RS55098B1 - Novi fosfatni derivati, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže - Google Patents

Novi fosfatni derivati, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Info

Publication number
RS55098B1
RS55098B1 RS20160693A RSP20160693A RS55098B1 RS 55098 B1 RS55098 B1 RS 55098B1 RS 20160693 A RS20160693 A RS 20160693A RS P20160693 A RSP20160693 A RS P20160693A RS 55098 B1 RS55098 B1 RS 55098B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
group
compound
phenyl
carbonyl
Prior art date
Application number
RS20160693A
Other languages
English (en)
Inventor
Tiran Arnaud Le
Diguarher Thierry Le
Jérôme-Benoît Starck
Jean-Michel Henlin
Anne-Françoise Guillouzic
Nanteuil Guillaume De
Olivier Geneste
James Edward Paul Davidson
James Brooke Murray
I-Jen Chen
Original Assignee
Servier Lab
Vernalis R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50288170&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55098(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Servier Lab, Vernalis R&D Ltd filed Critical Servier Lab
Publication of RS55098B1 publication Critical patent/RS55098B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove fosfatne derivate, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže.
Jedinjenja ovog pronalaska su nova i ispoljavaju veoma korisne farmakološke i farmakokinetske karakteristike za njihovo korišćenje u domenu apoptoze i kancerologije.
Apoptoza, ili programirana ćelijska smrt, jeste fiziološki proces ključan za embrioni razvoj i održavanje tkivne homeostaze.
Ćelijska smrt apoptotičkog tipa posreduje morfološke promene, kao što je kondenzacija jedra, fragmentacija DNA, kao i biohemijske fenomene, kao što je aktivacija kaspaza koje degradiraju strukturna jedinjenja koja su ključna za ćeliju kako bi se indukovala njihova razgradnja i smrt ćelije. Regulacija procesa apoptoze je kompleksna i uključuje aktivaciju ili represiju više puteva intraćelijske signalizacije (Cory S. et al., Nature Revievv Cancer, 2002, 2, 647-656).
Deregulacije apoptoze su uključene u izvesnim patologijama. Proširena apoptoza je povezana sa neurodegenerativnim bolestima kao što su Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest i ishemija. Suprotno, deficijencije izvršenja apoptoze igraju važnu ulogu u razvoju kancera i njihove hemiorezistencije, auto-imunih bolesti, upalnih bolesti i virusnih infekcija. Tako, popuštanje apoptoze čini deo fenotipskih karakteristika kancera (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Anti-apoptotski proteini familije Bcl-2 su povezani u brojnim patologijama. Uključenost proteina familije Bcl-2 je opisano u brojnim vrstama kancera, kao što je kolorektalni kancer, kancer dojke, mikrocelularni kancer pluća, ne-mikrocelularni kancer pluća, kancer bešike, kancer jajnika, kancer prostate, hronična limfoidna leukemija, folikularni limfom, mijelom... Superekspresija anti-apoptotskih proteina familije Bcl-2 je upletena u tumorogenezu,
u rezistenciju na hemioterapiju i u kliničku prognozu pacijenata sa kancerom. Zbog toga postoji terapeutska potreba za jedinjenjima koja inhibiraju aktivnost anti-apoptotskih proteina familije Bcl-2. Od inhibitora Bcl-2 koji su do sad poznati u literaturi, može se izdvojiti jedinjenje 1-[2-[(3,4-dihidro-2(1H)-izohinolin-2-il)karbonil]fenil]-pirazol-3-karboksamid, opisano u: Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters, Vol. 19 (6), 2009, 1767-1772 i: Bioorganic & Medicinal Chemistn/Letters, Vol. 19 (1), 2008, 230-233. Drugi karboksamidni derivati pirazola su objavljeni u: Biorganic & Medicinal Chemistrv Letters, Vol. 22 (12), 2012, 3946-3950 Svi su od velike koristi u lečenju kancera. Drugo, izrada prolekova esterifi ka čijom grupe hidroksila sa fosfornom kiselinom je opisana u: Bundgaard H, "Design and application of prodrugs", 1991.
Jedinjenja ovog pronalaska osim što su nova, ispoljavaju farmakološka i farmakokinetska svojstva koja omogućavaju njihovo korišćenje u patologijama koje obuhvataju nedostatak apoptoze, kao na primer, u lečenju kancera, auto-imunih bolesti i imunog sistema.
Ovaj pronalazak se posebno odnosi na fosfatno jedinjenje formule {I}:
u kojoj:
♦ X i Y predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da ne mogu istovremeno predstavljati dva atoma ugljenika ili dva atoma azota,
♦ A-, i A2formiraju, zajedno sa atomima koji ih nose, heterocikl Het koji je eventualno supstituisan, aromatičan ili ne, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova i, može sadržavati još azot predstavljen sa X ili sa Y, jedan od tri 3 heteroatoma se nezavisno bira od kiseonika, sumpora i azota, uz uslov da azot na zahtev može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu alkil (d-C6) grupu ili -C(0)-0-Alk grupu u kojoj je Aik ravnolančana ili razgranata alkil (Ci-C6) grupa, ili, At i A2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, ravnolančani ili razgranat polihalogenoalkil (Ci-C5), ravnolančanu ili razgranatu alkil (C-i-C6) grupu ili cikloalkil,
♦ T predstavlja atom vodonika, ravnolančani ili razgranati (C-i-C6) alkil eventualno supstituisan sa tri atoma halogena, alkil(Ci-C4)-NR1R2grupu, ili alkil{Ci-C4)-OR6grupu,
♦ R-ii R2predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika ili alkil (C1-C6) grupu, ili R-, i R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil,
♦ R3predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu, ravnolančani iii razgranati (C2-C6)alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)alkinil, cikloalkil, ravnolančani ili razgranati
cikloalkil(C3-C10)alkil(C-(-C6), heterocikloalkil, aril ili heteroaril, uz uslov da jedan ili više atoma ugljenika prethodnih grupa, ili njihovi eventualni supstituenti, mogu biti deuterizovani,
♦ R4predstavlja fenil supstituisan u položajuparasa grupom koja ima formulu -
OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(OM,<*>), -OPO^-M^OM/), -OPO<0)(0-)M3<2+>,
OPO(OM)(0[CH2CH20]nCH3), ili -OPO(OM1<+>)(0[CH2CH203nCH3), ili R4predstavlja pirimidin-5-il grupu, koja je supstituisana u položajuparasa grupom koja ima formulu -OPO(0-Mi<+>)(0'M2<+>), gde M i M' predstavljaju, nezavisno jedan od drugog atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu alkil (CrC6) grupu, ravnolančanu ili razgranatu alkenil {C2-C6) grupu, ravnolančanu ili razgranatu alkinil (C2-C6) grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, od kojih ova dva su sastavljena do 5 do 6 članova, kao i što M/ i M2<+>predstavljaju nezavisno jedan od drugog farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, M3<2+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj koji ima vrednost od 1 do 5, uz uslov da fenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više atoma halogena,
♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogena, ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-C5) grupu, ili ravnolančanu ili razgranatu alkoksi (Ci-C5) grupu,
♦ R6predstavlja atom vodonika ili ravnolančanu ili razgranatu alkil ( C^- CG) grupu,
♦ Ra, Rt, Rci Rđpredstavljaju nezavisno jedan od drugog R7, atom halogena, ravnolančanu ili razgranatu alkoksi (C1-C6) grupu, hidroksi grupu, ravnolančanu ili razgranatu polihalogenoalkil (C-i-C6) grupu, trifluorometoksi grupu, -NR7R7', nitro, R7-CO-alkil(C<rC6)-, R7-CO-NH-alkil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alkil<C0-C6)-, NR7R7'-CO-alkil(Co-C6)-0-, Rt-SOj-NH-alkil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alkil(C0-C6)-, R7-O-CO-NH-alkil(C0-Cs)-, heterocikloalkil grupu, ili, supstituenti parova (Ra,Rb), (Rb.Rc) ili (Rc.Rd) formiraju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, prsten sastavljen od 5 do 7 članova, koji može sadržati od jedan do 2 heteroatoma odabrana od kiseonika i sumpora, takođe se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika prstena kao što je prethodno definisano može(mogu) biti deuterizovani ili supstituisani sa jednom do 3 grupe odabrane od halogena ili ravnolančane ili razgranate alkil (Ci-C6) grupe, ♦ R7i R7' predstavljaju nezavisno jedan od drugog vodonik, ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)a!kinil, aril ili heteroaril, ili R7i R7' formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikl sastavljen od 5 do 7 članova,
uz uslov da :
- pod "arilom", podrazumeva se fenil, nafti!, bifenil ili indenil grupa,
- pod "heteroarilom", podrazumeva se svaka mono- ili biciklična grupa sastavljena od 5 do 10 članova, koja ima najmanje jedan aromatičan deo, i sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora ili azota (uključujći kvaternerne azote), - pod "cikloalkilom", podrazumeva se svaka karbociklična ne-aromatična grupa, mono ili bi-ciklična, koja sadrži 3 do 10 članova, - pod "heterocikloalkilom", podrazumeva se svaka nearomatična mono ili bi-ciklična grupa, koja je spojenih prstenova ili spiro, koju sastavljaju 3 do 10 članova i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora, SO, S02ili azota,
aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe tako definisane i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, mogu biti supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od ravnolančanog ili razgranatog (CrC6)alkila koji je eventualno supstituisan, spiro (C3-C6), ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6) alkoksi koji je eventualno supstituisan, (d-CeJalkil-S-, hidroksi, okso (ili A/-oksida u nekim slučajevima), nitro, cijano, -COOR', -OCOR', NR'R", ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6) polihalogenoalkila, trifluorometoksi, (Ci-C6)alkilsulfonila, halogena, ariia koji je eventualno supstituisan, heteroarila, ariloksi, ariltio, cikloalkila, heterocikloalkila koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili alkil grupama, uz uslov da R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili ravnolančanu ili razgranatu (Ci-C6)alkil grupu koja je eventualno supstituisana,
Het grupa, koja je definisana formulom (1) može biti supstituisana sa jednom do tri grupe odabarane od ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6)alkila, hidroksi, ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6) alkoksi, NRi'Ri", ili halogena, uz uslov da R-<T>i R-." imaju iste definicije kao grupe R' i R", koje su navedene prethodno,
njegove enantiomere i dijastereoizomere, kao i njihove daicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Od farmaceutski prihvatljivih kiselina, mogu se navesti bez ograničavanja na iste kiseline: hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, trifluorosirćetna, mlečna, piruvatna, malonska, ćilibarna, glutarna, fumarna, vinska, maleinska, limunska, askorbinska, oksalna, metansulfonska, kamforna, itd...
Od farmaceutski prihvatljivih baza, mogu se navesti bez ograničavanja na iste: natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, trietilamin, terc-butilamin, itd... Među jedinjenjima pronalaska koja imaju prednost, mogu se naći jedinjenja formule (I) u kojima R4 predstavlja fenil supstituisan uparapoložaju sa grupom koja ima formulu: -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(0"M1+), -OPO(0"Mr)(0"M2+), -0P0(0")(0")M32t, -OPO(OM)(0[CH2CH20]nCH3), ili -OPO(OW)
(0[CH2CH20]nCH3), gde M i M' predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu alkil (C^-Ce) grupu, ravnolančanu ili razgranatu alkenil {C2-C6) grupu, ravnolančanu ili razgranatu alkinil (C2-C6) grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, od kojih ova dva su sastavljena do 5 do 6 članova, kao i što M/ iM2<*>predstavljaju nezavisno jedan od drugog farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, M3<2+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj koji ima vrednost od 1 do 5, uz uslov da fenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
Poželjna su jedinjenja formule (I) u kojima R4predstavlja fenil ili grupu pirimidin-5-il, ova oba supstituisana u položajuparagrupom formule -OPO(0"MO(0"M2<+>), i još preciznije sa grupom formule -OPO(0"Na<+>)(0"Na<+>).
Povoljno, X predstavlja atom ugljenika i Y predstavlja atom azota. Još najbolje, grupa:
predstavlja 5,6,7,8-tetrahidroindolizin, indolizin ili pirol dimetil.
Poželjno, T predstavlja grupu metil, (morfolin-4-il)metil ili 3-(morfolin-4-il)propil.
U poželjnim jedinjenjima pronalaska, Rai Rdsvaki predstavlja atom vodonika i (Rb,Rc) formiraju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, grupu 1,3-dioksolan, grupu 1,4-dioksan, ili Ra, Rc i Rdpredstavljaju svaki atom vodonika i Rbpredstavlja vodonik ili halogen.
U drugom načinu ostvarivanja pronalaska, Ra i Rdpredstavljaju svaki atom vodonika, Rbpredstavlja atom halogena i Rcgrupu metoksi.
Alternativno, Ra, Rb i Rdpredstavljaju pogodno svaki atom vodonika i Rcpredstavlja grupu NR7R7'-CO-alkil(Co-C6)-0-, i još poželjnije Rcpredstavlja grupu 2-okso-2-(piperidin-1-il) etoksi.
Sem toga, R3predstavlja pogodno grupu odabranu od fenila, 1H-indola,J\ H-pirolo[2,3-b]piridina, piridina, 1H-pirazola, 1 H-pirola i 2,3-dihidro-1H pirolo[2,3-6]piridina, ove grupe eventualno sadrže jedan ili više supstituenata odabranih od ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6)alkila (i najpoželjnije, metil), cijano, ili trideuteriometila.
Od poželjnih jedinjenja pronalaska, mogu se navesti:
- 4-{{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-đihidroi2ohinolin-2(1 WJ-il]karbonil>-1 f3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -il]karbonil}{fenil)amino]fenil dinatrijum fosfat, -4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohi dimetil-1 /-/-pirol-3-il]karbonil}(piridin-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat, -4-({[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fen dimetil-1/-/-pirol-3-il]karbonil}[1-(trideuteriometil)-1/-/-pirazol-4-il]amino)fenil dinatrijum fosfat, -4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-piro!-3-il]karbonil}(5-cijano-1,2-dimetil-1 W-pirol-3-il)amino]fenil dinatrijum fosfat, -4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(5-cijano-1 -metil-1 H-pirol-3-ii)amino]fenil dinatrijum fosfat, -4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat, - 4-[(5-cijano-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il){[5-(5-fluoro-2-{{(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}amino]fenil dinatrijum fosfat, -4-[{[5-(5-lfuoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilme dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat,
njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Farmakokinetsko ispitivanje fosfatnih jedinjenja formule (I) je pokazalo da se ova prevodein vivou jedinjenja formule (I') koja su naznačena time što se fosfatna funkcija metaboliše u hidroksi funkcionalnu grupu. Jedinjenja formule (I) se prema tome ponašaju kao prolekovi jedinjenja formule (I'), formule koja sledi:
u kojoj:
♦ X i Y predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da ne mogu istovremeno predstavljati dva atoma ugljenika ili dva atoma azota,
♦ A, i A2formiraju, zajedno sa atomima koji ih nose, heterocikl Het koji je eventualno supstituisan, aromatičan ili ne, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova i, može sadržavati još azot predstavljen sa X ili sa Y, jedan od tri 3 heteroatoma se nezavisno bira od kiseonika, sumpora i azota, uz uslov da azot na zahtev može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-Ce) grupu ili -C(0)-0-Alk grupu u kojoj je Alk ravnolančana ili razgranata alkil (C-i-C6) grupa, ili, A, i A2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, ravnolančani ili razgranat polihalogenoalki! (Ci-C6), ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu ili cikloalkil,
♦ T predstavlja atom vodonika, ravnolančani ili razgranati (C-|-C6) alkil eventualno supstituisan sa tri atoma halogena, alki^d-C^-NR-^ grupu, ili alkil(CrC4)-OR6grupu,
♦ Ri i R2predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika ili alkil (C1-C6) grupu, ili R, i R2 formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil,
♦ R3predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkil {d-Ce) grupu, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-CB)alkinil, cikloalkil, ravnolančani ili razgranati cikloalkil(C3-C10)alkil(Ci-Cs), heterocikloalkil, aril ili heteroaril, uz uslov da jedan ili više atoma ugljenika prethodnih grupa, ili njihovi eventualni supstituenti, mogu biti deuterizovani,
♦ R4predstavlja grupu aril, heteroaril, cikloalkil ili ravnolančanu ili razgranatu alkil (CrCs) grupu, uz uslov da jedan ili više atoma ugljenika prethodnih grupa, ili njihovih eventualnih supstituenata, može biti deuterizovan,
♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogena, ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu, ili ravnolančanu ili razgranatu alkoksi (Ci-C6) grupu,
♦ R6predstavlja atom vodonika ili ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu,
♦ Ra, Rb, Rc > Rdpredstavljaju nezavisno jedan od drugog R7, atom halogena, ravnolančanu ili razgranatu alkoksi (Ci-C6) grupu, hidroksi grupu, ravnolančanu ili razgranatu polihalogenoalkil (Ci-C6) grupu, trifluorometoksi grupu, -NR7R7', nitro, R7-CO-alkil(C0-C6)-, R7-CO-NH-alkil{C0-Cs)-, NR7R7'-CO-alkil(CrCs)-, NR7R7'-CO-alkil(Co-C6)-0-, R7-S02-NH-alkil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alkil(C0-C6)-, R7-O-CO-NH-alkil(C0-C6)-, heterocikloalkil grupu, ili, supstituenti parova (Ra,Rb), (Rb.Rc) ili (RoRd) formiraju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, prsten sastavljen od 5 do 7 članova, koji može sadržati od jedan do 2 heteroatoma odabrana od kiseonika i sumpora, takođe se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika prstena kao što je prethodno definisano može(mogu) biti deuterizovani ili supstituisani sa jednom do 3 grupe odabrane od halogena ili ravnolančane ili razgranate alkil (Ci-C6) grupe, ♦ R7 i R7' predstavljaju nezavisno jedan od drugog vodonik, ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)alkinil, aril ili heteroaril, ili R7i R7' formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikl sastavljen od 5 do 7 članova,
uz uslov da :
- pod "arilom", podrazumeva se fenil, naftil, bifenil ili indenil grupa,
- pod "heteroarilom", podrazumeva se svaka mono- ili biciklična grupa sastavljena od 5 do 10 članova, koja ima najmanje jedan aromatičan deo, i sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora ili azota (uključujći kvaternerne azote), - pod "cikloalkilom", podrazumeva se svaka karbociklična ne-aromatična grupa, mono ili bi-ciklična, koja sadrži 3 do 10 članova, - pod "heterocikioalkilom", podrazumeva se svaka nearomatična mono ili bi-ciklična grupa, koja je spojenih prstenova ili spiro, koju sastavljaju 3 do 10 članova i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora, SO, S02 ili azota,
aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe tako definisane i alkil, alkenil, alkinil, alkoksi grupe, mogu biti supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od ravnolančanog ili razgranatog (Cr C6)alkila koji je eventualno supstituisan, spiro (C3-C6), ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6) alkoksi koji je eventualno supstituisan, (Ci-C6)alkil-S-, hidroksi, okso (ili W-oksida u nekim slučajevima), nitro, cijano, -COOR', -OCOR', NR'R", ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6)
polihalogenoalkila, trifluorometoksi, (d-C^alkilsulfonila, halogena, arila koji je eventualno supstituisan, heteroarila, ariloksi, ariltio, cikloaikila, heterocikloalkila koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili alkil grupama, uz uslov da R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili ravnolančanu ili razgranatu (Ci-Cs)alkil grupu koja je eventualno supstituisana,
Het grupa, koja je definisana formulom (1) može biti supstituisana sa jednom do tri grupe odabarane od ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6)alkila, hidroksi, ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6) alkoksi, NR/R/', ili halogena, uz uslov da R,' i R/' imaju iste definicije kao grupe R' i R", koje su navedene prethodno,
njegove enantiomere i dijastereoizomere, kao i njihove daicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
Jedinjenja formule (I') poseduju pro-apoptotska svojstva i imaju zbog toga najveću terapeutsku korist u lečenju kancera, auto-imunih bolesti i imunog sistema. U ovom pronalasku, pokazano je da primenjivanje fosfatnih jedinjenja formule (I), optimizovanoin vivoizlaganje jedinjenjima formule (I'). Naime, rastvorljivost jedinjenja formule (I) je znatno bolja od onih jedinjenja koja imaju formulu (I'). Prema tome, korišćenje jedinjenja formule (I) za izradu farmaceutskih smeša posebno ima prednosti u galenskom smislu.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na postupak izrade jedinjenja formule (I) naznačen time što se kao polazni proizvod koristi jedinjenje formule (II) :
u kojoj su Ra, Rb, Rc i Rdkao što su definisani za formulu (I'),
jedinjenje formule (II) se podvrgava Heckovoj reakciji, u vodenoj ili organskoj sredini, u prisustvu paladijumskog katalizatora, baze, fosfina i jedinjenja formule (III):
u kojoj su grupe Ai, A2, X i Y kao što su definisane za formulu (!') i Alk predstavlja ravnolančani ili razgranati (Ci-C6) alkil,
kako se dobija jedinjenje formule (IV):
u kojoj su Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rci Rdkao što su definisani za formulu (I') i Alk je kao što je definisan prethodno, jedinjenje formule (IV) sa aldehidnom funkcionalnom grupom se oksiduje u karboksilnu kiselinu kako se formira jedinjenje formule (V): u kojoj su A-i, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc i Rdkao što su definisani za formulu (I') i Alk je kao što je definisan prethodno, jedinjenje formule (V) se zatim podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (VI):
u kojoj su T i R5kao što su definisani za formulu (I'),
da bi se dobilo jedinjenje formule (VII) :
u kojoj Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, T i R5kao što su definisani za formulu (I') i Alk je kao što je definisan prethodno,
jedinjenje formule (VII) sa estarskom funkcijom se hidrolizuje kako se dobija karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat, koji se može prevesti u derivat kiseline kao što je acil hlorid ili odgovarajući anhidrid, pre nego što se kupluje sa aminom NHR3R4, gde R3i R4imaju ista značenja kao za formulu (l')tpre nego što se podvrgne dejstvu pirofosfatnog derivata, fosfonata ili fosforila u baznim uslovima, tako dobijeno jedinjenje se može eventualno hidrolizovati ili hidrogenolizovati, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I),
jedinjenje formule (I) se može prečistiti prema klasičnoj tehnici razdvajanja, može se transformisati, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i od kojih se eventualno razdvajaju izomeri prema klasičnoj tehnici razdvajanja,
uz uslov da u svakom trenutku koji je procenjen da je povoljan, u toku prethodno opisanog postupka, izvesne grupe (hidroksi, amino...) reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu da se zaštite i zatim da im se zaštita ukloni zbog potrebe sinteze.
Jedinjenja koja imaju formule (II), (III), (VI), kao i amin NHR3R4, su ili kupljeni, ili se mogu proizvesti klasičnim hemijskim reakcijama i opisana su u literaturi.
Preciznije, fosfatna jedinjenja formule (I) prema pronalasku bi se koristila za lečenje kancera koji su hemio ili radiorezistentni, kao i malignih hemopatija i mikrocelularnog kancera pluća. Od razmatranih tretmana kancera mogu se navesti, bez ograničavanja, tretman kancera bešike, cerviksa, dojke, uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera ezofagusa, jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodžkinovih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća. Od ne-Hodžkinovih limfoma, mogu se navesti pre svega, folikularni limfomi, limfomi plaštastih ćelija, difuzni limfomi džinovskih B ćelija, limfocitni mali limfomi i limfomi B ćelija marginalne zone.
Ovaj pronalazak, isto tako, za predmet ima farmaceutske smeše koje sadrže najmanje jedno jedinjenje formule (I) u kombinaciji sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
Od farmaceutskih smeša prema pronalasku, mogu se navesti, posebno one koje su prikladne za primenjivanje oralno, parenteralno, nazalno, per ili transkutano, rektalno, perlingvalno, okularno ili respiratorno i pre svega su to jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne tablete, kesice, paketi, želatinske kapsule, glosete, tablete, supozitorije, kreme, masti, gelovi za kožu, kao i ampule za oralnu upotrebu ili injektabilni preparati.
Doziranje varira prema polu, starosti i težini pacijenta, putu primenjivanja, prirodi terapeutske indikacije, ili od tretmana koji su eventualno pridruženi i kreće se između 0,01 mg i 1 g na 24 časa u jednoj ili više doza.
Prema tome, ovaj pronalazak se isto tako odnosi na kombinaciju jedinjenja formule (I) sa antikancerskim sredstvom, koje je odabrano od genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaza ili antitela, kao i na farmaceutske smeše koje sadrže ovaj tip asocijacije i njihovo korišćenje za izradu lekova korisnih u tretmanu kancera. Smeše pronalaska se isto tako mogu koristiti zajedno sa radioterapijom u lečenju kancera.
Sledeći Primeri i Izrade ilustruju pronalazak i ni na koji način ga ne ograničavaju.
Izrada 1:6-[1-(metoksikarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioksol-5-
karboksilna kiselina
Korak A :1- formH- 2- piperidin karboksilna kiselina
U rastvor 40 g racemske smeše 2-piperidin karboksilne kiseline (0,310 mmol) u 300 mL mravlje kiseline na 0°C, kap po kap se doda 200 ml_ (2,15 mmol) sirćetnog anhidrida. Zatim se ovo meša na temperaturi sredine preko noći. Onda, reakciona smeša se ohladi na 0°C, hidrolizuje dodatkom 250 mL vode, i meša tokom pola sata na 0°C pre nego što se ukoncentriše do suvog. Tako dobijeno ulje se sakupi sa 200 mL metanola zatim ukoncentriše do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja sa dobitkom od 98%. Direktno se koristi, bez prethodnog prečišćavanja, u sledećem koraku.
NMR<1>H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 13,0 (m, 1H OH); 8,0-8,05 (2s, 1H aldehid) ; 4,9-4,5 (2d, 1H a N i COOH); 4,1-2,6 (m, 2H na a N); 2,2-1,2 (m, 6H piperidin)
IR :v:-OH : 2000-3000 cm"<1>kiselina ; v : >C=0 1703 cm"<1>široka traka
K orak B :metil 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1- indolizin karboksilat
U rastvor 10 g karboksilne kiseline dobijene u Koraku A (63,6 mmol) u 65 mL dihloroetana sukcesivno se doda 13.4 g tozil hlorida (70,4 mmol), 11,5 mL metil 2-hloroakrilata (113,5 mmol), zatim, kap po kap, 17,8 mL A/.A/,A/-trietiiamina (127,2 mmol). Reakciona smeša se onda podvrgne refluksu tokom 1h30. Sledi hlađenje do temperature sredine, dodavanje 5 mL metil 2-hloroakrilata (48,9 mmol) i, kap po kap, 9 mL A/,A/,A/-trietilamina (64 mmol). Sve se greje na refluksu preko noći. Reakciona smeša se zatim razblaži sa metilen hloridom, sukcesivno ispira sa 1M rastvorom HCI, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, onda sa slanim rastvorom sve dok se ne dobije neutralan pH. Organska faza se onda osuši preko MgS04, filtrira, ukoncentriše do suvog i prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent heptan/AcOEt). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR 1H:5 (400 MHz ; CDCI3; 300°K) : 6,55-6,40 (d, 2H, tetrahidroindolizin) ; 3,91 (t, 3H meti! estar); 3,78 (s, 3H tetrahidroindolizin); 3,08 (t, 2H, tetrahidroindolizin); 1,95-1,85 (m, 4H, tetrahidroindolizin)
IR : v :>C=0 1692 cm"<1>estar
Korak C:metil 3-( 6- formil- 1, 3- benzodioksol' 5~ il)- 5, 6J, 8- tetrahidro- 1- indoHzin karboksilat
U rastvor 6,4 g estra dobijenog u Koraku B (35,7 mmol) u 12 mLN, N-dimetilacetamida, sukcesivno se doda 12,3g 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida (53,6 mmol), 7 g kalijum acetata (71,4 mmol), zatim se meša pod argonom 20 minuta. Onda se doda 1,3 g paladijumskog katalizatora dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(ll) (PdCI2(PPh3)2) (1,8 mmol). Reakciona smeša se zatim greje na 130°C u toku jednog sata pre dodavanja 139 uL H20. Grejanje se nastavlja na toj istoj temperaturi preko noći. Smeša se ostavlja da se ohlani na temperaturu sredine, zatim se razblaži sa l'AcOEt. Doda se životinjski ugljen (25 g po g proizvoda) i sve se meša na temperaturi sredine 1 sat, zatim se filtrira. Organska faza se onda ispere sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent heptan/ AcOEt). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR'H: 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 9,65 (s, 1H, H aldehid) ; 7,3-7,15 (2s. 2H, H aromatičan) ; 6,45 (s, 1H tetrahidroindolizin); 6,20 (s, 2H metilendioksi); 3,70 (s, 3H metil estar) ; 3,5-4,0 (m, 2H tetrahidroindolizin) ; 3,05 (m, 2H tetrahidroindolizin) ; 1,85 (m, 4H tetrahidroindolizin)
IR : v : >C=0 1695 cm"<1>estar; v : >C=0 1674 cm"<1>
Korak _ D:6-[ 1-( metoksikarbonil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 3- indolizinil]- 1, 3- benzodioksol- 5'
karboksilna kiselina
Napravi se rastvor koji sadrži 3,37 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (10,3 mmol) u 9,3 mL acetona i 8,8 mL (80,24 mmol) 2-metil-2-butena, koji se stavlja na 0°C. Dodaje se, kap po kap, 9,3 mL vodenog rastvora koji sadrži mešavinu 3,3 g natrijum hlorita (NaCI02) (36,05 mmol) i 3,6 g g natrijum dihidrogenfosfat monohidrata (NaH2P04) (25,75 mmol). Sve se meša na temperaturi sredine 7 sati. Zatim, reakciona sredina se ukoncentriše kako bi uklonio aceton. Tako dobijena čvrsta materija se filtrira, ispira sa vodom i onda vakuumski suši na 40°C preko noći. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste materije, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
NMR<1>H: 5 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 12,10 (m. 1H, H karboksilna kiselina) ; 7,40-6,88 (2s, 2H, H aromatičan); 6,20 (s, 1H, H tetrahidroindolizin); 6,18 (s, 2H, H metilendioksi); 3,70 (s, 3H, metil ester); 3,55 (t, 2H tetrahidroindolizin); 3,00 (t, 2H tetrahidroindolizin); 1,80 (m, 4H, H tetrahidroindolizin)
IR: v : -OH : 3000-2000 cm"<1>kiselina ; v : >C=0 1686-1676 cm"<1>estar+kiselina ; v : >C=C< 1608 cm"1
Izrada2 : 2-[1-(metoksikarbonN)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzojeva kiselina
Postupa se prema protokolu koji je opisan u Izradi 1, zamenjivanjem 6-brom-1,3-benzodioksol-5-karbaldehida korišćenog u Koraku C sa 2-bromo-benzaldehidom.
I zrada 3 :6-[1-(metoksikarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioksol-5-karboksilnakiselina
Korak A .1-( karboksimetil)- 1, 2- dihidropiridinijuni bromid
U rastvor 16,2 mL piridina (200 mmol) u 120 mL etil acetata, deo po deo se doda 27,8 g (200 mmol) bromosirćetne kiseline. Sve se meša na temperaturi sredine tokom noći. Tako dobijeni talog se filtrira, zatim ispira sa hladnim etil acetatom. Posle sušenja, dobija se proizvod iz naslova u vidu praška koji se direktno koristi u stedećem koraku.
NMR<1>H: S (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9,15 (d, 2H, H aromatičan piridin) ; 8,7 (t, 1H, H aromatičan); 8,25 (t, 2H, H aromatičan); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR: v : C=0: 1732 cm"<1>; -OH kiselina : 2800 cm"<1>
Korak B:metil 1- indolizinkarboksilat
U suspenziju 6,55 g piridinijum soli, dobijene u Koraku A (30 mmol) u 240 mL toluena, sukcesivno se doda 16,7 mL metil akrilata (150 mmol), 4,2 mL trietilamina (30 mmol), zatim deo po deo 20,9g Mn02(240 mmol). Sve se greje na 90°C u toku 3 h. Posle hlađenja, reakciona smeša se filtrira preko sloja celita i ukoncentriše do suvog. Naslovljeni proizvod se onda izoluje prečišćavanjem preko silika gela (gradijent heptan / AcOEt : 0-10%) u formi ulja koje kristališe na hladnom.
NMR<1>H: 6 (300 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 8,5 (d, 1H, H indolizin) ; 8,05 (d, 1H, H indolizin); 7,6 (s, 1H, H indolizin); 7,15 (m, 2H, H indolizin); 6,85 (m, 1H, H indolizin); 4,25 (q, 2H, - C(0)CH2CH3); 1,35 (t, 3H, -C(0)CH2CH3)
IR: v : C=0 estar: 1675 cm"<1>; C=C aromatičan : 1634 cm"<1>
Ko rak C :6-[ 1-( metoksikarbonil)- 3- indolizinil]- 1, 3- benzodioksol- 5- karboksilna kiselina
Postupa se prema protokolu opisanom u Koracima C i D Izrade 1.
izrada 4 :4-hloro-2-[4-(etoksikarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzojeva kiselina
Korak A :etil 1, 2- dimetil- 1H- pirol- 3- karboksilat
U rastvor 10 g etil2-metil-1H pirol-3-karboksilata(65,3 mmol) i 8,95 mL (130,6 mmol) metil jodida u 70 mL dimetilformamida držanog na 0°C, doda se u tri dela 2,61 g (65,3 mmol) 60% natrijum hidrid. Sve se meša na 0°C 1 sat. Zatim se reakciona smeša hidrolizuje dodatkom 420 mL ledene vode. Reakciona smeša se onda razblaži sa etil acetatom, ispere sukcesivno sa rastvorom HCI 0,1 M, zasićenim vodenim rastvorom LiCI, zatim slanim rastvorom. Organska faza se zatim osuši preko MgS04, filtrira, ukoncentriše do suvog, i prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar/AcOEt).
NMR 1H: 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6,65 (d, 1H pirol) ; 6,3 (1d, 1H pirol) ; 4,1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3,5 (s, 3H N-pirol); 2,4 (s, 3H pirol) ; 1,5 (1t, 3H OCH2CH3)
IR: v : >C=0: 1688 cm"<1>; v :C-O-C: 1172 cm"<1>
Korak B: etil 5-( 5- hloro- 2' formilfenil)- 1, 2- dimetil- 1H- pirol- 3- karbok$ ilat
U rastvor 10,5 g jedinjenja dobijenog u Koraku A (62,8 mmol) u 65 mLN, N-dimetilacetamida, sukcesivno se doda 15,2 g 2-bromo-4-hlorobenzaldehid (69 mmol), 12,3 g kalijum acetat (125,6 mmol), zatim se sve zajedno meša pod argonom u toku 20 minuta. Onda se dodaje 2,2 g paladijumskog katalizatora PdCI2(PPh3)2(3,14 mmol). Reakciona smeša se zatim greje na 130°C preko noći. Ostavlja se da se ohladi na temperaturu sredine, zatim se razblaži sa dihlorometanom. Doda se životinjski ugljen (30 g) i sve se meša na temperaturi sredine 1 sat, zatim filtrira. Organska faza se zatim ispira sa vodom, osuši preko magnezijum sulfata i ukoncentriše do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar/ AcOEt). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste materije.NMR 1H:5 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 9,8 (s, 1H, formil); 7,91-7,69-7,61 (d, 3H aromatičan); 6,5 (s, 1H pirol); 4,2 (q, 2H, OCH2CH3); 3,4 (s, 3H, CH3-N-pirol) ; 2,55 (s, 3H pirol) ; 1,28 (t, 3H, OCH2CH3)
Korak C:4- hloro- 2-[ 4-( etoksikarbonil)- 1, 5- dimetil- 1H- pirol- 2- il] benzojeva kiselina
Napravi se rastvor koji sadrži 12,85 g jedinjenja dobijenog u Koraku B (42 mmol) i 35,7 mL (336 mmol) 2-metil-2-butena u mešavini koju čine 20 mL acetona i 20 mL tetrahidrofurana. Dodaje se, kap po kap, 200 mL vodenog rastvora koji sadrži mešavinu 13,3 g natrijum hlorita (NaCI02) (147 mmol) i 14,5 g natrijum dihidrogenfosfat monohidrata (NaH2P04H20) (105 mmol). Sve se snažno meša na temperaturi sredine u toku 7 sati. Zatim, reakciona sredina se ukoncentriše kako bi uklonio aceton. Dodaje se etil acetat i organska faza se ispere sa vodom, zatim se ukoncentriše do suvog. Ostatak se zatim sakupi minimalnom količinom etil etra. Tako dobijena čvrsta materija se filtrira, ispira sa etrom i onda vakuumski suši na 40°C preko noći. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu čvrste materije, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
NMR<1>H: 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 13 (m, 1H COOH), ; 7,85-7,6-7,41 (d,dd,df, 3H, H aromatičan) ; 6,3 (s, 1H, H pirol); 4,15 (q, 2H, OCH2CH3) ; 3,25 (s, 3H, CH3-N-pirol); 2,5 (s, 3H, CH3-pirol); 1,25 (t, 3H, OCH2CH3)
IR: v : -OH : 3100-2500 cm"<1>kiselina ; v : >C=0 : 1681 cm-1 estar + kiselina
Izrada 5:6-[4-{etoksikarbonil)-1,5-dimetil-1 W-pirol-2-il]-1,3-benzodioksol-5-karboksilna
kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 4, zamenjivanjem 2-brom-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku B sa 6-bromo-1,3-benzodioksol-5-karbaldehidom.
Izrada 6:4-fluoro-3-metoksi-2-[4-(etoksikarbonil)-1,5-dimetil-1 tf-pirol-2-il]benzojeva
kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 4 zamenjivanjem 2-brom-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku B sa 2-bromo-4-fluoro-3-metoksibenzaldehidom.
Izrada7 : 4-fluoro-2-[4-(etoksikarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-il]benzojeva kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 4 zamenjivanjem 2-brom-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku B sa 2-bromo-4-fluorobenzaldehidom.
Izrada 8 : 7-[4-{metoksikarbonit)-1,5-dimetil-1 W-pirol-2-iI]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karboksilna kiselina
Postupa se prema postupku iz Izrade 4 zamenjivanjem u Koraku A etil 2-metil-1Hpirol-3-karboksilata sa metil 2-metil-1H-pirol-3-karboksilatom, kao i 2-bromo-4-hlorobenzaldehida korišćenog u Koraku B sa 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-karbaldehidom.
Izrada 9: 5-benziloksi-2-{1-metoksikarbonil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)benzojeva kiselina
Korak A:metil 3-( 4- benziloksi- 2- formil- fenil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1- karboksilat
5-benziloksi-2-bromo-benzaldehid (12,3 g, 42,2 mmol) se stavlja u balon u prisustvu kalijum acetata (8,3 g ; 84,2 mmol) i 120 mL dimetilacetamida. Posle degasiranja sa argonom, dodaje se dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum (II) (1,04 g, 1,5 mmol) zatim, pre nego Što se greje na 100°C tokom 16 h, smeša se degasira sa argonom. Po povratku na temperaturu sredine, reakciona smeša se izruči u 200 mL etil acetata, filtrira preko celita, ispere s vodom, zatim sa slanim rastvorom. Spojene vodene faze se ekstrahuju u etil acetatu. Organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu na kraju dajući naslovljeni proizvod.
Korak B:5- benziloksi- 2-( 1- metoksikarbonil- 5, 6J, 8- tetrahidroindoUzin-- 3' il) benzojeva
kiselina
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku B (4,63 g, 11,89 mmol) u 300 mL acetona doda se 2-metil-2-buten (6,31 mL, 59 mmol). Rastvor natrijum dihidrogenfosfat monohidrata (6,56 g, 47,6 mmol) i natrijum hlorita (2,69 g, 23,8 mmol) u 40 mL vode se zatim ohladi i, kap po kap, dodaje uz održavanje temperature ispod 20°C. Posle 30 min mešanja na temperaturi sredine, smeša se zakiseli sa 2M HCI, zatim dekantuje. Vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom. Spojene organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i upare do suvog kako bi se izgradio očekivani proizvod.
Izrada 1':(3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Korak A: benzil ( 3S)- 3-( 4- morfolinilkarbonil)- 3, 4- dihidro- 2( 1H)- izohinolin karboksilat
U rastvor 5 g (3S)-2-[(benziloksi)karbonii]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarboksilne kiseline (16 mmol) u 160 mL dihlorometana doda se 1,5 mL morfolina (17,6 mmol), zatim 9 mL N,W,W-trietilamina (64 mmol), 3,3 g 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (19,2 mmol) i 2,6 g hidroksibenzotriazola (HOBT) (19,2 mmol). Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine tokom noći, zatim se izruči u vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se zatim osuši preko magnezijum sulfata, zatim filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/ metanol). Proizvod se dobija u vidu pene.
NMR 1H:8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 7,30 (m, 5H benzil); 7,15 (m, 4H aromatičan) ; 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzil, 1H dihidroizohinolin); 4,75-4,5 (2d, 2H dihidroizohinolin); 3,55-3,3 (m, 8H morfolin); 3,15-2,9 (2dd, 2H dihidroizohinolin)
IR: v :>C=0: 1694 ; 1650 cm"1
Korak B: benzil ( 3S)- 3-( 4- morfolinilmetil)- 3, 4' dihidro- 2( 1H)- izohinolin karboksilat
U rastvor 5,3 g proizvoda dobijenog u Koraku A (13,9 mmol) u 278 mL tetrahidrofurana doda se 14 mL boran-dimetilsumporskog kompleksa (BH3-Me2S) (27,8 mmol) na temperaturi sredine. Sve se greje 4 sata na 80°C. Ostavlja se da povrati na temperaturu sredine, zatim doda 7 mL (14 mmol) BH3-Me2S. Reakciona smeša se ponovo greje na 80°C 2 sata. Tetrahidrofuran se upari, zatim se polagano doda metanol, onda 5,6 mL 5M hlorovodonične kiseline (27,8 mmol). Smeša se meša na temperaturi sredine tokom noći, zatim na 80°C 1 h. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHC03u reakcionu smešu stavljenu na 0<D>C sve dok se ne postigne pH=8, zatim se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se zatim osuši preko magnezijum sulfata, zatim filtrira i upari do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR'H: 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 7,43-7,30 (masiv, 5H benzil) ; 7,19 (m, 4H aromatičan) ; 5,16 (m, 2H, 2H benzil) ; 4,79-4,29 (d, 2H dihidroizohinolin) ; 4,58 (m, 1H dihidroizohinolin) ; 3,50 (m, 4H morfolin) ; 3,02-2,80 <dd, 2H dihidroizohinolin) ; 2,42-2,28 (masiv, 5H, 4H morfolin, 1H morfolin); 2,15 (dd, 1H morfolin)
IR :v : >CH : 2810 cm"' ; v ; >C=0 : 1694 cm"1 ; v : >C-0-C< : 1114 cm"1 ; v : >CH-Ar: 751 ; 697 cm"<1>
Korak C :( 3S)- 3-( 4- morfolinilmetil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin
U rastvor 4,9 g jedinjenja iz Koraka B (13,4 mmol) u 67 mL etanola se doda 0,980 g paladijum hidroksida (20% maseni) na temperaturi sredine. Reakciona smeša se stavlja pod 1,2 bar pritisak vodonika na temperaturi sredine tokom 4 sata. Zatim se propušta kroz VVathmanov filter, pa se paladijum ispere nekoliko puta sa etanolom. Filtrat se upari do suvog. Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR<1>H: 5 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7,12-7,0 (masiv, 4H aromatičan) ; 3,92 (s, 2H tetrahidroizohinolin) ; 3,60 (t, 4H morfolin) ; 2,98 (m, 1H tetrahidroizohinolin) ; 2,68 (dd, 1H tetrahidroizohinolin) ; 2,5-2,3 (masiv, 8H, 1H tetrahidroizohinolin, 6H morfolin, 1H NH)
IR: v : >NH : 3322 cm"<1>;v:>C-0-C< : 1115 cm'<1>;v:>CH-Ar: 742 cm"<1>
Izrada 2':(3/?)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin hidrohlorid
Korak A:{( 3S)- 2-[( 4- metilteni() sulfonU]- 1, 2f3ć- tetrahidroto 4-
metilbenzensulfonat
U rastvor 30,2 g [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]metanola (185 mmol) u 750 mL dihlorometana sukcesivno se doda 91,71 g tozil hlorida (481 mmol), zatim, kap po kap, 122,3 mL A/,/V,AMrietilamina (740 mmol). Reakciona smeša se zatim meša na temperaturi sredine 20 h. Zatim se razblaži sa dihlorometanom, ispere sukcesivno sa 1M rastvorom HCI, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, zatim sa slanim rastvorom do neutralne reakcije. Organska faza se onda suši preko MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog. Dobijena čvrsta materija se onda solubilizuje u najmanjoj zapremini dihlorometana, zatim se dodaje cikloheksan do formiranja taloga. Ovaj talog se zatim filtrira i ispira sa cikloheksanom. Posle sušenja, proizvod iz naslova se dobija u vidu kristala.
NMR 1H: 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7,75 (d, 2H , H aromatičan,orioO-tozil); 7,6 (d, 2H, H aromatičan,orio/V-tozil); 7,5 (d, 2H, H aromatičan,metaO-tozil); 7,3 (d, 2H, H aromatičan,meta/V-tozil); 7,15-6,9 (m, 4H, H aromatičan, tetrahidro izohinolin); 4,4-4,15 (dd, 2H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 4,25 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 4,0-3,8 (2dd, 2H, H alifatičan, CH2-0-tozil) ; 2,7 (2dd, 2H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 2,45 (s, 3H, 0-S02-Ph-CH3); 2,35 (s, 3H, A/-S02-Ph-CH3)
IR : v : -S02 : 1339-1165 cm"<1>
Korak B:( 3R)- 3- metil- 2-[( 4- metilfeni[) sulfonif]- 1\ 2, 3, 4- tetrahidroizohinoiin
U suspenziju 8,15 g (214,8 mmol) LiAIH4u 800 mL metil ferc-butil etra (MTBE), doda se 101,2 g ditozil derivata dobijenog u Koraku A (214,8 mmol) u rastvoru u 200 mL MTBE. Zatim se greje na 50°C 2h. Ostavi se da se ohladi i zatim se stavlja na 0°C. zatim se dodaje, kap po kap, 12 mL rastvora NaOH 5M. Meša se na temperaturi sredine 45 minuta. Tako dobijena čvrsta materija se filtrira, ispira sa MTBE zatim sa dihlorometanom. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog. Naslovljeni proizvod se tako dobija u vidu čvrste materije
NMR 1H : 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K): 7,70 (d, 2H, H aromatičan,ortoAMozil); 7.38 (d, 2H, H aromatičan,meta/V-tozil); 7,2-7,0 (m, 4H, H aromatičan, tetrahidroizohinolin); 4,4 (m, 2H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 4,3 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 2,85-2,51 (2dd, 2H, H alifatičan, tetrahidro izohinolin); 2,35 (s, 3H, A/-S02-Ph- CH3) ; 0,90 (d, 3H, tetrahidroizohinolin-CH3)
IRtv :-SOz: 1332-1154 cm"<1>
Korak C:( 3R)- 3- metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin
U rastvor 31,15 g (103,15 mmol) monotozilnog derivata dobijenog u Koraku B u 500 mL anhidrovanog metanola, doda se 3,92g (161 mmol) opiljaka magnezijuma. Meša se pod ultrazvukom u toku 96 h. Reakciona smeša se zatim filtrira i čvrste materije se isperu nekoliko puta sa metanolom. Filtrat se zatim ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan /Et0H/NH40H) dobija se naslovljeni proizvod u vidu ulja.
NMR<*>H : 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7,05 (m, 4H, H aromatičan, tetrahidroizohinolin); 3,90 (m, 2H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin): 2,85 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 2,68-2,4 (2dd, 2H, H alifatičan, tetrahidro izohinolin); 1,12 (d, 3H, tetrahidroizohinoiin-CH3); 2,9-2,3 (m, široka, 1H, HN(tetrahidroizohinolin))
IR : v : -NH : 3248 cm'<1>
Korak D.( 3R)- 3- metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin hidrohlorid
U rastvor 14,3 g (97.20 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 20 mL anhidrovanog etanola, kap po kap, doda se 100 mL 1M rastvora etarskog hlorovodonika. Meša se na temperaturi sredine 1h, zatim filtrira. Tako dobijeni kristali su isprani sa etil etrom. Posle sušenja, proizvod iz naslova formira kristale.
NMR 1H: S (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9,57 (m, široka, 2H, NH2<+>(tetrahidro izohinolin) ; 7,22 (m, 4H, H aromatičan, tetrahidroizohinolin); 4,27 (s, 2H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 3,52 (m, 1H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 3,03-2,85 (2dd, 2H, H alifatičan, tetrahidroizohinolin); 1,39 (d, 3H, tetrahidro izohinolin-CH3)
IR : v : -NH2": 3000-2300 cm"<1>; v : -CH aromatičan : 766 cm"<1>
Izrada 3':(3/?)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Korak A; {( 3S)- 2'[( 4- metilfeni0sulfonil]- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin^^ 4-
metilbenzensulfonat
Postupak je identičan onom u Koraku A Izrade 2'.
Korak B: terc- butil 2-({( 3R)- 2-[( 4- metilfenil) sulfonil]- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 3- il} metil)-3'( morfolin- 4- il)- 3- oksopropanoat
U suspenziju 1 g NaH (60%) (25,08 mmol) u 30 mL MTBE, kap po kap se doda rastvor 5 g terc-butil 3-morfolino-3-oksopropanoata (21,81 mmol) u 20 mL anhidrovanog MTBE. Ova suspenzija se meša na temperaturi sredine 1 h, zatim se doda jedinjenje dobijeno u Koraku A kao prašak. Meša se na 60°C 30h. Doda se zasićeni vodeni rastvor (100 mL) amonijum hlorida. Onda se izvrši ekstrakcija u dihlorometanu. Organska faza se zatim osuši preko MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/MeOH), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
NMR<1>H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm : 7,63/7,59 (2d, 2 H) ; 7,3/7,26 (2d, 2 H) ; 7,13 (m, 2 H) ; 7,09/6,97 (2t, 2 H) ; 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H} ; 4,25/4,11 (2m, 1 H) ; 3,81 (m, 1 H); 3,73-3,48 (m, 4 H); 3,57-3,32 (m, 4 H); 2,51 (m, 2 H); 2,32/2,31 (2s, 3 H); 1,88/1,79 (2m, 2 H) ; 1,39/1,38 (2s, 9H)
IR (ATR)cm"<1>: v : >C=0 : 1731 (estar); v : >C=0 : 1644 (amid); v : -S02: 1334-1156 ; v : >C-0-C< : 1115; y : >CHAr: 815-746-709
KorakC : 2-({( 3R)- 2-[( 4- metiffenil) sulfonil}- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 3- il} metil)- 3-( morfolin- 4- H)- 3- oksopropanska kiselina
U rastvor 9,5 g (17,97 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku B u 40 mL dioksana, kap po kap se doda 20 mL 4M rastvora hlorovodonične kiseline u dioksanu. Meša se na temperaturi sredine u toku 48h, zatim se rastvor ukoncentriše do suvog. Posle sušenja, dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
NMR<1>R (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 12,75 (m, 1 H) ; 7,6 (2<*>d, 2 H) ; 7,3 (2<*>d. 2 H) ; 7,1/6,95 (2<*>m, 4 H) ; 4,7-4,2 (d, 2 H) ; 4,25/4,12 (2<*>m, 1 H) ; 3,9-3,3 (m, 9 H) ; 2,55 (d, 2 H); 2,3 (2<*>s, 3 H); 1,8 (t,2H).
IR(ATR)cm"<1>: v : -OH : 3500 a 2000 ; v : >C=0 : 1727 (kiselina) ; v : >C=0 : 1634 (amid); v : -S02 : 1330-1155
Korak D: 3-{( 3R)- 2-[( 4- metilfenil) sulfonil]- 1, 2, 3, 4' tetrahidroizohino^
propan- 1- on
U rastvor 7,80 g (16,51 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 100mL DMSO, doda se 1,16 g (19,83 mmol) čvrstog natrijum hlorida, zatim, kap po kap, 5 mL vode. Meša se na 130°C tokom 1h, zatim se rastvor ukoncentriše na 3/4. Reakciona smeša se onda razblaži sa dihiorometanom, sukcesivno ispere sa zasićenim vodenim rastvorom litijum hlorida, zatim sa slanim rastvorom. Organska faza se zatim osuši preko MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent cikloheksan/etil acetat), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
NMR 1H(400 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 7,65 (d, 2 H) 7,3 (d, 2 H) ; 7,15/7 (2 m, 4 H) ; 4,6 (d, 1 H) ; 4,25 (d, 1 H) ; 4,2 (m, 1 H) ; 3,5 (m, 4 H) ; 3,4 (2 m, 4 H) ; 2,6 (2 dd, 2 H) ; 2,35 (s, 3 H) ; 2,3 (m, 2 H) ; 1,5 (quad, 2 H)
IR(ATR)cm"<1>: v : >C=0 : 1639 ; v : -S02 : 1331-1156 ;y: >CH-Ar: 815-675
KorakE:( 3R)- 2-[( 4- metilfenil) sulfonil]- 3-[ 3-( morfolin- 4- il) propil]- 1, 2, 3, 4-tetrahidroizohinolin
U rastvor 6,0 g (14,0 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku D u 60mL MTBE i 14 mL dihlorometana, doda se, deo po deo, 1,06g (28 mmol) LAH u 5 minuta. Meša se na temperaturi sredine u toku 15 h. Kap po kap se dodaje 1,5 mL vode i meša se u toku 15min. Zatim, kap po kap se dodaje 1,5mL sode 5M i meša se 15min. Reakciona smeša se zatim razblaži sa MTBE i dihlorometanom. Onda, suspenzija se filtrira i talog se ispira sa MTBE i đihlorometanom. Organska faza se zatim osuši preko MgS04, filtrira i ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan /EtOH /NH4OH), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
NMR 1H(400 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 7,68 (d, 2 H) ; 7.32 (d, 2 H) ; 7,1 (masiv, 4 H) ; 4,65/4,23 (AB, 2 H) ; 4,2 (m, 1 H) ; 3,55 (t, 4 H) ; 2,7/2,6 (ABx, 2 H) ; 2,35 (s. 3 H) ; 2,25 (t, 4 H) ; 2,2 (t. 2 H); 1,4/1,3 (2m, 4 H).
IR (ATR)cm"<1>: v : -S02: 1333-1158
Korak F:( 3R)- 3-[ 3-( morfolin- 4- il) propil]- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin
U rastvor 1,50 g (3,62 mmol) derivata dobijenog u Koraku E u 20 mL anhidrovanog metanola, dodaje se 2,0 g (82,3 mmol) opiljaka magnezijuma. Meša se pod ultrazvukom tokom 96 h. Reakciona smeša se zatim filtrira, čvrsta materija se nekoliko puta ispere sa metanolom, filtrat se ukoncentriše do suvog. Posle prečišćavanja hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan /EtOH /NH4OH), dobija se očekivani proizvod u vidu ulja.
NMR 1H(400 MHz, dmso-d6) 8 ppm : 7,3 (d, 2 H) ; 7,1 (t, 2 H) ; 7,1 (d+t, 3 H) ; 7 (d, 2 H) ; 3,9 (s, 2 H) ; 3,55 (t, 4 H) ; 2,75 (m, 1 H) ; 2,72/2,45 (dd, 2 H) ; 2,35 (t, 4 H) ; 2,25 (t, 2 H); 1,6 (m, 2 H); 1,45 (m, 2 H)
IR (ATR)cm"<1>: v : >NH2+/NH+ : 3500-2300 ; v : >C-0-C< : 1115
Masena visoke rezolucije(ES/+-/FIA/HR):
Bruto formula : C16H24N2O
[M+H]<+>izračunato: 261,1961
[M+H]<+>izmereno : 261,1959
izrada 4':(3/?)-3-{4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin
Postupa se prema postupku iz Izrade V zamenjivanjem (3S)-2-[(benziloksi)karbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarboksilne kiseline korišćene u Koraku A sa (3R)-2-[(benziloksi) karbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izohinolinkarboksilnom kiselinom.
Izrada 1":4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}-4V-fenilanilin
U rastvor 12 g 4-anilinofenola (64,7 mmol) u 200 mL acetonitrila se na temperaturi sredine doda 6,7 g imidazola (97,05 mmol) i 11,7 g terc-butil(hloro)dimetilsilana (77,64 mmol). Na 70°C se meša u toku 4 sata. Onda, reakciona smeša se izruči u vodu i ekstrahuje sa etrom. Organska faza se zatim osuši preko magnezijum sulfata, zatim se filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent petrol etar / dihlorometan). Proizvod iz naslova je dobijen u vidu praška.
NMR 1H:6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7,84 (s, 1H NH) ; 7,17 (t, 2H anilin) ; 6,98 (d, 2H fenoksi); 6,94 (d, 2H anilin) ; 6,76 (d, 2H fenoksi) ; 6,72 (t, 1H anilin) ; 0,95 (s, 9H tero-butil) ; 0,15 (s, 6H dimetil)
IR : v : >NH : 3403 cm'<1>;>Ar: 1597 cm'<1>
Izrada 2":W-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]okst}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amin
Postupa se prema postupku iz Izrade 5" zamenjivanjem 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazo!a korišćenog u Koraku B sa 5-bromo-1-metil-1H-indolom.
Iz rada 3":W-(4-{[(erc-butil(dimetil)sililJoksi}fenil)-1 -metil-1 rt-pirolo[2,3-6]piridin-5-amin
Postupa se prema postupku iz Izrade 5" zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1 H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 5-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-b3piridinom (dobijen prema protokolu iz literature : Heterocvcles, 60(4), 865, 2003).
IR : v :-NH-: 3278 cm"<1>; v :-C=C- aromatičan: 1605 cm'<1>
Izrada 4":W-(4-{t*efc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)piridin-4-amin
Postupa se prema postupku iz Izrade 5" zamenjivanjem 4-bromo-1-metil-1 H-pirazola korišćenog u Koraku B sa 4-bromopiridinom.
IR : v -NH- : 3200 i 2500 cm"<1>; v -Si-O-: 902 cm"<1>; v -Si-C-: 820 cm"<1>
Izrada 5":W-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)-1 -metil-1 W-pirazol-4-amin
Korak A: 4-{[ terc- butil( dimetif) silU] oksi} anilin
Naslovljeno jedinjenje je dobijeno polazeći od 4-aminofenola u THF-u u prisustvu imidazola i ferc-butil(hloro)dimetilsilana prema protokolu koji je opisan u literaturi (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistrv, 3(21), 4002-4010; 2005).
NMR 1H:5 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6,45-6,55 (dd, 4H, H aromatičan); 4,60 (m, 2H,NH2-Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR:v:-NH2+: 3300-3400 crn1
Korak B:N-[ 4-[ terc- butil( dimetil) silil] oksifenil]- 1- metil- pirazol- 4- amin
U rastvor 30,8g (0,137 mol) jedinjenja iz Koraka A u 525 mL anhidrovanog toluena, sukcesivno se doda 29,8g natrijum terc-butilat (0,310 mol), 4,55 g Pd2(dba)3(isto tako, naziv je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)) (4,96 mmol), 4,81 g 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-izopropil-1,1'-bifenil (9,91 mmol) i 12,8 mL 4-bromo-1 -metil-1 /-/-pirazol (0.124 mol). Pod argonom, u toku 30 min se izvrši degasiranje zatim, greje se na refluksu u toku 3 h. Ostavlja se da se ohladi. Reakciona sredina se osuši do suvog, zatim se stavlja u dihlorometan, filtrira preko celita, zatim se ponovo ukoncentriše do suvog. Ostatak se zatim prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2CI2/AcOEt) kako bi se proizveo očekivani proizvod u vidu čvrste materije.
NMR 1H:8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 7,55 (s, 1H, pirazol); 7,23 (s, 1H, pirazol); 7,18 (široka s, 1H,NH2-Ph),6,64 (m, 4H, H aromatičan); 3,77 (s, 3H, CH3-pirazol); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR : v -NH<+>: 3275 cm'<1>; v Ar et C=N : 1577 et 1502 cm"<1>; v -Si-C-: 1236 cnrV1; v -Si-O-: 898 cm"1; v -Si-C-: 828, 774 cm"<1>
Izrada 6":W-{4-[(ferc-butildimetilsilil)oksilfenil}-1 -trideuteriometil-1 tf-pirazol-4-amin
Korak A: 4- bromo- 1- trideuteriometil- 1 H- pirazol
4-bromo-1/-/-pirazol (9,05 g, 61.6 mmol) se, deo po deo, dodaje u suspenziju natrijum hidrida (60% u ulju) (2,83 g, 70,8 mmol) u tetrahidrofuranu (90 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu. Posle uklanjanja ledenog kupatila, rastvor se meša na temperaturi sredine u toku 0,5 h. Zatim se isti ponovo ohladi u ledenom kupatilu i, dodaje se jodometan-đ3(5,0 mL, 80,3 mmol). Rastvor se meša na temperaturi sredine u trajanju od 19 h. Suspenzija se zatim
ukoncentriše. Ostatak posle uparavanja se trituriše sa ferc-butil metil etrom (90 mL) i filtrira. Filtrat se ukoncentriše vakuumski kako bi se dobilo očekivano jedinjenje u vidu ulja.
NMR 1H:(400 MHz, CDCI3) 8 ppm : 7,37 (s, 1 H) ; 7,43 (s, 1 H)
Korak B:N-{ 4-[( terC' butildimetUsiHI) oksi] fenil}- 1- trideuteriometiM
4-bromo-1 -trideuteriometil-1 H-pirazol (9,6 g, 58,5 mmol), 4-[(fe/r-butildimetilsi!il)oksi] anilin (14,4 g, 64,6 mmol) i toluen (150 mL) se dodaju u 500 mL-ski balon sa tri grla. Rastvor se pomoću azota oslobodi vazduha tokom 15 minuta, zatim se sukcesivno dodaju natrijumterc-butilat (11,4 g, 0,12 mol), 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (0,77 g, 1,81 mmol) i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (1,64 g, 1,79 mmol). Suspenzija se greje na 85°C u toku 1.5 h. Reakciona mešavina se zatim ohladi na temperaturu sredine i dodaje se voda (270 mL). Mešavina se meša u toku 30 minuta. Zatim, dodaje se celit (30 g) i suspenzija se filtrira preko celita. Filtrirane faze se razdvajaju i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 200 mL). Spojene organske faze se osuše sa natrijum sulfatom i filtriraju. Proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent etil acetat/heptan). Dobijeni proizvod se rekristališe u heptanu (80 mL) kako bi se dobilo očekivano jedinjenje.
NMR<1>H: (400 MHz, CDCI36 ppm: 0,16 (s, 6 H); 0,97 (s, 9 H); 4,92 (s, 1 H); 6,61-6,73 (m, 4 H); 7,25 (s, 1 H); 7,36 (s, 1 H)
NMR 13C(100 MHz, CDCI3) 6 ppm: -4,37; 18,28; 25,86; 38,67 (sept, 1JC-D = 21.0 Hz); 115,12; 120,73; 123,76; 126,52; 134,74; 141,07; 148,43
MS (ESI):[M+H]<+>307,08
Izrada 7": 4-({4-t(*erc-butildimetilsilil)oksi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirol-2-karbonitriI
Korak A: 4- bromo- 1, 5- dimetil- 1H- pirol- 2- karbonitrH
Rastvor broma (6,58 mL, 0,13 mol) u sirćetnoj kiselini (60 mL) se uz pomoć kapaljke, kap po kap, doda u rastvor1,5-dimetil-1 Hpirol-2-karbonitrila (15,0 g, 0,12 mol) u sirćetnoj kiselini (300 mL). Meša se na temperaturi sredine u toku 24 h. Reakciona mešavina se zatim izruči u sud sa 300 mL vode. Formirana čvrsta materija se filtrira i ispira sa vodom. Zatim, rastvara se u dihlorometanu (300 mL) i, organska faza se ispira sa slanim rastvorom, osuši sa natrijum sulfatom, filtrira i vakuumski ukoncentriše kako bi se dobio očekivani proizvod u vidu čvrste materije.
NMR 1H(CDCI3) 6 ppm : 2,25 (s, 3 H); 3,67 (s, 3 H); 6,74 (s, 1 H)
KorakB: 4-({ 4-[( terc- butildimetilsilil) oksi] fenil} amino)- 1, 5- dimetil- 1H^
Rastvor jedinjenja iz prethodnog koraka (1,5 g, 7,53 mmoi), 4-[{terc-butildimetilsilil) oksijaniiina (2,02 g, 9,04 mmol), natrijum ferc-butilata (1,45 g, 15,06 mmol) i2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenila (0,13 g, 0,30 mmol) u toluenu (20 mL) se pročisti sa azotom. Dodaje se tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0,28 g, 0,30 mmol), zatim se reakciona smeša greje na 90°C dok se reakcija ne završi (prati se putem CCM). Grejanje se zaustavlja i reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do temperature sredine. Doda se voda (75 mL) i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 75 mL). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom zatim, ukoncentrišu. Sirovi proizvod se prečišćava falsh hromatografijom na silika gelu (gradijent etil acetat/heptan). Tko dobijeni proizvod se vreo rastvara u heptanu i ostavlja da se taloži uz mešanje na temperaturi sredine, zatim na 0°C. Čvrsta materija se filtrira i sa filtratom se ponovi postupak kako se dobija očekivano jedinjenje u vidu čvrste materije.NMR 1H(400 MHz, CDCI3) 6 ppm : 0,15 (s, 6 H) ; 0,97 (s, 9 H) ; 2,13 (s, 3 H) ; 3,66 (s, 3 H) ; 4,68 (large s, 1 H) ; 6,49 (d,J=8,5 Hz, 2 H) ; 6,64 (s, 1H) ; 6,66 (d,J= 8,7 Hz, 2 H) NMR 13C (100 MHz, CDCI3) 6 ppm: 4,34 ; 9,72 ; 18,30 ; 25,88 ; 32,94 ; 101,27 ; 114,37 ; 114,70 ; 116,41 ; 120,73 ; 124,52 ; 131,23 ; 141,54 ; 148,27
MS (ESI+):[M+H]<+>izmereno : 342,3
Izrada 8":4-[(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oksi}fenil)amino]-1 -metil-1 W-pirol-2-karbonitril
Korak A :1- metil- 1 H- pirol- 2- karbonitril
A/,A/-dimetilformamid (3 mL) i 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan (0,49 g, 4,3 mmol) se dodaju u rastvor pirol-2-karbonitrila (4 g, 43,4 mmol) u dimetilkarbonatu (56 mL). Rastvor se meša na 90°C u toku 15 h, zatim se greje na 110°C tokom 8 h. Smeša se hladi do temperature sredine, zatim se doda etil acetat (80 mL). Faze se razdvajaju i organska faza se ispira sa vodom (2 x 80 mL) i vodenim 1M rastvorom hlorovodonične kiseline (1 x 80 mL). Spojene vodene faze se ponovo ekstrahuju sa etil acetatom (1 x 80 mL). Spojene organske faze se ispiraju sa slanim rastvorom (1 x 80 mL), osuše preko magnezijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu vakuumski kako se dobija očekivani proizvod u tečnom obliku.
NMR 1H(400 MHz, CDCI3) 5 ppm : 3,78 (m, 2 H) ; 6,12-6,18 (m, 1 H) ; 6,74-6,82 (m, 1 H)
Korak B: 4- bromo- 1- metil- 1 H- pirol- 2- karbonitril
/V-bromosukcinimid (6,2 g, 34,9 mmol) se doda u rastvor 1-metil-1/-/-pirol-2-karbonitrila (3,7 g, 34,9 mmol) u A/,N-dimetilformamidu (150 mL). Rastvor se meša u toku 15 h na temperaturi sredine. Nova količina A/-bromosukcinimida (2,0 g, 11 mmol) se dodaje i mešavina se meša u toku 3 h. Proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent AcOEt/heptan) kako se dobija očekivani proizvod u vidu čvrste materije.
NMR 1H(400 MHz, CDCI3) 6 ppm : 3,77 (s, 3 H) ; 6,75 (d,J=1,7 Hz, 1 H): 6,80 (d,J=1,7 Hz, 1
H)
Korak C: 4-[( terc- butildimetilsilil) oksi] fenil} amino)- 1- metil- 1 H- pirol- 2- karbonitril
Tokom 5 minutes u rastvoru 4-bromo-1 -metil-1 /-/-pirol-2-karbonitrila (2.82 g, 15,2 mmol) i 4-[(terc-butildimetilsilil)oksi]anilina (4,08 g, 18,3 mmol) u toluenu (55 mL) propušta se gas azot. U reakcionu smešu se onda dodaju natrijumferc-butilat(2,92 g, 30,4 mmol), tris(dibenzilidenaceton) dipaladijum(O) (556 mg, 0,6 mmol) i 2-di-fercbutilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil (255 mg, 0.6 mmol). Reakciona smeša se meša 1 h na 80°C pod azotom. Suspenzija se zatim hladi na temperaturu sredine i filtrira preko celita. Sloj celita se zatim ispira sa etil acetatom. Filtrat se ispira sa vodom i zatim sa slanim rastvorom. Organska faza se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše vakuumski. Proizvod se dva puta prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent AcOEt/heptan), posle čega se izvrši trituracija u heptanu da bi se dobio očekivani proizvod u vidu čvrste materije.
NMR 1H(400 MHz, CDCI3) 6 ppm; 0,16 (S, 6 H) ; 0,97 (s, 9 H) ; 3,73 (s, 3 H) ; 6,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) ; 6,64-6,66 (m, 1 H) ; 6,70 (s, 4 H)
NMR 13C(100 MHz, CDCI3) S ppm: -4,48 ; 18,17 ; 25,72 ; 35.4G ; 103,01 ; 113,56 ; 113,69 ; 115,92 ; 119,55 ; 120,67 ; 129,04 ; 139,94 ; 148,85
MS (ESI+):[M+H]<+>328,25
Amini NHR3R4u kojima R3i R4predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, arii ili heteroaril grupa se dobijaju prema postupcima opisanim u literaturi (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Reakcija zaštite funkcionalne grupe hidroksi 4-anilinofenola, koja je opisana u Izradi 1 " se može primeniti na derivate sekundarnih amina NHR3R4(kako su prethodno definisani), koji nose jednu ili više hidroksi funkcionalnih grupa, kada je iste nemoguće kupiti. Alternativno, sekundarni amini koji sadrže najmanje jedan hidroksi supstituent mogu direktno da se sintetišu u zaštićenom obliku, tj. polazeći od reaktanata u kojima je hidroksi funkcionalna grupa prethodno zaštićena. Od zaštitnih grupa, posebno su poželjne terc-butil(dimetil)sililoksi i benziloksi.
Od amina NHR3R4koji imaju supstituent hidroksi, koji se koriste za sintezu jedinjenja pronalaska, mogu se navesti : 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-hloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoksi)anilino]fenol, 4-(4-hidroksianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1 H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[{1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il}amino]fenol, 4-[(1-metil-1 H-indol-6-il)amino] cikloheksanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-hinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2W-1,4-benzoksazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino3fenol, 4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1 -metil-1 /-/-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1'-metil-1',2'-dihidrospiro[ciklopropan-1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[4-metoksi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 2-fluoro-4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[{1-etil-1/-/-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-izopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indoi-5-i!)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-hloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1 - metil-1 H-pirolo[2,3-t»]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil) aminojfenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenolI4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil) aminojfenol, 3-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-metoksifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitril, 4-[(3-hlorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciklobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroksifenil)amino]benzonitril, 4-{[{1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciklopropilmetil) aminojfenol, 4-{[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-il-1-ilamino)fenol, 4-{pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino) fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoksifenii)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino) fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoksifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroksifenil) amino]-2-metoksi benzonitril, 4-{[3-(trifIuorometil)fenil]amino}fenol.
Ovde nabrojane funkcija ili funkcije hidroksi na sekundarnim aminima je (su) prethodno zaštićena(e) sa pogodnom zaštitnom grupom pre kuplovanja sa kiselim derivatom jedinjenja formule (VII) kako je definisano u prethodnom opštem postupku.
Primer 1. 4-[{[3-{6-{[(3S)-3-{morfo!in-4-ilm^
benzodioksoI-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -il)karbonil}(fenil)amino]fenildi natrijum fosfat
Ko rak A: metil 3-{ 6-[(( 3S)- 3-( 4- mođolinilmetil)- 3, 4- dihidro- 2( 1H)- izohinolinil) karbonilJ- 1, 3-benzodioksol- 5- il)- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1- indolizin karboksilat,
U rastvor 2 g jedinjenja iz Izrade 1 (5,83 mmol) u 20 mL dihlorometana, na temperaturi sredine se doda 5,5 mL A/,A/,/v-trietilamina (6,96 mmol), 2,12 g jedinjenja iz Izrade 1'
(6,96 mmol), zatim 0,94 g hidroksibenzotriazola (HOBT) i 1,34 g etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimida (EDC) (6,96 mmol). Reakciona smeša se zatim meša na temperaturi sredine preko noći, zatim se sipa u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se zatim osuši preko magnezijum sulfata, zatim filtrira i upari do suvog. Tako dobijeni sirovi proizvod se zatim prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent heptan/AcOEt). Naslovljeni proizvod se dobija u vidu ulja.
NMR 1H: 6 (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7,2-6,9 (m, 4H, H aromatičan) ; 7,04-7,03-7,00 (m, 1H, H aromatičan); 6,85 (m, 1H, H aromatičan); 6,35-6,26-6,06 (m, 1H, H tetrahidroindolizin) ; 6,15-6,12 (m, 2H, H metilendioksi); 5,06-4,84 (m, 1H, H dihidroizohinolin) ; 4,86-4,17 (m, 2H, H dihidroizohinolin) ; 3,65-3,6-3,55 (m, 3H, H metil estar) ; 3,43-4,26 (m, 2H, H tetrahidroindolizin) ; 3,58-3,5 (m, 4H, H morfolin) ; 2,37-3,05 (m, 4H, 2H dihidroizohinolin, 2H tetrahidroindolizin) ; 1,68-2,56 (m, 4H, H morfolin); 1,4-2,0 (m, 4H, H tetrahidroindolizin)
IR:v : >C=0 1695 cm-1 ester; v : >C=0 1625 cm'1 amid ; v : >C-0-C< 1214-1176-1115 cnf' ; >CH-Ar 772-744 cm'<1>
Korak B:litijum 3-[ 6-[( 3S)- 3-( morfolinometil)- 3, 4- dihidro- 1 H- izohinolin- 2- karbonilJ- 1, 3-benzodioksol- 5- il]- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1- indolizin karboksilat
U rastvor 4,6 g jedinjenja iz Koraka A (8,26 mmol) u 24 mL dioksana doda se rastvor litijum hidroksida (675 mg, 16,1 mmol). Mešavina se stavlja u mikrotalasni reaktor 140W, 100°C u trajanju od 2h30. Reakciona smeša se zatim filtrira i uparava. Tako dobijena čvrsta materija se suši na 40°C u sušnici u prisustvu P2O5.
NMR 'H: 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 6,7-7,15 (masiv, 6H, H aromatičan); 6,21 (s, 1H, H aromatičan) ; 6,03 (s, 2H, H metilendioksi); 4,0-5,0 (masiv, 3H dihidroizohinolin); 3,4-3,6 (masiv, 3H tetrahidroindolizin, 3H morfolin); 2,5-3,1 (masiv, 4H, 2H tetrahidroindolizin, 2H morfolin) ; 1,5-2,4 (masiv, 10H morfolin)
IR : v :>C=0 1567 large cm"<1>acetat; v : 1236 cm"<1>
Korak C:N-( 4-{[ terc- butil( dimetil) silil] oksi} fenil)- 3-{ 6-[(( 3S)- 3-( 4-^
dihidro- 2( 1H)- izohinolinil) karbonil]- 1, 3- benzodioksol- 5- il}- N- fenil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1-
indolizin karboksamid
U rastvor 2,6 g jedinjenja iz Koraka B (4,73 mmol) u 47 mL dihlorometana doda se, kap po kap, 1,2 mL oksalil hlorida (14,2 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na temperaturi sredine u toku 11 sati, zatim se nekoliko puta uparava zajedno sa dihlorometanom. Od tako dobijenog proizvoda se pravi suspenzija u 37 mL dihlorometana, zatim se dodaje rastvor 2,1 g jedinjenja dobijenog u Izradi 1" (7,1 mmol) u 10 mL dihlorometana u prisustvu 0,6 mL piridina (7,1 mmol). Meša se na temperaturi sredine preko noći.
Reakciona smeša se ukoncentriše, prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol). Proizvod iz naslova se dobija u vidu pene.
NMR 1H: 6 (500MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 6,9-7,3 (9H aromatičan); 6,88 (2H aromatičan); 6,72-6,87 (2H aromatičan); 6,64 (2H aromatičan); 6,13 (2H metilendioksi) ; 5,05-4,74 (1H dihidroizohinolin) ; 4,25-4,13 (2H dihidroizohinolin) ; 3,44-3,7 (4H morfolin) ; 3,62-3,52 (2H tetrahidroindolizin) ; 3,0-2,6 (4H, 2H tetrahidroindolizin, 2H dihidroizohinolin) ; 2,54-1,94 (6H morfolin); 1,91-1,53 (4H tetrahidroindolizin); 0,92 (9H ferc-butil); 0,17 (6H dimetil)
IR : v :>C=0 : 1632 cm"<1>;v:>C-0-C< : 1237 cm"<1>;v:-Si-O-C- : 1035 cm"<1>, -Si-C-: 910 cm"<1>;>CH-Ar: 806 cm"<1>
Korak D:N-( 4- hidroksifenil)- 3-{ 6-[(( 3S)- 3-( 4- moriolini^
karbonilj- 1, 3- benzodioksol- 5- il}- N- fenil- 5,6,7, 8- tetrahidro- 1 - indolizin karboksamid
hidrohlorid
U rastvor 1,9 g jedinjenja dobijenog u Koraku C (2,3 mmol) u 4 mL metanola, doda se 0,646 g (11,5 mmol) kalijum hidroksida rastvorenog u 8 mL metanola. Meša se na temperaturi sredine u toku 30 min. Reakciona smeša se zatim razblaži u dihlorometanu i sukcesivno ispere sa rastvorom 1M HCI, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. zatim sa slanim rastvorom sve dok se ne postigne neutralan pH. Organska faza se zatim osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Tako dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/metanol). čvrsta materija se zatim rastvara u dihiorometanu i, dodaje se 2 mL 1M etarskog hidrohlorida. Meša se 1 sat, zatim upari do suvog. Tako dobijeni hidrohlorid se rastvara u mešavini voda / acetonitrii dok se u potpunosti ne solubilizuje, onda se izvrši liofilizacija.
Mihroanaliza elemenata : (% teorijski : izmeren)%C=69,11:68,95; %H=5,8:5,46; %N=7,5:7,51; %CI-=4,74:4,48
Mogućnost rotacije :(a)D<20>= + 50,8° (c = 9 mg/mL, MeOH)
Kgrak_ E:4-[{[ 3-( 6-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroi^^^
benzodioksol- 5- il)- 5, 6, 7, 8- tetrahidilizin- 1- il] karbonil}( fenil) amino] fenil dibenzil fosfat
U suspenziju 82 mg natrijum hidrida (2,06 mmol) u 10 mL anhidrovanog THF-a deo po deo, doda se na 0°C 700 mg jedinjenja iz Koraka D. Posle 30 minuta mešanja na 0°C i 30 min na temperaturi sredine, doda se tetrabenzil pirofosfat na 0°C i reakciona smeša se meša preko noći na temperaturi sredine. Posle uparavanja rastvarača, sirova reakciona masa se razblaži u dihiorometanu (30 mL), ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, zatim sa slanim rastvorom. Organska faza se zatim osuši preko MgS04, filtrira, ukoncentriše do suvog, i prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2CI2/MeOH). Tako se dobija proizvod iz naslova u vidu čvrste materije.
NMR<1>H : S (500 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7,34 (m, 10H, fenil) ; 7,30-6,71 (m, 15H, aril); 6,06 (s, 1H, metilnedioksi); 5,30-4,97 (m, 1H, pirol); 5,11 (m, 4H, benzil): 5,03-3,64 (m, 1H, Ctercijer THIQ) ; 4,91-4,09 (m, 2H, Csekundarni THIQ) ; 3,99-3,48 (m, 2H, Csekundarni THIQ) ; 3,54-3,44 (m, 4H, morfolin) ; 2,89-2,65 (m, 3H, Csekundarni THIQ) ; 2,51-1,87 (m, 4H, Csekundarni THID); 2,36-1,85 (m, 2H, Csekundarni THIQ); 1,91-1,45 (m. 4H, Csekundarni THID)
Korak F:4-[{[ 3-( 6-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1fy
benzodioksol- 5- il)- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin' 1- il] karbonil}( fenil) amino] fenil dinatrijum
fosfat
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku A (505 mg ; 0.52 mmol) u metanolu (10 mL) doda se 50 mg Pd(OH)2, zatim se reakciona smeša stavlja u atmosferu vodonika (1 bar) u toku 5h. Posle filtriranja katalizatora i ukoncentrisavanja do suvog, sirova reakciona masa se rastvori u metanolu (5 mL) i obradi sa 0.95 mL 1M sode. RastvaraČi se potom upare i sirova reakciona masa se prečišćava hromatografijom na fazi OASIS® (gradijent acetonitril/H20) kako se dobija čvrsta materija bele boje.
IR: v : -C=0; 1628 cm"<1>; v : C-O-C : 1234 cm"<1>;v:P=0 : 115 cm'<1>;v : P-0 : 985 cm'<1>;v:CH-Ar: 876 cm'<1>
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C43H4iN4Na209P
[M+H]<+>izračunato : 835,2479
[M+H]<+>izmereno : 835,2467
Primer 2.4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroizohi^^
5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -il]karbonil}(fenil)amino]fenildinatrijum fosfat
Korak A : N-( 4- hidroksifenil)- 3-( 6-{[( 3R)- 3- metil- 3A- dihW^
benzodioksol- 5- il)" N- fenil- 5,6,7, 8- tetrahidroindotizin~ 1- karboksamid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem u Koraku A proizvoda iz Izrade 1' sa onim iz Izrade 2', uz uslov da se tako dobijeni proizvod ne podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski: izmeren)
%C=74,86:74,88; %H=5,64:5,31; %N=6,72:6,78
Korak B: 4'[{[ 3-( 6-{[( 3R)- 3- metil- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1H)- il] karbonil}- 1, 3- benzod^^
5- il)- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1- il] karbonil}( fenil) amino] fenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima E i F Primera 1.
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C39H36N3O8P
[M+H]<+>izračunato : 706,2313
[M+H]<+>izmereno: 706,2324
Primer 3.4-[(1 -metil-1 H-indol-5-il){[3-(2-{[(3S}-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1W)-il]karbonil}fenil)-5,6J,8-tetrahidroindolizin-1-il]karbonil}amino]fenil dinatrijum
fosfat
Korak A: 3-{ 5'- hloro- 2-[(( 3S)- 3-( 4- morfolinilmetil)- 3, 4- dihidro- 2( 1H)- izoh^
fenil}- N-( 4- hidroksifenil)- N-( 1- metil- 1H- indol- 5- il)- 5, 8, 7, 8- tetrahidro- 1- indolizin
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 2, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 2".
Mikroanaliza elemenata;
Mogućnost rotacije: (a) D<20>= + 55,9° (c = 7 mg/mL, MeOH)
Kor ak B: 4-[( 1- metil- 1H- indol- 5- il){[ 3-( 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin-2( 1H) il] karbonil} fenil)- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1- il] karbonil} aminoJfenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima E i F Primera 1.
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula: C45H44N5Na207P
[M-2Na+3Hr izračunato : 800,3208
[M-2Na+3H]<+>izmereno: 800,3211
Primer 4.4-[{[3-(6^[(3/?;-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1W)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-il]karbonil}(1-metil-1 H-pirolo[2,3-67Piridin-5-il)amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A: N-( 4- hidlroksifenil)- 3-( 6-{[( 3R)- 3- metii- 3, 4^
1, 3- benzodioksol- 5- il)- N-( 1- metil- 1H- pirolo[ 2, 3- bjpiridin- 5- il) indolizin- 1- karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrada 1 i 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrada 3 i 2', i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 3".
Mikroanaliza elemenata :{%teorijski: izmeren)
%C=69,14:70,09; %H=4,81:4,55; %N=9,83:10,09; %CI-=4,98:3.26
Korak B: dietil 4-[{[ 3-( 6-{[( 3R)- 3- metil- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1H)- il] karbon^
benzodioksol- 5- il) indolizin- 1- il] karbonil}( 1- metil- 1H- pirolo[ 2, 3- b] piridin- 5- il) amino] fenil
fosfat
U suspenziju jedinjenja dobijenog u Koraku A (1,5 mmol) u 10 mL anhidrovanog CH2Cb doda se trietilamin (0,42 mL ; 3 mmol), zatim, kap po kap, dietilcijanofosfonat (0,24 mL; 1,65 mmol) na temperaturi sredine. Posle mešanja na temperaturi sredine preko noći, reakciona smeša se razblaži sa CH2CI2, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCC>3, zatim sa slanim rastvorom. Organska faza se zatim osuši preko MgS04. filtrira, ukoncentriše do suvog, i prečisti hromatografijom na silika gelu (gradijent C^Cb/MeOH). Prema tome, dobija se proizvod iz naslova u vidu čvrste materije.
Korak C:4-[{[ 3-( 6-{[( 3R)- 3- metil- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1 H)- ilJkarbonil}- 1, 3- benzodioksol-5- il) indolizin- 1- il] karbonil}( 1- metil- 1H- pirolo[ 2, 3- b] piridin- 5- il) amino] fenil dinatrijum fosfat
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku B (0,78 mmol) u CH2Cl2(12 mL) doda se, kap po kap, 0,4 mL trimetilsilil bromida (3 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša se meša u toku 5 h, zatim se polagano doda rastvor Na2C03(580 mg) u vodi (4 mL) na 0°C. Posle 30 min mešanja, reakciona sredina se ukoncentriše do suvog, razblaži sa anhidrovanim metanolom (25 mL), i u-filtrira. Filtrat se osuši i prečisti hromatografijom na fazi OASIS®
(gradijent acetonitril/H20).
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C45H44N5Na207P
[M-2Na+3H]<+>izračunato : 800,3211
[M-2Na+3H]<*>izmereno : 800,3201
Primer 5. 4-[{[3-{6-{[{3/?)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1/^-il]karbonil}-1,3-^ 5-il)indolizin-1-il]karbonil}(piridin-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A: N-( 4- hidroksifenil)- 3-( 6-{[(3R)- 3-metil- 3, 4- dihidroizohinolin-2( 1t<y>1, 3-benzodioksol- 5- il)- N-( piridin- 4- il) indolizin- 1 - karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrada 1 i 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjima iz izrada 3 i 2', i s druge strane jedinjenja iz izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 4".
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski: izmeren)
%C=69,24:69,12; %H=4,74:4,23; %N=8,5:8,45; %CI-=5,38:5,2
Korak B: dietil 4-[{[ 3-( 6-{[( 3R)- 3- meW- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1H)- il] karbonn^
benzodioksol- 5- il) indoHzin- 1- il] karbonil}( piridin- 4- il) amino] fenil fosfat
U suspenziju 950 mg jedinjenja dobijenog u Koraku A (1,5 mmol) u 10 mL anhidrovanog CH2CI2doda se trietilamin (0,42 mL ; 3 mmol), zatim, kap po kap, dietilcijanofosfonat (0,24 mL; 1,65 mmol) na temperaturi sredine. Posle mešanja na temperaturi sredine preko noći, reakciona smeša se razblaži sa CH2CI2, ispere sa vodenim zasićenim rastvorom NaHC03, zatim sa slanim rastvorom. Organska faza se zatim osuši preko MgS04, filtrira, ukoncentriše do suvog i prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent CH2CI2/MeOH). Tako se dobija proizvod iz naslova u vidu čvrste materije.
NMR 1H: 6 (500 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 8.5-8, 0 (m, 5H); 7,2-7,1 (m, 1H) ; 6,85-6,65 (m, 1H); 7,3-6,8 (m, 10H); 6,25-6,10 (s1, 1H) ; 6,2 (s1, 2H); 5 1-3.7 (6d, 2H); 4,7-3,8 (m,1H); 4,15 (m, 4H); 3,0-1,7 (m,2H); 1,25 (m, 6H); 0,85-0,24 (m,3H)
Korak C: 4-[{[ 3-( 6-{[( 3R)- 3- metil- 3, 4- dihidroizohinolin- 20
5- il) indolizin- 1- il] karbonU}( piridin- 4- il) amino] fenil dinatrijum fosfat
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku B (591 mg ; 0,78 mmol) u CH2CI2(12 mL) se doda, kap po kap, 0,4 mL trimetilsilil bromida (3 mmol) na temperaturi sredine. Reakciona smeša se meša tokom 5 h, zatim se polagano doda rastvor Na2C03(580 mg) u vodi (4 mL) na 0°C. Posle 30 min mešanja, reakciona smeša se ukoncentriše do suvog, razblaži sa anhidrovanim metanolom (25 mL), i^-filtrira. Filtrat se osuši i prečisti hromatografijom na fazi OASIS® (gradijent acetonitril/H20).
NMR 1H : 8 (500 MHz ; D20 ; 300K) : 8,23-7,98 (m, 2H, pyridyl) ; 7,01-6.97 (m, 2H, pyridyl); 7,88-7,80 (m, 1H, indolizin) ; 7,18-6,57 (m, 13H, aromatičan THIQ+aryl+indolizin+phenol); 6,17-6,15 (m, 1H, indolizin): 5,96 (m, 2H, metilnedioksi) ; 4,61-3,76 (m, 1H. C ternieire THIQ) ; 4,16 (m, 2H, Csecondaire THIO.) ; 2,86-2,31 (m, 2H, Csecondaire THIQ) ; 0.94-0,76 (m, 3H, Cprimaire THIQ)
IR :v: -C=0: 1620 cm"<1>; v : C-O-C : 1218 cm"<1>; v : P=0 : 1107cm"<1>v : P-0 : 981 cm"' v : CH-Ar: 881-741 cm"<1>
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C38H29N4Na208p
[M-2Na+3H]<+>izračunato : 703,1952
[M-2Na+3Hj<+>izmereno : 703,1951
Primer 6.dibenzil 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-{morfolin-4-ilmetil)-3,4-dlhidroizohinolin-2(1 H)-il]karbonjl}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidromdolizin-1-il]karbonil}(fenil)amino]
fenil fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-E Primera 1.
NMR 1H: 5 (500 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7,34 (m, 10H, fenil) ; 7,30-6,71 (m, 15H, aryl); 6,06 (s, 1H, metilnedioksi) ; 5,30-4,97 (m, 1H, pirol); 5,11 (m, 4H, benzile) ; 5,03-3,64 (m, 1H, Cterciaire THIQ) ; 4,91-4,09 (m, 2H, Csecondaire THIG) ; 3,99-3,48 (m, 2H, Csecondaire THIO.) ; 3,54-3,44 (m, 4H, morfolin) ; 2,89-2,65 (m, 3H, Csecondaire THIQ) ; 2,51-1,87 (m, 4H,
Csecondaire THID) ; 2,36-1,85 (m, 2H, Csecondaire THIO.) ; 1,91-1,45 (m, 4H, CsecondaireTHID)
Primer 7.dietil 4-[{[3-{6-{[(3/?)-3-metM-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)indolizin-1-il]karbonil}(piridin-4-i)amino]fenil fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A i B Primera 5.
NMR 1H : 5 (500 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 8,5-8,0 (m, 5H); 7,2-7,1 (m, 1H); 6,85-6,65 (m, 1H); 7,3-6,8 (m, 10H); 6,25-6,10 (si, 1H); 6,2 (si, 2H); 5,1-3,7 (6d, 2H); 4,7-3,8 (m, 1H); 4,15 (m, 4H); 3,0-1,7 (m,2H); 1,25 (m, 6H); 0,85-0,24 (m,3H)
Pri mer 8.4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1W)-il]karbonil}-1J3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]karbonil}(fenil)amino]fenil dihidrogen
fosfat hidrohlorid
U rastvor proizvoda dobijenog u Koraku E Primera 1 (500 mg ; 0,51 mmol) u metanolu (10 mL) dodaje se 100 mg Pd(OH)2, zatim se reakciona smeša stavi u atmosferu vodonika (1 bar) u toku 5 h. Posle filtracije katalizatora i koncentrisanja do suvog, sirova reakciona masa se odmah prečišćava hromatografijom na fazi C18 (gradijent acetonitril/H20 +0,2% HCI) kako se dobija čvrsta materija.
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C43H43N4O9P
[M+Hf izračunato: 791,2846
[M+H]<+>izmereno : 791,2852
Primer 9.4-[{[5-{5-hloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroizohinolin-2(1W)-il]karbonil}fenil)-1,2-
dimetil-1H-pirol-3-il]karbonil}(piridin-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A: 5-( 5-hloro- 2-{[( 3R)-3- metil- 3,4-dihidroizohinolin-2(1H)- il]karbonty
hidroksifenil)- 1, 2' dimetil- N'( piridin- 4- il)' 1H~ pirol' 3- karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i korišćenog u Koraku A sa jedinjenjima iz Izrada 4 i 2', i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 4",
Mikroanaliza elemenata :{%teorijski: izmeren)
%C=66,99:66,88; %H=5,14:5,28; %N=8,93:8,87; %CI-=5,65:4,98
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C35H32CIN4O3
[M+Hj<+>izračunato : 591,2157
[M+H]<+>izmereno : 591,2178
Korak B: 4-({[ 5-( 5- hloro- 2-{[( 3R)- 3- metil- 3, 4' dihidroizohinolin- 2( m
dimetil- 1 Hpirol- 3- il] karbonil}( piridin- 4- il) amino] fenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima B i C Primera 4.
Primer10.4-[{[1,2-dimetil-5-(6-{[{3S)-3-(morfolin-4-ilmeti!)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1W-pirolo[2,3-6]piridin-5-il) amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A: N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- N-( 1- metil- 1H- pirolo[ 2, 3- b] piridin- 5- il)- 5-( 6-{[ 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1H)- il] karbonil)- 1, 3- benz
3- karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 5, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 3".
Mikroanaliza elemenata : (% izmeren ( teorijski))
%C=66,41 (66,62); %H=5,08(5,59); %N=10,85(10,84); %Cl-=4,68(4,57)
Korak B: 4-[{[ 1, 2- dimetil- 5-( 6-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1H)- il]
karbonil}- 1, 3- benzodioksol- 5- il)- 1H- pirol- 3- il] karbonil}( 1 - metil- 1 H- pirolo[ 2, 3- b] piridin- 5- il)
aminojfenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je anaiogan onom, opisanom u koracima B i C Primera 4.
Primer 11,4-[{[1,2-dimetii-5-(6-{[(3S)-3-(morfoiin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1W)-il]
karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-il]karbonil}(1 -metil-1 W-pirazoi-4-il)amino]fenil
dinatrijum fosfat
Korak A: N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- N-( 1- metil- 1 H- pirazoi^
ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1H)- il] karbonil}- 1, 3- benzodioksol- 5- il)- 1H- pirol- 3-
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 5, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 5".
Mikroanaliza elemenata : (% izmeren ( teorijski))
%C=64,25{64,59); %H=5,4(5,7); %N=11,41 (11,59); %CI-=4,93(4,89)
Korak B: 4-[{[ 1, 2- dimetil- 5-( 6-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1H)- il}
karbonil}- 1, 3- benzodioksol- 5- il)- 1 H- pirol- 3- il] karbonil} ( 1 - metil- 1 H- pirazol- 4- il) amino] fenil
dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima E i F Primera 1.
IR (cm-1): v :C=0 : 1628; v : (fosfat; etar):1238, 1143,1113, 985; a : >CH Ar :740
Mikroanaliza elemenata:
Masena visoke rezolucije(ESI+-/FIA/HR] :
Bruto formula : C39H39CIN6Na209P
[M-Na+H]<+>izračunato : 791,2565
[M-Na+H]<+>izmereno : 791,2564
Primer 12. 4-[{[1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihiđroizohinolin-2(1W)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1 W-pirolo[2,3-jb]piridin-5-il)amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A: N- i4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- N-( 1- metiM
[ 3-( morfoHn- 4- U) propil]- 3, 4- dihidroizohinolm- 2( 1H)- UJkarbonil}^
pirol- 3- karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 i 1' korišćenih u Koraku A sa jedinjenjima iz Izrada 5 i 3', i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 3".
Mikroanaliza elemenata : (% izmeren ( teorijski))
%C=67,63(68;06); %H=5,27(5,95); %N=10,08(10,13); %CI-=4,53(4,27)
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C35H32CIN4O3
[M+H]+ izračunato : 793,3708
[M+Hf izmereno : 793,3704
Korak B. 4-[{[ 1, 2- dimetil- 5-( 6-{[( 3R)- 3-[ 3-( morfolin- 4- il) propyl]- 3, 4- dM^
il] karbonil}- 1, 3- benzodioksol- 5- il)- 1H- pirol- 3- ilJkarbonil}( 1- metil- 1H- pirolo[ 2, 3- b^
il) amino] fenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima E i F Primera 1.
Ukoliko se ne navodi suprotno, jedinjenja iz sledećih Primera su sintetisana
prema postupku iz Primera 1 korišćenjem:(i) odgovarajuće kiseline dobijene prema
jednoj od Izrada 1 do 9 i (li) odgovarajućeg tetrahidroizohinolinskog derivata dobijenog
premajednoj od Izrada 1'do4', kaoiKorakuC : (iii)adekvatnog amina NHR3R4(jedna lista, kojanijeisključiva, je predloženauIzradama1" do8").
Primer 13.4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-{morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]
karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-ii]karbonil}(piridin-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A; 5-( 5- hloro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizoh^
karbonil} fenil)- N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- N-( piridin^
hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 4". Dobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu 1M hlorovodonične kiseline u etru. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitril/voda, dobija se očekivano jedinjenje.
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C39H38CIN5O4
[M+H]<+>izračunato : 676,2685
[M+H]<+>izmereno: 676,2684
Korak B4-[{[ 5-( 5- hloro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3A- dihidroizo^
karbonil} fenil)- 1, 2- dimetil- 1H- pirol- 3- il] karbonil}( piridin- 4- yl) amino] fenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima B i C Primera 16.
NMR<31>P (500 MHz, D20) 6 ppm: -0,05
IR(cm-<1>): v : C=0: 1631; v : (fosfat; etar): 1243, 1136, 1112, 982;y: >CH Ar: 883, 745
Mikroanaliza elemenata:
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C39H37CIN5Na207P
[M-Na+2Hr izračunato : 778,2168
[M-Na+2H]<+>izmereno: 778,2169
Primer 14. 4-[{[5-(5-fluoro-4-metoksi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino] fenil dinatrijum fosfat
Primer 15. 4-[{[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il] karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1W-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A; 5-( 5- fluoro- 2-{[( 3S)- 3-( mofrolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihi&^
karbonil} fenil)- N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- N-( 1- metil- 1H- pirazol- 4- il)- 1H- pirol- 3-
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 5". Dobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu 1M hlorovodonične kiseline u etru. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitril/voda, dobija se očekivano jedinjenje.
Mikroanaliza elemenata : (% izmeren ( teorijski))
%C=65,69(65,28); %H=5,38(5,77); %N=11,18(12,02); %CI-=5,61 (5,07)
Korak B : 4-[{[ 5-( 5- fluoro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinol^
karboniljfenil)- 1, 2- dimetil- 1 H- pirol- 3- il] karbonil}( 1 - metil- 1 H- pirazol- 4- il) amino] fenil
dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je anaiogan onom, opisanom u koracima B i C Primera 16.
NMR<31>P (400/500 MHz, CD3OD) 6 ppm: -0,5
IR(cm'<1>): v : C=0: 1628; v : (fosfat; etar):1238,1114, 983
Mikroanaliza elemenata:
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C38H38FN6Na207P
[M-2Na+3H]<+>izračunato ; 743,2752
[M-2Na+3H]<+>izmereno : 743,2760
Primer 16.4-[{[1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 W)-il]
karbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-1H-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1 H-pirazol-4-il)
aminojfenil]dinatrijum fosfat
Korak A N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- N-( 1- metiM
4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2{ 1 H)- iljkarbonil}- 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksin- 6- H)- 1Hpirol- 3- karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 8, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 5". Dobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog 1M hlorovodonika. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitril/voda, dobija se očekivano jedinjenje.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski: izmeren)
%C=64,99:64,67; %H=5,86:5,67; %N=11,37:11,27; %CI-=4,8:4,71
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C4oH43N606
[M+H]<+>izračunato : 703,3236
[M+H]<+>izmereno : 703,3239
Korak B: 4-[{[ 1, 2- dimetil- 5-( 7-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidw^
il] karbonil)- 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksin- 6- il)- 1H- pirol- 3- il] karbonil}( 1- metil- 1H^
aminojfenil N, N, N', N'- tetrametilfosforodiamidat
U rastvor 125 mg jedinjenja iz Koraka A (0,18 mmol) u dihiorometanu (6 mL) doda se 55 uL diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena (DBU ; 0,36 mmol), zatim 33 u.L bisdimetilaminofosforil hlorida (0,19 mmol) i 2 mg dimetilamino-4-piridina (0,02 mmol). Reakciona smeša ostavlja da se meša 15 sati, razblaži se sa dihlorometanom i zatim, sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlorometanom, zatim se organske faze spoje, isperu sa vodom, sa slanim rastvorom i osuše sa magnezijum sulfatom. Posle uparavanja rastvarača, sirovi reakcioni materijal se direktno koristi u sledećem koraku.
Korak C: 4-[{[ 1, 2- dimetil- 5-( 7-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihW^^
karbonil}- 2, 3- dihidro- 1, 4- benzodioksin- 6- il)- 1 H- pirol- 3- il] karbonil}( 1- metil- 1 H- pirazol- 4- il)
aminojfenil dinatrijum fosfat
U rastvor 125 mg jedinjenja iz Koraka B (0,15 mmol) u smeši 1:1 acetonitrila i vode (5 mL) doda se, kap po kap, 4 mL trifiuorosirćetne kiseline. Posle 20 sati mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se upari do suvog i temperatura se održava na ispod 40°C u vodenom kupatilu, zatim se ostatak obradi rastvorom natrijum karbonata (95 mg ; 0,9 mmol) u vodi (4 mL). Nakon 2 sata mešanja na temperaturi sredine, reakciona smeša se upari do suvog i onda, doda se 6 mL anhidrovanog etanola. Čvrsta materija se filtrira, i filtrat se ukoncentriše do suvog, zatim, prečisti na fazi OASIS® (gradijent acetonitril/voda).
NMR<31>P (500 MHz, D20) 8 ppm: 0,9
IR(cnV1): v :C=0:1623; v : (fosfat; etar):1235,1162,1115, 1065, 985; y : >CH Ar :745
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C4oH4iN6Na209P
[M-2Na+3H]* izračunato : 783,2902
[M-2Na+3H]<+>izmereno : 783,2907
Primer 17. 5-[{[5-<5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1W>il] karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1W-pirol-3-il]karbonil{(piridin-4-il)amino]pirimidin-2-il dinatrijum fosfat
Primer 18.5-[{[5-{5-hloro-2-{[{3S)-3-{morfolin-4.ilmetil)-3,4-dihiđroizohinolin-2{1H)-il]
karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1W-pirol-3-iI]karbonil}(piridin-4-il)amino]pyrimidin-2-il
dinatrijum fosfat
Primer 19.4-{{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2{1H)-il]
karbonii}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-ii]karbonil{[1-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]amino)
fenil dinatrijum fosfat
Korak A: 5-( 5- hloro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- itmetil)- 3, 4- dihidroiz^
fenil)- N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- N-[ 1-( trideuteriometil)- 1H- pirazol- 4- il]^
karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u koracima A-D Primera 1, zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 6". Dobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog 1M hlorovodonika. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitril/voda, dobija se očekivano jedinjenje.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski: izmeren)
%C=63,51:63,41; %H=5,63:5,42, %N=11,69:11,61; %CI-=4,93:4,85
Masena visoke rezolucije ( ESI+- IFIAIHR , ESI- 1FIA) :
Bruto formula : C38H36Cl D3N604
[M+H]<*>izračunato: 682,2982
[M+H]<+>izmereno : 682,2986
Korak B:4-({[ 5-( 5- hloro- 2-{ l( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetii)- 3, 4- dM^
karbonil} fenil)- 1, 2- dimetil- 1 H- pirol- 3- il] karbonil}[ 1-( trideuterometil)- 1H- pirazot- 4- il] amino)
fenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima B i C Primera 16.
NMR<31>P (500 MHz, D20) 6 ppm: 4,8
IR(cm-1): v : C=0: 1626; v : (fosfat; etar):1243,1141,1115, 982; y: >CH Ar:880, 831
Masena visoke rezolucije(ESI/FIA/HR iMS/MSj:
Bruto formula : C38H35Cl D3N6Na207P
[M+H]+ izračunato : 806,2285
[M+H]<+>izmereno : 806,2280
Primer 20. 4-[{{5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1W)-il] karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 W-pirol-3-il]karbonil}(5-cijano-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il)amino] fenil dinatrijum fosfat
Korak A : 5-( 5- hloro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- itmetil)- 3A- dihidroizoM
karbonil} fenil)- N-( 5- cijano- 1, 2- dimetil- 1 H- pirol- 3' il)- N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- 1 H- pirol-3- karboksamidhidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C s onim iz Izrade 7". Dobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog 1M hlorovodonika. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitril/voda, dobija se očekivano jedinjenje.
<1>HNMR(500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 11,2 (si, 1H) ; 9,39 (sl,1H) ; 7,83 (d, 1 H) ; 7,54 (d, 1 H) ; 7,33 (s, 1 H) ; 7,14 (m, 2 H) ; 7 (m, 2 H) ; 6,8 (d, 2 H) ; 6,62 (d, 2 H) ; 6,57 (si, 1 H); 5,26 (s, 1 H); 5,26 (m, 1 H); 4,64/4,03 (AB, 2 H); 4,01/3,92 (2m, 4 H); 3,75/3,43/3,15/3,02 (4m, 4 H) ; 3,59 (s, 3 H) ; 3,3/3,15 (2m, 2 H) ; 2,97 (s, 3 H); 2,69/2,52 (dd+d, 2 H) ; 2,06 (s, 3 H) ; 1,91 (s, 3 H)
Mikroanaliza elemenata :(%teorijski: izmeren)
%C=65,34:65,50; %H=5,62:5,15; %N=11,15:10,84 ; %CI-=4,70:4,44
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C41H41Cl N604
[M+Hf izračunato : 717,2952
[M+H]+ izmereno : 717,2951
Korak B: 4-[{[ 5-( 5- hloro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizoh^^
karboniljfenil)- 1, 2- dimetil- 1H- pirol- 3- il] karbonil}( 5- cijano- 1, 2- dimetil- 1 H- pirol- 3- il) amino]
fenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima B i C Primera 16,
NMR<31>P (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 3,7
IR (cm-<1>): v : -CN: 2210 cm"<1>; v : C=0 : 1623; v : (fosfat; etar): 1227,1133,1110, 982;y: >CH Ar: 884-741
Mikroanaliza elemenata:
Masena visoke rezolucije ( ES\+- IF\ AiHR) :
Bruto formula : Ci H40Cl N6Na207P
[M-2Na+H]<+>izračunato : 797,2614
[M-2Na+H]<+>izmereno : 797,2618
Pri mer 21. 4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1W)-il]
karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1W-pirol-3-il]karbonil}(5-cijano-1 -metil-1 W-pirol-3-il)amino]fenil
dinatrijumfosfat
Korafc A: Chlorhydrate de 5-( 5- hloro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin-2( 1H)- yl] karbonil) fenil)- N-( 5- cijano- 1- metil- 1H- pirol- 3- yl)- N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- 1Hpirol- 3- karboksamid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C s onim iz Izrade 8". Dobijeni proizvod se na kraju podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog 1M hlorovodonika. Posle filtriranja i liofilizacije u mešavini acetonitril/voda, dobija se očekivano jedinjenje.
Mikroanaliza elemenata :(%teorijski: izmeren)
%C=64,95:65,09; %H=5,45:5,20; %N=11,36:11,26; %CI-=4,79:4,62
Masena visoke rezolucije ( ESM+) :
Bruto formula : C40H39Cl N604
[M+H]<+>izračunato : 703,2794
[M+H]<+>izmereno : 703,2789
Korak B: 4-[{[ 5-( 5- hloro- 2-{[( 3S)- 3-( morfoUn- 4- ilmetil)- 3A- dihidroizoh^
karbonil} fenil)- 1, 2- dimetil- 1 H- pirol- 3- il] karbonil}( 5- cijano- 1 - metil- 1 H- pirol- 3- il) amino] fenil
dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima B i C Primera 16.
NMR<31>P (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 4,5
IR(crn<1>): v : -CN: 2215 cm"1 ; v : C=01626; v : (Fosfat; etar):1227, 1141,1112, 982;y :>CH Ar :826-742
Masena visoke rezolucije( ES\+- IF\ AIHR):
Bruto formula : C40H38Cl N6Na207P
[M-2Na+3H]<+>izračunato : 783,2457
[M-2Na+3H]<+>izmereno : 783,2462
P rimer 22.4-[{[3-(6-{[(3/?)-3-{morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 W)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il3karbonil}{fenil)amino3fenildinatrijum
fosfat
Korak A: N-( 4- hidroksifenil)- 3-{ 6-[(( 3R)- 3-( 4- morfolinilmetil)- 3, 4- dihidro- 20
karbonil]- 1, 3- benzodioksol- 5- il}- N- fenil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- 1- indolizin karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem jedinjenja iz Izrade 1' korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4'. Čvrste materije se zatim rastvore u dihiorometanu i dodaje se 2 mL 1M etarskog hlorovodonika. Sve se meša u toku 1 sata, zatim upari do suvog. Tako dobijen hidrohlorid se rastvara u mešavini voda/ acetonitril sve dok se u potpunosti ne rastvori, zatim se liofilizuje.
Mikroanaliza elemenata:
Mogućnost rotacije :(a)D2<0>= - 45,1 ° (c = 9 mg/mL, MeOH)
Korak B: 4-[{[ 3-( 6-{[( 3R)- 3-( mođolin- 4- ilmetil)- 314- dihidroizohinolin- 2^
benzodioksol' 5- il)- 5, 6J, 8- tetrahidroindolizin- 1- il] karbonil}( fenil) amino] fenil dinatrijum
fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima B i C Primera 16.
NMR<31>P (400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm : 2,6
Mikroanaliza elemenata:
Masena visoke rezolucije ( ES\+- IF\ MHR) :
Bruto formula : C43H41N4Na209P
[M-2Na+H]<+>izračunato : 791,2840
[M-2Na+H]<+>izmereno : 791,2845
Primer 23. 4-[{1 -metil-2,3-dihidro-1 W-pirolo[2,3-b]piridin-5-il){[3-{2-{[{3S)-3-(morfolin-4-
ilmetil)-3,4-dihidrotzohinolin-2(1H-yl]karbonil}-4-[2-okso-2-(piperidin-1-ii)etoksi]fenil}-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -il]karbonil}amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A:metil 3-[( 4- benziloksi- 2-[( 3S)- 3-( morfolinometil)- 3, 4- dihidro- 1H- izohinolin- 2-
karbonil] fenil]' 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1- karboksilat
U rastvor jedinjenja dobijenog u Izradi 9 14,19 g (35,0 mmol) u 200 mL dimetilformamida, sukcesivno se dodaju 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-3-il]metil]morfolin (Izrada 1' ; 8,13 g; 35,0 mmol), hidroksibenzotriazol (6,15 g; 45,5 mmol), 1-etil-3-(3'-dimetil aminopropil)-karbodiimid hidrohlorid (6,70 g,; 45,5 mmol) i trietilamin (21.95 mL ; 0,16 mol). Zatim se meša preko noći na temperaturi sredine. Reakciona smeša se zatim izruči u 400 mL etil acetata, zatim sukcesivno ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, vodom i slanim rastvorom. Spojene vodene faze se ekstrahuju sa etil acetatom. Dobijene organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>HNMR(500 MHz, dmso-d6, 300K) Š ppm: 7,5-7,3 (m, 5 H) ; 7,38 (d, 1 H) ; 7,2-6,9 (m, 4 H); 7,15 (dd, 1 H) ; 6,9 (d, 1 H); 6,35/6,25/6,08 (3<*>s, 1 H) ; 5,21/5,12 (3<*>s, 2 H) ; 5,09/4,85/3,7 (3<*>m, 1 H); 4,9-3,8 (8<*>d, 2 H); 4,2-3,4 (m, 2 H) ; 3,65/3,6/3,55 (3<*>s, 3 H) ; 3,6-3,4 (m, 4 H); 3-2,4 (m,
2 H) ; 2,9-1,8 (6<*>dd, 2 H) ; 2,5-1,95 (4<*>m, 4 H) : 2,35-1,7 (6<*>m, 2 H) ; 2-1,45 (6<*>m, 4 H)
Korak B:3-[ 4- benziloksi- 2-[( 3S)- 3-( morfolinometil)- 3A- dihidro- 1H- izohinolin- 2- karb^
fenil]- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1- karboksilna kiselina
U rastvor jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku 12,7 g (20 mmol) u 40 mL dioksana se doda 40,1 mL vodenog 1M rastvora LiOH. Sve se greje na 100°C preko noći. Reakciona smeša se izruči u vodu, zatim ekstrahuje sa etil etrom. Etarska faza se ponovo još jednom ekstrahuje sa vodom. Spojene vodene faze se zakisele na pH 4 dodatkom limunske kiseline u prašku, zatim ekstrahuju u dihiorometanu. Dihlorometanska faza se ispira sa slanim rastvorom, osuši preko natrijum sulfata, filtrira i ukoncentriše do suvog. Proizvod iz naslova se dobija u vidu kolača.
<1>HNMR(500 MHz, dmso-d6, 300K) 6 ppm: 11,35 (si, 1 H) ; 7,5-7,3 (m, 5 H) ; 7,38 (m, 1 H); 7,2-6,9 (m, 4 H); 7,15 (m, 1 H); 6,9 (m, 1 H); 6,31/6,25/6,1 (3<*>s, 1 H); 5,22/5,2/5,15 (3<*>s, 2 H) ; 5,1/4,82/3,7 (3<*>m, 1 H) ; 4,85-3,8 (8<*>d, 2 H); 4,2-3,4 (m, 2 H) ; 3,6-3,45 (m, 4 H) ; 3-2,3 (m, 2 H) ; 2,9-1,8 (m, 2 H) ; 2,5-1,9 (6<*>m, 4 H) ; 2,35-1,8 (6<*>m, 2 H); 1,9-1,3 (m, 4 H)
Korak C:3-[ 4- benziloksi- 2-[( 3S)- 3-( morfolinometil)- 3, 4- dihidro- 1H- izohinolin- 2- karbonil]
fenil]- N-[ 4-[ terc- butil( dimetil) silil] oksifenil]- N-( 1- metilp^
tetrahidroindolizin- 1- karboksamid
Kiselina dobijena u Koraku B (9 g, 11,8 mmol) se rastvara u 90 mL 1,2-dihloroetana. U to se dodaje 1,9 mL 1-hloro-W,/V,2-trimetilpropenilamina (14 mmol). Posle 3 h mešanja na temperaturi sredine, doda se 90 mLtoluena i 4,62 g N-[4-[ferc-butil(dimetil)silil]oksifenil]-1-metil-1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-amina (Izrada 3", 13 mmol). Reakciona smeša se greje na 110°C u toku 20 h. Po povratku na temperaturu sredine, reakciona smeša se ispira sa slanim rastvorom, osuši preko Na2S04, filtrira i ukoncentriše do suvog. Dobijeni ostatak se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/etanol) kako se dobija očekivani proizvod.
<1>HNMR(500 MHz, dmso-d6, 300K) 5 ppm : 7,95/7,8/7,75 (3<*>d, 1 H) ; 7,68/7,65/7,4 (3<*>d, 1 H) ; 7,4/7,3 (2<*>d, 1 H) ; 7,25-6,8 (m, 9 H) ; 7,05/6,9 (2<*>m, 1 H) ; 7-6,6 (3<*>dl, 2 H) ; 6,9 (m, 1 H) ; 6,75-6,45 (3<*>dl, 2 H) ; 6,7 (m. 1 H) ; 6,3 (2<*>d, 1 H) ; 5,15-4,95 (m, 2 H) ; 5,15/5,1/4,8 (3<*>s. 1 H) ; 4,95/4,6/3,5 (3<*>m, 1 H); 4,9-3,7 (8<*>d, 2 H) ; 3,8-3,3 (3<*>m, 2 H); 3,75/3,7/3,5 (3<*>s. 3 H) ; 3,45/3,3 (2<*>m, 4 H) ; 3-2,5 (3<*>m, 2 H) ; 3-2,3 (m, 2 H) ; 2,4-1,75 (5<*>m, 4 H) ; 2,25-1,7 (6<*>m, 2 H) ; 1,75-1,3 (m, 4 H); 0,7 (si, 9 H); 0,1 (m, 6 H)
Korak D:N-[ 4-[ terc- butil( dimetil) silil] oksifenil]- 3-[ 4- h^
dihidro- 1Hizohinolin- 2- karbonil] fenil]- N-( 1- metilpirolo[ 2, 3- b] piridin' 5- il)- 5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizin- 1- karboksamid
U rastvor 8,88 g (8,4 mmol) jedinjenja dobijenog u Koraku C u 100 mL etanola se doda 0,9 g Pd/C od 10% pod balonom argona. Reakciona smeša se stavlja pod vodonik pod pritiskom od 1,2 bar na temperaturi sredine tokom 15 h. Katalizator se filtrira i rastvarač upari pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova
<1>HNMR(500 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 8,06/7,92/7,87 (3<*>d, 1 H) ; 7,75/7,5/7,39 (3<*>d, 1 H) ; 7,5 (m, 1 H); 7,28-6,9 (m, 5 H) ; 6,87/6,7 (2<*>m, 2 H) ; 6,76 (m, 1 H) ; 6,75/6,67/6,62 (3<*>m, 2 H) ; 6,67/6,46 (m, 1 H) ; 6,4/6,36 (2<*>m, 1 H) ; 5,19/5,13/4,9 (3<*>sl, 1 H); 5,06/4,7/3,6 (3<*>m, 1 H) ; 4,97/4,2/4,15/4,07 (4<*>m, 2 H); 4,87/4,81 (si, 1H) ; 3,86/3,56/3,39 (3<*>m, 2 H) ; 3,78/3,57 (2<*>m, 3 H) ; 3,59/3,44 (2<*>m, 4 H) ; 2,96-2,61 <2<*>m, 2 H) ; 2,88/2,6 (2<*>m, 2 H) ; 2,59-1,81 (m, 6 H) ; 1,87-1,42 (m, 4 H) ; 0,89 (s, 9 H); 0,12 (m, 6 H)
Korak E: N-{ 4- fterc- butil( dimetil) silil] oksifenil]- N-( 1- metilpirolo[ 2, 3- b] piridin- 5- il)- 3-[ 2-^
3-( morfolinometil)- 3, 4- dihidro- 1 H- izohinolin- 2- karbonil]- 4-[ 2- okso- 2-( 1 - piperidil)
etoksilfenil]- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- l- karboksamid
Jedinjenje iz Koraka D (3,0 g, 2,9 mmol) se rastvara u 100 mL toluena. U njega se dodaje 1,53 g (5,8 mmol) trifenilfosfina i 0,62 g (4,3 mmol) 2-hidroksi-1-(1-piperidil)etanona. Smeša se greje na 50°C, zatim se dodaje 1,01 g (4,3 mmol) di-terc-butil azodikarboksilata. Reakciona smeša se meša na 50°C u toku 1h zatim, ostavlja da se ohladi do temperature sredine pre nego što se doda 1 mL trifluorosirćetne kiseline. Nakon noći mešanja na temperaturi sredine, mešavina se ispere uzastopno sa vodom, zasićenim rastvorom NaHCC>3 i slanim rastvorom. Spojene vodene faze se ekstrahuju sa etil acetatom. Dobijene organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (dihlorometan/etanol 98/2) kako se dobija očekivano jedinjenje.
<1>HNMR(500 MHz, dmso-d6, 300K) 6 ppm: 8,06/7,92/7,87 (3<*>d, 1 H); 7,75/7,51/7,4 (3<*>d, 1 H) ; 7,49 (2<*>d, 1 H) ; 7,29-6,89 (m, 5 H) ; 6,93 (m, 1 H) ; 6,88/6,7 (m, 2 H) ; 6,75/6,67 (m, 1 H) ; 6,75/6,68/6,59 (3<*>m, 2 H) ; 6,4/6,36 (2<*>m, 1 H) ; 5,2/5,16/4,92 (3<*>m, 1 H) ; 5,06/4,69/3,58 (3<*>m, 1 H) ; 4,97/4,25/4,16/4,03 (4<*>d, 2 H); 4,89/4,81 (2<*>m, 2 H) ; 3,79/3,59 (2<*>m, 3 H) ; 3,59/3,43/3,4 (3<*>m, 6 H) ; 3,58/3,43 (2<*>m, 4 H) ; 3,03-2,61 (m, 2 H) ; 2,97-2,65 (m, 2 H) ; 2,57-1,74 (m, 6 H) ; 1,89-1,3 (m, 10 H) ; 0,89 (2sl, 9 H) ; 0,11 (m, 6 H)
Korak F:N-( 4- hidroksifenil)- N-( 1- metilpiroio[ 2, 3- b] piridin- 5- itW
( morfoHnometil)- 3, 4- dihidro- 1H- izohinolin- 2- karbonil]- 4-[ 2- okso- 2-( 1- piperidil) e^
fem' IJ- 5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1 - karboksamid
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku E (2,92 g, 2,9 mmol) u 30 mL tetrahidrofurana dodaje se rastvor tetrabutilamonijum fluorida 1M (3,14 mL, 3 mmol) u tetrahidrofuranu na temperaturi sredine. Nakon 5 minuta mešanja, reakciona smeša se izruči u mešavinu 50/50 etil acetata i zasićenog vodenog rastvora NaHC03. Organska faza se dekantuke i ispere sa vodom, zatim sa slanim rastvorom. Spojene vodene faze se ekstrahuju sa etil acetatom. Dobijene organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/etanol/amonijak) kako se dobija jedinjenje iz naslova.
<1>HNMR(500 MHz, dmso-d6, 300K) 6 ppm: 9,4 (m, OH) ; 8,1-7,8 (3<*>d, 1 H) ; 7,7-7,3 (2<*>m, 1 H) ; 7,5/7,4 (2<*>m, 1 H) ; 7,3-6,9 (m, 4 H) ; 7,2 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 1 H) ; 6,8-6,5 (m, 2 H) ; 6,7-6,5 (m, 2 H) ; 6,7 (m, 1 H) ; 6,4 (m, 1 H) ; 5,3-5 (m, 1 H) ; 5,1/4,7/3,6 (3<*>m, 1 H) ; 5 -3,6 (m, 2 H) ; 5-3,6 (m, 2 H) ; 4,8 (m, 2 H) ; 3,8-3,6 (m, 3 H) ; 3,6/3,4 (m, 2 H) , 3,4 (m, 6 H) ; 3,1-2,5 (m, 2 H) ; 2,9-1,9 (m, 2 H); 2,5-1,7 (m, 4 H); 1,8-1,4 (m, 6 H); 1,6-1,3 (m, 4 H)
Ko rak G:N-( 4- hidroksifenil)- N-( 1- metil- 2, 3- dihidropirolo[ 2, 3- b} piridm^^
( morfolinometil)- 3, 4- dihidro- 1H- izohinolin- 2- karbonil]- 4-[ 2- okso- 2-( 1- piperidil) etoksi]
fenil'J-5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1- karboksamid
U rastvor jedinjenja dobijenog u Koraku F (2,0 g, 2,2 mmol) u 20 mL sirćetne kiseline doda se 0,71 g (11 mmol) natrijum cijanoborohidrida. Posle 14 h mešanja na temperaturi sredine, ponovo se dodaje 0,36 g (5,5 mmol) natrijum cijanoborohidrida, zatim se reakciona smeša greje na 50°C u toku 3h pre drugog dodavanja 0,1 ekviv natrijum cijanoborohidrida kako bi se reakcija završila tokom 30 min na 50°C. Sirčetna kiselina se upari pod sniženim pritiskom, zatim se ostatak sakupi sa dihlorometanom i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, vodom i slanim rastvorom. Vodene faze se spoje i ekstrahuju sa dihlorometanom. Dobijene organske faze se osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeni sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu (gradijent dihlorometan/etanol/amonijak) kako se dobija jedinjenje iz naslova u vidu kolača.
<1>HNMR(500 MHz, dmso-d6, 300K) 6 ppm: 9,3 (si, 1 H) ; 7,5/7,4/7,3 (3<*>m, 1 H) ; 7,2/6,7 (2<*>m, 1 H) ; 7,2 (m, 1 H) ; 7,1-6,8 (m, 4 H) ; 6,9/6,7 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 1 H) ; 6,8-6,5 (m, 2 H) ; 6,7-6,5 (m, 2 H) ; 5,3-5,1 (2<*>d, 1 H) ; 5,1/4,7/3,6 (3<*>m, 1 H) ; 4,9/4,2-3,5 (2<*>m, 1 H) ; 4,9/4,2-3,5 (2*, 1 H); 4,9-4,8 (m, 2 H); 3,6/3,4 (2<*>m, 4 H) ; 3,4/3,3 (m, 2 H) ; 3,4 (m, 6 H); 3,1-2,5 (m, 4 H) ; 3-2,4 (m, 2 H); 2,8/2,6 (m, 3 H); 2,6-1,7 (m, 6 H); 1,9-1,3 (m, 10 H)
Korak H:N-( 4- hidroksifenit)- N-( 1- metil- 2, 3- dihidropirolo^
( morfolinometil)- 3, 4- dihidro- 1 H- izohinolin- 2- karbonil]- 4-[ 2- okso- 2-( 1 - piperidil) etoksi] fenil]-5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1- karboksamid hidrohlorid
Baza dobijena u Koraku G (0,60 g, 0,69 mmol) se rastvori u acetonitrilu, zatim prevede u so sa 0,7 mL (0,7 mmol) 1N rastvora HCI. Rastvor se filtrira, zaledi zatim liofilizuje kako bi se napravio hidrohlorid iz naslova u vidu praška.
Mikroanaliza elemenata :(%teorijski: izmeren)
%C=68,02:68,06; %H=6,49:6,21; %N=10,89:10,87; %CI=4,14:3,94
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C51H57N706
[M+H]<+>izračunato : 869-,4445
[M+H]+ izmereno : 864,4443
Korak I:4-[( 1- metil- 2, 3-( dihidro- 1H- pirolo[ 2, 3- b] piridin- 5- il){[ 3-( 2^^
ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1 H)- il] karbonit]- 4-[ 2- okso- 2-( piperidin- etoksijfenil)-5, 6, 7, 8- tetrahidroindolizin- 1- il] karbonil} amino] fenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima B i C Primera 16.
IR (cm '): v : C=0: 1625; v: (fosfat; etar): 1229, 1138,1115, 982; y : >CH Ar :880-748-745
Mikroanaliza elemenata:
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C51H56N7Na209P
[M-2Na+3H]<+>izračunato: 944,4106
[M-2Na+3H]<+>izmereno : 944,4116
Primer 24.4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H-ilJ
karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 W-pirol-3-il]karboni!}(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]fenil
dinatrijum fosfat
Korak A: 5-( 5- hloro- 2-{( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( 1H)- il] karbo
fenil)- N-( 4- hidroksifenil)- 1, 2- dimetil- N-( 1- metil- 1H- pirazol- 4- il)- 1 H- pirol- 3- karboksamid
hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 4, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 5". Dobijeni proizvod se zatim podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika u etru. Posle filtriranja i liofilizacije u smeši acetonitril/voda, dobija se očekivano jedinjenje.
Mikroanaliza elemenata : (% teorijski: izmeren)
%C=63,77:62,83; %H=5,63:5,83; %N=11,74:11,29; %CI-=4,95:5,42
Korak B:4-[{[ 5-( 5- hloro- 2-{[( 3S)- 3-( morfolin- 4- ilmetil)- 3, 4- dihidw^
it] karbonil} fenil)- 1, 2- dimetil- 1 H- pirol- 3- il] karbonil}( 1- metil- 1H- pirazol- 4- il) amino] pltenil
dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima B i C Primera 16.
IR (cm1): v : C=0 :1625; v: (fosfat; etar): 1241,1146,1112,983
Mikroanaliza elemenata:
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C38H38Cl N6Na:07P
[M-2Na+3H]<+>izračunato : 759,2457
[M-2Na+3H]<+>izmereno : 759.2465
Primer 25.4-[(5-cijano-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il){[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 W)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 W-pirol-3-il]karbonil}amino]fenil dinatrijum fosfat
Korak A:«-(5-cijano-1,2-dimetil-1 W-pirol-3-il)-5-(5-fluoro-2-{[(3S>3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisahinolin-2(1W>il]karbonil}fenil)-W-(4-hidroksifenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-karboksamid hidrohlorid
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima A-D Primera 1 zamenjivanjem s jedne strane jedinjenja iz Izrade 1 korišćenog u Koraku A sa jedinjenjem iz Izrade 7, i s druge strane jedinjenja iz Izrade 1" korišćenog u Koraku C sa onim iz Izrade 7". Dobijeni proizvod se zatim podvrgava koraku prevođenja u so u prisustvu etarskog hlorovodonika u etru. Posle filtriranja i liofilizacije u smeši acetonitril/voda, dobija se očekivano jedinjenje.
Masena visoke rezolucije ( ESHFIAIHR i MSIMS) :
Bruto formula : C41H41FN604
[M+H]<+>izračunato : 701,3246
[M+H]<+>izmereno : 701,3282
Korak B:4-[(5-vijano-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il){[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-{morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1W-il]karbonil}fenil}-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il]karbonil}amino]fenil dinatrijum fosfat
Postupa se prema protokolu koji je analogan onom, opisanom u Koracima B i C Primera 16.
NMR<31>P (400/500 MHz, CD3OD) 6 ppm: -0,5
IR (cm<*1>): v : -CN: 2211 cm<1>v : C=0 : 1629; v : (fosfat; etar): 1236, 1114, 984
Mikroanaliza elemenata:
Masena visoke rezolucije ( ESI+) :
Bruto formula : C4iH40F N6Naz07P
[M-2Na+3H]<+>izračunato : 781,2909
[M-2Na+3H]<+>izmereno : 781,2898
FARMAKOLOŠKA I FARMAKOKINETIĆKA ISPITIVANJA
Radi pojašnjenja, u sledećem delu, jedinjenja formule (I') će se označavati kao « lek Primera x » čiji su derivat. Na primer, A/-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksamid će biti označen kao « lek Primera 1 ».
PRIMER A1:Indukcija aktivnosti kaspazein vivopomoću jedinjenja formule (!')
Sposobnost jedinjenja formule {I') da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana u ksenograft modelu leukemijskih ćelija RS4 ;11. I. 10/ ćelija RS4 ;11 se subkutano nakaleme u imunodeprimirane miševe (loza SCID). 25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju sa različitim jedinjenjima. Šesnaest sati posle tretmana, tumorske mase se sakupe, liziraju i meri se aktivnost kaspaze 3 u lizatu tumora.
Ovo enzimsko merenje se izvodi korišćenjem pojave da proizvod otcepluje fluorogen (aktivnost DEVDase, Promega). Izražava se u vidu faktora aktivacije koji odgovara odnosu dve aktivnosti kaspaze : ona kod tretiranih miševa se deii onom kod kontrolnih miševa.
Testiran je A/-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1K)-izohinolinil) karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksamid (takođe nazvan lek Primera 1). Doza je od 100 mg/kgp.o.,faktor aktivacije kaspazain vivoje 29,3.
Dobijeni rezultati pokazuju da su jedinjenja formule (I') sposobna da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ; 11in vivo.
PRIMERA2 : Kvantitativno određivanje otcepljenog oblika kaspaze 3in vivokoje indukuju jedinjenja formule (I').
Sposobnost jedinjenja formule (I<1>) da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana u ksenograft modelu leukemijskih ćelija RS4 ;11. II. 107 ćelija RS4 ;11 se subkutano nakaleme u imunodeprimirane miševe (loza SCID). 25 do 30 dana posle kalemljenja, životinje se oralnim putem tretiraju sa različitim jedinjenjima. Posle tretmana, tumorske mase se sakupe, liziraju i otcepljeni oblik (aktivan) kaspaze 3 se kvantitativno određuje u tumorskom lizatu.
Ovo kvantitativno određivanje je izvedeno korišćenjem testa « Meso Scale Discoverv (MSD) ELISA platform » koji je specifičan za otcepljenu formu kaspaze 3. Izražava se u vidu faktora aktivacije koji odgovara odnosu količine otcepljene kaspaze 3 kod tretiranih miševa koja se deli sa količinom otcepljene kaspaze 3 kod kontrolnih miševa.
Rezultati pokazuju da su jedinjenja formule (I') sposobna da indukuju apoptozu u tumorskim ćelijama RS4 ; 11in vivo.
Tabela 1: Faktori aktivacije kaspaza ( MSP test za otcepljenu kaspazu 3 u tumorima
tretiranih miševa prema kontrolnim miševima)in vivo , posle tretmana oralnimputem
PRIMER A3:Kvantitativnoodređivanje otcepljenog oblika kaspaze 3in vivokoje indukuju jedinjenja formule (I).
Sposobnost jedinjenja formule (i) da aktiviraju kaspazu 3 je ispitana u ksenograft modelu leukemijskih ćelija RS4 ;11 prema protokolu prikazanom u Primeru A2.
Tabela 2: Faktori aktivacije kaspaza ( MSP test za otcepljenu kaspazu 3 u tumorima
tretiranih miševa prema kontrolnim miševima)in vivo , posletretmana oralnim putem
PRIMER B: Rastvorljivost jedinjenja formule(I)
Rastvorljivost jedinjenja formule (I) je određena u vodi i upoređena sa onom koju imaju jedinjenja formule (I').
Preciznije, 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1/-0-il] karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-i]karbonil}(fenil)amino]fenil dinatrijum fosfat (takođe nazvan jedinjenje Primera 1) je ispitan i upoređen saN-{ 4-hidroksifenii)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksamidom (takođe nazvan lek Primera 1).
Rastvorljivost jedinjenja Primera 1 u vodi je veća ili jednaka 10 mg/mL (12,6 mM) u odnosu na onu koju ima lek od 40 y.g/ml_ (56.2\ xM).Rastvorljivost jedinjenja je takođe izmerena u sredini pufera sa fiziološkim pH (cf Tabela 3).
Tabela 3: Rastvorljivost u vodenoj sredini ( rastvor pufera: fosfat 0, 33M, pH=7, 4)
jedinjenja formule ( I) i odgovarajućih j edinjen ja formule ( I'), mereno u četiri
koncentracije: 10uM, 20uM, 50u, M i 100 u, M
Rezultati pokazuju da su jedinjenja formule (I) daleko više rastvorljiva od jedinjenja formule (I'). Soli jedinjenja formule (1) imaju rastvorljivosti koje su veće ili jednake 100|iM.
PRIMER C:In vivokonverzija jedinjenja formule (I)
Farmakokinetski profil fosfatnih derivata formule (I) je ispitan u lipidnoj formulaciji i u vodenom rastvoru kod ženki miševa SCID. Upoređen je sa farmakokinetskim profilom jedinjenja formule (I') lipidnoj formulaciji. Preciznije, 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-itmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H}-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]karbonil}
(fenil)amino]fenil dinatrijum fosfat (takođe nazvan jedinjenje Primera 1) je ispitan i upoređen sa A/-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3,S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-izohinolinil)karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizin karboksamidom (takođe nazvan lek Primera 1).
Lipidna formulacija jedinjenja Primera 1
Jedinjenje Primera 1 je pripremljeno u mešavini anhidrovani etanol /polietilen glikol 300/ voda (10/40/50, v/v/v) što je namenjeno primenjivanjup. o.Studija je izvedena na 2 grupe miševa SCID kojima je jedinjenje Primera 1 primenjeno pod sledećim uslovima :
- Grupa 1 : 3 mg/kgp.o.(hranjenje, 10 mL/kg),
- Grupa 2 : 25 mg/kgp. o.(hranjenje, 10 mL/kg).
Šema uzorkovanja krvi je bila u sledećim vremenima (3 uzorka po životinji i 3 životinje za svako vreme): 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h i 24 h posle oralne primene.
Vodena formulacija jedinjenja Primera 1
Jedinjenje Primera 1 je takođe primenjeno oralnim putem u vodenoj sredini kod miševa SCID, pod sledećim uslovima: - Grupa 1 : 30 mg/kgp. o.en solution dans du carbonate de sodium 1 mM (hranjenje, 10 mL/kg),
- Grupa 2 : 100 mg/kgp.o.dans l'voda (hranjenje, 10 mL/kg).
Uzorci krvi su uzimani u sledećim vremenima (3 životinje za svako vreme i 1 uzorak po životinji): 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h i 24 h posle oralne primene.
Nezavisno od formulacije jedinjenja Primera 1, krv koja je tako sakupljena je centrifugi rana i plazma je preneta u epruvete sa 1M hlorovodoničnom kiselinom. Plazmatske koncentracije fosfatnog derivata (prolek) i njegovog homolognog hidroksila (lek) su istovremeno određene korišćenjem tehnike tečne hromatografije zajedno sa detekcijom masenom spektrometrijom (TFC-LC-MS/MS). Limit detekcije za svaki od ova dva je bio 0,5 ng/mL.
Lipidna formulacija leka jedinjenja Phmera 1
Lek Primera 1 je pripremljen u mešavini anhidrovani etanol/polietilen glikol 300/ voda (10/40/50, v/v/v) namenjen primenjivanjup.o.Ispitivanje je izvedeno na nekoliko grupa miševa SCID kojima se lek Primera 1 primenjuje pod sledećim uslovima :
- Grupa 1 : 3 mg/kgp.o.(hranjenje, 10 mL/kg),
- Grupa 2 : 30 mg/kgp. o.(hranjenje, 10 mL/kg),
- Grupa 3 : 25 mg/kgp. o.{hranjenje, 10 mL/kg).
- Grupa 4 :100 mg/kgp. o.(hranjenje, 10 mL/kg).
Uzorci krvi su uzimani u sledećim vremenima (3 životinje za svako vreme i 3 uzorka po životinji za grupe 1-2 ili 1 uzorkovanje po životinji za grupe 3 i 4): - p.o : pre primenjivanja zatim, 0,25 h, 0,5 h, 0,75 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 16 h i 24 h posle primenjivanja per os u dozi 3 i 30 mg/kg, - p.o : u 0,5 h, 2 h, 6 h, 16 h i 24 h posle primenjivanja per os u dozi 25 mg/kg i 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h, 16 h, 30 h i 48 h posle primenjivanja per os u dozi 100 mg/kg.
Plazme uzoraka krvi sakupljenih nakon primene lipidnih formulacija leka jedinjenja Primera 1 su analizirane tečnom hromatografijom sa masenom spektrometrijskom detekcijom. Limit kvantitativnog određivanja leka jedinjenja Primera 1 je niži ili jednak 0,5 ng/mL.
Izvedena je farmakokinetska nekompartmentalna analiza na rezultatima srednjih vrednosti plazmatskih koncentracija ispitivanih jedinjenja. Rezultati su prikazani u tabelama 4 i 5 u nastavku.
Rezultati su pokazali da bez obzira pri kojoj dozi (3 do 100 mg/kg) i vehikuluma (formulacija lipidnog ili vodenog tipa), prolekovi formule (I) se brzo i najvećim delom prevodein vivou odgovarajuće lekove formule (I') (vidi tabelu 4). Plazmatsko izlaganje prolekovima (Cmax, AUC) je bilo slabo u poređenju sa izlaganjima odgovarajućih lekova. Rezultati pokazuju, isto tako, da su tako izmerene plazmatske koncentracije leka (posle primene prolekova) bile ekvivalentne ustvari veće od onih izmerenih posle direktnog primenjivanja leka oralnim putem (vidi tabelu 5).
Preciznije,p.o.primena proleka u vodenom vehikulumu omogućava dobijanje plazmatskih koncentracija u ekvivalentima leka koje su veće od onih dobijenih nakonp.o.direktne primene leka u lipidnom vehikulumu. Prolek prema tome omogućava lakše formulisanje u odnosu na odgovarajući lek, pre svega u vodenoj sredini, što ima velike prednosti u perspektivi kliničkog razvoja. Prema tome, kako je pokazao Primer D, lek Primera 1 je teže formulisati u vodenoj sredini.
Vodena formulacija leka jedinjenja Primera 20 i 25
Jedinjenja Primera 20 i 25 se primenjuju oralnim putem u vodenoj sredini kod miševa SCID, pod sledećim uslovima :
- Grupa 1 : 3 mg/kgp.o.u rastvoru 1 M natrijum karbonata (hranjenje, 10 mL/kg),
- Grupa 2 : 25 mg/kgp.o.u rastvoru 1 M natrijum karbonata (hranjenje, 10 mL/kg),
Uzorci krvi su uzimani u sledećim vremenima (3 životinje za svako vreme): 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h i 24 h posle oralne primene.
Tako sakupljena krv je centrifugirana i plazma preneta u epruvete sa 1M hlorovodoničnom kiselinom. Plazmatske koncentracije fosfatnog derivata (prolek) i njegovog homolognog hidroksila (lek) su istovremeno određene korišćenjem tehnike tečne hromatografije zajedno sa detekcijom masenom spektrometrijom (TFC-LC-MS/MS). Limit detekcije za svaki od ova dva je bio 0,5 ng/mL.
Lipidna formulacija leka jedinjenja Primera 20 i 25
Lekovi Primera 20 i 25 su pripremljeni u mešavini polietilen glikol 300/etanol/fosal 50PG (30/10/60, v/v/v) namenjenoj primenjivanju p.o. kod miševa SCID, pod sledećim uslovima:
- Grupa 1 : 3 mg/kgp.o.(hranjenje, 10 mL/kg),
- Grupa 2 : 25 mg/kgp.o.(hranjenje, 10 mL/kg).
Uzorci krvi su uzimani u sledećim vremenima (3 životinje za svako vreme): 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2h, 6h i 24 h posle oralne primene.
Tako sakupljena krv je centrifugirana i plazma preneta u epruvete sa 1M hlorovodoničnom kiselinom. Plazmatske koncentracije leka su određene korišćenjem tehnike tečne hromatografije zajedno sa detekcijom masenom spektrometrijom (TFC-LC-MS/MS). Limit kvantitativnog određivanja je 0,5 ng/mL.
Izvedena je farmakokinetska nekompartmentalna analiza. Rezultati srednjih vrednosti su prikazani u tabelama 6, 7, 8 i 9 u nastavku.
Rezultati su pokazali da bez obzira pri kojoj dozi (3 i 25 mg/kg), prolekovi formule (I) se brzo i najvećim delom prevodein vivou odgovarajuće lekove formule (1') (vidi tabele 6, 7, 8 i 9). Plazmatsko izlaganje prolekovima (Cmax, AUC) je bilo slabo u poređenju sa izlaganjima odgovarajućih lekova. Rezultati pokazuju, isto tako, da su tako izmerene plazmatske koncentracije lekova (posle primene prolekova) bile ekvivalentne onima izmerenim posle direktnog primenjivanja lekova oralnim putem (vidi tabele 7 i 9).
PRIMER D: Farmakokinetskiin vivoprofil jedinjenja formule (I')
Farmakokinetski profil A/-(4-hidroksifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H/)-izohinolinil)karbonil]-1,3-benzodioksol-5-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizin karboksamida (takođe nazvan lek Primera 1) je, isto tako, ispitan u lipidnoj i vodenoj formulaciji kod pacova VVistar.
Lek Primera 1 je pripremljen u vodenoj suspenziji u hidroksietilcelulozi od 1 % (m/v) u vodi i upoređen je sa tečnom formulacijom sastavljenom od smeše anhidrovani etanol/polietilen glikol 400/ fosal 50PG (10/30/60, v/v/v). Dve formulacije su primenjene oralnim putem kod mužjaka pacova VVistar (3 pacova/formulacija) u dozi od 100 mg/kg p.o (hranjenje, 10 mL/kg).
Uzorci krvi su uzimani u sledećim vremenima kod svake životinje (3 životinje/ vremena): 0,25 h, 0,5 h, 0,75 h 1 h, 2 h, 4 h, 8 h i 24 h nakon oralnog primenjivanja.
Koncentracije ispitivanog jedinjenja su određene u plazmi posle ekstrakcije zatim tečnom hromatografijom u kombinaciji sa masenom spektrometrijskom detekcijom. Limit kvantitativnog određivanja je 0,1 ng/mL. Rezultati su prikazani u tabeli u nastavku :
Rezultati pokazuju da tečna formulacija omogućava značajno bolju plazmatsku ekspoziciju leka Primera 1 u odnosu na vodenu formulaciju.
PRIMER E: In vitro test na humanim Caco-2 ćelijama.
Ćelijski protok od A prema B (Apikalni prema Bazolateralnom) za fosfatne derivate formule (I) i jedinjenja formule (I ) (odgovarajući lekovi) je ispitan na humanim Caco-2 ćelijama.
Svako jedinjenje je položeno na apikalnom kraju u količini od 1 ili 3 ?M (u duplikatu), zatim je inkubirano u toku 120 min.
Nekoliko merenja je izvedeno tokom ogleda ;
- apikalno : neposredno pre otpočinjanja (t=0) i u 120. min
- bazolateralno : na kraju perioda (120 min)
Koncentracije fosfatnog derivata (prolek) i/ili njegovog homolognog hidroksila (lek) su određene tečnom hromatografijom kombinovanom sa masenom spektrometrijskom detekcijom (LC-MS/MS). Limit kvantitativnog određivanja za svaku od ove dve jedinice je 2 ng/mL.
Aparentna permeabilnost (Papp) i absorbovana frakcija (Fat)s) predviđene kod ljudi su izračunate za prolek, za lek posle inkubacije proleka i za lek posle inkubacije leka (Hubatsch et al, Nat Protoc. 2007; 2(9), 2111-2119).
Isto tako, izračunat je i dobitak ogleda, koji je odgovarao odnosu (u procentima) ukupne količine jedinjenja nađene na kraju ogleda prema inkubiranim ćelijama.
Rezultati su zbirno prikazani u Tabeli 11. Oni pokazuju da se prolekovi jedinjenja formule (I) silno degradiraju tokom ogleda (ogledni dobici < 1,5%), dovodeći tako do formiranja povezanih lekova u značajnim proporcijama.
Na kraju, absorbovana frakcija predviđena kod ljudi za lekove koji se formiraju posle inkubacije prolekova je slična onoj dobijenoj posle inkubacije lekova.
P RIMERF : Anti- tumorska aktivnostin vivo .
Antitumorska aktivnost jedinjenja pronalaska je ispitana u modelu ksenografta leukemijskih ćelija RS4 ;11.
1.10<7>ćelija RS4 ; 11 se subkutanim putem nakaleme imunodeprimiranim miševima (loza SCID). 25 do 30 dana posle kalemljenja, kada masa tumora dostigne otprilike 150 mm<3>, miševi se oralnim putem tretiraju različitim jedinjenjima prema 2 različite šeme (svakodnevni tretman tokom pet dana nedeljno u toku dve nedelje, ili dva tretmana nedeljno tokom dve nedelje). Masa tumora se meri 2 dva puta nedeljno posle otpočinjanja tretmana.
Smeše pronalaska ispoljavaju antitumorske aktivnosti, oralnim putem, u modelu leukemije RS4 ;11 (akutna limfoblastna leukemija). Dobijeni rezultati su pokazali da su smeše pronalaska u mogućnosti da dovedu do značajne regresije tumora.
PRIMER G: Farmaceutska smeša:tablete

Claims (34)

1.Fosfatno jedinjenje formule (I): u kojoj: ♦ X i Y predstavljaju atom ugljenika ili atom azota, uz uslov da ne mogu istovremeno predstavljati dva atoma ugljenika ili dva atoma azota, ♦ Ati A2formiraju, zajedno sa atomima koji ih nose, heterocikl Het koji je eventualno supstituisan, aromatičan ili ne, sastavljen od 5, 6 ili 7 članova i, može sadržavati još azot predstavljen sa X ili sa Y, jedan od tri 3 heteroatoma se nezavisno bira od kiseonika, sumpora i azota, uz uslov da azot na zahtev može biti supstituisan sa grupom koja predstavlja atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu alkil (d-Cs) grupu ili -C(0)-0-Alk grupu u kojoj je Alk ravnolančana ili razgranata alkil (Ci-C6) grupa, ili, Aii A2predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, ravnolančani ili razgranat polihalogenoalkil (Ci-C6), ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ct-Ce) grupu ili cikloalkil, ♦ T predstavlja atom vodonika, ravnolančani ili razgranati (C^-Ce) alkil eventualno supstituisan sa tri atoma halogena, alkil(Ci-C4)-NR1R2grupu, ili alkil(Ci-C4)-OR6grupu, ♦ Ri i R2predstavljaju nezavisno jedan od drugog atom vodonika ili alkil (C1-C6) grupu, ili Rii R2formiraju sa atomom azota koji ih nosi heterocikloalkil, ♦ R3predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkil {Ci-C6) grupu, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)alkenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)alkinil, cikloalkil, ravnolančani ili razgranati cikloalkil(C3-C10)alkil(Ci-C6)theterocikloalkil, aril ili heteroaril, uz uslov da jedan ili više atoma ugljenika prethodnih grupa, ili njihovi eventualni supstituenti, mogu biti deuterizovani, ♦ R4predstavlja fenil supstituisan u položajuparasa grupom koja ima formulu - OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(OM/), -OPO(0"M1<+>)(0"M2<+>), -OPO(0)(0~)M32\ OPO(OM)(0[CH2CH20]nCH3), ili -OPO(OMO(0[CH2CH20]nCH3), ili R4predstavlja pirimidin-5-il grupu, koja je supstituisana u položajuparasa grupom koja ima formulu -OPO(0-Mi<+>)(0'M2<*>), gde M i M' predstavljaju, nezavisno jedan od drugog atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu alkil (d-Ce) grupu, ravnolančanu ili razgranatu alkenil (C2-C5) grupu, ravnolančanu ili razgranatu alkinil (C2-C6) grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, od kojih ova dva su sastavljena do 5 do 6 članova, kao i što MT i M2<*>predstavljaju nezavisno jedan od drugog farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, M3<2+>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj koji ima vrednost od 1 do 5, uz uslov da fenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više atoma halogena, ♦ R5predstavlja atom vodonika ili halogena, ravnolančanu ili razgranatu alkil (d-C6) grupu, ili ravnolančanu ili razgranatu alkoksi (d-Cs) grupu, ♦ R6predstavlja atom vodonika ili ravnolančanu ili razgranatu alkil (d-C6) grupu, ♦ Ra, Rb) Rci Rdpredstavljaju nezavisno jedan od drugog R7, atom halogena, ravnolančanu ili razgranatu alkoksi (d-C6) grupu, hidroksi grupu, ravnolančanu ili razgranatu polihalogenoalkil (d-C6) grupu, trifluorometoksi grupu, -NR7R7', nitro, R7-CO-alkil(Co-C6)-, R7-CO-NH-alkil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alkil(C0-Cg)-, NR7R7'-CO-alkil(Co-C6)-0-, R7-S02-NH-alkiKCo-Ce)-, R7-NH-CO-NH-alkil(Co-C6)-, R7-O-CO-NH-alkil(C0-C6)-, heterocikloalkil grupu, ili, supstituenti parova (Ra,Rb), (Rb,Rc) ili (Rc-Rd) formiraju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose, prsten sastavljen od 5 do 7 članova, koji može sadržati od jedan do 2 heteroatoma odabrana od kiseonika i sumpora, takođe se podrazumeva da jedan ili više atoma ugljenika prstena kao što je prethodno definisano može(mogu) biti deuterizovani ili supstituisani sa jednom do 3 grupe odabrane od halogena ili ravnolančane ili razgranate alkil (d-C6) grupe, ♦ R7i R7' predstavljaju nezavisno jedan od drugog vodonik, ravnolančanu ili razgranatu alkil (Ci-C6) grupu, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)aikenil, ravnolančani ili razgranati (C2-C6)alkinil, aril ili heteroaril, ili R7i R7' formiraju zajedno sa atomom azota koji ih nosi heterocikl sastavljen od 5 do 7 članova, uz uslov da : - pod "arilom", podrazumeva se fenil, nafti I, bifenil ili indenil grupa, - pod "heteroarilom", podrazumeva se svaka mono- ili biciklična grupa sastavljena od 5 do 10 članova, koja ima najmanje jedan aromatičan deo, i sadrži od 1 do 4 heteroatoma odabranih od kiseonika, sumpora ili azota (uključujći kvaternerne azote), - pod "cikloalkilom", podrazumeva se svaka karbociklična ne-aromatična grupa, mono ili bi-ciklična, koja sadrži 3 do 10 članova, - pod "heterocikloalkilom", podrazumeva se svaka nearomatična mono ili bi-ciklična grupa, koja je spojenih prstenova ili spiro, koju sastavljaju 3 do 10 članova i, koja sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana od kiseonika, sumpora, SO, S02ili azota, aril, heteroaril, cikloalkil i heterocikloalkil grupe tako definisane i alkil, alkenii, alkinil, alkoksi grupe, mogu biti supstituisane sa 1 do 3 grupe odabrane od ravnolančanog ili razgranatog (d-C6)alkila koji je eventualno supstituisan, spiro (C3-C6), ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6) alkoksi koji je eventualno supstituisan, (CrC8)alkil-S-, hidroksi, okso (ili A/-oksida u nekim slučajevima), nitro, cijano, -COOR', -OCOR', NR'R", ravnolančanog ili razgranatog (d-Cs) polihalogenoalkila, trifluorometoksi, (Ci-C6)alkilsulfoni!a, halogena, arila koji je eventualno supstituisan, heteroarila, ariloksi, ariltio, cikloalkila, heterocikloalkila koji je eventualno supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili alkil grupama, uz uslov da R' i R" predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika ili ravnolančanu ili razgranatu (Ci-Cs)alkil grupu koja je eventualno supstituisana, Het grupa, koja je definisana formulom (1) može biti supstituisana sa jednom do tri grupe odabarane od ravnolančanog ili razgranatog (d-Cs)alkila, hidroksi, ravnolančanog ili razgranatog (Ci-C6) alkoksi, NR/<R>-i", ili halogena, uz uslov da Rt' i Ri" imaju iste definicije kao grupe R' i R", koje su navedene prethodno, njegove enantiomere i dijastereoizomere, kao i njihove daicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
2. Jedinjenje formule (I), prema zahtevu 1, u kom R4predstavlja fenil supstituisan uparapoložaju sa grupom koja ima formulu: -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(0_M1<+>), -OPO(O M1<+>)(0"M2<+>), -OPO(0")(0-)M3;!+, -OPO(OM)(0[CH2CH20]r,CH3), ili -OPOtO'M,<*>) (0[CH2CH2OjnCH3), gde M i M' predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, atom vodonika, ravnolančanu ili razgranatu alkil (d-C6) grupu, ravnolančanu ili razgranatu alkenii (C2-C6) grupu, ravnolančanu ili razgranatu alkinil (C2-C5) grupu, cikloalkil ili heterocikloalkil, od kojih ova dva su sastavljena do 5 do 6 članova, kao i što M/ i M2<+>predstavljaju nezavisno jedan od drugog farmaceutski prihvatljiv monovalentni katjon, M3<2*>predstavlja farmaceutski prihvatljiv dvovalentni katjon i n je ceo broj koji ima vrednost od 1 do 5, uz uslov da fenii grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
3. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, u kojoj R4predstavlja fenil supstituisan u položajuparasa grupom koja ima formulu -OPO(0_Na<+>)(0_Na<+>).
4. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 3, u kojoj X predstavlja atom ugljenika i Y predstavlja atom azota.
5. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 3, u kojoj grupa : predstavlja 5,6,7,8-tetrahidroindolizin, indolizin ili pirol dimetil.
6. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 5, u kojoj T predstavlja grupu metil, (morfolin-4-il)metil ili 3-(morfolin-4-il)propil.
7. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 6, u kojoj Ra i Rdsvaki predstavlja atom vodonika i (Rb,Rc) formiraju, zajedno sa atomima ugljenika koji ih nose grupu 1,3-dioksolan, grupu 1,4-dioksan, ili Ra, Rc i Rdsvaki predstavlja atom vodonika i Rbpredstavlja vodonik ili halogen.
8. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 6, u kojoj Ra i Rdsvaki predstavlja atom vodonika, Rbpredstavlja atom halogena i Rcmetoksi grupu.
9. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 6, u kojoj Ra, Rai Rdpoželjno svaki predstavlja atom vodonika i Rcpredstavlja grupu NR7R7'-CO-alkil(Co-C6)-0-.
10. Jedinjenje formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 9, u kojoj R3poželjno predstavlja grupu, odabranu od: fenila, 1H-indola, 1 H-pirolo[2,3-6]piridina, piridina, 1 H-pirazola, 1H-pirola i 2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-Jb]piridina, ove grupe eventualno sadrže jedan ili više supstituenata odabranih od: ravnolančanog ili razgranatog (C^Cs) alkila, cijano, ili trideuteriometila.
11.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 1, odabrano sa sledeće liste : - 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5- il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -il]karbonil}(fenil)amino]fenil dinatrijum fosfat, 4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2- dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(piridin-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat, 4-({[5-(5-hloro-2-{t(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1/-/)-il]karbonil}fenil)-1,2- dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}[1 -(trideuteriometil)-l H-pirazol-4-iljamino)fenil dinatrijum fosfat, 4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfoiin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2- dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(5-cijano-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il)amino]fenil dinatrijum fosfat, 4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2- dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(5-cijano-1 -metil-1 H-pirol-3-il)amino]fenil dinatrijum fosfat, 4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2- dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat, - 4-[(5-cijano-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il){[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 /-/)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}amino]fenil dinatrijum fosfat, 4-[{[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-{morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2- dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat, njihovi enantiomeri i dijastereoizomeri, kao i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.
12.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, koje je 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il] karbonil}(fenil)amino]fenil dinatrijum fosfat.
13.Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, koje je 4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il]karbonil}(piridin-4-il) aminojfenil dinatrijum fosfat.
14. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, koje je 4-({[5-{5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirol-3-il]karbonil}[1 - (trideuteriometil}-1 H-pirazol-4-il]amino)fenil dinatrijum fosfat.
15. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, koje je 4-[{[5-(5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimeti!-1H-pirol-3-iljkarbonil}(5-cijano-1,2-dimetil-1/-/-pirol-3-il}amino]fenil dinatrijum fosfat.
16. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, koje je 4-[{[5-{5-hloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1 H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 /-/-pirol-3-ii]karbonil}(5-cijano-1 -metil-1H-pirol-3-il}amino]fenil dinatrijum fosfat.
17. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, koje je 4-[{[5-(5-hloro-2-{[{3S)-3-(morfolin-4-ilmetil}-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1/-/-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1/-/- pirazol-4-il)amino]fenil dinatrijum fosfat.
18. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, koje je 4-[{5-cijano-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il){[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1/-/)-ljkarbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-i!]karbonil}amino]fenil dinatrijum fosfat.
19. Jedinjenje formule (I) prema zahtevu 11, koje je 4-[[5-(5-fluoro-2-{[{3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il]karbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirol-3-il]karbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenii dinatrijum fosfat.
20. Postupak izrade jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1,naznačen timešto se kao poiazni proizvod koristi jedinjenje formule (II): u kojoj su Ra, Rb, Rci Rokao što su definisani u zahtevu 1, jedinjenje formule (II) se podvrgava Heckovoj reakciji, u vodenoj ili organskoj sredini, u prisustvu paladijumskog katalizatora, baze, fosfina i jedinjenja formule (III): u kojoj su grupe Au A2, X i Y kao što su definisani u zahtevu 1 i Alk predstavlja ravnolančani ili razgranati (Ci-C6) alkil, kako se dobija jedinjenje formule (IV) : u kojoj su Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rci Rdkao što su definisani u zahtevu 1 i Alk je kao što je definisan prethodno, jedinjenje formule (IV) sa aldehidnom funkcionalnom grupom se oksiduje u karboksilnu kiselinu kako se formira jedinjenje formule (V): u kojoj su Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc i Rdkao što su definisani za formulu (I') i Alk je kao što je definisan prethodno, jedinjenje formule (V) se zatim podvrgava peptidnom kuplovanju sa jedinjenjem formule (VI): u kojoj su T i R5kao što su definisani u zahtevu 1, da bi se dobilo jedinjenje formule (VII): u kojoj Ai, A2, X, Y, Ra, Rb. Rc, Rd, T i R5kao što su definisani u zahtevu 1 i Alk je kao što je definisan prethodno, jedinjenje formule (VII) sa estarskom funkcijom se hidrolizuje kako se dobija karboksilna kiselina ili odgovarajući karboksilat, koji se može prevesti u derivat kiseline kao što je acil hlorid ili odgovarajući anhidrid, pre nego što se kupluje sa aminom NHR3R4, gde R3i R4imaju ista značenja kao u zahtevu 1, pre nego što se podvrgne dejstvu pirofosfatnog derivata, fosfonata ili fosforila u baznim uslovima, tako dobijeno jedinjenje se može eventualno hidrolizovati ili hidrogenolizovati, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), jedinjenje formule (I) se može prečistiti prema klasičnoj tehnici razdvajanja, može se transformisati, ukoliko se želi, u svoje adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom i od kojih se eventualno razdvajaju izomeri prema klasičnoj tehnici razdvajanja, uz uslov da u svakom trenutku koji je procenjen da je povoljan, u toku prethodno opisanog postupka, izvesne grupe (hidroksi, amino...) reagenasa ili sintetskih intermedijera mogu da se zaštite i zatim da im se zaštita ukloni zbog potrebe sinteze.
21. Farmaceutska smeša koja sadrži jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 19, ili jednu od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
22. Farmaceutska smeša prema zahtevu 21, za korišćenje kao proleka jednog proapoptotskog sredstva.
23. Farmaceutska smeša prema zahtevu 21, za korišćenje u lečenju kancera, auto-imunih bolesti i imunog sistema.
24. Farmaceutska smeša prema zahtevu 23, za korišćenje u lečenju kancera bešike, cerviksa, dojke, uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera ezofagusa, jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodžkinovih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća.
25. Upotreba farmaceutske smeše prema zahtevu 21, za proizvodnju leka koji je koristan kaot pro-apoptotsko sredstvo.
26. Upotreba farmaceutske smeše prema zahtevu 21, za proizvodnju leka namenjenog za lečenje kancera, auto-imunih bolesti i imunog sistema.
27. Upotreba farmaceutske smeše prema zahtevu 26, za proizvodnju leka namenjenog za lečenje kancera bešike, cerviksa, dojke, uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera ezofagusa, jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodžkinovih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća,
28. Jedinjenje formule (1) prema jednom od zahteva 1 do 19, ili jedna od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za korišćenje u lečenju kancera bešike, cerviksa, dojke, uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera ezofagusa, jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodžkinovih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera pluća.
29. Korišćenje jedinjenja formule (I) prema jednom od zahteva 1 do 19, ili jedne od njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, za proizvodnju leka namenjenog za lečenje kancera bešike, cerviksa, dojke, uterusa, hroničnih limfoidnih leukemija, kolorektalnog kancera, kancera ezofagusa, jetre, limfoblastnih leukemija, ne-Hodžkinovih limfoma, melanoma, malignih hemopatija, mijeloma, kancera jajnika, ne-mikrocelularnog kancera pluća, kancera prostate i mikrocelularnog kancera piuća.
30. Kombinacija jedinjenja formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 19, sa antikancerskim sredstvom, koje je odabrano od genotoksičnih sredstava, mitotičkih otrova, anti-metabolita, inhibitora proteazoma, inhibitora kinaza ili antitela.
31. Farmaceutska smeša koja sadrži kombinaciju prema zahtevu 30, zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.
32. Kombinacija prema zahtevu 30, za korišćenje u tretmanu kancera.
33. Upotreba kombinacije prema zahtevu 30, za proizvodnju leka korisnog za tretman kancera.
34. Jedinjenje formule (I) prema ma kom od zahteva 1 do 19, za korišćenje zajedno sa radioterapijom u tretmanu kancera.
RS20160693A 2013-07-23 2014-07-22 Novi fosfatni derivati, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže RS55098B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357259A FR3008979B1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP14178030.4A EP2829545B1 (fr) 2013-07-23 2014-07-22 Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55098B1 true RS55098B1 (sr) 2016-12-30

Family

ID=50288170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160693A RS55098B1 (sr) 2013-07-23 2014-07-22 Novi fosfatni derivati, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže

Country Status (48)

Country Link
US (3) US9115159B2 (sr)
EP (1) EP2829545B1 (sr)
JP (1) JP5894638B2 (sr)
KR (2) KR101713103B1 (sr)
CN (1) CN104341451B (sr)
AP (1) AP2014007773A0 (sr)
AR (1) AR097008A1 (sr)
AU (1) AU2014203808B2 (sr)
BR (1) BR102014017997B1 (sr)
CA (1) CA2856886C (sr)
CL (1) CL2014001865A1 (sr)
CR (1) CR20140336A (sr)
CU (1) CU24316B1 (sr)
CY (1) CY1117834T1 (sr)
DK (1) DK2829545T3 (sr)
DO (1) DOP2014000163A (sr)
EA (1) EA027444B1 (sr)
EC (1) ECSP14008757A (sr)
ES (1) ES2593417T3 (sr)
FR (1) FR3008979B1 (sr)
GE (1) GEP201706704B (sr)
HK (1) HK1204623A1 (sr)
HR (1) HRP20161202T8 (sr)
HU (1) HUE029616T2 (sr)
IL (1) IL233580B (sr)
JO (1) JO3160B1 (sr)
MA (1) MA37213B1 (sr)
MD (1) MD4551C1 (sr)
ME (1) ME02641B (sr)
MX (1) MX351467B (sr)
MY (1) MY173258A (sr)
NI (1) NI201400080A (sr)
PE (1) PE20150218A1 (sr)
PH (1) PH12014000194A1 (sr)
PL (1) PL2829545T3 (sr)
PT (1) PT2829545T (sr)
RS (1) RS55098B1 (sr)
RU (1) RU2617682C2 (sr)
SA (1) SA114350669B1 (sr)
SG (1) SG10201403939WA (sr)
SI (1) SI2829545T1 (sr)
SV (1) SV2014004771A (sr)
TN (1) TN2014000301A1 (sr)
TW (1) TWI527824B (sr)
UA (1) UA119738C2 (sr)
UY (1) UY35661A (sr)
WO (1) WO2015011399A1 (sr)
ZA (1) ZA201405418B (sr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
UY37316A (es) * 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
SG10202013206TA (en) * 2016-07-22 2021-02-25 Servier Lab Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
UY37342A (es) * 2016-07-22 2018-01-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, usos y composiciones farmacéuticas de éstos
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
EA039621B1 (ru) * 2017-06-09 2022-02-17 Ле Лаборатуар Сервье Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции
WO2019008126A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Les Laboratoires Servier NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
EA202091763A1 (ru) 2018-01-31 2020-12-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия для лечения мастоцитоза
EP3938363A1 (en) 2019-03-11 2022-01-19 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of ripretinib
JP7818502B2 (ja) 2019-08-12 2026-02-20 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN110606860B (zh) 2019-09-29 2021-12-10 上海勋和医药科技有限公司 一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物、其制备方法及其用途
AU2020417282B2 (en) 2019-12-30 2023-08-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
SI4084778T1 (sl) 2019-12-30 2024-01-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitorja amorfne kinaze in načini njihove uporabe
BR112023017344A2 (pt) * 2021-03-12 2023-09-26 Eil Therapeutics Inc Compostos que têm tetra-hidroindolizina-1-carboxamida como inibidores de bcl-2
US20250002491A1 (en) 2021-10-04 2025-01-02 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
US20250387504A1 (en) 2022-05-20 2025-12-25 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2025111431A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Les Laboratoires Servier Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202540185A (zh) 2023-11-22 2025-10-16 法商施維雅藥廠 抗cd74抗體藥物結合物及其使用方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4901102B2 (ja) * 2002-05-03 2012-03-21 エクセリクシス， インク． プロテインキナーゼモジュレーターおよびその使用方法
WO2004004727A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BRPI0620151A2 (pt) 2005-12-22 2010-06-29 Wyeth Corp composto; composição farmacêutica; método de tratar ou inibir o crescimento de células tumorais cancerosas em um mamìfero que deste necessita; método; e processo
US7902218B2 (en) 2006-12-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinolines as β-secretase inhibitors
CA2682356C (en) * 2007-04-16 2016-06-14 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
US8263607B2 (en) 2007-05-22 2012-09-11 Astellas Pharma Inc. 1-substituted tetrahydroisoquinoline compound
EP2252617A1 (en) * 2008-02-13 2010-11-24 CGI Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
CA2747170C (en) * 2008-12-19 2017-07-18 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinoline derivatives and their uses to treat cancers and autoimmune disorders
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US20120301080A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Senko Advanced Components, Inc. True one piece housing fiber optic adapter
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125955A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014007731A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
CN103177906A (zh) 2011-12-26 2013-06-26 西门子公司 用于中压开关设备的断路器
ITPR20110103A1 (it) 2011-12-27 2013-06-28 G E A F S R L Metodo e apparato per la sterilizzazione di una soluzione liquida mediante radio frequenza
US9114953B2 (en) 2011-12-29 2015-08-25 Inventio Ag Emergency operation of elevators based on an indicated emergency condition
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IN2012DE00210A (sr) 2012-01-24 2015-06-19 Danfoss As

Also Published As

Publication number Publication date
AR097008A1 (es) 2016-02-10
FR3008979A1 (fr) 2015-01-30
US20150313923A1 (en) 2015-11-05
EA027444B1 (ru) 2017-07-31
JP2015028017A (ja) 2015-02-12
CN104341451A (zh) 2015-02-11
ME02641B (me) 2017-06-20
SA114350669B1 (ar) 2016-04-11
JO3160B1 (ar) 2017-09-20
IL233580B (en) 2020-03-31
EP2829545A1 (fr) 2015-01-28
IL233580A0 (en) 2014-11-02
AU2014203808B2 (en) 2018-09-20
CA2856886C (fr) 2016-08-02
CN104341451B (zh) 2018-04-03
TN2014000301A1 (fr) 2015-12-21
CR20140336A (es) 2015-10-07
HK1204623A1 (en) 2015-11-27
FR3008979B1 (fr) 2015-07-24
CA2856886A1 (fr) 2015-01-23
TWI527824B (zh) 2016-04-01
BR102014017997B1 (pt) 2020-05-19
UA119738C2 (uk) 2019-08-12
NZ627178A (en) 2016-01-29
AP2014007773A0 (en) 2014-07-31
US20170143746A1 (en) 2017-05-25
PE20150218A1 (es) 2015-02-14
EA201400754A3 (ru) 2015-03-31
MD4551C1 (ro) 2018-09-30
ZA201405418B (en) 2020-02-26
US20150031648A1 (en) 2015-01-29
EP2829545B1 (fr) 2016-06-22
US9597341B2 (en) 2017-03-21
SV2014004771A (es) 2015-01-28
CU24316B1 (es) 2018-02-08
CL2014001865A1 (es) 2015-06-26
MX351467B (es) 2017-10-17
BR102014017997A2 (pt) 2015-11-17
PT2829545T (pt) 2016-07-13
KR101713103B1 (ko) 2017-03-07
ES2593417T3 (es) 2016-12-09
MX2014008866A (es) 2015-07-21
HUE029616T2 (en) 2017-03-28
RU2617682C2 (ru) 2017-04-26
ECSP14008757A (es) 2016-01-29
MD4551B1 (ro) 2018-02-28
HK1201536A1 (zh) 2015-09-04
SI2829545T1 (sl) 2016-10-28
MA37213A1 (fr) 2016-06-30
PH12014000194B1 (en) 2015-06-29
CY1117834T1 (el) 2017-05-17
US9115159B2 (en) 2015-08-25
KR20170001694A (ko) 2017-01-04
GEP201706704B (en) 2017-07-25
TW201504254A (zh) 2015-02-01
DK2829545T3 (en) 2016-09-19
HRP20161202T1 (hr) 2016-11-04
EA201400754A2 (ru) 2014-12-30
PH12014000194A1 (en) 2015-06-29
RU2014130129A (ru) 2016-02-10
MD20140073A2 (en) 2015-01-31
NI201400080A (es) 2014-10-24
KR20150011785A (ko) 2015-02-02
HRP20161202T8 (hr) 2016-12-30
JP5894638B2 (ja) 2016-03-30
CU20140095A7 (es) 2016-02-29
PL2829545T3 (pl) 2016-12-30
SG10201403939WA (en) 2015-02-27
MA37213B1 (fr) 2017-03-31
DOP2014000163A (es) 2015-01-15
AU2014203808A1 (en) 2015-02-12
MY173258A (en) 2020-01-09
WO2015011399A1 (fr) 2015-01-29
UY35661A (es) 2015-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55098B1 (sr) Novi fosfatni derivati, postupak njihove izrade i farmaceutske smeše koje ih sadrže
JP7584451B2 (ja) 窒素含有複素環系誘導物レギュレーター、その製造方法及び使用
AU2014203521B2 (en) New pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2689305C2 (ru) Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
KR20200098598A (ko) Prmt5 억제제로서의 치환된 이중 고리형 헤테로 고리 화합물
NZ627178B (en) New phosphate prodrugs of indolizine and pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1201536B (en) New phosphate derivatives, method of preparing same and pharmaceutical compositions containing them
NZ626623B (en) New pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them