CN105579450A - 新的吲嗪化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、T、R3、R4、R5、X、Y和Het如本说明书中所定义。本发明还涉及含有上述化合物的药物。

Description

新的吲嗪化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物
本发明涉及新的吲嗪化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。
本发明的化合物是新的且在细胞凋亡和癌学领域中具有极为有价值的药理学特征。
细胞凋亡或程序性细胞死亡是对于胚胎发育和维持组织动态平衡而言关键的生理学过程。
细胞凋亡型细胞死亡牵涉形态改变，例如核缩合、DNA片段化且还有生化现象，例如导致细胞关键结构成分损伤的胱天蛋白酶(caspase)活化，由此诱导其分解和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的且牵涉几种胞内信号传导途经的活化或阻抑(CoryS.等人,NatureReviewCancer,2002,2,647-656)。
细胞凋亡失调牵涉一些病理学情况。细胞凋亡增加与神经变性疾病相关，例如帕金森病、阿尔茨海默病和缺血。相反，细胞凋亡执行中的缺陷在癌症及其化学抗性发生、自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起显著作用。因此，细胞凋亡缺乏是癌症表型标记之一(HanahanD.等人,Cell2000,100,57-70)。
Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白与大量病理学情况相关。Bcl-2家族蛋白的参与描述在大量类型的癌症中，例如结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴样白血病、滤泡淋巴瘤、骨髓瘤、前列腺癌等。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白的超表达牵涉肿瘤发生、对化疗的抗性和被癌症侵害的患者的临床预后。因此，对于抑制Bcl-2家族蛋白的抗细胞凋亡活性的化合物存在治疗上的需求。
本发明的化合物除了是新的以外，还具有促细胞凋亡(pro-apoptotic)特性，从而使得它们能够用于牵涉细胞凋亡缺陷的病理学情况中，例如治疗癌症、自身免疫病和免疫系统疾病。
本发明更具体地涉及式(I)的化合物：
其中：
◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解它们不能同时表示两个碳原子或两个氮原子；
◆基团的Het部分表示由5、6或7个环成员组成的任选取代的芳族或非-芳族环，其除了由X或Y表示的氮原子外还可以包含1－3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述氮原子可以被表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或基团-C(O)-O-Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链(C1-C6)烷基基团；
◆T表示氢原子、任选地被1－3个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团、基团(C2-C4)烷基-NR1R2或基团(C1-C4)烷基-OR6；
◆R1和R2彼此独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团；或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基；
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基基团、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，应当理解上述基团或其可能的取代基的碳原子的一个或多个可以被氘代；
◆R4表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或直链或支链(C1-C6)烷基基团，应当理解上述基团或其可能的取代基的碳原子的一个或多个可以被氘代；
◆R5表示氢或卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或直链或支链(C1-C6)烷氧基基团；
◆R6表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团；
◆Ra、Rb、Rc和Rd各自彼此独立地表示R7、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、三氟甲氧基基团、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、杂环烷基基团，或(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)对之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5－7个环成员组成的环，其可以包含1－2个选自氧和硫的杂原子，还应当理解，上述定义的环的一个或多个碳原子可以被氘代或被1－3个选自卤素和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代；
◆R7和R7'各自彼此独立地表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基，或R7和R7'与携带它们的氮原子一起形成由5－7个环成员组成的杂环；
应当理解：
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基基团；
-“杂芳基”是指由5－10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少1个芳族部分并且包含1－4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子；
-“环烷基”是指包含3－10个环成员的任意单环或双环非芳族碳环基团；
-“杂环烷基”是指包含3－10个环成员且包含1－3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子的任意单环或双环非芳族稠合或螺基团；
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团和基团烷基、烯基、炔基和烷氧基，其可能被1－3个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或如果适合，N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤素,任选取代的芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、环烷基、任选地被一个或多个卤原子或烷基基团取代的杂环烷基，应当理解R'和R”各自彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团；
对于式(I)中定义的基团的Het部分，其可能被1－3个基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、NR1'R1"和卤素，应当理解R1'和R1"如对上述提及的基团R'和R”所定义，
其对映体和非对映异构体、及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
在药学上可接受的酸中，可以提及但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可以提及但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
有利地，基团：表示如下基团之一：任选地被氨基基团取代的5,6,7,8-四氢吲嗪；吲嗪；任选地被甲基取代的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；吡咯并[1,2-a]嘧啶。基团5,6,7,8-四氢吲嗪和吲嗪是更尤其优选的。
在本发明的优选化合物中，T表示氢原子、甲基基团(且更具体地是(R)-甲基)、基团2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基、-CH2-OH、2-氨基乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基、2-[(2,2-二氟乙基)氨基]乙基或2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基。
优选地，Ra和Rd各自表示氢原子且(Rb,Rc)与携带它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基团或1,4-二噁烷基团；或Ra、Rc和Rd各自表示氢原子，且Rb表示氢、卤原子、甲基或甲氧基；或Ra、Rb和Rd各自表示氢原子，且Rc表示羟基或甲氧基基团。甚至更优选地，Ra和Rd各自表示氢原子，且(Rb,Rc)与携带它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基团；或Ra、Rc和Rd各自表示氢原子，且Rb表示卤原子。
优选R4基团是4-羟基苯基。
在本发明的优选化合物中，R3表示直链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基基团，对于后两个基团，其可能被1－3个选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氰基和其中烷基部分是直链或支链的杂环烷基-(C1-C6)烷基的基团取代。甚至更优选地，R3表示选自下组的杂芳基基团：1H-吲哚、2,3-二氢-1H-吲哚、1H-吲唑、吡啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，它们均可以被直链或支链(C1-C6)烷基基团取代。
本发明的优选化合物包括在下组中：
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-{3-氟-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；
‐3-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
其对映体和非对映异构体、及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于将式(II)的化合物用作原料：
其中Ra、Rb、Rc和Rd如对式(I)所定义，
使式(II)的化合物在水或有机介质中、在钯催化剂、碱、膦和式(III)化合物的存在下进行Heck反应：
其中基团X、Y和Het如对式(I)所定义，
得到式(IV)的化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Het如对式(I)所定义，
将式(IV)的化合物的醛官能团氧化成羧酸，形成式(V)的化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Het如对式(I)所定义，
然后使式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行肽偶合：
其中T和R5如对式(I)所定义，
得到式(VII)的化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、T、R5、X、Y和Het如对式(I)所定义，
水解式(VII)化合物的酯官能团，得到相应的羧酸或羧酸酯，可以将其转化成酸衍生物如相应的酰氯或酸酐，然后与胺NHR3R4偶合，其中R3和R4具有与式(I)相同的含义，得到式(I)的化合物，
可以根据常规的分离技术纯化式(I)的化合物，如果需要，将其转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术分离成其异构体，
应当理解，在上述方法过程中认为适合的任意时间，可以根据合成的要求保护合成的试剂或中间体的一些基团(羟基、氨基…)，且然后脱保护。
更具体地，当胺NHR3R4的基团R3或R4之一被羟基官能团取代时，后者可以预先进行保护反应，然后与由式(VII)化合物形成的羧酸或相应的其酸衍生物进行任意的偶合，得到的被保护的式(I)化合物随后进行脱保护反应，且然后任选地被转化成与药学上可接受的酸或碱的加成盐之一。
式(II)、(III)、(VI)的化合物和胺NHR3R4是商购的或可以由本领域技术人员使用文献中所述的常规化学反应得到。
本发明化合物的药理学研究已经证实它们具有促细胞凋亡特性。使细胞凋亡过程在癌细胞中再活化的能力在治疗癌症、自身免疫病和免疫系统疾病中具有重大的治疗意义。
更具体地，本发明的化合物可用于治疗化疗或放疗抗性癌症和恶性血液病和小细胞肺癌。
在关注的癌症治疗中，可以提及但不限于膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。在非霍奇金淋巴瘤中，更优选可以提及滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性巨大B-细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和边缘区B-细胞淋巴瘤。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。
在本发明的药物组合物中，更具体地可以提及适合于口服、胃肠外、鼻部、经皮或透皮、直肠、经舌、眼部或呼吸道施用的那些，尤其是片剂或糖锭剂、舌下片、小药囊(sachets)、药包(paquets)、胶囊、舌下给药剂型(glossettes)、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶和可饮用或可注射安瓿。
剂量可以根据患者的性别、年龄和体重、施用途经、治疗适应征或任意相关治疗的性质的不同而改变，且范围在0.01mg－1g/24小时，分一次或多次施用。
此外，本发明还涉及式(I)化合物与选自基因毒物(genotoxicagents)、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体的抗癌药的组合，并且还涉及包含该类组合的药物组合物及其在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
本发明的化合物还可以与放疗组合用于治疗癌症。
最终，本发明的化合物可以连接至单克隆抗体或其片段或连接至可以涉及或不涉及单克隆抗体的骨架蛋白。
抗体片段必须理解为Fv、scFv、Fab,F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型片段或一般具有与所来自的抗体相同的结合特异性的双抗体。根据本发明，本发明的抗体片段可以通过如下方法从抗体开始获得：例如用酶消化，例如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶；和/或通过经化学还原裂解二硫键。按照另一种方式，本发明中包含的抗体片段可以通过本领域技术人员同样已知的基因重组技术得到，或者通过肽合成经例如肽自动合成仪得到，所述肽自动合成仪例如是由AppliedBiosystems公司等提供的那些。
可以涉及或不涉及单克隆抗体的骨架蛋白应当被理解为是指包含或不含免疫球蛋白折叠且产生与单克隆抗体类似结合能力的蛋白质。本领域技术人员知晓如何选择蛋白质骨架。更具体地，已知所选择的这类骨架应当展示出几个如下的特征(SkerraA.,J.Mol.Recogn.,13,2000,167-187)：系统发育(phylogenetically)良好的保守性、具有充分已知的三-维分子组成的稳健结构体系(例如晶体学或NMR)、小尺寸、无或仅低程度的翻译后修饰、易于生产、表达和纯化。这类蛋白质骨架可以是但不限于选自下组的结构：纤连蛋白且优选第十纤连蛋白III型结构域(FNfn10)、脂质运载蛋白、anticalin(SkerraA.,J.Biotechnol.,2001,74(4)：257-75)、来自葡萄球菌蛋白质A的结构域B的蛋白质Z衍生物、硫氧还蛋白A或具有重复结构域例如“锚蛋白重复单位”(Kohl等人,PNAS,2003,第100卷,第4期,1700-1705)、“南美犰狳(armadillo)重复单位”、“富含亮氨酸的重复单位”或“三十四肽(tetratricopeptide)重复单位”的任意蛋白质。还可以提及来自毒素(例如蝎、昆虫、植物或软体动物毒素)的骨架衍生物或神经元一氧化氮合酶的蛋白质抑制剂(PIN)。
如下制备和实施例示例了本发明，但绝不限定本发明。
通用方法
所有试剂和无水溶剂均得自商品来源且不经进一步纯化或干燥使用。使用配备有预填充硅胶柱(SiliaSepTMF60(40-63μm,)的ISCOCombiFlashRf200i仪器进行快速色谱法。使用涂敷Merck60F254型硅胶的5x10cm板进行薄层色谱法。使用CEMSP仪器进行微波加热。
分析型LC-MS
通过高效液相色谱法偶联质谱法(HPLC-MS)、应用偶联带有多模式源(m/z范围150－1000原子质量单位或amu)的6140质量检测器的AgilentHP1200快速解析仪器或偶联带有电喷雾电离源(m/z范围150－1000amu)的1946D质量检测器的AgilentHP1100仪器表征本发明的化合物。如下列出的条件和方法对于两种机器是相同的。
检测:UV检测，在230、254和270nm。
注射体积:2μL
流动相:A–水+10mMol/甲酸铵+0.08％(v/v)甲酸，pH约3.5。
B-95％乙腈+5％A+0.08％(v/v)甲酸
方法A(3.75min；正(pos)或正和负(pos/neg)电离)
柱：Gemini5μm,C18,30mmx4.6mm(Phenomenex).
温度：35℃.
梯度：
时间(min) 溶剂A(％) 溶剂B(％) 流速(mL/min)
0 95 5 2
0.25 95 5 2
2.50 95 5 2
2.55 5 95 3
3.60 5 95 3
3.65 5 95 2
3.70 95 5 2
3.75 95 5 2
方法B(1.9min；正(pos)或正和负(pos/neg)电离)
柱：Gemini5μm,C18,30mmx4.6mm(Phenomenex).
温度：35℃.
梯度：
时间(min) 溶剂A(％) 溶剂B(％) 流速(mL/min)
0 95 5 1.1
0.12 95 5 1.1
1.30 5 95 1.1
1.35 5 95 1.7
1.85 5 95 1.7
1.90 5 95 1.1
1.95 95 5 1.1
制备1：6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：1-甲酰基-2-哌啶-甲酸
向在0℃放置的40g2-哌啶-甲酸的外消旋混合物(0.310mmol)在300mL甲酸中的溶液中滴加200mL(2.15mmol)乙酸酐。然后将该批量在环境温度搅拌过夜。然后将该反应混合物冷却至0℃，通过添加250mL水水解，在0℃搅拌半小时，然后浓缩至干。将由此得到的油状物溶于200mL甲醇，然后浓缩至干。得到油状物形式的标题产物，收率为98％。将其不经另外的纯化直接用于下一步。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：13.0(m,1HOH)；8.0-8.05(2s,1H醛)；4.9-4.5(2d,1H，N的α位和COOH)；4.1-2.6(m,2H，N的α位)；2.2-1.2(m,6H哌啶)；IR：ν：-OH：2000-3000cm-1酸；ν：>C＝O1703cm-1宽带。
步骤B：5,6,7,8-四氢-1-吲嗪-甲酸甲酯
向步骤A中得到的10g羧酸(63.6mmol)在65mL二氯甲烷中的溶液中依次加入13.4g甲苯磺酰氯(70.4mmol)、11.5mL2-氯丙烯酸甲酯(113.5mmol)，然后滴加17.8mLN,N,N-三乙胺(127.2mmol)。然后将该反应混合物回流1小时30分钟。然后将其放置在环境温度，然后加入5mL2-氯丙烯酸甲酯(48.9mmol)，滴加9mLN,N,N-三乙胺(64mmol)。将该批量回流过夜。
然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，依次用1NHCl溶液、饱和NaHCO3溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤至得到中性pH。然后用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干，通过硅胶色谱法纯化(庚烷/AcOEt梯度)。得到油状物形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；CDCl3；300K)：6.55-6.40(d,2H,四氢吲嗪)；3.91(t,3H甲酯)；3.78(s,3H四氢吲嗪)；3.08(t,2H,四氢吲嗪)；1.95-1.85(m,4H,四氢吲嗪)；IR：ν：>C＝O1692cm-1酯。
步骤C：3-(6-甲酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-吲嗪-甲酸甲酯
向步骤B中得到的6.4g酯(35.7mmol)在12mLN,N-二甲基乙酰胺中的溶液中依次加入12.3g6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛(53.6mmol)和7g乙酸钾(71.4mmol)，然后将该批量在氩气气氛中搅拌20分钟。然后加入1.3g钯催化剂PdCl2(PPh3)2(1.8mmol)。然后将该反应混合物在130℃加热1小时，然后向其中添加139μLH2O。将加热维持在相同温度下过夜。使该混合物恢复至环境温度，然后用AcOEt稀释。加入兽炭(2g/g产物)，将该批量在环境温度搅拌1小时，然后过滤。然后用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，浓缩至干。用硅胶纯化由此得到的粗产物(庚烷/ACOEt梯度)。得到油状物形式的标题产物。
1HNMR：δ：(400MHz；dmso-d6；353°K)：9.65(s,1H,H醛)；7.3-7.15(2s,2H,芳族Hs)；6.45(s,1H四氢吲嗪)；6.20(s,2H亚甲二氧基)；3.70(s,3H甲酯)；3.5-4.0(m,2H四氢吲嗪)；3.05(m,2H四氢吲嗪)；1.85(m,4H四氢吲嗪)；IR：ν：>C＝O1695cm-1酯；ν：>C＝O1674cm-1。
步骤D：6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
制备在9.3mL丙酮和8.8mL(80.24mmol)2-甲基-2-丁烯中包含3.37g步骤C中得到的化合物(10.3mmol)的溶液，置于0℃。滴加包含3.3gNaClO2(36.05mmol)和3.6gNa2PO4(25.75mmol)的混合物的9.3mL水溶液。然后将该批量在环境温度搅拌7小时。然后浓缩该反应混合物，以除去丙酮。然后过滤出得到的固体，用水洗涤，然后在40℃真空干燥过夜。得到固体形式的标题产物，随后不经另外的纯化使用。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：12.10(m,1H,H羧酸)；7.40-6.88(2s,2H,芳族Hs)；6.20(s,1H,H四氢吲嗪)；6.18(s,2H,H亚甲二氧基)；3.70(s,3H,甲酯)；3.55(t,2H四氢吲嗪)；3.00(t,2H四氢吲嗪)；1.80(m,4H,H四氢吲嗪)；IR：ν：-OH：3000-2000cm-1酸；ν：>C＝O1686-1676cm-1酯+酸；ν：>C＝C<1608cm-1。
制备2：2-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氯苯甲酸
步骤A：4-甲酰基-1,3-哌嗪二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
向置于0℃的五氟苯酚在520mL无水乙醚中的溶液中依次分部分加入49g1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(286mmol)和12mL甲酸(312mmol)。将该批量在环境温度搅拌2小时。然后加入32g1,3-哌嗪二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(130mmol)和18mL三乙胺(130mmol)溶于520mLCH2Cl2的混合物。在环境温度搅拌该批量过夜。用1NHCl水溶液水解该反应混合物，用CH2Cl2萃取。然后合并有机相，然后用饱和NaHCO3水溶液、然后用饱和NaCl水溶液洗涤至中性。用MgSO4干燥、过滤和浓缩至干后，通过硅胶色谱法纯化产物(石油醚/AcOEt梯度：0-30％)。得到油状物形式的标题产物。
IR：ν：C＝O：1674-1745cm-1
m/z(C12H20N2O5)：272.1(M+)；295.121(M+Na)+；567.253(2M+Na)+。
步骤B：4-(叔丁氧羰基)-1-甲酰基-2-哌嗪甲酸锂
向28g步骤A中得到的化合物(103mmol)在515mL二噁烷中的溶液中加入溶于100mLH2O的4.8gLiOH(113mmol)。将该批量在环境温度搅拌4小时。然后将该反应混合物浓缩至干，然后与乙酸乙酯共蒸发几次。得到固体形式的标题产物，直接用于下一结晶步骤。
13CNMR：δ(500MHz；dmso-d6；300K)：46(s,C哌嗪)；42-38(m,C哌嗪)；58-53(s,C哌嗪)；28.5(s,CtBu)；IR：ν：C＝O：1650cm-1；2800cm-1。
步骤C：3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁基酯8-甲基酯
向29g步骤B中得到的化合物(103mmol)在800mL二氯甲烷中的混悬液中依次加入24g甲苯磺酰氯(124mmol)、12.6mL2-氯丙烯酸甲酯(124mmol)、然后加入35mL三乙胺(247mmol)。将该批量回流搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和NaCl溶液将有机相洗涤至中性。用MgSO4干燥、过滤和浓缩至干后，通过硅胶色谱法纯化固体形式的标题产物(石油醚/AcOEt梯度：0-20％)。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：6.8-6.43(m,2H,H吡咯)；4.75-3.75(m,6H,H哌嗪)；3.73(s,3H,HCOOCH3)；1.48(s,9H,HtBu)；IR：ν：C＝O(共轭酯)：1712cm-1；C＝O(氨基甲酸酯)：1677cm-1。
步骤D：2-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氯苯甲酸
本操作根据制备1步骤C和D中所述的方案、用2-溴-4-氯苯甲醛替代步骤C中所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备3：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备1的方法、用2-溴-4-氯苯甲醛替代步骤C中所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备4：7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-甲酸
步骤A：3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁基酯8-甲基酯
本操作根据制备2步骤A-C中所述的方法进行。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：6.8-6.43(m,2H,H吡咯)；4.75-3.75(m,6H,H哌嗪)；3.73(s,3H,HCOOCH3)；1.48(s,9H,HtBu)
IR：ν：C＝O(共轭酯)：1712cm-1；C＝O(氨基甲酸酯)：1677cm-1
步骤B：7-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-甲酸
本操作根据制备1步骤C和D中所述的方案、用7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-甲醛替代步骤C中所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备5：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]苯甲酸
步骤A：1-(羧甲基)-1,2-二氢吡啶鎓溴化物
向16.2mL吡啶(200mmol)在120mL乙酸乙酯中的溶液中分部分加入27.8g(200mmol)溴乙酸。然后将该批量在环境温度搅拌过夜。过滤出由此得到的沉淀，然后用冷乙酸乙酯洗涤，干燥后，得到粉末形式的标题产物，直接用于下一步。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.15(d,2H,芳族Hs，吡啶)；8.7(t,1H,芳族H)；8.25(t,2H,芳族H)；5.65(s,2H,HCH2COOH)
IR：ν：C＝O：1732cm-1；-OH酸：2800cm-1
步骤B：1-吲嗪甲酸甲酯
向6.55g步骤A中得到的吡啶鎓盐(30mmol)在240mL甲苯中的混悬液中依次加入16.7mL丙烯酸甲酯(150mmol)、4.2mL三乙胺(30mmol)，然后分部分加入20.9gMnO2(240mmol)。然后将该批量在90℃加热3小时。冷却后，用硅藻土饼状物过滤该反应混合物，浓缩至干。然后通过硅胶纯化分离标题产物(庚烷/AcOEt梯度：0-10％)，为油状物形式，在冷态下结晶。
1HNMR：δ(300MHz；dmso-d6；300K)：8.5(d,1H,吲嗪的H)；8.05(d,1H,吲嗪的H)；7.6(s,1H,吲嗪的H)；7.15(m,2H,吲嗪的H)；6.85(m,1H,吲嗪的H)；4.25(q,2H,-C(O)CH2CH3)；1.35(t,3H,-C(O)CH2CH3)
IR：ν：C＝O酯：1675cm-1；芳族C＝C部分：1634cm-1。
步骤C：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备1步骤C和D中所述的方案、用2-溴-4-氯苯甲醛替代步骤C中使用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备6：2-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-4-氟苯甲酸
本操作根据制备2中所述的方案、用2-溴-4-氟苯甲醛替代步骤D中使用的2-溴-4-氯苯甲醛进行。
制备7：6-[2-(叔丁氧羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
本操作根据制备2中所述的方案、用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤D中使用的2-溴-4-氯苯甲醛进行。
制备8：6-[1'-(甲氧基羰基)-5',6'-二氢-8'H-螺[1,3-二氧戊环-2,7'-吲嗪]-3'-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：8-甲酰基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
将24g1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(111mmol)溶于80mL乙酸乙酯和80mL二氯甲烷。加入26g(4-硝基苯基)甲酸酯(155mmol)，将该批量在环境温度搅拌1小时。将该反应混合物蒸发至干，溶于乙酸乙酯。然后依次用1NNaOH溶液、水且然后用饱和NH4Cl溶液洗涤有机相，直到得到中性pH。然后用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化由此得到的油状物(庚烷/乙酸乙酯梯度)。得到标题产物，为油状物形式。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：8.15(s,1H,CHO)；5.0-4.75(m,1H,叔H)；4.3-3.7(m,5H,4H亚乙二氧基+1H脂族哌啶)；3.70(s,3H,Me)；3.4-2.9(2m,1H,H脂族哌啶)；2.3-1.75(m,2H,H脂族哌啶)；1.7-1.5(m,2H,H脂族哌啶)。
步骤B：8-甲酰基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸
将15.25g步骤A中得到的化合物(62.7mmol)溶于160mL二噁烷。滴加125mL1MKOH，将该批量在环境温度搅拌1小时。然后加入125mL1MHCl，用二氯甲烷萃取该化合物。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。得到标题产物，为粉末形式。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)13.5-12(m,1H,OH)；8.1+8.0(2s,1H,CHO)；4.9+4.6(2m,1H,叔H)；4.0-3.8(m,4H,亚乙二氧基)；4.2+3.7(2ms,1H,H脂族哌啶)；3.4+2.9(2m,1H,H脂族哌啶)；2.4-1.5(m,4H,H脂族，哌啶)。
IR：ν：OH：3500-2000cm-1；-C＝O(酸+醛)：1731+1655cm-1。
步骤C：5',6'-二氢-8'H-螺[1,3-二氧戊环-2,7'-吲嗪]-1'-甲酸甲酯
向13.5g(62.7mmol)步骤B中得到的酸在380mL二氯甲烷中的溶液中依次加入39.5mL(238.4mmol)三乙胺、然后分部分的12.5g(65.6mmol)对-甲苯磺酰氯和23.7mL(238.4mmol)氯丙烯酸甲酯。将该批量在80℃搅拌18小时。然后用硅藻土过滤该反应混合物。然后用饱和NaHCO3溶液、且然后用饱和NH4Cl溶液洗涤滤液。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化由此得到的油状物(庚烷/乙酸乙酯梯度)。得到固体形式的产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)6.70(d,1H,吡咯)；6.40(d,1H,吡咯)；4.05(t,2H,H脂族，哌啶)；4.00(m,4H,亚乙二氧基)；3.70(s,3H,甲基)；3.15(s,2H,H脂族哌啶)；2.05(t,2H,H脂族哌啶)
IR：ν：-C＝O(酯)：1689cm-1。
步骤D：3'-(6-甲酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5',6'-二氢-8'H-螺[1,3-二氧戊环-2,7'-吲嗪]-1'-甲酸甲酯
本操作按照制备1步骤C的方法进行。
步骤E：6-[1'-(甲氧基羰基)-5',6'-二氢-8'H-螺[1,3-二氧戊环-2,7'-吲嗪]-3'-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
本操作按照制备1步骤D的方法进行。
制备9：6-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
本操作根据制备5中所述的方案、用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛替代步骤C中使用的2-溴-4-氯苯甲醛进行。
制备10：4-甲基-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备1中所述的方案、用2-溴-4-甲基苯甲醛替代步骤C中使用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行
制备11：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备1中所述的方案、用2-溴-苯甲醛替代步骤C中使用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备12：6-[8-(甲氧基羰基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸甲酯
向6.2g2-嘧啶-2-基乙酸甲酯(40.75mmol)在250mL丙酮中的溶液中依次加入14.04g(167mmol)粉末形式的NaHCO3、13.2mL(203.75mmol)氯乙醛和然后3.54g(40.75mmol)溴化锂。将该批量在60℃加热24小时。然后将该反应化合物浓缩至干，溶于乙酸乙酯，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩至干。然后通过硅胶色谱法(AcOEt)纯化由此得到的固体。得到油状物形式的预期产物。
质谱：实验式：C8H8N2O2；LC/MS：m/z＝[M+H]+＝177。
步骤B：6-(6-甲酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酸甲酯
向3.93g步骤A中得到的化合物(22.3mmol)在80mL无水二甲基乙酰胺中的溶液中加入7.66g(33.45mmol)6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛和4.4g(44.6mmol)乙酸钾。将该批量在氮气气氛中脱气15分钟。然后加入1.56g(2.23mmol)PdCl2(PPh3)4催化剂。将该反应混合物在130℃、在惰性气体气氛中加热16小时。干燥后，将残余物溶于二氯甲烷；用硅藻土饼状物过滤该批量，然后用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干。然后对黑色固体进行硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH5％)。得到固体形式的预期产物。
质谱：实验式：C17H12N2O3；LC/MS：m/z＝[M+H]+＝325。
步骤C：6-[8-(甲氧基羰基)吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
向冷却至0℃的2.91g(8.97mmol)步骤B中得到的醛在140mL丙酮中的溶液中加入2-甲基丁烯，然后滴加溶于30mL水的2.8g(17.94mmol)NaH2PO4.2H2O和2.84g(31.4mmol)NaClO2的混合物。将该批量在环境温度搅拌4小时。然后真空浓缩该反应混合物，以除去丙酮，置于0℃，然后通过滴加5NHCl溶液酸化至pH＝2-3。观察到沉淀形成，过滤出来，用水、然后用乙醚洗涤，真空干燥。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：12.7(m,1H,COOH)；8.45(d,1H,芳族H,吡咯并[1,2-a]嘧啶的H)；8.19(d,1H,芳族H,吡咯并[1,2-a]嘧啶的H)；6.9(dd,1H,芳族H,吡咯并[1,2-a]嘧啶的H)；7.51(s,1H,芳族H)；7.21(s,1H,芳族H)；7.07(s,1H,芳族H)；6.2(s,2H,脂族Hs,O-CH2-O)；3.8(s,3H,脂族Hs,COOCH3)
IR：ν-OH-：3300-1800cm-1；ν-CO-：1705cm-1,ν>C＝C<：1616cm-1。
制备13：4-甲氧基-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备1中所述的方案、用2-溴-4-甲氧基苯甲醛替代步骤C中使用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备14：5-甲氧基-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备1中所述的方案、用2-溴-5-甲氧基苯甲醛替代步骤C中使用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备15：7-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-甲酸
本操作根据制备1中所述的方法、用7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-甲醛替代步骤C中使用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备16：2-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备5中所述的方法、用2-溴-苯甲醛替代步骤C中使用的2-溴-4-氯苯甲醛进行。
制备17：4-氟-2-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备5中所述的方法、用2-溴-4-氟苯甲醛替代步骤C中使用的2-溴-4-氯苯甲醛进行。
制备18：4-氟-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-吲嗪基]苯甲酸
本操作根据制备1中所述的方法、用2-溴-4-氟苯甲醛替代步骤C中使用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛进行。
制备1'：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
步骤A：4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲酯
向30.2g[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇(185mmol)在750mL二氯甲烷中的溶液中依次加入91.71g甲苯磺酰氯(481mmol)、然后滴加122.3mLN,N,N-三乙胺(740mmol)。然后将该反应混合物在环境温度搅拌20小时。然后用二氯甲烷稀释，依次用1MHCl溶液、饱和NaHCO3溶液、然后饱和NaCl溶液洗涤至中性。然后用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。然后将得到的固体溶于小体积的二氯甲烷，然后加入环己烷，直到形成沉淀。然后过滤出该沉淀，用环己烷洗涤。干燥后，得到结晶形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.75(d,2H,芳族Hs,邻O-甲苯磺酰基)；7.6(d,2H,芳族Hs,邻N-甲苯磺酰基)；7.5(d,2H,芳族Hs,间O-甲苯磺酰基)；7.3(d,2H,芳族Hs,间N-甲苯磺酰基)；7.15-6.9(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.4-4.15(dd,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；4.25(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；4.0-3.8(2dd,2H,脂族Hs,CH2-O-甲苯磺酰基)；2.7(2dd,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；2.45(s,3H,O-SO2-Ph-CH3)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH3)；IR：ν：-SO2：1339-1165cm-1。
步骤B：(3R)-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
向8.15g(214.8mmol)LiAlH4在800mL甲基叔丁基醚(MTBE)中的混悬液中加入溶于200mLMTBE的101.2g步骤A中得到的二甲苯磺酰基化合物(214.8mmol)。然后将该批量在50℃加热2小时。冷却，置于0℃，然后滴加12mL5NNaOH溶液。将该批量在环境温度搅拌45分钟。然后过滤出由此得到的固体，用MTBE、然后用二氯甲烷洗涤。然后将滤液浓缩至干。然后得到固体形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.70(d,2H,芳族Hs,邻N-甲苯磺酰基)；7.38(d,2H,芳族Hs,间N-甲苯磺酰基)；7.2-7.0(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.4(m,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；4.3(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；2.85-2.51(2dd,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH3)；0.90(d,3H,四氢异喹啉-CH3)。
IR：ν：-SO2：1332-1154cm-1。
步骤C：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
向31.15g(103.15mmol)步骤B中得到的一甲苯磺酰基化合物在500mL无水甲醇中的溶液中分部分加入3.92g(161mmol)镁粉。将该批量在超声存在下搅拌96小时。然后过滤该反应混合物，用甲醇将固体洗涤几次。然后将滤液浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/EtOH/NH4OH)纯化后，得到油状物形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.05(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；3.90(m,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；2.85(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；2.68-2.4(2dd,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；1.12(d,3H,四氢异喹啉-CH3)；2.9-2.3(m,宽峰,1H,HN(四氢异喹啉))。
IR：ν：-NH：3248cm-1。
步骤D：(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
向14.3g(97.20mmol)步骤C中得到的化合物在20mL无水乙醇中的溶液中滴加100mL1MHCl的乙醚溶液。将该批量在环境温度搅拌1小时，然后过滤。用乙醚洗涤由此得到的结晶。干燥后，得到结晶形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.57(m,宽峰,2H,NH2 +(四氢异喹啉)；7.22(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.27(s,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；3.52(m,1H,脂族H,四氢异喹啉)；3.03--2.85(2dd,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；1.39(d,3H,四氢异喹啉-CH3)。
IR：ν：-NH2 +：3000-2300cm-1；ν：芳族-CH：766cm-1。
制备2'：(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
步骤A：(3S)-3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
向3g(10.30mmol)[(3S)-2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙酸在100mL二氯甲烷中的溶液中滴加1.10mL(11.32mmol)吗啉，还滴加4.3mL(30.9mmol)三乙胺、2.20g(12.40mmol)1,2-二氯甲烷和1.70g(1.68mmol)羟基苯并三唑。将该批量在环境温度搅拌15小时。然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，依次用1MHCl溶液、饱和NaHCO3溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤至中性。然后用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/MeOH)纯化后，得到油状物形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.20-7.10(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.70(m,1H,脂族Hs,CH四氢异喹啉)；4.75-4.20(2m,2H,脂族Hs,CH2α-N四氢异喹啉)；3.60(m,8H,脂族Hs,吗啉)；3.00和2.70(2dd,2H,脂族H,四氢异喹啉)；2.50-2.20(2d,2H,脂族Hs,CH2CO)；1.40(s,9H,tBu)；IR：ν：C＝O：1687；1625cm-1。
步骤B：1-(吗啉-4-基)-2-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙酮盐酸盐
向2.88g(7.18mmol)步骤A中得到的化合物在16mL二氯甲烷中的溶液中滴加80mL(80mmol)1MHCl的乙醚溶液。将该批量在环境温度搅拌15小时，然后过滤该混悬液，用乙醚洗涤沉淀。干燥后，得到固体形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.80-9.50(m,2H,NH2 +)；7.30-7.10(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.30(m,2H,脂族Hs，四氢异喹啉N的α位的CH2)；3.80(m,1H,脂族Hs,CH四氢异喹啉)；3.70-3.40(2m,8H,脂族Hs,吗啉)；3.15和2.8(m,4H,脂族H,四氢异喹啉和CH2CO的CH2)。
IR：ν：-NH2 +：2800-1900cm-1；ν：C＝O：1620cm-1。
步骤C：(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
制备2.2g(7.44mmol)步骤B中得到的化合物在22mLMTBE和5mL二氯甲烷中的溶液。在0℃用冰浴冷却后，向其中滴加15mL(15mmol)1MLiAlH4的四氢呋喃溶液。然后将该批量在环境温度搅拌6小时。置于0℃，然后滴加1mL5NNaOH溶液。将该批量在环境温度搅拌45分钟。然后过滤出固体，用MTBE、然后用二氯甲烷洗涤，将滤液浓缩至干。用二氯甲烷稀释由此得到的油状物，滴加6.3mL1MHCl的乙醚溶液。将该批量在环境温度搅拌1小时，然后过滤。用乙醚洗涤由此得到的结晶。干燥后，得到固体形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：11.35+9.80(2m,2H,NH2 +)；10.00(m,H,NH+)；7.20(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.30(s,2H,脂族Hs,四氢异喹啉N的α位的CH2)；4.00+3.85(2m,4H,脂族Hs,吗啉N的α位的CH2)；3.70(m,1H,脂族Hs,CH四氢异喹啉)；3.55-3.30(m,4H,脂族Hs,吗啉O的α位的CH和吗啉的CH2)；3.15(dd,1H,脂族H,CH2四氢异喹啉)；3.10(m,2H,脂族H,吗啉O的α位的CH)；2.90(dd,1H,脂族H,CH2四氢异喹啉)；2.30+2.15(2m,2H,脂族H,CH2-四氢异喹啉)IR：ν：NH+/-NH2 +：3500-2250cm-1；ν：C＝C：弱1593cm-1；ν：芳族C-H：765cm-1。
制备3'：{2-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
步骤A：(3S)-3-(2-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
以(3S)-2-[(苄氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸为原料、基于来自文献中的方案得到标题化合物(JinlongJiang等人Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,14,1795,2004)。
步骤B：(3S)-3-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
向置于0℃的10.6g步骤A的化合物(35.6mmol)在350mL无水CH2Cl2中的溶液中依次加入10.1mL三乙胺(71.2mmol)、然后滴加3.1mL甲磺酰氯(39mmol)。然后将该反应混合物在环境温度搅拌2小时。然后通过缓慢地添加水进行水解。用CH2Cl2将产物萃取几次。然后合并有机相，依次用1NHCl溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤至中性。然后用MgSO4干燥它们，浓缩至干。通过硅胶色谱法(石油醚/AcOEt梯度)纯化后，得到泡沫体形式的预期产物。
LC/MS：m/z＝(M+H)+＝375。
步骤C：(3S)-3-(氰基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
向15.4g步骤B中得到的化合物(41.02mmol)在250mL无水DMSO中的溶液中加入22g(449mmol)氰化钠。然后将该批量在60℃加热12小时。冷却，然后通过添加乙酸乙酯稀释该反应混合物。然后用饱和NaHCO3溶液进行水解。用乙酸乙酯再萃取2次后，合并有机相，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化后(己烷/AcOEt7/3)，得到油状物形式的预期产物。LC/MS：m/z＝[M+H]+＝307.1。
步骤D：(3S)-3-(2-氨基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
向置于0℃的15.4g步骤C中得到的化合物(50.3mmol)在300mL无水THF中的溶液中滴加1NBH3-THF溶液。使该反应混合物逐步返回至环境温度，然后将该批量搅拌14小时。然后通过缓慢地添加饱和NH4Cl溶液水解该反应混合物。用乙酸乙酯萃取2次后，合并有机相，用MgSO4干燥。浓缩至干后，得到泡沫体形式的预期产物，不经纯化直接用于下一保护步骤。
步骤E：(3S)-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
向15.6g步骤D中得到的化合物(50.3mmol)在670mLCH2Cl2中的溶液中分部分依次加入13.2g(60.36mmol)Boc2O、14mL三乙胺(100.6mmol)和催化量的DMAP。将该批量在环境温度搅拌5小时。然后用水水解该反应混合物，用CH2Cl2萃取2次。合并有机相，用水洗涤，用MgSO4干燥。浓缩至干并通过硅胶色谱法(庚烷/AcOEt梯度)纯化后，得到油状物形式的预期产物。LC/MS：m/z＝(M+H)+＝411。
步骤F：{2-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向10.4g步骤E中得到的化合物(25.5mmol)在210mL无水MeOH中的溶液中加入2.71g(2.55mmol)Pd/C10％。将该批量脱气30分钟，然后在氢气气氛中搅拌16小时。然后过滤该反应混合物，浓缩至干。得到固体形式的预期产物，将其溶于戊烷/Et2O(90/10)的混合物，研磨，过滤。干燥后，得到固体形式的产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.1-6.98(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；6.83(m,1H,CH2NHBoc)；3.85(s,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；3.09(q,2H,CH2NHBoc)；2.73(m,1H,脂族Hs,四氢异喹啉)；2.70和2.39(2m,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；1.63(m,2H,脂族Hs)；1.38(s,9H,NHCOOtBu)
IR：ν：>NH：3378,-3201cm-1(胺,酰胺)；ν：>C＝O：1683cm-1(酰胺)；ν：>NH：1524cm-1(酰胺)；ν：>C＝O：1168cm-1
LC/MS：m/z＝[M+H]+＝277。
制备4'：(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A：4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲酯
本操作与制备1'步骤A的操作相同。
步骤B：2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酸叔丁酯
向1gNaH(60％)(25.08mmol)在30mLMTBE中的混悬液中滴加5g3-吗啉代-3-氧代丙酸叔丁酯(21.81mmol)在20mL无水MTBE中的溶液。将该混悬液在环境温度搅拌1小时，然后加入粉末形式的步骤A中得到的化合物。将该批量在60℃搅拌30小时。加入100mL饱和氯化铵溶液。用二氯甲烷萃取得到的溶液。然后用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/MeOH)后，得到油状物形式的预期产物。
1HNMR(500MHz；dmso-d6)δppm：7.63/7.59(2d,2H),7.3/7.26(2d,2H)；7.13(m,2H),7.09/6.97(2t,2H),4.64/4.55/4.36/4.28(2AB,2H),4.25/4.11(2m,1H),3.81(m,1H),3.73/3.48(m,4H),3.57-3.32(m,4H),2.51(m,2H),2.32/2.31(2s,3H),1.88/1.79(2m,2H),1.39/1.38(2s,9H).
IR(ATR)cm-1：ν：>C＝O：1731(酯).；ν：>C＝O：1644(酰胺)；ν：-SO2：1334-1156；ν：>C-O-C<：1155；γ：>CH-Ar：815-746-709
步骤C：2-({(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}甲基)-3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酸
向9.5g(17.97mmol)步骤B中得到的化合物在40mL二烷中的溶液中滴加20mL4MHCl的二烷溶液。将该批量在环境温度搅拌48小时，然后将该溶液浓缩至干。干燥后，得到油状物形式的预期产物。
1HNMR(400MHz；dmso-d6)δppm：12.75(m,1H),7.6(2*d,2H)；7.3(2*d,2H),7.1/6.95(2*m,4H),4.7/4.2(d,2H),4.25/4.12(2*m,1H),3.9-3.3(m,9H),2.55(d,2H),2.3(2*s,3H),1.8(t,2H)。
IR(ATR)cm-1：ν：-OH：3500至2000；ν：>C＝O：1727(酸)；ν：>C＝O：1634(酰胺)；ν：-SO2：1330-1155。
步骤D：3-{(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}-1-(吗啉-4-基)丙-1-酮
向7.80g(16.51mmol)步骤C中得到的化合物在100mLDMSO中的溶液中加入1.16g(19.83mmol)固体氯化钠，然后滴加5mL水。将该批量在130℃搅拌1小时，然后将该溶液浓缩至3/4。然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，依次用饱和氯化锂溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤。然后用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(环己烷/乙酸乙酯)后，得到油状物形式的预期产物。
1HNMR(400MHz；dmso-d6)δppm：7.65(d,2H),7.3(d,2H)；7.15/7(2m,4H),4.6(d,1H),4.25(d,1H),4.2(m,1H),3.5(m,4H),3.4(2m,4H),2.6(2dd,2H),2.35(s,3H),2.3(m,2H),1.5(quad.,2H)。
IR(ATR)cm-1：ν：>C＝O：1639；ν：-SO2：1331-1156；γ：>CH-Ar：815-675。
步骤E：(3R)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
在5分钟内向6.0g(14.0mmol)步骤D中得到的化合物在60mLMTBE和14mL二氯甲烷中的溶液中分部分加入1.06g(28mmol)LAH。将该批量在环境温度搅拌15小时。滴加1.5mL水，搅拌15分钟。然后滴加1.5mL5M氢氧化钠溶液，搅拌15分钟。然后用MTBE和二氯甲烷稀释该反应混合物。然后过滤该混悬液，用MTBE和二氯甲烷洗涤沉淀。然后用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/EtOH/NH4OH)后，得到油状物形式的预期产物。
1HNMR(400MHz；dmso-d6)δppm：7.68(d,2H),7.32(d,2H)；7.1(未拆分的峰,4H),4.65/4.23(AB,2H),4.2(m,1H),3.55(t,4H),2.7/2.6(ABx,2H),2.35(s,3H),2.25(t,4H),2.2(t,2H),1.4/1.3(2m,4H)。
IR(ATR)cm-1：ν：-SO2：1333-1158。
步骤F：(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
向1.50g(3.62mmol)步骤E中得到的化合物在20mL无水甲醇中的溶液中分部分加入2.0g(82.3mmol)镁粉。将该批量在超声存在下搅拌96小时。然后过滤该反应混合物，用甲醇将固体洗涤几次，将滤液浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/EtOH/NH4OH)后，得到油状物形式的预期产物。
1HNMR(400MHz；dmso-d6)δppm：7.3(d,2H),7.1(t,2H)；7.1(d+t,3H),7(d,2H),3.9(s,2H),3.55(t,4H),2.75(m,1H),2.72/2.45(dd,2H),2.35(t,4H),2.25(t,2H),1.6(m,2H),1.45(m,2H)。
IR(ATR)cm-1：ν：>NH2+/NH+：3500-2300；ν：>C-O-C<：1115
高分辨率质谱(ESI+-/FIA/HR)：
实验式：C16H24N2O
[M+H]+计算值：261.1961
[M+H]+测定值：261.1959。
制备5'：(3S)-3-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
本操作按照制备2'的方法、用3,3-二氟-1-哌啶替代步骤A中使用的吗啉进行。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：11.3(m,1H,NH+)；10.2-9.8(m,2H,NH2 +)；7.25(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.3(宽峰s,2H,脂族Hs,CH四氢异喹啉)；4.0-3.3(m,7H,脂族Hs)；3.15-2.95(dd,2H,脂族Hs,CH四氢异喹啉)；2.4-1.9(m,6H,脂族Hs,H3,3-二氟-1-哌啶)
IR：ν：NH+/NH2 +：300-2500cm-1；ν：C-F：1204cm-1。
制备6'：(3S)-3-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
本操作按照制备2'的方法、用3-甲氧基氮杂环丁烷替代步骤A中使用的吗啉进行。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：11.3(m,1H,NH+)；10.00(m,2H,NH2 +)；7.20(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.4(m,1H,脂族H,3-甲氧基氮杂环丁烷)；4.30(s,2H,脂族Hs,四氢异喹啉)；4.2-3.45(m,4H,3-甲氧基氮杂环丁烷)；4.2-3.6(m,3H,脂族Hs)；3.1和2.95(dd,2H,脂族Hs)；3.25(s,3H,OCH3)。
制备7'：(3S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
本操作按照制备1'的方法、用[(3R)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇替代步骤A中使用的[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇进行。
制备1”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
步骤A：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯胺
按照文献中所述的方案(S.Knaggs等人，Organic&BiomolecularChemistry,3(21),4002-4010；2005)，以在THF中的4-氨基苯酚为原料、在咪唑和叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯存在下得到标题化合物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：6.45-6.55(dd,4H,芳族Hs)；4.60(m,2H,NH2-Ph)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH3)2)；0.10(s,6H,Si(CH2)2CH(CH3)2)；IR：ν：-NH2 +：3300-3400cm-1。
步骤B：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑-4-胺
向30.8g(0.137mol)步骤A的化合物在525mL无水甲苯中的溶液中依次加入29.8g叔丁醇钠(0.310mol)、4.55gPd2(dba)3(也称作三(二亚苄基丙酮)二钯(0))(4.96mmol)、4.81g2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯(9.91mmol)和12.8mL4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.124mol)。将该批量在氩气气氛中脱气30分钟，然后回流3小时。使其冷却。将该反应混合物浓缩至干，然后溶于二氯甲烷，用硅藻土过滤，然后再次浓缩至干。然后通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度CH2Cl2/AcOEt)，得到固体形式的预期产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.55(s,1H,吡唑)；7.23(s,1H,吡唑)；7.18(broads,1H,NH2-Ph)；6.64(m,4H,芳族Hs)；3.77(s,3H,CH3-吡唑)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH3)2)；0.12(s,6H,Si(CH2)2CH(CH3)2)。
IR：ν-NH+：3275cm-1；νAr和C＝N：1577和1502cm-1；ν-Si-C-：1236cm-1；
ν-Si-O-：898cm-1；ν-Si-C-：828,774cm-1。
制备2”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
本操作按照制备1”的方法、用5-溴-1-甲基-1H-吲哚替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备3”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-胺
步骤A：5-溴-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚
向置于0℃的NaH(4.5g；112mmol)在无水THF(300mL)中的混悬液中分部分加入5-溴-1H-吲哚(10.4g；51mmol)。在0℃搅拌20分钟后，在1小时内分部分加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(10.4g；56mmol)。在环境温度搅拌过夜后，将该反应混合物置于80℃下5小时。然后倾倒在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的混合物上。用二氯甲烷萃取水相。用MgSO4干燥有机相，浓缩至干，通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2/MeOH梯度)，得到油状物形式的预期产物。
1HNMR：δ(400MHz；CDCl3；300K)：7.75(d,1H)；7.30(dd,1H)；7.20(d,1H)；7.15(d,1H)；6.40(d,1H)；4.20(t,2H)；3.70(m,4H)；2.75(t,2H)；2.45(m,4H)。
步骤B：5-溴-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚
本操作按照制备1”的方法、用步骤A中得到的化合物替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.35(d,1H)；7.15(s,1H)；6.85(d,3H)；6.70(d,2H)；7.30(d,1H)；6.25(d,1H),4.20(t,2H)；3.55(m,4H)；2.65(t,2H)；2.45(m,4H)；1.45(s,9H),0.15(s,6H)。
制备4”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-胺
本操作按照制备2”的方法、用5-溴-2,3-二氢-1H-吲哚替代步骤A中使用的5-溴吲哚进行。
制备5”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-氟苯胺
本操作按照制备1”的方法、用1-溴-4-氟苯替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备6”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺
本操作按照制备1”的方法、用4-溴-2-氟-1-甲苯替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备7”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺
本操作按照制备1”的方法、用5-溴-1-甲基-1H-吲唑替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备8”：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-苯基苯胺
在环境温度向12g4-苯胺基苯酚(64.7mmol)在200mL乙腈中的溶液中加入6.7g咪唑(97.05mmol)和11.7g叔丁基(氯)二甲基硅烷(77.64mmol)。将该批量在70℃搅拌4小时。然后将该反应混合物倾入水，用乙醚萃取。然后用硫酸镁干燥有机相，然后过滤，蒸发至干。然后通过硅胶色谱法(石油醚/二氯甲烷梯度)纯化由此得到的粗产物。得到粉末形式的标题产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.84(s,1HNH)；7.17(t,2H苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t,1H苯胺)；0.95(s,9H叔丁基)；0.15(s,6H二甲基)。
IR：ν：>NH：3403cm-1；>Ar：1597cm-1。
制备9”：4-苄氧基-N-苯基-苯胺
向4-羟基-N-苯基-苯胺(30g；162mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中加入58gCs2CO3(178mmol)，在环境温度搅拌15分钟。然后滴加苄基溴(22.5mL；178mmol)，然后将该反应混合物回流4小时。过滤和用乙腈冲洗后，浓缩滤液，进行硅胶色谱(石油醚/AcOEt梯度)。然后得到无色固体形式的标题产物。
制备10”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯胺
本操作按照制备3”的方法、用4-溴-2-氟苯酚替代步骤A中使用的5-溴-1H-吲哚进行。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.75(d,1H)；7(dd,1H)；6.9(d,2H)；6.75(m,3H)；6.7(ddd,1H)；4.05(t,2H)；3.6(t,4H)；2.65(t,2H)；2.45(t,4H)；0.95(s,9H)；0.2(s,6H)。
制备11”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-胺
本操作按照制备1”的方法、用4-溴吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν-NH-：3200和2500cm-1；ν-Si-O-：902cm-1；ν-Si-C-：820cm-1。
制备12”：3-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]苄腈
本操作按照制备1”的方法、用3-溴苄腈替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备13”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟苯胺
本操作按照制备1”的方法、用1-溴-3-氟苯替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备14”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,4-二氟苯胺
本操作按照制备1”的方法、用4-溴-1,2-二氟苯替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备15”：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}苯胺
步骤A：1-(4-溴苄基)-3,3-二氟哌啶
向4-溴苯甲醛(500mg；2.7mmol)在12mL二氯甲烷中的溶液中依次加入3,3-二氟哌啶盐酸盐(470mg；3mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(860mg；4mmol)和乙酸(0.17mL；3mmol)。在环境温度搅拌1小时后，将该反应混合物倾倒在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的混合物上。用二氯甲烷萃取水相。用MgSO4干燥有机相，浓缩至干，通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2/MeOH梯度)，得到油状物形式的预期产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.55(dd,2H)；7.25(dd,2H)；3.55(s,2H)；2.7(t,2H)；2.35(t,2H)；1.85(m,2H)；1.65(m,2H)。
步骤B：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}苯胺
本操作按照制备1”的方法、用1-[(4-溴苯基)甲基]-3,3-二氟-哌啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备16”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)喹啉-6-胺
本操作按照制备1”的方法、用6-溴-喹啉替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。IR：ν-NH-：3300cm-1。
制备17”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基吡啶-4-胺
本操作按照制备1”的方法、用4-溴-2-甲基-吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。IR：ν-NH-：3200和3100cm-1。
制备18”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
本操作按照制备1”的方法、用5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(按照来自文献的方案得到：Heterocycles,60(4),865,2003)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν：-NH-：3278cm-1；ν：芳族-C＝C-部分：1605cm-1
制备19”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-3-胺
本操作按照制备1”的方法、用3-溴-吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备20”：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基}苯胺
步骤A：2-(4-溴苯基)-1-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙酮
向4-溴苯基乙酸(4g；18.6mmol)和3,3-二氟哌啶盐酸盐(2.5g；20.4mmol)在二氯甲烷(190mL)中的溶液中加入EDC(3.8g；22.3mmol)、HOBt(3g；22.3mmol)和三乙胺(1.3mL；593mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌17小时，然后倾倒在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合物上。用乙酸乙酯萃取水相。用0.1N盐酸、水和盐水洗涤有机相，然后用MgSO4干燥，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯梯度)，得到固体形式的预期产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.5(d,2H)；7.2(d,2H)；3.8(t,2H)；3.7(s,3H)；3.5(t,2H)；2(m,2H)；1.6(m,2H)。
步骤B：1-[2-(4-溴苯基)乙基]-3,3-二氟哌啶
向步骤A的化合物(4.6g；14.5mmol)在无水THF(145mL)中的溶液中加入1M硼烷二甲硫在THF中的溶液(14.5mL；14.5mmol)。将该反应混合物在3小时内在80℃加热，然后减压蒸发出溶剂。用甲醇(50mL)、然后用5NHCl(5.8mL)处理残余物。在环境温度搅拌过夜并且回流3小时后，用饱和碳酸氢钠溶液将该反应混合物的pH调节至8；然后用二氯甲烷萃取水相。用MgSO4干燥有机相，浓缩至干，通过硅胶色谱法纯化残余物(CH2Cl2/MeOH梯度)，得到油状物形式的预期产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.45(d,2H)；7.20(d,2H)；2.71(m,2H)；2.69(t,2H)；2.58(dd,2H)；2.45(dd,2H)；1.86(m,2H)；1.63(m,2H)。
步骤C：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基}苯胺
本操作按照制备1”的方法、用步骤B的化合物替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.7(s,1H)；7.45(d,2H)；7.39(t,2H)；7.31(t,1H)；7.0(m,4H)；6.9(d,2H)；6.81(d,2H)；5.05(s,2H)；2.7(t,2H)；2.6(t,2H)；2.5(t,2H)；2.45(t,2H)；1.89(m,2H)；1.68(m,2H)。
制备21”：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]苯基}苯胺
本操作按照制备19”的方法、使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代步骤A中使用的3,3-二氟哌啶盐酸盐进行。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.7(s,1H)；7.45(d,2H)；7.35(t,2H)；7.34(t,1H)；7.05-6.85(m,8H)；5.05(s,2H)；2.9(t,2H)；2.75-2.25(m,8H)。
制备22”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2,6-二甲基吡啶-4-胺
本操作按照制备1”的方法、用4-溴-2,6-二甲基吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν：-NH-：3300和2700cm-1；ν：-Si-O-：900cm-1；ν：-Si-C-：823cm-1。
制备23”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-胺
本操作按照制备2”的方法、用4-溴-1H-吡唑替代步骤A中使用的5-溴吲哚进行。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.61(s,1H)；7.25(s,1H)；7.18(s,1H)；6.65(m,4H)；4.15(t,2H)；3.55(t,4H)；2.7(t,2H)；2.4(t,4H)；0.95(s,9H)；0.15(s,6h)。
制备24”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟吡啶-4-胺
本操作按照制备1”的方法、用4-溴-3-氟-吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν-NH-：3200和3000cm-1；ν-Si-O-：900cm-1；ν-Si-C-：820cm-1。
制备25”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺
本操作按照制备1”的方法、用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(以4-溴吡啶-2-胺为原料、按照文献中的方案制备：WO2008124323A1)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν-NH-：3300-3000cm-1；ν-C＝N-：1652cm-1；ν-C＝C-：1610cm-1；ν-Si-C-：1236cm-1；ν-Si-O-：898cm-1；ν-Si-C-：828,774cm-1。
制备26”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-胺
本操作按照制备1”的方法、用7-溴-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(以4-溴吡啶-2-胺为原料、按照文献中的方案制备：A.J.Helliot等人J.HeterocyclicChemistry19,1437,1982)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν-NH-：3300-3000cm-1；ν-C＝N-：1652cm-1；ν-C＝C-：1610cm-1；ν-Si-C-：1236cm-1；ν-Si-O-：898cm-1；ν-Si-C-：828,774cm-1。
制备27”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-甲基吡啶-3-胺
本操作按照制备1”的方法、用3-溴-6-甲基-吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν-NH-：3251cm-1；ν芳族-C＝C-部分：1605cm-1。
制备28”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-氟吡啶-3-胺
本操作按照制备1”的方法、用3-溴-5-氟-吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。IR：ν-NH-：3400-3000cm-1；ν-C-F-：1245cm-1。
制备29”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-甲氧基吡啶-4-胺
本操作按照制备1”的方法、用4-溴-2-甲氧基-吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν-NH-：3200和3000cm-1；ν芳族-C＝C-部分：1618,1601cm-1。
制备30”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-(丙-2-基)吡啶-4-胺
本操作按照制备1”的方法、用4-溴-2-(丙-2-基)吡啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。IR：ν-NH-：3300和3100cm-1。
制备31”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺
本操作按照制备1”的方法进行、用6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑。
IR：ν-NH-：3272cm-1；ν-C＝N-：1634cm-1；ν-C＝C-：1616cm-1。
制备32”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,3a-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-胺
本操作按照制备1”的方法、用以4H-1,2,4-三唑-3-胺和2-溴丙烷二醛为原料按照文献制备的6-溴-3,3a-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(WO2011015343)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν-NH-：3244cm-1
制备33”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-胺1-氧化物
本操作按照制备1”的方法、用以4-溴吡啶为原料按照文献制备的4-溴吡啶1-氧化物(WO2009117269)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
IR：ν-NH-：3246cm-1；ν芳族-C＝C-部分：1618cm-1
质谱：实验式：C17H24N2O2Si
[M]+.测定值m/z：316
[M-O]+.测定值m/z：300
[M-C4H9]+.测定值m/z：259。
制备34”：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡啶-1-鎓-4-胺氯化物
本操作按照制备1”的方法、用按照文献以4-溴吡啶为原料制备的4-溴-1-甲基-吡啶-1-鎓氯化物替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
制备35”：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
本操作按照制备1”的方法、用按照文献制备的5-溴-1-甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(WO2006052568)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
1HNMR(400MHz,dmso-d6)δppm：8.33(d,1H),7.94(bs,1H),7.92(s,1H),7.71(d,1H),6.95(d,2H),6.76(d,2H),4.01(s,3H),0.95(s,9H),0.17(s,6H)；IR(ATR)cm-1：3290ν>OH；1503νAr；1249γ-Si-CH3。
制备36”：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-3-甲基-吡唑并[1,5-a]-嘧啶-6-胺
本操作按照制备1”的方法、用按照文献制备的6-溴-3-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(WO2011015343和WO2011049917)替代步骤B中使用的4-溴-1-甲基-1H-吡唑进行。
1HNMR(400MHz,dmso-d6)δppm：8.49(d,1H),8.4(d,1H),7.98(m,1H),7.87(s,1H),7(d,2H),6.81(d,2H),2.29(s,3H),0.98(s,9H),0.2(s,6H)；IR(ATR)cm-1：3257ν>NH。
根据文献中所述的方法得到胺类NHR3R4，其中R3和R4各自彼此独立地表示芳基或杂芳基基团(SurryD.S.等人,ChemicalScience,2011,2,27-50,CharlesM.D.等人,OrganicLetters,2005,7,3965-3968)。制备8"中所述的保护4-苯胺基苯酚的羟基官能团的反应可以适用于具有一个或多个羟基官能团的各种仲胺类NHR3R4(如上文所定义)，此时它们是商购的。或者，可以直接合成被保护形式的具有至少一个羟基取代基的仲胺类，即以其羟基官能团预先被保护的试剂为原料。在保护基中，尤其优选叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基和苄氧基。
在具有羟基取代基的用于合成本发明化合物的胺类NHR3R4中，可以举出：4-(4-甲苯氨基)苯酚、4-(4-氯苯胺基)苯酚、4-(3-氟-4-甲基苯胺基)苯酚、4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯酚、4-[4-羟基苯胺基]苯酚、{4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯基}甲醇、4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)苯酚、4-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]环己醇、4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基)氨基]苯酚、4-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)氨基]苯酚、4-[4-(二乙基氨基)苯胺基]苯酚、4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]苯酚、4-[(1'-甲基-1',2'-二氢螺[环丙-1,3'-吲哚]-5'-基)氨基]苯酚、4-[(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、4-[4-(甲基硫烷基)-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-乙基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-(丁基氨基)苯酚、3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丙醇、4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丁醇、4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯酚、4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(2-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(2,4-二氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3,4-二氟苯基)氨基]苯酚、3-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈,4-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯酚、4-[(3,5-二氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈,4-[(3-氯苯基)氨基]苯酚、4-(嘧啶-2-基氨基)苯酚、4-[(环丁基-甲基)氨基]苯酚、2-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}苯酚、4-[(环丙基甲基)氨基]苯酚、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}苯酚、4-(丁-2-炔-1-基氨基)苯酚、4-(吡嗪-2-基氨基)苯酚、4-(吡啶-2-基氨基)苯酚、4-(哒嗪-3-基氨基)苯酚、4-(嘧啶-5-基氨基)苯酚、4-(吡啶-3-基氨基)苯酚、4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚、4-(吡啶-4-基氨基)苯酚、4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚、2-(苯基氨基)嘧啶-5-醇、5-[(4-羟基苯基)氨基]-2-甲氧基苄腈、4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯酚、4-(甲基氨基)苯酚、4-(乙基氨基)苯酚和4-(丙-2-基氨基)苯酚。
上述列出的仲胺类的羟基官能团预先被适合的保护基保护，然后如在先通用方法中所定义的与式(VII)化合物的酸衍生物进行任意的偶合。
实施例1：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酰胺
步骤A：3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸甲酯
在环境温度向2g制备1的化合物在20mL二氯甲烷中的溶液中加入5.5mLN,N,N-三乙胺(6.96mmol)、制备1'的化合物(6.96mmol)和0.94g羟基苯并三唑(HOBT)和1.34g1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(6.96mmol)。然后将该反应混合物在环境温度搅拌过夜；然后倾倒在氯化铵溶液上，用乙酸乙酯萃取。然后用硫酸镁干燥有机相，然后过滤，蒸发至干。然后通过硅胶色谱法(庚烷/AcOEt梯度)纯化由此得到的粗产物，得到预期的产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.2-6.8(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；7.10(s,1H,芳族H,苯并间二氧杂环戊烯)；6.92(s,1H,芳族H,苯并间二氧杂环戊烯)；6.25(m,1H,H四氢吲嗪)；6.10(s,2H,脂族Hs,OCH2O)；4.80(m,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；4.20(m,1H,脂族H,H四氢异喹啉)；4.1-3.5(m,3H)；3.60(s,3H,COOCH3)；2.90(m,2H,脂族Hs,H四氢吲嗪)；2.45(m,2H,脂族Hs,H四氢异喹啉)；1.70(m,4H,脂族Hs,H四氢吲嗪)；0.80(m,3H,脂族Hs,CH3-THIQ)。
IR：ν：>C＝O1694cm-1(共轭酯)；ν：>C＝O1624cm-1(酰胺)；
ν：>C-Ar772-742cm-1。
步骤B：3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸锂
向在24mL二噁烷中包含8.26mmol步骤A的化合物的溶液中加入氢氧化锂溶液(675mg,16.1mmol)。将该批量置于微波烘箱中在140W、100℃2小时30分钟期限。然后过滤该反应混合物，蒸发。在烘箱中在P2O5的存在下在40℃干燥由此得到的固体。
步骤C：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
在0℃向在47mL二氯甲烷中包含4.73mmol步骤B的化合物的溶液中滴加1.2mL草酰氯。将该反应混合物在环境温度搅拌11小时，然后与二氯甲烷共蒸发几次。将由此得到的产物混悬于37mL二氯甲烷，然后在0.6mL吡啶(7.1mmol)存在下加入到在10mL二氯甲烷中包含7.1mmol制备2”中得到的化合物的溶液中。将该批量在环境温度搅拌过夜。浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，得到预期的产物。
步骤D：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酰胺
向在4mL甲醇中包含2.3mmol步骤C中得到的化合物的溶液中加入溶于8mL甲醇的0.646g(11.5mmol)氢氧化钾。将该批量在环境温度搅拌30分钟。然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，依次用1NHCl溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤至得到中性pH。然后用硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸发。用硅胶(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化由此得到的粗产物，然后冻干，得到预期的产物。
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C42H38CN4O5
[M+H]+计算值：679.2920
[M+H]+测定值：679.2908。
实施例2：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
本操作按照实施例1步骤A-D中所述的方法、使用适合的试剂进行。用硅胶纯化步骤后(参照步骤D)，将固体溶于二氯甲烷，加入2mL1NHCl的乙醚溶液。将整个批量搅拌1小时，然后蒸发至干。将由此得到的盐酸盐溶于水/乙腈的混合物，直到完全溶解，然后冻干。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.32:68.93；％H＝5.94:5.74；％N＝8.6:8.51；％Cl-＝4.35:4.6。
除非另有举出，否则按照实施例1的方法、使用如下合成实施例的化合物：步骤A：(i)根据制备1-18之一得到的适合的酸和(ii)根据制备1'-7'之一步骤C中得到的适合的四氢异喹啉化合物；和步骤C：(iii)适合的NHR3R4胺(制备1”-36”中提出的非穷尽性清单)。
实施例3：6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
本操作按照实施例1的方法进行，一方面，用制备2的化合物替代步骤A中使用的制备1的化合物，另一方面，用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺替代步骤C中使用的制备1”的化合物，应当理解由此得到的产物不进行如实施例1步骤D中所述的在HCl的乙醚溶液存在下转化成盐的步骤。在环境温度在10当量三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL/mmol)存在下对由此得到的化合物脱保护过夜。然后通过将该反应混合物浓缩至干分离产物。最终，在HCl的乙醚溶液存在下进行转化成盐的步骤。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝67.99:65.52；％H＝5.28:4.49；％N＝9.91:9.24；％Cl＝10.03:9.95；％Cl-＝5.02:5.45
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C40H36ClN5O3
[M+H]+计算值：670.2585
[M+H]+测定值：670.2587。
实施例4：3-[5-氯-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-N-(4-羟基苯基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝70.85(71.65)；％H＝5.39(5.88)；％N＝9.11(9.28)；％Cl＝4.48(4.7)。
实施例5：3-[5-氯-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-N-(4-羟基苯基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
步骤A：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[5-氯-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
本操作按照实施例1步骤A-C中所述的方案、在步骤A中使用制备3的化合物和1,2,3,4-四氢异喹啉和在步骤C中使用制备4”的化合物进行。
步骤B：3-[5-氯-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)苯基]-N-(4-羟基苯基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
在环境温度向1.3g(1.45mmol)步骤A的化合物在13mL乙酸中的溶液中加入氰基硼氢化钠(900mg；15mmol)。搅拌2小时后，将该反应混合物浓缩至干，然后用甲醇(8mL)稀释，用1M氢氧化钾的甲醇溶液(6.3mL；6.3mmol)处理。在环境温度1小时后，将该反应混合物浓缩至干，然后进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)，然后冻干，得到粉末形式的预期产物。
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝70.74(71.46)；％H＝5.74(6.13)；％N＝9(9.26)；％Cl＝4.46(4.69)。
实施例6：N-(4-羟基苯基)-2-甲基-6-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
本操作按照对实施例7所述类似的方式进行，在步骤A中，用制备4的化合物取代制备2的化合物。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.39:69.13；％H＝5.69:4.98；％N＝9.41:9.37；％Cl-＝4.76:4.65。
实施例7：6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
步骤A：8-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基]-6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
本操作按照实施例1步骤A-C中所述的方案、步骤A中使用制备2和1'的化合物和步骤C中使用制备2”的化合物进行。
步骤B：6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-8-[(4-羟基苯基)(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤A的化合物(1.1g；1.25mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中加入1M氢氧化钾的甲醇溶液(6.2mL；6.2mmol)。在环境温度2小时后，真空蒸发出甲醇，将残余物溶于由二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液组成的混合物。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物(CH2Cl2/MeOH梯度)，得到固体形式的预期产物。
IR：ν：NH：3450cm-1；ν：CO：1745-1620cm-1。
步骤C：6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-8-[{4-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]苯基}(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酰基]-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
在环境温度向步骤B的化合物(0.7g；0.93mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液中加入三乙胺(0.2mL；1.39mmol)，然后加入新戊酰氯(0.11mL；0.93mmol)。在环境温度搅拌2小时后，用水和盐水洗涤该反应混合物，用MgSO4干燥，浓缩至干。将得到的残余物不经分析用于下一步。
步骤D：2,2-二甲基丙酸4-[{[6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基]羰基}(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯基酯
在0℃向上述步骤的化合物(0.82g；0.93mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中滴加三氟乙酸(0.7mL；13.9mmol)。在环境温度搅拌15小时后，将饱和碳酸氢钠溶液缓慢地加入到该反应混合物中，然后分离各相。用二氯甲烷萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，浓缩至干。通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH梯度)纯化得到的残余物，得到固体形式的预期产物。
LC/MS：m/z＝[M+H]+＝754.30。
步骤E：2,2-二甲基丙酸4-[{[6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-基]羰基}(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯基酯
在环境温度向上述步骤的化合物(0.41g；0.54mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入甲醛(48μL；1.74mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(161mg；0.76mmol)。在环境温度搅拌2小时后，用二氯甲烷稀释该反应混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，浓缩至干。通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH梯度)纯化得到的残余物，得到固体形式的预期产物。LC/MS：m/z＝[M+H]+＝768.32。
步骤F：6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
向上述步骤的化合物(0.25g；0.32mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(27mg；0.65mmol)的水(1mL)溶液。在环境温度搅拌5小时后，浓缩该反应混合物，用保额碳酸氢钠溶液稀释。用CH2Cl2萃取水相。用MgSO4干燥有机相，浓缩至干。通过硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH梯度)纯化得到的残余物。然后得到固体形式的预期产物。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝71.97:71.51；％H＝5.6:5.25；％N＝10.24:10.12。
实施例8：3-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69:69.16；％H＝5.41:4.82；％N＝8.75:8.69；％Cl-＝4.43:4.13。
实施例9：6-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
本操作按照实施例1的方法进行，一方面，用制备6的化合物替代步骤A中使用的制备1的化合物，另一方面，用制备5”的化合物替代步骤C中使用的制备1”的化合物，应当理解由此得到的产物不进行如实施例1步骤D中所述的在HCl的乙醚溶液存在下转化成盐的步骤。在环境温度在10当量三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL/mmol)存在下对由此得到的化合物脱保护过夜。然后通过将该反应混合物浓缩至干分离产物。最终，在HCl的乙醚溶液存在下进行转化成盐的步骤。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝67.83:67.41；％H＝5.08:4.61；％N＝8.55:8.39；％Cl-＝5.41:5.28。
实施例10：6-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
本操作按照实施例1的方法进行，一方面，用制备6的化合物替代步骤A中使用的制备1的化合物，另一方面，用制备6”的化合物替代步骤C中使用的制备1”的化合物，应当理解由此得到的产物不进行如实施例1步骤D中所述的在HCl的乙醚溶液存在下转化成盐的步骤。在环境温度在10当量三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL/mmol)存在下对由此得到的化合物脱保护过夜。然后通过将该反应混合物浓缩至干分离产物。最终，在HCl的乙醚溶液存在下进行转化成盐的步骤。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.21:68.29；％H＝5.27:4.91；％N＝8.37:8.34；％Cl-＝5.3:5.17。
实施例11：N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
本操作按照实施例1的方法进行，一方面，用制备7的化合物替代步骤A中使用的制备1的化合物，另一方面，用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺替代步骤C中使用的制备1”的化合物，应当理解由此得到的产物不进行如实施例1步骤D中所述的在HCl的乙醚溶液存在下转化成盐的步骤。在环境温度在10当量三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL/mmol)存在下对由此得到的化合物脱保护过夜。然后通过将该反应混合物浓缩至干分离产物。最终，在HCl的乙醚溶液存在下进行转化成盐的步骤。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％H＝5.2:4.83；％N＝11.72:11.64；％Cl-＝4.94:5.34；％C＝66.99:66.19。
实施例12：6-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
本操作按照实施例1的方法进行，一方面，用制备2的化合物替代步骤A中使用的制备1的化合物，另一方面，用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺替代步骤C中使用的制备1”的化合物，应当理解由此得到的产物不进行如实施例1步骤D中所述的在HCl的乙醚溶液存在下转化成盐的步骤。在环境温度在10当量三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL/mmol)存在下对由此得到的化合物脱保护过夜。然后通过将该反应混合物浓缩至干分离产物。最终，在HCl的乙醚溶液存在下进行转化成盐的步骤。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝66.19:65.83；％H＝5.13:4.99；％N＝11.88:11.85；％Cl-＝5.01:5.36。
实施例13：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.42:69.47；％H＝5.96:5.58；％N＝7.36:7.36；％Cl-＝4.66:4.42。
实施例14：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝67.76:67.81；％H＝5.81:5.63；％N＝10.31:10.13；％Cl-＝4.35:4.22。
实施例15：7-氨基-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
步骤A：3'-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5',6'-二氢-8'H-螺[1,3-二氧戊环-2,7'-吲嗪]-1'-甲酸甲酯
本操作按照实施例1步骤A的方案、使用制备8的化合物替代制备1的化合物进行。
步骤B：3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸甲酯
将溶于75mLTHF的4.47mmol步骤A的化合物在37mL1MHCl的存在下回流搅拌15小时。向该反应混合物中加入100mL水和100mL乙酸乙酯。然后加入粉末形式的4gNaHCO3(4.7mmol)，直到得到碱性pH。用乙酸乙酯萃取化合物；用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。
步骤C：7-羟基-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸甲酯
向4.47mmol步骤B中得到的化合物在30mL甲醇中的溶液中分部分加入558mg(14.75mmol)硼氢化钠。将该反应混合物在环境温度搅拌1小时。然后加入50mL1MHCl，蒸发出甲醇。然后用NaHCO3中和水相，然后用二氯甲烷萃取。依次用H2O洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化由此得到的油状物(二氯甲烷/乙醇-氨梯度)，得到预期的产物。
步骤D：3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸甲酯
向冷却至0℃的331mg(8.26mmol)氢化钠在15mL无水THF中的溶液中加入4.13mmol步骤C中得到的化合物。将得到的混悬液在0℃搅拌15分钟，然后缓慢地加入790μL(9.1mmol)烯丙基溴在10mLTHF中的溶液(15分钟内)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌15小时。用饱和NH4Cl水溶液水解得到的溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物；用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化由此得到的油状物(环己烷/乙酸乙酯梯度)，得到预期的产物。
步骤E：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
本操作按照实施例1步骤B和C中所述的方法、使用适合的试剂进行。
步骤F：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-7-羟基-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
然后在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(也称作二甲基巴比妥酸盐)和四(三苯膦)钯的存在下、在甲醇和二氯甲烷的混合物中对烯丙基基团进行脱保护反应。
步骤G：7-叠氮基-N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
在环境温度向步骤F的化合物(550mg；0.72mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三乙胺(300μL；1.8mmol)和甲磺酰氯(0.14mL；1.8mmol)。搅拌20分钟后，将该反应混合物浓缩至干，然后用10mLDMSO稀释。向其中加入粉末形式的470mgNaN3(7.2mmol)。将该反应混合物在环境温度保持20小时，然后在50℃保持20小时。然后将其倾倒在二氯甲烷和水的混合物上。用水将有机相洗涤3次，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩至干，得到预期的产物，用于下一步。
步骤H：7-氨基-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
在环境温度向550mg步骤G的化合物(0.7mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入20mgPd/C10％。在1巴氢气气氛中搅拌15小时后，使该反应混合物通过Whatman滤膜，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)后，将固体溶于二氯甲烷，加入2mL1NHCl的乙醚溶液。将整个批量搅拌1小时，然后蒸发至干。将由此得到的盐酸盐溶于水/乙腈的混合物，直到完全溶解，然后冻干，得到粉末形式的预期化合物。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.17:68.68；％H＝5.51:5.09；％N＝8.27:8.41；％Cl-＝5.24:5.28。
实施例16：3-(6-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
步骤A：3-(6-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸甲酯
本操作按照实施例1步骤A的方法、使用(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲醇进行。
步骤B：3-(6-{[(3S)-3-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸甲酯
向NaH(703mg；17.6mmol)在THF(20mL)中的混悬液中加入7.8g步骤A的化合物(16mmol)溶于THF(50mL)和DMF(30mL)混合物的溶液。搅拌1小时后，加入烯丙基溴(1.7mL；19mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌48小时，然后倾倒在乙酸乙酯和水的混合物中。用水和饱和LiOH溶液将有机相洗涤3次，用MgSO4干燥，浓缩至干。通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化后，得到固体形式的预期产物。
1HNMR：δ：(500MHz；dmso-d6；300K)：7.2-6.9(m,4H)；7.05(m,1H)；6.9(m,1H)；6.45-6.1(m,1H)；6.15(m,2H)；5.9-5.65(m,1H)；5.2-5.0(m,2H)；5.05-3.8(m,1H)；4.85-4.25(m,2H)；4.3-3.45(m,7H)；3.4-2.4(m,6H)；1.95-1.45(m,4H)。
步骤C：N-[4-(苄氧基)苯基]-N-苯基-3-(6-{[(3S)-3-[(丙-2-n-1-基氧基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
本操作按照实施例1步骤B和C的方法、使用4-(苄氧基)-N-苯基苯胺进行(参照制备9”)。
步骤D：3-(6-{[(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
向5.1g(6.65mmol)步骤C的化合物在二氯甲烷(7mL)和甲醇(2mL)混合物中的混悬液中加入二甲基巴比妥酸(2.1g；13.3mmol)和四(三苯膦)钯(0)(300mg；0.3mmol)。在45℃搅拌15小时后，将该反应混合物倾倒在乙酸乙酯和水的混合物上。用水将有机相洗涤2次，用MgSO4干燥，浓缩至干，用甲醇(5mL)稀释。然后将该批量在氢气气氛中在Pd/C(100mg)存在下搅拌24小时。然后使该反应化合物通过Whatman滤膜，浓缩至干，然后进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)，最终冻干，得到粉末形式的预期产物。
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝72.38(73)；％H＝5.22(5.5)；％N＝6.59(6.55)。
实施例17：N-{3-氟-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝67.12:66.79；％H＝5.26:4.98；％N＝6.96:7.17；％Cl-＝4.4:4.77。
实施例18：3-[6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-{3-氟-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-N-(4-羟基苯基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝66.99(66.79)；％H＝4.93(5.1)；％N＝7.11(7.08)；％Cl-＝4.46(4.48)。
实施例19：N-(4-羟基苯基)-3-(5-甲基-2-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝72.26:72.51；％H＝6.48:6.13；％N＝7.66:7.71；％Cl＝4.85:4.95；％Cl-＝4.85:4.64。
实施例20：N-(4-羟基苯基)-3-(2-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝72:71.11；％H＝6.32:5.94；％N＝7.81:7.65；％Cl-＝4.94:5.08。
实施例21：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.24:69.12；％H＝4.74:4.23；％N＝8.5:8.45；％Cl-＝5.38:5.2。
实施例22：N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基吡咯并[1,2-a]嘧啶-8-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.11:66.66；％H＝5.32:4.93；％N＝9.24:8.84；％Cl-＝4.68:5.78
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C43H39N5O6
[M+H]+计算值：655.2915
[M+H]+测定值：655.2915。
实施例23：N-(3-氰基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.74:68.59；％H＝5.64:5.5；％N＝8.91:8.98；％Cl-＝4.51:4.48。
实施例24：N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝67.81:67.45；％H＝5.69:5.61；％N＝7.19:7.42；％Cl-＝4.55:4.84。
实施例25：N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝66.28:66.56；％H＝5.44:5.25；％N＝7.03:7.21；％Cl-＝4.45:4.32。
实施例26：N-(3-氟苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.24:70.16；％H＝5.81:5.79；％N＝7.34:7.47；％Cl-＝4.64:4.58。
实施例27：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝67.1:67.68；％H＝5.63:5.4；％N＝7.28:7.34；％Cl-＝4.61:4.59。
实施例28：N-(4-羟基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝70.72:70.05；％H＝6.34:5.95；％N＝7.5:7.33；％Cl-＝4.74:4.74。
实施例29：N-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基-2-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝70.72:68.96；％H＝6.34:5.78；％N＝7.5:7.24；％Cl-＝4.74:4.62
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C44H46N4O5
[M+H]+计算值：711.3546
[M+H]+测定值：711.3540。
实施例30：4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.31:69.12；％H＝5.22:4.93；％N＝7.08:6.96；％Cl-＝4.48:4.07。
实施例31：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(喹啉-6-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝71.13:71.29；％H＝4.69:4.39；％N＝7.9:8.14；％Cl-＝5:4.5。
实施例32：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.59:69.81；％H＝4.94:4.53；％N＝8.32:8.59；％Cl-＝5.27:5.01。
实施例33：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.14:70.09；％H＝4.81:4.55；％N＝9.83:10.09；％Cl-＝4.98:3.26。
实施例34：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.24:70.21；％H＝4.74:4.42；％N＝8.5:8.51；％Cl-＝5.38:3.33。
实施例35：N-{4-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.61:67.96；％H＝5.38:5.14；％N＝6.96:6.76；％Cl-＝4.4:4.36。
实施例36：N-{4-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.31:68.51；％H＝5.22:4.85；％N＝7.08:6.83；％Cl-＝4.48:4.48。
实施例37：3-(6-{[(3S)-3-(2-氨基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
步骤A：3-(6-{[(3S)-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸甲酯
在环境温度向2g制备1的化合物在20mL二氯甲烷中的溶液中加入5.5mLN,N,N-三乙胺(6.96mmol)、制备3'的化合物(6.96mmol)且然后加入0.94g羟基苯并三唑(HOBT)和1.34g1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(6.96mmol)。然后将该反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后将其倾入氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。然后用硫酸镁干燥有机相，然后过滤，蒸发至干。然后通过硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物(庚烷/AcOEt梯度)，得到预期的产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.2-6.8(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；7.15-6.90(m,4H,芳族H,四氢异喹啉)；7.00-6.80(m,2H,芳族H,苯并间二氧杂环戊烯)；6.68+6.55+6.25(m,1H,NH)；6.50-6.05(m,1H,芳族H,四氢吲嗪)；6.12(m,2H,脂族Hs,OCH2O)；4.95+4.20+4.10(m,2H,脂族H,CH2N四氢异喹啉)；4.85+4.78+3.80(m,1H,脂族H,CH四氢异喹啉)；4.00-3.40(m,2H,脂族Hs,CH2N四氢吲嗪)；3.70-3.50(m,3H,COOCH3)；2.95-2.45(m,2H,脂族Hs,CH2NHBoc)；2.98-2.30(m,2H,脂族Hs,CH2C四氢吲嗪)；3.00+2.60+2.42(m,2H,脂族Hs,CH2CH四氢吲嗪)；1.95-1.40(m,4H,脂族Hs,CH2CH2四氢吲嗪)；1.35-1.25(m,9H,脂族Hs,tBu)；1.50-1.15(m,2H,脂族Hs,CH2CH2NHBoc)。
步骤B：3-(6-{[(3S)-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸锂
向包含8.26mmol步骤A的化合物在24mL二噁烷中的溶液中加入氢氧化锂溶液(675mg,16.1mmol)。将该批量放入在140W、100℃的微波烘箱中2小时30分钟期限。然后过滤该反应混合物，蒸发。在40℃烘箱中、在P2O5存在下干燥由此得到的固体。
步骤C：(2-{(3S)-2-[(6-{1-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)(苯基)氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向包含4.73mmol步骤B的化合物在47mL二氯甲烷中的溶液中滴加1.2mL草酰氯。将该反应混合物在环境温度搅拌11小时，然后与二氯甲烷一起共蒸发几次。将由此得到的产物混悬于37mL二氯甲烷，然后在0.6mL吡啶(7.1mmol)存在下加入到包含7.1mmol制备8”中得到的化合物在10mL二氯甲烷的溶液中。将该批量在环境温度搅拌过夜。
浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，得到预期的产物。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.0(m,11H,芳族Hs,Ph+4H,四氢异喹啉+2H,PhO)；6.80-6.65(m,2H,芳族Hs,PhO)；6.95-6.85(m,2H,芳族H,苯并间二氧杂环戊烯)；6.70+6.40(3tl,1H,NH)；6.10(m,2H,脂族Hs,OCH2O)；5.25-4.85(m,1H,芳族H,四氢吲嗪)；5.00+4.00(m,2H,脂族H,CH2N四氢异喹啉)；4.90-3.60(m,1H,脂族H,CH四氢异喹啉)；4.10-3.40(m,2H,脂族Hs,CH2N四氢吲嗪)；3.00-2.50(m,2H,脂族Hs,CH2四氢吲嗪)；3.00+2.40(m,2H,脂族Hs,CH2C四氢吲嗪)；3.00-2.50(m,2H,脂族Hs,CH2NHBoc)；1.80-1.50(m,4H,脂族Hs,CH2CH2四氢吲嗪)；1.50-1.30(m,2H,脂族Hs,CH2CH2NHBoc)；1.35(2s,9H,脂族Hs,tBu)；0.90(s,9H,脂族Hs,tBu-Si)；0.10(m,6H,脂族Hs,Me-Si)。
步骤D：3-(6-{[(3S)-3-(2-氨基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
向800mg(0.92mmol)步骤C的化合物在10mL甲醇中的溶液中加入258mg(4.60mmol)KOH。在环境温度搅拌3小时后，用4MHCl在6mL二噁烷中的溶液处理该反应混合物。在环境温度搅拌2小时后，浓缩该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液处理，用二氯甲烷萃取。然后用硫酸镁干燥有机相，然后过滤，蒸发至干。然后通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)由此得到的粗产物。然后将该化合物溶于5mL二氯甲烷，加入2.5mL1MHCl的乙醚溶液。过滤出该化合物，真空干燥。得到预期的产物，为泡沫体形式。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.51:69.53；％H＝5.69:5.27；％N＝8.11:8.04；％Cl-＝5.13:5.2
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C40H38N4O5
[M+H]+计算值：655.2915
[M+H]+测定值：655.2915
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：9.55+9.45(2s,1H,OH)；7.80+7.75(2s,3H,NH3+)；7.46-6.55(m,11H,芳族Hs,Ph+4H,四氢异喹啉+2H,PhO)；6.90-6.55(m,2H,芳族Hs,PhO)；7.00-6.70(几个s,2H,芳族H,苯并间二氧杂环戊烯)；5.35-5.00(几个s,1H,芳族H,四氢吲嗪)；6.10(几个s,2H,脂族Hs,OCH2O)；5.00-3.35(几个m,4H,脂族H,CH2N四氢异喹啉+CH2N四氢吲嗪)；4.85+4.75+3.60(几个m,1H,脂族H,CH四氢异喹啉)；2.85-2.45(几个m,2H,脂族Hs,CH2NH2)；3.00-2.45(几个m,2H,脂族Hs,CH2C四氢吲嗪)；3.05+2.30(几个m,2H,脂族Hs,CH2CH四氢异喹啉)；1.85-1.40(几个m,2H,脂族Hs,CH2四氢异喹啉)；1.95-1.35(几个m,2H,脂族Hs,CH2四氢异喹啉)；1.75-1.40(几个m,2H,脂族Hs,CH2CH2NH2)。
IR：ν：-OH：3375cm-1(苯酚)；ν：-NH3+：3500-2300cm-1(伯胺盐)；
ν：>C＝O1612cm-1+肩峰(酰胺)
实施例38：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.71:69.62；％H＝6.11:5.67；％N＝7.23:7.12；％Cl-＝4.57:4.81。
实施例39：N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.91:69.68；％H＝5.13:4.78；％N＝8.15:8.03；％Cl-＝5.16:5.16。
实施例40：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝74.86:74.88；％H＝5.64:5.31；％N＝6.72:6.78。
实施例41：3-(6-{[(3S)-3-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝67.96:68.34；％H＝5.7:5.4；％N＝7.04:6.97；％Cl-＝4.46:4.27。
实施例42：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.82:69.46；％H＝5.32:4.95；％N＝8.45:8.48；％Cl-＝5.35:4.6。
实施例43：3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-二氟乙基)氨基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
步骤A：3-(6-{[(3S)-3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸乙酯
该方法与实施例37步骤A中所述的类似。
步骤B：3-(6-{[(3S)-3-{2-[(叔丁氧羰基)(2,2-二氟乙基)氨基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酸乙酯
向337mgNaH(60％)(8.41mmol)在13mL二甲基甲酰胺中的混悬液中滴加1.01g(1.68mmol)步骤A的化合物在13mL二甲基甲酰胺中的溶液。将得到的混悬液在环境温度搅拌15分钟，然后加入在13mL二甲基甲酰胺中的1.08g(5.04mmol)三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯。将该批量在环境温度搅拌2小时。加入20mL饱和氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取该溶液。然后用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化后，得到预期的产物，为油状物形式。
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C37H43CN3O7
[M+H]+计算值：680.3142
[M+H]+测定值：680.3145
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.25-6.90(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；7.10-6.75(m,2H,芳族H,苯并间二氧杂环戊烯)；.40-6.05(m,1H,芳族H,四氢吲嗪)；6.10(m,2H,脂族Hs,OCH2O)；6.25-5.90(m,1H,脂族Hs,CHF2)；4.95-4.10(m,2H,脂族H,CH2N四氢异喹啉)；4.80+3.80(2m,1H,脂族H,CH四氢异喹啉)；4.10-4.00(m,2H,CH2Et)；4.05-3.40(m,2H,脂族H,CH2N四氢吲嗪)；3.60-2.60(m,4H,脂族H,CH2CHF2+CH2NBoc)；3.00-2.35(m,2H,脂族Hs,CH2C四氢吲嗪)；3.00+2.45(m,2H,脂族Hs,CH2CH四氢异喹啉)；1.95+1.40(m,4H,脂族Hs,CH2CH2四氢吲嗪)；1.40(m,9H,脂族Hs,tBu)；1.65-1.20(m,2H,脂族Hs,CH2CH2NBoc)；1.18+1.10(2t,3H,脂族HsCH3Et)。
步骤C：(2-{(3S)-2-[(6-{1-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)(苯基)-氨基甲酰基]-5,6,7,8-四氢吲嗪-3-基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基}乙基)(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯
该方法与实施例37步骤B和C中所述的类似。
1HNMR：δ(400MHz；dmso-d6；300K)：7.30-6.60(m,9H,芳族Hs,4H四氢异喹啉+Ph)；6.90-6.70(m,2H,芳族H,苯并间二氧杂环戊烯)；6.80-6.60(m,4H,PhO)；6.10(m,2H,脂族Hs,OCH2O)；6.20-5.90(m,1H,脂族Hs,CHF2)；5.50-4.80(4s,1H,芳族H,四氢吲嗪)；5.20-4.00(m,2H,脂族H,CH2N四氢异喹啉)；4.80+4.70+3.50(3m,1H,脂族H,CH四氢异喹啉)；4.20-3.40(m,2H,脂族H,CH2N四氢吲嗪)；3.60-3.10(m,4H,脂族H,CH2CHF2+CH2NBoc)；3.00+2.60(m,2H,脂族Hs,CH2CH四氢异喹啉)；3.00-2.50(m,2H,脂族Hs,CH2C四氢吲嗪)；1.80+1.50(m,4H,脂族Hs,CH2CH2四氢吲嗪)；1.60-1.30(m,2H,脂族Hs,CH2CH2NBoc)；1.40-1.30(m,9H,脂族Hs,tBu)；0.90(4s,9H,脂族Hs,tBu-Si)；0.10(4s,6H,脂族Hs,Me-Si)。
步骤D：3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-二氟乙基)氨基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
向933mg(1.00mmol)步骤C的化合物在10mL甲醇中的溶液中加入280mg(5.00mmol)KOH。在环境温度搅拌3小时后，用4MHCl在6mL二噁烷中的溶液处理该反应混合物。在环境温度搅拌2小时后，浓缩该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液处理，然后用二氯甲烷萃取。然后用硫酸镁干燥有机相，然后过滤，蒸发至干。然后通过硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物(二氯甲烷/甲醇梯度)，得到预期的产物，为泡沫体形式。
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝70.18:69.79；％H＝5.61:5.67；％N＝7.79:7.7
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C42H40F2N4O5
[M+H]+计算值：655.2915
[M+H]+测定值：655.2915
实施例44：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝72.91:72.73；％H＝6.12:5.67；％N＝7.73:7.74。
实施例45：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝66.27:66.05；％H＝5.43:5.27；％N＝11.04:11.07；％Cl-＝4.66:4.61。
实施例46：N-(3-氟吡啶-4-基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C38H29FN4O5
[M+H]+计算值：641.2195
[M+H]+测定值：641.2195
实施例47：3-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.72:69.53；％H＝5.53:5.6；％N＝11.29:10.85。
实施例48：N-(4-羟基苯基)-3-(7-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝70.9:70.89；％H＝5.79:5.56；％N＝10.88:10.8。
实施例49：3-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.42:68.17；％H＝4.65:4.48；％N＝8.63:8.48；％Cl-＝5.46:5.13。
实施例50：3-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝72.12:71.58；％H＝4.84:4.84；％N＝10.51:10.48。
实施例51：N-(4-羟基苯基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝68.81:68.28；％H＝4.62:4.59；％N＝10.03:9.66；％Cl-＝5.08:4.81。
实施例52：N-(4-羟基苯基)-3-(2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝76.05:75.88；％H＝5.26:5.24；％N＝11.09:11.09。
实施例53：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.14:69.65；％H＝4.81:4.75；％N＝9.83:9.79；％Cl-＝4.98:4.7。
实施例54：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝69.59:68.78；％H＝4.94:5；％N＝8.32:8.33；％Cl-＝5.27:5.18。
实施例55：N-(5-氟吡啶-3-基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺
素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝71.24:70.77；％H＝4.56:4.36；％N＝8.75:8.82。
实施例56：N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C39H32N4O6
[M+H]+计算值：653.2395
[M+H]+测定值：653.2385
实施例57：3-[6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝74.17(74.62)；％H＝5.43(5.44)；％N＝6.87(6.87)。
实施例58：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(丙-2-基)吡啶-4-基]吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝70.23:69.95；％H＝5.32:5.4；％N＝7.99:7.99；％Cl-＝5.06:4.92。
实施例59：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：(％,理论值：测定值)
％C＝70.68:70.47；％H＝4.56:4.61；％N＝12.68:12.45。
实施例60：3-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝71.85(72.11)；％H＝4.78(5.04)；％N＝10.79(11.68)。
实施例61：3-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝72.31(71.62)；％H＝5.6(5.68)；％N＝10.94(11.6)。
实施例62：3-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝74.08(74.48)；％H＝4.82(4.9)；％N＝8.59(9.39)。
实施例63：3-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝73.14(73.95)；％H＝4.83(4.96)；％N＝10.29(10.78)。
实施例64：3-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝74.61(73.98)；％H＝5.26(5.54)；％N＝8.94(9.33)。
实施例65：3-(5-氟-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝73.59(73.49)；％H＝5.22(5.55)；％N＝9.93(10.71)。
实施例66：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吲嗪-1-甲酰胺
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝68.57(68.77)；％H＝3.92(4.4)；％N＝14.21(14.77)
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C38H29N7O5
[M+H]+计算值：664.2303
[M+H]+测定值：664.2310
实施例67：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-氧化吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝69.7(71.46)；％％H＝4.43(4.73)；％N＝8.54(8.77)
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C38H30N4O6
[M+H]+计算值：639.2238
[M+H]+测定值：639.2234
实施例68：N-(4-羟基苯基)-3-(2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝71.97(72.25)；％H＝5.21(5.08)；％N＝8.99(9.11)；％Cl-＝5.32(5.76)
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C37H30N4O3
[M+H]+计算值：579.2391
[M+H]+测定值：579.2403
实施例69：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝67.63(68.06)；％H＝5.27(5.95)；％N＝10.08(10.13)；％Cl-＝4.53(4.27)
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C47H48N6O6
[M+H]+计算值：793.3708
[M+H]+测定值：793.3704
实施例70：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺
步骤A：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-3-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺
按照实施例86步骤A的方法、用制备35”的化合物替代制备36”的化合物得到标题化合物。LCMS：[M+H]+＝791.4与计算值791.3。
步骤B：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺
本操作按照与实施例1步骤D中所述类似的方案进行。由此得到的产物进行在HCl的乙醚溶液存在下转化成盐的步骤。
IR(ATR)cm-1：2500-3000v-OH,1614酰胺类,1236740γ>CH-Ar
元素微量分析：％测定值(理论值)
％C＝71.07(70.99)；％H＝4.45(4.77)；％N＝12.37(12.42)
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C40H32N6O5
[M+H]+计算值：677.2507
[M+H]+测定值：677.2510
实施例71：4-[(4-羟基苯基){[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-基]羰基}氨基]-1-甲基吡啶鎓氯化物
步骤A：4-[(4-羟基苯基){[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-基]羰基}氨基]-1-甲基吡啶鎓碘化物
将实施例21的化合物(311mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机相并且蒸发至干后，将残余物溶于乙醇(30mL)。然后加入碘甲烷(45μL,0.7mmol)，将该反应混合物加热至40℃。将由此得到的溶液蒸发至干。用硅胶柱纯化粗反应产物，将二氯甲烷和甲醇用作溶剂。得到白色粉末形式的化合物，直接用于下一步。
1HNMR(500MHz,dmso-d6)δppm：9.95(bs,1H),8.6-8.45(m,2H),8.35-8.05(几个m,1H),8.3-8(几个m,1H),7.45-6.7(几个m,8H),7.4-6.9(几个m,4H),6.45-6.3(几个s,1H),6.45-6.3(m,2H),6.15(s,2H),5.05-3.55(几个d,2H),4.75/3.8(m+m,1H),4.15(2*s,3H),2.95-2.1(几个m,2H),1-0.15(几个m,3H)。
步骤B：4-[(4-羟基苯基){[3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-基]羰基}氨基]-1-甲基吡啶鎓氯化物
将上述步骤的化合物(320mg,0.42mmol)溶于甲醇(20mL)，然后在10分钟内分部分加入碳酸银(173mg,0.628mmol)。将得到的混悬液在环境温度搅拌1小时；过滤出沉淀，用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干，然后用50mL2N盐酸溶液处理，在60℃加热30分钟，然后蒸发至干。用使用0.1％盐酸溶液和乙腈作为溶剂的硅胶C18柱纯化后得到终产物。得到标题化合物，为白色粉末形式，在水/乙腈混合物中冻干。
IR(ATR)cm-1：3388苯酚,1650+1627v>C＝O酰胺类
高分辨率质谱(ESI+)：
实验式：C39H33N4O5
[M]+计算值＝637.2445.
[M]+测定值＝637.2431。
按照实施例3的方法、使用制备7的酸、适合的1,2,3,4-四氢异喹啉或按照制备1'-7’之一得到的适合的化合物和适合的NHR3R4胺合成实施例72、73、77、78-80、84和85的化合物。
实施例72：N-(4-羟基苯基)-N-甲基-6-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]-吡嗪-8-甲酰胺
LC/MS(C33H32N4O5)565[M+H]+；RT1.47(方法B)，应当理解RT表示保留时间。
实施例73：N-乙基-N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]-吡嗪-8-甲酰胺
LC/MS(C34H34N4O5)579[M+H]+；RT1.55(方法B)。
实施例74：3-[6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
LC/MS(C33H31N3O5)550[M+H]+；RT1.24(方法B)。
实施例75：3-[6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-乙基-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
LC/MS(C34H33N3O5)564[M+H]+；RT1.30(方法B)。
实施例76：N-丁基-3-[6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺
LC/MS(C36H37N3O5)592[M+H]+；RT1.39(方法B)。
实施例77：N-乙基-N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3S)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]-吡嗪-8-甲酰胺
LC/MS(C34H34N4O5)579[M+H]+；RT1.50(方法B)。
实施例78：N,N-二丁基-6-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺。LC/MS(C34H42N4O4)571[M+H]+；RT1.79(方法B)。
实施例79：N-丁基-N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]-吡嗪-8-甲酰胺
LC/MS(C36H38N4O5)607[M+H]+；RT1.65(方法B)。
实施例80：N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(丙-2-基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
LC/MS(C35H36N4O5)593[M+H]+；RT1.58(方法B)。
实施例81：N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺LC/MS(C34H33N3O5)564[M+H]+；RT2.48(方法A)。
实施例82：N-(4-羟基苯基)-N-甲基-3-(6-{[(3S)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺LC/MS(C34H33N3O5)564[M+H]+；RT2.55(方法A)。
实施例83：3-[6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基吲嗪-1-甲酰胺
LC/MS(C33H27N3O5)546[M+H]+；RT2.40(方法A)。
实施例84：6-[6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(4-羟基苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
LC/MS(C32H30N4O5)551[M+H]+；RT1.45(方法B)。
实施例85：6-[6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-乙基-N-(4-羟基苯基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺
LC/MS(C33H32N4O5)565[M+H]+；RT1.49(方法B)。
实施例86：N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
步骤A：N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-3-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吲嗪-1-甲酰胺
向0.6g3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酸(1.3mmol)在6mL二氯乙烷中的溶液中加入0.18mL1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(2mmol)。将该反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后加入0.8g制备36”的化合物(2.2mmol)。将该批量回流20小时，然后冷却，用二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液的混合物稀释。分离各相后，用MgSO4干燥有机相，浓缩至干。通过硅胶色谱法纯化由此得到的粗产物(二氯甲烷/甲醇梯度)。
LC/MS：[M+H]+＝791.4与计算值791.3。
步骤B：N-(4-羟基苯基)-3-[6-[(3R)-3-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-N-(3-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吲嗪-1-甲酰胺盐酸盐
本操作按照与实施例1步骤D中所述类似的方案进行。由此得到的产物进行在HCl的乙醚溶液存在下转化成盐的步骤。
IR(ATR)cm-1：2500-30001614v>C＝O酰胺类,1236v>C-O-C<,740γ>CH-Ar
高分辨率质谱(ESI+)：实验式：C40H32N6O5
[M+H]+计算值：677.2507
[M+H]+测定值：677.2506。
药理学研究
实施例A：用荧光偏振技术检测Bcl-2抑制
使用微量培养板(384孔)进行荧光偏振试验。将标记的终浓度为2.50x10-8M的Bcl-2蛋白(histag-Bcl-2，使得Bcl-2相当于原始登记号：P10415)与终浓度为1.00x10-8M的荧光肽(荧光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)在缓冲溶液中(Hepes10mM,NaCl150mM,Tween200.05％,pH7.4)、在递增浓度的测试化合物存在下或不存在下混合。温育2小时后，测定荧光偏振。
结果以IC50(抑制荧光偏振达50％的化合物浓度)表示并且如下表1中所示。
结果显示本发明的化合物抑制Bcl-2蛋白与上述荧光肽之间的相互作用。
实施例B：体外细胞毒性
对RS4；11白血病肿瘤品系进行细胞毒性研究。
将细胞分布在微量培养板上并且暴露于测试化合物48小时。然后通过比色测定法即微培养四唑鎓盐测定(CancerRes.,1987,47,939-942)对细胞存活率进行定量。
结果以IC50(抑制细胞存活达50％的化合物浓度)表示并且如下表1中所示。
结果显示本发明的化合物是细胞毒性的。
表1：Bcl-2抑制(荧光偏振试验)和RS4；11细胞的细胞毒性的IC 50
ND：未测定
对于部分抑制剂，显示了对指定浓度的测试化合物的荧光偏振抑制百分比。因此25.1％10μM是指对于等于10μM的测试化合物浓度观察到25.1％的荧光偏振抑制。
实施例C：体内胱天蛋白酶活性的诱导.
在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价本发明化合物活化胱天蛋白酶3的能力。
将1x107RS4；11细胞经皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入后25-30天，用不同化合物通过口服治疗动物。治疗后16小时，回收肿瘤块，裂解，测定肿瘤裂解物中的胱天蛋白酶3活性。
通过确定荧光生成裂解产物的外观(DEVDase活性,Promega)进行这种酶测定。将其表示为活化因子形式，相当于两种胱天蛋白酶活性之比：用治疗小鼠的活性除以对照小鼠的活性。
得到的结果显示：本发明的化合物能够诱导体内RS4；11肿瘤细胞的细胞凋亡。
实施例D：体内胱天蛋白酶3的裂解形式的定量
在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价本发明化合物活化胱天蛋白酶3的能力。
将1x107RS4；11细胞经皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入后25-30天，用不同化合物通过口服治疗动物。治疗后，回收肿瘤块(时间期限T后)，裂解，对肿瘤裂解物中的胱天蛋白酶3的裂解(活化)形式定量。
使用“MesoScaleDiscovery(MSD)ELISA平台”试验进行定量，其具体测定胱天蛋白酶3的裂解形式。将其表示为活化因子形式，相当于治疗小鼠中裂解的胱天蛋白酶3的量除以对照小鼠中裂解的胱天蛋白酶3的量。
结果显示：本发明的化合物能够诱导体内RS4；11肿瘤细胞的细胞凋亡。
表2：通过口服途经治疗后(括号内的确切剂量)的体内胱天蛋白酶活化因子(治疗 小鼠与对照小鼠肿瘤中的裂解的胱天蛋白酶3MSD检验)
实施例E：体内抗肿瘤活性
在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价本发明化合物的抗肿瘤活性。
将1x107RS4；11细胞经皮下植入免疫抑制小鼠(SCID品系)。植入后25-30天，当肿瘤块达到约150mm3时，在两种不同方案中用不同化合物通过口服治疗小鼠(每日治疗，每周5天，持续2周；或每周治疗2次，持续2周)。从治疗开始每周2次测量肿瘤块。
由此得到的结果显示：本发明的化合物能够在治疗期间诱导显著的肿瘤退化。
实施例F：药物组合物：片剂

Claims (24)

1.式(I)的化合物：
其中：
X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解它们不能同时表示两个碳原子或两个氮原子；
基团的Het部分表示由5、6或7个环成员组成的任选取代的芳族或非-芳族环，其除了由X或Y表示的氮原子外还可以包含1－3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解所述氮原子可以被表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或基团-C(O)-O-Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链(C1-C6)烷基基团；
T表示氢原子、任选地被1－3个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团、基团(C2-C4)烷基-NR1R2或基团(C1-C4)烷基-OR6；
R1和R2彼此独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团；
或R1和R2与携带它们的氮原子一起形成杂环烷基；
R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、环烷基基团、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，应当理解上述基团或其可能的取代基的碳原子的一个或多个可以被氘代；
R4表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或直链或支链(C1-C6)烷基基团，应当理解上述基团或其可能的取代基的碳原子的一个或多个可以被氘代；
R5表示氢或卤原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或直链或支链(C1-C6)烷氧基基团；
R6表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团；
Ra、Rb、Rc和Rd各自彼此独立地表示R7、卤原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、三氟甲氧基基团、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-O-、R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、杂环烷基基团，或(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)对之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5－7个环成员组成的环，其可以包含1－2个选自氧和硫的杂原子，还应当理解，上述定义的环的一个或多个碳原子可以被氘代或被1－3个选自卤素和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代；
R7和R7'各自彼此独立地表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)烯基、直链或支链(C2-C6)炔基、芳基或杂芳基，或R7和R7'与携带它们的氮原子一起形成由5－7个环成员组成的杂环；
应当理解：
-“芳基”是指苯基、萘基、联苯基或茚基基团；
-“杂芳基”是指由5－10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少1个芳族部分并且包含1－4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子；
-“环烷基”是指包含3－10个环成员的任意单环或双环非芳族碳环基团；
-“杂环烷基”是指包含3－10个环成员且包含1－3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子的任意单环或双环非芳族稠合或螺基团；
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团和基团烷基、烯基、炔基和烷氧基，其可能被1－3个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、任选取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或如果适合，N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤素、任选取代的芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、环烷基、任选地被一个或多个卤原子或烷基基团取代的杂环烷基，应当理解R'和R”各自彼此独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团；
对于式(I)中定义的基团的Het部分，其可能被1－3个基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、NR1'R1"和卤素，应当理解R1'和R1"如对上述举出的基团R'和R”所定义，
其对映体和非对映异构体、及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中基团表示如下基团之一：任选地被氨基基团取代的5,6,7,8-四氢吲嗪；吲嗪；任选地被甲基取代的1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪；吡咯并[1,2-a]嘧啶。
3.权利要求1或2的式(I)的化合物，其中T表示氢原子、甲基基团、基团2-(吗啉-4-基)乙基、3-(吗啉-4-基)丙基、-CH2-OH、2-氨基乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基、2-[(2,2-二氟乙基)氨基]乙基或2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基。
4.权利要求1－3之一的式(I)的化合物，其中Ra和Rd各自表示氢原子，且(Rb,Rc)与携带它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基团或1,4-二噁烷基团；或Ra、Rc和Rd各自表示氢原子，且Rb表示氢、卤素、甲基或甲氧基；或Ra、Rb和Rd各自表示氢原子，且Rc表示羟基或甲氧基基团。
5.权利要求1－4之一的式(I)的化合物，其中R4表示4-羟基苯基基团。
6.权利要求1－5之一的式(I)的化合物，其中R3表示直链(C1-C6)烷基、芳基或杂芳基基团，对于后两者，其可能被1－3个选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代。
7.权利要求1－5任一项的式(I)的化合物，其中R3表示选自下组的杂芳基基团：1H-吲哚、2,3-二氢-1H-吲哚、1H-吲唑、吡啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶和1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，它们均可以被直链或支链(C1-C6)烷基基团取代。
8.权利要求1的式(I)的化合物，选自下组：
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-{3-氟-4-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吲嗪-1-甲酰胺；
‐3-(5-氯-2-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
‐N-(4-羟基苯基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吲嗪-1-甲酰胺；
其对映体和非对映异构体、及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
9.用于制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)的化合物用作原料：
其中Ra、Rb、Rc和Rd如对式(I)所定义，
使式(II)的化合物在水或有机介质中、在钯催化剂、碱、膦和式(III)化合物的存在下进行Heck反应：
其中基团X、Y和Het如对式(I)所定义，
得到式(IV)的化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Het如对式(I)所定义，
将式(IV)化合物的醛官能团氧化成羧酸，形成式(V)的化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Het如对式(I)所定义，
然后使式(V)的化合物与式(VI)的化合物进行肽偶合：
其中T和R5如对式(I)所定义，
得到式(VII)的化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、T、R5、X、Y和Het如对式(I)所定义，
水解式(VII)化合物的酯官能团，得到相应的羧酸或羧酸酯，可以将其转化成酸衍生物，例如相应的酰氯或酸酐，然后与胺NHR3R4偶合，其中R3和R4具有与式(I)相同的含义，得到式(I)的化合物，
可以根据常规的分离技术纯化式(I)的化合物，如果需要，将其转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，并且任选地根据常规分离技术分离成其异构体，
应当理解，在上述方法的过程中被认为适当的任意时间，可以根据合成的要求保护合成的试剂或中间体的一些基团(羟基、氨基…)，且然后脱保护。
10.权利要求9的用于制备式(I)化合物的方法，其中基团R3或R4之一被羟基官能团取代，其特征在于预先使胺NHR3R4进行保护羟基官能团的反应，然后与由式(VII)化合物形成的羧酸或与其相应的酸衍生物进行任意偶合，得到的被保护的式(I)化合物随后进行脱保护反应，然后任选地被转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
11.药物组合物，包含权利要求1－8任一项的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求11的药物组合物，用作促凋亡剂。
13.权利要求11的药物组合物，用于治疗癌症、自身免疫病和免疫系统疾病。
14.权利要求11的药物组合物，用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
15.权利要求11的药物组合物在制备用作促凋亡剂的药剂中的用途。
16.权利要求11的药物组合物在制备预期用于治疗癌症、自身免疫病和免疫系统疾病的药剂中的用途。
17.权利要求11的药物组合物在制备用于治疗如下疾病的药剂中的用途：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
18.权利要求1－8任一项的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，用于治疗膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
19.权利要求1－8任一项的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐在制备用于治疗如下疾病的药剂中的用途：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
20.权利要求1－8任一项的式(I)化合物与抗癌药的组合，所述抗癌药选自基因毒物、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体。
21.药物组合物，包含权利要求20的组合与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求20的组合，用于治疗癌症。
23.权利要求20的组合在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
24.权利要求1－8任一项的式(I)化合物，用于与放疗结合以治疗癌症。
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