MD4643C1 - Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin - Google Patents

Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin Download PDF

Info

Publication number
MD4643C1
MD4643C1 MDA20160016A MD20160016A MD4643C1 MD 4643 C1 MD4643 C1 MD 4643C1 MD A20160016 A MDA20160016 A MD A20160016A MD 20160016 A MD20160016 A MD 20160016A MD 4643 C1 MD4643 C1 MD 4643C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
methyl
formula
compound
carbonyl
hydroxyphenyl
Prior art date
Application number
MDA20160016A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20160016A2 (ro
MD4643B1 (ro
Inventor
Тиран Арно Ле
Дигуарье Тьерри Ле
Жером-Бенуа Старк
Жан-Мишель ХЕНЛИН
Нантей Гийом Де
Оливье Женест
Джеймс Эдвард Пол Дэвидсон
Джеймс Брук МЮРРЕЙ
Ай-Джен ЧЕНЬ
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Vernalis (R&D) Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50023640&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4643(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Les Laboratoires Servier, Vernalis (R&D) Limited filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of MD20160016A2 publication Critical patent/MD20160016A2/ro
Publication of MD4643B1 publication Critical patent/MD4643B1/ro
Publication of MD4643C1 publication Critical patent/MD4643C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi cu formula (I):Compuşii, conform invenţiei, pot fi utili în tratamentul formelor de cancer rezistente la chimio- sau radioterapie, în hemopatiile maligne şi cancerul pulmonar cu celule mici.Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I) şi la compoziţii farmaceutice care cuprind, cel puţin, un compus cu formula (I) în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.

Description

Prezenta invenţie se referă la noi compuşi de indolizină, la un procedeu de obţinere a lor şi la compoziţii farmaceutice care îi conţin.
Compuşii din prezenta invenţie sunt noi şi posedă caracteristici farmacologice foarte valoroase în domeniul apoptozei şi oncologiei.
Apoptoza, sau moartea programată a celulelor, este un proces fiziologic crucial pentru dezvoltarea embrionară şi menţinerea homeostazei tisulare.
Moartea celulară de tip apoptotic implică modificări morfologice, cum ar fi condensarea nucleului, fragmentarea ADN-ului şi, de asemenea, fenomene biochimice, cum ar fi activarea caspazelor, care deteriorează componentele structurale cheie ale celulei, cauzând astfel dezasamblarea şi moartea acesteia. Reglarea procesului de apoptoză este complexă şi implică activarea sau reprimarea mai multor căi de semnalizare intracelulară (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Dereglarea apoptozei este implicată în anumite patologii. Apoptoza sporită este asociată cu bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson, boala Alzheimer şi ischemia. Şi dimpotrivă, deficitele în executarea apoptozei joacă un rol semnificativ în dezvoltarea cancerelor şi în chimiorezistenţa acestora, în bolile autoimune, bolile inflamatorii şi infecţiile virale. În consecinţă, absenţa apoptozei este una dintre caracteristicile fenotipice ale cancerului (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Proteinele anti-apoptotice din familia Bcl-2 sunt asociate cu numeroase patologii. Implicarea proteinelor din familia Bcl-2 este descrisă în numeroase tipuri de cancer, cum ar fi cancerul colorectal, cancerul mamar, cancerul pulmonar cu celule mici, cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici, cancerul vezicii urinare, cancerul ovarian, cancerul de prostată, leucemia limfoidă cronică, limfomul folicular, mielomul, cancerul de prostată, etc. Supraexpresia proteinelor anti-apoptotice din familia Bcl-2 este implicată în tumorigeneză, în rezistenţa la chimioterapie şi în pronosticul clinic al pacienţilor afectaţi de cancer. Prin urmare, există o necesitate terapeutică de compuşi care inhibă activitatea anti-apoptotică a proteinelor din familia Bcl-2 [1].
Pe lângă faptul că sunt noi, compuşii din prezenta invenţie au proprietăţi pro-apoptotice, fapt ce permite utilizarea lor în patologii care implică un defect în apoptoză, cum ar fi, de exemplu, în tratamentul cancerului, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
Prezenta invenţie se referă, în special, la compuşii cu formula (I):
în care:
♦ X şi Y reprezintă un atom de carbon sau un atom de azot, înţelegându-se că ei nu pot să reprezinte simultan doi atomi de carbon sau doi atomi de azot,
♦ fragmentul Het din gruparea reprezintă un inel aromatic sau nearomatic, substituit opţional, compus din 5, 6 sau 7 membri inelari, care pot conţine, pe lângă azot, reprezentat de X sau Y, 1 - 3 heteroatomi selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional cu unul - trei atomi de halogen, o grupare alchil (C2-C4)-NR1R2, sau o grupare alchil (C1-C4)-OR6,
♦ R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil,
♦ R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchenil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare alchinil (C2-C6) liniară sau ramificată, o grupare cicloalchil, o grupare cicloalchil(C3-C10)-alchil(C1-C6), în care fragmentul alchil este liniar sau ramificat, o grupare heterocicloalchil, o grupare aril sau o grupare heteroaril, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările precedente, sau ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi,,
♦ R4 reprezintă o grupare aril, o grupare heteroaril, o grupare cicloalchil sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările precedente, sau ai substituenţilor posibili ai acestora, pot fi deuteraţi,
♦ R5 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ R6 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată,
♦ Ra, Rb, Rc şi Rd, independent unul de celălalt, reprezintă R7, un atom de halogen, o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare hidroxi, o grupare polihaloalchil (C1-C6) liniară sau ramificată, o grupare trifluormetoxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-alchil(C0-C6)-, R7-CO-NH-alchil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alchil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alchil(C0-C6)-O-, R7-SO2-NH-alchil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alchil(C0-C6)-, R7-O-CO-NH-alchil(C0-C6)-, o grupare heterocicloalchil, sau substituenţii uneia dintre perechile (Ra,Rb), (Rb,Rc) sau (Rc,Rd) formează împreună cu atomii de carbon care îi poartă un inel compus din 5 - 7 membri inelari, care pot conţine 1- 2 heteroatomi selectaţi dintre oxigen şi sulf, înţelegându-se, de asemenea, că unul sau mai mulţi atomi de carbon ai inelului definiţi mai sus pot fi deuteraţi sau substituiţi cu 1- 3 grupări selectate dintre halogen sau alchil(C1-C6) liniar sau ramificat,
♦ R7 şi R7', fiecare independent unul de celălalt, reprezintă un hidrogen, un alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, un alchenil (C2-C6) liniar sau ramificat, un alchinil (C2-C6) liniar sau ramificat, un aril sau un heteroaril, sau R7 şi R7', împreună cu atomul de azot care îi poartă, formează un heterociclu compus din 5 - 7 membri inelari,
înţelegându-se că:
- "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil,
- "heteroaril" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică compusă din 5 - 10 membri inelari, având, cel puţin, un fragment aromatic şi conţinând 1 - 4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot (inclusiv atomi de azot cuaternar),
- "cicloalchil" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică, nearomatică, carbociclică care conţine 3 -10 membri inelari,
- "heterocicloalchil" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică, nearomatică, condensată sau spiro, care conţine 3…10 membri inelari şi 1… 3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf, SO, SO2 şi azot,
fiind posibil ca grupările aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite şi grupările alchil, alchenil, alchinil şi alcoxi să fie substituite cu 1 - 3 grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional, spiro (C3-C6), alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, substituit opţional, alchil (C1-C6)-S, hidroxi, oxo (sau N-oxid, după caz), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R", polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat, trifluormetoxi, alchilsulfonil (C1-C6), halogen, aril substituit opţional, heteroaril, ariloxi, ariltio, cicloalchil, heterocicloalchil substituit opţional cu unul sau mai mulţi atomi de halogen sau grupări alchil, înţelegându-se că R' şi R", fiecare independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional,
pib posrelh3posrelv3fLayoutInCell1fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1
fiind posibil ca fragmentul Het din gruparea definit în formula (I) să fie substituit cu una - trei grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, hidroxi, alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, NR1'R1" şi halogen, înţelegându-se totodată că R1' şi R1" au definiţiile ca pentru grupările R' şi R'' sus-menţionate.
La enantiomerii şi diastereoizomerii acestora, şi la sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Printre acizii acceptabili farmaceutic pot fi menţionaţi, fără a se limita la acidul clorhidric, bromhidric, sulfuric, fosfonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, piruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, metansulfonic, camforic, etc.
Printre bazele acceptabile farmaceutic pot fi menţionate, fără a se limita la hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, trietilamină, terţ-butilamină, etc.
În mod avantajos, gruparea:pib posrelh3posrelv3fLayoutInCell1fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1 reprezintă una din următoarele grupări: 5,6,7,8-tetrahidroindolizină, substituită opţional cu o grupare amino; indolizină; 1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină, substituită opţional cu un metil; pirolo[1,2-a]pirimidină. Grupările 5,6,7,8-tetrahidroindolizină şi indolizină sunt în special preferate.
În compuşii preferaţi ai invenţiei, T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare metil (şi în special (R)-metil), o grupare 2-(morfolin-4-il)etil, 3-(morfolin-4-il)propil, -CH2-OH, 2-aminoetil, 2-(3,3-difluorpiperidin-1-il)etil, 2-[(2,2-difluoretil)amino]etil sau 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil.
De preferinţă, Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi (Rb,Rc), împreună cu atomii de carbon care îi poartă, formează o grupare 1,3-dioxolan sau o grupare 1,4-dioxan; sau Ra, Rc şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rb reprezintă hidrogen, halogen, metil sau metoxi; sau Ra, Rb şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rcreprezintă o grupare hidroxi sau metoxi. Chiar mai preferabil, Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi (Rb,Rc), împreună cu atomii de carbon care îi poartă, formează o grupare 1,3-dioxolan; sau Ra, Rc şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rb reprezintă un halogen.
Se acordă preferinţă grupării R4, care este 4-hidroxifenil.
În compuşii preferaţi ai invenţiei, R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6), aril sau heteroaril, liniară, fiind posibil ca ultimele două grupări să fie substituite cu una-trei grupări selectate dintre halogen, alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, alcoxi(C1-C6) liniar sau ramificat, ciano şi heterocicloalchil-alchil(C1-C6) liniar sau ramificat, în care fragmentul alchil este liniar sau ramificat. Chiar şi mai preferabil, R3 reprezintă o grupare heteroaril, selectată din umătoarea grupă: 1H-indol, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, piridină, 1H-pirolo[2,3-b]piridină, 1H-pirazol, imidazo[1,2-a]piridină, pirazolo[1,5-a]pirimidină, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidină, şi 1H-pirazolo[3,4-b]piridină, fiind posibil ca toate să fie substitute cu o grupare alchil(C1-C6) liniară sau ramificată.
Compuşii preferaţi conform invenţiei sunt incluşi în următoarea grupă:
- N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă,
- N-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilpiridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă,
- N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă,
- 3-(5-clor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă,
- N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă,
enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Invenţia se referă, de asemenea, la un procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I), procedeul dat fiind caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se utilizează compusul cu formula (II):
în care Ra, Rb, Rc şi Rd au definiţiile ca pentru formula (I),
compusul cu formula (II) fiind supus unei reacţii Heck, într-un mediu apos sau organic, în prezenţa unui catalizator de paladiu, unei baze, unei fosfine şi a compusului cu formula (III):
în care grupările X, Y şi Het au definiţiile ca pentru formula (I),
pentru a obţine compusul cu formula (IV):
în care Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y şi Het au definiţiile ca pentru formula (I),
funcţia aldehidă a compusului cu formula (IV) fiind oxidată până la acidul carboxilic pentru a forma compusul cu formula (V):
în care Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y şi Het au definiţiile ca pentru formula (I),
compusul cu formula (V) fiind apoi supus cuplării peptidice cu un compus cu formula (VI):
în care T şi R5 au definiţiile ca pentru formula (I),
pentru a obţine compusul cu formula (VII):
în care Ra, Rb, Rc, Rd, T, R5, X, Y şi Het au definiţiile ca pentru formula (I),
funcţia ester a compusului cu formula (VII) este hidrolizată pentru a se obţine acidul carboxilic sau carboxilatul corespunzător, care poate fi transformat într-un derivat de acid, cum ar fi clorura de acil sau anhidrida corespunzătoare înainte de a fi cuplat cu o amină NHR3R4, în care R3 şi R4 au aceleaşi semnificaţii ca pentru formula (I), pentru a se obţine compusul cu formula (I),
compusul cu formula (I) poate fi purificat conform unei tehnici de separare obişnuite, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare obişnuite, înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, anumite grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate în conformitate cu cerinţele de sinteză.
Mai exact, atunci când una dintre grupările R3 sau R4 ale aminei NHR3R4 este substituită cu o funcţie hidroxi, aceasta din urmă poate fi supusă în prealabil unei reacţii de protejare înainte de orice cuplare cu acidul carboxilic format din compusul cu formula (VII), sau cu un derivat al acidului corespunzător al acestuia, compusul rezultat protejat cu formula (I) este supus ulterior unei reacţii de deprotejare şi apoi este transformat opţional în una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
Compuşii cu formulele (II), (III), (VI) şi amina NHR3R4 sunt disponibili comercial sau pot fi obţinuţi de către specialistul în domeniu prin reacţii chimice obişnuite descrise în literatură.
Studiul farmacologic al compuşilor din invenţie a arătat că aceştia posedă proprietăţi pro-apoptotice. Capacitatea de a reactiva procesul apoptotic în celulele canceroase reprezintă un interes terapeutic major în tratamentul formelor de cancer, bolilor autoimune şi bolilor sistemului imunitar.
În special, compuşii conform invenţiei vor fi utili în tratamentul formelor de cancer rezistente la chimio- sau radioterapie, şi în hemopatiile maligne şi cancerul pulmonar cu celule mici.
Printre tratamentele formelor de cancer prevăzute pot fi menţionate, fără a se limita la cancerul de vezică urinară, cancerul cerebral, mamar şi de uter, leucemiile limfoide cronice, cancerul colorectal, formele de cancer de esofag şi ficat, leucemiile limfoblastice, limfoamele non-Hodgkin, melanoamele, hemopatiile maligne, mieloamele, cancerul ovarian, cancerul pulmonar altul decât cu celule mici, cancerul de prostată şi cancerul pulmonar cu celule mici. Printre limfoamele non-Hodgkin pot fi menţionate, mai preferabil, limfoamele foliculare, limfoamele cu celule de manta, limfoamele difuze cu celule mari B, limfoamele limfocitare mici şi limfoamele zonei marginale cu celule B.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care cuprind, cel puţin, un compus cu formula (I), în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
Printre compoziţiile farmaceutice conform invenţiei pot fi menţionate, în mod special, cele care sunt adecvate pentru administrarea orală, parenterală, nazală, per- sau transcutanată, rectală, perlinguală, oculară sau respiratorie, în special comprimatele sau drajeurile, comprimatele sublinguale, săculeţele, pliculeţele, capsulele, comprimatele sublinguale cu dizolvare lentă (glossettes), dropsurile, supozitoarele, cremele, unguentele, gelurile dermice, şi fiolele buvabile sau injectabile.
Doza variază în funcţie de sexul, vârsta şi greutatea pacientului, calea de administrare, natura indicaţiei terapeutice, sau orice tratamente asociate, şi variază între 0,01 mg şi 1 g în 24 ore în una sau mai multe administrări.
Pe lângă aceasta, prezenta invenţie se referă, de asemenea, la asocierea unui compus cu formula (I) cu un agent anticanceros selectat dintre agenţii genotoxici, toxinele mitotice, anti-metaboliţi, inhibitorii de proteazom, inhibitorii de kinază şi anticorpi, şi, de asemenea, la compoziţii farmaceutice care cuprind acest tip de asociere şi utilizarea acestora în fabricarea medicamentelor pentru utilizarea în tratamentul cancerului.
Compuşii din invenţie pot fi, de asemenea, utilizaţi în asociere cu radioterapia în tratamentul cancerului.
În cele din urmă, compuşii din invenţie pot fi ataşaţi de anticorpi monoclonali sau fragmentele acestora sau pot fi ataşaţi de proteinele de eşafodaj, care pot sau nu pot fi asociate cu anticorpii monoclonali.
Prin fragmentele de anticorpi se va înţelege fragmente de tip Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc sau diacorpi, care au, în general, acelaşi caracter specific de legare ca şi anticorpul din care provin. Conform prezentei invenţii, fragmentele de anticorpi din invenţie pot fi obţinute pornind de la anticorpi prin metode cum ar fi digestia prin enzime, cum ar fi pepsina sau papaina, şi/sau prin clivajul punţilor disulfurice prin reducere chimică. În alt mod, fragmentele de anticorpi cuprinse în prezenta invenţie pot fi obţinute, de asemenea, prin tehnici de recombinare genetică, care, la fel, sunt bine cunoscute unui specialist în domeniu sau altfel prin sinteza peptidelor cu ajutorul, de exemplu, sintetizatoarelor automate de peptide, cum ar fi cele furnizate de compania Applied Biosystems, etc.
Prin proteinele de eşafodaj care pot fi ataşate sau nu de anticorpii monoclonali se va înţelege o proteină care conţine sau nu o aranjare a lanţului de imunoglobuline şi care oferă o capacitate de ataşare similară unui anticorp monoclonal. Un specialist în domeniu ştie cum să selecteze eşafodajul proteic. În special, este cunoscut faptul că, pentru a fi selectat, un asemenea eşafodaj trebuie să posede mai multe caracteristici, după cum urmează (Skerra A., J. Mol. Recogn, 13, 2000, 167-187): conservare filogenetică bună, arhitectură robustă cu o organizare moleculară tridimensională bine cunoscută (cum ar fi, de exemplu, cristalografia sau RMN), dimensiuni mici, fără sau doar un grad redus de modificări post-translaţionale, uşor în producere, exprimare şi purificare. Un asemenea eşafodaj proteic poate fi, dar fără limitare, o structură selectată din grupul ce constă din fibronectină şi, de preferinţă, domeniul zece al fibronectinei de tip III (FNfn10), lipocalin, anticalin (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4 ):257-75), derivatul proteinei Z din domeniul B al proteinei stafilococice A, tioredoxina A sau orice proteină cu un domeniu repetat cum ar fi o "repetare ankirină" (Kohl et al, PNAS, 2003, vol.100, nr. 4, 1700-1705), "repetare armadillo", "repetare bogată în leucină" sau "repetare tetratricopeptidă". De asemenea, poate fi menţionat un derivat de eşafodaj din toxine (cum ar fi, de exemplu, toxine de scorpion, de insecte, de plante sau moluşte) sau inhibitori proteici ai sintazei neuronale a oxidului nitric (PIN).
Următoarele procedee de obţinere şi exemple ilustrează invenţia fără a o limita.
Proceduri generale
Toţi reactivii şi solvenţii anhidri sunt obţinuţi din surse comerciale şi au fost folosiţi fără purificarea sau uscarea ulterioară. Cromatografia rapidă s-a efectuat cu un aparat ISCO CombiFlash Rf 200i cu cartuşe de silicagel pre-ambalate (SiliaSep™ F60 (40-63µm, 60Å). Cromatografia în strat subţire a fost realizată cu plăci de 5 x 10 cm, acoperite cu silicagel de tip Merck 60 F254. S-a efectuat încălzirea cu microunde cu un aparat CEM Discover® SP.
Cromatografia lichidă (CL) - spectrometria de masă (SM) analitică
Compuşii conform invenţiei au fost caracterizaţi prin cromatografia lichidă de înaltă performanţă cuplată cu spectroscopia de masă (CLIP-SM) cu un aparat cu rezoluţie rapidă Agilent HP1200 cuplat cu un detector de masă 6140 cu o sursă multimod (un interval m/z (raportul masă/sarcină) între 150 şi 1000 unităţi de masă atomică sau amu) sau un aparat Agilent HP1100 cuplat cu un detector de masă 1946D cu o sursă de ionizare prin pulverizare (un interval m/z între 150 şi 1000 amu). Condiţiile şi metodele enumerate mai jos sunt identice pentru ambele aparate.
Detectarea: Detectarea UV la 230, 254 şi 270 nm. Volumul de injectare: 2µl Fazele mobile: A - Apă + 10 mMol / formiat de amoniu + 0,08% (v/v) acid formic la pH de circa 3,5. B - 95% Acetonitril + 5% A + 0,08% (v/v) acid formic
Procedeul A (3,75 min; fie ionizare pozitivă (poz) sau pozitivă şi negativă (poz/neg)
Coloana: Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6 mm (Phenomenex). Temperatura: 35°C.
Gradientul:
Timpul (min) Solventul A (%) Solventul B (%) Fluxul (ml/min) 0 95 5 2 0,25 95 5 2 2,50 95 5 2 2,55 5 95 3 3,60 5 95 3 3,65 5 95 2 3,70 95 5 2 3,75 95 5 2
Procedeul B (1,9 min; fie ionizare pozitivă (poz) sau pozitivă şi negativă (poz/neg)
Coloana: Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6 mm (Phenomenex). Temperatura: 35°C.
Gradientul:
Timpul (min) Solventul A (%) Solventul B (%) Fluxul (ml/min) 0 95 5 1,1 0,12 95 5 1,1 1,30 5 95 1,1 1,35 5 95 1,7 1,85 5 95 1,7 1,90 5 95 1,1 1,95 95 5 1,1
Procedeul de obţinere 1: Acidul 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: Acidul 1-formil-2-piperidină-carboxilic
La o soluţie de 40 g de amestec racemic de acid 2-piperidină-carboxilic (0,310 mmol) în 300 ml de acid formic plasat la 0°C se adaugă, prin picurare, 200 ml (2,15 mmol) de anhidridă acetică. Amestecul se agită apoi la temperatura ambiantă timp de o noapte. Ulterior amestecul de reacţie se răceşte până la 0°C, se hidrolizează prin adăugarea a 250 ml de apă, şi se agită timp de o jumătate de oră la 0°C înainte de a fi concentrat până la uscare. Uleiul astfel obţinut se prelevă în 200 ml de metanol şi apoi se concentrează până la uscare. Produsul indicat în titlu este obţinut sub formă de ulei cu un randament de 98%. Acesta se foloseşte direct în următoarea etapă, fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13,0 (m, 1H OH); 8,0-8,05 (2s, 1H aldehidă); 4,9-4,5 (2d, 1H α faţă de N şi COOH) ; 4,1-2,6 (m, 2H αfaţă de N); 2,2-1,2 (m, 6H piperidină)
IR: ν: -OH: 2000-3000 cm-1 acid; ν: >C=O 1703 cm-1 bandă largă
Etapa B: 5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină-carboxilat de metil
La o soluţie de 10 g de acid carboxilic obţinut în Etapa A (63,6 mmol) în 65 ml de diclormetan se adaugă succesiv 13,4 g de clorură de tosil (70,4 mmol), 11,5 ml de 2-cloracrilat de metil (113,5 mmol) şi apoi, prin picurare, 17,8 ml de N,N,N-trietilamină (127,2 mmol). Amestecul de reacţie este apoi încălzit la reflux timp de 1 oră şi 30 minute. Ulterior acesta se pune la temperatura ambiantă, şi apoi se adaugă 5 ml de 2-cloracrilat de metil (48,9 mmol) şi, prin picurare, 9 ml de N,N,N-trietilamină (64 mmol). Amestecul este încălzit la reflux timp de o noapte.
Amestecul de reacţie este apoi diluat cu clorură de metilen, spălat succesiv cu soluţie de HCl 1N, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie saturată de NaCl până la obţinerea unui pH neutru. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează, se concentrează până la uscare şi se purifică prin cromatografia pe silicagel (gradient heptan/AcOEt). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ: (400 MHz; CDCl3; 300K): 6,55-6,40 (d, 2H, tetrahidroindolizină); 3,91 (t, 3H ester metilic); 3,78 (s, 3H tetrahidroindolizină); 3,08 (t, 2H, tetrahidroindolizină); 1,95-1,85 (m, 4H, tetrahidroindolizină)
IR: ν:>C=O 1692 cm-1 ester
Etapa C: 3-(6-Formil-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizină-carboxilat de metil
La o soluţie de 6,4 g de ester obţinut în Etapa B (35,7 mmol) în 12 ml de N,N-dimetilacetamidă se adaugă succesiv 12,3 g de 6-brom-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă (53,6 mmol) şi 7 g de acetat de potasiu (71,4 mmol), şi apoi amestecul se agită sub argon timp de 20 de minute. Apoi se adaugă 1,3 g de catalizator de paladiu PdCl2(PPh3)2 (1,8 mmol). Amestecul de reacţie este apoi încălzit la 130°C timp de o oră înainte de adăugarea a 139 µl de H2O la acesta. Se menţine încălzirea la aceeaşi temperatură timp de o noapte. Se lasă amestecul să revină la temperatura ambiantă şi apoi se diluează cu AcOEt. Se adaugă cărbune de origine animală (2 g per g de produs) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 oră şi apoi se filtrează. Faza organică se spală apoi cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu şi se concentrează până la uscare. Produsul brut astfel obţinut se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient heptan/ACOEt). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ:(400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9,65 (s, 1H, H aldehidă); 7,3-7,15 (2s, 2H, H aromatici); 6,45 (s, 1H tetrahidroindolizină); 6,20 (s, 2H metilenedioxi); 3,70 (s, 3H ester metilic); 3,5-4,0 (m, 2H tetrahidroindolizină); 3,05 (m, 2H tetrahidroindolizină); 1,85 (m, 4H tetrahidroindolizină)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 ester; ν: >C=O 1674 cm-1
Etapa D: Acidul 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Se prepară o soluţie ce conţine 3,37 g de compus obţinut în Etapa C (10,3 mmol) în 9,3 ml de acetonă şi 8,8 ml (80,24 mmol) de 2-metil-2-butenă şi se pune la 0°C. La aceasta se adaugă, prin picurare, 9,3 ml de soluţie apoasă care conţine un amestec de 3,3 g de NaClO2 (36,05 mmol) şi 3,6 g de Na2PO4 (25,75 mmol). Apoi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 7 ore. Ulterior amestecul de reacţie se concentrează pentru a înlătura acetona. Solidul obţinut se filtrează, se spală cu apă şi apoi se usucă la 40°C sub vid timp de o noapte. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid, care se utilizează ulterior fără a fi purificat în alt mod.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12,10 (m, 1H, H acid carboxilic); 7,40-6,88 (2s, 2H, H aromatici); 6,20 (s, 1H tetrahidroindolizină); 6,18 (s, 2H metilendioxi); 3,70 (s, 3H, ester metilic); 3,55 (t, 2H tetrahidroindolizină); 3,00 (t, 2H tetrahidroindolizină); 1,80 (m, 4H, H tetrahidroindolizină)
IR: ν: -OH: 3000-2000 cm-1 acid; ν: >C=O 1686-1676 cm-1 ester+acid; ν: >C=C< 1608 cm-1
Procedeul de obţinere 2: Acidul 2-[2-(terţ-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-4-clorobenzoic
Etapa A: 3-metil 4-formil-1,3-piperazinădicarboxilat de 1-terţ-butil
La o soluţie de pentafluorfenol în 520 ml de eter anhidru plasat la 0°C se adaugă succesiv 49 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (286 mmol) în porţii şi 12 ml de acid formic (312 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Ulterior se adaugă un amestec de 32 g de 3-metil 1,3-piperazinădicarboxilat de 1-terţ-butil (130 mmol) şi 18 ml de trietilamină (130 mmol) dizolvată în 520 ml de CH2Cl2. Amestecul se agită timp de o noapte la temperatura ambiantă. Amestecul de reacţie se hidrolizează cu soluţie apoasă de HCl 1N şi se extrage cu CH2Cl2. Ulterior fazele organice se combină, după care se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie apoasă saturată de NaCl până la neutralitate. După uscarea pe MgSO4, filtrarea şi concentrarea până la uscare, produsul este izolat prin cromatografie pe silicagel (gradient eter de petrol / AcOEt: 0-30%). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
IR: ν: C=O: 1674-1745 cm-1
m/z (C12H20N2O5): 272,1(M+); 295,121 (M+Na)+; 567,253 (2M+Na)+
Etapa B: 4-(terţ-Butoxicarbonil)-1-formil-2-piperazinăcarboxilat de litiu
La o soluţie de 28 g de compus obţinut în Etapa A (103 mmol) în 515 ml de dioxan se adaugă 4,8 g de LiOH (113 mmol) dizolvat în 100 ml de H2O. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 4 ore. Amestecul de reacţie este apoi concentrat până la uscare şi apoi este co-evaporat de câteva ori cu acetat de etil. Produsul din titlu este obţinut sub formă de solid şi este folosit direct în următoarea etapă de ciclizare.
RMN 13C: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 46 (s, C piperazină); 42-38 (m, C piperazină); 58-53 (s, C piperazină); 28,5 (s, C tBu)
IR: ν: C=O: 1650 cm-1 ; 2800 cm-1
Etapa C: 8-metil 3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2,8(1H)-dicarboxilat de 2-terţ-butil
La o suspensie de 29 g de compus obţinut în Etapa B (103 mmol) în 800 ml de diclormetan se adaugă succesiv 24 g de clorură de tosil (124 mmol), 12,6 ml de 2-cloroacrilat de metil (124 mmol) şi apoi 35 ml de trietilamină (247 mmol). Amestecul se agită la reflux timp de 2 ore. După răcire, amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil şi faza organică se spală cu soluţie saturată de NaCl până la neutralitate. După uscarea pe MgSO4, filtrarea şi concentrarea până la uscare, produsul din titlu se izolează prin cromatografie pe silicagel (gradient eter de petrol / AcOEt: 0-20%) sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,8-6,43 (m, 2H, H pirol); 4,75-3,75 (m, 6H, H piperazină); 3,73 (s, 3H, H COOCH3); 1,48 (s, 9H, H tBu)
IR: ν: C=O (ester conjugat): 1712 cm-1; C=O (carbamat): 1677 cm-1
Etapa D: Acidul 2-[2-(terţ-Butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-4-clorobenzoic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapele C şi D ale Procedeului de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 2-bromo-4-clorobenzaldehidă.
Procedeul de obţinere 3: Acidul 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 2-bromo-4-clorobenzaldehidă.
Procedeul de obţinere 4: Acidul 7-[2-(terţ-Butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxină-6-carboxilic
Etapa A: 8-metil 3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2,8(1H)-dicarboxilat de 2-terţ-butil
Procedura este în conformitate cu procedeul descris în Etapele A-C ale Procedeului de obţinere 2.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,8-6,43 (m, 2H, H pirol); 4,75-3,75 (m, 6H, H piperazină); 3,73 (s, 3H, H COOCH3); 1,48 (s, 9H, H tBu)
IR: ν: C=O (ester conjugat): 1712 cm-1; C=O (carbamat): 1677 cm-1
Etapa B: Acidul 7-[2-(terţ-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxină-6-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapele C şi D ale Procedeului de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxină-6-carbaldehidă.
Procedeul de obţinere 5: Acidul 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoic
Etapa A: Bromură de 1-(carboximetil)-1,2-dihidropiridiniu
La o soluţie de 16,2 ml de piridină (200 mmol) în 120 ml de acetat de etil se adaugă, în porţii, 27,8 g (200 mmol) de acid bromoacetic. Amestecul se agită apoi la temperatura ambiantă timp de o noapte. Precipitatul astfel obţinut se filtrează şi apoi se spală cu acetat de etil rece. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de pudră, care este utilizată direct în următoarea etapă.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,15 (d, 2H, H aromatici piridină)); 8,7 (t, 1H, H aromatic); 8,25 (t, 2H, H aromatic); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR: ν: C=O: 1732 cm-1; -OH acid: 2800 cm-1
Etapa B: 1-Indolizincarboxilat de metil
La o suspensie de 6,55 g de sare de piridiniu obţinută în Etapa A (30 mmol) în 240 ml de toluen se adaugă succesiv 16,7 ml de acrilat de metil (150 mmol), 4,2 ml de trietilamină (30 mmol) şi apoi, în porţii, 20,9 g de MnO2 (240 mmol). Amestecul este apoi încălzit la 90°C timp de 3 ore. După răcire, amestecul de reacţie se filtrează printr-un strat de celită şi se concentrează până la uscare. Produsul din titlu se izolează apoi prin purificare pe silicagel (gradient heptan / AcOEt: 0-10%) sub formă de ulei, care se cristalizează în stare rece.
RMN 1H: δ (300 MHz; dmso-d6; 300K): 8,5 (d, 1H, H indolizină); 8,05 (d, 1H, H indolizină); 7,6 (s, 1H, H indolizină); 7,15 (m, 2H, H indolizină); 6,85 (m, 1H, H indolizină); 4,25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1,35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR: ν: C=O ester: 1675 cm-1; fragmente C=C aromatice: 1634 cm-1
Etapa C: Acidul 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Etapele C şi D ale Procedeului de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 2-bromo-4-clorobenzaldehidă.
Procedeul de obţinere 6: Acidul 2-[2-(terţ-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-4-fluorobenzoic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Procedeul de obţinere 2, substituind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa D cu 2-bromo-4-fluorobenzaldehidă.
Procedeul de obţinere 7: Acidul 6-[2-(terţ-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Procedeul de obţinere 2, substituind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa D cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
Procedeul de obţinere 8: Acidul 6-[1'-(metoxicarbonil)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizin]-3'-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: 8-formil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-7-carboxilat de metil
Se dizolvă 24 g de 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-9-carboxilat de metil (111 mmol) în 80 ml de acetat de etil şi 80 ml de diclormetan. Se adaugă 26 g de (4-nitrofenil)formiat (155 mmol) şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o oră. Amestecul de reacţie se evaporă până la uscare şi se prelevă în acetat de etil. Faza organică se spală apoi succesiv cu o soluţie de NaOH 1N, apă, şi apoi cu o soluţie saturată de NH4Cl până la obţinerea unui pH neutru. Apoi aceasta se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Uleiul astfel obţinut se purifică prin cromatografia rapidă (gradient heptan/acetat de etil). Produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 8,15 (s, 1H, CHO); 5,0-4,75 (m, 1H, H terţiar); 4,3-3,7 (m, 5H, 4H etilendioxi + 1H piperidină alifatică); 3,70 (s, 3H, Me); 3,4-2,9 (2m, 1H, H piperidină alifatică); 2,3-1,75 (m, 2H, H piperidină alifatică); 1,7-1,5 (m, 2H, H piperidină alifatică)
Etapa B: Acidul 8-formil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-7-carboxilic
Se dizolvă 15,25 g de compus obţinut în Etapa A (62,7 mmol) în 160 ml de dioxan. Se adaugă, prin picurare, o soluţie de 125 ml de KOH 1M şi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o oră. Ulterior se adaugă 125 ml de HCl 1M, şi se extrage compusul cu diclormetan. Faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Produsul din titlu este obţinut sub formă de pudră.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K) 13,5-12 (m, 1H, OH); 8,1 + 8,0 (2s, 1H, CHO); 4,9 + 4,6 (2m, 1H, H terţiar); 4,0-3,8 (m, 4H, etilendioxi); 4,2 +3,7 (2ms, 1H, H piperidină alifatică); 3,4 + 2,9 (2m, 1H, H piperidină alifatică); 2,4-1,5 (m, 4H, H piperidină alifatică)
IR: ν: OH: 3500-2000 cm-1; -C=O (acid + aldehidă): 1731 + 1655 cm-1
Etapa C: 5',6'-Dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizină]-1'-carboxilat de metil
La o soluţie de 13,5 g (62,7 mmol) de acid obţinut în Etapa B în 380 ml de diclormetan se adaugă succesiv 39,5 ml (238,4 mmol) de trietilamină şi apoi, în porţii, 12,5 g (65,6 mmol) de clorură de para-toluensulfonil şi 23,7 ml (238,4 mmol) de cloroacrilat de metil. Amestecul se agită la 80°C timp de 18 ore. Ulterior amestecul de reacţie se filtrează pe celită. Filtratul se spală cu soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie saturată de NH4Cl. Faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Uleiul astfel obţinut se purifică prin cromatografia rapidă (gradient heptan/acetat de etil). Produsul este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K) 6,70 (d, 1H, pirol); 6,40 (d, 1H, pirol); 4,05 (t, 2H, H alifatic, piperidină); 4,00 (m, 4H, etilendioxi); 3,70 (s, 3H, metil); 3,15 (s, 2H, H alifatic piperidină); 2,05 (t, 2H, H alifatic piperidină)
IR: ν:-C=O (ester):1689 cm-1
Etapa D: 3'-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizină]-1'-carboxilat de metil
Procedura este în conformitate cu procedeul din Etapa C a Procedeului de obţinere 1.
Etapa E: Acidul 6-[1'-(metoxicarbonil)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizin]-3'-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu procedeul din Etapa D a Procedeului de obţinere 1.
Procedeul de obţinere 9: Acidul 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Procedeul de obţinere 5, substituind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa C cu 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă.
Procedeul de obţinere 10: Acidul 4-metil-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Procedeul de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 2-bromo-4-metilbenzaldehidă.
Procedeul de obţinere 11: Acidul 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Procedeul de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 2-bromo-benzaldehidă.
Procedeul de obţinere 12: Acidul 6-[8-(metoxicarbonil)pirolo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
Etapa A: Pirolo[1,2-a]pirimidină-8-carboxilat de metil
La o soluţie de 6,2 g de 2-pirimidin-2-ilacetat de metil (40,75 mmol) în 250 ml de acetonă se adaugă succesiv 14,04 g (167 mmol) de NaHCO3 sub formă de pudră, 13,2 ml (203,75 mmol) de cloroacetaldehidă şi apoi 3,54 g (40,75 mmol) de bromură de litiu. Amestecul se încălzeşte la 60°C timp de 24 ore. Ulterior amestecul de reacţie se concentrează până la uscare, se prelevă în acetat de etil, se spală cu apă, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi apoi se concentrează până la uscare. Solidul astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (AcOEt). Produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
Spectru de masă:
Formula empirică: C8H8N2O2
CL/SM: m/z = [M+H]+ = 177
Etapa B: 6-(6-Formil-1,3-benzodioxol-5-il)pirolo[1,2-a]pirimidină-8-carboxilat de metil
La o soluţie de 3,93 g de compus obţinut în Etapa A (22,3 mmol) în 80 ml de dimetilacetamidă anhidră se adaugă 7,66 g (33,45 mmol) de 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehidă şi 4,4 g (44,6 mmol) de acetat de potasiu. Amestecul este degazat sub azot timp de 15 minute. Apoi se adaugă 1,56 g (2,23 mmol) de catalizator PdCl2(PPh3)4. Amestecul de reacţie se încălzeşte la 130°C timp de 16 ore sub o atmosferă inertă. După uscare, reziduul se prelevă în diclormetan; amestecul se filtrează printr-un strat de celită şi apoi filtratul se spală cu apă, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. Solidul de culoare neagră este apoi supus cromatografiei pe silicagel (CH2Cl2/MeOH 5 %). Produsul estimat este obţinut sub formă de solid.
Spectrul de masă:
Formula empirică: C17H12N2O3
CL/SM: m/z = [M+H]+ = 325
Etapa C: Acidul 6-[8-(metoxicarbonil)pirolo[1,2-a]pirimidin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxilic
La o soluţie de 2,91 g (8,97 mmol) de aldehidă obţinută în Etapa B în 140 ml de acetonă răcită până la 0°C se adaugă 2-metilbutenă şi apoi, prin picurare, un amestec de 2,8 g (17,94 mmol) de NaH2PO4.2H2O şi 2,84 g (31,4 mmol) de NaClO2 dizolvat în 30 ml de apă. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 4 ore. Amestecul de reacţie este apoi concentrat sub vid pentru a înlătura acetona, se plasează la 0°C şi apoi se acidulează până la un pH = 2-3 prin adăugarea, prin picurare, a soluţiei de HCl 5N. Se observă formarea precipitatului, care se filtrează, se spală cu apă şi apoi cu eter dietilic şi se usucă sub vid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12,7 (m, 1H, COOH); 8,45 (d, 1H, aromatic H, H pirolo [1,2-a]pirimidină); 8,19 (d, 1H, H aromatic, H pirolo [1,2-a]pirimidină); 6,9 (dd, 1H, H aromatic, H pirolo [1,2-a]pirimidină); 7,51 (s, 1H, H aromatic); 7,21 (s, 1H, H aromatic); 7,07 ( s, 1H, H aromatic); 6,2 (s, 2H, H alifatici, O-CH2-O); 3,8 (s, 3H, H alifatici, COOCH3)
IR: ν -OH-: 3300 - 1800 cm-1; ν -CO-: 1705 cm-1, ν >C=C<: 1616 cm-1
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Procedeul de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 2-bromo-4-metoxibenzaldehidă.
Procedeul de obţinere 14: Acidul 5-Metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este în conformitate cu protocolul descris în Procedeul de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 2-bromo-5-metoxibenzaldehidă.
benzodioxină-6-carboxilic
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida folosită în Etapa C cu 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxină-6-carbaldehidă.
Procedeul de obţinere 16: Acidul 2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoic
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 5, substituind 2-bromo-4-clorbenzaldehida utilizată în Etapa C cu 2-bromo-benzaldehidă.
Procedeul de obţinere 17: Acidul 4-fluoro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoic
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 5, substituind 2-bromo-4-clorobenzaldehida utilizată în Etapa C cu 2-bromo-4-fluorobenzaldehidă.
Procedeul de obţinere 18: Acidul 4-fluoro-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoic
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1, substituind 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehida utilizată în Etapa C cu 2-bromo-4-fluorobenzaldehidă.
Procedeul de obţinere 1': Hidroclorură de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil 4-metilbenzensulfonat
La o soluţie de 30,2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]metanol (185 mmol) în 750 ml de diclormetan se adaugă succesiv 91,71 g de clorură de tosil (481 mmol) şi apoi, prin picurare, 122,3 ml de N,N,N-trietilamină (740 mmol). Amestecul de reacţie se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 20 de ore. Apoi acesta este diluat cu diclormetan, spălat succesiv cu soluţie de HCl 1M, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie saturată de NaCl până la neutralitate. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Solidul obţinut este apoi dizolvat într-un volum minim de diclormetan şi apoi se adaugă ciclohexan până la formarea unui precipitat. Acest precipitat se filtrează ulterior şi se spală cu ciclohexan. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de cristale.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,75 (d, 2H, H aromatici, orto O-tosil); 7,6 (d, 2H , H aromatici, orto N-tosil); 7,5 (d, 2H, H aromatici, meta O-tosil); 7,3 (d, 2H, H aromatici, meta N-tosil); 7,15-6,9 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,4-4,15 (dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 4,25 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolină); 4,0-3,8 (2dd, 2H, H alifatici, CH2-O-tosil); 2,7 (2dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 2,45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3)
IR: ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
Etapa B: (3R)-3-Metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o suspensie de 8,15 g (214,8 mmol) de LiAlH4 în 800 ml de metil terţ-butil eter (MTBE) se adaugă 101,2 g de compus de ditosil obţinut în Etapa A (214,8 mmol), dizolvat în 200 ml de MTBE. Ulterior amestecul este încălzit la 50°C timp de 2 ore. Se lasă să se răcească şi se plasează la 0°C, şi apoi se adaugă, prin picurare, 12 ml de soluţie de NaOH 5N. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 45 de minute. Solidul astfel obţinut este apoi filtrat şi spălat cu MTBE şi apoi cu diclormetan. După aceasta filtratul se concentrează până la uscare. Produsul din titlu este apoi obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,70 (d, 2H, H aromatici, orto N-tosil); 7,38 (d, 2H, H aromatici, meta N-tosil); 7,2-7,0 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,4 (m, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 4,3 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolină); 2,85-2,51 (2dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3); 0,90 (d, 3H, tetrahidroizochinolină-CH3)
IR : ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
Etapa C: (3R)-3-Metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 31,15 g (103,15 mmol) de compus monotosil, obţinut în Etapa B, în 500 ml de metanol anhidru se adaugă, în porţii, 3,92 g (161 mmol) de aşchii de magneziu. Amestecul se agită în prezenţa ultrasunetelor timp de 96 de ore. Apoi amestecul de reacţie se filtrează şi solidul se spală de câteva ori cu metanol. După aceasta filtratul se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană cu silicagel (diclormetan /EtOH /NH4OH), produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,05 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 3,90 (m, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 2,85 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolină); 2,68-2,4 (2dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 1,12 (d, 3H, tetrahidroizochinolină-CH3); 2,9-2,3 (m, larg, 1H, HN (tetrahidroizochinolină))
IR: ν: -NH: 3248 cm-1
Etapa D: Hidroclorură de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 14,3 g (97,20 mmol) de compus, obţinut în Etapa C, în 20 ml de etanol anhidru se adaugă, prin picurare, 100 ml de soluţie de HCl 1M în eter. Se agită amestecul la temperatura ambiantă timp de o oră şi apoi se filtrează. Cristalele astfel obţinute se spală cu eter etilic. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de cristale.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,57 (m, larg, 2H, NH2 +(tetrahidroizochinolină); 7,22 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,27 (s, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 3,52 (m, 1H, H alifatic, tetrahidroizochinolină); 3,03--2,85 (2dd, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 1,39 (d, 3H, tetrahidroizochinolină-CH3)
IR: ν: -NH2 +: 3000-2300 cm-1 ; ν: -CH aromatic: 766 cm-1
Procedeul de obţinere 2': Hidroclorură de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: (3S)-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de 3 g (10,30 mmol) de acid [(3S)-2 (terţ-butoxicarbonil) -1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]acetic în 100 ml de diclormetan se adaugă, prin picurare, 1,10 ml (11,32 mmol) de morfolină şi, tot prin picurare, 4,3 ml (30,9 mmol) de trietilamină, 2,20 g (12,40 mmol) de 1,2-diclormetan şi 1,70 g (1,68 mmol) de hidroxibenzotriazol. Se agită amestecul la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Apoi amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan şi se spală succesiv cu soluţie de HCl 1M, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie saturată de NaCl până la neutralitate. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană cu silicagel (diclormetan/MeOH), produsul din titlu este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,70 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolină); 4,75-4,20 (2m, 2H, H alifatici, CH2 alfa - N tetrahidroizochinolină); 3,60 (m, 8H, H alifatici, morfolină); 3,00 şi 2,70 (2dd, 2H, H alifatic, tetrahidroizochinolină); 2,50-2,20 (2d, 2H, H alifatici, CH2CO); 1,40 (s, 9H, tBu)
IR: ν: C=O: 1687 ;1625 cm-1
Etapa B: Hidroclorură de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]etanon
La o soluţie de 2,88 g (7,18 mmol) de compus, obţinut în Etapa A, în 16 ml de diclormetan se adaugă, prin picurare, 80 ml (80 mmol) de soluţie de HCl 1M în eter. Se agită amestecul la temperatura ambiantă timp de 15 ore, şi apoi suspensia se filtrează şi precipitatul se spală cu eter. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,80-9,50 (m, 2H, NH2 +); 7,30-7,10 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,30 (m, 2H, H alifatici, CH2 alfa - N tetrahidroizochinolină); 3,80 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolină); 3,70-3,40 (2m, 8H, H alifatici, morfolină); 3,15 şi 2,8 (m, 4H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolină şi CH2CO)
IR: ν: -NH2 +: 2800-1900 cm-1; ν: C=O: 1620 cm-1
Etapa C: Hidroclorură de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Se prepară o soluţie de 2,2 g (7,44 mmol) de compus obţinut în Etapa B în 22 ml de MTBE şi 5 ml de diclormetan. După răcire într-o baie de gheaţă la 0°C, la aceasta se adaugă, prin picurare, 15 ml (15 mmol) de soluţie de LiAlH4 1M în tetrahidrofuran. Apoi amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 6 ore. Se plasează la 0°C, şi apoi se adaugă, prin picurare, 1 ml de soluţie de NaOH 5N. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 45 de minute. Ulterior solidul se filtrează şi se spală cu MTBE şi apoi cu diclormetan şi filtratul se concentrează până la uscare. Uleiul astfel obţinut se diluează cu diclormetan şi se adaugă, prin picurare, 6,3 ml de soluţie de HCl 1M în eter. Se agită amestecul la temperatura ambiantă timp de o oră şi apoi se filtrează. Cristalele astfel obţinute se spală cu eter etilic. După uscare, produsul din titlu este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,35 + 9,80 (2m, 2H, NH2 +); 10,00 (m, H, NH+); 7,20 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,30 (s, 2H, H alifatici, CH2 alfa - N tetrahidroizochinolină); 4,00 + 3,85 (2m, 4H, H alifatici, CH2 alfa - N morfolină); 3,70 (m, 1H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolină); 3,55-3,30 (m, 4H, H alifatici, CH alfa - O morfolină şi CH2-morfolină); 3,15 (dd, 1H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolină); 3,10 (m, 2H, H alifatic, CH alfa - O morfolină); 2,90 (dd, 1H, H alifatic, CH2 tetrahidroizochinolină); 2,30 + 2,15 (2m, 2H, H alifatic, CH2-tetrahidroizochinolină)
IR: ν: NH+ / -NH2 +: între 3500 şi 2250 cm-1 ; ν: C=C: slab 1593 cm-1 ; ν: C-H aromatic: 765 cm-1
Procedeul de obţinere 3': {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]etil}carbamat de terţ-butil
Etapa A: (3S)-3-(2-hidroxietil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
Compusul din titlu este obţinut pornind de la acidul (3S)-2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină-3-carboxilic conform unui protocol din literatură (Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004).
Etapa B: (3S)-3-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 10,6 g de compus din Etapa A (35,6 mmol) în 350 ml de CH2Cl2 anhidru plasat la 0°C se adaugă succesiv 10,1 ml de trietilamină (71,2 mmol) şi apoi, prin picurare, 3,1 ml de clorură de metansulfonil (39 mmol). Amestecul de reacţie se agită apoi la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Ulterior se efectuează hidroliza prin adăugarea lentă a apei. Produsul se extrage de câteva ori cu CH2Cl2. Fazele organice sunt ulterior combinate şi spălate succesiv cu soluţie de HCl 1N, soluţie saturată de NaCl, soluţie saturată de NaHCO3 şi soluţie saturată de NaCl până la neutralitate. Ulterior ele se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografie pe silicagel (gradient eter de petrol/AcOEt), produsul estimat este obţinut sub formă de spumă.
CL/SM: m/z = (M + H)+ = 375
Etapa C: (3S)-3-(cianometil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 15,4 g de compus obţinut în Etapa B (41,02 mmol) în 250 ml de DMSO anhidru se adaugă 22 g (449 mmol) de cianură de sodiu. Ulterior amestecul este încălzit la 60°C timp de 12 ore. Se lasă să se răcească şi apoi amestecul de reacţie se diluează prin adăugarea acetatului de etil. Ulterior se efectuează hidroliza cu soluţie saturată de NaHCO3. După extragerea de două ori cu acetat de etil, fazele organice se combină, se spală cu H2O, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografie pe silicagel (gradient hexan/AcOEt 7/3), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
CL/SM: m/z = [M+H]+ = 307,1
Etapa D: (3S)-3-(2-aminometil)-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 15,4 g de compus obţinut în Etapa C (50,3 mmol) în 300 ml de THF anhidru plasat la 0°C se adaugă, prin picurare, o soluţie de BH3-THF 1N. Amestecul de reacţie se lasă să revină treptat la temperatura ambiantă şi apoi se agită timp de 14 ore. Ulterior amestecul de reacţie se hidrolizează prin adăugarea lentă a soluţiei saturate de NH4Cl. După extragerea de două ori cu acetat de etil, fazele organice se combină şi se usucă pe MgSO4. După concentrarea până la uscare, produsul estimat este obţinut sub formă de spumă, care se foloseşte direct fără purificare în următoarea etapă de protejare.
Etapa E: (3S)-3-{[(terţ-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizochinolină-2(1H)-carboxilat de benzil
La o soluţie de 15,6 g de compus obţinut în Etapa D (50,3 mmol) în 670 ml de CH2Cl2 se adaugă succesiv, în porţii, 13,2 g (60,36 mmol) de Boc2O, 14 ml de trietilamină (100,6 mmol) şi DMAP în cantitate catalitică. Se agită amestecul la temperatura ambiantă timp de 5 ore. Amestecul de reacţie se hidrolizează apoi cu apă şi se extrage de două ori cu CH2Cl2. Fazele organice se combină, se spală cu apă şi se usucă pe MgSO4. După concentrare până la uscare şi purificare prin cromatografie pe silicagel (gradient heptan/AcOEt), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
CL/SM: m/z = (M + H)+ = 411
Etapa F: {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]etil}carbamat de terţ-butil
La o soluţie de 10,4 g de compus obţinut în Etapa E (25,5 mmol) în 210 ml de MeOH anhidru se adaugă 2,71 g (2,55 mmol) de Pd/C 10%. Amestecul este degazat timp de 30 de minute şi apoi se agită sub atmosferă de hidrogen timp de 16 ore. Ulterior amestecul de reacţie se filtrează şi se concentrează până la uscare. Produsul preconizat este obţinut sub formă de solid, care se prelevă într-un amestec de pentan/Et2O (90/10), se triturează şi se filtrează. După uscare, produsul este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,1-6,98 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 6,83 (m, 1H, CH2NHBoc); 3,85 (s, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 3,09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2,73 (m, 1H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 2,70 şi 2,39 (2m, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 1,63 (m, 2H, H alifatici); 1,38 (s, 9H, NHCOOtBu)
IR: ν: >NH: 3378, -3201 cm-1 (amină, amidă); ν: >C=O: 1683 cm-1 (amidă); ν: >NH: 1524 cm-1 (amidă); ν: >C=O: 1168 cm-1
CL/SM: m/z = [M+H]+ = 277
Procedeul de obţinere 4': (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Etapa A: {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil 4-metilbenzensulfonat
Procedura este la fel ca cea din Etapa A a Procedeului de obţinere 1'.
Etapa B: 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoat de terţ-butil
La o suspensie de 1 g de NaH (60%) (25,08 mmol) în 30 ml de MTBE se adaugă, prin picurare, o soluţie de 5 g de 3-morfolino-3-oxopropanoat de terţ-butil (21,81 mmol) în 20 ml de MTBE anhidru. Această suspensie se agită la temperatura ambiantă timp de o oră şi apoi se adaugă compusul obţinut în Etapa A sub formă de pudră. Amestecul se agită la 60°C timp de 30 de ore. Se adaugă 100 ml de soluţie saturată de clorură de amoniu. Soluţia rezultată se extrage cu diclormetan. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană cu silicagel (diclormetan/MeOH), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,63/7,59 (2d, 2 H), 7,3/7,26 (2d, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,09/6,97 (2t, 2 H), 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H), 4,25/4,11 (2m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,73/3,48 (m, 4 H), 3,57-3,32 (m, 4 H), 2,51 (m, 2 H), 2,32/2,31 (2s, 3 H), 1,88/1,79 (2m, 2 H), 1,39/1,38 (2s, 9 H).
IR (RTA - reflexia totală atenuată) cm-1: ν: >C=O: 1731 (ester); ν: >C=O: 1644 (amidă); ν: -SO2: 1334-1156; ν: >C-O-C<: 1155; Γ: >CH-Ar: 815-746-709
Etapa C: Acidul 2-({(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoic
La o soluţie de 9,5 g (17,97 mmol) de compus obţinut în Etapa B în 40 ml de dioxan se adaugă, prin picurare, 20 ml de o soluţie de HCl 4M în dioxan. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 48 de ore şi apoi soluţia se concentrează până la uscare. După uscare, produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12,75 (m, 1 H), 7,6 (2*d, 2 H), 7,3 (2*d, 2 H), 7,1/6,95 (2*m, 4 H), 4,7/4,2 (d, 2 H), 4,25/4,12 (2*m, 1 H), 3,9-3,3 (m, 9 H), 2,55 (d, 2 H), 2,3 (2*s, 3 H), 1,8 (t, 2 H)
IR (RTA) cm-1: ν: -OH : 3500 - 2000; ν: >C=O: 1727 (acid); ν: >C=O: 1634 (amidă); ν: -SO2: 1330-1155
Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-onă
La o soluţie de 7,80 g (16,51 mmol) de compus obţinut în Etapa C în 100 ml de DMSO se adaugă 1,16 g (19,83 mmol) de clorură de sodiu solidă şi apoi, prin picurare, 5 ml de apă. Amestecul se agită la 130°C timp de o oră şi apoi soluţia se concentrează până la 3⁄4. Apoi amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan şi se spală succesiv cu soluţie saturată de clorură de litiu şi apoi cu soluţie saturată de NaCl. Faza organică se usucă ulterior pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană cu silicagel (ciclohexan/acetat de etil), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,65 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H); 7,15/7 (2m, 4 H), 4,6 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,4 (2 m, 4 H), 2,6 (2 dd, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 1,5 (cvad., 2 H)
IR (RTA) cm-1: ν: >C=O: 1639; ν: -SO2: 1331-1156; Γ: >CH-Ar: 815-675
Etapa E: (3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 6,0 g (14,0 mmol) de compus, obţinut în Etapa A, în 60 ml de MTBE şi 14 ml de diclormetan se adaugă 1,06 g(28 mmol) de LAH în porţii timp de 5 minute. Se agită amestecul la temperatura ambiantă timp de 15 ore. Se adaugă, prin picurare, 1,5 ml de apă şi se agită timp de 15 minute. Ulterior se adaugă, prin picurare, 1,5 ml de soluţie de hidroxid de sodiu 5M şi se agită timp de 15 minute. Se diluează apoi amestecul de reacţie cu MTBE şi diclormetan. După aceasta suspensia se filtrează şi precipitatul se spală cu MTBE şi diclormetan. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană cu silicagel (diclormetan/EtOH/NH4OH), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,68 (d, 2 H), 7б32 (d, 2 H); 7.1 (vârf fără rezoluţie, 4 H), 4,65/4,23 (AB, 2 H), 4,2 (m, 1 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7/2,6 (ABx, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,25 (t, 4 H), 2,2 (t, 2 H), 1,4/1,3 (2m, 4 H)
IR (RTA) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
Etapa F: (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
La o soluţie de 1,50 g (3,62 mmol) de compus obţinut în Etapa E în 20 ml de metanol anhidru se adaugă 2,0 g (82,3 mmol), în porţii, de aşchii de magneziu. Amestecul se agită în prezenţa ultrasunetelor timp de 96 de ore. Apoi amestecul de reacţie se filtrează, solidul se spală de câteva ori cu metanol, iar filtratul se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană cu silicagel (diclormetan/EtOH/NH4OH), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,3 (d, 2 H), 7,1 (t, 2 H); 7,1 (d + t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3,9 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,75 (m, 1 H), 2,72/2,45 (dd, 2 H), 2,35 (t, 4 H), 2,25 (t, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H)
IR (RTA) cm-1: ν: >NH2+/NH+ : 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+-/FIA/HR):
Formula empirică: C16H24N2O
[M+H]+, calculat: 261,1961
[M+H]+, măsurat: 261,1959
Procedeul de obţinere 5': Hidroclorură de (3S)-3-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 2', substituind morfolina utilizată în Etapa A cu 3,3-difluoro-1-piperidină.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,3 (m, 1H, NH+); 10,2-9,8 (m, 2H, NH2 +); 7,25 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,3 (s larg, 2H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolină); 4,0-3,3 (m, 7H, H alifatici); 3,15-2,95 ( dd, 2H, H alifatici, CH tetrahidroizochinolină); 2,4-1,9 (m, 6H, H alifatici, H 3,3-difluoro-1-piperidină)
IR: ν: NH+ /NH2 +: între 300 şi 2500 cm-1 ; ν: C-F: 1204 cm-1
Procedeul de obţinere 6': Hidroclorură de (3S)-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 2', substituind morfolina utilizată în Etapa A cu 3-metoxiazetidină.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,3 (m, 1H, NH+); 10,00 (m, 2H, NH2 +); 7,20 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 4,4 (m, 1H, H alifatic, 3-metoxi azetidină); 4,30 (s, 2H, H alifatici, tetrahidroizochinolină); 4,2 -3,45 (m, 4H , 3-metoxiazetidină); 4,2 -3,6 (m, 3H, H alifatici); 3,1 şi 2,95 (dd, 2H, H alifatici); 3,25 (s, 3H, OCH3)
Procedeul de obţinere 7': Hidroclorură de (3S)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1', substituind [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]metanol utilizat în Etapa A cu[(3R)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il]metanol.
Procedeul de obţinere 1'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amină
Etapa A: 4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}anilină
Compusul din titlu este obţinut pornind de la 4-aminofenol în THF în prezenţa imidazolului şi clorurii de terţ-butil(dimetil)silil în conformitate cu protocolul descris în literatură (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,45-6,55 (dd, 4H, H aromatici); 4,60 (m, 2H, NH2-Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν: -NH2 +: 3300-3400 cm-1
Etapa B: N-[4-[terţ-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-pirazol-4-amină
La o soluţie de 30,8 g (0,137 mol) de compus din Etapa A în 525 ml de toluen anhidru se adaugă succesiv 29,8 g de terţ-butilat de sodiu (0,310 mol), 4,55 g de Pd2(dba)3 (denumit, de asemenea, tris(dibenzilidenacetonă)dipaladiu (0)) (4,96 mmol), 4,81 g de 2-di-terţ-butilfosfino-2',4',6'-tri-izopropil-1,1'-bifenil (9,91 mmol) şi 12,8 ml de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,124 mol). Amestecul este degazat sub argon timp de 30 minute şi apoi se încălzeşte la reflux timp de 3 ore. Se lasă să se răcească. Amestecul de reacţie se concentrează până la uscare şi apoi se prelevă în diclormetan, se filtrează prin celită şi apoi se concentrează din nou până la uscare. Reziduul este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/AcOEt) pentru a se obţine produsul estimat sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55 (s, 1H, pirazol); 7,23 (s, 1H, pirazol); 7,18 (s larg, 1H, NH2-Ph); 6,64 (m, 4H, H aromatici); 3,77 (s, 3H, CH3-pirazol); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν -NH+: 3275 cm-1; ν Ar şi C=N: 1577 şi 1502 cm-1; ν -Si-C-: 1236 cm-1;
ν -Si-O-: 898 cm-1; ν -Si-C-: 828, 774 cm-1
Procedeul de obţinere 2'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-1H-indol.
Procedeul de obţinere 3'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-amină
Etapa A: 5-Bromo-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol
La o suspensie de NaH (4,5 g; 112 mmol) în THF anhidru (300 ml) plasată la 0°C se adaugă, în porţii, 5-bromo-1H-indol (10,4 g; 51 mmol). După agitare timp de 20 minute la 0°C, se adaugă, în porţii, hidroclorură de 4-(2-cloroetil)morfolină (10,4 g, 56 mol) timp de o oră. După agitare timp de o noapte la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se pune la 80°C timp de 5 ore. Ulterior acesta se toarnă peste un amestec de bicarbonat de sodiu apos şi diclormetan. Se extrage faza apoasă cu diclormetan. Faza organică se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH) pentru a se obţine produsul estimat sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 7,75 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,70 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,45 (m, 4H)
Etapa B: 5-Bromo-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu compusul obţinut în Etapa A.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,35 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 6,85 (d, 3H); 6,70 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 6,25 (t, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,55 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,45 (m, 4H); 1,45 (s, 9H), 0,15 (s, 6H)
Procedeul de obţinere 4'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 2'', substituind 5-bromoindol utilizat în Etapa A cu 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol.
Procedeul de obţinere 5'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-fluoroanilină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 1-bromo-4-fluorobenzenă.
Procedeul de obţinere 6'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromo-2-fluoro-1-metilbenzenă.
Procedeul de obţinere 7'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-1H-indazol.
Procedeul de obţinere 8'': 4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}-N-fenilanilină
La o soluţie de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) în 200 ml de acetonitril se adaugă, la temperatura ambiantă, 6,7 g de imidazol (97,05 mmol) şi 11,7 g de terţ-butil(cloro)dimetilsilan (77,64 mmol). Amestecul se agită la 70°C timp de 4 ore. Ulterior amestecul de reacţie se toarnă în apă şi se extrage cu eter. Faza organică se usucă apoi pe sulfat de magneziu, după care se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient eter de petrol/diclormethan). Produsul din titlu este obţinut sub formă de pudră.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,84 (s, 1H NH); 7,17 (t, 2H anilină); 6,98 (d, 2H fenoxi); 6,94 (d, 2H anilină); 6,76 (d, 2H fenoxi); 6,72 (t, 1H anilină); 0,95 (s, 9H terţ-butil); 0,15 (s, 6H dimetil)
IR: ν: >NH: 3403 cm-1; >Ar: 1597 cm-1
Procedeul de obţinere 9'': 4-Benziloxi-N-fenil-anilină
La o soluţie de 4-hidroxi-N-fenil-anilină (30 g; 162 mmol) în acetonitril (400 ml) se adaugă 58 g de Cs2CO3 (178 mmol) şi se agită timp de 15 minute la temperatura ambiantă. Apoi se adaugă, prin picurare, bromură de benzil (22,5 ml; 178 mmol) şi ulterior amestecul de reacţie este încălzit la reflux timp de 4 ore. După filtrare şi clătire cu acetonitril, filtratul este concentrat şi supus cromatografiei pe silicagel (gradient eter de petrol/AcOEt). Produsul din titlu este apoi obţinut sub formă de solid incolor.
Procedeul de obţinere 10'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]anilină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 3'', substituind 5-bromo-1H-indol utilizat în Etapa A cu 4-bromo-2-fluorofenol.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,75 (d, 1H); 7 (dd, 1H); 6,9 (d, 2H); 6,75 (m, 3H); 6,7 (ddd, 1H); 4,05 (t, 2H); 3,6 (t, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,45 (t, 4H); 0,95 (s, 9H); 0,2 (s, 6H)
Procedeul de obţinere 11'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromopiridină.
IR: ν -NH-: 3200 şi 2500 cm-1; ν -Si-O-: 902 cm-1; ν -Si-C-: 820 cm-1
Procedeul de obţinere 12'': 3-[(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitril
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 3-bromobenzonitril.
Procedeul de obţinere 13'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoroanilină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 1-bromo-3-fluorobenzenă.
Procedeul de obţinere 14'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,4-difluoroanilină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromo-1,2-difluorobenzenă.
Procedeul de obţinere 15'': 4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}anilină
Etapa A: 1-(4-Bromobenzil)-3,3-difluoropiperidină
La o soluţie de 4-bromobenzaldehidă (500 mg; 2,7 mmol) în 12 ml de diclormetan se adaugă, în ordinea menţionată, hidroclorură de 3,3-difluoropiperidină (470 mg; 3 mmol), triacetoxiborohidrură de sodiu (860 mg; 4 mmol) şi acid acetic (0,17 ml; 3 mmol). După agitare timp de o oră la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se toarnă peste un amestec de bicarbonat de sodiu apos şi diclormetan. Se extrage faza apoasă cu diclormetan. Faza organică se usucă pe MgSO4, se concentrează până la uscare şi reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH) pentru a se obţine produsul estimat sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7,55 (dd, 2H); 7,25 (dd, 2H); 3,55 (s, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,65 (m, 2H)
Etapa B: 4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}anilină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 1-[(4-bromofenil)metil]-3,3-difluoro-piperidină.
Procedeul de obţinere 16'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)chinolin-6-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 6-bromo-chinolină.
IR: ν -NH-: 3300 cm-1
Procedeul de obţinere 17'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metilpiridin-4-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromo-2-metil-piridină.
IR: ν -NH-: 3200 şi 3100 cm-1
Procedeul de obţinere 18'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridină (obţinută în conformitate cu un protocol din literatură: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR: ν:-NH-: 3278 cm-1; ν: fragmente -C=C- aromatice: 1605 cm-1
Procedeul de obţinere 19'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-3-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 3-bromo-piridină.
Procedeul de obţinere 20'': 4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}anilină
Etapa A: 2-(4-Bromofenil)-1-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etanon
La o soluţie de acid 4-bromofenilacetic (4 g; 18,6 mmol) şi hidroclorură de 3,3-difluoropiperidină (2,5 g; 20,4 mmol) în diclormetan (190 ml) se adaugă EDC (3,8 g; 22,3 mmol), HOBt (3 g; 22,3 mmol) şi trietilamină (1,3 ml; 593 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 17 ore la temperatura ambiantă şi apoi se toarnă peste un amestec de bicarbonat de sodiu apos şi acetat de etil. Se extrage faza apoasă cu acetat de etil. Faza organică se spală cu acid clorhidric 0,1N, cu apă şi cu saramură, înainte de a fi uscată pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient eter de petrol/acetat de etil) pentru a se obţine produsul estimat sub formă de solid.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 2 (m, 2H); 1,6 (m, 2H)
Etapa B: 1-[2-(4-Bromofenil)etil]-3,3-difluoropiperidină
La o soluţie de compus din Etapa A (4,6 g; 14,5 mmol) în THF anhidru (145 ml) se adaugă o soluţie 1M de dimetilsulfură de boran în THF (14,5 ml; 14,5 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 80°C timp de 3 ore şi apoi solventul se evaporă sub presiune redusă. Reziduul se tratează cu metanol (50 ml) şi apoi cu HCl 5N (5,8 ml). După agitare timp de o noapte la temperatura ambiantă şi încălzirea la reflux timp de 3 ore, pH-ul amestecului de reacţie este ajustat până la 8 cu soluţie saturată de bicarbonat de sodiu; faza apoasă se extrage apoi cu diclormetan. Faza organică se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH) pentru a se obţine produsul estimat sub formă de ulei.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7,45 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 2,71 (m, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,58 (dd, 2H); 2,45 (dd, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,63 (m, 2H)
Etapa C: 4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}anilină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu compusul din Etapa B.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,7 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,39 (t, 2H); 7,31 (t, 1H); 7,0 (m, 4H); 6,9 (d, 2H); 6,81 (d, 2H); 5,05 (s, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,5 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,68 (m, 2H)
Procedeul de obţinere 21'': 4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil]fenil}anilină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 19'', substituind hidroclorura de 3,3-difluoropiperidină în Etapa A cu hidroclorura de 3,3-difluoropirolidină.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,7 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,34 (t, 1H); 7,05-6,85 (m, 8H); 5,05 (s, 2H); 2,9 (t, 2H); 2,75-2,25 (m, 8H)
Procedeul de obţinere 22'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2,6-dimetilpiridin-4-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromo-2,6-dimetilpiridină.
IR: ν: -NH-: 3300 şi 2700 cm-1; ν:-Si-O-: 900 cm-1; ν: -Si-C-: 823 cm-1
Procedeul de obţinere 23'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 2'', substituind 5-bromoindol utilizat în Etapa A cu 4-bromo-1H-pirazol.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,61 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 6,65 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 3,55 (t, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,4 (t, 4H); 0,95 (s, 9H); 0,15 (s, 6H)
Procedeul de obţinere 24'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoropiridin-4-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromo-3-fluoro-piridină.
IR: ν -NH-: 3200 şi 3000 cm-1; ν -Si-O-: 900 cm-1; ν -Si-C-: 820 cm-1
Procedeul de obţinere 25'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 7-bromoimidazol[1,2-a]piridină (preparată pornind de la 4-bromopiridin-2-amină în conformitate cu un protocol din literatură: WO 2008124323 A1).
IR: ν -NH-: 3300-3000 cm-1; ν -C=N-: 1652 cm-1; ν -C=C-: 1610 cm-1;
ν -Si-C-: 1236 cm-1; ν -Si-O-: 898 cm-1; ν -Si-C-: 828, 774 cm-1
Procedeul de obţinere 26'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 7-bromo-2-metil-imidazol[1,2-a]piridină (preparată pornind de la 4-bromopiridin-2-amină în conformitate cu un protocol din literatură: A. J. Helliot et al J. Heterocyclic Chemistry 19, 1437, 1982).
IR: ν -NH-: 3300-3000 cm-1; ν -C=N-: 1652 cm-1; ν -C=C-: 1610 cm-1;
ν -Si-C-: 1236 cm-1; ν -Si-O-: 898 cm-1; ν -Si-C-: 828, 774 cm-1
Procedeul de obţinere 27'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-6-metilpiridin-3-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 3-bromo-6-metil-piridină.
IR: ν -NH-: 3251 cm-1; ν: fragmente -C=C- aromatice: 1605 cm-1
Procedeul de obţinere 28'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-fluoropiridin-3-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 3-bromo-5-fluoro-piridină.
IR: ν -NH-: 3400-3000 cm-1; ν -C-F-: 1245 cm-1
Procedeul de obţinere 29'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metoxipiridin-4-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromo-2-metoxi-piridină.
IR: ν -NH-: 3200 şi 3000 cm-1;ν fragmente -C=C- aromatice: 1618, 1601 cm-1
Procedeul de obţinere 30'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-(propan-2-il)piridin-4-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromo-2-(propan-2-il)piridină.
IR: ν -NH-: 3300 şi 3100 cm-1
Procedeul de obţinere 31'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidină.
IR: ν -NH-: 3272 cm-1; ν -C=N-: 1634 cm-1; ν -C=C-: 1616 cm-1
Procedeul de obţinere 32'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,3a-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 6-bromo-3,3a-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidină preparată în conformitate cu literatura (WO 2011015343) pornind de la 4H-1,2,4-triazol-3-amină şi 2-bromopropanedial.
IR: ν -NH-: 3244 cm-1
Procedeul de obţinere 33'': N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amină 1-oxid
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 4-bromopiridină 1-oxid preparat în conformitate cu literatura (WO 2009117269) pornind de la 4-bromopiridină.
IR: ν -NH-: 3246 cm-1; ν: fragmente -C=C- aromatice: 1618 cm-1
Spectrul de masă:
Formula empirică: C17H24N2O2Si
[M]+. m/z măsurat: 316
[M-O]+. m/z măsurat: 300
[M-C4H9]+. m/z măsurat: 259
Procedeul de obţinere 34'': Clorură de N-[4-[terţ-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-piridin-1-ium-4-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu clorura de 4-bromo-1-metil-piridin-1-ium preparată în conformitate cu literatura de specialitate pornind de la 4-bromopiridină.
Procedeul de obţinere 35'': N-[4-[terţ-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 5-bromo-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridină preparată în conformitate cu literatura de specialitate (WO 2006052568).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,33 (d, 1 H), 7,94 (bs, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 6,95 (d, 2 H), 6,76 (d, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 0,17 (s, 6 H)
IR (RTA) cm-1: 3290 ν >OH; 1503 ν Ar; 1249 γ -Si-CH3
Procedeul de obţinere 36'': N-[4-[terţ-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amină
Procedura este în conformitate cu Procedeul de obţinere 1'', substituind 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizat în Etapa B cu 6-bromo-3-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidină preparată în conformitate cu literatura de specialitate (WO 2011015343 şi WO2011049917).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8,49 (d, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7 (d, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 0,98 (s, 9 H), 0,2 (s, 6 H)
IR (RTA) cm-1: 3257 ν >NH
Aminele NHR3R4, unde R3 şi R4, independent unul de celălalt, reprezintă o grupare aril sau heteroaril, sunt obţinute în conformitate cu procedeele descrise în literatură (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Reacţia de protejare a funcţiei hidroxi a 4-anilinofenol descrisă în Procedeul de obţinere 8" poate fi aplicată diverselor amine secundare NHR3R4 (definite mai sus), având una sau mai multe funcţii hidroxi, în cazul în care acestea sunt disponibile pe piaţă. Alternativ, aminele secundare având, cel puţin, un substituent hidroxi pot fi sintetizate direct sub o formă protejată, şi anume pornind de la reactivii a căror funcţie hidroxi a fost protejată în prealabil. Printre grupările protectoare, terţ-butil(dimetil)sililoxi şi benziloxi sunt, în special, preferate.
Printre aminele NHR3R4, având un substituent hidroxi, care sunt utilizate pentru sintetizarea compuşilor invenţiei, pot fi menţionate: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-chinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1'-metil-1',2'-dihidrospiro[ciclopropan-1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 2-fluoro-4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-izopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitril, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxibenzonitril, 4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}fenol, 4-(metilamino)fenol, 4-(etilamino)fenol şi 4-(propan-2-ilamino)fenol.
Funcţia(ile) hidroxi ale aminelor secundare enumerate mai sus este (sunt) protejată(e) în prealabil de o grupare protectoare adecvată înainte de orice cuplare la un derivat de acid al compusului cu formula (VII) precum s-a definit în procedeul general precedent.
Exemplul 1: N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxlat de metil
La o soluţie de 2 g de compus din Procedeul de obţinere 1 în 20 ml de diclormetan se adaugă, la temperatura ambiantă, 5,5 ml de N,N,N-trietilamină (6,96 mmol), compusul din Procedeul de obţinere 1' (6,96 mmol) şi apoi 0,94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) şi 1,34 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (EDC) (6,96 mmol). Amestecul de reacţie se agită apoi la temperatura ambiantă timp de o noapte, după care acesta se toarnă peste o soluţie de clorură de amoniu şi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, şi apoi se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul brut astfel obţinut se purifică ulterior prin cromatografie pe silicagel (gradient heptanl/AcOEt) pentru a se obţine produsul estimat.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,2-6,8 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolină); 7,10 (s, 1H, H aromatic, benzodioxol); 6,92 (s, 1H, H aromatic, benzodioxol); 6,25 (m, 1H, H tetrahidroindolizină); 6.10 (s, 2H, H alifatici, OCH2O); 4,80 (m, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 4,20 (m, 1H, H alifatic, H tetrahidroizochinolină); 4,1-3,5 (m, 3H); 3,60 (s, 3H, COOCH3); 2.90 (m, 2H, H alifatici, H tetrahidroindolizină); 2,45 (m, 2H, H alifatici, H tetrahidroindolizină); 1,70 (m, 4H, H alifatici, H tetrahidroizochinolină); 0,80 (m, 3H, H alifatici, CH3-THIQ).
IR: ν: >C=O 1694 cm-1 (ester conjugat); ν: >C=O 1624 cm-1 (amidă);
ν: >C-Ar 772-742 cm-1
Etapa B: 3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de litiu
La o soluţie ce conţine 8,26 mmol de compus din Etapa A în 24 ml de dioxan se adaugă o soluţie de hidroxid de litiu (675 mg, 16,1 mmol). Amestecul se pune într-un cuptor cu microunde la 140 W, 100°C timp de 2 ore şi 30 minute. Apoi amestecul de reacţie se filtrează şi se evaporă. Solidul astfel obţinut se usucă la 40°C într-un cuptor în prezenţa P2O5.
Etapa C: N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie ce conţine 4,73 mmol de compus din Etapa B în 47 ml de diclormetan se adaugă, prin picurare, 1,2 ml de clorură de oxalil la 0°C. Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 11 ore, şi apoi este co-evaporat de câteva ori cu diclormetan. Produsul astfel obţinut se pune în suspensie în 37 ml de diclormetan şi apoi se adaugă la o soluţie ce conţine 7,1 mmol de compus obţinut în Procedeul de obţinere 2" în 10 ml de diclormetan în prezenţa a 0,6 ml de piridină (7,1 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte. Amestecul de reacţie se concentrează, se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/metanol) pentru a se obţine produsul estimat.
Etapa D: N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie ce conţine 2,3 mmol de compus obţinut în etapa C în 4 ml de metanol se adaugă 0,646 g (11,5 mmol) de hidroxid de potasiu dizolvat în 8 ml de metanol. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 30 de minute. Apoi amestecul de reacţie se diluează cu diclormetan şi se spală succesiv cu soluţie de HCl 1N, soluţie saturată de NaHCO3 şi apoi cu soluţie saturată de NaCl până la obţinerea unui pH neutru. Faza organică se usucă ulterior pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se evaporă. Produsul brut astfel obţinut se purifică pe silicagel (gradient diclormetan/metanol) şi apoi este liofilizat pentru a se obţine produsul estimat.
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H38CN4O5
[M+H]+, calculat: 679,2920
[M+H]+, măsurat: 679,2908
Exemplul 2: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeele descrise în Etapele A-D din Exemplul 1 folosind reactivii corespunzători. După etapa de purificare pe silicagel (a se vedea Etapa D), solidul se dizolvă ulterior în diclormetan şi se adaugă 2 ml de HCl 1N în eter. Întregul amestec se agită timp de o oră şi apoi se evaporă până la uscare. Hidroclorura astfel obţinută se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril până la dizolvarea completă, şi apoi este liofilizată.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,32:68,93; %H=5,94:5,74; %N=8,6:8,51; %Cl-=4,35:4,6
Cu excepţia cazului în care se menţionează altfel, compuşii din următoarele Exemple sunt sintetizaţi în conformitate cu procedeul din Exemplul 1 folosind în etapa A: (i) acidul corespunzător obţinut conform unuia din Procedeele de obţinere 1 - 18 şi (ii) compusul de tetrahidroizochinolină corespunzător obţinut conform unuia din Procedeele de obţinere 1' - 7' şi, în Etapa C: (iii) amina adecvată NHR3R4 (o listă neexhaustivă este propusă în Procedeele de obţinere 1'' - 36'').
Exemplul 3: Hidroclorură de 6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, substituind, pe de o parte, compusul din Procedeul de obţinere 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 2, şi, pe de altă parte, compusul din Procedeul de obţinere 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter precum s-a descris în Etapa D din Exemplul 1. Compusul astfel obţinut este deprotejat în prezenţa a 10 echivalenţi de acid trifluoroacetic în diclormetan (10 ml/mmol) la temperatura ambiantă timp de o noapte. Apoi, produsul este izolat prin concentrarea amestecului de reacţie până la uscare. În final, acesta este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=67,99:65,52; %H=5,28:4,49; %N=9,91:9,24; %Cl=10,03:9,95; %Cl-=5,02:5,45
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H36ClN5O3
[M+H]+, calculat: 670,2585
[M+H]+, măsurat: 670,2587
Exemplul 4: 3-[5-Cloro-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=70,85(71,65);%H=5,39(5,88);%N=9,11(9,28);%Cl=4,48(4,7)
Exemplul 5: 3-[5-Cloro-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[5-cloro-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu protocoalele descrise în Etapele A-C din Exemplul 1, folosind compusul din Procedeul de obţinere 3 şi 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină în Etapa A, şi compusul din Procedeul de obţinere 4'' în Etapa C.
Etapa B: 3-[5-Cloro-2-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de 1,3 g (1,45 mmol) de compus din Etapa A în 13 ml de acid acetic se adaugă, la temperatura ambiantă, cianoborohidură de sodiu (900 mg; 15 mmol). După agitare timp de 2 ore, amestecul de reacţie se concentrează până la uscare, şi apoi se diluează cu metanol (8 ml) şi se tratează cu o soluţie 1M de hidroxid de potasiu în metanol (6,3 ml; 6,3 mmol). Peste o oră la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie este concentrat până la uscare şi apoi supus cromatografiei pe silicagel (gradient diclormetan/metanol), după care este liofilizat pentru a se obţine produsul estimat sub formă de pudră.
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=70,74(71,46);%H=5,74(6,13);%N=9(9,26);%Cl=4,46(4,69)
Exemplul 6: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-2-metil-6-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este similară cu cea descrisă în Exemplul 7, în Etapa A, substituind compusul din Procedeul de obţinere 2 cu compusul din Procedeul de obţinere 4.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,39:69,13; %H=5,69:4,98; %N=9,41:9,37; %Cl-=4,76:4,65
Exemplul 7: 6-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Etapa A: 8-[(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(1-metil-1H-indol-5-il)carbamoil]-6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2(1H)-carboxilat de terţ-butil
Procedura este în conformitate cu protocoalele descrise în Etapele A-C din Exemplul 1, folosind compuşii din Procedeele de obţinere 2 şi 1' în Etapa A, şi compusul din Procedeul de obţinere 2'' în Etapa C.
Etapa B: 6-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-8-[(4-hidroxifenil)(1-metil-1H-indol-5-il)carbamoil]-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2(1H)-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de compus din Etapa A (1,1 g; 1,25 mmol) în metanol (6 ml) se adaugă o soluţie 1M de hidroxid de potasiu în metanol (6,2 ml; 6,2 mmol). Peste 2 ore la temperatura ambiantă, metanolul este evaporat sub vid şi reziduul este prelevat într-un amestec compus din diclormetan şi soluţie saturată de bicarbonat de sodiu. Fazele organice combinate se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. Reziduul obţinut se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH) pentru a se obţine produsul estimat sub formă de solid.
IR : ν: NH: 3450 cm-1; ν: CO: 1745-1620 cm-1
Etapa C: 6-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-8-[{4-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]fenil}(1-metil-1H-indol-5-il)carbamoil]-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazină-2(1H)-carboxilat de terţ-butil
La o soluţie de compus din Etapa B (0,7 g; 0,93 mmol) în diclormetan (7 ml) se adaugă, la temperatura ambiantă, trietilamină (0,2 ml; 1,39 mmol) şi apoi clorură de pivaloil (0,11 ml; 0,93 mmol). După agitare timp de 2 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se spală cu apă şi saramură, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. Reziduul obţinut se utilizează aşa cum este în următoarea Etapă fără a fi analizat.
Etapa D: Propanoat de 2,2-dimetil 4-[{[6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-il]carbonil}(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenil
La o soluţie de compus din Etapa precedentă (0,82 g; 0,93 mmol) în diclormetan (9 ml) se adaugă, prin picurare, la 0°C, acid trifluoroacetic (0,7 ml; 13,9 mmol). După agitare timp de 15 ore la temperatura ambiantă, la amestecul de reacţie se adaugă lent soluţie saturată de bicarbonat de sodiu şi apoi se separă fazele. Se extrage faza apoasă cu diclormetan. Fazele organice combinate se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. Reziduul obţinut se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH) pentru a se obţine produsul estimat sub formă de solid.
CL/SM: m/z = [M+H]+ = 754,30
Etapa E: Propanoat de 2,2-dimetil 4-[{[6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-il]carbonil}(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenil
La o soluţie de compus din Etapa precedentă (0,41 g; 0,54 mmol) în diclormetan (2 ml) se adaugă, la temperatura ambiantă, formaldehidă (48 µl; 1,74 mmol) şi apoi triacetoxiborohidură (161 mg; 0,76 mmol). După agitare timp de 2 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie este diluat cu diclormetan şi apoi spălat cu soluţie saturată de bicarbonat de sodiu. Faza organică se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. Reziduul obţinut se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH). Produsul estimat este obţinut sub formă de solid.
CL/SM: m/z = [M+H]+ = 768,32
Etapa F: 6-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
La o soluţie de compus din Etapa precedentă (0,25 g; 0,32 mmol) în dioxan (1 ml) se adaugă o soluţie de hidroxid de litiu (27 mg; 0,65 mmol) în apă (1 ml). După agitare timp de 5 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie este concentrat şi diluat cu soluţie saturată de bicarbonat de sodiu. Se extrage faza apoasă cu CH2Cl2. Faza organică se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. Reziduul obţinut se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient CH2Cl2/MeOH). Produsul estimat este ulterior obţinut sub formă de solid.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=71,97:71,51; %H=5,6:5,25; %N=10,24:10,12
Exemplul 8: Hidroclorură de 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69:69,16; %H=5,41:4,82; %N=8,75:8,69; %Cl-=4,43:4,13
Exemplul 9: Hidroclorură de 6-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, substituind, pe de o parte, compusul din Procedeul de obţinere 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6, şi, pe de altă parte, compusul din Procedeul de obţinere 1'' utilizat în Etapa C cu compusul din Procedeul de obţinere 5'', înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter precum s-a descris în Etapa D din Exemplul 1. Compusul astfel obţinut este deprotejat în prezenţa a 10 echivalenţi de acid trifluoroacetic în diclormetan (10 ml/mmol) la temperatura ambiantă timp de o noapte. Apoi, produsul este izolat prin concentrarea amestecului de reacţie până la uscare. În final, acesta este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=67,83:67,41; %H=5,08:4,61; %N=8,55:8,39; %Cl-=5,41:5,28
Exemplul 10. Hidroclorură de 6-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, substituind, pe de o parte, compusul din Procedeul de obţinere 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 6, şi, pe de altă parte, compusul din Procedeul de obţinere 1'' utilizat în Etapa C cu compusul din Procedeul de obţinere 6'', înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter precum s-a descris în Etapa D din Exemplul 1. Compusul astfel obţinut este deprotejat în prezenţa a 10 echivalenţi de acid trifluoroacetic în diclormetan (10 ml/mmol) la temperatura ambiantă timp de o noapte. Apoi, produsul este izolat prin concentrarea amestecului de reacţie până la uscare. În final, acesta este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,21:68,29; %H=5,27:4,91; %N=8,37:8,34; %Cl-=5,3:5,17
Exemplul 11: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, substituind, pe de o parte, compusul din Procedeul de obţinere 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 7, şi, pe de altă parte, compusul din Procedeul de obţinere 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter precum s-a descris în Etapa D din Exemplul 1. Compusul astfel obţinut este deprotejat în prezenţa a 10 echivalenţi de acid trifluoroacetic în diclormetan (10 ml/mmol) la temperatura ambiantă timp de o noapte. Apoi produsul este izolat prin concentrarea amestecului de reacţie până la uscare. În final, acesta este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%H=5,2:4,83; %N=11,72:11,64; %Cl-=4,94:5,34; %C=66,99:66,19
Exemplul 12: Hidroclorură de 6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeul din Exemplul 1, substituind, pe de o parte, compusul din Procedeul de obţinere 1 utilizat în Etapa A cu compusul din Procedeul de obţinere 2, şi, pe de altă parte, compusul din Procedeul de obţinere 1'' utilizat în Etapa C cu N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amină, înţelegându-se că produsul astfel obţinut nu este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter precum s-a descris în Etapa D din Exemplul 1. Compusul astfel obţinut este deprotejat în prezenţa a 10 echivalenţi de acid trifluoroacetic în diclormetan (10 ml/mmol) la temperatura ambiantă timp de o noapte. Apoi produsul este izolat prin concentrarea amestecului de reacţie până la uscare. În final, acesta este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=66,19:65,83; %H=5,13:4,99; %N=11,88:11,85; %Cl-=5,01:5,36
Exemplul 13. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,42:69,47; %H=5,96:5,58; %N=7,36:7,36; %Cl-=4,66:4,42
Exemplul 14. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=67,76:67,81; %H=5,81:5,63; %N=10,31:10,13; %Cl-=4,35:4,22
Exemplul 15. Hidroclorură de 7-amino-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 3'-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5',6'-dihidro-8'H-spiro[1,3-dioxolan-2,7'-indolizină]-1'-carboxilat de metil
Procedura este în conformitate cu protocolul din Etapa A a Exemplului 1, substituind compusul din Procedeul de obţinere 1 cu compusul din Procedeul de obţinere 8.
Etapa B: 3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
Se agită 4,47 mmol de compus din Etapa A dizolvat în 75 ml de THF în prezenţa a 37 ml de HCl 1M la reflux timp de 15 ore. La amestecul de reacţie se adaugă 100 ml de apă şi 100 ml de acetat de etil. Ulterior se adaugă 4 g de NaHCO3 (4,7 mmol) sub formă de pudră până la obţinerea unui pH bazic. Se extrage compusul cu acetat de etil; faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare.
Etapa C: 7-Hidroxi-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
La o soluţie de 4,47 mmol de compus obţinut în Etapa B în 30 ml de metanol se adaugă, în porţii, 558 mg (14,75 mmol) de borohidrură de sodiu. Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de o oră. Apoi se adaugă 50 ml de HCl 1M şi metanolul se evaporă. Faza apoasă se neutralizează ulterior cu NaHCO3 şi apoi se extrage cu diclormetan. Faza organică se spală succesiv cu H2O, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Uleiul astfel obţinut este purificat prin cromatografia rapidă (gradient diclormetan/etanol-amoniac) pentru a se obţine produsul estimat.
Etapa D: 3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-(prop-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
La o suspensie de 331 mg (8,26 mmol) de hidrură de sodiu în 15 ml de THF anhidru răcit până la 0°C se adaugă 4,13 mmol de compus obţinut în Etapa C. Suspensia rezultată se agită timp de 15 minute la 0°C, şi apoi se adaugă lent o soluţie de 790 µl (9,1 mmol) de bromură de alil în 10 ml de THF (timp de 15 minute). Amestecul de reacţie se agită timp de o oră la 0°C, iar apoi timp de 15 ore la temperatura ambiantă. Soluţia rezultată se hidrolizează cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl. Se extrage compusul cu acetat de etil; faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. Uleiul astfel obţinut este purificat prin cromatografia rapidă (gradient ciclohexan/acetat de etil) pentru a se obţine produsul estimat.
Etapa E: N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-7-(prop-2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeele descrise în Etapele B şi C din Exemplul 1 folosind reactivii corespunzători.
Etapa F: N-(4-{[terţ-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-7-hidroxi-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Ulterior se efectuează o reacţie de deprotejare a grupării alil în prezenţa 1,3-dimetilpirimidină-2,4,6(1H,3H,5H)-trionei (denumită, de asemenea, dimetilbarbiturat) şi a tetrakis(trifenilfosfină)paladiului într-un amestec de metanol şi diclormetan.
Etapa G: 7-Azido-N-(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de compus din Etapa F (550 g; 0,72 mmol) în clorură de metilen (6 ml) se adaugă, la temperatura ambiantă, trietilamină (300 µl; 1,8 mmol) şi clorură de mesil (0,14 ml; 1,8 mmol). După agitare timp de 20 minute, amestecul de reacţie este concentrat până la uscare şi apoi este diluat cu 10 ml de DMSO. Se adaugă 470 mg de NaN3 sub formă de pudră (7,2 mmol). Amestecul de reacţie se lasă timp de 20 ore la temperatura ambiantă şi apoi timp de 20 ore la 50°C. După aceasta se toarnă într-un amestec de diclormetan şi apă. Faza organică se spală de 3 ori cu apă şi apoi cu saramură, se usucă pe MgSO4, după care se concentrează până la uscare pentru a se obţine produsul estimat, care se utilizează aşa cum este în următoarea Etapă.
Etapa H: Hidroclorură de 7-Amino-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de 550 mg de compus din Etapa G (0,7 mmol) în etanol (10 ml) se adaugă, la temperatura ambiantă, 20 mg de Pd/C de 10%. După agitare timp de 15 ore sub 1 bar de hidrogen, amestecul de reacţie este trecut printr-un filtru Whatman şi se concentrează până la uscare. După purificarea prin cromatografie pe coloană de silicagel (gradient diclormetan/metanol), solidul se dizolvă ulterior în diclormetan, şi se adaugă 2 ml de HCl 1N în eter. Întregul amestec se agită timp de o oră şi apoi se evaporă până la uscare. Hidroclorura astfel obţinută este dizolvată într-un amestec de apă/acetonitril până la dizolvarea completă, şi apoi este liofilizată pentru a se obţine compusul estimat sub formă de pudră.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,17:68,68; %H=5,51:5,09; %N=8,27:8,41; %Cl-=5,24:5,28
Exemplul 16. 3-(6-{[(3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 3-(6-{[(3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de metil
Procedura este în conformitate cu procedeul din Etapa A a Exemplului 1 folosind (3S)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-ilmetanol.
Etapa B: 3-(6-{[(3S)-3-[(prop-2-en-1-iloxi)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-carboxilat de metil
La o suspensie de NaH (703 mg; 17,6 mmol) în THF (20 ml) se adaugă o soluţie de 7,8 g de compus din Etapa A (16 mmol) dizolvat într-un amestec de THF (50 ml) şi DMF (30 ml). După agitare timp de o oră se adaugă bromură de alil (1,7 ml; 19 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 48 ore la temperatura ambiantă şi apoi se toarnă peste un amestec de acetat de etil şi apă. Faza organică se spală de 3 ori cu apă şi cu soluţie saturată de LiOH, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/metanol), produsul estimat este obţinut sub formă de solid.
RMN 1H: δ: (500MHz; dmso-d6; 300K): 7,2-6,9 (m, 4H); 7,05 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,45-6,1 (m, 1H); 6,15 (m, 2H); 5,9-5,65 (m, 1H); 5,2-5,0 (m, 2H); 5,05-3,8 (m, 1H); 4,85-4,25 (m, 2H); 4,3-3,45 (m, 7H); 3,4-2,4 (m, 6H); 1,95-1,45 (m, 4H)
Etapa C: N-[4-(Benziloxi)fenil]-N-fenil-3-(6-{[(3S)-3-[(prop-2-n-1-iloxi)metil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu procedeele din Etapele B şi C indicate în Exemplul 1 folosind 4-(benziloxi)-N-fenilanilină (a se vedea Procedeul de obţinere 9'').
Etapa D: 3-(6-{[(3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o suspensie de 5,1 g (6,65 mmol) de compus din Etapa C într-un amestec de diclormetan (7 ml) şi metanol (2 ml) se adaugă acid dimetilbarbituric (2,1 g; 13,3 mmol) şi tetrakis(trifenilfosfină)paladiu(0) (300 mg; 0,3 mmol). După agitare timp de 15 ore la 45°C, amestecul de reacţie se toarnă peste un amestec de acetat de etil şi apă. Faza organică se spală de două ori cu apă, se usucă pe MgSO4, se concentrează până la uscare şi se diluează cu metanol (5 ml). Apoi amestecul se agită timp de 24 de ore sub atmosferă de hidrogen în prezenţa Pd/C (100 mg). Amestecul de reacţie este trecut apoi printr-un filtru Whatman, este concentrat până la uscare, apoi este supus cromatografiei pe silicagel (gradient diclormetan/metanol), şi, în cele din urmă, este liofilizat pentru a se obţine produsul estimat sub formă de pudră.
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=72,38(73);%H=5,22(5,5);%N=6,59(6,55)
Exemplul 17. Hidroclorură de N-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=67,12:66,79; %H=5,26:4,98; %N=6,96:7,17; %Cl-=4,4:4,77
Exemplul 18. Hidroclorură de 3-[6-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-{3-fluor-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-N-(4-hidroxifenil)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=66,99(66,79);%H=4,93(5,1);%N=7,11(7,08);%Cl-=4,46(4,48)
Exemplul 19. Hidroclorură de N-(4-Hidroxifenil)-3-(5-metil-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=72,26:72,51; %H=6,48:6,13; %N=7,66:7,71; %Cl=4,85:4,95; %Cl-=4,85:4,64
Exemplul 20. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=72:71,11; %H=6,32:5,94; %N=7,81:7,65; %Cl-=4,94:5,08
Exemplul 21. Hidroclorură de N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,24:69,12; %H=4,74:4,23; %N=8,5:8,45; %Cl-=5,38:5,2
Exemplul 22. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenilpirolo[1,2-a]pirimidină-8-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,11:66,66; %H=5,32:4,93; %N=9,24:8,84; %Cl-=4,68:5,78
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C43H39N5O6
[M+H]+, calculat: 655,2915
[M+H]+, măsurat: 655,2915
Exemplul 23. Hidroclorură de N-(3-cianofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,74:68,59; %H=5,64:5,5; %N=8,91:8,98; %Cl-=4,51:4,48
Exemplul 24. Hidroclorură de N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=67,81:67,45; %H=5,69:5,61; %N=7,19:7,42; %Cl-=4,55:4,84
Exemplul 25. Hidroclorură de N-(3,4-difluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=66,28:66,56; %H=5,44:5,25; %N=7,03:7,21; %Cl-=4,45:4,32
Exemplul 26. Hidroclorură de N-(3-fluorofenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,24:70,16; %H=5,81:5,79; %N=7,34:7,47; %Cl-=4,64:4,58
Exemplul 27. Hidroclorură de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=67,1:67,68; %H=5,63:5,4; %N=7,28:7,34; %Cl-=4,61:4,59
Exemplul 28. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=70,72:70,05; %H=6,34:5,95; %N=7,5:7,33; %Cl-=4,74:4,74
Exemplul 29. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(4-metoxi-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=70,72:68,96; %H=6,34:5,78; %N=7,5:7,24; %Cl-=4,74:4,62
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C44 H46 N4 O5
[M+H]+, calculat: 711,3546
[M+H]+, măsurat: 711,3540
Exemplul 30. Hidroclorură de N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,31:69,12; %H=5,22:4,93; %N=7,08:6,96; %Cl-=4,48:4,07
Exemplul 31. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(chinolin-6-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=71,13:71,29; %H=4,69:4,39; %N=7,9:8,14; %Cl-=5:4,5
Exemplul 32. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilpiridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,59:69,81; %H=4,94:4,53; %N=8,32:8,59; %Cl-=5,27:5,01
Exemplul 33. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirol[2,3-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,14:70,09; %H=4,81:4,55; %N=9,83:10,09; %Cl-=4,98:3,26
Exemplul 34. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-3-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,24:70,21; %H=4,74:4,42; %N=8,5:8,51; %Cl-=5,38:3,33
Exemplul 35. Hidroclorură de N-{4-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,61:67,96; %H=5,38:5,14; %N=6,96:6,76; %Cl-=4,4:4,36
Exemplul 36. Hidroclorură de N-{4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,31:68,51; %H=5,22:4,85; %N=7,08:6,83; %Cl-=4,48:4,48
Exemplul 37. Hidroclorură de 3-(6-{[(3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxlat de metil
La o soluţie de 2 g de compus din Procedeul de obţinere 1 în 20 ml de diclormetan se adaugă, la temperatura ambiantă, 5,5 ml de N,N,N-trietilamină (6,96 mmol), compusul din Procedeul de obţinere 3' (6,96 mmol) şi apoi 0,94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) şi 1,34 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimidă (EDC) (6,96 mmol). Amestecul de reacţie se agită ulterior la temperatura ambiantă timp de o noapte, şi apoi acesta se toarnă peste o soluţie de clorură de amoniu şi se extrage cu acetat de etil. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, şi apoi se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul brut astfel obţinut se purifică ulterior prin cromatografie pe silicagel (gradient heptanl/AcOEt) pentru a se obţine produsul estimat.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,2-6,8 (m, 4H, H aromatici, H tetrahidroizochinolină); 7,15-6,90 (m, 4H, H aromatic, tetrahidroizochinolină); 7,00-6,80 (m, 2H, H aromatic, benzodioxol); 6,68+6,55+6,25 (m, 1H, NH); 6,50-6,05 (m, 1H, H aromatic, tetrahidroindolizină); 6.12 (m, 2H, H alifatici, OCH2O); 4,95+4,20+4,10 (m, 2H, H alifatic, CH2N tetrahidroizochinolină); 4,85+4,78+3,80 (m, 1H, H alifatic, CH tetrahidroizochinolină); 4,00-3,40 (m, 2H, H alifatici, CH2N tetrahidroindolizină); 3,70-3,50 (m, 3H, COOCH3); 2,95-2,45 (m, 2H, H alifatici, CH2NHBoc); 2,98-2,30 (m, 2H, H alifatici, CH2C tetrahidroindolizină); 3,00+2,60+2,42 (m, 2H, H alifatici, CH2CH tetrahidroindolizină); 1,95-1,40 (m, 4H, H alifatici, CH2CH2 tetrahidroindolizină); 1,35-1,25 (m, 9H, H alifatici, tBu); 1,50-1,15 (m, 2H, H alifatici, CH2CH2NHBoc)
Etapa B: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxilat de litiu
La o soluţie ce conţine 8,26 mmol de compus din Etapa A în 24 ml de dioxan se adaugă o soluţie de hidroxid de litiu (675 mg, 16,1 mmol). Amestecul se pune într-un cuptor cu microunde la 140 W, 100°C timp de 2 ore şi 30 minute. Apoi amestecul de reacţie se filtrează şi se evaporă. Solidul astfel obţinut se usucă la 40°C într-un cuptor în prezenţa P2O5.
Etapa C: (2-{(3S)-2-[(6-{1-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,3-benzodioxol-5-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}etil)carbamat de terţ-butil
La o soluţie ce conţine 4,73 mmol de compus din Etapa B în 47 ml de diclormetan se adaugă, prin picurare, 1,2 ml de clorură de oxalil la 0°C. Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 11 ore, şi apoi este co-evaporat de câteva ori cu diclormetan. Produsul astfel obţinut se pune în suspensie în 37 ml of diclormetan şi apoi se adaugă la o soluţie ce conţine 7,1 mmol de compus obţinut în Procedeul de obţinere 8" în 10 ml de diclormetan în prezenţa a 0,6 ml de piridină (7,1 mmol). Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de o noapte.
Amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/metanol) pentru a se obţine produsul estimat.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,0 (m, 11H, H aromatici, Ph + 4H, tetrahidroizochinolină + 2H, PhO); 6,80-6,65 (m, 2H, H aromatici, PhO); 6,95-6,85 (m, 2H, H aromatic, benzodioxol); 6,70+6,40 (3tl, 1H, NH); 6,10 (m, 2H, H alifatici, OCH2O); 5,25-4,85 (m, 1H, H aromatic, tetrahidroindolizină); 5,00+4,00 (m, 2H, H alifatici, CH2N tetrahidroizochinolină); 4,90-3,60 (m, 1H, H alifatic, CH tetrahidroizochinolină); 4,10-3,40 (m, 2H, H alifatici, CH2N tetrahidroindolizină); 3,00-2,50 (m, 2H, H alifatici, CH2C tetrahidroindolizină); 3,00+2,40 (m, 2H, H alifatici, CH2CH tetrahidroindolizină); 3,00-2,50 (m, 2H, H alifatici, CH2NHBoc); 1,80-1,50 (m, 4H, H alifatici, CH2CH2 tetrahidroindolizină); 1,50-1,30 (m, 2H, H alifatici, CH2CH2NHBoc); 1,35 (2s, 9H, H alifatici, tBu); 0,90 (s, 9H, H alifatici, tBu-Si); 0,10 (m, 6H, H alifatici, Me-Si)
Etapa D: Hidroclorură de 3-(6-{[(3S)-3-(2-Aminoetil)-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de 800 mg (0,92 mmol) de compus din Etapa C în 10 ml de metanol se adaugă 258 mg (4,60 mmol) de KOH. După agitare timp de 3 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se tratează cu soluţie de HCl 4M în 6 ml de dioxan. După agitare timp de 2 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se concentrează şi se tratează cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi se extrage cu clorură de metilen. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, şi apoi se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul brut astfel obţinut este apoi purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/metanol). Ulterior compusul se dizolvă în 5 ml de diclormetan, şi se adaugă 2,5 ml de HCl 1M în eter. Compusul se filtrează şi se usucă sub vid. Produsul estimat este obţinut sub formă de spumă.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,51:69,53; %H=5,69:5,27; %N=8,11:8,04; %Cl-=5,13:5,2
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H38N4O5
[M+H]+, calculat: 655,2915
[M+H]+, măsurat: 655,2915
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,55+9,45 (2s, 1H, OH); 7,80+7,75 (2s, 3H, NH3+); 7,46-6,55 (m, 11H, H aromatici, Ph + 4H, tetrahidroizochinolină + 2H, PhO); 6,90-6,55 (m, 2H, H aromatici, PhO); 7,00-6,70 (câţiva s, 2H, H aromatic, benzodioxol); 5,35-5,00 (câţiva s, 1H, H aromatic, tetrahidroindolizină); 6,10 (câţiva s, 2H, H alifatici, OCH2O); 5,00-3,35 (câţiva m, 4H, H alifatic, CH2N tetrahidroizochinolină + CH2N tetrahidroindolizină); 4,85+4,75+3,60 (câţiva m, 1H, H alifatic, CH tetrahidroizochinolină); 2,85-2,45 (câţiva m, 2H, H alifatici, CH2NH2); 3,00-2,45 (câţiva m, 2H, H alifatici, CH2C tetrahidroindolizină); 3,05+2,30 (câţiva m, 2H, H alifatici, CH2CH tetrahidroizochinolină); 1,85-1,40 (câţiva m, 2H, H alifatici, CH2 tetrahidroizochinolină); 1,95-1,35 (câţiva m, 2H, H alifatici, CH2 tetrahidroizochinolină); 1,75-1,40 (câţiva m, 2H, H alifatici, CH2CH2NH2)
IR: ν: -OH: 3375 cm-1 (fenol); ν: -NH3+: 3500-2300 cm-1 (sare a aminei primare);
ν: >C=O 1612 cm-1 + prag (amidă)
Exemplul 38. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,71:69,62; %H=6,11:5,67; %N=7,23:7,12; %Cl-=4,57:4,81
Exemplul 39. Hidroclorură de N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,91:69,68; %H=5,13:4,78; %N=8,15:8,03; %Cl-=5,16:5,16
Exemplul 40. N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=74,86:74,88; %H=5,64:5,31; %N=6,72:6,78
Exemplul 41. Hidroclorură de 3-(6-{[(3S)-3-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=67,96:68,34; %H=5,7:5,4; %N=7,04:6,97; %Cl-=4,46:4,27
Exemplul 42. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,82:69,46; %H=5,32:4,95; %N=8,45:8,48; %Cl-=5,35:4,6
Exemplul 43. 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-Difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Etapa A: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terţ-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxlat de etil
Procedeul este similar celui descris în Etapa A din Exemplul 37.
Etapa B: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terţ-butoxicarbonil)(2,2-difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxlat de etil
La o suspensie de 337 mg de NaH (60 %) (8,41 mmol) în 13 ml de dimetilformamidă se adaugă, prin picurare, o soluţie de 1,01 g (1,68 mmol) de compus din Etapa A în 13 ml de dimetilformamidă. Suspensia rezultată se agită la temperatura ambiantă timp de 15 minute şi apoi se adaugă 1,08 g (5,04 mmol) de 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonat în 13 ml de dimetilformamidă. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2 ore. Se adaugă o soluţie de 20 ml de clorură saturată de amoniu. Se extrage soluţia cu acetat de etil. Faza organică se usucă apoi pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la uscare. După purificare prin cromatografia pe coloană de silicagel (ciclohexan/acetat de etil), produsul estimat este obţinut sub formă de ulei.
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C37H43CN3O7
[M+H]+, calculat: 680,3142
[M+H]+, măsurat: 680,3145
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,25-6,90 (m, 4H, H aromatici, tetrahidroizochinolină); 7,10-6,75 (m, 2H, H aromatic, benzodioxol); .40-6,05 (m, 1H, H aromatic, tetrahidroindolizină); 6,10 (m, 2H, H alifatici, OCH2O); 6,25-5,90 (m, 1H, H alifatici, CHF2); 4,95-4,10 (m, 2H, H alifatici, CH2N tetrahidroizochinolină); 4,80+3,80 (2m, 1H, H alifatic, CH tetrahidroizochinolină); 4,10-4,00 (m, 2H, CH2 Et); 4,05-3,40 (m, 2H, H alifatic, CH2N tetrahidroindolizină); 3,60-2,60 (m, 4H, H alifatic, CH2CHF2 +CH2NBoc); 3,00-2,35 (m, 2H, H alifatici, CH2C tetrahidroindolizină); 3,00+2,45 (m, 2H, H alifatic, CH2CH tetrahidroizochinolină); 1,95+1,40 (m, 4H, H alifatici, CH2CH2 tetrahidroindolizină); 1,40 (m, 9H, H alifatici, tBu); 1,65-1,20 (m, 2H, H alifatici, CH2CH2NBoc); 1,18+1,10 (2t, 3H, H alifatici CH3 Et)
Etapa C: (2-{(3S)-2-[(6-{1-[(4-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,3-benzodioxol-5-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin-3-il}etil)(2,2-difluoroetil)carbamat de terţ-butil
Procedeul este similar celui descris în Etapele B şi C din Exemplul 37.
RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,30-6,60 (m, 9H, H aromatici, 4H tetrahidroizochinolină + Ph); 6,90-6,70 (m, 2H, H aromatic, benzodioxol); 6,80-6,60 (m, 4H, PhO); 6,10 (m, 2H, H alifatici, OCH2O); 6,20-5,90 (m, 1H, H alifatici, CHF2); 5,50-4,80 (4s, 1H, H aromatic, tetrahidroindolizină); 5,20-4,00 (m, 2H, H alifatic, CH2N tetrahidroizochinolină); 4,80+4,70+3,50 (3m, 1H, H alifatic, CH tetrahidroizochinolină); 4,20-3,40 (m, 2H, H alifatic, CH2N tetrahidroindolizină); 3,60-3,10 (m, 4H, H alifatic, CH2CHF2 +CH2NBoc); 3,00+2,60 (m, 2H, H alifatici, CH2CH tetrahidroizochinolină); 3,00-2,50 (m, 2H, H alifatici, CH2C tetrahidroindolizină); 1,80+1,50 (m, 4H, H alifatici, CH2CH2 tetrahidroindolizină); 1,60-1,30 (m, 2H, H alifatici, CH2CH2NBoc); 1,40-1,30 (m, 9H, H alifatici, tBu); 0,90 (4s, 9H, H alifatici, tBu-Si); 0,10 (4s, 6H, H alifatici, Me-Si)
Etapa D: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de 933 mg (1,00 mmol) de compus din Etapa C în 10 ml de metanol se adaugă 280 mg (5,00 mmol) de KOH. După agitare timp de 3 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se tratează cu soluţie de HCl 4M în 6 ml de dioxan. După agitare timp de 2 ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacţie se concentrează şi se tratează cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi apoi se extrage cu clorură de metilen. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, şi apoi se filtrează şi se evaporă până la uscare. Produsul brut astfel obţinut este purificat apoi prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/metanol) pentru a se obţine produsul estimat sub formă de spumă.
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=70,18:69,79; %H=5,61:5,67; %N=7,79:7,7
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C42H40F2N4O5
[M+H]+, calculat: 655,2915
[M+H]+, măsurat: 655,2915
Exemplul 44. N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=72,91:72,73; %H=6,12:5,67; %N=7,73:7,74
Exemplul 45. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=66,27:66,05; %H=5,43:5,27; %N=11,04:11,07; %Cl-=4,66:4,61
Exemplul 46. Hidroclorură de N-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H29FN4O5
[M+H]+, calculat: 641,2195
[M+H]+, măsurat: 641,2195
Exemplul 47. 3-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,72:69,53; %H=5,53:5,6; %N=11,29:10,85
Exemplul 48. N-(4-Hidroxifenil)-3-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=70,9:70,89; %H=5,79:5,56; %N=10,88:10,8
Exemplul 49. Hidroclorură de 3-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(piridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,42:68,17; %H=4,65:4,48; %N=8,63:8,48; %Cl-=5,46:5,13
Exemplul 50. 3-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=72,12:71,58; %H=4,84:4,84; %N=10,51:10,48
Exemplul 51. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=68,81:68,28; %H=4,62:4,59; %N=10,03:9,66; %Cl-=5,08:4,81
Exemplul 52. N-(4-Hidroxifenil)-3-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=76,05:75,88; %H=5,26:5,24; %N=11,09:11,09
Exemplul 53. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,14:69,65; %H=4,81:4,75; %N=9,83:9,79; %Cl-=4,98:4,7
Exemplul 54. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(6-metilpiridin-3-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=69,59:68,78; %H=4,94:5; %N=8,32:8,33; %Cl-=5,27:5,18
Exemplul 55. N-(5-Fluoropiridin-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=71,24:70,77; %H=4,56:4,36; %N=8,75:8,82
Exemplul 56. N-(4-Hidroxifenil)-N-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H32N4O6
[M+H]+, calculat: 653,2395
[M+H]+, măsurat: 653,2385
Exemplul 57. 3-[6-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=74,17(74,62);%H=5,43(5,44);%N=6,87(6,87)
Exemplul 58. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(propan-2-il)piridin-4-il]indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=70,23:69,95; %H=5,32:5,4; %N=7,99:7,99; %Cl-=5,06:4,92
Exemplul 59. N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: (%, teoretică:măsurată)
%C=70,68:70,47; %H=4,56:4,61; %N=12,68:12,45
Exemplul 60. 3-(5-Fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=71,85(72,11);%H=4,78(5,04);%N=10,79(11,68)
Exemplul 61. 3-(5-Fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=72,31(71,62);%H=5,6(5,68);%N=10,94(11,6)
Exemplul 62. 3-(5-Fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(piridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=74,08(74,48);%H=4,82(4,9);%N=8,59(9,39)
Exemplul 63. 3-(5-Fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=73,14(73,95);%H=4,83(4,96);%N=10,29(10,78)
Exemplul 64. 3-(5-Fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=74,61(73,98);%H=5,26(5,54);%N=8,94(9,33)
Exemplul 65. 3-(5-Fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=73,59(73,49);%H=5,22(5,55);%N=9,93(10,71)
Exemplul 66. N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=68,57(68,77);%H=3,92(4,4);%N=14,21(14,77)
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H29N7O5
[M+H]+, calculat: 664,2303
[M+H]+, măsurat: 664,2310
Exemplul 67. N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-oxidopiridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=69,7(71,46);%%H=4,43(4,73);%N=8,54(8,77)
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C38H30N4O6
[M+H]+, calculat: 639,2238
[M+H]+, măsurat: 639,2234
Exemplul 68. Hidroclorură de N-(4-Hidroxifenil)-3-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(piridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=71,97(72,25);%H=5,21(5,08);%N=8,99(9,11);%Cl-=5,32(5,76)
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C37H30N4O3
[M+H]+, calculat: 579,2391
[M+H]+, măsurat: 579,2403
Exemplul 69. Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=67,63(68,06);%H=5,27(5,95);%N=10,08(10,13);%Cl-=4,53(4,27)
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C47H48N6O6
[M+H]+, calculat: 793,3708
[M+H]+, măsurat: 793,3704
Exemplul 70. N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-[terţ-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Produsul din titlu este obţinut în conformitate cu procedeul din Etapa A a Exemplului 86, substituind compusul din Procedeul de obţinere 36'' cu cel din Procedeul de obţinere 35''.
CLSM: [M+H]+ = 791,4 vs. 791,3 calculat
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu un protocol similar celui descris în Etapa D a Exemplului 1. Produsul astfel obţinut este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter.
IR (RTA) cm-1: 2500 - 3000 ν-OH, 1614 ν >C=O amide, 1236 ν >C-O-C<,
740 Γ >CH-Ar
Microanaliza elementară: % măsurată (teoretică)
%C=71,07(70,99);%H=4,45(4,77);%N=12,37(12,42)
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H32N6O5
[M+H]+, calculat: 677,2507
[M+H]+, măsurat: 677,2510
Exemplul 71. Clorură de 4-[(4-hidroxifenil){[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}amino]-1-metilpiridiniu
Etapa A: Iodură de 4-[(4-hidroxifenil){[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}amino]-1-metil piridiniu
Se dizolvă compusul din Exemplul 21 (311 mg, 0,5 mmol) în diclormetan şi se spală cu soluţie apoasă saturată de hidrogencarbonat de sodiu. După uscarea fazei organice pe sulfat de magneziu şi evaporarea până la uscare, reziduul se dizolvă în etanol (30 ml). Apoi se adaugă iodură de metil (45 µl, 0,7 mmol) şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la 40 °C. Soluţia astfel obţinută este evaporată până la uscare. Produsul de reacţie brut este purificat pe coloană de silicagel cu ajutorul diclormetanului şi metanolului în calitate de solvenţi. Compusul este obţinut sub formă de pudră albă, care este utilizată direct în următoarea etapă.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9,95 (bs, 1 H), 8,6-8,45 (m, 2 H), 8,35-8,05 (câţiva m, 1 H), 8,3-8 (câţiva m, 1 H), 7,45-6,7 (câţiva m, 8 H), 7,4-6,9 (câţiva m, 4 H), 6,45-6,3 (câţiva s, 1 H), 6,45-6,3 (m, 2 H), 6,15 (s, 2 H), 5,05-3,55 (câţiva d, 2 H), 4,75/3,8 (m+m, 1 H), 4,15 (2*s, 3 H), 2,95-2,1 (câţiva m, 2 H), 1-0,15 (câţiva m, 3 H)
Etapa B: Clorură de piridiniu 4-[(4-hidroxifenil){[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}amino]-1-metil
Compusul din etapa precedentă (320 g, 0,42 mmol) se dizolvă în metanol (20 ml) şi apoi se adaugă, în porţii, carbonat de argint (173 g, 0,628 mmol), în decursul a 10 minute. Suspensia rezultată se agită la temperatura ambiantă timp de o oră; precipitatul se filtrează şi se spală cu metanol. Filtratul se concentrează până la uscare, şi apoi se tratează cu 50 ml de soluţie de acid clorhidric 2N, se încălzeşte la 60°C timp de 30 minute şi apoi se evaporă până la uscare. Produsul final este obţinut după purificare pe coloană de silice C18 folosind o soluţie de acid clorhidric 0,1% şi acetonitril în calitate de solvenţi. Compusul din titlu este obţinut sub formă de pudră albă, care este liofilizată într-un amestec de apă/acetonitril.
IR (RTA) cm-1: 3388 ν -OH fenol, 1650 + 1627 ν >C=O amide
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C39H33N4O5
[M]+, calculat = 637,2445.
[M]+, măsurat = 637,2431
Compuşii din Exemplele 72, 73, 77, 78-80, 84 şi 85 sunt sintetizaţi în conformitate cu procedeul din Exemplul 3, folosind acidul din Procedeul de obţinere 7, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolina corespunzătoare sau compusul corespunzător obţinut în conformitate cu una din Procedeele de obţinere 1' - 7', şi amina adecvată NHR3R4.
Exemplul 72. N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
CL/SM (C33H32N4O5) 565 [M+H]+; TR 1,47 (Procedeul B), înţelegându-se că TR semnifică timpul de retenţie
Exemplul 73. N-Etil-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
CL/SM (C34H34N4O5) 579 [M+H]+; TR 1,55 (Procedeul B)
Exemplul 74. 3-[6-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C33H31N3O5) 550 [M+H]+; TR 1,24 (Procedeul B)
Exemplul 75. 3-[6-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-etil-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; TR 1,30 (Procedeul B)
Exemplul 76. N-Butil-3-[6-(3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C36H37N3O5) 592 [M+H]+; TR 1,39 (Procedeul B)
Exemplul 77. N-Etil-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
CL/SM (C34H34N4O5) 579 [M+H]+; TR 1,50 (Procedeul B)
Exemplul 78. N,N-Dibutil-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
CL/SM (C34H42N4O4) 571 [M+H]+; TR 1,79 (Procedeul B)
Exemplul 79. N-Butil-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
CL/SM (C36H38N4O5) 607 [M+H]+; TR 1,65 (Procedeul B)
Exemplul 80. N-(4-Hidroxifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
CL/SM (C35H36N4O5) 593 [M+H]+; TR 1,58 (Procedeul B)
Exemplul 81. N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; TR 2,48 (Procedeul A)
Exemplul 82. N-(4-Hidroxifenil)-N-metil-3-(6-{[(3S)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; TR 2,55 (Procedeul A)
Exemplul 83. 3-[6-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metilindolizină-1-carboxamidă
CL/SM (C33H27N3O5) 546 [M+H]+; TR 2,40 (Procedeul A)
Exemplul 84. 6-[6-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
CL/SM (C32H30N4O5) 551 [M+H]+; TR 1,45 (Procedeul B)
Exemplul 85. 6-[6-(3,4-Dihidroizochinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-etil-N-(4-hidroxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină-8-carboxamidă
CL/SM (C33H32N4O5) 565 [M+H]+; TR 1,49 (Procedeul B)
Exemplul 86. Hidroclorură de N-(4-Hidroxifenil)-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizină-1-carboxamidă
Etapa A: N-[4-[terţ-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizină-1-carboxamidă
La o soluţie de 0,6 g de acid 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxilic (1,3 mmol) în 6 ml de dicloretan se adaugă 0,18 ml de 1-cloro-N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amină (2 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura ambiantă timp de 2 ore, şi apoi se adaugă 0,8 g de compus din Procedeul de obţinere 36'' (2,2 mmol). Amestecul se încălzeşte la reflux timp de 20 ore şi apoi se răceşte şi se diluează cu un amestec de diclormetan şi soluţie saturată de NaHCO3. După separarea fazelor, faza organică se usucă pe MgSO4 şi se concentrează până la uscare. Produsul brut astfel obţinut se purifică prin cromatografie pe silicagel (gradient diclormetan/metanol).
CL/SM: [M+H]+ = 791,4 vs. 791,3 calculat
Etapa B: Hidroclorură de N-(4-hidroxifenil)-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izochinolină-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizină-1-carboxamidă
Procedura este în conformitate cu un protocol similar celui descris în Etapa D a Exemplului 1. Produsul astfel obţinut este supus unei etape de transformare în sare în prezenţa HCl în eter.
IR (RTA) cm-1: 2500 - 3000 ν -OH, 1614 ν >C=O amide, 1236 ν >C-O-C<,
740 γ >CH-Ar
Spectroscopia de masă de înaltă rezoluţie (ESI+):
Formula empirică: C40H32N6O5
[M+H]+, calculat: 677,2507
[M+H]+, măsurat: 677,2506
STUDIU FARMACOLOGIC
Exemplul A: Inhibarea Bcl-2 prin tehnica de polarizare fluorescentă
Testele de polarizare fluorescentă au fost efectuate pe microplăci (384 de godeuri). Proteina Bcl-2, etichetată (histag-Bcl-2 astfel încât Bcl-2 corespunde numărului de acces primar UniProtKB®: P10415), într-o concentraţie finală de 2,50x10-8 M, este amestecată cu o peptidă fluorescentă (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), într-o concentraţie finală de 1,00x10-8 M într-o soluţie tampon (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), în prezenţa sau absenţa concentraţiilor crescânde de compuşi testaţi. După incubarea timp de 2 ore, se măsoară polarizarea fluorescentă.
Rezultatele sunt exprimate în IC50 (concentraţia compusului care inhibă polarizarea fluorescentă cu 50%) şi sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie inhibă interacţiunea dintre proteina Bcl-2 şi peptida fluorescentă descrisă mai sus.
Exemplul B: Citotoxicitatea in vitro
Studiile de citotoxicitate au fost efectuate pe linia celulară a tumorii leucemice RS4;11.
Celulele sunt distribuite pe microplăci şi expuse compuşilor testaţi timp de 48 de ore. Viabilitatea celulară este apoi cuantificată printr-o analiză colorimetrică, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, no.47, p. 939-942).
Rezultatele sunt exprimate în IC50 (concentraţia compusului care inhibă viabilitatea celulară cu 50%) şi sunt prezentate în Tabelul 1 de mai jos.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie sunt citotoxici.
IC50 a inhibării Bcl-2 (testul de polarizare fluorescentă) şi a citoxicităţii pentru celulele RS4;11
Tabelul 1
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 1 17,9 11,3 Exemplul 29 19,0 163 Exemplul 2 17,0 36 Exemplul 30 10,4 52,3 Exemplul 3 33,6 66,5 Exemplul 31 5,4 13,7 Exemplul 4 56,4 251 Exemplul 32 5,0 32,7 Exemplul 5 55,9 416 Exemplul 33 4,6 6,33 Exemplul 6 60,3 161 Exemplul 34 5,6 27,3 Exemplul 7 46,4 108 Exemplul 35 15,1 62,2 Exemplul 8 24,5 20,5 Exemplul 36 12,6 49,7 Exemplul 9 40,6 780 Exemplul 37 2,9 24,7 Exemplul 10 24,7 439 Exemplul 38 4,6 9,52 Exemplul 11 10,9 83,7 Exemplul 39 4,6 26,3 Exemplul 12 10,4 116 Exemplul 40 6,0 49 Exemplul 13 5,8 33,65 Exemplul 41 41,5 294 Exemplul 14 3,7 7,6 Exemplul 42 5,1 57,6 Exemplul 15 5,7 166 Exemplul 43 4,8 26 Exemplul 16 7,5 252 Exemplul 44 2,9 8,56 Exemplul 17 3,4 11,8 Exemplul 45 3,8 63,8 Exemplul 18 7,5 47,7 Exemplul 46 4,1 27,9 Exemplul 19 8,0 235 Exemplul 47 4,3 90,1 Exemplul 20 11,1 205 Exemplul 48 3,6 24,7 Exemplul 21 4,6 25,3 Exemplul 49 3,7 84,7 Exemplul 22 12,9 263 Exemplul 50 2,2 28,2 Exemplul 23 3,8 9,99 Exemplul 51 4,8 68,8 Exemplul 24 6,2 28,4 Exemplul 52 7,9 20,9 Exemplul 25 7,9 30 Exemplul 53 5,4 70,9 Exemplul 26 16,6 300 Exemplul 54 6,6 45 Exemplul 27 7,7 44,1 Exemplul 55 5,5 22,8 Exemplul 28 8,8 112 Exemplul 56 4,7 36,7 IC50 (nM)Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4;11 Exemplul 57 21,2 282 Exemplul 72 90,2 1520 Exemplul 58 6,4 68,5 Exemplul 73 83,6 1320 Exemplul 59 4,0 21,2 Exemplul 74 68,7 1340 Exemplul 60 5,4 60,3 Exemplul 75 67,7 1360 Exemplul 61 7,0 61,3 Exemplul 76 77,6 1630 Exemplul 62 5,6 96,6 Exemplul 77 25,1% @10 µM 1880 Exemplul 63 6,2 25,4 Exemplul 78 823,3 1880 Exemplul 64 7,8 282 Exemplul 79 99,1 1010 Exemplul 65 5,3 62,8 Exemplul 80 299,3 1880 Exemplul 66 4,7 42 Exemplul 81 12,1 778 Exemplul 67 ND ND Exemplul 82 42% @10 µM 1880 Exemplul 68 8,3 82,4 Exemplul 83 35,8 1500 Exemplul 69 4,6 1,38 Exemplul 84 524,9 ND Exemplul 70 5,2 6,17 Exemplul 85 242,7 ND Exemplul 71 49 ND Exemplul 86 5 20,1
ND: nedeterminat
Pentru inhibitorii parţiali este indicat procentajul inhibării polarizării fluorescente pentru o anumită concentraţie a compusului testat. În mod corespunzător, 25,1% @10 µM semnifică că 25,1% inhibare a polarizării fluorescente este observată pentru o concentraţie a compusului testat egală cu 10 µM.
Exemplul C: Inducţia activităţii caspazei in vivo
Capacitatea compuşilor din invenţie de a activa caspaza 3 este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 de celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoareci imunodeprimaţi (tulpina SCID). Peste 25…30 zile după grefă, animalele sunt tratate oral cu diverşi compuşi. Peste 16 ore după tratament, masele tumorale sunt recuperate şi se lizează, şi activitatea caspazei 3 este măsurată în lizatele tumorale.
Această măsurare enzimatică se efectuează prin analiza aspectului unui produs de clivaj fluorigenic (activitatea DEVDase, Promega). Acesta este exprimată sub forma unui factor de activare, care corespunde raportului dintre cele două activităţi ale caspazei: activitatea şoarecilor trataţi împărţită la activitatea şoarecilor de control.
Rezultatele obţinute arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă apoptoza în celulele tumorale RS4;11 in vivo.
Exemplul D: Cuantificarea formei clivate a caspazei 3 in vivo
Capacitatea compuşilor din invenţie de a activa caspaza 3 este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 de celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoarecii imunodeprimaţi (tulpina SCID). Peste 25…30 zile după grefă, animalele sunt tratate oral cu diverşi compuşi. După tratament, masele tumorale sunt recuperate (după o perioadă de timp T) şi se lizează, iar forma clivată (activată) a caspazei 3 este cuantificată în lizatele tumorale.
Cuantificarea se efectuează cu ajutorul testului "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", care testează în mod specific forma clivată a caspazei 3. Aceasta este exprimată sub forma unui factor de activare, care corespunde raportului dintre cantitatea caspazei clivate 3 în şoarecii trataţi împărţită la cantitatea caspazei clivate 3 în şoarecii de control.
Rezultatele arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă apoptoza în celulele tumorale RS4;11 in vivo.
Factorii de activare a caspazei (testul MSD a caspazei 3 clivate în tumorile şoarecilor trataţi faţă de şoarecii de control) in vivo, după tratamentul pe cale orală (dozele exacte sunt indicate între paranteze)
Tabelul 2
Compusul testat Perioada de timp după care tumoarea este înlăturată (T) Factorul de activare ± SEM (versus control) Exemplul 2 6 ore 14,6 (50 mg/kg) Exemplul 13 2 ore 23,1 (50 mg/kg) Exemplul 17 2 ore 15,3 (50 mg/kg) Exemplul 21 2 ore 24,8 ± 1,4 (50 mg/kg) Exemplul 32 2 ore 54,4 ± 2,8 (25 mg/kg) Exemplul 33 2 ore 31,1 ± 10,8 (25 mg/kg) Exemplul 38 2 ore 27,5 ± 2,6 (25 mg/kg) Exemplul 39 2 ore 34,1 ± 2,4 (25 mg/kg) Exemplul 42 2 ore 77,5 ± 4,8 (25 mg/kg) Exemplul 50 2 ore 45,2 ± 3,9 (25 mg/kg) Exemplul 56 2 ore 10,3 ± 4,2 (25 mg/kg)
Exemplul E: Activitatea anti-tumorală in vivo
Activitatea anti-tumorală a compuşilor invenţiei este evaluată într-un model de xenogrefă a celulelor leucemice RS4;11.
1x107 de celule RS4;11 sunt grefate subcutanat în şoarecii imunodeprimaţi (tulpina SCID). Peste 25…30 zile după grefă, când masa tumorală a ajuns la circa 150 mm3, şoarecii sunt trataţi oral cu diferiţi compuşi în două scheme diferite (tratament zilnic timp de cinci zile pe săptămână în decursul a două săptămâni, sau două tratamente pe săptămână în decursul a două săptămâni). Masa tumorală este măsurată de două ori pe săptămână de la începutul tratamentului.
În consecinţă, rezultatele obţinute arată că compuşii din invenţie sunt capabili să inducă regresia semnificativă a tumorii în timpul perioadei de tratament.
Exemplul F: Compoziţie farmaceutică: Comprimate
1000 de comprimate conţinând o doză de 5 mg de compus selectat din Exemplele
1…86 .5 g Amidon de grâu 20 g Amidon de porumb 20 g Lactoză 30 g Stearat de magneziu 2 g Silice 1 g Hidroxipropilceluloză 2 g
1. WO 2012/162365 A1 2012.11.29

Claims (16)

1. Compus cu formula (I):
în care: ♦ X şi Y reprezintă un atom de carbon sau un atom de azot, înţelegându-se că ei nu pot să reprezinte simultan doi atomi de carbon sau doi atomi de azot, ♦ fragmentul Het pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1 din gruparea reprezintă un inel aromatic sau nearomatic, compus din 5, 6 sau 7 membri inelari, care pot conţine, pe lângă azot, reprezentat de X sau Y, 1-3 heteroatomi selectaţi independent dintre oxigen, sulf şi azot, înţelegându-se că azotul în cauză poate fi substituit cu o grupare ce reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare C(O)-O-Alk, unde Alk este o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ unde fragmentul Het pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1 din gruparea definit în formula (I) poate fi substituit cu una - trei grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, hidroxi, alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, NR1'R1" şi halogen, înţelegându-se că R1' şi R1", fiecare independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, substituită opţional cu unul - trei atomi de halogen, o grupare alchil (C2-C4)-NR1R2, sau o grupare alchil (C1-C4)-OR6, ♦ R1 şi R2, independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, sau R1 şi R2 formează cu atomul de azot care îi poartă un heterocicloalchil, ♦ R3 reprezintă o grupare alchil (C1-C6) liniară, aril sau heteroaril, fiind posibil ca ultimele două grupări să fie substituite cu una - trei grupări selectate dintre halogen, alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată şi ciano, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din grupările precedente sau atomii de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora pot fi deuteraţi, ♦ R4 reprezintă o grupare 4-hidroxifenil, înţelegându-se că unul sau mai mulţi atomi de carbon din gruparea precedentă sau atomii de carbon ai substituenţilor posibili ai acestora pot fi deuteraţi, ♦ R5 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată sau o grupare alcoxi (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ R6 reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, ♦ Ra şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi (Rb,Rc), împreună cu atomii de carbon care îi poartă, formează o grupare 1,3-dioxolan sau o grupare 1,4-dioxan; sau Ra, Rc şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rb reprezintă un hidrogen, un halogen, un metil sau un metoxi; sau Ra, Rb şi Rd reprezintă fiecare un atom de hidrogen şi Rc reprezintă o grupare hidroxi sau metoxi, înţelegându-se că: - "aril" înseamnă o grupare fenil, naftil, bifenil sau indenil, - "heteroaril" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică compusă din 5…10 membri inelari, având, cel puţin, un fragment aromatic şi conţinând 1…4 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf şi azot (inclusiv atomi de azot cuaternar), - "cicloalchil" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică, nearomatică, carbociclică care conţine 3…10 membri inelari, - "heterocicloalchil" înseamnă orice grupare mono- sau biciclică, nearomatică, condensată sau spiro, care conţine 3…10 membri inelari şi 1…3 heteroatomi selectaţi dintre oxigen, sulf, SO, SO2 şi azot, fiind posibil ca grupările aril, heteroaril, cicloalchil şi heterocicloalchil astfel definite şi grupările alchil, alchenil, alchinil şi alcoxi să fie substituite cu 1…3 grupări selectate dintre alchil (C1-C6) liniar sau ramificat, spiro (C3-C6), alcoxi (C1-C6) liniar sau ramificat, alchil (C1-C6)-S, hidroxi, oxo (sau N-oxid, după caz), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R", polihaloalchil (C1-C6) liniar sau ramificat, trifluorometoxi, alchilsulfonil (C1-C6), halogen, aril, heteroaril, ariloxi, ariltio, cicloalchil, heterocicloalchil substituite opţional cu unul sau mai mulţi atomi de halogen sau grupări alchil, înţelegându-se că R' şi R", fiecare independent unul de celălalt, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
2. Compus cu formula (I), conform revendicării 1, unde gruparea pib posrelh3posrelv3fAllowOverlap1fBehindDocument0fPseudoInline1fLayoutInCell1fLockPosition1fLockRotation1 reprezintă una din următoarele grupări: 5,6,7,8-tetrahidroindolizină, substituită opţional cu o grupare amino; indolizină; 1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazină, substituită opţional cu un metil; pirolo[1,2-a]pirimidină.
3. Compus cu formula (I), conform revendicării 1 sau 2, unde T reprezintă un atom de hidrogen, o grupare metil, o grupare 2-(morfolin-4-il)etil, 3-(morfolin-4-il)propil, -CH2-OH, 2-aminoetil, 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil, 2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil sau 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil.
4. Compus cu formula (I), conform uneia din revendicările 1-3, unde R3 reprezintă o grupare heteroaril, selectată din următoarea grupă: 1H-indol, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, piridină, 1H-pirolo[2,3-b]piridină, 1H-pirazol, imidazo[1,2-a]piridină, pirazolo[1,5-a]pirimidină, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidină, şi 1H-pirazolo[3,4-b]piridină, fiind posibil ca toate să fie substitute cu o grupare alchil (C1-C6) liniară sau ramificată.
5. Compuşi cu formula (I), conform revendicării 1, selectaţi din următoarea grupă: - N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, - N-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilpiridin-4-il)indolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, - N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizină-1-carboxamidă, - 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizină-1-carboxamidă, - N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizochinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizină-1-carboxamidă, enantiomerii şi diastereoizomerii lor, şi sărurile de adiţie ale acestora cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
6. Procedeu de obţinere a compuşilor cu formula (I), conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că în calitate de material iniţial se foloseşte compusul cu formula (II):
în care Ra, Rb, Rc şi Rd au definiţiile ca pentru formula (I), compusul cu formula (II) fiind supus unei reacţii Heck, într-un mediu apos sau organic, în prezenţa unui catalizator de paladiu, unei baze, unei fosfine şi a compusului cu formula (III):
în care grupările X, Y şi Het au definiţiile ca pentru formula (I), pentru a obţine compusul cu formula (IV):
în care Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y şi Het au definiţiile ca pentru formula (I), funcţia aldehidă a compusului cu formula (IV) fiind oxidată până la acidul carboxilic pentru a forma compusul cu formula (V):
în care Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y şi Het au definiţiile ca pentru formula (I), compusul cu formula (V) fiind apoi supus cuplării peptidice cu un compus cu formula (VI):
în care T şi R5 au definiţiile ca pentru formula (I), pentru a obţine compusul cu formula (VII):
în care Ra, Rb, Rc, Rd, T, R5, X, Y şi Het au definiţiile ca pentru formula (I), funcţia ester a compusului cu formula (VII) este hidrolizată pentru a se obţine acidul carboxilic sau carboxilatul corespunzător, care poate fi transformat într-un derivat de acid, cum ar fi clorura de acil sau anhidrida corespunzătoare înainte de a fi cuplat cu o amină NHR3R4, în care R3 şi R4 au aceleaşi semnificaţii ca pentru formula (I), pentru a se obţine compusul cu formula (I), compusul cu formula (I) poate fi purificat conform unei tehnici de separare convenţionale, care este transformat, la dorinţă, în sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic şi care este opţional separat în izomerii săi conform unei tehnici de separare convenţionale, înţelegându-se că în orice moment considerat oportun în cursul procedeului descris mai sus, anumite grupări (hidroxi, amino ...) de reactivi sau intermediari de sinteză pot fi protejate şi apoi deprotejate în conformitate cu cerinţele de sinteză.
7. Procedeu, conform revendicării 6, pentru obţinerea unui compus cu formula (I), unde una din grupările R3 sau R4 este substituită cu o funcţie hidroxi, caracterizată prin aceea că amina NHR3R4 este supusă în prealabil unei reacţii de protejare a funcţiei hidroxi înainte de orice cuplare cu acidul carboxilic format din compusul cu formula (VII), sau cu un derivat al acidului corespunzător al acestuia, compusul protejat rezultat cu formula (I) este supus ulterior unei reacţii de deprotejare şi apoi este transformat opţional într-una din sărurile sale de adiţie cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic.
8. Compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu formula (I), conform uneia din revendicările 1-5 sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic în combinaţie cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
9. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 8, pentru utilizare în calitate de agent proapoptotic.
10. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 8, pentru utilizare în tratamentul tipurilor de cancere, afecţiunilor autoimune şi afecţiunilor sistemului imunitar.
11. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 8, pentru utilizare în tratamentul tipurilor de cancer de vezica urinară, cancerului cerebral, mamar şi de uter, leucemiilor limfoide cronice, cancerului colorectal, formelor de cancer de esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor non-Hodgkin, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar altul decât cu celule mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
12. Compus cu formula (I), conform uneia din revendicările 1-5, sau o sare de adiţie a acestuia cu un acid sau o bază acceptabilă farmaceutic, pentru utilizarea în tratamentul tipurilor de cancer de vezica urinară, cancerului cerebral, mamar şi de uter, leucemiilor limfoide cronice, cancerului colorectal, formelor de cancer de esofag şi ficat, leucemiilor limfoblastice, limfoamelor non-Hodgkin, melanoamelor, hemopatiilor maligne, mieloamelor, cancerului ovarian, cancerului pulmonar altul decât cu celule mici, cancerului de prostată şi cancerului pulmonar cu celule mici.
13. Combinaţie de un compus cu formula (I), conform uneia din revendicările 1-5 cu un agent anticanceros selectat dintre agenţii genotoxici, toxinele mitotice, anti-metaboliţi, inhibitori de proteazom, inhibitori de kinază şi anticorpi.
14. Compoziţie farmaceutică care conţine o combinaţie conform revendicării 13 cu unul sau mai mulţi excipienţi acceptabili farmaceutic.
15. Combinaţie, conform revendicării 13, pentru utilizare în tratamentul tipurilor de cancer.
16. Compus cu formula (I), conform uneia din revendicările 1-5 pentru utilizare în asociere cu radioterapia în tratamentul tipurilor de cancer.
MDA20160016A 2013-07-23 2014-07-22 Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin MD4643C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357265A FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
PCT/FR2014/051885 WO2015011397A1 (fr) 2013-07-23 2014-07-22 Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20160016A2 MD20160016A2 (ro) 2016-07-31
MD4643B1 MD4643B1 (ro) 2019-08-31
MD4643C1 true MD4643C1 (ro) 2020-03-31

Family

ID=50023640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20160016A MD4643C1 (ro) 2013-07-23 2014-07-22 Noi compuşi de indolizină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin

Country Status (50)

Country Link
US (3) US9944620B2 (ro)
EP (1) EP3024833B1 (ro)
JP (1) JP6458029B2 (ro)
KR (1) KR102007516B1 (ro)
CN (1) CN105579450B (ro)
AP (1) AP2016008990A0 (ro)
AR (1) AR099913A1 (ro)
AU (1) AU2014294867B2 (ro)
BR (1) BR112016001328B1 (ro)
CA (1) CA2918217C (ro)
CL (1) CL2016000063A1 (ro)
CR (1) CR20160031A (ro)
CU (1) CU24380B1 (ro)
CY (1) CY1119652T1 (ro)
DK (1) DK3024833T3 (ro)
DO (1) DOP2016000014A (ro)
EA (1) EA030323B1 (ro)
ES (1) ES2650814T3 (ro)
FR (1) FR3008976A1 (ro)
GE (1) GEP20176804B (ro)
GT (1) GT201600017A (ro)
HK (1) HK1222394A1 (ro)
HR (1) HRP20171752T1 (ro)
HU (1) HUE037498T4 (ro)
IL (1) IL243742B (ro)
JO (1) JO3310B1 (ro)
LT (1) LT3024833T (ro)
MA (1) MA38803A1 (ro)
MD (1) MD4643C1 (ro)
ME (1) ME02922B (ro)
MX (1) MX365916B (ro)
MY (1) MY178251A (ro)
NI (1) NI201600015A (ro)
NO (1) NO3024833T3 (ro)
NZ (1) NZ716156A (ro)
PE (1) PE20160240A1 (ro)
PH (1) PH12016500057A1 (ro)
PL (1) PL3024833T3 (ro)
PT (1) PT3024833T (ro)
RS (1) RS56451B1 (ro)
RU (1) RU2693629C2 (ro)
SA (1) SA516370448B1 (ro)
SG (2) SG10201800580XA (ro)
SI (1) SI3024833T1 (ro)
TN (1) TN2016000014A1 (ro)
TW (1) TWI511969B (ro)
UA (1) UA119243C2 (ro)
UY (1) UY35626A (ro)
WO (1) WO2015011397A1 (ro)
ZA (1) ZA201600350B (ro)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
UY37342A (es) 2016-07-22 2018-01-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, usos y composiciones farmacéuticas de éstos
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
CA3076476A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as pad inhibitors
FR3072679B1 (fr) 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2019087214A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Biosys Limited Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
PL3704120T3 (pl) 2017-11-24 2024-09-16 Jubilant Episcribe Llc Związki heterocykliczne jako inhibitory prmt5
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
EP3969639B1 (en) * 2019-05-13 2025-03-12 Ecolab Usa Inc. 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine derivative as copper corrosion inhibitor
CA3211637A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Volodymyr KYSIL Compounds having tetrahydroindolizine-1-carboxamide as bcl-2 inhibitors
US20250115577A1 (en) * 2021-12-29 2025-04-10 Eil Therapeutics, Inc. BCL-2 Inhibitors
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
WO2025111450A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2466243A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
AU2003234464B2 (en) 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
CN101039662A (zh) * 2004-08-20 2007-09-19 密执安州立大学董事会 抗－细胞凋亡bcl－2家族成员的小分子抑制剂及其应用
US8557812B2 (en) * 2004-08-20 2013-10-15 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic BCL-2 family members and the uses thereof
AU2006331765A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2H-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2H)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
US7902218B2 (en) 2006-12-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinolines as β-secretase inhibitors
CA2682356C (en) 2007-04-16 2016-06-14 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
KR101352709B1 (ko) 2007-05-22 2014-01-16 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물
EP2225207A2 (en) 2007-11-30 2010-09-08 Biota Scientific Management Pty. Ltd. Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
EP2252617A1 (en) 2008-02-13 2010-11-24 CGI Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
AU2009215118B2 (en) 2008-02-15 2015-01-22 Tufts University A humanized model of membrane attack complex (MAC) formation on murine retina and compositions, kits and methods for treatment of macular degeneration
CN103732589B (zh) * 2011-05-25 2016-03-30 百时美施贵宝公司 可用作抗细胞凋亡bcl抑制剂的取代的磺酰胺
JP2015503518A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
AU2012355619A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
EP2794589A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
DK2609926T3 (da) 2011-12-30 2014-01-06 Jakob Hraschan Forebyggelse eller behandling af smertefulde polyneuropatier ved administration af et aluminiumsilikat
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008979B1 (fr) 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
RU2693629C2 (ru) 2019-07-03
SG11201600318RA (en) 2016-02-26
HK1222394A1 (zh) 2017-06-30
RS56451B1 (sr) 2018-01-31
BR112016001328B1 (pt) 2022-03-03
SI3024833T1 (sl) 2017-12-29
ME02922B (me) 2018-04-20
PH12016500057B1 (en) 2016-03-28
MA38803A1 (fr) 2017-10-31
EP3024833B1 (fr) 2017-09-06
JP6458029B2 (ja) 2019-01-23
IL243742A0 (en) 2016-04-21
CR20160031A (es) 2016-04-04
NZ716156A (en) 2019-05-31
NI201600015A (es) 2016-02-11
PH12016500057A1 (en) 2016-03-28
MD20160016A2 (ro) 2016-07-31
MX365916B (es) 2019-06-20
JP2016525536A (ja) 2016-08-25
PT3024833T (pt) 2017-10-06
TW201504238A (zh) 2015-02-01
AU2014294867B2 (en) 2018-10-04
WO2015011397A1 (fr) 2015-01-29
CL2016000063A1 (es) 2016-08-19
US9944620B2 (en) 2018-04-17
CY1119652T1 (el) 2018-04-04
GT201600017A (es) 2018-10-08
BR112016001328A2 (ro) 2017-07-25
IL243742B (en) 2019-06-30
TWI511969B (zh) 2015-12-11
HK1223360A1 (zh) 2017-07-28
AP2016008990A0 (en) 2016-01-31
SG10201800580XA (en) 2018-03-28
CU20160011A7 (es) 2016-05-30
CN105579450A (zh) 2016-05-11
US20160176848A1 (en) 2016-06-23
JO3310B1 (ar) 2018-09-16
EA030323B1 (ru) 2018-07-31
US20190359595A1 (en) 2019-11-28
HUE037498T2 (hu) 2018-08-28
MD4643B1 (ro) 2019-08-31
TN2016000014A1 (fr) 2017-07-05
HUE037498T4 (hu) 2018-11-28
RU2016105999A3 (ro) 2018-04-28
NO3024833T3 (ro) 2018-02-03
DK3024833T3 (en) 2017-12-18
SA516370448B1 (ar) 2018-12-12
EA201600124A1 (ru) 2016-07-29
CU24380B1 (es) 2019-02-04
ZA201600350B (en) 2017-05-31
KR102007516B1 (ko) 2019-08-05
US10414754B2 (en) 2019-09-17
PL3024833T3 (pl) 2018-02-28
LT3024833T (lt) 2017-10-25
UY35626A (es) 2015-02-27
AR099913A1 (es) 2016-08-31
KR20160034387A (ko) 2016-03-29
ES2650814T3 (es) 2018-01-22
AU2014294867A1 (en) 2016-02-11
CA2918217A1 (fr) 2015-01-29
HRP20171752T1 (hr) 2017-12-29
CA2918217C (fr) 2018-06-12
PE20160240A1 (es) 2016-04-30
US20180186771A1 (en) 2018-07-05
FR3008976A1 (fr) 2015-01-30
CN105579450B (zh) 2017-12-12
GEP20176804B (en) 2018-01-10
MY178251A (en) 2020-10-07
EP3024833A1 (fr) 2016-06-01
UA119243C2 (uk) 2019-05-27
MX2016000906A (es) 2016-05-05
RU2016105999A (ru) 2017-08-28
DOP2016000014A (es) 2016-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2693629C2 (ru) Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2646223C2 (ru) Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
MD4551C1 (ro) Derivaţi pe bază de tetrahidroizochinoline şi N-(fenilfosfat)amide, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
MD4575C1 (ro) Noi compuşi ai pirolului, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care îi conţin
MD4793C1 (ro) Noi compuşi de izoindolină sau izochinolină, procedeu de obţinere a lor şi compoziţii farmaceutice care le conţin
OA17865A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;Indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued
TH4A Change/correction in patent specification

Free format text: CHANGE OF APPLICANT ADDRESS

KA4A Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration)
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees