KR20200098598A - Prmt5 억제제로서의 치환된 이중 고리형 헤테로 고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 PRMT5 효소의 과발현과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 식(I)의 치환된 이중 고리형 헤테로 고리 화합물(bicyclic heterocyclic compound), 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PRMT5 효소의 과발현과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

PRMT5 억제제로서의 치환된 이중 고리형 헤테로 고리 화합물
본 발명은 PRMT5 효소의 과발현과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 식(I)의 치환된 이중 고리형 헤테로 고리 화합물(bicyclic heterocyclic compound), 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 PRMT5 효소의 과발현과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 12월 13일에 출원된 인도 가특허 출원번호 IN 201721044886, 2018년 10월 23일에 출원된 IN 201821040029, 및 2018년 7월 2일에 출원된 IN 201821024634의 이익을 주장하며, 그 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
단백질의 메틸화는 단백질의 활성 및 다른 생물학적 분자와의 그 상호 작용에 영향을 주는 일반적인 번역 후 변형(post-translational modification)이다. N-메틸화는 전형적으로 아르기닌, 리신 및 히스티딘 잔기의 질소 원자에서 발생하며, 메틸화 반응을 촉매화하는 상이한 효소 패밀리가 있으며, 각각은 메틸화될 아미노산 잔기에 특이적이다.
단백질 아르기닌 N-메틸 트랜스퍼라아제(Protein Arginine N-Methyl Transferases, PRMT)로 불리는 9가지 효소의 패밀리는 아르기닌의 구아니디늄 기의 메틸화를 담당한다. 아르기닌의 구아니디늄 기는 모노메틸화 또는 디메틸화를 거치는 2개의 말단 질소 원자를 갖는다. 디메틸화의 유형에 따라, 효소는 I형 또는 II형으로 추가 분류된다. I형 PRMT는 모노메틸화 또는 비대칭성 디메틸화를 촉매화하는 반면, II형 효소는 대칭성 디메틸화를 촉매화한다. 메틸화를 거치는 기질 중 일부는 히스톤, Sm 리보핵산 단백질, MRE11 및 p53 결합 단백질 1이다.
아르기닌 측쇄의 메틸화는 전사 활성화뿐만 아니라 전사 억제, mRNA 번역, pre-mRNA 스플라이싱(splicing), 단백질 수송(protein trafficking) 및 신호 전달(signal transduction)을 포함하는 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 이는 무수한 기질에서도 발생한다. 따라서, PRMT의 효소 활성은 세포 증식, 손상된 DNA의 복구뿐만 아니라 세포 주기 및 세포 사멸과 같은 세포 과정에 영향을 미친다. PRMT 효소 매개성 과메틸화(enzyme-mediated hypermethylation)는 암과 같은 특정한 질병 상태에 이르게 하는 것으로 나타났다(Nature Reviews Cancer 2013, 13, p37; Cellular and Molecular Life Sciences 2015, 72, p2041; Trends in Biochemical Sciences 2011, 36, p633).
현재, 가장 많이 연구된 II형 효소는 PRMT5로, 이것은 진핵 생물(eukaryotic organism) 전반에 보존된다. PRMT5의 과발현은 여러 인간 악성 종양에서 발암성 및 환자 생존률 감소와 관련이 있다(Cell Mol Life Sci., 2015, 72, p2041). PRMT5는 암에서 종종 조절되지 않거나 돌연변이된 단백질과 직접 상호작용하므로, 추정상의 종양 유전자(putative oncogene)이다(Mol Cell Biol, 2008, 28, p6262). p53, RB-1, ST7과 같은 종양 억제 유전자의 PRMT5 매개성 전사 억제, 또는 사이클린(Cyclin) D1, CDK4, CDK6, eLF4E, MITF, FGFR3의 상향 조절(upregulation)은 고형 종양과 혈액성 악성 종양(hematological malignancies) 양쪽 모두에서 종양발생(oncogenesis)과 관련이 있다. PRMT5는 핵뿐만 아니라 세포질에도 위치하며, 그 과다 발현은 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme)(Oncogene, 2017, 36, p263), 전립선암(Oncogene, 2017, 36, p1223)과 췌장암(Science, 2016, 351, p1214), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma)(Nature Chemical Biology, 2015, 11, p432), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas)과 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)(Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, p35534), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)(Leukemia, 2018, 32, p499), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia){AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1128}, 다발성 골수종(multiple myeloma)(Leukemia, 2018, 32, p996), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)(The Biochemical Journal, 2012, 446, p235), 소세포 폐암(small cell lung cancer){AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04}, 유방암(Cell Reports, 2017, 21, p3498), 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer){AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4786}, 위암(International Journal of Oncology, 2016, 49, p1195), 대장암(Oncotarget, 2015, 6, p22799), 난소암(J Histochem Cytochem 2013, 61, p206), 방광암(Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270), 간세포암(Oncology Reports, 2018, 40, p536), 흑색종(melanoma)(PLoS One, 2013, 8, e74710; J Clin Invest. 2018, 128, p517), 육종(sarcoma)(Oncology Letters, 2018, 16, p2161), 입인두 편평 세포 암종(oropharyngeal squamous cell carcinoma)(Oncotarget, 2017, 8, p14847), 만성 골수성 백혈병(J Clin Invest, 2016, 126, p3961), 표피 편평 세포 암종(Carcinogenesis, 2017, 38, p827), 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma)(Oncology Reports, 2016, 35, p1703), 신경모세포종(neuroblastoma)(Molecular Oncology, 2015, 9, p617), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma)(Gynecol Oncol., 2016, 140, p145), 자궁경부암(Pharmazie, 2018, 73, p269)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 광범위한 암과 연관되어 있다. 이러한 발견은 PRMT5 억제가 세포 증식을 감소시킴을 보여주는 추가 연구로 이어졌다(Molecular and Cellular Biology 2008, 28, p6262, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, p35534).
아르기닌 메틸 트랜스퍼라아제의 억제제는 2004년 Cheng 등(Journal of Biological Chemistry - Vol. 279(23), p.23892)에 처음 개시되었다. 그 이후에, I형 또는 II형 아르기닌 메틸 트랜스퍼라아제에 대해 더 큰 선택성을 갖는 다양한 다른 화합물과 물질이 개시되었다. PRMT5와 관련하여 억제제로서 소분자를 개시하고 있는 다른 공보는 다음과 같다: WO2011077133, WO2011079236, WO2014100695, WO2014100716, WO2014100719, WO2014100730, WO2014100734, WO2014128465, WO2014145214, WO2015200677, WO2015200680, WO2015198229, WO2016022605, WO2016034671, WO2016034673, WO2016034675, WO2016038550, WO2016135582, WO2016145150, WO2016178870, WO2017032840, 및 ACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6, p408.
일 양상에 따라, 본 발명은 일반식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00001
상기 식에서,
L1은 -CRaRb-, -NRa-, S, 및 O로부터 선택되고;
Z = CH 또는 N이고;
Ra와 Rb는 각각의 경우에 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
고리 A는
Figure pct00002
로부터 선택되고;
Rc와 Rd는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
R은 -NR4R5, 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C=C-를 형성하기 위해 결합을 형성하거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;
R2'와 R2a는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 각각의 경우에 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR6, -NR7R8, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4와 R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
R7과 R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
'n'은 0과 4 양쪽 모두를 포함하는, 0 내지 4 범위의 정수이고;
알킬기가 치환되는 경우, 이는 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
헤테로아릴기가 치환되는 경우, 이는 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, -C(=O)R9a, -C(=O)NR8aR8b, -SO2-알킬, -C(=O)OH, 및 -C(=O)O-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
헤테로 고리기가 치환되는 경우, 이는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로 원자 상에 치환되고, 고리 탄소 원자 상에 치환되는 경우, 이는 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 퍼할로알킬, -OR7a, -C(=O)NR8aR8b, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R8a 및 -N(알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; 헤테로 고리기가 고리 질소 상에 치환되는 경우, 이는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2(알킬), -C(=O)R9a, 및 -C(=O)O(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고; 헤테로 고리기가 고리 황 상에 치환되는 경우, 이는 1 또는 2개의 옥소(=O) 기(들)로 치환되고;
R7a는 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 및 시클로알킬로부터 선택되고;
R8a와 R8b는 수소, 알킬, 및 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
R9a는 알킬 및 시클로알킬로부터 선택된다.
아래에 제시된 본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부 사항은 단지 예시적인 것으로 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명과 청구범위로부터 명백할 것이다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 식(II)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 A, L1, Z, Ra, Rb, R2', R, R2a, R3, R10 및 'n'은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
다른 구현예에 따르면, 본 발명은 식(III)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00004
상기 식에서,
고리 A, L1, Z, Ra, Rb, R2', R, R2a, R3, R10 및 'n'은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
일 구현예에 따르면, 본 발명은 식(IV)의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고,
Figure pct00005
상기 식에서,
X2는 Br 또는 Cl이고;
L1, Ra, Rb, R1, R2', R2, R, R2a 및 R10은 상기 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, Rc와 Rd는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rc와 Rd는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, Rc와 Rd는 메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Rc와 Rd는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로부틸 고리를 형성한다.
임의의 상기 구현예에서, Ra와 Rb는 수소, 메틸, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
임의의 상기 구현예에서, R3은 할로겐, 시아노, -OR6, -NR7R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R3은 -F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, 시클로프로필, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3,
Figure pct00006
로부터 독립적으로 선택된다.
임의의 상기 구현예에서, R2'와 R2a는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
임의의 상기 구현예에서, R은 수소, 할로겐, -NR4R5, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R은 수소, -NH2, 메틸, 클로로, 시클로프로필, 및
Figure pct00007
로부터 선택된다.
임의의 상기 구현예에서, R4와 R5는 수소로부터 독립적으로 선택된다.
임의의 상기 구현예에서, R6은 치환 및 비치환된 알킬로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R6은 메틸로부터 선택된다.
임의의 상기 구현예에서, R7과 R8은 수소, 메틸, -CH(CH3)2, -CH2-시클로프로필, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된다.
임의의 상기 구현예에서, R10은 수소, -F, 및 메틸로부터 선택된다.
임의의 상기 구현예에서, n은 1 내지 3으로부터 선택된다.
다른 구현예에 따르면, 식(I)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 상기 식에서 L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S, 및 O로부터 선택된다.
다른 구현예에 따르면, 식(I)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 상기 식에서 고리 A는
Figure pct00008
이다.
다른 구현예에 따르면, 식(I)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 상기 식에서 고리 A는
Figure pct00009
이다.
다른 구현예에 따르면, 식(I)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 상기 식에서 고리 A는
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이다.
다른 구현예에 따르면, 식(I)의 구조를 갖는 화합물이 제공되며, 상기 식에서 고리 A는
Figure pct00012
로부터 선택되고;
L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S, 및 O로부터 선택되고; R3은 F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, 시클로프로필, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3, CF3,
Figure pct00013
로부터 선택되고; R은 수소, -NH2, Cl, -CH(CH3)2, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및
Figure pct00014
로부터 선택되고; Ra와 Rb는 수소, 메틸, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; R2'와 R2a는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; R10은 수소, -F, 및 메틸로부터 선택된다.
본원에 제공된 실시예 1 내지 84는 대표적인 화합물로, 이들은 단지 사실상 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
식(I)은 구조적으로 어디에나 적용 가능한 모든 토토머(tautomer), 입체 이성질체(stereoisomer) 및 동위 원소(isotopes), 및 본원에 일반적으로 기술된 화학 구조로부터 고려될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 염을 구조적으로 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
일 구현예에 따라, 식(I) 내지 (IV)의 화합물이 제공되며, 화합물은 유리 염기의 형태이거나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 다른 양상에서, PRMT5 효소와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하기 위한 식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, PRMT5 효소의 억제에 의해 질병, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하기 위한 식 (I) 내지 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, 약제(medicament)로서 사용하기 위한 식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, PRMT5와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에서, PRMT5의 억제에 의해 질병, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한 식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, 식 (I) 내지 (IV)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 PRMT5를 억제하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, 식 (I) 내지 (IV)로부터 선택되는 화합물을 사용하여 PRMT5와 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, 식 (I) 내지 (IV)로부터 선택되는 화합물을 사용하여 다형성 교모세포종, 전립선암과 췌장암, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종과 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 대장암, 난소암, 방광암, 간세포암, 흑색종, 육종, 입인두 편평 세포 암종, 만성 골수성 백혈병, 표피 편평 세포 암종, 비인두 암종, 신경모세포종, 자궁내막 암종, 및 자궁경부암으로부터 선택되는 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양상에서, PRMT5와 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 식 (I) 내지 (IV)로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 양상에서, 본 발명은 식 (I) 내지 (IV)의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 PRMT5와 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 데 사용하기 위한, 치료학적 유효량의 식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양상에서, PRMT5의 억제에 의해 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 상태에 대한 식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도는 다형성 교모세포종, 전립선암과 췌장암, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종과 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 대장암, 난소암, 방광암, 간세포암, 흑색종, 육종, 입인두 편평 세포 암종, 만성 골수성 백혈병, 표피 편평 세포 암종, 비인두 암종, 신경모세포종, 자궁내막 암종, 및 자궁경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
다른 양상에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 PRMT5와 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 치료학적 유효량의 식 (I) 내지 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화합물, 이들의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같다:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-2);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-3);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((2-아미노퀴놀린-7-일)티오)메틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-4);
(1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)티오)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-5);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((2-아미노퀴놀린-7-일)(메틸)아미노)메틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-6);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-7a와 7b);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(1-((2-(메틸아미노)퀴놀린-7-일)옥시)에틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-8a와 8b);
(1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-9);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(2-(메틸아미노)퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-10);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)에틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-11);
(1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-12);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 염산염 (화합물-14);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-15);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-16);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((2-아미노퀴놀린-7-일)아미노)메틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-17);
(1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-18);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(((2-(메틸아미노)퀴놀린-7-일)옥시)메틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-19);
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-20a와 20b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-21);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(2-(시클로부틸아미노)퀴놀린-7-일)에틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-22);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-23);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-24);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3,3-디메틸-3H-인돌-6-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-27);
(1S,2R,5R)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-(2'-아미노스피로[시클로부탄-1,3'-인돌]-6'-일)에틸)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-28);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3,5-디클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-29);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(2-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-30);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-31);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-32);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-33a와 33b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-34a와 34b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-35a와 35b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-2-메틸-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-36a와 36b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-37);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-38);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-2-메틸-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-39);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-40);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-41);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-42);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-43);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-44);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-45a와 45b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-46);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-47);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-(메틸아미노)퀴놀린-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-49);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-(이소프로필아미노)퀴놀린-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-50);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-(시클로부틸아미노)퀴놀린-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-51);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-((시클로프로필메틸)아미노)퀴놀린-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-52);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-아미노-8-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-53);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-54);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-이소프로필퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-55);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-(1,1-디플루오로에틸)퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-56);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-시클로프로필퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-57);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-메톡시퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-58);
2-아미노-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드록시바이시클로[3.1.0]헥산-1-일)에틸)퀴놀린-3-카르보니트릴 (화합물-59);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-60);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-61);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-63);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-64);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-65);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3,3-디메틸-3H-인돌-6-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-66);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-67);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-68);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-69);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-70);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2'-아미노스피로[시클로부탄-1,3'-인돌]-6'-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-71);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-72);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-73);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-아미노퀴놀린-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-74);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-아미노퀴나졸린-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-75);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-76a와 76b);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)-1-시클로프로필에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-77a와 77b);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-78a와 78b);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-아미노퀴놀린-7-일)프로필)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-79a와 79b);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-80);
(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(((2-아미노퀴놀린-7-일)티오)메틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-81);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-82);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-(피리딘-3-일)퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-83); 및
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-(3-메틸이속사졸-4-일)퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-84).
본 발명의 다른 구현예에서, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음으로부터 선택된다:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-2);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-7a와 7b);
(1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-9);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 염산염 (화합물-14);
(1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-18);
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-20a와 20b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-21);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-23);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-24);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3,5-디클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-29);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-31);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-32);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-33a와 33b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-34a와 34b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-37);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-38);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-40);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-41);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-42);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-43);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-44);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-45a와 45b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-46);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-47);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-54);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올(화합물-61);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-64);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-72); 및
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-73).
본 발명의 다른 구현예에서, 화합물, 이의 그 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음으로부터 선택된다:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-24);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-33a와 33b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-37);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-73);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-25);
(1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-18);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-34a와 34b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-38);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-61);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-43);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-45a);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-44);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-72); 및
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-64).
정의 및 약어
달리 명시되지 않는 한, 명세서와 청구 범위에 사용된 다음의 용어는 아래 주어진 의미를 갖는다.
명세서를 해석하기 위해, 다음의 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는, 단수로 사용된 용어가 복수를 또한 포함할 것이며 그 반대도 마찬가지일 것이다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
"알킬"이라는 용어는 백본에 탄소와 수소 원자만을 포함하고, 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합, 예를 들어 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C4)알킬에 의해 분자의 나머지에 부착된 알칸 유래 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 대표적인 기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸 등을 포함한다. 반대로 제시되거나 상술되지 않는 한, 본원에 기술되거나 청구된 모든 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
"알케닐"이라는 용어는 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐기의 비제한적 예로는 예를 들어, (C2-C6)알케닐, (C2-C4)알케닐, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(알릴), 이소-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함한다. 반대로 제시되거나 상술되지 않는 한, 본원에 기술되거나 청구된 모든 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
"알키닐"이라는 용어는 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐기의 비제한적인 예는, 예를 들어, (C2-C6)알키닐, (C2-C4)알키닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함한다. 반대로 제시되거나 상술되지 않는 한, 본원에 기술되거나 청구된 모든 알키닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
"할로알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C6)할로알킬 또는 (C1-C4)할로알킬. 적합하게는, 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 하나의 요오드, 브롬, 염소 또는 플루오르 원자를 가질 수 있다. 디할로알킬과 폴리할로알킬기는 둘 이상의 동일한 할로겐 원자 또는 상이한 할로겐 원자의 조합으로 치환될 수 있다. 적합하게는, 폴리할로알킬은 12개까지의 할로겐 원자로 치환된다. 할로알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필 등을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬을 나타낸다. 반대로 제시되거나 상술되지 않는 한, 본원에 기술되거나 청구된 모든 할로알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 산소 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬기를 지칭한다. 이러한 기의 대표적인 예는 -OCH3와 -OC2H5이다. 반대로 제시되거나 상술되지 않는 한, 본원에 기술되거나 청구된 모든 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
"알콕시알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 직접 결합된 상기 정의된 바와 같은 알콕시기, 예를 들어 -CH2-O-CH3-, -CH2-O-CH2CH3-, -CH2CH2-O-CH3 등을 지칭한다.
"시클로알킬"이라는 용어는, (C3-C10)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같이, 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 단일 또는 다중 고리형 고리계(ring system)를 지칭한다. 다중 고리형(multicyclic) 시클로알킬기의 예로는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보닐기, 브릿지된 고리형 기(bridged cyclic group) 또는 스피로 이중 고리형 기(spirobicyclic group), 예를 들어 스피로(4,4)논-2-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 비페닐 등과 같은, 단일 고리형, 이중 고리형 및 삼중 고리형 방향족 시스템을 포함하는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 지칭한다.
"헤테로 고리형 고리(heterocyclic ring)" 또는 "헤테로시클릴 고리(heterocyclyl ring)" 또는 "헤테로시클릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자 및 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(들)로 이루어진 치환 또는 비치환된 비방향족 3-원 내지 15-원 고리를 지칭한다. 헤테로 고리형 고리는 단일 고리형, 이중 고리형 또는 삼중 고리형 고리 시스템일 수 있고, 이는 접합(fused), 브릿지된 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 헤테로 고리형 고리의 질소, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 또한, 질소 원자는 선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있고, 헤테로 고리형 고리 또는 헤테로시클릴은 하나 이상의 올레핀 결합(S)을 선택적으로 함유할 수 있으며, 헤테로 고리형 고리 또는 헤테로시클릴의 하나 또는 두 개의 탄소 원자(S)는 -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2 등으로 차단될 수 있다. 또한, 헤테로 고리형 고리는 방향족 고리와 접합될 수 있다. 헤테로 고리형 고리의 비제한적인 예는, 아제티디닐, 벤조피라닐, 크로마닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 티아모르폴리닐 설폰인돌린, 벤조디옥솔, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로벤조피란 등을 포함한다. 헤테로 고리형 고리는 안정한 구조의 생성을 초래하는 헤테로 고리형 고리의 임의의 원자에 의해 부착될 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자(S)를 갖는 치환 또는 비치환된 5-원 내지 14-원 방향족 헤테로 고리형 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 단일 고리형, 이중 고리형 또는 삼중 고리형 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 고리는 안정한 구조의 생성을 초래하는 헤테로아릴 고리의 임의의 원자에 의해 부착될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 카르바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 페나지닐, 프탈라지닐 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심(chiral center)을 가질 수 있다. 각 키랄 중심에서 절대 입체 화학은 'R' 또는 'S'일 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 부분 입체 이성질체(diastereomer)와 거울상 이성질체(enantiomer) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 입체 이성질체에 대한 언급은 가능한 모든 입체 이성질체에 적용된다. 입체 이성질체 조성물이 명시되지 않은 경우에는 언제든지, 가능한 모든 입체 이성질체가 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
"입체 이성질체"라는 용어는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어졌지만 상호 교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 3차원 구조는 배열(configuration)이라 불린다. 본원에 사용된 바와 같이, "거울상 이성질체"라는 용어는 분자가 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 지칭한다. "키랄 중심"이라는 용어는 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "부분 입체 이성질체"라는 용어는 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. "라세미체(racemate)" 또는 "라세미 혼합물(racemic mixture)"이라는 용어는 동일 부분의 거울상 이성질체의 혼합물을 지칭한다.
"토토머"는 화합물의 한 원자에서 화합물의 다른 원자로 급격한 양성자 이동을 거치는 화합물을 지칭한다. 본원에 기술된 화합물 중 일부는 수소의 상이한 부착 지점을 갖는 토토머로서 존재할 수 있다. 개별 토토머뿐만 아니라 그 혼합물도 식(I)의 화합물에 포함된다.
질병, 장애 또는 상태의 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"라는 용어는 다음을 포함한다: (a) 질병, 장애 또는 상태에 걸리거나 또는 이에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병, 장애 또는 상태의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 또는 나타내지 않는 대상체에서 발생하는 질병, 장애 또는 상태의 임상 증상의 출현을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질병, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발생을 억제 또는 감소시키는 것; (c) 질병, 장애 또는 상태 또는 그 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나를 경감시키는 것; 또는 (d) 질병을 완화시키는 것, 즉 질병, 장애 또는 상태 또는 그 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발하는 것.
"억제제(inhibitor)"라는 용어는 효소에 결합하여 상기 효소의 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제하는 분자를 지칭한다.
"대상체(subject)"라는 용어는 가축(예를 들어, 고양이와 개를 포함하는 가정용 애완 동물) 및 비가축(예컨대, 야생 동물)과 같은 포유 동물(특히, 인간) 및 기타 동물을 포함한다.
"치료학적 유효량"은 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 경우, 투여의 목적인, 대상체에서 효과를 일으키기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병과 그 중증도 및 치료될 대상체의 연령, 체중, 신체 상태 및 반응성(responsiveness)에 따라 달라질 것이다.
약학적으로 허용 가능한 염
본 발명의 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성이거나 산성일 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 염으로서 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 염산염(hydrochloride) 염을 포함하는 산의 첨가에 의해 형성된 무기, 유기 산 첨가 염이다. 약학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 염기의 첨가에 의해 형성된 무기, 유기 염기 첨가 염이다. 본 발명의 화합물은 또한 아미노산과 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 이 기술분야에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 아민과 같이 충분히 염기성인 화합물을 적절한 산과 반응시켜서 얻어질 수 있다.
PRMT5 억제 활성에 대해 본 발명의 화합물을 스크리닝하는 것은 아래 본원에 기재된 다양한 시험관 내 및 생체내 프로토콜을 사용하거나 또는 이 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 이루어질 수 있다.
약학 조성물
본 발명은 본원에 개시된 식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 치료학적 유효량의 본원에 기술된 식(I)의 적어도 하나의 화합물과 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대, 담체 또는 희석제)를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 고려되는 약학 조성물은 대상체에게 투여시 본원에 기술된 질병을 치료하기 위해 PRMT5를 억제하기에 충분한 양으로 본원에 기술된 화합물(들)을 포함한다.
고려되는 대상체는 예를 들어, 살아있는 세포(living cell) 및 인간을 포함하는 포유 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 부형제(예컨대, 담체 또는 희석제)와 결합되거나 담체에 의해 희석될 수 있고, 또는 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 조성물을 복용하는 개체에게 유해한 항체의 생성을 그 자체가 유도하지 않고, 과도한 독성 없이 투여될 수 있는 약품을 포함한다.
적합한 담체 또는 부형제의 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로오스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 설탕, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아린산 마그네슘, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 살리실산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
약학 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 감미제, 착향료, 착색제, 또는 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 이 기술분야에 공지된 절차를 이용하여 대상체에게 투여한 후 활성 성분의 신속하거나, 지속되거나, 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물은 이 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 앰플, 캡슐, 사쉐, 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입될 수 있다. 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 이는 활성 화합물을 위한 비히클(vehicle), 부형제, 또는 매질로서 작용하는 고형, 반고형, 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 과립형 고형 용기 위에, 예를 들어 사쉐 안에 흡착될 수 있다.
약학 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 캐플릿(caplet), 경구 붕해형 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 적용을 위한 제품일 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 원하는 작용 부위로 효과적으로 운반하는 임의의 경로일 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 경구 흡입, 비강, 폐, 협강(buccal), 피하(subdermal), 피내, 경피, 비경구, 직장, 데포(depot), 피하(subcutaneous), 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 눈(ophthalmic)(예컨대, 안과용 용액을 사용) 또는 국소용(예컨대, 국소용 연고를 사용)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
고형 경구용 제제는 정제, 캐플릿, 캡슐(연질 또는 경질 젤라틴), 경구 붕해형 정제, 당의정(분말 또는 펠릿 형태의 활성 성분을 함유), 트로키(troche) 및 로젠지(lozenge)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 경구 적용에 특히 적합하다. 액체 제형(liquid formulation)은 시럽, 에멀션, 현탁액, 용액, 연질 젤라틴 및 멸균 주사액, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 비경구 적용의 경우, 주사 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 폴리히드록실화 피마자유에 활성 화합물이 용해되어 있는 수용액이 특히 적합하다.
약학 제제(pharmaceutical preparation)는 바람직하게는 단위 제형(unit dosage form)이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량(unit dose)으로 세분된다. 단위 제형은 포장된 제제일 수 있고, 포장은 바이얼 또는 앰플 내의 포켓 정제, 캡슐, 및 분말과 같은 개별 량의 제제를 함유한다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제, 캐플릿, 사쉐, 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 포장된 형태의 이들 중 임의의 것의 적절한 수일 수 있다.
대상체 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 물론 투여 방식에 의존한다. 예를 들어, 경구 투여는 정맥내(혈액으로 직접)보다 더 높은 총 1일 용량을 요구할 수 있다. 단위 용량 제제에서 활성 성분의 양은 활성 성분의 효능 또는 투여 방식에 따라 경구 투여에 의해 0.1 mg 내지 1000 mg으로, 흡입에 의해 1 ㎍ 내지 5000 ㎍으로 변하거나 조절될 수 있다.
관련 기술의 당업자는 본원에 기술된 질병과 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 적합한 용량의 화합물을 결정할 수 있다. 치료학적 용량은 동물 연구로부터 유래된 예비 증거에 기초하여 대상체에서 용량 범위 연구(dose ranging study)를 통해 일반적으로 확인된다. 용량은 환자에 대해 원치 않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료 이익을 가져오기에 충분해야 한다. 예를 들어, PRMT5 억제제의 1일 용량은 경구 투여에 의해 약 0.1 내지 약 30.0 mg/kg의 범위일 수 있다. 투여 방식, 제형, 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체가 또한 이 기술분야의 당업자에 의해 잘 사용되고 조절될 수 있다. 구상된 모든 변화와 수정은 본 발명의 범위 내에 있다.
치료 방법
본 발명은 PRMT5의 과발현과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 단백질 아르기닌 메틸 트랜스퍼라아제-5(PRMT5) 억제제로서 식(I)의 화합물 및 이의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 PRMT5의 과발현과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 양상에서, 본 발명은 PRMT5의 과발현과 관련된 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체는 본원에 기술된 바와 같이 치료학적 유효량의 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, PRMT5의 과발현과 관련된 질병, 장애 또는 상태는 암이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 암, 특히 다형성 교모세포종, 전립선암, 췌장암, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종과 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 대장암, 난소암, 방광암, 간세포암, 흑색종, 육종, 입인두 편평 세포 암종, 만성 골수성 백혈병, 표피 편평 세포 암종, 비인두 암종, 신경모세포종, 자궁내막 암종, 및 자궁경부암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 질병 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 본원에 기재된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
일반적인 제조 방법
본원에 기술된 식의 화합물은 이 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 식의 화합물은 반응식(Scheme)-1 내지 반응식-27에 도시된 바와 같은 다음의 반응 순서에 의해 제조될 수 있다. 또한, 특정 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제(coupling agent) 등이 기재된 다음 반응식에서, 이 기술분야에 공지된 다른 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 또한 사용될 수 있고, 이에 따라, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이 기술분야에 공지된 바와 같이 사용될 수 있는 반응 조건, 예를 들어 반응의 온도 및/또는 기간의 변화 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 반응식에 기술된 식의 화합물의 모든 이성질체는 이 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
반응식-1:
Figure pct00015
반응식-1은 식(10)의 화합물의 합성을 예시한다(Q1이 N, CH 또는 CX인 경우, 여기에서 X는 Cl 또는 Br일 수 있음). 식(1)의 화합물(여기에서 PG = 보호기)은 Kenneth A. Jacobson et.al; Purinergic Signalling (2015) 11:371-387에 보고된 절차를 따라 제조된다. PPh3와 같지만 이에 제한되지 않는 포스핀의 존재 하에 DEAD 또는 DIAD와 같지만 이에 제한되지 않는 다양한 아조 디카르복실레이트 시약을 사용하는 식(2)의 화합물(X = -Cl, -Br)과 식(1)의 화합물의 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)은 식(3)의 화합물을 형성한다. 식(4)의 화합물은 TBAF와 같지만 이에 제한되지 않는 플루오르 이온(fluoride ion)으로 식(3)의 화합물을 처리할 때 형성된다. 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane)과 같지만 이에 제한되지 않는 산화제로 식(4)의 화합물을 산화시키는 것은 식(5)의 화합물을 제공할 수 있다. 식(5)의 화합물로 처리시 KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS와 같지만 이에 제한되지 않는 염기의 존재 하에 브롬화 메틸트리페닐포스포늄과 같지만 이에 제한되지 않는 시약은 식(6)의 화합물을 제공한다. 식(6)의 화합물로 처리시 식(6a)의 화합물(여기에서 R4와 R5는 상기 본원에 정의됨)은 식(7)의 화합물을 제공한다. 식(9)의 화합물은 9-BBN과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 보란으로 식(7)의 화합물을 수소화붕소첨가(hydroboration) 한 다음, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같지만 이에 제한되지 않는 Pd 촉매와 식(8)의 화합물(Y = -Br, -I, 이는 J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978에 보고된 절차를 따라 제조될 수 있음)의 존재 하에, K3PO4 또는 Cs2CO3와 같지만 이에 제한되지 않는 무기 염기를 첨가하여 이루어질 수 있다. HCl 또는 TFA와 같지만 이에 제한되지 않는 산을 이용한 식(9)의 화합물의 아세토나이드 탈보호(acetonide deprotection)는 식(10)의 화합물을 제공한다.
반응식-2:
Figure pct00016
반응식-2는 식(16)의 화합물의 합성을 예시한다. 이는, PPh3와 같지만 이에 제한되지 않는 포스핀의 존재 하에 DIAD와 같지만 이에 제한되지 않는 다양한 아조 디카르복실레이트 시약을 사용하는 식(2)의 화합물과, Kenneth A. Jacobson et.al; Purinergic Signalling (2015) 11:371-387에 보고된 절차를 따라 제조된 식(1a)의 화합물의 미츠노부 반응에 의해 이루어져 식(11)의 화합물을 형성할 수 있고, 이는 TBAF와 같지만 이에 제한되지 않는 플루오르 이온으로 처리할 때 식(12)의 화합물로 추가 전환될 수 있다. PPh3와 같지만 이에 제한되지 않는 포스핀의 존재 하에 DIAD와 같지만 이에 제한되지 않는 다양한 아조 디카르복실레이트 시약을 사용하는 식(13)의 화합물(상업적으로 입수 가능하거나 또는 공지된 문헌에 따라 합성됨, 여기에서 Q1 = C이거나 또는 N, R3, R7 및 R8은 상기 본원에 정의됨)과 식(12)의 화합물의 미츠노부 반응은 식(14)의 화합물을 제공한다. 식(14)의 화합물로 처리시 식(6a)의 화합물은 식(15)의 화합물을 제공한다. HCl 또는 TFA와 같지만 이에 제한되지 않는 산을 이용한 식(15)의 화합물의 아세토나이드 탈보호는 식(16)의 화합물을 제공한다.
반응식-3:
Figure pct00017
반응식-3은 식(21)의 화합물의 합성을 예시한다. 식(17)의 화합물은 데스-마틴 퍼아이오디난과 같지만 이에 제한되지 않는 산화제로 식(12)의 화합물을 처리할 때 형성된다. 식(17)의 화합물로 처리시 KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS와 같지만 이에 제한되지 않는 염기의 존재 하에 브롬화 메틸트리페닐포스포늄과 같지만 이에 제한되지 않는 시약은 식(18)의 화합물을 제공한다. 식(19)의 화합물은 9-BBN과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 보란으로 식(18)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같지만 이에 제한되지 않는 Pd 촉매와 식(8)의 화합물(Y = -Br, -I, 이는 WO2012002577 A1에 보고된 절차를 따라 합성된 다음, N-산화물 형성, 포스포옥시염화물(phosphoroxychloride)에 의한 염소화 및 PMB-NH2로 친핵성 치환되거나 또는 J. Med. Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978에 보고된 절차를 따라 합성됨)의 존재 하에, 제삼인산칼륨 또는 Cs2CO3와 같지만 이에 제한되지 않는 무기 염기를 첨가하여 합성될 수 있다. 식(19)의 화합물로 처리시 식(6a)의 화합물(여기에서 R4와 R5는 상기 본원에 정의됨)은 식(20)의 화합물을 제공한다. HCl 또는 TFA와 같지만 이에 제한되지 않는 산을 이용한 식(20)의 화합물의 아세토나이드 탈보호는 식(21)의 화합물을 제공한다.
반응식-4:
Figure pct00018
반응식-4는 식(27)의 화합물의 합성을 예시한다. 식(22)의 화합물은 브롬화 메틸마그네슘, 브롬화 에틸마그네슘, 브롬화 시클로프로필마그네슘 등과 같지만 이에 제한되지 않는 그리냐르 시약으로 식(5)의 화합물을 처리할 때 형성된다. 데스-마틴 퍼아이오디난과 같지만 이에 제한되지 않는 산화제로 식(22)의 화합물을 산화시키는 것은 식(23)의 화합물을 제공한다. 식(23)의 화합물로 처리시 KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS와 같지만 이에 제한되지 않는 염기의 존재 하에 브롬화 메틸트리페닐포스포늄과 같지만 이에 제한되지 않는 시약은 식(24)의 화합물을 제공한다. 식(25)의 화합물은 9-BBN과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 보란으로 식(24)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같지만 이에 제한되지 않는 Pd 촉매와 식(8)의 화합물(Y = -Br, -I, 이는 WO2012002577 A1에 보고된 절차를 따라 합성된 다음, N-산화물 형성, 포스포옥시염화물에 의한 염소화 및 PMB-NH2로 친핵성 치환되거나 또는 J. Med. Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978에 보고된 절차를 따라 합성됨)의 존재 하에, 제삼인산칼륨 또는 Cs2CO3와 같지만 이에 제한되지 않는 무기 염기를 첨가하여 이루어질 수 있다. 식(25)의 화합물로 처리시 식(6a)의 화합물(여기에서 R4와 R5는 상기 본원에 정의됨)은 식(26)의 화합물을 제공한다. HCl 또는 TFA와 같지만 이에 제한되지 않는 산을 이용한 식(26)의 화합물의 아세토나이드 탈보호는 식(27)의 화합물을 제공한다.
반응식-5:
Figure pct00019
반응식-5는 식(32)의 화합물의 합성을 예시한다. 식(28)의 화합물은 브롬화 (1-요오드에틸)트리페닐포스포늄과 같지만 이에 제한되지 않는 비티히 시약(Wittig reagent)으로 식(5)의 화합물을 처리할 때 형성된다. 식(29)의 화합물은 Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같지만 이에 제한되지 않는 Pd 촉매와 식(8a)의 화합물(Y = -Br, -I)의 존재 하에, 제삼인산칼륨 또는 Cs2CO3와 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 무기 염기와 식(28)의 화합물의 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 이루어질 수 있다. 식(29)의 화합물로 처리시 식(6a)의 화합물(여기에서 R4와 R5는 상기 본원에 정의됨)은 식(30)의 화합물을 제공한다. 식(30)의 화합물의 수소화는 식(31)의 화합물을 제공한다. HCl 또는 TFA와 같지만 이에 제한되지 않는 산을 이용한 식(31)의 화합물의 아세토나이드 탈보호는 식(32)의 화합물을 제공한다.
반응식-6:
Figure pct00020
피리딘의 존재 하에 요오드로 처리시 식(33)의 화합물(Med. Chem. Comm.; vol. 4; nb. 5; (2013); p. 822 - 826에 기재된 바와 같은 프로토콜을 따라 합성될 수 있음)은 식(34)의 화합물을 제공하고, 이는 염화세륨 및 수소화붕소나트륨으로 환원되어 식(35)의 화합물을 수득할 수 있다. 식(2)의 화합물과 식(35)의 화합물을 사용한 미츠노부 반응은 식(36)의 화합물을 제공한다. 식(36)의 화합물의 할로겐을 PMB 아민으로 치환한 다음, 스즈키 반응에 의해 식(38)의 화합물을 제공한다. 식(38)의 화합물의 TBDMS 탈보호 후 식(39)의 화합물의 토실화(tosylation)는 식(40)의 화합물을 제공한다. 식(40)의 화합물의 토실을 식(13)의 화합물로 치환하여 식(41)의 화합물을 제공하고, 이는 산성 조건에서 추가 탈보호되어 식(42)의 최종 화합물을 수득한다.
반응식-7:
Figure pct00021
브롬화 메틸마그네슘과 식(43)의 화합물(J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066에 보고된 방법에 의해 제조될 수 있음)의 반응은 양호한 수득률로 하나의 입체 이성질체만을 갖는 식(44)의 화합물을 제공한다. 이는 아세토나이드 셔플링(acetonide shuffling)을 거치는 경우 식(46)의 화합물을 제공한다. 식(2)의 화합물과 식(46)의 화합물을 사용한 미츠노부 반응은 식(47)의 화합물을 생성하고, 이는 TBAF로 처리하면 식(48)의 화합물로 전환될 수 있다. 식(48)의 화합물은 DMP로 산화되어 식(49)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 비티히 반응을 거쳐 식(50)의 화합물을 제공할 수 있다. 식(51)의 화합물은 9-BBN과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 보란으로 식(50)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같지만 이에 제한되지 않는 Pd 촉매와 식(8)의 화합물의 존재 하에, K3PO4 또는 Cs2CO3와 같지만 이에 제한되지 않는 무기 염기를 첨가하여 이루어질 수 있다. 암모니아수로 처리한 다음, 트리플루오로아세트산으로 처리하면 식(51)의 화합물은 식(53)의 화합물을 제공한다.
반응식-8:
Figure pct00022
미츠노부 반응을 사용하여 식(13)의 화합물로 축합될 때 식(48)의 화합물(식(48a)의 화합물은 산화 및 그리냐르 반응에 의해 48로부터 합성될 수 있음)은 식(54)의 화합물을 제공하고, 이는 암모니아와 반응시킨 다음 트리플루오로아세트산으로 처리하여 식(56)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식-9:
Figure pct00023
6-할로-옥신돌(oxindole)은 염기, 및 요오드화메틸 또는 디요오드프로판 또는 적절하게 치환된 디할라이드로 처리시 식(57)의 화합물을 제공한다. 100℃에서 3시간 동안 톨루엔과 같지만 이에 제한되지 않는 탄화수소 용매에서 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)으로 처리하면 식(57)의 화합물은 식(58)의 화합물을 제공하고, 이는 그 다음에 수소화나트륨으로 처리된 다음 THF 중의 요오드화메틸로 처리되어 식(59)의 화합물을 생성한다. 100℃에서 16시간 동안 메탄올 중의 7N 암모니아로 처리하면 식(59)의 화합물은 식(60)의 화합물을 제공한다.
반응식-10:
Figure pct00024
9-BBN으로 식(18)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(59)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(61)의 화합물을 제공하고, 이는 그 다음에 식(6a)의 화합물로 처리된 다음, TFA로 처리되어 식(63)의 화합물을 제공한다.
반응식-11:
Figure pct00025
9-BBN으로 식(7)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(59)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(64)의 화합물을 제공하고, 이는 그 다음에 식(6a)의 화합물로 처리된 다음, TFA로 처리되어 식(66)의 화합물을 제공한다.
반응식-12:
Figure pct00026
9-BBN으로 식(18)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, 50℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118의 존재 하에 식(67)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(68)의 화합물을 제공하고, 이는 식(6a)의 화합물로 처리된 다음, TFA로 처리되면 식(70)의 화합물을 제공한다. 9-BBN으로 식(7)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(67)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(71)의 화합물을 제공하고, 이는 TFA로 처리되면 식(72)의 화합물을 제공한다.
반응식 -13:
Figure pct00027
9-BBN으로 식(6)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(8)의 화합물을 스즈키 커플링시켜 식(73)의 화합물을 제공하고, 이는 식(6a)의 화합물로 처리된 다음, TFA로 처리되면 식(75)의 화합물을 제공한다.
반응식-14:
Figure pct00028
식(17)의 화합물은 THF 중의 브롬화 메틸마그네슘으로 처리되어 식(76)의 화합물을 제공하고, 이는 0℃에서 염화메틸렌 중의 DMP로 산화되어 식(77)의 화합물을 제공할 수 있다. 식(77)의 화합물에 브롬화 메틸마그네슘을 첨가하면 식(78)의 화합물을 제공한다. 마틴 설퍼란(Martin Sulfurane)으로 식(78)의 화합물을 탈수시켜 식(79)의 화합물을 제공하고, 이는 그 다음에 9-BBN으로 처리된 다음 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(8)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(80)의 화합물을 제공한다. 식(80)의 화합물을 식(6a)의 화합물로 처리한 다음, TFA로 처리하면 식(82)의 화합물을 제공한다.
반응식-15:
Figure pct00029
제삼인산칼륨과, Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 트리메틸보록신으로 처리하면 식(11)의 화합물은 식(83)의 화합물과 식(84)의 화합물의 혼합물을 제공한다. 식(83)의 화합물의 PG는 탈보호되어 식(85)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 DMP로 산화시 식(86)의 화합물을 제공한다. 식(86)의 화합물의 비티히 반응은 식(87)의 화합물을 제공한다. 9-BBN으로 식(87)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(8)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(88)의 화합물을 제공하고, 이는 TFA로 처리되면 식(89)의 화합물을 제공한다.
반응식-16:
Figure pct00030
식(84)의 화합물의 보호기(protecting group)는 탈보호되어 식(90)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는 DMP로 산화시 식(91)의 화합물을 제공한다. 식(91)의 화합물의 비티히 반응은 식(92)의 화합물을 제공한다. 9-BBN으로 식(92)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(8)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(93)의 화합물을 제공하고, 이는 그 다음에 TFA로 처리되어 식(94)의 화합물을 제공한다.
반응식-17:
Figure pct00031
식(95)의 화합물로 식(17)의 화합물을 환원적 아미노화(reductive amination)시켜 식(96)의 화합물을 제공하고, 이는 그 다음에 식(6a)의 화합물로 처리된 다음 TFA로 처리하여 식(98)의 화합물을 제공한다.
반응식-18:
Figure pct00032
식(12)의 화합물은 염기의 존재 하에 TsCl/MsCl로 처리되어 식(99)의 화합물을 제공하고, 이는 그 다음에 식(100)의 화합물과 반응하여 식(101)의 화합물을 생성한다. 식(101)의 화합물은 식(6a)의 화합물의 반응 후에 TFA로 처리되어 식(103)의 화합물을 제공한다.
반응식-19:
Figure pct00033
식(99)의 화합물은 탄산세슘과 같지만 이에 제한되지 않는 염기의 존재 하에 식(104)의 화합물과 반응하여 식(105)의 화합물을 제공한다. 식(105)의 화합물을 식(6a)의 화합물로 치환 반응시킨 다음, TFA로 처리하여 식(107)의 화합물을 제공한다.
반응식-20:
Figure pct00034
식(109)의 화합물은 PPh3와 같지만 이에 제한되지 않는 포스핀의 존재 하에 DIAD와 같지만 이에 제한되지 않는 다양한 아조 디카르복실레이트 시약을 사용하여 식(108)의 화합물과 식(1a)의 화합물의 미츠노부 반응에 의해 합성될 수 있다. 식(109)의 화합물은 TBAF와 같지만 이에 제한되지 않는 플루오르 이온으로 처리하면 식(110)의 화합물로 추가 전환될 수 있다. 식(110)의 화합물에서 산화에 이은 비티히 반응은 식(112)의 화합물을 제공한다. 식(112)의 화합물의 방향족 할로겐은 트리메틸보록신과 함께 Pd-118 또는 PdCl2dppf를 사용하여 메틸기와 같은 알킬기로 전환되어 식(113)의 화합물을 제공할 수 있다. 9-BBN으로 식(113)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(8)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(114)의 화합물을 제공하고, 이는 TFA 또는 HCl/MeOH로 처리되면 식(115)의 화합물을 제공한다.
반응식-21:
Figure pct00035
PPh3와 같지만 이에 제한되지 않는 포스핀의 존재 하에 DIAD와 같지만 이에 제한되지 않는 다양한 아조 디카르복실레이트 시약을 사용하는 식(13)의 화합물과 식(4)의 화합물(반응식 1에 기술된 바와 같이 식(1)의 화합물로부터 제조될 수 있음)의 미츠노부 반응은 식(116)의 화합물을 제공한다. 식(116)의 화합물은 식(6a)의 화합물로 처리한 다음, 트리플루오로아세트산으로 처리하면 식(118)의 화합물을 제공한다.
반응식-22:
Figure pct00036
반응식-22는 식(126)의 화합물의 합성을 예시한다. 식(119)의 화합물(여기에서 PG = 보호기)은 시몬스 스미스 반응(Simmons Smith reaction)에 의해 제조된다. PPh3와 같지만 이에 제한되지 않는 포스핀의 존재 하에 DEAD 또는 DIAD와 같지만 이에 제한되지 않는 다양한 아조 디카르복실레이트 시약을 사용하는 식(2)의 화합물(X = -Cl, -Br)과 식(119)의 화합물의 미츠노부 반응은 식(120)의 화합물을 형성한다. 식(121)의 화합물은 TBAF와 같지만 이에 제한되지 않는 플루오르 이온으로 식(120)의 화합물을 처리할 때 형성된다. 데스-마틴 퍼아이오디난과 같지만 이에 제한되지 않는 산화제로 식(121)의 화합물을 산화시키는 것은 식(122)의 화합물을 제공할 수 있다. 식(122)의 화합물로 처리시 KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS, 또는 KHMDS와 같지만 이에 제한되지 않는 염기의 존재 하에 브롬화 메틸트리페닐포스포늄과 같지만 이에 제한되지 않는 시약은 식(123)의 화합물을 제공한다. 식(123)의 화합물로 처리시 식(6a)의 아민(여기에서 R4와 R5는 상기 본원에 정의됨)은 식(124)의 화합물을 제공한다. 식(125)의 화합물은 9-BBN과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 보란으로 식(124)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같지만 이에 제한되지 않는 Pd 촉매와 식(8)의 화합물(Y = -Br, -I, 이는 J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978에 보고된 절차를 따라 제조될 수 있음)의 존재 하에, K3PO4 또는 Cs2CO3와 같지만 이에 제한되지 않는 무기 염기를 첨가하여 이루어질 수 있다. HCl 또는 TFA와 같지만 이에 제한되지 않는 산을 이용한 식(125)의 화합물의 아세토나이드 탈보호는 식(126)의 화합물을 제공한다.
반응식-23:
Figure pct00037
80~100℃에서 5~16시간 동안 디옥산 중의 Pd(PPh3)4 또는 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르와 식(10)의 화합물의 스즈키 커플링은 식(127)의 화합물을 제공한다.
반응식-24:
Figure pct00038
식(18)의 화합물은 스즈키 커플링을 사용하여 식(128)의 화합물로 처리시 식(129)의 화합물을 제공한다. 식(130)의 화합물은 9-BBN과 같지만 이에 제한되지 않는 적합한 보란으로 식(129)의 화합물을 수소화붕소첨가 한 다음, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)2Cl2와 같지만 이에 제한되지 않는 Pd 촉매와 식(8)의 화합물(Y = -Br, -I, 이는 J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978에 보고된 절차를 따라 제조될 수 있음)의 존재 하에, K3PO4 또는 Cs2CO3와 같지만 이에 제한되지 않는 무기 염기를 첨가하여 이루어질 수 있다. HCl 또는 TFA와 같지만 이에 제한되지 않는 산을 이용한 식(130)의 화합물의 아세토나이드 탈보호는 식(131)의 화합물을 제공한다.
반응식-25:
Figure pct00039
미츠노부 반응을 사용하여 식(13)의 화합물로 축합시키면 식(76)의 화합물은 식(132)의 화합물을 제공하고, 이는 식(6a)의 화합물과 반응시킨 다음 트리플루오로아세트산으로 처리하여 식(134)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식-26:
Figure pct00040
0℃에서 염화메틸렌 중의 DMP로 처리하면 식(48a)의 화합물은 식(135)의 화합물을 제공하고, 이는 THF 중의 브롬화 메틸마그네슘과 반응하면 식(136)의 화합물을 제공한다. 마틴 설퍼란으로 식(136)의 화합물을 탈수하면 식(137)의 화합물을 제공하고, 이는 그 다음에 9-BBN으로 처리된 다음 50~70℃에서 5~16시간 동안 THF/H2O 중의 Pd-118 또는 PdCl2dppf의 존재 하에 식(8)의 화합물과 스즈키 커플링시켜 식(138)의 화합물을 제공한다. 식(138)의 화합물을 식(6a)의 화합물로 처리한 다음, TFA로 처리하면 식(140)의 화합물을 제공한다.
반응식-27:
Figure pct00041
식(4)의 화합물은 염기의 존재 하에 TsCl/ MsCl로 처리되어 식(141)의 화합물을 제공한다. 식(141)의 화합물은 탄산세슘과 같지만 이에 제한되지 않는 염기의 존재 하에 식(104)의 화합물과 반응하여 식(142)의 화합물을 제공한다. 식(142)의 화합물을 식(6a)의 화합물로 치환 반응한 다음, TFA로 처리하여 식(144)의 화합물을 제공한다.
약어
다음의 약어가 본원에 사용될 수 있다:
AcOH = 아세트산
Aq. = 수성
ca = 약 또는 대략
NH4Cl = 염화암모늄
9-BBN = 9-보라바이시클로노난
BINAP = 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc = tert-부톡시카르보닐
t-Bu 또는 tBu = tert-부틸
Cs2CO3 = 탄산세슘
CHCl3 = 클로로포름
CDCl3 = 중수소화 클로로포름
DAST = 삼플루오르화 디에틸아미노황
dba = 디벤질리덴아세톤
CH2Cl2 또는 DCM = 디클로로메탄
DMP = 데스 마틴 퍼아이오디난
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
DMSO-d6 = 중수소화 디메틸설폭시드
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
g = 그램
H2O2 = 과산화수소
H2SO4 = 황산
K2CO3 = 탄산칼륨
KOH = 수산화칼륨
KOtBu = tert-부톡시화 칼륨
K3PO4 = 인산칼륨
KHMDS = 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분석법
m-CPBA = 메타 클로로퍼옥시벤조산
mg = 밀리그램
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MeOD = 중수소화 메탄올
MS = 분자체
MsCl = 염화메탄설포닐
MgSO4 = 황산마그네슘
NaH = 수소화나트륨
NaOtBu = tert-부톡시화 나트륨
NaHCO3 = 중탄산나트륨
Na2SO4 = 황산나트륨
Na2S2O3 = 티오황산나트륨
Na2SO3 = 아황산나트륨
NaHMDS = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NMP = N-메틸-2-피롤리돈
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NIS = N-요오드숙신이미드
NMO = N-메틸모르폴린-N-산화물
NMR = 핵 자기 공명
Ph = 페닐
PDC = 피리디늄 디클로로크로메이트
Pd(OAc)2 = 팔라듐 아세테이트
Pd/C = 탄소상 팔라듐
Pd-118 = [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
POCl3 = 옥시염화인
PdCl2(dppf) = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)2Cl2 = 이염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
PMB = p-메톡시벤질
PTSA = p-톨루엔설폰산
Rt = 머무름 시간
rt = 실온
Sat. = 포화
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
TLC = 박층 크로마토그래피
TBAF = 플루오르화 테트라부틸암모늄
TsCl = 염화 p-톨루엔설포닐
TBDMS = tert-부틸디메틸실릴
TBDPS = tert-부틸디페닐실릴
Et3N 또는 NEt3 또는 TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로퓨란
Ts = p-톨루엔설포닐
p-TsOH = p-톨루엔설폰산
중간체
7-브로모퀴놀린-2-아민
Figure pct00042
표제 화합물을 Cinelli, Maris A et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, # 9, p. 3958 - 3978에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00043
표제 화합물을 Arnould, Jean-Claude et al, WO　2007/141473 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-N-메틸퀴놀린-2-아민
Figure pct00044
표제 화합물을 Arnould, Jean-Claude et al, WO　2007/141473 A1에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-N-이소프로필퀴놀린-2-아민
Figure pct00045
표제 화합물을 Arnould, Jean-Claude et al, WO　2007/141473 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-N-시클로부틸퀴놀린-2-아민
Figure pct00046
표제 화합물을 Arnould, Jean-Claude et al, WO　2007/141473 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-N-(시클로프로필메틸)퀴놀린-2-아민
Figure pct00047
표제 화합물을 Arnould, Jean-Claude et al, WO　2007/141473 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴놀린
Figure pct00048
표제 화합물을 Aciro, Caroline et al, WO2013/185103 A1에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-2-클로로-3-이소프로필퀴놀린
Figure pct00049
표제 화합물을 Vialard, Jorge Eduardo et al, WO2008/107478 A1에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다; LCMS m/z = 284.1, 286.1 (M+, M+2; 100%).
2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤즈알데히드
Figure pct00050
에탄올(20 ml)과 아세트산(20 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로-6-니트로벤즈알데히드(Li, Liansheng et al, WO 2015/054572 A1에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜을 따라 제조; 4.15 g, 16.73 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 철 분말(2.80 g, 50.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70 ml)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3(100 ml)로 중화시켰다. 생성된 에멀션을 셀라이트(celite)를 통해 여과시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(brine)(100 ml)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 진공내에서 농축시켜 연한 녹색 고체로서 제공하고(3.36g, 92 %), 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 7.78 - 7.54 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H).
1-클로로-5-요오드-2-메틸-3-니트로벤젠
Figure pct00051
진한 H2SO4(51.4 g, 525 mmol) 중의 요오드(10.43 g, 41.1 mmol), 요오드산 칼륨(1.247 g, 5.83 mmol)의 용액을 25℃에서 진한 H2SO4(51.4 g, 525 mmol) 중의 1-클로로-2-메틸-3-니트로벤젠(5 g, 29.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(75 ml)로 생성물을 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3(75 ml), 수성 포화 Na2S2O3(75 ml) 및 염수(75 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공내에서 농축시켜 9 g의 미정제(crude) 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르의 용리를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물(8.5 g, 98%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).
2-(브로모메틸)-1-클로로-5-요오드-3-니트로벤젠
Figure pct00052
CCl4(280 ml) 중의 1-클로로-5-요오드-2-메틸-3-니트로벤젠(27.5 g, 92 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 NBS(19.74 g, 111 mmol)와 과산화벤조일(2.99 g, 9.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공내에서 증발시키고, 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(gradient elution)(0 내지 1%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(12 g, 34.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 - 8.33 (m, 2H), 4.72 (s, 2H).
2-클로로-4-요오드-6-니트로벤즈알데히드
Figure pct00053
아세토니트릴(150 ml) 중의 2-(브로모메틸)-1-클로로-5-요오드-3-니트로벤젠(12 g, 31.9 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 4-메틸모르폴린-N-산화물(9.19 g, 78 mmol)과 분자체 A°(30g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(75 ml)을 첨가하고, 1N HCl을 첨가하여 pH를 6으로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(75 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 진공내에서 농축시켜 16.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 4%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(7 g, 70.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (s, 1H), 8.46 (s, 2H).
2-아미노-6-클로로-4-요오드벤즈알데히드
Figure pct00054
표제 화합물을 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤즈알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H), 7.80 - 7.55 (m, 2H), 7.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
1-플루오로-2-요오드-5-메틸-4-니트로벤젠
Figure pct00055
진한 HCl(6.15 ml, 73.8 mmol) 중의 2-플루오로-4-메틸-5-니트로아닐린(2.0 g, 11.75 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가 방식으로 물(4 ml) 중의 아질산나트륨(0.884 g, 12.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 면 패드를 통해 여과하고, 0℃에서 물(25 ml) 중의 요오드화 칼륨(6.83 g, 41.1 mmol)의 교반 용액에 천천히 부었다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 10% 수성 NaOH(50 ml), 수성 포화 NaHCO3(50 ml)로 연속적으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 3.1 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을, 용리액으로서 석유 에테르를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물의 표제 화합물(1.7 g, 51.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.06 (d, 1H), 2.62 (d, J = 0.7 Hz, 3H); GCMS m/z = 281.03 (M+, 50%).
1-(브로모메틸)-5-플루오로-4-요오드-2-니트로벤젠
Figure pct00056
표제 화합물을 2-(브로모메틸)-1-클로로-5-요오드-3-니트로벤젠의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H).
5-플루오로-4-요오드-2-니트로벤즈알데히드
Figure pct00057
표제 화합물을 2-클로로-4-요오드-6-니트로벤즈알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
2-아미노-5-플루오로-4-요오드벤즈알데히드
Figure pct00058
표제 화합물을 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤즈알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 2H), 5.98 (s, 2H).
7-브로모-3-시클로프로필퀴놀린
Figure pct00059
무수 에탄올(12 ml) 중의 2-아미노-4-브로모벤즈알데히드(2 g, 10.00 mmol)와 2-시클로프로필아세트알데히드(0.841 g, 10.00 mmol)의 교반 혼합물에 N2 대기 하에 적가 방식으로 에탄올(12 ml) 중의 KOH(0.191 g, 3.40 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(60 ml)에 용해시키고, 물(40 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 2.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 6%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연노란색의 고체로서 7-브로모-3-시클로프로필퀴놀린(1 g, 40.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 2.15 (tt, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H); LCMS m/z = 247.83, 249.83 (M+, M+2, 100%).
7-브로모-3-(1,1-디플루오로에틸)퀴놀린
Figure pct00060
삼플루오르화 디에틸아미노황(2.5 ml, 18.92 mmol) 중의 1-(7-브로모퀴놀린-3-일)에탄-1-온(Alam, Muzaffar et al, US20120230951 A1에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜을 따라 합성됨; 2.4 g, 9.60 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨(50 ml)에 천천히 붓고, 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 3.2 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연노란색의 고체로서 표제 화합물(1.7 g, 65.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 19.2 Hz, 3H), LCMS m/z = 271.90, 273.90 (M+1; 100%).
7-브로모-3-클로로-8-플루오로퀴놀린
Figure pct00061
DMF(10 ml) 중의 7-브로모-8-플루오로퀴놀린(Ghergurovich, Jonathan Michael et al, WO2013028447 A1에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜에 의해 합성됨, 3.4 g, 15.04 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 N-클로로숙신이미드(4.02 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 찬 얼음물(100 ml)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 침전물을 진공내에서 건조시켜 회백색의 고체로서 표제 화합물(2 g, 51%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H); LCMS m/z = 261.71 (M+; 100%).
7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린
Figure pct00062
톨루엔(35 ml) 중의 2-아미노-4-브로모-6-플루오로벤즈알데히드(3.36 g, 15.41 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 2-클로로-1,1-디메톡시에탄(2.304 g, 18.49 mmol)을 첨가한 다음, p-톨루엔 설폰산 일수화물(2.93 g, 15.41 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 N2 대기 하에서 딘 스타크 장치(Dean Stark apparatus)를 사용하여 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3(75 ml)로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.1 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 2%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연두색의 고체로서 표제 화합물(1.64 g, 40.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 9.0, 3.5, 1.8 Hz, 1H); LCMS m/z = 261.76 (M+1, 100%).
적절한 출발 물질를 사용하여 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 표 1의 중간체를 합성하였다.
[표 1]
Figure pct00063
7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린 1-산화물
Figure pct00064
CHCl3(30 ml) 중의 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린(1.64 g, 6.30 mmol)과 m-CPBA(2.90 g, 12.59 mmol)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 클로로포름(50 ml)으로 희석하고, 수성 포화 Na2SO3(50 ml)로 세척한 다음, 수성 포화 NaHCO3(50 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.35 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연갈색의 고체로서 표제 화합물(542 mg, 31.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H); LCMS m/z = 275.83, 277.83 (M+, M+2; 100%).
적절한 출발 물질를 사용하여 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 표 2의 중간체를 합성하였다.
[표 2]
Figure pct00065
Figure pct00066
7-브로모-2,3-디클로로-5-플루오로퀴놀린
Figure pct00067
CHCl3(10 ml) 중의 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린 1-산화물(542 mg, 1.960 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 POCl3(1.867 ml, 20.03 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 찬 얼음물(50 ml)에 붓고, 고체 NaHCO3로 조심스럽게 염기성화시키고, 생성물을 디클로로메탄(50 ml)으로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.2 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(410 mg, 70.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.04 (dt, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H); LCMS m/z = 296.19 (M+1; 100%).
적절한 출발 물질를 사용하여 7-브로모-2,3-디클로로-5-플루오로퀴놀린을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 표 3의 중간체를 합성하였다.
[표 3]
Figure pct00068
Figure pct00069
7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00070
디옥산(10 ml) 중의 7-브로모-2,3-디클로로-5-플루오로퀴놀린(410 mg, 1.390 mmol), 암모니아수(9.74 ml, 250 mmol)의 혼합물을 강철통(steel bomb) 내에서 120℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 물(20 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.15 g의 미정제 화합물을 제공하였다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(297 mg, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H); LCMS m/z = 276.83 (M+1; 100%).
적절한 출발 물질를 사용하여 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 표 4의 중간체를 합성하였다.
[표 4]
Figure pct00071
Figure pct00072
7-브로모-3-클로로-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00073
적절한 출발 물질을 사용하여 Banka, Anna Lindsey et al, WO2012/037108 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS m/z = 397 (M+1; 100%).
Figure pct00074
THF(25 ml) 중의 3,7-디브로모-5-플루오로퀴놀린-2-아민(2.05 g, 6.41 mmol), Et3N(2.68 ml, 19.22 mmol), DMAP(0.078 g, 0.641 mmol) 및 Boc 무수물(3.12 ml, 13.45 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 물(20 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 3.9 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 5%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 디-boc 화합물(2.5 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.08 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H).
2-아미노-7-브로모퀴놀린-3-카르보니트릴.
Figure pct00075
에탄올(10 ml) 중의 2-아미노-4-브로모벤즈알데히드(0.448 g, 2.240 mmol), 말로노니트릴(0.222 g, 3.36 mmol) 및 피페리딘(0.111 ml, 1.120 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.343 g, 61.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 2H); LCMS m/z = 248, 250 (M+, M+2, 100%).
7-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-2-아민
Figure pct00076
표제 화합물을 Li, Liansheng et al , WO2017/087528 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다; LCMS m/z = 344.1 (M+, 100%).
7-브로모-3-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00077
표제 화합물을 Banka, Anna Lindsey et al, WO2012/037108 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-3-클로로퀴놀린-2-아민
Figure pct00078
표제 화합물을 Banka, Anna Lindsey et al, WO2012/037108 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-3-클로로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00079
표제 화합물을 Banka, Anna Lindsey et al, WO2012/037108 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
7-브로모-3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00080
DMF(20 ml) 중의 7-브로모-3-클로로퀴놀린-2-아민(2.0 g, 7.77 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 NaH(0.932 g, 23.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음에, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(3.65 g, 23.30 mmol)을 N2 대기 하에서 적가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 3.87 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(2.2 g, 56.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 4H), 6.93 - 6.82 (m, 4H), 4.54 (s, 4H), 3.70 (s, 6H); LCMS m/z = 498.97 (M+1; 100%).
3-브로모-7-요오드-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00081
표제 화합물을 Banka, Anna Lindsey et al, WO2012/037108 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-티온.
Figure pct00082
WO2015/177110, A1에 보고된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성된 6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온(3.5 g, 14.58 mmol)과 톨루엔(15 ml) 중의 라웨슨 시약(7.66 g, 18.95 mmol)의 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 N2 대기 하에서 가열하였다. 용매를 진공내에서 증발시키고, 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(3.3 g, 88%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.30 (s, 6H); LCMS m/z = 256.89 (M+1; 30%).
6-브로모-3,3-디메틸-2-(메틸티오)-3H-인돌.
Figure pct00083
THF(40 ml) 중의 6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-티온(3 g, 11.71 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 NaH(0.703 g, 17.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 요오드화메틸(1.098 ml, 17.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 N2 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 물(50 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 3.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~5%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(3.1 g, 98%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.29 (s, 6H); LCMS m/z = 269.90 (M+; 40%).
6'-브로모스피로[시클로부탄-1,3'-인돌린]-2'-티온.
Figure pct00084
표제 화합물을 6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-티온의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다. LCMS m/z = 267.65 (M+; 20%).
6'-브로모-2'-(메틸티오)스피로[시클로부탄-1,3'-인돌]
Figure pct00085
표제 화합물을 6-브로모-3,3-디메틸-2-(메틸티오)-3H-인돌의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 2H); LCMS m/z = 281.78, 283.78 (M+, M+2; 100%).
6'-브로모스피로[시클로부탄-1,3'-인돌]-2'-아민.
Figure pct00086
메탄올(15 ml, 371 mmol) 중의 7N 암모니아 중의 6'-브로모-2'-(메틸티오)스피로[시클로부탄-1,3'-인돌](1.2 g, 4.25 mmol)의 교반 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공내에서 증발시키고, 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0~10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(650 mg, 60.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (h, J = 1.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 3H); LCMS m/z = 250.87 (M+; 100%).
7-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00087
표제 화합물을 Dubois., Laurent et al, WO　2009/112679 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
2-(메틸아미노)퀴놀린-7-올
Figure pct00088
표제 화합물을 Doherty,　Elizabeth M. et.al, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 15, p. 3515 - 3527에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-아민
Figure pct00089
DMSO(50 ml) 중의 3-브로모-7-요오드-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(1.5 g, 3.20 mmol), 비스피나콜라토디보론(0.974 g, 3.84 mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(complex)(0.261 g, 0.320 mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.533 g, 5.44 mmol)의 혼합물을 예열된 오일 수조(oil bath)에서 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 찬 얼음물(100 ml)에 부었다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 2.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~7%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(1.35 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 6.99 - 6.74 (m, 2H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); LCMS m/z = 468.89 (M+; 100%).
3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-올
Figure pct00090
THF(20 ml) 중의 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-아민(0.35 g, 0.746 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 AcOH(0.064 ml, 1.119 mmol)를 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 수성 H2O2(0.5 ml, 1.492 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 수성 포화 Na2SO3(20 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.41 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~25%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.13 g, 48.5%)을 얻었다. LCMS m/z = 359.22 (M+; 100%).
3-클로로-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-아민
Figure pct00091
표제 화합물을 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-아민의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 10.0, 0.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.29 (s, 12H); LCMS m/z = 443.05 (M+; 100%).
3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-올
Figure pct00092
표제 화합물을 3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H); LCMS m/z = 333.15, 335.15 (M+, M+2; 30%).
N2-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2,7-디아민.
Figure pct00093
암모니아(0.757 ml, 35.0 mmol)와 DMSO(1 ml) 중의 7-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(0.6 g, 1.748 mmol), 요오드화 구리(I)(0.033 g, 0.175 mmol), 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민(0.171 ml, 1.748 mmol)의 혼합물을 130℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 25℃로 냉각시키고, 포화 황산나트륨 수용액(5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml×3)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0~5%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 갈색의 고체로서 표제 화합물(0.18 g, 36.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H); LCMS m/z = 280.2 (M+1, 100%).
N2-(4-메톡시벤질)-N7-메틸퀴놀린-2,7-디아민.
Figure pct00094
7-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(0.5 g, 1.457 mmol), 메탄아민(7.54 ml, 7.28 mmol) 및 구리(0.046 g, 0.728 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 물(20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0~5%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 갈색의 액체로서 표제 화합물(0.4 g, 94%)을 얻었다. LCMS m/z = 294.09 (M+1; 100%).
S-(2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에탄티오에이트.
Figure pct00095
1,4-디옥산(20 ml) 중의 7-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(2 g, 5.83 mmol), 칼륨 티오아세테이트(1.331 g, 11.65 mmol), DIEA(2.035 ml, 11.65 mmol) 및 잔트포스(xantphos)(0.337 g, 0.583 mmol)의 교반 용액에, 25℃에서 N2 대기 하에서 Pd2(dba)3(0.534 g, 0.583 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 물(20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.67 g, 34%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); LCMS m/z = 339.22 (M+1; 100%).
2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-티올.
Figure pct00096
에탄올 20 mL 중의 S-(2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에탄티오에이트(0.67 g, 1.98 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 KOH(0.33 g, 5.94 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 ml)로 켄칭(quench)하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 갈색의 고체로서 표제 화합물(0.56 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); LCMS m/z = 297.09 (M+; 100%).
S-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로퀴놀린-7-일)에탄티오에이트
Figure pct00097
표제 화합물을 S-(2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-일)에탄티오에이트의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 493.30 (M+; 100%).
2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로퀴놀린-7-티올
Figure pct00098
에탄올(9 ml) 중의 S-(2-(비스(4-메톡시벤질)아미노)-3-클로로퀴놀린-7-일)에탄티오에이트(300 mg, 0.608 mmol)의 용액에 25℃에서 KOH(51.2 mg, 0.913 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 25℃로 냉각시키고, HCl(1N)로 pH를 4로 조절하고, 진공내에서 농축시켜 0.4 g의 미정제 화합물을 얻고, 이를 디에틸에테르(20 ml)와 분쇄하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(200 mg, 72.9%)을 수득하였다. LCMS m/z = 450.42 (M+; 100%).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올
Figure pct00099
표제 화합물을 Kenneth A. Jacobson et.al; Purinergic Signalling (2015) 11:371-387에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜을 따라 제조하였다.
((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00100
디클로로메탄(10 ml) 중의 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올(0.5 g, 1.554 mmol)의 교반 용액에 TEA(0.651 ml, 4.66 mmol), DMAP(0.038 g, 0.311 mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 p-TsCl(0.355 g, 1.865 mmol)을 천천히 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고 물(20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.71 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연노란색의 액체로서 표제 화합물(0.282 g, 38.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 2H), 4.63 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS m/z = 476.17 (M+; 100%).
(3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드
Figure pct00101
0℃에서 CH2Cl2(40 ml) 중의 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올(2.50 g, 7.77 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(3.95 g, 9.32 mmol)을 소량씩 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 ml)으로 희석하고, 물(50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 2.71 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(2.32 g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 320.2 (M+1, 100%).
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00102
0℃에서 THF(30 mL) 중의 브롬화 메틸(트리페닐)포스포늄(5.03 g, 14.07 mmol)의 냉각된 현탁액에, THF 중의 1M KHMDS(14.07 mL, 14.07 mmol)를 천천히 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(1 ml) 중의 (3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드(1.8 g, 5.63 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 2.1 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~7%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.81 g, 45.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 5.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.75 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 318.09 (M+1, 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00103
THF(1 ml)와 NMP(0.2 ml) 중의 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500 mg, 1.573 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 철 아세틸아세토네이트(55.6 mg, 0.157 mmol)를 첨가하였다. THF 중의 2M 염화 에틸마그네슘(1.573 ml, 3.15 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.6 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0~90%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.28 g, 57.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17.7, 10.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.83 - 5.74 (m, 1H), 5.66 - 5.56 (m, 2H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 6.0, 1.1 Hz, 1H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.30(s, 6H); LCMS m/z = 312.21 (M+1, 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00104
톨루엔(10 ml) 중의 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1 g, 3.15 mmol), THF 중의 2M 브롬화 이소프로필 마그네슘(5.51 ml, 11.01 mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.230 g, 0.315 mmol)의 용액을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고 농축시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0~2%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(150 mg, 14.65%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.98 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 2.5, 1.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H).
4-시클로프로필-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure pct00105
표제 화합물을 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 323.90 (M+; 100%).
1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에탄-1-올.
Figure pct00106
-78℃에서 THF(120 ml) 중의 (3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드(2.30 g, 7.19 mmol)의 교반 용액에 브롬화 메틸마그네슘(4.80 ml, 14.39 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 2.2 g의 미정제 화합물을 얻고, 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(1.82 g, 75%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.70 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.88 - 5.81 (m, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.59 - 5.45 (m, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 6H), 1.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 1H); LCMS m/z = 336.2 (M+; 100%).
1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에탄-1-온.
Figure pct00107
0℃에서 디클로로메탄(45 ml) 중의 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에탄-1-올(4.75 g, 14.15 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(7.20 g, 16.97 mmol)을 소량씩 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 셀라이트 층(celite bed)을 통해 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄(25 ml×2)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공내에서 농축시켜 4.8 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 50%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(3.8 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (dt, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.96 (dt, J = 2.8, 1.5 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.39(s, 3H); LCMS m/z = 334.09 (M+; 100%).
2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)프로판-2-올.
Figure pct00108
-20℃에서 THF(10 ml) 중의 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에탄-1-온(1.0 g, 3.00 mmol)의 교반 용액에 브롬화 메틸마그네슘(1.498 ml, 4.49 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.5 g의 미정제 화합물을 얻고, 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(850 mg, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.69 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 5.65 - 5.58 (m, 1H), 4.69 (dt, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 9H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 350.2 (M+; 100%).
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure pct00109
0℃에서 디클로로메탄(80 ml) 중의 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)프로판-2-올(8.2 g, 23.44 mmol)의 교반 용액에 마틴 설퍼란(17.34 g, 25.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(100 ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄(100 ml)으로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 8.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(4.2 g, 54.0%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 - 5.94 (m, 1H), 5.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 2H), 5.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.03 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 332.28 (M+; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00110
디옥산(10 ml)과 물(1 ml) 중의 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.000 g, 3.01 mmol)의 탈기된 용액(degassed solution)에, 25℃에서 제삼인산칼륨(potassium phosphate, tribasic)(1.575 g, 9.04 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.196 g, 0.301 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(4.21 ml, 30.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조건 하에서 100℃에서 50분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 50%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.84 g, 90%)을 얻었다. LCMS m/z = 312.28 (M+1; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (A).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (B).
Figure pct00111
디옥산(80 ml)과 물(10 ml) 중의 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(5 g, 8.93 mmol)의 탈기된 용액에, 25℃에서 제삼인산칼륨(4.66 g, 26.8 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.582 g, 0.893 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(12.48 ml, 89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석하고, 물(50 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 4.3 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물, A(3.2 g, 66%)와 B(0.75 g, 15.98%)를 얻었다. A의 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.71 (tt, J = 6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.48 - 7.37 (m, 6H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z = 540.4 (M+1; 100%); B의 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.71 (tt, J = 6.6, 1.5 Hz, 4H), 7.53 - 7.35 (m, 6H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 2H), 1.11 (s, 9H); LCMS m/z = 526.44 (M+1; 100%).
((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올
Figure pct00112
THF(20 ml) 중의 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.20 g, 5.93 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 TBAF(8.89 ml, 8.89 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 100%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(1.5 g, 84%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 2H), 5.41 (ddd, J = 5.8, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 5.8, 0.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 3.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); LCMS m/z = 302.21 (M+1; 100%).
(3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드.
Figure pct00113
0℃에서 디클로로메탄(100 ml) 중의 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.50 g, 4.98 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 퍼아이오디난(2.53 g, 5.97 mmol)을 소량씩 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(50 ml)으로 희석하고, 물(50 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 미정제 화합물을 얻고, 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.95 g, 63.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 300.15 (M+1; 100%)
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure pct00114
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.83 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 2H), 5.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 6.0, 1.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 298.5 (M+1; 100%).
((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올.
Figure pct00115
표제 화합물을 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 287.90 (M+; 100%).
(3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드.
Figure pct00116
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.41 (s, 3H); LCMS m/z = 286.09 (M+; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure pct00117
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 2H), 5.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 2H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 4.66 (dt, J = 5.8, 1.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 284.04 (M+1; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00118
THF(50 ml) 중의 (3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(3.5 g, 8.24 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3.54 g, 20.61 mmol, 이는 WO2005/16878, A2에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜을 따라 합성됨), 트리페닐포스핀(5.40 g, 20.61 mmol), DIAD(4.01 ml, 20.61 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(2.7 g, 56.7%)을 얻었다. LCMS m/z = 577.94 (M+; 100%).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올
Figure pct00119
표제 화합물을 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 340.03 (M+; 100%).
(3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드
Figure pct00120
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.01 (dq, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 338.03 (M+; 100%).
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00121
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 2H), 5.67 - 5.55 (m, 2H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); LCMS m/z = 336.03 (M+; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00122
THF(15 ml) 중의 (3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(1.2 g, 2.83 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.738 g, 4.80 mmol), 트리페닐포스핀(2.59 g, 9.89 mmol), 및 DIAD(1.923 ml, 9.89 mmol)를 천천히 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 만들고 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 15%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(1.1 g, 69.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (ddt, J = 6.6, 5.0, 1.5 Hz, 4H), 7.50 - 7.34 (m, 6H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.84 (dt, J = 19.8, 2.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.10 (s, 9H); LCMS m/z = 560.3 (M+; 100).
((3aR,6R,6aS)-6-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올
Figure pct00123
0℃에서 THF(5 ml) 중의 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(500 mg, 0.893 mmol)의 교반 용액에 TBAF(1.250 ml, 1.250 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 만들고 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 40%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(0.27 g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.92 - 5.62 (m, 2H), 5.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 5.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS m/z = 321.09 (M+; 100).
(3aR,6R,6aS)-6-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드
Figure pct00124
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.6, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.00 (dt, J = 2.7, 1.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 319.90 (M+; 100).
2-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00125
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 5.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.69 (m, 2H), 5.60 (dd, J = 5.8, 1.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.44 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H); LCMS m/z = 318.15 (M+; 100).
1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00126
0℃에서 THF(7 ml) 중의 (3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(0.5 g, 1.178 mmol)의 교반 용액에, 4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(0.305 g, 2.002 mmol), 트리페닐포스핀(1.081 g, 4.12 mmol) 및 DIAD(0.801 ml, 4.12 mmol)를 천천히 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.3 g, 45.6%)을 얻었다. LCMS m/z = 559.23 (M+; 100).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올
Figure pct00127
THF(13 ml) 중의 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘(1.3 g, 2.325 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TBAF(3.25 ml, 3.25 mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 만들고 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 45%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.5 g, 67%)을 얻었다. LCMS m/z = 319.71 (M-1; 100).
(3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드
Figure pct00128
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.05 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 4.67 (dt, J = 5.9, 1.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); LCMS m/z = 319.05 (M+; 100).
4-클로로-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00129
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 5.91 - 5.72 (m, 2H), 5.55 - 5.48 (m, 3H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS m/z = 317.15 (M+; 100).
1-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘
Figure pct00130
표제 화합물을 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 297.21 (M+; 100). 데스 클로로 화합물(Des chloro compound), 즉 1-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘이 또한 형성되었고, 이를 역상 분취(reverse phase preparative) HPLC에 의해 스즈키 커플링 단계(표 6) 후에 분리하였다.
(3aR,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-요오드-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온
Figure pct00131
디클로로메탄(250 ml) 중의 (3aR,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온(20 g, 47.3 mmol)과 요오드(14.41 g, 56.8 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 대기 하에서 피리딘(3.45 ml, 42.6 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(100 ml)으로 희석하고, 포화 수성 티오황산나트륨(100 ml)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 18 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 미정제 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(15 g, 57.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (ddt, J = 17.2, 6.5, 1.6 Hz, 4H), 7.58 - 7.36 (m, 6H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).
(3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-요오드-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올
Figure pct00132
메탄올(130 ml) 중의 (3aR,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-요오드-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온(13.7 g, 24.98 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 염화세륨(III) 헵타수화물(10.24 g, 27.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(0.992 g, 26.2 mmol)을 소량씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2 대기 하에서 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(150 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(150 ml×2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 8.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(6 g, 43.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.39 (m, 6H), 5.19 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 3H), 2.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 - 1.33 (s, 3H), 1.08 (s 9H).
7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-요오드-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00133
표제 화합물을 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (ddt, J = 20.3, 6.8, 1.5 Hz, 4H), 7.53 - 7.31 (m, 6H), 6.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 2H), 4.86 - 4.80 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS m/z = 686.33 (M+; 100).
7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-요오드-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00134
에탄올(1.7 ml) 중의 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-요오드-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.7 g, 2.478 mmol)과 (4-메톡시페닐)메탄아민(3.40 g, 24.78 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(150 ml)로 켄칭하고 에틸 아세테이트(150 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수(100 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 8.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 40%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(1.8 g, 92%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (ddt, J = 19.4, 6.8, 1.4 Hz, 4H), 7.52 - 7.32 (m, 8H), 7.00 - 6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.61 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 12.7, 5.8 Hz, 3H), 4.60 - 4.37 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.13 (s, 9H); LCMS m/z = 786.41 (M+; 100).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,5-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00135
DMF(10 ml) 중의 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-요오드-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(3.2 g, 4.07 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(1.021 g, 8.13 mmol) 및 탄산칼륨(2.53 g, 18.30 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 10분 동안 질소로 퍼지(purge)시켰다. 반응 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.470 g, 0.407 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ml×2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공내에서 농축시켜 3.1 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 40%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(2.7 g, 98%)을 얻었다. LCMS m/z = 675.60 (M+; 100).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-메톡시벤질)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올
Figure pct00136
0℃에서 THF(40 ml) 중의 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,5-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-N-(4-메톡시벤질)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(2.7 g, 4.00 mmol)의 교반 용액에 TBAF(4.80 ml, 4.80 mmol)를 천천히 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ml×2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 2.2 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 100%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(1.7 g, 97%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (ddd, J = 12.0, 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 6.99 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 5.9, 0.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.61 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). LCMS m/z = 437.17 (M+, 100%).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-메톡시벤질)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00137
0℃에서 CH2Cl2(10 ml) 중의 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-메톡시벤질)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,5-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올(100 mg, 0.229 mmol), DMAP(5.60 mg, 0.046 mmol) 및 TEA(0.096 ml, 0.687 mmol)의 혼합물에, CH2Cl2(1 ml) 중의 p-톨루엔 설포닐 염화물(65.5 mg, 0.344 mmol)의 용액을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 ml×2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수(10 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.2 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 40%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(0.08 g, 59.1%)을 얻었다. 수득된 생성물은 특성화 없이 다음 단계를 위해 그대로 사용하였다.
(3aS,4R,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,4-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올
Figure pct00138
(3aS,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-온(10.0 g, 23.66 mmol)[J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066에 기술된 것과 동일한 동일한 반응 프로토콜을 따라 합성됨]의 교반 용액에, 0℃에서 THF 중의 3M 브롬화 메틸마그네슘(11.85 ml, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(100 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(200 ml×2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 9.8 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(8.50 g, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.67 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 6H), 5.84 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.00 (m, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).
(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6a-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올
Figure pct00139
무수 아세톤(80 ml) 중의 (3aS,4R,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,4-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올(8.0 g, 18.24 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 p-TsOHㆍH2O(0.69 g, 3.65 mmol)를 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. TLC는 50% 전환을 나타내었다. 그 다음에, 반응 혼합물을 진공내에서 농축시키고, 염화메틸렌(100 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(50 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 4.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 오일로서 표제 화합물(3.5 g, 43%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 - 7.65 (m, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 5.81 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6a-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00140
표제 화합물을 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 1H), 5.80 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), LCMS m/z = 574.44 (M+; 100%).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,6a-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올
Figure pct00141
표제 화합물을 ((3aR,6R,6aS)-6-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS m/z = 336.15 (M+; 100%).
(3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,6a-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드
Figure pct00142
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), LCMS m/z = 334.22 (M+1; 100%).
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00143
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 17.6, 11.2 Hz, 1H), 5.94 - 5.87 (m, 1H), 5.85 - 5.76 (m, 2H), 5.47 (dd, J = 11.2, 1.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.44 (s, 6H), LCMS m/z = 332.22 (M+1; 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6a-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00144
표제 화합물을 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR1 (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.73 (ddt, J = 15.2, 6.7, 1.5 Hz, 4H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 6.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.7, 2.3 Hz, 1H), 5.90 (dt, J = 2.9, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54 (dq, J = 6.2, 1.8 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 1.64 (s, 6H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H); LCMS m/z = 554.32 (M+, 100%).
((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올
Figure pct00145
표제 화합물을 ((3aR,6R,6aS)-6-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 5.86 - 5.78 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.23 (dt, J = 6.9, 0.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS m/z = 316.21 (M+, 100%).
(3aS,4R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드
Figure pct00146
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79 (td, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); LCMS m/z = 314.28 (M+, 100%).
(4-메틸-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00147
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.44 (m, 2H), 5.94 - 5.75 (m, 3H), 5.45 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); LCMS m/z = 312.28 (M+, 100%).
1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올
Figure pct00148
표제 화합물을 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에탄-1-올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 31.8, 3.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.43 (d, J = 3.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 350.22 (M+, 100%).
1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온
Figure pct00149
표제 화합물을 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에탄-1-온의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.56 (m, 2H), 5.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); LCMS m/z = 348.16 (M+, 100%).
2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,3a-트리메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)프로판-2-올
Figure pct00150
표제 화합물을 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)프로판-2-올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 364.22 (M+, 100%).
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00151
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 12.2, 2.4, 1.0 Hz, 2H), 5.31 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 2.05 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS m/z = 346.02 (M+, 100%).
4-메틸-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-트리메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00152
표제 화합물을 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.87 (s, 1H), 7.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.89 - 5.67 (m, 3H), 5.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.05 (t, J = 1.0 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.43 (s, 6H); LCMS m/z = 326.28 (M+, 100%).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00153
표제 화합물을 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-(프롭-1-엔-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 364.22 (M+, 100%).
(3aS,4R,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올
Figure pct00154
표제 화합물을 (3aS,4R,6aS)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,4-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.76 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 4H), 7.44 - 7.39 (m, 8H), 5.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.01 (ddt, J = 5.5, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6a-에틸-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올
Figure pct00155
표제 화합물을 (3aS,4S,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2,6a-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.72 - 7.67 (m, 4H), 7.41 (dddt, J = 15.6, 7.9, 6.7, 2.1 Hz, 6H), 5.92 (p, J = 1.7 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (ddd, J = 15.6, 3.0, 2.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.10 (s, 9H), 0.74 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-6a-에틸-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00156
표제 화합물을 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 4H), 7.55 - 7.37 (m, 6H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.78 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 1.75 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.55 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.13 (s, 9H), 0.68 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS m/z = 588.21 (M+, 100%).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a-에틸-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올
Figure pct00157
표제 화합물을 ((3aR,6R,6aS)-6-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (s, 1H), 7.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.93 (dq, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.32 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 1.94 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 350.22 (M+, 100%).
(3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a-에틸-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카르브알데히드
Figure pct00158
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 2.8, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.24 (dq, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 1.97 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 6H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 348.22 (M+, 100%).
4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-6a-에틸-2,2-디메틸-6-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00159
표제 화합물은 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.75 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.36 (m, 1H), 5.99 - 5.69 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.76 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS m/z= 346.22 (M+, 100%).
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b-일)메탄올
Figure pct00160
표제 화합물을 WO2006/091905 A1에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조하였다.
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00161
0℃에서 CH2Cl2(40 ml) 중의 ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)메탄올(2 g, 5.96 mmol)의 현탁 용액에, TEA(2.494 ml, 17.87 mmol), DMAP(0.146 g, 1.191 mmol)를 첨가한 다음, p-TsCl(1.363 g, 7.15 mmol)을 천천히 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(100 ml)으로 희석하고, 물(100 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(100 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 12 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 7%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.267 g, 9.15%)을 얻었다. LCMS m/z = 490.17 (M+, 100%).
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b-카르브알데히드
Figure pct00162
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 9.4, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z = 333.9 (M+, 100%).
4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure pct00163
THF(200 ml) 중의 브롬화 메틸트리페닐포스포늄(24.62 g, 68.9 mmol)의 교반 현탁액에 25℃에서 THF 중의 1M KHMDS(68.9 ml, 68.9 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 황색의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, THF(80 ml) 중의 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b-카르브알데히드(9.2 g, 27.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(200 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(250 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 11 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(7 g, 77%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 10.6, 0.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J = 9.3, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.18 (ddd, J = 9.3, 5.6, 1.6 Hz, 1H); LCMS m/z = 332.28 (M+, 50%).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민.
Figure pct00164
디옥산(6 ml) 중의 4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(3 g, 9.04 mmol)과 암모니아수(19.57 ml, 904 mmol)의 혼합물을 강철통 내에서 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 물(20 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 4.1 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 3%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(2.45 g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 17.4, 10.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 17.4, 1.3 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 9.3, 4.8, 1.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.10 (ddd, J = 9.1, 5.1, 1.5 Hz, 1H); LCMS m/z =313 (M+1, 100%).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00165
마이크로파 바이얼 내의 디옥산(8 ml)과 물(1 ml)의 탈기된 혼합물에, 25℃에서 4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.00 g, 3.01 mmol), 제삼인산칼륨(1.575 g, 9.04 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.196 g, 0.301 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(2.107 ml, 15.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 물(20 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.1 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.66 g, 70.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.81 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 3H), 5.17 (dd, J = 10.6, 0.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.78 (ddt, J = 9.3, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.50 (td, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 1H); LCMS m/z = 312.21 (M+1, 100%).
데스 클로로 화합물, 즉 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘이 또한 형성되었고, 이를 역상 분취 HPLC에 의해 최종 단계에서 분리하였다.
(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에탄-1-올
Figure pct00166
테트라하이드로퓨란(20 ml) 중의 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-카르브알데히드(2.0 g, 5.99 mmol)의 용액에, 0℃에서 THF 중의 1M 브롬화 메틸마그네슘(3.00 ml, 8.99 mmol)을 첨가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(50 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 ml×2)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 2.2 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(1.85 g, 88%)을 얻었다. LCMS m/z = 350.03 (M+1; 100%).
1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에탄-1-온
Figure pct00167
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 348.03 (M+; 100%).
4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘.
Figure pct00168
THF(40 ml) 중의 브롬화 메틸트리페닐포스포늄(3.85 g, 10.78 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 THF 중의 1M KHMDS(10.78 ml, 10.78 mmol)를 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 이 황색의 현탁액에, 0℃에서 THF(20 ml) 중의 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에탄-1-온(1.5 g, 4.31 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(50 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 2.2 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(0.7 g, 46.9%)을 얻었다. LCMS m/z = 346.03 (M+1; 100%).
(R)-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)(시클로프로필)메탄올
Figure pct00169
표제 화합물을 (S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에탄-1-올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성되었다. LCMS m/z = 375.91 (M+; 100%).
((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)(시클로프로필)메탄온
Figure pct00170
표제 화합물을 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에탄-1-온의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.79 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.79 (ddd, J = 9.5, 5.3, 1.4 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.96 - 0.74 (m, 4H); LCMS m/z = 373.97 (M+; 100%).
4-클로로-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(1-시클로프로필비닐)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00171
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.67 (s, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.35 (m, 2H), 4.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 9.3, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H), 1.42 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.56 - 0.52 (m, 2H); LCMS m/z = 372.2 (M+; 100%).
4-클로로-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-요오드프롭-1-엔-1-일)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00172
THF(20 ml) 중의 브롬화 (1-요오드에틸)트리페닐포스포늄(4.08 g, 7.49 mmol, WO2004/9574, A1에 기술된 것과 동일한 반응 프로토콜을 따라 합성됨)의 현탁액에, -25℃에서 NaHMDS(7.49 ml, 7.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 적색의 용액을 -25℃에서 10분 동안 교반하였다. THF(20 ml) 중의 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-카르브알데히드(1.00 g, 3.00 mmol)의 용액을 -30℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.04 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.79 g, 55.9%)을 얻었다. LCMS m/z = 471.80 (M+; 100%).
7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00173
표제 화합물을 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-4-클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 587.82(M+; 100%).
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)메탄올
Figure pct00174
표제 화합물을 ((3aR,6R,6aS)-6-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 6.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.90 (dt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.54 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 0.92 (ddd, J = 9.0, 5.0, 1.3 Hz, 1H), 0.85 (q, J = 4.7, 4.3 Hz, 1H); LCMS m/z = 350.03 (M+; 100%).
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-카르브알데히드
Figure pct00175
표제 화합물을 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. LCMS m/z = 348.03 (M+; 100%).
4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00176
표제 화합물을 4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (s, 1H), 6.38 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 10.6, 1.1 Hz, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.56 - 1.51 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 - 1.26 (m, 1H), 1.19 - 1.12 (m, 1H); LCMS m/z = 346.03 (M+; 100%).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00177
표제 화합물을 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제조에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.87 - 5.74 (m, 2H), 5.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.61 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 2H); LCMS m/z = 327.1 (M+1; 100%).
3-브로모-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00178
9-BBN(0.5 몰, 6.29 ml, 3.15 mmol) 중의 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.25 g, 0.787 mmol)을 N2 대기 하에서 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 물(0.5 ml) 중의 제삼인산칼륨(0.685 g, 3.93 mmol)을 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. THF(1 ml) 중의 3-브로모-7-요오드-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(0.369 g, 0.787 mmol)의 용액을 첨가한 다음, PdCl2(dppf)(0.058 g, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하고, 물(10 ml)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(10 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.35 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 15%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.25 g, 48.1%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H). LCMS m/z = 658.89, 661.64 (M-2, M+1, 100%).
표 5의 중간체를 적절한 출발 물질를 사용해서 3-브로모-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 합성하였다.
[표 5]
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00184
9-BBN(0.5 몰, 4.36 ml, 2.178 mmol) 중의 4-클로로-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-비닐-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.242 g, 0.762 mmol)을 N2 대기 하에서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 물(0.5 ml) 중의 제삼인산칼륨(0.578 g, 2.72 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. THF(0.5 ml) 중의 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민(0.150 g, 0.544 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(0.035 g, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(10 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.345 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 35%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.16 g, 57.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56 - 5.51 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 514.2 (M+, 100%).
표 6의 중간체를 적절한 출발 물질를 사용해서 3-클로로-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-5-플루오로퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 합성하였다.
[표 6]
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00195
9-BBN(0.5 몰, 25.6 ml, 12.81 mmol) 중의 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(1 g, 3.20 mmol)을 N2 대기 하에서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 물(2 ml) 중의 제삼인산칼륨(3.40 g, 16.01 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. THF(12 ml) 중의 7-브로모-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민(0.882 g, 3.20 mmol)의 용액을 첨가한 다음, PdCl2(dppf)(0.234 g, 0.320 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(10 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 5%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연노란색의 반고체로서 표제 화합물(1.3 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.46 - 1.41 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.94 - 0.92 (m, 1H), 0.77 - 0.68 (m, 1H); LCMS m/z = 509.06 (M+, 20%).
표 7의 중간체를 적절한 출발 물질를 사용하고 적합한 온도에서 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 합성하였다.
[표 7]
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-N-이소프로필퀴놀린-2-아민
Figure pct00202
9-BBN(0.5 몰, 3.84 ml, 1.921 mmol) 중의 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민(150 mg, 0.480 mmol)을 N2 대기 하에서 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 물(0.5 ml) 중의 제삼인산칼륨(510 mg, 2.401 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. THF(3 ml) 중의 7-브로모-N-이소프로필퀴놀린-2-아민(0.127 g, 0.480 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II)(6.26 mg, 9.60 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(10 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 1.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 50% 7N NH3/MeOH의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연노란색의 반고체로서 표제 화합물(0.12 g, 50.1%)을 얻었다. LCMS m/z = 499.2 (M+1, 40%).
표 8의 중간체를 적절한 출발 물질를 사용하고 적합한 온도에서 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-N-이소프로필퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 합성하였다.
[표 8]
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
3-브로모-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00207
9-BBN(0.5 몰, 87 ml, 43.7 mmol) 중의 4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2.9 g, 8.74 mmol)을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 물(45 ml) 중의 제삼인산칼륨(5.57 g, 26.2 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. THF(60 ml) 중의 3-브로모-7-요오드-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(4.72 g, 10.05 mmol)의 용액을 첨가한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.357 g, 0.437 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 3.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 30%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(3.1 g, 52.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 1H); LCMS m/z = 674.1 (M-1, 100%).
표 9의 중간체를 적절한 출발 물질를 사용해서 3-브로모-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-)피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 합성하였다.
[표 9]
Figure pct00208
Figure pct00209
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-8-플루오로퀴놀린-2-아민
Figure pct00210
9-BBN(0.5 몰, 9.16 ml, 4.58 mmol) 중의 4-클로로-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-디메틸-3b-비닐헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.38 g, 1.145 mmol)을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 물(6 ml) 중의 제삼인산칼륨(0.729 g, 3.44 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. THF(30 ml) 중의 7-브로모-8-플루오로퀴놀린-2-아민(0.304 g, 1.26 mmol)의 용액을 첨가한 다음, [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.022 g, 0.034 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.5 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 50%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.12 g, 21.21%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.54 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.99 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 0.83 - 0.77 (m, 1H); LCMS m/z = 494 (M+, 100%)
표 10의 중간체를 적절한 출발 물질를 사용하고 적합한 온도에서 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-8-플루오로퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 합성하였다.
[표 10]
Figure pct00211
Figure pct00212
7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에톡시)-N-메틸퀴놀린-2-아민
Figure pct00213
0℃에서 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에탄-1-올(0.2 g, 0.596 mmol), 2-(메틸아미노)퀴놀린-7-올(0.145 g, 0.834 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.469 g, 1.787 mmol)의 교반 용액에 DEAD(0.283 ml, 1.787 mmol)를 천천히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.1 g, 34.1%)을 얻었다. LCMS m/z = 492.2 (M+, 100%).
7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메톡시)-N-메틸퀴놀린-2-아민
Figure pct00214
THF(20 ml) 중의 ((3aR,6R,6aS)-6-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-6,6a-디하이드로-3aH-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)메탄올(0.25 g, 0.777 mmol), 2-(메틸아미노)퀴놀린-7-올(0.338 g, 1.942 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.611 g, 2.331 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DEAD(0.369 ml, 2.331 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 70%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.2 g, 53.9%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.51 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.55 - 5.42 (m, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 2H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); LCMS m/z = 479.3 (M+1, 100%).
3-브로모-7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)메톡시)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00215
THF(8 ml) 중의 ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)메탄올(0.09 g, 0.268 mmol), 3-브로모-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-올(0.106 g, 0.295 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.176 g, 0.670 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DEAD(0.106 ml, 0.670 mmol)를 적가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 60%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.12 g, 66.1%)을 얻었다. LCMS m/z = 677.97 (M+1, 100%).
3-브로모-7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)프롭-1-엔-2-일)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00216
DMF(4 ml)와 물(1 ml) 중의 4-클로로-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-요오드프롭-1-엔-1-일)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(0.12 g, 0.254 mmol), 트리페닐포스핀(6.67 mg, 0.025 mmol), 3-브로모-N-(4-메톡시벤질)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린-2-아민(0.179 g, 0.382 mmol), 탄산나트륨(0.054 g, 0.509 mmol) 및 Pd(OAc)2(2.86 mg, 0.013 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.3 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 15%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.13 g, 74.4%)을 얻었다. LCMS m/z = 687.98 (M+1, 100%).
N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-N2-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2,7-디아민
Figure pct00217
메탄올(5 ml) 중의 (3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-카르브알데히드(0.18 g, 0.563 mmol)와 N2-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2,7-디아민(0.157 g, 0.563 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 아세트산(0.1 mL)을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 시아노수소화붕소나트륨(0.106 g, 1.689 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(15 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물(30 ml), 포화 수성 중탄산나트륨(30 ml) 및 염수(30 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 0.2 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 15%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연노란색의 고체로서 표제 화합물(0.15 g, 45.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z = 583.4 (M+, 100%).
N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)-N2-(4-메톡시벤질)-N7-메틸퀴놀린-2,7-디아민
Figure pct00218
DMF(2 ml) 중의 N2-(4-메톡시벤질)-N7-메틸퀴놀린-2,7-디아민의 교반 용액에, 0℃에서 K2CO3(0.058 g, 0.420 mmol)를 천천히 첨가한 다음, ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(0.1 g, 0.210 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.3 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 7%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 무색의 오일로서 표제 화합물(0.025 g, 19.93%)을 얻었다. LCMS m/z = 597.29 (M+, 80%).
7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸)티오)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00219
0℃에서 DMSO(3 ml) 중의 2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-티올(125 mg, 0.422 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(302 mg, 0.928 mmol)와 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(201 mg, 0.422 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.3 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 20%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.112 g, 44.3%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 3H), 6.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS m/z = 600.21 (M+, 100%).
3-클로로-7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에톡시)-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00220
THF(10 ml) 중의 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에탄-1-올(0.7 g, 2.085 mmol), 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-올(0.416 g, 1.251 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.640 g, 6.25 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 DEAD(0.990 ml, 6.25 mmol)를 적가하고 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 이 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 15%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.5 g, 36.9% 수득률)을 얻었다. LCMS m/z = 650.3 (M+, 100%).
3-클로로-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메톡시)-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00221
0℃에서 DMF(4 ml) 중의 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메틸4-메틸벤젠설포네이트(272 mg, 0.571 mmol)와 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-올(190 mg, 0.571 mmol)의 용액에 탄산세슘(558 mg, 1.713 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 찬 얼음물(20 ml)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 갈색의 고체로서 표제 화합물(300 mg, 83%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 3H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS m/z = 636.34 (M+, 100%).
표 11의 중간체를 적절한 출발 물질를 사용하고 적합한 온도에서 3-클로로-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메톡시)-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 합성하였다.
[표 11]
Figure pct00222
Figure pct00223
3-클로로-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,6a-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메톡시)-5-플루오로-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00224
톨루엔(2 ml) 중의 ((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2,6a-트리메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)메탄올(250 mg, 0.745 mmol)과 3-클로로-5-플루오로-2-((4-메톡시벤질)아미노)퀴놀린-7-올(297 mg, 0.893 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(234 mg, 0.893 mmol)을 첨가하고 5분 동안 교반한 다음, 25℃에서 DEAD(0.118 ml, 0.745 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공내에서 제거하고, 수득된 잔류물을 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트의 기울기 용리(0 내지 50%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(420 mg, 87%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 2H), 6.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS m/z = 650.34 (M+, 100%).
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-N-메틸퀴놀린-2-아민
Figure pct00225
디옥산(3 ml) 중의 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-N-메틸퀴놀린-2-아민(0.100 g, 0.210 mmol)의 혼합물에 25℃에서 암모니아수(0.227 ml, 10.50 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.15 g의 미정제 화합물을 얻었다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 5%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.07g, 73%)을 얻었다. LCMS m/z = 457.2 (M+1; 40%).
표 12의 중간체를 적절한 출발 물질{암모니아수(수성 NH3) 대신, MeOH 중의 7N NH3가 또한 사용될 수 있음}를 사용해서 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-N-메틸퀴놀린-2-아민을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 합성하였다.
[표 12]
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
7-(1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)프로판-2-일)-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민
Figure pct00248
EtOH(15 ml) 중의 7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)프롭-1-엔-2-일)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(0.05 g, 0.075 mmol), 포름산암모늄(0.331 g, 5.24 mmol) 및 Pd/C(0.024 g, 0.225 mmol)의 혼합물을 75℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.06 g의 미정제 화합물을 얻었다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 5%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.042 g, 95%)을 얻었다. LCMS m/z = 591.29 (M+1, 100%).
실시예
실시예-1: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-1)
Figure pct00249
TFA(3.96 ml, 51.4 mmol) 중의 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(0.220 g, 0.343 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공내에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 MeOH(5 ml)에 용해시켰다. K2CO3(0.142 g, 1.029 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액(filtrate)을 감압 하에 농축시켜 0.27 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 7%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.03 g, 18%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H); LCMS m/z = 483.01 (M+2, 90%).
표 13의 실시예를 적절한 출발 물질(TFA 대신, 3N HCl/MeOH가 또한 사용될 수 있음)를 사용해서 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다.
[표 13]
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
실시예-2: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-23)
Figure pct00260
TFA(1.004 ml, 13.03 mmol) 중의 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸-3a,6a-디하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]디옥솔-6-일)에틸)-3-플루오로퀴놀린-2-아민(0.060 g, 0.130 mmol)의 혼합물을 N2 대기 하에서 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3(20 ml)의 찬 얼음 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 0.12 g의 미정제 화합물을 얻었다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(25 mg, 45.6% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H); LCMS m/z = 420.92 (M+, 100%).
표 14의 실시예는 적절한 출발 물질(TFA 대신, 수성 TFA 또는 FeCl3.DCM이 또한 적절한 온도에서 사용될 수 있음)를 사용해서 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다.
[표 14]
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
실시예-3: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-46)
Figure pct00272
에탄올(40 ml) 중의 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올(311 mg, 0.684 mmol)과 수산화팔라듐(168 mg, 0.239 mmol)의 혼합물을 수소 대기(60 psi) 하에서 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공내에서 농축시켜 0.32 g의 미정제 화합물을 얻었다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 암모니아(methanolic ammonia)의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(7 mg, 2.4% 수득률)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.48 - 2.26 (m, 2H). LCMS m/z = 420.98 (M+, 50%).
실시예-4: (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-47)
Figure pct00273
MeOH(2 ml) 중의 (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올(30 mg, 0.066 mmol), Pd-C(1.755 mg, 1.649 μmol) 및 포름산암모늄(16.63 mg, 0.264 mmol)의 혼합물을 78℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공내에서 농축시켜 0.32 g의 미정제 화합물을 얻었다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 암모니아의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(9 mg, 32.5%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 3H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 3H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.96 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.54 (d, J = 10.1 Hz, 2H); LCMS m/z = 420.98 (M+, 90%).
실시예-5: (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-48)
Figure pct00274
0℃에서 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸테트라하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b(3aH)-일)에틸)-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-2-아민(4.5 g, 8.84 mmol)에 TFA(44.3 ml, 575 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 대기 하에서 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 30℃에서 진공내에서 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(50 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 진공내에서 농축시켜 5.1 g의 미정제 화합물을 제공하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 10%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 연갈색의 고체로서 표제 화합물(2.8 g, 67.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 4H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.52 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 16.1, 11.3, 5.3 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.7, 11.2, 5.6 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 0.57 (q, J = 5.9 Hz, 1H); LCMS m/z = 469.23 (M+1, 50%).
표 15의 실시예를 적절한 출발 물질를 사용해서 (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-(2-(2-아미노퀴놀린-7-일)에틸)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다.
[표 15]
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
실시예-6: (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-73)
Figure pct00288
TFA(55.0 ml, 714 mmol) 중의 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,2-디메틸헥사하이드로시클로프로파[3,4]시클로펜타[1,2-d][1,3]디옥솔-3b-일)에틸)-3-브로모-N-(4-메톡시벤질)퀴놀린-2-아민(2.6 g, 3.97 mmol)을 N2 대기 하에서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공내에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 MeOH(50 ml)에 용해시켰다. K2CO3(0.982 g, 7.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 2.7 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 9%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 백색의 고체로서 표제 화합물(1.35 g, 77%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.13 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.83 (m, 1H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.11 (dt, J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.9, 11.5, 5.6 Hz, 1H), 1.33 - 1.12 (m, 2H); 0.60 - 0.57 (m, 1H). LCMS m/z = 494.99, 496.99 (M+, M+2; 100%).
표 16의 실시예를 적절한 출발 물질를 사용해서 (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다.
[표 16]
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
실시예-7: (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-(4-플루오로페닐)퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올 (화합물-82)
Figure pct00298
밀봉 튜브에서, 디옥산(10 ml) 중의 (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올(100 mg, 0.202 mmol), K2CO3(84 mg, 0.606 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(42.4 mg, 0.303 mmol)의 혼합물을 25℃에서 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(adduct)(16.49 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공내에서 농축시켜 0.15 g의 미정제 화합물을 수득하였다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올의 기울기 용리(0 내지 8%)를 사용하는 redisep® Rf 컬럼의 combiflash(Rf200, Teledyne/Isco) 기기로 정제하여 회백색의 고체로서 표제 화합물(0.025 g, 93.81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.11 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.72 (m, 2H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (td, J = 12.5, 5.6 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 2H), 0.64 - 0.54 (m, 1H); LCMS m/z = 511.09 (M+1; 90%).
표 17의 실시예를 적절한 출발 물질를 사용해서 (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 반응 프로토콜을 따라 합성하였다.
[표 17]
Figure pct00299
생물학적 실시예
생화학적 검정 프로토콜(Biochemical assay protocol) 1
PRMT5에 대한 화합물의 억제 효과를 생화학적 검정에서 HTRF 검출 기술을 사용하여 평가하였다. 비오티닐화된(biotinylated) H4R3(잔류물 1-21)을 기질로 사용하였다. 화합물을, 20 mM 바이신(Bicine), pH 7.6, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.01% 치킨 알부민(Chicken albumin) 및 0.01% Tween-20을 함유하는 검정 완충액(assay buffer)에서 실온에서 30분 동안 384-웰 플레이트의 웰당 15~25 ng의 PRMT5:MEP50으로 전배양하였다. 1 μM의 SAM과 50 nM의 비오티닐화된 H4R3을 첨가하여 반응을 개시하였다. 총 검정 부피(assay volume)는 15 ㎕였다. 반응을 실온에서 120분 동안 계속하였다. 이어서, 모두 HTRF 검출 완충액으로 제조된, 스트렙타비딘-Eu 크립테이트(Streptavidin-Eu cryptate), 항-토끼(anti-rabbit) IgG-XL-665, 히스톤 H4R3 디메틸 대칭(H4R3me2s) 다클론 항체를 함유하는 검출 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 추가 배양하였다. HTRF 신호를 PHERAStar 마이크로플레이트 리더에 기록하였다. 665 nm와 620 nm에서 얻어진 신호의 비(ratio)를 사용하여 화합물의 백분율 억제(percent inhibition)를 다음과 같이 계산하였다:
%억제 = 100 - ((시험 비 - 음성 대조군 비) / (양성 대조군 비 - 음성 대조군 비) * 100) 여기에서,
양성 대조군 = PRMT5 + SAM + H4R3
음성 대조군 = PRMT5 + H4R3
생화학적 검정 프로토콜 2
PRMT5에 대한 화합물의 억제 효과를 생화학적 검정에서 HTRF 검출 기술을 사용하여 평가하였다. 비오티닐화된 H4R3(잔류물 1-21)을 기질로 사용하였다. 화합물을, 20 mM 바이신, pH 7.6, 25 mM NaCl, 2 mM DTT, 0.01% 치킨 알부민 및 0.01% Tween-20을 함유하는 검정 완충액에서 실온에서 30분 동안 384-웰 플레이트의 웰당 2.5 ng의 PRMT5:MEP50으로 전배양하였다. 1 μM의 SAM과 50 nM의 비오티닐화된 H4R3을 첨가하여 반응을 개시하였다. 총 검정 부피는 15 ㎕였다. 반응을 실온에서 4시간 동안 계속하였다. 이어서, 모두 HTRF 검출 완충액으로 제조된, 스트렙타비딘-Eu 크립테이트, 항-토끼 IgG-XL-665, 히스톤 H4R3 디메틸 대칭(H4R3me2s) 다클론 항체를 함유하는 검출 용액을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 추가 배양하였다. HTRF 신호를 PHERAStar 마이크로플레이트 리더에 기록하였다. 665 nm와 620 nm에서 얻어진 신호의 비를 사용하여 화합물의 백분율 억제를 다음과 같이 계산하였다:
%억제 = 100 - ((시험 비 - 음성 대조군 비) / (양성 대조군 비 - 음성 대조군 비) * 100) 여기에서,
양성 대조군 = PRMT5 + SAM + H4R3
음성 대조군 = PRMT5 + H4R3
Figure pct00300
SDMA 억제 검정(SDMA inhibition assay)
프로토콜
Z-138 세포(ATCC, CRL-3001TM)를 투명하고 편평한 바닥의 조직 배양 등급 48-웰 플레이트에 1백만 개의 세포/웰의 밀도로 시딩(seed)하였다. 세포를 48시간의 기간 동안 다양한 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 1X CST 용해 완충액(Lysis buffer)(Cell Signaling Technology, USA)을 사용하여 세포 용해물(cell lysate)을 제조하고, pH 9.6 탄산염 완충액 중의 500 ng/웰/50 ㎕의 용해물을 96-웰 Maxisorb 플레이트 위에 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 0.05% Tween 20을 함유하는 1×PBS로 플레이트를 두 번 세척하고, 주위 온도에서 1시간 동안 1% BSA로 차단하였다. 또한, 주위 온도에서 2시간 동안 일차 항체(항-SDMA 항체; CST#13222s)로 플레이트를 먼저 항온처리한 다음, 중간에 2번의 간헐적인 세척 단계를 두고, 주위 온도에서 1시간 동안 HRP-복합 이차 항체로 항온처리하였다.
루미네선스(luminescence) 기반 검출을 위해, HRP 기질(1:1 비율의 기질 A + 기질 B)을 첨가한 다음, 30분 후 SynergyTM 2 리더(Biotek, USA)로 루미네선스를 판독하였다.
흡광도(absorbance) 기반 검출을 위해서는, TMB 기질을 첨가한 다음, 발색 후 STOP 용액(2N H2SO4)을 첨가하고, SynergyTM 2 리더(Biotek, USA)로 흡광도(여기 450 nm 및 방출 540 nm)를 측정하였다.
SDMA의 %억제를 아래 식에 따라 0.1% DMSO만을 갖는 배지를 함유하는 비히클 대조군 샘플(vehicle control samples)에 관하여 계산하였다.
(비처리된 대조군의 평균 - 시험의 평균) × 100
비처리된 대조군의 평균
그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism)(Graph Pad software, Inc, USA)을 사용하는 비선형 회귀 분석으로 개별 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
Figure pct00301
항암 활성 검정(anticancer activity assay)
Z-138 세포를 배양 배지(IMDM + 10% FBS)에 웰당 2000~3000개의 세포의 밀도로 시딩하였다. PANC-1(ATCC, CRL-1469TM)과 MIA PaCa-2(ATCC, CRL-1420TM) 세포를 배양 배지(DMEM + 10% FBS)에 웰당 200~300개의 세포의 밀도로 시딩하였다. 세포를 불투명하고 편평한 바닥의 조직 배양 등급 96-웰 플레이트에 시딩하고, Z-138 세포(현탁액)를 시딩하고 다양한 농도의 시험 화합물로 같은 날에 처리하였다. 부착성인 PANC-1과 MIA PaCa-2 세포를 표준 세포 배양 조건(37℃, 5% CO2)에서 밤새 정착시켰다. 다음날, 세포를 다양한 농도의 시험 화합물로 처리하였다. 세포를 Z-138 세포, PANC-1 세포 및 MIA PaCa-2 세포 각각에 대해서, 96시간, 7일 및 10일의 기간 동안 시험 화합물로 처리하였다. 세포 생존력(cell viability)을 제조사의 지시에 따라 CellTiterGloTM(Promega, USA)를 사용하여 평가하였다. 상대 광 단위(Relative Light Unit, RLU)는 SynergyTM 2 리더(Biotek, USA)로 판독하였다. 검정은 세포 생존력의 지표로서 세포 ATP를 측정한다. RLU는 각각의 웰에서 생존 가능한 세포의 수에 비례한다.
세포 생존력의 %억제를 아래 식에 따라 0.1% DMSO만을 갖는 배지를 함유하는 비히클 대조군 샘플에 관하여 계산하였다.
(비처리된 대조군의 평균 - 시험의 평균) × 100
비처리된 대조군의 평균
그래프 패드 프리즘(Graph Pad software, Inc, USA)을 사용하는 비선형 회귀 분석으로 개별 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
항암 검정 (Z-138)
Figure pct00302
항암 검정 (Panc-1)
Figure pct00303
항암 검정 (MiaPaCa-2)
Figure pct00304
생체내 효능 실험
외투 세포 림프종에 대한 종양 이종이식(tumor xenograft)을 미국 잭슨 연구소(The Jackson Laboratory, USA)에서 구입한 7~11주 사이 연령의 암컷 NOD.CB17-Prkdc<scid>/J 마우스의 오른쪽 옆구리(right flank)에 세포를 주사함으로써 확립하였다. 모든 동물 연구 제안은 실험을 시작하기 전에 동물 윤리 위원회(Institutional Animal Ethics Committee, IAEC)에 의해 검토 및 승인되었다.
Z-138 이종이식
Z-138 이종이식 마우스 모델의 경우, Z-138 세포(ATCC® CRL-3001™)를 10% FBS가 보충된 IMDM 배지에서 성장시켰다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 표준 조건 하에 배양하였다. 종양을 생성하기 위해, IMDM 배지 중 Z-138 세포를 1:1의 비로 Matrigel(Corning® Matrigel® 기저막 매트릭스(Basement Membrane Matrix))과 혼합하였다. 200 ㎕ 부피의 10×106 세포를 각 마우스에 피하 주사하여 종양을 확립하였다. 종양이 100 내지 120 mm3의 평균 부피에 도달하면, 마우스를 8~10마리 마우스의 치료 군으로 무작위 추출하였다. 치료를 무작위 추출 당일에 개시하고, 연구가 끝날 때까지 계속하였다. 비히클 및 시험 화합물 치료 군은 하루에 두 번 마우스마다 10 mL/kg의 적용 부피로 위관 튜빙(gavage tubing)을 사용하여 각각의 치료약을 경구 투여하였다.
마우스를 22+3℃의 실온, 습도 50+20% 및 12/12시간 명/암 주기에서 개별 환기 케이지(individually ventilated cages, IVC)에 수용하였다. 모든 실험 활동은 무균성(sterility)을 보장하기 위해 생물 안전 작업대(biosafety cabinet) 안에서 수행하였다.
종양 크기는 종양이 감지할 수 있게 되었을 때 디지매틱(Digimatic) 버니어 캘리퍼(Mitutoyo, Japan)로 측정하였다. 종양 부피(T.V.)를 식을 사용하여 계산하였다.
종양 부피(mm3) = (L × W2) / 2
여기에서, L: 종양의 길이, W: 종양의 너비 (밀리미터 단위)
종양 성장 억제 백분율(% TGI)을 식을 사용하여 계산하였다:
% TGI = [1 - (Tf - Ti)/(Cf - Ci)] × 100
여기에서, Tf와 Ti는 최종 및 초기 종양 부피(시험 화합물)이고, Cf와 Ci는 각각 최종 및 초기 평균 종양 부피(비히클 군)이다.
종양 퇴행(tumor regression) 백분율은 다음과 같이 계산하였다:
% TR: (Ti - Tf)/(Ti) × 100
여기에서, Tf와 Ti는 각각 최종 및 초기 종양 부피이다.
화합물 24, 33b, 및 13은 상기 주어진 검정 절차를 사용하여 Z-138 이종이식 모델에서 종양 성장 억제에 대해 시험되었고; 1 mg/kg 용량에서 38일 후 종양 성장 억제의 %는 100%인 것으로 나타났고, 종양 퇴행은 67~74%였다. 화합물-48은 5 mg/kg 용량으로 시험되었으며, 100% 종양 성장 억제와 63% 종양 퇴화를 나타내었다.

Claims (21)

  1. 일반식(I)을 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체(stereoisomer), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00305

    상기 식에서,
    L1은 -CRaRb-, -NRa-, S, 및 O로부터 선택되고;
    Z는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    Ra와 Rb는 각각의 경우에 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 A는
    Figure pct00306
    로부터 선택되고;
    Rc와 Rd는 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R은 -NR4R5, 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
    R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 -C=C-를 형성하기 위해 결합을 형성하거나; 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판 고리를 형성하고;
    R2'와 R2a는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 각각의 경우에 할로겐, 시아노, 니트로, 치환 또는 비치환된 알킬, -OR6, -NR7R8, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, -C(O)OH, -C(O)O-알킬, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4와 R5는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
    R7과 R8은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R9는 치환 또는 비치환된 알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
    R10은 수소, 할로겐, 및 치환 또는 비치환된 알킬로부터 선택되고;
    'n'은, 0과 4 양쪽 모두를 포함하는, 0 내지 4 범위의 정수이고;
    알킬기가 치환되는 경우, 이는 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(알킬), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a, 및 -C(=O)NR8aR8b로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    헤테로아릴기가 치환되는 경우, 이는 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, -C(=O)R9a, -C(=O)NR8aR8b, -SO2-알킬, -C(=O)OH, 및 -C(=O)O-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    헤테로 고리기가 치환되는 경우, 이는 고리 탄소 원자 또는 고리 헤테로 원자 상에 치환되고, 고리 탄소 원자 상에 치환되는 경우, 이는 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 퍼할로알킬, -OR7a, -C(=O)NR8aR8b, -C(=O)OH, -C(=O)O-알킬, -N(H)C(=O)(알킬), -N(H)R8a, 및 -N(알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되고; 헤테로 고리기가 고리 질소 상에 치환되는 경우, 이는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2(알킬), -C(=O)R9a, 및 -C(=O)O(알킬)로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고; 헤테로 고리기가 고리 황 상에 치환되는 경우, 이는 1 또는 2개의 옥소(=O) 기(들)로 치환되고;
    R7a는 수소, 알킬, 퍼할로알킬, 및 시클로알킬로부터 선택되고;
    R8a와 R8b는 수소, 알킬, 및 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; 그리고
    R9a는 알킬과 시클로알킬로부터 선택됨.
  2. 식(II)의 구조를 갖는 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00307

    상기 식에서,
    고리 A, Z, L1, Ra, Rb, R2', R, R2a, R3, R10 및 'n'은 상기 본원에 정의된 바와 같음.
  3. 식(III)의 구조를 갖는 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00308

    상기 식에서,
    고리 A, Z, L1, Ra, Rb, R2', R, R2a, R3, R10 및 'n'은 상기 본원에 정의된 바와 같음.
  4. 식(IV)의 구조를 갖는 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00309

    상기 식에서,
    X2는 Br 또는 Cl이고;
    L1, Ra, Rb, R1, R2', R2, R, R2a 및 R10은 상기 본원에 정의된 바와 같음.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00310
    로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S, 및 O로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, 시클로프로필, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3, CF3,
    Figure pct00311
    로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R은 수소, -NH2, Cl, -CH(CH3)2, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및
    Figure pct00312
    로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra와 Rb는 수소, 메틸, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2'와 R2a는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10은 수소, -F, 및 메틸로부터 선택되는 것인, 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00313
    로부터 선택되고;
    L1은 -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S 및 O로부터 선택되고; R3은 F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, 시클로프로필, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3, CF3,
    Figure pct00314
    로부터 선택되고; R은 수소, -NH2, Cl, -CH(CH3)2, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및
    Figure pct00315
    로부터 선택되고; Ra와 Rb는 수소, 메틸, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; R2'와 R2a는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되고; R10은 수소, -F, 및 메틸로부터 선택되는 것인, 일반식(I)을 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    화합물은:
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)티오)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올 (화합물-9);
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (2-(2-아미노-3-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-8-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3,5-디클로로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-에틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-메틸퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올; 및
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올로부터 선택되는 것인, 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    화합물은:
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-클로로-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(((2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)옥시)메틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-클로로-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메틸시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-클로로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)프로판-2-일)-5-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-5-(4-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로펜트-3-엔-1,2-디올;
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-5-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올; 및
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-아미노-3-브로모-6-플루오로퀴놀린-7-일)에틸)-4-(4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디올로부터 선택되는 것인, 식(I)의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는,
    이를 필요로 하는 대상체에게 PRMT5 효소의 억제와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하기 위한 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    PRMT5 효소의 억제와 관련된 상기 질병, 장애, 증후군 또는 상태는 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 전립선암(prostate cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas)과 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 삼중 음성 유방암(triple negative breast cancer), 위암(gastric cancer), 대장암(colorectal cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 간세포암(hepatocellular cancer), 흑색종(melanoma), 육종(sarcoma), 입인두 편평 세포 암종(oropharyngeal squamous cell carcinoma), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 표피 편평 세포 암종(epidermal squamous cell carcinoma), 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 자궁내막 암종(endometrial carcinoma) 및 자궁경부암(cervical cancer)인 것인, 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    PRMT5 효소의 억제와 관련된 상기 질병, 장애, 증후군 또는 상태는 암인 것인, 방법.
  19. 치료를 필요로 하는 대상체에서 PRMT5의 억제와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 상태를 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  20. 제19항에 있어서,
    PRMT5의 억제와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 상태는 다형성 교모세포종, 전립선암, 췌장암, 외투 세포 림프종, 비호지킨 림프종과 미만성 거대 B-세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 위암, 대장암, 난소암, 방광암, 간세포암, 흑색종, 육종, 입인두 편평 세포 암종, 만성 골수성 백혈병, 표피 편평 세포 암종, 비인두 암종, 신경모세포종, 자궁내막 암종 및 자궁경부암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
  21. 제19항에 있어서,
    PRMT5의 억제와 관련된 질병, 장애, 증후군 또는 상태는 암인 것인, 용도.
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