RS56451B1 - Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže - Google Patents

Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Info

Publication number
RS56451B1
RS56451B1 RS20171036A RSP20171036A RS56451B1 RS 56451 B1 RS56451 B1 RS 56451B1 RS 20171036 A RS20171036 A RS 20171036A RS P20171036 A RSP20171036 A RS P20171036A RS 56451 B1 RS56451 B1 RS 56451B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
compound
formula
group
carbonyl
Prior art date
Application number
RS20171036A
Other languages
English (en)
Inventor
Tiran Arnaud Le
Diguarher Thierry Le
Jérôme-Benoît Starck
Jean-Michel Henlin
Nanteuil Guillaume De
Olivier Geneste
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
I-Jen Chen
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50023640&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS56451(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS56451B1 publication Critical patent/RS56451B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na nove derivate indolizina, na postupak za njihovu proizvodnju i i na farmaceutske kompzicije koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i ispoljavaju farmakološke osobine koje su veoma korisne u domenu apoptoze i kancerologije.
Apoptoza, ili programirana ćelijska smrt, je fiziološki proces, koji je ključan za embrionalni razvoj i održavanje tkivne homeostaze.
Ćelijska smrt apoptotskog tipa će prouzrokovati morfološke promene, kao š to je kondenzacija jezgra, fragmentacija DNA, kao i biohemijske fenomene, kao što je aktivacija kaspaza koje će degradirati ključne ćelijske strukturne komponente, kako indukuju ćelijsko rasklapanje i njenu smrt. Regulacija procesa apoptoze je složena i obuhvata aktivaciju ili represiju više puteva unutarćelijske signalizacije (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Deregulacije apoptoze su upletene u izvesne patologije. Intenzivnija apoptoza leži u osnovi neurodegenerativnih bolesti, kao što je Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i ishemija. Suprotno, nedovoljno odigravanje apoptoze igra važnu ulogu u razvoju kancera i njihove hemiorezistencije, auto-imunih bolesti, inflamatornih bolesti i virusnih infekcija. Dakle, slabljenje apoptoze je deo fenotipskih karakteristika kancera (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Anti-apoptotski proteini familije Bcl-2 su povezani sa brojnim patologijama. Povezanost proteina familije Bcl-2 je opisana kod brojnih vrsta kancera, kao što je kolorektalni kancer, kancer dojke, mikrocelularni kancer pluća, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer bešike, kancer jajnika, kancer prostate, hroničnih limfoidnih leukemija, limfoma, pa postoji terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju anti-apoptotsku aktivnost proteina familije Bcl-2. Među inhibitorima Bcl-2, koji su već poznati u literaturi, razlikuju se jedinjenja 2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-4-(sulfonilkarbamoil)fenila, opisana u WO2012/162365, derivati 1-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)-2,3,4-trihidroksifenila, opisani u WO2006/023778, kao i jedinjenja 3-[2-(1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-2-karbonil)fenil]indolizina, opisana u WO2013/110890. Sva prethodno nabrojana potencijalno su korisna u lečenju kancera.
Jedinjenja ovog pronalaska, osim š to su nova, poseduju pro-apoptotska svojstva koja im omogućavaju da se koriste za patologije koje podrazumevaju greške u apoptozi, kao na primer, za lečenje kancera, imunih i auto-imunih bolesti.
Ovaj pronalazak se posebno odnosi na jedinjenja formule (I) :
u kojoj :
♦ X i Y predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da ne predstavljaju istovremeno dva atoma ugljenika ili dva atoma azota,
♦ deo Het grupe
predstavlja prsten koji je eventualno supstituisan, aromatičan ili nearomatičan, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova, koji može imati, osim azota predstavljenog sa X ili sa Y, jedan do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, uz uslov da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili -C(O)-OAlk grupu u kojoj je Alk linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa,
♦ T predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu koja eventualno može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, (C2-C4)alikl-NR1R2grupu ili (C1-C4)alkil-OR6grupu.
♦ R1i R2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
ili R1i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi, heterocikloalkil,
♦ R3predstavlja linearnu (C1-C6)alkil grupu, aril ili heteroaril, od kojih ove dve poslednje grupe mogu biti supstituisane sa jednom do tri grupe, odabrane od: halogena, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, cijano i linearnog ili razgranatog (C1-C6)heterocikloalkil-alkila, uz uslov da jedan ili više atoma ugljenika u prethodnim grupama, ili njihovim eventualnim supstituentima, mogu biti deuterizovani, ♦ R4predstavlja 4-hidroksifenil grupu, uz uslov da jedan ili više atoma ugljenika grupe, ili na njenim eventualnim supstituentima, prethodni mogu biti deuterizovani,
♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu,
♦ R6predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
♦ Ra, i Rdpredstavljaju, svaki, atom vodonika i (Rb,Rc) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose 1,3-dioksolan grupu ili 1,4-dioksan grupu, ili Ra, Rci Rdpredstavljaju, svaki, atom vodonika i Rbpredstavlja vodonik, halogen, metil ili metoksi, ili još Ra, Rbi Rdpredstavljaju, svaki, atom vodonika i Rcpredstavlja hidroksi ili metoksi grupu,
uz uslov da se :
- pod "arilom", podrazumeva fenil, naftil, bifenil ili indenil grupa,
- pod "heteroarilom", podrazumeva svaka mono ili bi-ciklična grupa sastavljena od 5 do 10 članova, koja ima najmanje jedan deo koji je aromatičan i, koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora ili azota (uključujući kvaternerne azote), - pod "cikloalkilom", podrazumeva svaka karbociklična nearomatična mono ili bi-ciklična grupa, koja sadrži od 3 do 10 članova,
- pod "heterocikloalkilom", podrazumeva svaka nearomatična mono ili spojena ili spiro biciklična grupa, koja sadrži od 3 do 10 članova i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora, SO, SO2ili azota,
ovako definisane grupe aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od: linearne ili razgranate (C1-C6)alkil grupe, (C3-C6)spiro, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili N-oksida u slučaju potrebe), nitro, cijano, -COOR’, -OCOR’, NR’R", linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihalogenoalkila, trifluorometoksi, (C1-C6)alkilsulfonila, halogena, arila, heteroarila, ariloksi, ariltio, cikloalkila, heterocikloalkila eventualno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili grupa alkila, uz uslov da R’ i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu,
deo Het u grupi
koja je definisana u formuli (I), može biti supstituisan sa jednom do tri grupe, odabrane od: linearne ili razgranate (C1-C6)alkil grupe, hidroksi, linearne ili razgranate (C1-C6)alkoksi grupe, NR1’R1", ili halogena, uz uslov da R1’ i R1" imaju iste definicije kao i prethodno nevedene grupe R’ i R",
njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti bez namere ograničavanja sledeće kiseline: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvična, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, kamforna, itd...
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navesti bez namere ograničavanja: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, tercbutilamin, itd...
Korisno, grupa :
predstavlja sledeće grupe : 5,6,7,8-tetrahidroindolizin koji je eventualno supstituisan sa amino grupom; indolizin; 1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin koji je eventualno supstituisan sa metilom; pirolo[1,2-a]pirimidin.
Najpoželjnije su grupe 5,6,7,8-tetrahidroindolizin i indolizin.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, T predstavlja atom vodonika, metil grupu (a najpoželjnije (R)-metil), 2-(morfolin-4-il)etil grupu, 3-(morfolin-4-il)propil grupu, -CH2-OH, 2-aminoetil, 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil, 2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil ili 2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil.
Poželjno, Rai Rdsvaki, predstavljaju atom vodonika i (Rb,Rc) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose grupu 1,3-dioksolana, ili Ra, Rci Rdsvaki, predstavljaju atom vodonika i Rbpredstavlja halogen.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, R3predstavlja heteroarilnu grupu, odabranu iz sledeće grupe: 1H-indol, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, piridin, 1H-pirolo[2,3-b]piridin, 1H-pirazol, imidazo[1,2-a]piridin, pirazolo[1,5-a]pirimidin, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin i 1H-pirazolo[3,4-b]piridin, ove sve grupe mogu biti supstituisane sa jednom linearnom ili razgranatom (C1-C6)alkil grupom.
Jedinjenja koja imaju prednost prema pronalasku nalaze se u sledećoj grupi :
- N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid,
- N-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(2-metilpiridin-4-il)indolizin-1-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid,
- N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid,
- 3-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid,
- N-(4-hidroksifenil)-N-(2-metoksipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid,
njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Pronalazak se, takođe, odnosi na postupak izrade jedinjenja formule (I) koji je naznačen time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II) :
u kojoj su Ra, Rb, Rci Rdkao što su definisani za formulu (I),
jedinjenje formule (II) se podvrgava Heckovoj reakciji, u vodenoj ili organskoj sredini, u prisustvu paladijumskog katalizatora, baze, jednog fosfina i jedinjenja formule (III) :
u kojoj su grupe X, Y i Het, kao što su definisane za formulu (I),
da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) :
u kojoj su Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y i Het, kao što su definisani za formulu (I),
jedinjenje formule (IV) u kome se aldehidna funkcija oksiduje u karboksilnu kiselinu kako se formira jedinjenje formule (V) :
u kojoj su Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y i Het, kao što su definisani za formulu (I),
jedinjenje formule (V) se onda podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (VI) :
u kome su T i R5kao što su definisani za formulu (I),
da bi se dobilo jedinjenje formule (VII) :
u kojoj su Ra, Rb, Rc, Rd, T, R5, X, Y i Het, kao što su definisani za formulu (I),
jedinjenje formule (VII) u kome se estarska funkcija hidrolizuje da bi se dobila karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat, koji se mogu prevesti u kiselinske derivate kao š to je acil hlorid ili odgovarajući anhidrid, pre nego što se kupluju sa aminom NHR3R4, u kome R3i R4imaju isto značenje kao za formulu (I), a da bi se dobilo jedinjenje formule (I),
jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti putem klasične tehnike razdvajanja, može se transformisati, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i od koga se eventualno razdvajaju izomeri putem klasične tehnike razdvajanja, uz uslov da u svakom trenutku koji se proceni povoljnim u toku prethodno opisane procedure, izvesne grupe (hidroksi, amino...) reaktiva ili sintetskih intermedijera mogu da se zaštite zatim, da im se zaštita ukloni zbog zahteva sinteze.
Preciznije, kada je jedna od grupa R3ili R4amina NHR3R4supstituisana sa jednom funkcionalnom hidroksi grupom, ovaj poslednji se podvrgava reakciji zaštite hidroksi funkcionalne grupe pre kuplovanja sa karboksilnom kiselinom jedinjenja formule (VII), ili sa nekim od odgovarajućih derivata kiseline, nastalo zaštićeno jedinjenje formule (I) onda podleže reakciji uklanjanja zaštite, a zatim se eventualno prevodi u jednu od svojih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Jedinjenja formula (II), (III), (VI), kao i amin NHR3R4, se ili kupuju, ili ih mogu napraviti stručna lica iz ove oblasti putem klasičnih hemijskih reakcija i opisanih u literaturi.
Farmakološko ispitivanje derivata pronalaska je pokazalo da ovi imaju proapoptotska svojstva. Mogućnost reaktivacije procesa apoptoze u kanceroznim ćelijama predstavlja glavni terapeutski interes u lečenju kancera, imunih i auto-imunih bolesti.
Posebno, jedinjenja prema pronalasku će se koristiti za lečenje kancera koji su hemio ili radiorezistentni, kao što su maligne hemopatije i mikrocelularni kancer pluća.
Od razmatranih kancera za tretman mogu se navesti, bez ograničavanja na ove, kancer bešike, mozga, dojke, materice, hronična limfoidna leukemija, kolorektalni kancer, kancer jednjaka, jetre, limfoblastna leukemija, ne-Hodgkin limfomi, melanomi, maligne hemopatije, mijelomi, kancer jajnika, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer prostate i mikrocelularni kancer pluća. Od ne-Hodgkin-ovih limfoma, mogu se, pre svega, navesti folikularni limfomi, limfom mantle (plaštastih) ćelija, difuzni krupnoćelijski B limfom, limfocitni sitnoćelijski limfom i B ćelijski limfom marginalne zone.
Predmet ovog pronalaska su, takođe i farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
Od farmaceutskih kompozicija prema pronalasku, mogu se navesti, posebno one koje su prikladne za primenjivanje oralno, parenteralno, nazalno, per ili transkutano, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratornim putem, a pre svih, jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, pakovanja, želatinske kapsule, glosete, tablete, supozitorije, kreme, masti, gelovi za kožu, ampule sa sadržajem za pijenje ili injektabilni preparati.
Doziranje je promenljivo u zavisnosti od pola, starosti i težine pacijenta, načina primene leka, prirode terapeutske indikacije, ili eventualno udruženih tretmana i, kreće se između 0,01 mg i 1 g na 24 časa u jednoj ili više doza.
Osim toga, ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na spregu jedinjenja formule (I) sa antikanceroznim sredstvom, koje se bira od: genotoksičnih sredstava, otrova mitoze, antimetabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaze, ili antitela, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ovu vrstu sprege i njihovo korišćenje u proizvodnji lekova koji se koriste za lečenje kancera.
Jedinjenja pronalaska mogu, takođe, da se koriste uporedo sa radioterapijom u postupku lečenja kancera.
Na kraju, jedinjenja pronalaska mogu se povezati sa monoklonskim antitelima ili sa fragmentima ovih ili se mogu povezati sa gradivnim proteinima, koji mogu ili ne moraju biti srodni sa monoklonskim antitelima. Pod fragmentima antitela, podrazumevaju se fragmenti tipa Fv, scFv, Fab, F(ab’)2, F(ab’), scFv-Fc, ili diantitela, koja generalno imaju istu specifičnost vezivanja kao i antitela od kojih su proizašli. Prema ovom pronalasku, fragmenti antitela pronalaska se mogu dobiti polazeći od antitela, pomoću postupaka, kao što su digestija enzimima, kao što su pepsin ili papain, i/ili pomoću otcepljivanja disulfidnih mostova putem hemijske redukcije. Drugačije, fragmenti antitela koji su obuhvaćeni ovim pronalaskom mogu da se dobiju tehnikama genetskog rekombinovanja, koje su takođe dobro poznate stručnim licima u ovoj oblasti ili pak, sintezom peptida pomoću automatskih sintetizera peptida na primer, kao što su oni kojima snabdeva društvo Applied Biosystems itd... Pod gradivnim proteinima, koji mogu ili ne moraju biti srodni sa monoklonskim antitelima, podrazumeva se protein koji obuhvata, ili ne, jednu repliku imunoglobulina i koji ispoljava mogućnost vezivanja sličnu onoj kao kod monoklonskih antitela. Stručno lice zna kako selektovati gradivan protein. Preciznije, poznato je da, da bi bio selektovan, jedan takav gradivni derivat ispoljava nekoliko osobina, kao š to su sledeće (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): dobru filogenetsku konzerviranost, robustnu strukturu sa dobro poznatom trodimenzionalnom molekulskom organizacijom (kao kristalografija ili NMR, na primer), malu veličinu, bez ili sa neznatnom(im) posttranslacionom(im) modifikacijom(ama), lakoća dobijanja, ekspresije i prečišćavanja. Jedan takav gradivan protein može biti, bez ograničavanja na ove, struktura odabrana iz grupe koju č ine: fibronektin i pre svega deseti domen tip III fibronektina (FNfn10), lipokalin, antikalin (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), protein Z izveden od domena B stafilokoknog proteina A, tioredoksin A ili jedan protein ili drugi sa domenom koji se ponavlja, kao š to je jedan "ponavljanje ankirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, no.4, 1700-1705), jedan "ponavljanje armadillo", jedan " ponavljanje bogatog u leucinu" ili jedan " ponavljanje tetratrikopeptida". Može se, takođe, pomenuti gradivni derivat toksina (kao toksini škorpija, insekata, biljaka ili dupljara, na primer) ili proteini koji inhibiraju oksid azotnu sintazu (PIN).
Izrade i Primeri koji slede ilustruju pronalazak i, ni na koji način ga ne ograničavaju.
Opšte procedure
Svi reaktivi i anhidrovani rastvarači su komercijalni i, korišćeni su bez dodatnog prečišćavanja ili sušenja. Flash hromatografija je izvedena na aparatu ISCO CombiFlash Rf 200i sa napunjenim levcima prethodno spakovanog silika gela (SiliaSep™ F60 (40-63 µm), 60Å). Tankoslojne hromatografije su izvedene na pločama od 5 x 10 cm presvučenim silika gelom Merck Type 60 F254. Zagrevanje putem mikrotalasa je izvedeno pomoću aparata CEM Discover® SP.
LC-MS analitika
Jedinjenja pronalaska opisana su pomoću tečne hromatografije visoke performance povezane sa masenom spektrometrijom (HPLC-MS) na aparatu Agilent HP 1200 sa brzim razdvajanjem koji je povezan sa masenim detektorom 6140 na multimodalni izvor (interval m/z od 150 do 1000 jedinica atomske mase ili uma), na aparatu Agilent HP1100 povezanim sa masenim detektorom 1946D na izvor jonizacije pomoću elektroraspršivanja (interval m/z od 150 do 1000 uma). Uslovi i postupci koji su u nastavku ovde navođeni, identični su za obe mašine. Detekcija : detekciona UV na 230, 254 i 270 nm.
Injekciona zapremina : 2 µL
Mobilne faze :
A - voda 10 mMol / amonijum formijat 0,08% (v/v) mravlja kiselina sa pH oko 3,5.
B - 95% acetonitril 5% A 0,08% (v/v) mravlja kiselina
Postupak A (3,75 min; ili pozitivna jonizacija (pos) ili pozitivna i negativna jonizacija (pos / neg))
Kolona : Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex).
Temperatura : 35° C.
Gradijent :
Postupak B (1,9 min; ili pozitivna jonizacija (pos) ili pozitivna i negativna jonizacija (pos / neg))
Kolona : Gemini 5µm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex).
Temperatura : 35° C.
Gradijent :
Izrada 1 : 6-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Korak A : 1-formil-2-piperidin karboksilna kiselina
U rastvor od 40 g racemske smeše 2-piperidin karboksilne kiseline (0,310 mmol) u 300 mL mravlje kiseline držane na 0°C, doda se, kap po kap, 200 mL (2,15 mmol) sirćetnog anhidrida. Smeša se zatim meša na temperaturi sredine preko noći. Onda, reakciona smeša se ohladi na 0°C, hidrolizuje dodavanjem 250 mL vode i, meša tokom pola-sata na 0°C pre nego što se ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se postavi u 200 mL metanola zatim, ukoncentriše se do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja sa prinosom od 98%. Direktno se koristi u sledećem koraku, bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 13.0 (m, 1H OH); 8.0-8.05 (2s, 1H aldehid) ; 4.9-4.5 (2d, 1H α prema N i COOH) ; 4.1-2.6 (m, 2H na α od N); 2.2-1.2 (m, 6H piperidin).
IR : ν : -OH : 2000-3000 cm<-1>kiselina ; ν : >C=O 1703 cm<-1>široka traka.
Korak B : metil 5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksilat
U rastvor od 10 g karboksilne kiseline, dobijene u Koraku A (63,6 mmol) u 65 mL dihloroetana se redom dodaje 13,4 g tozil hlorida (70,4 mmol), 11,5 mL metil 2-hloroakrilata (113,5 mmol), zatim, kap po kap, 17,8 mL N,N,N-trietilamina (127,2 mmol). Reakciona smeša se onda drži na refluksu tokom 1h30. Ostavi se na temperaturi sredine, zatim se doda 5 mL metil 2-hloroakrilata (48,9 mmol) i, kap po kap, 9 m N,N,N trietilamina (64 mmol). Smeša se greje na refluksu tokom noći.
Reakciona smeša se zatim razblaži sa metilen hloridom, sukcesivno ispere sa 1N rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim zasićenim rastvorom NaCl do dobijanja neutralnog pH. Organska faza se zatim osuši nad MgSO4, filtrira, ukoncentriše do suvog i, prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent heptan AcOEt). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR δ (400 MHz ; CDCl3; 300K) : 6.55-6.40 (d, 2H, tetrahidroindolizin) ; 3.91 (t, 3H metil estar); 3.78 (s, 3H tetrahidroindolizin); 3.08 (t, 2H, tetrahidroindolizin); 1.95-1.85 (m, 4H, tetrahidroindolizin)
IR : ν :>C=O 1692 cm<-1>estar
Korak C : metil 3-(6-formil-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksilat
U rastvor od 6,4 g estra dobijenog u Koraku B (35,7 mmol) u 12 mL N,N-dimetilacetamida, sukcesivno se doda 12,3g 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida (53,6 mmol), 7 g kalijum acetata (71,4 mmol), onda se smeša meša pod argonom tokom 20 minuta. Potom se doda 1,3 g paladijumskog katalizatora PdCl2(PPh3)2(1,8 mol). Reakciona smeša se zatim greje na 130°C tokom jednog sata pre nego š to u nju doda 139 µL H2O. Grejanje se održava na toj istoj temperaturi preko noći. Smeša se ostavlja da se ohladi na temperaturu sredine, zatim se razblaži sa AcOEt. Doda se ž ivotinjski ugalj (2 g za g proizvoda) i, smeša se meša na temperaturi sredine 1 sat, zatim se filtrira. Organska faza se zatim ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše do suvog. Tako dobijen sirovi proizvod se prečišćava preko silika gela (gradijent heptan/ ACOEt). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR: δ :(400 MHz ; dmso-d6 ; 353K) : 9.65 (s, 1H, H aldehid) ; 7.3-7.15 (2s, 2H, H aromatičan) ; 6.45 (s, 1H tetrahidroindolizin) ; 6.20 (s, 2H metilendioksi); 3.70 (s, 3H metil estar) ; 3.5-4.0 (m, 2H tetrahidroindolizin) ; 3.05 (m, 2H tetrahidroindolizin) ; 1.85 (m, 4H tetrahidroindolizin)
IR : ν : >C=O 1695 cm<-1>estar; v : >C=O 1674 cm<-1>
Korak D: 6-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Pripremi se rastvor koji sadrži 3,37 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (10,3 mmol) u 9,3 mL acetona i 8,8 mL (80,24 mmol) 2-metil-2-butena, koji se postavi na 0°C. Doda se, kap po kap, 9,3 mL vodenog rastvora sastavljenog od smeše 3,3 g NaClO2(36,05 mmol) i 3,6 g Na2PO4(25,75 mmol). Smeša se zatim meša na temperaturi sredine u toku 7 časova. Onda, reakciona smeša se ukoncentriše da bi se uklonio aceton. Tako dobijena čvrsta supstanca se filtrira, ispere sa vodom i onda suši vakuumski na 40°C preko noći. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste supstance, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 12.10 (m, 1H, H karboksilna kiselina) ; 7.40-6.88 (2s, 2H, H aromatičan); 6.20 (s, 1H, H tetrahidroindolizin); 6.18 (s, 2H, H metilendioksi); 3.70 (s, 3H, metil estar) ; 3.55 (t, 2H tetrahidroindolizin) ; 3.00 (t, 2H tetrahidroindolizin) ; 1.80 (m, 4H, H tetrahidroindolizin)
IR : ν : -OH : 3000-2000 cm<-1>kiselina ; ν : >C=O 1686-1676 cm<-1>estar+kiselina ; ν : >C=C< 1608 cm<-1>
Izrada 2 : 2-[2-(terc-butoksikarbonil)-8-(metoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a] pirazin-6-il]-4-hlorobenzojeva kiselina
Korak A : 1-terc-butil i 3-metil 4-formil-1,3-piperazindikarboksilat
U rastvor pentafluorofenola u 520 mL anhidrovanog etra stavljenog na 0°C, sukcesivno se dodaju 49 g 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-karbodiimida (286 mmol) deo po deo i, 12 mL mravlje kiseline (312 mmol). Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 2h. Onda se dodaje smeša od 32 g 1-terc-butil i 3-metil 1,3-piperazindikarboksilata (130 mmol) i 18 mL trietilamina (130 mmol) u rastvoru u 520 mL CH2Cl2. Smeša se meša u toku noći na temperaturi sredine. Reakciona smeša se hidrolizuje sa 1N vodenim rastvorom HCl, zatim ekstrahuje sa CH2Cl2. Organske faze se potom spoje, zatim isperu sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3, dalje sa zasićenim vodenim rastvorom NaCl sve do neutralne reakcije. Posle sušenja nad MgSO4, filtriranja i koncentrisanja do suvog, proizvod se izoluje putem hromatografije na silika gelu (gradijent petrol etar / AcOEt : 0-30%). Dobija se naslovljeni proizvod u vidu ulja.
IR : ν : C=O : 1674-1745 cm<-1>
m/z (C12H20N2O5): 272.1(M+); 295.121 (M+Na)<+>; 567.253 (2M+Na)<+>
Korak B : litijum 4-(terc-butoksikarbonil)-1-formil-2-piperazinkarboksilat
U rastvor od 28 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (103 mmol) u 515 mL dioksana, doda se 4,8 g LiOH (113 mmol) kao rastvora u 100 mL H2O. Mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 4 h. Reakciona smeša se zatim ukoncentriše do suvog, zatim se nekoliko puta uparava zajedno sa etil acetatom. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste supstance i, direktno se koristi u sledećem koraku ciklizacije.
<13>C NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K) : 46 (s, C piperazin) ; 42-38 (m, C piperazin) ; 58-53 (s, C piperazin) ; 28.5 (s, C tBu)
IR : ν : C=O : 1650 cm<-1>; 2800 cm<-1>
Korak C : 2-terc-butil i 8-metil 3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-2,8(1H)-dikarboksilat U suspenziju od 29 g jedinjenja dobijenog u Koraku B (103 mmol) u 800 mL dihlorometana, sukcesivno se dodaju 24 g tozil hlorida (124 mmol), 12.6 mL metil 2-hloroakrilata (124 mmol), dalje 35 mL trietilamina (247 mmol). Smeša se meša na refluksu u trajanju od 2h. Posle hlađenja, reakciona smeša se razblaži sa etil acetatom i organska faza se ispira sa zasićenim rastvorom NaCl sve do neutralne reakcije. Posle sušenja nad MgSO4, filtriranja i ukoncentrisavanja do suvog, naslovljeni proizvod se izoluje hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar / AcOEt : 0-20%) u vidu čvrste supstance.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.8-6.43 (m, 2H, H pirol); 4.75-3.75 (m, 6H, H piperazin)) ; 3.73 (s, 3H, H COOCH3) ; 1.48 (s, 9H, H tBu)
IR : ν : C=O (estar konjugovan) : 1712 cm<-1>; C=O (karbamat) : 1677 cm<-1>
Korak D: 2-[2-(terc-butoksikarbotzil)-8-(metoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a] pirazin-6-il]-4- hlorobenzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu, koji je opisan u Koracima C i D Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-hlorobenzaldehidom.
Izrada 3: 4-hloro-2-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-hlorobenzaldehidom.
Izrada 4 : 7-[2-(terc-butoksikarbonil)-8-(metoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a] pirazin-6-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilna kiselina
Korak A : 2-terc-butil i 8-metil 3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-2,8(1H)-dikarboksilat
Postupa se prema proceduri opisanoj u Koracima A-C Izrade 2.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.8-6.43 (m, 2H, H pirol); 4.75-3.75 (m, 6H, H piperazin)) ; 3.73 (s, 3H, H COOCH3) ; 1.48 (s, 9H, H tBu)
IR : ν : C=O (estar konjugovan) : 1712 cm<-1>; C=O (karbamat) : 1677 cm<-1>
Korak B: 7-[2-(terc-butoksikarbonil)-8-(metoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a] pirazin-6-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu, koji je opisan u Koracima C i D Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehidom.
Izrada 5: 4-hloro-2-[1-(metoksikarbonil)-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Korak A: 1-(karboksimetil)-1,2-dihidropiridinijum bromid
U rastvor od 16,2 mL piridina (200 mmol) u 120 mL etil acetata, doda se, deo po deo, 27,8 g (200 mmol) bromosirćetne kiseline. Smeša se onda meša na temperaturi sredine tokom noći. Talog dobijen na taj način se filtrira, zatim ispira sa hladnim etil acetatom. Posle sušenja, dobija se naslovljeni proizvod u vidu praška koji se direktno koristi u sledećem koraku.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9.15 (d, 2H, H aromatičan piridin)) ; 8.7 (t, 1H, H aromatičan) ; 8.25 (t, 2H, H aromatičan); 5.65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR : ν : C=O : 1732 cm<-1>; -OH kiselina : 2800 cm<-1>
Korak B: metil 1-indolizinkarboksilat
U suspenziju od 6,55 g piridinijumske soli dobijene u Koraku A (30 mmol) u 240 mL toluena, sukcesivno se dodaje 16,7 mL metil akrilata (150 mmol), 4,2 mL trietilamina (30 mmol), zatim iz delova 20,9g MnO2(240 mmol). Smeša se onda greje na 90°C u toku 3 h. Nakon hlađenja, reakciona smeša se filtrira kroz sloj celita i ukoncentriše do suvog. Naslovljeni proizvod se onda izoluje prečišćavanjem preko silika gela (gradijent heptan /AcOEt: 0-10%) u vidu ulja koje kristališe na hladnom.
<1>H NMR: δ (300 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 8.5 (d, 1H, H indolizin) ; 8.05 (d, 1H, H indolizin); 7.6 (s, 1H, H indolizin); 7.15 (m, 2H, H indolizin); 6.85 (m, 1H, H indolizin); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR : ν : C=O estar : 1675 cm<-1>, C=C aromatičan : 1634 cm<-1>
Korak C : 4-hloro-2-[1-(metoksikarbonil)-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu, koji je opisan u Koracima C i D Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-hlorobenzaldehidom.
Izrada 6: 2-[2-(terc-butoksikarbonil)-8-(metoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a] pirazin-6-il]-4-fluorobenzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu, koji je opisan u Izradi 2, zamenjivanjem 2-bromo-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku D sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Izrada 7: 6-[2-(terc-butoksikarbonil)-8-(metoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a] pirazin-6-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu, koji je opisan u Izradi 2, zamenjivanjem 2-bromo-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku D sa 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehidom.
Izrada 8: 6-[1’-(metoksikarbonil)-5,6’-dihidro-8’H-spiro[1,3-dioksolan-2,7’-indolizin]-3’-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Korak A: metil 8-formil-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-7-karboksilat
24 g metil 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-9-karboksilata (111 mmol) se solubilizuje u 80 mL etil acetata i 80 mL dihlorometana. Doda se 26 g (4-nitrofenil)formijata (155 mmol) i smeša se meša na temperaturi sredine 1 h. Reakciona smeša se upari do suvog i ostatak pokupi sa etil acetatom. Organska faza se zatim sukcesivno ispira sa 1N rastvorom NaOH, vodom, onda zasićenim rastvorom NH4Cl sve dok se ne postigne neutralan pH. Zatim se suši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se prečisti flash hromatografijom (gradijent heptan/ etil acetat). Dobija se naslovljeni proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 8.15 (s, 1H, CHO); 5.0-4.75 (m, 1H, H tercijeran) ; 4.3-3.7 (m, 5H, 4H etilendioksi 1H alifatičan piperidin) ; 3.70 (s, 3H, Me) ; 3.4-2.9 (2m, 1H, H alifatičan piperidin) ; 2.3-1.75 (m, 2H, H alifatičan piperidin) ; 1.7-1.5 (m, 2H, H alifatičan piperidin)
Korak B : 8-formil-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-7-karboksilna kiselina
Od 15,25 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (62,7 mmol) napravi se rastvor u 160 ml dioksana. Kap po kap, doda se 125 mL 1M rastvora KOH i, smeša se meša na temperaturi sredine 1 h. Onda se doda 125 mL 1M HCl i, jedinjenje se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organska faza se suši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u obliku praha.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6 ; 300°K) 13.5-12 (m, 1H, OH) ; 8.1 8.0 (2s, 1H, CHO) ; 4.9 4.6 (2m, 1H, H tercijeran) ; 4.0-3.8 (m, 4H, etilendioksi) ; 4.2 3.7 (2ms, 1H, H alifatičan piperidin) ; 3.4 2.9 (2m, 1H, H alifatičan piperidin) ; 2.4-1.5 (m, 4H, H alifatičan piperidin) IR: ν : OH: 3500-2000 cm<-1>-C=O (kiselina aldehid) :1731 1655 cm<-1>
Korak C: metil 5’,6’-dihidro-8’H-spiro[1,3-dioksolan-2,7’-indolizin]-1’-karboksilat
U rastvor od 13,5 g (62,7 mmol) kiseline dobijene u Koraku B u 380 mL dihloroetana, sukcesivno se doda 39,5 mL (238,4 mmol) trietilamina, zatim 12,5 g (65,6 mmol) para-toluen sulfonil hlorida i 23,7 mL (238,4 mmol) metil hloroakrilata. Smeša se meša na 80°C u toku 18h. Reakciona smeša se onda filtrira kroz celit. Filtrat se ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3zatim sa zasićenim rastvorom NH4Cl. Organska faza se suši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se prečisti flash hromatografijom (gradijent heptan/etil acetat). Proizvod je dobijen u obliku čvrste supstance.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) 6.70 (d, 1H, pirol) ; 6.40 (d, 1H, pirol) ; 4.05 (t, 2H, H alifatičan, piperidin) ; 4.00 (m, 4H, etilendioksi) ; 3.70 (s, 3H, metil); 3.15 (s, 2H, H alifatičan piperidin) ; 2.05 (t, 2H, H alifatičan piperidin)
IR: ν :-C=O (estar): 1689 cm<-1>
Korak D: metil 3’-(6-formil-1,3-benzodioksol-5-il)-5’,6’-dihidro-8’H-spiro[1,3-dioksolan-2,7’-indolizin]-1’-karboksilat
Postupa se prema proceduri iz Koraka C Izrade 1.
Korak E : 6-[1’-(metoksikarbonil)-5’,6’-dihidro-8’H-spiro[1,3-dioksolan-2,7’-indolizin]-3’-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Postupa se prema proceduri iz Koraka D Izrade 1.
Izrada 9: 6-[1-(metoksikarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu, koji je opisan u Izradi 5, zamenjivanjem 2-bromo-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku C sa 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehidom.
Izrada 10: 4-metil-2-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu, koji je opisan u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-metilbenzaldehidom.
Izrada 11: 2-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu, koji je opisan u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-benzaldehidom.
Izrada 12: 6-[8-(metoksikarbonil)pirolo[1,2-a]pirimidin-6-il)-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
Korak A : metil pirolo[1,2-a]pirimidin-8-karboksilat
U rastvor od 6,2 g metil 2-pirimidin-2-ilacetata (40,75 mmol) u 250 mL acetona, sukcesivno se doda 14,04 g (167 mmol) praškastog NaHCO3, 13,2 mL (203,75 mmol) hloroacetaldehida, dalje 3,54g (40,75 mmol) litijum bromida. Smeša se greje na 60°C tokom 24 h. Reakciona smeša se onda ukoncentriše do suvog, pokupi sa etil acetatom, ispere sa vodom, suši nad MgSO4, filtrira i zatim, ukoncentriše do suvog. Tako dobijena čvrsta supstanca se onda prečišćava hromatografijom na silika gelu (AcOEt). Očekivani proizvod se dobija u vidu ulja. Maseni spektar:
Bruto formula : C8H8N2O2
LC/MS: m/z = [M+H]<+>= 177
Korak B: metil 6-(6-formil-1,3-benzodioksol-5-il)pirolo[1,2-a]pirimidin-8-karboksilat U rastvor od 3,93 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (22,3 mmol) u 80 mL anhidrovanog dimetilacetamida, doda se 7,66 g (33,45 mmol) 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida i 4,4g (44,6 mmol) kalijum acetata. Smeša se degasira pod azotom tokom 15 min. Onda se dodaje 1,56 g (2,23 mmol) katalizatora PdCl2(PPh3)4. Reakciona mešavina se greje na 130°C u toku 16h u inertnoj atmosferi. Nakon sušenja, ostatak se postavlja u dihlorometan, filtrira kroz sloj celita i zatim, filtrat se ispira sa vodom, suši preko MgSO4i ukoncentriše do suvog. Čvrsta supstanca crne boje se onda podvrgne hromatografiji na silika gelu (CH2Cl2/MeOH 5%). Očekivani proizvod se dobija u vidu čvrste supstance.
Maseni spektar :
Bruto formula : C17H12N2O3
LC/MS: m/z = [M+H]<+>= 325
Korak C: 6-[8-(metoksikarbonil)pirolo[1,2-a]pirimidin-6-il]1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina
U rastvor od 2,91 g (8,97 mmol) aldehida dobijenog u Koraku B u 140 mL acetona ohlađenog na 0°C, dodaje se 2-metilbuten, zatim, kap po kap, mešavina 2,8 g (17,94 mmol) NaH2PO4.2H2O i 2,84g (31,4 mmol) NaClO2kao rastvor u 30 mL vode. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 4h. Reakciona smeša se onda ukoncentriše pod vakuumom kako bi se uklonio aceton, postavlja na 0°C i zatim, zakiseli na pH = 2-3 dodavanjem, u vidu kapi, 5N rastvora HCl. Zapaža se formiranje taloga koji se filtrira, ispira sa vodom, onda sa dietil etrom i suši se pod vakuumom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 12.7 (m, 1H, COOH) ; 8.45 (d, 1H, H aromatičan, H pirolo[1,2-a]pirimidin); 8.19 (d, 1H, H aromatičan, H pirolo[1,2-a]pirimidin); 6.9 (dd, 1H, H aromatičan, H pirolo[1,2-a]pirimidin); 7.51 (s, 1H, H aromatičan) ; 7.21 (s, 1H, H aromatičan) ; 7.07 ( s, 1H, H aromatičan) ; 6.2 (s, 2H, H alifatični, O-CH2-O) ; 3.8 (s, 3H, H alifatični, COOCH3)
IR : ν -OH- : 3300 do 1800 cm<-1>; ν -CO- : 1705 cm<-1>, ν >C=C< : 1616 cm<-1>
Izrada 13: 4-metoksi-2-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu, opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-metoksibenzaldehidom.
Izrada 14: 5-metoksi-2-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu, opisanom u Izradi 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-5-metoksibenzaldehidom.
Izrada 15 : 7-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilna kiselina
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehidom.
Izrada 16: 2-[1-(metoksikarbonil)-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema proceduri iz Izrade 5, zamenjivanjem 2-bromo-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-benzaldehidom.
Izrada 17: 4-fluoro-2-[1-(metoksikarbonil)-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema proceduri iz Izrade 5, zamenjivanjem 2-bromo-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Izrada 18: 4-fluoro-2-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1, zamenjivanjem 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Izrada 1’: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
Korak A: 4-metilbenzensulfonat {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}metil
U rastvor od 30,2 g [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]metanola (185 mmol) u 750 mL dihlorometana sukcesivno se dodaje 91,71 g tozil hlorida (481 mmol), dalje, kap po kap, 122,3 mL N,N,N-trietilamina (740 mmol). Reakciona smeša se zatim meša na temperaturi sredine u trajanju od 20 h. Potom se razblaži sa dihlorometanom, sukcesivno ispere sa 1M rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3, dalje sa zasićenim rastvorom NaCl do neutralne reakcije. Organska faza se onda suši nad MgSO4, filtrira, ukoncentriše do suvog. Dobijena čvrsta supstanca se dalje solubiliše u minimalnoj zapremini dihlorometana, pa se doda u cikloheksan do formiranja precipitata. Ovaj talog se dalje filtrira i ispira sa cikloheksanom. Posle sušenja, naslovljeni proizvod se dobija u vidu kristala.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.75 (d, 2H , H aromatični, orto O-tozil); 7.6 (d, 2H , H aromatični, orho N-tozil); 7.5 (d, 2H , H aromatični, meta O-tozil); 7.3 (d, 2H , H aromatični, meta N-tozil); 7.15-6.9 (m, 4H, H aromatični, tetrahidro izohinolin); 4.4-4.15 (dd, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 4.25 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 4.0-3.8 (2dd, 2H, H alifatični, CH2-O-tozil) ; 2.7 (2dd, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3)
IR : ν : -SO2: 1339-1165 cm<-1>
Korak B: (3R)-3-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
U suspenziju od 8,15 g (214,8 mmol) LiAlH4u 800 mL metil terc-butil etra (MTBE), doda se 101,2 g ditozilnog derivata dobijenog u Koraku A (214,8 mmol) kao rastvora u 200 mL MTBE. Smeša se zatim greje na 50°C u toku 2h. Ostavlja se da se ohladi i, postavlja se na 0°C, pa se kap po kap, dodaje 12 mL 5N rastvora NaOH. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 45 minuta. Tako dobijena čvrsta supstanca se zatim filtrira, ispira sa MTBE zatim sa dihlorometanom. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog. Na taj način, dobija se proizvod iz naslova kao čvrsta supstanca.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.70 (d, 2H , H aromatični, orto N-tozil); 7.38 (d, 2H , H aromatični, meta N-tozil); 7.2-7.0 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 4.4 (m, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 4.3 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 2.85-2.51 (2dd, 2H, H alifatični, tetrahidro izohinolin); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, tetrahidroizohinolin-CH3)
IR : ν : -SO2: 1332-1154 cm<-1>
Korak C: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
U rastvor od 31,15 g (103,15 mmol) monotozilnog derivata dobijenog u Koraku B u 500 mL anhidrovanog metanola, doda se 3,92g (161 mmol) elementarnog magnezijuma špatulom. Smeša se pod ultrazvukom meša tokom 96 h. Reakciona smeša se zatim filtrira i čvrsta supstanca nekoliko puta ispere sa metanolom. Filtrat se potom ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja na hromatografskoj koloni silika gela (dihlorometan /EtOH /NH4OH), naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 3.90 (m, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 2.85 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 2.68-2.4 (2dd, 2H, H alifatični, tetrahidro izohinolin); 1.12 (d, 3H, tetrahidroizohinolin-CH3) ; 2.9-2.3 (m, široka, 1H, HN(tetrahidroizohinolin))
IR : ν : -NH : 3248 cm<-1>
Korak D: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
U rastvor od 14,3 g (97.20 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 20 mL anhidrovanog etanola, u vidu kapi se doda 100 mL rastvora 1M etarskog hlorovodonika. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1h, onda se filtrira. Tako dobijeni kristali se ispiraju sa etil etrom. Posle sušenja, naslovljeni proizvod se dobija u vidu kristala.
<1>H NMR: δ: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 9.57 (m, široka, 2H, NH2<+>(tetrahidro izohinolin).
7.22 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 4.27 (s, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 3.52 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 3.03--2.85 (2dd, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 1.39 (d, 3H, tetrahidro izohinolin-CH3)
IR : ν : -NH2<+>: 3000-2300 cm<-1>; ν : -CH aromatičan : 766 cm<-1>
Izrada 2’: (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
Korak A: terc-butil (3S)-3-(2-morfolino-2-okso-etil)-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karboksilat
U rastvor od 3 g (10,30 mmol) [(3S)-2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]sirćetne kiseline u 100mL dihlorometana, kap po kap se doda 1,10 mL (11,32 mmol) morfolina, takođe, kap po kap 4,3 mL (30,9 mmol) trietilamina, 2,20 g (12,40 mmol) 1,2-dihlorometana i 1,70g (1,68 mmol) hidroksibenzotriazola. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 15 h. Reakciona smeša se dalje razblaži sa dihlorometanom, sukcesivno ispira sa 1M rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3, dalje sa zasićenim rastvorom NaCl do neutralne reakcije. Organske faze se onda osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan /MeOH), naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 4.70 (m, 1H, H alifatični, CH tetrahidroizohinolin); 4.75-4.20 (2m, 2H, H alifatični, CH2u alfa od N tetrahidroizohinolina); 3.60 (m, 8H, H alifatični, morfolin); 3.00 et 2.70 (2dd, 2H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 2.50-2.20 (2d, 2H, H alifatični, CH2CO); 1.40 (s, 9H, tBu)
IR : ν : C=O : 1687 ;1625 cm<-1>
Korak B: 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]etanon hidrohlorid
U rastvor od 2,88 g (7,18 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku A u 16 mL dihlorometana, u vidu kapi se doda 80 mL (80 mmol) rastvora 1M etarskog hlorovodonika. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 15 h, zatim se suspenzija filtrira i talog ispira sa etrom. Posle sušenja, naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste supstance.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.80-9.50 (m, 2H, NH2<+>); 7.30-7.10 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 4.30 (m, 2H, H alifatični, CH2alfa prema N tetrahidroizohinolin); 3.80 (m, 1H, H alifatični, CH tetrahidroizohinolin); 3.70-3.40 (2m, 8H, H alifatični, morfolin); 3.15 i 2.8 (m, 4H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinolin i CH2CO)
IR : ν : -NH2<+>: 2800-1900 cm<-1>; ν : C=O : 1620 cm<-1>
Korak C: (3S)-3-[2-(morplrolin-4il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
Pripremi se rastvor od 2,2 g (7,44 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku B u 22 mL MTBE i 5 mL dihlorometana. Posle hlađenja na 0°C u ledenom kupatilu, u njega se, kap po kap, doda 15 mL (15 mmol) 1M rastvora LiAlH4u tetrahidrofuranu. Smeša se zatim meša na temperaturi sredine u toku 6 h. Postavlja se na 0°C, pa se u vidu kapi doda 1 mL 5N rastvor NaOH. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 45 minuta. Čvrsta supstanca se zatim filtrira i ispira sa MTBE, zatim sa dihlorometanom i, filtrat se ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se razblaži sa dihlorometanom i, kap po kap se doda u 6,3 mL rastvora 1M etarskog hlorovodonika. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 1h, potom filtrira. Tako dobijeni kristali se ispiraju sa etil etrom. Posle sušenja, naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste supstance.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.35 9.80 (2m, 2H, NH2<+>); 10.00 (m, H, NH<+>); 7.20 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 4.30 (s, 2H, H alifatični, CH2alfa prema N tetrahidroizohinolin); 4.00 3.85 (2m, 4H, H alifatični, CH2alfa prema e N morfolin); 3.70 (m, 1H, H alifatični, CH tetrahidroizohinolin); 3.55-3.30 (m, 4H, H alifatični, CH alfa prema O morfolin i CH2-morfolin); 3.15 (dd, 1H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinolin); 3.10 (m, 2H, H alifatičan, CH alfa prema O morfolin) ; 2.90 (dd, 1H, H alifatičan, CH2tetrahidroizohinolin); 2.30 2.15 (2m, 2H, H alifatičan, CH2-tetrahidroizohinolin)
IR : ν : NH<+>/ -NH2<+>: između 3500 i 2250 cm<-1>; ν : C=C : slaba 1593 cm<-1>; ν : C-H aromatičan :765 cm<-1>
Izrada 3’: terc-butil {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]etil}karbamat
Korak A: benzil (3S)-3-(2-hidroksietil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija polazeći od (3S)-2-[(benziloksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-karboksilne kiseline na osnovu protokola iz literature (Jinlong Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14, 1795, 2004).
Korak B: benzil (3S)-3-{2-[(metilsulfonil)oksi]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 10,6 g jedinjenja iz Koraka A (35,6 mmol) u 350 mL anhidrovanog CH2Cl2stavljenog na 0°C, sukcesivno se dodaju trietilamin 10,1 mL (71,2 mmol) dalje, kap po kap, metansulfonil hlorid 3,1 mL (39 mmol). Reakciona smeša se onda meša na temperaturi sredine u toku 2h. Zatim se izvrši hidroliza postepenim dodavanjem vode. Proizvod se ekstrahuje nekoliko puta sa CH2Cl2. Organske faze se zatim spoje i sukcesivno ispiraju sa 1N rastvorom HCl, zasićenim rastvorom NaCl, zasićenim rastvorom NaHCO3i zasićenim rastvorom NaCl do neutralne reakcije. Dalje se suše nad MgSO4i ukoncentrišu do suvog. Posle prečišćavanja putem hromatografije na silika gelu (gradijent petrol etar / AcOEt), dobija se očekivani proizvod u obliku pene.
LC/MS: m/z = (M H)<+>= 375
Korak C: benzil (3S)-3-(cijanometil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 15,4 g derivata dobijenog u Koraku B (41,02 mmol) u 250 mL anhidrovanog DMSO, doda se 22g (449 mmol) natrijum cijanida. Smeša se dalje greje na 60°C u toku 12 h. Ostavlja se da se ohladi, dalje se reakciona smeša razblaži dodavanjem etil acetata. Zatim se izvrši hidroliza sa zasićenim rastvorom NaHCO3. Nakon 2 sledeće ekstrakcije sa etil acetatom, organske faze se spoje, isperu sa H2O, osuše nad MgSO4i ukoncentrišu do suvog. Posle prečišćavanja putem hromatografije na silika gelu (heksan/ AcOEt 7/3), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
LC/MS: m/z = [M+H]<+>= 307.1
Korak D: benzil (3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 15,4 g derivata dobijenog u Koraku C (50,3 mmol) u 300 mL anhidrovanog THF-a stavljenog na 0°C, u vidu kapi se doda 1N rastvor BH3-THF. Reakciona smeša se ostavlja da se progresivno vrati na temperaturu sredine, zatim se mešavina meša u toku 14h. Reakciona smeša se zatim hidrolizuje postepenim dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl. Posle 2 ekstrakcije sa etil acetatom, organske faze se spoje i suše nad MgSO4. Nakon ukoncentrisavanja do suvog, dobija se očekivani proizvod u obliku pene koji se direktno, bez prethodnog prečišćavanja, koristi u sledećem koraku zaštite.
Korak E: benzil (3S)-3-{2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat
U rastvor od 15,6 g derivata dobijenog u Koraku D (50,3 mmol) u 670 mL CH2Cl2, sukcesivno se dodaje 13.2 g (60,36 mmol) Boc2O špatulom, trietilamin 14 mL (100,6 mmol) i DMAP u katalitičkoj količini. Smeša se meša na temperaturi sredine u toku 5h. Reakciona smeša se onda hidrolizuje sa vodom i ekstrahuje 2 puta sa CH2Cl2. Organske faze se spoje, isperu sa vodom i osuše nad MgSO4. Nakon ukoncentrisavanja do suvog i prečišćavanja putem hromatografije na silika gelu (gradijent heptan/AcOEt), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
LC/MS: m/z = (M H)<+>= 411
Korak F: terc-butil {2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]etil}karbamat
U rastvor od 10,4 g derivata dobijenog u Koraku E (25,5 mmol) u 210 mL anhidrovanog MeOH, doda se 2,71 g (2,55 mmol) Pd/C 10%. Mešavina se degasira tokom 30 minuta i, dalje se meša u atmosferi vodonika u toku 16h. Reakciona smeša se zatim filtrira i ukoncentriše do suvog. Očekivani proizvod se dobija u vidu čvrste supstance koja se postavlja u mešavinu pentan/Et2O (90/10), triturira i filtrira. Posle sušenja, dobija se proizvod u vidu čvrste supstance.
<1>H NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.1-6.98 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 6.83 (m, 1H, CH2NHBoc) ; 3.85 (s, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 3.09 (q, 2H, CH2NHBoc); 2.73 (m, 1H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 2.70 i 2.39 (2m, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 1.63 (m , 2H, H alifatični) ; 1.38 (s, 9H, NHCOOtBu)
IR : ν : >NH : 3378, -3201 cm<-1>(amin, amid) ; ν : >C=O : 1683 cm<-1>(amid) ; ν : >NH : 1524 cm<-1>(amid) ; ν : >C=O : 1168 cm<-1>
LC/MS: m/z = [M+H]<+>= 277
Izrada 4’: (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Korak A: 4-metilbenzensulfonat {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}metil
Procedura je identična kao ona u Koraku A Izrade 1’.
Korak B: terc-butil 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oksopropanoat
U suspenziju od 1 g NaH (60%) (25,08 mmol) u 30 mL MTBE, u vidu kapi se doda rastvor od terc-butil 5 g 3-morfolino-3-oksopropanoata (21,81 mmol) u 20 mL anhidrovanog MTBE. Ova suspenzija se meša na temperaturi sredine u toku 1h, zatim se dodaje jedinjenje dobijeno u Koraku A u obliku praha. Smeša se meša na 60°C tokom 30h. Doda se zasićeni rastvor od 100 mL amonijum hlorida. Ovaj rastvor se ekstrahuje u dihlorometanu. Organska faza se onda suši nad MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja na hromatografskoj koloni silika gela (dihlorometan/MeOH), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR (ATR) cm<-1>: ν : >C=O : 1731 (estar); ν : >C=O : 1644 (amid) ; ν : -SO2 : 1334-1156 ; ν : >C-O-C< : 1115; γ: >CHAr : 815-746-709
Korak C: 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oksopropanska kiselina
U rastvor od 9,5 g (17,97 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku B u 40 mL dioksana, u vidu kapi se doda 20 mL 4M rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Smeša se meša na temperaturi sredine tokom 48h, potom se rastvor ukoncentriše do suvog. Posle sušenja, dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm<-1>: v : -OH : 3500 do 2000; ν : >C=O : 1727 (kiselina); ν : >C=O : 1634 (amid); v : -SO2: 1330-1155
Korak D: 3-{(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il) propan-1-on
U rastvor od 7,80 g (16,51 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 100mL DMSO, doda se 1,16 g (19,83 mmol) čvrstog natrijum hlorida, zatim u vidu kapi 5 mL vode. Smeša se meša na 130°C tokom 1h, a onda se rastvor ukoncentriše na 3/4. Reakciona smeša se zatim razblaži sa dihlorometanom, sukcesivno ispere sa zasićenim rastvorom litijum hlorida, a onda zasićenim rastvorom NaCl. Organska faza se onda suši nad MgSO4, filtrira, ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja na hromatografskoj koloni silika gela (cikloheksan/etil acetat), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (kvad., 2 H)
IR (ATR) cm<-1>: ν : >C=O : 1639 ; ν : -SO2: 1331-1156 ; γ : >CH-Ar : 815-675
Korak E: (3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]3-[3-(morfolin-4-il)propil]1,2,3,4-tetrahidroizohinolin U rastvor od 6,0 g (14,0 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku D u 60mL MTBE i 14 mL dihlorometana, dodaje se, deo po deo, 1,06g (28 mmol) LAH u toku 5 minuta. Sastav se meša na temperaturi sredine tokom 15 h. U vidu kapi se doda 1,5 mL vode i meša se u toku 15min. Zatim, kap po kap, dodje se 1,5mL 5M sode i meša se 15min. Reakciona smeša se zatim razblaži sa MTBE i dihlorometanom. Dalje, suspenzija se filtrira i talog se ispere sa MTBE i dihlorometanom. Organska faza se onda suši nad MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja na hromatografskoj koloni silika gela (dihlorometan /EtOH /NH4OH), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (masiv, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm<-1>: ν : -SO2: 1333-1158
Korak F : (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
U rastvor od 1,50 g (3,62 mmol) derivata dobijenog u Koraku E u 20 mL anhidrovanog metanola, doda se 2,0 g (82,3 mmol) elementarnog magnezijuma špatulom. Mešavina se pod ultrazvukom meša tokom 96 h. Reakciona mešavina se potom filtrira, čvrsta supstanca nekoliko puta ispira sa metanolom i, filtrat se ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja na hromatografskoj koloni silika gela (dihlorometan /EtOH /NH4OH), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm : 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm<-1>: ν : >NH2<+>/NH<+>: 3500-2300 ; ν : >C-O-C< : 1115
Masena visoke rezolucije (ESI+-/FIA/HR) :
Bruto formula : C16H24N2O
[M+H]<+>izračunat : 261.1961
[M+H]<+>izmeren : 261.1959
Izrada 5’: (3S)-3-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid Postupa se prema proceduri iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 3,3-difluoro-1-piperidinom.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.3 (m, 1H, NH<+>) ; 10.2-9.8 (m, 2H, NH2<+>); 7.25 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 4.3 (široka s, 2H, H alifatični, CH tetrahidroizohinolin); 4.0-3.3 (m, 7H, H alifatični) ; 3.15-2.95 ( dd, 2H, H alifatični, CH tetrahidroizohinolin); 2.4-1.9 (m, 6H, H alifatični, H 3,3-difluoro-1-piperidin)
IR : ν : NH<+>/NH2<+>: između 300 i 2500 cm<-1>; ν : C-F : 1204 cm<-1>
Izrada 6’ : (3S)-3-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2’, zamenjivanjem morfolina korišćenog u Koraku A sa 3-metoksiazetidinom.
<1>H NMR : δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 11.3 (m, 1H, NH<+>); 10.00 (m, 2H, NH2<+>); 7.20 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 4.4 (m, 1H, H alifatičan, 3-metoksi azetidin) ; 4.30 (s, 2H, H alifatični, tetrahidroizohinolin); 4.2 -3.45 (m, 4H, 3-metoksiazetidin) ; 4.2 -3.6 (m, 3H , H alifatični) ; 3.1 et 2.95 (dd, 2H, H alifatični); 3.25 (s, 3H, OCH3)
Izrada 7’: (3S)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1’, zamenjivanjem [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]metanola korišćenog u Koraku A sa [(3R)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]metanolom.
Izrada 1": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amin
Korak A: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}anilin
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno polazeći od 4-aminofenola u THF-u u prisustvu imidazola i terc-butil(dimetil)silil hlorida prema protokolu, koji je opisan u literaturi (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecarlar Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.45-6.55 (dd, 4H, H aromatični); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph) ; 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR : ν : -NH2<+>: 3300-3400 cm<-1>
Korak B: N-14-[terc-butil(dimetil)silil]oksifenil]-1-metil-pirazol-4-amin
U rastvor od 30,8 g (0,137 mol) jedinjenja iz Koraka A u 525 mL anhidrovanog toluena, sukcesivno se doda 29,8g natrijum terc-butilata (0,310 mol), 4,55 g Pd2(dba)3(takođe se naziva tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)) (4,96 mmol), 4,81 g 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-izopropil-1,1’-bifenila (9,91 mmol) i 12,8 mL 4-bromo-1-metil-1H-pirazola (0,124 mol). Smeša se degasira pod argonom u trajanju od 30 min, a zatim se greje na refluksu 3 h. Ostavlja se da se ohladi. Reakciona smeša se ukoncentriše do suvog, zatim se postavlja u dihlorometan, filtrira kroz celit, potom nanovo ukoncentriše do suvog. Ostatak se onda prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/AcOEt) kako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.55 (s, 1H, pirazol); 7.23 (s, 1H, pirazol); 7.18 (široka s, 1H, NH2-PI1); 6.64 (m, 4H, H aromatični); 3.77 (s, 3H, CH3-pirazol); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR : v -NH<+>: 3275 cm<-1>; v Ar i C=N : 1577 i 1502 cm<-1>; v -Si-C-: 1236 cm<-1>; v -Si-O-: 898 cm<-1>; v -Si-C-: 828, 774 cm<-1>
Izrada 2" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 5-bromo-1-metil-1H-indolom.
Izrada 3" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-amin
Korak A : 5-bromo-1[2-(morfolin-4 il)etil]-1H-indol
U suspenziju NaH (4,5 g ; 112 mmol) u anhidrovanom THF-u (300 mL) stavljenom na 0°C, iz delova se dodaje 5-bromo-1H-indol (10,4 g ; 51 mmol). Posle 20 minuta mešanja na 0°C, 4-(2-hloroetil)morfolin hidrohlorid (10,4 g ; 56 mmol) se, deo po deo, dodaje tokom 1h. Posle mešanja na temperaturi sredine preko noći, reakciona smeša se tokom 5h ostavlja na 80°C. Dalje se sipa u mešavinu vodenog natrijum bikarbonata i diholorometana. Vodena faza se ekstrahuje u dihlorometanu. Organska faza se suši nad MgSO4, ukoncentriše do suvog i ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH) kako se dobija očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; CDCl3; 300K) :7.75 (d, 1H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 6.40 (d, 1H) ; 4.20 (t, 2H) ; 3.70 (m, 4H) ; 2.75 (t, 2H) ; 2.45 (m, 4H)
Korak B : 5-bromo-1-[2-(morfolin-4il)etil]-1H-indol
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa jedinjenjem dobijenim u Koraku A.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.35 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.85 (d, 3H); 6.70 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.25 (d, 1H), 4.20 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.45 (m, 4H); 1.45 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
Izrada 4" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)sililloksilfenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", zamenjivanjem 5-bromobindola korišćenog u Koraku A sa 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indolom.
Izrada 5": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-4-fluoroanilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 1-bromo-4-fluorobenzenom.
Izrada 6" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi)fenil)-3-fluoro-4-metilanilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromo-2-fluoro-1-metilbenzenom.
Izrada 7" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 5-bromo-1-metil-1H-indazolom.
Izrada 8" : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-fenilanilin
U rastvor od 12 g 4-anilinofenola (64,7 mmol) u 200 mL acetonitrila na temperaturi sredine se doda 6,7 g imidazola (97,05 mmol) i 11,7 g terc-butil(hloro)dimetilsilana (77,64 mmol). Smeša se meša na 70°C tokom 4 sata. Dalje, reakciona smeša se doda u vodu i ekstrahuje sa etrom. Organska faza se zatim suši preko magnezijum sulfata, zatim filtrira i upari do suvog. Tako dobijen sirov proizvod se onda prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar / dihlorometan). Naslovljeni proizvod je dobijen u obliku praha.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.84 (s, 1H NH) ; 7.17 (t, 2H anilin) ; 6.98 (d, 2H fenoksi) ; 6.94 (d, 2H anilin) ; 6.76 (d, 2H fenoksi) ; 6.72(t, 1H anilin) ; 0.95 (s, 9H terc-butil) ; 0.15 (s, 6H dimetil)
IR : v : >NH : 3403 cm<-1>; >Ar : 1597 cm<-1>
Izrada 9" : 4-benziloksi-N-fenil-anilin
U rastvor 4-hidroksi-N-fenil-anilina (30 g ; 162 mmol) u acetonitrilu (400 mL), doda se 58 g Cs2CO3(178 mmol) i meša se u toku 15 minuta na temperaturi sredine. Zatim se dodaje, kap po kap, benzil bromid (22.5 mL; 178 mmol), a onda se reakciona smeša greje na refluksu u toku 4h. Posle filtriranja i ispiranja sa acetonitrilom, filtrat se ukoncentriše i podvrgne hromatografiji na silika gelu (gradijent petrol etar / AcOEt). Proizvod iz naslova se tako dobija u vidu bezbojne čvrste supstance.
Izrada 10": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi)fenil)-3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi] anilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 3", zamenjivanjem 5-bromo-1H-indola korišćenog u Koraku A sa 4-bromo-2-fluorofenolom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :7.75 (d, 1H) ; 7 (dd, 1H); 6.9 (d, 2H) ; 6.75 (m, 3H) ; 6.7 (ddd, 1H) ; 4.05 (t, 2H) ; 3.6 (t, 4H) ; 2.65 (t, 2H) ; 2.45 (t, 4H) ; 0.95 (s, 9H) ; 0.2 (s, 6H)
Izrada 11": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridin-4-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromopiridinom.
IR : v -NH- : 3200 i 2500 cm<-1>; v -Si-O-: 902 cm<-1>; v -Si-C-: 820 cm<-1>
Izrada 12": 3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)amino]benzonitril
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 3-bromobenzonitrilom.
Izrada 13": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi)fenil)-3-fluoroanilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 1-bromo-3-fluorobenzenom.
Izrada 14": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3,4-difluoroanilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromo-1,2-difluorobenzenom.
Izrada 15": 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}anilin
Korak A : 1-(4-bromobenzil)-3,3-difluoropiperidin
U rastvor 4-bromobenzaldehida (500 mg ; 2,7 mmol) u 12 mL dihlorometana, ovim redom se dodaju, 3,3-difluoropiperidin hidrohlorid (470 mg; 3 mmol), natrijum triacetoksiborohidrid (860 mg; 4 mmol) i sirćetna kiselina (0.17 mL; 3 mmol). Posle 1h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se doda u mešavinu vodenog natrijum bikarbonata i diholorometana. Vodena faza se ekstrahuje u dihlorometanu. Organska faza se suši nad MgSO4, ukoncentriše do suvog i ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH) kako se dobija očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :7.55 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.7 (t, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.65 (m, 2H)
Korak B : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}anilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 1-[(4-bromofenil)metil]-3,3-difluoro-piperidinom.
Izrada 16": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)hinolin-6-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 6-bromo-hinolinom.
IR : v -NH- : 3300 cm<-1>
Izrada 17": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-2-metilpiridin-4-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromo-2-metil-piridinom.
IR : v -NH- : 3200 i 3100 cm<-1>
Izrada 18" : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 5-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridinom (dobijen prema protokolu iz literature: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR : v :-NH- : 3278 cm<-1>; v :-C=C- aromatični: 1605 cm<-1>
Izrada 19": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridin-3-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 3-bromo-piridinom.
Izrada 20": 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}anilin
Korak A : 2-(4-bromofenil)-1-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etanon
U rastvor 4-bromofenilsirćetne kiseline (4 g ; 18,6 mmol) i 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida (2,5 g ; 20,4 mmol) u dihlorometanu (190 mL) dodaju se EDC (3,8 g ; 22,3 mmol), HOBt (3 g ; 22,3 mmol) i trietilamin (1,3 mL ; 593 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se meša u toku 17h na temperaturi sredine, zatim se doda u mešavinu vodenog rastvora natrijum bikarbonata i etil acetata. Vodena faza se ekstrahuje u etil acetatu. Organska faza se ispere sa 0,1N hlorovodoničnom kiselinom, vodom i slanim rastvorom pre sušenja preko MgSO4i ukoncentrisavanja do suvog. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar/etil acetat) kako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :7.5 (d, 2H) ; 7.2 (d, 2H) ; 3.8 (t, 2H) ; 3.7 (s, 3H) ; 3.5 (t, 2H) ; 2 (m, 2H) ; 1.6 (m, 2H)
Korak B : 1-[2-(4-bromofenil)etil]-3,3-difluoropiperidin
U rastvor jedinjenja iz Koraka A (4,6 g ; 14,5 mmol) u anhidrovanom THF-u (145 mL) doda se 1M rastvor dimetil boransumpora u THF-u (14.5 mL ; 14,5 mmol). Reakciona mešavina se greje na 80°C tokom 3h, zatim se rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se tretira metanolom (50 mL), zatim sa 5N HCl (5,8 mL). Posle mešanja na temperaturi sredine preko noći i 3h na refluksu, pH reakcione smeše se podešava na 8 pomoću zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, zatim se vodena faza ekstrahuje u dihlorometanu. Organska faza se suši preko MgSO4, ukoncentriše do suvog i ostatak prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH) kako se dobija očekivani proizvod u vidu ulja.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :7.45 (d, 2H); 7.20 (d, 2H); 2.71 (m, 2H); 2.69 (t, 2H); 2.58 (dd, 2H); 2.45 (dd, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.63 (m, 2H)
Korak C: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]fenil}anilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa jedinjenjem iz Koraka B.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :7.7 (s, 1H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.39 (t, 2H) ; 7.31 (t, 1H) ; 7.0 (m, 4H) ; 6.9 (d, 2H) ; 6.81 (d, 2H) ; 5.05 (s, 2H) ; 2.7 (t, 2H) ; 2.6 (t, 2H) ; 2.5 (t, 2H) ; 2.45 (t, 2H) ; 1.89 (m, 2H) ; 1.68 (m, 2H)
Izrada 21": 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}-N-{4-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil]fenil}anilin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 19", zamenjivanjem u Koraku A 3,3-difluoropiperidin hidrohlorida sa 3,3-difluoropirolidin hidrohloridom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) :7.7 (s, 1H) ; 7.45 (d, 2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.34 (t, 1H) ; 7.05-6.85 (m, 8H) ; 5.05 (s, 2H); 2.9 (t, 2H); 2.75-2.25 (m, 8H)
Izrada 22": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-2,6-dimetilpiridin-4-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromo-2,6-dimetilpiridinom.
IR : v : -NH- : 3300 i 2700 cm<-1>; v :-Si-O-: 900 cm<-1>; v : -Si-C-: 823 cm<-1>
Izrada 23": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 2", zamenjivanjem 5-bromobindola korišćenog u Koraku A sa 4-bromo-1H-pirazolom.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.61 (s, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.18 (s, 1H); 6.65 (m, 4H); 4.15 (t, 2H); 3.55 (t, 4H); 2.7 (t, 2H); 2.4 (t, 4H); 0.95 (s, 9H); 0.15 (s, 6h)
Izrada 24": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-fluoropiridin-4-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1 ", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromo-3-fluoro-piridinom.
IR : v -NH- : 3200 i 3000 cm<-1>; v -Si-O-: 900 cm<-1>; v -Si-C-: 820 cm<-1>
Izrada 25": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)imidazo[1,2-a] piridin-7-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 7-bromoimidazo[1,2-a]piridinom (pripremljenim polazeći od 4-bromopiridin-2-amina prema protokolu iz literature: WO 2008124323 A1).
IR : v -NH- : 3300-3000 cm<-1>; v -C=N-: 1652 cm<-1>; v -C=C-: 1610 cm<-1>; v -Si-C-: 1236 cm<-1>; v -Si-O-: 898 cm<-1>; v -Si-C-: 828, 774 cm<-1>
Izrada 26": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-2-metil imidazo[1,2-a]piridin-7-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 7-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridinom (pripremljenim polazeći od 4-bromopiridin-2-amina prema protokolu iz literature: A. J. Helliot et al J. Heterocyclic Chemistry 19, 1437, 1982).
IR : v -NH- : 3300-3000 cm<-1>; v -C=N-: 1652 cm<-1>; v -C=C-: 1610 cm<-1>; v -Si-C-: 1236 cm<-1>, v -Si-O-: 898 cm<-1>; v -Si-C-: 828, 774 cm<-1>
Izrada 27": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-6-metilpiridin-3-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 3-bromo-6-metil-piridinom.
IR : v -NH- : 3251 cm<-1>; v -C=C- aromatični: 1605 cm<-1>
Izrada 28": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-5-fluoropiridin-3-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 3-bromo-5-fluoro-piridinom.
IR : v -NH- : 3400-3000 cm<-1>; v -C-F-: 1245 cm<-1>
Izrada 29": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-2-metoksipiridin-4-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromo-2-metoksi-piridinom.
IR : v -NH- : 3200 i 3000 cm<-1>; v -C=C aromatični-: 1618, 1601 cm<-1>
Izrada 30": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-2-(propan-2-il)piridin-4-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromo-2-(propan-2-il)piridinom.
IR : v -NH- : 3300 i 3100 cm<-1>
Izrada 31": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 6-bromopirazolo[1,5-a]pirimidinom.
IR : v -NH- : 3272 cm<-1>; v -C=N-: 1634 cm<-1>; v -C=C-: 1616 cm<-1>
Izrada 32": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3,3a-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-6-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 6-bromo-3,3a-dihidro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinom, pripremljenim prema literaturi (WO 2011015343) polazeći od 4H-1,2,4-triazol-3-amina i 2-bromopropandiala.
IR : v -NH- : 3244 cm<-1>
Izrada 33": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridin-4-amin 1-oksid
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromopiridin 1-oksidom, pripremljenim prema literaturi (WO 2009117269) polazeći od 4-bromopiridina.
IR : v -NH- : 3246 cm<-1>; v -C=C- aromatični : 1618 cm<-1>
Maseni spektar :
Bruto formula : C17H24N2O2Si
[M]<+>. izmeren m/z: 316
[M-O]<+>. izmeren m/z: 300
[M-C4H9]<+>. izmeren m/z: 259
Izrada 34": N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksifenil]-1-metil-piridin-1-ijum-4-amin hlorid
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromo-1-metil-piridin-1-ijum hloridom, pripremljenim prema literaturi polazeći od 4-bromopiridina.
Izrada 35": N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksifenil]-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridin-5-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 5-bromo-1-metil-pirazolo[3,4-b]piridinom, pripremljenim prema literaturi (WO 2006052568).
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.33 (d, 1 H), 7.94 (sl, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.76 (d, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.17 (s, 6 H)
IR (ATR) cm<-1>: 3290 v >OH ; 1503 v Ar ; 1249 γ -Si-CH3
Izrada 36": N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksifenil]-3-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-amin
Postupa se prema proceduri iz Izrade 1", zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 6-bromo-3-metil-pirazolo[1,5-a]pirimidinom, pripremljenom prema literaturi (WO 2011015343 i WO2011049917).
<1>H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 8.49 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7 (d, 2 H), 6.81 (d, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 0.98 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H)
IR (ATR) cm<-1>: 3257 v >NH
Amini NHR3R4u kojima R3i R4predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, aril grupu ili heteroaril grupu se dobijaju prema procedurama opisanim u literaturi (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Reakcija kojom se vrši zaštita hidroksi funkcionalne grupe 4-anilinofenola, opisana u Izradi 8", može da se primeni na različite sekundarne amine NHR3R4(kako su prethodno definisani), koji imaju jednu ili više hidroksi grupa, kada se oni mogu komercijalno nabavati. Alternativno, sekundarni amini koji nose najmanje jedan hidroksi supstituent mogu biti sintetisani direktno u zaštićenom obliku, tj. polazeći od reaktiva u kojima je hidroksi funkcionalna grupa prethodno zaštićena. Od zaštitnih grupa, posebno su poželjne terc-butil(dimetil)sililoksi i benziloksi.
Od amina NHR3R4koji imaju hidroksi supstituent, a koji se koriste za sintezu jedinjenja pronalaska, mogu se navesti: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-hloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoksi)anilino]fenol, 4-[4-hidroksianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]cikloheksanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-hinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1’-metil-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropan-1,3’-indol]-5’-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) amino]fenol, 4-[4-metoksi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 2-fluoro-4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-izopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-hloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1Hpirolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4hidroksifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-metoksifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroksi fenil)amino]benzonitril, 4-[(3-hlorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciklobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitril, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciklopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino) fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoksifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoksi fenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroksifenil)amino]-2-metoksibenzonitril, 4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}fenol, 4-(metilamino)fenol, 4-(etilamino)fenol i 4-(propan-2-ilamino)fenol.
Funkcija(e) hidroksi grupe(a) sekundarnih amina, navedenih ovde u nastavku, prethodno se zaštite pomoću prikladne zaštitne grupe pre kuplovanja sa kiselinskim derivatom jedinjenja formule (VII) kako je definisano u prethodnoj opštoj proceduri.
Primer 1. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A : metil 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
U rastvor od 2 g jedinjenja iz Izrade 1 u 20 mL dihlorometana, dodaju se na temperaturi sredine 5,5 mL N,N,N- trietilamina (6,96 mmol), jedinjenje iz Izrade l’ (6,96 mmol), dalje, 0,94 g hidroksibenzotriazola (HOBT) i 1,34 g 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (6,96 mmol). Reakciona smeša se zatim meša na temperaturi sredine tokom 1 noći, a zatim se doda u rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se zatim osuši nad magnezijum sulfatom, zatim se filtrira i upari do suvog. Tako dobijen sirov proizvod se onda prečišćava putem hromatografije na silika gelu (gradijent heptan/ AcOEt) kako se dobija očekivani proizvod.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.2-6.8 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolin) ; 7.10 (s, 1H, H aromatičan, benzodioksol) ; 6.92 (s, 1H, H aromatičan, benzodioksol) ; 6.25 (m, 1H, H tetrahidroindolizin); 6.10 (s, 2H, H alifatični, OCH2O) ; 4.80 (m, 1H, H alifatičan, H tetrahidroizohinolin) ; 4.20 (m, 1H, H alifatičan, H tetrahidroizohinolin) ; 4.1-3.5 (m, 3H) ; 3.60 (s, 3H, COOCH3) ; 2.90 (m, 2H, H alifatični, H tetrahidroindolizin); 2.45 (m, 2H, H alifatični, H tetrahidroizohinolin) ; 1.70 (m, 4H, H alifatični, H tetrahidroindolizin); 0.80 (m, 3H, H alifatični, CH3-THIQ).
IR : v : >C=O 1694 cm<-1>(konjugovan estar); v : >C=O 1624 cm<-1>(amid); v : >C-Ar 772-742 cm<-1>
Korak B: litijum 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
U rastvor koji se sastoji od 8,26 mmol jedinjenja iz Koraka A u 24 mL dioksana dodaje se rastvor litijum hidroksida (675 mg, 16,1 mmol). Sastav se postavlja u mikrotalasnu peć na 140 W, 100°C u trajanju od 2h30. Reakciona mešavina se onda filtrira i upari. Tako dobijena masa u čvrstom stanju se suši na 40°C u sušnici, u prisustvu P2O5.
Korak C: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il}karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metltil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor koji se sastoji od 4,73 mmol jedinjenja iz Koraka B u 47 mL dihlorometana kap po kap, doda se 1,2 mL oksalil hlorida na 0°C. Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 11 sati, zatim se nekoliko puta upari zajedno sa dihlorometanom. Od tako dobijenog proizvoda se pravi suspenzija u 37 mL dihlorometana, a onda se dodaje u rastvor sastavljen od 7,1 mmol jedinjenja dobijenog u Izradi 2" u 10 mL dihlorometana i u prisustvu 0,6 mL piridina (7,1 mmol). Sastav se meša na temperaturi sredine preko noći. Reakciona mešavina se ukoncentriše, prečisti putem hromatografije na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol) kako se dobija očekivani proizvod.
Korak D: N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor koji sadrži 2,3 mmol jedinjenja dobijenog u Koraku C u 4 mL metanola, doda se 0,646 g (11,5 mmol) kalijum hidroksida rastvorenog u 8 mL metanola. Sastav se meša na temperaturi sredine u toku 30 min. Reakciona smeša se onda razblaži u dihlorometanu i uzastopno ispere sa 1N HCl, zasićenim rastvorom NaHCO3, zatim zasićenim rastvorom NaCl sve dok se ne dostigne neutralan pH. Organska faza se onda suši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečišćava preko silika gela (gradijent dihlorometan/metanol), zatim se izvrši liofilizacija kako se dobija očekivani proizvod.
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C42H38CN4O5
[M+H]<+>izračunat : 679.2920
[M+H]<+>izmeren : 679.2908
Primer 2. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema procedurama opisanim u Koracima A-D Primera 1, korišćenjem odgovarajućih reaktiva. Nakon koraka prečišćavanja preko silika gela (cf. Korak D), čvrsta supstanca se zatim solubilizira u dihlorometanu i, dodaje se 2 mL etarskog 1N hlorovodonika. Sve se meša u toku 1 sata, zatim upari do suvog. Tako dobijeni hidrohlorid se rastvara u mešavini voda / acetonitril sve do potpunog rastvaranja, onda se izvrši liofilizacija.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski: izmeren)
%C=69.32:68.93; %H=5.94:5.74; %N=8.6:8.51; %Cl-=4.35:4.6
Ukoliko nije drugačije navedeno, jedinjenja sledećih Primera su sintetisana prema proceduri iz Primera 1, korišćenjem u Koraku A : (i) odgovarajuće kiseline dobijene prema jednoj od Izrada 1 do 18 i (ii) odgovarajućeg tetrahidroizohinolinskog derivata dobijenog prema jednoj od Izrada 1’ do 7’, kao i u Koraku C : (iii) adekvatnog amina NHR3R4(jedna lista koja nije potpuna, predložena je u Izradama 1" do 36").
Primer 3. 6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema proceduri iz Primera 1, zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 2, kao i s druge strane jedinjenja iz izrade 1" korišćenog u Koraku C sa N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-aminom, uz uslov da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika kako je opisano u Koraku D Primera 1. Tako dobijenom jedinjenju se tokom noći uklanja zaštita u prisustvu 10 ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (10 mL/mmol), na temperaturi sredine. Dalje, proizvod se onda izoluje putem ukoncentrisavanja reakcione smeše do suvog. Na kraju se podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=67.99:65.52; %H=5.28:4.49; %N=9.91:9.24; %Cl=10.03:9.95; %Cl-=5.02:5.45 Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C40H36ClN5O3
[M+H]<+>izračunat : 670.2585
[M+H]<+>izmeren : 670.2587
Primer 4. 3-[5-hloro-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)fenil]-N-(4-hidroksifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : % izmeren (teorijski) %C=70.85(71.65);%H=5.39(5.88);%N=9.11(9.28);%Cl=4.48(4.7)
Primer 5. 3-[5-hloro-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)fenil]-N-(4-hidroksifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-[5-hloro-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)fenil]-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Postupa se prema protokolima koji su opisani u Koracima A-C Primera 1, korišćenjem jedinjenja iz Izrade 3 i 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina u Koraku A, kao i jedinjenja iz Izrade 4" u Koraku C.
Korak B : 3-[5-hloro-2-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)fenil]-N-(4-hidroksifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor od 1,3 g (1,45 mmol) jedinjenja iz Koraka A u 13 mL sirćetne kiseline doda se, na temperaturi sredine, natrijum cijanoborohidrid (900 mg ; 15 mmol). Posle 2h mešanja, reakciona smeša se ukoncentriše do suvog, zatim razblaži u metanolu (8 mL) i tretira sa molarnim rastvorom kalijuma u metanolu (6,3 mL ; 6,3 mmol). Posle 1h na temperaturi sredine, reakciona mešavina se ukoncentriše do suvog, zatim se podvrgne hromatografiji na silika gelu (gradijent dihlorometan/ metanol), potom liofilizuje da bi se dobio očekivani proizvod u obliku praha.
Mikroanaliza elemenata : % izmeren (teorijski) %C=70.74(71.46);%H=5.74(6.13);%N=9(9.26);%Cl=4.46(4.69)
Primer 6. N-(4-hidroksifenil)-2-metil-6-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se analogno postupku, koji je opisan za Primer 7 uz zamenjivanje u Koraku A jedinjenja iz Izrade 2 sa jedinjenjem iz Izrade 4.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.39:69.13; %H=5.69:4.98; %N=9.41:9.37; %Cl-=4.76:4.65
Primer 7. 6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid
Korak A : terc-butil 8-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)(1-metil-1H-indol-5-il) karbamoil]-6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)]il]karbonil}fenil)-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-karboksilat
Postupa se prema protokolima koji su opisani u Koracima A-C Primera 1, korišćenjem jedinjenja iz Izrade 2 i Koraka A, kao i jedinjenja iz Izrade 2" u Koraku C.
Korak B : terc-butil 6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-8-[(4-hidroksifenil)(1-metil-1H-indol-5-il)karbamoil]-3,4-dihidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Koraka A (1,1 g ; 1,25 mmol) u metanolu (6 mL) doda se 1M rastvor kalijuma u metanolu (6,2 mL ; 6,2 mmol). Posle 2h na temperaturi sredine, metanol se upari pod vakuumom i ostatak postavi u mešavinu koju č ine dihlorometan i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata. Spojene organske faze se suše u MgSO4i ukoncentrišu do suvog.
Dobijeni ostatak se prečisti pomoću hromatografije na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH) kako bi se dobio očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
IR : v : NH : 3450 cm<-1>; v : CO : 1745-1620 cm<-1>
Korak C : terc-butil 6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-8-[{4-[(2,2-dimetilpropanoil)oksi]fenil}(1-metil-1H-indol-5-il)karbamoil]-3,4-dihidropirolo [1,2-a]pirazin-2(1H)-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz Koraka B (0,7 g ; 0,93 mmol) u dihlorometanu (7 mL) doda se, na temperaturi sredine, trietilamin (0,2 mL ; 1,39 mmol) i dalje pivaloil hlorid (0,11 mL ; 0,93 mmol). Posle 2h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se ispere sa vodom, sa slanim rastvorom, osuši nad MgSO4i ukoncentriše do suvog. Dobijeni ostatak se kao takav bez analiziranja koristi u sledećem koraku.
Korak D : 2,2-dimetil 4-[{[6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-il]karbonil}(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenil propanoat
U rastvor jedinjenja iz prethodnog koraka (0,82 g ; 0,93 mmol) u dihlorometanu (9 mL) dodaje se, kap po kap, na 0°C, trifluorosirćetna kiselina (0,7 mL ; 13,9 mmol). Posle 15h mešanja na temperaturi sredine, u reakcionu smešu se polagano dodaje zasićeni rastvor natrijum bikarbonata, a zatim se faze razdvajaju. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom. Spojene organske faze se suše preko MgSO4i ukoncentriše se do suvog. Dobijeni ostatak se prečišćava putem hromatografije na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH) kako bi se dobio očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
LC/MS: m/z = [M+H]<+>= 754.30
Korak E : 2,2-dimetil 4-[{[6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-il]karbonil}(1-metil-1H-indol-5-il) amino}fenil propanoat
U rastvor jedinjenja iz prethodnog koraka (0,41 g ; 0,54 mmol) u dihlorometanu (2 mL) dodaje se, na temperaturi sredine, formaldehid (48 µL ; 1,74 mmol), pa dalje natrijum triacetoksiborohidrid (161 mg; 0,76 mmol). Posle 2h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se razblaži sa dihlorometanom, zatim ispere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organska faza se suši preko MgSO4i ukoncentriše do suvog. Dobijeni ostatak se prečisti putem hromatografije na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH). Dobija se očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
LC/MS: m/z = [M+H]<+>= 768.32
Korak F : 6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-2-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz prethodnog koraka (0,25 g ; 0,32 mmol) u dioksanu (1 mL) doda se rastvor litijum hidroksida (27 mg ; 0,65 mmol) u vodi (1 mL). Posle 5h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriše i razblaži sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Vodena faza se ekstrahuje sa CH2Cl2. Organska faza se suši nad MgSO4i ukoncentriše do suvog. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2Cl2/MeOH). Tako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=71.97:71.51; %H=5.6:5.25; %N=10.24:10.12
Primer 8. 3-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69:69.16; %H=5.41:4.82; %N=8.75:8.69; %Cl-=4.43:4.13
Primer 9. 6-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H-il]karbonil)fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema proceduri iz Primera 1, zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6, kao i s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa jedinjenjem iz Izrade 5", uz uslov da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika kao što je to opisano u Koraku D Primera 1. Tako dobijenom jedinjenju se zaštita uklanja tokom noći u prisustvu 10 ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (10 mL/mmol), na temperaturi sredine. Dalje, proizvod se zatim izoluje ukoncentrisavanjem reakcione smeše do suvog. Na kraju se podvrgava koraku prevođenja u so, u prisustvu etarskog hlorovodonika. Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=67.83:67.41; %H=5.08:4.61; %N=8.55:8.39; %Cl-=5.41:5.28
Primer 10. 6-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-hidroksifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema proceduri iz Primera 1, zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 6, kao i s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa jedinjenjem iz Izrade 6", uz uslov da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika kao što je to opisano u Koraku D Primera 1. Tako dobijenom jedinjenju se zaštita uklanja tokom noći u prisustvu 10 ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (10 mL/mmol), na temperaturi sredine. Dalje, proizvod se zatim izoluje ukoncentrisavanjem reakcione smeše do suvog. Na kraju se podvrgava koraku prevođenja u so, u prisustvu etarskog hlorovodonika. Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.21:68.29; %H=5.27:4.91; %N=8.37:8.34; %Cl-=5.3:5.17
Primer 11. N-(4-hidroksifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema proceduri iz Primera 1, zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, kao i s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-aminom, uz uslov da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika kao što je to opisano u Koraku D Primera 1. Tako dobijenom jedinjenju se zaštita uklanja tokom noći u prisustvu 10 ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (10 mL/mmol), na temperaturi sredine. Dalje, proizvod se zatim izoluje ukoncentrisavanjem reakcione smeše do suvog. Na kraju se podvrgava koraku prevođenja u so, u prisustvu etarskog hlorovodonika.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski: izmeren)
%H=5.2:4.83; %N=11.72:11.64; %Cl-=4.94:5.34; %C=66.99:66.19
Primer 12. 6-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema proceduri iz Primera 1, zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 2, kao i s druge strane, jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa N-(4-{[terc-buti(dimetil)silil]oksi}fenil)-1-metil-1H-indazol-5-aminom, uz uslov da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika kao što je to opisano u Koraku D Primera 1. Tako dobijenom jedinjenju se zaštita uklanja tokom noći u prisustvu 10 ekvivalenata trifluorosirćetne kiseline u dihlorometanu (10 mL/mmol), na temperaturi sredine. Dalje, proizvod se zatim izoluje ukoncentrisavanjem reakcione smeše do suvog. Na kraju se podvrgava koraku prevođenja u so, u prisustvu etarskog hlorovodonika.
Mikroanaliza elemenata: (% teorijski : izmeren)
%C=66.19:65.83; %H=5.13:4.99; %N=11.88:11.85; %Cl-=5.01:5.36
Primer 13. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.42:69.47; %H=5.96:5.58; %N=7.36:7.36; %Cl-=4.66:4.42
Primer 14. N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=67.76:67.81; %H=5.81:5.63; %N=10.31:10.13; %Cl-=4.35:4.22
Primer 15. 7-amino-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Korak A : metil 3’-(6-{(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5’,6’-dihidro-8’H-spiro[1,3-dioksolan-2,7’-indolizin]-1’-karboksilat Postupa se prema protokolu iz Koraka A Primera 1, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1 sa jedinjenjem iz Izrade 8.
Korak B : metil 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-7-okso-5,67,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
4,47 mmol jedinjenja iz Koraka A u rastvoru u 75 mL THF-a se, na refluksu, meša u prisustvu 37 mL 1M HCl, tokom 15 h. U reakcionu smešu doda se 100 mL vode i 100 mL etil acetata. Potom se dodaje 4 g praškastog NaHCO3(4,7 mmol), sve dok se ne postigne bazni pH. Jedinjenje se ekstrahuje sa etil acetatom, organska faza se osuši nad MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog.
Korak C : metil 7-hidroksi-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
U rastvor od 4,47 mmol jedinjenja dobijenog u Koraku B u 30 mL metanola dodaje se, deo po deo, 558 mg (14,75 mmol) natrijum borohidrida. Reakciona mešavina se meša u toku 1 h na temperaturi sredine. Potom se doda 50 mL 1M HCl i, upari se metanol. Vodena faza se zatim neutrališe sa NaHCO3, zatim se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organska faza se sukcesivno ispira sa H2O, osuši preko MgSO4, filtrira i ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se prečišćava putem flash hromatografije (gradijent dihlorometan/etanol-amonijak) kako se dobija očekivani proizvod.
Korak D : metil 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-7-(prop-2-en-1-iloksi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
U suspenziju od 331 mg (8,26 mmol) natrijum hidrida u 15 mL anhidrovanog THF-a, ohlađenog na 0°C, dodaje se 4,13 mmol jedinjenja dobijenog u Koraku C. Ova suspenzija se meša u toku 15 min na 0°C, zatim se postepeno (u toku 15 min) dodaje rastvor od 790 µL (9,1 mmol) alil bromida u 10 mL THF-a. Reakciona smeša se meša u toku 1h na 0°C, a zatim 15 h na temperaturi sredine. Izvrši se hidroliza ovog rastvora sa zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Jedinjenje se ekstrahuje sa etil acetatom ; organska faza se osuši nad MgSO4, filtrira i osuši do suvog. Tako dobijeno ulje se prečisti putem flash hromatografije (gradijent cikloheksan/etil acetat) kako se dobija očekivani proizvod.
Korak E : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-7-(prop-2-én-1-iloksi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Postupa se prema procedurama koje su opisane u Koracima B i C Primera 1, korišćenjem odgovarajućih reaktiva.
Korak F : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-hidroksi-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Izvodi se zatim, reakcija uklanjanja zaštite sa alil grupe, u prisustvu 1,3-dimetilpirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona (koji, takođe, ima naziv dimetilbarbiturat) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma u mešavini metanola i dihlorometana.
Korak G : 7-azido-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor jedinjenja iz Koraka F (550 mg ; 0,72 mmol) u metilen hloridu (6 mL), na temperaturi sredine dodaju se trietilamin (300 µL ; 1,8 mmol) i mezil hlorid (0,14 mL ; 1.8 mmol). Posle 20 minuta mešanja, reakciona smeša se ukoncentriše do suvog, zatim razblaži u 10 mL DMSO. U to se doda 470 mg praškastog NaN3(7,2 mmol). Reakciona mešavina se meša 20 h na temperaturi sredine, zatim 20 h na 50°C. Potom se doda u mešavinu dihlorometana i vode. Organska faza se ispira 3 puta sa vodom, zatim sa slanim rastvorom, osuši preko MgSO4, a zatim ukoncentriše do suvog da bi se dobio očekivani proizvod, koji se kao takav koristi u sledećem koraku.
Korak H : 7-amino-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
U rastvor od 550 mg jedinjenja iz Koraka G (0,7 mmol) u etanolu (10 mL), doda se na temperaturi sredine 20 mg Pd/C 10%. Posle 15 h mešanja pod vodonikom od 1 bar, reakciona smeša se filtrira kroz Whatman i, ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja na hromatografskoj koloni preko silika gela (gradijent dihlorometan/metanol), čvrsta supstanca se solubilizira u dihlorometanu i, dodaje se 2 mL etarskog 1N hlorovodonika. Sve se ovo tokom 1 sata meša, a zatim upari do suvog. Tako dobijeni hidrohlorid se rastvara u mešavini voda / acetonitril sve dok rastvaranje nije potpuno, a onda se izvrši liofilizacija kako se dobija očekivani proizvod u obliku praha.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.17:68.68; %H=5.51:5.09; %N=8.27:8.41; %Cl-=5.24:5.28
Primer 16. 3-(6-{{(3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A : metil 3-(6-{[(3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
Postupa se prema proceduri iz Koraka A Primera 1, korišćenjem (3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-ilmetanola.
Korak B : metil 3-(6-{(3S)-3-[(prop-2-en-1-iloksi)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
Suspenzija NaH (703 mg ; 17,6 mmol) u THF-u (20 mL) se doda u rastvor od 7,8 g jedinjenja iz Koraka A (16 mmol) u rastvoru mešavine THF-a (50 mL) i DMF-a (30 mL). Posle 1 sata mešanja, dodaje se alil bromid (1,7 mL ; 19 mmol). Reakciona mešavina se ostavlja da se meša u toku 48 h na temperaturi sredine, a zatim se doda u smešu etil acetata i vode. Organska faza se ispira 3 puta sa vodom, sa zasićenim rastvorom LiOH, suši nad MgSO4, ukoncentriše do suvog. Nakon prečišćavanja putem hromatografije na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol), dobija se očekivani proizvod u vidu čvrste supstance.
<1>H NMR: δ : (500MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.2-6.9 (m, 4H) ; 7.05 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 6.45-6.1 (m, 1H); 6.15 (m, 2H); 5.9-5.65 (m, 1H); 5.2-5.0 (m, 2H); 5.05-3.8 (m, 1H); 4.85-4.25 (m, 2H); 4.3-3.45 (m, 7H); 3.4-2.4 (m, 6H); 1.95-1.45 (m, 4H)
Korak C : N-[4-(benziloksi)fenil]-N-fenil-3-(6-[1(3S)-3-[(prop-2-n-1-iloksi)metil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Postupa se prema procedurama iz Koraka B i C Primera 1, korišćenjem 4-(benziloksi)-N-fenilanilina (cf. Izrada 9").
Korak D : 3-(6-{[(3S)-3-(hidroksimetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U suspenziju od 5,1 g (6,65 mmol) jedinjenja iz Koraka C u mešavini dihlorometana (7 mL) i metanola (2 mL), doda se dimetilbarbiturna kiselina (2,1 g ; 13,3 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (300 mg ; 0,3 mmol). Posle 15 časova mešanja na 45°C, reakciona smeša se doda u smešu etil acetata i vode. Organska faza se ispira 2 puta sa vodom, osuši preko MgSO4, ukoncentriše do suvog i razblaži u metanolu (5 mL). Ovaj sastav se zatim meša u toku 24 h u atmosferi vodonika i u prisustvu Pd/C (100 mg). Reakciona smeša se onda filtrira kroz Whatman, ukoncentriše do suvog, zatim se podvrgne hromatografiji na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol) i na kraju liofilizuje kako se dobija očekivani proizvod u obliku praha.
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=72.38(73);%H=5.22(5.5);%N=6.59(6.55)
Primer 17. N-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=67.12:66.79; %H=5.26:4.98; %N=6.96:7.17; %Cl-=4.4:4.77
Primer 18.3-[6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-1,3-benzodioksol-5-il]-N-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-N-(4-hidroksifenil)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=66.99(66.79);%H=4.93(5.1);%N=7.11(7.08);%Cl-=4.46(4.48)
Primer 19. N-(4-hidroksifenil)-3-(5-metil-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=72.26:72.51; %H=6.48:6.13; %N=7.66:7.71; %Cl=4.85:4.95; %Cl-=4.85:4.64
Primer 20. N-(4-hidroksifenil)-3-(2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=72:71.11; %H=6.32:5.94; %N=7.81:7.65; %Cl-=4.94:5.08
Primer 21. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.24:69.12; %H=4.74:4.23; %N=8.5:8.45; %Cl-=5.38:5.2
Primer 22. N-(4-hidroksifenil)-6-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenilpirolo[1,2-a]pirimidin-8-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.11:66.66; %H=5.32:4.93; %N=9.24:8.84; %Cl-=4.68:5.78
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C43H39N5O6
[M+H]<+>izračunat : 655.2915
[M+H]<+>izmeren : 655.2915
Primer 23. N-(3-cijanofenil)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.74:68.59; %H=5.64:5.5; %N=8.91:8.98; %Cl-=4.51:4.48
Primer 24. N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=67.81:67.45; %H=5.69:5.61; %N=7.19:7.42; %Cl-=4.55:4.84
Primer 25. N-(3,4-difluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=66.28:66.56; %H=5.44:5.25; %N=7.03:7.21; %Cl-=4.45:4.32
Primer 26. N-(3-fluorofenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.24:70.16; %H=5.81:5.79; %N=7.34:7.47; %Cl-=4.64:4.58
Primer 27. 3-(5-hloro-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}fenil)-N-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=67.1:67.68; %H=5.63:5.4; %N=7.28:7.34; %Cl-=4.61:4.59
Primer 28. N-(4-hidroksifenil)-3-(5-metoksi-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=70.72:70.05; %H=6.34:5.95; %N=7.5:7.33; %Cl-=4.74:4.74
Primer 29. N-(4-hidroksifenil)-3-(4-metoksi-2-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=70.72:68.96; %H=6.34:5.78; %N=7.5:7.24; %Cl-=4.74:4.62
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C44H46N4O5
[M+H]<+>izračunat: 711.3546
[M+H]<+>izmeren : 711.3540
Primer 30. N-{4-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)metil]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.31:69.12; %H=5.22:4.93; %N=7.08:6.96; %Cl-=4.48:4.07
Primer 31. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(quinolin-6-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=71.13:71.29; %H=4.69:4.39; %N=7.9:8.14; %Cl-=5:4.5
Primer 32. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(2-metilpiridin-4-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.59:69.81; %H=4.94:4.53; %N=8.32:8.59; %Cl-=5.27:5.01
Primer 33. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.14:70.09; %H=4.81:4.55; %N=9.83:10.09; %Cl-=4.98:3.26
Primer 34. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piridin-3-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.24:70.21; %H=4.74:4.42; %N=8.5:8.51; %Cl-=5.38:3.33
Primer 35. N-{4-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etillfenil}-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil)-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.61:67.96; %H=5.38:5.14; %N=6.96:6.76; %Cl-=4.4:4.36
Primer 36. N-{4-{2-(3,3-difluoropirolidin-1-il)etil]fenil)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.31:68.51; %H=5.22:4.85; %N=7.08:6.83; %Cl-=4.48:4.48
Primer 37. 3-(6-{[(3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Korak A : metil 3-(6-{[(3S)-3-[2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
U rastvor od 2 g jedinjenja iz Izrade 1 u 20 mL dihlorometana, na temperaturi sredine se doda 5,5 mL N,N,N trietilamina (6,96 mmol), jedinjenje iz Izrade 3’ (6,96 mmol), dalje, 0,94 g hidroksibenzotriazola (HOBT) i 1,34 g 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (6,96 mmol). Reakciona smeša se zatim meša na temperaturi sredine tokom 1 noći, a potom se ista doda u rastvor amonijum hlorida i, izvrši se ekstrakcija sa etil acetatom. Organska faza se potom suši nad magnezijum sulfatom, zatim filtrira i upari do suvog. Tako dobijen sirov proizvod se onda prečišćava putem hromatografije na silika gelu (gradijent heptan/ AcOEt) kako se dobija očekivani proizvod.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6 ; 300K): 7.2-6.8 (m, 4H, H aromatični, H tetrahidroizohinolin) ; 7.15-6.90 (m, 4H, H aromatičan, tetrahidroizohinolin) ; 7.00-6.80 (m, 2H, H aromatičan, benzodioksol) ; 6.68+6.55+6.25 (m, 1H, NH); 6.50-6.05 (m, 1H, H aromatičan, tetrahidroindolizin); 6.12 (m, 2H, H alifatični, OCH2O) ; 4.95+4.20+4.10 (m, 2H, H alifatičan, CH2N tetrahidroizohinolin); 4.85+4.78+3.80 (m, 1H, H alifatičan, CH tetrahidroizohinolin) ; 4.00-3.40 (m, 2H, H alifatični, CH2N tetrahidroindolizin) ; 3.70-3.50 (m, 3H, COOCH3) ; 2.95-2.45 (m, 2H, H alifatični, CH2NHBoc); 2.98-2.30 (m, 2H, H alifatični, CH2C tetrahidroindolizin); 3.00+2.60+2.42 (m, 2H, H alifatični, CH2CH tetrahidroindolizin); 1.95-1.40 (m, 4H, H alifatični, CH2CH2tetrahidroindolizin); 1.35-1.25 (m, 9H, H alifatični, tBu); 1.50-1.15 (m, 2H, H alifatični, CH2CH2NHBoc)
Korak B: litijum 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
U rastvor koji sadrži 8,26 mmol jedinjenja iz Koraka A u 24 mL dioksana se doda rastvor litijum hidroksida (675 mg, 16,1 mmol). Sastav se postavlja u mikrotalasnu peć na 140 W, 100°C u trajanju od 2h30. Reakciona smeša se zatim filtrira i upari. Tako dobijena čvrsta supstanca suši se u sušnici na 40°C, u prisustvu P2O5.
Korak C: terc-butil (2-{3S)-2-[(6-{1-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)(fenil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,3-benzodioksol-5-il)karbonil}-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il}etil)karbamat
U rastvor koji se sastoji od 4,73 mmol jedinjenja iz Koraka B u 47 mL dihlorometana kap po kap, doda se 1,2 mL oksalil hlorida na 0°C. Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom 11 sati, zatim se nekoliko puta upari zajedno sa dihlorometanom. Od tako dobijenog proizvoda se pravi suspenzija u 37 mL dihlorometana, a onda se ista doda rastvoru koji je sastavljen od 7,1 mmol jedinjenja dobijenog u Izradi 8" u 10 mL dihlorometana uz prisustvo 0,6 mL piridina (7,1 mmol). Sastav se meša na temperaturi sredine preko noći.
Reakciona smeša se ukoncentriše, prečisti putem hromatografije na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol) kako se dobija očekivani proizvod.
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.0 (m, 11H, H aromatični, Ph 4H, tetrahidroizohinolin 2H, PhO) ; 6.80-6.65 (m, 2H, H aromatični, PhO) ; 6.95-6.85 (m, 2H, H aromatičan, benzodioksol); 6.70+6.40 (3tl, 1 H, NH); 6.10 (m, 2H, H alifatični, OCH2O) ; 5.25-4.85 (m, 1H, H aromatičan, tetrahidroindolizin); 5.00+4.00 (m, 2H, H alifatičan, CH2N tetrahidroizohinolin) ; 4.90-3.60 (m, 1H, H alifatičan, CH tetrahidroizohinolin) ; 4.10-3.40 (m, 2H, H alifatični, CH2N tetrahidroindolizin) ; 3.00-2.50 (m, 2H, H alifatični, CH2C tetrahidroindolizin) ; 3.00+2.40 (m, 2H, H alifatični, CH2CH tetrahidroindolizin); 3.00-2.50 (m, 2H, H alifatični, CH2NHBoc); 1.80-1.50 (m, 4H, H alifatični, CH2CH2tetrahidroindolizin); 1.50-1.30 (m, 2H, H alifatični, CH2CH2NHBoc); 1.35 (2s, 9H, H alifatični, tBu); 0.90 (s, 9H, H alifatični, tBu-Si); 0.10 (m, 6H, H alifatični, Me-Si)
Korak D: 3-(6-{[(3S)-3-(2-aminoetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
U rastvor od 800 mg (0,92 mmol) jedinjenja iz Koraka C u 10 mL metanola, doda se 258 mg (4,60 mmol) KOH. Posle 3h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se tretira sa 4M rastvorom HCl u 6 mL dioksana. Posle 2h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriše i tretira se sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahuje u metilen hloridu. Organska faza se onda osuši nad magnezijum sulfatom, zatim se filtrira i upari do suvog. Tako dobijen sirovi proizvod se zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/ metanol). Dalje se jedinjenje rastvara u 5 mL dihlorometana i, dodaje se 2,5 mL etarskog 1M hlorovodonika. Jedinjenje se filtrira i suši pod vakuumom. Dobija se očekivani proizvod u obliku pene.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.51:69.53; %H=5.69:5.27; %N=8.11:8.04; %Cl-=5.13:5.2
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C40H38N4O5
[M+H]<+>izračunat : 655.2915
[M+H]<+>izmeren : 655.2915
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.55+9.45 (2s, 1H, OH); 7.80+7.75 (2s, 3H, NH3<+>); 7.46-6.55 (m, 11H, H aromatični, Ph 4H, tetrahidroizohinolin 2H, PhO); 6.90-6.55 (m, 2H, H aromatični, PhO); 7.00-6.70 (nekoliko s, 2H, H aromatičan, benzodioksol); 5.35-5.00 (nekoliko s, 1H, H aromatičan, tetrahidroindolizin); 6.10 (nekoliko s, 2H, H alifatični, OCH2O); 5.00-3.35 (nekoliko m, 4H, H alifatičan, CH2N tetrahidroizohinolin CH2N tetrahidroindolizin) ; 4.85+4.75+3.60 (nekoliko m, 1H, H alifatičan, CH tetrahidroizohinolin); 2.85-2.45 (nekoliko m, 2H, H alifatični, CH2NH2); 3.00-2.45 (nekoliko m, 2H, H alifatični, CH2C tetrahidroindolizin) ; 3.05+2.30 (nekoliko m, 2H, H alifatični, CH2CH tetrahidroizohinolin); 1.85-1.40 (nekoliko m, 2H, H alifatični, CH2tetrahidroizohinolin); 1.95-1.35 (nekoliko m, 2H, H alifatični, CH2tetrahidroizohinolin); 1.75-1.40 (nekoliko m, 2H, H alifatični, CH2CH2NH2)
IR : ν : -OH: 3375 cm<-1>(fenol); ν : -NH3<+>: 3500-2300 cm<-1>(so primarnog amina); ν : >C=O 1612 cm<-1>+ potpora (amid)
Primer 38. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.71:69.62; %H=6.11:5.67; %N=7.23:7.12; %Cl-=4.57:4.81
Primer 39. N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.91:69.68; %H=5.13:4.78; %N=8.15:8.03; %Cl-=5.16:5.16
Primer 40. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=74.86:74.88; %H=5.64:5.31; %N=6.72:6.78
Primer 41. 3-(6-{[(3S)-3-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=67.96:68.34; %H=5.7:5.4; %N=7.04:6.97; %Cl-=4.46:4.27
Primer 42. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.82:69.46; %H=5.32:4.95; %N=8.45:8.48; %Cl-=5.35:4.6
Primer 43.3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Korak A : etil 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
Procedura je analogna onoj, koja je opisana u Koraku A Primera 37.
Korak B : etil 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(terc-butoksikarbonil)(2,2-difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksilat
U suspenziju od 337 mg NaH (60%) (8,41 mmol) u 13 mL dimetilformamida, kap po kap, doda se rastvor od 1,01g (1,68 mmol) jedinjenja iz Koraka A u 13 mL dimetilformamida. Ova suspenzija se meša na temperaturi sredine u toku 15 min, zatim se doda 1,08 g (5,04 mmol) 2,2-difluoroetil trifluorometansulfonata u 13 mL dimetilformamida. Sastav se meša na temperaturi sredine tokom 2h. Doda se rastvor od 20 mL zasićenog amonijum hlorida. Rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se zatim suši nad MgSO4, filtrira, ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja na hromatografskoj koloni silika gela (cikloheksan/etil acetat), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C37H43CN3O7
[M+H]<+>izračunat : 680.3142
[M+H]<+>izmeren : 680.3145
<1>H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.25-6.90 (m, 4H, H aromatični, tetrahidroizohinolin); 7.10-6.75 (m, 2H, H aromatičan, benzodioksol); 6.40-6.05 (m, 1H, H aromatičan, tetrahidroindolizin); 6.10 (m, 2H, H alifatični, OCH2O); 6.25-5.90 (m, 1H, H alifatični, CHF2); 4.95-4.10 (m, 2H, H alifatičan, CH2N tetrahidroizohinolin) ; 4.80+3.80 (2m, 1H, H alifatičan, CH tetrahidroizohinolin); 4.10-4.00 (m, 2H, CH2Et); 4.05-3.40 (m, 2H, H alifatičan, CH2N tetrahidroindolizin) ; 3.60-2.60 (m, 4H, H alifatičan, CH2CHF2+CH2NBoc) ; 3.00-2.35 (m, 2H, H alifatični, CH2C tetrahidroindolizin); 3.00+2.45 (m, 2H, H alifatični, CH2CH tetrahidroizohinolin); 1.95+1.40 (m, 4H, H alifatični, CH2CH2tetrahidroindolizin); 1.40 (m, 9H, H alifatični, tBu); 1.65-1.20 (m, 2H, H alifatični, CH2CH2NBoc); 1.18+1.10 (2t, 3H, H alifatični CH3Et)
Korak C : terc-butil (2-{(3S)-2-[(6-{1-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)(fenil)karbamoil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il}-1,3-benzodioksol-5-il)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3il}etil)(2,2-difluoroetil)karbamat
Procedura je analogna onoj, koja je opisana u Koracima B i C Primera 37.
<1>H NMR: δ (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.30-6.60 (m, 9H, H aromatični, 4H tetrahidroizohinolin Ph); 6.90-6.70 (m, 2H, H aromatičan, benzodioksol); 6.80-6.60 (m, 4H, PhO); 6.10 (m, 2H, H alifatični, OCH2O); 6.20-5.90 (m, 1H, H alifatični, CHF2); 5.50-4.80 (4s, 1H, H aromatičan, tetrahidroindolizin); 5.20-4.00 (m, 2H, H alifatičan, CH2N tetrahidroizohinolin) ; 4.80+4.70+3.50 (3m, 1H, H alifatičan, CH tetrahidroizohinolin); 4.20-3.40 (m, 2H, H alifatičan, CH2N tetrahidroindolizin) ; 3.60-3.10 (m, 4H, H alifatičan, CH2CHF2+CH2NBoc) ; 3.00+2.60 (m, 2H, H alifatični, CH2CH tetrahidroizohinolin); 3.00-2.50 (m, 2H, H alifatični, CH2C tetrahidroindolizin); 1.80+1.50 (m, 4H, H alifatični, CH2CH2tetrahidroindolizin); 1.60-1.30 (m, 2H, H alifatični, CH2CH2NBoc); 1.40-1.30 (m, 9H, H alifatični, tBu); 0.90 (4s, 9H, H alifatični, tBu-Si); 0.10 (4s, 6H, H alifatični, Me-Si)
Korak D : 3-(6-{[(3S)-3-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
U rastvor od 933 mg (1,00 mmol) jedinjenja iz Koraka C u 10 mL metanola, doda se 280 mg (5,00 mmol) KOH. Posle 3h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se tretira sa 4M rastvorom HCl u 6 mL dioksana. Posle 2h mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se ukoncentriše i tretira zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, zatim se ekstrahuje u metilen hloridu. Organska faza se onda osuši nad magnezijum sulfatom, zatim se filtrira i upari do suvog. Tako dobijen sirov proizvod se onda prečišćava putem hromatografije na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol) kako se dobija očekivani proizvod u obliku pene.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=70.18:69.79; %H=5.61:5.67; %N=7.79:7.7
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C42H40F2N4O5
[M+H]<+>izračunat : 655.2915
[M+H]<+>izmeren : 655.2915
Primer 44. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=72.91:72.73; %H=6.12:5.67; %N=7.73:7.74
Primer 45. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=66.27:66.05; %H=5.43:5.27; %N=11.04:11.07; %Cl-=4.66:4.61
Primer 46. N-(3-fluoropiridin-4-il)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C38H29FN4O5
[M+H]<+>izračunat: 641.2195
[M+H]<+>izmeren: 641.2195
Primer 47. 3-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.72:69.53; %H=5.53:5.6; %N=11.29:10.85
Primer 48. N-(4-hidroksifenil)-3-(7-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=70.9:70.89; %H=5.79:5.56; %N=10.88:10.8
Primer 49.3-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.42:68.17; %H=4.65:4.48; %N=8.63:8.48; %Cl-=5.46:5.13
Primer 50. 3-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=72.12:71.58; %H=4.84:4.84; %N=10.51:10.48
Primer 51. N-(4-hidroksifenil)-N-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=68.81:68.28; %H=4.62:4.59; %N=10.03:9.66; %Cl-=5.08:4.81
Primer 52. N-(4-hidroksifenil)-3-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski: izmeren)
%C=76.05:75.88; %H=5.26:5.24; %N=11.09:11.09
Primer 53. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.14:69.65; %H=4.81:4.75; %N=9.83:9.79; %Cl-=4.98:4.7
Primer 54. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(6-metilpiridin-3-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=69.59:68.78; %H=4.94:5; %N=8.32:8.33; %Cl-=5.27:5.18
Primer 55. N-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=71.24:70.77; %H=4.56:4.36; %N=8.75:8.82
Primer 56. N-(4-hidroksifenil)-N-(2-metoksipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C39H32N4O6
[M+H]<+>izračunat: 653.2395
[M+H]<+>izmeren : 653.2385
Primer 57. 3-[6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : % izmeren (teorijski) %C=74.17(74.62);%H=5.43(5.44);%N=6.87(6.87)
Primer 58. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-[2-(propan-2-il)piridin-4-il]indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=70.23:69.95; %H=5.32:5.4; %N=7.99:7.99; %Cl-=5.06:4.92
Primer 59. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)
%C=70.68:70.47; %H=4.56:4.61; %N=12.68:12.45
Primer 60. 3-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=71.85(72.11);%H=4.78(5.04);%N=10.79(11.68)
Primer 61. 3-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=72.31(71.62);%H=5.6(5.68);%N=10.94(11.6)
Primer 62. 3-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=74.08(74.48);%H=4.82(4.9);%N=8.59(9.39)
Primer 63. 3-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=73.14(73.95);%H=4.83(4.96);%N=10.29(10.78)
Primer 64. 3-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=74.61(73.98);%H=5.26(5.54);%N=8.94(9.33)
Primer 65. 3-(5-fluoro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=73.59(73.49);%H=5.22(5.55);%N=9.93(10.71)
Primer 66. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=68.57(68.77);%H=3.92(4.4);%N=14.21(14.77)
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C38H29N7O5
[M+H]<+>izračunat : 664.2303
[M+H]<+>izmeren : 664.2310
Primer 67. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-oksidopiridin-4-il)indolizin-1-karboksamid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=69.7(71.46);%%H=4.43(4.73);%N=8.54(8.77)
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C38H30N4O6
[M+H]<+>izračunat : 639.2238
[M+H]<+>izmeren : 639.2234
Primer 68. N-(4-hidroksifenil)-3-(2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil} fenil)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=71.97(72.25);%H=5.21(5.08);%N=8.99(9.11);%Cl-=5.32(5.76)
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C37H30N4O3
[M+H]<+>izračunat : 579.2391
[M+H]<+>izmeren : 579.2403
Primer 69. N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=67.63(68.06);%H=5.27(5.95);%N=10.08(10.13);%Cl-=4.53(4.27)
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C47H48N6O6
[M+H]<+>izračunat : 793.3708
[M+H]<+>izmeren : 793.3704
Primer 70. N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid
Korak A : N-[4-terc-butil(dimetil)silil]oksifenil]-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid Naslovljeni proizvod je dobijen prema proceduri iz Koraka A Primera 86, zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 36" sa onim iz Izrade 35".
LCMS : [M+H]<+>= 791.4 za 791.3 izračunat
Korak B : N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) indolizin-1-karboksamid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, koji je opisan u Koraku D Primera 1. Tako dobijen proizvod se podvrgne koraku prevođenja u so, u prisustvu etarskog hlorovodonika.
IR (ATR) cm<-1>: 2500 do 3000 v-OH, 1614 ν >C=O amidi, 1236 ν >C-O-C<, 740 γ >CH-Ar Mikroanaliza elemenata : %izmeren (teorijski) %C=71.07(70.99);%H=4.45(4.77);%N=12.37(12.42)
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C40H32N6O5
[M+H]<+>izračunat : 677.2507
[M+H]<+>izmeren : 677.2510
Primer 71. 4-((4-hidroksifenil){[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-il)karbonil} amino]-1-metilpiridinijum hlorid
Korak A : 4-[(4-hidroksifenil){[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-il]karbonil}amino]-1-metil piridinijum jodid
Od jedinjenja Primera 21 (311 mg, 0,5 mmol) napravi se rastvor u dihlorometanu i ispere se sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Posle sušenja organske faze u magnezijum sulfatu i uparavanja do suvog, od ostatka se pravi rastvor u etanolu (30 mL). Onda se dodaje metil jodid (45 µL, 0,7 mmol) i, reakciona smeša se greje na 40°C. Tako dobijen rastvor se upari do suvog. Sirova reakciona smeša se prečišćava na koloni silika gela, korišćenjem dihlorometana i metanola kao rastvarača. Jedinjenje se dobija u obliku praha bele boje, koji se direktno koristi u sledećem koraku.
<1>H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 9.95 (sl, 1 H), 8.6-8.45 (m, 2 H), 8.35-8.05 (nekoliko m, 1 H), 8.3-8 (nekoliko m, 1 H), 7.45-6.7 (nekoliko m, 8 H), 7.4-6.9 (nekoliko m, 4 H), 6.45-6.3 (nekoliko s, 1 H), 6.45-6.3 (m, 2 H), 6.15 (s, 2 H), 5.05-3.55 (nekoliko d, 2 H), 4.75/3.8 (m+m, 1 H), 4.15 (2*s, 3 H), 2.95-2.1 (nekoliko m, 2 H), 1-0.15 (nekoliko m, 3 H)
Korak B : 4-[4-hidroksifenil){[3-(6-{[3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)il]karbohil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-il]karbonil}amino]-1-metil piridinijum hlorid
Jedinjenje iz prethodnog koraka (320 mg, 0,42 mmol) se rastvori u metanolu (20 mL), zatim se, iz delova, tokom 10 minuta dodaje srebro karbonat (173 mg, 0,628 mmol). Ova suspenzija se meša 1 čas na temperaturi sredine; talog se filtrira i ispira sa metanolom. Filtrat se ukoncentriše do suvog, zatim tretira sa 50 mL 2N rastvora hlorovodonične kiseline, greje se na 60°C u toku 30 minuta i dalje upari do suvog. Konačni proizvod se dobija nakon prečišćavanja na silika koloni C18, primenom 0.1% rastvora hlorovodonične kiseline i acetonitrila kao rastvarača. Jedinjenje iz naslova se dobija u vidu finog praška, praha, bele boje, koji se podvrgne liofilizaciji u mešavini voda / acetonitril.
IR (ATR) cm<-1>: 3388 v -OH fenol, 1650 1627 ν >C=O amidi
Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C39H33N4O5
[M]<+>izračunat = 637.2445.
[M]<+>izmeren = 637.2431
Jedinjenja Primera 72, 73, 77, 78-80, 84 i 85 su sintetisana prema proceduri iz Primera 3, korišćenjem kiseline iz Izrade 7, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolina ili odgovarajućeg derivata dobijenog prema jednoj od Izrada 1’ do 7’, kao i adekvatnog NHR3R4amina.
Primer 72. N-(4-hidroksifenil)-N-metil-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid LC/MS (C33H32N4O5) 565 [M+H]<+>; RT 1.47 (Postupak B) uz to da RT predstavlja retenciono vreme
Primer 73. N-etil-N-(4-hidroksifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid LC/MS (C34H34N4O5) 579 [M+H]<+>; RT 1.55 (Postupak B)
Primer 74.3-[6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C33H31N3O5) 550 [M+H]<+>; RT 1.24 (Postupak B)
Primer 75.3-[6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-1,3-benzodioksol-5-il]-N-etil-N-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]<+>; RT 1.30 (Postupak B)
Primer 76. N-butil-3-[6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C36H37N3O5) 592 [M+H]<+>; RT 1.39 (Postupak B)
Primer 77. N-etil-N-(4-hidroksifenil)-6-(6-{[(3S)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid LC/MS (C34H34N4O5) 579 [M+H]<+>; RT 1.50 (Postupak B)
Primer 78. N,N-dibutil-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid
LC/MS (C34H42N4O4) 571 [M+H]<+>; RT 1.79 (Postupak B)
Primer 79. N-butil-N-(4-hidroksifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolol[1,2-a]pirazin-8-karboksamid LC/MS (C36H38N4O5) 607 [M+H]<+>; RT 1.65 (Postupak B)
Primer 80. N-(4-hidroksifenil)-6-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(propan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid
LC/MS (C35H36N4O5) 593 [M+H]<+>; RT 1.58 (Postupak B)
Primer 81. N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]<+>; RT 2.48 (Postupak A)
Primer 82. N-(4-hidroksifenil)-N-metil-3-(6-{[(3S)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C34H33N3O5) 564 [M+H]<+>; RT 2.55 (Postupak A)
Primer 83.3-[6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metilindolizin-1-karboksamid
LC/MS (C33H27N3O5) 546 [M+H]<+>; RT 2.40 (Postupak A)
Primer 84.6-[6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-metil-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid
LC/MS (C32H30N4O5) 551 [M+H]<+>; RT 1.45 (Postupak B)
Primer 85.6-[6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-ilkarbonil)-1,3-benzodioksol-5-il]-N-etil-N-(4-hidroksifenil)-1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin-8-karboksamid
LC/MS (C33H32N4O5) 565 [M+H]<+>; RT 1.49 (Postupak B)
Primer 86. N-(4-hidroksifenil)-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Korak A : N[4-[terc-burtil(dimetil)silil]oksifenil]-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-karboksamid
U rastvor od 0,6 g 3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksilne kiseline (1,3 mmol) u 6 mL dihloroetana se doda 0,18 mL 1-hloro-N,N,2-trimetil-prop-1-en-1-amina (2 mmol). Reakciona mešavina se meša na temperaturi sredine tokom 2 sata, zatim se doda 0,8 g jedinjenja iz Izrade 36" (2,2 mmol). Sastav se greje na refluksu u toku 20 sati, zatim se ohladi i razblaži u mešavini dihlorometana i zasićenog rastvora NaHCO3. Posle dekantovanja, organska faza se suši nad MgSO4i ukoncentriše do suvog. Tako dobijen sirov proizvod se prečišćava hromatografski na silika gelu (gradijent dihlorometan / metanol).
LC/MS : [M+H]<+>= 791.4 za 791.3 izračunat
Korak B : N-(4-hidroksifenil)-3-[6-[(3R)-3-metil-3,4-dihidro-1H-izohinolin-2-karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il]-N-(3-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)indolizin-1-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu, analognom onom, koji je opisan u Koraku D Primera 1. Tako dobijen proizvod se podvrgne koraku prevođenja u so, u prisustvu etarskog hlorovodonika.
IR (ATR) cm<-1>: 2500 do 3000 ν -OH, 1614 ν >C=O amidi, 1236 ν >C-O-C<, 740 γ >CH-Ar Masena visoke rezolucije (ESI+) :
Bruto formula : C40H32N6O5
[M+H]<+>izračunat : 677.2507
[M+H]<+>izmeren : 677.2506
FARMAKOLOŠKO ISPITIVANJE
PRIMER A : Inhibicija Bcl-2 pomoću tehnike polarizacije fluorescencije
Test polarizacije fluorescencije je izveden na mikrotitarskim pločama (384 pozicije). Obeleženi protein Bcl-2 (histag-Bcl-2 kao Bcl-2 koji odgovara primarnom rednom broju UniProtKB®: P10415), u konačnoj koncentraciji od 2,50.10<-8>M, pomeša se sa fluorescentnim peptidom (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), u konačnoj koncentraciji od 1,00. 10<-8>M u rastvoru pufera (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4), sa ili bez rastućih koncentracija ispitivanih jedinjenja. Posle inkubacije od 2 časa, izmeri se polarizacija fluorescencije.
Rezultati su izraženi u vidu IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% polarizacije fluorescencije) i predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku.
Rezultati su pokazali da jedinjenja pronalaska inhibiraju interakciju između proteina Bcl-2 i prethodno pomenutog fluorescentnog peptida.
PRIMER B : Citotoksičnost in vitro
Ispitivanje citotoksičnosti je izvedeno na tumorskoj leukemijskoj liniji RS4; 11. Ćelije su podeljene po mikrotitarskoj ploči i izložene su ispitivanim jedinjenjima tokom 48 č asova. Ćelijska vijabilnost je zatim kvantifikovana pomoću kolorimetrijskog testa, Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Rezultati su izraženi u vidu IC50(koncentracija jedinjenja koja inhibira 50% ćelijske vijabilnosti) i predstavljeni su u Tabeli 1, u nastavku.
Rezultati su pokazali da su jedinjenja pronalaska citotoksična.
Tabela 1 : IC50inhibicije Bcl-2 (test polarizacije fluorescencije) i citotksičnost za ćelije
RS4; 11
Za parcijalne inhibitore, označen je procenat inhibicije polarizacije fluorescencije za jednu datu koncentraciju ispitivanog jedinjenja. Tako, 25.1% @10 µM označava da je zapaženo 25.1% inhibicije polarizacije fluorescencije za koncentraciju ispitivanog jedinjenja koja je jednaka 10 µM.
PRIMER C : Indukcija aktivnosti kaspaze in vivo
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>ćelija RS4 ;11 se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima. Šesnaest sati nakon tretmana, tumorske mase se sakupe, liziraju i izmeri se aktivnost kaspaze 3 u lizatima tumora.
Ovo enzimsko merenje se izvodi principom pojave proizvoda fluorogenog otcepljivanja (aktivnost DEVDase, Promega). Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između dve kaspazne aktivnosti : one za lečene miševe prema onima za miševe kontrole.
Dobijeni rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ;11 in vivo.
PRIMER D : Kvantitativno određivanje otcepljenog oblika kaspaze 3 in vivo
Sposobnost jedinjenja pronalaska da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>RS4;11 ćelija se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima. Posle lečenja, tumorske mase se sakupe (na kraju vremena T), liziraju i, u lizatima tumora se kvantitativno odredi otcepljeni oblik (activan) kaspaze 3.
Ovo kvantitativno određivanje se izvodi korišćenjem testa « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » koji je specifičan za otcepljeni oblik kaspaze 3. Izražava se u obliku faktora aktivacije koji odgovara odnosu između količine slobodne kaspaze 3 kod lečenih miševa prema količini slobodne kaspaze 3 kod kontrolnih miševa.
Dobijeni rezultati pokazuju da jedinjenja pronalaska mogu da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ;11 in vivo.
Tabela 2 : Faktori aktivacije kaspaza (otcepljena kaspaza 3 testom MSD u tumorima lečenih miševa prema miševima kontrolama) in vivo, posle tretmana oralnim putem (precizne doze u zagradama)
PRIMER E : Anti-tumorska aktivnost in vivo
Anti-tumorska aktivnost jedinjenja pronalaska je ispitana na modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ; 11.
1.10<7>RS4;11 ćelija se subkutanim putem nakalemi imunodeprimiranim miševima (SCID izvor).
25 do 30 dana posle kalemljenja, kada masa tumora dostigne otprilike 150 mm<3>, životinje se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima putem 2 različite šeme (dnevno lečenje tokom pet dana sedmično u toku dve nedelje, ili dva tretmana sedmično tokom dve nedelje). Masa tumora je merena 2 puta sedmično nakon početka lečenja.
Dobijeni rezultati pokazuju, dakle da su jedinjenja pronalaska sposobna da indukuju značajnu regresiju tumora tokom perioda lečenja.
PRIMER F: Farmaceutska kompozicija: pilule
1000 pilula doze od 5 mg jedinjenja odabranog od primera 1 do 86 5 g Pšenični skrob 20 g Kukuruzni skrob 20 g Laktoza 30 g Magnezijum stearat 2 g Silika 1 g Hidroksipropilceluloza 2 g

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) :
    gde: ♦ X i Y predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, pri čemu se podrazumeva da ne predstavljaju istovremeno dva atoma ugljenika ili dva atoma azota, ♦ deo Het grupe
    predstavlja prsten koji je eventualno supstituisan, aromatičan ili nearomatičan, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova, koji može imati, osim azota predstavljenog sa X ili sa Y, jedan do 3 heteroatoma nezavisno odabrana od kiseonika, sumpora i azota, pri čemu se podrazumeva da azot koji je u pitanju može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu ili -C(O)-OAlk grupu u kojoj je Alk linearna ili razgranata (C1-C6)alkil grupa, ♦ T predstavlja atom vodonika, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu koja eventualno može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, (C2-C4)alikl-NR1R2grupu ili (C1-C4)alkil-OR6grupu. ♦ R1i R2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili R1i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi, heterocikloalkil, ♦ R3predstavlja linearnu (C1-C6)alkil grupu, aril ili heteroaril, od kojih ove dve poslednje grupe mogu biti supstituisane sa jednom do tri grupe, odabrane od halogena, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkila, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi i cijano, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika u prethodnim grupama ili njihovim eventualnim supstituentima, mogu biti deuterizovani, ♦ R4predstavlja 4-hidroksifenil grupu, pri čemu se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika prethodne grupe, ili na njenim eventualnim supstituentima, mogu biti deuterizovani, ♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogena, linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkoksi grupu, ♦ R6predstavlja atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, ♦ Ra, i Rdpredstavljaju, svaki, atom vodonika i (Rb,Rc) formiraju zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose 1,3-dioksolan grupu ili 1,4-dioksan grupu, ili Ra, Rci Rdpredstavljaju, svaki, atom vodonika i Rbpredstavlja vodonik, halogen, metil ili metoksi, ili Ra, Rbi Rdpredstavljaju, svaki, atom vodonika i Rcpredstavlja hidroksi ili metoksi grupu, pri čemu se podrazumeva da: - "aril" označava fenil, naftil, bifenil ili indenil grupu, - "heteroaril" označava svaku mono ili bi-cikličnu grupu sastavljenu od 5 do 10 članova, koja ima najmanje jedan deo koji je aromatičan i koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora ili azota (uključujući kvaternerne azote), - "cikloalkil" označava svaku karbocikličnu nearomatičnu mono ili bi-cikličnu grupu, koja sadrži od 3 do 10 članova prstena, - "heterocikloalkil" označava svaku mono ili bi-cikličnu, nearomatičnu, kondenzovanu ili spiro grupu, koja sadrži od 3 do 10 članova prstena i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora, SO, SO2ili azota, ovako definisane grupe aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, mogu da budu supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od: linearne ili razgranate (C1-C6)alkil grupe, (C3-C6)spiro, linearnog ili razgranatog (C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili N-oksida u slučaju potrebe), nitro, cijano, -COOR’, -OCOR’, NR’R", linearnog ili razgranatog (C1-C6)polihalogenoalkila, trifluorometoksi, (C1-C6)alkilsulfonila, halogena, arila, heteroarila, ariloksi, ariltio, cikloalkila, heterocikloalkila eventualno supstituisanog sa jednim ili više atoma halogena ili grupa alkila, pri čemu se podrazumeva da R’ i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili linearnu ili razgranatu (C1-C6)alkil grupu, što je moguće za Het deo grupe
    koja je definisana u formuli (I), da može biti supstituisana sa jednom do tri grupe, odabrane od linearne ili razgranate (C1-C6)alkil grupe, hidroksi, linearne ili razgranate (C1-C6)alkoksi grupe, NR1’R1" i halogena, pri čemu se podrazumeva da R1’ i R1" imaju iste definicije kao i prethodno nevedene grupe R’ i R", njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom 2. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, gde grupa
    predstavlja jednu od sledećih grupa: 5,6,7,8-tetrahidroindolizin eventualno supstituisan sa amino grupom; indolizin; 1,2,3,4-tetrahidropirolo[1,2-a]pirazin eventualno supstituisan sa metilom; pirolo[1,2-a]pirimidin. . 3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1 ili 2, gde T predstavlja atom vodonika, metil grupu, grupu 2-(morfolin-4-il)etil, 3-(morfolin-4-il)propil, -CH2-OH, 2-aminoetil, 2-(3,3-difluoropiperidin-1-il)etil, 2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil ili 2-(3-metoksiazetidin-1-il)etil. 4. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 3, gde R3predstavlja heteroarilnu grupu, odabranu od sledećih grupa: 1H-indol, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, piridin, 1H-pirolo[2,3-b]piridin, 1H-pirazol, imidazo[1,2-a]piridin, pirazolo[1,5-a]pirimidin, [1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin, od kojih sve mogu biti supstituisane linearnom ili razgranatom alkil(C1-C6) grupom. 5. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano iz sledeće grupe: - N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, - N-{3-fluoro-4-[2-(morfolin-4-il)etoksi]fenil}-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(2-metilpiridin-4-il)indolizin-1-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, - N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-N-(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-karboksamid, - 3-(5-hloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-N-(2-metoksipiridin-4-il)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-karboksamid, njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom. 6. Postupak proizvodnje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time što se kao polazno jedinjenje koristi jedinjenje formule (II):
    gde su Ra, Rb, Rci Rdkao što su definisani za formulu (I), jedinjenje formule (II) se podvrgava Heck-ovoj reakciji, u vodenoj ili organskoj sredini, u prisustvu paladijumskog katalizatora, baze, fosfina i jedinjenja formule (III):
    gde su grupe X, Y i Het, kao š to su definisane za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (IV) :
    gde su Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y i Het, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenje formule (IV) u kome se aldehidna funkcija oksiduje u karboksilnu kiselinu da se formira jedinjenje formule (V) :
    gde su Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y i Het, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenje formule (V) se onda podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (VI) :
    gde su T i R5kao što su definisani za formulu (I), da bi se dobilo jedinjenje formule (VII) :
    gde su Ra, Rb, Rc, Rd, T, R5, X, Y i Het, kao što su definisani za formulu (I), jedinjenje formule (VII) u kome se estarska funkcija hidrolizuje da bi se dobila karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat, koji se mogu prevesti u kiselinske derivate kao što je acil hlorid ili odgovarajući anhidrid, pre nego što se kupluju sa aminom NHR3R4, u kome R3i R4imaju isto značenje kao za formulu (I), a da bi se dobilo jedinjenje formule (I), jedinjenje formule (I), koje se može prečistiti putem klasične tehnike razdvajanja, koje se konvertuje, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i koje se opciono odvaja u svoje izomere prema konvencionalnim tehnikama razdvajanja, pri čemu se podrazumeva da u svakom trenutku koji se proceni povoljnim u toku prethodno opisane procedure, izvesne grupe (hidroksi, amino...) reagenasa ili intermedijera sinteze mogu biti zaštićene, a zatim se zaštita uklanja prema zahtevima sinteze. 7. Postupak proizvodnje prema zahtevu 6, jedinjenja formule (I) gde je jedna od grupa R3ili R4supstituisana sa jednom funkcionalnom hidroksi grupom, naznačen time što se amin NHR3R4pre svega podvrgava reakciji zaštite hidroksi funkcionalne grupe pre kuplovanja sa karboksilnom kiselinom formiranom od jedinjenja formule (VII), ili sa njihovim odgovarajućim derivatom kiseline, nastalo zaštićeno jedinjenje formule (I) naknadno podleže reakciji uklanjanja zaštite, a zatim se opciono pretvara u jednu od svojih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom. 8. Farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5 ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. 9. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, za upotrebu kao pro-apoptotičko sredstvo. 10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, za upotrebu u lečenju kancera, auto-imunih bolesti i bolesti imunog sistema. 11. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 8, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke, materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodgkin-ovih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća. 12. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5 ili njegova adiciona so sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za upotrebu u lečenju kancera bešike, mozga, dojke, materice, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera jednjaka i jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodgkin-ovih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća. 13. Spega jedinjenja formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5 sa antikanceroznim sredstvom, odabranim od genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, antimetabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaza ili antitela. 14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži spregu prema zahtevu 13, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. 15. Sprega prema zahtevu 13 za upotrebu u lečenju kancera. 16. Jedinjenje formule (I) prema bilo kom od zahteva 1 do 5, za upotrebu zajedno sa radioterapijom u lečenju kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20171036A 2013-07-23 2014-07-22 Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže RS56451B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357265A FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
PCT/FR2014/051885 WO2015011397A1 (fr) 2013-07-23 2014-07-22 Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP14758605.1A EP3024833B1 (fr) 2013-07-23 2014-07-22 Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56451B1 true RS56451B1 (sr) 2018-01-31

Family

ID=50023640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171036A RS56451B1 (sr) 2013-07-23 2014-07-22 Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže

Country Status (50)

Country Link
US (3) US9944620B2 (sr)
EP (1) EP3024833B1 (sr)
JP (1) JP6458029B2 (sr)
KR (1) KR102007516B1 (sr)
CN (1) CN105579450B (sr)
AP (1) AP2016008990A0 (sr)
AR (1) AR099913A1 (sr)
AU (1) AU2014294867B2 (sr)
BR (1) BR112016001328B1 (sr)
CA (1) CA2918217C (sr)
CL (1) CL2016000063A1 (sr)
CR (1) CR20160031A (sr)
CU (1) CU24380B1 (sr)
CY (1) CY1119652T1 (sr)
DK (1) DK3024833T3 (sr)
DO (1) DOP2016000014A (sr)
EA (1) EA030323B1 (sr)
ES (1) ES2650814T3 (sr)
FR (1) FR3008976A1 (sr)
GE (1) GEP20176804B (sr)
GT (1) GT201600017A (sr)
HK (1) HK1222394A1 (sr)
HR (1) HRP20171752T1 (sr)
HU (1) HUE037498T4 (sr)
IL (1) IL243742B (sr)
JO (1) JO3310B1 (sr)
LT (1) LT3024833T (sr)
MA (1) MA38803A1 (sr)
MD (1) MD4643C1 (sr)
ME (1) ME02922B (sr)
MX (1) MX365916B (sr)
MY (1) MY178251A (sr)
NI (1) NI201600015A (sr)
NO (1) NO3024833T3 (sr)
NZ (1) NZ716156A (sr)
PE (1) PE20160240A1 (sr)
PH (1) PH12016500057A1 (sr)
PL (1) PL3024833T3 (sr)
PT (1) PT3024833T (sr)
RS (1) RS56451B1 (sr)
RU (1) RU2693629C2 (sr)
SA (1) SA516370448B1 (sr)
SG (2) SG10201800580XA (sr)
SI (1) SI3024833T1 (sr)
TN (1) TN2016000014A1 (sr)
TW (1) TWI511969B (sr)
UA (1) UA119243C2 (sr)
UY (1) UY35626A (sr)
WO (1) WO2015011397A1 (sr)
ZA (1) ZA201600350B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
UY37342A (es) 2016-07-22 2018-01-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, usos y composiciones farmacéuticas de éstos
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
BR112020005489A2 (pt) 2017-09-22 2020-09-24 Jubilant Epipad Llc, composto da fórmula (i), composto de fórmula (ii), composto de fórmula (iii), processo de preparação de compostos de fórmula (i), processo de preparação de compostos de fórmula (ii), processo de preparação de compostos de fórmula (iii), composição farmacêutica, método para inibir uma ou mais famílias pad em uma célula, método para tratar uma afeção mediada por um ou mais pads, utilização do composto, método para o tratamento e/ou prevenção de uma afeção mediada por um ou mais distúrbios da família pad, método para o tratamento de artrite reumatoide e método de tratamento de câncer
CN111225915B (zh) 2017-10-18 2023-03-07 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的咪唑并吡啶化合物
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
IL274762B2 (en) 2017-11-24 2023-10-01 Jubilant Episcribe Llc Novel heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
EP3765453A1 (en) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
CN113874377A (zh) * 2019-05-13 2021-12-31 埃科莱布美国股份有限公司 作为铜腐蚀抑制剂的1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
BR112023017344A2 (pt) * 2021-03-12 2023-09-26 Eil Therapeutics Inc Compostos que têm tetra-hidroindolizina-1-carboxamida como inibidores de bcl-2
US20250115577A1 (en) * 2021-12-29 2025-04-10 Eil Therapeutics, Inc. BCL-2 Inhibitors
US20250387504A1 (en) 2022-05-20 2025-12-25 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202540185A (zh) 2023-11-22 2025-10-16 法商施維雅藥廠 抗cd74抗體藥物結合物及其使用方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04002243A (es) * 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
JP4901102B2 (ja) 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
CA2577752A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
EP1778206A4 (en) * 2004-08-20 2009-08-05 Univ Michigan SMALL MOLECULE INHIBITORS FROM MEMBERS OF THE ANTIOPTOTIC BCL-2 FAMILY AND USES THEREOF
BRPI0620151A2 (pt) 2005-12-22 2010-06-29 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método de tratar ou inibir o crescimento de células tumorais cancerosas em um mamìfero que deste necessita; método; e processo
US7902218B2 (en) 2006-12-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinolines as β-secretase inhibitors
CA2682356C (en) 2007-04-16 2016-06-14 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
US8263607B2 (en) 2007-05-22 2012-09-11 Astellas Pharma Inc. 1-substituted tetrahydroisoquinoline compound
WO2009073545A2 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Maxthera, Inc. Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
EP2252617A1 (en) 2008-02-13 2010-11-24 CGI Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
AU2009215118B2 (en) 2008-02-15 2015-01-22 Tufts University A humanized model of membrane attack complex (MAC) formation on murine retina and compositions, kits and methods for treatment of macular degeneration
US9346795B2 (en) * 2011-05-25 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic Bcl inhibitors
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
EP2609926B1 (en) 2011-12-30 2013-10-23 Jakob Hraschan Prevention or treatment of painful polyneuropathies by administration of an aluminosilicate
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
PT3024833T (pt) 2017-10-06
MA38803A1 (fr) 2017-10-31
DK3024833T3 (en) 2017-12-18
MD20160016A2 (ro) 2016-07-31
IL243742A0 (en) 2016-04-21
CN105579450A (zh) 2016-05-11
IL243742B (en) 2019-06-30
UY35626A (es) 2015-02-27
AR099913A1 (es) 2016-08-31
NI201600015A (es) 2016-02-11
KR20160034387A (ko) 2016-03-29
SA516370448B1 (ar) 2018-12-12
TN2016000014A1 (fr) 2017-07-05
PE20160240A1 (es) 2016-04-30
PH12016500057B1 (en) 2016-03-28
EA030323B1 (ru) 2018-07-31
MX365916B (es) 2019-06-20
JO3310B1 (ar) 2018-09-16
US10414754B2 (en) 2019-09-17
MY178251A (en) 2020-10-07
SG11201600318RA (en) 2016-02-26
LT3024833T (lt) 2017-10-25
JP6458029B2 (ja) 2019-01-23
HUE037498T2 (hu) 2018-08-28
SG10201800580XA (en) 2018-03-28
AP2016008990A0 (en) 2016-01-31
EP3024833A1 (fr) 2016-06-01
GEP20176804B (en) 2018-01-10
EP3024833B1 (fr) 2017-09-06
ES2650814T3 (es) 2018-01-22
PL3024833T3 (pl) 2018-02-28
FR3008976A1 (fr) 2015-01-30
DOP2016000014A (es) 2016-03-15
BR112016001328B1 (pt) 2022-03-03
AU2014294867A1 (en) 2016-02-11
CN105579450B (zh) 2017-12-12
WO2015011397A1 (fr) 2015-01-29
MD4643C1 (ro) 2020-03-31
US20180186771A1 (en) 2018-07-05
RU2693629C2 (ru) 2019-07-03
US9944620B2 (en) 2018-04-17
SI3024833T1 (sl) 2017-12-29
RU2016105999A3 (sr) 2018-04-28
PH12016500057A1 (en) 2016-03-28
ME02922B (me) 2018-04-20
KR102007516B1 (ko) 2019-08-05
HUE037498T4 (hu) 2018-11-28
MX2016000906A (es) 2016-05-05
HK1223360A1 (zh) 2017-07-28
HK1222394A1 (zh) 2017-06-30
ZA201600350B (en) 2017-05-31
CA2918217C (fr) 2018-06-12
CU24380B1 (es) 2019-02-04
TWI511969B (zh) 2015-12-11
TW201504238A (zh) 2015-02-01
CY1119652T1 (el) 2018-04-04
NZ716156A (en) 2019-05-31
CU20160011A7 (es) 2016-05-30
CR20160031A (es) 2016-04-04
US20190359595A1 (en) 2019-11-28
CL2016000063A1 (es) 2016-08-19
MD4643B1 (ro) 2019-08-31
AU2014294867B2 (en) 2018-10-04
US20160176848A1 (en) 2016-06-23
GT201600017A (es) 2018-10-08
RU2016105999A (ru) 2017-08-28
CA2918217A1 (fr) 2015-01-29
HRP20171752T1 (hr) 2017-12-29
EA201600124A1 (ru) 2016-07-29
BR112016001328A2 (sr) 2017-07-25
NO3024833T3 (sr) 2018-02-03
JP2016525536A (ja) 2016-08-25
UA119243C2 (uk) 2019-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56451B1 (sr) Novi derivati indolizina, postupak njihove proizvodnje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
RU2646223C2 (ru) Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
RS55098B1 (sr) Novi fosfatni derivati, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže
BR102014017950A2 (pt) compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos
RS57545B1 (sr) Novi derivati indola i pirola, postupak njihove izrade i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže
CN120225525A (zh) 用于调节her2的化合物及方法
WO2026048766A1 (ja) 多環性化合物
OA17865A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;Indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.