CN104341451A - 新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物，尤其涉及式(I)化合物：其中X、Y、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、T和R5如说明书中所定义。

Description

新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物
技术领域
本发明涉及新磷酸酯化合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物。
本发明化合物是新的，且对于在细胞凋亡和癌学领域应用而言，其具有非常有价值的药理学和药代动力学特性。
背景技术
细胞凋亡或程序性细胞死亡是对于胚胎发育和维持组织动态平衡非常关键的生理过程。
凋亡型细胞死亡涉及形态学变化例如核的凝聚(condensation)、DNA断裂，并还涉及生物化学现象例如胱天蛋白酶(caspases)的活化，这引起对细胞关键结构组件的损害，由此诱导其分解和死亡。细胞凋亡过程的调控是复杂的，并涉及几条细胞内信号通路的活化或抑制(Cory S.等人，NatureReview Cancer，2002，2，647-656)。
细胞凋亡的异常与一些病症相关。增加的细胞凋亡与神经退行性疾病例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和缺血相关。相反，细胞凋亡执行的缺乏在癌症的形成及其化学抵抗、自身免疫疾病、炎症疾病和病毒感染中起重要作用。因此，缺乏细胞凋亡是癌症的表型标记之一(Hanahan D.等人，Cell2000，100，57-70)。
Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白质与多种病症相关。已描述了Bcl-2家族蛋白质涉及许多类型的癌症，例如结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、滤泡淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白质的过表达与肿瘤发生、化疗抵抗和患有癌症的患者的临床预后相关。因此，存在对抑制Bcl-2家族蛋白质的抗细胞凋亡活性的化合物的治疗需求。
除了是新的，本发明的化合物具有使得将它们用于与细胞凋亡缺陷相关的病症例如用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病中成为可能的药理学和药代动力学性质。
发明内容
本发明更尤其涉及式(I)的磷酸酯化合物、其对映异构体和非对映异构体、以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：
其中：
◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解它们可以不同时代表两个碳原子或者两个氮原子，
◆A1和A2与载有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员构成的芳香或者非芳香杂环Het，除X或Y表示的氮原子之外，其可含有独立选自氧、硫和氮的1-3个杂原子，应该理解：所讨论的氮可被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或者基团-C(O)-O-Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者A1和A2各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基基团或环烷基，
◆T表示氢原子、任选地被1-3个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，基团(C1-C4)烷基-NR1R2或基团(C1-C4)烷基-OR6，
◆R1和R2各自独立地表示氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基基团，或者R1和R2与载有它们的氮原子一起形成杂环烷基，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、环烷基基团、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基基团(其中烷基基团是直链或支链的)、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R4表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R5表示氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或者直链或支链(C1-C6)烷氧基基团，
◆R6表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地表示R7、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、三氟甲氧基基团、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、杂环烷基基团，或者(Ra、Rb)、(Rb、Rc)或(Rc、Rd)中的取代基对之一与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员构成的环，其可含有1-2个选自氧和硫的杂原子，也应该理解：上文所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘代的或者被1-3个选自卤素以及直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R7和R7'各自独立地表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基，或者R7和R7'与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员构成的杂环，
式(I)化合物是如下的：其中包含的至少一个碳原子被下述一种磷酸酯基团取代：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M'各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、由5或6个环成员构成的环烷基或杂环烷基，并且M1 +和M2 +各自独立地表示药学上可接受的一价阳离子，且M3 2+表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1-5的整数，
应该理解：
-“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，
-“杂芳基”意指由5-10个环成员组成的任何单环或二环基团，其含有至少一个芳香基团，并包含1-4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，
-“环烷基”意指含有3-10个环成员的任何非芳香的单环或二环碳环基团，
-“杂环烷基”意指由3-10个环成员构成且包含选自氧、硫、SO、SO2和氮的1-3个杂原子的任何非芳香的单环或二环稠合或螺接的(spiro)基团，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1-3个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺环(spiro)、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者N-氧化物，适当的话)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R″、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤素、任选取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、杂环烷基(其任选被一个或多个卤素原子或烷基基团取代)，应该理解：R'和R″各自独立地表示氢原子或者任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
式(I)中定义的Het基团可以被1-3个基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、NR1'R1"和卤素，应该理解：如对上述基团R'和R″那样定义R1'和R1"。
在药学上可接受的酸中，可以提到但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲烷磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以提到但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的本发明化合物包括式(I)化合物，其中R4表示在对位被式-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)基团取代的苯基，其中M和M'各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、由5或6个环成员构成的环烷基或杂环烷基，并且M1 +和M2 +各自独立地表示药学上可接受的一价阳离子，且M3 2+表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1-5的整数，应该理解：苯基基团可任选地被一个或多个卤素原子取代。
优选如下的式(I)化合物，其中R4表示苯基或嘧啶-5-基基团，两者都在对位都被式-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)基团取代，并甚至更尤其是被式-OPO(O-Na+)(O-Na+)基团取代。
有利地，X表示碳原子且Y表示氮原子。甚至更有利地，基团：
表示5,6,7,8-四氢中氮茚、中氮茚(indolizine)或二甲基化的吡咯。
T优选表示甲基、(吗啉-4-基)甲基或3-(吗啉-4-基)丙基基团。
在优选的本发明化合物中，Ra和Rd各自表示氢原子，且(Rb、Rc)与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基团或1,4-二氧杂环己烷基团；或者Ra、Rc和Rd各自表示氢原子，且Rb表示氢原子或卤素。
在本发明的另一实施方案中，Ra和Rd各自表示氢原子，Rb表示卤素原子，且Rc表示甲氧基基团。
或者，Ra、Rb和Rd各自有利地表示氢原子，且Rc表示基团NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-，并甚至更优选地Rc表示2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基基团。
此外，R3有利地表示选自苯基、1H-吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶、1H-吡唑、1H-吡咯和2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的基团，这些基团任选地具有一个或多个选自直链或支链(C1-C6)烷基(更优选甲基)、氰基和三氘代甲基的取代基。
在优选的本发明化合物中，尤其可提到的是：
-磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-({[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基)苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基){[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐，
它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
式(I)磷酸酯化合物的药代动力学研究表明它们在体内转化成式(I')化合物，其特征在于磷酸酯官能团被代谢成为羟基官能团。因此，式(I)化合物作为具有下式的式(I')化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐的前药：
其中：
◆X和Y表示碳原子或氮原子，应该理解：它们可以不同时表示两个碳原子或者两个氮原子，
◆A1和A2与载有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员构成的芳香或者非芳香杂环Het，除X或Y表示的氮之外，其可含有独立选自氧、硫和氮的1-3个杂原子，应该理解：所讨论的氮可被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或者基团-C(O)-O-Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链(C1-C6)烷基基团，
或者A1和A2各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基基团或环烷基，
◆T表示氢原子、任选地被1-3个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团、基团(C1-C4)烷基-NR1R2或基团(C1-C4)烷基-OR6，
◆R1和R2各自独立地表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者R1和R2与载有它们的氮原子一起形成杂环烷基，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、环烷基基团、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基基团(其中烷基基团是直链或支链的)、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，应该理解：上述基团或者它们的可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R4表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，应该理解：上述基团或者它们的可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R5表示氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或者直链或支链(C1-C6)烷氧基基团，
◆R6表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地表示R7、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、三氟甲氧基基团、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、杂环烷基基团或者(Ra、Rb)、(Rb、Rc)或(Rc、Rd)取代基对之一与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员构成的环，其可含有1-2个选自氧和硫的杂原子，也应该理解：上面所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘代的或者被1-3个基团取代，所述基团选自卤素和直链或支链(C1-C6)烷基，
◆R7和R7'各自独立地表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基，或者R7和R7'与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员构成的杂环，
应该理解：
-“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，
-“杂芳基”意指由5-10个环成员组成的任何单环或二环基团，其含有至少一个芳香基团，并包含1-4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，
-“环烷基”意指含有3-10个环成员的任何非芳香的单环或二环碳环基团，
-“杂环烷基”意指由3-10个环成员构成且包含选自氧、硫、SO、SO2和氮的1-3个杂原子的任何非芳香的单环或二环稠合或螺接的基团，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1-3个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺环、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者N-氧化物，适当的话)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R″、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤素、任选取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、杂环烷基(其任选被一个或多个卤素原子或烷基基团取代)，应该理解：R'和R″各自独立地表示氢原子或者任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
式(I')中定义的Het基团可以被1-3个基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、NR1'R1"和卤素，应该理解：如对上述基团R'和R″那样定义R1'和R1"。
式(I')化合物具有促凋亡(pro-apoptotiques)性质，并由此，其在癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病的治疗方面具有很大治疗价值。在本发明中，已显示：通过施用式(I)磷酸酯化合物，式(I')化合物的体内暴露被优化。事实上，式(I)化合物的溶解性比式(I')化合物的溶解性显著更大。因此，根据盖伦派医学的观点，使用式(I)化合物生产药物组合物是尤其有利的。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中，Ra、Rb、Rc和Rd同式(I')中所定义，
在钯催化剂、碱、膦和式(III)化合物存在下，使式(II)化合物在水性(aqueous)或有机介质中进行Heck反应：
其中，基团A1、A2、X和Y同式(I')中所定义，且Alk表示直链或支链(C1-C6)烷基，
得到式(IV)化合物：
其中，A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc和Rd同式(I')中所定义，且Alk同上文所定义，
将式(IV)化合物的醛官能团氧化成羧酸，形成式(V)化合物：
其中，A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc和Rd同式(I')中所定义，且Alk同上文所定义，
然后，使式(V)化合物与式(VI)化合物进行肽偶联：
其中，T和R5同式(I')中所定义，
得到式(VII)化合物：
其中，A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、T和R5同式(I')中所定义，且Alk同上文所定义，
将式(VII)化合物的酯官能团水解，得到相应的羧酸或羧酸盐，可将其转化成酸衍生物例如相应的酰氯或酸酐，然后与胺NHR3R4(其中R3和R4具有与式(I')中的相同的含义)偶联，然后在碱性条件下，置于焦磷酸盐/酯、膦酸盐/酯或磷酰基化合物的作用下，可以将由此得到的化合物任选水解或氢解，得到式(I)化合物，
可根据常规分离技术，将式(I)化合物纯化，如果需要，可将其转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并且根据常规分离技术，任选地将其分离为它的异构体，
应该理解：在上述方法中的认为适当的任何时间，可根据合成需要，将试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基……)保护，然后脱保护。
式(II)、(III)、(VI)化合物和胺NHR3R4是市售的或者可由本领域技术人员利用文献中所述的常规化学反应得到。
更具体地讲，根据本发明的式(I)磷酸酯化合物可用于治疗化学抵抗的或放射抵抗的癌症，并还可用于恶性血液病和小细胞肺癌中。
在癌症治疗中，可以提到但不限于膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。在非霍奇金淋巴瘤中，可提及的更优选是滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和边缘区B-细胞淋巴瘤。
本发明还涉及药物组合物，其含有至少一种式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在根据本发明的药物组合物中，可提及的更尤其是适合于口服、肠胃外、鼻腔、经皮或透皮、直肠、经舌、眼睛或呼吸给药的那些，尤其是片剂或糖衣剂、舌下片剂、小药囊(sachets)、药包(paquets)、胶囊剂、舌含片(glossettes)、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂和饮用或注射的安瓿剂。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应征或者任何相关的治疗的性质而变化，并且剂量为以一次或多次给药的0.01mg-1g/24小时。
此外，本发明还涉及式(I)化合物与选自遗传毒性物质、有丝分裂毒性剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体的抗癌剂的组合，并还涉及药物组合物，其包含所述类型的组合，和它们在生产用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明化合物还可与放疗联合用于治疗癌症。
具体实施方式
下文的制备和实施例解释本发明，而不以任何方式限制本发明。
制备1：6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：1-甲酰基-2-哌啶-甲酸
向置于0℃的40g2-哌啶-甲酸外消旋混合物(0.310mmol)的300mL甲酸溶液中，滴加200mL(2.15mmol)乙酸酐。然后，将这批物质在环境温度搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至0℃，加入250mL水进行水解，并在0℃搅拌半小时，然后浓缩至干。将由此得到的油状物溶取在200mL甲醇中，然后浓缩至干。以98％的产率得到油状物形式的标题产物。未经另外纯化，将其直接用于下一步骤中。
1H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：13.0(m,1H OH)；8.0-8.05(2s,1H醛)；4.9-4.5(2d,1H N和COOH的α位)；4.1-2.6(m,2H N的α位)；2.2-1.2(m,6H哌啶)
IR:ν：-OH:2000-3000cm-1酸；ν：>C＝O1703cm-1宽带
步骤B:5,6,7,8-四氢-1-中氮茚-甲酸甲酯
向10g步骤A中得到的羧酸(63.6mmol)的65mL二氯乙烷溶液中，依次加入13.4g甲苯磺酰氯(70.4mmol)、11.5mL2-氯丙烯酸甲酯(113.5mmol)，然后，滴加17.8mL N,N,N-三乙胺(127.2mmol)。然后，将反应混合物回流1小时30分钟。然后，将其置于环境温度，然后，加入5mL2-氯丙烯酸甲酯(48.9mmol)，并滴加9mL N,N,N-三乙胺(64mmol)。将这批物质回流过夜。
然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用1M HCl溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤直至得到中性pH。然后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过色谱法经硅胶(庚烷/AcOEt梯度)纯化。得到油状物形式的标题产物。
1H NMR：δ(400MHz；CDCl3；300°K)：6.55-6.40(d,2H,四氢中氮茚)；3.91(t,3H甲酯)；3.78(s,3H四氢中氮茚)；3.08(t,2H,四氢中氮茚)；1.95-1.85(m,4H,四氢中氮茚)
IR：ν：>C＝O1692cm-1酯
步骤C：3-(6-甲酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚-甲酸甲酯
向6.4g步骤B中得到的酯(35.7mmol)的12mL N,N-二甲基乙酰胺溶液中，依次加入12.3g6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛(53.6mmol)和7g乙酸钾(71.4mmol)，然后，将这批物质在氩气气氛下搅拌20分钟。然后，加入1.3g钯催化剂双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)(1.8mmol)。然后，将反应混合物在130℃加热1小时，然后向其中加入139μLH2O。在相同温度下保持加热过夜。将混合物降至环境温度，然后，将其用AcOEt稀释。加入动物碳(25g/g产物)，并将这批物质在环境温度搅拌1小时，然后过滤。然后，将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩至干。将由此获得的粗产物通过色谱法经硅胶(庚烷/AcOEt梯度)纯化。得到油状物形式的标题产物。
1H NMR:δ:(400MHz；dmso-d6；353°K)：9.65(s,1H,H醛)；7.3-7.15(2s,2H,芳香Hs)；6.45(s,1H四氢中氮茚)；6.20(s,2H亚甲二氧基)；3.70(s,3H甲酯)；3.5-4.0(m,2H四氢中氮茚)；3.05(m,2H四氢中氮茚)；1.85(m,4H四氢中氮茚)
IR:ν:>C＝O1695cm-1酯；ν:>C＝O1674cm-1
步骤D：6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
制备在9.3mL丙酮和8.8mL(80.24mmol)2-甲基-2-丁烯中含有3.37g步骤C中得到的化合物(10.3mmol)的溶液，并将其置于0℃。滴加9.3mL含有3.3g亚氯酸钠(NaClO2)(36.05mmol)和3.6g磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4)(25.75mmol)的水溶液。然后，将这批物质在环境温度搅拌7小时。然后，将反应混合物浓缩，以除去丙酮。然后，将得到的固体物滤出，用水洗涤，然后在40℃真空干燥过夜。得到固体形式的标题产物，随后，未将其进行另外纯化即使用。
1H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K):12.10(m,1H,H羧酸)；7.40-6.88(2s,2H,芳香Hs)；6.20(s,1H,H四氢中氮茚)；6.18(s,2H,H亚甲二氧基)；3.70(s,3H,甲酯)；3.55(t,2H四氢中氮茚)；3.00(t,2H四氢中氮茚)；1.80(m,4H,H四氢中氮茚)
IR：ν:-OH:3000-2000cm-1酸；ν:>C＝O1686-1676cm-1酯+酸；ν:>C＝C<1608cm-1
制备2：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]苯甲酸
操作(procedure)是依据制备1中所述的方案，但将步骤C中所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替换为2-溴-苯甲醛。
制备3：6-[1-(甲氧基羰基)-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：溴化1-(羧基甲基)-1,2-二氢吡啶
向16.2mL吡啶(200mmol)的120mL乙酸乙酯溶液中，分批加入27.8g(200mmol)溴乙酸。然后，将这批物质在环境温度搅拌过夜。将由此得到的沉淀物滤出，然后用冷乙酸乙酯洗涤。干燥后，得到粉末形式的标题产物，将其直接用于下一步骤中。
1H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：9.15(d,2H,芳香Hs吡啶)；8.7(t,1H,芳香H)；8.25(t,2H,芳香H)；5.65(s,2H,H CH2COOH)
IR:ν:C＝O:1732cm-1；-OH酸:2800cm-1
步骤B：1-中氮茚甲酸甲酯
向6.55g步骤A中得到的吡啶盐(30mmol)的240mL甲苯混悬液中，依次加入16.7mL丙烯酸甲酯(150mmol)、4.2mL三乙胺(30mmol)，然后分批加入20.9g MnO2(240mmol)。然后，将这批物质在90℃加热3小时。冷却后，将反应混合物经硅藻土饼过滤，并浓缩至干。然后，经硅胶(庚烷/AcOEt梯度：0-10％)纯化，分离得到油状物形式的标题产物，其在冷状态下结晶。
1H NMR:δ(300MHz；dmso-d6；300°K):8.5(d,1H,H中氮茚)；8.05(d,1H,H中氮茚)；7.6(s,1H,H中氮茚)；7.15(m,2H,H中氮茚)；6.85(m,1H,H中氮茚)；4.25(q,2H,-C(O)CH2CH3)；1.35(t,3H,-C(O)CH2CH3)
IR:ν:C＝O酯：1675cm-1；芳香C＝C基团：1634cm-1
步骤C:6-[1-(甲氧基羰基)-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
操作是依据制备1的步骤C和D中描述的方案。
制备4：4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
步骤A：1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向置于0℃的10g2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(65.3mmol)和8.95mL(130.6mmol)碘甲烷的70mL二甲基甲酰胺溶液中，分三批加入2.61g(65.3mmol)的氢化钠60％。然后，将这批物质在0℃搅拌1小时。然后，通过加入420mL冰冷的水而将反应混合物水解。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用0.1M HCl溶液、饱和的LiCl水溶液洗涤，然后用盐酸洗涤。然后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过色谱法经硅胶(石油醚/AcOEt梯度)纯化。
1H NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.65(d,1H吡咯)；6.3(1d,1H吡咯)；4.1(1q,2H,OCH2CH3)；3.5(s,3H N-吡咯)；2.4(s,3H吡咯)；1.5(1t,3H OCH2CH3)
IR:ν:>C＝O:1688cm-1；ν:C-O-C:1172cm-1
步骤B：5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向10.5g步骤A中得到的化合物(62.8mmol)的65mL N,N-二甲基乙酰胺溶液中，依次加入15.2g2-溴-4-氯苯甲醛(69mmol)、12.3g乙酸钾(125.6mmol)，然后，将这批物质在氩气气氛下搅拌20分钟。然后，加入2.2g钯催化剂PdCl2(PPh3)2(3.14mmol)。然后，将反应混合物在130℃加热过夜。将混合物降至环境温度，然后，将其用二氯甲烷稀释。加入动物碳(30g)，并将这批物质在环境温度搅拌1小时，然后过滤。然后，将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩至干。将由此得到的粗产物经硅胶色谱法(石油醚/AcOEt梯度)纯化。得到固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.8(s,1H,甲酰基)；7.91-7.69-7.61(d,3H,芳香Hs)；6.5(s,1H吡咯)；4.2(q,2H,OCH2CH3)；3.4(s,3H,CH3-N-吡咯)；2.55(s,3H吡咯)；1.28(t,3H,OCH2CH3)
步骤C：4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
制备在20mL丙酮和20mL四氢呋喃的混合物中含有12.85g步骤B中得到的化合物(42mmol)和35.7mL(336mmol)2-甲基-2-丁烯的溶液。滴加200mL含有13.3g亚氯酸钠(NaClO2)(147mmol)和14.5g磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O)(105mmol)的混合物的水溶液。然后，将这批物质在环境温度剧烈搅拌7小时。然后，将反应混合物浓缩，以除去丙酮。加入乙酸乙酯，并将有机相用水洗涤，然后浓缩至干。然后，将残留物溶取在最少量的乙酸乙酯中。然后，将得到的固体物滤出，用乙醚洗涤，然后在40℃、真空干燥过夜。得到固体形式的标题产物，随后，未将其进行另外纯化即使用。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):13(m,1H COOH)；7.85-7.6-7.41(d,dd,wd,3H,芳香Hs)；6.3(s,1H,H吡咯)；4.15(q,2H,OCH2CH3)；3.25(s,3H,CH3-N-吡咯)；2.5(s,3H,CH3-吡咯)；1.25(t,3H,OCH2CH3)
IR:ν:-OH:3100-2500cm-1酸；ν:>C＝O:1681cm-1酯+酸
制备5：6-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
操作依据制备4的方法，但将步骤B中所用的2-溴-4-氯苯甲醛替换为6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备6：4-氟-3-甲氧基-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
操作依据制备4的方法，但将步骤B中所用的2-溴-4-氯苯甲醛替换为2-溴-4-氟-3-甲氧基苯甲醛。
制备7：4-氟-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
操作依据制备4的方法，但将步骤B中所用的2-溴-4-氯苯甲醛替换为2-溴-4-氟苯甲醛。
制备8：7-[4-(甲氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-甲酸
操作依据制备4的方法，但将步骤A中的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯替换为2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，并将步骤B中所用的2-溴-4-氯苯甲醛替换为7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-甲醛(即7-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldéhyde)。
制备9：5-苄氧基-2-(1-甲氧基羰基-5,6,7,8-四氢中氮茚-3-基)苯甲酸
步骤A：3-(4-苄氧基-2-甲酰基-苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酸甲酯
在乙酸钾(8.3g；84.2mmol)和120mL二甲基乙酰胺存在下，将5-苄氧基-2-溴-苯甲醛(12.3g，42.2mmol)引入到烧瓶中。在氩气气氛下脱气后，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.04g,1.5mmol)，然后将混合物在氩气气氛下脱气，然后在100℃加热16小时。降至环境温度后，将反应混合物倒入200mL乙酸乙酯中，经硅藻土过滤，并用水洗涤，然后用盐水洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将得到的残留物经硅胶色谱法纯化，以得到标题产物。
步骤B：5-苄氧基-2-(1-甲氧基羰基-5,6,7,8-四氢中氮茚-3-基)苯甲酸
向步骤B中得到的化合物(4.63g，11.89mmol)的300mL丙酮溶液中，加入2-甲基-2-丁烯(6.31mL，59mmol)。然后，将磷酸二氢钠一水合物(6.56g，47.6mmol)和亚氯酸钠(2.69g，23.8mmol)的40mL水溶液滴加注入，并保持温度低于20℃。在环境温度搅拌30分钟后，将混合物用2M HCl溶液酸化，然后，将相分离。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，以得到预期化合物。
制备1'：(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A：(3S)-3-(4-吗啉基羰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉-甲酸苄酯
向5g(3S)-2-[(苄氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸(16mmol)的160mL二氯甲烷溶液中，加入1.5mL吗啉(17.6mmol)，然后加入9mLN,N,N-三乙胺(64mmol)、3.3g1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(19.2mmol)和2.6g羟基苯并三唑(HOBt)(19.2mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜；然后，将其倒入氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后，将有机相经硫酸镁干燥，然后过滤并蒸发至干。然后，将由此得到的粗产物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。得到泡沫状物形式的产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353K):7.30(m,5H苄基)；7.15(m,4H,芳香Hs)；5.2-5.0(m,3H,2H苄基,1H二氢异喹啉)；4.75-4.5(2d,2H二氢异喹啉)；3.55-3.3(m,8H吗啉)；3.15-2.9(2dd,2H二氢异喹啉)
IR:ν:>C＝O:1694；1650cm-1
步骤B：(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄酯
在环境温度下，向5.3g步骤A中获得的产物(13.9mmol)的278mL四氢呋喃溶液中，加入14mL硼烷-甲基硫醚络合物(BH3Me2S)(27.8mmol)。将这批物质在80℃加热4小时。将其降至环境温度，然后加入7mL(14mmol)BH3Me2S。将反应混合物再在80℃加热2小时。然后，将四氢呋喃蒸发除去，随后缓慢加入甲醇，接着加入5.6mL5M盐酸(27.8mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后在80℃搅拌1小时。然后，向置于0℃的反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，直至得到pH8，然后，用乙酸乙酯进行萃取。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到油状物形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353K):7.43-7.30(不能分辨的峰(massif),5H苄基)；7.19(m,4H,芳香Hs)；5.16(m,2H,2H苄基)；4.79-4.29(d,2H二氢异喹啉)；4.58(m,1H二氢异喹啉)；3.50(m,4H吗啉)；3.02-2.80(dd,2H二氢异喹啉)；2.42-2.28(不能分辨的峰,5H,4H吗啉,1H吗啉)；2.15(dd,1H吗啉)
IR:ν:>CH:2810cm-1；ν:>C＝O:1694cm-1；ν:>C-O-C<:1114cm-1；ν:>CH-Ar:751；697cm-1
步骤C：(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在环境温度下，向4.9g步骤B的化合物(13.4mmol)的67mL乙醇溶液中，加入0.980g二氢氧化钯(20重量％)。在环境温度下，将反应混合物置于1.2巴的氢气下，反应4小时。然后，经惠特曼(Wathman)滤纸过滤，随后，将钯用乙醇漂洗几次。将滤液蒸发至干。得到油状物形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.12-7.0(不能分辨的峰,4H,芳香Hs)；3.92(s,2H四氢异喹啉)；3.60(t,4H吗啉)；2.98(m,1H四氢异喹啉)；2.68(dd,1H四氢异喹啉)；2.5-2.3(不能分辨的峰,8H,1H四氢异喹啉,6H吗啉,1H NH)
IR:ν:>NH:3322cm-1；ν:>C-O-C<:1115cm-1；ν:>CH-Ar:742cm-1
制备2'：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
步骤A：4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基酯
向30.2g[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇(185mmol)的750mL二氯甲烷溶液中，依次加入91.71g甲苯磺酰氯(481mmol)，然后滴加122.3mLN,N,N-三乙胺(740mmol)。然后，将反应混合物在环境温度搅拌20小时。接着，将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用1M HCl溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗至中性。随后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。然后，将得到的固体物溶解于最小体积的二氯甲烷中，随后加入环己烷，至形成沉淀物。然后，将沉淀物滤出，并用环己烷洗涤。干燥后，得到晶体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300°K):7.75(d,2H,芳香Hs,邻位O-甲苯磺酰基)；7.6(d,2H,芳香Hs,邻位N-甲苯磺酰基)；7.5(d,2H,芳香Hs,间位O-甲苯磺酰基)；7.3(d,2H,芳香Hs,间位N-甲苯磺酰基)；7.15-6.9(m,4H,芳香Hs,四氢异喹啉)；4.4-4.15(dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；4.25(m,1H,脂肪族H,四氢异喹啉)；4.0-3.8(2dd,2H,脂肪族Hs,CH2-O-甲苯磺酰基)；2.7(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.45(s,3H,O-SO2-Ph-CH3)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH3)
IR:ν:-SO2:1339-1165cm-1
步骤B：(3R)-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
向8.15g(214.8mmol)LiAlH4的800mL甲基叔丁基醚(MTBE)混悬液中，加入溶解于200mL MTBE中的101.2g步骤A中所得的二甲苯磺酰基化合物(214.8mmol)。然后，将这批物质在50℃搅拌2小时。将其冷却，并置于0℃，然后，滴加12mL5M NaOH溶液。将这批物质在环境温度搅拌45分钟。然后，将由此得到的固体物滤出，并用MTBE洗涤，随后用二氯甲烷洗涤。然后，将滤液浓缩至干。得到固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300°K):7.70(d,2H,芳香Hs,邻位N-甲苯磺酰基)；7.38(d,2H,芳香Hs,间位N-甲苯磺酰基)；7.2-7.0(m,4H,芳香Hs,四氢异喹啉)；4.4(m,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；4.3(m,1H,脂肪族H,四氢异喹啉)；2.85-2.51(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH3)；0.90(d,3H,四氢异喹啉-CH3)
IR:ν:-SO2:1332-1154cm-1
步骤C：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
向31.15g(103.15mmol)步骤B所得的单甲苯磺酰基化合物的500mL无水甲醇溶液中，分批加入3.92g(161mmol)镁粉。将这批物质在超声存在下，搅拌96小时。然后，过滤反应混合物，并将固体物用甲醇洗涤几次。然后，将滤液浓缩至干。经硅胶色谱法(二氯甲烷/EtOH/NH4OH梯度)纯化后，得到油状物形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300°K):7.05(m,4H,芳香Hs,四氢异喹啉)；3.90(m,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.85(m,1H,脂肪族H,四氢异喹啉)；2.68-2.4(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；1.12(d,3H,四氢异喹啉-CH3)；2.9-2.3(m,宽,1H,HN(四氢异喹啉))
IR:ν:-NH:3248cm-1
步骤D：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
向14.3g(97.20mmol)步骤C中所得化合物的20mL无水乙醇溶液中，滴加100mL1M HCl的乙醚溶液。将这批物质在环境温度搅拌1小时，然后过滤。将由此得到的晶体用乙醚洗涤。干燥后，得到晶体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300°K):9.57(m,宽,2H,NH2 +(四氢异喹啉)；7.22(m,4H,芳香Hs,四氢异喹啉)；4.27(s,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；3.52(m,1H,脂肪族H,四氢异喹啉)；3.03--2.85(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；1.39(d,3H,四氢异喹啉-CH3)
IR:ν:-NH2 +:3000-2300cm-1；ν:芳香-CH:766cm-1
制备3'：(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A：4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基酯
操作与制备2'的步骤A相同。
步骤B：2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酸叔丁酯
向1g NaH(60％)(25.08mmol)的30mL MTBE混悬液中，滴加5g3-吗啉代-3-氧代丙酸叔丁酯(21.81mmol)的20mL无水MTBE溶液。将该混悬液在环境温度搅拌1小时，然后，将步骤A中所得化合物以粉末形式加入。将这批物质在60℃搅拌30小时。加入100mL饱和氯化铵水溶液。将得到的溶液用二氯甲烷萃取。然后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。经硅胶色谱法(二氯甲烷/MeOH梯度)纯化后，得到油状物形式的预期产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.63/7.59(2d,2H),7.3/7.26(2d,2H),7.13(m,2H),7.09/6.97(2t,2H),4.64/4.55/4.36/4.28(2AB,2H),4.25/4.11(2m,1H),3.81(m,1H),3.73-3.48(m,4H),3.57-3.32(m,4H),2.51(m,2H),2.32/2.31(2s,3H),1.88/1.79(2m,2H),1.39/1.38(2s,9H)
IR(ATR)cm-1：ν:>C＝O:1731(酯)；ν:>C＝O:1644(酰胺)；ν:-SO2:1334-1156；ν:>C-O-C<:1115；　γ:>CH-Ar:815-746-709
步骤C：2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酸
向9.5g(17.97mmol)步骤B中所得化合物的40mL二烷(dioxane)溶液中，滴加20mL4M HCl的二烷溶液。将这批物质在环境温度搅拌48小时，然后将溶液浓缩至干。干燥后，得到油状物形式的预期产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:12.75(m,1H),7.6(2*d,2H),7.3(2*d,2H),7.1/6.95(2*m,4H),4.7-4.2(d,2H),4.25/4.12(2*m,1H),3.9-3.3(m,9H),2.55(d,2H),2.3(2*s,3H),1.8(t,2H)
IR(ATR)cm-1：ν：-OH:3500-2000；ν:>C＝O:1727(酸)；ν:>C＝O:1634(酰胺)；ν:-SO2:1330-1155
步骤D：3-{(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮
向7.80g(16.51mmol)步骤C中所得化合物的100mL DMSO溶液中，加入1.16g(19.83mmol)固体氯化钠，然后滴加5mL水。将这批物质在130℃搅拌1小时，然后将溶液浓缩至3/4。随后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并依次用饱和的氯化锂水溶液和盐水洗涤。然后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。经硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化后，得到油状物形式的预期产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.65(d,2H),7.3(d,2H),7.15/7(2m,4H),4.6(d,1H),4.25(d,1H),4.2(m,1H),3.5(m,4H),3.4(2m,4H),2.6(2dd,2H),2.35(s,3H),2.3(m,2H),1.5(quad.,2H)
IR(ATR)cm-1:ν:>C＝O:1639；ν:-SO2:1331-1156；γ：>CH-Ar:815-675
步骤E：(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
向6.0g(14.0mmol)步骤D所得化合物的60mL MTBE和14mL二氯甲烷溶液中，历经5分钟，分批加入1.06g(28mmol)LAH。将这批物质在环境温度搅拌15小时。滴加加入1.5mL水，并搅拌15分钟。然后，滴加1.5mL5M氢氧化钠溶液，并搅拌15分钟。然后，将反应混合物用MTBE和二氯甲烷稀释。随后，将混悬液过滤，并将沉淀物用MTBE和二氯甲烷洗涤。然后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。经硅胶色谱法(二氯甲烷/EtOH/NH4OH梯度)纯化后，得到油状物形式的预期产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.68(d,2H),7.32(d,2H),7.1(不能分辨的峰,4H),4.65/4.23(AB,2H),4.2(m,1H),3.55(t,4H),2.7/2.6(ABx,2H),2.35(s,3H),2.25(t,4H),2.2(t,2H),1.4/1.3(2m,4H).
IR(ATR)cm-1:ν:-SO2:1333-1158
步骤F:(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
向1.50g(3.62mmol)步骤E所得化合物的20mL无水甲醇溶液中，分批加入2.0g(82.3mmol)镁粉。将这批物质在超声存在下，搅拌96小时。然后，过滤反应混合物，并将固体物用甲醇洗涤几次，并将滤液浓缩至干。经硅胶色谱法(二氯甲烷/EtOH/NH4OH梯度)纯化后，得到油状物形式的预期产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:7.3(d,2H),7.1(t,2H),7.1(d+t,3H),7(d,2H),3.9(s,2H),3.55(t,4H),2.75(m,1H),2.72/2.45(dd,2H),2.35(t,4H),2.25(t,2H),1.6(m,2H),1.45(m,2H)
IR(ATR)cm-1:ν:>NH2+/NH+:3500-2300；ν:>C-O-C<:1115
高分辨质谱(ESI+-/FIA/HR):
经验式：C16H24N2O
[M+H]+计算值：261.1961
[M+H]+测量值：261.1959
制备4'：(3R)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
操作依据制备1'的方法进行，但将步骤A中所用的(3S)-2-[(苄氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸替换为(3R)-2-[(苄氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸。
制备1″：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-苯基苯胺
环境温度下，向12g4-苯氨基苯酚(64.7mmol)的200mL乙腈溶液中，加入6.7g咪唑(97.05mmol)和11.7g叔丁基(氯)二甲基硅烷(77.64mmol)。将这批物质在70℃搅拌4小时。然后，将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取。然后，将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发至干。然后，将由此得到的粗产物经硅胶色谱法(石油醚/二氯甲烷梯度)纯化。得到粉末形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.84(s,1H NH)；7.17(t,2H苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t,1H苯胺)；0.95(s,9H叔丁基)；0.15(s,6H二甲基)
IR:ν:>NH:3403cm-1；ν:>Ar:1597cm-1
制备2″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
操作依据制备5″的方法进行，但将步骤B中所用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑替换为5-溴-1-甲基-1H-吲哚。
制备3″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
操作依据制备5″的方法进行，但将步骤B中所用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑替换为5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(根据文献：Heterocycles，60(4)，865，2003的方案得到的)。
IR:ν:-NH-:3278cm-1；ν:芳香的-C＝C-基团:1605cm-1
制备4″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-胺
操作依据制备5″的方法进行，但将步骤B中所用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑替换为4-溴吡啶。
IR:ν-NH-:3200和2500cm-1；ν-Si-O-:902cm-1；ν-Si-C-:820cm-1
制备5″：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
步骤A：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯胺
根据文献中所述的方案(S.Knaggs等人，Organic&BiomolecularChemistry，3(21)，4002-4010；2005)，在咪唑和叔丁基(氯)二甲基硅烷存在下，由THF中的4-氨基苯酚起始，得到标题化合物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.45-6.55(dd,4H,芳香Hs)；4.60(m,2H,NH2-Ph)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH3)2)；0.10(s,6H,Si(CH2)2CH(CH3)2)
IR:ν:-NH2 +:3300-3400cm-1
步骤B：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑-4-胺
向30.8g(0.137mol)步骤A的化合物的525mL无水甲苯溶液中，依次加入29.8g叔丁酸钠(0.310mol)、4.55g Pd2(dba)3(还称作三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(4.96mmol)、4.81g2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(9.91mmol)和12.8mL4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.124mol)。将这批物质在氩气气氛下脱气30分钟，然后回流3小时。将其冷却。将反应混合物浓缩至干，然后溶取在二氯甲烷中，经硅藻土过滤，然后再浓缩至干。随后，将残留物经硅胶色谱法(梯度CH2Cl2/AcOEt)纯化，得到固体形式的预期产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.55(s,1H,吡唑)；7.23(s,1H,吡唑)；7.18(宽s,1H,NH2-Ph)；6.64(m,4H,芳香Hs)；3.77(s,3H,CH3-吡唑)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH3)2)；0.12(s,6H,Si(CH2)2CH(CH3)2)
IR:ν-NH+:3275cm-1；νAr和C＝N:1577和1502cm-1；ν-Si-C-:1236cm-1；ν-Si-O-:898cm-1；ν-Si-C-:828,774cm-1
制备6″：N-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-三氘代甲基-1H-吡唑-4-胺
步骤A：4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑
将4-溴-1H-吡唑(9.05g,61.6mmol)分批加入到冰浴中冷却的氢化钠(60％在油中)(2.83g，70.8mmol)的四氢呋喃(90mL)混悬液中。拿走冰浴后，将溶液在环境温度搅拌0.5小时。将其再在冰浴中冷却，并加入碘甲烷-d3(5.0mL，80.3mmol)。将溶液在环境温度搅拌19小时。然后，将混悬液浓缩。将蒸发残留物用叔丁基甲基醚(90mL)研磨，并过滤。将滤液真空浓缩，得到油状物形式的预期化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.37(s,1H),7.43(s,1H)
步骤B：N-{4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}-1-三氘代甲基-1H-吡唑-4-胺
将4-溴-1-三氘代甲基-1H-吡唑(9.6g，58.5mmol)、4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯胺(14.4g，64.6mmol)和甲苯(150mL)加入到500-ml的三颈烧瓶中。将溶液用氮气脱气15分钟，然后依次加入叔丁酸钠(11.4g，0.12mol)、2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.77g，1.81mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.64g,1.79mmol)。将混悬液在85℃加热1.5小时。然后，将反应混合物冷却至环境温度，并加入水(270mL)。将混合物搅拌30分钟。然后，加入硅藻土(30g)，并将混悬液在硅藻土床层上过滤。分离滤液相，并将水相用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并过滤。产物经硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化。将得到的产物从庚烷(80mL)中重结晶，得到预期化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.16(s,6H),0.97(s,9H),4.92(s,1H),6.61–6.73(m,4H),7.25(s,1H),7.36(s,1H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.37,18.28,25.86,38.67(sept.,1JC-D＝21.0Hz),115.12,120.73,123.76,126.52,134.74,141.07,148.43
MS(ESI):[M+H]+307.08
制备7″：4-({4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈
步骤A：4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈
用滴液漏斗，将溴(6.58mL，0.13mol)的乙酸(60mL)溶液滴加到1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈(15.0g，0.12mol)的乙酸(300mL)溶液中。将这批物质在环境温度搅拌24小时。然后，将反应混合物倒入含有300mL水的烧杯里。将形成的固体物滤出，并用水清洗。然后，将其溶解于二氯甲烷(300mL)中，并将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，生产固体形式的预期产物。
1H NMR(CDCl3)δppm:2.25(s,3H),3.67(s,3H),6.74(s,1H)
步骤B:4-({4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-腈
将上一步骤化合物(1.5g，7.53mmol)、4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯胺(2.02g，9.04mmol)、叔丁酸钠(1.45g，15.06mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.13g，0.30mmol)的甲苯(20mL)溶液填充氮气。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.28g，0.30mmol)，然后，将反应混合物在90℃加热，至反应完全(经TLC监测)。停止加热，并将混合物降至环境温度。加入水(75mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3x75mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，然后浓缩。粗产品经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷梯度)。将由此得到的产物溶解于温热的庚烷中，并在搅拌下，在环境温度，然后在0℃，而使产物沉淀。将固体物滤出，并对滤液重复所述操作，以生产固体形式的预期产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.15(s,6H),0.97(s,9H),2.13(s,3H),3.66(s,3H),4.68(br.s,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(s,1H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:4.34,9.72,18.30,25.88,32.94,101.27,114.37,114.70,116.41,120.73,124.52,131.23,141.54,148.27
MS(ESI+):[M+H]+测量值:342.3
制备8″：4-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
步骤A：1-甲基-1H-吡咯-2-腈
将N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.49g，4.3mmol)加入到吡咯-2-腈(4g，43.4mmol)的碳酸二甲酯(56mL)溶液中。将溶液在90℃搅拌15小时，然后在110℃加热8小时。将混合物冷却至环境温度，然后加入乙酸乙酯(80mL)。分离相，并将有机相用水(2x80mL)和1M盐酸水溶液(1x80mL)洗涤。将合并的水相再用乙酸乙酯(1x80mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤(1x80mL)，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到液体形式的预期产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.78(m,2H),6.12-6.18(m,1H),6.74-6.82(m,1H)
步骤B：4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
将N-溴琥珀酰亚胺(6.2g，34.9mmol)加入到1-甲基-1H-吡咯-2-腈(3.7g，34.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。并将溶液在环境温度搅拌15小时。加入另外量的N-溴琥珀酰亚胺(2.0g，11mmol)，并将混合物搅拌3小时。将产物经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷梯度)，得到固体形式的预期产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:3.77(s,3H),6.75(d,J＝1.7Hz,1H),6.80(d,J＝1.7Hz,1H)
步骤C：4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-腈
将氮气鼓泡通入4-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-腈(2.82g，15.2mmol)和4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]苯胺(4.08g，18.3mmol)的甲苯(55mL)溶液中，持续5分钟。然后，向反应混合物中加入叔丁酸钠(2.92g，30.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(556mg，0.6mmol)和2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(255mg，0.6mmol)。将混合物在氮气气氛下于80℃搅拌1小时。然后，将混悬液冷却至环境温度，并经硅藻土过滤。将硅藻土饼用乙酸乙酯清洗。将滤液用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。产物经硅胶色谱法(AcOEt/庚烷梯度)纯化两次，然后通过在庚烷中研磨，得到固体形式的预期产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.16(s,6H),0.97(s,9H),3.73(s,3H),6.57(d,J＝1.9Hz,1H),6.64-6.66(m,1H),6.70(s,4H)；NMR
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:-4.48,18.17,25.72,35.46,103.01,113.56,113.69,115.92,119.55,120.67,129.04,139.94,148.85
MS(ESI+):[M+H]+328.25
根据文献(Surry D.S.等人，Chemical Science，2011，2,27-50，CharlesM.D.等人.，Organic Letters，2005，7，3965-3968)中所述的方法，得到胺NHR3R4，其中R3和R4各自独立地表示芳基或杂芳基基团。制备1"中所述的保护4-苯氨基苯酚的羟基官能团的反应可适用于具有一个或多个羟基官能团的各种仲胺NHR3R4(如上文所定义的)，当它们是市售的时。或者，可以以保护形式，即从羟基官能团已预先保护的试剂起始，直接合成具有至少一个羟基取代基的仲胺。在保护基中，叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基和苄氧基是尤其优选的。
用于合成本发明化合物的具有羟基取代基的胺NHR3R4中，可提及的是：4-(4-甲苯氨基)苯酚、4-(4-氯苯氨基)苯酚、4-(3-氟-4-甲基苯氨基)苯酚、4-[4-(三氟甲氧基)苯氨基]苯酚、4-[4-羟基苯氨基]苯酚、{4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯基}甲醇、4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)苯酚、4-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]环己醇、4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基)氨基]苯酚、4-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-7-基)氨基]苯酚、4-[4-(二乙基氨基)苯氨基]苯酚、4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]苯酚、4-[(1'-甲基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)氨基]苯酚、4-[(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯氨基]苯酚、4-[4-(甲硫基)-3-(三氟甲基)苯氨基]苯酚、2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-乙基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-(丁基氨基)苯酚、3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丙醇、4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丁醇、4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯酚、4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(2-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(2,4-二氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3,4-二氟苯基)氨基]苯酚、3-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯酚、4-[(3,5-二氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-[(3-氯苯基)氨基]苯酚、4-(嘧啶-2-基氨基)苯酚、4-[(环丁基甲基)氨基]苯酚、2-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}苯酚、4-[(环丙基甲基)氨基]苯酚、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}苯酚、4-(丁-2-炔-1-基氨基)苯酚、4-(吡嗪-2-基氨基)苯酚、4-(吡啶-2-基氨基)苯酚、4-(哒嗪-3-基氨基)苯酚、4-(嘧啶-5-基氨基)苯酚、4-(吡啶-3-基氨基)苯酚、4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚、4-(吡啶-4-基氨基)苯酚、4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚、2-(苯基氨基)嘧啶-5-酚、5-[(4-羟基苯基)氨基]-2-甲氧基苄腈和4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯酚。
在与上面一般方法中所定义的式(VII)化合物的酸衍生物的任何偶联之前，上述仲胺的羟基官能团被适当的保护基预先保护。
实施例1.磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐
其英文化学名为4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(Morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-yl]carbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate
步骤A：3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚-甲酸甲酯
环境温度下，向2g制备1化合物(5.83mmol)的20mL二氯甲烷溶液中，加入5.5mL N,N,N-三乙胺(6.96mmol)、2.12g制备1'的化合物(6.96mmol)，然后加入0.94g羟基苯并三唑(HOBT)和1.34g1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(6.96mmol)。然后，将反应化合物在环境温度搅拌过夜，然后将其倒入饱和的氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后，有机相经硫酸镁干燥后，过滤并浓缩至干。然后，将由此得到的粗产物经硅胶色谱法(庚烷/AcOEt梯度)纯化。得到油状物形式的标题产物。
1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300°K):7.2-6.9(m,4H,芳香Hs)；7.04-7.03-7.00(m,1H,芳香H)；6.85(m,1H,芳香H)；6.35-6.26-6.06(m,1H,H四氢中氮茚)；6.15-6.12(m,2H,H亚甲二氧基)；5.06-4.84(m,1H,H二氢异喹啉)；4.86-4.17(m,2H,H二氢异喹啉)；3.65-3.6-3.55(m,3H,H甲酯)；3.43-4.26(m,2H,H四氢中氮茚)；3.58-3.5(m,4H,H吗啉)；2.37-3.05(m,4H,2H二氢异喹啉,2H四氢中氮茚)；1.68-2.56(m,4H,H吗啉)；1.4-2.0(m,4H,H四氢中氮茚)
IR:ν:>C＝O1695cm-1酯；ν:>C＝O1625cm-1酰胺；ν:>C-O-C<1214-1176-1115cm-1；>CH-Ar772-744cm-1
步骤B：3-[6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚-甲酸锂
向4.6g步骤A的化合物(8.26mmol)的24mL二烷溶液中，加入氢氧化锂溶液(675mg，16.1mmol)。将这批物质置于140W、100℃的微波炉中，保持2小时30分钟的一段时间。然后，将反应混合物过滤并蒸发。在P2O5存在下，将由此得到的固体物在40℃的烤箱中干燥。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353°K):6.7-7.15(不能分辨的峰,6H,芳香Hs)；6.21(s,1H,芳香H)；6.03(s,2H,H亚甲二氧基)；4.0-5.0(不能分辨的峰,3H二氢异喹啉)；3.4-3.6(不能分辨的峰,3H四氢中氮茚,3H吗啉)；2.5-3.1(不能分辨的峰,4H,2H四氢中氮茚,2H吗啉)；1.5-2.4(不能分辨的峰10H吗啉)
IR:ν:>C＝O宽1567cm-1乙酸盐；ν:1236cm-1
步骤C：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺
0℃下，向2.6g步骤B的化合物(4.73mmol)的47mL二氯甲烷溶液中，滴加1.2mL草酰氯(14.2mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌11小时，然后与二氯甲烷共蒸发几次。将由此得到的产物混悬于37mL二氯甲烷中，然后，在0.6mL吡啶(7.1mmol)存在下，将其加入到2.1g制备1″中所得化合物(7.1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。将这批物质在环境温度搅拌过夜。
将反应混合物浓缩，并通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化。得到泡沫形式的标题产物。
1H NMR:δ(500MHz；dmso-d6；300°K):6.9-7.3(9H,芳香Hs)；6.88(2H,芳香Hs)；6.72-6.87(2H,芳香Hs)；6.64(2H,芳香Hs)；6.13(2H亚甲二氧基)；5.05-4.74(1H二氢异喹啉)；4.25-4.13(2H二氢异喹啉)；3.44-3.7(4H吗啉)；3.62-3.52(2H四氢中氮茚)；3.0-2.6(4H,2H四氢中氮茚,2H二氢异喹啉)；2.54-1.94(6H吗啉)；1.91-1.53(4H四氢中氮茚)；0.92(9H叔丁基)；0.17(6H二甲基)
IR:ν:>C＝O:1632cm-1；ν:>C-O-C<:1237cm-1；ν:-Si-O-C-:1035cm-1；-Si-C-:910cm-1；>CH-Ar:806cm-1
步骤D：N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
向1.9g步骤C中所得化合物(2.3mmol)的4mL甲醇溶液中，加入溶解于8mL甲醇中的0.646g(11.5mmol)氢氧化钾。将该批物质在环境温度搅拌30分钟。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，并依次用1M HCl溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗直至达到中性pH。随后，将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。将由此得到的粗产物经硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化。然后，将固体物再溶解于二氯甲烷中，并加入2mL1M HCl乙醚溶液。将这批物质搅拌1小时，然后蒸发至干。将由此得到的盐酸盐溶解于水/乙腈混合物中，至溶解完全，然后冷冻干燥。
元素微量分析：(％，理论值:测量值)
％C＝69.11:68.95；％H＝5.8:5.46；％N＝7.5:7.51；％Cl-＝4.74:4.48
旋光度:(α)D 20＝+50.8°(c＝9mg/mL,MeOH)
步骤E：磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二苄基酯
向82mg氢化钠(2.06mmol)的10mL无水THF混悬液中，分批且在0℃下，加入700mg步骤D的化合物。在0℃搅拌30分钟，并在环境温度搅拌30分钟后，在0℃加入焦磷酸四苄基酯，并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。蒸发除去溶剂后，将粗反应产物用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过硅胶色谱法(梯度CH2Cl2/MeOH)纯化。然后，得到固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(500MHz；DMSO-d6；300K):7.34(m,10H,苯基)；7.30-6.71(m,15H,芳基)；6.06(s,1H,亚甲二氧基)；5.30-4.97(m,1H,吡咯)；5.11(m,4H,苄基):5.03-3.64(m,1H,叔C THIQ)；4.91-4.09(m,2H,仲CTHIQ)；3.99-3.48(m,2H,仲C THIQ)；3.54-3.44(m,4H,吗啉)；2.89-2.65(m,3H,仲C THIQ)；2.51-1.87(m,4H,仲C THID)；2.36-1.85(m,2H,仲C THIQ)；1.91-1.45(m,4H,仲C THID)
步骤F：磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐
将50mg Pd(OH)2加入到步骤E中所得产物(505mg；0.52mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后将反应混合物置于氢气气氛(1巴)下，保持5小时。滤出催化剂并浓缩至干后，将粗反应产物溶解于甲醇(5mL)中，用0.95mL1M氢氧化钠溶液处理。然后，蒸发除去溶剂，并将粗反应产物通过色谱法经相(乙腈/H2O梯度)纯化，得到白色固体物。
元素微量分析:
IR:ν:-C＝O:1628cm-1；ν:C-O-C:1234cm-1；ν:P＝O:115cm-1；ν:P-O:985cm-1；ν:CH-Ar:876cm-1
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C43H41N4Na2O9P
[M+H]+计算的:835.2479
[M+H]+实测的:835.2467
实施例2.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行操作，但将步骤A中制备1'的产物替换为制备2'的产物，应该理解：在HCl的乙醚溶液存在下，由此得到的产物不进行转化成盐形式的步骤。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝74.86:74.88；％H＝5.64:5.31；％N＝6.72:6.78
步骤B：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐
操作是依据与实施例1的步骤E和F中所述的类似方案而进行的。
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C39H36N3O8P
[M+H]+计算的：706.2313
[M+H]+实测的：706.2324
实施例3.磷酸4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基){[3-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
操作是依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行的，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备2的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备2″的化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20＝+55.9°(c＝7mg/mL,MeOH)
步骤B：磷酸4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基){[3-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}氨基]苯基酯二钠盐
操作是依据与实施例1的步骤E和F中所述的类似方案而进行的。
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C45H44N5Na2O7P
[M-2Na+3H]+计算的：800.3208
[M-2Na+3H]+实测的：800.3211
实施例4.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)中氮茚-1-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
操作是依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行的，一方面，将步骤A中所用的制备1和1'的化合物替换为制备3和2'的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备3″的化合物。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝69.14:70.09；％H＝4.81:4.55；％N＝9.83:10.09；％Cl-＝4.98:3.26
步骤B：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)中氮茚-1-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯基酯二乙基酯
环境温度下，向步骤A中所得化合物(1.5mmol)的10mL无水CH2Cl2混悬液中，加入三乙胺(0.42mL；3mmol)，然后滴加氰基膦酸二乙酯(0.24mL；1.65mmol)。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH梯度)纯化。然后，得到固体形式的标题产物。
步骤C：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)中氮茚-1-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯基酯二钠盐
环境温度下，将0.4mL三甲基溴硅烷(3mmol)滴加到步骤B中所得产物(0.78mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中。将反应混合物搅拌5小时，然后在0℃下，缓慢加入Na2CO3(580mg)的水(4mL)溶液。搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩至干，用无水甲醇(25mL)稀释，并经微孔过滤器过滤。干燥滤液，并通过色谱法经相(乙腈/H2O梯度)纯化。
高分辨质谱(ESI+)：
经验式：C45H44N5Na2O7P
[M-2Na+3H]+计算的：800.3211
[M-2Na+3H]+实测的：800.3201
实施例5.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)中氮茚-1-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
操作是依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案而进行，此外，一方面，将步骤A中所用的制备1和1'的化合物替换为制备3和2'的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备4″的化合物。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝69.24:69.12；％H＝4.74:4.23；％N＝8.5:8.45；％Cl-＝5.38:5.2
步骤B：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)中氮茚-1-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二乙基酯
环境温度下，向950mg步骤A中所得化合物(1.5mmol)的10mL无水CH2Cl2混悬液中，加入三乙胺(0.42mL；3mmol)，然后滴加氰基膦酸二乙酯(0.24mL；1.65mmol)。在环境温度搅拌过夜后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。然后，将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH梯度)纯化。然后，得到固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(500MHz；DMSO-d6；300K):8.5-8.0(m,5H)；7.2-7.1(m,1H)；6.85-6.65(m,1H)；7.3-6.8(m,10H)；6.25-6.10(bs,1H)；6.2(bs,2H)；5.1-3.7(6d,2H)；4.7-3.8(m,1H)；4.15(m,4H)；3.0-1.7(m,2H)；1.25(m,6H)；0.85-0.24(m,3H)
步骤C：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)中氮茚-1-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
环境温度下，将0.4mL三甲基溴硅烷(3mmol)滴加到步骤B中所得产物(591mg；0.78mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中。将反应混合物搅拌5小时，然后在0℃下，缓慢加入Na2CO3(580mg)的水溶液(4mL)。搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩至干，用无水甲醇(25mL)稀释，并经微孔过滤器过滤。干燥滤液，并通过色谱法经相(乙腈/H2O梯度)纯化。
1H NMR:δ(500MHz；D2O；300K):8.23-7.98(m,2H,吡啶基)；7.01-6.97(m,2H,吡啶基)；7.88-7.80(m,1H,中氮茚)；7.18-6.57(m,13H,芳香Hs THIQ+芳基+中氮茚+苯酚)；6.17-6.15(m,1H,中氮茚):5.96(m,2H,亚甲二氧基)；4.61-3.76(m,1H,叔C THIQ)；4.16(m,2H,仲C THIQ)；2.86-2.31(m,2H,仲C THIQ)；0.94-0.76(m,3H,伯C THIQ)
IR:ν:-C＝O:1620cm-1；ν:C-O-C:1218cm-1；ν:P＝O:1107cm-1ν:P-O:981cm-1ν:CH-Ar:881-741cm-1
高分辨质谱(ESI+)：
经验式：C38H29N4Na2O8P
[M-2Na+3H]+计算的：703.1952
[M-2Na+3H]+实测的：703.1951
实施例6.磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二苄基酯
操作是依据实施例1的步骤A-E中所述的方案进行的。
1H NMR:δ(500MHz；DMSO-d6；300K):7.34(m,10H,苯基)；7.30-6.71(m,15H,芳基)；6.06(s,1H,亚甲二氧基)；5.30-4.97(m,1H,吡咯)；5.11(m,4H,苄基):5.03-3.64(m,1H,叔C THIQ)；4.91-4.09(m,2H,仲CTHIQ)；3.99-3.48(m,2H,仲C THIQ)；3.54-3.44(m,4H,吗啉)；2.89-2.65(m,3H,仲C THIQ)；2.51-1.87(m,4H,仲C THID)；2.36-1.85(m,2H,仲CTHIQ)；1.91-1.45(m,4H,仲C THID)
实施例7.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)中氮茚-1-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二乙基酯
操作依据实施例5的步骤A和B中所述的方案进行。
1H NMR:δ(500MHz；DMSO-d6；300K):8.5-8.0(m,5H)；7.2-7.1(m,1H)；6.85-6.65(m,1H)；7.3-6.8(m,10H)；6.25-6.10(bs,1H)；6.2(bs,2H)；5.1-3.7(6d,2H)；4.7-3.8(m,1H)；4.15(m,4H)；3.0-1.7(m,2H)；1.25(m,6H)；0.85-0.24(m,3H)
实施例8.磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯盐酸盐
即4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(Morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-yl]carbonyl}(phenyl)amino]phenyl dihydrogen phosphate hydrochloride
将100mg Pd(OH)2加入到实施例1的步骤E中所得产物(505mg；0.52mmol)的甲醇(10mL)溶液中，然后将反应混合物置于氢气气氛下(1巴)，保持5小时。滤出催化剂并浓缩至干后，将粗反应产物立即通过色谱法经C18相(乙腈/H2O+0.2％HCl梯度)纯化，得到固体物。
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C43H43N4O9P
[M+H]+计算的：791.2846
[M+H]+实测的：791.2852
实施例9.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，且一方面，将步骤A中所用的制备1和1'的化合物替换为制备4和2'的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备4″的化合物。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝66.99:66.88；％H＝5.14:5.28；％N＝8.93:8.87；％Cl-＝5.65:4.98
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C35H32ClN4O3
[M+H]+计算的：591.2157
[M+H]+实测的：591.2178
步骤B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据实施例4的步骤B和C中所述的方案进行。
实施例10.磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备5的化合物，并且另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备3″的化合物。
元素微量分析：(％，实测的(理论的))
％C＝66.41(66.62)；％H＝5.08(5.59)；％N＝10.85(10.84)；％Cl-＝4.68(4.57)
步骤B：磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据实施例4的步骤B和C中所述的类似方案进行。
实施例11.磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备5的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备5″的化合物。
元素微量分析：(％，实测的(理论的))
％C＝64.25(64.59)；％H＝5.4(5.7)；％N＝11.41(11.59)；％Cl-＝4.93(4.89)
步骤B：磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据实施例1的步骤E和F中所述的类似方案进行。
IR(cm-1):ν:C＝O:1628；ν:(磷酸酯；醚):1238,1143,1113,985；γ:>CHAr:740
元素微量分析:
高分辨质谱(ESI+-/FIA/HR):
经验式：C39H39ClN6Na2O9P
[M-Na+H]+计算的:791.2565
[M-Na+H]+实测的:791.2564
实施例12.磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(6-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1和1'的化合物替换为制备5和3'的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备3″的化合物。
元素微量分析：(％，实测的(理论的))
％C＝67.63(68.06)；％H＝5.27(5.95)；％N＝10.08(10.13)；％Cl-＝4.53(4.27)
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C35H32ClN4O3
[M+H]+计算的：793.3708
[M+H]+实测的：793.3704
步骤B：磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(6-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据实施例1的步骤E和F中所述的类似方案进行。
除非另外提及，下述实施例的化合物根据实施例1的方法利用：(i)根据制备1-9之一得到的适当酸和(ii)根据制备1'-4'之一得到的适当四氢异喹啉化合物，和在步骤C中：(iii)适当的NHR3R4胺(非穷举名单提供于制备1″-8″中)合成。
实施例13.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备4的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备4″的化合物。最后，在1M HCl的乙醚溶液存在下，将得到的产物进行转化成盐形式的步骤。过滤且在乙腈/水混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物。
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C39H38ClN5O4
[M+H]+计算的：676.2685
[M+H]+实测的：676.2684
步骤B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据与实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
31P NMR(500MHz,D2O)δppm:-0.05
IR(cm-1):ν:C＝O:1631；ν:(磷酸酯；醚):1243,1136,1112,982；γ:>CHAr:883,745
元素微量分析：
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C39H37ClN5Na2O7P
[M-Na+2H]+计算的：778.2168
[M-Na+2H]+实测的：778.2169
实施例14：磷酸4-[{[5-(5-氟-4-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
实施例15：磷酸4-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备7的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备5″的化合物。最后，在HCl的乙醚溶液存在下，使得到的产物进行转化成盐形式的步骤。过滤且在乙腈/水混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物。
元素微量分析：(％，实测的(理论的))
％C＝65.69(65.28)；％H＝5.38(5.77)；％N＝11.18(12.02)；％Cl-＝5.61(5.07)
步骤B：磷酸4-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据与实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
31P NMR(400/500MHz,CD3OD)δppm:-0.5
IR(cm-1):ν:C＝O:1628；ν:(磷酸酯；醚):1238,1114,983
元素微量分析:
高分辨质谱(ESI+)：
经验式：C38H38FN6Na2O7P
[M-2Na+3H]+计算的：743.2752
[M-2Na+3H]+实测的：743.2760
实施例16.磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备8的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备5″的化合物。最后，在1M HCl的乙醚溶液存在下，将得到的产物进行转化成盐形式的步骤。过滤且在乙腈/水混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝64.99:64.67；％H＝5.86:5.67；％N＝11.37:11.27；％Cl-＝4.8:4.71
高分辨质谱(ESI+)：
经验式：C40H43N6O6
[M+H]+计算的：703.3236
[M+H]+实测的：703.3239
步骤B：N,N,N',N'-四甲基磷酰二胺4-[{[1,2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯
即4-[{[1,2-Dimethyl-5-(7-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenylN,N,N',N'-tetramethylphosphorodiamidate
向125mg步骤A化合物(0.18mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，加入55μL二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；0.36mmol)，然后加入33μL双二甲基氨基磷酰氯(0.19mmol)和2mg二甲基氨基-4-吡啶(0.02mmol)。将反应混合物搅拌15小时，用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸钠水溶液稀释。将水相用二氯甲烷萃取；然后，合并有机相，用水洗涤，并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，将粗反应产物直接用于下一步骤。
步骤C：磷酸4-[{[1,2-二甲基-5-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-基)-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
将4mL三氟乙酸滴加到125mg步骤B的化合物(0.15mmol)的乙腈和水的1:1混合物(5mL)溶液中。在环境温度搅拌20小时后，将反应混合物蒸发至干，保持水浴温度低于40℃，然后将残留物用碳酸钠(95mg；0.9mmol)水(4mL)溶液处理。在环境温度搅拌2小时后，将反应混合物蒸发至干，然后加入6mL无水乙醇。滤出固体物，并将滤液浓缩至干，然后经相纯化(乙腈/水梯度)。
31P NMR(500MHz,D2O)δppm:0.9
IR(cm-1):ν:C＝O:1623；ν:(磷酸酯；醚):1235,1162,1115,1065,985；γ:>CH Ar:745
高分辨质谱(ESI+)：
经验式：C40H41N6Na2O9P
[M-2Na+3H]+计算的：783.2902
[M-2Na+3H]+实测的：783.2907
实施例17.磷酸5-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基酯二钠盐
实施例18.磷酸5-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基酯二钠盐
实施例19.磷酸4-({[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基)苯基酯二钠盐
步骤A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备4的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备6″的化合物。最后，在1M HCl的乙醚溶液存在下，将得到的产物进行转化成盐形式的步骤。过滤且在乙腈/水混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝63.51:63.41；％H＝5.63:5.42；％N＝11.69:11.61；％Cl-＝4.93:4.85
高分辨质谱(ESI+-/FIA/HR,ESI-/FIA):
经验式：C38H36Cl D3N6O4
[M+H]+计算的：682.2982
[M+H]+实测的：682.2986
步骤B：磷酸4-({[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基)苯基酯二钠盐
操作依据与实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
31P NMR(500MHz,D2O)δppm:4.8
IR(cm-1):ν:C＝O:1626；ν:(磷酸酯；醚):1243,1141,1115,982；γ:>CHAr:880,831
高分辨质谱(ESI/FIA/HR和MS/MS):
经验式：C38H35Cl D3N6Na2O7P
[M+H]+计算的：806.2285
[M+H]+实测的：806.2280
实施例20.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备4的化合物，另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备7″的化合物。最后，在1M HCl的乙醚溶液存在下，将得到的产物进行转化成盐形式的步骤。过滤且在乙腈/水混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:11.2(bs,1H),9.39(bs,1H),7.83(d,1H),7.54(d,1H),7.33(s,1H),7.14(m,2H),7(m,2H),6.8(d,2H),6.62(d,2H),6.57(bs,1H),5.26(s,1H),5.26(m,1H),4.64/4.03(AB,2H),4.01/3.92(2m,4H),3.75/3.43/3.15/3.02(4m,4H),3.59(s,3H),3.3/3.15(2m,2H),2.97(s,3H),2.69/2.52(dd+d,2H),2.06(s,3H),1.91(s,3H)
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝65.34:65.50；％H＝5.62:5.15；％N＝11.15:10.84％Cl-＝4.70:4.44
高分辨质谱(ESI+)：
经验式：C41H41Cl N6O4
[M+H]+计算的：717.2952
[M+H]+实测的：717.2951
步骤B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据与实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
31P NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:3.7
IR(cm-1):ν:-CN:2210cm-1；ν:C＝O:1623；ν:(磷酸酯；醚):1227,1133,1110,982；γ:>CH Ar:884-741
元素微量分析：
高分辨质谱(ESI+-/FIA/HR):
经验式：C41H40Cl N6Na2O7P
[M-2Na+H]+计算的：797.2614
[M-2Na+H]+实测的：797.2618
实施例21.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备4的化合物，并且另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备8″的化合物。最后，在1MHCl的乙醚溶液存在下，将得到的产物进行转化成盐形式的步骤。过滤且在乙腈/水混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝64.95:65.09；％H＝5.45:5.20；％N＝11.36:11.26；％Cl-＝4.79:4.62
高分辨质谱(ESI/+):
经验式：C40H39Cl N6O4
[M+H]+计算的：703.2794
[M+H]+实测的：703.2789
步骤B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据与实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
31P NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:4.5
IR(cm-1):ν:-CN:2215cm-1；ν:C＝O1626；ν:(磷酸酯；醚):1227,1141,1112,982；γ>CH Ar:826-742
高分辨质谱(ESI+-/FIA/HR)：
经验式：C40H38Cl N6Na2O7P
[M-2Na+3H]+计算的：783.2457
[M-2Na+3H]+实测的：783.2462
实施例22.磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3R)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，将步骤A中所用的制备1'的化合物替换为制备4'的化合物。然后，将固体溶解于二氯甲烷中，并加入2mL1M HCl的乙醚溶液。将这批物质搅拌1小时，然后蒸发至干。将由此得到的盐酸盐溶解于水/乙腈混合物中，至溶解完全，然后冷冻干燥。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20＝-45.1°(c＝9mg/mL，MeOH)
步骤B：磷酸4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
31P NMR(400/500MHz,dmso-d6)δppm:2.6
元素微量分析:
高分辨质谱(ESI+-/FIA/HR):
经验式：C43H41N4Na2O9P
[M-2Na+H]+计算的：791.2840
[M-2Na+H]+实测的：791.2845
实施例23.磷酸4-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基){[3-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：3-[4-苄氧基-2-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]苯基]-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酸甲酯
向14.19g(35.0mmol)制备9中所得化合物的200mL二甲基甲酰胺溶液中，依次加入4-[[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基]吗啉(制备1'；8.13g；35.0mmol)、羟基苯并三唑(6.15g；45,5mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(6.70g；45.5mmol)和三乙胺(21.95mL；0.16mol)。然后，将这批物质在环境温度搅拌过夜。然后，将反应混合物倒入400mL乙酸乙酯中，随后依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯萃取。将得到的有机相经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。得到的产物经硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.5-7.3(m,5H),7.38(d,1H),7.2-6.9(m,4H),7.15(dd,1H),6.9(d,1H),6.35/6.25/6.08(3*s,1H),5.21/5.12(3*s,2H),5.09/4.85/3.7(3*m,1H),4.9-3.8(8*d,2H),4.2-3.4(m,2H),3.65/3.6/3.55(3*s,3H),3.6-3.4(m,4H),3-2.4(m,2H),2.9-1.8(6*dd,2H),2.5-1.95(4*m,4H),2.35-1.7(6*m,2H),2-1.45(6*m,4H)
步骤B：3-[4-苄氧基-2-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]苯基]-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酸
将40.1mL1M LiOH水溶液加入到12.7g(20mmol)上述步骤所得化合物的40mL二烷溶液中。将这批物质在100℃加热过夜。将反应混合物倒入水中，然后用乙醚萃取。将乙醚相用水再萃取一次。通过加入粉末柠檬酸，将合并的水相酸化至pH4，然后用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。得到糕饼状(meringue)的标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:11.35(bs,1H),7.5-7.3(m,5H),7.38(m,1H),7.2-6.9(m,4H),7.15(m,1H),6.9(m,1H),6.31/6.25/6.1(3*s,1H),5.22/5.2/5.15(3*s,2H),5.1/4.82/3.7(3*m,1H),4.85-3.8(8*d,2H),4.2-3.4(m,2H),3.6-3.45(m,4H),3-2.3(m,2H),2.9-1.8(m,2H),2.5-1.9(6*m,4H),2.35-1.8(6*m,2H),1.9-1.3(m,4H)
步骤C：3-[4-苄氧基-2-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]苯基]-N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
将步骤B所得酸(9g，11.8mmol)溶解于90mL1,2-二氯乙烷中。向其中加入1.9mL1-氯-N,N,2-三甲基丙烯氨(14mmol)。在环境温度搅拌3小时后，加入90mL甲苯和4.62g N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(制备3″，13mmol)。将反应混合物在110℃加热20小时。降至环境温度后，将反应混合物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。将得到的残留物经硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到预期产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.95/7.8/7.75(3*d,1H),7.68/7.65/7.4(3*d,1H),7.4/7.3(2*d,1H),7.25-6.8(m,9H),7.05/6.9(2*m,1H),7-6.6(3*bd,2H),6.9(m,1H),6.75-6.45(3*bd,2H),6.7(m,1H),6.3(2*d,1H),5.15-4.95(m,2H),5.15/5.1/4.8(3*s,1H),4.95/4.6/3.5(3*m,1H),4.9-3.7(8*d,2H),3.8-3.3(3*m,2H),3.75/3.7/3.5(3*s,3H),3.45/3.3(2*m,4H),3-2.5(3*m,2H),3-2.3(m,2H),2.4-1.75(5*m,4H),2.25-1.7(6*m,2H),1.75-1.3(m,4H),0.7(bs,9H),0.1(m,6H)
步骤D：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-3-[4-羟基-2-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]苯基]-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
将0.9g Pd/C10％加入到8.88g(8.4mmol)步骤C所得化合物的100mL乙醇溶液中，并鼓泡通入氩气。环境温度下，将反应混合物置于1.2巴氢气气氛下，保持15小时。滤出催化剂，并减压蒸发除去溶剂，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.06/7.92/7.87(3*d,1H),7.75/7.5/7.39(3*d,1H),7.5(m,1H),7.28-6.9(m,5H),6.87/6.7(2*m,2H),6.76(m,1H),6.75/6.67/6.62(3*m,2H),6.67/6.46(m,1H),6.4/6.36(2*m,1H),5.19/5.13/4.9(3*bs,1H),5.06/4.7/3.6(3*m,1H),4.97/4.2/4.15/4.07(4*m,2H),4.87/4.81(bs,1H),3.86/3.56/3.39(3*m,2H),3.78/3.57(2*m,3H),3.59/3.44(2*m,4H),2.96-2.61(2*m,2H),2.88/2.6(2*m,2H),2.59-1.81(m,6H),1.87-1.42(m,4H),0.89(s,9H),0.12(m,6H)
步骤E：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
将步骤D的化合物(3.0g，2.9mmol)溶解于100mL甲苯中。向其中加入1.53g(5.8mmol)三苯基膦和0.62g(4.3mmol)2-羟基-1-(1-哌啶基)乙酮。将混合物加热至50℃，然后加入1.01g(4.3mmol)偶氮二甲酸二叔丁酯。将反应混合物在50℃搅拌1小时，然后将其降至环境温度，加入1mL三氟乙酸。在环境温度搅拌过夜后，将混合物依次用水、饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯萃取。将得到的有机相经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。得到的粗产物经硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇98/2)纯化，得到预期化合物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.06/7.92/7.87(3*d,1H),7.75/7.51/7.4(3*d,1H),7.49(2*d,1H),7.29-6.89(m,5H),6.93(m,1H),6.88/6.7(m,2H),6.75/6.67(m,1H),6.75/6.68/6.59(3*m,2H),6.4/6.36(2*m,1H),5.2/5.16/4.92(3*m,1H),5.06/4.69/3.58(3*m,1H),4.97/4.25/4.16/4.03(4*d,2H),4.89/4.81(2*m,2H),3.79/3.59(2*m,3H),3.59/3.43/3.4(3*m,6H),3.58/3.43(2*m,4H),3.03-2.61(m,2H),2.97-2.65(m,2H),2.57-1.74(m,6H),1.89-1.3(m,10H),0.89(2bs,9H),0.11(m,6H)
步骤F：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
环境温度下，将1M四丁基氟化铵(3.14mL，3mmol)的四氢呋喃溶液加入到步骤E所得化合物(2.92g，2.9mmol)的30mL四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后，将反应混合物倒入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液的50/50混合物中。将分离的有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯萃取。得到的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将得到的粗产物经硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇/氨梯度)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.4(m,OH),8.1-7.8(3*d,1H),7.7-7.3(2*m,1H),7.5/7.4(2*m,1H),7.3-6.9(m,4H),7.2(m,1H),6.9(m,1H),6.8-6.5(m,2H),6.7-6.5(m,2H),6.7(m,1H),6.4(m,1H),5.3-5(m,1H),5.1/4.7/3.6(3*m,1H),5-3.6(m,2H),5-3.6(m,2H),4.8(m,2H),3.8-3.6(m,3H),3.6/3.4(m,2H),3.4(m,6H),3.1-2.5(m,2H),2.9-1.9(m,2H),2.5-1.7(m,4H),1.8-1.4(m,6H),1.6-1.3(m,4H)
步骤G：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
将0.71g(11mmol)氰基硼氢化钠加入到步骤F中所得化合物(2.0g，2.2mmol)的20mL乙酸溶液中。在环境温度搅拌14小时后，再加入0.36g(5.5mmol)氰基硼氢化钠，然后将反应混合物在50℃加热3小时，之后再次加入0.1eq.氰基硼氢化钠，以在50℃下，30分钟内完成反应。减压蒸发除去乙酸，然后将残留物溶解于二氯甲烷中，并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。合并的水相用二氯甲烷萃取。得到的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到的粗产物经硅胶色谱法(二氯甲烷/乙醇/氨梯度)纯化，得到糕饼状标题化合物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.3(bs,1H),7.5/7.4/7.3(3*m,1H),7.2/6.7(2*m,1H),7.2(m,1H),7.1-6.8(m,4H),6.9/6.7(m,1H),6.9(m,1H),6.8-6.5(m,2H),6.7-6.5(m,2H),5.3-5.1(2*d,1H),5.1/4.7/3.6(3*m,1H),4.9/4.2-3.5(2*m,1H),4.9/4.2-3.5(2*,1H),4.9-4.8(m,2H),3.6/3.4(2*m,4H),3.4/3.3(m,2H),3.4(m,6H),3.1-2.5(m,4H),3-2.4(m,2H),2.8/2.6(m,3H),2.6-1.7(m,6H),1.9-1.3(m,10H)
步骤H：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-[2-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-4-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
将步骤G所得的碱(0.60g，0.69mmol)溶解于乙腈中，然后利用0.7mL(0.7mmol)1N HCl溶液将其转化成盐形式。将溶液过滤、冷冻，然后冷冻干燥，得到粉末形式的标题化合物。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝68.02:68.06；％H＝6.49:6.21；％N＝10.89:10.87；％Cl＝4.14:3.94
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C51H57N7O6
[M+H]+计算的：864.4445
[M+H]+实测的：864.4443
步骤I：磷酸4-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基){[3-(2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-4-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}氨基]苯基酯二钠盐
操作依据与实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
IR(cm-1):ν:C＝O:1625；ν:(磷酸酯；醚):1229,1138,1115,982；γ:>CHAr:880-748-745
元素微量分析:
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C51H56N7Na2O9P
[M-2Na+3H]+计算的：944.4106
[M-2Na+3H]+实测的：944.4116
实施例24.磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备4的化合物，并且另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备5″的化合物。最后，在HCl的乙醚溶液存在下，将得到的产物进行转化成盐形式的步骤。过滤且在乙腈/水混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物。
元素微量分析：(％，理论的:实测的)
％C＝63.77:62.83；％H＝5.63:5.83；％N＝11.74:11.29；％Cl-＝4.95:5.42
步骤B：磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐
操作依据与实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
IR(cm-1):ν:C＝O:1625；ν:(磷酸酯；醚):1241,1146,1112,983
元素微量分析:
高分辨质谱(ESI+):
经验式：C38H38Cl N6Na2O7P
[M-2Na+3H]+计算的：759.2457
[M-2Na+3H]+实测的：759.2465
实施例25.磷酸4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基){[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基]苯基酯二钠盐
步骤A：N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
操作依据与实施例1的步骤A-D中所述的类似方案进行，一方面，将步骤A中所用的制备1的化合物替换为制备7的化合物，并且另一方面，将步骤C中所用的制备1″的化合物替换为制备7″的化合物。最后，在HCl的乙醚溶液存在下，将得到的产物进行转化成盐形式的步骤。过滤且在乙腈/水混合物中冷冻干燥后，得到预期化合物。
高分辨质谱(ESI/FIA/HR和MS/MS)：
经验式：C41H41F N6O4
[M+H]+计算的：701.3246
[M+H]+实测的：701.3282
步骤B：磷酸4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基){[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基]苯基酯二钠盐
操作依据与实施例16的步骤B和C中所述的类似方案进行。
31P NMR(400/500MHz,CD3OD)δppm:-0.5
IR(cm-1):ν:-CN:2211cm-1；ν:C＝O:1629；ν:(磷酸酯；醚):1236,1114,984
元素微量分析:
高分辨质谱(ESI+)：
经验式：C41H40F N6Na2O7P
[M-2Na+3H]+计算的：781.2909
[M-2Na+3H]+实测的：781.2898
药理学和药代动力学研究
出于清楚的目的，并且在任意下文中，式(I’)的化合物将被称为“来自实施例x的药物”(它们衍生自实施例x)。例如，N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺将被称为“来自实施例1的药物”。
实施例A1：通过式(I’)的化合物体内诱导胱天蛋白酶(caspase)活性
在RS4；11白血病细胞的异种移植模型中评价式(I’)的化合物激活胱天蛋白酶3的能力。
将1x107RS4；11细胞皮下移植到免疫抑制的小鼠(SCID品系)中。在移植后25至30天，用不同化合物口服处理动物。处理后16小时，回收并裂解肿瘤块，并在肿瘤裂解物中测量胱天蛋白酶3活性。
通过测定发荧光切割产物的出现进行该酶促测量(DEVDase活性,Promega)。其以激活因子的形式表示，所述激活因子对应于两种胱天蛋白酶活性之间的比例：被处理的小鼠的活性除以对照小鼠的活性。
测试了N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺(也称为来自实施例1的药物)。以100mg/kg口服(p.o.)的剂量，体内胱天蛋白酶激活因子是29.3。
获得的结果显示式(I')的化合物能够体内诱导RS4；11肿瘤细胞的凋亡。
实施例A2:由式(I')的化合物导致的体内胱天蛋白酶3的切割形式的定量
在RS4；11白血病细胞的异种移植模型中评价式(I')的化合物激活胱天蛋白酶3的能力。
将1x107RS4；11细胞皮下移植到免疫抑制的小鼠(SCID品系)中。在移植后25至30天，用不同化合物口服处理动物。处理后，回收并裂解肿瘤块，并在肿瘤裂解物中定量胱天蛋白酶3的切割(激活)的形式。
使用"Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台"测试进行定量，所述测试特异性地测定胱天蛋白酶3的切割的形式。其以激活因子的形式表示，所述激活因子对应于受处理的小鼠中切割的胱天蛋白酶3的量除以对照小鼠中切割的胱天蛋白酶3的量之间的比例。
结果显示式(I')的化合物能够体内诱导RS4；11肿瘤细胞的凋亡。
表1:在口服途径处理后，体内胱天蛋白酶激活因子(受处理的小鼠vs. 对照小鼠的肿瘤中的切割的胱天蛋白酶3MSD测试)
实施例A3:由式(I)的化合物导致的体内胱天蛋白酶3的切割形式的定量
根据实施例A2中给出的方案，在RS4；11白血病细胞的异种移植模型中评价式(I)的化合物激活胱天蛋白酶3的能力。
表2:在口服途径处理后，体内胱天蛋白酶激活因子(受处理的小鼠vs. 对照小鼠的肿瘤中的切割的胱天蛋白酶3MSD测试)
测试的化合物 剂量(mg/kg) 采样时间 激活因子+/-S.E.M.
实施例13 12.5 2小时 58.6+/-4.6
实施例1 50 2小时 21.2+/-1.3
实施例19 12.5 2小时 27.5+/-3.5
实施例20 12.5 2小时 62.1+/-3.4
实施例21 25 2小时 55.2+/-6.2
实施例24 25 2小时 60.5+/-4.5
实施例25 12.5 2小时 61.8+/-8.9
实施例15 25 2小时 12.1+/-1.1
实施例B:式(I)的化合物的溶解度
测量式(I)化合物在水中的溶解度并与式(I')化合物的溶解度进行比较。
更具体地，测试磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐(也称为实施例1的化合物)并与N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺(也称为来自实施例1的药物)比较。
实施例1的化合物在水中的溶解度大于或等于10mg/mL(12.6mM)，而相关的药物的溶解度仅为40μg/mL(56.2μM)。还在缓冲至生理pH的介质中测量化合物的溶解性(参见表3)。
表3:式(I)化合物和相关的式(I')化合物的水性介质(缓冲溶液:磷酸盐 0.33M,pH＝7.4)中的溶解性，在4个浓度测量:10μM、20μM、50μM和 100μM
结果显示式(I)化合物比式(I')化合物显著更加易溶。仅式(I)化合物表现出大于或等于100μM的溶解度。
实施例C:式(I)的化合物的体内转化
在雌性SCID小鼠中在脂质制剂和水性溶液剂中评价式(I)的磷酸酯化合物的药代动力学特性(profile)。将其与脂质制剂中的式(I')的化合物的药代动力学特性相比较。更具体地，测试磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐(也称为实施例1的化合物)并与N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺(也称为来自实施例1的药物)相比较。
实施例1的化合物的脂质制剂
在无水乙醇/聚乙二醇300/水的混合物(10/40/50,v/v/v)中配制实施例1的化合物，用于通过口服(p.o.)途径施用。在2组SCID小鼠中进行研究，在下列条件下对所述2组SCID小鼠施用实施例1的化合物：
-第1组:3mg/kg p.o.(管饲，10mL/kg)，
-第2组:25mg/kg p.o.(管饲，10mL/kg)。
在以下时间点处取血样(每只动物3份样品，每个时间点3只动物)：口服施用后0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、6hr和24hr。
实施例1的化合物的水性制剂
在下列条件下，在水性基质中通过口服途径对SCID小鼠施用实施例1的化合物：
-第1组:30mg/kg p.o.溶解于1mM碳酸钠溶液中(管饲，10mL/kg)，
-第2组:100mg/kg p.o.在水中(管饲，10mL/kg)。
在以下时间点处取血样(每个时间点3只动物，每只动物1份样品)：口服施用后0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4h、6hr和24hr。
对于实施例1的化合物的所有制剂，将如此收集的血液离心并将血浆转移至含有1M盐酸的管中。使用与质谱检测偶联的液相色谱(TFC-LC-MS/MS)的方法，同时测定磷酸酯化合物(前药)及其羟化的同系物(药物)的血浆浓度。两种物质的检测极限都是0.5ng/mL。
来自实施例1的化合物的药物的脂质制剂
在无水乙醇/聚乙二醇300/水的混合物(10/40/50,v/v/v)中配制来自实施例1的药物，用于通过p.o.途径施用。在数组SCID小鼠中进行研究，在下列条件下对所述小鼠施用来自实施例1的药物：
-第1组:3mg/kg p.o.(管饲，10mL/kg)，
-第2组:30mg/kg p.o.(管饲，10mL/kg)，
-第3组:25mg/kg p.o.(管饲，10mL/kg)，
-第4组:100mg/kg p.o.(管饲，10mL/kg)。
在以下时间点处采血样(每个时间点3只动物，对于第1-2组每只动物3份样品，对于第3和4组每只动物1份样品)：
-p.o.:施药前以及以3和30mg/kg口服施用后0.25hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、4hr、6hr、8hr、16hr和24hr,
-p.o.:以25mg/kg口服施用后0.5hr、2hr、6hr、16hr和24hr，以及以100mg/kg口服施用后0.5hr、1hr、2hr、6hr、16hr、30hr和48hr。
通过与质谱检测偶联的液相色谱分析来自施用来自实施例1的化合物的药物的脂质制剂后收集的血样品的血浆。来自实施例1的化合物的药物的定量限是少于或等于0.5ng/mL。
对测试的化合物的血浆浓度的平均值进行非室药代动力学分析。结果显示在下文表4和5中。
结果显示，无论剂量(从3至100mg/kg)和载体(脂质或水性制剂)，式(I)的前药的大部分在体内迅速转化为对应的式(I')的药物(见表4)。相比对应的药物，前药的血浆暴露(Cmax,AUC)低。结果还显示，如此测量(施用前药后)的药物的血浆浓度等于或甚至大于在通过口服途径直接施用药物之后测量的药物的血浆浓度(见表5)。
表4
表5
更具体地，p.o.施用在水性载体中的前药使得能够获得这样的药物血浆浓度，其等于或甚至大于直接p.o.施用在脂质载体中的药物后获得的药物血浆浓度。因此，与对应的药物相比，所述前药提供了容易配制的益处，特别是在水性介质中，这以临床开发的角度看是非常有利的。事实上，如实施例D显示，来自实施例1的药物很难配制在水性介质中。
实施例20和25的化合物的水性制剂
以下列条件，在水性介质中通过口服途径对SCID小鼠施用实施例20和25的化合物：
-第1组:3mg/kg p.o.在1M碳酸钠溶液中(管饲，10mL/kg)，
-第2组:25mg/kg p.o.在1M碳酸钠溶液中(管饲，10mL/kg)。
在以下时间点处取血样(每个时间点3只动物)：口服施用后0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、6hr和24hr。
离心如此收集的血液并将血浆转移至含有1M盐酸的管中。使用与质谱检测偶联的液相色谱(TFC-LC-MS/MS)的方法，同时测定磷酸酯化合物(前药)及其羟化的同系物(药物)的血浆浓度。两种物质的检测限都是0.5ng/mL。
来自实施例20和25的化合物的药物的脂质制剂
在聚乙二醇300/乙醇/Phosal50PG的混合物(30/10/60,v/v/v)中配制来自实施例20和25的药物，用于以下列条件通过p.o.途径对SCID小鼠施药：
-第1组:3mg/kg p.o.(管饲，10mL/kg)，
-第2组:25mg/kg p.o.(管饲，10mL/kg)。
在以下时间点处取血样(每个时间点3只动物)：口服施用后0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、6hr和24hr。
离心如此收集的血液并将血浆转移至含有1M盐酸的管中。使用与质谱检测偶联的液相色谱(TFC-LC-MS/MS)的方法测定药物的血浆浓度。定量限是0.5ng/mL。
进行非室药代动力学分析。在下文表6、7、8和9中显示平均结果。
表6，实施例20
ND:未测定
BLQ:在定量限以下
表7，实施例20
表8，实施例25
表9，实施例25
结果显示，无论剂量(3或25mg/kg)，式(I)的前药的大部分在体内迅速转化为对应的式(I')的药物(见表6、7、8和9)。相比对应的药物的暴露，前药的血浆暴露(Cmax,AUC)低。结果还显示，如此测量的(施用前药后)药物的血浆浓度等于在通过口服途径直接施用药物之后测量的药物血浆浓度(见表7和9)。
实施例D:式(I')的化合物的体内药代动力学特性
还在Wistar大鼠中在脂质和水性制剂中评价N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺(也称为来自实施例1的药物)的药代动力学特性。
在水中的羟乙基纤维素1％(w/v)的水性混悬液中配制来自实施例1的药物并与包含无水乙醇/聚乙二醇400/Phosal50PG的混合物(10/30/60,v/v/v)的脂质制剂相比较。通过口服途径以100mg/kg p.o.的剂量(管饲，10mL/kg)将这两种制剂施用给雄性Wistar大鼠(每一制剂3只大鼠)。
在下列时间点处从每只动物取血样(3只动物/时间点)：口服施用后0.25hr、0.5hr、0.75hr、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr。
在提取后，随后通过与质谱检测偶联的液相色谱，测定所测试的化合物的血浆浓度。定量限是0.1ng/mL。在下表中呈现了结果。
表10
结果显示脂质制剂比水性制剂能够使来自实施例1的药物具有好得多的血浆暴露。
实施例E:在人Caco-2细胞上的体外测试
在人Caco-2细胞中研究式(I)的磷酸酯化合物和式(I')的化合物(对应的药物)的从A至B(顶端到基底外侧)的细胞转运。每种化合物以1或3μM(一式两份)置于顶端并孵育120分钟。
在实验过程中取得若干样品；
-顶端：放置后立刻(t＝0)和120分钟时
-基底外侧：实验结束时(120分钟)
通过与质谱检测偶联的液相色谱(LC-MS/MS)，测定磷酸酯化合物(前药)和/或其羟化的同系物(药物)的浓度。两种物质的定量限都是2ng/mL。
对于前药、前药孵育后的药物和药物孵育后的药物，计算表观渗透性(Papp)和在人中的预测吸收分数(predicted absorbed fraction)(Fabs)(Hubatsch等,Nat Protoc.2007；2(9)，2111-2119)。
还计算了实验收率，其对应于在实验结束时发现的化合物的总量与孵育的量的比例(以百分比计)。
结果整理在表11中。其显示式(I)的化合物的前药在实验过程中显著分解(实验收率<1.5％)，从而导致形成大量的相关的药物。
最后，在前药孵育后形成的药物的在人中的预测吸收分数与在药物孵育后获得的相似。
表11
ND:未测定
实施例F:体内抗肿瘤活性
在RS4；11白血病细胞的异种移植模型中评价本发明化合物的抗肿瘤活性。
将1x107RS4；11细胞皮下移植到免疫抑制的小鼠(SCID品系)中。在移植后25至30天，当肿瘤块已经达到约150mm3时，以两种不同的治疗方案用各化合物口服处理小鼠(每周有5天进行每天处理，为期2周，或每周两次处理，为期2周)。从处理开始每周测量肿瘤块2次。
在RS4；11白血病模型中(急性淋巴母细胞白血病)，通过口服途径，本发明的化合物具有抗肿瘤活性。获得的结果显示本发明的化合物能够诱导显著的肿瘤消退。
实施例G:药物组合物:片剂

Claims (26)

1.式(I)的磷酸酯化合物、其对映异构体和非对映异构体、以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：
其中：
◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解它们可以不同时代表两个碳原子或者两个氮原子，
◆A1和A2与载有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员构成的芳香或者非芳香杂环Het，除X或Y表示的氮原子之外，其可含有独立选自氧、硫和氮的1-3个杂原子，应该理解：所讨论的氮可被代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或者基团-C(O)-O-Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者A1和A2各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷基基团或环烷基，
◆T表示氢原子、任选地被1-3个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团、基团(C1-C4)烷基-NR1R2或基团(C1-C4)烷基-OR6，
◆R1和R2各自独立地表示氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基基团，或者R1和R2与载有它们的氮原子一起形成杂环烷基，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、环烷基基团、(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基基团，其中烷基部分是直链或支链的，杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R4表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，
◆R5表示氢原子或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或者直链或支链(C1-C6)烷氧基基团，
◆R6表示氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地表示R7、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、三氟甲氧基基团、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、杂环烷基基团，或者(Ra、Rb)、(Rb、Rc)或(Rc、Rd)中的取代基对之一与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员构成的环，其可含有1-2个选自氧和硫的杂原子，也应该理解：上面所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘代的或者被1-3个选自卤素以及直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R7和R7'各自独立地表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基，或者R7和R7'与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员构成的杂环，
式(I)化合物是如下的：其中包含的至少一个碳原子被下述一种磷酸酯基团取代：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M'各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、由5或6个环成员构成的环烷基或杂环烷基，并且M1 +和M2 +各自独立地表示药学上可接受的一价阳离子，且M3 2+表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1-5的整数，
应该理解：
-“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，
-“杂芳基”意指由5-10个环成员组成的任何单环或二环基团，其含有至少一个芳香基团，并包含1-4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，
-“环烷基”意指含有3-10个环成员的任何非芳香的单环或二环碳环基团，
-“杂环烷基”意指由3-10个环成员构成且包含选自氧、硫、SO、SO2和氮的1-3个杂原子的任何非芳香的单环或二环稠合或螺接的基团，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1-3个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺环、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或者N-氧化物，适当的话)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R″、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤素、任选取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、杂环烷基，其任选被一个或多个卤素原子或烷基基团取代，应该理解：R'和R″各自独立地表示氢原子或者任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
式(I)中定义的Het基团可以被1-3个选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、NR1'R1"和卤素的基团取代，应该理解：如对上述基团R'和R″那样定义R1'和R1"。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R4表示在对位被下式基团取代的苯基：-OPO(OM)(OM')、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M'各自独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、由5或6个环成员构成的环烷基或杂环烷基，并且M1 +和M2 +各自独立地表示药学上可接受的一价阳离子，且M3 2+表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1-5的整数，应该理解：所述苯基基团可任选地被一个或多个卤素原子取代。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R4表示在对位被式-OPO(O-Na+)(O-Na+)基团取代的苯基。
4.根据权利要求1-3之一的式(I)化合物，其中X表示碳原子，且Y表示氮原子。
5.根据权利要求1-3之一的式(I)化合物，其中基团：
表示5,6,7,8-四氢中氮茚、中氮茚或二甲基化的吡咯。
6.根据权利要求1-5之一的式(I)化合物，其中T表示甲基、(吗啉-4-基)甲基或3-(吗啉-4-基)丙基基团。
7.根据权利要求1-6之一的式(I)化合物，其中Ra和Rd各自表示氢原子，且(Rb、Rc)与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基团或1,4-二氧杂环己烷基团；或者Ra、Rc和Rd各自表示氢原子，且Rb表示氢原子或卤素。
8.根据权利要求1-6之一的式(I)化合物，其中Ra和Rd各自表示氢原子，Rb表示卤素原子，且Rc表示甲氧基基团。
9.根据权利要求1-6之一的式(I)化合物，其中Ra、Rb和Rd各自有利地表示氢原子，且Rc表示基团NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-。
10.根据权利要求1-9之一的式(I)化合物，其中R3有利地表示选自苯基、1H-吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶、1H-吡唑、1H-吡咯和2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的基团，这些基团任选地含有一个或多个选自直链或支链(C1-C6)烷基、氰基和三氘代甲基的取代基。
11.根据权利要求1的式(I)化合物，其选自下列化合物：
-磷酸4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]羰基}(苯基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(吡啶-4-基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-({[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}[1-(三氘代甲基)-1H-吡唑-4-基]氨基)苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基){[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}氨基]苯基酯二钠盐，
-磷酸4-[{[5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基]羰基}(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]苯基酯二钠盐，
它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
12.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
其中，Ra、Rb、Rc和Rd同权利要求1中所定义，
在钯催化剂、碱、膦和式(III)化合物存在下，使式(II)化合物在水性或有机介质中进行Heck反应：
其中，A1、A2、X和Y同权利要求1中所定义，且Alk表示直链或支链(C1-C6)烷基，
得到式(IV)化合物：
其中，A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc和Rd同权利要求1中所定义，且Alk同上面所定义，
将式(IV)化合物的醛官能团氧化成羧酸，形成式(V)化合物：
其中，A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc和Rd同权利要求1中所定义，且Alk同上文所定义，
然后，使式(V)化合物与式(VI)化合物进行肽偶联：
其中，T和R5同权利要求1中所定义，
得到式(VII)化合物：
其中，A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、T和R5同权利要求1中所定义，且Alk同上文所定义，
将式(VII)化合物的酯官能团水解，得到相应的羧酸或羧酸盐，可将其转化成酸衍生物例如相应的酰氯或酸酐，然后与其中R3和R4具有与权利要求1中的相同含义的胺NHR3R4偶联，然后在碱性条件下，置于焦磷酸盐/酯、膦酸盐/酯或磷酰基化合物的作用下，可以将由此得到的化合物任选水解或氢解，得到式(I)化合物，
可根据常规分离技术，将式(I)化合物纯化，如果需要，可将其转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并且根据常规分离技术，任选地将其分离为它的异构体，
应该理解：在上述方法中的认为适当的任何时间，可根据合成需要，将试剂或合成中间体的一些基团(羟基、氨基……)保护，然后脱保护。
13.药物组合物，其含有根据权利要求1-11中任何一项的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求13的药物组合物，其用作促凋亡剂的前药。
15.根据权利要求13的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
16.根据权利要求15的药物组合物，其用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
17.根据权利要求13的药物组合物在制备用作促凋亡剂的药物中的用途。
18.根据权利要求13的药物组合物在制备用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病的药物中的用途。
19.根据权利要求18的药物组合物在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌的药物中的用途。
20.根据权利要求1-11之一的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，其用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
21.根据权利要求1-11之一的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌的药物中的用途。
22.根据权利要求1-11中任何一项的式(I)化合物与抗癌剂的组合产品，所述抗癌剂选自遗传毒性物质、有丝分裂毒性剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体。
23.药物组合物，其包含根据权利要求22的组合产品，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
24.根据权利要求22的组合产品，其用于癌症的治疗。
25.根据权利要求22的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
26.根据权利要求1-11中任何一项的式(I)化合物，其用于与放疗联合治疗癌症。
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