ES2650814T3 - Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents
Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDFInfo
- Publication number
- ES2650814T3 ES2650814T3 ES14758605.1T ES14758605T ES2650814T3 ES 2650814 T3 ES2650814 T3 ES 2650814T3 ES 14758605 T ES14758605 T ES 14758605T ES 2650814 T3 ES2650814 T3 ES 2650814T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- methyl
- formula
- compound
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 153
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 89
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 125000003406 indolizinyl group Chemical class C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 149
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 90
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 83
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 79
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 75
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 2- (morpholin-4-yl) ethyl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical group C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2C=CC=C21 JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- QYASHELNMUPRKF-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroindolizine Chemical group C1CCCN2C=CC=C21 QYASHELNMUPRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- YZBDXDPBLIQCJY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical group C1NCCN2C=CC=C21 YZBDXDPBLIQCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- IQLCBAJKTVTMDV-PGUFJCEWSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-3-[6-[(3R)-3-(3-morpholin-4-ylpropyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C=1C=C(N2CCCCC=12)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CCCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 IQLCBAJKTVTMDV-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 2
- CTWUMDYJWJRNTF-UUWRZZSWSA-N N-(4-hydroxyphenyl)-3-[6-[(3S)-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C=1C=C(N2CCCCC=12)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 CTWUMDYJWJRNTF-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CN=C21 SRNKZYRMFBGSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 241
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 116
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 84
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 67
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 49
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 37
- ZBPHPBWGQALQCS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroindolizine Chemical compound C1C=CC=C2CCCN21 ZBPHPBWGQALQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(Br)C=N1 IXJSDKIJPVSPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 30
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- CSQUXTSIDQURDV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(Br)=CC2=C1OCO2 CSQUXTSIDQURDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 10
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 9
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- DHOQDVKLAJQFSP-UHFFFAOYSA-N indolizine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N)C=CN21 DHOQDVKLAJQFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical group ClC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 4
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 4
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHRBIROLSOUZQY-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1NC=CN=C1 VHRBIROLSOUZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCMOHPIIOMBZQI-GFCCVEGCSA-N 1,3-benzodioxol-5-yl-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methanone Chemical compound C[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C=1C=CC2=C(OCO2)C=1 LCMOHPIIOMBZQI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 OPZDXMCOWFPQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEHHIPIDKQVNEV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCCNC1 LEHHIPIDKQVNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine Chemical group COC1CNC1 AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical group BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTTMYKSFKOOQLP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxydiphenylamine Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 JTTMYKSFKOOQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSKDXMLMMQFHGW-JTQLQIEISA-N [(3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DTIYPFOXKXUYLD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound NC1CC=CC=C1 DTIYPFOXKXUYLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004247 indolizin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])N12 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- AWJZTPWDQYFQPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=C AWJZTPWDQYFQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWZOQFYCGQASRV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylindazol-5-amine Chemical compound C=1C=C2N(C)N=CC2=CC=1NC1=CC=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=C1 KWZOQFYCGQASRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NICSSHRKMVTTQK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C=1C(=C2CCCCN2C=1)C(=O)N NICSSHRKMVTTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWHLLYKKRZGWOR-UHFFFAOYSA-N 3-[5-chloro-2-(3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl)phenyl]-N-(4-hydroxyphenyl)-N-[1-(2-morpholin-4-ylethyl)-2,3-dihydroindol-5-yl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C1=CC(=C2CCCCN12)C(=O)N(C=1C=C2CCN(C2=CC=1)CCN1CCOCC1)C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 NWHLLYKKRZGWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- ASIONCPTHRYGJW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1 ASIONCPTHRYGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMIAUQGXJBZXPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-bromoindol-1-yl)ethyl]morpholine Chemical compound C1=CC2=CC(Br)=CC=C2N1CCN1CCOCC1 AMIAUQGXJBZXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 2
- WMKRAYAECPKEFS-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(CN2CC(CCC2)(F)F)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(CN2CC(CCC2)(F)F)C=C1 WMKRAYAECPKEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCVGZTSQRXSWDP-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n2ccccc12 Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(O)=O)n2ccccc12 DCVGZTSQRXSWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JXBIEEFHDLIVEB-XFULWGLBSA-N Cl.C(CN1CCOCC1)[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 Chemical compound Cl.C(CN1CCOCC1)[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 JXBIEEFHDLIVEB-XFULWGLBSA-N 0.000 description 2
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGNDCEWVQIWOBV-UHFFFAOYSA-N N-(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)indolizine-1-carboxamide Chemical compound C=1(C=CN2C=CC=CC=12)C(=O)NC=1C=C2C(=NC=1)N(C=C2)C QGNDCEWVQIWOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUFBDXKFITYXDQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylindol-5-amine Chemical compound Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc3)ccc12 YUFBDXKFITYXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLQSTTZAKVAGRP-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(NC2=CC=C(C=C2)CCN2CC(CCC2)(F)F)C=C1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(NC2=CC=C(C=C2)CCN2CC(CCC2)(F)F)C=C1 BLQSTTZAKVAGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSXMOBWSEVWHHG-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(NC2=CC=C(C=C2)CN2CC(CCC2)(F)F)C=C1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(NC2=CC=C(C=C2)CN2CC(CCC2)(F)F)C=C1 BSXMOBWSEVWHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002478 indolizines Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMSSWONGWOPOBR-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2,3,5-tetrahydroindolizine-1-carboxylate Chemical compound C1(CCN2CC=CC=C12)C(=O)OC KMSSWONGWOPOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- PJNPCSKARBTURZ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 PJNPCSKARBTURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- OSWBUMQRTNEAKG-XFULWGLBSA-N (3S)-3-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.FC1(F)CCCN(CC[C@@H]2Cc3ccccc3CN2)C1 OSWBUMQRTNEAKG-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- LBWDDLDGWDFUCZ-PFEQFJNWSA-N (3S)-3-[2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CN(CC[C@@H]2Cc3ccccc3CN2)C1 LBWDDLDGWDFUCZ-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- RMMOKSHDKADJNC-QRPNPIFTSA-N (3S)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1Cc2ccccc2CN1 RMMOKSHDKADJNC-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- UEKQPSAKUNXFHL-MRVPVSSYSA-N (3r)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](C)CC2=C1 UEKQPSAKUNXFHL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YWVQGUBCAUFBCP-INIZCTEOSA-N (3s)-2-phenylmethoxycarbonyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)O)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWVQGUBCAUFBCP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) formate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC=O)C=C1 IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IKQOMIXIZRXTAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound C1C=CC=C2C(C(=O)N)CCN21 IKQOMIXIZRXTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKUKERHBGAZKH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromophenyl)ethyl]-3,3-difluoropiperidine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CCN1CC(CCC1)(F)F DUKUKERHBGAZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-IDEBNGHGSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical group F[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13C](Br)=[13CH]1 QDFKKJYEIFBEFC-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical group FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVGVOQXJPFQDJE-UHFFFAOYSA-N 1-formylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1C=O XVGVOQXJPFQDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKAHFCVKNRRBU-MRVPVSSYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl (3r)-piperazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 QUKAHFCVKNRRBU-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZAERTVXCSYRSQX-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl 4-formylpiperazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C=O ZAERTVXCSYRSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VRUKHRNWKPWOJU-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(F)F VRUKHRNWKPWOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIIWIGAAPZPIKX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxycarbonylindolizin-3-yl)benzoic acid Chemical compound COC(=O)C=1C=C(N2C=CC=CC=12)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1 KIIWIGAAPZPIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKULANSOVDGHS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1-(3,3-difluoropiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CC(=O)N1CC(CCC1)(F)F QJKULANSOVDGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCADEZPIGFPJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1C#N UZCADEZPIGFPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYPQEWMJSXEETM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C=1C(=C2CCCCN2C=1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 PYPQEWMJSXEETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKXGNNKWSDRXIB-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylamino)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC1=CC=CN=C1 DKXGNNKWSDRXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBQAMXKTHNSQM-ZDUSSCGKSA-N 2-[(3s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H](CC(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C1 ZQBQAMXKTHNSQM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFDUCFLQJCFCQ-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopyrimidin-5-ol Chemical compound N1=CC(O)=CN=C1NC1=CC=CC=C1 BGFDUCFLQJCFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODISAUHBLBVQKC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxybenzaldehyde Chemical group COC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 ODISAUHBLBVQKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZMDYCVUCMIDC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylbenzaldehyde Chemical group CC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 MUZMDYCVUCMIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNHKTMIWQCNZST-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 XNHKTMIWQCNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-ZFJHNFROSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical group Br[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13C]1C=O NDOPHXWIAZIXPR-ZFJHNFROSA-N 0.000 description 1
- SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanedial Chemical compound O=CC(Br)C=O SURMYNZXHKLDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXBGCBWCCTEK-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 8-o-methyl 3,4-dihydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8-dicarboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2=C(C(=O)OC)C=CN21 XCIXBGCBWCCTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJSTMUXLZTVMA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl-(2-indolizin-3-ylphenyl)methanone Chemical class C1N(CCC2=CC=CC=C12)C(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C2C=CC=CN12 BFJSTMUXLZTVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHMBEAEVVVLMF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyanilino)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC(C#N)=C1 MQHMBEAEVVVLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJQYBANQXQMBEP-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-methylindol-5-yl)amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 XJQYBANQXQMBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGMYCNIDMHWMR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyanilino]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2cccc(c2)C#N)cc1 GDGMYCNIDMHWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNNBQRRIHKFLI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC(Br)=C1 HNNNBQRRIHKFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical group BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical group BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNJQYGWTCFYOA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(CCC2)C2=C1 QSNJQYGWTCFYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRXJEZMMPFUFP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1F FKRXJEZMMPFUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPSDZTKUCIKUSJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1F WPSDZTKUCIKUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXXGKMHTXUJMGE-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(F)C(F)=C1 IXXGKMHTXUJMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWRXIPQGNUOOO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-difluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC(F)=CC(F)=C1 LZWRXIPQGNUOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMMOOIIRYHZMGV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-4-methylanilino)phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 SMMOOIIRYHZMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBFVSFXAIZOMU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 RBBFVSFXAIZOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHKUUFHRILECEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-methoxyanilino)phenol Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 PHKUUFHRILECEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPOOXHAUVWNLJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-methylanilino)phenol Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 JPOOXHAUVWNLJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUQPTSECPBXBM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoroanilino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1 BDUQPTSECPBXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYCSTVXNOIMUBN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylanilino)phenol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 QYCSTVXNOIMUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSXVEMUFCOEZPD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyanilino)benzonitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 JSXVEMUFCOEZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAMBUGIXOVLJEA-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)phenol Chemical compound CCCCNC1=CC=C(O)C=C1 VAMBUGIXOVLJEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJDUEJAVZRBOGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclobutylmethylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NCC1CCC1 GJDUEJAVZRBOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYQYPHZHTCHGER-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NCC1CC1 OYQYPHZHTCHGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJWHLERCFNIFNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(ethylamino)phenol Chemical compound CCNC1=CC=C(O)C=C1 UJWHLERCFNIFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVPBVIJXUKAMI-UHFFFAOYSA-N 4-(propan-2-ylamino)phenol Chemical compound CC(C)NC1=CC=C(O)C=C1 STVPBVIJXUKAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQFVEXPTHVLDV-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrazin-2-ylamino)phenol Chemical compound Oc1ccc(Nc2cnccn2)cc1 KDQFVEXPTHVLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTBCBIYAXEKSP-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridazin-3-ylamino)phenol Chemical compound Oc1ccc(Nc2cccnn2)cc1 AMTBCBIYAXEKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKPVKGWKUXSIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC=N1 WGKPVKGWKUXSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOUAJWDARLISP-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=NC=C1 JHOUAJWDARLISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPQECGFBBHHAD-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrimidin-2-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 IGPQECGFBBHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDREWIRQHBESW-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrimidin-5-ylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CN=CN=C1 WLDREWIRQHBESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWTZUPCSHOKHU-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-ethylindol-5-yl)amino]phenol Chemical compound C=1C=C2N(CC)C=CC2=CC=1NC1=CC=C(O)C=C1 MQWTZUPCSHOKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJMMRJAHZWBIX-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methyl-2,3-dihydroindol-6-yl)amino]phenol Chemical compound C1=C2N(C)CCC2=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 FWJMMRJAHZWBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIJLXAFRUUQQSE-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylindazol-5-yl)amino]phenol Chemical compound C=1C=C2N(C)N=CC2=CC=1NC1=CC=C(O)C=C1 VIJLXAFRUUQQSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFMIMPGLQGNMAP-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylindol-6-yl)amino]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=C2N(C)C=CC2=CC=C1NC1CCC(O)CC1 BFMIMPGLQGNMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBYYBDLMLXWRX-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylpyrazol-3-yl)methylamino]phenol Chemical compound CN1C=CC(CNC=2C=CC(O)=CC=2)=N1 ORBYYBDLMLXWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXKSSORRRILAW-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-methylpyrazol-4-yl)methylamino]phenol Chemical compound C1=NN(C)C=C1CNC1=CC=C(O)C=C1 DHXKSSORRRILAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPSTVSDTJKGMY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)anilino]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NPPSTVSDTJKGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDEVFKXFMJZOJU-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-N-(4-fluorophenyl)aniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2ccc(F)cc2)cc1 YDEVFKXFMJZOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPPNXFRCBOYOG-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-phenylaniline Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 CHPPNXFRCBOYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVKDCVIWOKXSX-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyaniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(N)C=C1 XSVKDCVIWOKXSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXLKDCFWJECNO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=C(Br)C=C1 ZRXLKDCFWJECNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC=1C=NNC=1 WVGCPEDBFHEHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRFAYHJKSKHGY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=N1 VTRFAYHJKSKHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFVUQSAJMLFOZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1F YZFVUQSAJMLFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1F RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTGMMXMLPTTAY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=N1 YFTGMMXMLPTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=N1 JFBMFWHEXBLFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUDCJEGSWQBSKR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-propan-2-ylpyridine Chemical compound CC(C)C1=CC(Br)=CC=N1 LUDCJEGSWQBSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLOMVIUENUOJY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CN=CC=C1Br QBLOMVIUENUOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- ZFIQGRISGKSVAG-UHFFFAOYSA-N 4-methylaminophenol Chemical compound CNC1=CC=C(O)C=C1 ZFIQGRISGKSVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDILAVTODSEJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxyanilino)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC=C1NC1=CC=C(O)C=C1 PLDILAVTODSEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical group BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMCHMXPTUMFFBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindazole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)N=CC2=C1 RMCHMXPTUMFFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylindole Chemical compound BrC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 SBOITLSQLQGSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZTKBGMGLWHOMN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2N(C)N=CC2=C1 MZTKBGMGLWHOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOBGKHOQSQKRZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2N(C)C=CC2=C1 FBOBGKHOQSQKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NCCC2=C1 QEDCHCLHHGGYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=N1 OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOQYYBOFLJIKS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(1-methoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-yl)benzoic acid Chemical compound COC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)C1=CC(=C2CCCCN12)C(=O)OC WBOQYYBOFLJIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- JRGFWIOFVMTGGL-UHFFFAOYSA-N 6-(8-methoxycarbonylpyrrolo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C=1C=C(N2C=1N=CC=C2)C=1C(=CC2=C(OCO2)C=1)C(=O)O JRGFWIOFVMTGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNACYLCZRONVAW-UHFFFAOYSA-N 6-[6-(3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]-n-(4-hydroxyphenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C(=O)N2CC3=CC=CC=C3CC2)N2CCNCC2=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(O)C=C1 JNACYLCZRONVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPALEPJRMKEEY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3a-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound BrC=1C=NC2N(C=1)N=CN2 QNPALEPJRMKEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRPOMPOKJNVQKD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7-carbaldehyde Chemical group O1CCOC2=C1C=C(Br)C(C=O)=C2 GRPOMPOKJNVQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRRVDSIDHUKPT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(Br)C=NC2=C(C)C=NN21 KNRRVDSIDHUKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHTXLUCUNPVLO-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=C(Br)C=NC2=CC=NN21 VDHTXLUCUNPVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 6-bromoquinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 IFIHYLCUKYCKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWNXFKNYAWAAZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=NC(C)=CN21 WUWNXFKNYAWAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OASOJRLJBDCVNU-UHFFFAOYSA-N 7-bromoimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=CN2C=CN=C21 OASOJRLJBDCVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- ODJNBNISQHZMNV-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC[N+](C=C1)(C)Cl Chemical compound BrC1=CC[N+](C=C1)(C)Cl ODJNBNISQHZMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSLXMPFYDRHPG-UHFFFAOYSA-N C1N(CCC2=CC=CC=C12)C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C=1)C1=CC(=C2CCCCN12)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O Chemical compound C1N(CCC2=CC=CC=C12)C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C=1)C1=CC(=C2CCCCN12)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O SZSLXMPFYDRHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFBWYYUQWMWEZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCc2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 Chemical compound CC(C)N1CCc2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 HDFBWYYUQWMWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLAXNYKTVJJHU-UHFFFAOYSA-N CN1CC(C)(C)c2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 Chemical compound CN1CC(C)(C)c2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 ZCLAXNYKTVJJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEYJRPSZBLNWGH-UHFFFAOYSA-N CN1CCOc2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 Chemical compound CN1CCOc2cc(Nc3ccc(O)cc3)ccc12 HEYJRPSZBLNWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZIEEQRXRKYRF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1CC2(CCN1C=O)OCCO2 Chemical compound COC(=O)C1CC2(CCN1C=O)OCCO2 BAZIEEQRXRKYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCRWZFOQBPCESU-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(C)ccc2C(O)=O)n2CCCCc12 Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(C)ccc2C(O)=O)n2CCCCc12 RCRWZFOQBPCESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOEHGNMCBQNPCR-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(F)ccc2C(O)=O)n2CCCCc12 Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(F)ccc2C(O)=O)n2CCCCc12 OOEHGNMCBQNPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVBYFIPGQUXHPV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(F)ccc2C(O)=O)n2ccccc12 Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(F)ccc2C(O)=O)n2ccccc12 NVBYFIPGQUXHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQTBARAGRCGFOQ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc(OC)ccc2C(O)=O)n2CCCCc12 Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc(OC)ccc2C(O)=O)n2CCCCc12 XQTBARAGRCGFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVHOJPQAYGVQU-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n2CCCCc12 Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C(O)=O)n2CCCCc12 NJVHOJPQAYGVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUUCDLFGMZMSV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C=O)n2CCCCc12 Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2cc3OCOc3cc2C=O)n2CCCCc12 MOUUCDLFGMZMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJTXZJMPWGXSJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1cc(-c2ccccc2C(O)=O)n2CCCCc12 Chemical compound COC(=O)c1cc(-c2ccccc2C(O)=O)n2CCCCc12 GQJTXZJMPWGXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGPMGFDYDFKIG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1ccn2CCC3(Cc12)OCCO3 Chemical compound COC(=O)c1ccn2CCC3(Cc12)OCCO3 WJGPMGFDYDFKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBMJGYXLOWXRIO-UHFFFAOYSA-N COc1c(F)cc(Nc2ccc(O)cc2)cc1F Chemical compound COc1c(F)cc(Nc2ccc(O)cc2)cc1F XBMJGYXLOWXRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCAYYGWFJXLSQ-CQSZACIVSA-N C[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C Chemical compound C[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C YBCAYYGWFJXLSQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NARNFVMKHMHIIE-UHFFFAOYSA-N C[SiH2]C.C(C)(C)(C)Cl Chemical compound C[SiH2]C.C(C)(C)(C)Cl NARNFVMKHMHIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMOKSHDKADJNC-DDWIOCJRSA-N Cl.C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 Chemical compound Cl.C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1 RMMOKSHDKADJNC-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- NQEVEVIXYNLCHV-UQKRIMTDSA-N Cl.O=C(C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1)N1CCOCC1 Chemical compound Cl.O=C(C[C@@H]1Cc2ccccc2CN1)N1CCOCC1 NQEVEVIXYNLCHV-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- XHOWGSWHRGXODC-UHFFFAOYSA-N Cn1ccc2cc(NCCCCO)ccc12 Chemical compound Cn1ccc2cc(NCCCCO)ccc12 XHOWGSWHRGXODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQSPUBFCGUWXFU-UHFFFAOYSA-N Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O)c(F)c3)ccc12 Chemical compound Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O)c(F)c3)ccc12 GQSPUBFCGUWXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEIVBOAQUYFSMS-UHFFFAOYSA-N Cn1ccc2ccc(Nc3ccc(CO)cc3)cc12 Chemical compound Cn1ccc2ccc(Nc3ccc(CO)cc3)cc12 GEIVBOAQUYFSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010086821 DEVDase Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JAHKESAFVKDMPZ-WJOKGBTCSA-N FC(CNCC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C=1)C1=CC(=C2CCCCN12)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)F Chemical compound FC(CNCC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C=1)C1=CC(=C2CCCCN12)C(=O)N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)O)F JAHKESAFVKDMPZ-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICVPQLXEOUBJV-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound Cn1cc(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cn1 KICVPQLXEOUBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWICQGFCSOZWHH-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylpyrazolo[3,4-b]pyridin-5-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=C2C(=NC1)N(N=C2)C)(C)C PWICQGFCSOZWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RICFRVGBHLTGOV-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-amine Chemical compound Cn1ccc2cc(Nc3ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc3)cnc12 RICFRVGBHLTGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMWRJRBPGBNYRE-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3,4-difluoroaniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2ccc(F)c(F)c2)cc1 ZMWRJRBPGBNYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYFLFZGQJELCN-SSEXGKCCSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-[6-[(3R)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-N-(3-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)indolizine-1-carboxamide Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C=1C=C(N2C=CC=CC=12)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2C AJYFLFZGQJELCN-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- IUKFMDVTQWYBAF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-fluoro-4-methylaniline Chemical compound Cc1ccc(Nc2ccc(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)cc2)cc1F IUKFMDVTQWYBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGLEGLKARUBHS-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-amine Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC=2N(C1)N=CC2)(C)C DZGLEGLKARUBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFWMAYGOXNDGY-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]pyridin-3-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2cccnc2)cc1 ISFWMAYGOXNDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTFITBWDFMDIO-UHFFFAOYSA-N N-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]pyridin-4-amine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Oc1ccc(Nc2ccncc2)cc1 JFTFITBWDFMDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJFVZKKSAOGURR-MRXNPFEDSA-N N1(CCOCC1)CCC[C@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 Chemical compound N1(CCOCC1)CCC[C@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 AJFVZKKSAOGURR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- GUJZIAOSQBXGFW-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1CC2(CCN1C=O)OCCO2 Chemical compound OC(=O)C1CC2(CCN1C=O)OCCO2 GUJZIAOSQBXGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJROSMXXPMZWIF-RUZDIDTESA-N OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C=1C=C(N2CCCCC=12)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)N(C(=O)C=1C=C(N2CCCCC=12)C1=CC2=C(OCO2)C=C1C(=O)N1CC2=CC=CC=C2C[C@H]1C)C1=CC=CC=C1 HJROSMXXPMZWIF-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- KCJWFRFFVOKUDB-GOSISDBHSA-N OCC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound OCC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KCJWFRFFVOKUDB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- ZSKDXMLMMQFHGW-SNVBAGLBSA-N [(3r)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2CN[C@@H](CO)CC2=C1 ZSKDXMLMMQFHGW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- FTXXGEULDXJPKO-UHFFFAOYSA-N [Br-].OC(=O)C[NH+]1CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].OC(=O)C[NH+]1CC=CC=C1 FTXXGEULDXJPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTWDDNLYFCSCTF-UHFFFAOYSA-M [Li+].CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C=O)C(C1)C([O-])=O Chemical compound [Li+].CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C=O)C(C1)C([O-])=O MTWDDNLYFCSCTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMSPDIFUEUTQHM-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=C(C=NC=C1)F Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=C(C=NC=C1)F ZMSPDIFUEUTQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZJVGYQVEUJJKX-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=C(C=C1)OCCN1CCOCC1)F Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=C(C=C1)OCCN1CCOCC1)F ZZJVGYQVEUJJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVKWFUEJYFIHE-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NC(=C1)C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NC(=C1)C)C IEVKWFUEJYFIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDBPIRHWOQRHE-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NC=C1)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NC=C1)C KWDBPIRHWOQRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFXMEBODLDGTR-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NC=C1)C(C)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NC=C1)C(C)C IAFXMEBODLDGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUFTJWOFFOENP-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NC=C1)OC Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC(=NC=C1)OC VDUFTJWOFFOENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGSVTBWFQKIBE-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC=2N(C=C1)C=C(N=2)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC=2N(C=C1)C=C(N=2)C WSGSVTBWFQKIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDKIGHXJKUSQC-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC=2N(C=C1)C=CN=2 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC=2N(C=C1)C=CN=2 VNDKIGHXJKUSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSBOPFRPZIJMPV-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC=[N+](C=C1)[O-] Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC1=CC=[N+](C=C1)[O-] GSBOPFRPZIJMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSHDELHDFLZIW-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1 CDSHDELHDFLZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJPQIZBMAVINKV-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)CCN1CCOCC1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=C2C=CN(C2=CC=1)CCN1CCOCC1 BJPQIZBMAVINKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNUOOQCGSNXCT-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC(=CC=1)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC(=CC=1)C LFNUOOQCGSNXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYHSCIFFQCNKL-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC2N(C=1)N=CN2 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC2N(C=1)N=CN2 SIYHSCIFFQCNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHYFSNBJHCBBX-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC=2N(C=1)N=CC=2C FPHYFSNBJHCBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCAFVRWILEDTM-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC=C(C=1)F Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NC=C(C=1)F SXCAFVRWILEDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTIJDFJGFEEDD-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NN(C=1)CCN1CCOCC1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NN(C=1)CCN1CCOCC1 NPTIJDFJGFEEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSXTXFPCTUWOCJ-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(NC2=CC=C(C=C2)CCN2CC(CC2)(F)F)C=C1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(NC2=CC=C(C=C2)CCN2CC(CC2)(F)F)C=C1 NSXTXFPCTUWOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO ZXVOCOLRQJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZEVIJLCWYQKJV-LJQANCHMSA-N benzyl (3S)-3-(2-methylsulfonyloxyethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UZEVIJLCWYQKJV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ALYHRGLJXYXRKL-GOSISDBHSA-N benzyl (3S)-3-(cyanomethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C(#N)C[C@H]1N(CC2=CC=CC=C2C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ALYHRGLJXYXRKL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVQJZLJIRTTIK-UHFFFAOYSA-N methyl 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)OC)CC21OCCO2 HGVQJZLJIRTTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDUBLLCAMMIGFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyrimidin-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=NC=CC=N1 ZDUBLLCAMMIGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQSAYGOMEZDATQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=C(C(=O)OC)C=CN21 RQSAYGOMEZDATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZCGWINZLJUEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(6-formyl-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-8-carboxylate Chemical compound C(=O)C=1C(=CC2=C(OCO2)C=1)C1=CC(=C2N1C=CC=N2)C(=O)OC KWZCGWINZLJUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFSWYPMFMFPQTC-UHFFFAOYSA-N methyl indolizine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)OC)C=CN21 CFSWYPMFMFPQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWTVOCDYOZRDR-UHFFFAOYSA-N methyl pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-8-carboxylate Chemical compound N=1C=2N(C=CC=1)C=CC=2C(=O)OC RPWTVOCDYOZRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- QEBDFYIAVYAQRA-AREMUKBSSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-3-[6-[(3r)-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-n-(1-methylindol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=2OCOC=2C=C1C(N1CCCCC1=1)=CC=1C(=O)N(C=1C=C2C=CN(C)C2=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 QEBDFYIAVYAQRA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- GGKWAKQAJLAXDM-JOCHJYFZSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-6-[6-[(3r)-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-n-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C(=O)N2[C@@H](CC3=CC=CC=C3C2)C)N2CCNCC2=C1C(=O)N(C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GGKWAKQAJLAXDM-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- YJZUCBNHWFEQRZ-OAQYLSRUSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-n-methyl-3-[6-[(3r)-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound C([C@H]1C)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=2OCOC=2C=C1C(N1CCCCC1=1)=CC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(O)C=C1 YJZUCBNHWFEQRZ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- YJZUCBNHWFEQRZ-NRFANRHFSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-n-methyl-3-[6-[(3s)-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide Chemical compound C([C@@H]1C)C2=CC=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=2OCOC=2C=C1C(N1CCCCC1=1)=CC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(O)C=C1 YJZUCBNHWFEQRZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OELAFDUKIVVJJS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyphenyl]-3-fluoroaniline Chemical compound C1=CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1NC1=CC=CC(F)=C1 OELAFDUKIVVJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPJPOUHAGWLZGL-OAQYLSRUSA-N n-ethyl-n-(4-hydroxyphenyl)-6-[6-[(3r)-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C(=O)N2[C@@H](CC3=CC=CC=C3C2)C)N2CCNCC2=C1C(=O)N(CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPJPOUHAGWLZGL-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- ZPJPOUHAGWLZGL-NRFANRHFSA-N n-ethyl-n-(4-hydroxyphenyl)-6-[6-[(3s)-3-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C(=O)N2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)C)N2CCNCC2=C1C(=O)N(CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPJPOUHAGWLZGL-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- KXVFTZOZYASDRU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-nitrophenyl)methanimine Chemical compound CN=CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KXVFTZOZYASDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HTUXGVLYAUXCKD-UHFFFAOYSA-N phenol 4-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound FC(OC1=CC=C(N)C=C1)(F)F.C1(=CC=CC=C1)O HTUXGVLYAUXCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- CNAKHJPYSUZKTE-CQSZACIVSA-N tert-butyl N-[2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1N[C@@H](CC2=CC=CC=C12)CCNC(OC(C)(C)C)=O CNAKHJPYSUZKTE-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Compuesto de fórmula (I):**Fórmula** donde: - X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno, - la parte Het del grupo representa un anillo eventualmente sustituido, aromático o no, formado por 5, 6 o 7 miembros de anillo, y puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre o nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)- O-Alk, donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil(C2-C4)-NR1R2, o un grupo alquil(C1-C4)-OR6, - R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1- C6) lineal o ramificado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo, - R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal, arilo o heteroarilo, pudiendo estos dos últimos grupos estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ciano y heterocicloalquil-alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos precedentes, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados, - R4 representa un grupo 4-hidroxifenilo, entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono del grupo, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados, - R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, - R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y (Rb, Rc), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un grupo 1,3-dioxolano o un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Rb representa un hidrógeno, un halógeno, un metilo o un metoxi, o bien Ra, Rb y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Rc representa un grupo hidroxi o metoxi, entendiéndose que: - por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, - por "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo nitrógenos cuaternarios), - por "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, de 3 a miembros de anillo, - por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromático, mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, SO, SO2 o nitrógeno,
Description
DESCRIPCIÓN
5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de indolizina, a su procedimiento de preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en el ámbito de la apoptosis y la oncología.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el 10 mantenimiento de la homeostasis tisular.
En la muerte celular de tipo apoptótico intervienen cambios morfológicos, como la condensación del núcleo, la fragmentación del ADN, y fenómenos bioquímicos, como la activación de las caspasas, que degradan componentes estructurales clave de la célula para inducir su desmantelamiento y muerte. La regulación del proceso de apoptosis es complejo e implica la activación o la represión de diversas vías de señalización
15 intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
En determinadas patologías intervienen desregulaciones de la apoptosis. Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia, llevan asociado un aumento de la apoptosis. A la inversa, ciertas deficiencias en la ejecución de la apoptosis desempeñan un papel importante en el desarrollo de cánceres y su quimiorresistencia, enfermedades
20 autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Por consiguiente, la ausencia de apoptosis forma parte de las firmas fenotípicas del cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 están asociadas a numerosas patologías. La implicación de las proteínas de la familia Bcl-2 está descrita en numerosos tipos de cáncer, como cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, 25 cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia linfocítica crónica, linfoma una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2. Entre los inhibidores de Bcl-2 ya conocidos en la literatura se distinguen los compuestos 2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-4(sulfonilcarbamoil)fenilo descritos en el documento WO2012/162365, los derivados 1-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-2,3,4-trihidroxifenilo descritos en el documento WO2006/023778 y los
30 compuestos 3-[2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)fenil]indolizina descritos en el documento WO2013/110890. Todos tienen un interés potencial en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la presente invención, además de su novedad, presentan propiedades proapoptóticas que permiten su uso en patologías que implican un defecto de la apoptosis, por ejemplo en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
35
donde:
X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno,
la parte Het del grupo
representa un anillo eventualmente sustituido, aromático o no, formado por 5, 6 o 7 miembros de anillo, y puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre o nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un
5 grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk, donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal
o ramificado, T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil(C2-C4)-NR1R2, o un grupo alquil(C1-C4)-OR6, R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal10 o ramificado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo,
R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal, arilo o heteroarilo, pudiendo estos dos últimos grupos estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ciano y heterocicloalquil-alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos precedentes, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar
15 deuterados, R4 representa un grupo 4-hidroxifenilo, entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono del grupo,
o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados, R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado,20 R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y (Rb, Rc), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un grupo 1,3-dioxolano o un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rc y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Rb representa un hidrógeno, un halógeno, un metilo o un metoxi, o bien Ra, Rb y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Rc representa un grupo hidroxi o metoxi,
25 entendiéndose que:
por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
por "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo nitrógenos cuaternarios),
30 por "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, de 3 a 10 miembros de anillo, por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromático, mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, SO, SO2 o nitrógeno,
35 pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, espiro(C3-C6), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquilo(C1-C6)-S-, hidroxi, oxo (o en su caso Nóxido), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', polihalooalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(C1-C6)sulfonilo, halógeno, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltío, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente
40 sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, entendiéndose que R' y R'' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
pudiendo la parte Het del grupo
definido en la fórmula (I) estar sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, NR1'R1'', o halógeno, entendiéndose que R1' y R1'' tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R'' anteriormente
45 mencionados,
sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico,
50 glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
Ventajosamente, el grupo: representa uno de los siguientes grupos: 5,6,7,8-tetrahidroindolizina eventualmente sustituida con un grupo amino; indolizina; 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina eventualmente sustituida con un metilo; pirrolo[1,2a]pirimidina. Los grupos 5,6,7,8-tetrahidroindolizina e indolizina son particularmente preferentes.
5 En los compuestos preferentes de la invención, T representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo (y más particularmente un (R)-metilo), un grupo 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, -CH2-OH, 2-aminoetilo, 2(3,3-difluoropiperidin-1-il)etilo, 2-[(2,2-difluoroetil)amino]etilo o 2-(3-metoxiazetidin-1-il)etilo.
Preferentemente, Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y (Rb, Rc), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un grupo 1,3-dioxolano, o bien Ra, Rc y Rd representan en cada caso un átomo10 de hidrógeno y Rb representa un halógeno.
En los compuestos preferentes de la invención, R3 representa un grupo heteroarilo seleccionado entre el siguiente grupo: 1H-indol, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, piridina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazol, imidazo[1,2-a]piridina, pirazolo[1,5-a]pirimidina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina, y 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, pudiendo todos ellos estar sustituidos con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado.
15 Los compuestos preferentes según la invención están incluidos en el siguiente grupo:
N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[2(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, 20 N-{3-fluor-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N(piridin-4-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(225 metilpiridin-4-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, 30 N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H35 pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3
benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
40 La invención también se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II):
donde Ra, Rb, Rc y Rd son tal como se definen en la fórmula (I),
sometiéndose el compuesto de fórmula (II) a una reacción de Heck, en un medio acuoso u orgánico, en 45 presencia de un catalizador de paladio, una base, una fosfina y el compuesto de fórmula (III):
donde los grupos X, Y y Het son tal como se definen en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (IV):
donde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het son tal como se definen en la fórmula (I),
compuesto de la fórmula (IV) cuya función aldehído se oxida a ácido carboxílico para obtener el compuesto de fórmula (V):
10 donde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het son tal como se definen en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (V) que se somete a continuación a un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI):
donde que T y R5 son tal como se definen en la fórmula (I), 15 para obtener el compuesto de fórmula (VII):
donde Ra, Rb, Rc, Rd, T, R5, X, Y y Het son tal como se definen en la fórmula (I),
compuesto de fórmula (VII) cuya función de éster se hidroliza para obtener el ácido carboxílico o el carboxilato correspondiente, que se puede convertir en un derivado de ácido tal como cloruro de acilo o el anhídrido 5 correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (I),
compuesto de la fórmula (I) que se puede purificar de acuerdo con técnicas de separación clásicas, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables y del que eventualmente se separan los isómeros de acuerdo con técnicas de separación clásicas,
10 entendiéndose que, en todo momento considerado oportuno durante el procedimiento arriba descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o productos intermedios de síntesis se pueden proteger y después desproteger en función de las necesidades de la síntesis.
Más concretamente, cuando uno de los grupos R3 o R4 de la amina NHR3R4 está sustituido con una función hidroxi, esta última se puede someter previamente a una reacción de protección antes de cualquier
15 acoplamiento con el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VII), o con uno de sus derivados de ácido correspondientes, y el compuesto de fórmula (I) protegido resultante se somete a continuación a una reacción de desprotección, y después se convierte eventualmente en una de sus sales de adición de un ácido o base farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (VI), así como la amina NHR3R4, o bien son productos comerciales, o 20 bien son accesibles para los expertos por reacciones químicas clásicas y descritas en la literatura.
El estudio farmacológico de los derivados de la invención ha demostrado que éstos tienen propiedades proapoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en las células cancerosas tiene un interés terapéutico fundamental en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
Más concretamente, los compuestos según la invención serán útiles en el tratamiento de cánceres quimio o 25 radiorresistentes, así como en hemopatías malignas y el cáncer de pulmón de células pequeñas.
Entre los tratamientos de cáncer considerados se pueden mencionar, de forma no exclusiva, el tratamiento de cánceres de vejiga, de cerebro, de mama, de útero, leucemias linfocíticas crónicas, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, de hígado, leucemias linfoblásticas, linfomas no Hodgkin, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón
30 de células pequeñas. Entre los linfomas no Hodgkin se pueden mencionar de forma especialmente preferente los linfomas foliculares, linfomas de las células del manto, linfomas difusos de células B grandes, linfomas linfocíticos pequeños y linfomas de células B de la zona marginal.
La presente invención también tiene por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
35 Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar más particularmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y en concreto los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas inyectables.
La posología varía en función del sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o los tratamientos eventualmente asociados, y se escalona entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Además, la presente invención se refiere igualmente a la asociación de un compuesto de fórmula (I) con un
5 agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa o anticuerpos, así como a las composiciones farmacéuticas que contienen este tipo de asociación y a su utilización para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en asociación con radioterapia en el tratamiento 10 del cáncer.
Por último, los compuestos de la invención pueden estar vinculados a anticuerpos monoclonales o a fragmentos de éstos, o pueden estar vinculados a proteínas de estructura que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales. Por fragmentos de anticuerpo se entienden fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, o diacuerpos, que en general tienen la misma especificidad de enlace que los 15 anticuerpos de los que proceden. De acuerdo con la presente invención, los fragmentos de anticuerpo de la invención se pueden obtener a partir de anticuerpos mediante métodos tales como digestión enzimática, como con pepsina o papaína, y/o por rotura de puentes disulfuro mediante reducción química. De otro modo, los fragmentos de anticuerpos incluidos en la presente invención se pueden obtener por técnicas de recombinación genética también bien conocidas por los expertos, o mediante síntesis de péptidos con sintetizadores 20 automáticos de péptidos, por ejemplo como los suministrados por la compañía Applied Biosystems, etc. Por proteínas de estructura que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales se entienden proteínas que comprenden o no un plegamiento de inmunoglobulina y que proporcionan una capacidad de enlace similar a la de un anticuerpo monoclonal. Los expertos en la técnica saben cómo seleccionar la proteína de estructura. Más concretamente, es conocido que para ser seleccionada, una estructura de este tipo debería 25 tener varias características tal como se indica a continuación (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): una buena conservación filogenética, una arquitectura robusta con una organización molecular en tres dimensiones bien conocida (como cristalografía o RMN, por ejemplo), un tamaño pequeño, ninguna o pocas modificaciones postraduccionales, facilidad de producción, expresión y purificación. Una proteína de estructura de este tipo puede ser, de forma no exclusiva, una estructura seleccionada entre el grupo consistente en 30 fibronectina, y preferentemente el décimo dominio de tipo III de la fibronectina (FNfn10), lipocalina, anticalina, (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), proteína Z derivada del dominio B de la proteína A de los estafilococos, tiorredoxina A o una proteína cualquiera con un dominio repetido tal como una "repetición de anquirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol. 100, nº 4, 1700-1705), una "repetición de armadillo", una "repetición rica en leucina" o una "repetición de tetratricopéptido". También se podría mencionar una estructura derivada
35 de toxinas (como toxinas de escorpión, insectos, plantas o moluscos, por ejemplo) o de proteínas inhibidoras de la óxido nítrico-sintasa (PIN).
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invención y no la limitan en modo alguno.
Procedimientos generales
Todos los reactivos y los disolventes anhidros son comerciales y se utilizan sin purificación o secado
40 suplementario. La cromatografía flash se realiza con un aparato ISCO CombiFlash Rf 200i con cartuchos previamente empaquetados rellenos de gel de sílice (SiliaSep™ F60 (40-63 mm), 60Å). Las cromatografías de capa delgada se realizan en placas de 5 x 10 cm recubiertas de gel de sílice Merck Type 60 F254. El calentamiento por microondas se realiza con un aparato CEM Discover® SP.
LC-MS analítica
45 Los compuestos de la invención han sido caracterizados por cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría de masas (HPLC-MS) bien en un aparato Agilent HP1200 de resolución rápida acoplado a un detector de masas 6140 de fuente multimodal (intervalo m/z de 150 a 1.000 unidades de masa atómica o uma), bien en un aparato Agilent HP1100 acoplado a un detector de masas 1946D de fuente de ionización por electroespray (intervalo m/z de 150 a 1.000 uma). Las condiciones y los métodos citados más abajo son
50 idénticos para las dos máquinas.
Detección: Detección UV a 230, 254 y 270 nm. Volumen de inyección: 2 µl Fases móviles: A-Agua + 10 mmol/formato de amonio + 0,08% (v/v) de ácido fórmico a pH aproximadamente 3,5.
55 B -95% de acetonitrilo + 5% A + 0,08% (v/v) de ácido fórmico.
Método A (3,75 min; bien ionización positiva (pos), bien ionización positiva y negativa (pos/neg)
Columna: Gemini 5 µm, C18, 30 mm x 4,6 mm (Phenomenex). Temperatura: 35ºC Gradiente:
- Tiempo (min)
- Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml/min)
- 0
- 95 5 2
- 0,25
- 95 5 2
- 2,50
- 95 5 2
- 2,55
- 5 95 3
- 3,60
- 5 95 3
- 3,65
- 5 95 2
- 3,70
- 95 5 2
- 3,75
- 95 5 2
Método B (1,9 min; bien ionización positiva (pos), bien ionización positiva y negativa (pos/neg)
Columna: Gemini 5 µm, C18, 30 mm x 4,6 mm (Phenomenex). Temperatura: 35ºC
Gradiente:
- Tiempo (min)
- Disolvente A (%) Disolvente B (%) Caudal (ml/min)
- 0
- 95 5 1,1
- 0,12
- 95 5 1,1
- 1,30
- 5 95 1,1
- 1,35
- 5 95 1,7
- 1,85
- 5 95 1,7
- 1,90
- 5 95 1,1
- 1,95
- 95 5 1,1
Etapa A: Ácido 1-formil-2-piperidin-carboxílico
10 A una solución de 40 g de una mezcla racémica de ácido 2-piperidin-carboxílico (0,310 mmol) en 300 ml de ácido fórmico dispuesta a 0ºC se añaden gota a gota 200 ml (2,15 mmol) de anhídrido acético. A continuación, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, el medio de reacción se enfría a 0ºC, se hidroliza por adición de 250 ml de agua y se agita durante media hora a 0ºC antes de concentrar en seco. El aceite así obtenido se recoge en 200 ml de metanol y después se concentra en seco. Se obtiene el
15 producto indicado en el título en forma de un aceite con un rendimiento del 98%. Éste se utiliza directamente, sin ninguna purificación adicional, para la siguiente etapa.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13,0 (m, 1H OH); 8,0-8,05 (2s, 1H aldehído); 4,9-4,5 (2d, 1H de N y COOH); 4,1-2,6 (m, 2H en del N); 2,2-1,2 (m, 6H piperidina). IR: : -OH: 2000-3000 cm-1 ácido; : >C=O 1703 cm-1 banda ancha.
20 Etapa B: 5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizi-carboxilato de metilo
A una solución de 10 g del ácido carboxílico obtenido en la Etapa A (63,6 mmol) en 65 ml de dicloroetano se le añaden sucesivamente 13,4 g de cloruro de tosilo (70,4 mmol), 11,5 ml de 2-cloroacrilato de metilo (113,5 mmol) y después, gota a gota, 17,8 ml de N,N,N-trietilamina (127,2 mmol). A continuación, el medio de reacción se lleva a reflujo durante 1h30. Luego se lleva a temperatura ambiente y después se añaden 5 ml de 2
25 cloroacrilato de metilo (48,9 mmol) y, gota a gota, 9 ml de N,N,N-trietilamina (64 mmol). El conjunto se calienta a reflujo durante una noche. A continuación, el medio de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava sucesivamente con una disolución de HCl 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y después una solución saturada de NaCl hasta pH neutro. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra en seco y se purifica por
30 cromatografía sobre gel de sílice (gradiente heptano/AcOEt). Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz; CDCl3; 300K): 6,55-6,40 (d, 2H, tetrahidroindolizina); 3,91 (t, 3H éster metílico); 3,78 (s, 3H tetrahidroindolizina); 3,08 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 1,95-1,85 (m, 4H, tetrahidroindolizina). IR: : >C=O 1692 cm-1 éster.
35 Etapa C: 3-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin-carboxilato de metilo
A una solución de 6,4 g del éster obtenido en la Etapa B (35,7 mmol) en 12 ml de N,N-dimetilacetamida se le añaden sucesivamente 12,3 g de 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído (53,6 mmol), 7 g de acetato de potasio (71,4 mmol) y después el conjunto se agita bajo argón durante 20 minutos. Después se añaden 1,3 g imagen20 de catalizador de paladio PdCl2(PPh3)2
durante una hora antes de añadir 139 µl de H2O. El calentamiento se mantiene a esta misma temperatura durante la noche. Luego se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y después se diluye con AcOEt. Luego se añade carbón animal (2 g por g de producto) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se filtra. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
5 en seco. El producto bruto así obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente heptano/AcOEt). Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 353ºK): 9,65 (s, 1H, H aldehído); 7,3-7,15 (2s, 2H, H aromáticos); 6,45 (s, 1H tetrahidroindolizina); 6,20 (s, 2H metilenodioxi); 3,70 (s, 3H éster metílico); 3,5-4,0 (m, 2H tetrahidroindolizina); 3,05 (m, 2H tetrahidroindolizina); 1,85 (m, 4H tetrahidroindolizina).
10 IR: : >C=O 1695 cm-1 éster; : >C=O 1674 cm-1.
Etapa D: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
Se prepara una solución que contiene 3,37 g del compuesto obtenido en la Etapa C (10,3 mmol) en 9,3 ml de acetona y 8,8 ml (80,24 mmol) de 2-metil-2-buteno, que se dispone a 0ºC. Después se añaden, gota a gota, 9,3 ml de una solución acuosa que contiene una mezcla de 3,3 g de NaClO2 (36,05 mmol) y 3,6 g de NaH2PO4
15 (25,75 mmol). El conjunto se agita a continuación a temperatura ambiente durante 7 horas. Después, el medio de reacción se concentra para eliminar la acetona. El sólido obtenido se filtra, se lava con agua y después se seca bajo vacío a 40ºC durante una noche. Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido, que se utiliza después sin ninguna purificación adicional.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12,10 (m, 1H, H ácido carboxílico); 7,40-6,88 (2s, 2H, H aromáticos);
20 6,20 (s, 1H, H tetrahidroindolizina); 6,18 (s, 2H, H metilenodioxi); 3,70 (s, 3H, éster metílico); 3,55 (t, 2H tetrahidroindolizina); 3,00 (t, 2H tetrahidroindolizina); 1,80 (m, 4H, H tetrahidroindolizina). IR: : -OH: 3000-2000 cm-1 ácido; : >C=O 1686-1676 cm-1 éster + ácido; : >C=C< 1608 cm-1.
Preparación 2: Ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2a]pirazin-6-il]-4-clorobenzoico
25 Etapa A: 4-formil-1,3-piperazin-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 3-metilo
A una solución de pentafluorofenol en 520 ml de éter anhidro a 0ºC se le añaden sucesivamente 49 g de 1-etil3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (286 mmol) en porciones y 12 ml de ácido fórmico (312 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se añade una mezcla de 32 g de 1,3-piperazin-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 3-metilo (130 mmol) y de 18 ml de trietilamina (130 mmol) en 30 solución en 520 ml de CH2Cl2. El conjunto se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se hidroliza con una disolución acuosa de HCl 1N y se extrae con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reagrupan, después se lavan con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y luego con una disolución acuosa saturada de NaCl hasta neutralidad. Después de secado sobre MgSO4, filtración y concentración en seco, se aísla el producto por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt: 0-30%). Se
35 obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
IR: : C=O: 1674-1745 cm-1
m/z (C12H20N2O5): 272,1(M+); 295,121 (M+Na)+; 567,253 (2M+Na)+
Etapa B: 4-(terc-butoxicarbonil)-1-formil-2-piperazin-carboxilato de litio
A una solución de 28 g del compuesto obtenido en la Etapa A (103 mmol) en 515 ml de dioxano se le añaden
40 4,8 g de LiOH (113 mmol) en solución en 100 ml de H2O. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, el medio de reacción se concentra en seco y después se coevapora varias veces con acetato de etilo. Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido, que se utiliza directamente para la siguiente etapa de ciclización.
RMN 13C: (500 MHz; dmso-d6; 300K): 46 (s, C piperazina); 42-38 (m, C piperazina); 58-53 (s, C piperazina);
45 28,5 (s, C tBu). IR: : C=O: 1650 cm-1; 2800 cm-1.
Etapa C: 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-metilo
A una suspensión de 29 g del compuesto obtenido en la Etapa B (103 mmol) en 800 ml de diclorometano se le añaden sucesivamente 24 g de cloruro de tosilo (124 mmol), 12,6 ml de 2-cloroacrilato de metilo (124 mmol) y
50 después 35 ml de trietilamina (247 mmol). El conjunto se agita a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, el medio de reacción se diluye con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una disolución saturada de NaCl hasta neutralidad. Después de secado sobre MgSO4, filtración y concentración en seco, el producto indicado en el título se aísla por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt: 0-20%) en forma de un sólido.
55 RMN 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,8-6,43 (m, 2H, H pirrol); 4,75-3,75 (m, 6H, H piperazina)); 3,73 (s, 3H, imagen22 H COOCH3); 1,48 (s, 9H, H tBu).
IR: : C=O (éster conjugado): 1712 cm-1; C=O (carbamato): 1677 cm-1.
Etapa D: Ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il]-4clorobenzoico
Se procede según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,35 benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 3: Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 4: Ácido 7-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,210 a]pirazin-6-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico
Etapa A: 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 8-metilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas A-C de la Preparación 2.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,8-6,43 (m, 2H, H pirrol); 4,75-3,75 (m, 6H, H piperazina)); 3,73 (s, 3H, H COOCH3); 1,48 (s, 9H, H tBu).
15 IR: : C=O (éster conjugado): 1712 cm-1; C=O (carbamato): 1677 cm-1.
Etapa B: Ácido 7-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il]-2,3dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 sustituyendo el 6bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6
20 carbaldehído.
Preparación 5: Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico
Etapa A: Bromuro de 1-(carboximetil)-1,2-dihidropiridinio
A una solución de 16,2 ml de piridina (200 mmol) en 120 ml de acetato de etilo se le añaden en porciones 27,8 g (200 mmol) de ácido bromoacético. A continuación, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante una
25 noche. El precipitado así obtenido se filtra y después se lava con acetato de etilo frío. Después de secado se obtiene el producto indicado en el título en forma de un polvo, que se utiliza directamente para la siguiente etapa.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,15 (d, 2H, H aromáticos piridina)); 8,7 (t, 1H, H aromático); 8,25 (t, 2H, H aromático); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH).
30 IR: : C=O: 1732 cm-1; -OH ácido: 2800 cm-1.
Etapa B: 1-indolizincarboxilato de metilo
A una suspensión de 6,55 g de la sal de piridinio obtenida en la Etapa A (30 mmol) en 240 ml de tolueno se le añaden sucesivamente 16,7 ml de acrilato de metilo (150 mmol), 4,2 ml de trietilamina (30 mmol) y después en porciones 20,9 g de MnO2 (240 mmol). El conjunto se calienta a continuación a 90ºC durante 3 horas. Después
35 de enfriar, el medio de reacción se filtra sobre una torta de celite y se concentra en seco. Mediante purificación sobre gel de sílice se obtiene el producto indicado en el título (gradiente heptano/AcOEt: 0-10%) en forma de un aceite, que cristaliza en frío.
RMN 1H: (300 MHz; dmso-d6; 300K): 8,5 (d, 1H, H indolizina); 8,05 (d, 1H, H indolizina); 7,6 (s, 1H, H indolizina); 7,15 (m, 2H, H indolizina); 6,85 (m, 1H, H indolizina); 4,25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1,35 (t, 3H,
Etapa C: Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 sustituyendo el 6bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
45 Preparación 6: Ácido 2-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2a]pirazin-6-il]-4-fluorobenzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 2 sustituyendo el 2-bromo-4clorobenzaldehído utilizado en la Etapa D por 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 2 sustituyendo el 2-bromo-4clorobenzaldehído utilizado en la Etapa D por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
5 Etapa A: 8-formil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de metilo
24 g de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-9-carboxilato de metilo (111 mmol) se solubilizan en 80 ml de acetato de etilo y 80 ml de diclorometano. Se añaden 26 g de (4-nitrofenil)formiato (155 mmol) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El medio de reacción se evapora en seco y se recoge en acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica se lava sucesivamente con una disolución de NaOH 1N, agua y después con
10 una disolución saturada de NH4Cl hasta pH neutro. Después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica mediante cromatografía flash (gradiente heptano/acetato de etilo). Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 8,15 (s, 1H, CHO); 5,0-4,75 (m, 1H, H terciario); 4,3-3,7 (m, 5H, 4H etilendioxi + 1H alifático piperidina); 3,70 (s, 3H, Me); 3,4-2,9 (2m, 1H, H alifático piperidina); 2,3-1,75 (m, 2H,
15 H alifático piperidina); 1,7-1,5 (m, 2H, H alifático piperidina).
Etapa B: Ácido 8-formil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-7-carboxílico
15,25 g del compuesto obtenido en la Etapa A (62,7 mmol) se disuelven en 160 ml de dioxano. Después se añade gota a gota una solución de 125 ml de KOH 1M y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añaden 125 ml de HCl 1M y el compuesto se extrae con diclorometano. La fase
20 orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un polvo.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K) 13,5-12 (m, 1H, OH); 8,1 + 8,0 (2s, 1H, CHO); 4,9 + 4,6 (2m, 1H, H terciario); 4,0-3,8 (m, 4H, etilendioxi); 4,2 + 3,7 (2ms, 1H, H alifático piperidina); 3,4 + 2,9 (2m, 1H, H alifático piperidina); 2,4-1,5 (m, 4H, H alifático piperidina).
Etapa C: 5',6'-dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-1'-carboxilato de metilo
A una solución de 13,5 g (62,7 mmol) del ácido obtenido en la Etapa B en 380 ml de diclorometano se le añaden sucesivamente 39,5 ml (238,4 mmol) de trietilamina, después por porciones 12,5 g (65,6 mmol) de cloruro de para-toluensulfonilo y 23,7 ml (238,4 mmol) de cloroacrilato de metilo. El conjunto se agita a 80ºC durante 18
30 h. A continuación, el medio de reacción se filtra sobre celite. Acto seguido, el filtrado se lava con unadi solución saturada de NaHCO3 y después con una disolución saturada de NH4Cl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica mediante cromatografía flash (gradiente heptano/acetato de etilo). Se obtiene el producto en forma de un sólido.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K) 6,70 (d, 1H, pirrol); 6,40 (d, 1H, pirrol); 4,05 (t, 2H, H alifático, piperidina);
35 4,00 (m, 4H, etilendioxi); 3,70 (s, 3H, metilo); 3,15 (s, 2H, H alifático piperidina); 2,05 (t, 2H, H alifático piperidina). IR: : -C=O (éster): 1689 cm-1.
Etapa D: 3'-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-5',6'-dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-1'-carboxilato de metilo
40 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa C de la Preparación 1.
Etapa E: Ácido 6-[1'-(metoxicarbonil)-5',6'-dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-3'-il]-1,3-benzodioxol5-carboxílico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa D de la Preparación 1.
Preparación 9: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
45 Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 5 sustituyendo el 2-bromo-4clorobenzaldehído utilizado en la Etapa C por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 10: Ácido 4-metil-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-metilbenzaldehído.
50 Preparación 11: Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxolimagen26 5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-benzaldehído.
Etapa A: Pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-carboxilato de metilo
A una solución de 6,2 g de 2-pirimidin-2-ilacetato de metilo (40,75 mmol) en 250 ml de acetona se le añaden sucesivamente 14,04 g (167 mmol) de NaHCO3 en polvo, 13,2 ml (203,75 mmol) de cloroacetaldehído y
5 después 3,54 g (40,75 mmol) de bromuro de litio. El conjunto se calienta a 60ºC durante 24 horas. A continuación, el medio de reacción se concentra en seco, se recoge con acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra y después se concentra en seco. El sólido así obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt). Se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
Espectro de masas:
10 Fórmula empírica: C8H8N2O2 LC/MS: m/z = [M+H]+ = 177
Etapa B: 6-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)pirrolo[1,2-a]pirimidin-8-carboxilato de metilo
A una solución de 3,93 g del compuesto obtenido en la Etapa A (22,3 mmol) en 80 ml de dimetilacetamida anhidra se le añaden 7,66 g (33,45 mmol) de 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído y 4,4 g (44,6 mmol) de
15 acetato de potasio. El conjunto se desgasifica bajo nitrógeno durante 15 minutos. A continuación se añaden 1,56 g (2,23 mmol) de catalizador PdCl2(PPh3)4. El medio de reacción se calienta a 130ºC durante 16 horas bajo atmósfera inerte. Después de secar, el residuo se recoge en diclorometano, se filtra sobre una torta de celite y después el filtrado se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. El sólido negro se cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 5%). Se obtiene el producto previsto en forma de un sólido.
20 Espectro de masas: Fórmula empírica: C17H12N2O3 LC/MS: m/z = [M+H]+ = 325
Etapa C: Ácido 6-[8-(metoxicarbonil)pirrolo[1,2-a]pirimidin-6-il]1,3-benzodioxol-5-carboxílico
A una solución de 2,91 g (8,97 mmol) del aldehído obtenido en la Etapa B en 140 ml de acetona enfriada a 0ºC
25 se le añade 2-metilbuteno, después gota a gota una mezcla de 2,8 g (17,94 mmol) de NaH2PO4·2H2O y 2,84 g (31,4 mmol) de NaClO2 en solución en 30 ml de agua. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, el medio de reacción se concentra bajo vacío para eliminar la acetona, se lleva a 0ºC y después se acidifica hasta pH = 2-3 añadiendo gota a gota una disolución de HCl 5N. Se observa la formación de un precipitado, que se filtra, se lava con agua, después con dietil éter y se seca bajo vacío.
30 RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12,7 (m, 1H, COOH); 8,45 (d, 1H, H aromático, H pirrolo [1,2a]pirimidina); 8,19 (d, 1H, H aromático, H pirrolo [1,2-a]pirimidina); 6,9 (dd, 1H, H aromático, H pirrolo [1,2a]pirimidina); 7,51 (s, 1H, H aromático); 7,21 (s, 1H, H aromático); 7,07 ( s, 1H, H aromático); 6,2 (s, 2H, H alifáticos, O-CH2-O); 3,8 (s, 3H, H alifáticos, COOCH3). IR: -OH-: 3300 a 1800 cm-1; -CO-: 1705 cm-1, >C=C<: 1616 cm-1
35 Preparación 13: Ácido 4-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-metoxibenzaldehído.
Preparación 14: Ácido 5-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol40 5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-5-metoxibenzaldehído.
Preparación 15: Ácido 7-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin6-carboxílico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehído.
45 Preparación 16: Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 sustituyendo el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromobenzaldehído.
Preparación 17: Ácido 4-fluor-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 5 sustituyendo el 2-bromo-4-clorobenzaldehído 50 utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 18: Ácido 4-fluor-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5carbaldehído utilizado en la Etapa C por 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 1': Clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: 4-metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo
5 A una solución de 30,2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol (185 mmol) en 750 ml de diclorometano se le añaden sucesivamente 91,71 g de cloruro de tosilo (481 mmol), después, gota a gota, 122,3 ml de N,N,N-trietilamina (740 mmol). A continuación, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Después se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolución de HCl 1M, una disolución saturada de NaHCO3 y después una disolución saturada de NaCl hasta neutralidad. La
10 fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El sólido obtenido se solubiliza en un volumen mínimo de diclorometano y después se añade ciclohexano hasta la formación de un precipitado. Este precipitado se filtra y se lava con ciclohexano. Después de secado se obtiene el producto indicado en el título en forma de cristales.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,75 (d, 2H , H aromáticos, orto O-tosilo); 7,6 (d, 2H , H aromáticos, orto
15 N-tosilo); 7,5 (d, 2H , H aromáticos, meta O-tosilo); 7,3 (d, 2H , H aromáticos, meta N-tosilo); 7,15-6,9 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidro isoquinolina); 4,4-4,15 (dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,25 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 4,0-3,8 (2dd, 2H, H alifáticos, CH2-O-tosilo); 2,7 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 2,45 (s, 3H, O-SO2-Ph-CH3); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3). IR: : -SO2: 1339-1165 cm-1.
20 Etapa B: (3R)-3-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una suspensión de 8,15 g (214,8 mmol) de LiAlH4 en 800 ml de metil terc-butil éter (MTBE) se le añaden 101,2 g del derivado ditosilado obtenido en la Etapa A (214,8 mmol) en solución en 200 ml de MTBE. A continuación, el conjunto se calienta a 50ºC durante 2 horas. Se deja enfriar y se lleva a 0ºC y después se añaden, gota a gota, 12 ml de una disolución de NaOH 5N. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante
25 45 minutos. El sólido así obtenido se filtra, se lava con MTBE y después con diclorometano. A continuación, el filtrado se concentra en seco. Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,70 (d, 2H , H aromáticos, orto N-tosilo); 7,38 (d, 2H, H aromáticos, meta N-tosilo); 7,2-7,0 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,4 (m, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,3 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 2,85-2,51 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidro
30 isoquinolina); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3); 0,90 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3). IR: : -SO2: 1332-1154 cm-1.
Etapa C: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución de 31,15 g (103,15 mmol) del derivado monotosilado obtenido en la Etapa B en 500 ml de metanol anhidro se le añaden 3,92 g (161 mmol) de virutas de magnesio en porciones. El conjunto se agita en
35 presencia de ultrasonidos durante 96 horas. A continuación, el medio de reacción se filtra y el sólido se lava varias veces con metanol. El filtrado se concentra en seco. Después de purificación por columna cromatográfica sobre gel de sílice (diclorometano/EtOH/NH4OH) se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,05 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 3,90 (m, 2H, H
40 alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 2,85 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 2,68-2,4 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidro isoquinolina); 1,12 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3); 2,9-2,3 (m, ancho, 1H, HN (tetrahidroisoquinolina)). IR: : -NH: 3248 cm-1.
Etapa D: Clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
45 A una solución de 14,3 g (97,20 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 20 ml de etanol anhidro se le añaden, gota a gota, 100 ml de una solución de éter clorhídrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se filtra. Los cristales así obtenidos se lavan con éter etílico. Después de secado se obtiene el producto indicado en el título en forma de cristales.
+
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,57 (m, ancho, 2H, NH2+ (tetrahidro isoquinolina), 7,22 (m, 4H, H
50 aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,27 (s, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 3,52 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 3,03--2,85 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 1,39 (d, 3H, tetrahidro isoquinolina-CH3). IR: : -NH2+: 3000-2300 cm-1; : -CH aromático: 766 cm-1.
Preparación 2': Clorhidrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
55 Etapa A: (3S)-3-(2-morfolin-2-oxoetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3 g (10,30 mmol) de ácido [(3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3il]acético en 100 ml de diclorometano se le añaden, gota a gota, 1,10 ml (11,32 mmol) de morfolina, siempre gota a gota 4,3 ml (30,9 mmol) de trietilamina, 2,20 g (12,40 mmol) de 1,2-diclorometano y 1,70 g (1,68 mmol) de hidroxibenzotriazol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación, el medio
5 de reacción se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolución de HCl 1M, una disolución saturada de NaHCO3 y después una disolución saturada de NaCl hasta neutralidad. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Después de purificación en columna cromatográfica sobre gel de sílice (diclorometano/MeOH) se obtiene el producto indicado en el título en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,70 (m, 1H, H
10 alifáticos, CH tetrahidroisoquinolina); 4,75-4,20 (2m, 2H, H alifáticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 3,60 (m, 8H, H alifáticos, morfolina); 3,00 y 2,70 (2dd, 2H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 2,50-2,20 (2d, 2H, H alifáticos, CH2CO); 1,40 (s, 9H, tBu). IR: : C=O: 1687;1625 cm-1.
Etapa B: Clorhidrato de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etanona
15 A una solución de 2,88 g (7,18 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa A en 16 ml de diclorometano se le añaden, gota a gota, 80 ml (80 mmol) de una solución de éter clorhídrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 horas, luego se filtra la suspensión y el precipitado se lava con éter. Después de secado se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,80-9,50 (m, 2H, NH2+); 7,30-7,10 (m, 4H, H aromáticos,
20 tetrahidroisoquinolina); 4,30 (m, 2H, H alifáticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 3,80 (m, 1H, H alifáticos, CH tetrahidroisoquinolina); 3,70-3,40 (2m, 8H, H alifáticos, morfolina); 3,15 y 2,8 (m, 4H, H alifático, CH2 tetrahidroisoquinolina y CH2CO). IR: : -NH2+: 2800-1900 cm-1; : C=O: 1620 cm-1.
Etapa C: Clorhidrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
25 Se prepara una solución de 2,2 g (7,44 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa B en 22 ml de MTBE y 5 ml de diclorometano. Después de enfriar en un baño de hielo a 0ºC, se añaden gota a gota 15 ml (15 mmol) de una solución de LiAlH4 1M en tetrahidrofurano. A continuación, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego se lleva a 0ºC, después se añade gota a gota 1 ml de una disolución de NaOH 5N. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sólido se filtra y se lava con MTBE y después
30 con diclorometano, y el filtrado se concentra en seco. El aceite así obtenido se diluye con diclorometano y se añaden gota a gota 6,3 ml de una solución de éter clorhídrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtra. Los cristales así obtenidos se lavan con éter etílico. Después de un secado se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,35 + 9,80 (2m, 2H, NH2+); 10,00 (m, H, NH+); 7,20 (m, 4H, H
35 aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,30 (s, 2H, H alifáticos, CH2 en alfa de N tetrahidroisoquinolina); 4,00 + 3,85 (2m, 4H, H alifáticos, CH2 en alfa de N morfolina); 3,70 (m, 1H, H alifáticos, CH tetrahidroisoquinolina); 3,55-3,30 (m, 4H, H alifáticos, CH en alfa de O morfolina y CH2-morfolina); 3,15 (dd, 1H, H alifático, CH2 tetrahidroisoquinolina); 3,10 (m, 2H, H alifático, CH en alfa de O morfolina); 2,90 (dd, 1H, H alifático, CH2 tetrahidroisoquinolina); 2,30 + 2,15 (2m, 2H, H alifático, CH2-tetrahidroisoquinolina).
Preparación 3': {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etil}carbamato de terc-butilo
Etapa A: (3S)-3-(2-hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
El compuesto indicado en el título se obtiene a partir de ácido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico en base a un protocolo de la literatura (Jinlong Jiang et al Bioorganic &
45 Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004).
Etapa B: (3S)-3-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
A una solución de 10,6 g del compuesto de la Etapa A (35,6 mmol) en 350 ml de CH2Cl2 anhidro a 0ºC se le añaden sucesivamente trietilamina 10,1 ml (71,2 mmol) y después, gota a gota, cloruro de metanosulfonilo 3,1 ml (39 mmol). A continuación, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después
50 se hidroliza añadiendo agua lentamente. El producto se extrae varias veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reagrupan y se lavan sucesivamente con una disolución de HCl 1N, una disolución saturada de NaCl, una disolución saturada de NaHCO3 y una disolución saturada de NaCl hasta neutralidad. Luego se secan sobre MgSO4 y se concentran en seco. Después de purificación por cromatografía sobre gel d sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt), se obtiene el producto previsto en forma de una espuma.
55 LC/MS: m/z = (M + H)+ = 375.
Etapa C: (3S)-3-(cianometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
A una solución de 15,4 g del derivado obtenido en la Etapa B (41,02 mmol) en 250 ml de DMSO anhidro se le añaden 22 g (449 mmol) de cianuro de sodio. A continuación, el conjunto se calienta a 60ºC durante 12 horas. Se deja enfriar y después el medio de reacción se diluye añadiendo acetato de etilo. A continuación se hidroliza con una disolución saturada de NaHCO3. Después de otras 2 extracciones con acetato de etilo, las fases
5 orgánicas se reagrupan, se lavan con H2O, se secan sobre MgSO4 y se concentran en seco. Después de purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/AcOEt 7/3) se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 307,1.
Etapa D: (3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
10 A una solución de 15,4 g del derivado obtenido en la Etapa C (50,3 mmol) en 300 ml de THF anhidro a 0ºC se le añade gota a gota una solución de BH3-THF 1N. Luego se deja que el medio de reacción vuelva progresivamente a temperatura ambiente y el conjunto se agita después durante 14 horas. A continuación, el medio de reacción se hidroliza por adición lenta de una disolución saturada de NH4Cl. Después de 2 extracciones con acetato de etilo, las fases orgánicas se reagrupan y se secan sobre MgSO4. Después de
15 concentración en seco se obtiene el producto previsto en forma de una espuma, que se utiliza directamente sin purificación para la siguiente etapa de protección.
Etapa E: (3S)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
A una solución de 15,6 g del derivado obtenido en la Etapa D (50,3 mmol) en 670 ml de CH2Cl2 se le añaden sucesivamente 13,2 g (60,36 mmol) de Boc2O por porciones, 14 ml (100,6 mmol) de trietilamina y DMAP en
20 cantidad catalítica. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, el medio de reacción se hidroliza con agua y se extrae 2 veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con agua y se secan sobre MgSO4. Después de concentración en seco y purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente heptano/AcOEt), se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
LC/MS: m/z = (M + H)+ = 411.
25 Etapa F: {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etil}carbamato de terc-butilo
A una solución de 10,4 g del derivado obtenido en la Etapa E (25,5 mmol) en 210 ml de MeOH anhidro se le añaden 2,71 g (2,55 mmol) de Pd/C 10%. El conjunto se desgasifica durante 30 minutos y después se agita bajo atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. A continuación, el medio de reacción se filtra y se concentra en seco. Se obtiene el producto previsto en forma de un sólido, que se recoge en una mezcla de pentano/Et2O
30 (90/10), se tritura y se filtra. Después de secado se obtiene el producto en forma de un sólido.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,1-6,98 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 6,83 (m, 1H, CH2NHBoc); 3,85 (s, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 3,09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2,73 (m, 1H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 2,70 y 2,39 (2m, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 1,63 (m , 2H, H alifáticos); 1,38 (s, 9H, NHCOOtBu).
35 IR: : >NH: 3378, -3201 cm-1 (amina, amida); : >C=O: 1683 cm-1 (amida); : >NH: 1524 cm-1 (amida); : >C=O: 1168 cm-1. LC/MS: m/z = [M+H]+ = 277.
Preparación 4': (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: 4-metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo
40 El procedimiento es idéntico al de la Etapa A de la Preparación 1'.
Etapa B: 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3oxopropanoato de terc-butilo
A una suspensión de 1 g de NaH (60%) (25,08 mmol) en 30 ml de MTBE se le añade gota a gota una solución de 5 g de 3-morfolin-3-oxopropanoato de terc-butilo (21,81 mmol) en 20 ml de MTBE anhidro. Esta suspensión
45 se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, después se añade el compuesto obtenido en la Etapa A en forma de polvo. El conjunto se agita a 60ºC durante 30 horas. Luego se añade una disolución saturada de 100 ml de cloruro de amonio. Esta solución se extrae en diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Después de purificación en columna cromatográfica sobre gel de sílice (diclorometano/MeOH), se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
50 RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) ppm: 7,63/7,59 (2d, 2 H), 7,3/7,26 (2d, 2 H), 7,13 (m, 2 H), 7,09/6,97 (2t, 2 H), 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H), 4,25/4,11 (2m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,73-3,48 (m, 4 H), 3,57-3,32 (m, 4 H), 2,51 (m, 2 H), 2,32/2,31 (2s, 3 H), 1,88/1,79 (2m, 2 H), 1,39/1,38 (2s, 9 H). IR (ATR) cm-1: : >C=O: 1731 (éster); : >C=O: 1644 (amida); : -SO2: 1334-1156; : >C-O-C<: 1115; : >CH-Ar: 815-746-709.
A una solución de 9,5 g (17,97 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa B en 40 ml de dioxano se le añaden gota a gota 20 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4M en dioxano. El conjunto se agita a temperatura 5 ambiente durante 48 h y después la solución se concentra en seco. Después de un secado se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) ppm: 12,75 (m, 1 H), 7,6 (2*d, 2 H), 7,3 (2*d, 2 H), 7,1/6,95 (2*m, 4 H), 4,7-4,2 (d, 2 H), 4,25/4,12 (2*m, 1 H), 3,9-3,3 (m, 9 H), 2,55 (d, 2 H), 2,3 (2*s, 3 H), 1,8 (t, 2 H). IR (ATR) cm-1: : -OH: 3500 a 2000; : >C=O: 1727 (ácido); : >C=O: 1634 (amida); : -SO2: 1330-1155.
10 Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
A una solución de 7,80 g (16,51 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 100 ml de DMSO se le añaden 1,16 g (19,83 mmol) de cloruro de sodio sólido y después, gota a gota, 5 ml de agua. El conjunto se agita a 130ºC durante 1 hora y después la solución se concentra a 3/4. A continuación, el medio de reacción se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolución saturada de cloruro de litio y después con una
15 disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Después de purificación en columna cromatográfica sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo), se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) ppm: 7,65 (d, 2 H), 7,3 (d, 2 H), 7,15/7 (2 m, 4 H), 4,6 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,4 (2 m, 4 H), 2,6 (2 dd, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,3 (m, 2 H), 1,5 (cuad., 2 H).
20 IR (ATR) cm-1: : >C=O: 1639; : -SO2: 1331-1156; : >CH-Ar: 815-675.
Etapa E: (3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución de 6,0 g (14,0 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa D en 60 ml de MTBE y 14 ml de diclorometano se le añaden 1,06 g (28 mmol) de LAH en porciones a lo largo de 5 minutos. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego se añaden gota a gota 1,5 ml de agua y se agita durante 15
25 minutos. A continuación se añaden gota a gota 1,5 ml de sosa 5M y se agita durante 15 minutos. Acto seguido, el medio de reacción se diluye con MTBE y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Después de purificación en columna cromatográfica sobre gel de sílice (diclorometano/EtOH/NH4OH) se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) ppm: 7,68 (d, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,1 (masivo, 4 H), 4,65/4,23 (AB, 2 H), 4,2 (m,
30 1 H), 3,55 (t, 4 H), 2,7/2,6 (ABx, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,25 (t, 4 H), 2,2 (t, 2 H), 1,4/1,3 (2m, 4 H). IR (ATR) cm-1: : -SO2: 1333-1158.
Etapa F: (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución de 1,50 g (3,62 mmol) del derivado obtenido en la Etapa E en 20 ml de metanol anhidro se le añaden 2,0 g (82,3 mmol) de virutas de magnesio por porciones. El conjunto se agita en presencia de
35 ultrasonidos durante 96 horas. A continuación, el medio de reacción se filtra, el sólido se lava varias veces con metanol y el filtrado se concentra en seco. Después de purificación en columna cromatográfica sobre gel de sílice (diclorometano/EtOH/NH4OH), se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) ppm: 7,3 (d, 2 H), 7,1 (t, 2 H), 7,1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3,9 (s, 2 H), 3,55 (t, 4 H), 2,75 (m, 1 H), 2,72/2,45 (dd, 2 H), 2,35 (t, 4 H), 2,25 (t, 2 H), 1,6 (m, 2 H), 1,45 (m, 2 H).
40 IR (ATR) cm-1: : >NH2+/NH+: 3500-2300; : >C-O-C<: 1115. Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+-/FIA/HR): Fórmula empírica: C16 H24 N2 O [M+H]+ calculado: 261,1961 [M+H]+ medido: 261,1959
45 Preparación 5': Clorhidrato de (3S)-3-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 2' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 3,3-difluor-1-piperidina.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,3 (m, 1H, NH+); 10,2-9,8 (m, 2H, NH2+); 7,25 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,3 (ancho s, 2H, H alifáticos, CH tetrahidroisoquinolina); 4,0-3,3 (m, 7H, H alifáticos);
50 3,15-2,95 (dd, 2H, H alifáticos, CH tetrahidroisoquinolina); 2,4-1,9 (m, 6H, H alifáticos, H 3,3-difluor-1-piperidina) IR: : NH+/NH2+: entre 300 y 2500 cm-1; : C-F: 1204 cm-1.
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 2' sustituyendo la morfolina utilizada en la Etapa A por 3-metoxiazetidina.
Preparación 6': Clorhidrato de (3S)-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina imagen36
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,3 (m, 1H, NH+); 10,00 (m, 2H, NH2+); 7,20 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,4 (m, 1H, H alifático, 3-metoxiazetidina); 4,30 (s, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 4,2-3,45 (m, 4H, 3-metoxiazetidina); 4,2 -3,6 (m, 3H , H alifáticos); 3,1 y 2,95 (dd, 2H, H alifáticos); 3,25 (s, 3H, OCH3).
5 Preparación 7': Clorhidrato de (3S)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1' sustituyendo el [(3S)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol utilizado en la Etapa A por [(3R)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol.
Preparación 1'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina
Etapa A: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina
10 El compuesto indicado en el título se obtiene a partir de 4-aminofenol en THF en presencia de imidazol y cloruro de terc-butil(dimetil)sililo de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,45-6,55 (dd, 4H, H aromáticos); 4,60 (m, 2H, NH2-Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2).
Etapa B: N-14-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metilpirazol-4-amina
A una solución de 30,8 g (0,137 mol) del compuesto de la Etapa A en 525 ml de tolueno anhidro se le añaden sucesivamente 29,8 g de terc-butilato de sodio (0,310 mol), 4,55 g de Pd2(dba)3 (también denominado tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0)) (4,96 mmol), 4,81 g de 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'
20 bifenilo (9,91 mmol) y 12,8 ml de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,124 mol). El conjunto se desgasifica bajo argón durante 30 minutos y después se calienta a reflujo durante 3 horas. Luego se deja enfriar. El medio de reacción se concentra en seco y después se recoge en diclorometano, se filtra sobre celite y luego se concentra de nuevo en seco. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2Cl2/AcOEt) para proporcionar el producto previsto en forma de un sólido.
25 RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55 (s, 1H, pirazol); 7,23 (s, 1H, pirazol); 7,18 (ancho s, 1H, NH2-PI1); 6,64 (m, 4H, H aromáticos); 3,77 (s, 3H, CH3-pirazol); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2). IR: -NH+: 3275 cm-1; Ar y C=N: 1577 y 1502 cm-1; -Si-C-: 1236 cm-1; -Si-O-: 898 cm-1; -Si-C-: 828,774 cm-1.
30 Preparación 2'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-indol.
Preparación 3'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-amina
Etapa A: 5-bromo-1[2-(morfolin-4 il)etil]-1H-indol
35 A una suspensión de NaH (4,5 g; 112 mmol) en THF anhidro (300 ml) a 0ºC se le añade por porciones 5-bromo1H-indol (10,4 g; 51 mmol). Después de 20 minutos de agitación a 0ºC se añade clorhidrato de 4-(2cloroetil)morfolina (10,4 g; 56 mmol) en 1 hora. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se dispone a 80ºC durante 5 horas. A continuación se vierte sobre una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica
40 se seca sobre MgSO4, se concentra en seco y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2Cl2/MeOH) para obtener el producto previsto en forme de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz; CDCl3; 300K): 7,75 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,70 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,45 (m, 4H).
Etapa B: 5-bromo-1-[2-(morfolin-4il)etil]-1H-indol
45 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por el compuesto obtenido en la Etapa A.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,35 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 6,85 (d, 3H); 6,70 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 6,25 (d, 1H), 4,20 (t, 2H); 3,55 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,45 (m, 4H); 1,45 (s, 9H), 0,15 (s, 6H).
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 2'' sustituyendo el 5-bromobindol utilizado en la Etapa A por 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol.
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 1-bromo-4-fluorobenceno.
Preparación 6'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)fenil)-3-fluor-4-metilanilina
5 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromo-2-fluor-1-metilbenceno.
Preparación 7'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-indazol.
10 Preparación 8'': 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-fenilanilina
A una solución de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) en 200 ml de acetonitrilo se le añaden a temperatura ambiente 6,7 g de imidazol (97,05 mmol) y 11,7 g de terc-butil(cloro)dimetilsilano (77,64 mmol). El conjunto se somete a agitación a 70ºC durante 4 horas. Después, el medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éter. A continuación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y después se filtra y se evapora
15 en seco. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/diclorometano). Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un polvo.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,84 (s, 1H NH); 7,17 (t, 2H anilina); 6,98 (d, 2H fenoxi); 6,94 (d, 2H anilina); 6,76 (d, 2H fenoxi); 6,72(t, 1H anilina); 0,95 (s, 9H terc-butilo); 0,15 (s, 6H dimetilo). IR: : >NH: 3403 cm-1; >Ar: 1597 cm-1.
20 Preparación 9'': 4-benciloxi-N-fenilanilina
A una solución de 4-hidroxi-N-fenilanilina (30 g; 162 mmol) en acetonitrilo (400 ml) se le añaden 58 g de Cs2CO3 (178 mmol) y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. A continuación se añade gota a gota bromuro de bencilo (22,5 ml; 178 mmol) y el medio de reacción se calienta después a reflujo durante 4 horas. Después de filtración y lavado con acetonitrilo, el filtrado se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice 25 (gradiente éter de petróleo/AcOEt). Se obtiene el producto indicado en el título en forma de un sólido incoloro.
Preparación 10'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)fenil)-3-fluor-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]anilina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 3'' sustituyendo el 5-bromo-1H-indol utilizado en la Etapa A por 4-bromo-2-fluorofenol.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K):7,75 (d, 1H); 7 (dd, 1H); 6,9 (d, 2H); 6,75 (m, 3H); 6,7 (ddd, 1H); 4,05 (t, 30 2H); 3,6 (t, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,45 (t, 4H); 0,95 (s, 9H); 0,2 (s, 6H).
Preparación 11'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromopiridina.
IR: -NH-: 3200 y 2500 cm-1; -Si-O-: 902 cm-1; -Si-C-: 820 cm-1.
35 Preparación 12'': 3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitrilo
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 3-bromobenzonitrilo.
Preparación 13'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)fenil)-3-fluoroanilina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol 40 utilizado en la Etapa B por 1-bromo-3-fluorobenceno.
Preparación 14'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,4-difluoroanilina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromo-1,2-difluorobenceno.
Preparación 15'': 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}anilina
45 Etapa A: 1-(4-bromobencil)-3,3-difluoropiperidina
A una solución de 4-bromobenzaldehído (500 mg; 2,7 mmol) en 12 ml de diclorometano se le añaden, en este orden, clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (470 mg; 3 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (860 mg; 4 mmol) y ácido acético (0,17 ml; 3 mmol). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte sobre una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La fase acuosa se extrae con 50 diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se concentra en seco y el residuo se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2Cl2/MeOH) para obtener el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55 (dd, 2H); 7,25 (dd, 2H); 3,55 (s, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,65 (m, 2H).
5 Etapa B: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}-anilina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 1-[(4-bromofenil)metil]-3,3-difluoropiperidina.
Preparación 16'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)quinolin-6-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol 10 utilizado en la Etapa B por 6-bromoquinolina.
IR: -NH-: 3300 cm-1.
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromo-2-metilpiridina.
15 IR: -NH-: 3200 y 3100 cm-1.
Preparación 18'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (obtenida de acuerdo con un protocolo de la literatura: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
20 IR: :-NH-: 3278 cm-1; :-C=C-aromáticos: 1605 cm-1.
Preparación 19'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-3-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 3-bromopiridina.
Preparación 20'': 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}anilina
25 Etapa A: 2-(4-bromofenil)-1-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etanona
A una solución de ácido 4-bromofenilacético (4 g; 18,6 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina (2,5 g; 20,4 mmol) en diclorometano (190 ml) se le añaden EDC (3,8 g; 22,3 mmol), HOBt (3 g; 22,3 mmol) y trietilamina (1,3 ml; 593 mmol). El medio de reacción se somete a agitación durante 17 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La fase acuosa se
30 extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con ácido clorhídrico 0,1N, agua y salmuera antes de secarla sobre MgSO4 y concentrar en seco. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el producto previsto en forma de un sólido.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 2 (m, 2H); 1,6 (m, 2H).
35 Etapa B: 1-[2-(4-bromofenil)etil]-3,3-difluoropiperidina
A una solución el compuesto de la Etapa A (4,6 g; 14,5 mmol) en THF anhidro (145 ml) se le añade una solución 1M de boranosulfuro de dimetilo en THF (14,5 ml; 14,5 mmol). El medio de reacción se calienta a 80ºC durante 3 horas y después se evapora el disolvente bajo presión reducida. El residuo se trata mediante metanol (50 ml) y después con HCl 5N (5,8 ml). Después de una noche de agitación a temperatura ambiente y 3 h bajo reflujo,
40 el pH del medio de reacción se ajusta a 8 con una disolución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y luego se extrae la fase acuosa con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se concentra en seco y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2Cl2/MeOH) para obtener el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,45 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 2,71 (m, 2H); 2,69 (t, 2H); 2,58 (dd, 2H); 2,45 45 (dd, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,63 (m, 2H).
Etapa C: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-anilina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por el compuesto de la Etapa B.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,7 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,39 (t, 2H); 7,31 (t, 1H); 7,0 (m, 4H); 6,9 (d, 50 2H); 6,81 (d, 2H); 5,05 (s, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,5 (t, 2H); 2,45 (t, 2H); 1,89 (m, 2H); 1,68 (m, 2H).
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 19'' sustituyendo en la Etapa A el clorhidrato de 3,3-difluoropiperidina por clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,7 (s, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,34 (t, 1H); 7,05-6,85 (m, 8H); 5 5,05 (s, 2H); 2,9 (t, 2H); 2,75-2,25 (m, 8H).
Preparación 22'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2,6-dimetilpiridin-4-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromo-2,6-dimetilpiridina.
IR: : -NH-: 3300 y 2700 cm-1; : -Si-O-: 900 cm-1; : -Si-C-: 823 cm-1.
10 Preparación 23'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-amina Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 2'' sustituyendo el 5-bromobindol utilizado en la Etapa A por 4-bromo-1H-pirazol. RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,61 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 6,65 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 3,55 (t, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,4 (t, 4H); 0,95 (s, 9H); 0,15 (s, 6h).
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromo-3-fluoropiridina.
IR: -NH-: 3200 y 3000 cm-1; -Si-O-: 900 cm-1; -Si-C-: 820 cm-1.
Preparación 25'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina
20 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (preparada a partir de 4-bromopiridin-2-amina de acuerdo con un protocolo de la literatura: WO 2008124323 A1).
IR: -NH-: 3300-3000 cm-1; -C=N-: 1652 cm-1; -C=C-: 1610 cm-1; -Si-C-: 1236 cm-1; -Si-O-: 898 cm-1; -Si-C-: 828, 774 cm-1.
25 Preparación 26'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 7-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (preparada a partir de 4-bromopiridin-2-amina de acuerdo con un protocolo de la literatura: A. J. Helliot et al J. Heterocyclic Chemistry 19, 1437, 1982).
IR: -NH-: 3300-3000 cm-1; -C=N-: 1652 cm-1; -C=C-: 1610 cm-1; -Si-C-: 1236 cm-1, -Si-O-: 898 cm-1; 30 -Si-C-: 828, 774 cm-1.
Preparación 27'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-6-metilpiridin-3-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 3-bromo-6-metilpiridina.
IR: -NH-: 3251 cm-1; -C=C-aromáticos: 1605 cm-1.
35 Preparación 28'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-fluoropiridin-3-amina Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 3-bromo-5-fluoropiridina. IR: -NH-: 3400-3000 cm-1; -C-F-: 1245 cm-1.
Preparación 29'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metoxipiridin-4-amina
40 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromo-2-metoxipiridina.
IR: -NH-: 3200 y 3000 cm-1; -C=C aromáticos-: 1618, 1601 cm-1.
Preparación 30'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-(propan-2-il)piridin-4-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol 45 utilizado en la Etapa B por 4-bromo-2-(propan-2-il)piridina.
IR: -NH-: 3300 y 3100 cm-1.
Preparación 31'': N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidina.
IR: -NH-: 3272 cm-1; -C=N-: 1634 cm-1; -C=C-: 1616 cm-1.
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 6-bromo-3,3a-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina preparada de acuerdo con la literatura (WO 2011015343) a partir de 4H-1,2,4-triazol-3-amina y 2-bromopropanodial.
10 IR: -NH-: 3244 cm-1.
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 1-óxido de 4-bromopiridina preparado de acuerdo con la literatura (WO 2009117269) a partir de 4-bromopiridina.
15 IR: -NH-: 3246 cm-1; -C=C-aromáticos: 1618 cm-1.
Espectro de masas:
Fórmula empírica: C17H24N2O2Si [M]+. medido m/z: 316 [M-O]+. medido m/z: 300
20 [M-C4H9]+. medido m/z: 259
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por cloruro de 4-bromo-1-metil-piridin-1-io preparado de acuerdo con la literatura a partir de 4-bromopiridina.
25 Preparación 35'': N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metilpirazolo[3,4-b]piridina preparada de acuerdo con la literatura (WO 2006052568).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) ppm: 8,33 (d, 1 H), 7,94 (sl, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 6,95 (d, 2 H), 6,76
30 (d, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H), 0,17 (s, 6 H). IR (ATR) cm-1: 3290 >OH; 1503 Ar; 1249 -Si-CH3.
Preparación 36'': N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amina
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 1'' sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 6-bromo-3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina preparada de acuerdo con la literatura (WO
35 2011015343 y WO2011049917).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) ppm: 8,49 (d, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7 (d, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 0,98 (s, 9 H), 0,2 (s, 6 H). IR (ATR) cm-1: 3257 >NH
Las aminas NHR3R4 donde R3 y R4 representan, independientemente entre sí, un grupo arilo o heteroarilo se
40 obtienen de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La reacción de protección de la función hidroxi del 4-anilinofenol descrito en la Preparación 8'' se puede aplicar a diversas aminas secundarias NHR3R4 (tal como se definen más arriba), que incluyen una o varias funciones hidroxi, cuando éstas están disponibles comercialmente. Alternativamente, las aminas secundarias que incluyen al menos un sustituyente hidroxi se
45 pueden sintetizar directamente en forma protegida, es decir, a partir de reactivos cuya función hidroxi ha sido previamente protegida. Entre los grupos protectores son particularmente preferentes terc-butil(dimetil)sililoxi y benciloxi.
Entre las aminas NHR3R4 que incluyen un sustituyente hidroxi y que se utilizan para sintetizar los compuestos de la invención se pueden mencionar: 4-(4-toluidin)fenol, 4-(4-cloroanilin)fenol, 4-(3-fluor-4-metilanilin)fenol, 450 [4-(trifluorometoxi)anilin]fenol, 4-[4-hidroxianilin]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3imagen46 dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1Hil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, quinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, (dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4[(1'-metil-1',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5il)amino]fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluorometil)anilin]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilin]fenol, 2-fluor-4[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-55 il)amino]-fenol, 4-[(1-isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluor-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)-amino]benzonitrilo, 4-[(310 metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-clorofenil)-amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-ino-1-ilamino)fenol, 4(pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4
15 (piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluor-4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluor-4metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxibenzonitrilo, 4-{[3(trifluorometil)fenil]amino}fenol, 4-(metilamino)fenol, 4-(etilamino)fenol y 4-(propan-2-ilamino)fenol.
La o las funciones hidroxi de las aminas secundarias arriba citadas se protegen previamente con un grupo protector adaptado antes de cualquier acoplamiento con un derivado de ácido del compuesto de fórmula (VII)
20 tal como se define en el procedimiento general anterior.
Ejemplo 1. N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Etapa A: 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8
tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
25 A una solución de 2 g del compuesto de la Preparación 1 en 20 ml de diclorometano se le añaden a temperatura ambiente 5,5 ml de N,N,N-trietilamina (6,96 mmol), el compuesto de la Preparación l' (6,96 mmol), después 0,94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 1,34 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (6,96 mmol). A continuación, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche, después se vierte sobre una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. A continuación, la fase orgánica
30 se seca sobre sulfato de magnesio y después se evapora en seco. El producto así obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente heptano/AcOEt) para obtener el producto previsto.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,2-6,8 (m, 4H, H aromáticos, H tetrahidroisoquinolina); 7,10 (s, 1H, H aromático, benzodioxol); 6,92 (s, 1H, H aromático, benzodioxol); 6,25 (m, 1H, H tetrahidroindolizina); 6,10 (s, 2H, H alifáticos, OCH2O); 4,80 (m, 1H, H alifático, H tetrahidroisoquinolina); 4,20 (m, 1H, H alifático, H
35 tetrahidroisoquinolina); 4,1-3,5 (m, 3H); 3,60 (s, 3H, COOCH3); 2,90 (m, 2H, H alifáticos, H tetrahidroindolizina); 2,45 (m, 2H, H alifáticos, H tetrahidroisoquinolina); 1,70 (m, 4H, H alifáticos, H tetrahidroindolizina); 0,80 (m, 3H, H alifáticos, CH3-THIQ). IR: : >C=O 1694 cm-1 (éster conjugado); : >C=O 1624 cm-1 (amida); : >C-Ar 772-742 cm-1.
Etapa B: 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,840 tetrahidroindolizin-1-carboxilato de litio
A una solución que contiene 8,26 mmol del compuesto de la Etapa A en 24 ml de dioxano se le añade una disolución de hidróxido de litio (675 mg, 16,1 mmol). El conjunto se dispone en un horno de microondas a 140 W, 100ºC durante 2h30. A continuación, el medio de reacción se filtra y se evapora. El sólido así obtenido se seca a 40ºC en una estufa en presencia de P2O5.
45 Etapa C: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il}carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solución que contiene 4,73 mmol del compuesto de la Etapa B en 47 ml de diclorometano se le añaden, gota a gota, 1,2 ml de cloruro de oxalilo a 0ºC. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 11 horas y después se coevapora varias veces con diclorometano. El producto así obtenido se suspende en
50 37 ml de diclorometano y después se añade a una solución que contiene 7,1 mmol del compuesto obtenido en la Preparación 2'' en 10 ml de diclorometano en presencia de 0,6 ml de piridina (7,1 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se concentra, se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol) para obtener el producto previsto.
Etapa D: N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N55 (1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solución que contiene 2,3 mmol del compuesto obtenido en la Etapa C en 4 ml de metanol se le añaden 0,646 g (11,5 mmol) de hidróxido de potasio solubilizado en 8 ml de metanol. El conjunto se agita a temperatura imagen48
sucesivamente con una disolución de HCl 1N, una disolución saturada de NaHCO3 y después una disolución saturada de NaCl hasta pH neutro. A continuación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto bruto así obtenido se purifica sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol) y después se liofiliza para obtener el producto previsto.
5 Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+): Fórmula empírica: C42H38CN4O5 [M+H]+ calculado: 679,2920 [M+H]+ medido: 679,2908
Ejemplo 2. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}10 1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con los procedimientos descritos en las Etapas A-D del Ejemplo 1 utilizando los reactivos apropiados. Después de la etapa de purificación sobre gel de sílice (véase la Etapa D), el sólido se solubiliza en diclorometano y se añaden 2 ml de éter clorhídrico 1N. El conjunto se agita durante 1 hora y después se evapora en seco. El clorhidrato así obtenido se disuelve en una mezcla de agua/acetonitrilo hasta
15 solubilización total y después se liofiliza.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,32 : 68,93; %H = 5,94 : 5,74; %N = 8,6 : 8,51; %Cl-= 4,35 : 4,6.
Salvo que se indique lo contrario, los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizan de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando en la Etapa A: (i) el ácido apropiado obtenido de acuerdo con una de
20 las Preparaciones 1 a 18 y (ii) el derivado de tetrahidroisoquinolina apropiado obtenido de acuerdo con una de las Preparaciones 1' a 7', así como en la Etapa C: (iii) la amina NHR3R4 adecuada (en las Preparaciones 1'' a 36'' se propone una lista no exhaustiva).
Ejemplo 3. Clorhidrato de 6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
25 Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico tal como se describe en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en
30 presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml/mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el producto se aísla por concentración en seco del medio de reacción. Finalmente se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 67,99 : 65,52; %H = 5,28 : 4,49; %N = 9,91 : 9,24; %Cl = 10,03 : 9,95; %Cl-= 5,02 : 5,45.
35 Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+): Fórmula empírica: C40H36ClN5O3 [M+H]+ calculado: 670,2585 [M+H]+ medido: 670,2587
Ejemplo 4. 3-[5-cloro-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-N-{1-[240 (morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: % medido (teórico)
%C = 70,85 (71,65); %H = 5,39 (5,88); %N = 9,11 (9,28); %Cl = 4,48(4,7).
Ejemplo 5. 3-[5-cloro-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-N-{1-[2(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
45 Etapa A: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[5-cloro-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-N-{1-[2(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con los protocolos descritos en las Etapas A-C del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 3 y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 4'' en la Etapa C.
50 Etapa B: 3-[5-cloro-2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solución de 1,3 g (1,45 mmol) del compuesto de la Etapa A en 13 ml de ácido acético se le añade a temperatura ambiente cianoborohidruro de sodio (900 mg; 15 mmol). Después de 2 horas de agitación, el medio de reacción se concentra en seco y después se diluye con metanol (8 ml) y se trata con una disolución molar de potasa en metanol (6,3 ml; 6,3 mmol). Después de 1 hora temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra en seco y luego se cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol), después se liofiliza para obtener el producto previsto en forma de un polvo.
Microanálisis elemental: % medido (teórico)
Ejemplo 6. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-2-metil-6-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2a]pirazin-8-carboxamida
El procedimiento es análogo al descrito para el Ejemplo 7 sustituyendo en la Etapa A el compuesto de la 10 Preparación 2 por el compuesto de la Preparación 4.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,39 : 69,13; %H = 5,69 : 4,98; %N = 9,41 : 9,37; %Cl-= 4,76 : 4,65.
Ejemplo 7. 6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-N-(4-hidroxifenil)-2metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
15 Etapa A: 8-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(1-metil-1H-indol-5-il)carbamoil]-6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)]il]carbonil}fenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se procede de acuerdo con los protocolos descritos en las Etapas A-C del Ejemplo 1 utilizando los compuestos de las preparaciones y 1' en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 2'' en la Etapa C.
Etapa B: 6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-8-[(4-hidroxifenil)(1-metil-1H20 indol-5-il)carbamoil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto de la Etapa A (1,1 g; 1,25 mmol) en metanol (6 ml) se le añade una disolución 1M de potasa en metanol (6,2 ml; 6,2 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, el metanol se evapora bajo vacío y el residuo se recoge en una mezcla formada de diclorometano y una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas reunidas se secan en MgSO4 y se concentran en seco. El residuo
25 obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2Cl2/MeOH) para obtener el producto previsto en forma de un sólido.
IR: : NH: 3450 cm-1; : CO: 1745-1620 cm-1.
Etapa C: 6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-8-[{4-[(2,2dimetilpropanoíl)oxi]fenil}(1-metil-1H-indol-5-il)carbamoil]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-carboxilato de
30 terc-butilo
A una solución del compuesto de la Etapa B (0,7 g; 0,93 mmol) en diclorometano (7 ml) se le añaden a temperatura ambiente trietilamina (0,2 ml; 1,39 mmol) y después cloruro de pivaloílo (0,11 ml; 0,93 mmol). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se lava con agua, con salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. El residuo obtenido se utiliza tal cual para la siguiente etapa sin
35 análisis.
Etapa D: 4-[{[6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-1,2,3,4tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-il]carbonil}(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenil-propanoato de 2,2-dimetilo
A una solución del compuesto de la etapa precedente (0,82 g; 0,93 mmol) en diclorometano (9 ml) se le añade a 0ºC ácido trifluoroacético (0,7 ml; 13,9 mmol) gota a gota. Después de 15 horas de agitación a temperatura
40 ambiente, se añade lentamente una disolución saturada de bicarbonato de sodio al medio de reacción y después se separan las fases. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4 y se concentran en seco. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2Cl2/MeOH) para obtener el producto previsto en forma de un sólido.
LC/MS: m/z = [M+H]+= 754,30.
45 Etapa E: 4-[{[6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-2-metil-1,2,3,4tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-il]carbonil}(1-metil-1H-indol-5-il)amino}fenil-propanoato de 2,2-dimetilo
A una solución del compuesto de la Etapa precedente (0,41 g; 0,54 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añaden a temperatura ambiente formaldehído (48 ml; 1,74 mmol) y después triacetoxiborohidruro de sodio (161 mg; 0,76 mmol). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye en
50 diclorometano y luego se lava con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se seca con MgSO4 y se concentra en seco. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2Cl2/MeOH). Se obtiene el producto previsto en forma de un sólido.
LC/MS: m/z = [M+H]+ = 768,32.
A una solución del compuesto de la Etapa precedente (0,25 g; 0,32 mmol) en dioxano (1 ml) se le añade una disolución de hidróxido de litio (27 mg; 0,65 mmol) en agua (1 ml). Después de 5 horas de agitación a
5 temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra y se diluye con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con CH2Cl2. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente CH2Cl2/MeOH). Se obtiene el producto previsto en forma de un sólido.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
Ejemplo 8. Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4hidroxifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69 : 69,16; %H = 5,41 : 4,82; %N = 8,75 : 8,69; %Cl-= 4,43 : 4,13.
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por el compuesto de la Preparación 5'', entendiéndose que el producto
20 así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico tal como se describe en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml/mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el producto se aísla mediante concentración en seco del medio de reacción. Finalmente se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
25 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 67,83 : 67,41; %H = 5,08 : 4,61; %N = 8,55 : 8,39; %Cl-= 5,41 : 5,28.
Ejemplo 10. Clorhidrato de 6-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(3fluoro-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la
30 Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por el compuesto de la Preparación 6'', entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico tal como se describe en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml/mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el
35 producto se aísla por concentración en seco del medio de reacción. Finalmente se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 68,21 : 68,29; %H = 5,27 : 4,91; %N = 8,37 : 8,34; %Cl-= 5,3 : 5,17.
Ejemplo 11. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}40 1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter
45 clorhídrico tal como se describe en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml/mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el producto se aísla por concentración en seco del medio de reacción. Finalmente se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
Ejemplo 12. Clorhidrato de 6-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-imagen54 N-(4hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
Se procede de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 sustituyendo por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1'' utilizado en la Etapa C por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter
5 clorhídrico tal como se describe en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 ml/mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el producto se aísla por concentración en seco del medio de reacción. Finalmente se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
Ejemplo 13. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,42 : 69,47; %H = 5,96 : 5,58; %N = 7,36 : 7,36; %Cl-= 4,66 : 4,42.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 67,76 : 67,81; %H = 5,81 : 5,63; %N = 10,31 : 10,13; %Cl-= 4,35 : 4,22.
20 Ejemplo 15. Clorhidrato de 7-amino-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Etapa A: 3'-(6-{(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5',6'-dihidro-8'H
espiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-1'-carboxilato de metilo
Se procede de acuerdo con el protocolo de la Etapa A del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la 25 Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 8.
Etapa B: 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-oxo-5,67,8
tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
4,47 mmol del compuesto de la Etapa A en solución en 75 ml de THF se agitan en presencia de 37 ml de HCl 1M a reflujo durante 15 horas. Después se añaden 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo al medio de
30 reacción. A continuación se añaden 4 g de NaHCO3 (4,7 mmol) en polvo hasta pH básico. El compuesto se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco.
Etapa C: 7-hidroxi-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
A una solución de 4,47 mmol del compuesto obtenido en la Etapa B en 30 ml de metanol se le añaden 558 mg
35 (14,75 mmol) de borohidruro de sodio en porciones. El medio de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se añaden 50 ml de HCl 1M y el metanol se evapora. Acto seguido, la fase acuosa se neutraliza con NaHCO3 y después se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava sucesivamente con H2O, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente diclorometano/etanol-amoníaco) para obtener el producto previsto.
40 Etapa D: 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-(prop-2-eno-1iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
A una suspensión de 331 mg (8,26 mmol) de hidruro de sodio en 15 ml de THF anhidro enfriado a 0ºC se le añaden 4,13 mmol del compuesto obtenido en la Etapa C. Esta suspensión se agita durante 15 minutos a 0ºC y después se añade lentamente (a lo largo de 15 minutos) una solución de 790 µl (9,1 mmol) de bromuro de
45 alilo en 10 ml de THF. El medio de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y después durante 15 horas a temperatura ambiente. Esta solución se hidroliza con una disolución acuosa saturada de NH4Cl. El compuesto se extrae con acetato de etilo; la fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente ciclohexano/ acetato de etilo) para obtener el producto previsto.
50 Etapa E: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-fenil-7-(prop-2-eno-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con los procedimientos descritos en las Etapas B y C del Ejemplo 1 utilizando los reactivos apropiados.
il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Después se realiza una reacción de desprotección del grupo alilo en presencia de 1,3-dimetilpirimidin2,4,6(1H,3H,5H)-triona (también denominada barbituratode dimetilo) y tetraquis(trifenilfoafina)paladio en una 5 mezcla de metanol y diclorometano.
Etapa G: 7-azido-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solución del compuesto de la Etapa F (550 mg; 0,72 mmol) en cloruro de metileno (6 ml) se le añaden a temperatura ambiente trietilamina (300 ml; 1,8 mmol) y cloruro de mesilo (0,14 ml; 1,8 mmol). Después de 20
10 minutos de agitación, el medio de reacción se concentra en seco y después se diluye en 10 ml de DMSO. Luego se añaden 470 mg de NaN3 en polvo (7,2 mmol). El medio de reacción se deja durante 20 horas a temperatura ambiente y después 20 h a 50ºC. A continuación se vierte sobre una mezcla de diclorometano y agua. La fase orgánica se lava 3 veces con agua y después con salmuera, se seca sobre MgSO4 y luego se concentra en seco para obtener el producto previsto, que se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
15 Etapa H: clorhidrato de 7-amino-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solución de 550 mg del compuesto de la Etapa G (0,7 mmol) en etanol (10 ml) se le añaden a temperatura ambiente 20 mg de Pd/C 10%. Después de 15 horas de agitación bajo 1 bar de hidrógeno, el medio de reacción se filtra sobre Whatman y se concentra en seco. Después de purificación por columna cromatográfica sobre
20 gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol), el sólido se solubiliza en diclorometano y se añaden 2 ml de éter clorhídrico 1N. El conjunto se agita durante 1 hora y después se evapora en seco. El clorhidrato así obtenido se disuelve en una mezcla agua/acetonitrilo hasta la solubilización total y después se liofiliza para obtener el compuesto previsto en forma de un polvo.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
Ejemplo 16. 3-(6-{{(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Etapa A: 3-(6-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
30 Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 utilizando (3S)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-3-ilmetanol.
Etapa B: 3-(6-{(3S)-3-[(prop-2-eno-1-iloxi)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
A una suspensión de NaH (703 mg; 17,6 mmol) en THF (20 ml) se le añade una solución de 7,8 g del compuesto
35 de la Etapa A (16 mmol) en solución en una mezcla de THF (50 ml) y DMF (30 ml). Después de 1 hora de agitación se añade bromuro de alilo (1,7 ml; 19 mmol). El medio de reacción se deja bajo agitación durante 48 horas a temperatura ambiente y después se vierte sobre una mezcla de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava 3 veces con agua y con una disolución de LiOH saturada, se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. Después de una purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/ metanol),
40 se obtiene el producto previsto en forma de un sólido.
RMN 1H: : (500MHz; dmso-d6; 300K): 7,2-6,9 (m, 4H); 7,05 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,45-6,1 (m, 1H); 6,15 (m, 2H); 5,9-5,65 (m, 1H); 5,2-5,0 (m, 2H); 5,05-3,8 (m, 1H); 4,85-4,25 (m, 2H); 4,3-3,45 (m, 7H); 3,4-2,4 (m, 6H); 1,95-1,45 (m, 4H).
Etapa C: N-[4-(benciloxi)fenil]-N-fenil-3-(6-[1(3S)-3-[(prop-2-n-1-iloxi)metil]-3,4-dihidroisoquinolin45 2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con los procedimientos de la Etapas B y C del Ejemplo 1 utilizando 4-(benciloxi)-Nfenilanilina (véase Preparación 9'').
Etapa D: 3-(6-{[(3S)-3-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
50 A una suspensión de 5,1 g (6,65 mmol) del compuesto de la Etapa C en una mezcla de diclorometano (7 ml) y metanol (2 ml) se le añaden ácido dimetilbarbitúrico (2,1 g; 13,3 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (300 mg; 0,3 mmol). Después de 15 horas de agitación a 45ºC, el medio de reacción se vierte sobre una mezcla de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava 2 veces con agua, se seca sobre MgSO4, se concentra en seco y se diluye en metanol (5 ml). A continuación, el conjunto se agita durante 24 horas bajo atmósfera de
55 hidrógeno en presencia de Pd/C (100 mg). Después, el medio de reacción se filtra sobre Whatman, se concentra en seco, luego se cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol) y finalmente se liofiliza para obtener el producto previsto en forma de polvo.
Microanálisis elemental: % medido (teórico)
%C = 72,38 (73); %H = 5,22 (5,5); % N = 6,59 (6,55).
5 Ejemplo 17. Clorhidrato de N-{3-fluor-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 67,12 : 66,79; %H = 5,26 : 4,98; %N = 6,96 : 7,17; %Cl-= 4,4 : 4,77.
Ejemplo 18. Clorhidrato de 3-[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-{3-fluor10 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-N-(4-hidroxifenil)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: % medido (teórico)
%C = 66,99 (66,79); %H = 4,93 (5,1); %N = 7,11 (7,08); %Cl-= 4,46 (4,48).
Ejemplo 19. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metil-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
15 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 72,26 : 72,51; %H = 6,48 : 6,13; %N = 7,66 : 7,71; %Cl = 4,85 : 4,95; %Cl-= 4,85 : 4,64.
Ejemplo 20. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil)fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
20 %C = 72 : 71,11; %H = 6,32 : 5,94; %N = 7,81 : 7,65; %Cl-= 4,94 : 5,08.
Ejemplo 21. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,24 : 69,12; %H = 4,74 : 4,23; %N = 8,5 : 8,45; %Cl-= 5,38 : 5,2.
25 Ejemplo 22. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenilpirrolo[1,2-a]pirimidin-8-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 68,11 : 66,66; %H = 5,32 : 4,93; %N = 9,24 : 8,84; %Cl-= 4,68 : 5,78.
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
30 Fórmula empírica: C43H39N5O6 [M+H]+ calculado: 655,2915 [M+H]+ medido: 655,2915
Ejemplo 23. Clorhidrato de N-(3-cianofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
35 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 68,74 : 68,59; %H = 5,64 : 5,5; %N = 8,91 : 8,98; %Cl-= 4,51 : 4,48.
Ejemplo 24. Clorhidrato de N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
Ejemplo 25. Clorhidrato de N-(3,4-difluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 66,28 : 66,56; %H = 5,44 : 5,25; %N = 7,03 : 7,21; %Cl-= 4,45 : 4,32.
45 Ejemplo 26. Clorhidrato de N-(3-fluorofenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,24 : 70,16; %H = 5,81 : 5,79; %N = 7,34 : 7,47; %Cl-= 4,64 : 4,58.
Ejemplo 27. Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)50 il]carbonil}fenil)-N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 67,1 : 67,68; %H = 5,63 : 5,4; %N = 7,28 : 7,34; %Cl-= 4,61 : 4,59.
Ejemplo 28. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil)fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
5 %C = 70,72 : 70,05; %H = 6,34 : 5,95; %N = 7,5 : 7,33; %Cl-= 4,74 : 4,74.
Ejemplo 29. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(4-metoxi-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 70,72 : 68,96; %H = 6,34 : 5,78; %N = 7,5 : 7,24; %Cl-= 4,74 : 4,62.
10 Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+): Fórmula empírica: C44 H46 N4 O5 [M+H]+ calculado: 711,3546 [M+H]+ medido: 711,3540
Ejemplo 30. Clorhidrato de N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-315 metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 68,31 : 69,12; %H = 5,22 : 4,93; %N = 7,08 : 6,96; %Cl-= 4,48 : 4,07.
Ejemplo 31. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-(quinolin-6-il)indolizin-1-carboxamida
20 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 71,13 : 71,29; %H = 4,69 : 4,39; %N = 7,9 : 8,14; %Cl-= 5 : 4,5.
Ejemplo 32. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilpiridin-4-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
25 %C = 69,59 : 69,81; %H = 4,94 : 4,53; %N = 8,32 : 8,59; %Cl-= 5,27 : 5,01.
Ejemplo 33. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,14 : 70,09; %H = 4,81 : 4,55; %N = 9,83 : 10,09; %Cl-= 4,98 : 3,26.
30 Ejemplo 34. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-3-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,24 : 70,21; %H = 4,74 : 4,42; %N = 8,5 : 8,51; %Cl-= 5,38 : 3,33.
Ejemplo 35. Clorhidrato de N-{4-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-335 metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil)-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 68,61 : 67,96; %H = 5,38 : 5,14; %N = 6,96 : 6,76; %Cl-= 4,4 : 4,36.
Ejemplo 36. Clorhidrato de N-{4-{2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etil]fenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
40 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 68,31 : 68,51; %H = 5,22 : 4,85; %N = 7,08 : 6,83; %Cl-= 4,48 : 4,48.
Ejemplo 37. Clorhidrato de 3-(6-{[(3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Etapa A: 3-(6-{[(3S)-3-[2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,345 benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
A una solución de 2 g del compuesto de la Preparación 1 en 20 ml de diclorometano se le añaden a temperatura ambiente 5,5 ml de N,N,N-trietilamina (6,96 mmol), el compuesto de la Preparación 3' (6,96 mmol), después 0,94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 1,34 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (6,96 mmol). A continuación, el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche, después se
50 vierte sobre una solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Después, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y luego se filtra y se evapora en seco. El producto bruto así obtenido se purifica imagen62
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,2-6,8 (m, 4H, H aromáticos, H tetrahidroisoquinolina); 7,15-6,90 (m, 4H, H aromático, tetrahidroisoquinolina); 7,00-6,80 (m, 2H, H aromático, benzodioxol); 6,68 + 6,55 + 6,25 (m, 1H, NH); 6,50-6,05 (m, 1H, H aromático, tetrahidroindolizina); 6,12 (m, 2H, H alifáticos, OCH2O); 4,95 + 4,20 + 4,10 (m, 2H, H alifático, CH2N tetrahidroisoquinolina); 4,85 + 4,78 + 3,80 (m, 1H, H alifático, CH
5 tetrahidroisoquinolina); 4,00-3,40 (m, 2H, H alifáticos, CH2N tetrahidroindolizina); 3,70-3,50 (m, 3H, COOCH3); 2,95-2,45 (m, 2H, H alifáticos, CH2NHBoc); 2,98-2,30 (m, 2H, H alifáticos, CH2C tetrahidroindolizina); 3,00 + 2,60 + 2,42 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH tetrahidroindolizina); 1,95-1,40 (m, 4H, H alifáticos, CH2CH2 tetrahidroindolizina); 1,35-1,25 (m, 9H, H alifáticos, tBu); 1,50-1,15 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH2NHBoc).
Etapa B: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,310 benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de litio
A una solución que contiene 8,26 mmol del compuesto de la Etapa A en 24 ml de dioxano se le añade una disolución de hidróxido de litio (675 mg, 16,1 mmol). El conjunto se dispone en un horno de microondas a 140 W, 100ºC durante 2h30. A continuación, el medio de reacción se filtra y se evapora. El sólido así obtenido se seca a 40ºC en una estufa en presencia de P2O5.
15 Etapa C: (2-{3S)-2-[(6-{1-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,3benzodioxol-5-il)carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}etil)carbamato de terc-butilo
A una solución que contiene 4,73 mmol del compuesto de la Etapa B en 47 ml de diclorometano se le añaden, gota a gota, 1,2 ml de cloruro de oxalilo a 0ºC. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 11 horas, después se coevapora varias veces con diclorometano. El producto así obtenido se suspende en 37
20 ml de diclorometano y después se añade a una solución que contiene 7,1 mmol del compuesto obtenido en la Preparación 8'' en 10 ml de diclorometano en presencia de 0,6 ml de piridina (7,1 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se concentra y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol) para obtener el producto previsto.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,0 (m, 11H, H aromáticos, Ph + 4H, tetrahidroisoquinolina + 2H, PhO);
25 6,80-6,65 (m, 2H, H aromáticos, PhO); 6,95-6,85 (m, 2H, H aromático, benzodioxol); 6,70+6,40 (3tl, 1 H, NH); 6,10 (m, 2H, H alifáticos, OCH2O); 5,25-4,85 (m, 1H, H aromático, tetrahidroindolizina); 5,00 + 4,00 (m, 2H, H alifático, CH2N tetrahidroisoquinolina); 4,90-3,60 (m, 1H, H alifático, CH tetrahidroisoquinolina); 4,10-3,40 (m, 2H, H alifáticos, CH2N tetrahidroindolizina); 3,00-2,50 (m, 2H, H alifáticos, CH2C tetrahidroindolizina); 3,00 + 2,40 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH tetrahidroindolizina); 3,00-2,50 (m, 2H, H alifáticos, CH2NHBoc); 1,80-1,50 (m,
30 4H, H alifáticos, CH2CH2 tetrahidroindolizina); 1,50-1,30 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH2NHBoc); 1,35 (2s, 9H, H alifáticos, tBu); 0,90 (s, 9H, H alifáticos, tBu-Si); 0,10 (m, 6H, H alifáticos, Me-Si).
Etapa D: Clorhidrato de 3-(6-{[(3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solución de 800 mg (0,92 mmol) del compuesto de la Etapa C en 10 ml de metanol se le añaden 258 mg
35 (4,60 mmol) de KOH. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se trata con una disolución de HCl 4M en 6 ml de dioxano. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra y se trata con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con cloruro de metileno. A continuación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora en seco. El producto bruto así obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente
40 diclorometano/metanol). El compuesto se disuelve a continuación en 5 ml de diclorometano y se añaden 2,5 ml de éter clorhídrico 1M. El compuesto se filtra y se seca bajo vacío. Se obtiene el producto previsto en forma de una espuma.
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,51 : 69,53; %H = 5,69 : 5,27; %N = 8,11 : 8,04; %Cl-= 5,13 : 5,2.
45 Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+): Fórmula empírica: C40H38N4O5 [M+H]+ calculado: 655,2915 [M+H]+ medido: 655,2915 RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,55 + 9,45 (2s, 1H, OH); 7,80 + 7,75 (2s, 3H, NH3+); 7,46-6,55 (m,
50 11H, H aromáticos, Ph + 4H, tetrahidroisoquinolina + 2H, PhO); 6,90-6,55 (m, 2H, H aromáticos, PhO); 7,006,70 (varios s, 2H, H aromático, benzodioxol); 5,35-5,00 (varios s, 1H, H aromático, tetrahidroindolizina); 6,10 (varios s, 2H, H alifáticos, OCH2O); 5,00-3,35 (varios m, 4H, H alifático, CH2N tetrahidroisoquinolina + CH2N tetrahidroindolizina); 4,85 + 4,75 + 3,60 (varios m, 1H, H alifático, CH tetrahidroisoquinolina); 2,85-2,45 (varios m, 2H, H alifáticos, CH2NH2); 3,00-2,45 (varios m, 2H, H alifáticos, CH2C tetrahidroindolizina); 3,05 + 2,30
55 (varios m, 2H, H alifáticos, CH2CH tetrahidroisoquinolina); 1,85-1,40 (varios m, 2H, H alifáticos, CH2 tetrahidroisoquinolina); 1,95-1,35 (varios m, 2H, H alifáticos, CH2 tetrahidroisoquinolina); 1,75-1,40 (varios m, 2H, H alifáticos, CH2CH2NH2). IR: : -OH: 3375 cm-1 (fenol); : -NH3+: 3500-2300 cm-1 (sal de amina primaria); : >C=O 1612 cm-1 + protección (amida).
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
Ejemplo 39. Clorhidrato de N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,91 : 69,68; %H = 5,13 : 4,78; %N = 8,15 : 8,03; %Cl-= 5,16 : 5,16.
10 Ejemplo 40. N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 74,86 : 74,88; %H = 5,64 : 5,31; %N = 6,72 : 6,78.
Ejemplo 41. Clorhidrato de 3-(6-{[(3S)-3-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)15 il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 67,96 : 68,34; %H = 5,7 : 5,4; %N = 7,04 : 6,97; %Cl-= 4,46 : 4,27.
Ejemplo 42. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
20 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 68,82 : 69,46; %H = 5,32 : 4,95; %N = 8,45 : 8,48; %Cl-= 5,35 : 4,6.
Ejemplo 43. 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Etapa A: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,325 benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de etilo
El procedimiento es análogo al descrito en la Etapa A del Ejemplo 37.
Etapa B: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terc-butoxicarbonil)(2,2-difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de etilo
A una suspensión de 337 mg de NaH (60%) (8,41 mmol) en 13 ml de dimetilformamida se le añade gota a gota
30 una solución de 1,01 g (1,68 mmol) del compuesto de la Etapa A en 13 ml de dimetilformamida. Esta suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añaden 1,08 g (5,04 mmol) de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo en 13 ml de dimetilformamida. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se añade una disolución saturada de 20 ml de cloruro de amonio. La solución se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Después
35 de purificación en columna cromatográfica sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo), se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
Fórmula empírica: C37H43CN3O7 [M+H]+ calculado: 680,3142
40 [M+H]+ medido: 680,3145 RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,25-6,90 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 7,10-6,75 (m, 2H, H aromático, benzodioxol); 6,40-6,05 (m, 1H, H aromático, tetrahidroindolizina); 6,10 (m, 2H, H alifáticos, OCH2O); 6,25-5,90 (m, 1H, H alifáticos, CHF2); 4,95-4,10 (m, 2H, H alifático, CH2N tetrahidroisoquinolina); 4,80
+ 3,80 (2m, 1H, H alifático, CH tetrahidroisoquinolina); 4,10-4,00 (m, 2H, CH2Et); 4,05-3,40 (m, 2H, H alifático,
45 CH2N tetrahidroindolizina); 3,60-2,60 (m, 4H, H alifático, CH2CHF2 + CH2NBoc); 3,00-2,35 (m, 2H, H alifáticos, CH2C tetrahidroindolizina); 3,00 + 2,45 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH tetrahidroisoquinolina); 1,95+1,40 (m, 4H, H alifáticos, CH2CH2 tetrahidroindolizina); 1,40 (m, 9H, H alifáticos, tBu); 1,65-1,20 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH2NBoc); 1,18 + 1,10 (2t, 3H, H alifáticos CH3 Et).
Etapa C: (2-{(3S)-2-[(6-{1-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)(fenil)carbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}50 1,3-benzodioxol-5-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3il}etil)(2,2-difluoroetil)carbamato de terc-butilo
El procedimiento es análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 37.
RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,30-6,60 (m, 9H, H aromáticos, 4H tetrahidroisoquinolina + Ph); 6,906,70 (m, 2H, H aromático, benzodioxol); 6,80-6,60 (m, 4H, PhO); 6,10 (m, 2H, H alifáticos, OCH2O); 6,20-5,90 (m, 1H, H alifáticos, CHF2); 5,50-4,80 (4s, 1H, H aromático, tetrahidroindolizina); 5,20-4,00 (m, 2H, H alifático, CH2N tetrahidroisoquinolina); 4,80 + 4,70 + 3,50 (3m, 1H, H alifático, CH tetrahidroisoquinolina); 4,20-3,40 (m, 2H, H alifático, CH2N tetrahidroindolizina); 3,60-3,10 (m, 4H, H alifático, CH2CHF2 + CH2NBoc); 3,00 + 2,60 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH tetrahidroisoquinolina); 3,00-2,50 (m, 2H, H alifáticos, CH2C tetrahidroindolizina); 1,80
+ 1,50 (m, 4H, H alifáticos, CH2CH2 tetrahidroindolizina); 1,60-1,30 (m, 2H, H alifáticos, CH2CH2NBoc); 1,405 1,30 (m, 9H, H alifáticos, tBu); 0,90 (4s, 9H, H alifáticos, tBu-Si); 0,10 (4s, 6H, H alifáticos, Me-Si).
Etapa D: 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol5-il)-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solución de 933 mg (1,00 mmol) del compuesto de la Etapa C en 10 ml de metanol se le añaden 280 mg (5,00 mmol) de KOH. Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se trata
10 con una solución de HCl 4M en 6 ml de dioxano. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra y se trata con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y después se extrae con cloruro de metileno. A continuación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, después se filtra y se evapora en seco. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol) para obtener el producto previsto en forma de una espuma.
15 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 70,18 : 69,79; %H = 5,61 : 5,67; %N = 7,79 : 7,7. Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+): Fórmula empírica: C42H40F2N4O5 [M+H]+ calculado: 655,2915
20 [M+H]+ medido: 655,2915
Ejemplo 44. N-(4-Hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(3-metoxiazetidin-1-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 72,91 : 72,73; %H = 6,12 : 5,67; %N = 7,73 : 7,74.
25 Ejemplo 45. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 66,27 : 66,05; %H = 5,43 : 5,27; %N = 11,04 : 11,07; %Cl-= 4,66 : 4,61.
Ejemplo 46. Clorhidrato de N-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,430 dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
Fórmula empírica: C38H29FN4O5 [M+H]+ calculado: 641,2195 [M+H]+ medido: 641.2195
35 Ejemplo 47. 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,72 : 69,53; %H = 5,53 : 5,6; %N = 11,29 : 10,85.
Ejemplo 48. N-(4-hidroxifenil)-3-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro40 1,4-benzodioxin-6-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 70,9 : 70,89; %H = 5,79 : 5,56; %N = 10,88 : 10,8.
Ejemplo 49. Clorhidrato de 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4hidroxifenil)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-carboxamida
45 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 68,42 : 68,17; %H = 4,65 : 4,48; %N = 8,63 : 8,48; %Cl-= 5,46 : 5,13.
Ejemplo 50. 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)
N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
Ejemplo 51. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 68,81 : 68,28; %H = 4,62 : 4,59; %N = 10,03 : 9,66; %Cl-= 5,08 : 4,81.
Ejemplo 52. N-(4-hidroxifenil)-3-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 76,05 : 75,88; %H = 5,26 : 5,24; %N = 11,09 : 11,09.
5 Ejemplo 53. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,14 : 69,65; %H = 4,81 : 4,75; %N = 9,83 : 9,79; %Cl-= 4,98 : 4,7.
Ejemplo 54. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}10 1,3-benzodioxol-5-il)-N-(6-metilpiridin-3-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 69,59 : 68,78; %H = 4,94 : 5; %N = 8,32 : 8,33; %Cl-= 5,27 : 5,18.
Ejemplo 55. N-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
15 Microanálisis elemental: (% teórico : medido) %C = 71,24 : 70,77; %H = 4,56 : 4,36; %N = 8,75 : 8,82.
Ejemplo 56. N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
20 Fórmula empírica: C39H32N4O6 [M+H]+ calculado: 653,2395 [M+H]+ medido: 653,2385
Ejemplo 57. 3-[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
25 Microanálisis elemental: % medido (teórico) %C = 74,17 (74,62); %H = 5,43 (5,44); %N = 6,87 (6,87).
Ejemplo 58. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(propan-2-il)piridin-4-il]indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
Ejemplo 59. N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: (% teórico : medido)
%C = 70,68 : 70,47; %H = 4,56 : 4,61; %N = 12,68 : 12,45.
35 Ejemplo 60. 3-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(1-metil-1H-pirazol-4-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
%C = 71,85 (72,11); %H = 4,78 (5,04); %N = 10,79 (11,68).
Ejemplo 61. 3-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N40 (1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
%C = 72,31 (71,62); %H = 5,6 (5,68); %N = 10,94 (11,6).
Ejemplo 62. 3-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(piridin-4-il)indolizin-1-carboxamida
45 Microanálisis elemental: %medido (teórico) %C = 74,08 (74,48); %H = 4,82 (4,9); %N = 8,59 (9,39).
Ejemplo 63. 3-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
50 %C = 73,14 (73,95); %H = 4,83 (4,96); %N = 10,29 (10,78).
Ejemplo 64. 3-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
%C = 74,61 (73,98); %H = 5,26 (5,54); %N = 8,94 (9,33).
5 Ejemplo 65. 3-(5-fluor-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
%C = 73,59 (73,49); %H = 5,22 (5,55); %N = 9,93 (10,71).
Ejemplo 66. N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,310 benzodioxol-5-il)-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
%C = 68,57 (68,77); %H = 3,92 (4,4); %N = 14,21 (14,77).
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
Fórmula empírica: C38H29N7O5 15 [M+H]+ calculado: 664,2303 [M+H]+ medido: 664,2310
Ejemplo 67. N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-(1-oxidopiridin-4-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
Fórmula empírica: C38H30N4O6 [M+H]+ calculado: 639,2238 [M+H]+ medido: 639,2234
25 Ejemplo 68. Chlorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
%C = 71,97 (72,25); %H = 5,21 (5,08); %N = 8,99 (9,11); %Cl-= 5,32 (5,76).
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
30 Fórmula empírica: C37H30N4O3 [M+H]+ calculado: 579,2391 [M+H]+ medido: 579,2403
Ejemplo 69. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-(6-{[(3R)-3-[3(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,835 tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Microanálisis elemental: %medido (teórico)
%C = 67,63 (68,06); %H = 5,27 (5,95); %N = 10,08 (10,13); %Cl-= 4,53 (4,27).
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
Fórmula empírica: C47H48N6O6 40 [M+H]+ calculado: 793,3708 [M+H]+ medido: 793,3704
Ejemplo 70. N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida
Etapa A: N-[4-terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,345 benzodioxol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida
El producto indicado en el título se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 86 sustituyendo el compuesto de la Preparación 36'' por el de la Preparación 35''.
LCMS: [M+H]+ = 791,4 para 791,3 calculado.
Etapa B: N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)50 N(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo análogo al descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. El producto así obtenido se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
IR (ATR) cm-1: 2500 a 3000 -OH, 1614 >C=O amidas, 1236 >C-O-C<, 740 >CH-Ar. Microanálisis elemental: %medido (teórico)
%C = 71,07 (70,99); %H = 4,45 (4,77); %N = 12,37 (12,42).
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
Fórmula empírica: C40H32N6O5 [M+H]+ calculado: 677,2507 5 [M+H]+ medido: 677,2510
Ejemplo 71. Cloruro de 4-((4-hidroxifenil)-{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il)carbonil}amino]-1-metilpiridinio
Etapa A: Yoduro de 4-[(4-hidroxifenil-){[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}amino]-1-metilpiridinio
10 El compuesto del Ejemplo 21 (311 mg, 0,5 mmol) se disuelve en diclorometano y se lava con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de secar la fase orgánica con sulfato de magnesio y evaporar en seco, el residuo se disuelve en etanol (30 ml). A continuación se añade yoduro de metilo (45 µl, 0,7 mmol) y el medio de reacción se calienta a 40ºC. La solución así obtenida se evapora en seco. El producto de reacción bruto se purifica sobre columna de gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como
15 disolventes. Se obtiene el compuesto en forma de un polvo blanco, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) ppm: 9,95 (sl, 1 H), 8,6-8,45 (m, 2 H), 8,35-8,05 (varios m, 1 H), 8,3-8 (varios m, 1 H), 7,45-6,7 (varios m, 8 H), 7,4-6,9 (varios m, 4 H), 6,45-6,3 (varios s, 1 H), 6,45-6,3 (m, 2 H), 6,15 (s, 2 H), 5,05-3,55 (varios d, 2 H), 4,75/3,8 (m + m, 1 H), 4,15 (2*s, 3 H), 2,95-2,1 (varios m, 2 H), 1-0,15 (varios m,
Etapa B: Cloruro de 4-[4-hidroxifenil){[3-(6-{[3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}amino]-1-metilpiridinio
El compuesto de la Etapa precedente (320 mg, 0,42 mmol) se disuelve en metanol (20 ml) y después se añade carbonato de plata (173 mg, 0,628 mmol) en porciones en 10 minutos. Esta suspensión se agita durante 1 hora
25 a temperatura ambiente; el filtrado se filtra y se lava con metanol. El filtrado se concentra en seco y luego se trata con 50 ml de una disolución de ácido clorhídrico 2N, se calienta a 60ºC durante 30 minutos y después se evapora en seco. El producto final se obtiene después de purificación en columna de sílice C18 utilizando una disolución de ácido clorhídrico al 0,1% y acetonitrilo como disolventes. Se obtiene el compuesto indicado en el título en forma de un polvo blanco, que se liofiliza en una mezcla agua/acetonitrilo.
30 IR (ATR) cm-1: 3388 -OH fenol, 1650 + 1627 >C=O amidas Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+): Fórmula empírica: C39H33N4O5 [M]+ calculado = 637,2445 [M]+ medido = 637,2431
35 Los compuestos de los Ejemplos 72, 73, 77, 78-80, 84 y 85 se sintetizan de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3 utilizando el ácido de la Preparación 7, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o el derivado apropiado obtenido de acuerdo con una de las Preparaciones 1' a 7', así como la amina NHR3R4 adecuada.
Ejemplo 72. N-(4-hidroxifenil)-N-metil-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3
benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
Ejemplo 73. N-etil-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
LC/MS (C34H34N4O5) 579 [M+H]+; RT 1,55 (Método B).
Ejemplo 74. 3-[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(445 hidroxifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
LC/MS (C33H31N3O5) 550 [M+H]+; RT 1,24 (Método B).
Ejemplo 75. 3-[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-etil-N-(4-hidroxifenil)5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; RT 1,30 (Método B).
50 Ejemplo 76. N-butil-3-[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(4-hidroxifenil)5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
LC/MS (C36H37N3O5) 592 [M+H]+; RT 1,39 (Método B).
Ejemplo 77. N-etil-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
LC/MS (C34H34N4O5) 579 [M+H]+; RT 1,50 (Método B).
Ejemplo 78. N,N-dibutil-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-55 il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
LC/MS (C34H42N4O4) 571 [M+H]+; RT 1,79 (Método B).
Ejemplo 79. N-butil-N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolol[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
LC/MS (C36H38N4O5) 607 [M+H]+; RT 1,65 (Método B).
10 Ejemplo 80. N-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
LC/MS (C35H36N4O5) 593 [M+H]+; RT 1,58 (Método B).
Ejemplo 81. N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Ejemplo 82. N-(4-hidroxifenil)-N-metil-3-(6-{[(3S)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]+; RT 2,55 (Método A).
Ejemplo 83. 3-[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(420 hidroxifenil)-N-metilindolizin-1-carboxamida
LC/MS (C33H27N3O5) 546 [M+H]+; RT 2,40 (Método A).
Ejemplo 84. 6-[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-(4hidroxifenil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
LC/MS (C32H30N4O5) 551 [M+H]+; RT 1,45 (Método B).
25 Ejemplo 85. 6-[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)-1,3-benzodioxol-5-il]-N-etil-N-(4-hidroxifenil)1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-8-carboxamida
LC/MS (C33H32N4O5) 565 [M+H]+; RT 1,49 (Método B).
Ejemplo 86. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]1,3-benzodioxol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-carboxamida
30 Etapa A: N[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3benzodioxol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-carboxamida
A una solución de 0,6 g de ácido 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5il)indolizin-1-carboxílico (1,3 mmol) en 6 ml de dicloroetano se le añaden 0,18 ml de 1-cloro-N,N,2-trimetilprop1-eno-1-amina (2 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se
35 añaden 0,8 g del compuesto de la Preparación 36'' (2,2 mmol). El conjunto se calienta a reflujo durante 20 horas, después se enfría y se diluye en una mezcla de diclorometano y una disolución saturada de NaHCO3. Después de decantación, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra en seco. El producto bruto así obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol).
LC/MS: [M+H]+ = 791,4 para 791,3 calculado.
40 Etapa B: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3benzodioxol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo análogo al descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. El producto así obtenido se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
IR (ATR) cm-1: 2500 a 3000 -OH, 1614 >C=O amidas, 1236 >C-O-C<, 45 740 >CH-Ar.
Espectrometría de masas de alta resolución (ESI+):
Fórmula empírica: C40H32N6O5 [M+H]+ calculado: 677,2507 [M+H]+ medido: 677,2506
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
Los ensayos de polarización de fluorescencia se realizan en microplacas (384 pocillos). La proteína Bcl-2 etiquetada (histag-Bcl-2 tal como Bcl-2 corresponde al número de orden primario UniProtKB®: P10415), en una 5 concentración final de 2,50·10-8 M, se mezcla con un péptido fluorescente (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), a una concentración final de 1,00·10-8 M en una solución tampón (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de los compuestos a ensayar. Después de 2 horas de incubación, se mide la polarización de fluorescencia. Los resultados se expresan en IC50 (concentración del compuesto que inhibe al 50% la polarización de 10 fluorescencia) y se muestran en la siguiente tabla 1.
Los resultados demuestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteína Bcl-2 y el péptido fluorescente arriba descrito.
Ejemplo B: Citotoxicidad in vitro
Los estudios de citotoxicidad se realizan en la línea tumoral de leucemia RS4; 11. Las células se distribuyen 15 en microplacas y se exponen a los compuestos a ensayar durante 48 horas. La viabilidad celular se cuantifica a continuación mediante un ensayo colorimétrico, el Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Los resultados se expresan en IC50 (concentración del compuesto que inhibe al 50% la viabilidad celular) y se muestran en la siguiente tabla 1.
20 Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.
Tabla 1: IC50 de inhibición de Bcl-2 (ensayo de polarización de fluorescencia) y de citotoxicidad para las células RS4; 11
- IC50 (nM) Bcl2 FP
- IC50 (nM) MTT RS4; 11 IC50 (nM) Bcl2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
- Ejemplo 1
- 17,9 11,3 Ejemplo 29 19,0 163
- Ejemplo 2
- 17,0 36 Ejemplo 30 10,4 52,3
- Ejemplo 3
- 33,6 66,5 Ejemplo 31 5,4 13,7
- Ejemplo 4
- 56,4 251 Ejemplo 32 5,0 32,7
- Ejemplo 5
- 55,9 416 Ejemplo 33 4,6 6,33
- Ejemplo 6
- 60,3 161 Ejemplo 34 5,6 27,3
- Ejemplo 7
- 46,4 108 Ejemplo 35 15,1 62,2
- Ejemplo 8
- 24,5 20,5 Ejemplo 36 12,6 49,7
- Ejemplo 9
- 40,6 780 Ejemplo 37 2,9 24,7
- Ejemplo 10
- 24,7 439 Ejemplo 38 4,6 9,52
- Ejemplo 11
- 10,9 83,7 Ejemplo 39 4,6 26,3
- Ejemplo 12
- 10,4 116 Ejemplo 40 6,0 49
- Ejemplo 13
- 5,8 33,65 Ejemplo 41 41,5 294
- Ejemplo 14
- 3,7 7,6 Ejemplo 42 5,1 57,6
- Ejemplo 15
- 5,7 166 Ejemplo 43 4,8 26
- Ejemplo 16
- 7,5 252 Ejemplo 44 2,9 8,56
- Ejemplo 17
- 3,4 11,8 Ejemplo 45 3,8 63,8
- Ejemplo 18
- 7,5 47,7 Ejemplo 46 4,1 27,9
- Ejemplo 19
- 8,0 235 Ejemplo 47 4,3 90,1
- Ejemplo 20
- 11,1 205 Ejemplo 48 3,6 24,7
- Ejemplo 21
- 4,6 25,3 Ejemplo 49 3,7 84,7
- Ejemplo 22
- 12,9 263 Ejemplo 50 2,2 28,2
- Ejemplo 23
- 3,8 9,99 Ejemplo 51 4,8 68,8
- Ejemplo 24
- 6,2 28,4 Ejemplo 52 7,9 20,9
- Ejemplo 25
- 7,9 30 Ejemplo 53 5,4 70,9
- Ejemplo 26
- 16,6 300 Ejemplo 54 6,6 45
- Ejemplo 27
- 7,7 44,1 Ejemplo 55 5,5 22,8
- Ejemplo 28
- 8,8 112 Ejemplo 56 4,7 36,7
- IC50 (nM) Bcl-2 FP
- IC50 (nM) MTT RS4; 11 IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
- Ejemplo 57
- 21,2 282 Ejemplo 72 90,2 1520
- Ejemplo 58
- 6,4 68,5 Ejemplo 73 83,6 1320
- Ejemplo 59
- 4,0 21,2 Ejemplo 74 68,7 1340
- Ejemplo 60
- 5,4 60,3 Ejemplo 75 67,7 1360
- Ejemplo 61
- 7,0 61,3 Ejemplo 76 77,6 1630
- Ejemplo 62
- 5,6 96,6 Ejemplo 77 25,1% @ 10 µM 1880
- Ejemplo 63
- 6,2 25,4 Ejemplo 78 823,3 1880
- Ejemplo 64
- 7,8 282 Ejemplo 79 99,1 1010
- Ejemplo 65
- 5,3 62,8 Ejemplo 80 299,3 1880
- Ejemplo 66
- 4,7 42 Ejemplo 81 12,1 778
- Ejemplo 67
- ND ND Ejemplo 82 42% @ 10 µM 1880
- Ejemplo 68
- 8,3 82,4 Ejemplo 83 35,8 1500
- Ejemplo 69
- 4,6 1,38 Ejemplo 84 524,9 ND
- Ejemplo 70
- 5,2 6,17 Ejemplo 85 242,7 ND
- Ejemplo 71
- 49 ND Ejemplo 86 5 20,1
ND: no determinado.
Para los inhibidores parciales se indica el porcentaje de inhibición de la polarización de fluorescencia para una concentración dada del compuesto ensayado. Así, 25,1% @ 10 µM significa que se observa un 25,1% de inhibición de la polarización de fluorescencia para una concentración del compuesto igual a 10 µM.
La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4;11.
1·107 células RS4;11 se injertan vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 días después del injerto, los animales son tratados vía oral con los diferentes compuestos. Dieciséis horas después
10 del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se someten a lisis, y la actividad de caspasa 3 se mide en los lisados tumorales. Esta medida enzimática se realiza dosificando la aparición de un producto de disociación fluorigénica (actividad DEVDase, Promega). Se expresa en forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre las dos actividades de caspasas: la de los ratones tratados dividida entre la de los ratones de control.
15 Los resultados muestran que los compuestos de la invención pueden inducir la apoptosis en las células tumorales RS4;11 in vivo.
Ejemplo D: Cuantificación de la forma disociada de la caspasa 3 in vivo
La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4;11.
20 1·107 células RS4;11 se injertan vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 días después del injerto, los animales son tratados vía oral con los diferentes compuestos. Después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan (al cabo de un tiempo T) y se someten a lisis, y la forma disociada (activada) de la caspasa 3 se cuantifica en los lisados tumorales. Esta cuantificación se realiza utilizando el ensayo «Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform», que dosifica
25 específicamente la forma disociada de la caspasa 3. Se expresa en forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre la cantidad de caspasa 3 disociada en los ratones tratados dividida entre la cantidad de caspasa 3 disociada en los ratones de control.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención pueden inducir la apoptosis en las células tumorales RS4;11 in vivo.
30 Tabla 2: Factores de activación de las caspasas (caspasa 3 disociada ensayo MSD en tumores de ratón tratados frente a ratones de control) in vivo, después de tratamiento vía oral (dosis precisadas entre paréntesis)
- Compuesto ensayado
- Tiempo al cabo del cual se extirpa el tumor (T) Factor de activación EEM (frente a control)
- Ejemplo 2
- 6 h 14,6 (50 mg/kg)
- Ejemplo 13
- 2 h 23,1 (50 mg/kg)
- Ejemplo 17
- 2 h 15,3 (50 mg/kg)
- Ejemplo 21
- 2 h 24,8 1,4 (50 mg/kg)
- Compuesto ensayado
- Tiempo al cabo del cual se extirpa el tumor (T) Factor de activación EEM (frente a control)
- Ejemplo 32
- 2 h 54,4 2,8 (25 mg/kg)
- Ejemplo 33
- 2 h 31,1 10,8 (25 mg/kg)
- Ejemplo 38
- 2 h 27,5 2,6 (25 mg/kg)
- Ejemplo 39
- 2 h 34,1 2,4 (25 mg/kg)
- Ejemplo 42
- 2 h 77,5 4,8 (25 mg/kg)
- Ejemplo 50
- 2 h 45,2 3,9 (25 mg/kg)
- Ejemplo 56
- 2 h 10,3 4,2 (25 mg/kg)
La actividad antitumoral de los compuestos de la invención se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4;11.
5 1·107 células RS4;11 se injertan vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 días después del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones son tratados vía oral con los diferentes compuestos en 2 esquemas diferentes (tratamiento cotidiano durante cinco días por semana a lo largo de dos semanas, o dos tratamientos por semana durante dos semanas). La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el comienzo del tratamiento.
10 Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención pueden inducir una regresión tumoral significativa durante el período de tratamiento.
Ejemplo F: Composición farmacéutica: comprimidos
1.000 comprimidos con dosis de 5 mg de un compuesto elegido entre los ejemplos 1 a 86.....................................................................................5 g 15 Almidón de trigo..............................................................................................................................20 g Almidón de maíz..............................................................................................................................20 g Lactosa...........................................................................................................................................30 g Estearato de magnesio......................................................................................................................2 g
Sílice.................................................................................................................................................1 g 20 Hidroxipropilcelulosa .........................................................................................................................2 g
Claims (13)
-
imagen1 Reivindicaciones1. Compuesto de fórmula (I):imagen2 donde:5 X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno,imagen3 la parte Het del gruporepresenta un anillo eventualmente sustituido, aromático o no, formado por 5, 6 o 7 miembros de anillo, y puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre o10 nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)O-Alk, donde Alk es un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil(C2-C4)-NR1R2, o un grupo alquil(C1-C4)-OR6,15 R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo, R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal, arilo o heteroarilo, pudiendo estos dos últimos grupos estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o20 ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ciano y heterocicloalquil-alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos precedentes, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados, R4 representa un grupo 4-hidroxifenilo, entendiéndose que uno o más de los átomos de carbono del grupo, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados, 25 R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado oun grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, Ra y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y (Rb, Rc), junto con los átomos decarbono que los portan, forman un grupo 1,3-dioxolano o un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rc y Rd30 representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Rb representa un hidrógeno, un halógeno, un metilo o un metoxi, o bien Ra, Rb y Rd representan en cada caso un átomo de hidrógeno y Rc representa un grupo hidroxi o metoxi, entendiéndose que: por "arilo" se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,35 por "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo nitrógenos cuaternarios), por "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, de 3 a 10 miembros de anillo,40 por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromático, mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, SO, SO2 o nitrógeno,imagen4 imagen5 pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) linealo ramificado, espiro(C3-C6), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquilo(C1-C6)-S-, hidroxi, oxo (o en su caso N-óxido), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', polihalooalquilo(C1-C6) lineal o ramificado,5 trifluorometoxi, alquil(C1-C6)sulfonilo, halógeno, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltío, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, entendiéndose que R' y R'' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o unimagen6 grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, pudiendo la parte Het del grupodefinido en la fórmula (I) estar sustituida con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,10 hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, NR1'R1'', o halógeno, entendiéndose que R1' y R1'' tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R'' anteriormente mencionados, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.imagen7 - 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo:15 representa uno de los siguientes grupos: 5,6,7,8-tetrahidroindolizina eventualmente sustituida con un grupo amino; indolizina; 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina eventualmente sustituida con un metilo; pirrolo[1,2-a]pirimidina.
- 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque T representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, -CH2-OH, 220 aminoetilo, 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etilo, 2-[(2,2-difluoroetil)amino]etilo o 2-(3-metoxiazetidin-1il)etilo.
- 4. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo seleccionado entre el siguiente grupo: 1H-indol, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, piridina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazol, imidazo[1,2-a]piridina, pirazolo[1,5-a]pirimidina,25 [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina y 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, pudiendo todos ellos estar sustituidos con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado.
- 5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 seleccionados entre el siguiente grupo: N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, 30 N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, N-{3-fluor-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)35 N-(piridin-4-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)N-(2-metilpiridin-4-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida, 40 N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3benzodioxol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)45 N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida, 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-N-(2-metoxipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-carboxamida, 50 sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
imagen8 imagen9 - 6. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II):
imagen10 donde Ra, Rb, Rc y Rd son tal como se definen en la fórmula (I), compuesto de fórmula (II) que se somete a una reacción de Heck, en un medio acuoso u orgánico, enimagen11 imagen12 donde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het son tal como se definen en la fórmula (I),compuesto de fórmula (IV) cuya función aldehído se oxida en ácido carboxílico para obtener el compuesto de fórmula (V):imagen13 donde Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het son tal como se definen en la fórmula (I),imagen14 imagen15 compuesto de fórmula (V) que se somete a continuación a un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI):imagen16 para obtener el compuesto de fórmula (VII):imagen17 donde Ra, Rb, Rc, Rd, T, R5, X, Y y Het son tal como se definen en la fórmula (I),compuesto de fórmula (VII) cuya función de éster se hidroliza para obtener el ácido carboxílico o el carboxilato correspondiente, que se puede convertir en un derivado de ácido tal como cloruro de acilo10 o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarlo con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (I),compuesto de fórmula (I) que se puede purificar de acuerdo con técnicas de separación clásicas, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables y del que eventualmente se separan los isómeros de acuerdo con técnicas de separación15 clásicas,entendiéndose que, en todo momento considerado oportuno durante el procedimiento arriba descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o productos intermedios de síntesis se pueden proteger y después desproteger en función de las necesidades de la síntesis. - 7. Procedimiento de preparación según la reivindicación 6 de un compuesto de fórmula (I) en el que uno20 de los grupos R3 o R4 está sustituido con una función hidroxi, caracterizado porque la amina NHR3R4 se somete previamente a una reacción de protección de la función hidroxi antes de cualquier acoplamiento con el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VII), o con uno de sus derivados de ácido correspondientes, y el compuesto de fórmula (I) protegido resultante se somete a continuación a una reacción de desprotección, y después se convierte eventualmente en una de sus sales de25 adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.
-
- 8.
- Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
-
- 9.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso como agente proapoptótico.
30 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de cánceres, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario. - 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento de cáncer de vejiga, de cerebro, de mama, de útero, de leucemias linfocíticas crónicas, de cáncer colorrectal, de cáncer de esófago, de hígado, de leucemias linfoblásticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de35 hemopatías malignas, de mielomas, de cáncer de ovario, de cáncer de pulmón de células no pequeñas, de cáncer de próstata y de cáncer de pulmón de células pequeñas.
- 12. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de cáncer de vejiga, de cerebro, de mama, de útero, de leucemias linfocíticas crónicas, de cáncer colorrectal, de cáncer de esófago, de hígado, de leucemias linfoblásticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatías malignas, de mielomas, de cáncer de ovario, de cáncer de pulmón de células no pequeñas, de cáncer de próstata y de cáncer de pulmón de células pequeñas.
imagen18 5 13. Asociación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 con un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasomalos inhibidores de quinasas o anticuerpos. - 14. Composición farmacéutica que contiene una asociación según la reivindicación 13 en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.10 15. Asociación según la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento del cáncer.
- 16. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en asociación con radioterapia en el tratamiento del cáncer.
imagen19
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1357265A FR3008976A1 (fr) | 2013-07-23 | 2013-07-23 | "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent" |
FR1357265 | 2013-07-23 | ||
PCT/FR2014/051885 WO2015011397A1 (fr) | 2013-07-23 | 2014-07-22 | Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2650814T3 true ES2650814T3 (es) | 2018-01-22 |
Family
ID=50023640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES14758605.1T Active ES2650814T3 (es) | 2013-07-23 | 2014-07-22 | Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen |
Country Status (49)
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2986002B1 (fr) | 2012-01-24 | 2014-02-21 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3008976A1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-01-30 | Servier Lab | "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent" |
TWI759316B (zh) | 2016-07-22 | 2022-04-01 | 法商施維雅藥廠 | Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物 |
WO2018158225A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Les Laboratoires Servier | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |
EP3684767B1 (en) | 2017-09-22 | 2024-04-24 | Jubilant Epipad LLC | Heterocyclic compounds as pad inhibitors |
KR20200071752A (ko) | 2017-10-18 | 2020-06-19 | 주빌런트 에피파드 엘엘씨 | Pad 억제제로서의 이미다조-피리딘 화합물 |
FR3072679B1 (fr) | 2017-10-25 | 2020-10-30 | Servier Lab | Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US11629135B2 (en) | 2017-11-06 | 2023-04-18 | Jubilant Prodell Llc | Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation |
SG11202004537UA (en) | 2017-11-24 | 2020-06-29 | Jubilant Episcribe Llc | Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors |
JP7279063B6 (ja) | 2018-03-13 | 2024-02-15 | ジュビラント プローデル エルエルシー | Pd1/pd-l1相互作用/活性化の阻害剤としての二環式化合物 |
CN113874377A (zh) * | 2019-05-13 | 2021-12-31 | 埃科莱布美国股份有限公司 | 作为铜腐蚀抑制剂的1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物 |
UY39670A (es) * | 2021-03-12 | 2022-07-29 | Eil Therapeutics Inc | Compuestos que tienen tetrahidroindolizina-1-carboxamida como inhibidores de bcl-2 |
TW202408588A (zh) | 2022-05-20 | 2024-03-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗體-藥物結合物抗腫瘤化合物及其使用方法 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA04002243A (es) * | 2001-09-19 | 2004-06-29 | Aventis Pharma Sa | Compuestos quimicos. |
CA2484209C (en) | 2002-05-03 | 2013-06-11 | Exelixis, Inc. | Protein kinase modulators and methods of use |
US20050070570A1 (en) | 2003-06-18 | 2005-03-31 | 4Sc Ag | Novel potassium channels modulators |
CN101039662A (zh) * | 2004-08-20 | 2007-09-19 | 密执安州立大学董事会 | 抗-细胞凋亡bcl-2家族成员的小分子抑制剂及其应用 |
WO2006023778A2 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof |
JP2009524589A (ja) | 2005-12-22 | 2009-07-02 | ワイス | 置換されたイソキノリン−1,3(2h,4h)−ジオン、1−チオキソ−1,4−ジヒドロ−2h−イソキノリン−3−オン誘導体、および1,4−ジヒドロ−3(2h)−イソキノロン、ならびにキナーゼインヒビターとしてのそれらの使用 |
US7902218B2 (en) | 2006-12-12 | 2011-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydroisoquinolines as β-secretase inhibitors |
WO2008131000A2 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Abbott Laboratories | 7-substituted indole mcl-1 inhibitors |
ES2537803T3 (es) | 2007-05-22 | 2015-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Compuesto de tetrahidroisoquinolina 1-sustituida |
CA2707445A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents |
NZ587039A (en) | 2008-02-13 | 2013-01-25 | Gilead Connecticut Inc | 6-aryl-imidazo[1, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
US8324182B2 (en) | 2008-02-15 | 2012-12-04 | Tufts University | Humanized model of membrane attack complex (MAC) formation on murine retina and compositions, kits and methods for treatment of macular degeneration |
EP2714681B1 (en) * | 2011-05-25 | 2015-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors |
US9126980B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-08 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
CA2859869A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
BR112014015308A2 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação |
MX2014007731A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
EA201491259A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания |
ES2442773T3 (es) | 2011-12-30 | 2014-02-13 | Jakob Hraschan | Prevención o tratamiento de polineuropatías dolorosas mediante la administración de un aluminosilicato |
FR2986002B1 (fr) * | 2012-01-24 | 2014-02-21 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3008976A1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-01-30 | Servier Lab | "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent" |
FR3008979B1 (fr) * | 2013-07-23 | 2015-07-24 | Servier Lab | Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2013
- 2013-07-23 FR FR1357265A patent/FR3008976A1/fr active Pending
-
2014
- 2014-06-16 JO JOP/2014/0193A patent/JO3310B1/ar active
- 2014-06-24 UY UY35626A patent/UY35626A/es unknown
- 2014-07-03 TW TW103123060A patent/TWI511969B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-07-21 AR ARP140102678A patent/AR099913A1/es unknown
- 2014-07-22 UA UAA201601430A patent/UA119243C2/uk unknown
- 2014-07-22 SG SG11201600318RA patent/SG11201600318RA/en unknown
- 2014-07-22 EP EP14758605.1A patent/EP3024833B1/fr active Active
- 2014-07-22 HU HUE14758605A patent/HUE037498T4/hu unknown
- 2014-07-22 PE PE2016000036A patent/PE20160240A1/es active IP Right Grant
- 2014-07-22 RU RU2016105999A patent/RU2693629C2/ru active
- 2014-07-22 US US14/906,330 patent/US9944620B2/en active Active
- 2014-07-22 KR KR1020167004588A patent/KR102007516B1/ko active IP Right Grant
- 2014-07-22 NO NO14758605A patent/NO3024833T3/no unknown
- 2014-07-22 SI SI201430461T patent/SI3024833T1/sl unknown
- 2014-07-22 BR BR112016001328-0A patent/BR112016001328B1/pt active IP Right Grant
- 2014-07-22 AU AU2014294867A patent/AU2014294867B2/en active Active
- 2014-07-22 CA CA2918217A patent/CA2918217C/fr active Active
- 2014-07-22 EA EA201600124A patent/EA030323B1/ru unknown
- 2014-07-22 RS RS20171036A patent/RS56451B1/sr unknown
- 2014-07-22 MD MDA20160016A patent/MD4643C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2014-07-22 ME MEP-2017-272A patent/ME02922B/me unknown
- 2014-07-22 MX MX2016000906A patent/MX365916B/es active IP Right Grant
- 2014-07-22 TN TN2016000014A patent/TN2016000014A1/fr unknown
- 2014-07-22 CN CN201480052171.7A patent/CN105579450B/zh active Active
- 2014-07-22 LT LTEP14758605.1T patent/LT3024833T/lt unknown
- 2014-07-22 MA MA38803A patent/MA38803A1/fr unknown
- 2014-07-22 JP JP2016528588A patent/JP6458029B2/ja active Active
- 2014-07-22 ES ES14758605.1T patent/ES2650814T3/es active Active
- 2014-07-22 NZ NZ716156A patent/NZ716156A/en unknown
- 2014-07-22 SG SG10201800580XA patent/SG10201800580XA/en unknown
- 2014-07-22 PL PL14758605T patent/PL3024833T3/pl unknown
- 2014-07-22 MY MYPI2016700108A patent/MY178251A/en unknown
- 2014-07-22 WO PCT/FR2014/051885 patent/WO2015011397A1/fr active Application Filing
- 2014-07-22 DK DK14758605.1T patent/DK3024833T3/en active
- 2014-07-22 CU CU2016000011A patent/CU24380B1/es unknown
- 2014-07-22 AP AP2016008990A patent/AP2016008990A0/xx unknown
- 2014-07-22 PT PT147586051T patent/PT3024833T/pt unknown
-
2016
- 2016-01-08 PH PH12016500057A patent/PH12016500057B1/en unknown
- 2016-01-12 CL CL2016000063A patent/CL2016000063A1/es unknown
- 2016-01-13 DO DO2016000014A patent/DOP2016000014A/es unknown
- 2016-01-15 CR CR20160031A patent/CR20160031A/es unknown
- 2016-01-15 ZA ZA2016/00350A patent/ZA201600350B/en unknown
- 2016-01-21 NI NI201600015A patent/NI201600015A/es unknown
- 2016-01-21 IL IL243742A patent/IL243742B/en active IP Right Grant
- 2016-01-21 SA SA516370448A patent/SA516370448B1/ar unknown
- 2016-01-22 GT GT201600017A patent/GT201600017A/es unknown
- 2016-09-06 HK HK16110596.9A patent/HK1222394A1/zh unknown
- 2016-10-04 HK HK16111561.8A patent/HK1223360A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-11-14 HR HRP20171752TT patent/HRP20171752T1/hr unknown
- 2017-12-05 CY CY20171101271T patent/CY1119652T1/el unknown
-
2018
- 2018-02-27 US US15/906,389 patent/US10414754B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-06 US US16/532,834 patent/US20190359595A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2650814T3 (es) | Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen | |
ES2616679T3 (es) | Nuevos derivados de indolizina, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento del cáncer | |
JP6990657B2 (ja) | Ddr1阻害剤としてのスピロインドリノン | |
RU2617682C2 (ru) | Новые фосфатные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
BR102014017950A2 (pt) | compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos | |
CN113061132B (zh) | 一类稠环内酰胺类化合物、制备方法和用途 | |
OA17865A (fr) | Nouveaux dérivés d'Indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |