TW201504254A - 新穎的磷酸鹽化合物，其製備方法及含有其之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物： □其中X、Y、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、T及R5如說明書中所定義。 本發明亦關於藥物。

Description

新穎的磷酸鹽化合物，其製備方法及含有其之醫藥組合物
本發明係關於新穎的磷酸鹽化合物、其製備方法及含有其之醫藥組合物。
本發明之化合物為新穎的且在細胞凋亡及癌學領域中極具價值的藥理學及藥物動力學特徵。
細胞凋亡或計畫性細胞死亡(programmed cell death)為對於胚胎發育及維持組織穩定關鍵的生理過程。
細胞凋亡型細胞死亡涉及形態變化，諸如核凝聚、DNA分裂以及諸如卡斯蛋白酶活化之生物化學現象，其對細胞之關鍵結構組分造成損害，因此誘發其分解及死亡。細胞凋亡過程之調節為複雜的且涉及若干細胞內信號傳導路徑之活化或壓制(Cory S.等人，Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
某些病變中涉及細胞凋亡之失調。細胞凋亡增加與諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血之神經退化性疾病有關。相反，實施細胞凋亡時之缺陷在癌症及其化學抗性的產生、自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中起重要作用。因此，不存在細胞凋亡為癌症之表型特徵中之一者(Hanahan D.等人，Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白與許多病變有關。Bcl-2家族蛋白質涉及於許多類型之癌症中，諸如大腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、濾泡性淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質之過度表現涉及於腫瘤形成、化學療法抗性及受癌症影響之患者的臨床預後中。因此，存在對抑制Bcl-2家族之蛋白質之抗細胞凋亡活性之化合物的治療需要。
除新穎之外，本發明化合物具有藥理學及藥物動力學特性，使得可將其用於涉及細胞凋亡缺陷的病變中，諸如治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病中。
本發明更尤其係關於式(I)之磷酸鹽化合物：
其中：◆X及Y表示碳原子或氮原子，應理解其不可同時表示兩個碳原子或兩個氮原子，◆A1及A2與攜有其之原子一起形成由5、6或7個環成員構成的視情況經取代之芳族或非芳族雜環Het，除由X或Y表示之氮以外，其可含有1至3個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，應理解所述氮可經表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或基團-C(O)-O-Alk之基團取代， 其中Alk為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或A1及A2彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或環烷基，◆T表示氫原子、視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、基團(C1-C4)烷基-NR1R2或基團(C1-C4)烷基-OR6，◆R1及R2彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或R1及R2與攜有其之氮原子一起形成雜環烷基，◆R3表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基；環烷基；(C3-C10)環烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分為直鏈或分支鏈；雜環烷基；芳基或雜芳基，應理解前述基團之碳原子或其可能取代基之碳原子中之一或多者可經氘化，◆R4表示芳基、雜芳基、環烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，應理解前述基團之碳原子或其可能取代基之碳原子中之一或多者可經氘化，◆R5表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，◆R6表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆Ra、Rb、Rc及Rd各彼此獨立地表示R7、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、雜環烷基，或成對的(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)中之一者之取代基與攜有其之碳原子一起形成由5至7個環成員構成之環，其可含有1至2個選自氧及硫之雜原子，亦應理解上文所定義之環之一或多個碳原子可經氘化或經1至3個選自鹵素及直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代， ◆R7及R7'彼此獨立地表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基，或R7及R7'與攜有其之氮原子一起形成由5至7個環成員構成之雜環，式(I)化合物使得其中含有之碳原子中之至少一者經以下磷酸根中之一者取代：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M及M'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、環烷基或雜環烷基，二者皆由5或6個環成員構成，同時M1 +及M2 +彼此獨立地表示醫藥學上可接受之單價陽離子，且M3 2+表示醫藥學上可接受之二價陽離子且n為1至5之整數，應理解：- 「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯基或茚基，- 「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員構成之單環基團或雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1至4個選自氧、硫及氮(包括四價氮)之雜原子，- 「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基團，- 「雜環烷基」意謂任何由3至10個環成員構成，且含有1至3個選自氧、硫、SO、SO2及氮之雜原子的單環或雙環非芳族縮合基團或螺基團，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及基團烷基、烯基、炔基及烷氧基可能經1至3個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R"、直鏈或分支鏈(C1- C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺醯基、鹵素、視情況經取代之芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、環烷基、視情況經一或多個鹵素原子或烷基取代之雜環烷基，應理解R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，式(I)中定義之Het基團可經1至3個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、NR1'R1"及鹵素，應理解R1'及R1"如關於上文提及之基團R'及R"所定義，其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽。
醫藥學上可接受之酸中可提及(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、乙二酸、甲烷磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中可提及(但不限於)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。
較佳本發明化合物包括式(I)化合物，其中R4表示在對位經下式基團取代之苯基：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M及M'彼此獨立地表示氫原子；直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、環烷基或雜環烷基，二者皆由5或6個環成員構成，同時M1 +及M2 +彼此獨立地表示醫藥學上可接受之單價陽離子，且M3 2+表示醫藥學上可接受之二價陽離子且n為1至5之整數，應理解苯基可視情況經一或多個鹵素原子取代。
較佳為式(I)化合物，其中R4表示苯基或嘧啶-5-基，二者皆在對位經式-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)之基團、且甚至更尤其經式-OPO(O- Na+)(O-Na+)之基團取代。
有利地，X表示碳原子且Y表示氮原子。甚至更有利地，基團：
表示5,6,7,8-四氫吲、吲或二甲基化吡咯。
T較佳表示甲基、(嗎啉-4-基)甲基或3-(嗎啉-4-基)丙基。
在較佳本發明化合物中，Ra及Rd各表示氫原子且(Rb,Rc)與攜有其之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基或1,4-二噁烷基；或Ra、Rc及Rd各表示氫原子且Rb表示氫或鹵素。
在本發明之另一實施例中，Ra及Rd各表示氫原子，Rb表示鹵素原子且Rc表示甲氧基。
或者，Ra、Rb及Rd各有利地表示氫原子且Rc表示基團NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-，且甚至更佳地，Rc表示2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基。
此外，R3有利地表示選自以下之基團：苯基、1H-吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶、1H-吡唑、1H-吡咯及2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，彼等基團視情況具有一或多個選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基(更佳甲基)、氰基及三氘代甲基之取代基。
在較佳本發明化合物中，可提及：- 磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲-1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉，- 磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉- 2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯二鈉，- 磷酸4-({[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基)苯二鈉，- 磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)胺基]苯二鈉，- 磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)胺基]苯二鈉，- 磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉，- 磷酸4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基){[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}胺基]苯二鈉，- 磷酸4-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉，其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
式(I)之磷酸鹽化合物之藥物動力學研究顯示其活體內轉化為式(I')化合物，式(I')化合物之特徵在於磷酸根官能基代謝為羥基官能基。式(I)化合物因此表現為具有下式之式(I')化合物之前藥：
其中：◆X及Y表示碳原子或氮原子，應理解其不可同時表示兩個碳原子或兩個氮原子，◆A1及A2與攜有其之原子一起形成由5、6或7個環成員構成的視情況經取代之芳族或非芳族雜環Het，除由X或Y表示之氮外，其可含有1至3個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，應理解所述氮可經表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或基團-C(O)-O-Alk之基團取代，其中Alk為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或A1及A2彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或環烷基，◆T表示氫原子、視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、基團(C1-C4)烷基-NR1R2或基團(C1-C4)烷基-OR6，◆R1及R2彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或R1及R2與攜有其之氮原子一起形成雜環烷基，◆R3表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基；環烷基；(C3-C10)環烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基部分為直鏈或分支鏈；雜環烷基；芳基或雜芳基，應理解前述 基團之碳原子或其可能取代基之碳原子中之一或多者可經氘化，◆R4表示芳基、雜芳基、環烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，應理解前述基團之碳原子或其可能取代基之碳原子中之一或多者可經氘化，◆R5表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，◆R6表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆Ra、Rb、Rc及Rd各彼此獨立地表示R7、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、雜環烷基，或成對的(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)中之一者之取代基與攜有其之碳原子一起形成由5至7個環成員構成之環，其可含有1至2個選自氧及硫之雜原子，亦應理解上文所定義之環之一或多個碳原子可經氘化或經1至3個選自鹵素及直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆R7及R7'彼此獨立地表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基，或R7及R7'與攜有其之氮原子一起形成由5至7個環成員構成之雜環，應理解：- 「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯基或茚基，- 「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員構成之單環基團或雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1至4個選自氧、硫及氮(包括四價氮)之雜原子，- 「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基團， - 「雜環烷基」意謂任何由3至10個環成員構成，且含有1至3個選自氧、硫、SO、SO2及氮之雜原子的單環或雙環非芳族縮合基團或螺基團，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及基團烷基、烯基、炔基及烷氧基可能經1至3個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R"、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺醯基、鹵素、視情況經取代之芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、環烷基、視情況經一或多個鹵素原子或烷基取代之雜環烷基，應理解R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，式(I')中定義的Het基團可經1至3個選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、NR1'R1"及鹵素之基團取代，應理解R1'及R1"如關於上文提及之基團R'及R"所定義，其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
式(I')化合物具有促細胞凋亡特性且因此主要在治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病中具有治療價值。在本發明中，已顯示藉由投與式(I)之磷酸鹽化合物，使得活體內暴露於式(I')化合物最佳化。式(I)化合物之溶解度實際上比式(I')化合物之溶解度大得多。因此，出於蓋倫觀點(galenic point of view)，在製造醫藥組合物時使用式(I)化合物尤其有利。
本發明亦關於一種製備式(I)化合物之方法，該方法特徵在於將式(II)化合物用作起始物質：
其中Ra、Rb、Rc及Rd如關於式(I')所定義，該式(II)化合物在鈀催化劑、鹼、膦及式(III)化合物存在下於水性介質或有機介質中進行赫克反應(Heck reaction)：
其中基團A1、A2、X及Y如關於式(I')所定義且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以獲得式(IV)化合物：
其中A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc及Rd如關於式(I')所定義且Alk 如上文所定義，使該式(IV)化合物之醛官能基氧化為羧酸以形成式(V)化合物：
其中A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc及Rd如關於式(I')所定義且Alk如上文所定義，隨後該式(V)化合物與式(VI)化合物進行肽偶合：
其中T及R5如關於式(I')所定義，以產生式(VII)化合物：
其中A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、T及R5如關於式(I')所定義且Alk如上文所定義，該式(VII)化合物之酯官能基水解產生對應羧酸或羧酸根，其可轉化成酸衍生物，諸如對應醯氯或酸酐，隨後與胺NHR3R4偶合，其中R3及R4具有與對於式(I')相同之含義，隨後在鹼性條件下經受焦磷酸鹽、膦酸鹽或磷醯基化合物之作用，藉此獲得之化合物可視情況經水解或氫解以產生式(I)化合物，可根據習知分離技術純化該式(I)化合物，其在需要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽，且根據習知分離技術視情況分離成其異構體，應理解，在上述製程過程中視為適當的任何時間，可根據合成需求保護合成之試劑或中間物的某些基團(羥基、胺基……)，接著脫除保護基。
式(II)、(III)、(VI)之化合物及胺NHR3R4市場有售或可由熟習此項技術者使用文獻中所述之習知化學反應獲得。
更特定言之，本發明之式(I)之磷酸鹽化合物將適用於治療耐化學或耐放射線癌症以及惡性血液病及小細胞肺癌。
在假設之癌症治療中，可提及(但不限於)膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、大腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphomas)、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。在非霍奇金淋巴瘤中，更佳可提及濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及邊緣區B細胞淋巴瘤。
本發明亦關於包含至少一種式(I)化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
在本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之彼等醫藥組合物，尤其為錠劑或糖衣丸劑、舌下錠、藥囊、藥包、膠囊、直腸給藥劑型(glossette)、口含錠、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性質或任何相關治療而變化，且在每24小時0.01mg至1g範圍內分一或多次投與進行。
此外，本發明亦關於式(I)化合物與選自遺傳毒物、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑的締合物，且亦關於包含該類型之締合物之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥物中之用途。
本發明化合物亦可與放射線療法結合用於治療癌症。
以下製備及實例說明本發明而不以任何方式對其進行限制。
製備1：6-[1-(甲氧羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲 基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸 步驟A：1-甲醯基-2-哌啶-甲酸
向40g 2-哌啶-甲酸之外消旋混合物(0.310mmol)於300mL甲酸中 的置於0℃下之溶液中逐滴添加200mL(2.15mmol)乙酸酐。隨後將批料在環境溫度下攪拌隔夜。隨後，將反應混合物冷卻至0℃、藉由添加250mL水進行水解且在0℃下攪拌半小時，隨後濃縮至乾燥。將藉此獲得之油狀物溶解於200mL甲醇中且接著濃縮至乾燥。獲得呈油狀物形式之標題產物，產率為98%。其未經另外純化即直接用於下一步驟中。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：13.0(m,1H OH)；8.0-8.05(2s,1H醛)；4.9-4.5(2d,1H α至N及COOH)；4.1-2.6(m,2H α至N)；2.2-1.2(m,6H哌啶)
IR： v：-OH：2000-3000cm-1酸；v：>C=O 1703cm-1寬譜帶
步驟B：5,6,7,8-四氫-1-吲 -甲酸甲酯
向10g步驟A中獲得之羧酸(63.6mmol)於65mL二氯乙烷中之溶液中依次添加13.4g甲苯磺醯氯(70.4mmol)、11.5mL 2-氯丙烯酸甲酯(113.5mmol)且接著逐滴添加17.8mL N,N,N-三乙胺(127.2mmol)。隨後將反應混合物回流1小時30分鐘。隨後將其置於環境溫度下，且隨後添加5mL 2-氯丙烯酸甲酯(48.9mmol)且逐滴添加9mL N,N,N-三乙胺(64mmol)。將批料回流隔夜。
隨後將反應混合物用二氯甲烷稀釋、依次用1M HCl溶液、飽和NaHCO3溶液且接著用鹽水洗滌直至獲得中性pH。隨後將有機相經MgSO4乾燥、過濾、濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(庚烷/AcOEt梯度)純化。獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；CDCl3；300K)：6.55-6.40(d,2H，四氫吲)；3.91(t,3H甲酯)；3.78(s,3H四氫吲)；3.08(t,2H，四氫吲)；1.95-1.85(m,4H，四氫吲)
IR：v：>C=O 1692cm-1酯
步驟C：3-(6-甲醯基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲 -甲酸甲酯
向步驟B中獲得之6.4g酯(35.7mmol)於12mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液中依次添加12.3g 6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醛(53.6mmol)及7g乙酸鉀(71.4mmol)，且接著將批料在氬氣下攪拌20分鐘。隨後添加1.3g鈀催化劑二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(PdCl2(PPh3)2)(1.8mmol)。隨後將反應混合物在130℃下加熱一小時，隨後向其中添加139μL H2O。在該相同溫度下維持加熱隔夜。使混合物回到環境溫度且隨後用AcOEt將其稀釋。添加骨炭(25g/g產物)且將批料在環境溫度下攪拌1小時且接著過濾。隨後將有機相用水洗滌、經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。將藉此獲得之粗產物藉由矽膠層析(庚烷/AcOEt梯度)純化。獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ：(400MHz；dmso-d6；353K)：9.65(s,1H,H醛)；7.3-7.15(2s,2H，芳族Hs)；6.45(s,1H四氫吲)；6.20(s,2H亞甲二氧基)；3.70(s,3H甲酯)；3.5-4.0(m,2H四氫吲)；3.05(m,2H四氫吲)；1.85(m,4H四氫吲)
IR： v：>C=O 1695cm-1酯；v：>C=O 1674cm-1
步驟D：6-[1-(甲氧羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲 基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸
製備含有3.37g步驟C中獲得的化合物(10.3mmol)於9.3mL丙酮及8.8mL(80.24mmol)2-甲基-2-丁烯中之溶液且置於0℃下。逐滴添加9.3mL含有3.3g亞氯酸鈉(NaClO2)(36.05mmol)及3.6g單水合磷酸二氫鈉(Na2PO4)(25.75mmol)之混合物的水溶液。隨後在環境溫度下攪拌批料7小時。隨後濃縮反應混合物以移除丙酮。隨後將獲得之固體濾出、用水洗滌且接著在40℃下於真空中乾燥隔夜。獲得呈固體形式之標題產物，其未經另外純化即隨後使用。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：12.10(m,1H,H羧酸)； 7.40-6.88(2s,2H，芳族Hs)；6.20(s,1H,H四氫吲)；6.18(s,2H,H亞甲二氧基)；3.70(s,3H，甲酯)；3.55(t,2H四氫吲)；3.00(t,2H四氫吲)；1.80(m,4H,H四氫吲)
IR： v：-OH：3000-2000cm-1酸；v：>C=O 1686-1676cm-1酯+酸；v：>C=C<1608cm-1
製備2：2-[1-(甲氧羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲 基]苯甲酸
該程序係根據製備1中所述之方案，以2-溴基-苯甲醛置換用於步驟C中之6-溴基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備3：6-[1-(甲氧羰基)-3-吲 基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸步驟A：溴化1-(羧甲基)-1,2-二氫吡錠
向16.2mL吡啶(200mmol)於120mL乙酸乙酯中之溶液中分部分添加27.8g(200mmol)溴乙酸。隨後將批料在環境溫度下攪拌隔夜。將藉此獲得之沈澱物濾出且接著用冷乙酸乙酯洗滌。在乾燥之後，獲得呈粉末形式之標題產物，將其直接用於下一步驟中。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.15(d,2H，芳族Hs吡啶)；8.7(t,1H，芳族H)；8.25(t,2H，芳族H)；5.65(s,2H,HCH2COOH)
IR： v：C=O：1732cm-1；-OH酸：2800cm-1
步驟B：1-吲 甲酸甲酯
向6.55g步驟A中獲得之吡錠鹽(30mmol)於240mL甲苯中之懸浮液中依次添加16.7mL丙烯酸甲酯(150mmol)、4.2mL三乙胺(30mmol)且接著分部分添加20.9g MnO2(240mmol)。隨後將批料在90℃下加熱3小時。在冷卻之後，將反應混合物經矽藻土餅過濾且濃縮至乾燥。隨後藉由經矽膠(庚烷/AcOEt梯度：0%-10%)純化分離呈油狀物形式之標題產物，其於冷態下結晶。
1 H NMR：δ(300MHz；dmso-d6；300K)：8.5(d,1H,H吲)；8.05 (d,1H,H吲)；7.6(s,1H,H吲)；7.15(m,2H,H吲)；6.85(m,1H,H吲)；4.25(q,2H,-C(O)CH2CH3)；1.35(t,3H,-C(O)CH2CH3)
IR： v：C=O酯：1675cm-1；芳族C=C部分：1634cm-1
步驟C：6-[1-(甲氧羰基)-3-吲 基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸
該程序係根據製備1之步驟C及D中所述之方案。
製備4：4-氯-2-[4-(乙氧羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸 步驟A：1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向10g 2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(65.3mmol)及8.95mL(130.6mmol)碘代甲烷於70mL二甲基甲醯胺中的置於0℃下之溶液中分三部分添加2.61g(65.3mmol)60%氫化鈉。隨後將批料在0℃下攪拌1小時。隨後，藉由添加420mL冰冷之水使反應混合物水解。隨後將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用0.1M HCl溶液、飽和LiCl水溶液且接著用鹽水洗滌。隨後將有機相經MgSO4乾燥、過濾、濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(石油醚/AcOEt梯度)純化。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：6.65(d,1H吡咯)；6.3(1d,1H吡咯)；4.1(1q,2H,OCH 2 CH3)；3.5(s,3H N-吡咯)；2.4(s,3H吡咯)；1.5(1t,3H OCH2 CH 3 )
IR： v：>C=O：1688cm-1；v：C-O-C：1172cm-1
步驟B：5-(5-氯-2-甲醯基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向10.5g步驟A中獲得之化合物(62.8mmol)於65mL N,N-二甲基乙醯胺中之溶液中依次添加15.2g 2-溴-4-氯苯甲醛(69mmol)、12.3g乙酸鉀(125.6mmol)且接著將批料在氬氣下攪拌20分鐘。隨後添加2.2g鈀催化劑PdCl2(PPh3)2(3.14mmol)。隨後將反應混合物在130℃下加熱隔夜。使混合物回到環境溫度且隨後將其用二氯甲烷稀釋。添加骨炭(30g)且將批料在環境溫度下攪拌1小時且接著過濾。隨後將有機相用水洗滌、經硫酸鎂乾燥且濃縮至乾燥。將藉此獲得之粗產物藉由矽 膠層析(石油醚/AcOEt梯度)純化。獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.8(s,1H，甲醯基)；7.91-7.69-7.61(d,3H，芳族Hs)；6.5(s,1H吡咯)；4.2(q,2H,OCH 2 CH3)；3.4(s,3H,CH 3 -N-吡咯)；2.55(s,3H吡咯)；1.28(t,3H,OCH2 CH 3 )
步驟C：4-氯-2-[4-(乙氧羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
製備含有12.85g步驟B中獲得之化合物(42mmol)及35.7mL(336mmol)2-甲基-2-丁烯於含有20mL丙酮及20mL四氫呋喃之混合物中之溶液。逐滴添加200mL含有13.3g亞氯酸鈉(NaClO2)(147mmol)及14.5g單水合磷酸二氫鈉(NaH2PO4·H2O)(105mmol)之混合物之水溶液。隨後在環境溫度下劇烈攪拌批料7小時。隨後濃縮反應混合物以移除丙酮。添加乙酸乙酯，且將有機相用水洗滌且接著濃縮至乾燥。隨後將殘餘物溶解於最少乙醚中。將隨後獲得之固體濾出、用乙醚洗滌且接著在40℃下於真空中乾燥隔夜。獲得呈固體形式之標題產物，其未經另外純化即隨後使用。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：13(m,1H COOH)；7.85-7.6-7.41(d,dd,wd,3H，芳族Hs)；6.3(s,1H,H吡咯)；4.15(q,2H,OCH 2 CH3)；3.25(s,3H,CH 3 -N-吡咯)；2.5(s,3H,CH 3 -吡咯)；1.25(t,3H,OCH2 CH 3 )
IR： v：-OH：3100-2500cm-1酸；v：>C=O：1681cm-1酯+酸
製備5：6-[4-(乙氧羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸
該程序係根據製備4之方法，以6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲醛置換用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
製備6：4-氟-3-甲氧基-2-[4-(乙氧羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
該程序係根據製備4之方法，以2-溴-4-氟-3-甲氧基苯甲醛置換用 於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
製備7：4-氟-2-[4-(乙氧羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
該程序係根據製備4之方法，以2-溴-4-氟苯甲醛置換用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
製備8：7-[4-(甲氧羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸
該程序係根據製備4之方法，以2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯置換步驟A中之2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯且以7-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛置換用於步驟B中之2-溴-4-氯苯甲醛。
製備9：5-苯甲氧基-2-(1-甲氧羰基-5,6,7,8-四氫吲 -3-基)苯甲酸 步驟A：3-(4-苯甲氧基-2-甲醯基-苯基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲酸甲酯
在乙酸鉀(8.3g；84.2mmol)及120mL二甲基乙醯胺存在下將5-苯甲氧基-2-溴-苯甲醛(12.3g，42.2mmol)引入至燒瓶中。在氬氣下脫氣之後，添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(1.04g，1.5mmol)且隨後將混合物在氬氣下脫氣，隨後在100℃下加熱16小時。在回到環境溫度之後，將反應混合物倒入至200mL乙酸乙酯中、經矽藻土過濾且用水且接著用鹽水洗滌。將經合併之水相用乙酸乙酯萃取。將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將獲得之殘餘物藉由矽膠層析純化以獲得標題產物。
步驟B：5-苯甲氧基-2-(1-甲氧羰基-5,6,7,8-四氫吲 -3-基)苯甲酸
向步驟B中獲得之化合物(4.63g，11.89mmol)於300mL丙酮中之溶液中添加2-甲基-2-丁烯(6.31mL，59mmol)。隨後逐滴倒入單水合磷酸二氫鈉(6.56g，47.6mmol)及亞氯酸鈉(2.69g，23.8mmol)於40mL水中之溶液，同時維持溫度低於20℃。在環境溫度下攪拌30分鐘之後，使用2M HCl溶液將混合物酸化且接著分離各相。用乙酸乙酯萃取水相。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且蒸發至乾燥以提 供預期化合物。
製備1'：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉 步驟A：(3S)-3-(4-嗎啉基羰基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉-甲酸苯甲酯
向5g(3S)-2-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸(16mmol)於160mL二氯甲烷中之溶液中添加1.5mL嗎啉(17.6mmol)，隨後添加9mL N,N,N-三乙胺(64mmol)、3.3g 1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)(19.2mmol)及2.6g羥基苯并三唑(HOBt)(19.2mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜；隨後將其倒入至氯化銨水溶液中且用乙酸乙酯萃取。隨後將有機相經硫酸鎂乾燥，且接著過濾且蒸發至乾燥。隨後將藉此獲得之粗產物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化。獲得呈泡沫形式之產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；353K)：7.30(m,5H苯甲基)；7.15(m,4H，芳族Hs)；5.2-5.0(m,3H,2H苯甲基，1H二氫異喹啉)；4.75-4.5(2d,2H二氫異喹啉)；3.55-3.3(m,8H嗎啉)；3.15-2.9(2dd,2H二氫異喹啉)
IR： v：>C=O：1694；1650cm-1
步驟B：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸苯甲酯
在環境溫度下向5.3g步驟A中獲得之產物(13.9mmol)於278mL四氫呋喃中之溶液中添加14mL硼烷-二甲基硫複合物(BH3Me2S)(27.8mmol)。將批料在80℃下加熱4小時。使其回到環境溫度且接著添加7mL(14mmol)BH3Me2S。再次將反應混合物在80℃下加熱2小時。隨後蒸發除去四氫呋喃且接著緩慢添加甲醇且接著添加5.6mL 5M鹽酸(27.8mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜，且接著在80℃下攪拌1小時。隨後將飽和NaHCO3水溶液添加至置於0℃下的反應混合物直至獲得8之pH，且隨後用乙酸乙酯進行萃取。隨後將有機相經硫酸鎂乾燥，且接著過濾且蒸發至乾燥。獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；353K)：7.43-7.30(未解析峰，5H苯甲基)；7.19(m,4H，芳族Hs)；5.16(m,2H,2H苯甲基)；4.79-4.29(d,2H二氫異喹啉)；4.58(m,1H二氫異喹啉)；3.50(m,4H嗎啉)；3.02-2.80(dd,2H二氫異喹啉)；2.42-2.28(未解析峰，5H,4H嗎啉，1H嗎啉)；2.15(dd,1H嗎啉)
IR： v：>CH：2810cm-1；v：>C=O：1694cm-1；v：>C-O-C<：1114cm-1；v：>CH-Ar：751；697cm-1
步驟C：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
在環境溫度下向4.9g步驟B之化合物(13.4mmol)於67mL乙醇中之溶液中添加0.980g二氫氧化鈀(20重量%)。將反應混合物置於1.2巴氫氣下環境溫度下4小時。隨後使其通過沃特曼過濾器(Whatman fliter)且隨後用乙醇沖洗鈀若干次。將濾液蒸發至乾燥。獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.12-7.0(未解析峰，4H,芳族Hs)；3.92(s,2H四氫異喹啉)；3.60(t,4H嗎啉)；2.98(m,1H四氫異喹啉)；2.68(dd,1H四氫異喹啉)；2.5-2.3(未解析峰，8H,1H四氫異喹啉，6H嗎啉，1H NH)
IR： v：>NH：3322cm-1；v：>C-O-C<：1115cm-1；v：>CH-Ar：742cm-1
製備2'：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽 步驟A：4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲酯
向30.2g[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇(185mmol)於750mL二氯甲烷中之溶液中依次添加91.71g甲苯磺醯氯(481mmol)且接著逐滴添加122.3mL N,N,N-三乙胺(740mmol)。隨後將反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。隨後將其用二氯甲烷稀釋，依次用1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液且接著用鹽水洗滌直至中性。隨後將有機相 經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。隨後將獲得之固體溶解於最小體積之二氯甲烷中且接著添加環己烷直至形成沈澱物。隨後將此沈澱物濾出且用環己烷洗滌。在乾燥之後，獲得呈晶體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.75(d,2H，芳族Hs，鄰O-甲苯磺醯基)；7.6(d,2H，芳族Hs，鄰N-甲苯磺醯基)；7.5(d,2H，芳族Hs，間O-甲苯磺醯基)；7.3(d,2H，芳族Hs，間N-甲苯磺醯基)；7.15-6.9(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.4-4.15(dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；4.25(m,1H，脂族H，四氫異喹啉)；4.0-3.8(2dd,2H，脂族Hs,CH 2 -O-甲苯磺醯基)；2.7(2dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；2.45(s,3H,O-SO2-Ph-CH 3 )；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH 3 )
IR： v：-SO2：1339-1165cm-1
步驟B：(3R)-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
向8.15g(214.8mmol)LiAlH4於800mL甲基第三丁基醚(MTBE)中之懸浮液中添加溶解於200mL MTBE中的101.2g步驟A中獲得之二甲苯磺醯基化合物(214.8mmol)。隨後將批料在50℃下加熱2小時。使其冷卻且置於0℃下，且隨後逐滴添加12mL 5M NaOH溶液。將批料在環境溫度下攪拌45分鐘。隨後將藉此獲得之固體濾出且用MTBE且接著用二氯甲烷洗滌。隨後將濾液濃縮至乾燥。隨後獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.70(d,2H，芳族Hs，鄰N-甲苯磺醯基)；7.38(d,2H，芳族Hs，間N-甲苯磺醯基)；7.2-7.0(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.4(m,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；4.3(m,1H，脂族H，四氫異喹啉)；2.85-2.51(2dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH 3 )；0.90(d,3H，四氫異喹啉-CH 3 )
IR： v：-SO2：1332-1154cm-1
步驟C：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉
向31.15g(103.15mmol)步驟B中獲得的單甲苯磺醯基化合物於500mL無水甲醇中之溶液中分部分添加3.92g(161mmol)鎂屑。將批料在超音波存在下攪拌96小時。隨後將反應混合物過濾且將固體用甲醇洗滌若干次。隨後將濾液濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析(二氯甲烷/EtOH/NH4OH梯度)純化之後，獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.05(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；3.90(m,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；2.85(m,1H，脂族H，四氫異喹啉)；2.68-2.4(2dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；1.12(d,3H，四氫異喹啉-CH 3 )；2.9-2.3(m，寬峰，1H,HN(四氫異喹啉))
IR： v：-NH：3248cm-1
步驟D：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽
向14.3g(97.20mmol)步驟C中獲得之化合物於20mL無水乙醇中之溶液中逐滴添加100mL HCl於乙醚中之1M溶液。將批料在環境溫度下攪拌1小時且接著過濾。將藉此獲得之晶體用乙醚洗滌。在乾燥之後，獲得呈晶體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.57(m，寬峰，2H,NH 2 + (四氫異喹啉)；7.22(m,4H，芳族Hs，四氫異喹啉)；4.27(s,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；3.52(m,1H，脂族H，四氫異喹啉)；3.03--2.85(2dd,2H，脂族Hs，四氫異喹啉)；1.39(d,3H，四氫異喹啉-CH 3 )
IR： v：-NH2 +：3000-2300cm-1；v：芳族-CH：766cm-1
製備3'：(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉 步驟A：4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲酯
該程序與製備2'之步驟A之程序相同。
步驟B：2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲基)-3-(嗎啉-4-基)-3-側氧基丙酸第三丁酯
向1g NaH(60%)(25.08mmol)於30mL MTBE中之懸浮液中逐滴添加5g 3-(N-嗎啉基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(21.81mmol)於20mL無水MTBE中之溶液。將此懸浮液在環境溫度下攪拌1小時且接著添加步驟A中獲得之呈粉末形式之化合物。將批料在60℃下攪拌30小時。添加100mL飽和氯化銨水溶液。用二氯甲烷萃取所得溶液。隨後將有機相經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析(二氯甲烷/MeOH梯度)純化之後，獲得油狀物形式之預期產物。
1 H NMR：(500MHz,dmso-d6)δ ppm：7.63/7.59(2d,2 H),7.3/7.26(2d,2 H),7.13(m,2 H),7.09/6.97(2t,2 H),4.64/4.55/4.36/4.28(2AB,2 H),4.25/4.11(2m,1 H),3.81(m,1 H),3.73-3.48(m,4 H),3.57-3.32(m,4 H),2.51(m,2 H),2.32/2.31(2s,3 H),1.88/1.79(2m,2 H),1.39/1.38(2s,9 H)
IR(ATR)cm-1：v：>C=O：1731(酯)；v：>C=O：1644(醯胺)；v：-SO2：1334-1156；v：>C-O-C<：1115；γ：>CH-Ar：815-746-709
步驟C：2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲基)-3-(嗎啉-4-基)-3-側氧基丙酸
向9.5g(17.97mmol)步驟B中獲得之化合物於40mL二噁烷中之溶液中逐滴添加20mL HCl於二噁烷中之4M溶液。將批料在環境溫度下攪拌48小時且接著將溶液濃縮至乾燥。在乾燥之後，獲得呈油狀物形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm：12.75(m,1 H),7.6(2*d,2 H),7.3(2*d,2 H),7.1/6.95(2*m,4 H),4.7-4.2(d,2 H),4.25/4.12(2*m,1 H),3.9-3.3(m,9 H),2.55(d,2 H),2.3(2*s,3 H),1.8(t,2 H)
IR(ATR)cm-1：v：-OH：3500至2000；v：>C=O：1727(酸)；v：>C=O：1634(醯胺)；v：-SO2：1330-1155
步驟D：3-{(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}-1- (嗎啉-4-基)丙-1-酮
向7.80g(16.51mmol)步驟C中獲得之化合物於100mL DMSO中之溶液中添加1.16g(19.83mmol)固體氯化鈉且接著逐滴添加5mL水。將批料在130℃下攪拌1小時且接著將溶液濃縮至¾。隨後將反應混合物用二氯甲烷稀釋且依次用飽和氯化鋰水溶液且接著用鹽水洗滌。隨後將有機相經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯梯度)純化之後，獲得油狀物形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm：7.65(d,2 H),7.3(d,2 H),7.15/7(2m,4 H),4.6(d,1 H),4.25(d,1 H),4.2(m,1 H),3.5(m,4 H),3.4(2m,4 H),2.6(2 dd,2 H),2.35(s,3 H),2.3(m,2 H),1.5(四重峰.，2 H)
IR(ATR)cm-1：v：>C=O：1639；v：-5O2：1331-1156；γ：>CH-Ar：815-675
步驟E：(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺醯基]-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
經5分鐘向6.0g(14.0mmol)步驟D中獲得之化合物於60mL MTBE及14mL二氯甲烷中之溶液中分部分添加1.06g(28mmol)LAH。將批料在環境溫度下攪拌15小時。逐滴添加1.5mL水且進行攪拌15分鐘。隨後逐滴添加1.5mL 5M氫氧化鈉溶液且攪拌15分鐘。隨後將反應混合物用MTBE及二氯甲烷稀釋。隨後將懸浮液過濾且將沈澱物用MTBE及二氯甲烷洗滌。隨後將有機相經MgSO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析(二氯甲烷/EtOH/NH4OH梯度)純化之後，獲得油狀物形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm：7.68(d,2 H),7.32(d,2 H),7.1(未解析峰，4 H),4.65/4.23(AB,2 H),4.2(m,1 H),3.55(t,4 H),2.7/2.6(ABx,2 H),2.35(s,3 H),2.25(t,4 H),2.2(t,2 H),1.4/1.3(2m, 4 H)。
IR(ATR)cm-1：v：-SO2：1333-1158
步驟F：(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
向1.50g(3.62mmol)步驟E中獲得之化合物於20mL無水甲醇中之溶液中分部分添加2.0g(82.3mmol)鎂屑。將批料在超音波存在下攪拌96小時。隨後將反應混合物過濾，將固體用甲醇洗滌若干次，且將濾液濃縮至乾燥。在藉由矽膠層析(二氯甲烷/EtOH/NH4OH梯度)純化之後，獲得油狀物形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,dmso-d6)δ ppm：7.3(d,2 H),7.1(t,2 H),7.1(d+t,3 H),7(d,2 H),3.9(s,2 H),3.55(t,4 H),2.75(m,1 H),2.72/2.45(dd,2 H),2.35(t,4 H),2.25(t,2 H),1.6(m,2 H),1.45(m,2 H)
IR(ATR)cm-1：v：>NH2+/NH+：3500-2300；v：>C-O-C<：1115
高解析度質譜(ESI+-/FIA/HR)：
經驗式：C16H24N2O
[M+H]+計算值：261.1961
[M+H]+量測值：261.1959
製備4'：(3R)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
該程序係根據製備1'之方法，以(3R)-2-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸置換用於步驟A中之(3S)-2-[(苯甲氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸。
製備1"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N-苯基苯胺
在環境溫度下向12g 4-苯胺苯酚(64.7mmol)於200mL乙腈中之溶液中添加6.7g咪唑(97.05mmol)及11.7g第三丁基-(氯)二甲基矽烷(77.64mmol)。將批料在70℃下攪拌4小時。隨後將反應混合物倒入至水中且用乙醚萃取。隨後將有機相經硫酸鎂乾燥，隨後過濾且蒸發至 乾燥。隨後將藉此獲得之粗產物藉由矽膠層析(石油醚/二氯甲烷梯度)純化。獲得呈粉末形式之標題產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.84(s,1H NH)；7.17(t,2H苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t,1H苯胺)；0.95(s,9H第三丁基)；0.15(s,6H二甲基)
IR： v：>NH：3403cm-1；v：>Ar：1597cm-1
製備2"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
該程序係根據製備5"之方法，以5-溴-1-甲基-1H-吲哚置換用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
製備3"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
該程序係根據製備5"之方法，以5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(根據來自文獻：Heterocycles,60(4),865,2003之方案獲得)置換用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
IR： v：-NH-：3278cm-1；v：芳族-C=C-部分：1605cm-1
製備4"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡啶-4-胺
該程序係根據製備5"之方法，以4-溴吡啶置換用於步驟B中之4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
IR： v -NH-：3200及2500cm-1；v -Si-O-：902cm-1；v -Si-C-：820cm-1
製備5"：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺 步驟A：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺
根據文獻(S.Knaggs等人，Organic & Biomolecular Chemistry,3(21),4002-4010；2005)中所述之方案，在咪唑及第三丁基(氯)二甲基 矽烷存在下，以THF中之4-胺基苯酚為起始物獲得標題化合物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：6.45-6.55(dd,4H，芳族Hs)；4.60(m,2H,NH 2 -Ph)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH 3 )2)；0.10(s,6H,Si(CH 2 )2CH(CH3)2)
IR： v：-NH2 +：3300-3400cm-1
步驟B：N-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑-4-胺
向30.8g(0.137mol)步驟A之化合物於525mL無水甲苯中之溶液中依次添加29.8g第三丁酸鈉(0.310mol)、4.55g Pd2(dba)3(亦稱為參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0))(4.96mmol)、4.81g 2-二-第三丁基膦基-2',4',6'三-異丙基-1,1'-聯苯(9.91mmol)及12.8mL 4-溴基-1-甲基-1H-吡唑(0.124mol)。將批料在氬氣下脫氣30分鐘且接著回流3小時。使其冷卻。將反應混合物濃縮至乾燥且接著溶解於二氯甲烷中、經矽藻土過濾且接著再次濃縮至乾燥。隨後藉由矽膠層析(梯度CH2Cl2/AcOEt)純化殘餘物以提供呈固體形式之預期產物。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.55(s,1H，吡唑)；7.23(s,1H，吡唑)；7.18(寬峰s,1H,NH 2 -Ph)；6.64(m,4H，芳族Hs)；3.77(s,3H,CH 3 -吡唑)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH 3 )2)；0.12(s,6H,Si(CH 2 )2CH(CH3)2)
IR： v -NH+：3275cm-1；v Ar及C=N：1577及1502cm-1；v -Si-C-：1236cm-1；v -Si-O-：898cm-1；v -Si-C-：828,774cm-1
製備6"：N-{4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-1-三氘代甲基-1H-吡唑-4-胺 步驟A：4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑
向在冰浴中冷卻之氫化鈉(油中60%)(2.83g，70.8mmol)於四氫呋喃(90mL)中之懸浮液中分部分添加4-溴-1H-吡唑(9.05g，61.6mmol)。在取走冰浴之後，將溶液在環境溫度下攪拌0.5小時。將其再 次於冰浴中冷卻且添加碘甲烷-d 3(5.0mL，80.3mmol)。將溶液在環境溫度下攪拌19小時。隨後濃縮懸浮液。將蒸發殘餘物用第三丁基甲基醚(90mL)濕磨且過濾。將濾液真空濃縮以獲得呈油狀物形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.37(s,1 H),7.43(s,1 H)
步驟B：N-{4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}-1-三氘代甲基-1H-吡唑-4-胺
將4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑(9.6g，58.5mmol)、4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]苯胺(14.4g，64.6mmol)及甲苯(150mL)添加至500ml三頸燒瓶中。將溶液用氮氣脫氣15分鐘，且接著依次添加第三丁酸鈉(11.4g，0.12mol)、2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.77g，1.81mmol)及參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.64g，1.79mmol)。將懸浮液在85℃下加熱1.5小時。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度且添加水(270mL)。將混合物攪拌30分鐘。隨後添加矽藻土(30g)且將懸浮液在矽藻土床上過濾。將濾液之各相分離且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。將經合併之有機相經硫酸鈉乾燥且過濾。將產物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/庚烷梯度)純化。將獲得之產物自庚烷(80mL)再結晶以獲得預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：0.16(s,6 H),0.97(s,9 H),4.92(s,1 H),6.61-6.73(m,4 H),7.25(s,1 H),7.36(s,1 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm：-4.37,18.28,25.86,38.67(sept.,1JC-D=21.0Hz),115.12,120.73,123.76,126.52,134.74,141.07,148.43
MS(ESI)：[M+H]+ 307.08
製備7"：4-({4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}胺基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈 步驟A：4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
藉助於滴液漏斗向1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(15.0g，0.12mol)於乙酸(300mL)中之溶液中逐滴添加溴(6.58mL，0.13mol)於乙酸(60mL)中之溶液。將批料在環境溫度下攪拌24小時。隨後將反應混合物倒入含有300mL水之燒杯中。濾出所形成之固體且用水沖洗。隨後將其溶解於二氯甲烷(300mL)中且將有機相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且真空濃縮以產生呈固體形式之預期產物。
1 H NMR(CDCl3)δ ppm：2.25(s,3 H),3.67(s,3 H),6.74(s,1 H)
步驟B：4-({4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}胺基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
將以上步驟之化合物(1.5g，7.53mmol)、4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(2.02g，9.04mmol)、第三丁酸鈉(1.45g，15.06mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.13g，0.30mmol)於甲苯(20mL)中之溶液用氮氣淨化。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.28g，0.30mmol)，且接著在90℃下加熱反應混合物直至反應完成(藉由TLC監測)。停止加熱且使混合物回到環境溫度。添加水(75mL)且將混合物用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。將經合併之有機相用鹽水洗滌且接著濃縮。將粗產物藉由矽膠急驟層析(乙酸乙酯/庚烷梯度)純化。將藉此獲得之產物溶解於溫態之庚烷中且在環境溫度下且接著在0℃下沈澱同時攪拌。濾出固體且對濾液重複該操作，產生呈固體形式之預期化合物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：0.15(s,6 H),0.97(s,9 H),2.13(s,3 H),3.66(s,3 H),4.68(br.s,1 H),6.49(d,J=8.5Hz,2 H),6.64(s,1 H),6.66(d,J=8.7Hz,2 H)
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm：4.34,9.72,18.30,25.88,32.94,101.27,114.37,114.70,116.41,120.73,124.52,131.23,141.54, 148.27
MS(ESI+)：[M+H]+量測值：342.3
製備8"：4-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)胺基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 步驟A：1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
向吡咯-2-甲腈(4g，43.4mmol)於碳酸二甲酯(56mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.49g，4.3mmol)。將溶液在90℃下攪拌15小時，且隨後在110℃下加熱8小時。將混合物冷卻至環境溫度，且接著添加乙酸乙酯(80mL)。將各相分離且用水(2×80mL)及1M鹽酸水溶液(1×80mL)洗滌有機相。再次用乙酸乙酯(1×80mL)萃取經合併之水相。將經合併之有機相用鹽水(1×80mL)洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮獲得呈液體形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.78(m,2 H),6.12-6.18(m,1 H),6.74-6.82(m,1 H)
步驟B：4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
向1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(3.7g，34.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(6.2g，34.9mmol)。將溶液在環境溫度下攪拌15小時。添加另外量之N-溴代丁二醯亞胺(2.0g，11 mmol)且將混合物攪拌3小時。將產物藉由矽膠層析(乙酸乙酯/庚烷梯度)純化獲得呈固體形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.77(s,3 H),6.75(d,J=1.7Hz,1 H),6.80(d,J=1.7Hz,1 H)
步驟C：4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯基}胺基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
使氮氣鼓泡通過4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.82g，15.2mmol) 及4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]苯胺(4.08g，18.3mmol)於甲苯(55mL)中之溶液持續5分鐘。隨後將第三丁酸鈉(2.92g，30.4mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(556mg，0.6mmol)及2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(255mg，0.6mmol)添加至反應混合物中。將混合物在氮氣下在80℃下攪拌1小時。隨後將懸浮液冷卻至環境溫度且經矽藻土過濾。隨後用乙酸乙酯沖洗矽藻土餅。將濾液用水且接著用鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥、過濾且真空濃縮。將產物藉由矽膠層析(AcOEt/庚烷梯度)，且接著藉由於庚烷中濕磨純化兩次獲得呈固體形式之預期產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：0.16(s,6 H),0.97(s,9 H),3.73(s,3 H),6.57(d,J=1.9Hz,1 H),6.64-6.66(m,1 H),6.70(s,4 H)；NMR
13 C NMR(100MHz,CDCl3)δ ppm：-4.48,18.17,25.72,35.46,103.01,113.56,113.69,115.92,119.55,120.67,129.04,139.94,148.85
MS(ESI+)：[M+H]+ 328.25
根據文獻(Surry D.S.等人，Chemical Science,2011,2,27-50，Charles M.D.等人，Organic Letters,2005,7,3965-3968)中所述之方法獲得胺NHR3R4，其中R3及R4各彼此獨立地表示芳基或雜芳基。當具有一或多個羥基官能基之多個二級胺NHR3R4(如上文所定義)為商購時，可對該等二級胺應用製備1"中所述之保護4-苯胺苯酚之羥基官能基之反應。或者，可以經保護形式(亦即以羥基官能基預先經保護之試劑為起始物質)直接合成具有至少一個羥基取代基之二級胺。在保護基中，第三丁基(二甲基)矽烷氧基及苯甲氧基尤其較佳。
在用於合成本發明化合物的具有羥基取代基之胺NHR3R4中可提及：4-(4-甲苯胺基)苯酚、4-(4-氯苯胺基)苯酚、4-(3-氟-4-甲基苯胺基)苯酚、4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯酚、4-[4-羥基苯胺基]苯酚、 {4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]苯基}甲醇、4-(2,3-二氫-1H-吲哚-6-基胺基)苯酚、4-[(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)胺基]環己醇、4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)胺基]苯酚、4-[(4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)胺基]苯酚、4-[4-(二乙胺基)苯胺基]-苯酚、4-(2,3-二氫-1H-茚-5-基胺基)苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺基]-苯酚、4-[(1'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)胺基]苯酚、4-[(1,3,3-三甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-乙基-1H-吲哚-5-基)胺基]-苯酚、4-[(1-乙基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-異丙基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-(丁胺基)苯酚、3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-1-丙醇、4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]-1-丁醇、4-[(3-氟-4-甲基苯基)-胺基]-苯酚、4-[(3-氯-4-甲基苯基)胺基]苯酚、4-[(4-氟苯基)胺基]-苯酚、4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯酚、4-[(4-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(2-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(2,4-二氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3,4-二氟苯基)胺基]苯酚、3-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-[(3-甲氧基苯基)胺基]苯酚、4-[(3,5-二氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3-甲基苯基)胺基]苯酚、4-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-[(3-氯苯基)胺基]苯酚、4-(嘧啶-2-基胺基)苯酚、4-[(環丁基甲基)胺基]苯酚、2-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]胺基}苯酚、4-[(環丙基甲基)胺基]苯酚、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]胺基}苯酚、4-(丁-2-炔-1-基胺基)苯酚、4-(吡嗪-2-基胺基)苯酚、4-(吡啶-2-基胺基)苯酚、4-(噠嗪-3-基胺基)苯酚、4-(嘧啶-5-基胺基)苯酚、4-(吡啶-3-基胺基)苯酚、4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)胺基]苯酚、4-(吡啶-4-基胺基)苯酚、4-[(3-氟-4-甲 氧基苯基)胺基]苯酚、2-(苯胺基)嘧啶-5-醇、5-[(4-羥基苯基)胺基]-2-甲氧基苯甲腈及4-{[3-(三氟甲基)苯基]胺基}苯酚。
以上列出之二級胺之羥基官能基在與如上述一般方法中定義之式(VII)化合物之酸衍生物發生任何偶合之前，由適合保護基預先保護。
實例1.磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉 步驟A：3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲 -甲酸甲酯
在環境溫度下向2g製備1之化合物(5.83mmol)於20mL二氯甲烷中之溶液中添加5.5mL N,N,N-三乙胺(6.96mmol)、2.12g製備1'之化合物(6.96mmol)且接著添加0.94g羥基苯并三唑(HOBT)及1.34g 1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)(6.96mmol)。隨後將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜且接著將其倒入至飽和氯化銨水溶液中且用乙酸乙酯萃取。隨後將有機相經硫酸鎂乾燥且接著過濾且蒸發至乾燥。隨後將藉此獲得之粗產物藉由矽膠層析(庚烷/AcOEt梯度)純化。獲得呈油狀物形式之標題產物。
1 H NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300K)：7.2-6.9(m,4H，芳族Hs)；7.04-7.03-7.00(m,1H，芳族H)；6.85(m,1H，芳族H)；6.35-6.26-6.06(m,1H,H四氫吲)；6.15-6.12(m,2H,H亞甲二氧基)；5.06-4.84(m,1H,H二氫異喹啉)；4.86-4.17(m,2H,H二氫異喹啉)；3.65-3.6-3.55(m,3H,H甲酯)；3.43-4.26(m,2H,H四氫吲)；3.58-3.5(m,4H,H嗎啉)；2.37-3.05(m,4H,2H二氫異喹啉，2H四氫吲)；1.68-2.56(m,4H,H嗎啉)；1.4-2.0(m,4H,H四氫吲)
IR： v：>C=O 1695cm-1酯；v：>C=O 1625cm-1醯胺；v：>C-O-C< 1214-1176-1115cm-1；>CH-Ar 772-744cm-1
步驟B：3-[6-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫-1-吲 -甲酸鋰
向4.6g步驟A之化合物(8.26mmol)於24mL二噁烷中之溶液中添加氫氧化鋰溶液(675mg，16.1mmol)。將批料置於140W、100℃下之微波爐中持續2小時30分鐘之時段。隨後將反應混合物過濾且蒸發。將藉此獲得之固體在P2O5存在下在烘箱中於40℃下乾燥。
1 H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；353K)：6.7-7.15(未解析峰，6H,芳族Hs)；6.21(s,1H，芳族H)；6.03(s,2H,H亞甲二氧基)；4.0-5.0(未解析峰，3H二氫異喹啉)；3.4-3.6(未解析峰，3H四氫吲，3H嗎啉)；2.5-3.1(未解析峰，4H,2H四氫吲，2H嗎啉)；1.5-2.4(未解析峰，10H嗎啉)
IR： v：>C=O寬峰1567cm-1乙酸酯；v：1236cm-1
步驟C：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基-甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲 甲醯胺
在0℃下向2.6g步驟B之化合物(4.73mmol)於47mL二氯甲烷中之溶液中逐滴添加1.2mL乙二醯氯(14.2mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌11小時且接著與二氯甲烷共蒸發若干次。將藉此獲得之產物懸浮於37mL二氯甲烷中，且隨後在0.6mL吡啶(7.1mmol)存在下添加至2.1g製備1"中獲得之化合物(7.1mmol)於10mL二氯甲烷中之溶液中。將批料在環境溫度下攪拌隔夜。
將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化。獲得呈泡沫形式之標題產物。
1 H NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300K)：6.9-7.3(9H，芳族Hs)；6.88(2H，芳族Hs)；6.72-6.87(2H，芳族Hs)；6.64(2H，芳族Hs)；6.13 (2H亞甲二氧基)；5.05-4.74(1H二氫異喹啉)；4.25-4.13(2H二氫異喹啉)；3.44-3.7(4H嗎啉)；3.62-3.52(2H四氫吲)；3.0-2.6(4H,2H四氫吲，2H二氫異喹啉)；2.54-1.94(6H嗎啉)；1.91-1.53(4H四氫吲)；0.92(9H第三丁基)；0.17(6H二甲基)
IR： v：>C=O：1632cm-1；v：>C-O-C<：1237cm-1；v：-Si-O-C-：1035cm-1；-Si-C-：910cm-1；>CH-Ar：806cm-1
步驟D：N-(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲 甲醯胺鹽酸鹽
向1.9g步驟C中獲得之化合物(2.3mmol)於4mL甲醇中之溶液中添加溶解於8mL甲醇中之0.646g(11.5mmol)氫氧化鉀。將批料在環境溫度下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物用二氯甲烷稀釋且依次用1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液且接著用鹽水洗滌直至達到中性pH。隨後將有機相經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發。將藉此獲得之粗產物藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化。隨後將固體溶解於二氯甲烷中，且添加2mL 1M HCl醚溶液。將批料攪拌1小時且接著蒸發至乾燥。將藉此獲得之鹽酸鹽溶解於水/乙腈之混合物中直至完全溶解，且隨後凍乾。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.11：68.95；%H=5.8：5.46；%N=7.5：7.51；%Cl-=4.74：4.48
旋光度： (α)D 20=+50.8°(c=9mg/mL,MeOH)
步驟E：磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基]苯酯二苯甲酯
向82mg氫化鈉(2.06mmol)於10mL無水THF中之懸浮液中分部分且在0℃下添加700mg步驟D之化合物。在0℃下攪拌30分鐘且在環 境溫度下攪拌30分鐘之後，在0℃下添加焦磷酸四苯甲酯且將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在蒸發出溶劑後，將粗反應產物用二氯甲烷(30mL)稀釋、用飽和NaHCO3水溶液且接著用鹽水洗滌。隨後將有機相經MgSO4乾燥、過濾、濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(梯度CH2Cl2/MeOH)純化。隨後獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(500MHz；DMSO-d6；300K)：7.34(m,10H，苯基)；7.30-6.71(m,15H，芳基)；6.06(s,1H，亞甲二氧基)；5.30-4.97(m,1H,吡咯)；5.11(m,4H，苯甲基)：5.03-3.64(m,1H，三級C THIQ)；4.91-4.09(m,2H，二級C THIQ)；3.99-3.48(m,2H，二級C THIQ)；3.54-3.44(m,4H，嗎啉)；2.89-2.65(m,3H，二級C THIQ)；2.51-1.87(m,4H，二級C THID)；2.36-1.85(m,2H，二級C THIQ)；1.91-1.45(m,4H，二級C THID)
步驟F：磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉
向步驟E中獲得之產物(505mg；0.52mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加50mg Pd(OH)2，且接著將反應混合物置於氫氣氛圍(1巴)下5小時。在濾出催化劑且濃縮至乾燥之後，將粗反應產物溶解於甲醇(5mL)中且用0.95mL 1M氫氧化鈉溶液處理。隨後蒸發出溶劑且將粗反應產物藉由OASIS®相層析(乙腈/H2O梯度)純化獲得白色固體。
元素微量分析：
IR： v：-C=O：1628cm-1；v：C-O-C：1234cm-1；v：P=O：115cm-1；v：P-O：985cm-1；v：CH-Ar：876cm-1
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H41N4Na2O9P
[M+H]+計算值：835.2479
[M+H]+量測值：835.2467
實例2.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉 步驟A：N-(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲醯胺
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，以製備2'之產物置換步驟A中之製備1'之產物，應理解藉此獲得之產物不進行在含HCl之乙醚存在下轉化為鹽形式的步驟。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=74.86：74.88；%H=5.64：5.31；%N=6.72：6.78
步驟B：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例1之步驟E及F中所述類似之方案。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H36N3O8P
[M+H]+計算值：706.2313
[M+H]+量測值：706.2324
實例3.磷酸4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基){[3-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}胺基]苯二鈉 步驟A：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲 甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備2之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備2"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。
元素微量分析：
旋光度： (α)D 20=+55.9°(c=7mg/mL,MeOH)
步驟B：磷酸4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基){[3-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例1之步驟E及F中所述類似之方案。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H44N5Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算值：800.3208
[M-2Na+3H]+量測值：800.3211
實例4.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)吲 -1-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯二鈉 步驟A：N-(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲 -1-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以 製備3及2'之化合物置換用於步驟A中之製備1及1'之化合物，且另一方面以製備3"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=69.14：70.09；%H=4.81：4.55；%N=9.83：10.09；%Cl-=4.98：3.26
步驟B：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)吲 -1-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯酯二乙酯
在環境溫度下，向步驟A中獲得之化合物(1.5mmol)於10mL無水CH2Cl2中之懸浮液中添加三乙胺(0.42mL；3mmol)，且接著逐滴添加氰基膦酸二乙酯(0.24mL；1.65mmol)。在環境溫度下攪拌隔夜之後，將反應混合物用CH2Cl2稀釋、用飽和NaHCO3水溶液且接著用鹽水洗滌。隨後將有機相經MgSO4乾燥、過濾、濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(CH2Cl2/MeOH梯度)純化。隨後獲得呈固體形式之標題產物。
步驟C：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)吲 -1-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯二鈉
在環境溫度下，向步驟B中獲得之產物(0.78mmol)於CH2Cl2(12mL)中之溶液中逐滴添加0.4mL溴化三甲基矽烷(3mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌5小時，且接著緩慢添加Na2CO3(580mg)於水(4mL)中之溶液。在攪拌30分鐘之後，將反應混合物濃縮至乾燥、用無水甲醇(25mL)稀釋且微濾。將濾液乾燥且藉由OASIS®相層析(乙腈/H2O梯度)純化。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C45H44N5Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算值：800.3211
[M-2Na+3H]+量測值：800.3201
實例5.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)吲 -1-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯二鈉 步驟A：N-(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)吲 -1-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備3及2'之化合物置換用於步驟A中之製備1及1'之化合物，且另一方面以製備4"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測基)
%C=69.24：69.12；%H=4.74：4.23；%N=8.5：8.45；%Cl-=5.38：5.2
步驟B：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)吲 -1-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯酯二乙酯
在環境溫度下向950mg步驟A中獲得之化合物(1.5mmol)於10mL無水CH2Cl2中之懸浮液中添加三乙胺(0.42mL；3mmol)，且接著逐滴添加氰基膦酸二乙酯(0.24mL；1,65mmol)。在環境溫度下攪拌隔夜之後，將反應混合物用CH2Cl2稀釋、用飽和NaHCO3水溶液且接著用鹽水洗滌。隨後將有機相經MgSO4乾燥、過濾、濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(CH2Cl2/MeOH梯度)純化。隨後獲得呈固體形式之標題產物。
1 H NMR：δ(500MHz；DMSO-d6；300K)：8.5-8.0(m,5H)；7.2-7.1(m,1H)；6.85-6.65(m,1H)；7.3-6.8(m,10H)；6.25-6.10(bs,1H)；6.2(bs,2H)；5.1-3.7(6d,2H)；4.7-3.8(m,1H)；4.15(m,4H)；3.0-1.7(m,2H)；1.25(m,6H)；0.85-0.24(m,3H)
步驟C：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}- 1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)吲 -1-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯二鈉
在環境溫度下向步驟B中獲得之產物(591mg；0.78mmol)於CH2Cl2(12mL)中之溶液中逐滴添加0.4mL溴化三甲基矽烷(3mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌5小時，且接著緩慢添加Na2CO3(580mg)於水(4mL)中之溶液。在攪拌30分鐘之後，將反應混合物濃縮至乾燥、用無水甲醇(25mL)稀釋且微濾。將濾液乾燥且藉由OASIS®相層析(乙腈/H2O梯度)純化。
1 H NMR：δ(500MHz；D2O；300K)：8.23-7.98(m,2H,吡啶基)；7.01-6.97(m,2H，吡啶基)；7.88-7.80(m,1H，吲)；7.18-6.57(m,13H，芳族Hs THIQ+芳基+吲+酚)；6.17-6.15(m,1H，吲)：5.96(m,2H，亞甲二氧基)；4.61-3.76(m,1H，三級C THIQ)；4.16(m,2H,二級C THIQ)；2.86-2.31(m,2H，二級C THIQ)；0.94-0.76(m,3H，一級C THIQ)
IR： v：-C=O：1620cm-1；v：C-O-C：1218cm-1；v：P=O：1107cm-1 v：P-O：981cm-1 v：CH-Ar：881-741cm-1
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H29N4Na2O8P
[M-2Na+3H]+計算值：703.1952
[M-2Na+3H]+量測值：703.1951
實例6.磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基)]苯酯二苯甲酯
該程序係根據實例1之步驟A-E中所述之方案。
1 H NMR：δ(500MHz；DMSO-d6；300K)：7.34(m,10H，苯基)；7.30-6.71(m,15H，芳基)；6.06(s,1H，亞甲二氧基)；5.30-4.97(m,1H, 吡咯)；5.11(m,4H，苯甲基)：5.03-3.64(m,1H，三級C THIQ)；4.91-4.09(m,2H，二級C THIQ)；3.99-3.48(m,2H，二級C THIQ)；3.54-3.44(m,4H，嗎啉)；2.89-2.65(m,3H，二級C THIQ)；2.51-1.87(m,4H，二級C THID)；2.36-1.85(m,2H，二級C THIQ)；1.91-1.45(m,4H，二級C THID)
實例7.磷酸二乙酯4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)吲 -1-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯酯
該程序係根據實例5之步驟A及B中所述之方案。
1 H NMR：δ(500MHz；DMSO-d6；300K)：8.5-8.0(m,5H)；7.2-7.1(m,1H)；6.85-6.65(m,1H)；7.3-6.8(m,10H)；6.25-6.10(bs,1H)；6.2(bs,2H)；5.1-3.7(6d,2H)；4.7-3.8(m,1H)；4.15(m,4H)；3.0-1.7(m,2H)；1.25(m,6H)；0.85-0.24(m,3H)
實例8.磷酸二氫4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基]苯酯鹽酸鹽
向實例1之步驟E中獲得之產物(500mg；0.51mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加100mg Pd(OH)2，且接著將反應混合物置於氫氣氛圍(1巴)下5小時。在濾出催化劑且濃縮至乾燥之後，立即將粗反應產物藉由C18相層析(乙腈/H2O+0.2% HCl梯度)純化以獲得固體。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C43H43N4O9P
[M+H]+計算值：791.2846
[M+H]+量測值：791.2852
實例9.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯二鈉 步驟A：5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備4及2'之化合物置換用於步驟A中之製備1及1'之化合物，且另一方面以製備4"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=66.99：66.88；%H=5.14：5.28；%N=8.93：8.87；%Cl-=5.65：4.98
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C35H32ClN4O3
[M+H]+計算值：591.2157
[M+H]+量測值：591.2178
步驟B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例4之步驟B及C中所述類似之方案。
實例10.磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯二鈉 步驟A：N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備5之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備3"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。
元素微量分析：(%，量測值(理論值))
%C=66.41(66.62)；%H=5.08(5.59)；%N=10.85(10.84)；%Cl-=4.68(4.57)
步驟B：磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例4之步驟B及C中所述類似之方案。
實例11.磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉 步驟A：N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備5之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備5"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。
元素微量分析：(%，量測值(理論值))
%C=64.25(64.59)；%H=5.4(5.7)；%N=11.41(11.59)；%Cl-=4.93(4.89)
步驟B：磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例1之步驟E及F中所述類似之方案。
IR(cm -1 )： v：C=O：1628；v：(磷酸鹽；乙醚)：1238,1143,1113,985；γ：>CH Ar：740
元素微量分析：
高解析度質譜(ESI+-/FIA/HR)：
經驗式：C39H39ClN6Na2O9P
[M-Na+H]+計算值：791.2565
[M-Na+H]+量測值：791.2564
實例12.4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯基磷酸二鈉 步驟A：N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊)烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備5及3'之化合物替換用於步驟A中之製備1及1'之化合物，且另一方面以製備3"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。
元素微量分析：(%，量測值(理論值))
%C=67.63(68.06)；%H=5.27(5.95)；%N=10.08(10.13)；%Cl-=4.53(4.27)
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C35H32ClN4O3
[M+H]+計算值：793.3708
[M+H]+量測值：793.3704
步驟B：磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例1之步驟E及F中所述類似之方案。
除非另外提及，否則以下實例之化合物係根據實例1之方法使用以下合成：(i)根據製備1至9中之一者獲得之適當酸及(ii)根據製備1'至4'中之一者獲得之適當四氫異喹啉化合物及在步驟C中：(iii)適合NHR 3 R 4 胺(在製備1"至8"中提出非詳盡清單)。
實例13.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯二鈉 步驟A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備4之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備4"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。獲得之產物最後在含1M HCl之乙醚存在下進行轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾之後，獲得預期化合物。
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H38ClN5O4
[M+H]+計算值：676.2685
[M+H]+量測值：676.2684
步驟B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
31 P NMR(500MHz,D2O)δ ppm：-0.05
IR(cm -1 )： v：C=O：1631；v：(磷酸鹽；乙醚)：1243,1136,1112,982；γ：>CH Ar：883,745
元素微量分析：
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C39H37ClN5Na2O7P
[M-Na+2H]+計算值：778.2168
[M-Na+2H]+量測值：778.2169
實例14.磷酸4-[{[5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉 實例15.磷酸4-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉 步驟A：5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案的方案，一方面以製備7之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備5"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。獲得之產物最後在含HCl之乙醚存在下進行轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾之後，獲得預期化合物。
元素微量分析：(%，量測值(理論值))
%C=65.69(65.28)；%H=5.38(5.77)；%N=11.18(12.02)；%Cl-=5.61(5.07)
步驟B：磷酸4-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
31 P NMR(400/500MHz,CD 3 OD)δ ppm：-0.5
IR(cm -1 )： v：C=O：1628；v：(磷酸鹽；乙醚)：1238,1114,983
元素微量分析：
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H38FN6Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算值：743.2752
[M-2Na+3H]+量測值：743.2760
實例16.磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉 步驟A：N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(7-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備8之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備5"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。獲得之產物最後在1M含HCl之乙醚存在下進行轉化成鹽形式之步驟。在過濾且於乙腈/水之混合物中凍乾之後，獲得預期化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.99：64.67；%H=5.86：5.67；%N=11.37：11.27；%Cl-=4.8：4.71
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H43N6O6
[M+H]+計算值：703.3236
[M+H]+量測值：703.3239
步驟B：N,N,N',N'-四甲基磷二醯胺酸4-[{[1,2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3- (嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯酯
向125mg步驟A之化合物(0.18mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加55μL二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU；0.36mmol)，且接著添加33μL雙-二甲基胺基磷醯氯(0.19mmol)及2mg二甲胺基-4-吡啶(0.02mmol)。將反應混合物攪拌15小時，用二氯甲烷且接著用飽和碳酸鈉水溶液稀釋。將水相用二氯甲烷萃取；隨後將有機相合併、用水及鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。在蒸發出溶劑之後，將粗反應產物直接用於下一步驟中。
步驟C：磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉
向125mg步驟B之化合物(0.15mmol)於乙腈及水之1：1混合物(5mL)中之溶液中逐滴添加4mL三氟乙酸。在環境溫度下攪拌20小時之後，將反應混合物蒸發至乾燥、保持水浴溫度低於40℃，且接著將殘餘物用碳酸鈉(95mg；0.9mmol)於水(4mL)中之溶液處理。在環境溫度下攪拌2小時之後，將反應混合物蒸發至乾燥且接著添加6mL無水乙醇。將固體濾出，且將濾液濃縮至乾燥且接著經OASIS®相(乙腈/水梯度)純化。
31 P NMR(500MHz,D2O)δ ppm：0.9
IR(cm -1 )： v：C=O：1623；v：(磷酸鹽；乙醚)：1235,1162,1115,1065,985；γ：>CH Ar：745
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C40H41N6Na2O9P
[M-2Na+3H]+計算值：783.2902
[M-2Na+3H]+量測值：783.2907
實例17.磷酸5-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基酯二鈉 實例18.磷酸5-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)胺基]嘧啶-2-基酯二鈉 實例19.磷酸4-({[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基)苯二鈉 步驟A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備4之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備6"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。獲得之產物最後在含1M HCl之乙醚存在下進行轉化成鹽形式之步驟。在過濾且在乙腈/水之混合物中凍乾之後，獲得預期化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=63.51：63.41；%H=5.63：5.42；%N=11.69：11.61；%Cl-=4.93：4.85
高解析度質譜(ESI+-/FIA/HR，ESI-/FIA)：
經驗式：C38H36ClD3N6O4
[M+H]+計算值：682.2982
[M+H]+量測值：682.2986
步驟B：磷酸4-({[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}[1-(三氘代甲基)- 1H-吡唑-4-基]胺基)苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
31 P NMR(500MHz,D2O)δ ppm：4.8
IR(cm -1 )： v：C=O：1626；v：(磷酸鹽；乙醚)：1243,1141,1115,982；γ：>CH Ar：880,831
高解析度質譜(ESI/FIA/HR及MS/MS)：
經驗式：C38H35ClD3N6Na2O7P
[M+H]+計算值：806.2285
[M+H]+量測值：806.2280
實例20.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)胺基]苯二鈉 步驟A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備4之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備7"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。獲得之產物最後在含1M HCl之乙醚存在下進行轉化成鹽形式之步驟。在過濾且在乙腈/水之混合物中凍乾之後，獲得預期化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm：11.2(bs,1H),9.39(bs,1H),7.83(d,1 H),7.54(d,1 H),7.33(s,1 H),7.14(m,2 H),7(m,2 H),6.8(d,2 H),6.62(d,2 H),6.57(bs,1 H),5.26(s,1 H),5.26(m,1 H),4.64/4.03(AB,2 H),4.01/3.92(2m,4 H),3.75/3.43/3.15/3.02(4m,4 H),3.59(s,3 H),3.3/3.15(2m,2 H),2.97(s,3 H),2.69/2.52(dd+d,2 H),2.06(s,3 H),1.91(s,3 H)
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=65.34：65.50；%H=5.62：5.15；%N=11.15：10.84%Cl-=4.70：4.44
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C41H41ClN6O4
[M+H]+計算值：717.2952
[M+H]+量測值：717.2951
步驟B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
31 P NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm：3.7
IR(cm -1 )： v：-CN：2210cm-1；v：C=O：1623；v：(磷酸鹽；乙醚)：1227,1133,1110,982；γ：>CH Ar：884-741
元素微量分析：
高解析度質譜(ESI+-/FIA/HR)：
經驗式：C41H40ClN6Na2O7P
[M-2Na+H]+計算值：797.2614
[M-2Na+H]+量測值：797.2618
實例21.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)胺基]苯二鈉 步驟A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲 基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備4之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備8"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。獲得之產物最後在含1M HCl之乙醚存在下進行轉化成鹽形式之步驟。在過濾且在乙腈/水之混合物中凍乾之後，獲得預期化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=64.95：65.09；%H=5.45：5.20；%N=11.36：11.26；%Cl-=4.79：4.62
高解析度質譜(ESI/+)：
經驗式：C40H39ClN6O4
[M+H]+計算值：703.2794
[M+H]+量測值：703.2789
步驟B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
31 P NMR(500MHz,dmso-d6)δ ppm：4.5
IR(cm -1 )： v：-CN：2215cm-1；v：C=O 1626；v：(磷酸鹽；乙醚)：1227,1141,1112,982；γ>CH Ar：826-742
高解析度質譜(ESI+-/FIA/HR)：
經驗式：C40H38ClN6Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算值：783.2457
[M-2Na+3H]+量測值：783.2462
實例22.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉 步驟A：N-(4-羥基苯基)-3-{6-[((3R)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲 甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，以製備4'之化合物替換用於步驟A中之製備1'之化合物。隨後將固體溶解於二氯甲烷中，且添加2mL含1M HCl之乙醚。將批料攪拌1小時且接著蒸發至乾燥。將藉此獲得之鹽酸鹽溶解於水/乙腈之混合物中直至完全溶解，且接著凍乾。
元素微量分析：
旋光度： (α)D 20=-45.1°(c=9mg/mL,MeOH)
步驟B：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
31 P NMR(400/500MHz,dmso-d6)δ ppm：2.6
元素微量分析：
高解析度質譜(ESI+-/FIA/HR)：
經驗式：C43H41N4Na2O9P
[M-2Na+H]+計算值：791.2840
[M-2Na+H]+量測值：791.2845
實例23.磷酸4-[(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基){[3-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-4-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}胺基]苯二鈉 步驟A：3-[4-苯甲氧基-2-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]苯基]-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲酸甲酯
向14.19g(35.0mmol)製備9中獲得之化合物於200mL二甲基甲醯胺中之溶液中依次添加4-[[(3S)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲基]嗎啉(製備1'；8.13g；35.0mmol)、羥基苯并三唑(6.15g；45,5mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(6.70g；45.5mmol)及三乙胺(21.95mL；0.16mol)。隨後將批料在環境溫度下攪拌隔夜。隨後將反應混合物倒入至400mL乙酸乙酯中且接著依次用飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。將合併之水相用乙酸乙酯萃取。將所得有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且減壓濃縮。將獲得之產物藉由矽膠層析純化以獲得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm：7.5-7.3(m,5 H),7.38(d,1 H),7.2-6.9(m,4 H),7.15(dd,1 H),6.9(d,1 H),6.35/6.25/6.08(3*s,1 H),5.21/5.12(3*s,2 H),5.09/4.85/3.7(3*m,1 H),4.9-3.8(8*d,2 H),4.2-3.4(m,2 H),3.65/3.6/3.55(3*s,3 H),3.6-3.4(m,4 H),3-2.4(m,2 H),2.9-1.8(6*dd,2 H),2.5-1.95(4*m,4 H),2.35-1.7(6*m,2 H),2-1.45(6*m,4 H)
步驟B：3-[4-苯甲氧基-2-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]苯基]-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲酸
向12.7g(20mmol)上述步驟中獲得之化合物於40mL二噁烷中之溶液中添加40.1mL 1M LiOH水溶液。將批料在100℃下加熱隔夜。隨後將反應混合物倒入至水中且接著用乙醚萃取。將醚相再用水萃取一次。藉由添加粉末狀檸檬酸將經合併之水相酸化至pH 4，且接著用二 氯甲烷萃取。將二氯甲烷相用鹽水洗滌、經硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮至乾燥。獲得呈蛋白霜形式之標題產物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm：11.35(bs,1 H),7.5-7.3(m,5 H),7.38(m,1 H),7.2-6.9(m,4 H),7.15(m,1 H),6.9(m,1 H),6.31/6.25/6.1(3*s,1 H),5.22/5.2/5.15(3*s,2 H),5.1/4.82/3.7(3*m,1 H),4.85-3.8(8*d,2 H),4.2-3.4(m,2 H),3.6-3.45(m,4 H),3-2.3(m,2 H),2.9-1.8(m,2 H),2.5-1.9(6*m,4 H),2.35-1.8(6*m,2 H),1.9-1.3(m,4 H)
步驟C：3-[4-苯甲氧基-2-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]苯基]-N-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-N-(1-甲基吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲醯胺
將步驟B中獲得之酸(9g，11.8mmol)溶解於90mL 1,2-二氯乙烷中。向其中添加1.9mL 1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(14mmol)。在環境溫度下攪拌3小時之後，添加90mL甲苯及4.62g N-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(製備3"，13mmol)。將反應混合物在110℃下加熱20小時。在回到環境溫度之後，將反應混合物用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮至乾燥。將獲得之殘餘物藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙醇梯度)純化以產生預期產物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm：7.95/7.8/7.75(3*d,1 H),7.68/7.65/7.4(3*d,1 H),7.4/7.3(2*d,1 H),7.25-6.8(m,9 H),7.05/6.9(2*m,1 H),7-6.6(3*bd,2 H),6.9(m,1 H),6.75-6.45(3*bd,2 H),6.7(m,1 H),6.3(2*d,1 H),5.15-4.95(m,2 H),5.15/5.1/4.8(3*s,1 H),4.95/4.6/3.5(3*m,1 H),4.9-3.7(8*d,2 H),3.8-3.3(3*m,2 H),3.75/3.7/3.5(3*s,3 H),3.45/3.3(2*m,4 H),3-2.5(3*m,2 H),3-2.3(m,2 H),2.4-1.75(5*m,4 H),2.25-1.7(6*m,2 H),1.75-1.3(m,4 H),0.7 (bs,9 H),0.1(m,6 H)
步驟D：N-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-3-[4-羥基-2-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]苯基]-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲醯胺
將0.9g Pd/C 10%添加至8.88g(8.4mmol)步驟C中獲得之化合物於100mL乙醇中之溶液中，同時鼓泡通入氬氣。將反應混合物置於1.2巴氫氣、環境溫度下15小時。將催化劑濾出且減壓蒸發出溶劑以獲得標題化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm：8.06/7.92/7.87(3*d,1 H),7.75/7.5/7.39(3*d,1 H),7.5(m,1 H),7.28-6.9(m,5 H),6.87/6.7(2*m,2 H),6.76(m,1 H),6.75/6.67/6.62(3*m,2 H),6.67/6.46(m,1 H),6.4/6.36(2*m,1 H),5.19/5.13/4.9(3*bs,1 H),5.06/4.7/3.6(3*m,1 H),4.97/4.2/4.15/4.07(4*m,2 H),4.87/4.81(bs,1H),3.86/3.56/3.39(3*m,2 H),3.78/3.57(2*m,3 H),3.59/3.44(2*m,4 H),2.96-2.61(2*m,2 H),2.88/2.6(2*m,2 H),2.59-1.81(m,6 H),1.87-1.42(m,4 H),0.89(s,9 H),0.12(m,6 H)
步驟E：N-[4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基苯基]-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-4-[2-側氧基-2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲醯胺
將步驟D之化合物(3.0g，2.9mmol)溶解於100mL甲苯中。將1.53g(5.8mmol)三苯膦及0.62g(4.3mmol)2-羥基-1-(1-哌啶基)乙酮添加至其中。將混合物加熱至50℃，且接著添加1.01g(4.3mmol)偶氮二甲酸二-第三丁酯。將反應混合物在50℃下攪拌1小時且隨後使其回到環境溫度，隨後添加1mL三氟乙酸。在環境溫度下攪拌隔夜之後，將混合物依次用水、飽和NaHCO3及鹽水溶液洗滌。將經合併之 水相用乙酸乙酯萃取。將所得有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且減壓濃縮。將獲得之粗產物藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙醇98/2)純化以產生預期化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm：8.06/7.92/7.87(3*d,1 H),7.75/7.51/7.4(3*d,1 H),7.49(2*d,1 H),7.29-6.89(m,5 H),6.93(m,1 H),6.88/6.7(m,2 H),6.75/6.67(m,1 H),6.75/6.68/6.59(3*m,2 H),6.4/6.36(2*m,1 H),5.2/5.16/4.92(3*m,1 H),5.06/4.69/3.58(3*m,1 H),4.97/4.25/4.16/4.03(4*d,2 H),4.89/4.81(2*m,2 H),3.79/3.59(2*m,3 H),3.59/3.43/3.4(3*m,6 H),3.58/3.43(2*m,4 H),3.03-2.61(m,2 H),2.97-2.65(m,2 H),2.57-1.74(m,6 H),1.89-1.3(m,10 H),0.89(2bs,9 H),0.11(m,6 H)
步驟F：N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-4-[2-側氧基-2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲醯胺
在環境溫度下，將氟化四丁基銨(3.14mL，3mmol)於四氫呋喃中之1M溶液添加至步驟E中獲得之化合物(2.92g，2.9mmol)於30mL四氫呋喃中之溶液中。在攪拌5分鐘之後，將反應混合物倒入至乙酸乙酯與飽和NaHCO3水溶液之50/50混合物中。將分離之有機相用水且接著用鹽水洗滌。將經合併之水相用乙酸乙酯萃取。將所得有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且減壓濃縮。將獲得之粗產物藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙醇/氨水梯度)純化以產生標題化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm：9.4(m,OH),8.1-7.8(3*d,1 H),7.7-7.3(2*m,1 H),7.5/7.4(2*m,1 H),7.3-6.9(m,4 H),7.2(m,1 H),6.9(m,1 H),6.8-6.5(m,2 H),6.7-6.5(m,2 H),6.7(m,1 H),6.4(m,1 H),5.3-5(m,1 H),5.1/4.7/3.6(3*m,1 H),5-3.6(m,2 H),5-3.6(m,2 H),4.8(m,2 H),3.8-3.6(m,3 H),3.6/3.4(m,2 H),3.4(m,6 H),3.1-2.5(m,2 H),2.9-1.9(m,2 H),2.5-1.7(m,4 H),1.8-1.4(m,6 H),1.6-1.3(m,4 H)
步驟G：N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-4-[2-側氧基-2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲醯胺
將0.71g(11mmol)氰基硼氫化鈉添加至步驟F中獲得之化合物(2.0g，2.2mmol)於20mL乙酸中之溶液中。在環境溫度下攪拌14小時之後，再添加0.36g(5.5mmol)氰基硼氫化鈉，且接著將反應混合物在50℃下加熱3小時，隨後第二次添加0.1當量氰基硼氫化鈉以在50℃下於30分鐘內完成反應。減壓蒸發出乙酸，且接著將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。將經合併之水相用二氯甲烷萃取。將所得有機相經硫酸鈉乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將獲得之粗產物藉由矽膠層析(二氯甲烷/乙醇/氨水梯度)純化以產生呈蛋白霜形式之標題化合物。
1 H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δ ppm：9.3(bs,1 H),7.5/7.4/7.3(3*m,1 H),7.2/6.7(2*m,1 H),7.2(m,1 H),7.1-6.8(m,4 H),6.9/6.7(m,1 H),6.9(m,1 H),6.8-6.5(m,2 H),6.7-6.5(m,2 H),5.3-5.1(2*d,1 H),5.1/4.7/3.6(3*m,1 H),4.9/4.2-3.5(2*m,1 H),4.9/4.2-3.5(2*,1 H),4.9-4.8(m,2 H),3.6/3.4(2*m,4 H),3.4/3.3(m,2 H),3.4(m,6 H),3.1-2.5(m,4 H),3-2.4(m,2 H),2.8/2.6(m,3 H),2.6-1.7(m,6 H),1.9-1.3(m,10 H)
步驟H：N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-[(3S)-3-((N-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-4-[2-側氧基-2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5,6,7,8-四氫吲 -1-甲醯胺鹽酸鹽
將步驟G中獲得之鹼(0.60g，0.69mmol)溶解於乙腈中且接著使用0.7mL(0.7mmol)1N HCl溶液轉化成鹽形式。將溶液過濾、冷凍且 接著凍乾以獲得呈粉末形式之標題化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=68.02：68.06；%H=6.49：6.21；%N=10.89：10.87；%Cl=4.14：3.94
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C51H57N7O6
[M+H]+計算值：864.4445
[M+H]+量測值：864.4443
步驟I：磷酸4-[(1-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基){[3-(2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-4-[2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基)-5,6,7,8-四氫吲 -1-基]羰基}胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
IR(cm -1 )： v：C=O：1625；v：(磷酸鹽；乙醚)：1229,1138,1115,982；γ：>CH Ar：880-748-745
元素微量分析：
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C51H56N7Na2O9P
[M-2Na+3H]+計算值：944.4106
[M-2Na+3H]+量測值：944.4116
實例24.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉 步驟A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H- 吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備4之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備5"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。獲得之產物最後在含HCl之乙醚存在下進行轉化成鹽形式之步驟。在過濾且在乙腈/水之混合物中凍乾之後，獲得預期化合物。
元素微量分析：(%，理論值：量測值)
%C=63.77：62.83；%H=5.63：5.83；%N=11.74：11.29；%Cl-=4.95：5.42
步驟B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
IR(cm -1 )： v：C=O：1625；v：(磷酸鹽；乙醚)：1241,1146,1112,983
元素微量分析：
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C38H38ClN6Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算值：759.2457
[M-2Na+3H]+量測值：759.2465
實例25.磷酸4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基){[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}胺基]苯二鈉 步驟A：N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羥基苯基)-1,2- 二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺鹽酸鹽
該程序係根據與實例1之步驟A-D中所述類似之方案，一方面以製備7之化合物置換用於步驟A中之製備1之化合物，且另一方面以製備7"之化合物置換用於步驟C中之製備1"之化合物。獲得之產物最後在含HCl之乙醚存在下進行轉化成鹽形式之步驟。在過濾且在乙腈/水之混合物中凍乾之後，獲得預期化合物。
高解析度質譜(ESI/FIA/HR及MS/MS)：
經驗式：C41H41FN6O4
[M+H]+計算值：701.3246
[M+H]+量測值：701.3282
步驟B：磷酸4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基){[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}胺基]苯二鈉
該程序係根據與實例16之步驟B及C中所述類似之方案。
31 P NMR(400/500MHz,CD 3 OD)δ ppm：-0.5
IR(cm -1 )： v：-CN：2211cm-1；v：C=O：1629；v：(磷酸鹽；乙醚)：1236,1114,984
元素微量分析：
高解析度質譜(ESI+)：
經驗式：C41H40FN6Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算值：781.2909
[M-2Na+3H]+量測值：781.2898
藥理學及藥物動力學研究
出於說明目的，且在以下任何描述中，式(I')化合物將稱為衍生出其之「實例x之藥物」。舉例而言，N-(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲甲醯胺將成為「來自實例1之藥物」。
實例A1：由式(I')化合物活體內誘導卡斯蛋白酶活性
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估式(I')化合物活化卡斯蛋白酶3之能力。
將1×107個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，用各種化合物經口處理動物。處理後16小時，回收及溶解腫瘤塊，且在腫瘤溶解產物中量測卡斯蛋白酶3活性。
藉由分析螢光生成裂解產物之出現(DEVDase活性，Promega)進行此酶量測。將其表示為對應於兩種卡斯蛋白酶活性之間的比率的活化因子形式：經處理小鼠之活性除以對照小鼠之活性。
對N-(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲甲醯胺(亦稱為來自實例1之藥物)進行測試。在100mg/kg之經口劑量下，活體內卡斯蛋白酶活化因子為29.3。
獲得之結果顯示式(I')化合物能夠於RS4；11腫瘤細胞中活體內誘導細胞凋亡。
實例A2：由式(I')化合物引起的活體內卡斯蛋白酶3之裂解形式的定量.
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估式(I')化合物活化卡斯蛋白酶3之能力。
將1×107個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，用各種化合物經口處理動物。在處理之後，回收 及溶解腫瘤塊，且在腫瘤溶解產物中定量卡斯蛋白酶3之裂解(活化)形式。
使用專門分析卡斯蛋白酶3之裂解形式的「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台」測試進行定量。將其表示為對應於經處理小鼠中裂解卡斯蛋白酶3之量除以對照小鼠中裂解卡斯蛋白酶3之量的比率之活化因子形式。
結果顯示式(I')化合物能夠於RS4；11腫瘤細胞中活體內誘導細胞凋亡。
實例A3：由式(I)化合物引起的活體內卡斯蛋白酶3之裂解形式的定量.
根據實例A2中給定之方案，在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估式(I)化合物活化卡斯蛋白酶3之能力。
實例B：式(I)化合物之溶解度
量測式(I)化合物於水中之溶解度且與式(I')化合物之溶解度比較。
更特定言之，對磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲-1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉(亦稱為實例1之化合物)進行測試且與N-(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲甲醯胺(亦稱為來自實例1之藥物)比較。
實例1之化合物於水中之溶解度大於或等於10mg/mL(12.6mM)，而相關藥物之溶解度僅為40μg/mL(56.2μM)。亦在緩衝至生理pH之介質中量測該等化合物之溶解度(參見表3)。
結果顯示式(I)化合物比式(I')化合物可溶得多。僅式(I)化合物展現大於或等於100μm之溶解度。
實例C：式(I)化合物之活體內轉化
在雌性SCID小鼠中評估脂質調配物及水溶液中的式(I)之磷酸鹽化合物之藥物動力學概況。將此與脂質調配物中之式(I')化合物之藥物動力學概況比較。更特定言之，對磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4- 基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲-1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉(亦稱為實例1之化合物)進行測試且與N-(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲甲醯胺(亦稱為來自實例1之藥物)比較。
實例1之化合物的脂質調配物
將實例1之化合物製於無水乙醇/聚乙二醇300/水(10/40/50，v/v/v)之混合物中，其預期用於藉由經口途徑投與。在以下條件下投與實例1之化合物的2組SCID小鼠中進行研究：- 第1組：3mg/kg經口(管飼，10mL/kg)，- 第2組：25mg/kg經口(管飼，10mL/kg)。
在以下時間點獲取血液樣品(3份樣品/動物且各時間點3隻動物)：經口投與後0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、6小時及24小時。
實例1之化合物的水性調配物
在以下條件下，亦向SCID小鼠經口投與水性介質中的實例1之化合物：- 第1組：30mg/kg經口，溶解於1mM碳酸鈉溶液中(管飼，10mL/kg)，- 第2組：100mg/kg經口，水中(管飼，10mL/kg)。
在以下時間點獲取血液樣品(各時間點3隻動物且1份樣品/動物)：經口投與後0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時。
對於實例1之化合物的所有調配物，將藉此收集之血液離心且將血漿轉移至含有1M鹽酸之試管中。使用液相層析與質譜偵測聯合之方法(TFC-LC-MS/MS)同時測定磷酸鹽化合物(前藥)及其羥基化同系 物(藥物)之血漿濃度。兩個實體之偵測極限皆為0.5ng/mL。
來自實例1之化合物之藥物的脂質調配物
將來自實例1之藥物製於無水乙醇/聚乙二醇300/水(10/40/50，v/v/v)之混合物中，其預期用於藉由經口途徑投與。在以下條件下投與來自實例1之藥物的若干組SCID小鼠中進行研究：- 第1組：3mg/kg經口(管飼，10mL/kg)，- 第2組：30mg/kg經口(管飼，10mL/kg)，- 第3組：25mg/kg經口(管飼，10mL/kg)，- 第4組：100mg/kg經口(管飼，10mL/kg)。
在以下時間點獲取血液樣品(各時間點3隻動物，且第1-2組3份樣品/動物，且第3組及第4組1份樣品/動物)：- 經口：在投與之前且接著在以3及30mg/kg經口投與之後0.25小時、0.5小時、0.75小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、16小時及24小時，- 經口：在以25mg/kg經口投與之後0.5小時、2小時、6小時、16小時及24小時及在以100mg/kg經口投與之後0.5小時、1小時、2小時、6小時、16小時、30小時及48小時。
藉由液相層析與質譜偵測聯合分析在投與來自實例1之化合物之藥物的脂質調配物之後收集的血液樣品之血漿。來自實例1之化合物的藥物之定量極限小於或等於0.5ng/mL。
對測試化合物之血漿濃度之平均值進行非房室模型藥物動力學分析。結果顯示於下文表4及表5中。
結果顯示無論任何劑量(3至100mg/kg)及載劑(脂質或水性調配物)，式(I)之前藥的主要部分均快速活體內轉化為對應式(I')之藥物(參見表4)。前藥之血漿暴露(Cmax，AUC)低於對應藥物之血漿暴露。結果亦顯示如此量測之藥物血漿濃度(在投與前藥之後)等於或甚至大於 在藉由經口途徑直接投與藥物之後量測的血漿濃度(參見表5)。
更特定言之，經口投與水性載劑中之前藥使得獲得之藥物血漿濃度可能等於或甚至大於直接經口投與脂質載劑中之藥物後獲得之藥物血漿濃度。前藥因此提供與對應藥物相比容易調配(尤其在水性介質中)之益處，其著眼於臨床開發為極有利的。實際上，如實例D所示，來自實例1之藥物難以在水性介質中調配。
實例20及25之化合物的水性調配物
在以下條件下，藉由經口途徑向SCID小鼠投與水性介質中之實例20及25之化合物： - 第1組：3mg/kg經口，1M碳酸鈉中之溶液(管飼，10mL/kg)，- 第2組：25mg/kg經口，1M碳酸鈉中之溶液(管飼，10mL/kg)。
在以下時間點獲取血液樣品(各時間點3隻動物)：經口投與後0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、6小時及24小時。
將藉此收集之血液離心且將血漿轉移至含有1M鹽酸之試管中。使用液相層析與質譜偵測聯合之方法(TFC-LC-MS/MS)同時測定磷酸鹽化合物(前藥)及其羥基化同系物(藥物)之血漿濃度。兩個實體之偵測極限皆為0.5ng/mL。
來自實例20及25之化合物之藥物的脂質調配物
將來自實例20及25之藥物製於聚乙二醇300/乙醇/Phosal 50PG(30/10/60，v/v/v)之混合物中，其預期用於在以下條件下藉由經口途徑向SCID小鼠投與：- 第1組：3mg/kg經口(管飼，10mL/kg)，- 第2組：25mg/kg經口(管飼，10mL/kg)。
在以下時間點獲取血液樣品(各時間點3隻動物)：經口投與後0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、6小時及24小時。
將藉此收集之血液離心且將血漿轉移至含有1M鹽酸之試管中。使用液相層析與質譜偵測聯合之方法(TFC-LC-MS/MS)測定藥物之血漿濃度。定量極限為0.5ng/mL。
進行非房室模型藥物動力學分析。在下文表6、表7、表8及表9中顯示平均值結果。
ND：未測定
BLQ：低於定量極限
結果顯示無論任何劑量(3或25mg/kg)，式(I)之前藥的主要部分均快速活體內轉化為對應式(I')之藥物(參見表6、表7、表8及表9)。前藥之血漿暴露(Cmax，AUC)相比於對應藥物之暴露較低。結果亦顯示如此量測之藥物血漿濃度(在投與前藥之後)等於藉由經口途徑直接投與藥物後量測之血漿濃度(參見表7及表9)。
實例D：式(I')化合物之活體內藥物動力學概況
亦在韋斯大鼠(Wistar rat)中評估脂質及水性調配物中的N-(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基-甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲甲醯胺(亦稱為來自實例1之藥物)的藥物動力學概況。
將來自實例1之藥物製於羥乙基纖維素1%(w/v)於水中之水性懸浮液中且與由無水乙醇/聚乙二醇400/Phosal 50PG(10/30/60，v/v/v)之混合物構成的脂質調配物比較。藉由經口途徑將兩種調配物以100mg/kg經口(管飼，10mL/kg)之劑量投與至雄性韋斯大鼠(3大鼠/調配物)。
在以下時間點自各動物獲取血液樣品(3隻動物/時間點)：在經口投與後0.25小時、0.5小時、0.75小時、1小時、2小時、4小時、8小時及24小時。
在萃取後測定測試化合物之血漿濃度，繼之以與質譜偵測偶合之液相層析。定量極限為0.1ng/mL。結果呈現於下表中：
結果顯示脂質調配物使得來自實例1之藥物的血漿暴露比水性調配物好得多成為可能。
實例E：對人類Caco-2細胞之活體外測試
在人類Caco-2細胞中研究式(I)之磷酸鹽化合物及式(I')化合物(對應藥物)自A至B(頂端至基側)的細胞運輸。使各化合物以1或3μM在頂端沈積(一式兩份)且接著培育120分鐘。
在實驗期間獲取若干樣品；
- 頂端：沈積後立即(t=0)及在120分鐘處
- 基側：實驗結束時(120分鐘)
磷酸鹽化合物(前藥)及/或其羥基化同系物(藥物)之濃度係藉由液相層析與質譜偵測聯合(LC-MS/MS)測定。兩個實體之定量極限皆為2ng/mL。
針對前藥、前藥培育後的藥物及藥物培育後的藥物計算人體中之表觀滲透率(Papp)及預測吸收分率(Fabs)(Hubatsch等人，Nat Protoc.2007；2(9),2111-2119)。
亦計算實驗產率，其對應於實驗結束時發現之化合物之總量相對於培育之總量的比率(以百分比計)。
結果整理於表11中。其顯示式(I)化合物之前藥在實驗過程中顯著分解(實驗產率<1.5%)，藉此形成實質量相關藥物。
在結束時，前藥培育後形成之藥物在人體中的預測吸收分率與藥物培育後獲得的之吸收分率類似。
ND：未測定
實例F：活體內抗腫瘤活性.
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×107個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，當腫瘤塊已達到約150mm3時，在兩種不同方案(每週有5天進行每日處理，持續兩週；或每週兩次處理，持續兩週)中用各種化合物經口處理小鼠。自處理開始時每週量測腫瘤塊兩次。
經由經口途徑之本發明化合物在RS4；11白血病模型(急性淋巴母細胞性白血病)中具有抗腫瘤活性。獲得之結果顯示本發明化合物能夠誘導顯著腫瘤退化。
實例G：醫藥組合物：錠劑
1000粒含有5mg劑量選自實例1至25之化合物的錠劑 5g

Claims (26)

  1. 一種式(I)之磷酸鹽化合物， 其中：X及Y表示碳原子或氮原子，應理解其不可同時表示兩個碳原子或兩個氮原子，A1及A2與攜有其之原子一起形成由5、6或7個環成員構成的視情況經取代之芳族或非芳族雜環Het，除由X或Y表示之氮外，其可含有1至3個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，應理解該所述氮可經表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或基團-C(O)-O-Alk之基團取代，其中Alk為直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或A1及A2彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或環烷基，T表示氫原子、視情況經一至三個鹵素原子取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、基團(C1-C4)烷基-NR1R2或基團(C1-C4)烷基-OR6，R1及R2彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷 基，或R1及R2與攜有其之氮原子一起形成雜環烷基，R3表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基；環烷基；(C3-C10)環烷基-(C1-C6)烷基，其中該烷基部分為直鏈或分支鏈的；雜環烷基；芳基或雜芳基，應理解前述基團之碳原子或其可能取代基之碳原子中之一或多者可經氘化，R4表示芳基、雜芳基、環烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，應理解前述基團之碳原子或其可能取代基之碳原子中之一或多者可經氘化，R5表示氫或鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，R6表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，Ra、Rb、Rc及Rd各彼此獨立地表示R7、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、雜環烷基，或成對(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)中之一者之取代基與攜有其之碳原子一起形成由5至7個環成員構成之環，其可含有1至2個選自氧及硫之雜原子，亦應理解上文所定義之環的一或多個碳原子可經氘化或經1至3個選自鹵素及直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，R7及R7'彼此獨立地表示氫、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或 雜芳基，或R7及R7'與攜有其之氮原子一起形成由5至7個環成員構成之雜環，該式(I)化合物使得其中含有之碳原子中之至少一者經以下磷酸根中之一者取代：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M及M'彼此獨立地表示氫原子；直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基；直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基；環烷基或雜環烷基，二者皆由5或6個環成員構成，同時M1 +及M2 +彼此獨立地表示醫藥學上可接受之單價陽離子，且M3 2+表示醫藥學上可接受之二價陽離子且n為1至5之整數，應理解：「芳基」意謂苯基、萘基、聯苯基或茚基，「雜芳基」意謂任何由5至10個環成員構成之單環基團或雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1至4個選自氧、硫及氮(包括四價氮)之雜原子，「環烷基」意謂任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基團，「雜環烷基」意謂任何由3至10個環成員構成，且含有1至3個選自氧、硫、SO、SO2及氮之雜原子的單環或雙環非芳族縮合基團或螺基團，如此定義之該芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及基團烷基、烯基、炔基及烷氧基可能經1至3個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、- OCOR'、NR'R"、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺醯基、鹵素、視情況經取代之芳基、雜芳基、芳氧基、芳硫基、環烷基、視情況經一或多個鹵素原子或烷基取代之雜環烷基，應理解R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，式(I)中定義的該Het基團可能經1至3個選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、NR1'R1"及鹵素之基團取代，應理解R1'及R1"如關於上文提及之基團R'及R"所定義，其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R4表示在對位經下式基團取代之苯基：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M及M'彼此獨立地表示氫原子；直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基；直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、環烷基或雜環烷基，二者皆由5或6個環成員構成，同時M1 +及M2 +彼此獨立地表示醫藥學上可接受之單價陽離子，且M3 2+表示醫藥學上可接受之二價陽離子且n為1至5之整數，應理解該苯基可視情況經一或多個鹵素原子取代。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R4表示在該對位經式-OPO(O-Na+)(O-Na+)之基團取代之苯基。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中X表示碳原子且Y表示氮原子。
  5. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中基團： 表示5,6,7,8-四氫吲、吲或二甲基化吡咯。
  6. 如請求項1至5中任一項之式(I)化合物，其中T表示甲基、(嗎啉-4-基)甲基或3-(嗎啉-4-基)丙基。
  7. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中Ra及Rd各表示氫原子且(Rb,Rc)與攜有其之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基或1,4-二噁烷基；或Ra、Rc及Rd各表示氫原子且Rb表示氫或鹵素。
  8. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中Ra及Rd各表示氫原子，Rb表示鹵素原子且Rc表示甲氧基。
  9. 如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，其中Ra、Rb及Rd各有利地表示氫原子且Rc表示基團NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-。
  10. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物，其中R3有利地表示選自以下之基團：苯基、1H-吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶、1H-吡唑、1H-吡咯及2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，彼等基團視情況具有一或多個選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、氰基及三氘代甲基之取代基。
  11. 如請求項1之式(I)化合物，其選自以下清單：磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲-1-基]羰基}(苯基)胺基]苯二鈉，磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基) 胺基]苯二鈉，磷酸4-({[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基)苯二鈉，磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)胺基]苯二鈉，磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)胺基]苯二鈉，磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉，磷酸4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基){[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}胺基]苯二鈉，磷酸4-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯二鈉，其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  12. 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於將式(II)化合物用作起始物質： 其中Ra、Rb、Rc及Rd如請求項1中所定義，該式(II)化合物在鈀催化劑、鹼、磷及式(III)化合物存在下，在水性介質或有機介質中進行赫克反應(Heck reaction)： 其中A1、A2、X及Y如請求項1中所定義且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以獲得式(IV)化合物： 其中A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc及Rd如請求項1中所定義且 Alk如上文所定義，使該式(IV)化合物之醛官能基氧化為羧酸以形成式(V)化合物： 其中A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc及Rd如請求項1中所定義且Alk如上文所定義，隨後該式(V)化合物與式(VI)化合物進行肽偶合： 其中T及R5如請求項1中所定義，以產生式(VII)化合物： 其中A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、T及R5如請求項1中所定義且Alk如上文所定義，該式(VII)化合物之酯官能基水解產生對應羧酸或羧酸根，其可轉化成酸衍生物，諸如對應醯氯或酸酐，隨後與胺NHR3R4偶合，其中R3及R4具有與請求項1中相同之含義，隨後在鹼性條件下經受焦磷酸鹽、膦酸鹽或磷醯基化合物之作用，藉此獲得之化合物可視情況水解或氫解產生式(I)化合物，可根據習知分離技術純化該式(I)化合物，其在需要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽，且根據習知分離技術視情況分離成其異構體，應理解，在上述方法過程中視為適當的任何時間，可根據合成需求保護合成之試劑或中間物的某些基團(羥基、胺基……)，接著脫除保護基。
  13. 一種醫藥組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合之如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其用作促細胞凋亡劑之前藥。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病。
  16. 如請求項15之醫藥組合物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、大腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  17. 一種如請求項13之醫藥組合物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥物。
  18. 一種如請求項13之醫藥組合物之用途，其用於製造預期用於治療癌症、自體免疫疾病及免疫系統疾病之藥物。
  19. 如請求項18之醫藥組合物之用途，其用於製造預期用於治療以下之藥物：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、大腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  20. 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、大腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  21. 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽之用途，其用於製造預期用於治療以下之藥物：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、大腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺 癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
  22. 一種如請求項1至11中任一項之式(I)化合物與選自以下之抗癌劑之締合物：遺傳毒物、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項22之締合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  24. 如請求項22之締合物，其用於治療癌症。
  25. 一種如請求項22之締合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥物。
  26. 如請求項1至11中任一項之式(I)化合物，其與放射線療法一起用於治療癌症。
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