CN113234079B - 用作prmt5抑制剂的核苷类似物 - Google Patents

用作prmt5抑制剂的核苷类似物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及生物医药技术领域，具体公开了一种用作PRMT5抑制剂的核苷类似物。本申请所公开的式(I)所示的核苷类似物或其医药学上可接受的盐：

Description

用作PRMT5抑制剂的核苷类似物
技术领域
本申请涉及生物医药技术领域，具体而言，其涉及一种用作PRMT5抑制剂的核苷类似物。
背景技术
蛋白质翻译后修饰是保持蛋白质活性及蛋白功能多样化的非常重要的生化过程。其中氨基酸残基甲基化是最常见的一种翻译后修饰。蛋白质精氨酸甲基转移酶是一类特异性将腺苷甲硫氨酸的甲基催化转移到精氨酸胍基上形成不同的甲基化产物的酶。PRMT5被认为是一种常见的能与多种转录因子及抑制因子复合物(包括BRGI和hBRM，Blimp1和Snail等)一起实现蛋白翻译抑制的细胞因子。PRMT5一旦与启动子结合，就会对称二甲基化H3R8和H4R3位点。其中H4R3位点是PRMT1甲基化(ADMA)修饰的主要位点，是转录激活标记。因此，H4R3抑制性修饰(H4R3me2s)和H4R3激活性修饰(H4R3me2a)在体内都是同时存在的。PRMT5对H3R8和H4R3选择性可通过其与COPR5的相互作用而改变，这可能在确定PRMT5共抑制状态中起重要作用。
PRMTs家族多个亚型被发现在多种肿瘤细胞中异常高表达，且与预后差成正相关性，所以PRMT5是一种潜在的肿瘤治疗靶点。研究发现：(1)PRMT5在淋巴癌和套细胞淋巴癌临床样本中的表达异常升高；(2)能与多种细胞生理过程(如RNA加工、信号传导、转录调节等)的相关因子相互作用；(3)直接修饰组蛋白H3和H4，从而抑制基因的表达；(4)PRMT5过表达能直接抑制抑癌基因的表达，从而刺激肿瘤细胞生长和分化。
最近发现，肿瘤细胞中如果甲基硫代腺苷磷酸化酶(MTAP)缺失会增加其对蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)及其分子伴侣WDR77的依赖性。癌细胞中，MTAP由于与通常缺失的抑癌基因CDKN2A相邻近而缺失。MTAP缺失的细胞内甲基硫代腺苷(MTA、MTAP裂解代谢产物)浓度升高，MTA特异性地抑制PRMT5酶活性。当有MTA或PRMT5小分子抑制剂存在时，与表达MTAP的同源癌细胞系相比，MTAP缺失癌细胞系的细胞活力优先受损。以上发现表明，PRMT5可作为一种潜在的靶点治疗因细胞增殖紊乱引起的疾病。
综上所述，PRMT5抑制剂在治疗细胞异常增殖等相关疾病方面有着明确的机制，有很大潜力可以成为细胞异常增殖性疾病治疗领域中新的治疗手段，因此，需要开发更安全、更有效的PRMT5抑制剂以满足临床需求。
发明内容
本申请提供一种用作PRMT5抑制剂的核苷类似物，对PRMT5的活性表现了较高的抑制性，可用于预防和/或治疗PRMT5介导的疾病，由PRMT5介导的疾病包括细胞异常增殖性疾病。其中，所述细胞异常增殖性疾病包括但不限于癌症，所述癌症包括肺癌、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、乳房癌、宫颈癌、头颈癌、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。
第一方面，本申请提供一种式(I)所示的核苷类似物或其医药学上可接受的盐，采用如下技术方案：
式(I)所示的核苷类似物或其医药学上可接受的盐：式(I)所示的核苷类似物具有式(I-1)所示的结构：
Figure BDA0003049841640000021
A选自氧原子、硫原子、-NRAa-、-(CRAbRAc)m-，
RAa选自H、被取代或不被取代基的C1-C6烷基、被取代或不被取代基的C3-C6环烷基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基，
RAb、RAc各自独立地选自H、被取代或不被取代基的C1-C6烷基、被取代或不被取代基的C3-C6环烷基，
m选自0、1、2或3；
B选自氧原子、硫原子、-NRBa-、-(CRBbRBc)n-，
RBa选自H、被取代或不被取代基的C1-C6烷基、被取代或不被取代基的C3-C6环烷基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基磺酰基、或C1-C6烷氧基羰基，
RBb、RBc各自独立地选自H、被取代或不被取代基的C1-C6烷基、被取代或不被取代基的C3-C6环烷基，
n选自0、1、2或3；
Cx选自C6芳基、六元单杂环芳基；
Cy选自C3-C8环烷基、氧代的C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、氧代的3-8元杂环烷基、C5-C10芳基、5-10元单杂环芳基、5-10元双杂环芳基；
R3和R4各自独立地选自H、F、Cl、Br、-CHF2、-CF3、-C≡N、-ORCa、-NRCbRCc、被取代或不被取代基的C1-C6烷基、被取代或不被取代基的C3-C6环烷基；
r选自0、1、2或3，且当r≥2时R3取代基相同或者不同，
s选自0、1、2、3、4、5、6、7或8，且当r≥2时R4取代基相同或者不同，
RCa、RCb、RCc各自独立地选自H、被取代或不被取代基的C1-C6烷基、被取代或不被取代基的C3-C6环烷基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基，其中在RCb和RCc不为H的情况下RCb和RCc可以连接成环；
R2选自H、-NR2aR2b、-C≡N、-OR2c、被取代或不被取代基的C1-C6烷基、被取代或不被取代基的C3-C6环烷基，
R2a、R2b、R2c各自独立地选自H、被取代或不被取代基的C1-C6烷基、被取代或不被取代基的C3-C6环烷基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基，其中在R2a和R2b不为H的情况下R2a和R2b可以连接成环。
优选的，
Figure BDA0003049841640000031
选自
Figure BDA0003049841640000032
Figure BDA0003049841640000033
Figure BDA0003049841640000041
优选的，式(I)所示的核苷类似物包括：
Figure BDA0003049841640000042
Figure BDA0003049841640000051
第二方面，本申请提供一种式(I)所示的核苷类似物的制备方法，采用如下技术方案：
一种式(I)所示的核苷类似物的制备方法，在惰性气氛中，式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在溶剂中以及在缚酸剂存在下发生取代反应，得到式(I)所示的核苷类似物；
Figure BDA0003049841640000052
优选的，所述取代反应的发生至少满足以下一个条件：
所述式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物的摩尔比为(0.5-3):1；
所述缚酸剂和式(II)所示的化合物的摩尔比为(1-2):1；
所述取代反应的温度为0-120℃；
所述缚酸剂选自二异丙基乙胺、碳酸钾、三乙胺、碳酸铯、碳酸氢钠中的至少一种；
所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的至少一种。
第三方面，本申请还提供一种式(I)所示的核苷类似物的制备方法，采用如下技术方案：
一种式(I)所示的核苷类似物的制备方法，在惰性气氛中，式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物在溶剂中以及在偶氮二甲酸酯和三苯基磷存在下发生缩合反应，得到式(I)所示的核苷类似物，反应方程式如下：
Figure BDA0003049841640000061
优选的，所述缩合反应的发生至少满足以下一个条件：
所述式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物的摩尔比为(0.5-2):1；
所述偶氮二甲酸酯和三苯基磷的摩尔比为1:(1-1.5)；
所述缩合反应的温度为-20℃至50℃；
所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯；
所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
第四方面，本申请提供一种式(I)所示的核苷类似物或其在医药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗PRMT5介导的疾病的药物中的应用。
第五方面，本申请提供一种药物组合物，采用如下技术方案：
一种药物组合物包括如式(I)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐。
优选的，还包括药学上可接受的辅料。
本申请的药物组合物可以通过将本申请的式(I)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐，和适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可以配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请的式(I)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本申请的药物组合物可以是口服形式。对于口服给药，可以通过将本申请式(I)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
本申请可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将本申请式(I)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
本申请的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
本申请的核苷类似物对PRMT5的活性表现了较高的抑制性，可用于预防和/或治疗PRMT5介导的疾病，由PRMT5介导的疾病包括细胞异常增殖性疾病。其中，所述细胞异常增殖性疾病包括但不限于癌症，所述癌症包括肺癌、结肠癌、大肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、乳房癌、宫颈癌、头颈癌、膀胱癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、胶质母细胞瘤。
具体实施方式
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本申请。
术语“包括”为开放式表达，即包括本申请所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当该基团被一个以上取代基取代时，取代基之间是相互独立，即一个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。当该基团中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基的取代位置可以相同或不同。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳基上。
术语“烷基”是指通式为-CnH2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等)。类似地，烷基酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
术语“烷氧基羰基”是指-C(＝O)-O-烷基。
术语“烷基酰基”是指-C(＝O)-烷基。
术语“烷基磺酰基”是指-S(＝O)2-烷基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的碳环基团，且其可以经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。当环烷基为多环时，可为桥环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个氢被亚烷基取代)的桥环体系或螺环体系。环烷基作为取代基时可以经任何适宜的碳原子连接在中心分子上。
术语“C3-C6环烷基”是指具有3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环烃环，例如环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)及环己基(C6)。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
术语“杂环烷基”是指饱和单环、多环或者桥接碳环基团，且其在环上含有杂原子(非碳原子)；所述杂环烷基可以通过所述碳原子中的任一个或杂原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。例如本文中所使用，术语“3-8元杂环烷基”是指在环中具有3-8个环原子，并且其中包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)。例如但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基。
术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的全碳单环、稠环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C5-C10芳基”是指含有5至10个碳原子的芳族基团，例如苯基或萘基。
术语“杂环芳基”是指单环、稠环芳族基团，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(非碳原子)，并且另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂环芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、等以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
术语“5-6元单杂环芳基”是指具有5-6个环原子的单环芳族基团，并且其中包含一个杂原子(非碳原子)。
术语“5-10元双杂环芳基”是指具有5-10个环原子的单环芳族基团，并且其中包含两个相同或不同的杂原子(非碳原子)。
术语“3-6环稠环芳基”是指包含全碳的3-6个环的芳族基团。
术语“3-6环稠环杂环芳基”是指包含3-6个环的芳族基团，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(非碳原子)。
本申请的“-NRCbRCc”基团中的-RCb和-RCc可以连接成环，则表明它们彼此以共价键连接从而形成环：
Figure BDA0003049841640000091
本申请的“-NR2aR2b”基团中的R2a和R2b可以连接成环，则表明它们彼此以共价键连接从而形成环：
Figure BDA0003049841640000092
本申请的
Figure BDA0003049841640000093
是指相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
本申请的化合物还可以包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)同位素置换。例如：在所述化合物中，H可是任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可是任何同位素形式，包括16O和18O等。
术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状均全部消除。
术语“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合的情形，通常是安全的和无毒的，且非生物学以及其它方面所不期望，并且包括对于兽用和用于人的药物用途的可接受的情形。
以下结实施例对本申请作进一步详细说明。
中间体1的制备例
[(3aR,4S，6R，6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲醇(中间体1)的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000101
第一步：合成(3aR,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1，3]-二氧醇-4-醇(2)
将((3R，4S,5R)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2,3,4-三醇(2.5g，16.652mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.10g，0.500mmol)溶于丙酮(25.0mL)，该悬浮液冷却至0℃，然后加入2,2-甲氧基丙烷(1.91g，18.317mmol)。反应混合物在室温下搅拌1.5小时，TLC检测反应完全。反应液中加NH4HCO3(50.4mg，0.6mmol)水溶液终止反应，室温下再搅拌0.5小时。过滤除去固体，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝40:60(v/v))纯化得无色油状目标产物(2.7g，14.196mmol，产率85.25％)。
第二步：合成(3aR，6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(3)
将(3aR,6R,6aR)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]-二氧醇-4-醇(10.0g，52.579mmol)溶于DMF(120.0mL)，再加三乙胺(10.963mL，78.868mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.19g，1.577mmol)和三苯甲基氯(17.59g，63.095mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(300mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:20(v/v))纯化得白色半固体状的目标产物(12.4g，25.883mmol，产率49.23％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:455[M+Na]+。
第三步：合成(1R)-1-[(4S,5R)-5-[(1R)-1-羟基-2-(三苯基甲氧基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯-1-醇(4)
将化合物(3aR,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-四氢-2H-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇(10.65g，24.623mmol)溶于四氢呋喃(140mL)中，氮气保护下冷却至-78℃，再缓慢滴加乙烯基溴化镁-四氢呋喃溶液(1M，196.985mL，196.985mmol)。此混合物在-78℃搅拌1小时，再升到室温搅拌6小时。反应完全后在0℃下往混合物中滴加饱和氯化铵水溶液(10mL)，然后倒入冰浴的乙醚-饱和氯化铵水溶液(乙醚和饱和氯化铵水溶液的体积比3:1，400mL)中。分离有机层，水层用乙醚(2×200mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩得类白色固体状的目标产物(11.0g，19.147mmol，产率77.76％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:483[M+Na]+。
第四步：合成3-[(2S)-2-{[6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]氨基}丙氧基]丙酸甲酯(5)
将化合物(1R)-1-[(4S,5R)-5-[(1R)-1-羟基-2-(三苯基甲氧基)乙基]-2，2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯-1-醇(1.0g，2.171mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，再加入咪唑(0.44g，6.514mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(0.41g，2.714mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后将混合物倒入乙醚-水溶液(乙醚和水的体积比为1:1,80.0mL)中，分离有机层，水层用乙醚(30mL×2)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝95:5(v/v))纯化后得无色油状目标产物(577.3mg，0.869mmol，产率40.03％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:597[M+Na]+。
第五步：合成1-[(4S,5R)-5-[(1R)-1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-(三苯基甲氧基)乙基-1-酮(6)
在氮气氛下,向-60℃草酰氯(2.614mL，30.444mmol)的二氯甲烷(70.0mL)溶液中缓慢滴加二甲基亚砜(4.325mL，60.888mmol)，混合物在相同温度下搅拌10分钟。在-60℃下再缓慢滴加(1R)-1-[(4R,5R)-5-[(1R)-1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-(三苯基甲氧基)乙基-1-醇(14.0g，24.355mmol)在二氯甲烷(140.0mL)中的溶液。混合物在-60℃下再搅拌30分钟，然后在-60℃下滴加三乙胺(16.926mL，121.775mmol)。所得混合物在-60℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌30分钟。反应完全后用水(200mL)淬灭，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝94:6(v/v))纯化后得浅黄色油状目标产物(10.9g，15.318mmol，产率62.89％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:595[M+Na]+。
第六步：合成叔丁基({[(1R)-1-[(4R,5R)-2,2-二甲基-5-[3-(三苯基甲氧基)丙-1-烯-2-基]-1,3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯-1-基]氧基})二甲基硅烷(7)
在氮气气氛下，于0℃向甲基三苯基溴化磷(33.99g，95.143mmol)的四氢呋喃(120.0mL)的悬浮液中滴加2.5M正丁基锂-正己烷溶液(36.154mL，90.385mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃下缓慢滴加1-[(4S,5R)-5-[(1R)-1-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-(三苯基甲氧基)乙基-1-酮(10.9g，19.029mmol)的四氢呋喃(120.0mL)溶液。将混合物恢复到室温再搅拌2小时。反应完全后用水(150.0mL)淬灭，然后用乙醚(2×200.0mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(200.0mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油状目标产物(17.2g，14.930mmol，产率78.46％)。
第七步：合成(1R)-1-[(4S,5R)-2,2-二甲基-5-[3-(三苯基甲氧基)丙-1-烯-2-基]-1,3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯-1-醇(8)
向叔丁基({[(1R)-1-[(4R,5R)-2,2-二甲基-5-[3-(三苯基甲氧基)丙-1-烯-2-基]-1,3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯-1-基]氧基})二甲基硅烷(17.2g，14.930mmol)的THF(50.0mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(29.859mL，29.859mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应完全后混合物减压浓缩得到残留物。残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝87:13(v/v))纯化后得无色油状目标产物(6.4g，14.016mmol，产率93.88％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:479[M+Na]+。
第八步：合成(3aS,4S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-2H,3aH,4H,6aH-环戊[d][1,3]二氧代-4-醇(9)
向(1R)-1-[(4S,5R)-2,2-二甲基-5-[3-(三苯基甲氧基)丙-1-烯-2-基]-1,3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯-1-醇(6.4g，14.017mmol)的二氯甲烷(120.0mL)溶液中加入GRUBBSG1催化剂(0.58g，0.701mmol)。反应体系置换氮气并重复三次，然后在室温下搅拌1小时。反应完全后减压旋蒸除去溶剂,残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝87:13(v/v))纯化后得灰色固体状的目标产物(2.7g，6.300mmol，产率44.94％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:451[M+Na]+。
第九步：合成(3aS,4S,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-醇(10)
向(3aS,4S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-2H,3aH,4H,6aH-环戊[d][1,3]二氧代-4-醇(2.7g，6.301mmol)乙酸乙酯(50.0mL)溶液中加入碳酸钠(2.67g，25.202mmol)和含水钯碳(0.5g，含有10wt％的钯)。反应体系置换氢气并重复三次，然后在氢气氛围下室温搅拌10小时。反应完全后混合物通过垫硅藻土层过滤，滤饼用甲醇(10mL)冲洗。浓缩滤液，得到灰色半固体状的目标产物(2.69g，5.201mmol，产率82.54％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:453[M+Na]+。
第十步：合成(3aR,4S,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基三氟甲磺酸酯(11)
向(3aS,4S,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-醇(2.69g，6.248mmol)的二氯甲烷(27.0mL)溶液中加入吡啶(27.0mL)和4-二甲氨基吡啶(0.38g，3.124mmol)。将混合物冷却至0℃，然后在0℃下滴加三氟甲磺酸酐(2.074mL，12.496mmol)，所得混合物回到室温并搅拌4小时。反应完全后混合物在0℃下用水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到深绿色半固体状的目标产物(3.5g，4.232mmol，产率67.73％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:585[M+Na]+。
第十一步：合成7-[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12)
在0℃下，向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.71g，4.655mmol)的DMF(35.0mL)溶液中加入氢化钠(0.27g，6.770mmol)。混合物在0℃搅拌40分钟。然后在0℃下滴加(3aR，4S,6S,6aR)-2，2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基三氟甲磺酸酯(3.5g，4.232mmol,纯度:68.02％)的DMF(35.0mL)溶液，所得混合物回到室温并搅拌3小时。反应完全后将混合物冷却至0℃,用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝82:18(v/v))纯化后得白色固体状的目标产物(1.96g，3.249mmol，产率76.78％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:566[M+H]+。
第十二步：合成[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲醇(中间体1)
将7-[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(三苯基甲氧基)甲基]-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(700.0mg，1.237mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL),再加入三氟乙酸(0.4mL，5.385mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。反应完全后混合物用饱和NH4HCO3水溶液(10mL)淬灭，分离水层，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(20mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥,浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝49:51(v/v))纯化后得无色半固体状的目标产物(295.7mg，0.876mmol，产率70.85％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:324[M+H]+。
中间体2的制备例
对甲苯磺酸[(3aR,4S,6R，6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲酯(中间体2)的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000141
向[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲醇(250.0mg，0.772mmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三乙胺(0.537mL，3.861mmol)4-二甲氨基吡啶(94.33mg，0.772mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃，滴加对甲苯磺酰氯(441.62mg，2.316mmol)。将混合物回至室温并搅拌2小时。反应完全后混合物用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并后的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝67:33(v/v))纯化后得白色固体状的目标产物(330.0mg，0.676mmol，产率87.49％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:478[M+H]+。
中间体3的制备例
4-氯-7-((3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧杂环-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体3)的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000151
第一步：合成(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(13)
将[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲醇(500.0mg，1.544mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，冷却至0℃，然后加入戴斯-马丁氧化剂(851.48mg，2.008mmol)，混合物回到室温并搅拌3小时。反应结束后混合物用二氯甲烷(50mL)和水(30mL)稀释，有机层用饱和NH4HCO3水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝75:25(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(420.0mg，1.305mmol,84.53％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:322[M+H]+。
第二步：合成7-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-乙烯基-2,2-二甲基-六氢环戊二烯-[d][1,3]二氧代-4-基]-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(14)
将三苯基甲基溴化物(1065.80mg，2.984mmol)溶于四氢呋喃(5.0mL),再氮气保护下冷却至0℃，然后滴加2.5M正丁基锂-正己烷溶液(0.995mL，2.486mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊二烯[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(320.0mg，0.995mmol)的无水四氢呋喃(5.0mL)溶液，混合物回到室温并搅拌30分钟。反应结束后将混合物冷却至0℃，用氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝75:25(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(120.0mg，0.375mmol,37.73％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:320[M+H]+。
第三步：合成7-[(3aS,4R，6S,6aR)-6-乙烯基-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体3)
将7-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-乙烯基-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(120.0mg，0.375mmol)溶于四氢呋喃(0.75mL)，然后加入异丙醇(0.75mL)和氨水(1.5mL)。混合物置于封管中加热至80℃搅拌60小时。反应结束后减压浓缩除去溶剂得到残留物，残留物通过反相柱色谱纯化(20克C18反相柱，乙腈:重量百分比浓度为0.05％碳酸氢铵水溶液＝44:56(v/v))后得到白色固体状的目标产物(96.4mg，0.321mmol，产率85.53％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:301[M+H]+。
中间体4的制备例
[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲醇(中间体4)的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000161
第一步：合成(1R,2S,3R,5R)-3-[4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇(17)
将(1R,2S,3R,5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(117g，0.639mol)溶于异丙醇(1638mL)和水(234mL)的混合溶剂中，冰水浴冷却。往混合物中滴加三乙胺(200.7g，1.987mol)，然后加入4,6-二氯-5-((2,2-二乙氧基)乙基)嘧啶(192g，0.727mol)。混合物搅拌30min后加热至90℃搅拌反应24小时。将反应混合物降温到50℃，缓慢滴加4M盐酸水溶液(360mL)，50℃下继续反应2小时。反应完全后混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至7，乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(1000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩得黄色固体状的目标产物(162g，0.572mol，产率89.53％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:284[M+H]+。
第二步：合成[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲醇(中间体4)
向(1R,2S,3R,5R)-3-[4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-5-(羟甲基)环戊烷-1,2-二醇(225g，0.795mol)的丙酮(2800mL)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(165g，1.584mol)和对甲苯磺酸(13.6g，79.0mmol)。混合物60℃搅拌反应2小时。反应完全后，用饱和碳酸氢钠溶液(1400mL)淬灭反应，混合物减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯(2×700mL)萃取。合并有机相用饱和食盐水(1000mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝60:40(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(254g，0.786mol，产率98.90％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:324[M+H]+。
中间体5的制备例
对甲苯磺酸[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲酯(中间体5)的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000171
第一步：合成对甲苯磺酸[(3aR，4S，6R，6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1，3]二氧醇-4-基]甲酯(中间体5)
将[(3aR,4R,6R,6aS)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲醇(250.0mg，0.772mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，再依次加入三乙胺(0.537mL，3.861mmol)和4-二甲氨基吡啶(94.33mg，0.772mmol)。将反应混合物冷却至0℃，滴加对甲苯磺酰氯(441.62mg，2.316mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴加完后室温搅拌反应2小时。反应完全后反应液加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝67:33(v/v))纯化后得白色固体状的目标产物(290.0mg，0.607mmol，产率78.59％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:478[M+H]+。
中间体6的制备例
4-氯-7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊基[d][1,3]二氧杂环-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(中间体6)的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000181
第一步：合成(3aR,4S,6R,6aS)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-四氢环戊[d][1,3]二氧杂环-4-甲醛(21)
将中间体4((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1，3]二氧-4-基)甲醇(1.51g，4.64mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)，冷却至0℃，然后加入戴斯-马丁氧化剂(2.63g,6.2mmol),混合物回到室温并搅拌3小时。反应结束后混合物用二氯甲烷(100mL)和水(60mL)稀释,有机层用饱和NH4HCO3水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝75:25(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(1.24g，3.85mmol，产率82.6％)。
LCMS:MS(ESI)m/z:322[M+H]+。
第二步：合成7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-乙烯基-2,2-二甲基-四氢环戊烷[d][1,3]二氧代-4-基]-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(22)
将三苯基甲基溴化物(4.13g，11.563mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)，再氮气保护下冷却至0℃，然后滴加2.5M正丁基锂-正己烷溶液(4.0mL，10mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加(3aR,4S,6R,6aS)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-四氢环戊[d][1,3]二氧杂环-4-甲醛(1.24g，3.854mmol)的无水四氢呋喃(20.0mL)溶液，混合物回到室温并搅拌30分钟。反应结束后将混合物冷却至0℃，用氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL)和水(60mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝75:25(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(560.0mg，1.75mmol，产率45.4％)。
LCMS:MS(ESI)m/z:320[M+H]+。
第三步：合成7-[(3aS，4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-乙烯基四氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(中间体6)
将7-[(3aS,4R，6R,6aR)-6-乙烯基-2，2-二甲基-四氢环戊烷[d][1，3]二氧代-4-基]-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(560mg，1.75mmol)溶于四氢呋喃(3.0mL)，然后加入异丙醇(3.0mL)和氨水(7mL)。混合物置于封管中加热至80℃搅拌60小时。反应结束后减压浓缩除去溶剂得到残留物，残留物通过反相柱色谱纯化(40克C18反相柱，乙腈:为0.05％的碳酸氢铵水溶液＝44:56(v/v))，得到白色固体目标产物(466mg，1.55mmol，产率88.6％)。
LCMS:MS(ESI)m/z:301[M+H]+。
实施例1：(1R,2S,3R,5S)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-[(5,6,7,8-四氢喹啉-4-氧基)甲基]环戊烷-1,2-二醇(化合物1)的合成
化合物1的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000191
第一步：合成4-{[(3aR，4S,6R，6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲氧基}-5,6,7，8-四氢喹啉(1-1)
向对甲苯磺酸[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲酯(325.0mg，0.680mmol)的DMF(3.0mL)溶液中加入碳酸铯(443.09mg，1.360mmol)和5,6，7，8-四氢喹啉-4-醇(101.44mg，0.680mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌3小时。反应完全后混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝10:80～80:20(v/v))纯化后得无色油状目标产物(150.0mg，0.302mmol，产率44.41％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:455[M+H]+。
第二步：合成7-[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-[(5,6,7,8-四氢喹啉-4-基氧基)甲基]-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1-2)
将4-{[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氢喹啉(148.0mg，0.325mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)和异丙醇(1.5mL)，再加入氨水(3.0mL，77.889mmol)。将混合物至于封管中加热至85℃并搅拌40小时。反应结束后混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到无色油状目标产物(140.0mg，0.304mmol，产率93.48％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:436[M+H]+。
第三步：合成(1R,2S,3R,5S)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-[(5，6,7，8-四氢喹啉-4-氧基)甲基]环戊烷-1,2-二醇(化合物1)
将7-[(3aS,4R,6S，6aR)-2,2-二甲基-6-[(5,6,7，8-四氢喹啉-4-基氧基)甲基]-六氢环戊[d][1,3]二氧基-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(140.0mg，0.321mmol)溶于水(2.0mL)和三氟乙酸(2.0mL)的混合液中，混合物在室温下搅拌半小时。反应完全后减压旋蒸除去溶剂。残余物经制备高效液相色谱(柱子：XseleCSHOBD，30×150mm5um；流动相A：10mmol/LNH4HCO3的水溶液；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：2分钟内B相从5％到5％；检测波长：210nm；保留时间：5.92min)纯化后得到白色固体状的目标产物(32.7mg，0.082mmol，产率25.52％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm):8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(s,1H)，7.29(d,J＝3.2Hz，1H),6.91(brs,2H)，6.81(d,J＝5.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.95(d,J＝6.8Hz,1H),4.95-4.87(m,1H),4.86(d,J＝3.6Hz,1H),4.52-4.42(m,1H)，4.21(t,J＝8.8Hz,1H),4.09-4.01(m，1H)，4.00-3.90(m,1H),2.91-2.77(m,1H),2.73(d,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.54(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.82-1.64(m,4H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:396.15[M+H]+。
实施例2：(1R,2S,3R,5S)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-{[(2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}环戊烷-1,2-二醇(化合物2)的合成
化合物2的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000201
第一步：合成2-甲基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢喹啉(2-2)
向2-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢喹啉(318.6mg，1.160mmol)的1,4-二氧六环(6.0mL)溶液中加入重量百分比浓度为50％的三甲基环三硼氧烷的四氢呋喃溶液(0.654mL，2.320mmol)和磷酸钾(985.0mg，4.640mmol)，然后加入1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷络合物(47.37mg，0.058mmol)。反应体系置换氮气并重复三次，混合物在100℃搅拌5小时。反应结束后混合物通过垫硅藻土层过滤，滤液用水(30mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝76:24(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(185.0mg，0.647mmol，产率55.78％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:255[M+H]+。
第二步：合成2-甲基-5,6，7,8-四氢喹啉-4-醇(2-3)
向2-甲基-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢喹啉(180.0mg，0.708mmol)的乙醇(18.0mL)溶液中加入含水钯碳(360.0mg，3.383mmol，含有10wt％的钯)。反应体系置换氢气并重复三次，然后在室温下搅拌过夜。反应结束后混合物通过垫硅藻土层过滤，滤饼用乙醇(10mL)冲洗，浓缩滤液得到白色固体状的目标产物(110.0mg，0.674mmol,95.21％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:164[M+H]+。
第三步：合成4-{[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲氧基}-2-甲基-5,6，7，8-四氢喹啉(2-4)
向2-甲基-5,6，7,8-四氢喹啉-4-醇(20.0mg，0.123mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入碳酸铯(79.85mg，0.245mmol)。将混合物加热至60℃并在氮气下搅拌0.5小时，然后在一小时内滴加对甲苯磺酸[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲酯(58.57mg，0.123mmol)的DMF(1.5mL)溶液，混合物在60℃下搅拌5小时。反应结束后混合物用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:20(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(37.7mg，0.080mmol，产率65.34％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:469[M+H]+。
第四步：合成7-[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-{[(2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(2-5)
向4-{[(3aR,4S，6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉(51.5mg，0.110mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液中加入异丙醇(1.0mL)和氨水(2.0mL，14.539mmol)。混合物置于封管中在85℃搅拌2天。反应结束后混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色半固体状的目标产物(40.0mg，0.075mmol，产率68.00％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:450[M+H]+。
第五步：合成(1R,2S,3R,5S)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-{[(2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}环戊烷-1,2-二醇(化合物2)
将7-[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-{[(2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(60.0mg，0.133mmol)溶于水(1.5mL)和三氟乙酸(1.5mL，20.194mmol)混合液中，混合物在室温下搅拌半小时。反应结束后混合物用固体NH4HCO3调成碱性，然后减压浓缩得到残留物。残余物用甲醇洗涤并过滤，滤液浓缩后得到粗产品。粗产品通过高效液相色谱纯化(柱子：XBridge制备OBDC18柱，30×150mm5um；流动相A：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内B相从25％到52％；检测波长：220nm；保留时间：6.80min)得到白色固体状的目标产物(17.1mg，0.041mmol,30.83％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.03(s,1H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),6.89(brs,2H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),6.43(s,1H),4.97-4.82(m,3H),4.49-4.39(m,1H),4.39-4.29(m,1H),4.17-4.06(m,1H),4.02-3.93(m,1H),2.80-2.67(m,3H),2.13(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.81-1.70(m,4H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:410.10[M+H]+。
实施例3：(1R,2S,3R,5S)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-{[(2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}环戊烷-1,2-二醇(化合物3)的合成
化合物3的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000231
第一步：合成2-甲氧基-4-(吡啶-2-甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹啉(3-1)
向2-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹啉(200.0mg，0.728mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入甲醇钠(118.0mg，2.184mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌过夜。反应结束后将混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取,用饱和食盐水(30mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝75:25(v/v))纯化后得无色油状目标产物(130.0mg，0.481mmol，产率66.05％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:271[M+H]+。
第二步：合成2-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-醇(3-2)
向2-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹啉(120.0mg，0.444mmol)的乙醇(1.2mL)溶液中加入10％含水钯碳(30.0mg)。反应体系置换氢气并重复三次，然后在氢气氛围下室温搅拌1小时。反应结束后混合物通过垫硅藻土层过滤，滤饼用乙醇(10mL)冲洗，浓缩滤液得粗产物。粗产物经反相柱色谱纯化(40gC18柱,乙腈:0.05％TFA水溶液＝40:60(v/v))后得白色固体状的目标产物(70.0mg，0.391mmol,87.97％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:180[M+H]+。
第三步：合成4-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲氧基}-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉(3-3)
将对甲苯磺酸[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲酯(133.35mg，0.279mmol)和2-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-醇(50.0mg，0.279mmol)溶于DMF(1.0mL)，再加入碳酸铯(0.067mL，0.837mmol)，混合物在60℃搅拌20小时。反应结束后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩得粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝87:13(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(41.4mg，0.085mmol，产率30.60％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:485[M+H]+。
第四步：合成7-[(3aS,4R，6S,6aR)-6-{[(2-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(3-4)
向4-{[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1，3]二氧代-4-基]甲氧基}-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉(40.0mg，0.082mmol)的THF(1.0mL)溶液中加入异丙醇(1.0mL)和氨水(2.0mL)，混合物在80℃搅拌2天。反应结束后混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状目标产物(40.0mg，0.073mmol，产率88.55％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:466[M+H]+。
第五步：合成(1R,2S,3R,5S)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-{[(2-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}环戊烷-1,2-二醇甲酸盐(化合物3)
将7-[(3aS,4R,6S，6aR)-6-{[(2-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1，3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(40.0mg，0.086mmol)溶于水(1.0mL)和三氟乙酸(1.0mL，13.463mmol)的混合液中，混合物在室温下搅拌0.5小时。反应结束后混合物用固体NH4HCO3碱化，然后浓缩得到残留物。残余物用甲醇溶解，过滤并浓缩得到粗产品。粗产品通过高效液相色谱纯化(柱子：XBridge制备OBDC18柱，30×150mm5um；流动相A：水(加0.1％甲酸)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内B相从5％到35％；检测波长：210nm；保留时间：7.58min)得到白色固体状的目标产物(13.21mg，0.028mmol，产率32.48％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.16(brs,1H),8.03(s,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.90(brs,2H),6.53(d,J＝3.2Hz,1H),6.15(s,1H),5.00-4.80(m,3H),4.47-4.40(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.19-4.09(m,1H),4.05-3.92(m,1H),3.78(s,3H),2.80-2.71(m,1H),2.64(t,J＝6.0Hz,2H),2.44(t,J＝5.6Hz,2H),2.10-1.98(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.81-1.62(m,4H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:426.10[M+H]+。
实施例4：(1R,2S,3R)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-({[2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基]氧}甲基)环戊烷-1，2-二醇(化合物4)的合成
化合物4的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000251
第一步：合成2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(4-2)
将4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(8.000mL，54.315mmol)、苯胺(9.909mL，108.631mmol)、甲苯(100.0mL)和对甲苯磺酸(0.47g，2.716mmol)加入连接回流冷凝器的迪安-斯塔克阱的圆底烧瓶中，将混合物加热至140℃并回流过夜。反应结束后将混合物冷却至室温，然后依次用饱和NH4HCO3水溶液(200mL)、水(3×200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:20)纯化后得白色固体状的目标产物(6.0g，28.145mmol，产率51.82％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:214[M+H]+。
第二步：合成2-(三氟甲基)-5，6,7,8-四氢喹啉-4-醇(4-3)
将2-(三氟甲基)喹啉-4-醇(5.0g，23.457mmol)溶于三氟乙酸(40.0mL)中,再加入二氧化铂(0.5g，2.202mmol)。反应体系用氢气置换并重复三次，然后加热至100℃，在氢气(2兆帕)下搅拌1.5小时。反应结束后将混合物冷却至室温，通过垫硅藻土层过滤，浓缩滤液得到残留物。残留物通过反相柱色谱纯化(330克C18柱,乙腈:重量百分比浓度为0.05％的碳酸氢铵水溶液＝50:50(v/v))后得白色固体状的目标产物(300.0mg，1.232mmol，产率5.25％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:218[M+H]+。
第三步：合成4-{[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉(4-4)
将对甲苯磺酸[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲酯(140.0mg，0.293mmol)和2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-4-醇(63.62mg，0.293mmol)溶于DMF(1.5mL)，再加入碳酸铯(286.30mg，0.879mmol)，混合物，加热至60℃并搅拌24小时。反应结束后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物通过反相柱色谱纯化(40克C18反相柱,乙腈:重量百分比浓度为0.05％的碳酸氢铵水溶液＝80:20(v/v))。合并洗脱剂后旋蒸除去乙腈，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状目标产物(58.0mg，0.105mmol，产率35.67％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:523[M+H]+。
第四步：合成7-[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-({[2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基]氧}甲基)-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(4-5)
将4-{[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉(58.0mg，0.111mmol)溶于四氢呋喃(1.0mL)，再加入异丙醇(1.0mL)和氨水(2.0mL，14.539mmol)，混合物置于封管中加热至80℃并搅拌80小时。反应结束后将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状目标产物(30.0mg，0.051mmol，产率53.72％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:504[M+H]+。
第五步：合成(1R,2S,3R)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-({[2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基]氧}甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物4)
7-[(3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-({[2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基]氧}甲基)-六氢环戊-[-d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(30.0mg，0.060mmol)溶于三氟乙酸(1.0mL，13.463mmol)和水(1.0mL)的混合液中，混合物在室温下搅拌0.5小时。反应结束后混合物用固体NH4HCO3碱化，然后浓缩得到残留物。残余物用甲醇溶解，过滤并浓缩得到粗产品。粗产品通过高效液相色谱纯化(柱子：XBridge制备OBDC18柱,30×150mm5um；流动相A：重量百分浓度比为0.1％的甲酸水溶液；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内B相从5％到50％；检测波长：210nm；保留时间：6.43min)得到白色固体状的目标产物(10.35mg，0.022mmol，产率36.62％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.03(s,1H),7.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(s,1H),6.90(brs,2H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),5.03-4.86(m,3H),4.51-4.43(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.13-4.05(m,2H),2.91-2.85(m,1H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.65-2.61(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.99-1.90(m，1H),1.84-1.70(m,4H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:464.10[M+H]+。
实施例5：(1R，2S，3R)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-5-{[(2-丙基-5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}环戊烷-1，2-二醇(化合物5)的合成
化合物5的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000271
第一步：合成2-(丙-2-烯-1-基)-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-5，6，7,8-四氢喹啉(5-2)
向2-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢喹啉(200mg，0.728mmol)在二恶烷-水(2mL)中的溶液中加入X-PHOS(34.70mg，0.073mmol)和K3PO4(309.04mg，1.456mmol)，将混合物在80℃下搅拌1小时，然后浓缩，用硅胶柱纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝3:10(v/v))得到白色固体状的目标产物(180mg，0.642mmol，产率88.20％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:201[M+H]+。
第二步：合成2-丙基-5,6，7，8-四氢喹啉-4-醇(5-3)
向2-(丙-2-烯-1-基)-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-5,6,7,8-四氢喹啉(200mg，0.713mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中，加入钯(0.020mL，0.188mmol)，加入H23次,室温搅拌1小时,过滤并浓缩,得到白色固体状的目标产物(120mg，0.627mmol，产率88％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:201[M+H]+。
第三步：合成4-{[(3aR,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-2-丙基-5,6,7,8-四氢喹啉(5-4)
向[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲基4-甲苯-1-磺酸酯(200mg，0.418mmol)和2-丙基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-醇(80.03mg，0.418mmol)的NN-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，加入二氯甲烷(0.100mL，1.255mmol)，混合物在50℃搅拌12小时，然后过滤，用硅胶柱纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝30:70(v/v))得白色固体状的目标产物(150mg，0.302mmol，产率72.12％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:201[M+H]+。
第四步：合成7-[(3aS，4R,6aR)-2,2-二甲基-6-{[(2-丙基-5，6,7，8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}-六氢环戊[d][1，3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5-5)
将4-{[(3aR,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-2-丙基-5,6,7,8-四氢喹啉(200mg，0.402mmol)加入到i-PrOH(1mL)的溶液中，THF(1mL)，NH3溶液(2mL)，混合物在85℃下搅拌48小时，然后倒入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机层浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(150mg，0.314mmol，产率78.05％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:201[M+H]+。
第五步：合成(1R，2S,3R)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-{[(2-丙基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}环戊烷-1,2-二醇(化合物5)
向TFA(1mL)和H2O(1mL)的溶液中加入7-[(3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-6-{[(2-丙基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.063mmol)，将混合物在室温下搅拌2h，然后用NH4HCO3调节pH＝8，将混合物浓缩并在甲醇中稀释，过滤并共浓缩有机层，用高效液相色谱法(XBridgePrepOBDC18,30×150mm5um；流动相A：水(加10摩尔/升碳酸氢铵)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至30％；检测波长：220nm；保留时间：7.37min)纯化后得到白色固体状的目标产物(10.6mg，0.024mmol，产率38.42％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.08(s,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),6.49(s,1H),5.12(m,1H),4.64-4.49(m,2H),4.20-4.11(m,2H),2.88(s,1H),2.80(s,2H),2.67(d,J＝6.2Hz,2H),2.55(dd,J＝8.9,6.6Hz,2H),2.28-2.16(m,1H),2.1-2.03(m,1H),1.88-1.82(m,4H),1.63(h,J＝7.5Hz,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)。
LC-MS：(ES，m/z):438.15[M+H]+。
实施例6：(1S,2R，3R，5R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(化合物6)的合成
化合物6的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000291
第一步：合成3-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-4-醇(6-2)
向5,6,7,8-四氢喹啉-4-醇(800mg，5.362mmol)和NBS(860mg，6.44mmol)的醋酸溶液中加入次氯酸钠水溶液(1mL)。室温下搅拌混合物2小时，然后用乙醚(20mL)萃取，浓缩有机层，经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(700mg，3.812mmol，产率71.09％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:184[M+H]+。
第二步：合成4-{[(3aR，6R，6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]甲氧基}-3-氯-5,6,7,8-四氢喹啉(6-3)
向[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲基4-甲苯-1-磺酸酯(100mg，0.209mmol)和3-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-4-醇(38.42mg，0.209mmol)的DMF(2mL)溶液中在，加入Cs2CO3(0.017mL，0.209mmol)，混合物在50℃下搅拌12小时，反应混合液冷却后过滤并浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(60mg，0.123mmol，产率58.60％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:489[M+H]+。
第三步：合成7-[(3aS,4R,6aR)-6-{[(3-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}-2,2-二甲基-六氢环戊二烯[d][1,3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(6-4)
将4-{[(3aR,6R，6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-3-氯-5,6,7,8-四氢喹啉(60mg，0.123mmol)加入到异丙醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和氨水(2mL)的混合溶液中，混合物在85℃搅拌48h。冷却后倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(20mL)萃取，浓缩有机层，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(40mg，0.085mmol,69.42％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:450[M+H]+。
第四步：合成6-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-1,2,3，4-四氢异喹啉-3-酮(化合物6)
向7-[(3aS,4R,6S，6aR)-6-{[(3-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基]甲基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1，3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.064mmol)在水(1mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.005mL，0.064mmol)，混合物在室温下搅拌1h，用NH4HCO3调节混合物pH＝8并浓缩，加入甲醇并过滤，混合物浓缩并用制备高效液相色谱(XBridgePrepOBDC18,30×150mm5um；流动相A：水(加10mol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至30％；检测波长：220nm；保留时间：7.10min)纯化得到白色固体状的目标产物(6.1mg，0.014mmol，产率21.51％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.27(s,1H),8.23(s，1H),7.56(dd,J＝3.7，1.3Hz，1H),6.89(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),4.51(dd,J＝9.0,3.4Hz,1H),4.30(dd,J＝14.4,9.7Hz,1H),4.12(dd,J＝14.4,5.4Hz,1H),3.93(t,J＝3.5Hz,1H),3.03-2.88(m,2H),2.82(dt,J＝17.2，6.2Hz，1H)，2.61(t，J＝6.4Hz，2H)，2.36-2.23(m，1H),2.12(ddd,J＝13.7,9.8,6.0Hz,1H),1.91(p,J＝6.1Hz,2H)，1.79(ddd,J＝11.2，7.5,4.3Hz,2H)。
LC-MS：(ES,m/z):430.00[M+H]+。
实施例7：(1R,2S,3R,5R)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-[2-(5,6，7，8-四氢喹啉-4-基)乙基]环戊烷-1，2-二醇甲酸盐(化合物7)的合成
化合物7的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000301
第一步：合成7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[2-(5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)乙基]-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(7-2)
7-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-乙烯基-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(85.0mg，0.283mmol)和0.5M的9-硼双环[3.3.1]壬烷-四氢呋喃溶液(5.660mL，2.830mmol)的混合物在50℃下搅拌1h，通过薄层层析监测以确保底物反应完全。将混合物冷却至室温，加入磷酸钾(300.36mg，1.415mmol)的水(2.5mL)溶液，混合物在室温下搅拌0.5小时。再向反应体系中加入4-溴-5，6，7,8-四氢喹啉(90.03mg，0.424mmol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液和1，1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷络合物(23.11mg，0.028mmol)，反应体系用氮气置换并重复三次，然后加热至50℃并搅拌3小时。反应结束后混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，用饱和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物通过反相柱色谱纯化(40gC18柱,乙腈:重量百分比浓度为0.05％的三氟乙酸水溶液＝20:80(v/v))，合并洗脱剂旋蒸除去乙腈，然后用饱和NH4HCO3水溶液将pH调节至10，用二氯甲烷(3×200mL)萃取,用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到浅黄色固体状的目标产物(30.0mg，0.069mmol，产率24.45％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:434[M+H]+。
第二步：合成(1R,2S,3R,5R)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-[2-(5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)乙基]环戊烷-1,2-二醇甲酸盐(化合物7)
将7-[(3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-[2-(5,6,7，8-四氢喹啉-4-基)乙基]-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(30.0mg，0.069mmol)溶于三氟乙酸(1.0mL，13.463mmol)和水(1.0mL)的混合液中，混合物在室温下搅拌0.5小时。反应结束后混合物用固体NH4HCO3碱化，然后浓缩得到残留物。残余物用甲醇溶解,过滤并通过高效液相色谱纯化(柱子：XseleCSHOBD柱,30×150mm5um；流动相A：重量百分浓度比为0.1％的甲酸水溶液；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内B相从3％到23％；检测波长：210nm；保留时间：5.05min)得到白色固体状的目标产物(8.66mg，0.019mmol，产率27.18％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.29(brs,1H),8.21(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.32(d,J＝3.6Hz,1H),7.23(d，J＝5.6Hz，1H),6.68(d,J＝3.6Hz，1H)，5.09-5.05(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.12(t,J＝3.6Hz,1H),3.00-2.90(m,2H),2.90-2.82(m,2H),2.82-2.62(m,2H),2.58-2.43(m,1H),2.23-2.10(m,2H),2.01-1.86(m,5H),1.79-1.62(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:394.15[M+H]+。
实施例8：(1S,2R,3R,5R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(化合物8)的合成
化合物8的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000321
第一步：合成6-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊基[d][1,3]二氧醇-4-基)乙基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(8-2)
将7-((3aS，4R，6R，6aR)-2，2-二甲基-6-乙烯基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧杂环-4-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-胺(132.76mg，0.442mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后加入9-BBN(0.5M的THF水溶液,0.060mL，0.442mmol)，混合物加热至50℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，依次加入磷酸钾(93.90mg，0.442mmol)和Pd(dppf)cl2(368.03mg，0.442mmol)，混合物加热至50℃搅拌反应1小时。反应混合物冷却至室温，过滤除去固体，滤液浓缩得粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(80mg，0.179mmol，收率40.41％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:448[M+H]+。
第二步：合成(1S,2R,3R,5R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(化合物8)
将6-(2-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊基[d][1,3]二氧醇-4-基)乙基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(100mg，0.223mmol)溶于水(1mL)和TFA(1mL)的混合溶剂中。反应混合物室温下搅拌反应1小时。反应液用NH4HCO3水溶液调pH＝8，减压浓缩干。剩余物中加甲醇，过滤除去固体，滤液浓缩干，剩余物经反相高效液相制备色谱纯化后得白色固体状的目标产物(40mg，0.098mmol，产率43.80％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)δ(ppm):8.09(s,1H),7.26(d,J＝3.7Hz,1H),7.21-7.09(m,3H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),4.61(s,1H),4.45(d,J＝1.8Hz,2H),4.34(dd,J＝7.9，6.1Hz，1H),3.90(dd，J＝6.1，4.4Hz，1H),3.56(s,2H),2.82-2.64(m,2H),2.42(dt,J＝12.8,7.6Hz，1H)，2.09-1.94(m,2H),1.82-1.71(m,1H)，1.64(dt,J＝12.8,9.9Hz，1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:408.10[M+H]+。
实施例9：5-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(化合物9)的合成
Figure BDA0003049841640000331
第一步：合成5-{2-[(3aR,4S，6R，6aS)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(9-2)
将7-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-乙烯基-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(200.0mg，0.666mmol)和9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5mmol/L THF溶液)(13.50mL，6.660mmol)的混合物在50℃下搅拌1小时。TLC监测中间体4反应完全然后将混合物冷却至室温，将磷酸钾(706.86mg，3.330mmol)溶于水(1.5mL)中并加入反应体系，将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷络合物(54.39mg，0.067mmol)，将6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(159.17mg，0.666mmol)溶于四氢呋喃(1.0mL)中并加入。反应体系置换氮气并重复三次，然后加热至50℃并搅拌3小时。反应结束后混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝80:20(v/v))纯化后得黄色油目标产物(190.0mg，0.412mmol，产率61.88％)。
LCMS:MS(ESI)m/z:462[M+H]+。
第二步：合成5-{2-[(1S,2R,3S，4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(化合物9)
将5-{2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(70.0mg，0.152mmol)溶于三氟乙酸(2.0mL，26.925mmol)和水(1.0mL)的混合液中，混合物在室温下搅拌0.5小时。反应结束后混合物用固体碳酸氢钠碱化，然后减压浓缩得粗产品。粗产品经高效液相色谱(柱子：XselectCSHOBD柱30×150mm5um；流动相A：重量百分比浓度为0.1％的甲酸水溶液；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：6min内B相从3％到25％；检测波长：210nm；保留时间：4.88min)纯化后得浅棕色固体状的目标产物(9.1mg，0.021mmol，产率13.66％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):11.22(s,1H),9.50-8.50(m，2H)，8.37(s，1H),8.00-7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.80-7.60(m,1H),7.41-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,1H),6.97-6.92(m,1H),4.95-4.85(m,1H)，4.25-4.15(m,1H),4.01(s,2H)，3.75(dd，J＝5.8，3.6Hz,1H),2.85-2.64(m,1H)，2.35-2.25(m，1H),2.20-1.99(m,1H)，1.95-1.86(m，2H),1.85-1.73(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.48-1.28(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:422.10[M+H]+。
实施例10：6-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(化合物10)的合成
化合物10的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000341
第一步：合成6-{2-[(3aR,4S,6R，6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(10-2)
将7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-乙烯基-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200.0mg，0.666mmol)和9-BBN(0.5mmol/L的THF水溶液)(13.320mL，6.660mmol)的混合物在50℃下搅拌1h。TLC显示反应完全，将反应液冷却至室温。往反应液中加入磷酸钾(706.86mg，3.330mmol)水(1.5mL)溶液，室温下搅拌0.5小时，再加入Pd(dppf)Cl2(54.39mg，0.067mmol)，最后加入6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(150.53mg，0.666mmol)的四氢呋喃(1.0mL)溶液。反应体系氮气置换三次，然后加热至50℃搅拌反应3小时。反应完全后，反应液中加乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩得粗产品。粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝80:20(v/v))纯化后得棕色固体状的目标产物(200.0mg，0.447mmol，产率67.11％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:448[M+H]+。
第二步：合成6-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(化合物10)
将6-{2-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮(200.0mg，0.447mmol)溶于三氟乙酸(2.0mL)和水(1.0mL)的混合溶剂中，室温下搅拌0.5小时。反应结束后混合物中加固体NH4HCO3终止反应。反应混合物减压浓缩得粗产物。粗产物经反相高效液相色谱(柱子：XseleCSHOBD柱,30×150mm5um；流动相A：水(加0.1％甲酸)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：2分钟内B相从3％到3％；检测波长：210nm；保留时间：5.82min)纯化后得白色固体状的目标产物(74.58mg，0.182mmol，产率40.72％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.78-8.38(m,1H)，8.32(s，1H),7.83(brs，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝3.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H),6.89(d,J＝3.6Hz,1H),5.02-4.59(m,3H),4.28-4.15(m,1H),3.79-3.69(m,1H),3.39-3.38(m,2H),2.88(t,J＝6.8Hz,2H),2.75-2.58(m,2H),2.32-2.20(m,1H),1.97-1.79(m,2H)，1.79-1.61(m,1H),1.61-1.45(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:408.10[M+H]+。
实施例11：5-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(化合物11)的合成
Figure BDA0003049841640000351
第一步：合成5-{2-[(3aR，4S，6R，6aS)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(11-2)
将7-[(3aS，4R，6R，6aR)-6-乙烯基-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1，3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(200.0mg，0.666mmol)和9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5mmol/L THF溶液)(13.320mg，6.660mmol)的混合物在50℃下搅拌1小时。TLC监测反应完全然后将混合物冷却至室温，将磷酸钾(706.86mg，3.330mmol)溶于水(1.5mL)中并加入反应体系，将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯二氯甲烷络合物(54.39mg，0.067mmol)，将5-溴-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(149.85mg，0.666mmol)溶于四氢呋喃(1.0mL)中并加入。反应体系置换氮气并重复三次，然后加热至50℃并搅拌3小时。反应结束后混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝80:20(v/v))纯化后得黄色油目标产物(173.0mg，0.387mmol，产率58.24％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:448[M+H]+。
第二步：合成5-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(化合物11)
将5-{2-[(3aR,4S，6R,6aS)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(200.0mg，0.447mmol)溶于三氟乙酸(2.0mL，26.925mmol)和水(1.0mL)的混合液中，混合物在室温下搅拌0.5小时。反应结束后混合物用固体碳酸氢钠碱化，然后减压浓缩得粗产品。粗产品经高效液相色谱(柱子：GalaksilEP-C18柱50×250mm10um；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3)；流动相B：甲醇；流速：100mL/min；梯度：30分钟内B相从50％到70％；检测波长：210nm；保留时间：24.5min)纯化后得白色固体状的目标产物(46.3mg，0.113mmol，产率:25.43％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm):13.67(brs,1H),8.75(brs,2H),8.34(s,1H),7.66-7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.96-6.84(m,2H),5.03-4.60(m,3H),4.22-4.18(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.52(s,2H),3.10(s,3H),2.69-2.55(m,2H),2.32-2.22(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.69-1.58(m,1H),1.58-1.46(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:408.15[M+H]+。
实施例12：6-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(化合物12)的合成
化合物12的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000361
第一步：合成2-(3-碘苯基)-N-甲基乙酰胺(12-2)
将2-(3-碘苯基)乙酸(2g，7.632mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入甲胺盐酸盐(1.03mg，15.264mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(2.19g，11.448mmol)，N-羟基苯并三氮唑(1.55g，11.448mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.784mL，22.896mmol)，反应混合物在室温搅拌反应2小时。反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷(150mL)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，粗产品经反相高效制备液相色谱(乙腈:水＝40:60(v/v))纯化后得白色固体状的目标产物(1.5g，5.453mmol，产率71.44％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:276[M+H]+。
第二步：合成6-碘-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(12-3)
将2-(3-碘苯基)-N-甲基乙酰胺(1.4g，5.089mmol)和多聚甲醛(0.55g，6.107mmol)溶于伊顿试剂(7mL)中，反应混合物在80℃搅拌反应2小时。反应液倒入冰水(80mL)，用饱和氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调到7～8，乙酸乙酯(150mL)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:70(v/v))纯化得无色油状目标产物(850mg，2.961mmol，产率:58.17％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:288[M+H]+。
第三步：合成6-{2-[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-2-甲基-1,2,3，4-四氢异喹啉-3-酮(12-4)
将化合物7-[(3aS,4R，6R,6aR)-6-乙烯基-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.666mmol)和9-硼二环(0.361mL，2.663mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。将此混合物50℃搅拌反应1小时。反应体系降至室温，磷酸钾(706.72mg，0.067mmol)溶于水(2mL)中加入反应体系中，将此混合物室温搅拌反应0.5小时。加入6-碘-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(229.04mg，0.799mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(54.33mg，0.799mmol)。将此混合物50℃搅拌反应3小时。过滤除去固体,滤液浓缩得粗产品,经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:50(v/v))纯化后得无色油状目标产物(220mg，0.477mmol，产率71.58％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:462[M+H]+。
第四步：6-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(化合物12)的合成
将6-{2-[(3aR,4S，6R，6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-2-甲基-1,2,3，4-四氢异喹啉-3-酮(500mg，1.083mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和水(5mL)中室温下搅拌反应5小时，LCMS显示反应完全。反应混合物旋干得粗产物。粗产物经反相高效制备液相(柱子：XselectCSHOBD,30×150mm5um；流动相A：水(加0.05％盐酸水溶液)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：6分钟内流动相B从5％升至25％；检测波长：220nm；保留时间：5.91min)纯化后得白色固体状的目标产物(58.2mg，0.1374mmol，产率12.68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm):8.03(s,1H)，7.25-7.24(d，J＝4.0Hz,1H),7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.06(m,2H),6.92(s,2H),6.54-6.53(d,J＝4.0Hz,1H),4.82-4.75(m,2H),4.63-4.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.21-4.16(m,1H),3.73-3.70(m,1H)，3.49(s,2H),2.96(s，3H),2.67-2.50(m，2H),2.22-2.18(m,1H),1.89-1.82(m,2H)，1.66-1.60(m，1H),1.52-1.44(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:422.15[M+H]+。
实施例13：6-{2-[(1S,2R，3S，4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(化合物13)的合成
化合物13的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000381
第一步：合成2-(3-碘代苯基)-N-甲基乙酰胺(13-2)
将2-(3-碘苯基)乙酸(2g，7.632mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入甲胺盐酸盐(1.03g，15.264mmol),1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(2.19g，11.448mmol)，N-羟基苯并三氮唑(1.55g，11.448mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.784ml，22.896mmol)，反应混合物在室温搅拌反应2小时。反应液倒入水(100mL)中，二氯甲烷(150ml)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，粗产品经C18反相柱层析(乙腈：水＝40：60)纯化得白色固状目标产物(1.5g，5.453mmol，产率71.44％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:276[M+H]+。
第二步：合成6-碘-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(13-3)
将2-(3-碘代苯基)-N-甲基乙酰胺(1.4g，5.089mmol)和多聚甲醛(0.55g，6.107mmol)溶于伊顿试剂(7mL)中，反应混合物在80摄氏度搅拌反应2小时。反应液倒入冰水(80mL)，用饱和氢氧化钠水溶液将溶液的pH值调到7～8，乙酸乙酯(150mL)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:70(v/v))纯化得无色油状目标产物(850mg，2.961mmol，产率58.17％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:288[M+H]+。
第三步：合成6-{2-[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-2-甲基-1，2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(13-4)
将化合物7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-乙烯基-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.666mmol)和9-BBN(0.361mL，2.663mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中。将此混合物50℃搅拌反应1h。反应体系降至室温，磷酸钾(706.72mg，0.067mmol)溶于水(2mL)中加入反应体系中，将此混合物室温搅拌反应0.5小时。加入6-碘-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(229.04mg，0.799mmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(54.33mg，0.799mmol)。将此混合物50℃搅拌反应3小时。过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品。粗产物经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:50)纯化后得无色油状目标产物(220mg，0.477mmol，产率71.58％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:462[M+H]+。
第四步：合成6-{2-[(1S,2R,3S，4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(化合物13)
将6-{2-[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-酮(500mg，1.083mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和水(5mL)的混合溶液中，室温搅拌反应两小时，LCMS监测显示反应完全。反应混合物减压浓缩得粗产物。粗产物经高效制备液相(柱子：XselectCSHOBD,30×150mm5um,流动相A：水(加0.05％盐酸水溶液),流动相B：乙腈；流速：60毫升/分钟；洗脱梯度：6分钟内流动相B从5％升至25％；检测波长：220nm；保留时间：5.91min)纯化后得白色固体状的目标产物(58.2mg，0.1374mmol，产率12.68％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.03(s，1H),7.25-7.24(d，J＝4.0Hz,1H)，7.17-7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10-7.06(m,2H)，6.92(s，2H)，6.54-6.53(d，J＝4.0Hz,1H)，4.82-4.75(m,2H)，4.63-4.61(d,J＝8.0Hz，1H)，4.46(s，2H),4.21-4.16(m，1H),3.73-3.70(m,1H),3.49(s,2H),2.96(s，3H)，2.67-2.50(m，2H)，2.22-2.18(m,1H)，1.89-1.82(m,2H),1.66-1.60(m,1H),1.52-1.44(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:422.15[M+H]+。
实施例14：8-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮(化合物14)的合成
化合物14的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000401
第一步：合成8-溴-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮(14-2)
将N-[2-(4-溴苯基)乙基]-2-氯-N-甲基乙酰胺(300.0mg，1.032mmol)和三氯化铝(415mg，3.097mmol)的混合物加热至150℃，在氮气保护下搅拌5小时。反应结束后将混合物冷却至0℃，用二氯甲烷(30mL)和水(30mL)稀释，水层用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品反相柱色谱纯化(乙腈:重量百分比浓度为0.05％的TFA水溶液＝40:60(v/v))得黄色油状目标产物(54.3mg，0.156mmol，产率15.12％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:254[M+H]+。
第二步：合成8-{2-[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮(14-3)
将7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-乙烯基-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(62.35mg，0.208mmol)和9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5mmol/LTHF水溶液)(3.460mL，1.73mmol)的混合物在50℃下搅拌1小时。TLC监测反应完全后将反应液冷却至室温，加入磷酸钾(367.23mg，1.730mmol)的水(1.5mL)溶液，混合物在室温下搅拌0.5小时后再加入Pd(dppf)Cl2(14.13mg，0.017mmol),最后加入8-溴-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯扎平-2-酮(44.0mg，0.173mmol)的THF(1.0mL)溶液。反应体系置换氮气并重复三次，然后加热至50℃并搅拌3小时。反应结束后混合物加乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释,水层乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机层,饱和盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液浓缩得粗产品。粗产品经反相高效液相色谱(柱子：XseleCSHOBD柱,30×150mm5um；流动相A：水(加0.1％甲酸)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：10分钟内B相从5％到32％；检测波长：210nm；保留时间：8.92min)纯化后得无色油状目标产物(20.0mg，0.037mmol，产率21.15％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:476[M+H]+。
第三步：合成8-{2-[(1S,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]乙基}-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮(化合物14)
将8-{2-[(3aR,4S,6R,6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]乙基}-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮(20.0mg，0.042mmol)溶于三氟乙酸(1.0mL)和水(1.0mL)的混合溶液中，室温下搅拌反应0.5小时。反应完全后混合物用固体NH4HCO3碱化，减压浓缩得粗产品。粗产品高效液相色谱(柱子：XseleCSHOBD柱,30×150mm5um；流动相A：水(加10摩尔每升碳酸氢铵)；流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：2分钟内B相从5％到37％；检测波长：210nm；保留时间：9.25min)纯化后得白色固体状的目标产物(6.08mg，0.014mmol，产率32.38％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.03(s,1H),7.28-7.20(m,1H),7.04(s,2H),6.98(brs,1H),6.90(brs,2H),6.54(d,J＝3.6Hz,1H),4.85-4.70(m,2H),4.66-4.54(m,1H),4.25-4.09(m,1H),3.81(s,2H),3.77-3.62(m,3H),3.30-3.28(m,2H),3.05-2.99(m,2H),2.89(s,3H),2.26-2.18(m,1H),1.91-1.80(m,2H),1.68-1.56(m,1H),1.54-1.43(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:436.20[M+H]+。
实施例15：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物15)的合成
化合物15的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000421
第一步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并呋喃-5-酰氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(15-2)
将对甲苯磺酸((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲酯(300mg，0.63mmol)溶于DMF(15mL),再加入碳酸铯(615.0mg，1.89mmo)和苯并呋喃-5-o(102mg，,0.75mmol)。反应混合物室温反应18小时后,将反应液倒入水中(100mL),水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v))纯化后得亮黄色油状目标产物(160mg，0.36mmol，产率57％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:440[M+H]+。
第二步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并呋喃-5-基氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(15-3)
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并呋喃-5-酰氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(150mg，0.34mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和异丙醇(2mL)，再加入氨水(4mL)。反应混合物85℃反应48小时后，反应液倒入冰水(20mL)中，水相乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠,浓缩得黄色固体状粗目标产物(140mg，产率97％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:421[M+H]+。
第三步：合成(1R,2S,3R，5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物15)
将7-((3aS，4R,6R,6aR)-6-((苯并呋喃-5-基氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(130mg，0.31mmol)溶于水(5mL)，再加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物室温反应30分钟后，反应完全后反应液加水(20mL)稀释，碳酸氢氨调pH至8～9，乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，粗产物用制备液相(柱子：XBridgePrepOBDC18,30×150mm5um；流动相A：水(加10mol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至35％；检测波长：220nm；保留时间：7.21min)纯化后得白色固体状的目标产物(60mg，0.16mmol，产率50％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.04(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝3.6Hz，1H),7.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.99-6.87(m,4H),6.57(d,J＝3.5Hz,1H)，4.99-4.86(m,2H),4.85-4.79(m，1H),4.30(dt,J＝8.3,5.6Hz,1H),4.13(dd,J＝9.6,5.9Hz,1H)，4.05(dd,J＝9.5,6.0Hz,1H),3.95(q,J＝4.4Hz，1H),2.37-2.27(m,2H),1.73-1.62(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:381.19[M+H]+。
实施例16：7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物16)的合成
Figure BDA0003049841640000431
第一步：合成4-氯-7-((3aS，4R,6R,6aR)-6-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16-2)
将((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(390mg，0.82mmol)溶于DMF(4mL)中，加入6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-醇(221mg，1.63mmol)和碳酸铯(799.1mg，2.45mmol)，反应混合物在室温搅拌反应16小时。反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(30ml)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:50(v/v))纯化得黄色油状目标产物(260mg，0.590mmol，产率72.2％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:441[M+H]+。
第二步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1，3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(16-3)
将化合物4-氯-7-((3aS,4R,6R，6aR)-6-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1，3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(220mg，0.50mmol)溶于THF(2mL)，异丙醇(2mL)和氨水(2mL)中。将此混合物85℃搅拌反应48小时，过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品，经C18柱层析(乙腈:水＝40:60(v/v))纯化后得白色固状目标产物(160mg，0.380mmol，产率76.2％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:422[M+H]+。
第三步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物16)
将7-((3aS，4R，6R,6aR)-6-((6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(220mg，0.522mmol)溶于TFA(0.8mL)和水(4mL)中。反应混合物旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridge Prep OBD C18，30×150mm 5um，流动相A：10mol/L的碳酸氢铵水溶液)，流动相B：乙腈，流速：60ml/min，洗脱梯度：8分钟内流动相B从10％升至32％，检测波长：220nm，保留时间：5.23min)纯化后得白色固体目标产物(62.8mg，0.163mmol，产率31.28％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.20(d,J＝5.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,1H),6.92(s,2H),6.84(d,J＝5.8Hz,1H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),4.99-4.85(m,2H),4.80(d,J＝4.7Hz,1H),4.32-4.11(m,3H),3.95(q,J＝4.6Hz,1H),2.86(m,4H),2.43-2.23(m,2H),2.04(m,2H),1.72(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:382.10[M+H]+。
实施例17：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(苯并[d]唑-6-基氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物17)的合成
化合物17的具体合成路线如下：
Figure BDA0003049841640000441
第一步：合成6-(((3aR,4R，6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)苯并[d]唑(17-2)
将苯并[d]唑-6-醇(300.0mg，2.22mmol)和((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-[d][1,3]二氧醇-4-基)甲醇(553.7mg，1.71mmol)溶于THF(5.0mL)中，加入三苯基膦(674.1mg，2.57mmol)冰盐浴冷却至至0℃，然后缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.50mL，2.57mmol)。滴加完后反应混合物室温搅拌过夜。反应液中加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产品。粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝69:31(v/v))得到白色半固体状的目标产物(564.0mg，产率74.80％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:441[M+H]+。
第二步：合成7-((3aS,4R，6R,6aR)-6-((苯并[d]唑-6-基氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(17-3)
将6-((3aR,4R,6R，6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)苯并[d]唑(260.0mg，0.59mmol)溶于THF(2mL)和异丙醇(2mL)的混合溶液中，往混合物加入浓氨水(4mL)。反应混合物置封管反应器中加热至85℃搅拌反应20小时。反应完全后将混合物冷却至室温，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。粗产品经高效液相色谱(柱子：XBridgePrepOBDC18Column柱，30×150mm5um；流动相A：水(加10摩尔每升碳酸氢铵)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内B相从25％到75％；检测波长：220nm；保留时间：7.53min)纯化后得棕色固体状的目标产物(86.0mg，产率34.60％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:422[M+H]+。
第三步：合成(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(苯并[d]唑-6-基氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物17)
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并[d]唑-6-基氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧基-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(59.0mg，0.14mmol)溶于甲醇(2.00mL)并冷却至0℃，加入氯化氢的甲醇溶液(4.0M，0.20mL)，混合物搅拌反应10分钟。反应完全后混合物用饱和NH4HCO3水溶液在0℃下淬灭，过滤除去沉淀物。滤液减压浓缩得粗产品。粗产品经高效液相色谱(柱子：XBridgePrepOBD柱，30×150mm5um；流动相A：水(加10mol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内B相从10％到52％；检测波长：220nm；保留时间：7.53min)纯化后得浅粉色固体状的目标产物(23.1mg，产率43.26％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.61(s,1H),8.04(s,1H)，7.67(d，J＝8.8Hz,1H),7.44(d，J＝2.4Hz，1H),7.29(d,J＝3.2Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.91(brs,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.01-4.86(m,2H),4.86-4.76(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.21-4.16(m,1H),4.14-4.09(m,1H),3.98-3.93(m,1H),2.39-2.29(m,2H),1.74-1.60(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:382.10[M+H]+。
实施例18：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(苯并呋喃-4-基氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物18)的合成
Figure BDA0003049841640000461
第一步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并呋喃-4-酰氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(18-1)
将中间体3((3aR,4R,R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基)甲醇(390.1mg，1.21mmol)溶于四氢呋喃(6.00mL)中，冷却至5℃，再加入三苯基膦(476.0mg，1.81mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(316.0mg，1.81mmol)，最后加入苯并呋喃-4-醇(130.0mg，0.97mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。反应结束后混合物用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残留物。残留物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:20(v/v))纯化得到白色半固体目标产物(330.0mg，产率62.26％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:440[M+H]+。
第二步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并[d]唑-6-基氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(18-2)
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并呋喃-4-酰氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(310.0mg，0.70mmol)、THF(2.00mL)、异丙醇(2.00mL)和氨水(4.00mL)加入到20mL的微波管中，然后加热至85℃并搅拌反应48小时。反应结束后将混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到浅黄色固体目标产物(245.0mg，产率83.24％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:421[M+H]+。
第三步：合成(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(苯并呋喃-4-基氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物18)
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并[d]唑-6-基氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧基-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120.0mg，0.28mmol)溶于甲醇(4.00mL)中，再加入4.0mol/L氯化氢的甲醇溶液(0.40mL)，混合物在室温下搅拌1小时。反应结束后将混合物浓缩，得到残留物。粗产品经高效液相色谱(柱子：XBridgePrepOBD柱,30×150mm5um；流动相A：水(加1010mol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：8分钟内B相从10％到60％；检测波长：220nm；保留时间：6.47min)纯化后得白色固体状的目标产物(61.4mg，产率56.59％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.05(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),7.00-6.97(m,1H),6.93(brs,2H),6.87-6.83(m,1H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),4.99-4.87(m,2H),4.84(d,J＝4.8Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.30-4.16(m,2H),4.06-3.97(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.38-2.30(m,1H),1.84-1.72(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:381.15[M+H]+。
实施例19：(1S,2R,3R,5R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(化合物19)的合成
Figure BDA0003049841640000471
第一步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(19-2)
在N2气氛下,将((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)甲基4-甲苯磺酸酯(500mg，1.04mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-醇(140mg)放入瓶中,DMF(10mL)和碳酸铯(1.02g，3.12mmol)加入反应瓶，混合物在25℃下搅拌12小时，然后过滤，将过滤后的溶液倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:90(v/v))纯化后得白色固体状的目标产物(300mg，0.68mmol，产率65％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:440[M+H]+。
第二步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(19-3)
向7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg，0.68mmol)在异丙醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入氨水(4mL)，混合物在85℃搅拌48小时，将混合物倒入水中(5mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取两次，萃取液无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产品，经硅胶柱层析纯化后得黄色油状目标产物(200mg，0.476mmol，产率70％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:421[M+H]+。
第三步：合成(1S,2R,3R,5R)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(化合物19)
在50mL圆底烧瓶中加入在TFA(2mL)和H2O(2mL)中的7-[(3aS,4R,6R,6aR)-6-[(1H-1,3-苯并二唑-4-基氧基)甲基]-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧醇-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(170mg，0.404mmol)，得到无色溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，LCMS显示反应完全。反应混合物浓缩后粗产物经高效液相色谱法纯化后得白色固体状的目标产物(52.2mg，0.137mmol，收率33％)。
1H-NMR(400MHz,MeOH-d4,TMS)：δ(ppm):8.12(m,2H),7.34(S,1H),7.25(S,1H),6.75(S,1H),6.60(S,1H),6.01(S,1H),5.02(m,1H),4.50(m,1H),4.41(m,2H)4.21(m,1H),2.81(s,2H),2.01(S,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:381.10[M+H]+。
实施例20：(1R,2S,3R,5R)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-[(1H-1,3-苯并二唑-4-基氧基)甲基]环戊烷-1,2-二醇(化合物20)的合成
Figure BDA0003049841640000491
第一步：合成叔丁基4-((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯(20-2)
将((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(300mg，0.63mmol)溶于DMF(3mL)中，加入4-羟基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(177mg,0.75mmol)和碳酸铯(615mg，1.89mmol)，反应混合物在室温搅拌反应16小时。反应液倒入水(20mL)，乙酸乙酯(30ml)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:50(v/v))纯化得黄色油状目标产物(260mg，0.480mmol，产率76.7％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:540[M+H]+。
第二步：合成叔丁基4-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯(20-3)
将化合物叔丁基4-((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯(240mg,0.45mmol)溶于THF(2mL)，异丙醇(2mL)和氨水(2mL)中。将此混合物85℃搅拌反应48小时，过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品，经C18柱层析(乙腈:水＝40:60(v/v))纯化后得白色固状目标产物(170mg，0.326mmol，产率73.6％).
LCMS：MS(ESI)m/z:521[M+H]+。
第三步：合成(1R,2S,3R,5R)-3-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-5-[(1H-1,3-苯并二唑-4-基氧基)甲基]环戊烷-1,2-二醇(化合物20)的合成
将叔丁基4-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯(170mg，0.404mmol)溶于TFA(0.8mL)和水(4mL)中。反应混合物减压浓缩干得粗产物。粗产物用反相高效制备液相纯化后得白色固体状的目标产物(35.6mg，0.094mmol，产率23.15％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.10(d,J＝5.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.21(m,2H),6.90-6.81(m,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),5.05(m,1H),4.50(m,1H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),4.26(s,1H),2.64(m,1H),2.51(m,1H),2.09-1.93(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:381.10[M+H]+。
实施例21：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(苯并[d]唑-4-基氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物21)的合成
Figure BDA0003049841640000501
第一步：合成苯并[d]唑-4-醇(21-2)
将2-氨基苯-1,3-二醇(1000mg，8.0mmol)溶于乙醇(15mL),再加入三乙氧基甲烷(0.053mL，0.32mmol)和浓硫酸(21uL)。反应混合物回流反应2小时后，将反应液倒入水中(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥,过滤除去无水硫酸钠,滤液旋干得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1(v/v))纯化后得灰色固体状的目标产物(360mg，2.7mmol，产率88％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:136[M+H]+。
第二步：合成4-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基)甲氧基)苯并[d]咪唑(21-3)
将苯并[d]咪唑-4-醇(150mg，1.11mmol)溶于四氢呋喃(6mL),再加入((3aR，4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲醇(300mg，0.93mmol),三丁基膦(375mg，1.86mmol)和偶氮二甲酰二异丙酯(468mg，1.86mmol)。反应混合物室温反应1小时后，将反应液旋干得粗产物。粗产物经反相色谱纯化(柱子：C18，80g；流动相A:水(加10mol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：30分钟内流动相B从40％升至90％；检测波长：220nm；保留时间：18分钟)纯化后得灰色固体状的目标产物(360mg，0.82mmol，产率88％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:441[M+H]+。
第三步：合成7-((3aS,4R，6R,6aR)-6-((苯并[d]唑-4-基氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(21-4)
将4-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基)甲氧基)苯并[d](300mg，0.68mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和异丙醇(2mL),再加入氨水(4mL)。反应混合物85℃反应48小时后,反应液倒入冰水(20mL)中,水相乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次,合并有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤除去无水硫酸钠,粗产物用制备液相(柱子：XBridgePrepOBDC18,30×150mm5um；流动相A：水(加10mol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：8分钟内流动相B从20％升至60％；检测波长：220nm；保留时间：7.52min)纯化后得白色固体状的目标产物(50mg，0.11mmol，产率17％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:422[M+H]+。
第四步：合成(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(苯并[d]唑-4-基氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物21)
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-((苯并[d]唑-4-基氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.10mmol)溶于甲醇(4mL)，再加入氯化氢-1,4-二氧六环溶液(4M，1mL)。反应混合物室温反应30分钟后，反应完全后反应液减压浓缩，粗品加水(20mL)稀释，碳酸氢氨调pH至8～9，乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，粗产物用制备液相(柱子：XBridgePrepOBDC18,30×150mm5um；流动相A：水(加10mol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：8分钟内流动相B从10％升至55％；检测波长：220nm；保留时间：7.52min)纯化后得白色固体状的目标产物(10.3mg，0.03mmol，产率38％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.67(s，1H),8.04(s,1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.38-7.34(m,2H)，7.01(dd，J＝7.0，1.9Hz,1H),6.92(s,1H),6.57(d，J＝3.5Hz，1H)，4.99(q，J＝8.8Hz,1H),4.91(d，J＝6.4Hz,1H),4.82(d，J＝4.3Hz,1H),4.35(h,J＝5.5,5.0Hz，3H),4.00(q，J＝4.3Hz，1H),3.30(s,1H),2.48-2.32(m,2H),1.72(ddd,J＝12.8,9.8,7.4Hz,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:382.10[M+H]+。
实施例22：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(喹啉-4-基氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物22)的合成
Figure BDA0003049841640000521
第一步：合成4-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)喹诺酮(22-2)
将((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯[d][1,3]二氧醇-4-基)甲醇(400mg，1.24mmol)溶于四氢呋喃(16mL)中，加入4-羟基喹啉(235mg，1.61mmol)和三苯基膦(1.3g，1.61mmol)。体系温度降至0℃加入偶氮二甲酸二乙酯(861.9mg，4.95mmol)，反应混合物在室温搅拌反应2小时。过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品，粗产品经C18柱层析(乙腈:水＝50:50(v/v))纯化得白色固状目标产物(270mg，0.600mmol，产率48.5％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:451[M+H]+。
第二步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((喹啉-4-基氧基)甲基)四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(22-3)
将化合物4-(((3aR,4R,6R，6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊二烯[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)喹诺酮(270mg，0.60mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，异丙醇(2mL)和氨水(2mL)中。将此混合物85℃搅拌反应48小时，过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品，经C18柱层析(乙腈:水＝40:60(v/v))纯化后得白色固状目标产物(80mg，0.185mmol，产率30.9％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:432[M+H]+。
第三步：合成(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(喹啉-4-基氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物22)
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((喹啉-4-基氧基)甲基)四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(70mg，0.16mmol)溶于TFA(0.8mL)和水(4mL)中。反应混合物旋干得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：XBridgePrepOBDC18,30×150mm5um；流动相A：水(加10mol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：6分钟内流动相B从5％升至55％；检测波长：220nm；保留时间：4.53min)纯化后得白色固体状的目标产物(44.5mg，0.114mmol，产率70.3％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.71(d,J＝5.3Hz,1H),8.41-8.34(m,1H),8.11(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.30(d,J＝3.6Hz,1H),7.09(m,J＝5.4,0.8Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),5.03(m,1H),4.58(m,1H),4.47(d,J＝5.7Hz,2H),4.32(m,1H),2.73(m,1H),2.58(m,1H),2.11m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:392.15[M+H]+。
实施例23：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物23)的合成
Figure BDA0003049841640000531
第一步：4-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹啉(23-2)
将((3aR,4R,6R，6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1，3]二氧醇-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(300mg，0.63mmol)溶于DNF(15mL)，再加入碳酸铯(615.0mg，1.89mmol)和5,6,7,8-四氢喹啉-4-醇(94mg，0.63mmol)。反应混合物室温反应18小时后，将反应液倒入水中(100mL)，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v/v))纯化后得亮黄色油目标产物(170mg，0.37mmol，产率60％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:455[M+H]+。
第二步：合成7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(23-3)
将4-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-5,6,7，8-四氢喹啉(160mg，0.35mmol)溶于THF(2mL)和异丙醇(2mL)，再加入氨水(4mL)。反应混合物85℃反应48小时后，反应液倒入冰水(20ml)中，水相乙酸乙酯(20ml×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，浓缩得粗产物黄色固体目标产物(150mg，0.3444mmol，产率98％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:436[M+H]+。
第三步：合成(1R，2S，3R，5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-((5，6，7，8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)环戊烷-1,2-二醇(化合物23)
将7-((3aS,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-((5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(140mg，0.35mmol)溶于水(5mL)，再加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物室温反应30分钟后，反应完全后反应液加水(20mL)稀释，碳酸氢氨调pH至8～9，乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，浓缩得粗产物。粗产物用制备液相(柱子：X Bridge PrepOBD C18，30×150mm，5um；流动相A：10mol/L碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至35％；检测波长：220nm；保留时间：7.33min)纯化后得白色固体目标产物(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)环戊烷-1，2-二醇(50.1mg，0.12mmol，产率34％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.19(d,J＝5.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.24(d,J＝3.6Hz,1H),6.93(s,2H),6.84(d,J＝5.7Hz,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),4.92-4.89(m,2H),4.82(d,J＝4.7Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),4.13(qd,J＝9.7,5.8Hz，2H),3.97(q,J＝4.8Hz,1H)，3.30(m，2H),2.74(t，J＝6.0Hz，2H),2.64-2.57(m，2H),2.37(m，1H)，2.28(dt,J＝12.7,8.3Hz,1H),1.82-1.69(m,5H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:396.20[M+H]+。
实施例24：6-(((1R,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)甲氧基)-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物24)的合成
Figure BDA0003049841640000541
第一步：6-甲氧基-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(24-2)
将3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(2g，12.03mmol)溶于浓盐酸(15mL，12N)，再加入多聚甲醛(3.6g，120.35mmol)100℃反应5小时，反应液倒水中(200mL)，水相用乙酸乙酯(200mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(300mg，1.68mmol，产率14％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:179[M+H]+。
第二步：合成6-羟基-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(24-3)
将6-甲氧基-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(500mg，2.80mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，0℃下滴加三溴化硼-二氯甲烷溶液(1M，19.6mL)反应混合物室温反应1小时后，将反应液加水(100mL)淬灭，水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩干得粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(410mg，2.5mmol，产率88.9％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:165[M+H]+。
第三步：合成6-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(24-4)
将4-甲基苯磺酸((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲酯(400mg，0.83mmol)溶于DMF(10mL)，再加入6-羟基-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(165mg，1.0mmol)和碳酸钾(547mg，1.66mmol),反应混合物室温反应18小时。LCMS显示反应完全。反应液中加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v/v))纯化得白色固体状的目标产物(280mg，0.6mmol，产率71％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:470[M+H]+。
第四步：合成5-(((3aR，4R，6R，6As)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-2-(羟甲基)-4-甲基苯甲酸(24-5)
将6-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(170mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和异丙醇(2mL)的混合溶剂中，再加入氨水(4mL)。反应混合物加热至85℃反应3天，LCMS显示反应完全。反应液浓缩后得白色固体粗产物(180mg，0.36mmol)。
LCMS：MS(ESI)m/z:469[M+H]+。
第五步：合成6-{[(1R,2R，3S，4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羟基环戊基]甲氧基}-5-甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1-酮(化合物24)
将5-(((3aR，4R,6R,6As)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-2-(羟甲基)-4-甲基苯甲酸(180mg，0.38mmol)溶于水(4mL),再加入浓盐酸(0.5mL)。反应混合物80℃反应2小时，LCMS显示反应完全。反应液减压浓缩，剩余物经反相高效制备液相纯化后得白色固体状的目标产物(78.6mg，0.152mmol，产率39％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):12.78(s,1H),8.14(s,1H)，8.03(s，1H)，7.47(s,1H),7.34(s,1H),7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.95(s,2H),6.56(d，J＝3.5Hz，1H),5.31(s,2H),5.06-4.84(m,3H),4.30(dd,J＝8.4,5.5Hz,1H),4.22-4.16(m,2H),3.99(dd,J＝5.4,3.7Hz,1H)，2.46-2.37(m,1H),2.33-2.25(m,4H),1.76(ddd,J＝12.8,10.4,8.6Hz,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:411.15[M+H]+。
实施例25：6-{[(1R,2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]甲氧基}-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(化合物25)的合成
Figure BDA0003049841640000561
第一步：合成2-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(25-3)
将6-溴-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(1.8g，7.962mmol)溶于1，4-二氧六环(18mL)中，加入双联频哪醇硼酸酯(4.126mg，15.924mmol)，醋酸钾(1.56g，15.924mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(656.8mg，0.796mmol)，反应混合物在80℃搅拌反应1.5小时。过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品，粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝70:30(v/v))纯化得红色固体状的目标产物(1.8g，6.590mmol，产率82.77％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:274[M+H]+。
第二步：合成6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(25-4)
将2-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧戊环-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(1.7g，6.224mmol)和氢氧化钠(0.50g，12.448mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，反应混合物降至0℃加入双氧水(1.21g，12.448mmol)。将此混合物0℃搅拌反应30分钟。反应液倒入饱和亚硫酸氢钠水溶液(150mL)，乙酸乙酯(200mL)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，粗产品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝80:20(v/v))纯化得红色固体状的目标产物(950mg，5.822mmol，产率93.54％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:164[M+H]+。
第三步：合成6-{[(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲氧基}-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(25-5)
将化合物[(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲基4-甲苯-1-磺酸酯(430mg，0.900mmol)溶于DMF(4mL)中。加入碳酸铯(879.87mg，2.699mmol)和6-羟基-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(161.48mg，0.990mmol)。将此混合物室温搅拌反应16小时。反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(70mL)萃取，萃取液无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:50(v/v))纯化后得黄色油状目标产物(300mg，0.640mmol，产率71.11％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:469[M+H]+。
第四步：合成6-{[(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲氧基}-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(25-6)
将化合物6-{[(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲氧基}-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(280mg，0.597mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，异丙醇(1.5mL)和氨水(3mL)中。将此混合物85℃搅拌反应48小时，过滤除去固体，滤液浓缩得粗产品，经反相高效制备液相色谱(乙腈:水＝40:60(v/v))纯化后得黄色固状目标产物(200mg，0.445mmol，产率74.52％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:450[M+H]+。
第五步：合成6-{[(1R，2R,3S,4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,3-二羟基环戊基]甲氧基}-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(化合物25)
将6-{[(3aR，4R,6R,6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基]甲氧基}-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(240mg，0.551mmol)溶于三氟乙酸(2mL)和水(5mL)中搅拌反应5小时。反应混合物减压浓缩，剩余物经反相高效制备制备液相(88.8mg，0.216mmol，产率39.13％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.21(s,1H)，7.54-7.53(d,J＝4.0Hz,1H)，7.50-7.48(d，J＝8.0Hz,1H)，7.36-7.35(d，J＝4Hz,1H),7.26-7.24(m,1H),6.86-6.85(d,J＝4Hz,1H),5.17-5.11(m,1H),4.51-4.49(m,1H),4.45(s,2H),4.21-4.20(d,J＝4Hz,2H),4.17-4.16(m,1H),3.21(s,3H),2.62-2.49(m,2H),2.01-1.92(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:410.15[M+H]+。
实施例26：(1S，2R，3R,5R)-3-((1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(化合物26)的合成
Figure BDA0003049841640000581
第一步：合成6-溴-2-环丙基异吲哚-1-酮(26-3)
5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5g，16.235mmol)和环丙胺(1.350mL，19.482mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入K2CO3(0.923mL，16.235mmol)，室温下搅拌混合物5小时，过滤混合物并浓缩，得到白色固体6-溴-2-环丙基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(3.5g，13.883mmol，产率85.51％)。LCMS：MS(ESI)m/z:252[M+H]+。
第二步：合成2-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环-2-基)异吲哚-1-酮(26-4)
向6-溴-2-环丙基异吲哚-1-酮(300mg，1.190mmol)和双(频哪醇)二硼(0.463g，1.785mmol)在甲苯(3mL)、双(三苯基膦)氯化钯(二)(92.59mg，0.119mmol)和KOAc(233.56mg，2.380mmol)中的溶液中，混合物加热至80℃搅拌反应1小时。反应液冷却后过滤，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(PE:EA＝50％)纯化后得白色固体状的目标产物(200mg，0.668mmol，产率56.18％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:300[M+H]+。
第三步：合成2-环丙基-6-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(26-5)
向2-环丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼环-2-基)异吲哚-1-酮(200mg，0.668mmol)的醋酸(2mL)溶液中滴加H2O2(12.70mg，0.668mmol)，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(150mg，0.793mmol，产率118.59％)。LCMS：MS(ESI)m/z:190[M+H]+。
第四步：合成6-((3aR,4R,6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)-2-环丙基吲哚-1-酮(26-6)
向4-甲基苯磺酸((3aR,4R，6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊基[d][1,3]二氧醇-4-基)甲酯(505.23mg，1.057mmol)和2-环丙基-6-羟基-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(200mg，1.06mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(300mg，2.2mmol)，室温下搅拌混合物12小时，LCMS显示反应完全。反应液加水稀释(10mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(350mg，0.707mmol，产率66.90％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:495[M+H]+。
第五步：合成6-((3aR，4R，6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)-2-环丙基吲哚-1-酮(26-7)
将6-((3aR,4R，6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)-2-环丙基吲哚-1-酮(350mg，0.707mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)和异丙醇(2mL)的混合溶剂中，加入浓氨水溶液(4.00mL)。反应混合物加热到85℃搅拌反应48小时。LCMS显示反应完全后，将反应液倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化后得白色固体状的目标产物(175mg，0.368mmol，产率52.04％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:476[M+H]+。
第六步：合成(1S,2S，3S,5S)-3-(1-苯并呋喃-5-基)-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物26)
将6-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)-2-环丙基吲哚-1-酮(300mg，0.631mmol)溶于TFA(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中。反应混合物室温下搅拌混合物0.5小时，LCMS显示反应完全，反应液减压浓缩，剩余物加甲醇搅拌，过滤，液减压浓缩至干，剩余物经反相高效制备液相色谱纯化后得浅粉色固体状的目标产物(84.2mg，0.191mmol，产率30.28％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.26(s,1H),7.62(d,J＝3.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H)，7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.94(d,J＝3.7Hz,1H),5.23-5.15(m,1H),4.87(s,1H),4.51(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),4.41(s,2H),4.23-4.14(m,2H),2.98(td,J＝7.0,3.6Hz,1H),2.62-2.48(m,2H),2.06-1.92(m,1H),0.94(dddt,J＝5.6,4.4,3.1,1.5Hz,4H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:436.20[M+H]+。
实施例27：7-{[(1R，2R，3S，4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羟基环戊基]甲氧基}-3-甲基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-2-酮(化合物27)的合成
Figure BDA0003049841640000601
第一步：合成7-{[(3aR，4R,6R，6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基}-2，2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-3-甲基-3，4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(27-2)
将对甲基苯磺酸[(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲酯(586.76mg，1.228mmol)和7-羟基-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(586.76mg，1.228mmol)溶于DMF(10mL)中，加入碳酸铯(1.0g，3.35mmol)，混合物在室温下搅拌12小时。反应完全后将反应混合物倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机层用硫酸钠干燥，将滤液浓缩，得到白色固体状的目标产物(400mg，0.825mmol，产率73.90％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:180[M+H]+。
第二步：7-((3aR,4R,6R，6As)-6-(4-叠氮基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]嗪-2-酮(27-3)的合成
将7-{[(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(300mg，0.619mmol)的溶于DMF(0.5mL)中，加入叠氮化钠(48.25mg，0.742mmol)并在85℃下搅拌2小时，然后倒入水(5mL)中，用乙醚(10mL×3)萃取，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到目标产物(250mg，0.556mmol，产率89.91％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:485[M+H]+。
第三步：7-{[(3aR,4R,6R,6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊二烯[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(27-4)的合成。
向7-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-叠氮基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代-4-基)甲氧基)-3-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]氧嗪-2-酮(50毫克,0.111mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液中，加入钯(0.012mL，0.111mmol)，然后用H2清洗并在室温下搅拌2小时，然后过滤并浓缩得到白色固体状的目标产物(40mg，0.086mmol，产率77.25％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:492[M+H]+。
第四步：7-{[(1R,2R,3S，4R)-4-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2，3-二羟基环戊基]甲氧基}-3-甲基-3,4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-2-酮(化合物27)的合成。
将7-{[(3aR,4R,6R，6As)-6-{4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2,2-二甲基-六氢环戊[d][1,3]二氧代-4-基]甲氧基}-3-甲基-3,4-二氢-2H-1,3-苯并噁嗪-2-酮(200mg，0.430mmol)、水溶(0.5mL)和TFA(0.5mL，6.731mmol)在室温下搅拌1小时，混合物用NH4HCO3调节pH值至7-8之间，浓缩得到固体，在甲醇下搅拌，过滤，滤液浓缩得到粗产物和白色固体，用制备高效液相色谱法纯化XBridgePrepOBDC18，30×150mm5um；流动相A：10mol/L的碳酸氢铵水溶液；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；洗脱梯度：8分钟内流动相B从5％升至30％；检测波长：220nm；保留时间：6.02min)得到目标产物(76.8mg，0.179mmol，产率41.72％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.26(s，1H)，7.61(d，J＝3.7Hz,1H),7.15(d，J＝8.5Hz,1H)，6.94(d,J＝3.6Hz,1H),6.83(dd,J＝8.5,2.4Hz，1H),6.67(d，J＝2.4Hz，1H),5.17(s,1H),4.52-4.44(m，3H),4.13(d，J＝4.8Hz,3H)，3.11(s,3H),2.54(s,2H),2.57-2.45(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:426.15[M+H]+。
实施例28：8-((1R,2R,3S,4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)甲氧基)-3,7-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(化合物28)的合成
Figure BDA0003049841640000621
第一步：2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(28-2)
将2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙腈(10g，62.1mmol)溶于甲醇(200mL),再加入氢氧化钠(25g，620mmol)的水溶液(100mL)，反应混合物80℃反应18小时，反应液倒入水(500mL)中，并调pH值至2，有白色固体析出，过滤收集固体，洗涤至弱酸性，干燥后得白色固体状的目标产物(8.2g，45.6mmol，产率73％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:181[M+H]+。
第二步：合成N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酰胺(28-4)
将2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(5.0g，28.0mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，再加入DMF(0.2mL)，0℃下滴加草酰氯(5.3g，42mmol)，反应混合物室温反应30分钟后，将反应液减压浓缩。剩余物溶于乙酸乙酯和石油醚混合溶剂(乙酸乙酯:石油醚＝1:20(v/v))，过滤除去析出固体，滤液减压浓缩干，剩余物加超干DCM(20mL)溶解备用。
将2,2-二甲基氧乙烷-1胺(3.5g，33.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，再加入三乙胺(11mL，84.0mmol),0℃下滴加预先制备的酰氯二氯甲烷溶液(20mL)，反应混合物室温反应1小时后，反应液倒入水(300mL)中，水相用二氯甲烷(300mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物，粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1(v/v))纯化得黄色固体状的目标产物(2.7g，10.11mmol，产率37％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:268[M+H]+。
第三步：合成8-甲氧基-7-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(28-5)
将N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酰胺(2.7g，10.11mmol)溶于乙酸(30mL)，再加入盐酸(20mL)。反应混合物室温反应2小时，反应完全后反应液加水(200mL)稀释，二氯甲烷(200mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩得白色固体目标产物(1.8g，8.87mmol，产率87.8％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:204[M+H]+。
第四步：合成8-甲氧基-3,7-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(28-6)
将8-甲氧基-7-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(1.8g，8.87mmol)溶于DMF(20mL)，0℃下分批加入氢化钠(60％含量)(390mg，9.75mmol)。0℃搅拌30分钟，滴加碘甲烷(1.37g，9.75mmol)反应混合物室温反应1小时，反应完全后反应液加水(300mL)稀释，乙酸乙酯(300mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1(v/v))纯化得白色固体状的目标产物(940mg，4.33mmol，产率43％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:218[M+H]+。
第五步:8-甲氧基-3,7-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(28-7)
将8-甲氧基-3,7-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(940mg，4.33mmol)溶于乙酸(20mL)，再加入钯碳(100mg，钯的含量10wt％)，氢气环境下室温反应2小时。加硅藻土过滤除去固体，滤液浓缩得黄色固体状的目标产物(1.2g)。
LCMS：MS(ESI)m/z:220[M+H]+。
第六步：合成8-羟基-3,7-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(28-8)
将8-甲氧基-3，7-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(1200mg，5.48mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，0℃下滴加三溴化硼-二氯甲烷溶液(1M，28mL)反应混合物室温反应1小时后，将反应液加水(200mL)淬灭，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩得白色固体状的目标产物(600mg)。
LCMS：MS(ESI)m/z:206[M+H]+。
第七步：合成6-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲氧基)-5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(28-9)
将4-甲基苯磺酸((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧醇-4-基)甲酯(300mg，0.63mmol)溶于DMF(10mL)，再加入8-羟基-3,7-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(155mg，0.76mmol)和碳酸钾(547mg，1.66mmol)。反应混合物室温反应18小时后，反应完全后反应液加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干躁，过滤除去无水硫酸钠，滤液减压浓缩得粗产物。粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1(v/v))纯化得白色固体状的目标产物(180mg，0.35mmol，产率73％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:511[M+H]+。
第八步：合成8-(((3aR,4R，6R,6As)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基)甲氧基)-3,7-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(28-9)
将8-(((3aR,4R，6R,6As)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1，3]二氧醇-4-基)甲氧基)-3,7-二甲基-1，3，4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(150mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和异丙醇(2mL)的混合溶剂中，再加入氨水(4mL)。反应混合物85℃反应3天。反应液减压浓缩干得白色固体目标产物(160mg)。
LCMS：MS(ESI)m/z:492[M+H]+。
第九步：合成8-((1R，2R,3S，4R)-4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羟基环戊基)甲氧基)-3,7-二甲基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(化合物28)
将8-(((3aR,4R,6R,6As)-6-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊[d][1,3]二氧代醇-4-基)甲氧基)-3,7-二甲基-1,3,4，5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮(150mg，0.3mmol)溶于水(5mL)，再加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物室温反应1小时。反应液减压浓缩干，剩余物加水(20mL)稀释，碳酸氢氨水溶液调pH值至8～9，乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，滤液旋干得粗产物。粗产物经反相高效制备液相纯化后得白色固体目标产物(48.8mg，0.1mmol，产率35％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm):8.03(s,1H),7.24(d,J＝3.5Hz,1H),6.91(d,J＝11.4Hz,3H),6.75(s,1H),6.55(d,J＝3.5Hz,1H),4.97-4.86(m,2H),4.79(d,J＝4.6Hz，1H),4.28(dt,J＝8.4,6.0Hz，1H),4.07-3.92(m,3H),3.80(s,2H),3.73-3.66(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.88(s,3H),2.39-2.23(m,2H),2.10(d,J＝14.4Hz,3H),1.77-1.65(m,1H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:452.20[M+H]+。
实施例29:1S,2R,3R,5R)-3-((2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(化合物29)的合成
Figure BDA0003049841640000651
第一步：合成4-((3aR,4R,6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺(29-2)
将对甲苯磺酸((3aR,4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-4H-环戊基[d][1，3]二氧醇-4-基)甲酯(291.45mg，0.610mmol)和2-氨基-5和6,7,8-四氢喹啉-4-醇(100mg，0.5mmol)溶于DMF(1mL)中，加入碳酸铯(595mg，1.83mmol)，混合物在50℃下搅拌12小时。反应混合过滤除去固体，滤液减压浓缩干，剩余物经反相高效液相制备色谱(乙腈:水＝3:10(v/v))纯化后得白色固体状的目标产物(60mg，0.128mmol，产率20.94％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:470[M+H]+。
第二步：合成4-((3aR，4R，6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)-5,6,7，8-四氢喹啉-2-胺(29-3)
将4-((3aR,4R，6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)-5,6,7，8-四氢喹啉-2-胺(60mg，0.128mmol)溶于异丙醇(1mL)和THF(1mL)的混合溶液，再滴加浓氨水(2mL)。混合物加热至85℃封管搅拌反应48小时。反应液冷却后倒入冰水(5mL)中，乙酸乙酯(10mL×3)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，滤液减压浓缩干得白色固体状的目标产物(30mg，0.067mmol，产率52.16％)。
LCMS：MS(ESI)m/z:432[M+H]+。
第三步：1S,2R,3R,5R)-3-((2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-4-基)氧基)甲基)-5-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇(化合物29)
将4-((3aR,4R，6R,6aS)-6-(4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷[d][1,3]二氧基-4-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-胺(28mg，0.062mmol)溶于H2O(1mL)和TFA(1mL)的混合溶剂中。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应液用NH4HCO3水溶液调pH值至8,减压浓缩干，剩余物中加甲醇，过滤除去固体，滤液减压浓缩干得粗产物，粗产物经高效制备液相色谱纯化后得到白色固体状的目标产物(11.6mg，0.028mmol，产率45.34％)。
1H-NMR(400MHz,Methanol-d4)：δ(ppm):8.09(s,1H),7.36(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),5.98(s,1H),5.06(t,J＝8.1Hz,1H),4.62(s,1H),4.42(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),4.26-4.09(m,1H),2.56-2.36(m,7H),1.96-1.80(m,4H)。
LCMS：MS(ESI)m/z:411.10[M+H]+。
PRMT5活性抑制实验
采用Alphascreen的方法来检测化合物1-29对PRMT5的活性抑制作用，具体步骤如下：
第一步：将化合物从200uM或者2mM，在稀释板上，按照3倍稀释10个浓度；
第二步：将100nl的化合物从稀释板上转移到384孔板；
第三步：加入10ul的PRMT5/MEP50酶到每个孔中；
第四步：封板后，在室温下孵育30分钟；
第五步：加入10ul PRMT5/MEP50的底物，室温孵育60分钟；
第六步：加入5ul含有AlphaScreen Protein A Acceptor beads和Anti-HistoneH4(symmetric dimethyl R3)抗体的solution1，室温孵育60分钟；
第七步：加入5ul含有AlphaScreen Streptavidin Donor beads的soluiton2室温孵育60分钟；
第八步：在Envision中读取384板中每个孔的Alphascreen signal(ALP)；
第九步：根据公式
Figure BDA0003049841640000661
计算IC50。
表1 PRMT5活性抑制实验的实验结果
Figure BDA0003049841640000662
Figure BDA0003049841640000671
Figure BDA0003049841640000681
Figure BDA0003049841640000691
Figure BDA0003049841640000701
Figure BDA0003049841640000711
Figure BDA0003049841640000721
Figure BDA0003049841640000731
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.式(I)所示的核苷类似物或其医药学上可接受的盐：式(I)所示的核苷类似物具有式(I-1)所示的结构：
Figure FDA0003391071670000011
A选自氧原子、-CH2-，
B为-CH2-，
R2为-NH2，
Figure FDA0003391071670000012
选自
Figure FDA0003391071670000013
Figure FDA0003391071670000014
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的核苷类似物或其医药学上可接受的盐，其特征在于：式(I)所示的核苷类似物包括：
Figure FDA0003391071670000021
Figure FDA0003391071670000031
3.如权利要求1-2中任意一项所述的式(I)所示的核苷类似物的制备方法，其特征在于：在惰性气氛中，式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在溶剂中以及在缚酸剂存在下发生取代反应，得到式(I)所示的核苷类似物；
Figure FDA0003391071670000032
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述取代反应的发生至少满足以下一个条件：
所述式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物的摩尔比为(0.5-3):1；
所述缚酸剂和式(II)所示的化合物的摩尔比为(1-2):1；
所述取代反应的温度为0-120℃；
所述缚酸剂选自二异丙基乙胺、碳酸钾、三乙胺、碳酸铯、碳酸氢钠中的至少一种；
所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环中的至少一种。
5.如权利要求1-2中任意一项所述的式(I)所示的核苷类似物的制备方法，其特征在于：在惰性气氛中，式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物在溶剂中以及在偶氮二甲酸酯和三苯基磷存在下发生缩合反应，得到式(I)所示的核苷类似物，反应方程式如下：
Figure FDA0003391071670000041
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的发生至少满足以下一个条件：
所述式(II)所示的化合物和式(III)所示的化合物的摩尔比为(0.5-2):1；
所述偶氮二甲酸酯和三苯基磷的摩尔比为1:(1-1.5)；
所述缩合反应的温度为-20℃至50℃；
所述偶氮二甲酸酯为偶氮二甲酸乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯；
所述溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
7.一种如权利要求1-2中任意一项所述的式(I)所示的核苷类似物或其在医药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗PRMT5介导的疾病的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于：包括如权利要求1-2中任意一项所述的式(I)所示的核苷类似物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的一种药物组合物，其特征在于：还包括药学上可接受的辅料。
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