JP2015007140A - 3−デアザネプラノシン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】構造式Iの化合物、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはこれらいずれかの塩であって、(1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、または(1R,2S,3R)-3-(4-アミノ-lH-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-l-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、または(±)-(1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1,2-シクロペンタンジオール塩酸塩、または3-デアザアステロマイシンでない化合物であって、少なくとも約15%のE2F1誘導性アポトーシスを活性化する活性を示す、前記化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または塩。
【選択図】なし
Description
X及びYは、個別に、CまたはOであり、
Aは、CまたはNであり;
下式:
R1及びR2は、個別に、存在しないか、または、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル-Z-、及び任意に置換されたアリール-Z-からなり、ここで、ZがN、O、S、またはSiである群より選択され、あるいは、R1及びR2は、共に、任意に置換された炭化水素ブリッジまたは任意に置換されたα,ω-ジオキサ炭化水素ブリッジを、XとYとの間に形成し;
R3及びR4は、個別に、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル-Z'-、及び任意に置換されたアリール-Z'-からなり、ここで、Z'がN、O、S、またはSiである群より選択され、あるいは、R3及びR4は、共に、任意に置換された炭化水素ブリッジまたは任意に置換されたα,ω-ジオキサ炭化水素ブリッジを、その結合する二つの炭素原子の間に形成し;
R5及びR6は、個別に、水素、任意に置換されたアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群より選択され、あるいは、R5及びR6は、その結合する窒素原子と共に、任意に置換されたアザシクロアルキル基を形成する]
の化合物、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはこれらいずれかの製薬上許容される塩であって、XとYとのいずれかまたは両方がOである場合は、下式:
・X及びYは、いずれもCである;
・R1及びR2は、個別に、水素、ハロゲン、脂肪族、アリール脂肪族、またはヒドロカルビル基であって、1乃至8の主鎖炭素原子及び0乃至3のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、Siであるものである(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である);
・R3及びR4は、個別に、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ、 シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、またはアリールシクロアルキルオキシ基であって、0乃至3のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、またはSiであるものであるか(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である)、あるいは、R3及びR4は、その結合する二つの炭素原子の間に、α,ω-ジオキサ炭化水素ブリッジを規定するように連結している;且つ
・R5及びR6は、個別に、水素、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、またはアリール脂環族ヒドロカルビル基であって、0乃至3のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、またはSiである(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である)
であるものであってよい。
・X及びYは、いずれもCである;
・R1及びR2は、個別に、水素またはハロゲン、あるいは脂肪族、アリール脂肪族、ヒドロカルビル基であって、1乃至8の主鎖炭素原子及び、N、O、S、Si、またはハロゲン、例えばClもしくはFであるヘテロ原子を有する基である(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である);
・R3及びR4は、個別に、水素またはハロゲンまたは炭素、あるいは、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂環族、またはアリール脂肪族ヒドロカルビル基であるか、あるいはまた、脂肪族ヒドロカルビルブリッジを規定するように連結していてよい;
・R5及びR6は、個別に、水素、あるいは、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、またはアリール脂環族ヒドロカルビル基であって、N、O、S、またはSiである0乃至3のヘテロ原子を有する基である(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である)
であるものであってよい。
R1は、Hであってよい。
R3及びR4は、いずれもOHであるか、または、共に保護された近接ジオールを形成してもよい。R3及びR4は、共に-OC(Me2)O-基を形成してよい。
X及びYは、いずれもCであり、
Aは、CまたはNであり;
下式:
R1は、Hであり;
R2は、水素及び任意に置換されたアルキルからなる群より選択され、
R3及びR4は、いずれもがOHであるか、あるいは、共に、保護された近接ジオール、例えば、-OC(Me2)O-基を形成し、
R5及びR6は、いずれもHである化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはこれらいずれかの塩(例えば、製薬上許容される塩)が提供される。
i) 3-デアザネプラノシンA(DZNep)コア構造に基づく一連の化合物を開発して、ポリコーム抑制複合体2(PRC2)タンパク質を阻害すること、及び
ii) これらの化合物の生物学的活性をスクリーニングすること
である。したがって、本発明は、概して、3-デアザネプラノシンA(DZNep)のコア構造(構造式1及び2)に基づく化合物及びこれらそれぞれの生物学的活性に関する。
Aは、炭素または窒素であってよく;
X及びYは炭素であってよく;
XとYとの間の結合は、飽和でも不飽和でもよく;
R1及びR2は、個別に、水素、またはハロゲン(例えば、Cl、F)、あるいは脂肪族、アリール脂肪族、ヒドロカルビル基であって、1乃至8の主鎖炭素原子及び0乃至3のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、Siであるものであり(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である);
R3、R4、R5、及びR6は、個別に、水素、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、またはアリール脂環族ヒドロカルビル基であって、0乃至3のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、またはSiであってよく(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である)、ここで、R3及びR4は、任意に連結して脂肪族ヒドロカルビルブリッジを規定してよい。
Aは、炭素または窒素であってよく;
X及びYは炭素であってよく;
R1及びR2は、個別に、水素、またはハロゲン、あるいは脂肪族、アリール脂肪族、ヒドロカルビル基であって、1乃至8の主鎖炭素原子及び0乃至3のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、Siであるものであり(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である);
R3及びR4は、個別に、水素またはハロゲンまたは脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂環族、またはアリール脂肪族ヒドロカルビル基であるか、あるいはまた、脂肪族ヒドロカルビルブリッジを規定するように連結していてよく;
R5及びR6は、個別に、水素、あるいは、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、またはアリール脂環族ヒドロカルビル基であって、0乃至3のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、またはSiであってよい(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である)。
誘導アポトーシスにおける化合物の活性を測定するために二つのアッセイを用いた。第一のアッセイは、E2F1誘導性アポトーシスを活性化するための、化合物の活性を測定する。このアッセイでは、転写因子E2F1を、ER受容体リガンド結合領域で改変した。4-OHTの添加により、ER-E2F1複合体活性を活性化することができよう。DZNepは、E2F1誘導性アポトーシスを誘導することが判明しているため、このアッセイを用いて、新たに誘導した化合物とDZNepとを、この細胞系においてアポトーシスを誘導する性能について比較した。
Cyclopentenyl Carbocyclic Nucleosides as Potential Antiviral Agents Against Orthopoxviruses and SARS J MeJ. Chem., 49, 1140-1148(2006).
b) Yang, M., Zhou, J., Schneller, S. W. The Mitsunobu reaction in preparing 3-deazapurine carbocyclic nucleosides. Tetrahedron 63, 1295-1300(2006).
c) Michel, B. Y., Strazewski, P. Synthesis of(-)-neplanocin A with the highest overall yield via an Efficient Mitsunobu coupling. Tetrahedron 63, 9836-9841(2007).
d) US4,613,666.
3-デアザネプラノシンA塩酸塩(DZnep)(20mg、0.067mmol)、0.5mLのDMF、及びジエチルエーテル中1MのHClを1mLの、5mLのアセトン中の混合物を、室温にて18時間に亘って撹拌した後、トリエチルアミン(TEA)で中和した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、MeOH/TEA/DCM=10:10:80)、18mg(89%)の標題化合物を得た。
1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 8.175(s, 1H), 7.68(d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.12(d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.55(s, 1H), 5.36(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.365(s, 2H), 1.48(s, 3H), 1.35(s, 3H);C15H18N4O3についてのESI MS m/z 理論値:302.14、実測値:303.13(M+H)+
3-デアザネプラノシンA塩酸塩(DZnep)(15mg、0.05mmol)の2mLのMeOH中の溶液に、10mgの10%活性炭担持パラジウムを加えた。懸濁液を、水素雰囲気下で18時間に亘って室温にて撹拌した。この混合物を、セライトのパッドで濾過してパラジウムを除去した。生成物を分取LCMSで収率50%に精製した(二つのジアステレオマーの割合= 1:1)。C12H16N4O3についてのESI MS m/z 理論値:264.12, 実測値:265.11(M+H) +
1mLのMeOH中の(1R,4R,5S)-9-N-[3-(メトキシメチル)-4,5-O,O-イソプロピリデン-2-シクロペンテン-L-イル]-N6,N6-ビス-tert-ブトキシカルボニル)アデニン(16.7mg, 0.032mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の1M HClを1mL加えた。この混合物を、室温にて、18時間に亘って撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、DCMで洗浄し、8mgの標題化合物を得た(80%)。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 8.33(s, 1H), 8.23(s, 1H), 5.90(s, 1H), 5.49(s, 1H), 4.62(d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.37(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32(s, 2H), 3.31(s, 3H); C12H16N5O3についてのHR-MS(ESI+) m/z 理論値:278.1248, 実測値:278.1234(M+H) +、C12H15N5NaO3については、理論値:300.1067, 実測値:300.1053(M+Na) +
実施例5で用いたものと同様の実験操作。化合物9-((3aS,4R,6aR)-2,2,6-トリメチル-4,6a-ジヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミン(9.8mg, 0.02mmol)を加水分解して、5.2mg(92%)の標題化合物を得た。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 8.34(s, 1H), 8.27(s, 1H), 5.66(s, 1H), 5.54(s, 1H), 4.48(m, 1H), 4.32(m, 1H), 1.90(s, 3H); C11H13N5NaO2についてのHR-MS(ESI+) m/z 理論値:270.0962, 実測値:270.0966(M+Na)+
実施例5で用いたものと同様の実験操作。10mg(0.016mmol)の(1R,4R,5S)-9-N-[3-(ベンゾイルオキシメチル)-4,5-O,O-イソプロピリデン-2-シクロペンテン-L-イル]-N6,N6-ビス-(tert-ブトキシカルボニル)アデニンから、5mg(78%)の標題生成物を得た。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 8.34(s, 2H), 8.07(d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.62(t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49(t, J= 7.6Hz, 2H), 6.065(s, 1H), 5.64(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.76(d, J= 5.2Hz, 1H), 4.45(t, J = 5.2Hz, 1H); C18H18N5O4についてHR-MS(ESI+) m/z 理論値:368.1353, 実測値:368.1336(M+H) +、C18H17N5NaO4について 理論値:390.1173, 実測値:390.1155(M+Na) +
2.0mLの無水THF中のシクロペンテノール(84mg, 1mmol)、アデニン(202mg, 1.5mmol)、及びPh3P(524mg, 2mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD, 393μL, 2mmol)を0℃にてアルゴン雰囲気下で加え、この混合物を18時間に亘って室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(シリカゲル, MeOH/DCM=10:90)、120mg(60%)の該当化合物が得られた。1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.32(s, 1H), 7.73(s, 1H), 6.59(s, 1H), 6.25(2d, J = 2.0Hz, 5.6Hz, 1H), 5.86(dd, J = 2.4, 5.6Hz, 1H), 5.69(m, 1H), 2.43-2.65(m, 3H), 1.89(m, 1H); C10H11N5についてのESI MS m/z 理論値:201.10, 実測値:202.05(M+H) +
アセトン-水(2mL-1mL)中の9-(シクロペント-2-エニル)-9H-プリン-6-アミン(36mg, 0.18mmol)の溶液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド(NMO)(42mg, 0.36mmol)を加え、次いでOsO4水溶液(0.1mL, 0.008mmol)を加えた。この混合物を室温にて18時間に亘って撹拌した。反応を、20%のNa2S2O5溶液(1mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。残渣をMeOHで処理してセライトのパッドで濾過した。
濾過及び濃縮の後、残渣を8mLのアセトンに溶解させ、次いで4mLの2,2-ジメトキシプロパン及び触媒量の濃H2SO4を加えた。反応物を、室温にて18時間撹拌した。反応を、TEAでクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲルの分取TLCで精製して(EtOAc/石油エーテル=90:10で溶離)、10mg(0.036mmol)の(3aS,4R,6aR)-異性体及び8mg(0.029)の(3aR,4R,6aS)-異性体を得た。
(3aS,4R,6aR)-異性体
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.35(s, 1H), 7.83(s, 1H), 6.67(brs, 2H), 4.96(s, 2H), 4.86(dd, J = 7.6Hz, 4.4Hz, 1H), 2.53(m, 1H), 2.13(m, 3H), 1.53(s, 3H), 1.34(s, 3H); C13H18N5O2についてのHR-MS(ESI+) m/z 理論値:276.1455, 実測値:276.1444(M+H) +
(3aR,4R,6aS)-異性体
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.31(s, 1H), 8.25(s, 1H), 4.81(m, 2H), 4.69(t, J = 5.2Hz, 1H), 2.39-2.28(m, 1H), 2.17-2.07(m, 2H),1.53(s, 3H), 1.29(s, 3H); C13H18N5O2についてのHR-MS(ESI+) m/z 理論値:276.1455, 実測値:276.1442(M+H) +
実施例5で用いたものと同様の実験操作。9-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンから、90%の収率で対応する生成物を得た。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 8.425(s, 1H), 8.36(s, 1H), 4.51(m, 1H), 4.18(s, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.35-2.26(m, 1H), 2.18-2.09(m, 1H), 1.88-1.80(m, 1H); C10H14N5O2についてのHR-MS(ESI+) m/z 理論値:236.1142, 実測値:236.1134(M+H)+; C10H13N5NaO2については、理論値:258.0962, 実測値:258.0955(M+Na)+
実施例5で用いたものと同様の実験操作。9-((3aR,4R,6aS)-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-アミンから、88%の収率で対応する生成物を得た。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 8.57(s, 1H), 8.39(s, 1H), 5.13(dd, J=14.8Hz, 8.8Hz, 1H), 4.26(dd, J=9.5Hz, 5.1Hz, 1H), 4.17(t, J= 4.8Hz, 1H), 2.35(dd, J = 16.4Hz, 6.8 Hz, 2H), 2.04-1.93(m, 2H); C10H14N5O2についてのHR-MS(ESI+) m/z 理論値:236.1142, 実測値:236.1132(M+H)+; C10H13N5NaO2については理論値:258.0962,実測値:258.0949(M+Na)+
したがって、3-デアザネプラノシンA(DZNep)コア構造に基づく化合物は、ポリコーム抑制複合体2(PRC2)タンパク質を標的とする、より強力な抗癌化合物の開発のための、価値あるリード化合物である。これらの化合物は、リード化合物であるDZNepがヒストン脱アセチル化酵素20(HDAC)阻害剤と相乗的に作用して、悪性クロマチン修飾の効果的な逆転により癌細胞のアポトーシスを誘導することが判明していることから、それ自体が薬剤として、あるいは併用治療薬として、重要でありうる。この併用療法は、大腸癌細胞におけるWnt/β-カテニン情報伝達経路の著しい阻害をもたらし、DZNepとHDAC阻害剤との併用が、ヒトの癌の有効な後成的治療を提供しうることを示唆している。
実施例14:アリステロマイシン(F3)
実施例2に使用されるものと同様の実験操作により、20mg(0.08mmol)のネプラノシンAから、4mg(収率20%)の標題生成物(二つのジアステレオマーの割合=2:1)を得た。標題化合物を分取LCMSにより精製した。C11H15N5O3についてのESI MS m/z 理論値:265.12, 実測値:288.07(M+Na)+
実施例5で用いたものと同様の実験操作。tert-ブチル-9-((3aS,4R,6aR)-4,6a-ジヒドロ-2,2-ジメチル-6-((トリチルオキシ)メチル)-3aH-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-9H-プリン-6-イルカルバメートから、95%の収率で対応する生成物が得られた。1H NMR(MeOD, 400MHz): δ 8.38(s, 1H), 8.36(s, 1H), 6.04(s, 1H), 5.62(s, 1H), 5.20-5.07(m, 2H), 4.68(s, 1H), 4.43(s, 1H); C11H12FN5O2についてのESI MS m/z 理論値:265.10, 実測値:266.06(M+H)+
フローサイトメトリーとしても既知の蛍光活性化細胞分取(FACS)は、この一連の実験においてアポトーシスを測定するために使用された技術である。アポトーシスは、subG1範囲のDNA含量を有する細胞集団によって表示される。これらの化合物の活性を測定するために、発明者は、E2F1依存性アポトーシスの誘発における化合物の活性を測定するために、HCTl 15 ER-E2F1細胞を使用した。このアッセイでは、4-OHTリガンドの添加により、E2F1が活性化される。DZNepは、この系においてOHT-誘導性アポトーシスを活性化することが、これまでに判明している。
得られた予備段階の結果から、6つの候補化合物、D2、D3、F3、G1、I3、及びJ3が、DZNepと類似の活性を示すこと、すなわち、これらが、OHT処理の際にE2F1依存性アポトーシスを誘導できることが確認された。D3は、E2F1依存性アポトーシスの誘発において、DZNepと同程度に有効にアポトーシスを引き起こす性能を示す。イン・ビボ実験により、D3が、DZNepよりも高い最大耐用量(MTD)を有することが示される。結果を図1に図示する。
D3のイン・ビボ有効性及び毒性を、マウスHCT-116直腸結腸癌異種移植片モデルにおいて評価した。
雌の無胸腺B ALB/cヌードマウス(ARC、West Australia)であって、18-20週齢のものに、滅菌水道水、及び19%のタンパク質、5%の脂肪、及び5%の繊維からなる標準的な齧歯動物の食餌を与えた(不断給水した)。前記マウスを、12時間のライトサイクルの、21-22℃及び湿度40-60%の個別の通気換気ケージに収容する。Biologica1Resource Centre, Biopolis(BRC)は、拘束、管理、外科的処置、給餌及び給水調節、及び獣医医療に関する実験動物の世話及び使用のための指針の勧告を遵守している。BRCでの動物の世話及び使用のプログラム(#070276)は、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)に正式認可を受けている。
D3は粉末形体で提供され、滅菌1×PBS中10%のDMSO中に溶解させ、−20℃で貯蔵した。全てのマウスが、体重1kgあたり30-60mgの投薬を、腹腔内注射(ip)によって受ける。
マウスの左脇腹に、5×106のHCT-116ヒト結腸癌の親細胞を皮下移植した。腫瘍を8日間に亘って成長させた後、キャリパーで2、3日に1回モニターした。
第一日目に、ヌードマウスを、各グループに腫瘍体積が確かに均等に分布するように、二つのグループに腫瘍体積によって分けた。各グループには7匹の動物が含まれていた。薬剤治療を第一日目に開始した。D3を、7日間に亘って30mg/kgの投与量で、次の5日間に亘っては一日一回を原則として60mg/kgの投与量でip投与した。別のグループのマウスは、ip経路により媒体のみの投与を受けた。I3が、それぞれ、30mg/kg及び60mg/kgで与えられた。実験を第14日目に終了した。
推定腫瘍体積は、下式:
腫瘍体積(mm3)=(w2×l)/2
を用いて算出されたが、式中、w及びlは、それぞれ、HCT-116癌の幅(mm)及び長さ(mm)である。
化合物の有効性を、治療グループの腫瘍体積を媒体コントロールと比較する、腫瘍成長阻害(TGI)法によって検定した。腫瘍成長阻害%(%TGI)は、以下のように算出される。
%TGI =(Cday a − T day a)(Cday a − Cday 1)×100
式中、
Cday 1 =第一日目のコントロールグループ(媒体)の平均腫瘍体積
Cday a =第a日目のコントロールグループ(媒体)の平均腫瘍体積
Tday a =第a日目の治療グループの平均腫瘍体積
NTRD(非治療関連死)と分類された動物は、TGI算出から除外された。
動物は、第一日目から毎日計量した。マウスを、活動(不活発/活動過多)、皮膚のうるおい/乾燥(hydration/dehydration)、姿勢(例えば円背)、歩行、計量計に乗せられた際の痙攣、体温(例えば触って冷たい)、及び発声を含む、あらゆる不都合な薬剤関連副作用の臨床兆候の有無について、頻繁に検査した。
2標本T検定を用いて、グループ間の体重変化及び腫瘍体積の統計的優位性を決定した。統計的分析は、0.05のpレベルで行った。SPSSを、全ての統計的分析及び図示に用いた。
D3:全処置期間中、明かな体重減少は観察されず(当初の体重の95%超)、D3グループの腫瘍体積は、媒体グループのものよりも統計的に著しく小さかった(p=0.033)。腫瘍成長阻害に関しては、第7、9、12日の時点及び第14日の終了時点では、腫瘍成長阻害は、それぞれ約49%、56%、54%、及び54%である。図2乃至4を参照のこと。
I3:全処置期間中、明かな体重減少は観察されず(当初の体重の95%超)、I3の30mg/kgグループ及び60mg/kgグループの腫瘍体積は、媒体グループのものよりも統計的に著しく小さかった(それぞれ、p=0.037及びp=0.000)。投与量30mg/kgでのI3についての腫瘍成長阻害に関しては、第6、8、10、13日の時点及び第14日の終了時点では、腫瘍成長阻害は、それぞれ約40%、43%、31%、35%、及び34%である。投与量60mg/kgでのI3についての腫瘍成長阻害に関しては、第6、8、10、13日の時点及び第14日の終了時点では、腫瘍成長阻害は、それぞれ約50%、65%、60%、68%、及び63%である。図5乃至7を参照のこと。
Claims (21)
- 下記構造式I:
X及びYは、いずれもCであり、
Aは、CまたはNであり;
下式:
R1及びR2は、個別に、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル-Z-、及び任意に置換されたアリール-Z-からなり、ここで、ZがN、O、S、またはSiである群より選択され、あるいは、R1及びR2は、共に、任意に置換された炭化水素ブリッジをXとYとの間に形成し;
R3及びR4は、個別に、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル-Z'-、及び任意に置換されたアリール-Z'-からなり、ここで、Z'がN、O、S、またはSiである群より選択され、あるいは、R3及びR4は、共に、任意に置換された炭化水素ブリッジまたは任意に置換されたα,ω-ジオキサ炭化水素ブリッジを、その結合する二つの炭素原子の間に形成し;
R5及びR6は、個別に、水素、任意に置換されたアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群より選択され、あるいは、R5及びR6は、その結合する窒素原子と共に、任意に置換されたアザシクロアルキル基を形成する]
の化合物、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはこれらいずれかの塩であって、
(1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、または(1R,2S,3R)-3-(4-アミノ-lH-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-l-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、または(±)-(1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1,2-シクロペンタンジオール塩酸塩、または3-デアザアステロマイシンでない化合物であって、
少なくとも約15%のE2F1誘導性アポトーシスを活性化する活性を示す、前記化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または塩。 - R1及びR2は、個別に、水素、ハロゲン、脂肪族、アリール脂肪族、またはヒドロカルビル基であって、1乃至8の主鎖炭素原子及び0乃至3のヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、Siであるものであり(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である);
R3及びR4は、個別に、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、またはアリールシクロアルキルオキシ基であって、0乃至3のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、またはSiであるものであるか(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である)、あるいは、R3及びR4は、その結合する二つの炭素原子の間に、α,ω-ジオキサ炭化水素ブリッジを規定するように連結しており;更に、
R5及びR6は、個別に、水素、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、またはアリール脂環族ヒドロカルビル基であって、0乃至3のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子が、個別に、N、O、S、またはSiである(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である)、請求項1に記載の化合物。 - X及びYは、いずれもCであり;
R1及びR2は、個別に、水素またはハロゲンまたは炭素、あるいは、脂肪族、アリール脂肪族、またはヒドロカルビル基であって、1乃至8の主鎖炭素原子及び、N、O、S、Siである0乃至3のヘテロ原子を有する基であり(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である);
R3及びR4は、個別に、水素または炭素、あるいは、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂環族、またはアリール脂肪族ヒドロカルビル基であるか、あるいはまた、脂肪族ヒドロカルビルブリッジを規定するように連結しており;更に、
R5及びR6は、個別に、水素、あるいは、脂肪族、脂環族、芳香族、アリール脂肪族、またはアリール脂環族ヒドロカルビル基であって、N、O、S、またはSiである0乃至3のヘテロ原子を有する基である(ここで、前記ヘテロ原子がNまたはSiである場合、これに結合する別の基は、個別に、水素、アリール、または脂肪族である)、請求項1に記載の化合物。 - R1が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R3及びR4が、いずれもOHであるか、または共に保護された近接ジオールを形成する、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、共に-OC(Me2)O-基を形成する、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物。
- 4-OHTの存在下で少なくとも約25%のE2F1誘導性アポトーシスを活性化する活性を示す、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその製薬上許容される塩。
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤TSAと共に、少なくとも約40%の、大腸癌細胞におけるアポトーシス誘導を示す、請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその製薬上許容される塩。
- ポリコーム抑制複合体2(PRC2)タンパク質の機能を阻害しうる、請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその製薬上許容される塩。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその製薬上許容される塩の、治療における使用。
- 前記治療が、後成的治療である、請求項10に記載の使用。
- 下記構造式I:
X及びYは、いずれもCであり、
Aは、CまたはNであり;
下式:
R1及びR2は、個別に、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル-Z-、及び任意に置換されたアリール-Z-からなり、ここで、ZがN、O、S、またはSiである群より選択され、あるいは、R1及びR2は、共に、任意に置換された炭化水素ブリッジをXとYとの間に形成し;
R3及びR4は、個別に、水素、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル-Z'-、及び任意に置換されたアリール-Z'-からなり、ここで、Z'がN、O、S、またはSiである群より選択され、あるいは、R3及びR4は、共に、任意に置換された炭化水素ブリッジまたは任意に置換されたα,ω-ジオキサ炭化水素ブリッジを、その結合する二つの炭素原子の間に形成し;
R5及びR6は、個別に、水素、任意に置換されたアルキル、及び任意に置換されたアリールからなる群より選択され、あるいは、R5及びR6は、その結合する窒素原子と共に、任意に置換されたアザシクロアルキル基を形成する]
の化合物、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはこれらいずれかの塩であって、
(1R,2S,3R)-3-(4-アミノ-lH-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-l-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、または(1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2-ジオールでない化合物であって、
少なくとも約15%のE2F1誘導性アポトーシスを活性化する活性を示す、前記化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、または製薬上許容される塩の、癌の治療のための医薬の製造のための使用。 - (1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル) -1,2-シクロペンタンジオール塩酸塩、あるいはそのエナンチオマーまたはジアステレオマー、あるいはこれらいずれかの塩(例えば、製薬上許容される塩)である、請求項12に記載の使用。
- 請求項12に規定される化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または製薬上許容される塩の、癌の治療のための使用。
- 前記化合物が、(1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1,2-シクロペンタンジオール塩酸塩、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはこれらいずれかの塩(例えば、製薬上許容される塩)である、請求項14に記載の使用。
- 請求項1乃至92のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその製薬上許容される塩を、1つもしくは複数の製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと共に含む、製薬組成物。
- 請求項12に規定される構造式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその製薬上許容される塩、あるいは、請求項12に規定される構造式Iの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその製薬上許容される塩を1つもしくは複数の製薬上許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと共に含む製薬組成物の臨床的有効量を、癌治療を必要とする患者に投与する工程を含む、癌の治療方法。
- 前記化合物が、(1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1,2-シクロペンタンジオール塩酸塩、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはこれらいずれかの塩(例えば、製薬上許容される塩)である、請求項17に記載の方法。
- 癌の治療用の、請求項12に規定される構造(I)の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または製薬上許容される塩。
- (1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、または(1R,2S,3R)-3-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-l-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、あるいはその製薬上許容される塩の、ポリコーム抑制複合体2(PRC2)タンパク質の機能の阻害及びヒストンメチル化のための医薬の製造のための使用。
- (1R,2S,3R)-3-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、または(1R,2S,3R)-3-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-l-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール、あるいはその製薬上許容される塩の、後成的治療のための医薬の製造のための使用。
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