ES2927860T3 - Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos como inhibidores de PRMT5 - Google Patents

Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos como inhibidores de PRMT5 Download PDF

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Prathap Nair
Ganesh Gudade
Sachin Sethi
Dipak Lagad
Chetan Pawar
Mahadeo Tryambake
Chaitanya Kulkarni
Anil Hajare
Balasaheb Gore
Sanjeev Kulkarni
Milind Sindkhedkar
Venkata Palle
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Abstract

La invención se relaciona con compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con la sobreexpresión de la enzima PRMT5 5. La invención también se refiere a métodos para tratar enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con la sobreexpresión de la enzima PRMT5. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos como inhibidores de PRMT5
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos de fórmula (I), a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y a composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades, trastornos o afecciones asociados con la sobreexpresión de la enzima PRMT5. La invención también se refiere a dichos compuestos de fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas de los mismos para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con la sobreexpresión de la enzima PRMT5.
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica los derechos de prioridad de las Solicitudes de Patente Provisionales de la India n.° IN 201721044886, presentada el 13 de diciembre de 2017, IN 201821040029, presentada el 23 de octubre de 2018, e IN 201821024634, presentada el 2 de julio de 2018.
Alcance de la protección
La materia objeto para la que se solicita protección es como se define mediante las reivindicaciones. Cualquier referencia a una "divulgación" que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones tiene fines explicativos y no forma parte de la invención. Cualquier referencia a un método de tratamiento debe interpretarse como una referencia a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Antecedentes de la invención
La metilación de proteínas es una modificación posterior a la traducción común que afecta a la actividad de las proteínas y a su interacción con otras moléculas biológicas. La N-metilación normalmente se produce en los átomos de nitrógeno de los restos de arginina, lisina e histidina, y existen diferentes familias de enzimas que catalizan la reacción de metilación, siendo cada una específica del resto de aminoácido que se metilará.
Una familia de 9 enzimas, llamadas Proteínas arginina N-metil transferasas (PRMT), es responsable de la metilación del grupo guanidinio de la arginina. El grupo guanidinio de la arginina tiene 2 átomos de nitrógeno terminales que se experimentan monometilación o dimetilación. Dependiendo del tipo de dimetilación, las enzimas se clasifican además como de tipo I o de tipo II. Las PRMT de tipo I catalizan la monometilación o la dimetilación asimétrica, mientras que las enzimas de tipo II catalizan la dimetilación simétrica. Algunos de los sustratos que experimentan metilación son histonas, ribonucleoproteínas Sm, MRE11 y proteína 1 de unión a p53.
La metilación de las cadenas laterales de arginina tiene un papel importante que desempeñar en distintas funciones celulares que incluyen la activación de la transcripción, así como la represión de la transcripción, la traducción de ARNm, el corte y empalme de pre-ARNm, el tráfico de proteínas y la transducción de señales. También se produce en innumerables sustratos. La actividad enzimática de las PRMT, por tanto, afecta a procesos celulares como la proliferación celular, la reparación del ADN dañado, así como el ciclo celular y la muerte celular. Se ha demostrado que la hipermetilación mediada por enzimas PRMT conduce a determinadas enfermedades tales como el cáncer (Nature Reviews Cancer 2013, 13, pág. 37; Cellular and Molecular Life Sciences 2015, 72, pág. 2041; Trends in Biochemical Sciences 2011, 36, p633).
En la actualidad, la enzima de tipo II más estudiada es PRMT5, que está conservada en todos los organismos eucariotas. La sobreexpresión de PRMT5 está relacionada con la carcinogénesis y la disminución de la supervivencia del paciente en varias neoplasias malignas humanas (Cell Mol Life Sci., 2015, 72, pág. 2041). La PRMT5 interactúa directamente con proteínas que suelen tener una regulación alterada o estar mutadas en los cánceres, por tanto, un supuesto oncogén (Mol Cell Biol, 2008, 28, pág. 6262). La represión de la transcripción mediada por PRMT5 de genes supresores de tumores como p53, RB-1, ST7, o la regulación al alza de la Ciclina D1, CDK4, CDK6, eLF4E, MITF, FGFR3 se asocian con la oncogénesis tanto en tumores sólidos como en neoplasias hemáticas. La PRMT5 se encuentra en el núcleo, así como en el citoplasma, y su sobreexpresión se ha relacionado con una amplia selección de cánceres que incluyen, pero sin limitación, glioblastoma multiforme (Oncogene, 2017, 36, pág. 263), cáncer de próstata (Oncogene, 2017, 36, pág. 1223) y cáncer de páncreas (Science, 2016, 351, pág.
1214), linfoma de células del manto (Nature Chemical Biology, 2015, 11, pág. 432), linfomas no hodgkinianos y linfoma difuso de linfocitos B grandes (Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, p35534), leucemia mieloide aguda (Leukemia, 2018, 32, pág. 499), leucemia linfoblástica aguda (AACR; Cancer Research 2017;77 (Supl. 13): n.° de resumen 1128), mieloma múltiple (Leukemia, 2018, 32, pág. 996), cáncer de pulmón no microcítico (The Biochemical Journal, 2012, 446, pág. 235), cáncer de pulmón microcítico (AACR; Cancer Research 2017;77(Supl. 13) n.° de resumen DDT02-04), cáncer de mama (Cell Reports, 2017, 21, pág. 3498), cáncer de mama triple negativo (AACR; Cáncer Res 2015;75 (Supl. 15): n.° de resumen 4786), cáncer gástrico (Intemational Journal of Oncology, 2016, 49, pág. 1195), cáncer colorrectal (Oncotarget, 2015, 6 , pág. 22799), cáncer de ovario (J Histochem Cytochem 2013, 61, pág. 206), cáncer de vejiga (Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270), cáncer hepatocelular (Oncology Reports, 2018, 40, p536), melanoma (PLoS One, 2013, 8 , e74710; J Clin Invest. 2018, 128, p517), sarcoma (Oncology Letters, 2018, 16, pág. 2161), carcinoma epidermoide orofaríngeo (Oncotarget, 2017, 8 , pág. 14847), leucemia mielógena crónica (J Clin Invest, 2016, 126, pág. 3961), carcinoma espinocelular (Carcinogenesis, 2017, 38, pág. 827), carcinoma nasofaríngeo (Oncology Reports, 2016, 35, pág. 1703), neuroblastoma (Molecular Oncology, 2015, 9, pág. 617), carcinoma endometrial (Gynecol Oncol., 2016, 140, pág. 145), cáncer cervical (Pharmazie, 2018, 73, pág. 269). Estos hallazgos han conducido a investigaciones adicionales que muestran que la inhibición de PRMT5 reduce la proliferación celular (Molecular and Cellular Biology 2008, 28, pág. 6262, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288 , p35534).
Los inhibidores de las arginina metiltransferasas fueron desvelados por primera vez en 2004 por Cheng et al. en Journal of Biological Chemistry - Vol. 279 (23), pág. 23892. Desde entonces, se han desvelado otros diversos compuestos y sustancias que tienen una mayor selectividad hacia las arginina metil transferasas de tipo I o de tipo II. Otras publicaciones que desvelan moléculas pequeñas como inhibidores en relación con PRMT5 son: WO2011077133, WO2011079236, WO2014100695, WO2014100716, WO2014100719, WO2014100730, WO2014100734, WO2014128465, WO2014145214, WO2015200677, WO2015200680, WO2015198229, WO2016022605, WO2016034671, WO2016034673, WO2016034675, WO2016038550, WO2016135582, WO2016145150, WO2016178870, WO2017032840 y ACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6 , pág. 408.
Sumario de la invención
De acuerdo con un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000003_0001
en donde,
L1 se selecciona de -CRaRb-, -NRa-, S y O;
Z=CH o N;
Ra y Rb se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
el anillo A se selecciona de,
Figure imgf000003_0002
Rc y Rd se seleccionan de alquilo sustituido o no sustituido, o junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-C6;
R se selecciona de -NR4R5, hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un enlace para formar un -C=C-; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopropano;
R2' y R2a, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;
R3 se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, -OR6, -NR7R8, cicloalquilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo; R9 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo sustituido o no sustituido; "n" es un número entero en el intervalo de 0 a 4, ambos inclusive;
cuando un grupo alquilo está sustituido, está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo (=O), halógeno, ciano, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a y -C(=O)NR8aR8b;
cuando el grupo heteroarilo está sustituido, está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, -C(=O)R9a, -C(=O)NR8aR8b, -SO2-alquilo, -C(=O)OH y -C(=O)O-alquilo;
cuando el grupo heterociclo está sustituido, está sustituido bien en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo del anillo, y cuando está sustituido en un átomo de carbono del anillo, está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo (=O), halógeno, ciano, alquilo, cicloalquilo, perhaloalquilo, -OR7a, -C(=O)NR8aR8b, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo, -N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R8a y -N(alquilo)2; y cuando el grupo heterociclo está sustituido en un nitrógeno del anillo, está sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -SO2(alquilo), -C(=O)R9a y -C(=O)O(alquilo); cuando el grupo heterociclo está sustituido en un azufre del anillo, está sustituido con 1 o 2 grupos oxo (=O);
R7a se selecciona de hidrógeno, alquilo, perhaloalquilo y cicloalquilo;
cada R8a y R8b se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
R9a se selecciona de alquilo y cicloalquilo.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención expuestas a continuación son solo de naturaleza ilustrativa y no pretenden limitar el alcance de la invención. Otras características, objetos y ventajas de las invenciones serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
De acuerdo con una realización, la invención proporciona compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000004_0001
en donde,
el anillo A, Li, Z, Ra, Rb, R2', R, R2a, R3, R10 y "n" son como se han definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona compuestos que tienen la estructura de Fórmula (III), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000004_0002
en donde,
el anillo A, L1, Z, Ra, Rb, R2', R, R2a, R3, R10 y "n" son como se han definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con una realización, la invención proporciona compuestos que tienen la estructura de Fórmula (IV), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000005_0001
en donde,
X2 es Br o Cl;
Li Ra, Rb, R1, R2', R2, R, R2a y R10 son como se han definido anteriormente en el presente documento.
De acuerdo con una realización de la invención, Rc y Rd se seleccionan independientemente de alquilo sustituido o no sustituido, o Rc y Rd, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclobutilo.
En determinada realización, Rc y Rd se seleccionan independientemente de metilo, o Rc y Rd, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo ciclobutilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y ciclopropilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R3 se selecciona de halógeno, ciano, -OR6, -NR7R8, alquilo sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R3 se selecciona independientemente de -F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, ciclopropilo, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3,
Figure imgf000005_0003
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R2' y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo. En cualquiera de las realizaciones anteriores, R se selecciona de hidrógeno, halógeno, -NR4R5, y alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo y heteroarilo sustituido o no sustituido.
En determinadas realizaciones, R se selecciona de hidrógeno, -NH2, metilo, Cloro, ciclopropilo y
Figure imgf000005_0002
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R6 se selecciona de alquilo sustituido y no sustituido.
En determinadas realizaciones, R6 se selecciona de metilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, CH(CH3)2, -CH2-ciclopropilo, ciclopropilo y ciclobutilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, R10 se selecciona de hidrógeno, -F y metilo.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, n se selecciona de 1 a 3.
De acuerdo con otra realización, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), en donde L1 se selecciona de -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-S y O;
De acuerdo con otra realización, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), en donde el anillo A es
Figure imgf000006_0001
De acuerdo con otra realización, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), en donde el anillo A es
Figure imgf000006_0002
De acuerdo con otra realización, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), en donde el anillo A es
o
Figure imgf000006_0003
De acuerdo con otra realización, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), en donde el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000006_0004
Figure imgf000007_0001
Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y ciclopropilo; R2' y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo; R10 se selecciona de hidrógeno, -F y metilo.
Los ejemplos 1 a 84 dados en el presente documento son compuestos representativos, que son solo de naturaleza ilustrativa y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Debe entenderse que la fórmula (I) abarca estructuralmente todos los tautómeros, estereoisómeros e isótopos, donde sea aplicable, y sales farmacéuticamente aceptables que pueden contemplarse a partir de las estructuras químicas descritas en general en el presente documento.
De acuerdo con una realización, se proporcionan compuestos de fórmula (I) a (IV) en donde el compuesto está en forma de la base libre o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar en el tratamiento de las enfermedades, trastornos, síndromes o afecciones asociados con la enzima PRMT5.
En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos, síndromes o afecciones mediante la inhibición de la enzima PRMT5.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para usar como un medicamento.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para inhibir PRMT5 mediante el uso de un compuesto seleccionado de la fórmula (I) a (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un método para tratar enfermedades, trastornos o afecciones asociados con PRMT5 mediante el uso de un compuesto seleccionado de la fórmula (I) a (IV).
En otro aspecto de la presente divulgación, se proporciona un método para tratar enfermedades, trastornos o afecciones seleccionados de glioblastoma multiforme, cáncer de próstata y cáncer de páncreas, linfoma de células del manto, linfomas no hodgkinianos y linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiple, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, melanoma, sarcoma, carcinoma epidermoide orofaríngeo, leucemia mielógena crónica, carcinoma espinocelular, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, carcinoma endometrial y cáncer cervicouterino mediante un compuesto seleccionado de la fórmula (I) a (IV).
En otro aspecto de la divulgación, se proporciona un uso de un compuesto seleccionado de la fórmula (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades, los trastornos o las afecciones asociados con PRMT5.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de las enfermedades, los trastornos o las afecciones asociados con PRMT5 mediante la administración al sujeto que lo necesite de la misma.
En otro aspecto de la presente divulgación, las enfermedades, trastornos, los síndromes o las afecciones asociados mediante la inhibición de PRMT5 se seleccionan del grupo que consiste en glioblastoma multiforme, cáncer de próstata y cáncer de páncreas, linfoma de células del manto, linfomas no hodgkinianos y linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiple, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, melanoma, sarcoma, carcinoma epidermoide orofaríngeo, leucemia mielógena crónica, carcinoma espinocelular, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, carcinoma endometrial y cáncer cervicouterino.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) a (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de las enfermedades, los trastornos o las afecciones asociados con PRMT5 mediante la administración al sujeto que lo necesite de la misma.
En otra realización de la invención, los compuestos, sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 2);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 3);
(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-aminoquinolin-7-il)tio)metil)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 4);
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)tio)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 5);
(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-aminoquinolin-7-il)(metil)amino)metil)ciclopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 6);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]piriniidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 7a y 7b);
(1S,2R,5R)-5-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(1-((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)etil)ciclopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 8a y 8b);
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 9);
(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2-(metilamino)quinolin-7-il)etil)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 10);
(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)etil)ciclopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 11);
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 12);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 13);
clorhidrato de (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 14);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 15);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 16);
(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-aminoquinolin-7-il)amino)metil)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 17);
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 18);
(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(((2-(metilamino)quinolin-7-il)oxi)metil)ciclopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 19);
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 20a y 20b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 21);
(1S,2R,5R)-5-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2-(ciclobutilamino)quinolin-7-il)etil)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 22);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 23);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 24);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-8-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,3-dimetil-3H-indol-6-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 27);
(1S,2R,5R)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-(2-(2-aminoespiro[ciclobutano-1,3'-indol]-6-il)etil)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 28);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,5-dicloroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno 1.2- diol (Compuesto 29);
(1S,2R,SR)-3-(2-(2-amino-3-doroquinolin-7-il)etil)-5-(2-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 30);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-ammo-3-doro-5-fluoroquinoim-7-N)etN)-5-(4-isopropN-7H-pimdo[2,3-d]pirimidin-7-N)ddopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 31);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-ammo-3-doro-5-fluoroquinoim-7-N)etN)-5-(4-(1-metiMH-pirazoi-4-N)-7H-pimdo[2,3-d]pinmidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 32);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-ammo-3-doro-5-fluoroquinoNn-7-N)propan-2-N)-5-(4-amino-7H-pin'oio[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 33a y 33b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-doroquinoim-7-N)propan-2-N)-5-(4-ammo-7H-pimdo[2,3-d]pirimidin-7-N)ddopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 34a y 34b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 35a y 35b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-2-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 36a y 36b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 37);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 38);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-2-metil-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 39);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-etilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 40);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 41);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-cidopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 42);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 43);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroqumoNn-7-N)etN)-5-(4-metN-7H-pimdo[2,3-d]pirimidin-7-N)ddopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 44);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-bromo-5-fluoro quinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 45a y 45b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 46);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 47);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 48);
(1R2R3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-(metilamino)quinolin-7-il)etil)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 49);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-(isopropilamino)quinolin-7-il)etil)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 50);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-(cidobutilamino)quinolin-7-il)etil)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 51);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-((cidopropilmetil)amino)quinolin-7-il) etil)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 52);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-amino-8-fluoroquinolin-7-il)etil)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 53);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-metilquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 54);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-isopropil quinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 55);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-(1,1-difluoroetil) quinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 56);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cidopropilquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 57);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-metoxiquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 58);
2-amino-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,3-dihidroxibicido[3.1.0]hexan-1-il)etil)quinolin-3-carbonitrilo (Compuesto 59);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 60);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doroquinoiin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 61);
(1R,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-6-fiuoroquinoNn-7-N)etN)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 62);
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-8-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 63);
(lR2R3S,4R,5s)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol(Compuesto 64);
(lR,2R,3s,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-il)etil) bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 65);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3,3-dimetil-3H-indol-6-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 66);
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 67);
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 68);
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 69);
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 70);
(lR,2R,3s,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2'-aminoespiro[cidobutano-1,3'-indol]-6'-N)etN)biddo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 71);
(lR,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 72);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 73);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pin'olo[2,3-d]pinmidm-7-il)-1-(2-(2-ammoquinolm-7-il)etil)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 74);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-amino-7H-pin'olo[2,3-d]pinmidin-7-il)-1-(2-(2-aminoquinazolin-7-il)etil)biciclo[3.1.0] hexano-2,3-diol (Compuesto 75);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)propan-2-il)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 76a y 76b);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-Amino-3-cloro-5-fluoroqumolin-7-il)-1-ciclopropiletil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 77a y 77b);
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-Amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 78a y 78b);
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(2-(2-aminoquinolin-7-il)propil) bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 79a y 79b);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)oxi)metil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 80);
(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-1-(((2-aminoquinolin-7-il)tio)metil) biciclo [3.1.0] hexano-2,3-diol (Compuesto 81);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-(4-fluorofenil)quinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 82);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-(piridin-3-il)quinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 83); y
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-(3-metil isoxazol-4-il)qumolm-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 84).
En otra realización de la invención, los compuestos, su estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se seleccionan de:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 2);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 7a y 7b);
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 9);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 13);
clorhidrato de (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 14);
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 18);
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 20a y 20b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 21);
(lS,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 23);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 24);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-doro-6-fluoroquinolm-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pin'olo[2,3-d]pinmidin-7-il)ddopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 25);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-8-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 26);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,5-dicloroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 29);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-ammo-3-doro-5-fluoroquinolm-7-il)etil)-5-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ddopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 31);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 32);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 33a y 33b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 34a y 34b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 37);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 38);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-etilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 40);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1.2- diol (Compuesto 41);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 42);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 43);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 44);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-bromo-5-fluoro quinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 45a y 45b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 46);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 47);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 48);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-metilquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pin'olo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 54);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doroqumoíin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pin'olo[2,3-d]pirimidm-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 61);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 62);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol(Compuesto 64);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 72); y
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 73).
En otra realización de la invención, los compuestos, su estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se seleccionan de:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 13);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 24);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 33a y 33b);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 37);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 48);
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 62);
(1R,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 73);
(1s,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 1);
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 25);
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 18);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 34a y 34b);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 38);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 61);
(1s,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 43);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 45a);
(1s,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 44);
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 72);
y (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol (Compuesto 64).
Descripción detallada de la invención
Definiciones y abreviaturas
Salvo que se especifique lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados proporcionados más adelante.
Con el fin de interpretar la memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea adecuado, los términos utilizados en singular también incluirán el plural y viceversa.
Los términos "halógeno" o "halo" significan flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo derivado de alcano que incluye únicamente átomos de carbono e hidrógeno en la cadena principal, no contiene insaturación, tiene de uno a seis átomos de carbono, y está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo alquilo (C1C6) o alquilo (C1C4), cuyos grupos representativos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y similares. A menos que se establezca o se cite lo contrario, todos los grupos alquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, alquenilo (C2-C6), alquenilo (C2-C4), etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), /so-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y similares. A menos que se establezca o se cite lo contrario, todos los grupos alquenilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono e incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen, por ejemplo, alquinilo (C2-C6), alquinilo (C2-C4), etinilo, propinilo, butinilo y similares. A menos que se establezca o se cite lo contrario, todos los grupos alquinilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que está sustituido con uno o más átomos de halógeno como se ha definido anteriormente. Por ejemplo, haloalquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C4). De manera adecuada, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, que incluye perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden estar sustituidos con dos o más de los mismos átomos de halógeno, o con una combinación de diferentes átomos de halógeno. De manera adecuada, un polihaloalquilo está sustituido con hasta 12 átomos de halógeno. Los ejemplos no limitantes de un haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo y similares. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno. A menos que se establezca o se cite lo contrario, todos los grupos haloalquilo descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "alcoxi" indica un grupo alquilo unido mediante un engarce de oxígeno al resto de la molécula. Los ejemplos representativos de dichos grupos son -OCH3 y -OC2H5. A menos que se establezca o se cite lo contrario, todos los grupos alcoxi descritos o reivindicados en el presente documento pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido anteriormente unido directamente a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, por ejemplo, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2CH3, -CH2CH2-O-CH3 y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que tiene de 3 a 12 átomos de carbono, tal como cicloalquilo (C3-C10), cicloalquilo (C3-C6), ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos de grupos cicloalquilo multicíclicos incluyen, pero sin limitación, grupos perhidronaftilo, adamantilo y norbornilo, grupos cíclicos puenteados o grupos espirobicíclicos, por ejemplo, espiro(4,4)non-2-ilo y similares.
El término "arilo" se refiere a un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, incluidos los sistemas aromáticos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y bifenilo, y similares.
La expresión "anillo heterocíclico" o "anillo heterociclilo" o "heterociclilo", salvo que se indique lo contrario, se refiere a un anillo de 3 a 15 miembros no aromático sustituido o no sustituido que consiste en átomos de carbono y con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S. El anillo heterocíclico puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados, puenteados o espiro, y los átomos de nitrógeno, carbono, oxígeno o azufre del anillo heterocíclico pueden oxidarse opcionalmente a diferentes estados de oxidación. Adicionalmente, opcionalmente el átomo de nitrógeno puede estar cuaternizado, el anillo heterocíclico o heterociclilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces olefínicos, y uno o dos átomos de carbono en el anillo heterocíclico o heterociclilo pueden estar interrumpidos con -CF2-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2, etc. Adicionalmente, el anillo heterocíclico también puede estar condensado con un anillo aromático. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos incluyen azetidinilo, benzopiranilo, cromanilo, decahidroisoquinolilo, indolinilo, isoindolinilo, isocromanilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, perhidroazepinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfonaindolina, benzodioxol, tetrahidroquinolina, tetrahidrobenzopirano y similares. El anillo heterocíclico puede estar unido por cualquier átomo del anillo heterocíclico que dé como resultado la creación de una estructura estable.
El término "heteroarilo", salvo que se indique lo contrario, se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S. El heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. El anillo heteroarilo puede estar unido por cualquier átomo del anillo heteroarilo que dé como resultado la creación de una estructura estable. Los ejemplos no limitantes de un anillo heteroarilo incluyen oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furilo, indolilo, isoindolilo, pirrolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, carbazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinolilo, isoquinolilo, tiadiazolilo, indolizinilo, acridinilo, fenazinilo, ftalazinilo y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales. La estereoquímica absoluta en cada centro quiral puede ser "R" o "S". Los compuestos de la invención incluyen todos los diastereómeros y enantiómeros y mezclas de los mismos. A menos que se mencione específicamente lo contrario, la referencia a un estereoisómero se aplica a cualquiera de los posibles estereoisómeros. Cuando no se especifica la composición estereoisomérica, debe entenderse que se incluyen todos los estereoisómeros posibles.
El término "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en el presente documento, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en el presente documento, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Los términos "racemato" o "mezcla racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.
Un "tautómero" se refiere a un compuesto que sufre desplazamientos rápidos de protones de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en forma de tautómeros con diferentes puntos de unión de hidrógeno. Los tautómeros individuales, así como las mezclas de los mismos, están abarcados por los compuestos de fórmula (I).
El término "tratar" o "tratamiento" de una patología, trastorno o afección incluye: (a) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos de la patología, el trastorno o la afección que se desarrolla en un sujeto que puede estar afectado o ser predispuesto a la patología, el trastorno o la afección, pero que todavía no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos de la patología, trastorno o afección; (b) inhibir la patología, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma; (c) reducir la enfermedad, trastorno o afección o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos o (d) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la patología, trastorno o afección, o de al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.
El término "inhibidor" se refiere a una molécula que se une a una enzima para inhibir la actividad de dicha enzima, ya sea parcial o completamente.
El término "sujeto" incluye mamíferos (especialmente seres humanos) y otros animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, mascotas domésticas, incluidos gatos y perros) y animales no domésticos (tales como los silvestres).
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, trastorno o afección, es suficiente para producir el efecto en el sujeto, el cual es el propósito de la administración. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, el estado físico y la capacidad de respuesta del sujeto a tratar.
Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos de la invención pueden formar sales con ácido o base. Los compuestos de la invención pueden ser suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácido o base no tóxicas estables, la administración del compuesto en forma de una sal farmacéuticamente aceptable puede ser apropiada. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos formadas mediante la adición de ácidos que incluyen sales de clorhidrato. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de bases orgánicas e inorgánicas formadas mediante la adición de bases. Los compuestos de la invención también pueden formar sales con aminoácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado.
La detección de la actividad inhibidora de PRMT5 de los compuestos de la invención puede lograrse usando diferentes protocolos in vitro e in vivo mencionados a continuación en el presente documento o métodos conocidos en la técnica.
Composiciones farmacéuticas
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se desvelan en el presente documento. En particular, composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o diluyente). Preferentemente, las composiciones farmacéuticas contempladas incluyen el o los compuestos descritos en el presente documento en una cantidad suficiente para inhibir PRMT5 para tratar las enfermedades descritas en el presente documento cuando se administran a un sujeto.
Los sujetos contemplados incluyen, por ejemplo, una célula viva y un mamífero, incluyendo ser humano. El compuesto de la invención puede estar asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un portador o un diluyente) o ser diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. El excipiente farmacéuticamente aceptable incluye un agente farmacéutico que no induce por sí mismo la producción de anticuerpos dañinos para el individuo que recibe la composición y que puede administrarse sin producir toxicidad indebida.
Los ejemplos de portadores o excipientes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico o éteres de alquilo inferiores de celulosa, ácido salicílico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido graso de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona.
La composición farmacéutica también puede incluir uno o más agentes auxiliares farmacéuticamente aceptables, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes conservantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes o cualquier combinación de los anteriores. La composición farmacéutica de la invención puede formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto activo puede mezclarse con un portador, o diluirse con un portador, o encerrarse dentro de un portador, que puede estar en forma de una ampolla, cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como diluyente, este puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo se puede adsorber sobre un recipiente sólido granular, por ejemplo, en un sobre.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, comprimidos oblongos, comprimidos de desintegración oral, aerosoles, soluciones, suspensiones o productos para aplicación tópica.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo de la invención al sitio de acción apropiado o deseado. Las vías adecuadas de administración incluyen, pero sin limitación, oral, inhalación oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica, parenteral, rectal, de liberación prolongada, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, oftálmica (tal como con una solución oftálmica) o tópica (tal como con una pomada tópica).
Las formulaciones orales sólidas incluyen, pero sin limitación, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (gelatina blanda o dura), comprimidos de desintegración oral, grageas (que contienen el principio activo en forma de polvo o microgránulo), trociscos y pastillas para chupar. Los comprimidos, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un portador o aglutinante de carbohidrato o similares son particularmente adecuadas para la aplicación oral. Las formulaciones líquidas incluyen, pero sin limitación, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones, gelatina blanda y líquidos inyectables estériles, tales como soluciones o suspensiones líquidas acuosas o no acuosas. Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.
La preparación farmacéutica está preferentemente en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades diferenciadas de preparación, tales como comprimidos embolsados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma farmacéutica unitaria puede ser una cápsula, comprimido, comprimido oblongo, una oblea o una pastilla para chupar o puede ser el número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
Para la administración a pacientes, la dosis diaria total de los compuestos de la invención depende, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total más alta, que una intravenosa (directa en la sangre). La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o ajustarse de 0,1 mg a 1000 mg mediante la administración oral y de 1 |jg a 5000 |jg mediante inhalación en función de la potencia del componente activo o del modo de administración.
Los expertos en la materia pertinente pueden determinar dosis adecuadas de los compuestos para usar en el tratamiento de las enfermedades y los trastornos descritos en el presente documento. En general, las dosis terapéuticas se identifican a través de un estudio de intervalo de dosis en un sujeto basándose en la evidencia preliminar derivada de los estudios en animales. Las dosis deben ser suficientes para dar como resultado un beneficio terapéutico deseado sin provocar efectos secundarios no deseados para el paciente. Por ejemplo, la dosis diaria del inhibidor de PRMT5 puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30,0 mg/kg mediante administración oral. Los expertos en la materia también pueden usar y ajustar el modo de administración, las formas farmacéuticas, y los excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticos adecuados. Todos los cambios y las modificaciones previstos están dentro del alcance de la invención.
Métodos de tratamiento
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I) y composiciones farmacéuticas del mismo como inhibidores de la proteína arginina metiltransferasa-5 (PRMT5) para tratar las enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la sobreexpresión de PRMT5. La divulgación proporciona además un método para tratar enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con la sobreexpresión de PRMT5 en un sujeto que lo necesita, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención. En otro aspecto, la divulgación se refiere a un método para tratar enfermedades, trastornos o afecciones asociados con la sobreexpresión de PRMT5. En este método, a un sujeto que necesita dicho tratamiento, se le administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según lo descrito en el presente documento.
En una realización de la presente divulgación, las enfermedades, trastornos o afecciones asociados con la sobreexpresión de PRMT5 son cáncer.
En otra realización, la divulgación proporciona un método para tratar cánceres, particularmente, glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, linfoma de células del manto, linfomas no hodgkinianos y linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiple, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, melanoma, sarcoma, carcinoma epidermoide orofaríngeo, leucemia mielógena crónica, carcinoma espinocelular, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, carcinoma endometrial y cáncer cervicouterino.
Debe entenderse que la invención engloba los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para usar en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mencionado en el presente documento. Debe entenderse que la divulgación abarca los compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o un trastorno mencionado en el presente documento.
Métodos generales de preparación
El compuesto de las fórmulas descritas en el presente documento se puede preparar mediante técnicas conocidas en la técnica. Adicionalmente, el compuesto de fórmula descrito en el presente documento puede prepararse siguiendo la secuencia de reacción como se representa en el Esquema 1 al Esquema 27. Además, en los siguientes esquemas, cuando se mencionan bases, ácidos, reactivos, disolventes, agentes de acoplamiento, etc. específicos, se entiende que otras bases, ácidos, reactivos, disolventes, agentes de acoplamiento, etc., conocidos en la técnica se pueden usar también y que están, por lo tanto, incluidos dentro del alcance de la presente invención. Las variaciones en las condiciones de reacción, por ejemplo, temperatura y/o duración de la reacción, que pueden usarse como es conocido en la técnica, también se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Todos los isómeros del compuesto de la fórmula descrita en estos esquemas, salvo que se indique lo contrario, también están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
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El Esquema 1 ilustra la síntesis del compuesto de fórmula 10 (cuando Q1 es N, CH o CX, donde X puede ser Cl o Br). El compuesto de fórmula 1 (donde PG = grupo protector, Protecting Group), se prepara siguiendo el procedimiento publicado en Kenneth A. Jacobson et. al; "Purinergic Signalling" (2015) 11: 371-387. La reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula 1 con el compuesto de fórmula 2 (X = -Cl, -Br) mediante distintos reactivos de azo dicarboxilato, tales como, pero sin limitación, DEAD o DIAD en presencia de fosfina, tal como, pero sin limitación, PPh3 para formar el compuesto de fórmula 3. El compuesto de fórmula 4 se forma tras el tratamiento del compuesto de fórmula 3 con iones fluoruro tales como, pero sin limitación, TBAF. La oxidación del compuesto de fórmula 4 con agentes oxidantes tales como, pero sin limitación, peryodinano de Dess-Martin puede proporcionar el compuesto de fórmula 5. Reactivos tales como, pero sin limitación, bromuro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base tal como, pero sin limitación, KO*Bu, NaO'Bu, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS cuando se trata con el compuesto de fórmula 5 proporciona el compuesto de fórmula 6. El compuesto de fórmula 6a (donde R4 y R5 se han definido en el presente documento anteriormente), tras el tratamiento con el compuesto de fórmula 6, proporciona el compuesto de fórmula 7. El compuesto de fórmula 9 se puede lograr mediante la hidroboración del compuesto de fórmula 7 con boranos adecuados tales como, pero sin limitación, 9-BBN seguido de la adición de base inorgánica tal como, pero sin limitación, K3PO4 o Cs2CO3, en presencia de catalizador de Pd tal como, pero sin limitación, Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)2Cl2 y compuesto de fórmula 8 (Y = -Br, -I, que se puede preparar siguiendo el procedimiento publicado en J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). La desprotección del acetónido del compuesto de fórmula 9 con ácidos tales como, pero sin limitación, HCl o TFA proporciona el compuesto de fórmula 10.
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El esquema 2 ilustra la síntesis del compuesto de fórmula 16. Esto se puede lograr mediante la reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula 1a, que se prepara siguiendo el procedimiento publicado en Kenneth A. Jacobson et. al; "Purinergic Signalling" (2015) 11:371-387, con el compuesto de fórmula 2 mediante diferentes reactivos de azo dicarboxilato tales como, pero sin limitación, DIAD en presencia de fosfina tal como, pero sin limitación, PPh3 para formar el compuesto de fórmula 11, que se puede convertir además en el compuesto de fórmula 12 tras el tratamiento con iones fluoruro tales como, pero sin limitación, TBAF. La reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula 12 con el compuesto de fórmula 13 (disponible en el mercado o sintetizado según la bibliografía conocida, donde Q1 = C o N, R3, R7 y R8 se han definido en el presente documento anteriormente) mediante diferentes reactivos de azo dicarboxilato tales como, pero sin limitación, DIAD en presencia de fosfina, tal como, pero sin limitación, PPh3, proporciona el compuesto de fórmula 14. El compuesto de fórmula 6a, tras el tratamiento con el compuesto de fórmula 14, proporciona el compuesto de fórmula 15. La desprotección del acetónido del compuesto de fórmula 15 con ácidos tales como, pero sin limitación, HCl o TFA proporciona el compuesto de fórmula 16.
Figure imgf000017_0002
El esquema 3 ilustra la síntesis de compuesto de fórmula 21. El compuesto de fórmula 17 se forma tras el tratamiento del compuesto de fórmula 12 con agentes oxidantes tales como, pero sin limitación, peryodinano de Dess-Martin. Reactivos tales como, pero sin limitación, bromuro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base tal como, pero sin limitación, KO*Bu, NaO'Bu, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS cuando se trata con el compuesto de fórmula 17 proporciona el compuesto de fórmula 18. El compuesto de fórmula 19 se puede sintetizar por hidroboración del compuesto de fórmula 18 con boranos adecuados tales como, pero sin limitación, 9-BBN, seguido de la adición de una base inorgánica tal como, pero no limitada a, fosfato tripotásico o Cs2CO3, en presencia de catalizador de Pd tal como, pero sin limitación, Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)2Cl2 y compuesto de fórmula 8 (Y = -Br, -I), que se sintetizó siguiendo el procedimiento publicado en el documento WO2012002577 A1, seguido de la formación de N-óxido, la cloración con fosfoclorocloruro y la sustitución nucleofílica con PMB-NH2 o J. Med. Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). El compuesto de fórmula 6a (donde R4 y R5 se han definido en el presente documento anteriormente), tras el tratamiento con el compuesto de fórmula 19, proporciona el compuesto de fórmula 20. La desprotección del acetónido del compuesto de fórmula 20 con ácidos tales como, pero sin limitación, HCl o TFA proporciona el compuesto de fórmula 21.
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El esquema 4 ilustra la síntesis de compuesto de fórmula 27. El compuesto de fórmula 22 se forma tras el tratamiento del compuesto de fórmula 5 con reactivo de Grignard tal como, pero sin limitación, bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, bromuro de ciclopropilmagnesio, etc. El compuesto de fórmula 22 en oxidación con agentes oxidantes tales como, pero sin limitación, peryodinano de Dess-Martin da el compuesto de fórmula 23. Reactivos tales como, pero sin limitación, bromuro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base tal como, pero sin limitación, KO*Bu, NaO'Bu, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS cuando se trata con el compuesto de fórmula 23 proporciona el compuesto de fórmula 24. El compuesto de fórmula 25 se puede obtener por hidroboración del compuesto de fórmula 24 con boranos adecuados tales como, pero sin limitación, 9-BBN, seguido de la adición de una base inorgánica tal como, pero no limitada a, fosfato tripotásico o Cs2CO3, en presencia de catalizador de Pd tal como, pero sin limitación, Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)2Cl2 y compuesto de fórmula 8 (Y = -Br, -I), que se sintetizó siguiendo el procedimiento publicado en el documento WO2012002577 A1, seguido de la formación de N-óxido, cloración con fosfocloroxicloruro y sustitución nucleofílica con PMB-NH2 o J.Med.Chem, 2017, 60 (9), 3958-3978). El compuesto de fórmula 6a (donde R4 y R5 se han definido en el presente documento anteriormente), tras el tratamiento con el compuesto de fórmula 25, proporciona el compuesto de fórmula 26. La desprotección del acetónido del compuesto de fórmula 26 con ácidos tales como, pero sin limitación, HCl o TFA proporciona el compuesto de fórmula 27.
Figure imgf000018_0002
El esquema 5 ilustra la síntesis de compuesto de fórmula 32. El compuesto de fórmula 28 se forma tras el tratamiento del compuesto de fórmula 5 con reactivos de Wittig tales como, pero sin limitación, bromuro de (1yodoetil)trifenilfosfonio. El compuesto de fórmula 29 se puede lograr mediante el acoplamiento de Suzuki del compuesto de fórmula 28 con una base inorgánica adecuada tal como, pero sin limitación, fosfato tripotásico o Cs2CO3, en presencia de catalizador de Pd tal como, pero sin limitación, Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)2Cl2 y compuesto de fórmula 8a (Y = -Br, -I). El compuesto de fórmula 6a (donde R4 y R5 se han definido en el presente documento anteriormente), tras el tratamiento con el compuesto de fórmula 29, proporciona el compuesto de fórmula 30. La hidrogenación del compuesto de fórmula 30 proporciona el compuesto de fórmula 31. La desprotección del acetónido del compuesto de fórmula 31 con ácidos tales como, pero sin limitación, HCl o TFA proporciona el compuesto de fórmula 32.
Figure imgf000019_0001
El compuesto de fórmula 33 (puede sintetizarse siguiendo el protocolo que se menciona en Med. Chem. Comm.; vol.
4; nb. 5; (2013); pág. 822-826), tras el tratamiento con yodo en presencia de piridina, proporciona el Compuesto de fórmula 34, que puede reducirse con cloruro de cerio y borohidruro de sodio, obteniéndose el compuesto de fórmula 35. La reacción de Mitsunobu mediante el compuesto de fórmula 2 con el compuesto de fórmula 35 proporciona el compuesto de fórmula 36. El halógeno del compuesto de fórmula 36 en sustitución con amina de PMB, seguido de la reacción de Suzuki proporciona el compuesto de fórmula 38. La desprotección de TBDMS del compuesto de fórmula 38 seguida de la tosilación del compuesto de fórmula 39 proporciona el compuesto de fórmula 40. El tosilo del compuesto de fórmula 40 se reemplaza con el compuesto de fórmula 13, dando el compuesto de fórmula 41, que se desprotege aún más en condiciones ácidas, obteniéndose el compuesto final de fórmula 42.
Figure imgf000019_0002
La reacción del compuesto de fórmula 43 [se puede preparar mediante el método descrito en J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066] con bromuro de metilmagnesio da el compuesto de fórmula 44, con un solo estereoisómero con buen rendimiento. Este, cuando se somete a una mezcla aleatoria de acetónidos, proporciona el compuesto de fórmula 46. La reacción de Mitsunobu mediante el compuesto de fórmula 2 con el compuesto de fórmula 46 produce el compuesto de fórmula 47, que se puede convertir en el compuesto de fórmula 48 al tratarlo con TBAF. El compuesto de fórmula 48 puede oxidarse con DMP, proporcionando el compuesto de fórmula 49, que puede someterse a una reacción de Witting, dando el compuesto de fórmula 50. El compuesto de fórmula 51 se puede lograr mediante la hidroboración del compuesto de fórmula 50 con boranos adecuados tales como, pero sin limitación, 9-BBN seguido de la adición de base inorgánica tal como, pero sin limitación, K3PO4 o Cs2CO3, en presencia de catalizador de Pd tal como, pero sin limitación, Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)2Cl2 y compuesto de fórmula 8. El compuesto de fórmula 51, al tratarlo con amoníaco ac. seguido del tratamiento con ácido trifluroacético, proporciona el compuesto de fórmula 53.
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El compuesto de fórmula 48 (el compuesto de fórmula 48a se puede sintetizar a partir de 48 mediante oxidación y reacción de Grignard), cuando se condensa con el compuesto de fórmula 13 mediante la reacción de Mitsunobu, proporciona el compuesto de fórmula 54, que puede reaccionar con amoníaco seguido del tratamiento con ácido trifluroacético, proporcionando un compuesto de fórmula 56.
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6-Halo-oxindol en tratamiento con una base y yoduro de metilo o diyodopropano o dihaluro apropiadamente sustituido proporciona el compuesto de fórmula 57. El compuesto de fórmula 57, cuando se trata con el reactivo de Lawesson en disolvente hidrocarbonado tal como, pero sin limitación, tolueno a 100 °C durante 3 h, da el compuesto de fórmula 58, que luego se trata con hidruro de sodio seguido de yoduro de metilo en THF, proporcionando el compuesto de fórmula 59. El compuesto de fórmula 59, al tratarse con amoníaco 7 N en metanol a 100 °C durante 16 h, proporciona el compuesto de fórmula 60.
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La hidroboración del compuesto de fórmula 18 con 9-BBN siguió el acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 59 en presencia de Pd-118 o PdCbdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h, proporcionando el compuesto de fórmula 61, que luego se trató con el compuesto de fórmula 6a, seguido de TFA, dando el compuesto de fórmula 63.
Figure imgf000021_0001
La hidroboración del compuesto de fórmula 7 con 9-BBN seguido del acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 59 en presencia de Pd-118 o PdCbdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h proporciona el compuesto de fórmula 64, que luego se trató con el compuesto de fórmula 6a seguido de TFA, proporcionando el compuesto de fórmula 66.
Figure imgf000021_0002
La hidroboración del compuesto de fórmula 18 con 9-BBN, seguido del acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 67 en presencia de Pd-118 en THF/H2O a 50 °C durante 5-16 h proporciona el compuesto de fórmula 68, que, cuando se trata con el compuesto de fórmula 6a seguido de TFA, proporciona el compuesto de fórmula 70. La hidroboración del compuesto de fórmula 7 con 9-BBN seguido del acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 67 en presencia de Pd-118 o PdChdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h proporciona el compuesto de fórmula 71, que, cuando se trata con TFA, proporciona el compuesto de fórmula 72.
Figure imgf000021_0003
La hidroboración del compuesto de fórmula 6 con 9-BBN seguido del acoplamiento de Suzuki del compuesto de fórmula 8 en presencia de Pd-118 o PdCbdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h proporciona el compuesto de fórmula 73, que, cuando se trata con el compuesto de fórmula 6a, seguido del tratamiento con TFA, produce el compuesto de fórmula 75.
Figure imgf000022_0001
El compuesto de fórmula 17, cuando se trata con bromuro de metilmagnesio en THF, da el compuesto de fórmula 76, que puede oxidarse con DMP en cloruro de metileno a 0 °C, proporcionando el compuesto de fórmula 77. La adición de bromuro de metilmagnesio en el compuesto de fórmula 77 proporciona el compuesto de fórmula 78. La deshidratación del compuesto de fórmula 78 con Sulfurano de Martin da el compuesto de fórmula 79, que luego se trata con 9-BBN, seguido del acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 8 en presencia de Pd-118 o PdCbdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h, proporciona el compuesto de fórmula 80. El tratamiento del compuesto de fórmula 80 con el compuesto de fórmula 6a, seguido del tratamiento con TFA, proporciona el compuesto de fórmula 82.
Figure imgf000022_0002
El compuesto de fórmula 11 en el tratamiento con trimetilboroxina en presencia de fosfato tripotásico y Pd-118 o PdChdppf dan una mezcla del compuesto de fórmula 83 y el compuesto de fórmula 84. El PG del compuesto de fórmula 83 puede desprotegerse, proporcionando el compuesto de fórmula 85, que, en la oxidación con DMP, da el compuesto de fórmula 86. La reacción de Wittig del compuesto de fórmula 86 proporciona el compuesto de fórmula 87. La hidroboración del compuesto de fórmula 87 con 9-BBN seguido del acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 8 en presencia de Pd-118 o PdCbdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h proporciona el compuesto de fórmula 88, que, cuando se trata con TFA, proporciona el compuesto de fórmula 89.
Figure imgf000023_0001
El grupo protector del compuesto de fórmula 84 puede desprotegerse, proporcionando el compuesto de fórmula 90, que, en la oxidación con DMP, da el compuesto de fórmula 91. La reacción de Wittig del compuesto de fórmula 91 proporciona el compuesto de fórmula 92. La hidroboración del compuesto de fórmula 92 con 9-BBN seguido del acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 8 en presencia de Pd-118 o PdCbdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h proporciona el compuesto de fórmula 93, que, cuando se trata con TFA, proporciona el compuesto de fórmula 94.
Figure imgf000023_0002
La aminación reductora del compuesto de fórmula 17 con el compuesto de fórmula 95 proporciona el compuesto de fórmula 96, que, cuando se trata con el compuesto de fórmula 6a, seguido del tratamiento con TFA, produce el compuesto de fórmula 98.
Figure imgf000023_0003
El compuesto de fórmula 12 se trata con TsCl/MsCl en presencia de una base, dando un compuesto de fórmula 99, que luego reacciona con el compuesto de fórmula 100, proporcionando el compuesto de fórmula 101. La reacción del compuesto de fórmula 101 con el compuesto de fórmula 6a, seguido del tratamiento con TFA, proporciona el compuesto de fórmula 103.
Esquema 19
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El compuesto de fórmula 99 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 104 en presencia de una base tal como, pero sin limitación, carbonato de cesio, proporcionando un compuesto de fórmula 105. La reacción de sustitución del compuesto de fórmula 105 con el compuesto de fórmula 6a, seguido del tratamiento con TFA, proporciona el compuesto de fórmula 107.
Figure imgf000024_0002
El compuesto de fórmula 109 se puede sintetizar mediante la reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula 1a con el compuesto de fórmula 108 mediante distintos reactivos de azo dicarboxilato tales como, pero sin limitación, DIAD en presencia de fosfina tal como, pero sin limitación, PPh3. El compuesto de fórmula 109 se puede convertir además en el compuesto de fórmula 110 tras el tratamiento con iones fluoruro tales como, pero sin limitación, TBAF. La oxidación, seguida de la reacción de Wittig, sobre el compuesto de fórmula 110 da el compuesto de fórmula 112. El halógeno aromático del compuesto de fórmula 112 puede convertirse en grupos alquilo tales como un grupo metilo usando Pd-118 o PdCbdppf con trimetilboroxina, proporcionando el compuesto de fórmula 113. La hidroboración del compuesto de fórmula 113 con 9-BBN seguido del acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 8 en presencia de Pd-118 o PdCbdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h proporciona el compuesto de fórmula 114, que, cuando se trata con TFA o HCl/MeOH, proporciona el compuesto de fórmula 115.
Figure imgf000025_0001
La reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula 4 (puede prepararse a partir del compuesto de fórmula 1 como se describe en el Esquema 1) con el compuesto de fórmula 13 mediante distintos reactivos de azo dicarboxilato tales como, pero sin limitación, DIAD en presencia de fosfina tal como, pero sin limitación, PPh3, proporciona compuesto de fórmula 116. El compuesto de fórmula 116, en el tratamiento del compuesto de fórmula 6a seguido de tratamiento con ácido trifluroacético, proporciona el compuesto de fórmula 118.
Figure imgf000025_0002
El esquema 22 ilustra la síntesis de compuesto de fórmula 126. El compuesto de fórmula 119 (donde PG = grupo protector), se prepara mediante la reacción de Simmon Smith. La reacción de Mitsunobu del compuesto de fórmula 119 con el compuesto de fórmula 2 (X = -Cl, -Br) mediante distintos reactivos de azo dicarboxilato, tales como, pero sin limitación, DEAD o DIAD en presencia de fosfina, tal como, pero sin limitación, PPh3 para formar el compuesto de fórmula 120. El compuesto de fórmula 121 se forma tras el tratamiento del compuesto de fórmula 120 con iones fluoruro tales como, pero sin limitación, TBAF. La oxidación del compuesto de fórmula 121 con agentes oxidantes tales como, pero sin limitación, peryodinano de Dess-Martin puede proporcionar el compuesto de fórmula 122. Reactivos tales como, pero sin limitación, bromuro de metiltrifenilfosfonio en presencia de una base tal como, pero sin limitación, KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, NaHMDS o KHMDS cuando se trata con el compuesto de fórmula 122 proporciona el compuesto de fórmula 123. La amina de fórmula 6a (donde R4 y R5 se han definido en el presente documento anteriormente), tras el tratamiento con el compuesto de fórmula 123, proporciona el compuesto de fórmula 124. El compuesto de fórmula 125 se puede lograr mediante la hidroboración del compuesto de fórmula 124 con boranos adecuados tales como, pero sin limitación, 9-BBN seguido de la adición de base inorgánica tal como, pero sin limitación, K3PO4 o Cs2CO3, en presencia de catalizador de Pd tal como, pero sin limitación, Pd(dppf)Cl2 o Pd(PPh3)2Cl2 y compuesto de fórmula 8 (Y = -Br, -I, que se puede preparar siguiendo el procedimiento publicado en J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). La desprotección del acetónido del compuesto de fórmula 125 con ácidos tales como, pero sin limitación, HCl o TFA proporciona el compuesto de fórmula 126.
Figure imgf000026_0001
El acoplamiento de Suzuki del compuesto de fórmula 10 con ácido o éster aril-borónico o heteroaril-borónico en presencia de Pd(PPh3)4 o Pd-118 o PdCbdppf en dioxano a 80-100 °C durante 5-16 h proporciona el compuesto de fórmula 127.
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El compuesto de fórmula 18, cuando se trata con el compuesto de fórmula 128 mediante el acoplamiento de Suzuki, proporciona el compuesto de fórmula 129. El compuesto de fórmula 130 se puede lograr mediante la hidroboración del compuesto de fórmula 129 con boranos adecuados tales como, pero sin limitación, 9-BBN seguido de la adición de base inorgánica tal como, pero sin limitación, K3PO4 o Cs2CO3, en presencia de catalizador de Pd tal como, pero sin limitación, Pd(dppf)Cb o Pd(PPh3)2Cb y compuesto de fórmula 8 (Y = -Br, -I, que se puede preparar siguiendo el procedimiento publicado en J. Med. Chem., 2017, 60 (9), 3958-3978). La desprotección del acetónido del compuesto de fórmula 130 con ácidos tales como, pero sin limitación, HCl o TFA proporciona el compuesto de fórmula 131.
Figure imgf000026_0003
El compuesto de fórmula 76, cuando se condensa con el compuesto de fórmula 13 mediante la reacción de Mitsunobu, proporciona el compuesto de fórmula 132, que puede hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula 6a seguido del tratamiento con ácido trifluoroacético para proporcionar un compuesto de fórmula 134.
Figure imgf000027_0001
El compuesto de fórmula 48a, cuando se trata con DMP en cloruro de metileno a 0 °C para proporcionar el compuesto de fórmula 135, que, cuando reacciona con bromuro de metilmagnesio en THF, da el compuesto de fórmula 136. La deshidratación del compuesto de fórmula 136 con Sulfurano de Martin da el compuesto de fórmula 137, que luego se trata con 9-BBN, seguido del acoplamiento de Suzuki con el compuesto de fórmula 8 en presencia de Pd-118 o PdChdppf en THF/H2O a 50-70 °C durante 5-16 h, proporciona el compuesto de fórmula 138. El tratamiento del compuesto de fórmula 138 con el compuesto de fórmula 6a, seguido del tratamiento con TFA, proporciona el compuesto de fórmula 140.
Figure imgf000027_0002
El compuesto de fórmula 4 se trata con TsCl/MsCl en presencia de una base, dando un compuesto de fórmula 141. El compuesto de fórmula 141 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 104 en presencia de una base tal como, pero sin limitación, carbonato de cesio, proporcionando un compuesto de fórmula 142. La reacción de sustitución del compuesto de fórmula 142 con el compuesto de fórmula 6a, seguido del tratamiento con TFA, proporciona el compuesto de fórmula 144.
Abreviaturas
En el presente documento, se pueden usar las siguientes abreviaturas:
AcOH = ácido acético
ac. = acuoso
aprox. = aproximadamente
NH4Cl = cloruro de amonio
9-BBN = 9-borabiciclononano
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo
Boc = ferc-butoxicarbonilo
f-Bu o fBu = ferc-Butilo
Cs2COa = carbonato de cesio
CHCl3 = cloroformo
CDCl3 = cloroformo deuterado
DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre
dba = dibencilidenacetona
CH2Cl2 o DCM = diclorometano
DMP = peryodinano de Dess Martin
DEAD = azodicarboxilato de dietilo
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA = diisopropiletilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
DMF = W,W-Dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DMSO-d6 = dimetilsulfóxido deuterado
Et = etilo
EtOH = etanol
EtOAc = acetato de etilo
g = gramo
H2O2 = peróxido de hidrógeno
H2SO4 = ácido sulfúrico
K2CO3 = carbonato de potasio
KOH = hidróxido de potasio
KO*Bu = terc-Butóxido de potasio
K3PO4 = fosfato de potasio
KHMDS = bis(trimetilsilil)amida de potasio
LDA = diisopropilamida de litio
LHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio
LCMS = cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (Liquid chromatography mass spectrometry) m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico
mg = miligramo
Me = metilo
MeOH = Metanol
MeOD = metanol deuterado
TM = tamices moleculares
MsCl = cloruro de metanosulfonilo
MgSO4 = sulfato de magnesio
NaH = hidruro de sodio
NaO*Bu = ferc-Butóxido de sodio
NaHCO3 = bicarbonato de sodio
Na2SO4 = sulfato de sodio
Na2S2O3 = tiosulfato de sodio
Na2SO3 = sulfito de sodio
NaHMDS = bis(trimetilsilil)amida de sodio
NMP = N-metil-2-pirrolidona
NBS = W-Bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
NIS = N-yodosuccinimida
NMO = N-óxido de N-metilmorfolina
RMN = resonancia magnética nuclear
Ph = fenilo
PDC = diclorocromiato de piridinio
Pd(OAc)2 = acetato de paladio
Pd/C = paladio sobre carbono
Pd-118 = [1,1'-bis(di-ferc-butilfosfina)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
POCl3 = oxicloruro de fósforo
PdCh(dppf) = [1,1'-Bis(difenilfosfin)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(PPh3)2Cl2 = dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
PCC = clorocromato de piridinio
PMB = p-metoxibencilo
PTSA = ácido p-toluenosulfónico
Tr = tiempo de retención
ta = temperatura ambiente
sat. = saturado
SFC = cromatografía de fluidos supercríticos (Supercritical fluid chromatography)
TLC = cromatografía en capa fina (Thin layer chromatography)
TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio
TsCl = cloruro de p-toluenosulfonilo
TBDMS = terc-butildimetilsililo
TBDPS = terc-butildifenilsililo
Et3N o NEt3 o TEA = trietilamina
TFA = Ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
Ts = p-toluenosulfonilo
p-TsOH = ácido p-toluenosulfónico
COMPUESTOS INTERMEDIOS
7-Bromoquinolin-2-amina
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Cinelli, Maris A. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 60, n.° 9, págs. 3958 - 3978.
7-Bromo-N-4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.
7-Bromo-N-metilquinolin-2-amina
Figure imgf000029_0003
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo protocolo de reacción que se describe en Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.
7-Bromo-N-isopropilquinolin-2-amina
Figure imgf000029_0004
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.
7-Bromo-N-ciclobutilquinolin-2-amina
Figure imgf000029_0005
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.
7-Bromo-N-(ciclopropilmetil)quinolin-2-amina
Figure imgf000029_0006
El compuesto del título se preparó siguiendo el protocolo de reacción análogo al descrito en Arnould, Jean-Claude et al., WO 2007/141473 A1.
- romo- -coro- - uoroquno na
Figure imgf000030_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo protocolo de reacción que se describe en Aciro, Caroline et al., documento WO2013/185103 A1.
7-Bromo-2-cloro-3-isopropilquinolina
Figure imgf000030_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo protocolo de reacción que se describe en Vialard, Jorge Eduardo et al., documento WO2008/107478 A1; LCMS m/z = 284,1; 286,1 (M+, M+2; 100 %).
2-Amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehído
Figure imgf000030_0003
A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro-6-nitrobenzaldehído (preparada siguiendo el mismo protocolo de reacción que se describe en Li, Liansheng et al., documento WO 2015/054572 A1; 4,15 g, 16,73 mmol) en etanol (20 ml) y ácido acético (20 ml), se añadió hierro en polvo (2,80 g, 50,2 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (70 ml) y se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. (100 ml). La emulsión resultante se filtró a través de celite. Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, proporcionando (3,36 g, 92 %) en forma de un sólido verde claro que se usó para la siguiente etapa sin purificación. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,10 (s, 1H), 7,78-7,54 (m, 2H), 6,84 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H).
1-Cloro-5-yodo-2-metil-3-nitrobenceno
Figure imgf000030_0004
Una solución de yodo (10,43 g, 41,1 mmol), yodato de potasio (1,247 g, 5,83 mmol) en H2SO4 conc. (51,4 g, 525 mmol) se añadió a una solución de 1-cloro-2-metil-3-nitrobenceno (5 g, 29,1 mmol) en H2SO4 conc. (51,4 g, 525 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 6 h. Se añadió mezcla de reacción lentamente sobre hielo picado y se extrajo el producto con acetato de etilo (75 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso (75 ml), Na2S2O3 acuoso (75 ml) y salmuera (75 ml) sucesivamente. La capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando 9 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución de éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (8,5 g, 98 %) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
2-(Bromometil)-1-cloro-5-yodo-3-nitrobenceno
Figure imgf000030_0005
A una solución agitada de 1-cloro-5-yodo-2-metil-3-nitrobenceno (27,5 g, 92 mmol) en CCU (280 ml), se añadieron NBS (19,74 g, 111 mmol) y peróxido de benzoílo (2,99 g, 9,24 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15 h. El disolvente se evaporó al vacío, y este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con la elución en gradiente de (del 0 al 1 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (12 g, 34,5%) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,37-8,33 (m, 2H), 4,72 (s, 2H).
2-Cloro-4-yodo-6-nitrobenzaldehído
Figure imgf000031_0001
A una solución agitada de 2-(bromometil)-1-cloro-5-yodo-3-nitrobenceno (12 g, 31,9 mmol) en acetonitrilo (150 ml), se añadió 4-metilmorfolin-N-óxido (9,19 g, 78 mmol) y tamices moleculares 4 A° (30 g) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1,5 h. Se añadió agua (75 ml), se ajustó el pH a 6 mediante la adición de HCl 1 N. Se extrajo el producto con acetato de etilo (75 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 16,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 4 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (7 g, 70,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 8 10,22 (s, 1H), 8,46 (s, 2H).
2-Amino-6-cloro-4-yodobenzaldehído
Figure imgf000031_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehído. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,26 (s, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H), 7,23 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
1-Fluoro-2-yodo-5-metil-4-nitrobenceno
Figure imgf000031_0003
A una solución agitada de 2-fluoro-4-metil-5-nitroanilina (2,0 g, 11,75 mmol) en HCl conc. (6,15 ml, 73,8 mmol), se añadió una solución de nitrito sódico (0,884 g, 12,81 mmol) en agua (4 ml) de una manera gota a gota a 0 °C. Después de agitar durante 15 min, la mezcla se filtró a través de lecho corto de algodón y se vertió lentamente en una solución agitada de yoduro potásico (6,83 g, 41,1 mmol) en agua (25 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con NaOH ac. al 10 % (50 ml), NaHCO3 ac. sat. (50 ml) sucesivamente. Se separaron las capas, y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 3,1 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con éter de petróleo como eluyente, proporcionando el compuesto del título (1,7 g, 51,5 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,45 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,06 (d, 1H), 2,62 (d, J = 0,7 Hz, 3H); GCMS m/z= 281,03 (M+, 50 %).
1-(Bromometil)-5-fluoro-4-yodo-2-nitrobenceno
Figure imgf000031_0004
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 2-(bromometil)-1-cloro-5-yodo-3-nitrobenceno. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H).
-Fluoro-4-yodo-2-nitrobenzaldehído
Figure imgf000032_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 2-cloro-4-yodo-6-nitrobenzaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
2-Amino-5-fluoro-4-yodobenzaldehído
Figure imgf000032_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,78 (d, J = 0,6 Hz, 1h ), 7,17-7,13 (m, 2H), 5,98 (s, 2H).
7-Bromo-3-ciclopropilquinolina
Figure imgf000032_0003
A una mezcla agitada de 2-amino-4-bromobenzaldehído (2 g, 10,00 mmol) y 2-ciclopropilacetaldehído (0,841 g, 10,00 mmol) en etanol absoluto (12 ml), se añadió una solución de KOH (0,191 g, 3,40 mmol) en etanol (12 ml) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 95 °C durante 5 h. Se evaporaron las sustancias volátiles al vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (60 ml) y se lavó con agua (40 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 2,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 6 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando 7-bromo-3-ciclopropilquinolina (1 g, 40,3 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 2,15 (tt, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 1,14-1,03 (m, 2H), 0,95-0,81 (m, 2H); LCMS m/z = 247,83; 249,83 (M+, M+2, 100 %).
7-Bromo-3-(1,1-difluoroetil)quinolina
Figure imgf000032_0004
Una mezcla de 1-(7-bromoquinolin-3-il)etan-1-ona (sintetizada siguiendo el mismo protocolo de reacción que se describe en Alam, Muzaffar et al., documento US20120230951 A1; 2,4 g, 9,60 mmol) en trifluoruro de dietilaminoazufre (2,5 ml, 18,92 mmol) se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla resultante se vertió lentamente en bicarbonato sódico ac. sat. (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 3,2 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,7 g, 65,1 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 2,14 (t, J = 19,2 Hz, 3H), LCMS m/z= 271,90; 273,90 (M+1; 100 %).
7-Bromo-3-cloro-8-fluoroquinolina
Figure imgf000032_0005
A una solución agitada de 7-bromo-8-fluoroquinolina (sintetizada siguiendo el mismo protocolo de reacción que se describe en Ghergurovich, Jonathan Michael et al., documento WO2013028447 A1, 3,4 g, 15,04 mmol) en DMF (10 ml), se añadió N-cloro-succinimida (4,02 g, 30,1 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, y se vertió sobre agua enfriada con hielo (100 ml) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El precipitado se desecó al vacío, proporcionando el compuesto del título (2 g, 51 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H); LCMS m/z = 261,71 (M+; 100 %).
7-Bromo-3-cloro-5-fluoroquinolina
Figure imgf000033_0001
A una solución agitada de 2-amino-4-bromo-6-fluorobenzaldehído (3,36 g, 15,41 mmol) en tolueno (35 ml), se añadió 2-cloro-1,1-dimetoxietano (2,304 g, 18,49 mmol) seguido de ácido p-toluen-sulfónico monohidratado (2,93 g, 15,41 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 110 °C mediante un aparato de Dean Stark durante 4 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se basificó con NaHCO3 ac. sat. (75 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,1 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 2 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,64 g, 40,9 %) en forma de un sólido verde claro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,45 (ddd, J= 9,0, 3,5, 1,8 Hz, 1H); LCMS m/z=261,76 (M+1, 100 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 1 se sintetizaron siguiendo un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de 7-bromo-3-cloro-5-fluoroquinolina mediante los materiales de partida apropiados.
Tabla 1:
Figure imgf000033_0002
-Óxido de 7-bromo-3-cloro-5-fluoroquinolina
Figure imgf000034_0001
Se calentó una mezcla de 7-bromo-3-cloro-5-fluoroquinolina (1,64 g, 6,30 mmol) y m-CPBA (2,90 g, 12,59 mmol) en CHCI3 (30 ml) a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (50 ml) y se lavó con Na2SO3 ac. sat. (50 ml) seguido de NaHCO3 ac. sat. (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,35 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (542 mg, 31,1 %) en forma de un sólido de color pardo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,17-8,10 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H); LCMS m/z = 275,83; 277,83 (M+, M+2; 100 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 2 se sintetizaron siguiendo un protocolo de reacción análogo al que se usó para la preparación de 1-óxido de 7-bromo-3-cloro-5-fluoroquinolina mediante los materiales de partida apropiados.
Tabla 2:
Figure imgf000034_0002
continuación
Figure imgf000035_0002
7-Bromo-2,3-dicloro-5-fluoroquinolina
Figure imgf000035_0001
A una solución agitada de 1-óxido de 7-bromo-3-cloro-5-fluoroquinolina (542 mg, 1,960 mmol) en CHCI3 (10 ml), se añadió POCb (1,867 ml, 20,03 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 2 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml), se basificó lentamente con NaHCO3 sólido y se extrajo el producto con diclorometano (50 ml). Se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con salmuera (50 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,2 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 10 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (410 mg, 70,9 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 m Hz , Cloroformo-d) 88,49­ 8,43 (m, 1H), 8,04 (dt, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H); LCMS m/z = 296,19 (M+1; 100 %). Los compuestos intermedios de la Tabla 3 se sintetizaron siguiendo un protocolo de reacción análogo al que se usó para la preparación de 7-bromo-2,3-dicloro-5-fluoroquinolina mediante los materiales de partida apropiados.
Tabla 3:
Figure imgf000036_0001
continuación
Figure imgf000037_0002
7-Bromo-3-cloro-5-fluoroquinolin-2-amina
Figure imgf000037_0001
Se calentó una mezcla de 7-bromo-2,3-dicloro-5-fluoroquinolina (410 mg, 1,390 mmol), amoníaco acuoso (9,74 ml, 250 mmol) en dioxano (10 ml) a 120 °C en una bomba de acero durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,15 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (297 mg, 78 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMsO-d6) 88,23 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9,5, 1,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H); LCMS m/z = 276,83 (M+1; 100 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 4 se sintetizaron siguiendo un protocolo de reacción análogo al que se usó para la preparación de 7-bromo-3-cloro-5-fluoroquinolin-2-amina mediante los materiales de partida apropiados.
Tabla 4:
Figure imgf000037_0003
continuación
Figure imgf000038_0001
-Bromo-3-doro-5-fluoro-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Banka, Anna Lindsey et al., documento WO2012/037108 A1 mediante los materiales de partida apropiados. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 3H), 6,91-6,82 (m, 2H), 4,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H); LCMS m/z = 397 (M+1; 100 %).
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de 3,7-dibromo-5-fluoroquinolin-2-amina (2,05 g, 6,41 mmol), Et3N (2,68ml, 19,22 mmol), DMAP (0,078 g, 0,641 mmol) y anhídrido de Boc (3,12 ml, 13,45 mmol) en THF (25 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 3,9 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 5 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto di-boc (2,5 g, 75 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,65 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,08 (c, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 18H).
2-Amino-7-bromoquinolin-3-carbonitrilo.
Figure imgf000039_0003
Una mezcla de 2-amino-4-bromobenzaldehído (0,448 g, 2,240 mmol), malononitrilo (0,222 g, 3,36 mmol) y piperidina (0,111 ml, 1,120 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h. Se evaporaron las sustancias volátiles al vacío y el residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 10 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,343 g, 61,7 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,71 (s, 1H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H); LCMS m/z = 248; 250 (M+, M+2, 100 %).
7-Bromo-N-(4-metoxibencil)quinazolin-2-amina
Figure imgf000039_0004
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Li, Liansheng et al., documento WO2017/087528 A1; LCMS m/z = 344,1 (M+, 100 %).
7-Bromo-3-fluoroquinolin-2-amina
Figure imgf000039_0005
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Banka, Anna Lindsey et al., documento WO2012/037108 A1.
7-Bromo-3-cloroquinolin-2-amina
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Banka, Anna Lindsey et al., documento WO2012/037108 A1.
7-Bromo-3-doro-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Banka, Anna Lindsey et al., documento WO2012/037108 A1.
7-Bromo-3-cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000040_0003
A una suspensión agitada de 7-bromo-3-cloroquinolin-2-amina (2,0 g, 7,77 mmol) en DMF (20 ml), se añadió NaH (0,932 g, 23,30 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 15 min. A continuación, se añadió 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (3,65 g, 23,30 mmol) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó después durante 16 h a 25 °C. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 3,87 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (2,2 g, 56.9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 Mhz, DMSO-d6) 88,45 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 4H), 6,93-6,82 (m, 4H), 4,54 (s, 4H), 3,70 (s, 6H); LCMS m/z = 498,97 (M+1; 100 %).
3-Bromo-7-yodo-N-4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000040_0004
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Banka, Anna Lindsey et al., documento WO2012/037108 A1.
6-Bromo-3,3-dimetilindolin-2-tiona.
Figure imgf000040_0005
La suspensión de 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-ona (3,5 g, 14,58 mmol), que se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al publicado en el documento WO2015/177110, A1 y el reactivo de Lawesson (7,66 g, 18,95 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a 100 °C durante 3 h en atmósfera de N2. El disolvente se evaporó al vacío, y este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con la elución en gradiente de (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (3,3 g, 88 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,67 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,30 (s, 6H); LCMS m/z = 256,89 (M+1; 30 %).
-Bromo-3,3-dimetil-2-(metiltio)-3H-indol.
Figure imgf000041_0001
A una suspensión agitada de 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-tiona (3 g, 11,71 mmol) en THF (40ml), se añadió NaH (0,703g, 17,57 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 0 °C. Se añadió yoduro de metilo (1,098 ml, 17,57 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 3,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-5 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (3,1 g, 98 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,29 (s, 6H); LCMS m/z = 269,90 (M+; 40 %).
6'-Bromoespiro[ciclobutano-1,3'-indolin]-2'-tiona.
Figure imgf000041_0002
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 6-bromo-3,3-dimetilindolin-2-tiona. LCMS m/z = 267,65 (M+; 20 %).
6'-Bromo-2'-(metiltio)espiro[ciclobutan-1,3'-indol]
Figure imgf000041_0003
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 6-bromo-3,3-dimetil-2-(metiltio)-3H-indol. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,61-2,46 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 2H); LCMS m/z = 281,78; 283,78 (M+, M+2; 100 %).
6'-Bromoespiro[ciclobutan-1,3'-indol]-2'-amina.
Figure imgf000041_0004
Se calentó una solución de 6'-bromo-2'-(metiltio)espiro[ciclobutano-1,3'-indol] (1,2 g, 4,25 mmol) en amoníaco 7 N en metanol (15 ml, 371 mmol) a 100 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó al vacío, y este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-10%) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (650 mg, 60,9 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,69 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (h, J = 1,8 Hz, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,23-2,09 (m, 3H); LCMS m/z = 250,87 (M+; 100 %).
7-Bromo-3-metilimidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000041_0005
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Dubois., Laurent et al., documento WO 2009/112679 A1.
2-(Metilamino)quinolin-7-ol
Figure imgf000042_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en Doherty, Elizabeth M. et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, n.° 15, págs. 3515 -3527.
3-Bromo-N-(4-metoxibencil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2-amina
Figure imgf000042_0002
Una mezcla de 3-bromo-7-yodo-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina (1,5g, 3,20mmol), bispinacolotodiboro (0,974g, 3,84mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,261 g, 0,320 mmol) y acetato potásico (0,533 g, 5,44 mmol)) en DMSO (50 ml) se calentó a 80 °C durante 15 min en un baño de aceite previamente calentado. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 25 °C, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se vertió en agua helada (100 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 2,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-7 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,35 g, 90 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 Mhz, DMSO-d6) 88,42 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 6,99­ 6,74 (m, 2H), 4,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,32 (s, 12H); LCMS m/z = 468,89 (M+; 100 %).
3-Bromo-2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-ol
Figure imgf000042_0003
A una solución agitada de 3-bromo-N-(4-metoxibencil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2-amina (0,35 g, 0,746 mmol) en THF (20 ml), se añadió AcOH (0,064 ml, 1,119 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó durante 1 h. Se añadió H2O2 ac. (0,5 ml, 1,492 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con Na2SO3 ac. sat. (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 0,41 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-25 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 48,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 359,22 (M+; 100 %).
3-Cloro-5-fluoro-N-(4-metoxibencil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2-amina
Figure imgf000042_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 3-bromo-N-(4-metoxibencil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2-amina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,17 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 10,0, 0,8 Hz, 1H), 6,94-6,89 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 4,77 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,29 (s, 12H); LCMS m/z = 443,05 (M+; 100 %).
3-Cloro-5-fluoro-2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-ol
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 3-bromo-2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-ol. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,43-7,28 (m, 2H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 11,7, 2,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H); LCMS m/z = 333,15; 335,15 (M+, M+2; 30 %).
N2-(4-Metoxibencil)quinolin-2,7-diamina.
Figure imgf000043_0002
Una mezcla de 7-bromo-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina (0,6 g, 1,748 mmol), yoduro de cobre (I) (0,033 g, 0,175 mmol), y N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,171 ml, 1,748 mmol) en amoníaco (0,757 ml, 35,0 mmol) y DMSO (1 ml) a 130 °C durante 15 h. La suspensión resultante se enfrió hasta 25 °C y se añadió solución acuosa saturada de sulfato sódico (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica se separó, se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-5 %) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (0,18 g, 36,9 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,91-6,83 (m, 2H), 6,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H); LCMS m/z = 280,2 (M+1, 100 %).
N2-(4-Metoxibencil)-N7-metilquinolin-2,7-diamina.
Figure imgf000043_0003
Se agitó una mezcla de 7-bromo-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina (0,5 g, 1,457 mmol), metanamina (7,54 ml, 7,28 mmol) y cobre (0,046 g, 0,728 mmol) a 110 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-5 %) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (0,4 g, 94 %) en forma de un líquido de color pardo. LCMS m/z = 294,09 (M+1; 100 %).
S-(2-((4-Metoxibencil)amino)quinolin-7-il)etanotioato.
Figure imgf000043_0004
A una solución agitada de 7-bromo-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina (2 g, 5,83 mmol), tioacetato de potasio (1,331 g, 11,65 mmol), DIEA (2,035 ml, 11,65 mmol) y Xantphos (0,337 g, 0,583 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), se añadió Pd2(dba)3 (0,534 g, 0,583 mmol) a 25 °C en atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 1,5 h en condiciones de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,67 g, 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,87-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,67 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); LCMS m/z = 339,22 (M+1; 100 %).
2- 4-Metoxibencil amino quinolin-7-tiol.
Figure imgf000044_0001
A una solución agitada de S-(2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-il)atanotioato (0,67 g, 1,98 mmol) en 20 ml de etanol, se añadió KOH (0,33 g, 5,94 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso sat. (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se separó, se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del título (0,56 g, 95 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H); LCMS m/z = 297,09 (M+; 100 %).
S-(2-(Bis(4-metoxibencil)amino)-3-cloroquinolin-7-il) etanotioato
Figure imgf000044_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de S-(2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-il)etanotioato. Lc MS m/z = 493,30 (M+; 100 %).
2-(Bis(4-metoxibencil)amino)-3-cloroquinolin-7-tiol
Figure imgf000044_0003
A una solución de solución de S-(2-(bis(4-metoxibencil)amino)-3-cloroquinolin-7-il)etanotioato (300 mg, 0,608 mmol) en etanol (9 ml), se añadió KOH (51,2 mg, 0,913 mmol) a 25 °C. La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h. La solución de reacción se dejó enfriar hasta 25 °C, se ajustó el pH a 4 con HCl (1 N) y se concentró al vacío, obteniéndose 0,4 g de compuesto en bruto, que se trituró con éter dietílico (20 ml), obteniéndose el compuesto del título (200 mg, 72,9 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS m/z = 450,42 (M+; 100 %).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Figure imgf000044_0004
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo protocolo de reacción que se describe en Kenneth A. Jacobson et al.; "Purinergic Signalling" (2015) 11: 371-387.
((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metil-4-metilbencenosulfonato
Figure imgf000044_0005
A una solución agitada de ((3aS, 4R, 6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metanol (0,5 g, 1,554 mmol) en diclorometano (10 ml), se añadieron TEA (0,651 ml, 4,66 mmol), DmAp (0,038 g, 0,311 mmol), seguido de una adición lenta de p-TsCl (0,355 g, 1,865 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, dando 0,71 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-10 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,282 g, 38,1 %) en forma de un líquido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,69 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 5,36 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,90-4,77 (m, 2H), 4,63 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,52-2,45 (m, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); LCMS m/z = 476,17 (M+; 100 %).
(3aS,4R,6aR)-4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído
Figure imgf000045_0001
A una solución agitada de ((3aS,4R,6aR)-4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metanol (2,50 g, 7,77 mmol) en CH2Cb (40 ml) a 0 °C, se añadió peryodinano de Dess-Martin (3,95 g, 9,32 mmol) en porciones y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se desecó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, dando 2,71 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con un gradiente de elución (0-30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (2,32 g, 93 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,97 (dt, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 1H), 4,88 (dt, J = 5,9, 1,1 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 320,2 (M+1, 100 %).
4-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000045_0002
A una suspensión de bromuro de metil(trifenil)fosfonio enfriado (5,03 g, 14,07 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C, se añadió KHMDS 1 M en THF (14,07 ml, 14,07 mmol) lentamente y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 25 °C y se agitó durante 10 min. Se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C y se añadió lentamente una solución de (3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído (1,8 g, 5,63 mmol) en THF (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso sat. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó, se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, dando 2,1 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-7 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,81 g, 45,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformod) 88,72 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,66-6,57 (m, 2H), 5,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,81-5,75 (m, 2H), 5,57 (dd, J = 6,0, 1,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 6,0, 1,0 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z =318,09 (M+1, 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000045_0003
A una solución agitada de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 mg, 1,573 mmol) en THF (1 ml) y NMP (0,2 ml), se añadió acetilacetonato férrico (55,6 mg, 0,157 mmol) a 25 °C. Se añadió cloruro de etilmagnesio 2 M en THF (1,573 ml, 3,15 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl acuoso sat. (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se separó, se desecó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, dando 0,6 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-90 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,28 g, 57,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,71 (s, 1H), 7,35 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 17,7, 10,8 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,83-5,74 (m, 1H), 5,66-5,56 (m, 2H), 5,45-5,37 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 6,0, 1,1 Hz, 1H), 2,99 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 6H); LCMS m/z =312,21 (M+1, 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000046_0001
Una solución de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 g, 3,15 mmol), bromuro de isopropil-magnesio 2 M en THF (5,51 ml, 11,01 mmol) y PdCb(dppf) (0,230 g, 0,315 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 100 °C durante 30 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con metanol y se concentró. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (0-2 %) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (150 mg, 14,65 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,98 (s, 1H), 7,48 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,98 (dt, J = 2,5, 1,2 Hz, 2H), 3,50-3,43 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2H), 1,44 (dd, J = 6,9, 3,1 Hz, 6H), 1,28 (s, 6H).
4-Ciclopropil-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LCMS m/z = 323,90 (M+; 100 %).
1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etan-1-ol.
Figure imgf000046_0003
A una solución agitada de (3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído (2,30 g, 7,19 mmol) en THF (120 ml) a -78 °C, se añadió bromuro de metilmagnesio (4,80 ml, 14,39 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con a NH4Cl acuoso sat. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 2,2 g de compuesto en bruto, y este residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 a 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,82 g, 75 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 Mhz, Cloroformo-d) 88,70 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,88-5,81 (m, 1H), 5,80-5,71 (m, 1H), 5,59-5,45 (m, 1H), 4,76-4,64 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 6H), 1,38 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,32-1,23 (m, 1H); LCMS m/z = 336,2 (M+; 100 %).
1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etan-1-ona.
Figure imgf000047_0001
A una solución agitada de 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-N)etan-1-ol (4,75 g, 14,15 mmol) en diclorometano (45 ml) a 0 °C, se añadió peryodinano de Dess-Martin (7,20 g, 16,97 mmol) en porciones y se agitó durante 30 min. Se añadió agua (50 ml) y se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de celite, y se lavó con diclorometano (25 ml x 2). Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío, dando 4,8 g de compuesto en bruto. Este residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 a 50 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (3,8 g, 80 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,68 (s, 1H), 7,10 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 2,7, 0,7 Hz, 1H), 5,96 (dt, J = 2,8, 1,5 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz, 1H), 4,82 (dt, J = 5,9, 1,1 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,39 (s, 3H); LCMS m/z = 334,09 (M+; 100 %).
2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)propan-2-ol.
Figure imgf000047_0002
A una solución agitada de 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etan-1-ona (1,0 g, 3,00 mmol)) en THF (10 ml) a -20 °C, se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (1,498 ml, 4,49 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a la misma temperatura. La mezcla de reacción se inactivó con a NH4Cl acuoso sat. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,5 g de compuesto en bruto, y este residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 al 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (850 mg, 81 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,69 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,71-6,60 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,69 (dt, J = 5,8, 1,0 Hz, 1H), 1,59-1,53 (m, 9H), 1,38 (s, 3H); LCMS m/z = 350,2 (M+; 100 %).
4-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Figure imgf000047_0003
A una solución agitada de 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)propan-2-ol (8,2 g, 23,44 mmol) en diclorometano (80 ml) a 0 °C, se añadió Sulfurano de Martin (17,34 g, 25,8 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 45 min a 25 °C. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de bicarbonato sódico (100 ml), y se extrajo con diclorometano (100 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 8,5 g de compuesto en bruto. Este residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 a 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (4,2 g, 54,0 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,71 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,00-5,94 (m, 1H), 5,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,62-5,52 (m, 2H), 5,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 6,0, 1,0 Hz, 1H), 2,03 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 332,28 (M+; 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000048_0001
A una solución desgasificada de 4-cloro-7-((3aS, 4R, 6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-3a, 6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (1,000 g, 3,0l mmol) en dioxano (10 ml) y agua (1 ml), se añadió fosfato de potasio, tribásico (1,575 g, 9,04 mmol), dicloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,196 g, 0,301 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (4,21 ml, 30,1 mmol) a 25 °C. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 50 min en condiciones de microondas. El disolvente se eliminó y el residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 50 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,84 g, 90 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS m/z = 312,28 (M+1; 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B).
Figure imgf000048_0002
A una solución desgasificada de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5 g, 8,93 mmol) en dioxano (80 ml) y agua (10 ml), se le añadió fosfato potásico tribásico (4,66 g, 26,8 mmol), dicloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,582 g, 0,893 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (12,48 ml, 89 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 4,3 g de compuesto en bruto. Este residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título, A (3,2 g, 66 %) y B (0,75 g, 15,98 %) en forma de sólidos de color blanquecino. RMN de 1H de A (400 MHz, Cloroformo-d) 8 8,83 (s, 1H), 7,71 (tt, J = 6,6, 1,5 Hz, 4H), 7,48-7,37 (m, 6H), 6,91 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,25 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,11 (s, 9H); LCMS m/z = 540,4 (M+1; 100 %); RMN de 1H de B (400 MHz, Cloroformo-d) 87,71 (tt, J = 6,6, 1,5 Hz, 4H), 7,53-7,35 (m, 6H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 5,26 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 2H), 1,11 (s, 9H); LCMS m/z = 526,44 (M+1; 100 %).
((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metanol
Figure imgf000048_0003
A una solución en agitación de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,20 g, 5,93 mmol) en THF (20 ml), se añadió lentamente Tb a F (8,89 ml, 8,89 mmol) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 25 °C durante 15 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 100 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,5 g, 84 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,81 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,90-5,78 (m, 2H), 5,41 (ddd, J = 5,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 5,8, 0,9 Hz, 1H), 4,56-4,42 (m, 2H), 3,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); LCMS m/z = 302,21 (M+1; 100 %).
(3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído.
Figure imgf000049_0001
A una solución agitada de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,50 g, 4,98 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C, se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,53 g, 5,97 mmol) en porciones y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando un compuesto en bruto y este residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,95 g, 63,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,02 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,00 (dt, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 1H), 4,87 (dt, J= 5,9, 1,1 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS m/z = 300,15 (M+1; 100 %)
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,83 (s, 1H), 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,68-6,53 (m, 2H), 5,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,80-5,71 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 6,0, 1,4 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 298,5 (M+1; 100 %).
((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metanol.
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LCMS m/z = 287,90 (M+; 100 %).
(3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído.
Figure imgf000049_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,01 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,03 (dt, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 1H), 4,89 (dt, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,41 (s, 3H); LCMS m/z = 286,09 (M+; 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d] [1,3] dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 68,97 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,68-6,56 (m, 2H), 5,98 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,82-5,72 (m, 2H), 5,60-5,54 (m, 1H), 5,52-5,44 (m, 1H), 4,66 (dt, J= 5,8, 1,0 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 284,04 (M+1; 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000050_0002
A una solución agitada de (3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclo penta[d][1,3]dioxol-4-ol (3,5 g, 8,24 mmol) en THF (50 ml), se añadió 4-cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,54 g, 20,61 mmol, que se sintetizó siguiendo el mismo protocolo de reacción que el descrito en el documento WO2005/16878, A2), trifenilfosfina (5,40 g, 20,61 mmol), DlAD (4,01 ml, 20,61 mmol) a 0 °C, y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 10 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (2,7 g, 56,7 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 577,94 (M+; 100 %). ((3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Figure imgf000050_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LCMS m/z = 340,03 (M+; 100 %).
(3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldehído
Figure imgf000050_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,90 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,01 (dc, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 6,0, 1,5 Hz, 1H), 4,80 (dt, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS m/z = 338,03 (M+; 100 %).
4-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,71 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66-6,52 (m, 1H), 5,90-5,78 (m, 2H), 5,67­ 5,55 (m, 2H), 5,47-5,36 (m, 1H), 4,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); LCMS m/z = 336,03 (M+; 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000051_0002
A una solución agitada de (3aS,4S,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (1,2 g, 2,83 mmol) en THF (15 ml), se añadieron 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,738 g, 4,80 mmol), trifenilfosfina (2,59 g, 9,89 mmol) y DlAD (1,923 ml, 9,89 mmol) lentamente a 0 °C y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 1 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 15 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,1 g, 69,5 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,84 (s, 1H), 7,70 (ddt, J = 6,6, 5,0, 1,5 Hz, 4H), 7,50-7,34 (m, 6H), 6,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,84 (dt, J = 19,8, 2,2 Hz, 2H), 5,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57-4,42 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,10 (s, 9H); LCMS m/z = 560,3 (M+; 100).
((3aR,6R,6aS)-6-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Figure imgf000051_0003
A una solución agitada de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (500 mg, 0,893 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C, se añadió TBAF (1,250 ml, 1,250 mmol) lentamente y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 10 min. Se llevó la mezcla de reacción a 25 °C y se agitó durante 30 min. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 40 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,27 g, 94 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,81 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,08 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,92-5,62 (m, 2H), 5,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,69 (dt, J = 5,6, 0,9 Hz, 1H), 4,59-4,37 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); LCMS m/z = 321,09 (M+; 100).
(3aR,6R,6aS)-6-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4 carbaldehído
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,6, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,00 (dt, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 5,9, 1,5 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 5,9, 1,2 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 319,90 (M+; 100).
2-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000052_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,82 (s, 1H), 7,03 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,64-6,53 (m, 2H), 5,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,81-5,69 (m, 2H), 5,60 (dd, J = 5,8, 1,4 Hz, 1H), 5,53-5,44 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 6H); LCMS m/z = 318,15 (M+; 100).
-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]ioxol-4-il)-4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Figure imgf000052_0003
A una solución agitada de (3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclo penta[d][1,3]dioxol-4-ol (0,5 g, 1,178 mmol) en THF (7 ml) a 0 °C, se añadieron 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (0,305 g, 2,002 mmol), trifenilfosfina (1,081 g, 4,12 mmol) y DIAD (0,801 ml, 4,12 mmol) lentamente y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 10 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,3 g, 45,6 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS m/z = 559,23 (M+; 100).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Figure imgf000052_0004
A una solución agitada de 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (1,3 g, 2,325 mmol) en THF (13ml), se añadió TBAF (3,25 ml, 3,25 mmol) a 0 °C y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 1 h. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 45 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,5 g, 67 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS m/z = 319,71 (M-1; 100).
(3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-cidopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldehído
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 8 10,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 5,73-5,58 (m, 2H), 4,67 (dt, J = 5,9, 1,2 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,39 (s, 3H); LCMS m/z = 319,05 (M+; 100).
4-Cloro-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,14 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,70-6,59 (m, 2H), 5,91-5,72 (m, 2H), 5,55-5,48 (m, 3H), 4,59-4,47 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,40 (s, 3H); LCMS m/z = 317,15 (M+; 100).
1-((3aS,4R,6aR)-2,2-Dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
Figure imgf000053_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciclo penta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
LCMS m/z = 297,21 (M+; 100). También se formó el compuesto desdorado, es decir, 1-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina, que se separó después de la etapa de acoplamiento de Suzuki (Tabla 6) mediante HPLC preparativa de fase inversa.
(3aR,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-5-yodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ona
Figure imgf000053_0004
A una solución agitada de (3aR,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ona (20 g, 47,3 mmol) y yodo (14,41 g, 56,8 mmol) en diclorometano (250 ml), se añadió piridina (3,45 ml, 42,6 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con un tiosulfato sódico acuoso saturado (100 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 18 g de compuesto en bruto. Este residuo en bruto se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (15 g, 57,8 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,74 (ddt, J = 17,2, 6,5, 1,6 Hz, 4H), 7,58-7,36 (m, 6H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,53-4,33 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
(3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-5-yodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol
Figure imgf000054_0001
A una solución agitada de (3aR,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-yodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ona (13,7 g, 24,98 mmol) en metanol (130 ml), se añadió cloruro de cerio (III) heptahidratado (10,24 g, 27,5 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió borohidruro sódico (0,992 g, 26,2 mmol) en porciones y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La masa de reacción se inactivó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre sulfato de sodio y se concentró, dando 8,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (6 g, 43,6 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,84­ 7,62 (m, 4H), 7,48-7,39 (m, 6H), 5,19 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,86-4,71 (m, 1H), 4,46-4,31 (m, 3H), 2,84 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,38-1,33 (s, 3H), 1,08 (s, 9H).
7-((3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-5-yodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000054_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,64 (s, 1H), 7,75 (ddt, J = 20,3, 6,8, 1,5 Hz, 4H), 7,53­ 7,31 (m, 6H), 6,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,74-5,62 (m, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,13 (s, 9H). LCMS m/z = 686,33 (M+; 100).
7-((3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-5-yodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-N-(4-metoxibencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000054_0003
Se calentó una mezcla de 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-yodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (1,7 g, 2,478 mmol) y (4-metoxifenil)metanamina (3,40 g, 24,78 mmol) en etanol (1,7 ml) a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se desecó sobre sulfato sódico y se concentró, dando 8,5 g del compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 a 40 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,8 g, 92 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,76 (ddt, J = 19,4, 6,8, 1,4 Hz, 4H), 7,52-7,32 (m, 8H), 7,00-6,88 (m, 2H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,61 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 12,7, 5,8 Hz, 3H), 4,60-4,37 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,13 (s, 9H); LCMS m/z = 786,41 (M+; 100).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,5-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-N-(4-metoxibencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000055_0001
Una mezcla de 7-((3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-5-yodo-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-N-(4-metoxibencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (3,2 g, 4,07 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane (1,021 g, 8,13 mmol) y carbonato de potasio (2,53 g, 18,30 mmol) en DMF (10 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 min en un tubo sellado. Se añadió Pd(PPh3)4 (0,470 g, 0,407 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 80 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío, dando 3,1 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 a 40 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (2,7 g, 98 %) en forma de un sólido blanquecino. LCMS m/z = 675,60 (M+; 100).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Metoxibencil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metanol
Figure imgf000055_0002
A una solución agitada de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,5-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-N-(4-metoxibencil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (2,7 g, 4,00 mmol) en THF (40 ml) a 0 °C, se añadió TBAF (4,80 ml, 4,80 mmol) lentamente y se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, dando 2,2 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 al 100 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,7 g, 97 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,69 (ddd, J = 12,0; 8,3; 1,4 Hz, 1H), 7,62-7,41 (m, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 6,99-6,80 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,60 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,61 (t, J = 1,1 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). LCMS m/z = 437,17 (M+, 100 %).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-Metoxibencil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metil-4-metilbencenosulfonato
Figure imgf000055_0003
A una mezcla de ((3aS,4R,6aR)-4-(4-((4-metoxibencil)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,5-trimetil-3a,6adihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metanol (100 mg, 0,229 mmol), DMAP (5,60 mg, 0,046 mmol) y TEA (0,096 ml, 0,687 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a 0 °C, se añadió una solución de cloruro p-tolueno-sulfonilo (65,5 mg, 0,344 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) y se agitó durante 1 h a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, dando 0,2 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con gradiente de elución (del 0 al 40 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,08 g, 59,1 %) en forma de un aceite incoloro. El producto obtenido se usó como tal para la siguiente etapa sin caracterización.
(3aS,4R,6aS)-5-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,4-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol
Figure imgf000056_0001
A una solución agitada de (3aS,6aS)-5-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ona (10,0 g, 23,66 mmol) [sintetizada siguiendo el mismo protocolo de reacción que se describe en J. Org. Chem. 2014, 79, 8059-8066] en THF (100 ml), se añadió bromuro de metilmagnesio 3 M en THF (11,85 ml, 35,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, dando 9,8 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con un gradiente de elución (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (8,50 g, 82 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,72-7,67 (m, 4H), 7,47-7,37 (m, 6H), 5,84 (c, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11-5,00 (m, 1H), 4,46­ 4,28 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,09 (s, 9H).
(3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol
Figure imgf000056_0002
A una solución agitada de (3aS,4R,6aS)-5-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,4-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (8,0 g, 18,24 mmol) en acetona anhidra (80 ml), se añadió p-TsOH-H2O (0,69 g, 3,65 mmol) a 25 °C y se agitó durante 18 h. La TLC mostró una conversión del 50 %. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 4,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con un gradiente de elución (del 0 al 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (3,5 g, 43 %) en forma de un aceite. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,74-7,65 (m, 4H), 7,48-7,35 (m, 6H), 5,81 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 4,62­ 4,55 (m, 1H), 4,44-4,24 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Figure imgf000056_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,74 (s, 1H), 7,78-7,67 (m, 4H), 7,52-7,39 (m, 6H), 6,94 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,94-5,86 (m, 1H), 5,80 (c, J = 2,4 Hz, 1H), 4,62-4,48 (m, 2H), 4,13 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,13 (s, 9H), LCMS m/z = 574,44 (M+; 100 %).
((3aS,4R,6aR)-4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metanol
Figure imgf000056_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se s in te t iz ó s ig u ie n d o un p ro to c o lo d e re a c c ió n a n á lo g o a l d e s c r ito en la p re p a ra c ió n d e ( (3 a R ,6 R ,6 a S ) -6 -(2 -c lo ro -7 H -p ir ro lo [2 ,3 -d ]p ir im id in -7 - i l) -2 ,2 -d im e t i l- 6 ,6 a -d ih id ro -3 a H -c ic lo p e n ta [d ] [1 ,3 ]d io x o l-4 il)metanol. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,73 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,87-5,78 (m, 2H), 4,62-4,44 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); LCMS m/z = 336,15 (M+; 100 %).
(3aS,4R,6aR)-4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 510,01 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 2,8, 0,8 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), LCMS m/z = 334,22 (M+1; 100 %).
4-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,74 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 5,94-5,87 (m, 1H), 5,85-5,76 (m, 2H), 5,47 (dd, J = 11,2, 1,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,44 (s, 6H), LCMS m/z = 332,22 (M+1; 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN1 de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,86 (s, 1H), 7,73 (ddt, J = 15,2, 6,7, 1,5 Hz, 4H), 7,52-7,39 (m, 6H), 6,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,7, 2,3 Hz, 1H), 5,90 (dt, J = 2,9, 1,5 Hz, 1H), 5,82 (c, J = 2,4 Hz, 1H), 4,54 (dc, J = 6,2, 1,8 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 1H), 1,64 (s, 6H), 1,39 (s, 3H), 1,36 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,12 (s, 9H); LCMS m/z =554,32 (M+, 100 %).
((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-Trimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metanol
Figure imgf000057_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo se s in te t iz ó s ig u ie n d o un p ro to c o lo d e re a c c ió n a n á lo g o a l d e s c r ito en la p re p a ra c ió n d e ( (3 a R ,6 R ,6 a S ) -6 -(2 -c lo ro -7 H -p ir ro lo [2 ,3 -d ]p ir im id in -7 - i l) -2 ,2 -d im e t i l- 6 ,6 a -d ih id ro -3 a H -c ic lo p e n ta [d ] [1 ,3 ]d io x o l-4 il)metanol.
RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,86 (s, 1H), 7,08 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 3,6, 1,1 Hz, 1H), 5,86-5,78 (m, 2H), 4,59-4,47 (m, 2H), 4,23 (dt, J = 6,9, 0,8 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); LCMS m/z =316,21 (M+, 100 %).
(3aS,4R,6aR)-2,2,6a-Trimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,01 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,03 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 2,9, 0,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,44 (s, 3H); LCMS m/z =314,28 (M+, 100 %).
(4-Metil-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000058_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4-cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,87 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,60-6,44 (m, 2H), 5,94-5,75 (m, 3H), 5,45 (dd, J = 11,3, 1,5 Hz, 1H), 4,21-4,07 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,44 (s, 6H); LCMS m/z =312,28 (M+, 100 %).
1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etanol
Figure imgf000058_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 1­ ((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etan-1-ol. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 31,8, 3,6 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,87-5,76 (m, 2H), 4,78-4,68 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 1H), 1,61 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,43 (d, J = 3,5 Hz, 3H); LCMS m/z =350,22 (M+, 100 %).
1-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)etanona
Figure imgf000058_0004
E l c o m p u e s to d e l t í tu lo s e s in te t iz ó s ig u ie n d o un p ro to c o lo d e re a c c ió n a n á lo g o a l d e s c r ito en la p re p a ra c ió n d e 1((3aS,4R,6aR)-4-(4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etan-1-ona. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,74 (s, 1H), 7,10 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,74-6,56 (m, 2H), 5,95 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,48 (s, 6H); LCMS m/z =348,16 (M+, 100 %).
2-((3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,3a-trimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)propan-2-ol
Figure imgf000059_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)propan-2-ol. LCMS m/z =364,22 (M+, 100 %).
4-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000059_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4­ cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,74 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J =
3,7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,76 (ddd, J = 12,2, 2,4, 1,0 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 2,05 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); LCMS m/z = 346,02 (M+, 100 %).
4-Metil-7-((3aS,4R,6aR)-2,2,6a-trimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000059_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-1-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciclo penta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,87 (s, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,89-5,67 (m, 3H), 5,29 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,05 (t, J = 1,0 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,43 (s, 6H); LCMS m/z =326,28 (M+, 100 %).
7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000059_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-(prop-l-en-2-il)-4,6a-dihidro-3aH-ciclo penta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LCMS m/z =364,22 (M+, 100 %).
(3aS,4R,6aS)-5-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol
Figure imgf000060_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aS)-5-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,4-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,76-7,74 (m, 2H), 7,73-7,68 (m, 4H), 7,44-7,39 (m, 8H), 5,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,01 (ddt, J = 5,5, 2,9, 1,5 Hz, 1H), 4,43-4,36 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
(3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6a-etil-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol
Figure imgf000060_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4S,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 87,72-7,67 (m, 4H), 7,41 (dddt, J = 15,6, 7,9, 6,7, 2,1 Hz, 6H), 5,92 (p, J = 1,7 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,43-4,35 (m, 2H), 4,22 (ddd, J = 15,6, 3,0, 2,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 1H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,74 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
7-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6a-etil-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,76 (s, 1H), 7,79-7,67 (m, 4H), 7,55-7,37 (m, 6H), 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,03-5,96 (m, 1H), 5,78 (c, J = 2,5 Hz, 1H), 4,61-4,43 (m, 2H), 4,25 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 1,75 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 1,55 (dc, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 1,41 (s, 6H), 1,13 (s, 9H), 0,68 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LCMS m/z = 588,21 (M+, 100 %).
((3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a-etil-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Figure imgf000060_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de ((3aR,6R,6aS)-6-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,74 (s, 1H), 7,17 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,93 (dc, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 5,79 (c, J = 2,2 Hz, 1H), 4,60-4,43 (m, 2H), 4,32 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 1,94 (dc, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 1,74 (dc, J = 14,7, 7,5 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LCMS m/z = 350,22 (M+, 100 %).
(3aR,6R,6aS)-6-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a-etil-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-carbaldehído
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 810,02 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,98 (dd, J = 2,8, 1,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,24 (dc, J = 14,9, 7,5 Hz, 1H), 1,97 (dc, J = 14,8, 7,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 6H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H); LCMS m/z = 348,22 (M+, 100 %).
4-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-6a-etil-2,2-dimetil-6-vinil-4,6a-dihidro-3aH-cidopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4­ cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,75 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,56-6,36 (m, 1H), 5,99-5,69 (m, 3H), 5,44 (dd, J = 11,3, 1,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,76 (dc, J = 14,8, 7,5 Hz, 1H), 1,46 (s, 6H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS m/z= 346,22 (M+, 100 %).
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b-il)metanol
Figure imgf000061_0003
El compuesto del título se preparó mediante un protocolo de reacción análogo al descrito en el documento WO2006/091905 A1.
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b-il)metil 4-metil-bencenosulfonato
Figure imgf000061_0004
A una solución agitada de ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)metanol (2 g, 5,96 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) a 0 °C, se añadió TEA (2,494 ml, 17,87 mmol), DMAP (0,146 g, 1,191 mmol) y seguido de p-TsCl (1,363 g, 7,15 mmol) lentamente, y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 12 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 7 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,267 g, 9,15 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 490,17 (M+, 100 %).
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b-carbaldehído
Figure imgf000062_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 89,34 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,91 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,82 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 2,34 (ddd, J = 9,4, 6,1, 1,6 Hz, 1H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LCMS m/z = 333,9 (M+, 100 %).
4-Cloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidro-ciclopropa[3,4]cidopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Figure imgf000062_0002
A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (24,62 g, 68,9 mmol) en THF (200 ml), se añadió KHMDS 1 M en THF (68,9 ml, 68,9 mmol) a 25 °C y se agitó durante 10 min. La suspensión amarilla resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente una solución de (3aR,3bS,4aS, 5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b-carbaldehído (9,2 g, 27,6 mmol) en THF (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. saturado (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con salmuera (250 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 11 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (7 g, 77 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,68 (s, 1H), 7,23 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 17,3, 10,6 Hz, 1H), 5,39­ 5,32 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 10,6, 0,9 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 1,77 (ddd, J = 9,3, 4,9, 1,6 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,49 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (ddd, J= 9,3, 5,6, 1,6 Hz, 1H); LCMS m/z = 332,28 (M+, 50 %).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.
Figure imgf000062_0003
Se agitó una mezcla de 4-cloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3 g, 9,04 mmol) y amoníaco ac. (19,57 ml, 904 mmol) en dioxano (6 ml) a 130 °C en una bomba de acero durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). Se separaron las capas, se lavó la capa orgánica con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 4,1 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 3 %) de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título (2,45 g, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,07 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 17,4, 10,7 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 17,4, 1,3 Hz, 1H), 5,10-5,01 (m, 2H), 4,50 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 1,70 (ddd, J = 9,3, 4,8, 1,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,29­ 1,22 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,10 (ddd, J = 9,1,5,1, 1,5 Hz, 1H); LCMS m/z =313 (M+1, 100 %).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta [1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000063_0001
A una mezcla desgasificada de dioxano (8 ml) y agua (1 ml) en un vial apto para microondas, se añadieron 4-cloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,00 g, 3,01 mmol, fosfato de potasio, tribásico (1,575 g, 9,04 mmol), dicloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,196 g, 0,301 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (2,107 ml, 15,07 mmol) a 25 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,1 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,66 g, 70,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,81 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 17,3, 10,6 Hz, 1H), 5,37­ 5,31 (m, 3H), 5,17 (dd, J = 10,6, 0,9 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,78 (ddt, J = 9,3, 4,9, 1,8 Hz, 1H), 1,59 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,50 (td, J = 5,2, 2,7 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 1,19-1,14 (m, 1H); LCMS m/z =312,21 (M+1, 100 %).
También se formó el compuesto desclorado, es decir, 7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3bvinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, que se separó en una etapa final mediante HPLc preparativa de fase inversa.
(S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxoí-3b(3aH)-il)etan-1-ol
Figure imgf000063_0002
A una solución de (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-carbaldehído (2,0 g, 5,99 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), se añadió bromuro de metil-magnesio 1 M en THF (3,00 ml, 8,99 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con a cloruro de amonio ac. sat. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se desecó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, dando 2,2 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (1,85 g, 88 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 350,03 (M+1; 100 %).
1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclo-propa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etan-1-ona
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. LCMS m/z = 348,03 (M+; 100 %).
4-Cloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Figure imgf000064_0001
A una suspensión agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,85 g, 10,78 mmol) en THF (40 ml), se añadió KHMDS 1 M en THF (10,78 ml, 10,78 mmol) a 0 °C y se agitó durante 10 min. A esta suspensión amarilla, se añadió una solución de 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etan-1-ona (1,5 g, 4,31 mmol) en THF (20 ml) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con un cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre sulfato de sodio anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 2,2 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,7 g, 46,9 %) en forma de un sólido blanco. LCMS m/z = 346,03 (M+1; 100 %).
(R)-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)(ciclopropil)metanol
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (S)-1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclo-propa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etan-1-ol. LCMS m/z = 375,91 (M+; 100 %).
((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)(ciclopropil)metanona
Figure imgf000064_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil tetrahidrociclo-propa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etan-1-ona. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,58 (s, 1H), 7,71 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,79 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 2,09 (s, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 9,5, 5,3, 1,4 Hz, 1H), 1,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,96-0,74 (m, 4H); LCMS m/z = 373,97 (M+; 100 %).
4-Cloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(1-ciclopropilvinil)-2,2-dimetilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000064_0004
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4 doro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrocidopropa[3,4]cidopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,67 (s, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,37-5,35 (m, 2H), 4,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,59 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 2,04 (ddd, J = 9,3, 4,7, 1,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 2H), 1,42 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 1,27 (s, 6H), 0,75-0,69 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 2H); LCMS m/z = 372,2 (M+; 100 %).
4-Cloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-yodoprop-1-en-1-N)-2,2-dimetNhexahidroddopropa[3,4]ddopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Figure imgf000065_0001
A una suspensión de bromuro de (I-yodoetil)trifenilfosfonio (4,08 g, 7,49 mmol, sintetizada siguiendo el mismo protocolo de reacción descrito en el documento WO2004/9574, A1) en THF (20 ml)), se añadió NaHMDS (7,49 ml, 7,49 mmol) a -25 °C. La solución resultante de color rojo se agitó a -25 °C durante 10 min. Se añadió una solución de (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidro ciclopropa[3,4]ciclopenta [1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-carbaldehído (1,00 g, 3,00 mmol) en THF (20 ml) a -30 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,04 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 10 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,79 g, 55,9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 471,80 (M+; 100 %).
7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-(((ferc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-4-cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 1-((3aS,4R,6aR)-6-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2,2-dimetil-4,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. LCMS m/z = 587,82 (M+; 100 %).
((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)metanol
Figure imgf000065_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de ((3aR,6R,6aS)-6-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,57 (s, 1H), 6,48 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,90 (dt, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,65 (c, J = 5,8, 5,3 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,54-1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,92 (ddd, J = 9,0, 5,0, 1,3 Hz, 1H), 0,85 (c, J = 4,7, 4,3 Hz, 1H); LCMS m/z = 350,03 (M+; 100 %).
(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-Cloro-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta [1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-carbaldehído
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de (3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-carbaldehído. LCMS m/z = 348,03 (M+; 100 %).
4-Cloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]cido penta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 4-cloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. RMN de 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 88,57 (s, 1H), 6,38 (c, J = 1,1 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 17,3, 10,6 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 5,34-5,23 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 10,6, 1,1 Hz, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,56-1,51 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,29-1,26 (m, 1H), 1,19-1,12 (m, 1H); LCMS m/z = 346,03 (M+; 100 %).
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa [3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-6-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se sintetizó siguiendo un protocolo de reacción análogo al descrito en la preparación de 7­ ((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,99 (s, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,87-5,74 (m, 2H), 5,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 17,4, 1,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 10,7, 1,3 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,61 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,15-1,08 (m, 2H); LCMS m/z = 327,1 (M+1; 100 %).
3-Bromo-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etil)-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000066_0004
4-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclo penta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,25 g, 0,787 mmol) en 9-BBN (0,5 molar, 6,29 ml, 3,15 mmol) se calentó a 70 °C durante 2 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, luego, se añadió fosfato potásico tribásico (0,685 g, 3,93 mmol) en agua (0,5 ml), y se agitó durante 20 min. Se añadió una solución de 3-bromo-7-yodo-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina (0,369 g, 0,787 mmol) en THF (1 ml), seguido de PdCh(dppf) (0,058 g, 0,079 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 0,35 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 15 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,25 g, 48,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,65 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28-7,14 (m, 2H), 6,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). LCMS m/z= 658,89; 661,64 (M-2, M+1, 100 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 5 se sintetizaron mediante un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de 3-bromo-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etil)-N-(4-metoxi bencil)quinolin-2-amina usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 5:
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0002
3-Cloro-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etil)-5-fluoroquinolin-2-amina
Figure imgf000069_0001
4-Cloro-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-dimetil-6-vinil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,242 g, 0,762 mmol) en 9-BBN (0,5 molar, 4,36 ml, 2,178 mmol) se calentó a 50 °C durante 1 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, después se añadió fosfato potásico tribásico (0,578 g, 2,72 mmol) en agua (0,5 ml) y se agitó durante 20 min. Se añadió una solución de 7-bromo-3-cloro-5-fluoroquinolin-2-amina (0,150 g, 0,544 mmol) en THF (0,5 ml), seguido de dicloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0,035 g, 0,054 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 0,345 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 35 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,16 g, 57,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,64 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,09-6,96 (m, 4H), 6,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 5,35 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,74-2,56 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS m/z = 514,2 (M+, 100 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 6 se sintetizaron mediante un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de 3-cloro-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etil)-5-fluoroquinolin-2-amina usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 6:
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0002
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrocidopropa[3,4]cidopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etil)-3-doro-5-fluoroquinolin-2-amina
Figure imgf000074_0001
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilhexahidrocidopropa[3,4]cidopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (1 g, 3,20 mmol) en 9-BBN (0,5 molar, 25,6 ml, 12,81 mmol) se calentó a 60 °C durante 1 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, luego se añadió fosfato potásico tribásico (3,40 g, 16,01 mmol) en agua (2 ml), y se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de 7-bromo-3-cloro-5-fluoroquinolin 2-amina (0,882 g, 3,20 mmol) en THF (12 ml), seguida de PdCh(dppf) (0,234 g, 0,320 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con un gradiente de elución (del 0 al 5 %) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (1,3 g, 80 %) en forma de un semisólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,16 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 6,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,32-2,26 (m, 1H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,46­ 1,41 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,94-0,92 (m, 1H), 0,77-0,68 (m, 1H); LCMS m/z = 509,06 (M+, 20 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 7 se sintetizaron mediante un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etil)-3-cloro-5-fluoroquinolin-2-amina usando los materiales de partida apropiados y a una temperatura adecuada.
Tabla 7:
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0002
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrocidopropa[3,4]cidopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etil)-N-isopropilquinolin-2-amina
Figure imgf000078_0001
7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-Dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (150 mg, 0.480 mmol) en 9-BBN (0,5 molar, 3,84 ml, 1,921 mmol) se calentó a 50 °C durante 1 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, luego se añadió fosfato potásico tribásico (510 mg, 2,401 mmol) en agua (0,5 ml), y se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de 7-bromo-N-isopropilquinolin-2-amina (0,127 g, 0,480 mmol) en THF (3 ml), seguido de dicloro[1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno]paladio (II) (6,26 mg, 9,60 pmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 1,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con un gradiente de elución (del 0 al 10 %) de NH3 7 N al 50 %//MeOH en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (0,12 g, 50,1 %) en forma de un semisólido amarillo pálido. LCMS m/z=499,2 (M+1, 40 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 8 se sintetizaron mediante un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etil)-N-isopropilquinolin-2-amina usando los materiales de partida apropiados y a temperatura adecuada.
Tabla 8:
Figure imgf000078_0003
continuación
Figure imgf000079_0001
3-Bromo-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrocidopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etil)-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000080_0001
4-Cloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,9 g, 8,74 mmol) en 9-BBN (0,5 molar, 87 ml, 43,7 mmol) se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, luego se añadió fosfato potásico tribásico (5,57 g, 26,2 mmol) en agua (45 ml), y se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de 3-bromo-7-yodo-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina (4,72 g, 10,05 mmol) en THF (60 ml), seguido de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,357 g, 0,437 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 3,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 30 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (3,1 g, 52,5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,25-7,12 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,71-4,56 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 1H), 1,63-1,58 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,95 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 0,79-0,72 (m, 1H); LCMS m/z =674,1 (M-1, 100 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 9 se sintetizaron mediante un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de 3-bromo-7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etil)-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 9:
Figure imgf000080_0002
continuación
Figure imgf000081_0002
7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etil)-8-fluoroquinolin-2-amina
Figure imgf000081_0001
4-cloro-7-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-2,2-dimetil-3b-vinilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,38 g, 1,145 mmol) en 9-BBN (0,5 molar, 9,16 ml, 4,58 mmol) se agitó a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25 °C, luego, se añadió fosfato potásico tribásico (0,729 g, 3,44 mmol) en agua (6 ml) y se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de 7-bromo-8-fluoroquinolin-2-amina (0,304 g, 1,26 mmol) en THF (30 ml), seguida de[1,1'-bis(di-ferc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,022 g, 0,034 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 0,5 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 50 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,12 g, 21,21 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 6,79­ 6,70 (m, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,96-2,77 (m, 2H), 2,31­ 2,22 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,99 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 0,83-0,77 (m, 1H); LCMS m/z = 494 (M+, 100 %)
Los compuestos intermedios de la Tabla 10 se sintetizaron mediante un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)etil)-8-fluoroquinolin-2-amina usando los materiales de partida apropiados y a temperatura adecuada.
Tabla 10:
Figure imgf000081_0003
continuación
Figure imgf000082_0002
7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etoxi)-N-metilquinolin-2-amina
Figure imgf000082_0001
A una solución agitada de 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etan-1-ol (0,2 g, 0,596 mmol), 2-(metilamino)quinolin-7-ol (0,145 g, 0,834 mmol) y trifenilfosfina (0,469 g, 1,787 mmol) a 0 °C, se añadió DEAD (0,283 ml, 1,787 mmol) lentamente y se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,1 g, 34,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 492,2 (M+, 100 %).
7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-doro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metoxi)-N-metilquinolin-2-amina
Figure imgf000083_0001
A una solución agitada de ((3aR,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-dihidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (0,25 g, 0,777 mmol), 2-(metilamino)quinolin-7-ol (0,338 g, 1,942 mmol) y trifenilfosfina (0,611 g, 2,331 mmol) en THF (20 ml), se añadió DEAD (0,369 ml, 2,331 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 20 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 70 %) de acetato de etilo en éter de petróleo (0,2 g, 53,9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,66 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,69-6,51 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,55-5,42 (m, 1H), 5,04-4,85 (m, 2H), 4,74-4,63 (m, 1H), 2,89 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); LCMS m/z = 479,3 (M+1, 100 %).
3-Bromo-7-(((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)metoxi)-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000083_0002
A una solución agitada de ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)metanol (0,09 g, 0,268 mmol), 3-bromo-2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-ol (0,106 g, 0,295 mmol) y trifenilfosfina (0,176 g, 0,670 mmol) en THF (8 ml), se añadió DEAD (0,106 ml, 0,670 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 14 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 60 %) de acetato de etilo en éter de petróleo (0,12 g, 66,1 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 677,97 (M+1, 100 %).
3-Bromo-7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)prop-1-en-2-il)-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000083_0003
Una mezcla de 4-cloro-7-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-3b-((E)-2-yodoprop-1-en-1-il)-2,2-dimetilhexahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,12 g, 0,254 mmol), trifenilfosfina (6,67 mg, 0,025 mmol), 3-bromo-N-(4-metoxibencil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolin-2-amina (0,179 g, 0,382 mmol), carbonato sódico (0,054 g, 0,509 mmol) y Pd(OAc)2 (2,86 mg, 0,013 mmol) en DMF (4 ml) y agua (1 ml) se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 0,3 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 15 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 74,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 687,98 (M+1, 100 %).
N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metil)-N2-(4-metoxibencil)quinolin-2,7-diamina
Figure imgf000084_0001
A una solución agitada de (3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxole-6-carbaldehído (0,18 g, 0,563 mmol) y N2-(4-metoxibencil)quinolin-2,7-diamina (0,157 g, 0,563 mmol) en metanol (5 ml), se añadió ácido acético (0,1 ml) a 25 °C y se agitó durante 2 h. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,106 g, 1,689 mmol) y se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl sat. (15 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y salmuera (30 ml) sucesivamente. Se desecó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 0,2 g del compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con un gradiente de elución (del 0 al 15 %) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (0,15 g, 45,7 %) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,10 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 4,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,13-3,93 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LCMS m/z = 583,4 (M+, 100 %).
N7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metil)-N2-(4-metoxibencil)-N7-metilquinolin-2,7-diamina
Figure imgf000084_0002
A una solución agitada de N2-(4-metoxibencil)-N7-metilquinolin-2,7-diamina en DMF (2 ml), se añadió K2CO3 (0,058 g, 0,420 mmol) a 0 °C lentamente seguido de ((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metil-4-metilbencenosulfonato (0,1 g, 0,210 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 0,3 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con un gradiente de elución (del 0 al 7 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,025 g, 19,93 %) en forma de un aceite incoloro. LCMS m/z = 597,29 (M+, 80 %).
7-((((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metil)tio)-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000084_0003
A una solución agitada de 2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-tiol (125 mg, 0.422 mmol) en DMSO (3 ml) a 0 °C, se añadieron Cs2CO3 (302 mg, 0,928 mmol) y ((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6adihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metil-4-metilbencenosulfonato (201 mg, 0,422 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 0,3 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 20 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,112 g, 44,3 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,60 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,60-7,48 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 6,85-6,79 (m, 3H), 6,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,43 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); LCMS m/z = 600,21 (M+, 100 %).
3-Cloro-7-(1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etoxi)-5-fluoro-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000085_0001
A una solución agitada de 1-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etan-1-ol (0,7 g, 2,085 mmol), 3-doro-5-fluoro-2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-ol (0,416 g, 1,251 mmol) y trifenilfosfina (1,640 g, 6,25 mmol) en THF (10 ml), se añadió DEAD (0,990 ml, 6,25 mmol) gota a gota a 0 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 15 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (0,5 g, rendimiento del 36,9 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 650,3 (M+, 100 %).
3-cloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metoxi)-5-fluoro-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000085_0002
Se añadió carbonato de cesio (558 mg, 1,713 mmol) a una solución de ((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metil-4-metilbencenosulfonato (272 mg, 0,571 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-ol (190 mg, 0,571 mmol) en DMF (4 ml) a 0 °C y se agitó a 25 °C durante 1 h. Se añadió agua enfriada con hielo (20 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min, se filtró el sólido precipitado, se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título (300 mg, 83 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,65 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,89-6,79 (m, 3H), 6,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,05-4,89 (m, 2H), 4,70 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); LCMS m/z = 636,34 (M+, 100 %).
Los compuestos intermedios de la Tabla 11 se sintetizaron mediante un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de 3-cloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metoxi)-5-fluoro-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina usando los materiales de partida apropiados y una temperatura adecuada.
Tabla 11:
Figure imgf000085_0003
continuación
Figure imgf000086_0003
3-Cloro-7-(((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)metoxi)-5-fluoro-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina
Figure imgf000086_0001
A una solución agitada de ((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2,6a-trimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il) metanol (250 mg, 0,745 mmol) y 3-cloro-5-fluoro-2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-7-ol (297 mg, 0,893 mmol) en tolueno (2 ml), se añadió trifenilfosfina (234 mg, 0,893 mmol) y se agitó durante 5 minutos, a continuación, se añadió DEAD (0,118 ml, 0,745 mmol) gota a gota a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 2 horas. Se eliminaron las sustancias volátiles al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf cona elución en gradiente (del 0 al 50 %) de acetato de etilo en éter de petróleo, proporcionando el compuesto del título (420 mg, 87 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,70 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); LCMS m/z = 650,34 (M+, 100 %).
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etil)-N-metilquinolin-2-amina
Figure imgf000086_0002
A una mezcla de 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-cidopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etil)-N-metilquinolin-2-amina (O,l0o g, 0,210 mmol) en dioxano (3 ml), se añadió amoníaco ac. (0,227 ml, 10,50 mmol) a 25 °C y se agitó la mezcla de reacción a 130 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se separaron las capas, la capa orgánica se desecó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, dando 0,15 g de compuesto en bruto. El residuo obtenido se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 5 %) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (0,07 g, 73 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 457,2 (M+1; 40 %).
Los productos intermedios de la Tabla 12 se sintetizaron mediante un protocolo de reacción como el usado para la preparación de 7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,6a-dihidro-4H-ciclopenta[d][1,3]dioxol-6-il)etil)-N-metilquinolin-2-amina usando los materiales de partida apropiados (en lugar de NH3 ac., también se podría usar NH37 N en MeOH).
Tabla 12
Figure imgf000087_0001
continuación
Figure imgf000088_0001
continuación
Figure imgf000089_0001
continuación
Figure imgf000090_0001
continuación
Figure imgf000091_0001
continuación
Figure imgf000092_0001
(continuación)
Figure imgf000093_0001
continuación
Figure imgf000094_0001
continuación
Figure imgf000095_0001
continuación
Figure imgf000096_0001
continuación
Figure imgf000097_0001
(continuación)
Figure imgf000098_0002
7-(1-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-Amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrocidopropa[3,4]cidopenta[1,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)propan-2-il)-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina 5
Figure imgf000098_0001
Una mezcla de 7-((E)-1-((3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetrahidrociclopropa[3,4]ciclopenta[l,2-d][1,3]dioxol-3b(3aH)-il)prop-1-en-2-il)-3-bromo-N-(4-metoxibencil)quinolin-2-amina (0,05 g, 0,075 mmol), formiato amónico (0,331 g, 5,24 mmol) y Pd/C (0,024 g, 0,225 mmol) en EtOH (15 ml) se calentó a 75 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió 25 °C, se filtró a través de celite y se concentró al vacío, obteniéndose 0,06 g de compuesto en bruto. El residuo obtenido se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 5 %) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (0,042 g, 95 %) en forma de un sólido de color blanquecino. LCMS m/z = 591,29 (M+1, 100 %).
Ejemplos
Ejemplo 1: (1S.2R.5R)-3-(2-(2-Am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolor2.3-d1p¡rim¡d¡n-7-¡l)c¡clopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 1)
Figure imgf000099_0001
Se ag¡tó la mezcla de 7-(2-((3aS.4R.6aR)-4-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-2,2-d¡met¡l-3a.6a-d¡h¡dro-4H-c¡clopenta[d][1,3]d¡oxol-6-¡l)et¡l)-3-broiTio-N-(4-iTietox¡ benc¡l)qu¡nol¡n-2-am¡na (0.220 g. 0.343 mmol) en TFA (3.96 ml.
51.4 mmol) a 50 °C durante 1.5 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y el res¡duo obten¡do se d¡solv¡ó en MeOH (5 ml). Se añad¡ó K2CO3 (0.142 g. 1.029 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 1.5 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. obten¡éndose 0.27 g del compuesto en bruto. Este res¡duo se pur¡f¡có med¡ante un ¡nstrumento comb¡flash (Rf200. Teledyne/Isco) sobre una columna red¡sep® Rf con eluc¡ón en grad¡ente (del 0 al 7 %) de metanol en d¡clorometano. proporc¡onando el compuesto del título (0.03 g. 18 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.35 (s. 1H). 8.06 (s.
1H). 7.61 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 7.36 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.16 (dd. J = 8.2. 1.7 Hz. 1H). 7.08 (s. 2H). 6.67 (d. J = 3.5 Hz.
1H). 6.61 (s. 2H). 6.45 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 5.50 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 5.44 (t. J = 1.7 Hz. 1H). 4.98 (d. J = 6.4 Hz. 2H).
4.45 (t. J = 5.9 Hz. 1H). 3.97 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 3.04-2.87 (m. 2H). 2.61-2.53 (m. 2H); LCMS m/z = 483.01 (M+2.
90 %).
Los ejemplos de la Tabla 13 se s¡ntet¡zaron s¡gu¡endo un protocolo de reacc¡ón análogo al usado para la preparac¡ón de (1S.2R.5R)-3-(2-(2-am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)c¡clopent-3-eno-1.2-d¡ol usando los mater¡ales de part¡da aprop¡ados (en lugar de TFA. tamb¡én se podría usar HCl/MeOH 3 N).
Tabla 13
Figure imgf000099_0002
(continuación)
Figure imgf000100_0001
(continuación)
Figure imgf000101_0001
(continuación)
Figure imgf000102_0001
(continuación)
Figure imgf000103_0001
(continuación)
Figure imgf000104_0002
Ejemplo 2: (1S.2R.5R)-3-(2-(2-Am¡no-3-fluoroqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolor2.3-d1p¡rim¡d¡n-7-¡l)c¡clopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 23)
Figure imgf000104_0001
La mezcla de 7-(2-((3aS.4R.6aR)-4-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡mid¡n-7-¡l)-2.2-d¡met¡l-3a.6a-d¡h¡dro-4H-ciclopenta[d][1,3]d¡oxol-6-¡l)et¡l)-3-fluoroqu¡nolin-2-aiTi¡na (0.060 g. 0.130 mmol) en TFA (1.004 ml. 13.03 mmol) se agitó a 25 °C durante 6 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se basificó con una solución enfriada con hielo de NaHCO3 acuoso (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Se separaron las capas. la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío. dando 0.12 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200. Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 10 %) de metanol en diclorometano. proporcionando el compuesto del título (25 mg. rendimiento del 45.6 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88.05 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 7.79 (d. J = 11.8 Hz. 1H). 7.59 (d. J = 8.2 Hz.1H).7.37 (s.1H).
7.16 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 6.99 (s. 2H). 6.74 (s. 2H). 6.58 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 6.40 (d. J = 3.5 Hz.1H).5.50 (d. J = 9.5 Hz. 1H). 5.42 (d. J = 1.9 Hz. 1H). 4.97 (dd. J = 6.6. 3.1 Hz. 2H). 4.45 (t. J = 6.0 Hz.1H). 3.95 (c. J = 5.5 Hz.1H). 3.04-2.85 (m. 2H). 2.60-2.53 (m. 2H); LCMS m/z = 420.92 (M+. 100 %).
Los ejemplos de la tabla 14 se sintetizaron siguiendo un protocolo de reacción análogo al que se usó para la preparación de 1S.2R.5R)-3-(2-(2-am¡no-3-fluoroqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)c¡clopent-3-eno-1.2-diol usando los materiales de partida apropiados (en lugar de TFA. también se podría usar TFA ac. o FeCb.DCM a la temperatura apropiada).
Tabla 14
Figure imgf000104_0003
(continuación)
Figure imgf000105_0001
(continuación)
Figure imgf000106_0001
(continuación)
Figure imgf000107_0001
(continuación)
Figure imgf000108_0001
(continuación)
Figure imgf000109_0002
Ejemplo 3: (1S.2R-5R)-3-(2-(2-Am¡no-6-fluoroqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)c¡clopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 46)
Figure imgf000109_0001
Se agitó la mezcla de (1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-7-N)cidopent-3-eno-1,2-diol (311 mg, 0,684 mmol) e hidróxido de paladio (168 mg, 0,239 mmol) en etanol (40 ml) a 25 °C durante 8 h en una atmósfera de hidrógeno (413,69 kPa [60 psi]). La mezcla resultante se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío, dando 0,32 g de compuesto en bruto. El residuo obtenido se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 10 %) de amoníaco metanólico en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (7 mg, rendimiento del 2,4 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,03 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 6,91 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,97 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,97 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,48-2,26 (m, 2H). LCMS m/z = 420,98 (M+, 50 %).
Ejemplo 4: (1S.2R.5R)-3-(2-(2-am¡no-5-fluorogu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-dl1pir¡m¡d¡n-7-¡l)c¡c¡lopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 47)
Figure imgf000110_0001
La mezcla de (1S,2R,5R)-3-(2-(2-am¡no-3-cloro-5-fluoroqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-5-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol (30 mg, 0,066 mmol), Pd-C (1,755 mg, 1,649 pmol) y formiato amónico (16,63 mg, 0,264 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a 78 °C durante 8 h. La mezcla resultante se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío, dando 0,32 g de compuesto en bruto. El residuo obtenido se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 10 %) de amoníaco metanólico en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (9 mg, 32,5 %) en forma de un sólido blanquecino. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) □ 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 3H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,64-6,59 (m, 3H), 6,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,44 (t, J = 1. 7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,96 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,54 (d, J = 10,1 Hz, 2H); LCMS m/z = 420,98 (M+, 90 %).
Ejemplo 5: (1R.2R.3S.4R.5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2.3-d1pirimidin-7-il)biciclo[3.1.01hexano-2,3-diol (Compuesto 48)
Figure imgf000110_0002
Se añadió TFA (44,3 ml, 575 mmol) a 7-(2-((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-d¡met¡ltetrah¡droc¡clopropa[3,4]c¡clopenta[1,2-d][1,3]d¡oxol-3b(3aH)-¡l)et¡l)-3-cloro-5-fluoroqu¡nol¡n-2-am¡na (4,5 g, 8,84 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 16 h en atmósfera de N2. El disolvente se eliminó al vacío a 30 °C. El residuo obtenido se disolvió con acetato de etilo (100 ml) y se basificó con NaHCO3 ac. sat. Se separaron las capas, la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se desecó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se filtró y se concentró al vacío, dando 5,1 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con un gradiente de elución (del 0 al 10 %) de metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título (2,8 g, 67,5 %) en forma de un sólido pardo claro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7.03- 6,99 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 4H), 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,52 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 3,72 (s, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,14 (ddd, J = 16,1, 11,3, 5,3 Hz, 1H), 1,84 (ddd, J = 13,7, 11,2, 5,6 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 0,57 (c, J = 5,9 Hz, 1H); LCMS m/z = 469,23 (M+1, 50 %).
Los ejemplos de la Tabla 15 se sintetizaron siguiendo un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-1-(2-(2-am¡noqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)b¡ddo[3.1.01hexano-2.3- diol usando los materiales de partida apropiados.
a a
Figure imgf000111_0001
(continuación)
12,7,
Figure imgf000112_0001
(continuación)
Figure imgf000113_0001
(continuación)
Figure imgf000114_0001
(continuación)
Figure imgf000115_0001
(continuación)
Figure imgf000116_0002
Ejemplo 6: (1R.2R.3S.4R.5S)-1-(2-(2-Am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-4-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡rim¡d¡n-7-il)b¡c¡clo[3.1.01hexano-2,3-d¡ol (Compuesto 73)
Figure imgf000116_0001
Se agitó 7-(2-((3aR.3bR.4aS.5R.5aS)-5-(4-Am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-d1p¡rim¡d¡n-7-¡l)-2.2-d¡met¡lhexahidroc¡clopropa[3.41c¡clopenta[1.2-d1[1.31d¡oxol-3b-¡l)et¡l)-3-bromo-N-(4-metox¡ bencil)quinol¡n-2-am¡na (2.6 g. 3.97 mmol) en TFA (55.0 ml. 714 mmol) a 50 °C durante 1 h en atmósfera de N2. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en MeOH (50 ml). Se añadió K2CO3 (0.982 g. 7.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. obteniéndose 2.7 g de compuesto en bruto. Este residuo se purificó mediante un instrumento combiflash (Rf200. Teledyne/Isco) sobre una columna redisep® Rf con elución en gradiente (del 0 al 9 %) de metanol en diclorometano. proporcionando el compuesto del título (1.35 g. 77 %) en forma de un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-d6): 88.34 (s. 1H). 8.12 (s. 1H). 7.58 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 7.36 (d. J = 1.6 Hz. 1H). 7.26 (s. 2H).
7.15 (dd. J = 8.2. 1.7 Hz. 1H). 7.09 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 6.64 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 6.60 (s. 2H). 5.13 (d. J = 4.6 Hz. 1H).
4.97-4.83 (m. 1H). 4.53 (d. J = 3.9 Hz. 2H). 3.74 (s. 1H). 2.94-2.81 (m. 2H). 2.11 (dt, J = 11.2. 6.5 Hz. 1H). 1.87 (ddd. J = 13.9. 11.5. 5.6 Hz. 1H). 1.33-1.12 (m. 2H); 0.60-0.57 (m. 1H). LCMS m/z = 494.99; 496.99 (M+. M+2; 100 %).
Los ejemplos de la Tabla 16 se sintetizaron siguiendo un protocolo de reacción análogo al usado para la preparación de (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol usando los materiales de partida apropiados.
Tabla 16:
Figure imgf000117_0001
(continuación)
,2,
H), H),
Figure imgf000118_0001
(continuación)
Figure imgf000119_0001
(continuación)
Figure imgf000120_0001
(continuación)
Figure imgf000121_0002
Ejemplo 7: (1R.2R.3S.4R.5S)-1-(2-(2-Am¡no-3-(4-fluorofen¡l)gu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-4-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2.3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)b¡c¡clo[3.1.01hexano-2,3-d¡ol (Compuesto 82)
Figure imgf000121_0001
En un tubo cerrado hermét¡camente, la mezcla de (1R.2R,3S.4R.5S)-1-(2-(2-am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-4-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡iri¡d¡n-7-¡l)b¡c¡clo[3.1.0]hexano-2,3-d¡ol (100 mg, O.2 O2 mmol). K2CO3 (84 mg. 0.606 mmol). ác¡do (4-fluorofen¡l)borón¡co (42,4 mg. 0,303 mmol) en d¡oxano (10 ml) se desgas¡f¡có durante 10 m¡n con n¡trógeno a 25 °C. Se añad¡ó aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (16.49 mg. 0,020 mmol) y se ag¡tó la mezcla de reacc¡ón a 100 °C durante 16 h. La mezcla resultante se f¡ltró a través de cel¡te y el f¡ltrado se concentró al vacío. obten¡éndose 0,15 g del compuesto en bruto. Este res¡duo se pur¡f¡có med¡ante un ¡nstrumento comb¡flash (Rf200, Teledyne/Isco) sobre una columna red¡sep® Rf con eluc¡ón en grad¡ente (del 0 al 8 %) de metanol en d¡clorometano, proporc¡onando el compuesto del título (0,025 g. 93,81 %) en forma de un sól¡do blanquec¡no. RMN de 1H (400 MHz. DMSO-d6) 88,07 (s. 1H). 7,78 (s. 1H). 7,68-7,50 (m. 3H). 7,43-7,24 (m. 3H). 7,13 (dd. J = 8.2. 1.7 Hz. 1H). 7,05 (d. J = 3,6 Hz. 1H).
6.97 (s. 2H). 6.59 (d, J = 3.5 Hz. 1H). 5.96 (s. 2H). 5,11 (d. J = 4.5 Hz. 1H). 4,97-4,81 (m. 1H). 4,58-4,39 (m. 2H).
3,74 (t. J = 5.5 Hz. 1H). 3,04-2,72 (m. 2H). 2,18-2,09 (m. 1H). 1,90 (td. J = 12,5, 5.6 Hz. 1H). 1,34-1,16 (m. 2H). 0,64­ 0,54 (m. 1H); LCMS m/z = 511,09 (M+1; 90 %).
Los ejemplos de la Tabla 17 se s¡ntet¡zaron s¡gu¡endo un protocolo de reacc¡ón análogo al usado para la preparac¡ón de (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-am¡no-3-bromoqu¡nol¡n-7-¡l)et¡l)-4-(4-am¡no-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)b¡c¡clo[3.1.0]hexano-2,3-d¡ol usando los mater¡ales de part¡da aprop¡ados.
Tabla 17
Figure imgf000121_0003
Ejemplos biológicos
Protocolo de ensayo bioquímico 1
Se evaluó el efecto inhibidor de los compuestos sobre PRMT5 utilizando la tecnología de detección HTRF en un ensayo bioquímico. Se usó H4R3 biotinilada (restos 1-21) como sustrato. Los compuestos se preincubaron con 15­ 25 ng de PRMT5:MEP50 por pocillo de una placa de 384 pocillos durante 30 min a temperatura ambiente en el tampón de ensayo que contenía Bicina 20 mM, pH 7,6, NaCl 25 mM, DTT 2 mM, albúmina de pollo al 0,01 % y Tween-20 al 0,01 %. La reacción se inició mediante la adición de 1 pM de SAM y 50 nM de H4R3 biotinilada. El volumen total del ensayo fue de 15 pl. La reacción continuó durante 120 min a temperatura ambiente. Luego, la solución de detección que contenía criptato de estreptavidina-Eu, anti-IgG-XL-665 de conejo, anticuerpo policlonal simétrico de Histona H4R3 dimetilo (H4R3me2s), todo preparado en tampón de detección de HTRF se añadió y se incubó adicionalmente durante 30 min a temperatura ambiente. La señal de HTRF se registró en el lector de microplacas PHERAStar. La relación de la señal obtenida a 665 nm y a 620 nm se utilizó para calcular el porcentaje de inhibición del compuesto de la siguiente manera
% de inhibición = 100-((relación de prueba - relación de control negativo)/(relación de control positivo - relación de control negativo)*100)
donde
Control positivo = PRMT5 SAM H4R3
Control negativo = PRMT5 H4R3
Protocolo de ensayo bioquímico 2
Se evaluó el efecto inhibidor de los compuestos sobre PRMT5 utilizando la tecnología de detección HTRF en un ensayo bioquímico. Se usó H4R3 biotinilada (restos 1-21) como sustrato. Los compuestos se preincubaron con 2,5 ng de PRMT5:MEP50 por pocillo de una placa de 384 pocillos durante 30 min a temperatura ambiente en el tampón de ensayo que contenía Bicina 20 mM, pH 7,6, NaCl 25 mM, DTT 2 mM, albúmina de pollo al 0,01 % y Tween-20 al 0,01 %. La reacción se inició mediante la adición de 1 pM de SAM y 50 nM de H4R3 biotinilada. El volumen total del ensayo fue de 15 pl. La reacción se continuó durante 4 h a temperatura ambiente. Luego, la solución de detección que contenía criptato de estreptavidina-Eu, anti-IgG-XL-665 de conejo, anticuerpo policlonal simétrico de Histona H4R3 dimetilo (H4R3me2s), todo preparado en tampón de detección de HTRF se añadió y se incubó adicionalmente durante 30 min a temperatura ambiente. La señal de HTRF se registró en el lector de microplacas PHERAStar. La relación de la señal obtenida a 665 nm y a 620 nm se utilizó para calcular el porcentaje de inhibición del compuesto de la siguiente manera
% de inhibición = 100-((relación de prueba - relación de control negativo)/(relación de control positivo - relación de control negativo)*100)
donde
Control positivo = PRMT5 SAM H4R3
Control negativo = PRMT5 H4R3
Figure imgf000122_0001
Ensayo de inhibición de SDMA
Protocolo
Se sembraron células Z-138 (ATCC, CRL-3001™) a una densidad de 1 millón de células/pocillo en placas transparentes de 48 pocillos de cultivo tisular de fondo plano. Las células se trataron con diversas concentraciones de compuestos de prueba durante un período de 48 h. Se preparó lisado celular utilizando tampón de lisis de CST 1X (Cell Signaling Technology, EE. UU.) y se recubrió con 500 ng/pocillo/50 pl de lisado en tampón de carbonato pH 9,6 una placa Maxisorb de 96 pocillos y se incubó durante una noche a 4 °C. La placa se lavó dos veces en PBS 1 x que contenía Tween 20 al 0,05 % y se bloqueó en BSA al 1 % durante 1 h a temperatura ambiente. Además, la placa se incubó primero con anticuerpo primario (anticuerpo anti-SDMA; CST n.° 13222s) a temperatura ambiente durante 2 h y luego con anticuerpo secundario conjugado con HRP a temperatura ambiente durante 1 h con 2 etapas de lavado intermitentes entre medias.
Para la detección basada en luminiscencia, se añadieron sustratos de HRP (sustrato A sustrato B en una proporción de 1:1) seguido de la lectura de la luminiscencia tras 30 min en el lector Synergy™ 2 (Biotek, EE. UU.). Para la detección basada en absorbancia, se añadió sustrato TMB seguido de la adición de solución de parada (H2SO42 N) después del desarrollo de color, y se midió la absorbancia (excitación a 450 nm y emisión a 540 nm) en el lector Synergy™ 2 (Biotek, EE. UU.).
Se calculó el % de inhibición de SDMA con respecto a las muestras de control de vehículo que contenían medios solo con DMSO al 0,1 % según la siguiente fórmula.
(Promedio del control no tratado - Promedio de prueba) x 100
Promed. del control no tratado
Los valores de CI50 de los compuestos individuales se calcularon con análisis de regresión no lineal utilizando Graph Pad Prism (programa informático Graph Pad, Inc, EE. UU.).
Figure imgf000123_0001
Ensayo de actividad antineoplásica
Se sembraron células Z-138 a una densidad de 2000-3000 células por pocillo en medio de cultivo (IMDM FBS al 10 %). Se sembraron células PANC-1 (ATCC, CRL-1469™) y MIA PaCa-2 (ATCC, CRL-1420™) a una densidad de 200-300 células por pocillo en medio de cultivo (DMEM FBS al 10 %). Las células se sembraron en placas de 96 pocillos de cultivo de tejidos de fondo plano, opacas y las células Z-138 (suspensión) se sembraron y se trataron el mismo día con diversas concentraciones de los compuestos de prueba. Las células PANC-1 y MIA PaCa-2, al ser adherentes, se mantuvieron para que se sedimentaran durante una noche en condiciones convencionales de cultivo celular (37 °C, CO2 al 5 %). Al día siguiente, las células se trataron con diversas concentraciones de compuestos de prueba. Las células se trataron con los compuestos de prueba durante un período de 96 h, 7 días y 10 días, para las células Z-138, las células PANC-1 y las células MIA PaCa-2, respectivamente. Se evaluó la viabilidad celular usando CellTiterGlo™ (Promega, EE. UU.) según las instrucciones del fabricante. Se leyeron las Unidades Relativas de Luz (URL) en el lector Synergy™ 2 (Biotek, EE. UU.). El ensayo mide el ATP celular como un indicador de la viabilidad celular. El valor de URL es proporcional al número de células viables del respectivo pocillo.
Se calculó el % de inhibición de la viabilidad celular con respecto a las muestras de control de vehículo que contenían medios solo con DMSO al 0,1 % según la siguiente fórmula.
(Promedio del control no tratado - Promedio de prueba) x 100
Promed. del control no tratado
Los valores de CI50 de los compuestos individuales se calcularon con análisis de regresión no lineal utilizando Graph Pad Prism (programa informático Graph Pad, Inc, EE. UU.).
-
Figure imgf000123_0002
-
Figure imgf000123_0003
Ensayo antineoplásico (MiaPaCa-2)
Figure imgf000124_0001
Experimentos de eficacia in vivo
Se estableció un xenoinjerto tumoral para linfoma de células del manto mediante la inyección de células en el costado derecho de ratones NOD.CB17-Prkdc<scid>/J hembra con una edad comprendida entre 7- 11 semanas adquiridos en The Jackson Laboratory, EE. UU. Todas las propuestas de estudio en animales fueron revisadas y aprobadas por el comité de ética de investigación con animales (IAEC,Institutional Animal Ethics Committee) antes del inicio de la experimentación.
Xenoinjerto de Z-138
Para el modelo de ratón de xenoinjerto de Z-138, se cultivaron células Z-138 (ATCC® CRL-3001™) en medio IMDM complementado con FBS al 10 %. Las células se incubaron en condiciones convencionales a 37 °C y CO2 al 5 %. Para generar tumores, se mezclaron las células Z-138 en medio IMDM con Matrigel (Corning® Matrigel® Basement Membrane Matrix) en una proporción de 1:1. Se inyectaron 10 x 106 células) en un volumen de 200 pl por vía subcutánea en cada ratón para establecer los tumores. Los ratones se distribuyeron al azar en grupos de tratamiento de 8-10 ratones, una vez que los tumores alcanzaron un volumen promedio de entre 100 y 120 mm3. El tratamiento se inició el día de la distribución al azar y continuó hasta el final del estudio. Los grupos de tratamiento con vehículo y con compuesto de prueba recibieron los respectivos tratamientos por vía oral, utilizando tubos de sonda, a un volumen de aplicación de 10 ml/kg por ratón dos veces al día.
Los ratones se alojaron en jaulas ventiladas individualmente (IVC, Individually Ventilated Cages) a una temperatura ambiente de 22+3 °C, humedad del 50+20 % y ciclo de luz/oscuridad de 12/12 h. Todas las actividades experimentales se llevaron a cabo dentro de campanas de bioseguridad para garantizar la esterilidad.
El tamaño del tumor se midió con el compás calibrador Digimatic Vernier (Mitutoyo, Japón) cuando los tumores se hicieron palpables. El volumen tumoral (V. T.) se calcula utilizando la fórmula:
Volumen tumoral (mm3) = (L * W2)/2
Donde, L: Longitud del tumor, W: Ancho del tumor en milímetros
El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (% de TGI [ Tumor Growth Inhibition, inhibición del crecimiento tumoral]) se calcula utilizando la fórmula:
% de TGI = [1-(Tf-Ti)/(Cf-Ci)] * 100
Donde, Tf y Ti, son los volúmenes tumorales final e inicial (compuesto de prueba), y Cf y Ci son los volúmenes tumorales medios final e inicial (grupo de vehículo), respectivamente.
El porcentaje de regresión tumoral se calcula como:
% de TR (TumorRegression, regresión tumoral): (Ti-Tf)/(Ti) * 100
Donde, Tf y Ti, son los volúmenes tumorales final e inicial, respectivamente.
Los compuestos 24, 33b y 13 se probaron para determinar la inhibición del crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto Z-138 usando el procedimiento de ensayo dado anteriormente; se encontró que el % de inhibición del crecimiento tumoral después de 38 días a una dosis de 1 mg/kg fue del 100 %, y la regresión tumoral fue del 67­ 74 %. El compuesto 48 se probó a una dosis de 5 mg/kg, y mostró el 100 % de inhibición del crecimiento tumoral y el 63 % de regresión tumoral.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000125_0001
en donde,
L1 se selecciona de -CRaRb-, -NRa-, S y O;
Z se selecciona de CH y N;
Ra y Rb se seleccionan independientemente en cada aparición de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
el anillo A se selecciona de,
Figure imgf000125_0002
Rc y Rd se seleccionan de alquilo sustituido o no sustituido, o junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo C3-C6;
R se selecciona de -NR4R5, hidrógeno, halógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un enlace para formar un -C=C-; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopropano;
R2' y R2a, que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;
R3 se selecciona independientemente en cada aparición de halógeno, ciano, nitro, alquilo sustituido o no sustituido, -OR6, -NR7R8, cicloalquilo, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo, -C(O)R9, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R9, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R9 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo;
R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno y alquilo sustituido o no sustituido;
"n" es un número entero en el intervalo de 0 a 4, ambos incluidos;
cuando un grupo alquilo está sustituido, está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo (=O), halógeno, ciano, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR7a, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -NR8aR8b, -NR8aC(=O)R9a y -C(=O)NR8aR8b;
cuando el grupo heteroarilo está sustituido, está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, ciano, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -OR7a, -NR8aR8b, -NR7aC(=O)R9a, -C(=O)R9a, -C(=O)NR8aR8b, -SO2-alquilo, -C(=O)OH y -C(=O)O-alquilo;
cuando el grupo heterociclo está sustituido, está sustituido bien en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo del anillo, y cuando está sustituido en un átomo de carbono del anillo, está sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de oxo (=O), halógeno, ciano, alquilo, cicloalquilo, perhaloalquilo, -OR7a, -C(=O)NR8aR8b, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo, -N(H)C(=O)(alquilo), -N(H)R8a y -N(alquilo)2; y cuando el grupo heterociclo está sustituido en un nitrógeno del anillo, está sustituido con sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -SO2(alquilo), -C(=O)R9a, y-C(=O)O(alquilo); cuando el grupo heterociclo está sustituido en un azufre del anillo, está sustituido con 1 o 2 grupos oxo (=O);
R7a se selecciona de hidrógeno, alquilo, perhaloalquilo y cicloalquilo;
cada R8a y R8b se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
R9a se selecciona de alquilo y cicloalquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de Fórmula (II), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000126_0001
en donde,
el anillo A, Z, Li, Ra, Rb, R2', R, R2a, R3, R10 y "n" son como se han definido anteriormente en el presente documento.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de Fórmula (III), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000126_0002
en donde,
el anillo A, Z, Li, Ra, Rb, R2', R, R2a, R3, R10 y "n" son como se han definido anteriormente en el presente documento.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de Fórmula (IV), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000126_0003
en donde,
X2 es Br o Cl;
Li Ra, Rb, R1,R2', R2, R, R2a y R10 son como se han definido anteriormente en el presente documento.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000127_0001
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Li se selecciona de -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S y O.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 se selecciona de F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, ciclopropilo, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3, CF3,
Figure imgf000127_0002
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R se selecciona de hidrógeno, -NH2, Cl, -CH(CH3)2, metilo, etilo, ciclopropilo y
Figure imgf000127_0003
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y ciclopropilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2' y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R10 se selecciona de hidrógeno, -F y metilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el anillo A se selecciona de:
Figure imgf000127_0004
L1 se selecciona de -CH2-, -CH(CH3)-, -NH-, -N(CH3)-, S y O;
R3 se selecciona de F, Cl, Br, CN, -NH2, -NH(CH3), -NHCH(CH3)2, -CH3, ciclopropilo, -CH(CH3)2, -CF2CH3, -OCH3, CF3,
Figure imgf000127_0005
R se selecciona de hidrógeno, -NH2, Cl, -CH(CH3)2, metilo, etilo, ciclopropilo y
Figure imgf000127_0006
Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo y ciclopropilo;
R2' y R2a se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo;
R10 se selecciona de hidrógeno, -F y metilo.
13. El compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se selecciona de:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloroquinolin-7-il)tio)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1.2- diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol (Compuesto 9);
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol; (2-(2-Amino-3-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-8-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3,5-dicloroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1.2- diol;
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-etilciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1.2- diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-ciclopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)ciclopent-3-eno-1.2- diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-metilquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-doro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biddo[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(lR,2R,3s,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol; y
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)bicido[3.1.0]hexano-2,3-diol.
14. El compuesto de fórmula (I), un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto se selecciona de:
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-doro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)cidopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromoquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-amino-3-cloro-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(((2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)oxi)metil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-amino-3-cloro-5-fluoroquinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metilciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-cloroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-Amino-3-bromo-5-fluoro quinolin-7-il)propan-2-il)-5-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopent-3-eno-1,2-diol;
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-Amino-3-bromo-5-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol; y
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-amino-3-bromo-6-fluoroquinolin-7-il)etil)-4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)biciclo[3.1.0]hexano-2,3-diol.
15. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para usar en el tratamiento de enfermedades, trastornos, síndromes o afecciones asociados con la inhibición de PRMT5 en un sujeto que lo necesita, en donde las enfermedades, trastornos, síndromes o afecciones son cáncer.
17. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dichas enfermedades, trastornos, síndromes o afecciones se seleccionan de glioblastoma multiforme, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, linfoma de células del manto, linfomas no hodgkinianos y linfoma difuso de linfocitos B grandes, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, mieloma múltiple, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de mama, cáncer de mama triple negativo, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, melanoma, sarcoma, carcinoma epidermoide orofaríngeo, leucemia mielógena crónica, carcinoma espinocelular, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, carcinoma endometrial y cáncer cervicouterino.
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