BR112021005896A2 - moduladores da monoacilglicerol lipase - Google Patents

Abstract

MODULADORES DE MONOACILGLICEROL LIPASE. A presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula (I) e da Fórmula (II), às composições farmacêuticas contendo os mesmos, aos métodos de preparo dos mesmos e métodos de uso deles, incluindo métodos para tratamento de estados, distúrbios e condições de doença associados à modulação da MGL, como aqueles associados com a dor, distúrbios psiquiátricos, distúrbios neurológicos (incluindo, mas sem se limitar, ao distúrbio depressivo grave, depressão resistente ao tratamento, depressão por ansiedade, distúrbio bipolar), cânceres e condições oculares e, em que R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 e R4a são definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DA MONOACILGLICEROL LIPASE".

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a certas entidades químicas fundidas com propriedades de modulação da MGL, composições far- macêuticas compreendendo essas entidades químicas, processos químicos para a preparação dessas entidades químicas e ao uso delas no tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas com a atividade do receptor da MGL em indivíduos, e particularmente em se- res humanos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Canabis Sativa e análogos de Aº-tetra-hidrocanabinol têm sido usados desde os dias da medicina popular para fins terapêuticos. O sistema endocanabinoide consiste em dois receptores acoplados à proteína G; o receptor canabinoide tipo 1 (CB1) (Matsuda et a/., Natu- re, 1990, 346, 561-4) e o receptor canabinoide tipo 2 (CB2) (Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5). O receptor CB1 é um dos receptores acoplados à proteína G mais abundantes expressos no cérebro (Her- kenam et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87 (5), 1932-1936). O CB1 também é expresso perifericamente no fígado, trato gastrintestinal, pâncreas, tecido adiposo e músculos esqueléticos (Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140). O CB2 é predominantemente expresso em células imunes como monócitos (Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134) e sob certas condições (inflama- ção) no cérebro ((Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285) e nos músculos esquelético (Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110) e cardíaco (Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252).

[0003] Em 1992, descobriu-se que a N-araquidonoiletanolamina (AEA ou anandamida) é um ligante endógeno para receptores canabi-

noides (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9). Subsequentemen- te, o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) também foi identificado como um ligante endógeno adicional para os receptores canabinoides (Mechou- lam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Bio- chem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97). Foi relatado que as concentrações de 2-AG eram pelo menos 100 vezes mais altas do que aquelas da anandamida no cérebro de rato (Buczynski e Parsons, Brit J Pharmacol, 2010, 160 (3), 423-42). Portanto, a 2-AG pode desempe- nhar funções fisiológicas mais essenciais do que a anandamida no sis- tema endocanabinoide cerebral (Sugiura et al.

Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids., Fev-Mar de 2002, 66(2-3): 173-92). O endocana- binoide 2-AG é um agonista completo para receptores CB1 e CB2, en- quanto a anandamida é um agonista parcial para ambos os receptores (Suguira et al., Prog Lipid Res, 2006, 45(5): 405-46). Ao contrário de muitos neurotransmissores clássicos, os endocanabinoides sinalizam através de um mecanismo retrógrado.

Eles são sintetizados sob de- manda nos neurônios pós-sinápticos e, em seguida, se degradam ra- pidamente após a ligação aos receptores canabinoides pré-sinápticos (Ahn et al., Chem Rev. 2008, 108(5):1687-707). A monoacilglicerol li- pase (MGLL, também conhecida como lipase MAG e MGL) é a serina hidrolase responsável pela degradação de 2-AG em ácido araquidôni- co e glicerol no sistema nervoso central (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97; Long et al., Nat Chem Biol.

Jan de 2009; 5(1): 37-44;), Schlosburg et al, Nat Neurosci., Set. de 2010; 13(9): 1113-9) e em tecidos periféricos (Long et al., Chem Biol., 31 de julho de 2009; 16(7): 744-53). A anandamida é hidrolisada pela amida hidro- lase de ácido graxo (FAAH) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873- 884). O MGL existe tanto na forma solúvel quanto ligada à membrana (Dinh et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 6 de agosto de 2002, 6; 99(16):

10819-24). No cérebro, o MGL está situado nos neurônios pré- sinápticos (Straiker et al., Mol Pharmacol., Dez 2009; 76(6): 1220-7) e astrócitos (Walter et al., J Neurosci., 15 de setembro de 2004; 24(37): 8068-74) nas regiões associadas com a alta densidade do receptor CB1. Em comparação com os controles do tipo selvagem, a ablação genética da expressão de MGL gera um aumento de 10 vezes nos ní- veis de 2-AG no cérebro sem afetar a concentração de anandamida (Schlosburg et a/., Nat Neurosci., Set 2010; 13(9): 1113-9).

[0004] Dessa forma, a modulação de MGL oferece uma estratégia interessante para potencializar o sistema canabinoide. A principal van- tagem dessa abordagem é que apenas as regiões do cérebro onde os endocanabinoides são ativamente produzidos serão moduladas, mini- mizando potencialmente os efeitos colaterais associados aos agonis- tas CB1 exógenos. A inativação farmacológica da MGL por inibidores covalentes em animais aumenta o teor de 2-AG no cérebro e nos teci- dos periféricos, e descobriu-se que produz efeitos antinociceptivos, ansiolíticos e anti-inflamatórios que são dependentes dos receptores CB1 e/ou CB2 (Long et al., Nat Chem Biol., Jan 2009, 5(1): 37-44; Ghosh et al., Life Sci., 19 de março de 2013, 92(8-9): 498-505; Bedse et al., Biol Psychiatry., 1º de outubro de 2017, 82(7): 488-499; Bernal- Chico et al., Glia., Jan 2015, 63(1): 163-76; Patel et al. Neurosci Bio- behav Rev., Mai 2017, 76 (Pt A): 56-66; Betse et al., Transl Psychia- try., 26 de abril de 2018, 26, 8(1): 92). Além do papel da MGL na ter- minação da sinalização de 2-AG, a modulação da MGL, incluindo a inibição da MGL, também promove efeitos independentes de CB1/2 sobre a neuroinflamação (Nomura et al., Science., 11 de novembro de 2011; 334 (6057): 809-13). A modulação da MGL, incluindo a inibição da MGL, leva à redução na sinalização pró-inflamatória prostanoide em modelos animais de lesão cerebral traumática (Katz et al., J Neuro- trauma., 1º de março de 2015; 32 (5): 297-306; Zhang et al., J Cereb

Blood Flow Metab., 31 de março de 2015; 35 (4): 706), neurodegene- ração, incluindo doença de Alzheimer (Piro et al., Cell Rep., 28 de ju- nho de 2012, 1(6): 617-23; Wenzel et al., Life Sci, 15 de agosto de 2018, 207: 314-322; Chen et al., Cell Rep., 29 de novembro de 2012, 2(5): 1329-39), doença de Parkinson (Nomura et al., Science, 11 de novembro de 2011, 334(6057), 809-13; Pasquarelli et al., Neurochem Int., Nov 2017, 110:14-24), esclerose lateral amiotrófica (Pasquarelli et al., Neuropharmacology, 15 de setembro de 2017, 124: 157-169), es- clerose múltipla (Hernadez-Torres et al., Angew Chem Int Ed Engl., 8 de dezembro de 2014, 53(50): 13765-70; Bernal-Chico et al., Glia., Jan 2015, 63(1): 163-76), doença de Huntington (Covey et al, Neu- ropsychopharmacology, 2018, 43, 2056-2063), síndrome de La Toure- tte e estado epiléptico (Terrone et al., Epilepsia., Jan 2018, 59(1), 79- 91; von Ruden et al., Neurobiol Dis., Mai 2015, 77: 238-45).

[0005] Portanto, ao potencializar o sistema canabinoide e atenuar as cascatas pró-inflamatórias, a modulação da MGL, incluindo a inibi- ção da MGL, oferece uma abordagem terapêutica forte para o trata- mento de uma vasta gama de doenças complexas. É importante notar que a modulação da MGL, incluindo a inibição da MGL em animais, não produz o espectro completo de efeitos neurocomportamentais ob- servados com o Aº*-tetra-hidrocanabinol e outros agonistas CB1 (Tuo et al., ] Med Chem., 12 de janeiro de 2017, 60(1), 4-46; Mulvihill et al., Life Sci., 19 de março de 2013, 92(8-9), 492-7).

[0006] A hipoatividade endocanabinoide é um fator de risco para o tratamento da depressão, ansiedade e distúrbios de estresse pós- traumático. Milênios do uso humano de canabis sativa, e um breve pe- ríodo no qual os seres humanos foram tratados com o antagonista en- docanabinoide, rimonabante, apoiam esta hipótese. Os níveis de 2-AG são diminuídos em indivíduos com depressão aguda (Hill et al., Phar- macopsichiatry., Mar 2008; 41(2): 48-53; Hill et al., Psychoneuroendo-

crinology, Set 2009; 34(8): 1257—1262.). Os baixos níveis circulantes de 2-AG são preditores das taxas de depressão (Hauer et al., Rev Neurosci., 2012, 23(5-6): 681-90). Níveis reduzidos de 2-AG circulante foram encontrados em pacientes com distúrbio de estresse pós- traumático (PTSD) (Hill et al., Psyconeuroendocrinology, 2013, 38 (12), 2952-2961). Voluntários saudáveis expostos a fatores de estresse crô- nicos exibiram níveis de 2-AG circulantes progressivamente reduzidos que se correlacionaram com o início das reduções nas medidas de emoções positivas (Yi et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2016, 67 (3), 92-97). O agonista/antagonista inverso do receptor CB1 rimonabanto foi retirado do mercado devido à alta incidência de depressão aguda e ideação suicida (Christensen et al., The Lancet, 2007, 370, 1706-1713). Portanto, os moduladores de MGL são potencialmente úteis para o tratamento de distúrbios de hu- mor, ansiedade e PTSD.

[0007] Agonistas do receptor canabinoide são clinicamente usados para tratar dor, espasticidade, êmese e anorexia (Di Marzo, et al., An- nu Rev Med., 2006, 57:553-74; Ligresti et al., Curr Opin Chem Biol., Jun 2009; 13(3): 321-31). Portanto, os moduladores de MGL, incluindo os inibidores de MGL, também são potencialmente úteis para essas indicações. A MGL exerce efeitos antinociceptivos dependentes de CB1 em modelos animais de dor química, inflamatória, térmica e neu- ropática nociva (Guindon et al., Br J Pharmacol., Ago 2011; 163(7): 1464-78; Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., Set 2009; 330(3): 902- 10; Long et al., Nat Chem Biol., Jan 2009; 5(1): 37-44). O bloqueio da MGL reduz a alodinia ao frio induzida por acetona e mecânica em ca- mundongos submetidos à lesão por constrição crônica do nervo ciático (Kenxaguy et al., J Pharmacol Exp Ther., Set 2009, 330(3): 902-10). A inibição da MGL produz eventos poupadores de opioides com tolerân- cia diminuída, constipação e efeitos colaterais canabimiméticos (Wil-

kerson et al., J Pharmacol Exp Ther., Abr 2016; 357(1): 145-56). O bloqueio da MGL é protetor no modelo da doença inflamatória intesti- nal (Alhouayek et al., FASEB J., Ago 2011; 25(8): 2711-21). A inibição da MGL também reverte o comportamento nociceptivo induzido por paclitaxel e marcadores pró-inflamatórios em um modelo de camun- dongo de neuropatia induzida por quimioterapia (Curry et al., J Phar- macol Exp Ther., Jul 2018; 366(1): 169-18). Os inibidores da MGL também são potencialmente úteis para o tratamento de condição in- flamatória crônica da bexiga urinária, como cistite intersticial (Chinadu- rai et al., Med Hypotheses, Out 2019; 131: 109321).

[0008] A inibição da hidrólise de 2-AG exerce atividade antiprolife- rativa e redução na invasividade da célula de câncer de próstata (Nithipatikom et al., Cancer Res., 15 de dezembro de 2004, 64(24): 8826-30; Nithipatikom et al., Biochem Biophys Res Commun., 15 de julho de 2005, 332(4): 1028-33; Nithipatikom et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., Fev 2011, 94(1-2): 34-43). A MGL é regulada posi- tivamente nas células cancerosas e tumores primários humanos, onde ela tem um papel único em fornecer fontes lipolíticas de ácidos graxos livres para a síntese de lipídios de sinalização oncogênica que promo- vem a agressividade do câncer. Dessa forma, além das funções fisio- lógicas da MGL na sinalização endocanabinoide mediada, a MGL no câncer desempenha um papel distinto na modulação dos agrupamen- tos precursores de ácido graxo para a síntese de lipídios de sinaliza- ção protumorigênica em células cancerosas humanas malignas.

[0009] O bloqueio da MGL demonstra efeitos antieméticos e anti- náusea em um modelo de vômito de cloreto de lítio em musaranhos (Sticht et al., Br J Pharmacol., Abr 2012, 165(8): 2425-35).

[0010] Os moduladores da MGL, incluindo inibidores da MGL, po- dem ser úteis na modulação da dependência medicamenta de opiá- ceos. O bloqueio da MGL reduz a intensidade dos sintomas de retirada de morfina precipitados pela naloxona em camundongos. O bloqueio da MGL também atenuou os sinais de retirada espontânea em camun- dongos dependentes de morfina (Ramesh et al., J Pharmacol Exp Ther., Out 2011, 339(1): 173-85).

[0011] Os moduladores da MGL também são potencialmente úteis para o tratamento de condições oculares, incluindo, mas sem se limi- tar, a glaucoma e estados doentios decorrentes da pressão intraocular elevada (Miller et al., Pharmaceuticals, 2018, 11, 50).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0012] As modalidades da presente invenção se referem a entida- des químicas, composições farmacêuticas contendo as mesmas, mé- todos de preparo e purificação das mesmas e métodos para usá-las no tratamento de doenças, distúrbios e condições associadas à modula- ção da MGL. Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição associada com a modulação da MGL usando pelo menos uma entidade química da invenção.

[0013] Modalidades, características e vantagens adicionais da in- venção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.

[0014] As modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (O), o nO" Rê (O) sendo que: R? é selecionado do grupo que consiste em:

(a) .. SD DA Õ. O %OÊ Ô. no o ; o cl o "FO o | O Al OS Ô. Oo À RO; ' c ' o o o. o '

O ! QN. Rebanho) [O (b) piridila substituída com O-haloalquila C1-4; (c) pirazol ou 1H-1,2,4-triazol, cada um substituído com um ou dois membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CI, alquila C14, ciclopropila e fenila; (d)

S NA | 7 2 ou )

N N Hs (e) Rº x. Rº X, x =N x XY SS , R RR , Rê ,

X ANN ONNCAANEN DR —) AF Nº N —N N ND Ns R n , , D = , , > , = =N ,

N SA OS CO

CS RNA SON SN SN , , Vou ; O) NR Ns NS NS Na ”P , PVP : PÁ DN NÕ ' e

(9) fe Ox e. F o. O o TO ; ? ' e "OO ou Jd em que X é selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH e NCH;; Rº é H ou halo; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e CHs; Rº é H ou CF3; e Rº é H ou CH; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (h) fenila; ou fenila independentemente substituída com um ou dois membros selecionados do grupo que consiste em: halo e O- haloalquila C1-1; (i) S ; $ ; E. ou N ;e (]) cicloalquila C3-4; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4; e com a condição de que quando R? é Cc! , então Rº é ciclopropila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0015] As modalidades desta invenção também são compostos de Fórmula (II), Ro

NI Ps [D) em que:

R' é alquila C1-4; R?º é selecionado do grupo que consiste em: (a) Re Rf- (b) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que consiste em: Rº Rº | X SS SS N OA ae R, R, R ou x ; (c) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que consiste em: SN A ' A — = NS NZ « À —N N ANN Pas NE nÕO SO | o Rº SS “A NR"

R

Õ ou ; (d) heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: 7 A | N N jo NÓ o NO R R ,Rº , o , , Nº , ; R RT N Ri R / N á NR | v < N S N/A ”

N N NON NON N R" , H , Rº , Rº , RR" ,

O O o TD Ré RÉ SR Ré RÁ OS,

N R ÃO) AO SOFRO sx

W N OR, DZ, NAN NEN O R (R1.2 NE NA TN UnZ Un ZPZ Rm Dx 1 = ENZA ON TNSZ NONôóRE NON Rm ; UNA 2 R , Rº RR ; == Jo TÉO GA SN —N N N | NON) , / , / , NH à , , NH = , Ri FS ds ES WAS NWA NWeN Ns ANOS NNE RA Rm RX N my N Rm -N A > Á FE XT , RR" , , N ÚD , Ri o

R Rm -N J NS FÁAÀ a S EIS R TN Som R PQ NAAN WA —l —N NE N Ná N PO Êo 1 GT SN N L 2 À ” N | O ' ' N A P Rm , Rº , Rº ou N NOUTRO; (e) Heteroarila 6,6-fundida selecionada do grupo que con- siste em:

RP R Re W N

N

N A SN SH SN Ex WIN WON | N ' , N É , R” N , , nO .N OE. k, nº Nº ANN

RAE NO DA TE

N Ns ( o Nº NEN Pra Á > N L > lt > N ; Ri, N ou N Ú ;e (f) Heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em: i

N R Ot à N B3 D+ Dr ' ! Rh A | | Sa e SI A e O 1a CE ho Pa Dra O D), NOÉ (o O ev | | Ao DS às Z RW O NW n Ro O O o 0 o N í (Ss Pá O Oo o N , Nogn, o , o , da “, N ; 9º o RE a ANA O, NH ou R" ; R%º é selecionado do grupo que consiste em: (g) Fenila; ou fenila substituída com um, dois ou três mem-

bros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C1-4, haloalquila C14, O-alquila C1a e O- haloalquila C1-6;

(h) Heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que

Fes o RO" consiste em: é , CFs eF F ; (i) Heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que Ds Da sf consiste em: Ort e Ea,

(]) Heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: + o O 7 ET N ; N ; " ; CO º ; S e =N =, o - ;e

(k) Heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

CD e. º Do o o LIES ÕÓ F , , e ;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-4, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$;

R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4,

O-haloalquila C1-4, CH2OCH3, CHAOH, “tt e TT; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C14, haloalquila C14 e cicloalquila C3-6; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C14, haloalquila C14, O-alquila C1-4, cicloalquila Ca.6 e cicloalquila C3-6 substituída com um ou dois membros independentemente seleciona- dos dentre: F e CH3; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-1 e haloalquila C1-4; R* é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, OH, - alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4; R" é H ou alquila C14; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e O- alquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e haloalquila C1-4; Rº? é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e O-alquila C1-4; YéCHouN;e R*º é selecionado do grupo que consiste em: CH3, CF2H, CF3, cicloalquila C3.6 e fenila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0016] Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "con- tendo" e "compreendendo" são usados em seu sentido aberto e não- limitador.

[0017] A menos que qualificado especificamente em determinados casos de uso, o termo "alquila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramíificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopenti- la, terc-pentila, hexila, iso-hexila e grupos que, à luz da técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados. O termo "al- quila C1.4" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia.

[0018] O termo "cicloalquila" se refere a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido ou espiro poli- cíclico tendo de 3 a 12 com átomos de anel por carbociclo. Os exem- plos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas: 000044 Ddbo

[0019] O termo "halogênio" ou "halo" representa cloro, fluoro, bro- mo ou iodo.

[0020] O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila de ca- deia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. O termo "ha- loalquila C1-C4", como usado aqui, se refere a um grupo alquila de ca- deia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. Os exemplos de grupos "haloalquila" incluem trifluorometila (CF3), difluorometila (CF2H), monofluorometila (CH2F), pentafluoroetila (CF2CF3), tetrafluo- roetila (CHFCF3), monofluoroetila (CH2CH2F), trifluoroetila (CH2CF3), tetrafluorotrifluorometiletila (CF(CF3)2), e grupos que, à luz do versado comum na técnica e dos ensinamentos aqui proporcionados, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.

[0021] O termo "arila" se refere a um carbociclo aromático mono-

cíclico (estrutura de anel tendo átomos de anel que são todos carbono) que tem 6 átomos por anel (os átomos de carbono nos grupos arila têm hibridização sp2).

[0022] O termo "fenila" representa a seguinte porção:

Q

[0023] O termo "heteroarila", como usado aqui, se refere a um sis- tema de anel aromático monocíclico ou multicíclico compreendendo 5 a 14 átomos no anel, sendo que de 1 a 4 dos átomos no anel é, inde- pendentemente, O, N ou S, e os demais átomos no anel são átomos de carbono. Em uma modalidade, um grupo heteroarila tem de 5a 10 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é monocí- clico e tem 5 ou 6 átomos no anel. Em outra modalidade, um grupo heteroarila é monocíclico e tem 5 ou 6 átomos no anel e pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Um grupo heteroarila é unido através de um átomo de carbono no anel e qualquer átomo de nitrogênio de uma heteroarila pode ser opcionalmente oxidado no N-óxido corres- pondente. O termo "heteroarila" também abrange um grupo heteroari- la, como definido acima, que foi fundido com um anel benzeno.

[0024] O termo "heteroarila de 5 membros", como usado aqui, se refere a um grupo heteroarila, como definido acima, que tem 5 átomos no anel. Exemplos não limitadores de heteroarilas ilustrativas de 5 membros incluem: N NNW /N FR NN OQ 4, O So ' NS SN, NS ' G. G. O. SO ; O ; O ; Do O.

[0025] O termo "heteroarila de 6 membros", como usado aqui, se refere a um grupo heteroarila, como definido acima, que tem 6 átomos no anel. Exemplos não limitadores de heteroarilas ilustrativas de 6 membros incluem:

D.QA.0.O No, NaN, Nãd ou NA.

[0026] O termo "heteroarila bicíclica 5,6-fundida ou heteroarila bi- cíclica 6,5-fundida", para uso na presente invenção, se refere a um grupo heteroarila, como definido acima, que tem 9 átomos no anel. Exemplos não limitadores de heteroarila bicíclica 5,6-fundida ou hete- roarila bicíclica 6,5-fundida ilustrativa incluem: JJ JJ = 2 AN AN N N7, AZ DI AD AZ, NO, ; | st sn NôN N 4 ns No À Ny NÔY no Nº 7 N = ANN OO, = NZD NA, ' ; 05 MS sm om O ON ON GN NÔN ON CL.0.800E O OQRIDIZ IX,

N N N

A SO O NS A C > 7 7 NX Ô NS va NÃ, N MZ NADA DN)D, Õs CG Ôx NON 2 RR nºS nºs Õ Ns UM N N — — - - Õ í FE = VC ; A. O. OX ANETAR NÃ, S Vo 4h

[0027] O termo "heteroarila bicíclica 6,6-fundida", como usado aqui, se refere a um grupo heteroarila, como definido acima, que tem 9 átomos no anel. Exemplos não limitadores de heteroarila bicíclica 6,6- fundida ilustrativa incluem: & X ) y y NAN AN AN =. =. y X CX ES FX 1 w

N N ' ' ; o =2/ AA Sa AZ.

[0028] O termo "heterocicloalquila", como usado aqui, se refere a um sistema de anel que é não aromático, sendo 1 a 4 dos átomos do anel independentemente O, N ou S, e sendo os demais átomos no anel carbono, que podem ser, opcionalmente, fundidos a outro anel

(aromático ou heteroaromático). Exemplos não limitadores de hetero- arila bicíclica 6,6-fundida ilustrativa incluem:

ESEBORSFSS O UÇSAOOO O

EEEEEEES ” Prá o A N Ú DS a ho os Ro, o No NO No

ESLESE o o

[0029] Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroarila e cicloalquila mencionadas ou ilustradas acima não são exaustivas, e que espécies adicionais no escopo desses termos definidos também podem ser selecionadas.

[0030] O termo "substituído" significa que o grupo ou a porção es- pecificada apresenta um ou mais substituintes. O termo "não substituí- do" significa que o grupo especificado não apresenta quaisquer substi- tuintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo es- pecificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela valência.

[0031] O termo "ponto de ligação variável" significa que um grupo pode ser ligado em mais de uma posição alternativa em uma estrutura. A ligação sempre substituirá um átomo de hidrogênio em um dos áto- mos do anel. Em outras palavras, todas as permutações de ligação são representadas pelo diagrama único, conforme mostrado nas ilus- trações abaixo.

Or representa CS | s | "s Po | “O ” 2. O QD : SS UR ou : SS SS NS DR ou RR .

[0032] Os versados na técnica reconhecerão que se mais de um desses substituintes estiver presente para um dado anel, a ligação de cada substituinte é independente de todas as outras. Os grupos lista- dos ou ilustrados acima não são exaustivos.

[0033] O termo "substituído" significa que o grupo ou a porção es- pecificada apresenta um ou mais substituintes. O termo "não substituí- do" significa que o grupo especificado não apresenta quaisquer substi- tuintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo es- pecificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituin- tes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela valência.

[0034] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a represen- tar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isôme- ros e estereoisômeros ópticos dos compostos da fórmula geral, e mis- turas dos mesmos, são considerados dentro do escopo de tais fórmu- las. Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R) -ou (S) individuais ou como uma mistura dos mesmos. Assim, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a re- presentar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoisoméricas e misturas dos mesmos. Adicional- mente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar também qualquer um dos hidratos, solvatos e polimorfos de tais com- postos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente mencionadas.

[0035] O termo "R" em um estereocentro designa que o estereo- centro é puramente da configuração-R como definido na técnica; de modo semelhante, o termo "S" significa que o estereocentro é pura- mente da configuração-S. Como aqui usado, o termo "RS" se refere a um estereocentro que está presente como uma mistura das configura- ções -Re-S.

[0036] Os compostos que contêm um estereocentro extraído sem uma designação de ligação estéreo consistem em uma mistura de 2 enantiômeros. Os compostos que contêm 2 estereocentros ambos ex- traídos sem designações de ligação estéreo consistem em uma mistu- ra de 4 diastereoisômeros. Os compostos com 2 estereocentros am- bos identificados como "RS" e extraídos com designações de ligação estéreo consistem em uma mistura de 2 componentes com estereo- química relativa conforme extraído. Os estereocentros não identifica- dos representados sem designações de ligação estéreo consistem em uma mistura das configurações-R e -S. Para estereocentros não identi- ficados representados com designações de ligação estéreo, a estere- oquímica absoluta é como representada.

[0037] Referência a um composto, na presente invenção, repre- senta uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente ci- tada de tal composto e (b) qualquer uma das formas de tal composto no meio em que o composto está sendo considerado quando nomea- do. Por exemplo, a referência na presente invenção a um composto como R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre, por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO-(sol). Neste exemplo, R-COOH(s) se refere ao composto sólido, já que poderia estar, por exemplo, em um comprimido ou alguma outra composição ou prepara- ção farmacêutica sólida; R-COOH(sol) se refere à forma não dissocia- da do composto em um solvente; e R-COO (sol) se refere à forma dis- sociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, quer esta forma dissociada seja derivada de R-COOH, a partir de um sal do mesmo ou a partir de qualquer outra entidade que gere R-COO" mediante dissociação no meio sendo considerado.

Em outro exemplo, uma expressão como "expor uma entidade ao composto da fórmula R-COOH" se refere à exposição dessa entidade à forma ou às formas, do composto R- COOH que existe ou existem no meio em que essa exposição ocorre.

Em ainda um outro exemplo, uma expressão como "reagir uma entida- de com um composto de fórmula R-COOH" se refere à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas quimicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre.

Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende- se que o composto R-COOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies como R-COOH(ag) e/ou R- COO (aq), em que o subscrito "(aq)" corresponde a "aquoso", de acor- do com seu significado convencional na química e bioquímica.

Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não tem intenção, entretanto, de ser uma limitação, mas é meramente uma ilustração.

Deve-se compreender que exemplos análogos podem ser obtidos em termos de outros gru- pos funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto. Essas interações e transformações in- cluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protona- ção e desprotonação. Não são fornecidos na presente invenção exemplos adicionais nesse sentido, pois essas interações e transfor- mações em um dado meio são conhecidas pelo versado na técnica.

[0038] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não-identificadas como formas isotopicamen- te identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identifi- cados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecio- nados em uma forma enriquecida. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção em uma forma que exce- de as abundâncias na natureza incluem isótopos de hidrogênio, car- bono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, como 2H (ou símbolo químico D), ?H (ou símbolo químico T), 'C, ºC, 1ºC, **N, o, 179, 31p, 3º2P, 358, 18F, 36C] e 1?5|, respectivamente. Esses compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (de prefe- rência, com *ºC), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou ?H), técnicas de detecção ou imageamento [como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomography) ou to- mografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)], inclusive em ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com *%F ou *'C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados,

como deutério (isto é, 2H ou D) pode render certas vantagens terapêu- ticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem. Os compos- tos isotopicamente marcados dessa invenção podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado pron- tamente disponível, por um reagente não isotopicamente marcado.

[0039] Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a sele- ção de uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espé- cies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para tal variável aparecendo em outro ponto. Em outras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a es- colha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em outro lugar da fór- mula, exceto onde especificado em contrário.

[0040] O termo alquila Cn-m se refere a uma cadeia alifática, linear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na ca- deia que satisfaz a inequação n €< N < m, com m > n.

[0041] Quando a mesma pluralidade de substituintes é atribuída a vários grupos, a atribuição de substituinte individual específica a cada um de tais grupos destina-se a ser feita independentemente em rela- ção às atribuições de substituinte individual específicas aos grupos restantes. A título de ilustração, mas não como uma limitação, se cada um dos grupos Q e R puder ser H ou F, a escolha de H ou F para Q será feita independentemente da escolha de H ou F para R, e assim, a escolha de atribuição para Q não determina ou condiciona a escolha de atribuição para R, ou vice-versa, a menos que seja expressamente indicado de outro modo. A menção de reivindicação ilustrativa nesse sentido seria lida como "cada um dentre Q e R é independentemente

H ou F", ou "cada um dentre Q e R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e F".

[0042] Exceto onde indicado em contrário, a descrição ou nomen- clatura de um composto específico no relatório descritivo e nas reivin- dicações destina-se a incluir os enantiomêros individuais e as mistu- ras, racêmicas ou caso contrário, dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.

[0043] Em outro exemplo, um composto zwitteriônico seria abran- gido aqui recorrendo-se a um composto que é conhecido por formar um zwitteríon, ainda que ele não esteja explicitamente mencionado na sua forma zwitteriônica. Termos como zwitteríon, zwitteríons e seu(s) composto(s) zwitteriônico(s) sinônimo(s) é(são) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem conhecidos e fazem parte dos grupos pa- drão de nomes científicos definidos. Nesse sentido, o nome zwitteríon é atribuído à identificação de nome CHEBI:27369 pelo Dicionário de Entidades Químicas de Interesse Biológico (ChEBI ou Chemical Enti- ties of Biological Interest) de entidades moleculares. Como é geral- mente bem conhecido, um zwitteríon ou composto zwitteriônico é um composto neutro que em cargas de unidade formais de sinal oposto. Às vezes, esses compostos são chamados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "íons dipolares", embora este último termo seja considerado por outras fontes como um nome inapropriado. Como um exemplo específico, o ácido aminoeta- noico (o aminoácido glicina) tem a fórmula HNCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwitterí- on +HaNCH2COO-". Os zwitteríons, compostos zwitteriônicos, sais in- ternos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabeleci- dos destes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria em qualquer caso apreciado pelos elementos versados na técnica. Pe-

lo fato de não haver necessidade de nomear toda e qualquer das mo- dalidades que seriam reconhecidas pelos elementos versados na téc- nica, nenhuma estrutura dos compostos zwitteriônicos que estão as- sociadas com os compostos desta invenção são explicitamente forne- cidas aqui. Entretanto, elas fazer parte das modalidades desta inven- ção. Nenhum exemplo adicional nesse sentido é fornecido aqui porque as interações e transformações em um dado meio que levam às várias formas de um dado composto são conhecidas por um versado na téc- nica.

[0044] Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a sele- ção de uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espé- cies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para a variável aparecendo em outro ponto. Em outras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a es- colha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em outro lugar da fór- mula, exceto onde especificado em contrário.

[0045] A título de um primeiro exemplo na terminologia de substi- tuinte, se o substituinte S exemplo for um de S? e S?, e o substituinte Sºexemplo for um de S;3 e S4, então, essas atribuições se referem às mo- dalidades desta invenção dadas de acordo com as escolhas S exemplo É S1 é S?exemplo É Sa; S exemplo É S1 E S2exemplo É Sa; S exemplo É S2 E S2exemplo é S3; S exemplo É S2 E Sºexemplo É Sa; E equivalentes de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta "S'exempo É UMa dentre S; e S>2, e S?exemplo É UMa dentre S3 e S4" é consequentemente usada na presen- te invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O primeiro exemplo anteriormente mencionado na termi- nologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se des- tina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.

[0046] Além disso, quando mais de uma atribuição for dada a qualquer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atribuições mencionadas, tomadas independentemente, bem co- mo equivalentes das mesmas. A título de um segundo exemplo sobre a terminologia dos substituintes, se for aqui descrito que o substituinte Sexemplo É UM dentre S1, S2 e S3, esta listagem se refere a modalidades desta invenção para as quais Sexemplo É S1; Sexemplo É S2; Sexemplo É S3; Sexemplo É UM dentre S1 e S2; Sexempo É um dentre S1 e S3; Sexemplo É UM dentre S2 e S3; Sexempo É um dentre S1, S2 e S3; € Sexemplo É qualquer equivalente de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta "Sexemplo É UM dentre S1, S2 e S3" é consequentemente usada na pre- sente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um mo- do de limitação. O segundo exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.

[0047] A nomenclatura "C;C;" com j > i, quando aplicada na pre- sente invenção a uma classe de substituintes, se destina a fazer refe- rência a modalidades desta invenção para as quais todo e qualquer número de membros de carbono, de i a j, inclusive i e j, é obtido inde- pendentemente. A título de exemplo, o termo C1.C;3 se refere indepen- dentemente a modalidades que têm um membro de carbono (C1), mo- dalidades que têm dois membros de carbono (C2) e modalidades que têm três membros de carbono (C3).

[0048] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a significar um sal de um ácido ou base de um composto representado pela Fórmula (1) (bem como a compostos de Fórmula (1I)) que é não- tóxico, biologicamente tolerável ou, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Consulte, para uma refe- rência geral, S.M, Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selec-

tion, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurique,

2002. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais são aqueles que são farmacologicamente eficazes e adequados ao contato com os tecidos de pacientes sem causar toxicidade, irritação ou resposta alér- gica indevidas.

[0049] Um composto da Fórmula (1) (bem como compostos da Fórmula (11)) pode possuir um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico ou ambos os tipos de grupos funcionais, e, em conformidade, reagir com várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.

[0050] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono- hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, capri- latos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propio- latos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumara- tos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clo- robenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, me- toxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, gli- colatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno- 1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

[0051] Os compostos da Fórmula (1) (assim como os compostos da Fórmula (11I)) podem conter pelo menos um nitrogênio de caráter básico, de modo que os sais farmaceuticamente aceitáveis desejados podem ser preparados por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgâni- co, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sul- fâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido pro- piônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido gli- cólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidroxiácido, como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tar- tárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfô- nico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanos- sulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apre- sentadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam considerados equivalentes.

[0052] Os compostos da Fórmula (1) (bem como os compostos da Fórmula (11)) podem conter uma porção de ácido carboxílico, um sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, mediante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hi- dróxido de metal alcalinoterroso, qualquer mistura compatível de ba- ses como aquelas oferecidas aqui como exemplos, e quaisquer outras bases e misturas das mesmas, que são consideradas equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia. Exemplos ilus- trativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de ami- noácidos, como glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, piperazina, N-metilglu- camina e trometamina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

[0053] Os compostos da invenção, incluindo seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, sozinhos ou em combinação (coletivamente, "agente ativo" ou "agentes ativos") da presente invenção são úteis co- mo moduladores da MGL nos métodos da invenção. Tais métodos pa- ra modular a MGL compreendem o uso de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de pelo menos uma entidade química da invenção.

[0054] Em algumas modalidades, o modulador da MGL é um inibi- dor, e é usado em um indivíduo diagnosticado com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição associada com a atividade do re- ceptor da MGL, como aqueles descritos na presente invenção. Os sin- tomas ou estados de doença se destinam a ser incluídos dentro do escopo de "doença, distúrbios ou condições".

[0055] Por conseguinte, a invenção se refere aos métodos de uso dos agentes ativos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição associada com a atividade do receptor da MGL. O termo "tratar" ou "tratamento", co- mo usado aqui, se refere à administração de um agente ativo ou uma composição da invenção a um indivíduo, com o propósito de realizar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da ativi- dade do receptor da MGL. Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, reduzir a gravidade de ou prevenir uma doença, dis- túrbio ou condição, ou um ou mais sintomas desta doença, distúrbio ou condição associada com a modulação da MGL. O termo "indivíduo" se refere a um paciente mamífero que precise desse tratamento, como um humano.

[0056] O termo "composição" se refere a um produto que inclui os ingredientes específicos em quantidades terapeuticamente eficazes, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes específicos nas quantidades especifi- cadas.

[0057] O termo "inibidor da MGL" tem por objetivo abranger um composto que interage com a MGL para reduzir ou eliminar, substan- cialmente, a sua atividade catalítica, aumentando assim as concentra- ções de seu(s) substrato(s). O termo "modulado por MGL" é usado pa- ra se referir à condição de ser afetado pela modulação da enzima MGL, incluindo a condição de ser afetada pela inibição da enzima MGL. A revelação é direcionada a métodos para tratamento, melhora e/ou prevenção de doenças, condições ou distúrbios associados à dor (incluindo dor inflamatória), e também a distúrbios psiquiátricos, distúr- bios neurológicos, cânceres e condições oculares pela administração de quantidades terapeuticamente eficazes de moduladores da MGL a indivíduos que necessitam deles.

[0058] O termo "moduladores" incluem tanto inibidores como ati- vadores, em que "inibidores" se refere a compostos que diminuem, evitam, inativam, dessensibilizam ou infrarregulam a expressão ou ati- vidade da MGL, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou suprarregulam a expressão ou atividade da MGL.

[0059] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo "afeta" ou "afetado" (quando referindo-se a uma doença, sín- drome, condição ou distúrbio que é afetado pela inibição da MGL) in- clui uma redução na frequência e/ou gravidade de um ou mais sinto- mas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúr- bio; e/ou inclui a prevenção do desenvolvimento de um ou mais sinto- mas ou manifestações da dita doença, condição ou distúrbio, ou o de- senvolvimento da doença, condição ou distúrbio.

[0060] Nos métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção é administrada a um indivíduo pade- cendo de ou diagnosticado com esse tipo de doença, distúrbio ou con-

dição. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quanti- dade ou dose suficiente para produzir de modo geral o benefício tera- pêutico ou profilático em indivíduos precisando de tal tratamento para a doença, o distúrbio ou a condição designada. As quantidades efica- zes ou doses dos agentes ativos da presente invenção podem ser de- terminadas por meio de métodos rotineiros, como modelagem, estudos de escalação de dose ou testes clínicos, e ao levar em consideração os fatores rotineiros, por exemplo o modo ou a via de administração ou de liberação de medicamentos, a farmacocinética do agente, a gravi- dade e o curso da doença, do distúrbio ou da condição, a terapia ante- rior ou corrente do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e sua resposta a fármacos, bem como o julgamento do médico responsável pelo tratamento. Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 1 a 1000 mg/dia, em unidades de dosagem individuais ou múltiplas (por exem- plo, 2, 3 ou 4 vezes ao dia, ou confirme necessário de acordo com a modalidade).

[0061] Uma vez ocorrida a melhora da doença, do distúrbio ou da condição do indivíduo, a dose pode ser ajustada para tratamento pre- ventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração ou ambos podem ser reduzidos como função dos sintomas, até um nível em que seja mantido o efeito terapêutico ou profilático desejado. É claro que, se os sintomas tiverem sido aliviados até um nível adequado, o tratamento pode cessar. Os indivíduos po- dem, no entanto, requerer tratamento intermitente a longo prazo ao ocorrer qualquer recorrência dos sintomas.

[0062] Além disso, os compostos da invenção são previstos para uso sozinhos, em combinação com um ou mais outros compostos des- ta invenção ou em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições discutidas abaixo. Os ingredientes ativos adicionais podem ser coadministrados separadamente com pelo me- nos um composto da invenção, com os agentes ativos da invenção ou incluídos com tal agente em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. Em uma modalidade ilustrativa, os ingredientes ativos adicionais são os que são conhecidos ou averiguados como sendo efi- cazes no tratamento de condições, distúrbios ou doenças mediadas pela modulação da MGL, como outro inibidor da MGL ou um composto ativo contra outro alvo associado com a condição, distúrbio ou doença particular. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, pela inclusão na combinação de um composto que intensifica a potência ou efetividade de um agente de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais ou diminuir a dose necessária do agente ativo de acordo com a invenção.

[0063] Quando se refere à inibição do alvo, uma "quantidade efi- caz" significa uma quantidade suficiente para afetar a modulação da MGL.

[0064] Os agentes ativos da invenção são previstos para serem usados, sozinhos ou em combinação, com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular composições farmacêuticas da inven- ção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção.

[0065] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis comumente usa- dos nas composições farmacêuticas são substâncias que são não tó- xicas, biologicamente toleráveis e, de outro modo, biologicamente adequadas para administração a um indivíduo, como uma substância inerte, adicionado a uma composição farmacológica ou, de outro mo- do, usada como um veículo, carreador ou diluente para facilitar a ad- ministração de um agente e que é compatível com isto. Exemplos de tais excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos ve- getais e polietilenoglicóis.

[0066] As formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos po- dem ser preparadas com o uso de excipientes farmacêuticos adequa- dos e técnicas de composição conhecidas ou que venham a tornar-se disponíveis aos versados na técnica. As composições podem ser ad- ministradas nos métodos da invenção por uma rota de liberação ade- quada, por exemplo, pelas vias oral, parenteral, retal, tópica ou ocular ou por inalação.

[0067] A preparação pode estar sob a forma de tabletes, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios. As composições podem ser for- muladas para qualquer uma dentre uma pluralidade de vias de admi- nistração, como infusão intravenosa, administração tópica ou adminis- tração oral. De preferência, as composições podem ser formuladas para administração oral.

[0068] Para administração oral, os agentes ativos da invenção po- dem ser fornecidos sob a forma de tabletes ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições orais, os agentes ativos podem ser formulados para produzir uma dosagem, por exemplo, para um ser humano de 70 kg, onde uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 1 a 1.000 mg/dia em unidades de dosagem unitárias ou múltiplas.

[0069] Os comprimidos orais podem incluir ingrediente(s) ativo(s) misturado(s) a excipientes compatíveis farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agen- tes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes. As cargas inertes adequadas inclu- em carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lacto-

se, açúcar de amido, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. Exemplos de excipientes líquidos para uso oral incluem etanol, glicerol, água e similares. Amido, polivinilpirrolido- na (PVP), amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina e ácido al- gínico são agentes de desintegração exemplificadores. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, caso es- teja presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou tal- co. Caso seja desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou diestaerato de gliceri- la, para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser re- vestidos com um revestimento entérico.

[0070] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura ou macia ou de (hidroxipropil)metilcelulose. Para prepa- rar cápsulas de gelatina dura, o(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser misturado(s) a um diluente sólido, semissólido ou líquido. Os líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, so- luções, emulsões ou xaropes ou podem ser liofilizados ou apresenta- dos sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais composições líquidas po- dem, opcionalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metilcelulose, al- ginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracio- nado), propilenoglicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exem- plo, p-hidroxibenzoato de metila ou de propila ou ácido sórbico); agen- tes umectantes como lecitina; e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes.

[0071] Os agentes ativos da presente invenção podem, também, ser administrados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal, sob a forma de um supositório, enema ou espuma. Para uso parenteral, inclusive pelas rotas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, os agentes da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspen- sões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e uma isotonicidade adequados ou em óleo parenteralmente aceitável. Veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Es- tas formas podem ser apresentadas sob a forma de dose unitária, co- mo ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas com múltiplas doses, como em frascos dos quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. Doses ilustrativas para infusão estão na faixa de cerca de 1 a 1000 ug/kg/minuto de agente misturado a um carreador farmacêutico ao longo de um período na fai- xa de vários minutos a vários dias.

[0072] Para administração tópica, os agentes podem ser mistura- dos com um carreador farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% de medicamento para veículo, de preferên- cia, de 0,1% a 10%. Um outro modo de administrar os agentes da in- venção pode usar uma formulação em emplastro para obter-se libera- ção transdérmica.

[0073] Os agentes ativos podem, alternativamente, ser administra- dos em métodos desta invenção por meio de inalação, através das ro- tas nasal ou oral, por exemplo, em uma formulação para aspersão também contendo um carreador adequado.

[0074] Em uma modalidade adicional, a invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou é diagnos- ticado com uma doença, distúrbio ou condição associada com a modu- lação da MGL, que compreende administrar ao indivíduo que necessi- ta de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do agen-

te ativo.

[0075] Os compostos de Fórmula (1) e Fórmula (ll) são úteis nos métodos para tratamento, melhoria e/ou prevenção de uma doença, uma condição ou um distúrbio que é afetado pela inibição da MGL. Es- tes métodos compreendem administrar a um indivíduo, incluindo um animal, um mamífero e um ser humano precisando de tal tratamento, alívio e/ou prevenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) ou da Fórmula (Il), ou de um enantiômero, diastereoisômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0076] Em particular, os compostos da Fórmula (1), Fórmula (II) ou sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamen- te aceitáveis dos mesmos, são úteis para tratar, melhorar e/ou prevenir doenças, condições ou distúrbios que causam dor, distúrbios psiquiá- tricos, distúrbios neurológicos, cânceres e condições oculares. Mais particularmente, os compostos da Fórmula (1), da Fórmula (11) ou sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para tratar, melhorar e/ou prevenir dor inflamatória, distúrbio depressivo grave, depressão resistente ao tratamento, depressão por ansiedade ou distúrbio bipolar pela adminis- tração a um indivíduo que necessita de uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da Fórmula (1), Fórmula (Il) ou um sal farmaceuticamente aceitável, isótopo, N-óxido, solvato ou estereoisô- mero do mesmo, como definido neste documento.

(1) Dor

[0077] Exemplos de dor inflamatória incluem, mas não se limitam a, dor devido a uma doença, condição, distúrbio ou um estado de dor incluindo doença inflamatória intestinal, dor visceral, enxaqueca, dor pós-operatória, osteoartrite, artrite reumatoide, dor nas costas, dor lombar, dor articular, dor abdominal, dor torácica, doenças musculoes-

queléticas devido ao trabalho, doenças musculoesqueléticas, doenças de pele, dor de dente, pirese, queimadura, queimadura de sol, mordida de cobra, mordida de cobra venenosa, picada de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato uriná- rio, rinite, dermatite de contato/hipersensibilidade, coceira, eczema, faringite, mucosite, enterite, síndrome do intestino irritável, colecistite, pancreatite, síndrome da dor pós-mastectomia, dor menstrual, endo- metriose, dor devido a trauma físico, dor de cabeça, dor de cabeça si- nusal, dor de cabeça tensional, ou aracnoidite.

[0078] Um tipo de dor inflamatóia é a hiperalge- sia/hipersensibilidade inflamatória. Exemplos de hiperalgesia inflama- tória incluem uma doença, condição, distúrbio ou estado de dor inclu- indo inflamação, osteoartrite, artrite reumatoide, dor nas costas, dor articular, dor abdominal, doenças musculoesqueléticas, doenças de pele, dor pós-operatória, dores de cabeça, dor de dente, queimadura, queimadura de sol, picada de inseto, bexiga neurogênica, incontinên- cia urinária, cistite intersticial, infecção do trato urinário, tosse, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite, dermatite de conta- to/hipersensibilidade e/ou alergia dérmica, coceira, eczema, faringite, enterite, síndrome do intestino irritável, doenças inflamatórias intesti- nais incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, hipertrofia prostática benigna e hipersensibilidade nasal.

[0079] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método para tratar, melhorar e/ou prevenir hiperalgesia visceral infla- matória em que existe uma irritabilidade visceral melhorada, que com- preende, consiste em e/ou consiste essencialmente na etapa de admi- nistrar a um indivíduo que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) (bem como os compostos da Fórmula (1I)) ou um sal farmaceuticamente aceitável, isótopo, N-óxido, solvato ou estereoisômero do mesmo. Em uma mo-

dalidade adicional, a presente invenção é direcionada a um método para o tratamento de hiperalgesia somática inflamatória em que existe uma hipersensibilidade a estímulos térmicos, mecânicos e/ou quími- cos, que compreende administrar a um indivíduo que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) (bem como os compostos da Fórmula (II)), ou um sal farmaceuticamente aceitável, isótopo, N-óxido, solvato ou estereoisô- mero do mesmo.

[0080] Uma modalidade adicional da presente invenção se refere a um método para tratar, melhorar e/ou prevenir dor neuropática. Exem- plos de uma dor neuropática incluem dor devido a uma doença, condi- ção, distúrbio ou estado de dor incluindo câncer, distúrbios neurológi- cos, cirurgia dos nervos periféricos e da coluna, tumor cerebral, lesão cerebral traumática (TBI), trauma da medula espinhal, síndrome de dor crônica, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica, lúpus, sarcoidose, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabéti- ca, dor central, neuropatias associadas à lesão da medula espinhal, acidente vascular cerebral, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, neurite ciática, neuralgia da articula- ção mandibular, neurite periférica, polineurite, dor do coto, dor do membro fantasma, fraturas ósseas, dor neuropática oral, dor de Char- cot, síndrome da dor regional complexa do tipo | e Il (CRPS I/ll), radi- culopatia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome da boca ardente, neurite óptica, neurite pós-febril, neurite migrante, neurite segmentar, neurite de Gombault, neuronite, neuralgia cervico- braquial, neuralgia craniana, neuralgia do geniculado, neuralgia glos- sofaríngea, neuralgia da enxaqueca, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia de Morton, neuralgia nasoci- liar, neuralgia occipital, neuralgia pós-herpética, causalgia, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluder, neuralgia de esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia trigeminal, vulvodínia, neuralgia vidiana ou neu- ropatia induzida por quimioterapia.

[0081] Um tipo de dor neuropática é alodinia neuropática ao frio, que pode ser caracterizada pela presença de um estado alodínico as- sociado à neuropática no qual existe uma hipersensibilidade a estímu- los de resfriamento. Exemplos de alodinia neuropática ao frio incluem alodinia devido a uma doença, condição, distúrbio ou estado de dor, incluindo dor neuropática (neuralgia), dor decorrente da cirurgia ou trauma do nervo periférico e da coluna vertebral, lesão cerebral trau- mática (TBI), neuralgia trigeminal, neuralgia pós-terpética, causalgia, neuropatia periférica, neuropatia diabética, dor central, acidente vascu- lar cerebral, neurite periférica, polineurite, síndrome da dor regional complexa do tipo | e 11 (CRPS I/II) e radiculopatia.

[0082] Em uma modalidade adicional, a presente invenção se refe- re a um método para tratar, melhorar e/ou prevenir a alodinia neuropá- tica ao frio, na qual existe uma hipersensibilidade a um estímulo de resfriamento, que compreende administrar a um indivíduo que necessi- ta de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) (bem como os compostos da Fórmula (11)) ou um sal farmaceuticamente aceitável, isótopo, N-óxido, solvato ou este- reoisômero do mesmo. 2) Distúrbios psiquiátricos

[0083] Exemplos de distúrbios psiquiátricos incluem, mas não se limitam a, ansiedades como ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, fobias, fobia social, fobias especiais, transtorno do pâ- nico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse agudo, transtorno de ansiedade de separação e transtorno de ansiedade ge- neralizado, bem como depressão, como depressão grave, distúrbio bipolar, distúrbio afetivo sazonal, depressão pós-natal, depressão ma- níaca e depressão bipolar, distúrbios do humor e distúrbios afetivos do humor que podem ser tratados de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, transtorno bipolar depressivo tipo |, na forma hipomaníaca, maníaca e mista; distúrbio bipolar Il; distúrbios depressivos, como episódio depressivo único ou distúrbio depressivo grave recorrente, distúrbio depressivo menor, depressão, depressão resistente ao tratamento, depressão por ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio depressivo com início pós-parto, distúrbios depressivos com sintomas psicóticos; distúrbios de humor persistentes, como ciclotimia, distimia, eutimia; e distúrbio disfórico pré-menstrual;psicoses. 3) Distúrbios neurológicos

[0084] Exemplos de distúrbios neurológicos incluem, mas não se limitam, a tremores, discinésias, distonias, espasticidade, síndrome de Tourette; neuromielite óptica, doença de Parkinson; doença de Al- zheimer; demência senil; doença de Huntington; Distúrbios de epilep- sia/convulsão e distúrbios do sono. 4) Cânceres:

[0085] Exemplos de cânceres incluem, mas não se limitam, a tu- mores benignos da pele, tumores de próstata, tumores ovarianos e tumores cerebrais (glioblastomas, meduloepiteliomas, meduloblasto- mas, neuroblastomas, tumores de origem embrionária, astrocitomas, astroblastomas, ependimomas, oligodendrogliomas, neuroepiteliomas, tumor na epífise, ependimoblastomas, meningiomas malignos, sarco- matose, melanomas malignos e schwannomas). 5) Condições oculares

[0086] Exemplos de condições oculares incluem, mas não se limi- tam, a hipertensão ocular, glaucoma, degeneração e apoptose de cé- lulas ganglionares da retina e células neurorretinianas.

[0087] Outras modalidades desta invenção fornecem um método para modular a atividade do receptor da MGL, incluindo quando tal re- ceptor está em um indivíduo, que compreende expor o receptor da

MGL a uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos da invenção.

[0088] As modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (O), x Nx 2 O) R Rê O) sendo que: R? é selecionado do grupo que consiste em: (a) 805 TA DBO A " 22. ' “o a ce ] "FO o | BE: E ço Foro ' q ; ” o ”. o , Oo

NE HJN. QN DO TO. o (b) piridila substituída com O-haloalquila C1-4; (c) pirazol ou 1H-1,2,4-triazol, cada um substituído com um ou dois membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CI, alquila C14, ciclopropila e fenila; (d) Ss NS | IA 2

N N ns (e) b Rº X R x x, N x : O Om CO N Rº é á N , , Rº , R , , R ,

X ANN PANA AN DR ANN QNÉ NON ZA Nm Rá N RO > SEN

CS RNA SON SN SN , , Vou ; O) a N. Na NS CG OO DO « CO. P 2 NZ DZ” NÃ Nº e (9)

H TB ê O XE TO SP o: [o O F., W , ou o em que X é selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH e NCH;; Rº é H ou halo; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e CHs; Rº é H ou CF3; e Rº é H ou CHz; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (h) fenila; ou fenila independentemente substituída com um ou dois membros selecionados do grupo que consiste em: halo e O- haloalquila C1-1; () : ; o H "ou voe (]) cicloalquila C3-4; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4;

com a condição de que quando R? éci! , então Rº é ciclopropila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0089] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula (1), sendo que R? é O SO MO A, O PÔ no o ' ' HW ci ce ' ! | Abra Ato FJC o Fo '; , o “o o. ' De)

AOS RN DO DIO MODO

[0090] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da e 4 /ENO

O OX > o. o ou Fórmula (1), sendo que R? é Í :

[0091] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Sã NO NÇO 2F Fórmula (1), sendo que R? é Z .

[0092] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da

DA 4 , N-N Fórmula (1), sendo que R? é q

[0093] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da No

NA Fórmula (1), sendo que R? é O :

[0094] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da o. e

DÃO N—N ou N—N Fórmula (1), sendo que Ré É / q

[0095] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que R? é O. jo) O. D. Ss. Ss Ss. Ss Ss K K R N R Ds Cc : ' cr Y y Cl ú N N SW : & OR , O .ouY

H

[0096] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que R? é SG /

SH H KR R KR N N o EO O. Ss =N

[0097] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que R? é “xs Cuco ÉS CO O o To CCO OO,CO DR o. ty ; do KR CX 2 CF; LIDR aÃ

[0098] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que R? é

[0099] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da

N Fórmula (1), sendo que R? é | :

[0100] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que R? é Z =D S Z RW Z

F x DR ' nº

[0101] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da 2N N | O, OO, Fórmula (1), sendo que R? é ou N .

[0102] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que Rº é fenila, 3,5-difluorofenila, 3-clorofenila, 3- fluorofenila ou 3-(difluorometóxi)fenila.

[0103] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que R3 é ciclopropila.

[0104] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que Rº é CHs.

[0105] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que XKé O.

[0106] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), em que Xé S.

[0107] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (1), sendo que X é NH ou NCH;z.

[0108] Uma modalidade adicional da presente invenção é um composto conforme mostrado na Tabela 1 a seguir. 1 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (nafta- | fame “SOS CO 2 (3-Ciclopropil-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- aaa rs 3 (3-Ciclopropil-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- ras 4 (2-Fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- É Pra pranEr | (2-Metóxi-6-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [o Present (3-Metóxi-5-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- o pres panaam o | 7 (2-Metóxi-3-metilfenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [Presas praneams | (2-Etil-3-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- ra aaa (3,4-Dimetoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- aaa a (2,6-Dimetoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

E A E (3,5-Dimetoxifenil)-(2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin- o eiéeeteãs o OSS 12 (2-Cloro-3-hidroxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

RE 13 (2-Cloro-3-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [S Presdr grana 14 (3-Cloro-2-metóxi-fenil)-(2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- É apre

(2-Cloro-6-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [So Presa praneêm 16 (3-Cloro-5-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [Pres d grana 17 (2-Amino-3-metilfenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [É LABREBEIAAAA 18 (2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [So Pestana | 19 (2-Metil-3-morfolinofenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [So Pre Aprantmáma | (5-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

RP A 21 (1,5-Dimetil-1 H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É rreadaaptanaamám | 22 (5-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- [É ermida mnamame | 23 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-fenil- [o TRBeSamAmE | 24 (6-(Difluorometóxi)piridin-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

RE A (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(6- [É menta 26 5-(2-Metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-

EC 27 (4-Metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- [É emaniasatemeadatainóama 28 Benzol[d][1,3]dioxol-4-ila(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [So res pmanaanm 29 Benzol[d][1,3]dioxol-5-ila(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [Pres pranaanár (2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-

PPA

31 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4H- [É esamraama a 32 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(6- [É remada têm 33 Benzofuran-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

CA 34 Benzofuran-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

CA Benzofuran-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E aaa 36 Benzofuran-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- aaa us 37 Benzolb]tiofen-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- ranma vs 38 Benzolb]tiofen-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- ana vs 39 Benzolb]tiofen-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- aaa vs 40 Benzolb]tiofen-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- aero 41 (3-Clorobenzo[b]tiofen-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- É rresdfapmantêmim 42 (1H-Indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Saara cs 43 (1H-Indol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Eat cs 44 (1H-Indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Saara cs 45 (1H-Indol-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Saara cs 46 (1H-Indol-6-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Pr

47 (5-Fluoro-1H-indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- É rresigranaêmm 48 (7-Cloro-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- É rresdpransmem 49 (4-Cloro-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- É rresdiadpranêmam 50 (7-Metil-1H-indol-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [L aveaneimenta "A 51 (1-Metil-1H-indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [É aveanimenãa — "2" 52 (1-Metil-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [É avransimenãs SS 53 Benzol[d]isoxazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [L asranenees SS 54 (6-Clorobenzo[d]isoxazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É eres dprane ana | 55 Benzolclisoxazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [À arrancam 56 Benzo[d]oxazol-6-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- arara uu 57 Benzo[d]oxazol-2-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Sara va 58 Benzo[d]oxazol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E rara 59 Benzol[d]tiazol|-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- arame vu Benzol[d]tiazol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- rara vu 61 Benzol[d]tiazol-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- rara vu 62 Benzol[d]tiazo|-2-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

PA

63 Benzol[dl]isotiazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [E arranene&ãa SS 64 (1H-Indazol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Eram uv 65 (1H-Indazol-4-i1)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Eram uv (1H-Indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- ra uv 67 (1H-Indazol-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- Era uv (1H-Indazol-6-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E aaa vo (7-Cloro-1H-indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [U rresdadimantamán 70 (1-Metil-1H-indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [o eresadpmanêimam 71 (1H-Benzo[d]imidazo|-5-il) (2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

E A 72 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2- [É fimeonan-trnomamanatanan 73 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- [o neta diana 74 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- [É neta diranêmns 75 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- [É neta diant 76 Imidazo[1,5-a]piridin-1-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É resdôpransmm 77 Imidazo[1,5-a]piridin-6-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- o resdrôpraneêmme 78 Imidazo[1,5-a]piridin-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- O esc daneamms |

79 Imidazo[1,5-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [Ure Opransmm Imidazo[1,2-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [o rresddpansamm 81 Imidazo[1,2-a]piridin-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [res pManêara 82 (5-Cloro-2-metilimidazo([1,2-a]piridin-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-

RE AA 83 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H- [Lo Presents mana 84 (1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) (2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-

RS A 85 [1,2 A] Triazolo[1,5-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [Lo era panêman (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin- [2 amaççea “SOOU 87 Isoquinolin-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E tara su 88 Isoquinolin-1-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- rama sr (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin- [22 spreiça “SS SOOS (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin- 21 eirecna "SOS SE 91 (2-Etil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin- 1 emeina “OOOPS 92 Isoquinolin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

CA o3 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin- 21 reina “SO SOOS 94 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin- É eee A

95 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin- 21 sraaççãa OSSO SU (8-Fluoroquinolin-4-il) (2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

CC 97 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-

CC (3-(3-(Difluorometóxi)fenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E o A (3-(3-Clorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-

CC A 100 (3-(3-Fluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- [o namaine amem o 101 (3-(3,5-Difluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- [o Jemamaeimaes o 102 Benzol[d]isoxazol-3-il(2-metil-3-(5-metiltiofen-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro- | É Jotsmaseanin mars o | 103 (2-Metil-3-(5-(trifluorometil)tiofen-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- o a o a 104 (3-(1H-Indol-2-i1)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-

NC A 105 (2-Metil-3-(1-metil-1H-indol-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o a e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.

[0109] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo: (A) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos da Fórmula (1) o Nx ne

O Rê (1)

sendo que: R? é selecionado do grupo que consiste em: (a)

A STS A DDA no 2. ' o ci er ' "FO o”

Í F Í o. OE Õ 2: O Pg "er | o o E o ] o 1! AN. O POLO, o (b) piridila substituída com O-haloalquila C1-4; (c) pirazol ou 1H-1,2,4-triazol, cada um substituído com um ou dois membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CI, alquila C1-4, ciclopropila e fenila; (d) Ss NA | 7 2 ou )

N N Hs (e) b 520 O o om x N y = , , R RR , ,R , *, ANN PANA ANA DR ANN —N NÃ DNS Rê N TE = SW TN Ra í RN Ss FD e»

OS RNA SS N NN SW "N , , Vou ; O)

e (g) o. O xs F “ce O o TO , 2 , + , P ou Jd em que X é selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH e NCH;; Rº é H ou halo; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e CHs; Rº é H ou CF3; e Rº é H ou CHsz; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (h) fenila; ou fenila independentemente substituída com um ou dois membros selecionados do grupo que consiste em: halo e O-haloalquila C1-4; (1) S ; $ ; N ou N -) (j) cicloalquila C3-4; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4; com a condição de que quando R? é Cc! , então Rº é ciclopropila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (!); e (B) ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0110] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi-

caz de ao menos um composto na Tabela 1, assim como sais, isóto- pos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos da Tabela 1, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Tabela 1 e metabólitos farmaceuticamen- te ativos da Tabela 1; e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0111] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou uma condição mediada pela atividade do receptor da MGL, que compreende administrar a um indivíduo que ne- cessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto selecionado a partir dos compostos da Fórmu- la (1): o «O R: O) sendo que: R? é selecionado do grupo que consiste em: (a) O O o à %O “O Ô. ; no o , " e e ne o O A SS Ô. OO DÊ Fo | “er ' O : >o o “o | Do) DST. Ox , ou CO ; o) (b) piridila substituída com O-haloalquila C1-4; (c) pirazol ou 1H-1,2,4-triazol, cada um substituído com um ou dois membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CI, alquila C14, ciclopropila e fenila; (d) Ss NA | 7 2 ou )

N N Hs (e) b

LO O DO CE x N N PF CO+ Rá b / 2 = PO : Pe , , R ,R , ,R , x ANN ANNA NEN D-Rº Yy 2 NN N N A NR ú 9 (OS, RS CS OS R , , , , , = N , Ra í QN Ss CA e» OS RNA Se N SW NN SN , , Vou ; O) a N Ns 100 CO Oo Co - CO. A NÊ ' DZ” DN N e (9)

H tostesiesuooNeos o. o O F. N , ou o em que X é selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH e NCH;; Rº é H ou halo; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e CHs; Rº é H ou CF3; e Rº é H ou CH; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (h) fenila; ou fenila independentemente substituída com um ou dois membros selecionados do grupo que consiste em: halo e O-

haloalquila C1-1; () & CF; Va Co Co: S ; $ ; N ou Vo je (]) cicloalquila C3-4; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4; com a condição de que quando R? éci! , então Rº é ciclopropila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, a um indivíduo que necessita dos mesmos.

[0112] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II),

RO

NO — Rã (1) em que: R' é alquila C1-4; R?º é selecionado do grupo que consiste em: Re (a) <&, (b) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que consiste em: 9 9 = . 2N Rº = & R, R, R ou =N ;

(c) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que consiste em: Px N N — — Ú X SO) NZ NON

N EXT ã É ss, O, Ro, 1 1 A “A No =Rgo

R

O ou ; (d) heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: h r Ri N Ir FO

NA FAIA AS R R R , o , º , NE , ; R RT à N Roo far CO) < Nº Ss Ri Z

N N NON NON N R" , H , Rº , Rº , RR" ,

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N NS FA DE IS Rn NS gm R XT NAN —l > No ON NE N Ná N E O a. 1 GT SN Nº

DE ALIAS O m m m NeSNÔ RM. R , R , R ou NUR; (e) Heteroarila 6,6-fundida selecionada do grupo que con- siste em:

N CÃA á N RX, O A R R Rn O NW SS N A SN N. GO K VON 2 N ' , NÃ 2 , Rº Nó É , , N , nº

N N NÉ Nº NON RV O “Oo LO CR PALO F , N , SS = , N ,

N | " “ Á OD DO) (Rd12, Ná ou Ne Ê se (f) Heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

N N N= N N N= NÃ, NR A e SS a O N-2 Co o dy h-2 0) qo N FAN a. É N AN Ao RW i O DK RW o SS ! n Ro O O o. o o Prá O Oo o N , Nego o , o , de “, N 7 Ê o Ro *x ANA O, NH ou R" ; Rºº é selecionado do grupo que consiste em: (g) Fenila; ou fenila substituída com um, dois ou três mem- bros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C1-4, haloalquila C14, O-alquila C1a e O- haloalquila C1-6; (h) Heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que s

Y RN consiste em: RW , CF eF F ; (i) Heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que Ss > sf Cria, CH), consiste em: =N e e Z2N ) 2.

(]) Heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em:

N ; No Ss ; CO º ; S e =N 2 Oo ;e

(k) Heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

CD es º Do o o LI Õ F , , e ;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-4, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$;

R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4,

) NA O-haloalquila C1-4, CH2OCH3, CHAOH, “HP e TT;

R" é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C14, haloalquila C1-4 e cicloalquila C3-6;

R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C14, haloalquila C14, O-alquila C1-4, cicloalquila Ca.6 e cicloalquila C3-6 substituída com um ou dois membros independentemente seleciona- dos dentre: F e CH3;

Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-1 e haloalquila C1-4;

R* é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, OH, - alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4;

R" é H ou alquila C14;

R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e O- alquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e haloalquila C1-4; Rº? é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e O-alquila C1+4; YéCHouN;e R*º é selecionado do grupo que consiste em: CH3, CF2H, CF3, cicloalquila C3.6 e fenila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0113] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula (ll), sendo que R' é CHs3.

[0114] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R' é CH2CHs.

[0115] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?º* é F. F. F. F. n D| À R L LL Lk kh o jo) o o É Õ F. F. é ! ' i F% ê “F

É F. F. F. 18. X A LL L o fo o Fs F CI CI LO. O ' : : ' E o cr Cc Cc | o es Da O. O F Ox o O DO WD AO LL»

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[0116] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da f Rº h

N 1 CG & Fórmula (ll), sendo que Rº é R; onde Rº é “T, x x s R HN-N RE NAN NR HNAROON R NOR CV .. o SS. > no O E ; ; ; ; ho, to, 4 ou N-N nf

CO * ;eRféH,F,CH3, CF3 ou OCHsz.

[0117] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da N HN-N Ni N HN N

RVUERYO Fórmula (II), sendo que Rº é “1, ; ; ; , , F F3C,

ID JN ZA NA N VW y VN N (Ss () NO NO NO NO NAN DD PVP AT PTP, A, e, ou DP.

[0118] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é AN Y q HNN Nin es NH HNINNs Nº S OD" " No Fo | | - 7 r

F F

[0119] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é

F3C. AA A Fx A AS NO NO NO NO NO No No NO O OO ODOOO.

É N N N N N N N N

O O LOJÃO OS ' F | | CF ! ! :

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[0120] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da

FE fe] NO

TD O Ô Fórmula (II), sendo que R?ºº é % S x ou .

[0121] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?º* é SN SN SN SN SN FAN *N FAN o. o o. [o S Y o SN fo CI F F Fo AN. ZN, ANO AN, A o AN, o ! ; 2 2 Ss NS O O o oH FP N= TS 5? NA [| N Ç ousa N7 <A

[0122] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da foi] Fórmula (II), sendo que R?º* é A

[0123] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é Na A NA ÁS aà So A DODLDO AO EN a É F FZ N Os NÓS SS / SS Ú A

É

[0124] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é nº Yo nº Fer Fes, no So | | CFa 1 + E | DN RN An * NN F R Á ' Í À ' LS 1 | RS |

F F RV E + RAD ÃO É N-Me + “re | * Ne No

N N

[0125] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é

FE a CF3 wo. nº x ; nº ou v :

[0126] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é ou q

[0127] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da

N

FCI TN NA Õ Fórmula (II), sendo que R?º* é o | ou :

[0128] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é

F F ço O ço O for çô Y » ZÉ AS A AA : y

F F 1 1 / / 1

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[0129] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é

F

IT ÉÊ JA JA JAN DÊ F JÁ SOONIOSO so Ad Sh, Soh) NON NONO N N NO) NON NONO FR F Rs 2 FATE OE CAT (IA) dd 1 | e NS NS, NO Não NONO O NHSWOO NOSNO HO NÉ ' $ $ F 18

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[0130] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?º* é FR FR Br = > == = =" = = NANA, NEN, NANA AENÇA o NANA NEN, EO EO AE ES Em VER NINA, NANA NEN NEN NWNZ NENA, fo ES = ROS A NENÇAZO NEN A o, ANN ou SENA

[0131] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?º* é soenceNconcoN sencoRsol

NEZ NASZ NANA NANA ÇÇ NOSSA NADO NASA E O Lo dia dao dra er NASZ o NESZ NESZ NANA NeOSNZO NANA NOSZ

DT LA DS SLI EO NSZ NASA NOSZ NONE NESZ , E NS F

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[0132] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da

N = s . NX Fórmula (II), sendo que R?ºº é v Nà NE ou .

[0133] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é En En CLS ES E

[0134] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?º* é * = FÉ à à NHSNÕO o NHSNOO o NONO NONO NOSNÊ o / / / CA FF Ã e F No D NR) NÃ NE) NT NAAN AN NHSND NONO NH NO ,

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[0135] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R?ºº é -nNN -N -N NS ps Ns Ns Ns

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[0149] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (ll), sendo que R*º é fenila; ou é fenila substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: F, Cl, OCH;s, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2, CF3, CF2CH3, OCF2H e OCFs3.

[0150] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), em que R*º é fenila substituída com dois ou três substi- tuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em: F, Cl, CH3, CF2H, OCF2H e OCH;.

[0151] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R*º é

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[0152] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que R*º é % & NH ; ; d OS S CX

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[0153] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (ll), sendo que R“º é CHz.

[0154] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (Il), sendo que R*º é CF3.

[0155] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (II), sendo que Rºº é CF2H.

[0156] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (ll), sendo que R*º é fenila.

[0157] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (IIA): Ro Rae NS ne es SV (IA) Rm em que: R' é CHz; R?º é selecionado do grupo que consiste em: OR ”. RA, e SN SS “E.

R*º é CH3 ou fenila; e cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CleF; e mé1,ou3.

[0158] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (IIB):

ROO — Ra R (IB) em que: R' é CH3 ou CH2CH3 Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-1, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4; R?? é fenila substituída com um, dois ou três membros in- dependentemente selecionados dentre halo ou alquila C1-4; e R*º é CHz.

[0159] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (IIB), em que R' é CHs; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-1, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4; Rºº é 3-clorofenila, 3,5-difluorofenila, 3-fluoro-5-metilfenila ou 3,4,5-trifluorofenila; e R*º é CHz.

[0160] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (1IC):

A Ne 2a = Ra (Io) em que: R' é CHs; R?º é selecionado do grupo que consiste em: 7 / Ri N Ir FO

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NÓ 7 Ae ” Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, F, CH3, CF3, CF2H, OCH; e ciclopropila; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, Br, F, CH3g e CF3; R" é H ou CHs; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e OCH; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, CH3, CF3, CF2H e CH2CH2F; Yé CHouN; e R*º é fenila substituída com um, dois ou trêê membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consis- te em: CI, F, CH3 e OCHsz.

[0161] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (IIC), em que

R' é CHz; Rº é

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X NS x LN mc e Rºº é 3-clorofenila, 3,5-difluorofenila, 3,5-diclorofenila, 3- fluoro-5-metilfenila, 3-cloro-5-metoxifenila ou 3,4,5-trifluorofenila.

[0162] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (1IID): 2 Oo No NA pes AO) Rã (ID) em que: R?º é selecionado do grupo que consiste em: 2N N CS 7? 2 R R, R, o No. OS ;

N N m. É Ê O ON w ” ” o é N ' , Nó Ê 2 RT Nó É , , N , Nº ks nº no ANN Ns N kh Ss Cor (Rd1.2 > F , N , , DA = , N , No

AO RO N | (Rd12, né ou Le Ê ; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, F e OCHsz; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, Cl, F e CF3; R* é selecionado do grupo que consiste em: H, Br, CH;s, CF3, OH e OCH2CH2F; R" é H ou CH3; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, CH; e OCH; R%º é selecionado do grupo que consiste em: (a) fenila, fenila substituída com um, dois ou três membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consis- te em: CI, F, alquila C1-4, CF3, O-alquila C14, OCF3 e OCF2H; e (b) fe) CFO: = * O, "Or TT ( x o Cria NH o, "o 2 ; d = F. x Ç O XL q o o ' o. PIB ' MAB o e o o Te F=N

S (No o N-O , OU ; onde R' é H, F, CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H; e R%*º é CH3 ou CF2H.

[0163] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (IID), em que: Rº é 2N Ns Nã Nã Nº 2N CO. O CO CÔCO, RO, N N N ON "ON N | Br N No F AN Ç CG Kd

N ON NOS N 2 2 N. nº nº N N nº WS

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F nº nº NO NG NÓ Ne SS ; DO À DZ A a UR : R%º é 5-metilfuran-2-ila, 5-(trifluorometil)furan-2-ila, piridin-3- ila, 5 fluoropiridin 3 ila, 5-(trifluorometil)piridin-3-ila, fenila, 3-clorofenila, 3,5-difluorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-fluoro-4-

metoxifenila, 4-(difluorometóxi)-3-fluorofenila, 3-fluoro-S-(trifluorometil) fenila, 3-cloro-4-metoxifenila, 3-fluoro-5-metoxifenila, 3-cloro-4-metil- fenila, 3,5-difluoro-4-metilfenila ou 3,4,5-trifluorofenila; e R* é CHs3.

[0164] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (IIE):

EN — nº (E) em que: o anel CO é selecionado do grupo que consiste em: e) UT », ? VA 2 ; / as Pad, S N S 1º | ; o ; Rº ; ; ; DS e R ; onde Yé CHouN; RiéHourF; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, CH20CH3, CH2O0H, Ns NE 4 e X ; R" é selecionado do grupo que consiste em: alquila Ci, CF3 e ciclopropila;

R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-4, CF2H, CF3, OCH, ciclopropila, ciclobutila e ciclopropila substituí- das com um ou dois membros independentemente selecionados den- tre: F e CH3; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, Cl, F e CH; R" é H, CH3 ou CH2CHs; R%*º é selecionado do grupo que consiste em: fenila, 3,3- clorofenila, 5-difluorofenila, 3-fluoro-5-metilfenila, 3,4,5-trifluorofenila; e R*º é selecionado do grupo que consiste em: CHs, cicloal- quila Ca.« e fenila.

[0165] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (11) tendo a Fórmula (IIF): z Oo Rº (IP) em que: o anel é selecionado do grupo que consiste em: i N= N d N= Ã. NR 1 N Rm ” CF3 O CQ Ad n-2. Co ; Íro ; (Nu ; n2, o) ;

ERES E Ao RW DS Pá RW o NW n Ro ; o, o, o, o. À Ns < o à SBA-

N Nogn, o, NS, OS Rg o Y ;

ELO NH ou a ; onde R" é CH3z; Ri é H ou CF2H; R" é H ou CHs; R%? é 3-clorofenila ou 3,4,5-trifluorofenila.

[0166] Uma modalidade adicional da presente invenção é um composto conforme mostrado na Tabela 2 a seguir. Tabela 2. Exemplo | Nome do composto ss 106 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [o faaremamanímen o 107 (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-metilfuran-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- | o fuma asmaneaemenê ímãs 108 (S)-(2,7-Dimetil-3-(piridin-3-il)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [É Laaremameaióamen o 109 (S)-(3-(5-Fluoropiridin-3-il)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [o Jima dpmane amam 110 (2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-

CC A 111 (R)-(2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- aaa uvas 112 (S)-(2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-

CC A

Exemplo | Nome do composto ss

ERREI 114 (R)-(7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-

RA 115 (S)-(7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-

A 116 (S)-(3-Cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- o fisensesremadadmmaneaan 17 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | javeansama tita tmasanm 118 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [ante neaanouam tura ama samens 119 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o a oo aa 120 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [É ananeneimaeamaánâmen 121 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [ ananenescamentarêmnta 122 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [o anarenescrmenana me 123 (S)-Benzo[d][1,3]dioxol-4-il(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- [À neeateimaia tamem 124 (S)-6-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- [Lo [aransacamermenddnaaE 125 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [o Lannane neremenateataamáms 126 (3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [arara ntssamanamane 127 (R)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | apreanendaZadraamaam 128 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [ Lananenmasa man 129 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o dssarenmsa mena o |

Exemplo | Nome do composto ss a 130 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o o aa 131 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [So ante nmemtainaême o | 132 (3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [ anaremaamanêame 133 (R)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o A 134 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o a 135 (S)-(8-Bromoquinoxalin-6-il)(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- [o neeataiaantamaneamaa 136 (7-Etil-3-(3-fluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [o antne mamae 137 [(78)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o a 138 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o anaremeseneoaamemeana 139 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | anrane nc amema dana 140 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [Canarana cimeo rede 141 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E sa o a 142 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- É ante manos anouaananivam 143 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [| Lannanenanmosanouaananavam 144 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- É annaremencooenenamename 145 [2-Cloro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- uU ezamaessascaamemen

Exemplo | Nome do composto ss [STORE 147 (S)-(2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenil)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- essrimensoaramncdarapmantamána 148 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [o Larnarenimentatinsiment 149 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E fassa nearitmnresmasamens 150 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [4 apresenta dama 151 [(78)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S asnaneime nata ma 152 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E o a 153 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [ LasnarenmanBa traria 154 (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [ venecpive nuas amamenta 155 (2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7 -metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

E A 156 (3-(3,5-Difluorofenil)-7 -metil-2-(trifluorometil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [o Lveasacane maine 157 (3-(3,5-Difluorofenil)-7 -metil-2-(metil-d3)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- a a 158 (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [SL vetesctne name ment 159 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [E amnare mamae 160 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o A 161 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

E A 162 (4-Bromoquinolin-6-il)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- o Ínecteadatameneamen o |

Exemplo | Nome do composto ss 163 (5-Cloroquinolin-6-il)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-

E 164 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [ aearenenmaommaninó ama 165 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [ u Lasearenanmaomaninó ama 166 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [SL ananenacnoomaminaêmAraE 167 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [So arara maimoainêimán 168 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [SL aeee malnoainêmár 169 (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [7 vestes cdr nana 170 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [u fasarenmeramanêamaa 171 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- o asareneacoamaaneamám 172 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [É japeaoneoamenadnamá mea 173 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [| astra nerds tamansâmenta 174 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [É ante mamar 175 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- [ aearemanan mr 176 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- E o aa 177 (3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [o veasa care namane menta 178 (S)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- o seas scprane name mente

Exemplo | Nome do composto ss [ preooIS A aprdnORUro mena — 180 (3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [pesa a apare name amam 181 (S)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [seas soprar name amam 182 (R)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- o smianacpane namsaneêmáne 183 (S)-(3-(3-Cloro-4-metilfenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- |, passas saSrineMaimae ama 184 (S)-(3-(3-Fluoro-S5-(trifluorometil)fenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- [o Loren ramanenamednóêmea 185 (S)-(3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- E a 186 (S)-(3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- E aa 187 (S)-(3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [LL penecrarenrvocamansamam 188 (S)-(3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [SL petescpnine namseine amar 189 (S)-(3-(4-(Difluorometóxi)-3-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- [o insreaas raaremameane mea 190 (S)-(3-(3,5-Difluoro-4-metilfenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

E 191 (S)-(2-Cloro-3-metoxifenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- [feno asma amaram 192 (S)-(3-Cloro-5-metoxifenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- [fino arames dmaneêmán 193 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- |, pecostapano nem matas immbmanas 194 (S)-(3-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)fenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- [o essraenco otomana 195 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- o sees aan nenoç amantes |

Exemplo | Nome do composto ss

ERREI 196 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- ilfenil)]metanona; 197 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- ilfenil)]metanona; 198 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 -metil-S5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il)metanona; 199 (S)-(1-(terc-Butil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-i1)(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona; 200 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [pena apare no msce mai migas amenas 201 (S)-(5-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona; 202 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [|.. [Pecosdapans as att tasas amenas 203 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1, pesuneaprane nemteantm mente 204 (S)-6-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil)-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona; 205 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

E A 206 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 vestes aan nt rmemaramen 207 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- |, Pesos danane arma âmn 208 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- o sesesaarenmnrame |

Exemplo | Nome do composto

MM 209 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [ oecnaapane nro 210 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- É secnaapane nero samn 21 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- secnaapane nro simn 212 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- peneaprane mma a aunane mena 213 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 vestes aan name aiane mens 214 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- veteaaane nus aduaraâmente 215 (S)-Benzo[d]isoxazol|-3-il(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- [ fienso semeadas 216 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- É sena arane nara sacana amena 217 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- | setas sopra ne ruanarda adm same 218 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- ||, [neces dapranenmismocm 2 aan omanats 219 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É pescnaaprae ne riarad 2 dpan same 220 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É oescnaaprane ne rimaraas aut cima, 221 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É pesca aaprae ne riarada a dpan same 222 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É sescnaaprane ne rimarada suprime, 223 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É peste a apraçe ne ruaraaesapran sima, 224 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [É sete sara ne ruaraaes apt same

Exemplo | Nome do composto ss [PROSA pnOITmsIrRoR sepáAImenora|

226 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

[É pets sopra e ne ruaraas apra cimeira,

227 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

[É peste sara npacroamanaâmente

228 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

o smans apa npacro amaram —

229 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

[1 pacosdapranenamads danse

230 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)metanona;

231 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)metanona;

232 (S)-(2-(Difluorometil)-7 -metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-

[L Lonreadramarenamandas

233 (R)-(2-(Difluorometil)-7 -metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-

[Lora ammanenamaneds 234 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [LL vetea aan namtne mente 235 (R)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [nestes aan nan mente

236 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

[LL vestes aan namine menta

237 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

[LL vestes aan neta

238 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

[11 Pesos danane nen tam

239 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

[1 Lpestnaaprane nammiananiament

240 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

o sestes aan namedentarrs |

Exemplo | Nome do composto

DM 241 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 penaaprane menos anaiantnamente 242 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [LL Lpectnaapranenammaneêmem 243 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 oectnaaprane nammiamamentáns 244 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 pecunaapane ne rmanaamen 245 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [vestes aan ne samanaameett 246 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 vestes aan ne camaneamea 247 (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-(trifluorometil)furan-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 vestes arame name 248 (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [o vestes arame naimanamens o 249 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-4-11)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [LL vesuna came maine mente 250 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 pescas amanenminaênen 251 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-3-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 LvesmBacpnine name 252 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-5-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [LL vesmBacmninenamtneêments 253 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-7-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- [1 Lpesmnacminenamamement 254 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lena neemoamnD ananás 255 [2-Cloro-3-(2-fluoraniletóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- [o ezamae span Acme ea 256 (S)-[3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Laranens canoas teetement

Exemplo | Nome do composto ss

E RREREREERIRE 258 [(78S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Si amranen rata | 259 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lo amamenta | 260 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o famnine nata 261 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 apetece 262 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Ly Lannaneniameneoavam 263 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [, Lanranenizamenteonavam 264 [4-(Difluorometóxi)fenil]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- [Li Lneestemandatameanêvam 265 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Li Lamranenaneoêmiatmimnte 266 3-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- Rs 267 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Li Lamranenteimanattamans 268 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [o Larane teams 269 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 o Laane names 270 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [É famnare amenas 271 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- |, [apeanentenands neta men 272 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [É Lamar nas 273 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- O ssnare nie |

Exemplo | Nome do composto

A 274 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- Lamar nene strada 275 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o 276 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lamar nene tacmaitaan 277 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [7 amam nenoes amada 278 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- Lamnarenaeors asma tn 279 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Laameneanestmaramenta 280 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Lamanenanoes amena 281 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Laamenenoe ana rm 282 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- Lara nzo eneenan rasante 283 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [ui EPranaEIMa MMA 284 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lamanenenoes tmn 285 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lamane nene tmn 286 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Lananentmessamena mê 287 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Laane nan nsmmaommantaE 288 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Laanenenees tamem 289 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 arame ntenearemanenemraam

Exemplo | Nome do composto ss

BRENO ZARA 291 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 [arara ntenoes tamem 292 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Laanenenoesnammmeêmeat 293 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o famnamenoessrasmmaamement 294 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 [apenas rates 295 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lemaneneaaemasa ementas 296 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lamaneneaaemasostmennanenmenta 297 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lananentensoro rasante 298 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Leanentosors rasmamamentt 299 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Laanennesvmatmementa 300 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [U anarenenorsatammane 301 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 anime namoram 302 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Laine ntensor arenas 303 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 amnamenamotentamman | 304 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [11 apeaneenazemana sra 305 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [o Lannanencamen amam 306 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [o ssnare enorme names o |

Exemplo | Nome do composto

A 307 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [ Lannane mora natantamm 308 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lannanenenore nata ptam 309 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lanntne morena 310 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [ antnenenorenataptam 3 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [o famnare namoram 312 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- U famnare namoram | 313 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [LL Lamnamenensorinansmtamets 314 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o famnare namorar 315 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o famnanenenocammeessnamman 316 (3-Cloro-2-metóxi-4-piridil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- [2 ananaca daiane 317 (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- [LL Lenaospmaramanemn 318 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [ ananenenmttiammma 319 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Lamane nene samena name 320 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Lanane nesta 321 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [ Lamarenerentema tasas 322 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [| [amarei nodemenera cnanisamans

Exemplo | Nome do composto ss [RREO ERAM 324 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Laranentonocamanteemmasamens 325 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S Laamentaanaetetn 326 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o amnanenensonmanêamean 327 (1,5-Dimetilpirazol-4-i1)-[(7S)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7- [4 ameno ddiraam 328 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Lananeneamenaçadtêa 329 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [SL ananentramentenamámea 330 [5-(Difluorometil)-1 -metil-pirazol-4-i1]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [| L Limocmns tanto semana amante 331 (1-Ciclopropilpirazol-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- [ressalta dana 332 [1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol-4-i1]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [1 Limodunsrante semana menta 333 (5-Ciclobutil-1-metil-pirazol-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [1 LmodimsTanse semana aan mente 334 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [| L Lanare nte s ronco 335 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 [arara nirmomcnea renematêamanta.

336 (5-(2,2-Difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)((S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona; 337 (5-((R*)-2,2-difluorociclopropil)-1-metil-1 H-pirazol-4-i1)((S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona; 338 (5-((S*)-2,2-Difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-i1)((S)-2,7-dimetil- | fesasane ts Tacna acaano |

Exemplo | Nome do composto ss

RREO 339 ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(cis-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1 H-pirazol- 4-il)]metanona; 340 ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(trans-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona; 341 ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-cis-5-(2-metilciclopropil)-1H-pirazol- 4-il)]metanona; 342 (S*)-(2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4- il)metanona; 343 (1,3-Dimetilpirazo|-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- [1 neestpaadatameneamam 344 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [LL Lannanenta ameno 345 (1,5-Dimetilpirazo|-4-i1)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- [o Lnesateadatameneavam 346 [1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol-4-i1]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [1 Limodustante semana aan menta 347 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [5 [arara nte s crnoncccanaatmns 348 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [| [emana ni rromcne renematêmanea.

349 (R)-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) (7-metil-2,3-difenil-2,4,5,7- ss o aa 350 (S)-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) (7-metil-2,3-difenil-2,4,5,7- [o imenso adpmea rama 351 (1,2-Dimetilpirrol|-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- oo aaa 352 (4,5-Dimetilisoxazol|-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- o Ínestomtarameneaam |

Exemplo | Nome do composto

A 353 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [4 Lannanennao tentem 354 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Li Lannanenme tentam 355 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lenine nenao tentam 356 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S amnanennao mandada 357 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S anamentenco mntaimennta 358 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 emana nteneo tentam 359 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L amnanennee tentei 360 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L anamentrmênanasima 361 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o fariam 362 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 apeamencmme ttncmaamea 363 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lenine nenco mentais 364 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [LL anime nenco mentais 365 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Li Lannane amina 366 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Lannanentmmemanatamin 367 1H-Benzotriazol-4-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- [L reeatmizantamana am 368 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-

E

Exemplo | Nome do composto ss [RETOS Too po Eden 370 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [7 Lamnareneneo rasradasupaneamena 371 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [7 [arara names tigrada sup sa manera. 372 [(78)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- | fasnane na ncetenerazomantarenn 373 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [7 jamais aan sam 374 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [| Lamar nenso trameoman mn 375 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [5 Lanane namorada smart 376 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [| anane nda sapata 377 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [7 ananenenoogadrsdmantâmna 378 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [5 [amanenenooadt san âmenE 379 (3-Bromopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [1 Lmodensranto same san menta 380 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [| L Laaneneremaaatedananiamento 381 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [L Lananenadataatnaêmenm 382 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-

E 383 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 LaPranon nammaaato man amn 384 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 aaa nenoonadrsamanmnta 385 (2-Ciclopropil-7 -metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- o leassnens rated |

Exemplo | Nome do composto

M

REBIO 386 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] [2 prensa TnamamodmanâmenE 387 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Laane namora anansanar 388 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 [arara nero amansamár 389 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 [apena panrtsanino mma 390 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] [Somar arêmenaaarsamtntâmn 391 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lenine mmandtaapinóam 392 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [LL Lannanemmandtampinaam 393 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Lennaneneomamataamtmment 394 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] [1 prensa enametanaatanaêmn 395 [(78)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [1 Loestna desire nenenmanda orar sanear | 396 [(78S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [LL aentren encanta dpmansamán 397 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Laanenaremmanaaapncamáa 398 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 Laanenceremmanaaapneament 399 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [11 Lapeanencpamendr aan 400 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- | & Lannaneneneimânatzapentamnt 401 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- ssnarenemimêncraamencamen |

Exemplo | Nome do composto

A 402 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- Lannanentasçamaimtma a duntnoimena 403 (2,8-Dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- (1 Limocmns tante semana dunimemaae 404 (2,7-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- (1 Linocmnstantesemadnaamane mente 405 (2,6-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- (1 Lmocmstantememanaamane mente 406 [(78)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)metanona; 407 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- n Lannanenenooamaimanaladunanôimenta 408 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- | Leranenenooasanatmcadra ara smana 409 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- | Lannanenenooaranemedra aan snes 410 (6,8-Difluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 411 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- | [aaceneosornatmdadtzamensamene 412 [2-(Difluorometil)|midazo[1,2-a]piridin-3-il]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- limocmssranso semana dane mente 413 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] | Lvransareeonamaast admins 414 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il]-[5-metil-2-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridin-3- illmetanona; 415 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] | nmarengraataaemntme 416 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] O Ívransismana anime |

Exemplo | Nome do composto ss si 417 (2, 4-Dimetilpirrolo[1,2-a] pirimidin-8-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- | Limocmosanao sermos a danime neta 418 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- ( Lananeneretmándsapeneêmáa 419 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] CL oransarneimanitodmartêâmrat 420 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- É Lannane meant êapantame 421 (3-Ciclopropilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- É Limodmostanse semana amam menta 422 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À Lamarentnsmans emana 423 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À [arara ntnimans emana 424 (1,6-Dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- À Lumodinstantesamans camino mente 425 (1,3-Dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- É fumodonstantesamans sda mente 426 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [É apeaeacimmanaa tapa SamA 427 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- É Lannane trends tina 428 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À Lamar nenoo toma amen Samanta 429 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- É Lananenamemendatapentam 430 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À Lanane namo rdmanâmen 431 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À Lamnarentemaaastameancamáent 432 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À Lamarentnamans adam

Exemplo | Nome do composto ss [eprErOImeirasoNAdrdnTmATE 434 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- E Lamnarentnamano dama 435 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S Lanarentnmano name 436 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] É vmansmeeraasaptnsamea 437 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [É Laeamenra sta amensamam 438 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À Lamar nma mento dmanaêmn 439 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- Saara na ameadta manada 440 [3-(Difluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 441 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o famnarentansaman men 442 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] [É nmaren eram uma nte 443 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] (E nransaemaimato uma a nar 444 (2-Ciclopropil-4-metil-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 445 (2-Ciclopropil-5-metil-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 446 (2,4-Dimetilpirazolo[1,5-a] pirazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- E Limodimstanse temas a duninenaçema. 447 (2-Ciclopropil-4-metil-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

Exemplo | Nome do composto

A 448 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] SL oranarmmedts apmantamn 449 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- (S Lannanenamemenat sapmansiment 450 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] (S oransa ronco dmmansa nim 451 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- (À Lanane nerd sapmansiment 452 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S LananememanaaananmE 453 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] (SL vransn enamasnemmnntanam 454 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S Lamane mean 455 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- (S Laranenaremmdn zap amnE 456 (2,8-Dimetilimidazo[1,2-b] piridazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- (É limodmostanse teimosa dunmnementa 457 (2,7-Dimetilimidazo[1,2-b] piridazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [| limedensrante ara rdmrans aneamea. 458 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] (SL oransreneimantradmantanár 459 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- (S Lennane nas emanadas 460 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] (LL oransaenaimantodramantamera 461 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] LL oransaonameaodamantamra 462 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] 1 vrensn Gnamatneaeantaveam 463 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] 1 prensnBcmconan maes aemantamanera.

Exemplo | Nome do composto ss [eprEanaIrE Tiro Sdminmenos — 465 [(78S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o 466 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- | S Lanane nara s demantment 467 (5,7-Dimetilpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- | Limodmstánse animes dunanennaema 468 [(78S)-2,7-Dimetil-3-[3-(trifluorometil) fenil]-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [4 Laseinenamaaa o 469 (6,7-Dimetilpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- 1 Limedm Sande anermas a dunimemena 470 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- antnemmee mr 471 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] E prensas rmmantamnt 472 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À Lamnice ereta aero rmantanama 473 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] vransa rnatamanaanares 474 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] É vmansa enatamansamams 475 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- À ananenretinaanê mare 476 (2,3-Dimetilquinoxalin-6-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- O jenaoiemaa amarem 477 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- fananenainmaneamnas o | 478 Cinolin-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- (É vansanaduananame 479 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- (É Lanntneiainmanêamn 480 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- O dssnareiaimantament |

Exemplo | Nome do composto

A 481 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S Lanane encontar 482 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [(S annaneiainmanáamnt 483 (2-Deuterioquinoxalin-6-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- S Lenaonema mana 484 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S Lannaneraiasapmancimnte 485 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S Lananentssamantamam | 486 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S Lananentesamantamam 487 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S Laanenanentemamentamam 488 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- S Lamnanentesamantamem 489 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- É famnamentraamantamem 490 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [2 aneameaanman im 491 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S Lannane tamento 492 [(78)-2,7-Dimetil-3-(o-tolil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]- sm vv 493 [(78)-2,7-Dimetil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S Laaneneaimêment o 494 [(78)-2,7-Dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [ Laaneneaimamant 495 [(78)-3-(3-Metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [no amrae nara 496 [(78)-3-(2-Metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [So amranênte amam

Exemplo | Nome do composto ss

ERROR 498 [(78S)-3-(3-Isopropoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [n Laanentaimamente 499 [(78)-3-[3-(Difluorometóxi)fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- SL vestnscane name 500 [(78)-2,7-Dimetil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-5,7-di-hidro-4H- o seusacinencamament 501 [(78)-2,7-Dimetil-3-[3-(trifluorometóxi)fenil]-5,7-di-hidro-4H- [1 paes amaneneamammen 502 [(78)-3-(2 4-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [E antnêiaaimêmn 503 [(78)-3-(2,3-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Si antena 504 [(78S)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [E Lameneneamêmento 505 [(78)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S Lamaneneamêmenta 506 [(78)-3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-

E 507 [(78)-3-(3,4-Diclorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [ui Lanane neem o 508 [(78S)-3-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [S vesmsaatne names 509 [(7S)-3-(4-Fluoro-3-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [o vesusaaane names 510 [(78S)-3-(2-Fluoro-3-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- veusaaane nana 511 [(78S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [| Lapeanoneatmamenta. “O 512 [(78S)-3-(4-Metóxi-3-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- E a 513 [(78)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- o lseseaaneneatent o |

Exemplo | Nome do composto A uv 514 [(78)-3-(4-Cloro-2,3-difluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [ veBacmnire nana 515 [(78)-2,7-Dimetil-3-(2,3,4-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [o Larntre maine a 516 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [o ananenantmdtzeêmr 517 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [CL LananenanoreammaE 518 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-

E A 519 [(78S)-2,7-Dimetil-3-(6-metil-3-piridil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Co Lanare means 520 [(78S)-2,7-Dimetil-3-(2-metil-4-piridil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lo Lananeneainaêmena o 521 [(78)-3-[6-(Difluorometil)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [À veunscanencamamens 522 [(78)-2,7-Dimetil-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-5,7-di-hidro-4H- o seusactrencamamets 523 [(78)-2,7-Dimetil-3-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-5,7-di-hidro-4H- [2 nanen same neamea 524 [(78)-2,7-Dimetil-3-[5-(trifluorometil)-3-tienil]-5,7-di-hidro-4H- [LL nenacpntre names 525 [(78S)-3-(6-Metóxi-3-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Si Lannanene ame 526 [(78)-3-(2-Metóxi-4-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lo Lananêneamemes 527 [(78)-3-[6-(Difluorometóxi)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [À neneamine nam 528 [(78)-3-[5-(Difluorometóxi)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [À vestnscane nana 529 [(78)-3-(6-Metóxi-5-metil-3-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [SL vestnacrare names

Exemplo | Nome do composto ss [ preAIS Apr nomear — 531 [(78S)-3-(1H-Indol-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin- [Lemes o 532 [(7S)-3-(Benzofuran-6-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [SL arara netas 533 [(7S)-3-(Benzofuran-5-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- L fanane eai 534 [(7S)-3-(Benzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [2 anamaria 535 [(7S)-3-(Benzofuran-4-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [So Lanna o 536 [(7S)-3-(5-Fluorobenzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [SL peBacmntnenan 537 [(78S)-3-(1,3-Benzotiazol-4-i1)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [SL Lanna amamenta o 538 [(78)-3-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-i1)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [SL neôeamane mean 539 [(78)-3-(2,3-Di-hidrobenzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [Lo venmsa aan naanams 540 [(78S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [So amnane nata | 541 [(78S)-3-(1,3-Benzodioxol-4-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [E [anane canas | 542 [(78)-3-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-i1)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [SL veusscntnencanaments 543 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [So amamenta 544 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 apetece 545 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lo Lannane nao sm 546 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o dsnareanao tamem o |

Exemplo | Nome do composto ss 547 (4-Bromo-6-quinolil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- [So Lneeatmandatameanêaam 548 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-

E A 549 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S Lamnanenmtdamêmn 550 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [S Lannane norte 551 5,6-Di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il-[[7S )-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [2 Limodinstante tmn a cane menta 552 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [| Lcpranenassrimensomaica sanar mena 553 6,7-Di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]Joxazin-2-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 554 6,7-Di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]Joxazin-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 555 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il]-(3-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3Joxazin-2- il)metanona; 556 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il]-(2,6,6-trimetil-4,7-di-hidropirazolo[5,1-c][1,4Joxazin-3- il)metanona; 557 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il]-(3,6,6-trimetil-4,7-di-hidropirazolo[5,1-c][1,4]Joxazin-2- il)metanona; 558 ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4- c]lpiridin-6(7H)-il)(7 -(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]pirimidin-3-il)metanona; 559 6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-alimidazo|-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [S Lmedinstantessmasa cane menta

Exemplo | Nome do composto ss [| [e5rEnOIT56T Sra Tiso ZaprdE menos | 561 [2-(Difluorometil)-5,6,7 ,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[(78)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 562 6,8-Di-hidro-5H-imidazo[2,1-c][1 ,4]Joxazin-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4 ,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 563 3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-il-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [1 imedens Tae atmandatdsmaniments 564 3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-5-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [S Limocmstanto sen aamane mente 565 6,8-Di-hidro-5H-pirano[3,4-b]piridin-4-il-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [L Limecms tanto tema aamanemente 566 6,8-Di-hidro-5H-pirano[3,4-b]piridin-2-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [S Limocmos tanto temssamane mente 567 7,8-Di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [S Limocmos tanto tema scan mente 568 3,4-Di-hidro-2H-pirano[3,2-b]piridin-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [S Limecms Tanto tema adore menta 569 2,3-Di-hidro-[1 4Jdioxino[2,3-b]piridin-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [1 Limedinsranse semen samane manta 570 2,3-Di-hidro-[1 4Jdioxino[2,3-b]piridin-7-il-[[78)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- | P Limocins tange temans saem menta 571 3,4-Di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [7 Limodinstansestamannsauaneâenta 572 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il]-(4-metil-2,3-di-hidropirido[3,2-b][1,4)oxazin-7- il)metanona; 573 3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- | P Limodinsta nte somanss ameno mente 574 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- Lamnare nas eimensomaananemn

Exemplo | Nome do composto ss [PRATOS FER TidoRogunoaimemnns — 576 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Po faninesaaemensanára 577 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [LL fanane casar 578 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o andre caamentnára 579 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [3 apeama acena tmanA 580 Croman-6-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- [So pesa aantne a o 581 Croman-5-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- [Sr aartê ao 582 Croman-7-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- [Si penetra 583 Croman-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- [So veB aan 584 4-[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lo anansacennstTaDemDaneaE 585 4-[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- a 586 5-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lo anansaeennstTaDemDaeaE 587 7-[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [LL cransa cent DemDaEaE 588 6-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Lo cnramsa cenas DemaaaE 589 7-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 aprmnsacmmomonatatemaaaa 590 7-[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [Santo cmo ame Danda 591 [(78)-2,7- — 8-[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- | pessaino atenas

Exemplo | Nome do composto

A 592 3,4-Di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- [S Limodmsrdnio semana amante 593 [(78S)-3-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [| S Loesunecane nansornatapammenta 594 [(78)-3-[3-(1,1-Difluoroetil)Yfenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [1 Loesunsamane namoro natapramente — 595 [(78S)-3-[3-(Difluorometóxi)-4-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [1 Lpenuneapine nano nataprammáns 596 Croman-7-il-[[7S)-3-[3-(difluorometóxi)-5-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7- [So Lenaoaema amante 597 [(78S)-3-[3-(Difluorometóxi)-5-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [L Loesuss cane namoram 598 [(7S)-3-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [So Laranencensor anne 599 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [So Lamanenamor nantes [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- o fasnarentosnsemetaaaen 601 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 apeane aim 602 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [amamenta sesnmentáianE 603 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 ananenaneoa patê 604 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il]-espiro[3,4-di-hidro-1,4-benzoxazino-2,1'-ciclopropano]-8- il-metanona; 605 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [1 [apeanenanme tgrodiasamentamene [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [ue Lanntne meme 607 [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- [o lana nenooemetaraament o |

Exemplo | Nome do composto

EM 608 (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-3-[3-(difluorometil)-5-fluoro-fenil]-2,7- [11 crensTa me diga tdmaneâmna [(78S)-3-[3-(Difluorometil)-5-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- [1 poder dgane renato natsramente 610 Croman-?7-il-[[7S)-3-[3-(difluorometil)-5-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di- [o maesigacpóduaneamrE 611 Croman-7-il-[[7S)-3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- [o ater tatame 612 (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-3-[3-(difluorometóxi)-5-fluoro-fenil]- || Leranensrans atada tdptasamente.

613 [(78S)-3-(3-Fluoro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- |) eeoasdsranene namo narósmamente — 614 (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil- [o stamaoapmadatdmanêavam 615 (2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4- il)metanona racêmica; 616 (R*)-(2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4- il)metanona; 617 (S)-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona; e 618 Ciclopropil-2-metil-imidazo[1,2-a] piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- | mononsramenteaastameneamanes e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.

[0167] Uma modalidade adicional da invenção é um composto se- lecionado do grupo consistindo nos compostos de Fórmula (1), Fórmula (11), Fórmula (IIA), Fórmula (1IIB), Fórmula (IIC), Fórmula (IID), Fórmula (IIE) ou Fórmula (IIF), ou uma combinação dos mesmos.

[0168] Outra modalidade da presente revelação é um composto selecionado do grupo consistindo em: o -c o 2) RS) í Nº ) N à NãO N Ns 5 N Ns Dx;e-N jd —N J ” 2 Nó FÊ Né Nós F c! F

O F foi / = O C zo Ps 2 9 z z > N. No ADA No o NANDA, —N —N = = = ; = , N 7 F F F :

RF RF F zoo 2 9 A zo Ne N AN Na Ds AO RO et EO oo = = = Z N

F F E r E F gr F j- O Nas N = O A = 2

N e

F

F F ; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.

[0169] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo: (A) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado dentre os compostos da Fórmula (Il): Ro 4 No NA pes

E RN

RR (1) em que:

R' é alquila C1-4; R?º é selecionado do grupo que consiste em:

CS (a) R; (b) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que consiste em: Rº Rº | YX SS SS N OA Res R, R, R ou x ; (c) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que consiste em: / = “a as = SS NZ « NON Da KO DS SO | o Rº SS “x NR"

R

O ou R ; (d) heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: h & Ri N (ID FO

NA SAIA AS Rº RR o o Nº j Ri Rm N N R = A ' Ti SN « P Ri N Nº S &. NON ! N NON NON ; R" , H , Rº , Rº , RR" ,

N Ré RÉ SR Ré RÁ OS,

N R 1 =N = ASR RAN o , o , NN D , N Ns , N É , Rº (Ra E N = SN AN Vs Ns > (AZ CI UA CU IFRD2 e Rm à já NT INZ NONóRE NON WNESAN UNA R Rm Rm Gr à TÉÊ G *N

N N N / , / , NH DA , , NH A , NE É. Ri ES * E E Nie. NANA Nº. 2 N — NNOS RAN IR RX ã m CNT .N AN É RL > RN Y Rm N Ns Prá Ri Re m N Ns É q E Seo r NS R / N gm R NJ NES AN HA > No 2N Nº Ú , N Nó , N , ,

PO N SN | < 1 NEN NÃ N 2 N Z N L 2 Cx m m Á N FÂxpm R , R , Rº ou NOOURE; (e) heteroarila 6,6-fundida selecionada do grupo que consiste em:

É RX Já É : OR, no NAS ;

N N A SN SH SN

DD R coOoTto ço Ss No n , nN 2 , Rº Nó É , ,

NÉ NE ão NÉ NEM ANN

X TT OO CO N , F , N , , DA = ,

N Ns (: Nº NEN Pra Á > N L > Ut N ; Ri, N ,ou N Ú ;e (f) heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em: i

N R Ot à N B3 D+ Dr ! ! Rh ' | | Sa e SI A e O e CET ho PA Da O D), NOÉ (o O ev | | m Ao DS DS Z RW ) RW nº R O O o 0 o Ss Ox Pá O Oo o N , Nogn, o , o , õ, R" “, N ; Ê o RE a ANA O, NH ou R" ; R%? é selecionado do grupo que consiste em: (g) fenila; ou fenila substituída com um, dois ou três membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C14 e O- haloalquila C1-6; (h) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo con- DS Fa RI sistindo em: AR , CF eF F ; (i) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que Ds Da sf consiste em: Ort e Ea, (]) heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: + o O ; ET N ; N ; " ; CO º ; S e =N =, o - ;e (k) heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em: CD e. º Do o o LIES ÕÓ F , , e ; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C+1.- 4, O-haloalquila C1-4, (CFO)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros contendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroari- la de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$; Rí é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, - alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C+1.-

O) NM 4, O-haloalquila C1-4, CH2OCH3, CH2OH, & e + ; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C14, haloalquila C1.4 e cicloalquila C3-6; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, al- quila C14, haloalquila C14, O-alquila C14, cicloalquila Ca. e cicloalquila C3-6 substituída com um ou dois membros independentemente seleci- onados dentre: F e CH; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, al- quila C14 e haloalquila C14; R* é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, OH, -alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4; R" é H ou alquila C1-4; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e O- alquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-1 e haloalquila C1-4; RP? é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-1 e O-alquila C1-4; YéCHouN;e Rº*º é selecionado do grupo que consiste em: CH3, CF2H, CF3, cicloalquila C3.6 e fenila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (II); e (B) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0170] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ao menos um composto da Fórmula (IIA), bem como sais, N- óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IIA), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos com-

postos da Fórmula (IIA), e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IIA); e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0171] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ao menos um composto da Fórmula (IIB), bem como sais, N- óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IIB), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos com- postos da Fórmula (IIB) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (1IIB); e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0172] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ao menos um composto da Fórmula (IIC), bem como sais, N- óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IIC), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos com- postos da Fórmula (IIC) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IIC); e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0173] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ao menos um composto da Fórmula (IID), bem como sais, N- óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IID), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos com- postos da Fórmula (IID) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IID); e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0174] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ao menos um composto da Fórmula (IIE), bem como sais, N- óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IIE), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos com- postos da Fórmula (IIE) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IE); e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0175] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ao menos um composto da Fórmula (IIF), bem como sais, N- óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (IIF), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos com- postos da Fórmula (IIF) e metabólitos farmaceuticamente ativos da Fórmula (IIF); e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0176] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de ao menos um composto na Tabela 2, assim como sais, N- óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Tabela 2, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Tabela 2 e metabólitos farmaceuticamente ativos da Tabela 2; e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0177] Também estão dentro do escopo da invenção os enantiô- meros e diastereoisômeros dos compostos da Fórmula (1) (bem como das Fórmulas (II), (IIA), (IIB), (IC), (IID), (IE) e (IIF)). Também estão dentro do escopo da invenção os sais, N-óxidos ou solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (1) (bem como das Fórmulas (11), (IA), (IB), (IIC), (IID), (IIE) e (IIF)). Também estão dentro do escopo da invenção os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (1) (bem como das Fórmulas (II), (IIA), (IIB), (1IC), (ID), (IE) e (IIF)), e os metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos da Fórmula (1) (bem como das Fórmulas (II), (IIA), (IIB), (1IC), (ID), (IE) e (IIF)).

[0178] Também estão dentro do escopo da invenção as variações isotópicas dos compostos da Fórmula (1) (bem como das Fórmulas (II), (IA), (1IB), (IC), (ID), (IE) e (IIF)), como, por exemplo, os compostos deuterados da Fórmula (1) ou da Fórmula (Il). Também estão dentro do escopo da invenção os sais, N-óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (|) (bem como das Fórmulas (II), (IA), (1IB), (IC), (II1D), (IIE) e (IIF)). Tam- bém estão dentro do escopo da invenção os pró-fármacos farmaceuti- camente aceitáveis das variações isotópicas dos compostos da Fór- mula (1) (bem como das Fórmulas (II), (IIA), (IIB), (IIC), (II1D), (IIE) e (IIF), e os metabólitos farmaceuticamente ativos das variações isotópi- cas dos compostos da Fórmula (1) (bem como das Fórmulas (II), (IIA), (1IB), (IIC), (IID), (IE) e (IIF)).

[0179] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou uma condição mediada pela atividade do receptor da MGL, que compreende administrar a um indivíduo que ne- cessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto selecionado a partir dos compostos da Fórmu- la (Il):

RO

NI Ro (1) em que: R' é alquila C1-4; R?º é selecionado do grupo que consiste em: Re (a) <, (b) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que consiste em: Rº Rº S R, S R, Sou DE, (c) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que consiste em: / = “Sa as = NS NZ 4 NON

N HEX" É so, O, Ro, 1 1 A “A No =Rgo

R é ou ; (d) heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: h Ri N ; j À , O = R R ,Rº , o , , N , N Ri R S N

A R De OR RO: (O

N N NON NON N R" , H , Rº , Rº , RR" , N = ARO NO An o No a a NS A TE N NÃ NR NAN ALON SON E. RÁ RÉ , RR" , R" , RR , o a

N R 1 | / -N = REIS

HO DZ NNZO O NANÇDTER o Rº (Ra ex « N CO EO

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R m

N NES FA DIV IS RN Fgm R XT NAN —l > No ON NE N Ná N

E NA RN | < 1 NÓ UN N-NO NONO o Nado AOS Rm SR R ou NNÁ RO: (e) heteroarila 6,6-fundida selecionada do grupo que con- siste em:

SS R R R, o ;

N SN N NÃ a É Ildo TO Ss SS W“N ; N NOSSA (SS *N NÉ O A Os Rº N É , , N , F , Ns NE no NON Ns ( 2 N ; RIR ; N ; Ri,

N

LOS Ná ou Ne Ê ;e (f) heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em: n À N= N N N= NÃ, NR A e SS a O N-2 Co o dy h-2 0) T SN N =D N Í SN e N 2 N | m JF o SS RW Prá RW ) SS nº R O O o 0 o Ns | Prá o 9

AA N mo mº R Nogn, o , o , o R O, O , e NH ou R" ; R%º é selecionado do grupo que consiste em: (g) fenila; ou fenila substituída com um, dois ou três mem- bros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C1-4, haloalquila C14, O-alquila C1a e O- haloalquila C1-6; (h) Heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que

SR consiste em: AR , FT eFF ; (i) Heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que

Ds ? sf consiste em: Ort e Ea,

(]) Heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em:

+ OF DR co EO OR N ; No ú ; CO º ; S e =N nO o ;e

(k) Heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

OS es o So o o LDO OF , , e ;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-4, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$;

R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-4, CH2OCH3, CHAOH, “PM e TT;

R" é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4, haloalquila C14 e cicloalquila C3-6;

Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, cicloalquila Ca. e cicloalquila Ca. substituída com um ou dois membros independentemente seleciona- dos dentre: F e CH3;

Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila

C1-1 e haloalquila C1-4; R* é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, OH, - alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4; R" é H ou alquila C14; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e O- alquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e haloalquila C1-4; Rº? é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e O-alquila C1-4; YéCHouN;e R*º é selecionado do grupo que consiste em: CH3, CF2H, CF3, cicloalquila C3.6 e fenila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, a um indivíduo que necessita deles.

[0180] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição mediada pela atividade do receptor da MGL, que compreende: administrar a um indivíduo que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao me- nos um composto selecionado dentre os compostos da Fórmula (|I) (bem como das Fórmulas (II), (IIA), (IB), (IC), (ID), (IIE) e (IIF)), enan- tiômeros e diastereoisômeros dos compostos da fórmula (1) (bem co- mo das Fórmulas (II), (IIA), (IIB), (IIC), (II1D), (IIE) e (IIF)), variações iso- tópicas dos compostos da Fórmula (1) (bem como das Fórmulas (Il), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) e (IIF)) e sais farmaceuticamente aceitáveis de todos os anteriormente mencionados.

[0181] Exemplos de compostos úteis em métodos da invenção se- rão agora descritas por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto a sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos em seguida. Os versados na técnica reconhecerão que, para obter os vá- rios compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes mais desejados sejam levados através dos esquemas de reação com ou sem proteção, conforme for adequado, para resultar no produto dese- jado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo adequado que pos- sa ser carreado através dos esquemas de reação e substituído con- forme adequado com o substituinte desejado. Exceto onde especifica- do em contrário, as variáveis são como definidas acima em referência à Fórmula (1) ou à Fórmula (Il). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e de prefe- rência entre O ºC e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas utilizando aquecimento convencional ou aque- cimento por micro-ondas. As reações podem, também, ser conduzidas em recipiente de pressão lacrado acima da temperatura de refluxo normal do solvente.

[0182] Abreviações e acrônimos usados no presente documento incluem o seguinte: Tabela 3: fe eme e ag

BF

Fer ro sm

BR FR er [Fer deraanão ja "2

ES E MM Volume em mililitros de solvente por grama de

Exemplos preparatórios

[0183] Compostos exemplificadores úteis em métodos da invenção serão agora descritos com referência aos esquemas sintéticos ilustra- tivos quanto à sua preparação geral, abaixo, e os seguintes exemplos específicos. ESQUEMA 1 o 7 N Ho NH> 1,2-dioxoalcanos NX A XX, EtoH N (11)

[0184] De acordo com o ESQUEMA 1, um composto da fórmula (Ill) é preparado mediante condensação do ácido 2-amino-4- aminobenzoico disponível comercialmente ou sinteticamente acessí- vel; com 1,2-dioxoalcanos, como 2-oxopropanal, 2,3-butanodiona e similares; em um solvente adequado como EtOH, e similares; a uma temperatura de 80 ºC; durante um período de cerca de 1 a 16 horas; para fornecer um composto da Fórmula (Ill), onde Rí é H ou CHsz. ESQUEMA 2 OH o q Ho on Ho ás “o Condição de Skraup “co NH2 Br Br

[0185] De acordo com o ESQUEMA 2, o tratamento do ácido 4- amino-3-bromobenzoico com excesso de glicerol; sob condições de Skraup conhecidas por um versado na técnica (R.H.F. Manske e M.Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines"; Org. Reaction, vol. 7, p. 59-98, 1953); produz 6-carbóxi-8-bromoquinolina. Por exemplo, o ácido 4-amino-3-bromobenzoico é reagido com ácido sulfúrico; glice- rol; um agente oxidante, como nitrobenzeno; na presença de sulfato ferroso; a uma temperatura de 140 ºC; para fornecer 6-carbóxi-8- bromoquinolina.

ESQUEMA 3 1 1. Cond À Mô À N o o Frango (OO) 2enenado O, (1V)

[0186] De acordo com o ESQUEMA 3, 2-hidroxiquinoxalino-6- carboxilato de metila é preparado por condensação do ácido 2-amino- 4-aminobenzoico disponível comercialmente ou sinteticamente acessí- vel; com 2-ox0acetato de etila; em um solvente adequado como etanol (EtOH) e similares; à temperatura ambiente; durante um período de 1 hora. A halogenação de 2-hidroxiquinoxalino-6-carboxilato de metila é obtida com um reagente de cloração, como cloreto de tionila; puro ou em um solvente adequado como tolueno, e similares; seguido de uma quantidade catalítica de N, N-dimetilformamida (DMF); em temperatura de refluxo; para fornecer 2-cloroquinoxalino-6-carboxilato de metila. Um composto da Fórmula (IV) é preparado em duas etapas. Em uma primeira etapa, ocorre a deuteração redutora catalisada por paládio de 2-cloroquinoxalino-6-carboxilato de metila; usando um reagente deute- rado comercialmente disponível como borodeuterídeo de sódio; na presença de um catalisador de paládio, como [1,1"-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (11) (PdCl2 (dppf)), e similares; uma base como tetrametiletilenodiamina (TMEDA ou TEMED); em um solvente ade- quado como tetra-hidrofurano (THF) e similares; à temperatura ambi- ente; durante um período de 1 hora. Em uma segunda etapa, a saponi- ficação do éster para o ácido é realizada empregando-se condições conhecidas pelo versado na técnica. Por exemplo, empregando uma base adequada como NaOH, LiOH e similares; em um solvente ade- quado, como água, THF, metanol (MeOH) ou uma mistura dos mes- mos; à temperatura ambiente; durante um período de cerca de 1 h; se obtém um composto da fórmula (IV), sendo que M é lítio.

ESQUEMA 4 o o OO Halogenação OO Hal Tifuoromelação. A

N N N

VV o Saponificação o

N

[0187] De acordo com o ESQUEMA 4, quinolino-6-carboxilato de metil é halogenado sob condições conhecidas pelo versado na técnica. Por exemplo, a reação do quinolino-6-carboxilato de metila; com um agente halogenante, como N-bromossuccinimida (NBS), N-iodossucci- nimida (NIS) e similares; em um solvente adequado, como ácido acéti- co (ACOH); a uma temperatura de cerca de 100 ºC; durante um perío- do de 2 a 4 h; produz um composto da fórmula (V). Em um método preferencial, o agente halogenante é NIS, para um composto da fór- mula (V), em que Hal é |. Em outra abordagem, o substituinte de iodo permite a inserção da porção trifluorometila por meio de trifluorometila- ção mediada por (trifluorometil)cobre, empregando um agente de tri- fluorometilação como iodeto de trifluorometila, trifluoroacetato de só- dio, 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metila, trifluorometil-trime- tilsilano, trifluorometil-trietilsilano, metil clorodifluoroacetato-fluoreto de potássio e similares (sendo preferível o 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil) acetato de metila); um catalisador como iodeto de cobre, brometo de cobre ou outros sais de cobre desse tipo, e pó de cobre (sendo prefe- rível o iodeto de cobre), em um solvente inerte como N,N-dimetilfor- mamida, N ,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirroli- dona e outros solventes apróticos polares; (N,N-dimetilformamida é preferencial) e uma base como N,N ' -Dimetilpropilenureia (DMPU); em temperaturas na faixa de 100 a 130 ºC, empregando aquecimento con- vencional ou por micro-ondas; para fornecer 3-(trifluorometil)quinolino- 6-carboxilato de metila.

[0188] A saponificação do éster para o ácido é alcançada empre-

gando-se condições conhecidas pelo versado na técnica, por exemplo, usando uma base adequada, como NaOH, LiOH e similares, em um solvente adequado, como água/THF/MeOH, a uma temperatura de cerca de 60 ºC, durante um período de cerca de 2 h, para fornecer o ácido 3-(trifluorometil)|quinolino-6-carboxílico. ESQUEMA 5 MeOzC NA 1. Alquilação o Ç 2. Saponificação Á e (V) AD)

[0189] De acordo com o ESQUEMA 5, um composto da fórmula (VI), onde Rº é H ou halo, é alquilado com um haleto de alquila ade- quado como T1-iodoetano, fluoro-2-iodoetano e similares; uma base adequada, como Cs2COz3, K2CO; e similares; em um solvente adequa- do, como N,N-dimetilformamida. A saponificação subsequente empre- gando as condições anteriormente descritas fornece um composto da fórmula (VII). De maneira similar, o ácido 3-hidroxiquinolino-6-carbo- xílico e o ácido metilindol-4-carboxílico são alquilados e saponificados. ESQUEMA 6 O: ot - do Pe DO. & Ss ou xa) o NOS Qi = nº Ns ; ' ho o ” o ox Rh Fe: (Xc) Do)

[0190] De acordo com o ESQUEMA 6, os compostos das fórmulas (IXa), (IXb) e (IXc) são preparados sob condições conhecidas pelo versado na técnica, pela condensação de aminas de piridina, piridazi- na e pirazina disponíveis comercialmente ou sinteticamente acessíveis das fórmulas (Vllla), (VIllb) e (Villc), em que R' é, independentemente, H, alquila C1-4, haloalquila C14, O-alquila C14 e cicloalquila Ca.6; usan- do 2-cloro-3-0xobutanoato de etila em solventes adequados, como 1,2-dimetoxietano (DME) e similares; a uma temperatura de 90 ºC, du- rante um período de cerca de 2 a 16 horas. A saponificação dos éste- res (IXa), (IXb) e (IXc) para o ácido correspondente é obtida empre- gando-se condições conhecidas pelo versado na técnica, por exemplo, usando uma base adequada como trimetilsilanolato de potássio (TMSOK), NaOH, LiOH e similares, em um solvente adequado como água/THF/MeOH, a uma temperatura de cerca de 60 ºC, durante um período de cerca de 24 h, para fornecer os compostos das fórmulas (Xa), (Xb) e (Xc), em que M é potássio, Na ou Li, de preferência potás- sio. ESQUEMA 7 o HO Ff o o pão os NOS 1. Esterificação OS (Xilla) Ss Né 2. Fluoração Ss Nº wo fo) r (XI) (XI) Saponificação Ps (XIIIb)

[0191] De acordo com o ESQUEMA 7, um composto ácido dispo- nível comercialmente ou sinteticamente acessível de (XI) é convertido em seu éster metílico correspondente empregando cloreto de tionila em metanol, a uma temperatura de cerca de 65 ºC. A fluoração sub- sequente usando bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2,2,2]octano (Selectfluor&) fornece um composto da fórmula (XII). A saponificação do éster, empregando as condições an- teriormente descritas e, em seguida, o tratamento sob condições áci-

das, produz um composto da fórmula (Xllla). A saponificação empre- gando condições básicas, com o uso de uma base adequada como TMSOK, NaOH, LiOH e similares; em um solvente adequado, como água, THF, MeOH ou uma mistura dos mesmos; a uma temperatura de cerca 60 ºC; durante um período de cerca de 24 h; fornece um composto da fórmula (XIllb), onde M é potássio, Na ou Li; de preferên- cia, potássio. ESQUEMA 8 o O R À, Meo” onte Meo Eto ro (XiVa) Ko'Bu NX o o meo ” a em fo] XV) 2 Ho R som ” 3. A A 0 o HO NY o» eo A or (XVIb)

[0192] De acordo com o ESQUEMA 8, um composto da fórmula (XIVa), onde R' é cicloalquila Ca.6 substituída com alquila C14, é tratado com carbonato de dimetila; e uma base adequada, como terc-butóxido de potássio, e similares; em um solvente adequado como tolueno, e similares; a uma temperatura de cerca 75 ºC; para fornecer um com- posto de (XV), onde R" é metila. Alternativamente, um composto da fórmula (XIVb), onde R' é uma cicloalquila C3.6 opcionalmente substitu- ída, reage com cloreto de oxalila; malonato de etilpotássio; na presen- ça de cloreto de magnésio; uma base adequada, como trietilamina, e similares; em um solvente adequado, como acetato de etila, THF ou uma mistura dos mesmos; para produzir um composto da fórmula (XV), onde R" é etila.

[0193] Um composto disponível comercialmente ou sinteticamente acessível da fórmula (XV), onde Ri é haloalquila C14, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída com um ou dois halos, ou alquila C1-4; reage com N,N-dimetilformamida dimetil acetal ou ortoformiato de trietila; pu- ro ou em um solvente adequado, como anidrido acético; a temperatu- ras na faixa de temperatura ambiente ou a 135 ºC. Em seguida, a mis- tura resultante é reagida com hidrazina disponível comercialmente ou sinteticamente acessível da fórmula RINHNH>, onde R" é alquila C1-a ou cicloalquila C3.6; em um solvente adequado como etanol, e simila- res; para produzir os intermediários de pirazol que são subsequente- mente saponificados sob as condições anteriormente descritas para produzir compostos regioisoméricos da fórmula (XVla) e da fórmula (XVIb). Sabe-se que, dependendo das condições de saponificação e do método de purificação, são obtidos os compostos resultantes das fórmulas (XVla) e (XVIb), que podem ser sais metálicos. ESQUEMA 9 GG o SM o. Rº e O AAA “DD. oa Ss Pro, or Ia) Rice Cor + CG (si: “Ú 1. 312) Cictoaci ão. E DIB x, 2. Saponificação PS NÇÃA RO (XVIIIb) DOXb) o Rm Neg NH? õs RÁETS ” ss | om Ds O Sa oEt (XX) Kai

[0194] De acordo com o ESQUEMA 9, um composto disponível comercialmente ou sinteticamente acessível de fórmula (XVlla), onde R" é Me; é dissolvido em um solvente adequado, como acetonitrila (ACN) e similares; e reage com um reagente de aminação, como O- (2, 4-dinitrofenil)hidroxilamina; a uma temperatura de 40 ºC; durante um período de 18 h; para produzir um composto de piridínio da fórmula (XViIlla).

[0195] Em um método alternativo, compostos disponíveis comerci-

almente ou sinteticamente acessíveis das fórmulas (XVIlIb) e (XVilc), em que R”" é alquila C1-4; são dissolvidos em um solvente, como diclo- rometano (DCM) e similares; e reagem com um reagente de aminação (formado pelo tratamento de (E)-N-((mesitilsulfonil)óxi)acetimidato; com um ácido como ácido perclórico, e similares); em um solvente adequado, como dioxano, água ou uma mistura dos mesmos; a uma temperatura na faixa de O ºC até a temperatura ambiente; para forne- cer os sais de aminopirazínio e aminopiridazínio correspondentes das fórmulas (XVIIIb) e (XVillc. Os compostos das fórmulas (XVIlla), (XVIIIb) e (XVlllc) sofrem uma cicloadição [3+2]; na presença de um alquinoato da fórmula (XIX), onde R' é alquila C14 ou cicloalquila C3-6; uma base adequada, como K2CO;, e similares; em um solvente, como DMF. A saponificação subsequente da porção éster para o ácido cor- respondente é alcançada empregando-se condições conhecidas pelo versado na técnica. Por exemplo, com o uso de uma base adequada, como NaOH, LiOH, KOH e similares, de preferência, LIOH; em um sol- vente adequado, como água, THF, MeOH ou uma mistura dos mes- mos; a uma temperatura de cerca 60 ºC; durante um período de cerca de 24 h; para fornecer os compostos das fórmulas (XXa), (XXb) e (XXc), em que M é potássio, Na ou Li, de preferência potássio. ESQUEMA 10 ADD Aquiação — Do NÉ No Saponificação Wo NÃ ; No NaN NaN NaN

[0196] De acordo com o ESQUEMA 10, a alquilação do 5-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-carboxilato de metila com um agente al- quilante adequado, como iodeto de metila (Mel); uma base adequada, como NaH, e similares; em um solvente adequado, como THF, e simi- lares; fornece 5,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-carboxilato de metila. A hidrólise subsequente de 5,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- dino-4-carboxilato de metila é obtida empregando-se as condições an-

teriormente descritas, para fornecer 5,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi- dino-4-carboxilato de potássio. ESQUEMA 11 ES Reação de Stile NOS 1. Oxidação PR NSFR IE - Aê 2, Hidrólise À no " Avé No

[0197] De acordo com o ESQUEMA 11, a reação de 4-cloro-1,6- dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina em uma reação de acoplamento cruzado de Stille com um alquil estanano, como tributil(1-etoxivinil) es- tanano; um catalisador de paládio, como dicloreto de bis(trifenilfosfino) paládio (11) (PA(PPh3)2Cl2), e similares; em solvente adequado, como DMF, e similares; a uma temperatura de 60 ºC; durante um período de 16 h; fornece 4-(1-etoxivinil)-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina. À oxidação de 4-(1-etoxivinil)-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina empregando condições de oxidação, como periodato de sódio; per- manganato de potássio; em um solvente adequado, como 1,4-dioxano, e similares; a uma temperatura ao redor da temperatura ambiente; du- rante um período de 18 horas; e neutralizada com solução aquosa de carbonato de potássio; fornece uma mistura de 1,6-dimetil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidino-4-carboxilato de etila e ácido 1,6-dimetil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidino-4-carboxílico (WO 2015/025026; página 96). ESQUEMA 12

KO O JOS Ia Ole aee É = .

2. Saponificação| Rn XIb)

[0198] De acordo com o ESQUEMA 12, ácido 6,6-dimetilmorfolino- 3-carboxílico é preparado em duas etapas a partir de 6,6-dimetilmor- folino-3,4-dicarboxilato de 4-(terc-butil) 3-metila. Em uma primeira eta-

pa, a desproteção do grupo BOC é realizada de acordo com procedi- mentos conhecidos pelo versado na técnica e empregando metodolo- gias estabelecidas, como aquelas descritas em T.

W.

Greene e P.

G. M.

Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3º ed., John Wiley & Sons, 1999, páginas 518 a 525. Por exemplo, a desproteção sob condições ácidas, como com ácido trifluoroacético (TFA)/CH2CI>, HCI/dioxano, e similares, à temperatura ambiente durante um período de 2 h.

A hidrólise subsequente in situ, com base adequada, como NaOH e similares, em um solvente, como MeOH/água, fornece ácido 6,6-dimetilmorfolino-3-carboxílico.

A diazotização do ácido 6,6-dimetil- morfolino-3-carboxílico é obtida empregando-se nitrito de sódio; em água; sob condições ácidas, como com HCl conc; a temperaturas na faixa de O ºC até a temperatura ambiente; durante um período de 16 h.

O ácido nitroso resultante é tratado com anidrido trifluoroacético (TFAA) em um solvente adequado, como acetonitrila (ACN) e simila- res; à temperatura ambiente; durante um período de 2 h; para fornecer 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-[1,2,3]oxadiazolo[4,3-c][1,4]oxazin-8-io-3- olato (Referência: Nikitenko, A.A., et al.

Org.

Process Res.

Dev., 2006, (4), pp 712-716) 6,6-Dimetil-6,7-di-hidro-4H-[1,2,3]oxadiazolo[4,3- c][1 ,4Joxazin-8-io-3-0lato é submetido a uma reação de cicloadição [3+2] com um alquinoato da fórmula (XIX), onde R' é alquila C14; em um solvente adequado, como xileno, e similares; a uma temperatura de cerca de 140 ºC; por um período de 2 horas.

A saponificação sub- sequente dos dois ésteres regioisoméricos resultantes aos ácidos cor- respondentes é obtida empregando-se as condições anteriormente descritas.

Por exemplo, empregando uma base adequada como Na- OH, LiOH, KOH e similares; em um solvente adequado, como água, THF, MeOH ou uma mistura dos mesmos; a uma temperatura de cer- ca 60 ºC; durante um período de cerca de 24 h; para fornecer os com- postos das fórmulas (XXla) e (XXlIb), onde M é K, Na ou Li.

ESQUEMA 13 Rº x 1. Alquilação eo. nte ” eohnáma EIOC” “NHXHCl > proteção com Boc Eto.c AA ' o Rº " XI) (XXI) IS RR d OEt o o pe EDU CV) E. (XIV)

[0199] De acordo com o ESQUEMA 13, um composto cetoéster da fórmula (XXV), onde PG é um grupo protetor adequado, como BOC (terc-butiloxicarbonila), e R' é alquila Ci, é preparado a partir de um composto comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da fórmula (XXIV). Por exemplo, um composto da Fórmula (XXIV), onde PG é BOC, é convertido no composto (XXV), por tratamento com uma base forte como LHMDS, em um solvente adequado como THF, e si- milares, a uma temperatura de cerca de -78 ºC; durante 30 minutos, seguido por tratamento com cianoformiato de etila a -78 ºC, durante um período de cerca de 2 horas.

[0200] Em um método alternativo, um composto da fórmula (XXIII) é preparado em duas etapas a partir de um composto da fórmula (XXII), onde R' é alquila C1.1. Em uma primeira etapa, um composto da fórmula (XXII) é alquilado com 4-bromobutanoato de etila; empregando iodeto de potássio; e uma base adequada, como fosfato de potássio dibásico. Em uma segunda etapa, a proteção com BOC empregando metodologias estabelecidas, como aquelas descritas em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",3º ed., John Wiley & Sons, 1999, páginas 518-525, fornece um composto da fórmu- la (XXIII). A ciclização sob condições de condensação de Dieckmann de um composto da Fórmula (XXIII) com o uso de uma base adequa- da, como LiHMDS ou terc-butóxido de potássio; em um solvente ade-

quado, como tetra-hidrofurano, e similares; a temperaturas entre -40 ºC e 20 ºC; fornece um cetoéster da fórmula (XXV).

[0201] De maneira similar, cloridrato de L-alaninato de etila é alqui- lado por tratamento com bromobutanoato e iodeto de potássio na pre- sença de uma base adequada, como fosfato de potássio dibásico, em um solvente adequado, como DMF. A porção amina é protegida com um grupo protetor carbamato, como terc-butiloxicarbonila (BOC). À ciclização do diéster ocorre sob as condições de condensação de Di- eckmann conhecidas pelo versado na técnica. Por exemplo, (S)-4- ((terc-butoxicarbonil)(1-etóxi-1-oxopropan-2-il)amino)butanoato de etila é tratado com bis(trimetilsilil)amida de lítio (LIHMDS) a uma faixa de temperatura adequada como entre -40 ºC e 20 ºC para fornecer (2 S)- 2-metil-3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato.de 1-(terc-butil) 4-etila. ESQUEMA 14 Rº Rº HN-NH, O” PANTE, DIEA NA N-PS Rº TT" RN | DCM “ATO

DON Õ TIO o (XXVIa) (XXVIla) Eta Ra HN-NH, R Rº nO” PhNTf2, DIEA O” RN | DCM RN

Ô TIO (XXVIb) (XXVIIb)

[0202] De acordo com o ESQUEMA 14, um composto disponível comercialmente ou sinteticamente acessível da fórmula (XXV), onde R' é H, e PG é BOC (terc-butiloxicarbonila) reage com um composto de hidrazina disponível comercialmente ou sinteticamente acessível de fórmula RºNHNH,>, onde Rº é alquila C1.4, em ACOH, a uma temperatu- ra de cerca de 80 ºC, para produzir um composto de pirazolona da fórmula (XXVla), em que Rº é alquila C14. Um composto disponível comercialmente ou sinteticamente acessível da fórmula (XXV), onde

R' é alguila Cia e PG é BOC (terc-butiloxicarbonila), reage com um composto de hidrazina disponível comercialmente ou sinteticamente acessível da fórmula RººNHNH>2, ou com um sal do mesmo, em que R*º é alquila C1-4, cicloalquila Ca. ou fenila, em um solvente adequado, como tolueno ou etanol, com uma base adequada, como N,N-di- isopropiletilamina (base de Húnig ou DIEA), a uma temperatura entre 80 e 110 ºC, para fornecer um composto de pirazolona da fórmula (XXVIb), onde R*º é alquila C14, cicloalquila Ca-.6 ou fenila.

[0203] A derivação de compostos de pirazolona das fórmulas (XXVla) e (XXVlb) com um grupo de saída à base de sulfonato, como trifluorometanossulfonila (triflato), é obtida mediante reação com um agente de triflação, como anidrido trifluorometanossulfônico (Tf2O); uma base como trietilamina (TEA), piridina, N-etildi-isopropilamina (DIEA, DIPEA) e similares; em solvente adequado, como DCM, e simi- lares; Agentes de triflação mais brandos, como N-fenilbis(trifluorome- tanossulfonimida) (TfaNPh), uma base como TEA, DIEA e similares, em um solvente adequado como DCM, e similares; são usados para uma melhor seletividade, para fornecer os compostos das fórmulas (XXVIla) e (XXVIIb).

[0204] De maneira similar, um composto da fórmula (XXV), onde PG é BOC, reage com hidrato de hidrazina, para fornecer 7-metil-3- 0x0-1,2,3,4,5,7-hexa-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B-carboxilato — de terc-butila. 7-Metil-3-0x0-1,2,3,4,5,7-hexa-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piri- dino-6-carboxilato de terc-butila reage com um agente de triflação, conforme anteriormente descrito, para fornecer 7-metil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila.

ESQUEMA 15 O, ES EX Aço Acoplamento ão Rn Z de Ullman RR? (XXVIII) (XXX)

[0205] De acordo com o ESQUEMA 15, o deslocamento por rea- ção de Ullmann mediado por cobre de um composto de haleto de arila opcionalmente substituído da Fórmula (XXVIII), onde Rí é independen- temente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C1-4, ha- loalquila C1-4 e O-alquila C1-4; HAL é | ou Br; e Z é CH ou N, sendo que apenas um Z pode ser N; com um nucleófilo contendo nitrogênio, co- mo uma heteroarila de 5 membros contendo 2 ou 3 membros nitroge- nados da fórmula (XXIX), onde Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C14, haloalqguila Cia e O- alquila C1-4; na presença de um catalisador de cobre, como pó de co- bre, iodeto de cobre (|) e similares; uma base inorgânica, como carbo- nato de césio, carbonato de potássio, K3PO., e similares; um ligante de amina bidentado auxiliar, como trans-N N"-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina; em um solvente inerte com alto ponto de ebulição, como ni- trobenzeno, tolueno, xileno, N-metilpirrolidona (NMP), dimetilformami- da (DMF), e similares, a temperaturas na faixa de 100 a 200 ºC; Em- pregando aquecimento convencional ou por micro-ondas; produz um composto da fórmula (XXX). Por exemplo, o ácido 3-iodobenzoico rea- ge com 3-(trifluorometil)pirazol, uma base como carbonato de césio, um catalisador de cobre, como Cul, um ligante como trans-N,N'- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina, em um solvente adequado como DMF, a temperaturas na faixa de 100 a 140 ºC, sob irradiação de mi- cro-ondas, para fornecer ácido 3-[3-(trifluorometil )pirazol-1-il]benzoico.

ESQUEMA 16

R o o (E)

AAA A “0000 : po00

[0206] De acordo com o ESQUEMA 16, um composto da Fórmula (XXX), sendo que Z é CH, e HET' é 1,2,4-triazol-4-ila, é preparado em duas etapas a partir de um composto da fórmula (XXXI), em que Rí é halo, alquila C14, haloalquila C14 ou O-alquila Ci. Em uma primeira etapa, um composto da fórmula (XXXI), onde R* é halo, alquila Ci, haloalquila C14 ou O-alquila C1-4, reage com diformil-hidrazina, na pre- sença de cloreto de trimetilsilila como um ácido de Lewis, trietilamina, em um solvente adequado como piridina, a uma temperatura de cerca de 100 ºC, durante um período de cerca de 16 h, para fornecer o in- termediário 1,2 ,4-triazol-4-ila; em uma segunda etapa, a saponificação é alcançada de acordo com condições conhecidas pelo versado na técnica, ou conforme foi descrito anteriormente. ESQUEMA 17 O Cianação CO CO

HAL CN COH SS 1. Oxidação (XXXI) CO 2.0oação — Í N. HAL o o CS Cianação &r o & o | FO | cor

[0207] De acordo com o ESQUEMA 17, 1-óxido de 5,8-di-hidro- 6H-pirano[3,4-b]piridina é preparado por oxidação de 5,8-di-hidro-6H- pirano[3,4-b]piridina (preparada de acordo com procedimentos descri- tos em Tetrahedron, 45(19), 6211-20; 1989) empregando condições conhecidas pelo versado na técnica. Por exemplo, a 5,8-di-hidro-6H- pirano[3,4-b]piridina é reage com um agente oxidante, como ácido me-

ta-cloroperoxibenzoico (nCPBA), em um solvente adequado como DCM, a uma temperatura na faixa de 0 ºC a 25 ºC para fornecer 1- óxido de 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina. A halogenação que em- prega um agente de cloração, como POCI;z, e similares, em um solven- te adequado, como clorofórmio, e similares, a temperaturas na faixa de 70 a 90 ºC, para produzir uma mistura de compostos das fórmulas (XXXII) e (XXXIII), em que HAL é CI. A cianação catalisada por paládio de compostos de haleto de (hetero)arila da fórmula (XXXII) e (XXXIII) é obtida empregando-se cianeto de zinco como o nucleófilo, zinco, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroce- no, em um solvente adequado, a uma temperatura de cerca de 90 “ºC, durante um período de 4 dias, para fornecer 5,8-di-hidro-6H-pirano [3,4-b]piridino-4-carbonitrila e 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2- carbonitrila. A hidrólise de 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-4-car- bonitrila empregando uma base adequada, como NaOH, LiOH e simi- lares; em um solvente adequado, como água, THF, MeOH, etanol (EtOH), ou uma mistura dos mesmos; à temperatura ambiente; duran- te um período de cerca de 16 horas; fornece ácido 5,8-di-hidro-6H- pirano[3,4-b]piridino-4-carboxílico. A hidrólise de 5,8-di-hidro-6H-pirano [3,4-b]piridino-2-carbonitrila, empregando condições similares anteri- ormente descritas, fornece 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2-car- boxamida, que é subsequentemente tratada com LiOH, em THF para fornecer ácido 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2-carboxílico.

[0208] O ácido 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridino-5-carboxílico é preparado de acordo com os métodos anteriormente descritos, come- çando a partir de 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridina.

ESQUEMA 18

NO O O TOO Rº R (XXVI la) (XXXVIa) CXXVI Ia) ou Acoplamento ou Desproteção ou Rº Rº R IO O eo né Ro Rn (XVI) (XXXVI b) (XXXVIIb)

[0209] De acordo com o ESQUEMA 18, um composto da fórmula (XXVlla), onde Rº é alquila C14 e PG é BOC; reage em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal para produzir um composto da fórmula (XXXVla), onde PG é BOC, e Rº é cicloalquila Ca, 5- metiltiofen-2-ila, 5-(trifluorometil)tiofen-2-ila, 1H-indol-2-ila, 1-metil-1H- indol-2-ilfenila ou fenila substituída com um ou dois membros indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em: halo ou O-halo- alquila C1-4; por exemplo, um composto da fórmula (XXVIla), em que Rº é alquila C1.4 e PG é BOC; reage com um ácido borônico ou éster de boronato de alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila adequadamen- te substituído, disponível comercialmente ou sinteticamente acessível, e similares, na presença de um catalisador de paládio como [1,1"- bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11) (PdCl2(dtbpf)), tetra- quis(trifenilfosfino)paládio(0) (Pd(PPh3)4), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferro- cenoldicloropaládio (11) (PdCl2 (dppf)), dicloreto de paládio(ll)bis (trife- nilfosfino) (PA(PPh3)2Cl2), pré-catalisador XPhos-Pd-G2 (cloro(2-dici- clo-hexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropil-1,1"-bifenil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)] paládio (11)) e similares, uma base aquosa como de K3POa, Na2CO;, Na2CO;3, Cs2C0O;3 e similares, em um solvente adequado como 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, DMF, água ou uma mistura dos mesmos, a uma temperatura na faixa de 60 a 180 ºC, empregando aquecimento convencional ou por micro-ondas, durante um período de cerca de 30 minutos a 16 horas, para fornecer um composto da fórmula (XXXVIa). De maneira similar, um composto da fórmula (XXVIIb), em que R' e R%º são como definidos na reivindicação 28, reage com ácido borônico ou éster de boronato de alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila dispo- nível comercialmente ou sinteticamente acessível, e similares, em um acoplamento cruzado mediado por metal, conforme anteriormente descrito, para fornecer um composto da fórmula (XXXVIb), em que R%º é como definido na Reivindicação 28.

[0210] A clivagem do grupo protetor BOC em um composto da fórmula (XXXVla) ou (XXXVIb) é obtida de acordo com procedimentos conhecidos pelo versado na técnica e empregando metodologias esta- belecidas, como aquelas descritas em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3º ed., John Wiley & Sons, 1999, páginas 518 a 525. Por exemplo, sob condições ácidas como TFA/CH2Cl2, HCI/dioxano, e similares, fornece compostos da fórmula (XXXVIla) e (XXXVIIb). ESQUEMA 19 o OA ATO" NO"

TIO TIO TIO CXVI la) (XXXIXa) (XLa) ou Desproteção ou Acoplamento ou Rº R Ro IO IO" IO

TÊO TIO TO (XXVIlb) (XXXIXb) (XLb)

[0211] De acordo com o ESQUEMA 19, a clivagem do grupo pro- tetor BOC nos compostos das fórmulas (XXVIla) e (XXVIIb) de acordo com os métodos anteriormente descritos, fornece compostos das fór- mulas (XXXIXa) e (XXXIXb). Um composto da fórmula (XLa), em que

Rº é alguila C1.4; e R? é quinolina; é preparado por técnicas de forma- ção de ligação amida convencionais como reações de acoplamento que são bem conhecidas pelos versados na técnica (como HATU (3- óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio), BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-ilóxi- tris(dimetilamino)fosfônio) ou conversão do ácido em um cloreto de ácido). Por exemplo, a reação de um composto da fórmula (XXXIXa) em que Rº é alquila C1.4 ou fenila; com um ácido carboxílico de arila ou heteroarila adequadamente substituído, comercialmente disponível ou sinteticamente acessível (de acordo com os esquemas acima), onde o ácido é ativado com um reagente ativador adequado, por exemplo, uma carbodi-imida, como N N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) ou 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)|carbodi-imida (EDC, EDAC ou EDCI) opci- onalmente na presença de hidroxibenzotriazol (HOBt) e/ou de um ca- talisador, como 4-dimetilaminopiridina (DMAP); um sal de halotrisami- nofosfônio, como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris (dimeti- lamino)fosfônio (BOP), ou hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofos- fônio (PyBroPO); um sal de piridínio adequado como cloreto de 2- cloro-1-metil piridínio; ou outro agente de acoplamento adequado co- mo 3-óxido de hexafluorofosfato de N,N,N' N"-tetrametil-O-(1H-benzo- triazol-1-il)urônio (HBTU), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4 ,6-trioxatrifosforinano (T3PO) e similares.

Rea- ções de acoplamento são realizadas em um solvente adequado como DCM, THF, DMF e similares, opcionalmente na presença de uma ami- na terciária como N-metilmorfolina, N-etildi-isopropilamina (DIEA, DI- PEA) ou trietilamina (TEA) a uma temperatura na faixa de cerca de O ºC a temperatura ambiente, para fornecer o composto da fórmula (XLa). De modo similar, um composto (XXXIXb) reage da mesma ma- neira descrita acima para fornecer os compostos da fórmula (XLb).

ESQUEMA 20 Rº R' Rº O Alquilação O Desproteção e O R& R* Re XL) (XL) (XL)

[0212] De acordo com o ESQUEMA 20, um composto da fórmula (XLI), em que R' é alquila C14 e R*º é fenila substituída com um, dois ou três membros halo, é preparado reagindo 7-metil-3-(((trifluorometil) sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B-carboxilato de terc-butila em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal empregando as condições anteriormente descritas com um áci- do fenilborônico disponível comercialmente ou sinteticamente acessí- vel e adequadamente substituído. A alquilação de um composto da fórmula (XLI), com um agente alquilante adequado, como CD;3l, uma base adequada como NaH, e similares, em um solvente adequado, como THF, e similares, fornece um composto da fórmula (XLII), onde R*º é CD;z.

[0213] A difluorometilação de um composto da fórmula (XLI) é ob- tida empregando 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sódio, uma base ade- quada como NaH, em um solvente como DMF, e similares, para pro- duzir um composto da fórmula (XLII), onde R*º é CF2H.

[0214] A trifluorometilação de um composto da fórmula (XLI) é rea- lizada em duas etapas. Em uma primeira etapa, a reação com dibro- modifluorometano, em um solvente adequado como DMF, na presença de uma base adequada como NaH, a uma temperatura elevada, for- nece o intermediário 1-bromodifluorometilado. A reação subsequente com tetrafluoroborato de prata (|) em um solvente adequado como DCM, a temperaturas na faixa de 0 “ºC à temperatura ambiente, produz um composto da fórmula (XLII), em que R“º é CF3.

[0215] A clivagem do grupo protetor BOC, de acordo com os mé-

todos anteriormente descritos, fornece um composto da fórmula (XLII). ESQUEMA 21 Ri R R ROS “recmmens RIO seas IO TO Rn Rº QXXVIIb) (XLIV) (XL)

[0216] De acordo com o ESQUEMA 21, um composto da fórmula (XXVIIb) é acoplado em uma reação de acoplamento cruzado mediada por metal, conforme anteriormente descrito, com um ácido arilborônico de arila, alquila ou heteroarila adequadamente substituído, disponível comercialmente ou sinteticamente acessível, para produzir um com- posto da fórmula (XLIV), em que R%º e R%*º são conforme é descrito na reivindicação 28. A desproteção subsequente empregando os métodos anteriormente descritos fornece um composto da fórmula (XLIII). ESQUEMA 22 o FATO" Acoplamento com amida e Re Rº (XLV) (1) Rn Ro R AO Acoplamento com amida OO Rã Rº (XL) [ND]

[0217] De acordo com o ESQUEMA 22, os compostos da Fórmula (1) ou da Fórmula (II), em que R', R2?, R2º, Rô, R$, Rº e R$º são como definidos na reivindicação 1 e na reivindicação 28, são preparados a partir dos compostos da fórmula (XLV) ou (XLIII), de acordo com as técnicas convencionais de formação de ligação amida, como as rea- ções de acoplamento com um ácido carboxílico arila ou heteroarila adequadamente substituído, que estão descritos acima, ou por reação de cloretos de ácido de arila ou heteroarila adequadamente substituí- dos (conversão do ácido em um cloreto de ácido), empregando uma base como TEA (trietilamina) e similares, em um solvente adequado como DCM, THF, acetato de etila (EtOAc) e similares.

[0218] Um composto da Fórmula (II), onde R?º é uma fenila substi- tuída com um grupo funcional reativo como CH2CH2O-Ts, é fluorado com [*8F] fluoreto, uma base como K2CO3, em um solvente como ace- tonitrila/água, para fornecer um composto da Fórmula (II), onde Rº é fenila substituída com CH2CH2'F.

[0219] Um composto da Fórmula (II), onde R?º é um indo! substitu- ído com um grupo funcional reativo como CH2CH2O0-THP, é desprote- gido com HCI/MeOH, para fornecer o intermediário CH2CH2OH livre. À tosilação subsequente da porção OH empregando anidrido tolueno-p- sulfônico (Ts20), uma base como TEA (trietilamina), em um solvente adequado, fornece um composto tosilado que é subsequentemente fluorado com [*8F] fluoreto, conforme anteriormente descrito, para for- necer um composto da fórmula (II), onde R?º é um indol substituído com CH2CH2'*F.

[0220] Um composto da Fórmula (II), onde R?º é 1H-pirrolo[2,3- blpiridin-4-ila, é alquilado com fluoro-2-iodoetano; uma base adequa- da, como Cs2CO;3, K2CO;3, NaH e similares; em um solvente adequado, como N,N-dimetilformamida, e similares, para fornecer um composto da Fórmula (11), onde R?º é 1-(2-fluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ila. De maneira similar, um composto da Fórmula (ll), em que Rºº é 1H- indol-7-ila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila ou 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ila, é alquilado com Mel, NaH, em um solvente adequado como tetra- hidrofuano, N,N-dimetilformamida e similares, para fornecer os com- postos da Fórmula (II), em que R?º é 1-metil-1H-indol-7-ila, 1-metil-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ila, 1-metil-

1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ila, 1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, 2-metil- pirazolo[3,4-c]piridin-7-ila, 1-metilpirazolo[3,4-c]piridin-7-ila ou 3-metil- 1,3-benzoxazol-2-ona.

[0221] Um composto da Fórmula (II), em que R?º é 3-bromopira- zolo[1,5-a]piridin-4-ila, reage com trimetilboroxina, um catalisador ade- quado, como tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) e uma base adequada como carbonato de potássio, em um solvente adequado como N,N- dimetilformamida a 100 ºC para fornecer um composto da Fórmula (II), onde R?* é 3-metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-ila. ESQUEMA 23 no N&O NO, O À " Na “NHBoc R É Es Do a [342] E TFA, ELSSIHK O" mu — Piperidina OXLVI) MAS aa » É [AD

[0222] De acordo com o ESQUEMA 23, (S)-(1-oxopropan-2- il)carbamato de terc-butila e metil-hidrazina podem ser condensados em um solvente adequado, como THF, para produzir (S,E)-(1-(2-metil- hidrazinilideno)propan-2-il)carbamato de terc-butila. Um aldeído de ari- la disponível comercialmente ou sinteticamente acessível e adequa- damente substituído da fórmula (XLVI) é tratado com 2-(2-nitroetil)-1,3- dioxolano na presença de uma quantidade catalítica de base adequa- da, como piperidina; em um solvente adequado, como tolueno; a uma temperatura de 110 ºC para fornecer um composto da fórmula (XLVII), em que R?º e R*º são como definidos na Fórmula (II).

[0223] A formação do anel de pirazol é realizada através da ciclo- adição [3+2] de (S,E)-(1-(2-metil-hidrazinilideno)propan-2-il)carbamato de terc-butila e um composto da fórmula (XLVII) a uma temperatura de 40 ºC. A subsequente desproteção global e ciclização por tratamento com ácido trifluoroacético e trietilsilano a 55 ºC produz um composto da fórmula (XLIII).

[0224] Os compostos da Fórmula (1) (bem como os compostos da

Fórmula (11)) podem ser convertidos em seus sais correspondentes usando os métodos conhecidos por um versado na técnica. Por exem- plo, uma amina da Fórmula (1) (bem como compostos da Fórmula (II) é tratada com ácido trifluoroacético, HCI ou ácido cítrico em um solvente como Et20, CH2Cl2, THF, MeOH, clorofórmio ou isopropanol para for- necer a forma de sal correspondente. Alternativamente, sais de ácido trifluoro acético ou de ácido fórmico são obtidos como um resultado de condições de purificação por HPLC em fase reversa. As formas crista- linas dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmu- la (1) (bem como dos compostos da Fórmula (1I)) podem ser obtidas na forma cristalina por recristalização a partir de solventes polares (inclu- indo misturas de solventes polares e misturas aquosas de solventes polares) ou a partir de solventes não polares (incluindo misturas de solventes não polares).

[0225] Onde os compostos têm, de acordo com esta invenção, ao menos um centro quiral, os mesmos devem existir adicionalmente como enantiômeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, os mesmos devem existir adicionalmente como diaste- reômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção.

[0226] Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima descritos podem ser obtidos como formas únicas, como enanti- ômeros únicos, por síntese específica quanto à forma ou por resolu- ção. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem ser alternativamente obtidos como misturas de várias formas, como misturas racêmicas (1:1) ou não racêmicas (não 1:1). Nos casos em que são obtidas misturas racêmicas e não racêmicas de enantiô- meros, os enantiômeros únicos podem ser isolados com o uso de mé- todos de separação convencionais conhecidos por um versado na téc- nica, como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal dias-

tereomérico, derivatização em adutos diasteroméricos, biotransforma- ção ou transformação enzimática. Nos casos em que forem obtidas misturas regioisoméricas ou diastereoméricas, conforme aplicável, isômeros únicos podem ser separados com o uso de métodos conven- cionais como cromatografia ou cristalização.

[0227] Os exemplos específicos a seguir são fornecidos para ilus- trar adicionalmente a invenção e as várias modalidades preferenciais. Exemplos

[0228] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram se- guidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.

[0229] Exceto onde especificado em contrário, as misturas de rea- ção foram agitadas magneticamente à temperatura ambiente (ta) sob uma atmosfera de nitrogênio. Quando as soluções foram "secas", as mesmas foram geralmente submetidas à secagem com um agente se- cante como Na2SO. ou MgSO2.a. Nos casos em que as misturas, solu- ções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida. As reações sob condições de irradiação de micro-ondas foram executa- das em um instrumento Biotage Initiator ou CEM (Reator de Micro- ondas) Discover.

[0230] Para as reações conduzidas sob condições de fluxo contí- nuo, "escoadas através de um misturador LTF-VS" se refere ao uso de uma bomba "Chemyx Fusion 100 Touc Syringe Pump" que está em linha por meio da tubulação de PTFE de 1/16" a um misturador LTF- VS (Little Things Factory GmbH (http://www.ltf-gmbh.com)), exceto on- de indicado em contrário.

[0231] Cromatografia em gel de sílica de fase normal (FCC) foi re- alizada em gel de sílica (SiO2) usando cartuchos pré-empacotados.

[0232] A cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa preparatória (RP HPLC) foi realizada em: MÉTODO A. Um HPLC Agilent com uma coluna Xterra Prep RP18 (5 um, 30 x 100 ou 50 x 150 mm) ou uma coluna XBridge C18 OBD (5 um, 30 x 100 ou 50 x 150 mm) foi mantido em uma fase móvel de 5% de ACN em NH.OH 20 mM durante 2 minutos, em segui- da, em um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 15 minutos, e de- pois, mantido a 99% de ACN durante 5 minutos, com uma vazão de 40 ou 80 ml/min.

ou MÉTODO B. Um HPLC com equipamento Shimadzu Série LC-8A com uma coluna ODS-3 Inertsil (3 um, 30 x 100 mm, T = 45 ºC), foi mantido em fase móvel de 5% de ACN em H2O (ambos com 0,05% de TFA) durante 1 minuto, em seguida, em um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 6 minutos, e depois, mantido a 99% de ACN du- rante 3 minutos, com uma vazão de 80 ml/min.

ou MÉTODO C. Uma HPLC com equipamento Shimadzu Série LC-8A com uma coluna XBridge C18 OBD (5 um, 50 x 100 mm), fase móvel de 5% de ACN em H2O (ambos com 0,05% de TFA) foi mantida durante 1 minuto, então, um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 14 minutos, então, mantida a 99% de ACN durante 10 minutos, com uma vazão de 80 ml/min.

ou MÉTODO D. Um HPLC Gilson com uma coluna XBridge C18 (5 um, 100 x 50 mm) foi mantido em fase móvel de 5 a 99% de ACN em NH.OH a 20 mM ao longo de 10 minutos e, em seguida, man- tido a 99% de ACN durante 2 minutos, a uma vazão de 80 ml/min.

ou MÉTODO E: Uma HPLC ACCQ preparativa com uma colu-

na XBridge C18 OBD (5 um, 50 x 100 mm), fase móvel de 5% de ACN em H2O (ambas com TFA a 0,05%) foi mantida durante 1 minuto e, em seguida, em um gradiente de ACN de 5 a 95%, durante 12 minutos e, em seguida, mantida em ACN a 99% durante 2 minutos, com uma va- zão de 80 ml/min.

[0233] A cromatografia líquida de alta eficiência preparativa super- crítica (SFC) foi realizada em um sistema SFC preparativo Jasco, em um sistema APS 1010 da Berger instruments ou em um SFC-PICLAB- PREP 200 (PIC SOLUTION, Avignon, França). As separações foram realizadas a 100 a 150 bar com uma vazão variando entre 40 e 60 ml/min. A coluna foi aquecida entre 35 e 40 ºC.

[0234] Espectros de massa (MS, "mass spectra") foram obtidos em um equipamento Agilent série 1100 MSD, com o uso de ionização por electrospray (ESI) em modo positivo, exceto onde indicado em contrário. A massa calculada (calc.) corresponde à massa exata.

[0235] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. Definições para mul- tiplicidade são as seguintes: s = singleto, d = dubleto, t= tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br = largo. Será entendido que para compos- tos compreendendo um próton cambiável, o referido próton pode ou não ser visível em um espectro de RMN dependendo da escolha do solvente usado para executar o espectro de RMN e a concentração do composto na solução.

[0236] Os nomes químicos foram gerados usando o software ChembDraw Ultra 17.1 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA, USA) ou OEMetaChem V1.4.0.4 (Open Eye).

[0237] Os compostos designados como R* ou S* são compostos enantiopuros, em que a configuração absoluta não foi determinada.

Intermediário 1: 2-Metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c]piridina.

SO —=

[0238] Etapa A: 2-Metil-3-0x0-1,4,5,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c]piri- dino-6-carboxilato de ferc-butila. A uma mistura de 4-etil-3-oxopiperi- dino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila (8,89 g, 32,8 mmol) em ácido acético (100 ml) foi adicionada metil-hidrazina (2,6 ml, 49,7 mmol, 0,88 g/ml) e a reação foi agitada a 80 ºC durante 1 hora. A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação em cromato- grafia em coluna (FCC, gel de sílica (SiO2), eluindo com acetato de etila (EtOAc):metanol (MeOH) (10:1) produziu o composto do título (8,11 g, 32,0 mmol, 97%) como uma espuma amarela. EM (ESI): mas- sa calculada para C1i2H9N3O;3, 253,1; m/z encontrada, 254,2 [M+H]*.

[0239] Etapa B: 2-Metil-3-(trifluorometilsulfonilóxi)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 2- metil-3-0x0-1,4,5,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (8,70 g, 34,3 mmol) em diclorometano (100 ml) adicionou-se N, N-di-isopropiletilamina (DIEA/DIPEA) (6,55 ml, 37,9 mmol, 0,747 g/ml) e N-fenil bis(trifluorometanossulfonimida) (13,5 g, 37,8 mmol). À mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente (ta) durante 8 he concentrada sob pressão reduzida. A purificação em cromatografia em coluna (FCC, gel de sílica (SiO2), eluindo com heptano:acetato de etila (6:1— 4:1) produziu o composto do título (9,55 g, 24,8 mmol, 72%) como um óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C1i3H18F3N3O5sS, 385,1; m/z encontrada 330,0 [M+2H-f(Bu]*.

[0240] Etapa C: 2-Metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piri- dino-6-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 2-metil-3-(trifluoro- metilsulfonilóxi)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3, 4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (2,14 g, 5,55 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) adicionou-se ácido fenilborônico (940 mg, 7,71 mmol), carbonato de sódio aquoso (2 M, 8,3 ml, 16,6 mmol) e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (320 mg, 0,277 mmol). A mistura de reação foi agitada a 65 ºC durante 18 h sob argônio e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi ressus- penso em acetato de etila (EtOAc) (50 ml), lavado com hidróxido de sódio 1 M (2 x 60 ml), salmoura (1 x 90 ml, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com hepta- no:acetato de etila (4:1) para produzir o composto do título (1,51 9, 4,42 mmol, 86%) como um pó amarelo. MS (ESI): massa calculada para CigH23N3O>2, 313,2; m/z encontrada, 314,2 [M+H]*. RMN * H (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,57 — 7,39 (m, 5H), 4,44 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,55 — 2,43 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

[0241] Etapa D: 2-Metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c] pi- ridina. A uma mistura de 2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridino-6-carboxilato de terc-butila (6,41 g, 20,5 mmol) em diclorome- tano (65 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (TFA) (15,5 ml, 203 mmol, 1,49 g/ml) a 0 ºC e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi vertida em carbonato de sódio saturado (250 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 ml). A camada or- gânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada para produ- zir o composto do título (4,00 g, 18,8 mmol, 91%) como um pó ama- relo. MS (ESI): massa calculada para Ci3H15N3, 213,1; m/z = 214,3 [M+H]*. RMN * H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,53 — 7,48 (m, 2H), 7,44 — 7,39 (m, 3H), 3,74 — 3,69 (m, 5H), 3,35 — 3,27 (m, 1H), 2,83 (tl, J = 5,7 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H).

Intermediário 2: 3-Ciclopropil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo 3 4-c]piridina. Na YO '

[0242] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando ácido ciclopropilborônico ao invés do ácido fenilborônico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para CioH15N;, 177,1; m/z encontrada, 178,1 [M+H]*. Intermediário 3: 2-Metil-3-(5-metiltiofen-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pira- zolo[3 4-c]piridina.

N AN = NH

LS

[0243] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metiltiofen-2-il)-1,3,2- dioxaborolano ao invés do ácido fenilborônico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C1i2H1sN;3S, 233,1; m/z encontrada, 234,1 [M+H]". Intermediário 4: 3-(3-Fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo 3, 4-c]piridina. No a

F

[0244] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando ácido 3-fluorofenilborônico ao invés do ácido fenilborônico na Etapa C. MS (ESI) massa calculada para C13H1a4FN;, 231,1; m/z encontrada, 232,1 [M+H]*.

Intermediário —5: 3-(3,5-Difluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3, 4-c]piridina.

N —N = NH

FE E

[0245] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando ácido 3,5-difluorofenilborônico ao invés do ácido fenilborônico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C13H13F2N;3, 249,1; m/z encontrada, 250,1 [M+H]*. Intermediário 6: 2-Etil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c] piri- dina.

N Ps '

[0246] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando cloridrato de etil-hidrazina ao invés de metil- hidrazina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para Ci3H2:N3O;, 267,2; m/z encontrada, 268,2 [M+H]*. Intermediário 7: 2,7-Dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. Na TfO

[0247] Etapa A: 4-Etil 2-metil-3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butila). A uma solução resfriada (-78 ºC) de 2-metil-3-oxopi- peridino-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 23,4 mmol) em tetra-hidro- furano (THF) (35 ml), adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 28,1 ml, 28,1 mmol) por gotejamento durante um período de minutos. A agitação foi mantida a -78 ºC durante 30 minutos e, em seguida, uma solução de cianoformiato de etila (3,0 ml, 30,4 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada por gotejamento a -78 ºC durante um perí- odo de 10 minutos. A mistura de reação foi deixada em agitação a-78 ºC durante 2 h e, então, bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de NH.CI. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml), o material orgânico combinado foi seco com Na2SO. e concentra- do a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2; 0 a 30% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como um óleo (3,5 g, 52% de rendimento). RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 4,26 — 4,10 (m, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,34 — 2,14 (m, 2H), 1,47 (d, J = 27,0 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36 (s, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (tl J =7,1 Hz, 3H).

[0248] Etapa B: 2,7-Dimetil-3-0x0-1,2,3,4,5,7-hexa-hidro-6H-pira- zolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. A uma solução de [4-etil 2-metil-3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butila) (3,5 g, 12,1 mmol) em tolueno (40,0 ml) foi adicionada metil-hidrazina (0,96 ml, 18,1 mmol). A mistura de reação foi refluxada a 110 ºC durante 3 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo. A purificação (FCC, SiO2; 0 a 10% de DCM-MeOH) produziu o composto do título como um óleo (2,7 g, 83% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para Ci3H21N303, 267,2; m/z encontrada, 268,1 [M+H]*.

[0249] Etapa C: -2,7-Dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 2,7-dimetil-3-0x0-1,2,3,4,5,7-hexa-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (2,7 g, 10,1 mmol) em diclorome- tano (45,0 ml) adicionou-se di-isopropiletilamina (1,9 ml, 11,14 mmol) seguido de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil) metanossul- fonamida (4,0 g, 11,1 mmol). A reação resultante foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 5 hora e concentrada a vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (SiO; O a 20% de hexanos- EtOAc) para produzir o composto do título como um óleo (3,8 g, 86% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CiaH20oF3N3O5sS, 399,1; m/z encontrada, 344,0 [M+2H-'Bu]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5,23 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,85 (s, 1H), 2,47 (dtd, J = 30,7, 15,4, 4,0 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Intermediário 8: 2,7-Dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila. SO" TfO Método A:

[0250] A purificação de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico, Intermediário 7 (8,1 g, 18,5 mmol) por cromatografia CFS quiral (fase estacionária: Whelk-O1 (S, S) 5 um 250*21,2 mm, fase móvel: 90% de CO>2, 10% de iPrOH) produziu 3,6 g do composto do título. [a]ººp = +100,3 (c = 1,0, MeOH). MS (ESI): massa calculada para CiaH20oF3N3O5S, 399,1; m/z encontrada, 344,0 [M+2H-Bu]*. RMN '*H (500 MHz, CDCI3) 5 5,23 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,85 (s, 1H), 2,47 (dtd, J = 30,7, 15,4, 4,0 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Método B:

[0251] Etapa A: (S)-4-((1-etóxi-1-oxopropan-2-il)amino)butanoato de etila. Em um reator de 50 |, foram adicionados DMF (21 1, 6 V), clo- ridrato de L-alaninato de etila (6,13 kg, 2,0 eq. 90% p/p), K2HPO. (10,94 kg, 3,5 eq.) e KI (2,98 kg, 1,0 eq.) sucessivamente, de 20 a 30 ºC. A mistura resultante foi aquecida a 50-55 ºC e mantida a essa temperatura durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de 4- bromobutanoato de etila (3,50 kg, 1,0 eq.) em dimetilformamida (DMF)

(7 |, 2 V) foi adicionada por gotejamento ao longo de 1 hora mantendo a temperatura a 50 a 55 ºC. A mistura foi agitada a 50 a 55 ºC durante 3 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi resfriada até 20 a 30 ºC e transferida para outro reator seguido pela adição de água (87,5 |, 25 V). A mistura resultante foi extraída com éter terc- butilmetílico (MTBE) (17,5 L x 4). A fase orgânica foi coletada e lavada com salmoura (17,5 L). A fase orgânica foi combinada com as fases orgânicas de outros dois lotes (lote de 1,00 kg e lote de 2,50 kg). Em seguida, a solução foi concentrada sob vácuo a 40-45 ºC para fornecer 6,8 kg do composto do título como um óleo amarelo-claro (ensaio de 94% p/p por Q-RMN) no rendimento de 82,2%. RMN !H (CDCla, 300 MHz) à 4,264,12 (m, 3H), 4,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,35 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dt, J = 11,4, 7,0 Hz, 1H), 2,55 (dt, J = 11,4,7,1 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,84 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,36—1,17 (m, 9H).

[0252] Etapa B: (S)-4-((terc-Butoxicarbonil)(1-etóxi-1-0xopropan-2- i>amino)butanoato de etila. Em um reator de 20 L foram adicionados (S)-4-((1-etóxi-1-oxopropan-2-il) amino)butanoato de etila bruto (3,5 kg, 1,0 eq.), tetra-hidrofurano (THF) (10 L, 3 V) e dicarbonato de di- terc-butila (3,5 kg, 1,05 eq.) de 20-30 ºC. A mistura resultante foi aquecida até 55-60 ºC e mantida nessa temperatura durante 3 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 40-45 ºC para fornecer 5624 g do composto do título como um óleo amarelo com pureza de 87,2% (CG) e 99,1% de ee. O precipitado bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. RMN 'H (500 MHz, CDCI3): 5 4,43—-3,92 (m, 5H), 3,53—3,31 (m, 1H), 3,24—-3,03 (m, 1H), 2,47—2,28 (m, 2H), 1,98—1,87 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,51—1,40 (m, 11H), 1,33—1,22 (m, 7H).

[0253] Etapa C: (28)-2-metil-3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 4-etila. Em um frasco de quatro gargalos de 10 | foram adicionados (S)-4-((terc-butoxicarbonil)(1-etóxi-1-0xopropan-2-

il)>amino)butanoato de etila bruto (450 g, 87% puro, 1,9 mol, 1,0 eq.) e THF (2,25 L, 5 V) a 20-30 ºC. Após a mistura ser resfriada até -40 ºC a -30 ºC, bis(trimetilsilil)amida de lítio (LIHMDS) (1 M em THF, 2,9 L, 2,9 mol, 1,5 eq.) foi adicionada por gotejamento enquanto se mantinha a temperatura de -40 ºC a -30 ºC. A mistura de reação resultante foi aquecida até 10-20 ºC e mantida nesta temperatura durante 1 hora. Após o término da reação, a mistura de reação foi combinada com ou- tros dois lotes, e então, vertida em ácido cítrico aquoso (408,6 g em 2250 ml de H2O, 2,9 mol, 1,5 eq.). Após a separação de fases, a ca- mada aquosa foi re-extraída com MTBE (12 |, 10 V), as camadas or- gânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com salmoura (9 | x 2). A camada orgânica foi seca com Na2SO. e, em seguida, con- centrada em vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 20/1) para produzir o composto do título (1100 g) com 99% de pureza com rendimento de 70% em duas etapas. RMN 'H (500 MHz, CDCI3) 5 4,26 — 4,10 (m, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,34 — 2,14 (m, 2H), 1,47 (d, J = 27,0 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36 (s, 1H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[0254] Etapa D: (78)-2,7-Dimetil-3-0x0-2,3,3a 4,5,7-hexa-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. Em um frasco de quatro gargalos de 10 | foram adicionados sulfato de metil-hidrazina (360 g, 2,5 mol, 1,5 eq.), EtOH (5 1, 10,6 V) e DIEA (399 ml, 2,4 mol, 1,45 eq.) a 20-30 ºC. A mistura resultante foi aquecida até 75-80 ºC durante 30 minutos. Em seguida, uma solução de (2 S)-2-metil-3- oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-(terc-butil) 4-etila (495 g bruto, pe- so do ensaio de 470 g, 1,6 mol, 1,0 eq.) em EtOH (500 ml) foi adicio- nada por gotejamento durante 20 minutos mantendo a temperatura a

75.-80 ºC. A mistura resultante foi agitada a 75-80 ºC durante 4 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi combinado com o resíduo de outro lote de 470 g. Os resíduos combinados foram diluídos com DCM (8 |, 8,5 V), H2O (21, 2,7 V) e salmoura (2,5 |, 2,7 V). Após a separação de fa- ses, as camadas aquosas foram re-extraídas com DCM (2 | x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO;. anidro e, em seguida, concentradas sob vácuo para produzir o composto do título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para Ci3aH21N3O3, 267,2; m/z encontrada, 268,1 [M+H]".

[0255] Etapa E: 2,7-Dimetil-3-(trifluorometilsulfonilóxi)-4,5-di-hidro- 2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila. Em um frasco de quatro gargalos de 10 | foram adicionados (7 S)-2,7-dimetil- 3-0Xx0-2,3,3a,4,5,7-hexa-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B6-carboxilato de terc-butila (940 g, 3,3 mol, 1,0 eq.), DOM (6 |, 6,4 V) e DIEA (550 ml, 3,3 mol, 1,0 eq.) a 20-30 ºC. Após a mistura ser resfriada até 10-20 ºC, N-(5-cloro-2-piridil )bis(trifluorometanossulfonimida) (902 g, 2,3 mol, 0,7 eq.) foi adicionada em lotes enquanto a temperatura foi mantida a 10-20 ºC. Mais N-(5-cloro-2-piridil)bis(trifluorometanossulfonimida) (232 g, 0,6 mol, 0,18 eq.) foi adicionado. Após agitar de um dia para o outro, a HPLC indicou que a reação estava completa. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo, seguido por purificação com cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 8/1) para produzir 1106 g do composto do título com uma pureza de 99% (84% de rendimento em duas etapas). RMN '*H (400 MHz, CDCI3) 5 5,19 (br, 1H), 4,30 (br, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,99-2,85 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,48 (s, 10H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediário 9: 2,7-Dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (R)-terc-butila.

CO TfO

[0256] A purificação de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico, Intermediário 7 (8,1 g, 18,5 mmol) por cromatografia CFS quiral (fase estacionária: Whelk-O1 (S, S) 5 um 250*21,2 mm, fase móvel: 90% de CO>2, 10% de iPrOH) produziu 3,8 g do composto do título. [a] = - 92,6 (c = 1,0, MeOH). MS (ESI): massa calculada para C1aH20F3N3O5S, 399,1; m/z encontrada, 344,0 [M+2H-'Bu]*. RMN 'H (500 MHz, CDCI3) 5 5,23 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,85 (s, 1H), 2,47 (dtd, J = 30,7, 15,4, 4,0 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Intermediário 10: Trifluorometanossulfonato de 2-metil-6-(quinolino-6- carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila. o

TMO N

[0257] Etapa A: Trifluorometanossulfonato de 2-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-illa. A uma solução de [2-metil-3- (((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridino-6-carboxilato de terc-butila] Intermediário 1, Etapa C, (1 9, 2,60 mmol) em diclorometano (7,8 ml) foi adicionado ácido trifluoroacé- tico (TFA) (7,8 ml, 101 mmol). A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente durante 30 min e, então, concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC (cromatografia líquida de alta pressão) preparativa para produzir o composto do título como um sólido ama- relo (354 mg, 48% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CaH1oF3N30;3S, 285,0; m/z encontrada, 286,1 [M+H]*.

[0258] Etapa B: Trifluorometanossulfonato de 2-metil-6-(quinolino-

6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila. A uma so- lução de trifluorometanossulfonato de 2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (354 mg, 1,24 mmol) e ácido quinolino-6- carboxílico (236 mg, 1,37 mmol) em diclorometano (5,3 ml) foi adicio- nado HATU (708 mg, 1,86 mmol) seguido de DIPEA (0,64 ml, 3,72 mmol). A mistura de reação foi agitada a 36 ºC durante 4,5 h e, em seguida, diluída com diclorometano (DCM) e H2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (x2). Os compo- nentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na>2SO:,, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 a 20% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como um sólido amorfo (241 mg, 44% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para Cis8H15F3N4O04S, 440,1; m/z encontrada, 441,0 [M+H]*.

Intermediário 11: Trifluorometanossulfonato de 2,7-dimetil-6-(quinolino- 6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3 4-c]piridin-3-ila. o — nNê

TMO

[0259] O composto do título foi preparado de uma maneira análo- ga ao Intermediário 10, usando 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfonil) Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc- butila (Intermediário 7) ao invés de [2-metil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila] na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CisH17F3N404S, 454,1; m/z encontrada, 455,0 [M+H]*. Intermediário 12: Ácido 2-cloro-3-(2-fluoroetóxi)benzoico. o Cc Or

[0260] Uma solução de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila (150 mg, 0,80 mmol), 1-fluoro-2-iodoetano (167 mg, 0,97 mmol) e carbonato de césio (392 mg, 1,2 mmol) em dimetilformamida (DMF) (3,1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila (EtOAc) (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação (FCC SiO2, EtOAc em hexanos (0 a 25%) forneceu um óleo amarelo (183 mg, 98%). O óleo (183 mg, 0,79 mmol) foi adicionalmente diluído em tetra-hidrofurano (THF) (6,4 ml) e água (0,28 ml). Hidróxido de lítio mono-hidrato (264 mg, 6,3 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi selada e aquecida a 85 ºC por 19 horas, e em seguida, foi resfriada. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi neutralizado com HCI (1 M, aq, 6,3 ml, 6,3 mmol). O sólido bruto resultante foi filtrado e seco para produzir o produto do título (102 mg, 59%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C?HgCIFN;3, 218,0; m/z encontrada, 217,0 [M-H]. Intermediário 13: Ácido 2-(2-fluoroetóxi)benzoico. o o

O

[0261] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 2-hidroxibenzoato de metila ao invés do 2- cloro-3-hidroxibenzoato de metila. O produto bruto foi usado direta- mente sem purificação. Intermediário 14: Ácido 2-cloro-5-(2-fluoroetóxi)benzoico. o Cc “O

RT

[0262] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Intermediário 12, usando 2-cloro-5-hidroxibenzoato de metila ao invés do 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila. MS (ESI): massa calculada pa- ra CoHaCIFN;3, 218,0; m/z encontrada, 217,0 [M-H]-. Intermediário 15: Ácido 3-(2-fluoroetóxi)benzoico.

o Or

[0263] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 3-hidroxibenzoato de metila ao invés do 2- cloro-3-hidroxibenzoato de metila. MS (ESI): massa calculada para CaH9FO;3, 184,1; m/z encontrada, 183,0 [M-H]. Intermediário 16: Ácido 4-(2-fluoroetóxi)benzoico.

o So o FE

[0264] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 4-hidroxibenzoato de metila ao invés do 2- cloro-3-hidroxibenzoato de metila. MS (ESI): massa calculada para CaH9FO;3, 184,1; m/z encontrada, 183,0 [M-H]. Intermediário 17: Ácido 1-(2-fluoroetil)-1H-indol-4-carboxílico.

HO O &

N x

[0265] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando ácido metilindol-4-carboxílico ao invés do 2- cloro-3-hidroxibenzoato de metila. MS (ESI): massa calculada para C11H1oFNO;, 207,1; m/z encontrada, 208,1 [M+H]*. Intermediário 18: Ácido 3-(2-fluoroetóxi)quinolino-6-carboxílico.

o

APDO né

[0266] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando ácido 3-hidroxiquinolino-6-carboxílico em lu- gar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila e NaOH em lugar de LiOH. MS (ESI): massa calculada para Ci2H1oFNO;, 235,1; m/z encontrada, 236,2 [M+H]". Intermediário 19: Ácido 2-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)benzoico.

O F Or

[0267] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 2-fluoro-3-hidroxibenzoato de metila em lugar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila e NaOH em lugar de LiIOH. MS (ESI): massa calculada para CaHgF2O03, 202,0; m/z encontrada, 201,0 [M-H]. Intermediário 20: Ácido 4-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)benzoico o

E F

[0268] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 4-fluoro-3-hidroxibenzoato de metila em lugar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila e NaOH em lugar de LiIOH. MS (ESI): massa calculada para CaHgF2O03, 202,0; m/z encontrada, 201,0 [M-H]. Intermediário 21: Ácido 5-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)benzoico o oO

F

[0269] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 5-fluoro-3-hidroxibenzoato de metila em lugar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila e NaOH em lugar de LiIOH. MS (ESI): massa calculada para CaHgF2O03, 202,0; m/z encontrada, 201,0

[M-H]. Intermediário 22: Ácido 2-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)benzoico.

o

O F

[0270] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 2-fluoro-3-hidroxibenzoato de metila em lugar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila e NaOH em lugar de LiIOH. MS (ESI): massa calculada para CaHgF2O03, 202,0; m/z encontrada, 201,0 [M-H]. Intermediário 23: Ácido 8-(trifluorometil)quinolino-6-carboxílico.

o HO * "CO CF3

[0271] Uma mistura de ácido 4-amino-3-(trifluorometil)benzoico (870 mg, 4,24 mmol), glicerol (0,62 ml, 8,49 mmol) e sal sódico do áci- do 3-nitrobenzenossulfônico (4,30 g, 19,1 mmol) em H2SO. aquoso a 75% foi aquecida até 100 ºC durante 3 h, e em seguida, a 140 ºC por mais 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o pH da mistura de reação foi ajustado para 7 com a adição cuida- dosa de solução aquosa de NaOH a 20%. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi coletado para produzir o composto do título como um sólido marrom. O filtrado foi extraído com EtOAc (*3), e os orgâni- cos combinados foram secos com Na2S0Os, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir material adicional como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C1HsF3NO>, 241,0; m/z en- contrada, 242,0 [M+H]*.

Intermediário 24: Ácido 3-(trifluorometil)quinolino-6-carboxílico. o

OO nNÊ

[0272] Etapa A: 3-iodoquinolino-6-carboxilato de metila. A uma so- lução de quinolino-6-carboxilato de metila (4,0 g, 21,4 mmol) em ácido acético (ACOH) (35 ml) adicionou-se N-iodossuccinimida (NIS) (7,21 g, 35,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100 ºC durante 2 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de Na2CO; resíriada em um banho de gelo. O precipitado resultante foi coletado através de fil- tração a vácuo e triturado em metanol (MeOH) quente para produzir o composto do título como um sólido branco (2,86 g, 43% de rendimen- to). MS (ESI) massa calculada para C+HsalNO>, 313,0; m/z encontrada, 314,0 [M+H]*.

[0273] Etapa B: 3-(Trifluorometil)quinolino-6-carboxilato de metila. Um frasco de micro-ondas foi carregado com 3-iodoquinolino-6-carbo- xilato de metila (150 mg, 0,48 mmol), 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil) acetato de metila (0,15 ml, 1,20 mmol), iodeto de cobre (1) (228 mg, 1,20 mmol), DMPU (0,33 ml, 2,71 mmol) e DMF (3,0 ml). O espaço livre foi evacuado sob vácuo e preenchido com N, (*3) e, em seguida, a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 130 ºC durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada em um bloco de terra diatomácea (CeliteG&), eluindo com MeOH. O filtrado foi concen- trado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de NH.CI. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x3) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (x3), secos com Na2SO;, filtrados e concentrados sob pressão reduzi- da. A purificação (FCC, SiO,, O a 50% de EtOAc em hexanos) forne- ceu o composto do título (16 mg, 13% de rendimento). MS (ESI): mas- sa calculada para C1i2H8F3NO;», 255,1; m/z encontrada, 256,1 [M+H]*.

[0274] Etapa C: Ácido 3-(trifluorometil)quinolino-6-carboxílico. Uma mistura de 3-(trifluorometil)quinolino-6-carboxilato de metila (25 mg, 98,0 umol), NaOH (7,8 mg, 0,2 mmol) e H2O (20 ul, 1,11 mmol) em THF:MeOH 1:1 (0,4 ml) foi aquecida até 60 ºC durante 2 horas. A rea- ção foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto resultante foi dissolvido em H2O e a mistura de reação foi acidificada até pH 5 com HCI 2N. O precipi- tado resultante foi coletado por filtração a vácuo para produzir o com- posto do título como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada pa- ra C1HeF3aNO;>, 241,0; m/z encontrada, 242,0 [M+H]*. Intermediário 25: Ácido 2-metilquinoxalino-6-carboxílico. o “o

A

[0275] A uma solução do ácido 3,4-diaminobenzoico (500 mg, 3,3 mmol) em etanol (EtOH) (4,0 ml) adicionou-se 2-oxopropanal (0,45 ml, 6,6 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo a 80 ºC durante 16 horas (h/h). A mistura de reação foi esfriada até a temperatura am- biente e o solvente foi removido a vácuo. O precipitado bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): massa calcula- da para CioHgN2O>, 188,0 m/z encontrado, 189,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 13,38 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,62 — 8,49 (m, 1H), 8,31 — 8,19 (m, 1H), 8,17 — 7,95 (m, 1H), 2,75 (d, J = 1,6 Hz, 3H). Intermediário 26: 7-Metil-2,3-difenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina.

[0276] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando 2-metil-3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-

(terc-butil) 4-etil ao invés de 4-etil-3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butila, e fenil-hidrazina ao invés de metil-hidrazina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para CisH1oN3, 289,1; m/z encontrada, 290,1 [M+H]*. Intermediário 27: 7-Etil-2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piridino-6-carboxilato de terc-butila. O"

TIO

[0277] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 7, usando 2-etil-3-oxopiperidino-1-carboxilato de terc- butila ao invés de 2-metil-3-oxopiperidino-1-carboxilato de terc-butila na Etapa A. RMN * H (500 MHz, CDCI3) 5 5,20 — 4,96 (m, 1H), 4,48 — 4,14 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,05 — 2,85 (m, 1H), 2,67 — 2,53 (m, 1H), 2,52 — 2,44 (m, 1H), 1,90 — 1,82 (m, 1H), 1,78 — 1,68 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,03 (t, J = 7,4 Hz, 3H). Intermediário 28: 7-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila.

O TIO

[0278] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 7, usando hidrato de hidrazina ao invés de metil-hidra- zina na Etapa b. o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 a 20% de EtOAc/hexanos a comprimento de onda de 220 nm) para produzir o composto do título como um óleo (550 mg, 51% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para Ci3Hi8F3N3O5sS, 385,1; m/z encontrada, 329,1 [M+2H-'Bu]".

Intermediário 29: (S)-7-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila.

WI TIO

[0279] A purificação de 7-metil-3-(((trifluorometil )|sulfonil )ÓXxi)-2,4,5, 7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila, In- termediário 28, por cromatografia CFS quiral (fase estacionária: CHI- RALPAK IC 5 um 250 x 30 mm, fase móvel: 87% de CO», 13% de MeOH, tempo de retenção = 0,86 min) forneceu o composto do título como um enantiômero puro. MS (ESI): massa calculada para C13H18F3N3O5S, 385,1; m/z encontrada 329,1 [M+2H-'Bu]*. Intermediário — 30: (R)-7-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila.

COI TIO

[0280] A purificação de 7-metil-3-(((trifluorometil )|sulfonil )ÓXxi)-2,4,5, 7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila, In- termediário 28, por cromatografia CFS quiral (fase estacionária: CHI- RALPAK IC 5 um 250 x 30 mm, fase móvel: 87% de CO», 13% de MeOH, tempo de retenção = 1,79 min) forneceu o composto do título como um enantiômero puro. MS (ESI): massa calculada para C13H18F3N3O5S, 385,1; m/z encontrada, 329,1 [M+2H-Bu]*. Intermediário 31: 3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(metil-d3)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. p.e-n NH

FE E

[0281] Etapa A: 3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3, 4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando 7-metil- 3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piri- dino-6-carboxilato de terc-butila (Intermediário 28) ao invés de [2-metil- 3-(((trifluorometilsulfonilóxi)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridino-6- carboxilato de terc-butila e ácido 3,5-difluorofenilborônico ao invés do ácido fenilborônico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C18H21F2N3O,>2, 349,1; m/z encontrada 294,0 [M+2H-'Bu]*.

[0282] Etapa B: 3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(metil-d3)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. A uma solução gelada de 3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,6 mmol) em THF (2,0 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60% em peso/óleo mineral (24 mg, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 mi- nutos a 0ºC e, então, iodometano-dz3 (40 ul, 0,6 mmol) foi adicionado. A agitação foi mantida a O ºC durante 1 h e a mistura bruta foi brusca- mente arrefecida com água e, em seguida, extraída com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO3, concen- tradas a vácuo e purificadas por HPLC de fase reversa (coluna XBrid- ge C18 (5 uM, 100 x 4,6 mm), fase móvel de 10 a 100% de ACN em NH.aOH a 20 mM) para produzir o composto do título como um sólido branco (33 mg, 16% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para Ci9H20D3F2N3O>2, 366,1; m/z encontrada 311,1 [M+2H-Bu]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,39 — 7,20 (m, 3H), 5,09 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,70 — 2,57 (m, 1H), 2,44 — 2,30 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

[0283] Etapa C: 3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(metil-d3)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 3-(3,5-difluoro- fenil)-7-metil-2-(metil-d3)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-

6-carboxilato de terc-butila (28 mg, 0,075 mmol) em DCM (1 ml) adici- onou-se TFA e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para CiaH12D3F2N;3, 266,1; m/z encontrada, 267,1 [M+H]*. Intermediário 32: 2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. F N.

S F

[0284] Etapa A: 2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2,4,5. 7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. A uma solução gelada de 3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila, Intermediário 31 da Etapa A (125 mg, 0,36 mmol) em DMF (5,0 ml) adicionou-se hidreto de sódio a 60% em peso/óleo mineral (36 mg, 0,9 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos a O ºC e, então, 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sódio (136 mg, 0,9 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida até 80 ºC durante 2 h e, então, resfriada até a temperatura ambiente antes de ser resfriada bruscamente com água e a camada aquosa ser extraída com EtOAc (x3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO2, concentrados a vácuo e purificados por HPLC de fase reversa (coluna XBridge C18; 5 um, 100 x 4,6 mm; fase móvel de 10 a 100% de ACN em NH.OH 20 mM) para produzir o composto do título como um sólido branco (47 mg, 33% de rendimento). MS (ESI): massa cal- culada para Ci9H21FaN30O>2, 399,1; m/z encontrada, 400,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,70 (t, J = 57,6 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 — 7,19 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,12 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,62 (q, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[0285] Etapa B: 2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-4,5,6. 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução de 2-(difluoro- metil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piridino-6-carboxilato de terc-butila (38 mg, 0,05 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 1 h. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): mas- sa calculada para CiaH12D3F2N;3, 266,1; m/z encontrada, 267,1 [M+H]*. Intermediário 33: (S)-2-(Difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. KR No ão

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[0286] Etapa A: (S)-7-Metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro -6H-pirazolo[3 4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando (S)- 7-metil-3-(((trifluorometil )|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (Intermediário 29) ao invés de 2-metil-3-(((trifluorometilsulfonilóxi)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridino-6-carboxilato de terc-butila e ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico ao invés do ácido fenilborônico na Etapa C. MS (ESI): massa calcula- da para Ci8H20F3N3O>2, 367,2; m/z encontrada 312,0 [M+2H-'Bu]*.

[0287] Etapa B: (S)-2-(Difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 32, usando (S)-7- metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridina-6-carboxilato de terc-butila em lugar de 3-(3,5-difluorofenil)-7- metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc- butila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C14H12F5sN3, 317,1 m/z encontrada, 318,1 [M+H]*. Intermediário 34: (R)-2-(Difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.

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[0288] Etapa A: (R)-7-Metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro - 6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando (R)-7-metil-3-(((trifluorometil )|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (Intermediário 30) ao invés de 2-metil-3-(((trifluorometilsulfonilóxi)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridino-6-carboxilato de terc-butila e ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico ao invés do ácido fenilborônico na Etapa C. MS (ESI): massa calcula- da para C18H20F3N3O>, 367,2; m/z encontrada 312,0 [M+2H-'Bu]*.

[0289] Etapa B: (R)-2-(Difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3 4-c]piridina. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 32, usando (R)-7- metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridino-6-carboxilato de terc-butila em lugar de 3-(3,5-difluorofenil)-7- metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc- butila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C14H12F5sN3, 317,1 m/z encontrada, 318,1 [M+H]*. Intermediário 35: 3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(trifluorometil)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.

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[0290] Etapa A: 2-(bromodifluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato “de terc- butila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao In- termediário 32, usando dibromo difluorometano ao invés de 2-cloro- 2,2-difluoroacetato de sódio na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C19H20oBrFaN3O,>, 477,1; m/z encontrada 423,9 [M+2H-'Bu]"*.

[0291] Etapa B: 3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(trifluorometil)-4,5,6. 7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. A uma solução resfriada (—78 ºC) de 2-(bromodifluorometi!)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,2 mmol) em DCM (3,0 ml) adicionou-se tetrafluoroborato de prata (81 mg, 0,4 mmol) em porções. A mistura de reação foi, então, aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 20 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCO; (5 ml) foi adicionada e a mistura foi filtra- da. A camada aquosa do filtrado foi extraída com DCM (x 2) e os or- gânicos combinados foram secos com Na2SO, e concentrados a vá- cuo. Purificação por HPLC de fase reversa (coluna XBridge C18; 5 um, 100 x 4,6 mm; fase móvel de 10 a 100% de ACN em NH.OH 20 mM) para produzir o composto do título como um sólido branco (25 mg, 42% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C1iaH12F5sN;, 317,1; m/z encontrada, 318,1 [M+H]*. Intermediário 36: Ácido 3-(2-(tosilóxi)etóxi)benzoico. Ê xo “oO “a Me

[0292] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando-se 3-hidroxibenzoato de metila em lugar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila, bis(4-metilbenzenossulfonato) de etano-1,2-di-ila em lugar de 1-fluoro-2-iodoetano e NaOH em lugar de LiOH. MS (ESI): massa calculada para C16H16O6sS, 336,1; m/z encon- trada, 337,1 [M+H]*.

Intermediário 37: Ácido 1-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-1 H- indol-5-carboxílico. o

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[0293] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 1H-indol-S-carboxilato de metila em lugar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila e 2-(2-bromoetóxi)tetra-hidro-2H- pirano em lugar de bis(4-metilbenzenossulfonato) de etano-1,2-di-ila em lugar de 1-fluoro-2-iodoetano. MS (ESI): massa calculada para Ci6H19NO2,, 289,1; m/z encontrada, 290,1 [M+H]*. Intermediário 38: Ácido 3-[3-trifluorometil)pirazol-1-il]benzoico q oct, “o

[0294] Uma mistura de ácido 3-iodobenzoico (300 mg, 1,21 mmol), 3-(trifluorometil)pirazol (247 mg, 1,82 mmol), carbonato de césio (670 mg, 2,06 mmol), trans-N,N '-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (32 uL, 0,203 mmol) e iodeto de cobre (1) (25 mg, 0,131 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,25 ml) foi agitada a 100 ºC por 30 min, em segui- da a 140 ºC por 70 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi ressuspensa em água (5 ml), acidificada até pH 3 com ácido clorídrico 1 M e extraída com acetato de etila (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título (140 mg, 45% de rendimento) como um pó castanho-amarelado. MS (ESI): massa calculada para C11H7F3N20O,, 256,0; m/z encontrada, 257,1 [M+H]*.

Intermediário 39: (S)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3,4-c]piridina. Sal de cloridrato.

NS NH ão

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[0295] Etapa A: (E) -2-(3-(3,5-Difluorofenil)-2-nitroalil)-1,3-dioxo- lano. Diluir 2-(2-nitroetil)-1,3-dioxolano (20,26 g, 137,72 mmol), 3,5- difluorobenzaldeído (19,57 g, 137,72 mmol) e piperidina catalítica (2 ml, 20,25 mmol) em tolueno (150 ml). Aquecer até o refluxo de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e bruscamente arrefecida com solução saturada de NaCl (150 ml). À camada orgânica extraída foi seca com Na2SO:, filtrada e concentrada para produzir um óleo escuro, para recuperar o rendimento bruto quantitativo do composto do título. O composto foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional.

[0296] Etapa B: (S,E)-(1-(2-Metil-hidrazinilideno)propan-2-il)carba- mato de terc-butila. Uma solução de metil-hidrazina (3,04 ml, 57,73 mmol) e (S)-(1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (10 g, 57,73 mmol) em THF (150 ml) foi agitada durante 4 horas à temperatura am- biente. A mistura de reação foi seca em Na>2SO:, filtrada e evaporada sob pressão reduzida de um dia para o outro. O composto do título foi isolado como um óleo transparente, com rendimento bruto quantitativo. O produ- to bruto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.

[0297] Etapa C: (S)-(1-(4-((1,3-dioxolan-2-il)metil)-5-(3,5-difluorofe- nil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)carbamato de terc-butila. A uma solução de (S,E)-(1-(2-metil-hidrazinilideno)propan-2-il)carbamato de terc-butila (11,62 g, 57,73 mmol) em EtOH (500 ml) adicionou-se (E)-2-(3-(3,5- difluorofenil)-2-nitroalil)-1,3-dioxolano (16,27 g, 59,98 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente ao ar livre.

A mistura de reação foi moderadamente aquecida até 40 ºC de um dia para o outro para fazer a reação prosseguir até ser concluída. A rea- ção foi concentrada até formar um óleo, e em seguida, ela foi brusca- mente arrefecida com EtOAc (250 ml) e solução de NaCl (250 ml). A camada orgânica extraída foi lavada com água e salmoura, em segui- da seca com Na>S0O:, filtrada e concentrada até formar um óleo laranja escuro. A purificação (FCC, SiO2, hexano/EtOAc) forneceu o composto do título (13,32 g, 54,5%).

[0298] Etapa D: (S)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. Uma solução de (S)-(1-(4-((1,3-dioxo- lan-2-il)]metil)-5-(3,5-difluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il )etil)carbamato de terc-butila (4 g, 9,446 mmol) em CH2Cl2 (30 ml), TFA (8 ml, 104,54 mmol) e trietilsilano (23 ml, 144,0 mmol) foi agitada durante 30 minutos e, a seguir, foi aquecida até 55 ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até formar um óleo e, em seguida, foi brusca- mente arrefecida com EtOAc e NaOH 1 N até o pH 11-12. A camada orgânica extraída foi seca com Na2SO:, filtrada e evaporada até formar um óleo marrom claro. O produto bruto foi diluído em EtOH e 1,1 equi- valente de HCI 1 N (10 ml, 10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agi- tada durante o fim de semana sem formar o sal de HCl. A mistura foi concentrada até um sólido marrom claro, e em seguida, foi transfor- mada em uma pasta fluida com no mínimo CH;CN/TBME 9/1 de um dia para o outro. Os sólidos foram filtrados para recuperar o sal de HCI do composto do título (1,92 g, 68%). Intermediário 40: (S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. Me mens NA do

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[0299] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5, 7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2-metil-3-(trifluorometilsulfonilóxi)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3 4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila, ácido 3,4,5- trifluorofenilborônico ao invés de ácido fenilborônico, e XPhos-Pd-G2 ao invés de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para CiaHaF3aN3, 281,1; m/z encontrada, 282,0 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, CDCI3) 5 7,00 — 6,92 (m, 2H), 4,04 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,31 — 3,23 (m, 1H), 2,96 — 2,86 (m, 1H), 2,64 — 2,54 (m, 1H), 2,47 — 2,38 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Intermediário 41: (S)-3-(3-Cloro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c] piridina.

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[0300] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 40, usando o ácido (3-cloro-5-metoxifenil)borônico ao invés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI): massa calculada para C15sH18CIN3O, 291,1; m/z encontrada, 292,0 [M+H]*. Intermediário 42: (S)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.

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[0301] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 40, usando o ácido (3-cloro-5-metilfenil)borônico ao invés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI) massa calculada para C1i5sH18FN;3, 259,2; m/z encontrada, 260,1 [M+H]*. Intermediário 43: (S)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-i1)-2,7-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. N z

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[0302] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 40, usando ácido (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)bo- rônico ao invés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI): massa calculada para CisH1i5F2N30O>2, 307 ,1,1; m/z encontrada, 308,1 [M+H]*. Intermediário 44: (S)-2,7-dimetil-3-(3-(trifluorometóxi)fenil)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. Ne :

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[0303] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 40, usando ácido (3-(trifluorometóxi)fenil)borônico ao in- vés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI): massa calculada para CisHi6F3N30O, 311,1; m/z encontrada, 312,0 [M+H]*. Intermediário 45: (S)-3-(3-(difluorometóxilfenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.

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[0304] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 40, usando ácido (3-(difluorometóxi)fenil)borônico ao in- vés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI): massa calculada para C15H17F2N30, 293,1; m/z encontrada, 294,1 [M+H]*. Intermediário 46: (S)-3-(3-Isopropoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina.

A

[0305] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 40, usando ácido (3-isopropoxifenil)borônico ao invés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI): massa calculada para Ci15H23N30O, 285,2; m/z encontrada, 286,1 [M+H]*. Intermediário 47: (S)-3-(2-metoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3, 4-c]piridina.

N H NS NH À

[0306] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 40, usando ácido (2-metoxifenil)borônico ao invés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI): massa calculada para C15H19N30O, 257,2; m/z encontrada, 258,1 [M+H]*. Intermediário 48: (S)-3-(3-metoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3 4-c]piridina. No ão o /

[0307] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 40, usando ácido (3-metoxifenil)borônico ao invés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI): massa calculada para Ci15H23N30O, 285,2; m/z encontrada, 286,1 [M+H]*. Intermediário 49: Trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6-(qui- nolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila. z Oo — nê

TMO

[0308] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 10, usando 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4, 5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de [2-metil-3-(((triluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila] na etapa A, e anidrido 1-propanofosfônico (T3PGO, 50% em acetato de etila) ao invés de HATU na Etapa b. MS (ESI): massa calculada para Ci9H1i7F3N4O4S, 454,1; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. Intermediário 50: (S)-2,7-Dimetil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c] piridina. CF;3

[0309] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 40, usando ácido (3-(trifluorometil)fenil)borônico ao invés do ácido (3,4,5-trifluorofenil)borônico. MS (ESI): massa calculada para CisHi6F3N3, 295,1; m/z encontrada, 296,1 [M+H]*.

Intermediário 51: 2-(Biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. Ps

[0310] Etapa A: 2-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-7-metil-3-0x0-1,2,3 4,5,7-hexa-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B-carboxilato de terc-butila. A uma solução de 2-metil-3-oxopiperidino-1,4-dicarboxilato de 1-(terc- butil) 4-etila (Intermediário 7, Etapa A) (224 mg, 0,79 mmol) e diclori- drato de biciclo[1.1.1]pentan-1-il-hidrazina (148 mg, 0,87 mmol) em EtOH (1,5 ml) foi adicionada trietilamina (0,24 ml, 1,73 mmol), e a rea- ção foi agitada a 80 ºC de um dia para o outro. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída em hexanos, os sóli- dos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 a 20% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (164 mg, 65% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C17H25N30O3, 319,2; m/z encontrada, 320,1 [M+H]*.

[0311] Etapa B: 2-(Biciclo[1,1,1]pentan-1-i1)-7-metil-3-fenil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina. O composto do título foi prepara- do de maneira análoga ao Intermediário 1, etapas B a D, usando 2- (biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-7-metil-3-0x0-1,2,3,4,5,7-hexa-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila ao invés de 2-metil-3- 0x0-1,4,5,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila na etapa B, e XPhos-Pd-G2 ao invés de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) na etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ci8H21:N3, 279,2; m/z encontrada, 280,2 [M+H]*.

Intermediário 52: 7-Metil-2-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piridino-6-carboxilato de terc-butila. O"

TMO

[0312] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 7, usando fenil-hidrazina ao invés de metil-hidrazina na Etapa B. MS (ESI): massa calculada para CisH22F3N305S, 461,5; m/z encontrada, 406,0 [M+2H-tBu] *. Intermediário 53: (S)-7-Metil-2-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5 7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piridino-6-carboxilato de terc-butila. ORI"

TMO

[0313] A purificação de 7-metil-2-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil) Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc- butila racêmico (Intermediário 52) (2,4 g, 5,2 mmol) por cromatografia CFS quiral (fase estacionária: Whelk-O1 (S, S) 3 um 100*4,6 mm, 10% de iPrOH, puro, 3,5 ml/min) forneceu 861 mg do composto do título. (ESI): massa calculada para C1i9H22F3N3O05S, 461,5; m/z encontrada 406,0 [M+2H-'Bu]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,64 — 7,45 (m, 5H), 5,17 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,69 — 2,57 (m, 1H), 2,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Intermediário 54: (R)-7-Metil-2-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5 7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piridino-6-carboxilato de terc-butila.

E TMO

[0314] A purificação de 7-metil-2-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil) Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-

butila racêmico (Intermediário 52) (2,4 g, 5,2 mmol) por cromatografia CFS quiral (fase estacionária: Whelk-O1 (S, S) 3 um 100*4,6 mm, 10% de iPrOH, puro, 3,5 ml/min) forneceu 778 mg do composto do título. (ESI): massa calculada para C1i9H22F3N3O05S, 461,5; m/z encontrada 406,0 [M+2H-'Bu]*. Intermediário 55: (S)-7-Metil-2,3-difenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo 3, 4-c]piridina.

[0315] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando (S)-7-metil-2-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil) Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc- butila (Intermediário 53) ao invés de 2-metil-3-(trifluorometilsulfonilóxi)- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C19H19N;3, 289,1; m/z encon- trada, 290,1 [M+H]*. Intermediário 56: (R)-7-Metil-2,3-difenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo 3 4-c]piridina.

[0316] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 1, usando (R)-7-metil-2-fenil-3-(((trifluorometil)sulfonil) Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc- butila (Intermediário 54) ao invés de 2-metil-3-(trifluorometilsulfonilóxi)- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C19H19N;3, 289,1; m/z encon-

trada, 290,1 [M+H]*. Intermediário 57: Ácido 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-4-carbo- xílico.

O OH o

NE

[0317] Etapa A: 2-(Clorometil)pirazina. Uma solução de cloreto de tionila (30,9 ml, 435,9 mmol) em DCM (250 ml) foi adicionada por gote- jamento a uma mistura de 2-pirazinilmetanol (16 g, 145,3 mmol) em DCM (250 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a O ºC. A mistura re- sultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução aquosa saturada de NaHCO; foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO>2, O a 50% de Et2O em pentano) forneceu o composto do título (18,7 g, 100%). O composto do título é volátil e instável. MS (ESI): massa calculada para CsHsCIN>2, 128,0; m/z encontrada, 129 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, CDCI3) 5 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 4,70 (s, 2H).

[0318] Etapa B: 2-((But-3-in-1-ilóxi)Mmetil)pirazina. Sódio (4 g, 174,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-butin-1-o0l (16,5 ml, 218,0 mmol) em THF (300 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatu- ra ambiente. Após 2 horas, uma solução de 2-(clorometil)pirazina (18,7 9, 145,3 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada à suspensão e a mistu- ra de reação foi aquecida até 40 ºC durante 2 horas. Em seguida, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma mistura de EtOAc e água (5:1) foi adicionada à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO:,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação (FCC, SiO>, O a 40% de EtOAc em heptano) produziu o composto do título (14,7 9, 62%).

MS (ESI): massa calculada para CaHoN2O, 162,1; m/z encontrada, 163 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, CDCI3) 5 8,76 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,73 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,56 (td, J = 6,7, 2,5 Hz, 2H), 2,01 (t J = 2,1 Hz, 1H). Etapa C: 5,8-Di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina.

[0319] Uma mistura de 2-((but-3-in-1-ilóxi)Metil)pirazina (8,3 go, 51,0 mmol) em undecano (33 ml) foi agitada a 195 ºC por 7 dias. A pu- rificação (FCC, SiO>, O a 90% de EtOAc em heptano) produziu o com- posto do título (1,5 g, 22%). MS (ESI) massa calculada para Cg;HaNO, 135,1; m/z encontrada, 136 [M+H]*. RMN !H (300 MHz, CDCI3) 5 8,38 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H). Etapa D: 1-Óxido de 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino.

[0320] m-CPBA (3,1 g, 18,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina (1,5 g, 11,2 mmol) em DCM (22 ml). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à tempera- tura ambiente. A purificação (FCC, SiO2, 0 a 3% de MeOH em DCM) produziu o composto do título (1,5 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para CgH9NO;>, 151,1; m/z encontrada, 152 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, CDCI3) 5 8,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,20 — 6,96 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 5,3 Hz, 2H). Etapa E: 4-Cloro-5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina.

[0321] Oxicloreto de fósforo (V) (6,3 ml, 67,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1-óxido de 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina (1,5 9, 9,7 mmol) em clorofórmio (55 ml). A mistura de reação foi refluxada a 80 ºC de um dia para o outro. Em seguida, água gelada e amônia aquosa foram adicionados até atingir pH básico. DCM foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi separada, seca com MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação (FCC, SiO>2, 0 a 20% de EtOAc em heptano) forneceu o composto do título (860 mg, 52%) e

2-cloro-5,8-di-hidro-6H-pirano[3 4-b]piridina (370 mg, 23%). MS (ESI): massa calculada para CaHgCINO, 169,0; m/z encontrada, 170 [M+H]*. RMN 'H (300 MHz, CDCI3) 5 8,29 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,02 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H). Etapa F 5,8-Di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-4-carbonitrila.

[0322] Uma mistura de 4-cloro-5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina (100 mg, 0,6 mmol), cianeto de zinco (69 mg, 0,6 mmol), 1,1'-bis(dife- nilfosfino)ferroceno (26,1 mg, 0,05 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (27 mg, 0,03 mmol) e zinco (19 mg, 0,3 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 90 ºC sob atmosfera de nitrogênio. Após 16 h, cianeto de zinco (69 mg, 0,6 mmol), zinco (19 mg, 0,3 mmol), 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno (26,1 mg, 0,05 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (27 mg, 0,03 mmol) foram adicionados à mistura de rea- ção. A mistura de reação foi aquecida a 90 ºC por 4 dias. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de NaHCO;3 (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram secos em MgSO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. para produzir o produto do título bruto 1-P1. O composto do título foi levado como tal para a etapa seguinte. MS (ESI): massa calculada para CoHgN2O, 160,1; m/z encontrada, 161,1 [M+H]*.

[0323] Etapa G: Ácido 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-4-car- boxílico. Uma mistura de 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-4-carbo- nitrila (94,4 mg, 0,6 mmol) e LiOH (4 N em água, 0,7 ml, 2,9 mmol) em THF (9 ml) foi refluxada a 90 ºC. Após 16 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. A purificação (via HPLC prepa- rativa, MÉTODO A) produziu o composto do título (82 mg, 78%). MS (ESI): massa calculada para CoH9NO;3, 179,1; m/z encontrada, 180,1 [M+H]*.

Intermediário 58: Ácido 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridino-5-carboxí- lico.

HO O &o

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[0324] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 57, etapas D a G, usando 3,4-di-hidro-2H-pirano[(2,3- Blpiridina na etapa D ao invés de 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina; e MeOH foi usado ao invés de THF na etapa G. MS (ESI): massa cal- culada para CaoHo9NO;, 179,1; m/z encontrada, 180,1 [M+H]*. Intermediário 59: Ácido 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2-carbo- Í Dx

O

[0325] Etapa A: 5,8-Di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2-carbonitrila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediá- rio 57, Etapa F, usando 2-cloro-5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina (produto secundário do Intermediário 57, Etapa E) ao invés de 4-cloro- 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridina (Intermediário 57, Etapa E). MS (ESI): massa calculada para CoHgN2O, 160,1; m/z encontrada, 161,1 [M+H]".

[0326] Etapa B: 5,8-Di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2-carboxa- mida. NaOH (48,5 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5,8- di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2-carbonitrila (38,9 mg, 0,2 mmol) em EtOH (2 ml). A mistura foi aquecida até 50 ºC de um dia para o outro. Em seguida, os voláteis foram removidos e água (3,0 ml), seguido por HCI conc. (0,65 ml) foi adicionado ao material bruto. Após 20 minutos, os sólidos foram removidos por filtração. A mistura foi extraída usando EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram secos em MgSO:, filtra- dos e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto do título. Esse material foi levado como tal à etapa seguinte sem purifica- ção adicional.

[0327] Etapa C: Ácido 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2- carboxílico. LIOH 4N (0,3 ml, 1,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2-carboxamida (43,0 mg, 0,2 mmol) em THF (2 ml). A mistura foi aquecida até 50 ºC durante 3 dias. Em seguida, os voláteis foram removidos e EtOAc foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente. O solvente foi removido por pipetagem e DCM foi adicionado à mistura bruta. A mistura foi agi- tada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida, o solvente foi removido por pipetagem e MeOH foi adicionado à mistura bruta. A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da para produzir o composto do título. MS (ESI): massa calculada para Ca9HoNO;, 179,1; m/z encontrada, 180,1 [M+H]*. Intermediário 60: Ácido 5-Trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxílico. o = OH 2 nd É F

[0328] Etapa A: 5-(Trifluorometil)-1-((2-(trimetilsili)etóxi)Metil)-1 H- pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxilato de (2-(trimetilsili)etóxi)metila Ácido B-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxílico (150 mg, 0,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 65,2 mg, 1,6 mmol) em THF (7 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. Após 5 minutos, cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (0,36 ml, 2,0 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 16 horas, água (20 ml) foi adicionada à mistura de rea- ção. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os orgânicos com- binados foram secos em MgSO:;, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto do título. Esse material foi levado como tal à etapa seguinte sem purificação adicional.

[0329] Etapa B: Ácido 5-Trifluorometil)-1-((2-(trimetilsili)etóxi) me- til)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxílico. Hidróxido de lítio (4 N em água, 1,6 ml, 6,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-(trifluoro- metil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxila- to de (2-(trimetilsilil)etóxi)metila (320 mg, 0,7 mmol) em THF (5 ml) à temperatura ambiente. Após o término, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. A purificação (via HPLC preparativa, MÉTODO A) produziu o composto do título (65 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para CisHi9F3N2O03Si, 360,1; m/z encontrada, 361,2 [M+H]". Intermediário 61: Ácido 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1H-pirazolo[3,4- b]lpiridino-5-carboxílico. o

E N Ao x

[0330] Etapa A: 1-((2-(Trimetilsilil)etóxi)Mmetil)-1H-pirazolo[3,4-b piridino-5-carboxilato de metila. O composto do título foi preparado em uma maneira análoga ao Intermediário 60, Etapa A, usando 1H-pirazolo[3,4-b]piri- dino-5-carboxilato de metila ao invés de ácido 5-(trifluormetil)-1H-pirro- lo[2,3-b]piridino-4-carboxílico. MS (ESI): massa calculada para C14H21N3038Si, 307,1; m/z encontrada, 308,2 [M+H]*.

[0331] Etapa B: Ácido 1-((2-(trimetilsili)etóxi)Metil)-1H-pirazolo[3,4- blpiridino-S5-carboxílico.

[0332] O composto do título foi preparado em uma maneira análo- ga ao

Intermediário 60, Etapa B, usando 1-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-S5-carboxilato de metila ao invés de 5- (triluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- carboxilato de (2-(trimetilsilil)etóxi)Mmetila. MS (ESI): massa calculada para C14H21N303Si, 293,1; m/z encontrada, 294,1 [M+H]*. Intermediário 62: Ácido 3-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1H-pirrolo 2,3-b]piridino-4-carboxílico.

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[0333] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 60, Etapas a e b, usando ácido 3-fluoro-1H-pirrolo[2,3- b]piridino-4-carboxílico ao invés de ácido 5-(trifluorometil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridino-4-carboxílico, e usando DMF ao invés de THF na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CiaH1i9FN203Si, 310,1; m/z encon- trada, 311,1 [M+H]*. Intermediário 63: Ácido 5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

NS Oo N “O [o

[0334] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 38, usando ácido 2-iodo-5-metoxibenzoico ao invés de ácido 3-iodobenzoico e 1,2,3-triazol ao invés de 3-(trifluorometil) pira- zol. MS (ESI): massa calculada para CioH9N3O;3, 219,1 m/z encontra- da, 220,1 [M+H]*.

Intermediário 64: Ácido 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

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NON oO N

EO

[0335] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 38, usando ácido 2-iodobenzoico ao invés de ácido 3- iodobenzoico e 1,2,3-triazol ao invés de 3-(trifluorometil)pirazol. MS (ESI): massa calculada para CoH7/N30O>2, 189,1; m/z encontrada, 190,1 [M+H]*. (preparado de acordo com os métodos descritos na Publica- ção de Patente US nº WO2016040789, de 17 de março de 2016) Intermediário 65: Ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. o N= Po Ho N

[0336] O composto do título foi preparado de uma maneira análo- ga ao Intermediário 38, usando 1,2,3-triazol ao invés de 3-(trifluorome- til)pirazol. MS (ESI): massa calculada para CaoH7N3O>2, 189,1; m/z en- contrada, 190,1 [M+H]*. Intermediário 66: Ácido 2-(3-(3-trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1-il) ben- zoico.

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[0337] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 38, usando ácido 2-iodobenzoico ao invés de ácido 3- iodobenzoico e 3-(trifluorometil)-1 H-1,2,4-triazol ao invés de 3-(triflu- orometil)pirazol. MS (ESI): massa calculada para CioHeF3N3O,»>, 257,0; m/z encontrada, 258,1 [M+H]*.

Intermediário 67: Ácido 5-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico.

NA o CA “O

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[0338] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 38, usando ácido 5-fluoro-2-iodobenzoico ao invés de ácido 3-iodobenzoico e 1,2,3-triazol ao invés de 3-(trifluorometil) pira- zol. MS (ESI): massa calculada para CoHsFN30O>, 207,0; m/z encontra- da, 208,1 [M+H]*. Intermediário 68: Ácido 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)benzoico.

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[0339] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 38, usando 4-fluoropirazol ao invés de 3-(trifluorometil) pirazol. MS (ESI): massa calculada para CioH7F1N20O>2, 206,0; m/z en- contrada, 207,1 [M+H]*. Intermediário 69: Ácido 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxílico. F. Ho | N Prá

[0340] Etapa A: Pirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxilato de metila. À uma suspensão de ácido pirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxílico (500 mg, 3,08 mmol) em MeOH (4,8 ml) a 0 ºC foi adicionado cloreto de tionila (0,9 ml, 12,3 mmol) cuidadosamente por gotejamento usando uma se- ringa. A mistura de reação foi agitada sob refluxo de um dia para o ou- tro, e em seguida ela foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi cuidadosamente alcalinizada com solução aquosa saturada de NaHCO; e as camadas foram separadas. A ca- mada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (x3), em seguida, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Naz2S0O:, filtradas e concentradas a vácuo. MS (ESI): massa cal- culada para CaHaN2O,>, 176,1; m/z encontrada, 177,0 [M+H]*.

[0341] Etapa B: 3-Fluoropirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxilato de metila. Pirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxilato de metila (200 mg, 1,14 mmol) e Selectfluor (442 mg, 1,25 mmol) foram agitados em MeCN (4,4 ml) à temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi diluída com EtOAc e H2O, e então, a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (*x3). Os componentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na>zS0O:;, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 a 100% de EtOAc em hexanos) para produzir um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para CoH;FN20O>2, 194,0; m/z encontrada, 195,0 [M+H]*. RMN * H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 8,44 — 8,41 (m, 1H), 7,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,1, 1,1 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H).

[0342] Etapa C: Ácido 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxílico. Uma mistura de 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxilato de metila (55 mg, 0,28 mmol), NaOH (22,7 mg, 0,57 mmol) e H2O (58 uL, 3,21 mmol) em THF/MeOH 1:1 (1,2 ml) foi agitada a 60 ºC durante 30 min. A reação foi, em seguida, resíriada até a temperatura ambiente, con- centrada a vácuo e redissolvida em H2O. A mistura foi acidificada até pH 5 com HCI 2 Ne o precipitado foi coletado através de filtragem a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para CgsHsFN20O>2, 180,0; m/z encontrada, 181,1 [M+H]*.

Intermediário 70: 3-Fluoropirazolo[1,5-a]piridino-S-carboxilato de po- tássio. o F

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[0343] Etapa A: Pirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxilato de metila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 69, Etapa A, usando ácido pirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxílico ao invés de ácido pirazolo[1,5-alpiridino-4-carboxílico. MS (ESI): massa calcu- lada para CaHaN2O,2, 176,1; m/z encontrada, 177,0 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,78 (dt, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 7,3, 1,9, 0,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).

[0344] Etapa B: 3-Fluoropirazolo[1,5-a]piridino-S-carboxilato de metila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao In- termediário 69, Etapa B, usando pirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxilato de metila ao invés de pirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxilato de metila. MS (ESI): massa calculada para CaH7;FN20O>2, 194,1; m/z encontrada, 195,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,68 (ddd, J = 7,4, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 8,33 — 8,18 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).

[0345] Etapa C: 3-Fluoropirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxilato de potássio. A uma solução de 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxilato de metila (50 mg, 0,26 mmol) em THF (2,0 ml) adicionou-se trimetilsi- lanolato de potássio (50 mg, 0,40 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 60 ºC durante 24 h. A mistura de reação foi, então, filtrada e lavada com THF para obter o composto do título como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para CsaHaKFN2O,>2, 218,0; m/z encontrada, 181,0 [M-K+2H]*.

Intermediário 71: Ácido 1-metil-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-car- boxílico. pd nO »N-Me

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[0346] Etapa A: 1-Metil-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carboxi- lato de metila e 1-metil-3-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila. 3-(1-Metilciclopropil)-3-oxopropanoato de metila (500 mg, 3,20 mmol) e N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,51 ml, 3,84 mmol) foram agitados juntos durante 1,5 h, e em seguida, a mistura foi con- centrada a vácuo. EtOH (3,0 ml) e metil-hidrazina (0,17 ml, 3,20 mmol) foram, em seguida, adicionados, e a reação foi aquecida até o refluxo durante 1 hora antes de ser deixada em agitação de um dia para o ou- tro à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e H2O, e então, a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (*2). Os componentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se- cos com Na2SOA4, filtrados e concentrados a vácuo, em seguida, o re- síduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 a 25% de EtOAc em hexanos) para produzir 1-metil-5-(1-metilciclopropil)-1H- pirazol-4-carboxilato de metila (183 mg, 29% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CioH14N2O>2, 194,1; m/z encontrada, 195,2 [M+H]*. RMN 1H? (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,79 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 0,95 — 0,86 (m, 4H). 1-Metil-3-(1-metilciclo- propil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila foi isolado como um segundo regioisômero (200 mg, 32% de rendimento): MS (ESI): massa calcula- da para C1oH14N2O>2, 194,1; m/z encontrada, 195,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,77 (s, 1H), 3,83 — 3,81 (m, 6H), 1,41 (s, 3H), 0,95 — 0,91 (m, 2H), 0,72 — 0,69 (m, 2H).

[0347] Etapa B: Ácido 1-metil-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol|-4- carboxílico. A uma solução de 1-metil-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-

4-carboxilato de metila (169 mg, 0,87 mmol) em EtoOH (1,8 ml) foi adi- cionado NaOH 10 N (0,35 ml), e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo bruto foi redissolvido em uma pequena quantidade de H2O e a mistura foi acidificada com HCI 6 N. O produto foi coletado através de filtração a vácuo como um sólido branco, e o filtrado foi extraído com 20% de i-PrOH/DCM (x2). Os componentes orgânicos combinados foram secos com Na>2S0O;, filtrados e concentrados a vácuo para pro- duzir um produto adicional. O material combinado produziu o compos- to do título com 82% de rendimento. MS (ESI): massa calculada para CaH12N20>2, 180,1; m/z encontrada, 181,1 [M+H]*. Intermediário 72: Ácido 1-metil-3-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-car- boxílico. nt" Ho EN

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[0348] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 71, Etapa B, usando 1-metil-3-(1-metilciclopropil)-1H- pirazol-4-carboxilato de metila (isolado como um segundo regioisôme- ro na etapa A) ao invés de 1-metil-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4- carboxilato de metila. MS (ESI): massa calculada para CoH12N20O,, 180,1; m/z encontrada, 181,1 [M+H]*. Intermediário 73: 5-(1-Fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxi- lato de potássio.

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[0349] Etapa A: 3-(1-Fluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etila. A uma solução de malonato de etilpotássio (0,82 g, 4,80 mmol) em EtO- Ac (5 ml) a 0 ºC adicionou-se MgCl2 (1,37 g, 14,4 mmol) seguido por trietilamina (3,3 ml, 24,0 mmol). A mistura heterogênea foi deixada pa- ra aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Em um frasco separado, cloreto de oxalila (0,41 ml, 4,80 mmol) e DMF (0,4 uL, 5,1 umol) foram adicionados a uma solu- ção a O ºC de ácido 1-fluorociclopropanocarboxílico (500 mg, 4,80 mmol) em THF (5,1 ml). A mistura foi, então, mantida a 0 ºC durante 1 h, em seguida, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por mais 2 horas. Pos- teriormente, a solução foi cuidadosamente adicionada por gotejamento ao recipiente de reação contendo malonato de etilpotássio a 0 ºC. As misturas combinadas foram, então, agitadas à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de serem cuidadosamente bruscamente arrefecidas com uma solução de ácido cítrico a 10%. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (x2), após o que as camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução aquosa saturada de NaAHCO;, secas com Naz2SO:,, filtradas e concentra- das a vácuo a cerca de 90 torr, a 23 ºC. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0 a 100% de CH2Clz em hexanos) para produzir um óleo castanho pálido (674 mg, 81% de rendimento).

[0350] Etapa B: 5-(1-Fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-carbo- xilato de etila e 3-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. Os compostos do título foram preparados de maneira análoga ao Intermediário = 71, Etapa A, usando 3-(1I-fluorociclopropil)-3- oxopropanoato de etila ao invés de 3-(I-metilciclopropil)-3- oxopropanoato de metila.

[0351] 5-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila: MS (ESI): massa calculada para CioH13FN20O>, 212,1; m/z encon- trada, 213,1 [M+H]*. RMN * H (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,88 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,67 — 1,57 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 — 1,14 (m, 2H).

[0352] 3-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila: MS (ESI): massa calculada para CioH13FN20O>, 212,1; m/z encon- trada, 213,1 [M+H]". RMN * H (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,87 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,43 — 1,37 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 — 1,13 (m, 2H).

[0353] Etapa C: 5-(1-Fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-carbo- xilato de potássio. A uma solução de 5-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (50 mg, 0,24 mmol) em THF (1,6 ml) foi adicionado trimetilsilanoato de potássio (67,2 mg, 0,47 mmol), e a rea- ção foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mis- tura foi, então, diluída com hexanos, e o sólido branco foi coletado por filtração a vácuo, lavando com hexanos adicionais. MS (ESI) massa calculada para CaHaFN20O,>, 222,0; m/z encontrada, 185,1 [M-K+2H]*. Intermediário 74: 3-(1-Fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxi- lato de potássio. nt Ko Í Xi

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[0354] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 73, Etapa C, usando 3-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (isolado como um segundo regioisômero na etapa B) ao invés de 5-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de etila. MS (ESI) massa calculada para CgaH8gFN20O,>, 222,0; m/z encontrada, 185,1 [M-K+2H]*. Intermediário 75: Ácido 5-(2,2-difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico.

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[0355] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 73, usando ácido 2,2-difluorociclopropano-1-carboxílico ao invés de ácido 1-fluorociclopropanocarboxílico Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CgHsaF2N2O>2, 202,1; m/z encontrada, 203,1 [M+H]". Intermediário 76: 1-Metil-cis-5-(2-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-carboxi- lato de potássio. o 2 Me

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[0356] Etapa A: 3-(2-Metilciclopropil)-3-oxopropanoato de metila. A uma solução de carbonato de dimetila (1,35 ml, 16,0 mmol) em PhMe (5 ml) adicionou-se 1-(2-metilciclopropil)etan-1-ona (0,5 g, 5,10 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. Após o resfriamento até O ºC, terc-butóxido de potássio (0,4 g, 3,57 mmol) foi adicionado em uma porção, e a reação foi aquecida até 75 ºC de um dia para o outro. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em H2O resfriada (0 ºC) e o pH foi ajustado até 2a 3 com HCl 6N. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi ex- traída com EtOAc, em seguida, os componentes orgânicos combina- dos foram lavados com H2O, secos com Naz2S0O:, filtrados e concen- trados a vácuo (cerca de 65 torr, 28 ºC) para produzir o composto do título, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0357] Etapa B: 1-Metil-cis-5-(2-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-car- boxilato de potássio. O composto do título foi preparado da mesma maneira que o Intermediário 73, Etapas B e C, usando 3-(2-metilciclo- propil)-3-oxopropanoato de metila ao invés de 3-(1-fluorociclopropil)-3- oxopropanoato de etila na Etapa B. MS (ESI): massa calculada para CaH11KN20O,>, 218,0; m/z encontrada, 181,1 [M+H]*. (Mistura de isôme-

ros com configuração cis relativa em estereocentros estrelados). Intermediário TT: Cis-5-(2-Fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de potássio. 2 F o

N

[0358] O composto do título foi preparado da mesma maneira que o Intermediário 73, Etapas B e C, usando cis-3-(-2-fluorociclopropil)-3- oxopropanoato de etila ao invés de 3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopro- panoato de etila na Etapa B. MS (ESI): massa calculada para CsHsFKN20O,>, 222,0; m/z encontrada, 185,1 [M-K+2H]*. (Mistura de isômeros com configuração cis relativa em estereocentros estrelados). Intermediário 78: Trans-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de potássio. 2 F o

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[0359] O composto do título foi preparado da mesma maneira que o Intermediário 73, Etapas B e C, usando trans-3-(-2-fluorociclopropil)- 3-oxopropanoato de etila ao invés de 3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopro- panoato de etila na Etapa B. MS (ESI): massa calculada para CsHsFKN20O,>, 222,0; m/z encontrada, 185,1 [M-K+2H]*. (Mistura de isômeros com configuração trans relativa em estereocentros estrela- dos). Intermediário 79: ácido trans-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxílico. 2—F o

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[0360] O composto do título foi preparado da mesma maneira que o Intermediário 73, Etapas B e C, usando trans-3-(-2-fluorociclopropil)- 3-oxopropanoato de etila ao invés de 3-(1-fluorociclopropil)-3-oxopro- panoato de etila na etapa B, e então purificando sob condições ácidas: Sistema de HPLC Prep ACCQ com coluna XBridge C18 OBD (5 um, 50 x 100 mm); fase móvel de MeCN a 5% em H2O (ambas as fases contendo TFA 0,05%) foi mantida durante 1 minuto, em seguida, gradiente de 5-95% de MeCN em H2O (ambos contendo TFA a 0,05%) durante 12 minutos com uma vazão de 80 ml/min. MS (ESI): massa calculada para CesHaFN20O,>, 184,1; m/z encontrada, 185,1 [M+H]*. (Mistura de isômeros com configuração trans relativa em estereocentros estrelados). Intermediário 80: 5-ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de potássio. ds O É NN-Me

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[0361] O composto do título foi preparado da mesma maneira que o Intermediário 73, Etapas B e C, usando 3-ciclobutil-3-oxopropanoato de etila ao invés de 5-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-carbo- xilato de etila na Etapa b. MS (ESI): massa calculada para CaH11KN2O,>, 218,0; m/z encontrada, 181,1 [M+H]*. Intermediário 81: 1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxi- lato de potássio. O cm Na

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[0362] Etapa A: 1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbo- xilato de etila e 1-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. A uma solução de ortoformiato de trietila (0,34 ml, 2,05 mmol) em anidrido acético (0,63 ml, 6,66 mmol) foi adicionado 4,4,4- trifluoroacetoacetato de etila (0,1 ml, 0,688 mmol), e a reação foi aque- cida até 135 ºC de um dia para o outro. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada a vácuo e, então, re-

dissolvida em EtoOH (0,63 ml). Cloridrato de ciclopropil-hidrazina (164 mg, 0,68 mmol) foi, então, adicionado, e a reação foi aquecida a 78 ºC durante 1 h, e então, à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc e H2O, e então, a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (*x2). Os componentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na>SO:, filtra- dos e concentrados a vácuo, e o resíduo bruto foi purificado por cro- matografia em gel de sílica (0 - 50% de EtOAc em hexanos) para pro- duzir 1-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (38 mg, 22% de rendimento) MS (ESI): massa calculada para CioH11F3N2O>2, 248,1; m/z encontrada, 249,0 [M+H]". RMN 'H (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,83 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 — 3,69 (m, 1H), 1,36 — 1,29 (m, 5H), 1,45 — 1,10 (m, 2H). 1-Ciclopropil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila também foi isolado co- mo um segundo regioisômero (39 mg, 27% de rendimento): MS (ESI): massa calculada para CioHF3N2O>2, 248,1; m/z encontrada, 249,0 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,03 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,69 — 3,64 (m, 1H), 1,34 (t J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 — 1,17 (m, 2H), 1,14 — 1,09 (m, 2H).

[0363] Etapa B: 1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de potássio. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 73, Etapa C, usando 1-ciclopropil-5-(triflu- orometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila ao invés de 5-(1-fluorociclo- propil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. MS (ESI): massa cal- culada para CaHeF3KN20O,>, 258,0; m/z encontrada, 220,1 [M-K+2H]*. Intermediário 82: 1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbo- xilato de potássio. O cm x b

[0364] O composto do título foi preparado da mesma maneira que o Intermediário 73, Etapa C, usando 1-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (Intermediário 81, isolado como um se- gundo regioisômero na etapa A) ao invés de 5-(1-fluorociclopropil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. MS (ESI): massa calculada para CsaHeF3KN20O,», 258,0; m/z encontrada, 220,1 [M-K+2H]*. Intermediário 83: 2-Ciclopropil-7-metilpirazolo[1,5-a]piridino-3- carboxilato de potássio. o

O No

[0365] Etapa A: 2-Ciclopropil-7-metilpirazolo[1,5-a]piridino-3- carboxilato de etila. A uma solução de O-(2,4-dinitrofenil)nhidroxilamina em acetonitrila (25 ml) foi adicionada 2-metilpiridina (466 mg, 5,0 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 40 ºC durante 18 horas. A mistura da solução foi evaporada até a secura usando um evapora- dor giratório e redissolvida em DMF (25 ml). A essa mistura adicionou- se, então, 3-ciclopropilpropiolato de etila (1,0 g, 7,5 mmol) e carbonato de potássio (2,1 g, 15 mmol) e a mistura foi agitada por mais 24 h à temperatura ambiente. A mistura bruta foi, então, diluída com EtOAc (2 x) e os componentes orgânicos combinados foram lavados com sal- moura (4x), secos com Naz2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0-50% de EtO- Aclhexanos) para produzir o composto do título como um sólido ama- relo (470 mg, 38,5% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C14H16N2O,>2, 244,1; m/z encontrada, 245,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,95 — 7,86 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 8,9, 7,0 Hz, 1H), 6,98 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,82 (tt, J = 7,9, 5,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 — 0,99 (m, 4H).

[0366] Etapa B: 2-Ciclopropil-7-metilpirazolo[1,5-a]piridino-3-

carboxilato de potássio. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 70, Etapa C, usando 2-ciclopropil-7- metilpirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxilato de etila ao invés de 3- fluoropirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxilato de metila. MS (ESI) massa calculada para Ci2H11KN20,>2, 254,1; m/z encontrada, 217,1[M-K+2H] *. Intermediário 84: 7-Fluoroimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxilato de po- o AD”

DZ N

[0367] A uma solução de 7-fluoroimidazo[1,2-alpiridino-3- carboxilato de etila (100 mg, 0,5 mmol) em THF (4,0 ml) foi adicionado trimetilsilanolato de potássio (92,4 mg, 0,72 mmol) e a mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi, então, filtrada e lavada com THF para obter o composto do título como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI) massa calculada para Ca8HaFKN20,>2, 218,0; m/z encontrada, 181,1 [M+H]*. Intermediário 85: 7-Fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxilato de potássio. o

ED | 7

N

[0368] Etapa A: 7-Fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxilato de etila. A uma solução de 4-fluoropiridin-2-amina (250 mg, 2,2 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2,1 ml, 20, 2 mmol) foi adicionado 2- cloro-3-oxobutanoato de etila (2,3 ml, 2,7 mmol) e a mistura foi aque- cida até 90 ºC durante 16h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água (x2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob vácuo. A purificação por cromato-

grafia em coluna flash (SiO>; O a 100% de EtOAc/hexanos) produziu o composto do título como um sólido branco (66,4 mg, 14% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C11H1FN20O>, 222,2; m/z en- contrada, 223,1 [M+H]*.

[0369] Etapa B: 7-Fluoro-2-metilimidazo[1,2-a] piridino-3-carbo- xilato de potássio. O composto do título foi preparado de maneira aná- loga ao Intermediário 70, Etapa C, usando 7-fluoro-2-metilimidazo [1,2- alpiridino-3-carboxilato de etila ao invés de 3-fluoropirazolo[1,5- alpiridino-5-carboxilato de metila. MS (ESI) massa calculada para CaHeFKN20O,>, 232,0; m/z encontrada, 195,1[M-K+2H] *. Intermediário 86: 6-Fluoro-2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxi- lato de potássio. o F

N

[0370] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 85, usando 5-fluoro-3-metilpiridin-2-amina ao invés de 4- fluoropiridin-2-amina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioH8FKN20O,>, 246,0; m/z encontrada, 209,1 [M-K+2H] *. Intermediário 87: 6-Fluoro-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxilato de potássio.

o F

AD DZ N

[0371] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 85, usando 5-fluoro-4-metilpiridin-2-amina ao invés de 4- fluoropiridin-2-amina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioH8FKN20O,>, 246,0; m/z encontrada, 209,1 [M-K+2H] *. Intermediário 88: 6,8-Difluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carbo- xilato de potássio.

o F Ko NO / |

N F

[0372] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 85, usando 3,5-difluoropiridin-2-amina ao invés de 4- fluoropiridin-2-amina e aquecendo a 90 ºC durante 3 h na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CoHsF2KN20O>2, 250,0; m/z encontrada, 213,1 [M-K+2H] +. Intermediário 89: 7-Metóxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxilato de potássio. o = / Ko No [7

N

[0373] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 85, usando 5-metoxipiridin-2-amina ao invés de 4- fluoropiridin-2-amina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioH9KN2O;, 244,0; m/z encontrada, 207,0 [M-K+2H] *. Intermediário 90: 6-Ciclopropil-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxilato de potássio. o == Ko N Dr.

N

[0374] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 85, usando 5-ciclopropilpiridin-2-amina ao invés de 4- fluoropiridin-2-amina, e aquecendo a 90 ºC durante 2 h na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para Ci2H11KN20O,>2, 254,0; m/z encontrada, 217,1 [M-K+2H] +. Intermediário 91: Pirrolo[1,2-a]lpirazino-1-carboxilato de potássio. o FR

KO TSE N NA

[0375] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 70, Etapa C, usando pirrolo[1,2-a]pirazino-1-carboxilato de etila ao invés de 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxilato de me- tila. MS (ESI) massa calculada para CgsHsKN20>2, 200,0; m/z encontra- da, 163,1[M-K+2H] *. Intermediário 92: [1,2 4]triazolo[4,3-a]piridino-3-carboxilato de potássio.

NEN A) O =

[0376] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 84, usando [1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridino-3-carboxilato de etila ao invés de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxilato de etila, e agitado durante 1 h à temperatura ambiente MS (ESI): massa calcula- da para C7HaKN30;>, 201,0; m/z encontrada, 164,1[M-K+2H] *. Intermediário 93: 5-Metilpirazolo[1,5-b]piridazino-3-carboxilato de po- o — =N

[0377] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 70, Etapa C, usando 5-metilpirazolo[1,5-b]piridazino-3- carboxilato de metila ao invés de 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-5- carboxilato de metila. MS (ESI): massa calculada para CaHsKN30O;,, 215,0; m/z encontrada, 178,1 [M-K+2H] *. Intermediário 94: 2,4-Dimetilpirazolo[1,5-a]pirazino-3-carboxilato de potássio. o A

A

[0378] Etapa A: 2,4,6-Trimetilbenzenossulfonato de 1-amino-2- metilpirazin-1-io. A uma solução resfriada (O ºC) de (E)-N-((mesitil-

sulfonil )óxi)acetimidato de etila (3,9 g, 13,8 mmol) em dioxano (6,0 ml) adicionou-se ácido perclórico a 70% (2,8 ml, 33,3 mmol) por goteja- mento. Após a adição, a temperatura foi mantida a O ºC durante 10 minutos e, então, água gelada (13 ml) foi adicionada de uma só vez. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com água (cuidado: há relatos de que este composto é potencialmente ex- plosivo, quando seco). O sólido branco foi dissolvido imediatamente em DCM (5,0 ml), seco com Na>SO, e filtrado. O filtrado foi, então, adicionado por gotejamento a uma solução resfriada (0 ºC) de 2- metilpirazina (1,0 g, 11,0 mmol) em DCM (10 ml). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura bruta resultante foi concentrada a vácuo para produzir o composto do título como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para CsHgN;, 110,1; m/z encontrada, 111,1 [M+H]*.

[0379] Etapa B: 2,4-Dimetilpirazolo[1,5-a]pirazino-3-carboxilato de etila. Foi adicionado, a uma solução bruta de 2,4,6-trimetilbenzenos- sulfonato de 1-amino-2-metilpirazin-1-io (0,5 g, 1,6 mmol) em DMF (8,0 ml) but-2-inoato de etila (0,27 g, 24 mmol) e carbonato de potássio (0,67 g, 4,8 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura bruta foi, então, diluída com EtOAc (2 x) e os componentes orgânicos combinados foram lavados com sal- moura (4x), secos com Naz2SO:, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (O a 50% de EtO- Aclhexanos) para produzir o composto do título como um sólido ama- relo (65 mg, 18% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C11H13N30,>2, 219,1; m/z encontrada, 220,1 [M+H]*.

[0380] Etapa C: 2,4-Dimetilpirazolo[1,5-a]pirazino-3-carboxilato de potássio. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 70, Etapa C, usando 2,4-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazino-3- carboxilato de etila ao invés de 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-5-

carboxilato de metila. MS (ESI): massa calculada para CaHs8KN30O;,, 229,0; m/z encontrada, 192,0 [M-K+2H] *. Intermediário 95: 2-Ciclopropil-4-metilpirazolo[1,5-a]pirazino-3-carbo- xilato de potássio. o Des

NN

[0381] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 94, usando 3-ciclopropilpropiolato de etila ao invés de but-2-inoato de etila na Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C11H1oKN30O,>2, 255,0; m/z encontrada, 218,1 [M-K+2H] Intermediário 96: 2-Metilimidazo[1,2-b]piridazino-6-carboxilato de po- tássio. o eo

WA TN

[0382] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 70, Etapa C, usando 2-metilimidazo[1,2-b]piridazino-6- carboxilato de metila ao invés de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxilato de etila. MS (ESI): massa calculada para CgHsKN30O;,, 215,0; m/z encontrada, 178,1 [M-K+2H] *. Intermediário 97: 2,8-Dimetilimidazo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de potássio. O N=

A N

[0383] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 20, usando 4-metilpiridazin-3-amina ao invés de 4- fluoropiridin-2-amina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CaHs8KN3O,>, 229,1; m/z encontrada, 192,0 [M-K+2H] *. Intermediário 98: 2,7-Dimetilimidazo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de potássio. O N=

N

[0384] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 85, usando 5-metilpiridazin-3-amina ao invés de 4- fluoropiridin-2-amina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CaHs8KN3O,>, 229,1; m/z encontrada, 192,0 [M-K+2H] *. Intermediário 99: 2,5,8-Trimetilimidazo[1,2-a]pirazino-3-carboxilato de Ko À O Dia

[0385] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 85, usando 3,6-dimetilpirazin-2-amina ao invés de 4- fluoropiridin-2-amina na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioH1oKN30O,>, 243,1; m/z encontrada, 206,1 [M-K+2H] +. Intermediário 100: 3-Metilimidazo[1,5-a]pirazino-1-carboxilato,de sódio.

nº"

NÓ SS

[0386] A uma solução agitada de 3-metilimidazo[1,5-a]pirazino-1- carboxilato de metila (53 mg, 0,275 mmol) em etanol (3,0 ml) e água (1,0 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (33 mg, 0,82 mmol) e a mis- tura resultante foi aquecida a 80 ºC durante 16 h. A mistura foi, então, resfriada e filtrada para obter o composto do título como um sólido branco, que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para CgHsN3NaO,2, 199,0; m/z encontrada 178,1 [M-Na+2H] *. Intermediário 101: 2-Ciclopropil-4-metilpirazolo[1,5-a]pirazino-3-carbo-

xilato de potássio.

o = NaN

[0387] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 70, Etapa C, usando 5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4- carboxilato de metila ao invés de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxilato de etila. MS (ESI): massa calculada para CgHsKN30O;,, 215,0; m/z encontrada, 178,1 [M-K+2H] *. Intermediário 102: 5-Metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-carboxilato de o =

JD NaN

[0388] Etapa A: 5,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4- carboxilato de metila. A uma solução resfriada (0 ºC) de 5-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-carboxilato de metila (0,25 g, 1,3 mmol) em THF (7,5 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 105 mg, 2,62 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambien- te e agitada por 1 hora. Após 1 h, a mistura foi resfriada até 0 ºC, e então, iodometano (0,25 ml, 4,0 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada durante 16 h. A reação foi, então, bruscamente arre- fecida com água, diluída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (4x), secas com Na>2SO:, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para CioH11N30O,>2, 205,1; m/z encontrada, 206,1 [M+H]*.

[0389] Etapa B: 5,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-carboxila- to de potássio. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 70, Etapa C, usando 5-metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidi- no-4-carboxilato de metila ao invés de 3-fluoropirazolo[1,5-a] piridino-

5-carboxilato de metila. MS (ESI): massa calculada para CaHs8KN30O,, 229,0; m/z encontrada, 192,0 [M-K+2H] *. Intermediário 103: Ácido 2,3-Dimetilguinoxalino-6-carboxílico.

o “ox né

[0390] A uma solução agitada de ácido 3,4-diaminobenzoico (0,25 9, 1,64 mmol) em etanol (2,0 ml) adicionou-se 2,3-butanodiona (0,2 ml, 2,0 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80 ºC durante 1 h. À mistura foi, então, resfriada, e o solvente foi concentrado para obter o composto do título na forma de um sólido marrom que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C11H10N2O,>, 202,2; m/z encontrada, 202,9 [M+H]*. Intermediário 104: Quinoxalino-6-carboxilato de lítio-2-d.

o Ho: Ns "o,

[0391] Etapa A: 2-Hidroxiquinoxalino-6-carboxilato de metila. À uma solução de 3,4-diaminobenzoato de metila (2,0 g, 12 mmol) em etanol (6,0 ml) foi adicionado 2-o0x0acetato de etila (1,4 ml, 14,4 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi concentrado e a mistura bruta foi recristalizada com acetato de etila (10,0 ml). O sólido amarelo resultante foi filtrado e seco a vácuo para fornecer o composto do título (1,5 g, 63% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CioH8N2O3, 204,2; m/z encontrada, 205,1 [M+H]".

[0392] Etapa B: 2-Cloroquinoxalino-6-carboxilato de metila. A uma solução de 2-hidroxiquinoxalino-6-carboxilato de metila (655 mg, 3,2 mmol) em tolueno (20,0 ml) foi adicionado cloreto de tionila (5,0 ml, 64,1 mmol) seguido por N,N-dimetilformamida (0,3 ml, 3,8 mmol). À solução resultante foi aquecida até a temperatura de refluxo durante

3h. Após o resfriamento da mistura, o solvente foi concentrado sob vá- cuo e foi triturado com acetato de etila. O sólido marrom resultante foi filtrado e seco a vácuo para produzir o composto do título (426 mg, 60% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CioH7CIN2O,, 222,1; m/z encontrada, 222,9 [M+H]*.

[0393] Etapa C: quinoxalino-6-carboxilato de metila-2-d. A uma solução de 2-cloroquinoxalino-6-carboxilato de metila (225 mg, 1,0 mmol) em THF (20,0 ml) foi adicionado PdCl2a(dppf) (37 mg, 0,05 mmol), N', Nº, Nº Nº-tetrametiletano-1,2-diamina (0,26 ml, 1,72 mmol) e borodeuterídeo de sódio (72 mg, 1,72 mmol). A solução foi desgaseifi- cada com nitrogênio e, em seguida, agitada a temperatura ambiente por 2 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com aceta- to de etila (x2). Os extratos orgânicos combinados foram submetidos à secagem com Na>2SO, e concentrados. A purificação por cromatografia em coluna flash (SiO>; O a 100% de EtOAc/hexanos) produziu o com- posto do título como um sólido branco (130 mg, 68% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CioH7DN20O>, 189,2; m/z encontrada, 190,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 2,0, 0,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).

[0394] Etapa D: (1) Quinoxalino-6-carboxilato-2-d de lítio (1). A uma solução de quinoxalino-6-carboxilato de metila-2-d (100 mg, 0,53 mmol) em THF (3,5 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (25,0 mg, 1,05 mmol) em água (1,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, em seguida concentrada no solven- te para produzir o composto do título como um sólido branco que foi adicionalmente levado para a etapa seguinte sem purificação (rendi- mento quantitativo). MS (ESI): massa calculada para CoHaDLIN2O, 181,1 m/z encontrada, 176,0 [M-Li+2H] *. Intermediário 105: 2,6,6-Trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4 oxazino-3-carboxilato de potássio.

CX = O

SENA

[0395] Etapa A: Ácido 6,6-dimetilmorfolino-3-carboxílico. A uma solução de 6,6-dimetilmorfolino-3,4-dicarboxilato de 4-(terc-butil) 3- metila (5 g, 18,3 mmol) em DCM (18,3 ml) foi adicionado ácido trifluo- roacético (6,0 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du- rante 2 h. Ela foi concentrada no solvente e o resíduo bruto foi dissol- vido em MeOH (9,2 ml) seguido pela adição de hidróxido de sódio (3,0 g, 73,2 mmol) em água. O solvente foi concentrado com o uso de um evaporador rotativo e o produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para C7Hi3NO;3, 159,1; m/z encontrada, 160,2 [M+H]*.

[0396] Etapa B: 6,6-Dimetil-6,7-di-hidro-4H- [1,2,3] oxadiazolo[4,3- cl[1 ,4]oxazin-8-io0-3-0lato. A uma solução de ácido 6,6-dimetilmorfolino- 3-carboxílico (2,9 g, 18,3 mmol) em água (1,8 ml, 95,2 mmol) adicio- nou-se nitrito de sódio (1,9 g, 27,4 mmol) e ácido clorídrico (37% em água) (1,24 ml, 14,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 16 h, diluída com água e extraída 3X com mistura de de iPrOH a 20%/clorofórmio. Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob vácuo. O resíduo bruto foi, então, dissolvido em acetonitrila (7,5 ml) seguido pela adição de anidrido 2,2,2-trifluoracético (1,5 ml, 11,1 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com carbonato de potássio (2,0 g, 14,8 mmol), adicionada foi adicionada e filtrada para obter o composto do título na forma de precipitado cristalino extraído 3x com iPrOH a 20%l/clorofórmio. O sólido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C7H12N204, 170,2; m/z en-

contrada, 171,1 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 4,6 (s, 2 H) 4,3 (s, 2H) 1,3(s, 6H). Etapa C: 2,6,6-Trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazino-3- carboxilato de etila e 3,6,6-trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- cl][1 4]oxazino-2-carboxilato de etila:

[0397] A uma solução de 6,6-dimetil-6,7-di-hidro-4H-[1,2,3]Joxadia- zol[4,3-c][1,4Joxazin-8-io-3-o0lato (200 mg, 1,2 mmol) em xileno (4,0 ml) foi adicionado but-2-inoato de etila (0,28 ml, 2,4 mmol) e a mistura foi agitada a 145 ºC durante 16 h. O solvente foi concentrado e purificado por cromatografia flash (SiO>; O a 100% de EtOAc/hexanos) para obter a mistura de regioisômeros (91 mg; 52 mg, 33%. 18% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para Ci2H18N2O;3, 238,3; m/z encontrada, 239,1 [M+H]".

[0398] Etapa D: (A). 2,6,6-Trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c 1,4 )oxazino-3-carboxilato de potássio e (B). 3,6,6-Trimetil-6,7-di-hidro- 4H-pirazolo[5,1-c][1 ,4]oxazino-2-carboxilato de potássio: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 6, usando 2,6,6-trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]Joxazino-3-carboxilato de etila e 3,6,6-trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4]oxazino-2- carboxilato de etila (Etapa C) ao invés de 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridi- no-5-carboxilato de metila MS (ESI): massa calculada para Ci1oH13KN20O;, 248,2; m/z encontrada, 211,1 [M-K+2H] *. Intermediário 106: 3,6,6-Trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4 oxazino-2-carboxilato de potássio. x

ÓÕ NEN

[0399] O composto do título foi isolado do Intermediário 105, da Etapa C. MS (ESI): massa calculada para CioH13KN2O;3, 248,2; m/z encontrada, 211,1 [M-K+2H] *.

Intermediário 107: Ácido 3-fluoro-5-metóxi-isonicotínico. o o

O F

[0400] Sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexanos, 0,21 ml, 0,53 mmol) a uma mistura de 4-bromo-3- fluoro-5-metoxipiridina (100 mg, 0,5 mmol) em THF (2,3 ml) a -78 “ºC. Após 1 hora, CO,» foi canulado e borbulhado através da mistura de re- ação a partir de gelo seco. Em seguida, a mistura de reação foi aque- cida até a temperatura ambiente. Após 16 h, água (20 ml) foi adiciona- da e a mistura foi acidificada usando HCI 6 N. A mistura foi extraída usando DCM (3 x 30 ml). Os componentes orgânicos combinados fo- ram descartados. A camada orgânica foi concentrada sob pressão re- duzida. A purificação (HPLC preparativa, MÉTODO A) produziu o composto do título (133 mg, 64%). MS (ESI): massa calculada para C7H6FNO;, 171,0; m/z encontrada, 172,1 [M+H]*. Intermediário — 108: 2-Ciclopropil-4-metilpirazolo[1,5-b]piridazino-3- carboxilato de potássio. o oK =

[0401] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 94 usando 4-metilpiridazina na Etapa A e 3-ciclopro- pilpropiolato de etila ao invés de but-2-inoato de etila na Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C11H1ioKN3O>2, 255,0; m/z encontrada, 218,1 [M-K+2H]*. Intermediário — 109: 2-Ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-b]piridazino-3- carboxilato de potássio. oe

DAS NNE

[0402] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Intermediário 94 usando 4-metilpiridazina na Etapa A e 3-ciclopropil- propiolato de etila ao invés de but-2-inoato de etila na Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C11H1ioKN3O>2, 255,0; m/z encontrada, 218,1 [M-K+2H]*. Intermediário 110: Ácido 1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidino-4- carboxílico.

O OH ÀV

[0403] Etapa A: 4-(1-Etoxivinil)-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimi- dina. A uma solução de 4-cloro-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (500 mg, 2,74 mmol) em N,N-dimetilformamida (4,0 ml) adicionou-se tributil(1-etoxivinil)estanano (0,92 ml, 2,74 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (192 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 ºC durante 18 h sob nitrogênio e foi concentrada sob pressão reduzida. Após o resfriamento, a reação foi bruscamente arre- fecida por solução aquosa saturada de fluoreto de potássio e diluída com acetato de etila (EtOAc). O precipitado resultante foi removido por filtração e o filtrado foi coletado e lavado com água e solução de sal- moura. A camada orgânica é seca com sulfato de sódio, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de gel de sílica eluindo com hexanos:acetato de etila (4:1) para produzir o composto do título (177 mg, 30% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C11H14N2O, 218,1; m/z encontrada, 219,1 [M+H]*. RMN * H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,27 (s, 1H), 5,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[0404] Etapa B: Ácido 1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidino-4- carboxílico. A uma solução de 4-(1-etoxivinil)-1,6-dimetil-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina (50 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adici-

onada uma solução de periodato de sódio (98 mg, 0,46 mmol) em água (0,5 ml), seguido pela adição de permanganato de potássio (18,1 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente duran- te 16 horas. Após o término, o pH da mistura de reação foi ajustado para 7 a 8 com solução saturada de carbonato de potássio. O precipi- tado foi removido por filtração e lavado com diclorometano para produ- zir o composto do título como um sólido branco. (28 mg, 64% de ren- dimento). MS (ESI): massa calculada para CsHaN4O>, 192,1; m/z en- contrada, 193,1 [M+H]*. Intermediário 111: Ácido 3-fluoro-5-(triazol-2-il)benzoico.

HO À É Ú F

[0405] A uma mistura de ácido 3-fluoro-5-iodobenzoico (270 mg, 1,02 mmol) em N,N-dimetilformamida (2,7 ml) foi adicionado 1H-1,2,3- triazol (88 ul, 1,52 mmol, 1,192 g/ml), carbonato de césio (562 mg, 1,72 mmol), trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (27 ul, 0,171 mmol, 0,902 g/ml) e iodeto de cobre (1) (19 mg, 0,0998 mmol). A mistu- ra de reação foi agitada a 140 ºC durante 80 min sob irradiação de mi- cro-ondas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celi- teO e a Celite& foi lavada com acetato de etila (2 x 5 ml). Os filtrados combinados foram extraídos com água (1 x 5 ml). A camada aquosa foi acidificada até pH 3 com ácido clorídrico 1M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combi- nadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o com- posto do título (57 mg, 27% de rendimento) como um pó branco-sujo.

[0406] MS (ESI): massa calculada para CaHsFN30O>2, 207,0; m/z encontrada, 208,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 13,75 (br s, 1H), 9,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 — 8,30 (m, 1H), 8,16 (dt, J = 9,4, 2,2

Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,82 — 7,74 (m, 1H). Intermediário 112: Ácido 3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico. —N dog

[0407] O composto foi preparado de maneira análoga ao Interme- diário 111 (ácido 3-fluoro-S5-(triazol-2-il)benzoico) usando ácido 3- iodobenzoico ao invés de ácido 3-fluoro-5-iodobenzoico e 3-metil-1H- 1,2,4-triazol ao invés de 1H-1,2,3-triazol. MS (ESI): massa calculada para CioH9N3O,», 203,1; m/z encontrada, 204,1 [M+H]*. Intermediário 113: Ácido 3-fluoro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico.

o NA o

F

[0408] O composto foi preparado de maneira análoga ao Interme- diário 111 (ácido 3-fluoro-5-(triazol-2-il)benzoico) usando 1H-1,2,4- triazol ao invés de 1H-1,2,3-triazol. MS (ESI): massa calculada para CaHeFN30O>2, 207,0; m/z encontrada, 208,1 [M+H]*. Intermediário 114: Ácido 3-metóxi-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico.

o NA o Ox

[0409] O composto foi preparado de maneira análoga ao Interme- diário 111 (ácido 3-fluoro-5-(triazol-2-il)benzoico) usando ácido 3-iodo- bo-metoxibenzoico ao invés de ácido 3-fluoro-5-iodobenzoico e 1H- 1,2,4-triazol ao invés de 1H-1,2,3-triazol,. MS (ESI): massa calculada para CioH9N3O;3, 219,1; m/z encontrada, 220,1 [M+H]*. Intermediário 115: Ácido 2-fluoro-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico.

DEE o qo O)

F

[0410] O composto foi preparado de maneira análoga ao Interme- diário 111 (ácido 3-fluoro-S5-(triazol-2-il)benzoico) usando ácido 2- fluoro-6-iodobenzoico ao invés de ácido 3-fluoro-5-iodobenzoico e 1H- 1,2,4-triazol ao invés de 1H-1,2,3-triazol. MS (ESI): massa calculada para CaHsFN30O>2, 207,0; m/z encontrada, 208,1 [M+H]*. Intermediário 116: Ácido 2-fluoro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

F

[0411] O composto foi preparado de maneira análoga ao Interme- diário 111 (ácido 3-fluoro-S5-(triazol-2-il)benzoico) usando ácido 2- fluoro-5-iodobenzoico ao invés de ácido 3-fluoro-5-iodobenzoico. MS (ESI): massa calculada para CoHsFN30O>2, 207,0; m/z encontrada, 208,1 [M+H]*. Intermediário 117: Ácido 3-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. aaa

[0412] O composto foi preparado de maneira análoga ao Interme- diário 111 (ácido 3-fluoro-5-(triazol-2-il)benzoico) usando ácido 3-iodo- 5-metilbenzoico ao invés de ácido 3-fluoro-5-iodobenzoico. MS (ESI): massa calculada para CoHsFN3O>2, 203,1; m/z encontrada, 204,1 [M+H]". Intermediário 118: Ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil) ben- zoico.

AGA CF3

[0413] O composto foi preparado de maneira análoga ao Interme- diário 111 (ácido 3-fluoro-5-(triazol-2-il)benzoico) usando ácido 3-iodo- B-(trifluorometilbenzoico) em vez do ácido 3-fluoro-5-iodobenzoico. MS (ESI): massa calculada para CioH6sF3N3O,>2, 257,0; m/z encontrada, 256,1 [M-H]-. Intermediário 119: Ácido 5-(1H-pirazol-1-il)nicotínico. o 5 " AY /

N

[0414] O composto foi preparado de maneira análoga ao Interme- diário 111 (ácido 3-fluoro-S5-(triazol-2-il)benzoico) usando ácido 5- iodonicotinico ao invés de ácido 3-fluoro-5-iodobenzoico e 1H-pirazol ao invés de 1H-1,2,3-triazol. MS (ESI): massa calculada para CaH7N30>2, 189,1; m/z encontrada, 190,1 [M+H]". Intermediário 120: Ácido 3-fluoro-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico. N-N

GO O

[0415] Etapa A: 3-Fluoro-5-(1,2,4-triazol-4-il)benzoato de metila. À uma solução de 3-amino-5-fluorobenzoato de metila (250 mg, 1,48 mmol) em piridina (8 ml) adicionou-se 1,2-diformil-hidrazina (325 mg, 3,69 mmol) e trietilamina (1 ml, 7,16 mmol). À mistura foi adicionado clorotrimetilsilano (375 ul, 2,96 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 100 ºC durante 16 h e evaporada. O resíduo foi diluído com diclorometano (8 ml) e água (10 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 10 ml). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com bissulfato de potássio a 10% (1 x 15 ml) e hidróxido de sódio 1M (1 x 15 ml), secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para produzir o composto do título (131 mg, 0,592 mmol, 40%) como um pó branco. MS (ESI): massa calculada para CioH8FN3O;>, 221,1; m/z encontrada, 222,1 [M+H]*.

[0416] Etapa B: Ácido 3-fluoro-5-(1,2 4-triazol-4-il)benzoico. A uma solução de 3-fluoro-5-(1,2,4-triazol-4-il)Dbenzoato de metila (130 mg, 0,588 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) e água (1 ml) foi adicionado hidró- xido de sódio (48 mg, 1,20 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida com ácido clorídrico 6 M (0,20 ml). O precipitado foi coletado e lavado com água (1x1 ml) para fornecer o composto do título (80 mg, 0,386 mmol, 65%) como um pó branco. MS (ESI): massa calculada para CaHeFN30O>2, 207,0; m/z encontrada, 208,1 [M+H]*. Intermediário 121: Ácido 4-fluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico.

NN CO F O

[0417] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 120, usando 3-amino-4-fluorobenzoato de metila ao invés de 3-amino-5-fluorobenzoato de metila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CaHeFN30>2, 207,0; m/z encontrada, 206,0 [M-H]. Intermediário 122: Ácido 3-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico.

N—N Co e O Oo

[0418] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 120, usando 3-amino-5-metilbenzoato de metila ao invés de 3-amino-5-fluorobenzoato de metila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioH9N3O,>, 203,1; m/z encontrada, 204,1 [M+H]*. Intermediário 123: Ácido 4-metil-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico.

N-N Co

LS O

[0419] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 120, usando 3-amino-4-metilbenzoato de metila ao invés de 3-amino-5-fluorobenzoato de metila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioH9N3O,>, 203,1; m/z encontrada, 204,1 [M+H]*. Intermediário 124: Ácido 4-metóxi-3-(1,2 4-triazol-4-il)benzoico. e, EO o

[0420] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 120, usando 3-amino-4-metoxibenzoato de metila ao in- vés de 3-amino-5-fluorobenzoato de metila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioHoN3O3, 219,1; m/z encontrada, 220,1 [M+H]*. Intermediário 125: Ácido 3-metóxi-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico.

N o

O

[0421] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 120, usando 3-amino-5-metoxibenzoato de metila ao in- vés de 3-amino-5-fluorobenzoato de metila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioHoN3O3, 219,1; m/z encontrada, 220,1 [M+H]".

Intermediário 126: Ácido 3-(4H-1,2 4-triazol-4-i1)-4-(trifluorometil) ben- Zoico.

N FE FF

[0422] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 120, usando ácido metil-3-amino-4-(trifluorometil) ben- zoico ao invés de 3-amino-5-fluorobenzoato de metila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioH6sF3N3O,>2, 257,1; m/z encontrada, 258,1 [M+H]". Intermediário 127: Ácido 3-(4H-1,2 4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil) ben- Zoico.

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FF

[0423] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 120, usando 3-amino-5-(trifluorometil)benzoato de metila ao invés de 3-amino-5-fluorobenzoato de metila na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CioHeF3N3O>2, 257,1; m/z encontrada, 258,1 [M+H]". Intermediário 128: Ácido 2-fluoro-3-(2-(tosilóxi)etóxi)benzoico.

[9] F o, o

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[0424] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando-se 2-fluoro-3-hidroxibenzoato de metila em lugar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila, bis(4-metilbenzenossulfo- nato) de etano-1,2-di-ila em lugar de 1-fluoro-2-iodoetano, e NaOH em lugar de LIOH. MS (ESI): massa calculada para Ci6H15FOsS, 354,1;

m/z encontrada, 376,9 [M+H+Na]*. Intermediário 129: 2-Cloro-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etóxi) benzoico. o Cc OD Os o

[0425] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 2-(2-bromoetóxi)tetra-hidro-2H-pirano em lu- gar de 1-fluoro-2-iodoetano. Intermediário 130: Ácido 3-fluoro-5-(2-(tosilóxi)etóxi)benzoico.

Q Ne “OOo

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[0426] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 12, usando 3-fluoro-5-hidroxibenzoato de metila em lugar de 2-cloro-3-hidroxibenzoato de metila, bis(4-metilbenzenossulfonato) de etano-1,2-di-ila em lugar de 1-fluoro-2-iodoetano, e NaOH em lugar de LiOH. MS (ESI): massa calculada para C16H15FO6sS, 354,1; m/z en- contrada, 354,9 [M+H]*. Intermediário 131: 4-Metilbenzenossulfonato de (S)-2-(4-(3,5-difluoro- fenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- nil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-i) etila. 2 O = E a = ZN : F

[0427] Etapa A: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) metano- na. A uma solução de (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina, Intermediário 39 (50 mg, 0,419 mmol)

em diclorometano (DCM) (1,5 ml) adicionou-se HATU (144 mg, 0,38 mmol), seguido de DIPEA (0,1 ml, 0,66 mmol) e ácido 1H-pirrolo([2,3- blpiridino-4-carboxílico (62 mg, 0,38 mmol), e a mistura foi agitada à tem- peratura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com água e a camada aquosa foi extraída com DCM (*2). Os componentes orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na>S0O:, filtra- dos e concentrados a vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (SiO>; O a 15% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (76 mg, 99% de rendimento). MS (ESI): massa calcu- lada para Coa2H19F2N5O, 407,2; m/z encontrada, 408,2 [M+H]*.

[0428] Etapa B: 4-Metilbenzenossulfonato de (S)-2-(4-(3,5-diflu- orofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-car- bonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-i)etila. Uma solução de (S)-(3-(3,5- difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) metanona (140 mg, 0,34 mmol), bis(4- metilbenzenossulfonato) de etano-1,2-di-ila (255 mg, 0,689 mmol) e carbonato de césio (230 mg, 0,70 mmol) em DMF (2,7 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi di- luída com solução aquosa saturada de NaHCO; e extraído com EtOAc (x3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia flash em coluna (SiO>2, O a 5% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título. MS (ESI): massa calculada para C31H29F2N5O4S, 605,2; m/z encontra- da, 606,0 [M+H]*. Exemplo 1: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(naftalen-1-il) metanona. o oo

[0429] A uma solução de 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-

pirazolo[3,4-c]piridina, Intermediário 1, (150 mg, 0,7 mmol) em diclo- rometano (DCM) (5,0 ml) adicionou-se HATU (348 mg, 0,91 mmol), seguido de DIPEA (0,6 ml, 3,5 mmol) e ácido 1-naftoico (222 mg, 1,3 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e a camada aquosa foi extra- ída com DCM (*2). Os componentes orgânicos combinados foram la- vados com salmoura, secos com Naz2SO:, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo cru foi purificado por HPLC de fase reversa (Método A) para produzir o composto do título como um sólido branco (94 mg, 36% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C24H2:N;30O, 367,1; m/z encontrada, 368,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-d4) 8,12 — 7,93 (m, 2H), 7,89 — 7,74 (m, 1H), 7,67 — 7,35 (m, 9H), 5,20 — 4,92 (m, 2H), 4,46 — 4,22 (m, 1H), 4,13 — 3,98 (m, 0,3H), 3,76 (d, J = 54,9 Hz, 3H), 3,52 — 3,41 (m, 1H), 2,93 — 2,75 (m, 0,7H), 2,57 — 2,30 (m, 1H). Exemplo 2: (3-Ciclopropil-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(2,3-diclorofenil)metanona. o Cc

[0430] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando 3-ciclopropil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo [3 4-c]piridina (Intermediário 2) e ácido 2,3-diclorobenzoico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C17H17CI2aN30O, 349,0; m/z encontrada, 350,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,82 — 7,69 (m, 1H), 7,52 — 7,24 (m, 2H), 4,64 (dd, J = 116,8, 16,1 Hz, 2H), 4,13 (s, 0,5H), 3,91 — 3,82 (m, 0,5H), 3,74 (d, J = 31,1 Hz, 3H), 3,33 — 3,27 (m, 1H), 2,64 — 2,57 (m, 1H), 2,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,74 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 0,97 — 0,85 (m, 2H), 0,69 — 0,56 (m, 2H).

Exemplo 3: (3-Ciclopropil-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(naftalen-1-il)metanona.

DO

[0431] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando 3-ciclopropil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo [3 4-c]piridina (Intermediário 2) ao invés de 3-(fenil)-2-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 1). MS (ESI): mas- sa calculada para C21H2:N3O, 331,1; m/z encontrada, 332,1 [M+H]*. RMN '*H (400 MHz, Metanol-ds) 5 8,06 — 7,91 (m, 2H), 7,87 — 7,66 (m, 1H), 7,63 — 7,40 (m, 4H), 5,06 — 4,90 (m, 1H), 4,41 — 3,94 (m, 2H), 3,82 (d, J = 54,2 Hz, 3H), 3,46 — 3,38 (m, 1H), 2,91 — 2,76 (m, 1H), 2,56 — 2,33 (m, 1H), 1,82 — 1,69 (m, 1H), 1,09 — 0,91 (m, 2H), 0,84 — 0,60 (m, 2H). Exemplo 4: (2-Fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

O EF o

[0432] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-fluoro-3-(trifluorometóxi)benzoico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17FaN30O,>, 419,1; m/z encontrada, 420,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,79 — 7,62 (m, 1H), 7,62 — 7,37 (m, 7H), 4,77 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,97 — 3,86 (m, 1H), 3,81 — 3,69 (m, 3H), 3,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,63 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,55 — 2,52 (m, 1H).

Exemplo 5: (2-Metóxi-6-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )|metanona.

O OMe No F3C

[0433] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-metóxi-6-trifluorometilbenzoico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Co2H20oF3N3O>2, 415,2; m/z encontrada, 416,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO- ds) 5 7,66 — 7,60 (m, 1H), 7,55 — 7,48 (m, 2H), 7,48 — 7,40 (m, 4H), 7,40 — 7,34 (m, 1H), 4,86 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,38-3,30 (m, 2H), 2,51-2,34 (m, 2H). Exemplo 6: (3-Metóxi-5-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )|metanona.

o N CFs Me-N Oo OMe

[0434] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 3-metóxi-5-trifluorometilbenzoico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Co2H20oF3N3O>2, 415,2; m/z encontrada, 416,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,56 — 7,49 (m, 2H), 7,49 — 7,41 (m, 3H), 7,39 — 7,28 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,55 — 3,41 (m, 2H), 2,61-2,53 (m, 2H).

Exemplo 7: (2-Metóxi-3-metilfenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. O OMe No Me

SO O

[0435] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-metóxi-3-metilbenzoico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Cr2H23N3O>2, 361,2; m/z en- contrada, 362,2 [M+H]". RMN '*H (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,58 — 7,35 (m, 5H), 7,31 — 7,19 (m, 1H), 7,06 — 6,95 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,46 — 3,21 (m, 2H), 2,57 — 2,29 (m, 2H), 2,05 (s, 3H). Exemplo 8: (2-Etil-3-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. o Me No OMe Pos ( >

[0436] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-etil-3-metoxibenzoico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Co3H25N30O>2, 375,2; m/z encon- trada, 376,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,55 — 7,40 (m, 5H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,80 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 1H), 2,69-2,52 (m, 2H), 2,42-2,28 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 9: (3,4-Dimetoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o o OMe

[0437] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 3,4-dimetoxibenzoico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Co2H23N3O03, 377,2; m/z encon- trada, 378,3 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,59 - 7,39 (m, 5H), 7,09 - 6,96 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 - 3,46 (m, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 2H). Exemplo 10: (2,6-Dimetoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. O OMe Meo

[0438] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2,6-dimetoxibenzoico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Co2H23N3O03, 377,2; m/z encon- trada, 378,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,55-7,48 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,67 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,44- 2,37 (m, 2H).

Exemplo 11: (3,5-Dimetoxifenil)-(2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. o N OMe O EGRE! OMe

[0439] A uma suspensão de 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropira- zolo[3,4-c]piridina, Intermediário 1, (60 mg, 0,281 mmol) em acetato de etila (1 ml) adicionou-se trietilamina (87 ul, 0,624 mmol, 0,726 g/ml) e cloreto de 3,5-dimetoxibenzoíla (67 mg, 0,334 mmol). A mistura de re- ação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e diluída com acetato de etila (5 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 3 ml), seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título (38 mg, 0,101 mmol, 36%) como um pó branco-sujo. MS (ESI): massa cal- culada para C22H23N30;3, 377,2; m/z encontrada, 378,2 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,56 — 7,40 (m, 5H), 6,62 — 6,55 (m, 1H), 6,57 — 6,53 (m, 2H), 4,68 (br s, 2H), 3,77 (s, 9H), 3,54 — 3,43 (m, 2H), 2,63 — 2,53 (m, 2H). Exemplo 12: (2-Cloro-3-hidroxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona. o EC Ne oH

[0440] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-cloro-3-hidroxibenzoico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2roH18CIN3O>2, 367,1; m/z encontrada, 368,2 [M+H]*. RMN * H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 10,48 (br s, 1H), 7,56-7,40 (m, 5H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,41-3,31 (m, 2H), 2,51-2,40 (m, 2H). Exemplo 13: (2-Cloro-3-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o EC o

[0441] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico em vez do ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21H20CIN3O, 381,1; m/z en- contrada, 382,0 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,61 — 7,33 (m, 6H), 7,28 — 7,18 (m, 1H), 7,07 — 6,85 (m, 1H), 4,96 — 4,78 (m, 1H), 4,69 — 4,58 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,94 — 3,85 (m, 3H), 3,81 — 3,69 (m, 3H), 3,39 — 3,34 (m, 1H), 2,70 — 2,58 (m, 1H), 2,48 — 2,40 (m, 1H). Exemplo 14: (3-Cloro-2-metóxi-fenil)-(2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. O OMe

[0442] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 3-cloro-2-metoxibenzoico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H20CIN3O>2, 381,1; m/z encontrada, 382,1 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 7,63 — 7,38 (m, 6H), 7,34 — 7,17 (m, 2H), 4,91 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,45 — 3,28 (m, 2H), 2,66 — 2,37 (m, 2H).

Exemplo 15: (2-Cloro-6-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. O OMe

N — foi]

[0443] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-cloro-6-metoxibenzoico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21H20CIN3O, 381,1; m/z encontrada, 382,0 [M+H]*. RMN * H (600 MHz, DMSO-ds) 5 7,54 — 7,33 (m, 6H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,82 — 4,66 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,79 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,76 — 3,71 (m, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 245 (d, J = 5,9 Hz, 1H). Exemplo 16: (3-Cloro-5-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o N OMe Me—NÍ L "O foi]

[0444] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 3-cloro-5-metoxibenzoico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca:H20CIN3O>2, 381,1; m/z encontrada, 382,1 [M+H]". RMN * H (600 MHz, Metanol-ds) 5 7,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,49 — 7,42 (m, 3H), 7,08 (d, J = 27,0 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,61 — 4,51 (m, 1,5H), 3,98 (s, 0,73H), 3,89 — 3,74 (m, 6,24H), 3,63 (s, 1H), 3,37 — 3,33 (m, 0,53H), 2,76 — 2,61 (m, 2H).

Exemplo 17: (2-Amino-3-metilfenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona.

O NH No Me

SO O

[0445] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-amino-3-metilbenzoico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H22N4O, 346,2; m/z en- contrada, 347,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,55-7,49 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,76-4,42 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,73-3,45 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 2H), 2,12 (s, 3H). Exemplo 18: (2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )|metanona.

N 7 e SA Na

[0446] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H20N6O, 384,1; m/z encontrada, 385,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,87 (d, J = 28,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 56,1 Hz, 1H), 7,80 — 7,41 (m, 9H), 4,81 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 45,8, 16,1 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,84 — 3,64 (m, 3H), 2,46 — 2,14 (m, 2H).

Exemplo 19: (2-Metil-3-morfolinofenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro -6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o Me (O Não Fo o

[0447] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-metil-3-morfilinobenzoico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para CoasH28N4O>2, 416,2; m/z en- contrada, 417,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,57-7,39 (m, 5H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 4,92 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,80-3,76 (m, 2H), 3,76-3,71 (m, 4H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,36-3,31 (m, 2H), 2,92-2,77 (m, 3H), 2,57- 2,48 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,17 (s, 3H). Exemplo 20: (5-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o Cl No JA >nNn-Me

[0448] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico ao in- vés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para CisH18CIN5O, 355,1; m/z encontrada, 356,1 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,79 (s, 1H), 7,58 — 7,37 (m, 5H), 4,64 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,62 (s, 2H).

Exemplo 21: (1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-i1)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )|metanona. Oo Me No JJ >N-M

[0449] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para CisH2N5O, 335,1; m/z encontrada, 336,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) à 7,60 — 7,39 (m, 6H), 4,64 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,71 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 22: (5-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5 7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il |metanona. o Ns Jj>n-Me Pes *

[0450] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21H23N5sO, 361,1; m/z encontrada, 362,1 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,57 — 7,34 (m, 6H), 4,63 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,98 — 1,81 (m, 1H), 0,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,59 (s, 2H).

Exemplo 23: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piri- din-6-il)(1-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il) metanona. o

N N STO

[0451] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H20N6O, 384,1; m/z encontrada, 385,1 [M+H]*. RMN * H (600 MHz, DMSO-ds) 5 9,42 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,96 — 7,87 (m, 2H), 7,64 — 7,56 (m, 2H), 7,57 — 7,40 (m, 6H), 4,79 (d, J = 16,5 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,81 — 3,78 (m, 3H), 3,73 (s, 1H), 2,71 — 2,60 (m, 2H). Exemplo 24: (6-(Difluorometóxi)piridin-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )|metanona. o RF

NEN NÃO

[0452] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 6-(difluorometóxi)picolínico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para CooH18F2N4O>2, 384,1; m/z encontrada, 385,0 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,12 — 8,00 (m, 1H), 7,92 — 7,67 (m, 1H), 7,59 — 7,42 (m, 6H), 7,29 — 7,18 (m, 1H), 4,65 (d, J = 58,2 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,82 — 3,70 (m, 3H), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,67 — 2,57 (m, 2H).

Exemplo 25: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piri- din-6-il)(6-(trifluorometóxi)piridin-2-il) metanona. o O o

[0453] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 6-(trifluorometóxi)picolínico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para CaoH17F3N4O>2, 402,1; m/z encontrada, 403,0 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,19 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,59 — 7,40 (m, 6H), 4,74 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,89 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,79 — 3,70 (m, 3H), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,61 (dt, J = 15,5, 5,8 Hz, 2H). Exemplo 26: 5-(2-Metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c] pi- ridino-6-carbonil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona. o o NÓ

[0454] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 3-0x0-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazino- B-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca2H20N4O3, 388,1; m/z encontrada, 389,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 10,36 (s, 1H), 7,67 — 7,34 (m, 5H), 7,24 — 6,81 (m, 3H), 4,65 (d, J = 26,7 Hz, 3H), 4,41 (s, 1H), 3,95 — 3,64 (m, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,66 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H).

Exemplo 27: (4-Metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(2-metil- 3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o

N Me

[0455] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazino- 7-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H24N40>2, 388,2; m/z encontrada, 389,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-d6s) 5 7,57 — 7,39 (m, 5H), 6,94 (dt, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,83 — 6,66 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,28 — 4,21 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,30 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Exemplo 28: Benzo[d][1,3]dioxol-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o o,

[0456] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d][1,3]dioxol-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H19N3O3, 361,1; m/z encontrada, 362,2 [M+H]*. RMN !H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,59- 7,37 (m, 5H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56-3,47 (m, 2H), 2,63- 2,52 (m, 2H).

Exemplo 29: Benzo[d][1,3]dioxol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o NãO N o.

[0457] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d][1,3]Jdioxol-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H19N3O3, 361,1; m/z encontrada, 362,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6s) 5 7,63- 7,37 (m, 5H), 7,06-7,01 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 4,60 (br s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,77-3,39 (m, 2H), 2,70-2,52 (m, 2H). Exemplo 30: (2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)(2-metil-3-fenil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

o tr Nã ON o So í O

[0458] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17F2N303, 397,1; m/z encontrada, 398,1 [M+H]". RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) à 7,58 — 7,40 (m, 6H), 7,36 — 7,23 (m, 2H), 4,79 — 4,47 (m, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,75 (d, J = 25,6 Hz, 3H), 3,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,70 — 2,54 (m, 2H).

Exemplo 31: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piri- din-6-il)(4H-tieno[3,2-b]pirro|-2-il)metanona.

o

O

[0459] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C2oH18N.OS, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) à 11,32 (s, 1H), 7,57 — 7,39 (m, 6H), 7,24 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 641 (d J = 3,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,68 (t, J =5,5 Hz, 2H). Exemplo 32: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il(6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)metanona.

o Me Ss

[0460] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para CaoH19Ns OS, 377,1; m/z encontrada, 378,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO- ds) 5 7,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,54 — 7,41 (m, 5H), 7,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,27 (s, 1H), 2,70 — 2,59 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).

Exemplo — 33: Benzofuran-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. Pe

[0461] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzofuran-7-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2r2H19N3O>2, 357,1; m/z en- contrada, 358,1 [M+H]". RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 5H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 2,58 - 2,44 (m, 2H). Exemplo 34: Benzofuran-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. j o

[0462] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzofuran-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2r2H19N3O>2, 357,1; m/z en- contrada, 358,3 [M+H]*. RMN *H RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77-7,67 (m, 1H), 7,58-7,38 (m, 6H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,01-6,84 (m, 1H), 4,89-4,71 (m, 2H), 3,78 (br s, 3H), 3,58-3,38 (m, 2H), 2,76-2,48 (m, 2H).

Exemplo 35: Benzofuran-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o o

[0463] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzofuran-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2r2H19N3O>2, 357,1; m/z en- contrada, 358,2 [M+H]". RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,55 - 7,39 (m, 6H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 4,79 - 4,61 (m, 2H), 3,76 (br s, 3H), 3,64 - 3,42 (m, 2H), 2,69 - 2,55 (m, 2H). Exemplo “36: Benzofuran-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. o o

[0464] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzofuran-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2r2H19N3O>2, 357,1; m/z en- contrada, 358,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,44 (s, 1H), 7,17 - 7,71 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,30 (m, 7H), 4,76 (s, 2H), 3,93 - 3,59 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,72 - 2,58 (m, 2H).

Exemplo 37: Benzol[bltiofen-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

[0465] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzol[b]tiofeno-7-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H19N3O0S, 373,1; m/z encontrada, 374,2 [M+H]*. RMN !H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 8H), 4,96 - 4,45 (m, 2H), 3,76 (br s, 3H), 4,00 - 3,38 (m, 2H), 2,71 - 2,55 (m, 2H). Exemplo 38: Benzol[bltiofen-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. o =

[0466] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzol[b]tiofeno-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H19N3O0S, 373,1; m/z encontrada, 374,3 [M+H]". RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,19- 8,02 (m, 1H), 7,87 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,60-7,23 (m, 8H), 4,84 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,49-3,30 (m, 2H), 2,81-2,46 (m, 2H). Exemplo 39: Benzol[bltiofen-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o Ss

[0467] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzol[b]tiofeno-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H19N3O0S, 373,1; m/z encontrada, 374,2 [M+H]*. RMN !H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,13 - 8,08 (m, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 4H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 4,84 - 4,62 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,64 - 3,43 (m, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 2H). Exemplo 40: Benzol[bltiofen-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona.

o

A ES

[0468] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzol[b]tiofeno-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H19N302S, 373,1; m/z encontrada, 374,3 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,14- 8,04 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87-7,73 (m, 1H), 7,62-7,35 (m, 7H), 4,93- 4,59 (m, 2H), 3,76 (br s, 3H), 3,70-3,41 (m, 2H), 2,71-2,53 (m, 2H). Exemplo 41: (3-Clorobenzo[bltiofen-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )|metanona.

o

FO cl

[0469] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 3-clorobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H8CIN3OS,

407,0; m/z encontrada, 408,0 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 8,17 — 8,09 (m, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 — 7,38 (m, 7H), 4,85 — 4,52 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 2,61 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,98 — 3,87 (m, 1H). Exemplo 42: (1H-Indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

j OO NH

[0470] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indol-4-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para C2r2H20N4O, 356,1; m/z en- contrada, 357,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,34 (s, 1H), 7,59 — 7,38 (m, 8H), 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,99 — 3,64 (m, 4H), 3,44 (s, 1H), 2,67 (dd, J = 3,8, 1,8 Hz, 1H). Exemplo 43: (1H-Indol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

o

N

[0471] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indol-5-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2r2H20oN4O, 356,2; m/z encon- trada, 357,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,30 (br s, 1H), 7,711-7,67 (m, 1H), 7,57-7,39 (m, 7H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,55-6,48 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,90-3,49 (m, 2H), 2,69-

2,56 (m, 2H). Exemplo 44: (1H-Indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. o To

[0472] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para C2r2H20N4O, 356,1; m/z en- contrada, 357,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,64 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 — 7,42 (m, 7H), 7,23 — 7,06 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,67 (q, 1 = 7,1, 5,7 Hz, 2H). Exemplo 45: (1H-Indol-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. Pe

[0473] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indol-7-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e DMA ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H20N4O, 356,2; m/z encontrada, 357,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,11 (br s, 1H), 7,70-7,63 (m, 1H), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,54-6,49 (m, 1H), 4,93-4,40 (m, 2H), 4,09-3,40 (m, 2H), 3,75 (br s, 3H), 2,69-2,49 (m, 2H).

Exemplo 46: (1H-Indol-6-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

o

NEON Me-N —

A

[0474] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indol-6-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para C2r2H20N4O, 356,1; m/z en- contrada, 357,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 11,26 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 — 7,40 (m, 6H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,59 — 6,43 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 2,62 (t, J = 5,7 Hz, 2H). Exemplo 47: (5-Fluoro-1H-indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona.

j OO NH

F

[0475] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 5-fluoro-1H-indol-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H19FN4O, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,41 (s, 1H), 7,59 — 7,37 (m, 6H), 7,07 — 6,95 (m, 1H), 6,34 — 6,20 (m, 1H), 4,94 — 4,75 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,19 — 4,06 (m, 1H), 3,85 — 3,66 (m, 3H), 3,50 — 3,39 (m, 1H), 3,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,78 — 2,55 (m, 1H), 2,46 — 2,31 (m, 1H).

Exemplo 48: (7-Cloro-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona.

o Men NH foi]

[0476] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 7-cloro-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H1sCIN1O, 390,1; m/z encontrada, 391,0 [M+H]*. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 12,15 — 11,94 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,60 — 7,40 (m, 5H), 7,27 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,83 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Exemplo 49: (4-Cloro-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o SO | )

A NH

[0477] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 4-cloro-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H18CIN1O, 390,1; m/z encontrada, 391,1 [M+H]*. RMN 'H (300 MHz, DMSO-ds) 5 11,76 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 6H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 4,88 - 4,62 (m, 2H), 3,76 (br s, 3H), 3,59 - 3,37 (m, 2H), 2,68 - 2,44 (m, 2H).

Exemplo 50: (7-Metil-1H-indol-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o

DOS

[0478] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 7-metil-1H-indol-2-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C23H22N1O, 370,1; m/z encontrada, 371,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 11,46 (s, 1H), 7,56 — 7,43 (m, 6H), 7,02 — 6,83 (m, 3H), 4,83 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,70 (s, 2H). Exemplo 51: (1-Metil-1H-indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o =

[0479] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1-metil-1H-indol-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C23H22N1O, 370,1; m/z encontrada, 371,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,59 — 7,35 (m, 7H), 7,22 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,91 — 4,22 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,72 — 2,53 (m, 2H), 2,47 — 2,30 (m, 1H). Exemplo 52: (1-Metil-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona. o

ES

[0480] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C23H22N1O, 370,1; m/z encontrada, 371,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 7,84 — 7,74 (m, 2H), 7,56 — 7,41 (m, 6H), 7,29 — 7,12 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Exemplo 53: Benzol[d]lisoxazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o

N

[0481] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21H18N4O>, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-ds) 5 7,97 — 7,89 (m, 1H), 7,76 — 7,69 (m, 2H), 7,56 — 7,50 (m, 2H), 7,49 — 7,41 (m, 4H), 4,97 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,17 — 3,96 (m, 2H), 3,85 — 3,74 (m, 3H), 2,81 — 2,70 (m, 2H). Exemplo 54: (6-Clorobenzo[dlisoxazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )|metanona. 1 o

NEN Ps Ee

[0482] A uma solução de ácido G6-clorobenzo[dlisoxazol-3- carboxílico (52 mg, 0,263 mmol) em diclorometano (600 uL) foram adi- cionados N,N-dimetilformamida (10 uL, 0,13 mmol, 0,948 g/ml) e clore- to de oxalila (25 uL, 0,287 mmol, 1,45 gíml) a 0 ºC. A mistura de rea-

ção foi agitada a O ºC durante 5 minutos. À mistura de reação foi adici- onada 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[3,4-c]piridina, Interme- diário 1 (55 mg, 0,258 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com água (2 ml) e extraída com acetato de etila (2x5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bis- sulfato de potássio a 10% (1 x 5 ml), carbonato de sódio 1 M(1x5ml) e salmoura (1 x 5 ml), secas com sulfato de magnésio, filtradas e eva- poradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para pro- duzir o composto do título (14 mg, 0,036 mmol, 13%) como um pó branco-sujo. MS (ESI): massa calculada para C21H17CIN10>2, 392,1; m/z encontrada, 393,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,15 — 8,12 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 — 7,42 (m, 6H), 4,86 (s, 2H), 3,88 — 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,67 — 2,60 (m, 2H).

Exemplo 55: Benzol[clisoxazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona.

o

[0483] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzol[clisoxazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H18N4O>2, 358,1; m/z encontrada, 359,2 [M+H]*. RMN !H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 6H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,78 - 2,69 (m, 2H).

Exemplo 56: Benzo[d]oxazol-6-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o o o

N

[0484] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]oxazol-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H18N4O>2, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,86 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,89 (d, Jy = 8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 6H), 4,79 - 4,62 (m, 2H), 3,78 (br s, 3H), 3,59 - 3,42 (m, 2H), 2,68 - 2,55 (m, 2H). Exemplo 57: Benzo[d]oxazol-2-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona.

o N O,

TOS

[0485] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]oxazol-2-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H18N4O>2, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,94 - 7,91 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,61 - 7,43 (m, 7H), 4,82 (s, 2H), 4,14 - 4,05 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,77 - 2,71 (m, 2H).

Exemplo 58: Benzo[d]oxazol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o Nx o Me—N S Ss >

[0486] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]oxazol-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H18N4O>2, 358,1; m/z encontrada, 359,1 [M+H]*. RMN 1H RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6s) 8,86 (s, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,38 (m, 6H), 4,86 - 4,61 (m, 2H), 3,77 (br s, 3H), 3,63 - 3,40 (m, 2H), 2,71 - 2,53 (m, 2H). Exemplo 59: Benzol[dltiazol-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona.

o SA

N N

[0487] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]tiazol-7-carboxílico ao invés de áci- do 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao in- vés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2:H18N.OS, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,47 (s, 1H), 8,25 - 8,20 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,55 - 7,42 (m, 5H), 4,71 (br s, 2H), 3,94 - 3,47 (m, 2H), 3,76 (br s, 3H), 2,70 - 2,60 (m, 2H).

Exemplo 60: Benzol[dltiazol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o Me—N S Ss )

[0488] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]tiazol-5-carboxílico ao invés de áci- do 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao in- vés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2:H18N.OS, 374,1; m/z encontrada, 375,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,50 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 4,75 (br s, 2H), 3,79 (br s, 3H), 3,63 - 3,44 (m, 2H), 2,68 - 2,55 (m, 2H). Exemplo 61: Benzol[dltiazol-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. Oo NA Ss

N

[0489] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]tiazol-4-carboxílico ao invés de áci- do 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao in- vés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2:H18N.OS, 374,1; m/z encontrada, 375,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,45 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,37 (m, 7H), 4,96 - 4,71 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,36 - 3,28 (m, 2H), 2,47 - 2,40 (m, 2H).

Exemplo 62: Benzol[dltiazol-2-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o Ns s

[0490] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]tiazol-2-carboxílico ao invés de áci- do 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao in- vés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2:H18N.OS, 374,1; m/z encontrada, 375,3 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,30-8,06 (m, 2H), 7,72-7,35 (m, 7H), 4,82 (s, 2H), 4,49-4,31 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,80-2,69 (m, 2H). Exemplo 63: Benzol[dlisotiazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona.

O No Me-N AO = Ns

[0491] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzof[d]isotiazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H18gN.OS, 374,1; m/z encontrada, 375,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,33 - 8,30 (m, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,60 - 7,41 (m, 6H), 4,87 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 - 3,60 (m, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 2H).

Exemplo 64: (1H-Indazol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o

N

[0492] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indazol-5-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e DMA ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,3 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 13,26 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99-7,86 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56-7,39 (m, 6H), 4,66 (s, 2H), 3,96-3,45 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,69-2,56 (m, 2H). Exemplo 65: (1H-Indazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. o =N

[0493] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indazol-4-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H19N5sO, 357,2; m/z encon- trada, 358,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,31 (br s, 1H), 8,02 (br s, 1H), 7,72-7,60 (m, 1H), 7,60-7,34 (m, 6H), 7,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,94-4,65 (m, 2H), 3,84-3,70 (m, 3H), 3,61-3,39 (m, 2H), 2,75- 2,48 (m, 2H).

Exemplo 66: (1H-Indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o

[0494] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21H19N5O, 357,1; m/z en- contrada, 358,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 13,55 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 — 7,39 (m, 6H), 7,27 — 7,20 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,81 — 3,71 (m, 3H), 2,68 (s, 2H). Exemplo 67: (1H-Indazol-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona. o HNN

[0495] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indazol-7-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H19N5sO, 357,2; m/z encon- trada, 358,3 [M+H]*. RMN !H(500 MHz, DMSO-ds) 5 13,25 (br s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93-7,84 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,49-7,37 (m, 4H), 7,24-7,15 (m, 1H), 4,98-4,61 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,67-3,42 (m, 2H), 2,73-2,48 (m, 2H).

Exemplo 68: (1H-Indazol-6-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o No OS

SO AN

[0496] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-indazol-6-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H19N5sO, 357,2; m/z encon- trada, 358,3 [M+H]*. RMN !H(500 MHz, DMSO-ds) 5 13,22 (br s, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 4,88 - 4,59 (m, 2H), 3,77 (br s, 3H), 3,65 - 3,45 (m, 2H), 2,67 - 2,53 (m, 2H). Exemplo 69: (7-Cloro-1H-indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona. o

[0497] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 7-cloro-1H-indazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e DMA ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Ca:Hi8CINsO, 391,1; m/z en- contrada, 392,3 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds): 5 14,10 (s, 1H), 8,01-7,92 (m, 1H), 7,57-7,49 (m, 3H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,27-7,20 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,21-4,07 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,73-2,60 (m, 2H).

Exemplo 70: (1-Metil-1H-indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o so =

[0498] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1-metil-1H-indazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H2:N5O, 371,1; m/z encontrada, 372,1 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 — 7,38 (m, 5H), 7,34 — 7,21 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,20 — 4,11 (m, 3H), 3,95 (s, 1H), 3,86 — 3,70 (m, 3H), 3,41- 3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 1H), 2,68 (s, 2H). Exemplo 71: (1H-Benzo[dlimidazol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )|metanona. o

N

[0499] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6s) 5 13,15 - 12,02 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,39 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,80 - 3,47 (m, 2H), 2,68 - 2,52 (m, 2H).

Exemplo 72: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol|-4-il)metanona. o nel”

NH

[0500] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazo|-4- carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H:8F3NsO, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds): 5 14,18 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,61 — 7,20 (m, 7H), 4,82 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,86 — 3,59 (m, 3H), 3,40 (s, 1H), 2,74 — 2,62 (m, 1H), 2,49 (s, 1H). Exemplo 73: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metanona. o N =

[0501] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido pirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]*. RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,75 (d, J=7,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,81 (m, 1H), 7,60 - 7,37 (m, 5H), 6,93 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 4,89 - 4,44 (m, 2H), 3,77 (br s, 3H), 3,70 - 3,49 (m, 2H), 2,70 - 2,56 (m, 2H).

Exemplo 74: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanona. O =

[0502] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido pirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,83 - 8,77 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,07 (td, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,89 - 3,81 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,76 - 2,65 (m, 2H).

Exemplo 75: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-7-il)metanona.

O N=

NZ

[0503] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido pirazolo[1,5-a]piridino-7-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,3 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,9, 1,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 3H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 16,1 Hz,

1H), 3,79 (s, 3H), 3,37 - 3,19 (m, 2H), 2,56 - 2,41 (m, 2H). Exemplo 76: Imidazo[1,5-a]piridin-1-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona.

À LO No A a NE)

[0504] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido imidazo[1,5-a]piridino-1-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]*. RMN !H (300 MHz, DMSO-d6s) 5 8,58 - 8,41 (m, 2H), 8,13 - 7,98 (m, 1H), 7,60 - 7,34 (m, 5H), 7,18 - 7,04 (m, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 1H), 5,73 - 5,11 (m, 1H), 4,98 - 4,55 (m, 1H), 4,59 - 4,22 (m, 1H), 4,15 - 3,61 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81 - 2,58 (m, 2H). Exemplo 77: Imidazo[1,5-a]piridin-6-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona.

O

[0505] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido imidazo[1,5-a]piridino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6s): 5 8,60 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,39 (m, 6H), 6,88 - 6,79 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,90 - 3,58 (m, 2H), 2,74 - 2,57

(m, 2H). Exemplo 78: Imidazo[1,5-a]piridin-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona.

o = RWNZ

[0506] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido imidazo[1,5-a]piridino-7-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,47 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 6H), 6,75 - 6,68 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 - 3,51 (m, 2H), 2,70 - 2,57 (m, 2H). Exemplo 79: Imidazo[1,5-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. (o) FN

[0507] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido imidazo[1,5-a]piridino-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,29 (br s, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,38 (m, 6H), 6,95 - 6,81 (m, 2H), 4,94 - 4,46 (m, 2H), 4,06 - 3,43 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,73 - 2,58 (m, 2H).

Exemplo 80: Imidazo[1,2-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona.

NE UN À Oo

[0508] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido imidazo[1,2-a]piridino-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21:H19N5O, 357,1; m/z encontrada, 358,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) à 7,84 (s, 1H), 7,75 — 7,65 (m, 2H), 7,60 — 7,42 (m, 5H), 7,33 (dd, J = 9,1, 6,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 4,94 — 4,53 (m, 2H), 4,15 — 3,95 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 2,61 (s, 2H). Exemplo 81: Imidazo[1,2-a]piridin-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il) metanona. o =

A N

[0509] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido imidazo[1,2-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,97 - 8,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 4H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,09 (td, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 2,80 - 2,69 (m, 2H).

Exemplo 82: (5-Cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)(2-metil-3-fenil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o Me “O ÃO)

[0510] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido B5-cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H20CINsO, 405,1; m/z encontrada, 406,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) à 8,60 — 8,52 (m, 1H), 7,68 — 7,59 (m, 1H), 7,58 — 7,38 (m, 6H), 4,71 (s, 2H), 3,80 — 3,72 (m, 4H), 3,18 (s, 1H), 2,71 — 2,60 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). Exemplo 83: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)netanona. o —N

A NH

[0511] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2a:H19N5O, 357,2; m/z encontrada, 358,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 12,51 - 11,44 (m, 1H), 9,02 - 8,91 (m, 1H), 8,25 - 8,14 (m, 1H), 7,94 - 7,79 (m, 1H), 7,56 - 7,36 (m, 6H), 4,75 (s, 2H), 3,93 - 3,77 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,72 - 2,59 (m, 2H).

Exemplo 84: (1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

Í ON

[0512] O composto do título foi preparado de uma maneira análo- ga ao Exemplo 1, usando ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H21N5O, 371,1; m/z encontrada, 372,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,67 — 7,36 (m, 4H), 7,30 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,22 — 7,02 (m, 2H), 6,47 — 6,29 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,46 (d, J = 85,4 Hz, 1H), 3,91 — 3,75 (m, 3H), 3,74 — 3,51 (m, 1H), 3,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,49 — 2,31 (m, 1H), 1,41 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 1,29 — 1,21 (m, 3H). Exemplo 85: 1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o NA 7 Prá

[0513] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridino-S-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico, trietilamina ao invés de DIPEA, e acetato de etila ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2oH18N6O, 358,2; m/z encontrada, 359,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,56 (br s, 1H), 8,02 - 7,91 (m, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 1H), 7,60 - 7,29 (m, 6H), 5,05 - 4,66 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,48 - 3,25 (m, 2H), 2,63 - 2,40 (m, 2H).

Exemplo 86: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(quinolin-4-il) metanona.

o

N OO

[0514] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para Car3H20N4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,96 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 8,17 — 8,11 (m, 1H), 7,93 — 7,79 (m, 2H), 7,73 — 7,64 (m, 1H), 7,58 — 7,37 (m, 6H), 5,18 — 4,94 (m, 1,55H), 4,43 — 4,21 (m, 1H), 4,04 (m, 0,35H), 3,87 — 3,67 (m, 3H), 3,48 — 3,44 (m, 1,1H), 2,91 — 2,37 (m, 2H). Exemplo — 87: Isoquinolin-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona.

o

SO N

[0515] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido isoquinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20oN4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,2 [M+H]*. RMN 'H (600 MHz, Metanol-da) 5 9,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,25 — 8,20 (m, 1H), 7,94 — 7,77 (m, 3H), 7,57 — 7,38 (m, 5H), 5,19 — 4,94 (m, 1,2H), 4,48 — 4,25 (m, 1,21H), 4,03 (s, 0,44H), 3,86 — 3,68 (m, 3H), 3,55 — 3,48 (m, 1,14H), 2,91 — 2,38 (m, 2H).

Exemplo —* 88: Isoquinolin-1-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o

NEON NS Pei ”

[0516] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido isoquinolino-1-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20oN4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,51 (m, 1H), 8,07 — 7,91 (m, 3H), 7,87 — 7,81 (m, 1H), 7,76 — 7,69 (m, 1H), 7,56 — 7,38 (m, 5H), 5,06 (s, 1,28H), 4,33 — 4,15 (m, 1,45H), 3,86 — 3,68 (m, 3H), 3,42 (t, J = 5,8 Hz, 1,27H), 2,88 — 2,49 (m, 2H). Exemplo 89: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(quinolin-5-il)netanona. o É |

N N

[0517] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinolino-5-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para Car3H20N4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,93 (td, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,37 — 8,25 (m, 1H), 8,19 — 8,14 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,71 — 7,38 (m, 7H), 5,22 — 4,91 (m, 1,54H), 4,48 — 3,94 (m, 1,41H), 3,76 (m, 3H), 3,48 (d, J = 15,2 Hz, 1,24H), 2,93 — 2,30 (m, 1,81H).

Exemplo 90: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona. o

N

[0518] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para Car3H20N4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,2 [M+H]*. RMN !H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,96 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 — 7,61 (m, 1H), 7,57 — 7,43 (m, 5H), 4,93 (s, 1,23H), 4,66 (s, 0,81H), 4,08 (s, 0,72H), 3,89 — 3,64 (m, 4,24H), 2,80 — 2,65 (m, 2H). Exemplo 91: (2-Etil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(quinolin-6-il)metanona. o — nê

[0519] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando 2-etil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina (Intermediário 6) ao invés de 3-(fenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 1) e ácido quinolino-6- carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C21H22N4O, 382,2; m/z encontrada, 383,1 [M+H]". RMN '*H (600 MHz, Metanol-ds) 5 8,94 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 — 8,10 (m, 2H), 7,89 — 7,84 (m, 1H), 7,66 — 7,58 (m, 1H), 7,57 — 7,36 (m, 5H), 4,93 (s, 1,2H), 4,66 (s, 0,8H), 4,21 — 3,99 (m, 3H), 3,67 (s, 1H), 2,76 — 2,60 (m, 2H), 1,41 — 1,21 (m, 3H).

Exemplo "—* 92: Isoquinolin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

o É N

FO

[0520] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido isoquinolino-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20oN4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 9,35 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 24,1, 6,0 Hz, 1H), 8,31 — 8,23 (m, 1H), 7,89 — 7,70 (m, 3H), 7,57 — 7,39 (m, 5H), 5,19 — 4,91 (m, 1,51H), 4,44 — 3,98 (m, 1,52H), 3,87 — 3,69 (m, 3H), 3,48 (s, 1,13H), 2,95 — 2,36 (m, 1,84H). Exemplo 93: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(quinolin-8-il)netanona.

o né |

SO

[0521] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinolino-8-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para Car3H20N4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,96 — 8,91 (m, 1H), 8,51 — 8,43 (m, 1H), 8,12 — 8,03 (m, 1H), 7,78 — 7,59 (m, 3H), 7,56 — 7,39 (m, 5H), 4,95 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,38 (dt, J = 12,5, 4,8 Hz, 0,3H), 4,26 — 3,95 (m, 0,7H), 3,80 (s, 2H), 3,66 (s, 1H), 3,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,77 — 2,59 (m, 0,6H), 2,39 (q, J = 5,5 Hz, 1,4H).

Exemplo 94: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piri- din-6-il)(quinolin-2-il) metanona. o ÃM Prá

[0522] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinolino-2-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para Car3H20N4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,2 [M+H]*. RMN '*H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,52 — 8,47 (m, 1H), 8,12 — 8,06 (m, 1H), 8,01 (t, J = 8,9, 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,89 — 7,82 (m, 1H), 7,75 — 7,67 (m, 2H), 7,56 — 7,50 (m, 2H), 7,49 — 7,42 (m, 3H), 4,95 (s, 1,4H), 4,73 (s, 0,7H), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 0,73H), 3,83 (s, 1,8H), 3,76 — 3,69 (m, 2,37H), 2,80 — 2,72 (m, 2H). Exemplo 95: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piri- din-6-il)(quinolin-3-il) metanona. o

[0523] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinolino-3-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para Car3H20N4O, 368,2; m/z en- contrada, 369,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,55 — 8,51 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 — 8,05 (m, 1H), 7,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (tl J =7,5 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 4,93 (s, 1,4H), 4,73 (s, 0,6H), 4,17 — 3,66 (m, 5H), 2,82 — 2,67 (m, 2H).

Exemplo 96: (8-Fluoroquinolin-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)]metanona. o

NE ON WO E

[0524] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido 8-fluoroquinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H19FN.O, 386,1; m/z encontrada, 387,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,04 (dd, J = 5,6, 4,2 Hz, 1H), 7,77 — 7,36 (m, 9H), 5,12 — 4,68 (m, 2H), 4,37 — 4,05 (m, 1H), 4,02 — 3,83 (m, 1H), 3,85 — 3,62 (m, 3H), 2,85 — 2,55 (m, 1H), 2,33 (s, 1H). Exemplo 97: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(quinoxalin-5-il)netanona. o NO Na

[0525] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinoxalino-5-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H19N5O, 369,1; m/z en- contrada, 370,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,09 — 8,94 (m, 2H), 8,19 (td, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,99 — 7,77 (m, 2H), 7,67 — 7,32 (m, 5H), 4,97 — 4,78 (m, 1H), 4,37 — 4,08 (m, 1H), 3,82 — 3,65 (m, 3H), 3,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,80 — 2,53 (m, 1H), 2,49 — 2,28 (m, 2H).

Exemplo 98: (3-(3-(Difluorometóxi)fenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il) metanona. No À e

FALO

[0526] Em um frasco de micro-ondas foi colocado trifluorometa- nossulfonato de [2-metil-6-(quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10, 30 mg, 68,1 umol), ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico (15,4 mg, 81,7 umol), pré-catalisador XPhos-Pd-G2 (5,4 mg, 6,81 umol), solução aquosa saturada de Na2CO; (0,23 ml) e 1,4-dioxano (0,93 ml). O espaço livre foi evacuado sob vácuo e reabastecido com N> (*3) e, então, a reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 110 ºC durante 30 minutos. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM e H2O, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex- traída com DCM (*x2). Os componentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Naz2SO:, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir uma espuma branca (13,7 mg, 46% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CoaH20F2N4O>2, 434,2; m/z encontrada, 435,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, Metanol-da) 5 8,93 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,61 — 7,53 (m, 2H), 7,31 — 7,19 (m, 3H), 6,85 (t, J =73,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,10 — 3,58 (m, 5H), 2,70 (s, 2H). Exemplo 99: (3-(3-Clorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona. o

N CI

[0527] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3- (difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para Co3H19 CIN4O, 402,1; m/z encontrada, 403,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Me- tanol-da) 5 8,93 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, y = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,62 — 7,58 (m, 1H), 7,52 — 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,77 (s, 5H), 2,69 (s, 2H). Exemplo 100: (3-(3-Fluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo 3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona.

o

N F

[0528] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico e 3-(3-fluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina (Intermediário 4) ao invés de 3-(fenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 1). MS (ESI): massa cal- culada para C23H19FN.1O, 386,2; m/z encontrada, 387,2 [M+H]*". RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,98 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,52 — 7,41 (m, 2H), 7,17 — 7,09 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 9,4, 2,6, 1,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,11 — 3,43 (m, 5H), 2,69 (d, J = 37,1 Hz, 2H). Exemplo 101: (3-(3,5-Difluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pira- zolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)|metanona.

o

N Ê F

[0529] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 1- naftoico e 3-(3,5-difluorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo [3 4-c]piridina (Intermediário 5) ao invés de 3-(fenil)-2-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 1). MS (ESI): mas- sa calculada para Ca3H18F2N4O, 404,1; m/z encontrada, 404,9 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, CDCI3) 5 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,91 — 6,83 (m, 3H), 5,06 — 4,56 (m, 2H), 4,08 — 3,56 (m, 5H), 2,70 (d, J = 48,8 Hz, 2H). Exemplo 102: Benzo[d]isoxazol-3-il(2-metil-3-(5-metiltiofen-2-il)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o

N Me-N Ao

S Me

[0530] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico e 2-metil-3-(5-metiltiofen-2-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 3) ao invés de 3-(fenil)-2-metil- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 1). MS (ESI): massa calculada para C2oH18N4O>2S, 378,1; m/z encontrada, 379,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 7,95 — 7,88 (m, 1H), 7,77 — 7,68 (m, 2H), 7,49 — 7,43 (m, 1H), 7,04 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 6,90 — 6,85 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,16 — 3,96 (m, 2H), 3,92 — 3,82 (m, 3H), 2,81 (dt, J = 22,4, 5,8 Hz, 2H), 2,56 — 2,51 (m, 3H).

Exemplo 103: (2-Metil-3-(5-(trifluorometil)tiofen-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona. o mens "oo

N

LS CF;3

[0531] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando ácido 5-trifluorometil-tiofeno-2-borônico ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para Co2H17F3N.OS, 442,1; m/z encontrada, 443,1 [M+H]". RMN 'H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,95 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,18 — 8,09 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,68 — 7,61 (m, 2H), 7,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 1,15H), 4,64 (s, 0,67H), 4,18 — 3,62 (m, 5,2H), 2,94 — 2,69 (m, 2H). Exemplo 104: (3-(1H-Indol-2-i1)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo 3, 4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona. o Men "oo

N O NH

[0532] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indol ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): mas- sa calculada para Cas5H2:N5O, 407,2; m/z encontrada, 408,2 [M+H]*. RMN '*H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,93 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,684 — 7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,91 (s, 1,1H), 4,63 (s, 0,63H), 4,14 — 3,84 (m, 4,3H),

3,67 (s, 1H), 2,95 — 2,73 (m, 2H). Exemplo 105: (2-Metil-3-(1-metil-1H-indol-2-11)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il) metanona. o mens "oo

N O N-Me

[0533] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-indol ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH23N5O, 421,2; m/z encontrada, 422,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,93 (s, 1H), 8,48 — 8,43 (m, 1H), 8,18 — 8,10 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (t, Jy = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (tl J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,07 (s, 0,64H), 3,82 — 3,63 (m, 7,36H), 2,75 — 2,55 (m, 2H). Exemplo 106: (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il) metanona. Me O Me-N >

N FE

[0534] Etapa A: 3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila. Em um frasco de micro-ondas foi colocado 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) (1,0 g, 2,5 mmol), ácido 3,5-difluorofenil- borônico (475 mg, 3,0 mmol), pré-catalisador XPhos-Pd-G2 (197 mg,

0,25 mmol), solução aquosa saturada de Na2COs; (2 ml) e 1,4-dioxano (8 ml). O espaço livre foi evacuado sob vácuo e reabastecido com N> (*3) e, então, a reação foi agitada em um reator de micro-ondas a 110 ºC durante 30 minutos. Após o resfriamento até a temperatura ambien- te, a mistura foi diluída com DCM e H2O, as camadas foram separa- das, e a camada aquosa foi extraída com DCM (*2). Os componentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO:, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO>; O a 50% de hexanos/EtOAc) para produzir o composto do título (538 mg, 60% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para Ci9H23F2N30O>, 363,2 m/z encontrada 308,1 [M+H-'Bu]*.

[0535] Etapa B: 3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3,4-c]piridina racêmica. Uma solução de 3-(3,5-difluoro- fenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila (538 mg, 1,48 mmol) em CH2CI2:TFA 1:1 (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, então, concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBrid- ge C18 (5 uM, 100 x 4,6 mm), fase móvel de 10 a 100% de ACN em NHa.OH 20 mM) para produzir o composto do título como um sólido branco (312 mg, 80% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para CiaHi5F2N;3, 263,1; m/z encontrada, 264,1 [M+H]*.

[0536] Etapa C: (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)metanona. A uma solução de 3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina racêmica (50 mg, 0,19 mmol) em DCM (2,0 ml) adicionou-se HATU (94 mg, 0,25 mmol), seguido de DIPEA (0,098 ml, 0,57 mmol) e ácido quinolino-6-carboxílico (36 mg, 0,21 mmol), e a mistura foi agita- da à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi di- luída com água e a camada aquosa foi extraída com DCM (*x2). Os componentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se-

cos com Na>2SO:;, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo cru foi purificado por HPLC de fase reversa (coluna XBridge C18; 5 um, 100 x 4,6 mm; fase móvel de 10 a 100% de ACN em NH.OH 20 mM) para produzir o composto do título como um sólido branco (45 mg, 56% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C24H20F2N4O, 418,1; m/z encontrada, 419,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,16 — 8,06 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,46 — 7,23 (m, 3H), 5,69 (d, J = 63,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,51 (s, 3H). Exemplo 107: (S) -(2,7-Dimetil-3-(5-metilfuran-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona. Me O menos Foo

N So Me

[0537] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilfuran-2-il)-1,3,2- dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil- 3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermedi- ário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H21N5O,>, 387,2; m/z encontrada, 388,1 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,91 (s, 2H), 8,24 — 8,13 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 6,45 — 5,80 (m, 2,13H), 4,94 (s, 0,76H), 4,23 — 3,80 (m, 3,67H), 3,47 — 3,13 (m, 1H), 3,04 — 2,60 (m, 1H), 2,37 (s, 2,7H), 1,85 — 1,49 (m, 4,74H).

Exemplo 108: (S)-(2,7-Dimetil-3-(piridin-3-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona.

7 Oo á N oo )

N N /

[0538] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido piridin-3-ilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6- carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H2oN6O, 384,1; m/z encontrada, 385,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,03 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 8,81 — 8,55 (m, 2H), 8,28 — 8,08 (m, 2H), 8,06 — 7,86 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,79 (d, J = 44,9 Hz, 3H), 3,67 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,54 (s, 3H). Exemplo 109: (S) -(3-(5-Fluoropiridin-3-il)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il |(quinoxalin-6-il)|metanona.

z o NS Foo

N >

E

[0539] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido (5-fluoropiridin-3-il)borônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil) Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-

terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxali- no-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H19FN65O, 402,1; m/z encontrada, 403,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,03 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 8,72 — 8,56 (m, 2H), 8,25 — 8,09 (m, 2H), 8,04 — 7,83 (m, 2H), 5,71 (d, J = 44,2 Hz, 1H), 4,67(s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (s, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,41 — 2,33 (m, 1H), 1,54 (s, 3H). Exemplo 110: (2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)(quinolin-6-il) netanona. Me O Me-N >

N

[0540] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido fenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C24H22N4O, 382,2; m/z encontrada, 383,1 [M+H]*. RMN * H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 — 8,07 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 — 7,58 (m, 1H), 7,56 — 7,40 (m, 5H), 5,74 — 4,54 (m, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,34 — 3,05 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,33 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H). Exemplo 111: (R) -(2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo 3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona. Me O

N

[0541] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral de (2,7-dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)metanona racêmica, Exemplo 110 (Fase estacionária: Chiralcel OD-H 5um 250 x 20 mm, fase móvel: 30% de metanol, 70% de CO>, tempo de retenção = 5,90 min). MS (ESI): massa calculada para C24H22N4O, 382,2; m/z encontrada, 383,1 [M+H]*. RMN * H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,13 — 8,07 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 — 7,58 (m, 1H), 7,56 — 7,40 (m, 5H), 5,74 — 4,54 (m, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,34 — 3,05 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,33 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H).

Exemplo 112: (S) -(2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo 3, 4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona.

Me o — né

[0542] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral de (2,7-dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)metanona racêmica, Exemplo 110 (Fase estacionária: Chiralcel OD-H 5um 250 x 20 mm, fase móvel: 30% de metanol, 70% de CO>, tempo de retenção = 4,58 min). MS (ESI): massa calculada para C24H22N4O, 382,2; m/z encontrada, 383,1 [M+H]*. RMN * H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,13 — 8,07 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 — 7,58 (m, 1H), 7,56 — 7,40 (m, 5H), 5,74 — 4,54 (m, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,34 — 3,05 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,33 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H).

Exemplo 113: (7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c pbiridin-6-il)(quinolin-6-il) metanona. Me O

N

[0543] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando 7-metil-2,3-difenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo [3 4-c]piridina (Intermediário 26) e ácido quinolino-6-carboxílico ao in- vés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C29H24N4O, 444,2; m/z encontrada, 445,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,26 — 8,06 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,46 — 7,10 (m, 10H), 5,76 (s, 1H), 4,13 — 3,39 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 114: (R) -(7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo 3, 4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona. Me O

N

[0544] O composto do título foi obtido como um enantiômero único por purificação por CFS quiral (Chiralcel OD, 5 um, 250 x 20 mm, fase móvel: 40% de metanol, 60% de CO>2; 100% do enantiômero (R); 9,0 min de tempo de retenção) do Exemplo 113 [(7-metil-2,3-difenil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6- il)metanona]. MS (ESI): massa calculada para C2r9H24N4O, 444,2; m/z encontrada, 445,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,26 — 8,06 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,46 —

7,10 (m, 10H), 5,76 (s, 1H), 4,13 — 3,39 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 115: (S)-(7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo 3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona. Me O

N

[0545] O composto do título foi obtido como um enantiômero único por purificação por CFS quiral (Chiralcel OD, 5 um, 250 x 20 mm, fase móvel: 40% de metanol, 60% de CO>2; 100% do enantiômero (S); 4,6 min de tempo de retenção) do Exemplo 113 [(7-metil-2,3-difenil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6- il)metanona]. MS (ESI): massa calculada para C2r9H24N4O, 444,2; m/z encontrada, 445,1 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,26 — 8,06 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,46 — 7,10 (m, 10H), 5,76 (s, 1H), 4,13 — 3,39 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 116: (S)-(3-Cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)(3-(3-clorofenil)-2,7- dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)]metanona. z Oo

NS É O ão OCF;z Cc

[0546] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila

(Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 3-cloro-5-(trifluorome- tóxi)benzoico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Co2Hi8ClaF2N3O>2, 484,1; m/z encontrada, 485,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,69 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 — 7,50 (m, 3H), 7,50 — 7,41 (m, 2H), 5,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,77 (d, J = 29,7 Hz, 3H), 3,23 — 2,68 (m, 2H), 2,31 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 117: (S) -(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il) metanona. zo oO cl

[0547] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxí- lico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2a3H2:CINgO, 432,15; m/z encontrada, 433,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,42 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,96 — 7,84 (m, 2H), 7,65 — 7,42 (m, 8H), 5,59 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 31,8 Hz, 3H), 3,35 — 3,08 (m, 1H), 2,87 — 2,66 (m, 1H), 2,47 — 2,33 (m, 1H), 1,53 (dd, J = 34,2, 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 118: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-etil-1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)]metanona. z Oo F cl

[0548] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 5-etil-1-(2-fluorofenil)- 1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para CosH24CIFN6O, 478,1; m/z encontrada, 479,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,82 — 7,65 (m, 2H), 7,63 — 7,41 (m, 6H), 5,57 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,77 (d J= 22,4 Hz, 3H), 3,38 — 3,01 (m, 2H), 2,79 — 2,61 (m, 3H), 2,48 — 2,29 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 27,7, 6,7 Hz, 3H), 1,20 (td, J = 7,5, 4,9 Hz, 3H). Exemplo 119: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4-(hidroximetil )piridin-2-il) metanona. 2 Oo à Prá dx foi]

[0549] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-

tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 4-(hidroximetil) picolíni- co ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C21H2:CIN4O>2, 396,1; m/z encontrada, 397,0 [M+H]*. RMN * H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,58 — 8,44 (m, 1H), 7,64 — 7,37 (m, 6H), 5,58 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,83 — 3,69 (m, 4H), 3,31 — 3,01 (m, 2H), 2,86 — 2,59 (m, 1H), 2,47 — 2,25 (m, 1H), 1,46 (dd, J = 9,6, 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 120: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-(metoximetil)piridin-3-il) metanona.

2 o fo

N foi]

[0550] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridini-6-carboxilato de (S)-terc-butila (In- termediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 5-(metoximetil) nicotíni- co ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H23CIN4O>2, 410,1; m/z encontrada, 411,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,65 — 8,54 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,64 — 7,42 (m, 4H), 5,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,54 — 3,6 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,29 — 2,71 (m, 2H), 2,33 (d J = 15,6 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 121: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(6-isopropoxipiridin-3-il)metanona. z Oo ão AA Cc

[0551] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 6-isopropoxinicotínico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Co3H25CIN1O>2, 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,28 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 — 7,41 (m, 4H), 6,81 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 38,2 Hz, 1H), 5,41 — 5,21 (m, 1H), 3,78 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 3,33 — 2,81 (m, 2H), 2,41 — 2,29 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,30 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 6H). Exemplo 122: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-isopropoxipiridin-3-il)metanona.

FS É

N foi]

[0552] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-

tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 5-isopropoxinicotínico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Co3H25CIN1O>2, 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,17 (d J = 17,5 Hz, 1H), 7,63 — 7,37 (m, 5H), 5,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,83 — 4,58 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 — 3,53 (m, 1H), 3,35 — 2,76 (m, 2H), 2,31 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,28 (dd, J = 6,0, 2,3 Hz, 6H).

Exemplo “123: (S)-Benzol[d][1,3]dioxol-4-il(3-clorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

2 O O foi]

[0553] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido benzo[dl][1,3]dioxol-4 carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H20CIN3O3, 409,1; m/z encontrada, 410,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,60 — 7,41 (m, 4H), 7,06 — 6,78 (m, 3H), 6,07 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 5,55 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 25,2 Hz, 3H), 3,65 (dd, J = 13,9, 5,1 Hz, 1H), 3,36 — 3,00 (m, 1H), 2,76 — 2,57 (m, 1H), 2,35 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,42 (dd, J =

23,3, 6,7 Hz, 3H). Exemplo 124: (S)-6-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona. z o o 8 ei

[0554] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 2-0x0-2,3-di-hidrobenzo [d]oxazol-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H1i9CIN1O;3, 422,1; m/z encontrada, 423,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,61 — 7,43 (m, 4H), 7,37 (s, 1H), 7,27 — 7,09 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 3,78 (s, 5H), 2,82 (s, 2H), 2,32 (s, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 125: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)metanona. = o o

N Cc

[0555] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-

2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 2-metilbenzo[d]oxazol- 6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C23H21CIN102, 420,1; m/z encontrada, 421,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,83 — 7,64 (m, 2H), 7,63 — 7,52 (m, 2H), 7,50 — 7,33 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,24 (s, 1H), 2,98 — 2,73 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,35 (d, Jy = 42,4 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Exemplo 126: (3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona.

Me O

N cl

[0556] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-cloroborônico ao invés do ácido 3,5- difluorofenilborônico na Etapa A e ácido furo[3,2-b]piridino-6-carbo- xílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H19CIN4O>2, 406,1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46 — 7,37 (m, 2H), 7,36 — 7,32 (m, 1H), 7,23 (dt, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 0,47H), 5,15 — 4,65 (m, 0,72H), 3,81 (s, 3,66H), 3,34 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,54 — 2,38 (m, 1H), 1,61 (s, 3,15H).

Exemplo 127: (R)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona.

Me O

N cl

[0557] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação de CFS quiral de (3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona racêmica, Exemplo 126 (Fase estacionária: Lux 5 py Celulose-1 5 um 250 x 21 mm, Fase móvel: 25% de metanol, 75% de CO», tempo de retenção = 8,19 min). MS (ESI): massa calculada para C2r2H19CIN10>, 406,1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, CDCI3) 5 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, Jy = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46 — 7,37 (m, 2H), 7,36 — 7,32 (m, 1H), 7,23 (dt, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 0,47H), 5,15 — 4,65 (m, 0,72H), 3,81 (s, 3,66H), 3,34 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,54 — 2,38 (m, 1H), 1,61 (s, 3,15H).

Exemplo 128: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona.

Me O

N cl

[0558] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral de (3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona racêmica, Exemplo 126 (Fase estacionária: Lux 5 py Celulose-1 5 um 250 x 21 mm, Fase móvel: 25% de metanol, 75% de CO», tempo de retenção = 5,57 min). MS (ESI): massa calculada para C22H19CIN10>, 406,1; m/z encontrada, 407,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, Jy = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46 — 7,37 (m, 2H), 7,36 — 7,32 (m, 1H), 7,23 (dt, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 0,47H), 5,15 — 4,65 (m, 0,72H), 3,81 (s, 3,66H), 3,34 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,54 — 2,38 (m, 1H), 1,61 (s, 3,15H).

Exemplo 129: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-2-il)mnetanona. Me O & foi]

[0559] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila racêmico (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B-carboxilato de terc-butila (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido furo[3,2-b]piridino- 2-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H19CIN402, 406,1; m/z encontrada, 407,0 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,61 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 — 7,46 (m, 5H), 7,44 — 7,38 (m, 1H), 5,74 — 5,37 (m, 1H), 4,79 — 4,32 (m, 1,15H), 3,88 — 3,74 (m, 3H), 3,60 — 3,46 (m, 0,64H), 3,08 — 2,77 (m, 1,2H), 2,66 — 2,55 (m, 1H), 1,70 (d, J = 94,5 Hz, 3H). Exemplo 130: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il )metanona. = o a Cc

[0560] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-

tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 1H-pirrolo[2,3- blpiridino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H20CIN5sO, 405,1; m/z encontrada, 406,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,82 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 — 7,44 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,75 — 5,49 (m, 1H), 5,24 — 5,01 (m, 1H), 3,82 — 3,67 (m, 3H), 3,24 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,95 — 2,67 (m, 1H), 2,34 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Exemplo 131: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,5-naftiridin-2-il)metanona. z o

N cl

[0561] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 1,5-naftiridino-2-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20CIN5sO, 417,14; m/z encontrada, 418,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,14 — 9,03 (m, 1H), 8,67 — 8,41 (m, 2H), 8,02 — 7,80 (m, 2H), 7,63 — 7,44 (m, 4H), 5,73 — 5,53 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,20 — 3,10 (m, 1H), 2,93 — 2,74 (m, 1H), 2,38 — 2,28 (m, 1H), 1,54 (dd, J = 6,8, 2,1 Hz, 3H).

Exemplo 132: (3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona.

el o

N Cc

[0562] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-cloroborônico ao invés do ácido 3,5- difluorofenilborônico na Etapa A e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20CIN5O, 417,1; m/z encontrada, 418,1 [M+H]*. RMN 'H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,98 (s, 2H), 8,27 — 8,17 (m, 2H), 7,98 — 7,88 (m, 1H), 7,57 — 7,46 (m, 3H), 7,42 — 7,38 (m, 1H), 5,82 (s, 0,66H), 4,96 — 4,85 (m, 0,75H), 3,81 (m, 3,89H), 3,55 — 3,44 (m, 0,7H), 2,87 (s, 1H), 2,65 — 2,37 (m, 1H), 1,71 — 1,51 (m, 3H). Exemplo 133: (R)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il)metanona.

Me O

N Cc

[0563] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral de (3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il)metanona — ra- cêmica, Exemplo 132 (Fase estacionária: Lux 5 py Celulose-1 5um 250 x 21 mm, Fase móvel: 35% de metanol, 65% de CO», tempo de reten- ção = 7,84 min). MS (ESI): massa calculada para Ca3H20CIN5sO, 417,1; ml/z encontrada, 418,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,98 (s, 2H), 8,27 — 8,17 (m, 2H), 7,98 — 7,88 (m, 1H), 7,57 — 7,46 (m, 3H),

7,42 — 7,38 (m, 1H), 5,82 (s, 0,66H), 4,96 — 4,85 (m, 0,75H), 3,81 (m, 3,89H), 3,55 — 3,44 (m, 0,7H), 2,87 (s, 1H), 2,65 — 2,37 (m, 1H), 1,71 — 1,51 (m, 3H).

Exemplo 134: (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona.

Me O

N Cc

[0564] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral (3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il(quinoxalin-6-il)metanona racêmica, Exemplo 132 (Fase estacionária: Lux 5 py Celulose-1 5um 250 x 21 mm, Fase móvel: 35% de metanol, 65% de CO>2,tempo de retenção = 5,11 min). MS (ESI): massa calculada para Ca3H20CIN5sO, 417,1; m/z encontrada, 418,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,98 (s, 2H), 8,27 — 8,17 (m, 2H), 7,98 — 7,88 (m, 1H), 7,57 — 7,46 (m, 3H), 7,42 — 7,38 (m, 1H), 5,82 (s, 0,66H), 4,96 — 4,85 (m, 0,75H), 3,81 (m, 3,89H), 3,55 — 3,44 (m, 0,7H), 2,87 (s, 1H), 2,65 — 2,37 (m, 1H), 1,71 — 1,51 (m, 3H).

Exemplo 135: (S)-(8-Bromoquinoxalin-6-il)(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona.

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[0565] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-clorofenilborônico ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-

tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 8-bromoquinoxalino-6- carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2o3H1:9BrCINsO, 495,0; m/z encontrada, 496,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,10 (dd, J = 14,1, 1,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 45,8 Hz, 2H), 7,71 — 7,38 (m, 4H), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 43,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,69 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,30 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 136: (7-Etil-3-(3-fluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il) metanona.

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N FE

[0566] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 7-etil-2-metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (Intermediário 27) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)|sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) e ácido 3-fluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CasH23FN4O, 414,2; m/z encontrada, 415,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,96 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,25 — 8,10 (m, 2H), 7,94 — 7,85 (m, 1H), 7,78 — 7,68 (m, 1H), 7,51 — 7,38 (m, 2H), 7,18 — 6,99 (m, 3H), 5,92 — 5,83 (m, 0,54H), 5,02 — 4,78 (m, 0,79H), 3,91 — 3,64 (m, 3,81H), 3,44 — 3,07 (m, 1H), 2,99 — 2,61 (m, 1H), 2,59 — 2,32 (m, 1H), 2,16 — 1,78 (m, 3H), 1,25 — 1,18 (m, 1H), 0,97 — 0,90 (m, 1H).

Exemplo 137: [(78S)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-(2-fluoroetóxi)fenil|metanona.

Me o Men O o

Q E

[0567] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina, e ácido 2-(2- fluoroetóxi)benzoico (Intermediário 13) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22F3N30O>, 429,2; m/z encontrada, 430,1 [M+H]*. RMN 1H (CDCI3): 57,37-7,27 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 4H), 5,98-5,91 e 4,99-4,95 (m, 1H), 4,89-4,60 (m, 2H), 4,49-4,38 e 3,63-3,55 (m, 1H), 4,37-4,05 (m, 2H), 3,86 e 3,79 (s, 3H), 3,39-3,32 e 2,55-2,44 (m, 1H), 3,22-3,16 e 2,32-2,22 (m, 1H), 3,12- 2,97 e 2,95-2,88 (m, 1H), 1,62-1,58, 1,47-1,45 e 1,39-1,37 (m, 3H). Exemplo 138: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4-(2-fluoroetóxi)fenil)metanona.

Me Oo mes O.

— MF E

[0568] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridiha “e ácido 4-(2- fluoroetóxi)benzoico (Intermediário 16) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22F3N30O>, 429,2; m/z encontrada,

430,3 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94-6,85 (m, 3H), 5,55 (s, 1H), 4,87-4,81 (m, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 4,25-4,21 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,45 (dd, J = 15,2, 3,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 1H) 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 139: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-(2-fluoroetóxi)fenil)metanona. Me O Men i VOA:

E

[0569] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 3-(2-fluoro- etóxi)benzoico (Intermediário 15) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22F3N3O,2, 429,2; m/z encontrada, 430,3 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,33-7,26 (m, 1H), 6,99- 6,90 (m, 3H), 6,88-6,75 (m, 3H), 5,80 (s, 0,5H), 4,95 (s, 0,5H), 4,82- 4,52 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,21-3,05 (m, 1H), 2,76- 2,63 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,54 (s, 3H). Exemplo 140: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-(2-(fluoro SF )etóxi)fenil))Metanona. = o NS o Ú D OF

F

[0570] Etapa A: 4-Metilbenzenossulfonato de (S)-2-(3-(3,5-Diflu-

orofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6- carbonil)fenóxi)etila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 3-(2-(tosilóxi)etóxi)benzoico (Intermediário 36) ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para CaoH29F2N3O5S, 581,2; m/z encontrada, 582,0 [M+H]*.

[0571] Etapa B: (S)-(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-(2-(fluoro” 18F)etóxi)fenil)]metanona. Fluoreto [*9F] em um frasco de transporte da PETNET Solutions Inc. (San Diego, CA, EUA) é transferido para e aprisionado em um cartucho de troca iônica. Em seguida, ela é eluída no vaso de reação (VR1) do módulo Synthra RNPlus& com uma solu- ção de carbonato de potássio (0,75 mg) e Kryptofix 222 (7,2 mg) em 0,8 ml de acetonitrila/água (6/2, v/v). Após o solvente ser evaporado sob um fluxo de nitrogênio a 85 ºC e sob vácuo, CH3CN anidro (0,5 ml) foi adicionado, esse processo foi repetido, e a temperatura aumentou para 110 ºC durante 3,5 minutos. O frasco de reação foi então resfria- do até 70 ºC antes de uma solução de 3,0 mg de 4-metilbenzenossul- fonato de (S)-2-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil)fenóxi)etila em 0,7 ml de MeCN anidro ser adicionada ao recipiente de reação. A mistura de reação é aquecida a 95 ºC durante 10 minutos. O reator é resfriado até 40 ºC e diluído com água (4,3 ml) e o conteúdo é transferido para a alça injeto- ra do HPLC para purificação. A purificação é realizada por HPLC usando uma coluna Eclipse XDB-C18 semipreparativa (5 um, 9,4 mm x 250 mm) com uma mistura de NH,OAc 10 mM e MeCN (50:50 v/v) a uma vazão de 4 ml/min com detecção por UV a 254 nm. A solução com radiotraçador purificado foi diluída com 30 ml de água e passou através de um cartucho Light C-18 da SepPak. O cartucho C-18 foi adicionalmente lavado com 10 ml de água antes de 0,5 ml de EtoH ser usado para eluir o traçador. A solução sinalizadora foi adicional- mente diluída com 4,5 ml de solução salina. A formulação final contém uma concentração de etanol de 10%, adequada para injeção intrave- nosa (IV). Exemplo 141: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil)]metanona. Me O EF ves Í O

E

[0572] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 2-fluoro-3- (2-fluoroetóxi)benzoico (Intermediário 19) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22F4N30O>2, 447,1; m/z encontrada, 448,0 [M+H]". RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09-7,05 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 1H), 6,91-6,86 (m, 3H), 5,93 (d, J = 7,1 Hz, 0,6H), 4,95 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,4H), 4,85 (m, 1H), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,36 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 3,89 (s, 1,9H), 3,83 (s, 1,1H), 3,69 (dd, J = 13,9, 5,2 Hz, 0,6H), 3,33 (s, 0,6H), 3,09 (s, 0,4H), 2,56-2,47 (m, 0,4H), 2,41-2,15 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 1,9H), 1,49 (s, 1,1H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao solvente não são relatadas).

Exemplo 142: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)fenil)]metanona. Me O Men i VOOAA

F E

[0573] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 2-fluoro-5- (2-fluoroetóxi)benzoico (Intermediário 22) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22F4N30O>2, 447,1; m/z encontrada, 448,0 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00-6,80 (m, 5H), 5,92 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H), 5,04-4,85 (m, 0,5H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,22-4,16 (m, 1H), 3,89 (s, 1,8H), 3,83 (s, 1,2H), 3,71 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 0,7H), 3,35 (m, 0,7H), 3,10 (t, J = 12,7 Hz, 0,3H), 2,84 (ddd, J = 17,5, 12,3, 5,4 Hz, 0,3H), 2,53 (m, 0,4H), 2,40 (dd, J = 15,4, 3,4 Hz, 0,6H), 2,23 (s, 1H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 1,8H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 1,2H). (As frações de Hs que se sobre- põem ao solvente não são relatadas). Exemplo 143: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)fenil)]metanona. Me O Men : OS do :

E E

[0574] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil-

3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 5-fluoro-3- (2-fluoroetóxi)benzoico (Intermediário 21) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22F4N30O>2, 447,1; m/z encontrada, 448,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 6,95-6,85 (m, 3H), 6,80- 6,71 (m, 3H), 5,85 (s, 0,5H), 4,98 (s, 0,5H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,74- 4,68 (m, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,28- 3,12 (m, 1H), 3,82-3,72 (m, 1H), 2,82 (s, 0,5H), 2,47 (s, 1H), 2,25 (s, 1H), 1,60 (s, 3H).

Exemplo 144: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil)]metanona.

Me O Men i oe

F E

[0575] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 4-fluoro-3- (2-fluoroetóxi)benzoico (Intermediário 20) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22F4N30O>2, 447,1; m/z encontrada, 448,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 7,19-7,11 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 3H), 5,82 (s, 0,6H), 5,06 (s, 0,4H), 4,89-4,81 (m, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 4,41-4,33 (m, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,23 (s, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao solvente não são relatadas).

Exemplo 145: [2-Cloro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluorofenil)- 2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il|metanona.

Me O CI Men i Om

E

[0576] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 2-cloro-3- (2-fluoroetóxi)benzoico (Intermediário 12) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H21CIF3N3O,>, 463,1; m/z encontra- da, 464,1 [M+H]". RMN 1H (CDCI3): 5 7,33-7,21 (m, 1H), 7,01-6,92 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 3H), 5,96-5,89 e 5,00-4,95 (m, 1H), 4,90-4,72 (m, 2H), 4,70-4,65 e 3,57-3,49 (m, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 3,86 e 3,80 (s, 3H), 3,38-3,31 e 2,91-2,78 (m, 1H), 3,26-3,20 e 2,57-2,48 (m, 1H), 3,13-2,99 e 2,33-2,28(m, 1H), 1,64-1,60, 1,49-1,48 e 1,41-1,39 (m, 3H). Exemplo 146: (2-Cloro-5-(2-fluoroetóxi)fenil)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)]metanona.

Me O C! mens O O.

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[0577] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 2-cloro-5- (2-fluoroetóxi)benzoico (Intermediário 14) ao invés de ácido 1-naftoico.

MS (ESI): massa calculada para Ca3H21CIF3N3O,>, 463,1; m/z encontra- da, 464,1 [M+H]*. RMN *H (CDCIl3): 57,37-7,29 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 5H), 5,93-5,87 e 4,97-4,94 (m, 1H), 4,84-4,69 (m, 2H), 4,74-4,64 e 3,60-3,50 (m, 1H), 4,26-4,15 (m, 2H), 3,85 e 3,81 (s, 3H), 3,41-3,33 e 2,87-2,80 (m, 1H), 3,25-3,19 e 2,54-2,47 (m, 1H), 3,14-2,88 (m, 1H), 1,63-1,40 (m, 3H). Exemplo 147: (S)-(2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenil)(3-(3,5-difluorofenil)- 2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona.

MT Me O No men rÔ

FE F

[0578] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 2-(2 H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Intermediário 64, preparado de acordo com os métodos descritos na Publicação de Patente US No. WO2016040789, de 17 de março de 2016) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): mas- sa calculada para Ca3H20F2N6O, 434,2; m/z encontrada, 435,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, CDCI3) 5 8,10 — 7,98 (m, 1H), 7,85 — 7,72 (m, 1,5H), 7,58 — 7,39 (m, 3,5H), 6,93 — 6,70 (m, 3H), 5,95 — 5,76 (m, 0,63H), 5,02 — 4,72 (m, 0,63H), 3,89 — 3,72 (m, 2,96H), 3,62 — 3,52 (m, 0,63H), 3,28 — 2,80 (m, 1,23H), 2,66 — 2,42 (m, 0,78H), 2,35 — 2,26 (m, 0,47H), 2,11 — 1,85 (m, 0,28H), 1,65 — 1,41 (m, 3,15H), 1,07 — 1,03 (m, 0,25H).

Exemplo 148: (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il) metanona. o

LADO = N=

FE F

[0579] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 1-fenil-1l H-1,2,4-triazol-3-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20F2N6O, 434,1; m/z encontrada, 435,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,43 (s, 1H), 7,96 — 7,85 (m, 2H), 7,64 — 7,54 (m, 2H), 7,54 — 7,44 (m, 1H), 7,41 — 7,26 (m, 3H), 5,67 — 5,13 (m, 1H), 4,72 — 4,10 (m, 1H), 3,80 (d, J = 30,8 Hz, 3H), 3,20 — 2,72 (m, 2H), 2,47 — 2,41 (m, 1H), 1,53 (dd, J = 32,7, 6,7 Hz, 3H). Exemplo 149: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-etil-1-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il) meta- nona. Me O Men | OE — N-N a O

F

[0580] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 5-etil-1- fenil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para CosH24F2N6O, 462,2; m/z encontrada, 463,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 7,64 — 7,54 (m, 5H), 7,12 — 7,04 (m, 3H), 5,80 — 5,57 (m, 1H), 4,78 — 4,76 (m, 0,38H), 4,51

— 4,45 (m, 0,55H), 3,86 — 3,78 (m, 3H), 3,50 — 3,40 (m, 0,6H), 3,32 — 3,20 (m, 0,48H), 2,95 — 2,76 (m, 3H), 2,61 — 2,46 (m, 1H), 1,688 — 1,57 (m, 3H), 1,35 — 1,26 (m, 3H). Exemplo 150: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-fluoroetil)-1H-indol-4-il)metanona. Me O ==

NS NE Me—N — <

E

[0581] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 1-(2-fluoro- etil)- 1H-indol-4-carboxílico (Intermediário 17) ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para CasH23F3N4O, 429,2; m/z en- contrada, 430,3 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 7,10- 6,97 (m, 4H), 6,39 (s, 0,6 H), 6,25 (s, 0,4H), 5,84 (s, 0,5H), 4,84 (s, 0,5H), 4,72 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,92-2,74 (m, 1 H), 2,58 (m, 1H), 2,30-2,27 (m, 1H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,35 (s, 1H). Exemplo 151: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-(fluoro SF) etil)- 1 H-indol-5-il)]meta- nona.

= o - N Ps >

F

[0582] Etapa A: ((S)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi) etil)-1H-indol-5-il)]metanona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 1-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-1 H-indol-5-carboxílico (Intermediário 37) ao invés de ácido 1-naftoico.

[0583] Etapa B: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-5-il)]|meta- nona. A uma solução de ((S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2- iN)óxi)etil)- 1 H-indol-5-il)|metanona (150 mg, 0,28 mmol) em metanol (11 ml) foi adicionado HCI (1,25 M em EtOH, 0,22 ml, 0,28 mmol). A mistu- ra de reação foi agitada de um dia para o outro e, em seguida, concen- trada a vácuo. O resíduo foi ressuspenso em EtOAc e lavado com so- lução aquosa saturada de NaHCO;. A camada orgânica foi concentra- da e usada diretamente na etapa seguinte. MS (ESI): massa calculada para CosH24F2N4O,>2, 450,2; m/z encontrada, 451,3 [M+H]*.

[0584] Etapa C: 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-(5-(3-(3,5-diflu- orofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-car- bonil)-1H-indol-1-il)etila. Uma solução de (S)-(3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-5-il)metanona (200 mg, 0,80 mmol), anidrido 4-metilbenze- nossulfônico (217 mg, 0,67 mmol) e trietilamina (0,19 ml, 1,33 mmol) em DCM (2,8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO; e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. A purificação (FCC (cromatografia flash em coluna), SiO2, MeOH em DCM (0 a 5%) produziu o composto do título (60 mg, 22%). MS (ESI): massa calcula-

da para C3a2H30F2N404S, 604,2; m/z encontrada, 605,3 [M+H]*.

[0585] Etapa D: (S)-(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-(fluoro"SF)etil)-1H-indol-5-il) metanona. Fluoreto [*9F] em um frasco de transporte da PETNET Solu- tions Inc. (San Diego, CA, EUA) é transferido para e aprisionado em um cartucho de troca iônica. Em seguida, ela é eluída no vaso de rea- ção (VR1) do módulo Synthra RNPlus& com uma solução de carbona- to de potássio (0,75 mg) e Kryptofix 222 (7,2 mg) em 0,8 ml de aceto- nitrila/água (6/2, v/v). Após o solvente ser evaporado sob um fluxo de nitrogênio a 85 ºC e sob vácuo, CH3CN anidro (0,5 ml) foi adicionado; esse processo foi repetido e a temperatura aumentou para 110 ºC du- rante 3,5 minutos. O frasco de reação foi, em seguida, resfriado até 70 ºC antes de uma solução de 3,0 mg de 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-(5-(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carbonil)-1H-indol-1-il)etila em 0,7 ml de MeCN anidro ser adicionada ao recipiente de reação. A mistura de reação é aqueci- da a 95 ºC durante 10 minutos. O reator é resfriado até 40 ºC e diluído com água (4,3 ml) e o conteúdo é transferido para a alça injetora de HPLC para purificação. A purificação é realizada por HPLC usando uma coluna Eclipse XDB-C18 semipreparativa (5 um, 9,4 mm x 250 mm) com uma mistura de NH4OAc 10 mM e MeCN (50:50 v/v) a uma vazão de 4 ml/min com detecção por UV a 254 nm. A solução com ra- diotraçador purificado foi diluída com 30 ml de água e passou através de um cartucho Light C-18 da SepPak. O cartucho C-18 foi adicional- mente lavado com 10 ml de água antes de 0,5 ml de EtOH ser usado para eluir o traçador. A solução sinalizadora foi adicionalmente diluída com 4,5 ml de solução salina. A formulação final contém uma concen- tração de etanol de 10%, adequada para injeção intravenosa (IV).

Exemplo 152: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-fluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)]metanona. Me O = le—N — | 2N

E

[0586] Etapa A: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)|]metano- na. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exem- plo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil-3-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3 4-c]piridina e ácido 1H-pirrolo[2,3-b] piridino-4-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C22H19F2N5O, 407,2; m/z encontrada, 408,2 [M+H]*.

[0587] Etapa B: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-fluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-b] piri- din-4-il)mnetanona. A uma solução gelada de (S)-(3-(3,5-difluorofenil)- 2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-4-il) netanona (82 mg, 0,2 mmol) em DMF (2 ml) foi adici- onado NaH (24 mg, 0,6 mmol. 60% em óleo mineral). A mistura foi agi- tada a 0 ºC durante 20 minutos. A esta mistura foi adicionado 1-fluoro- 2-iodoetano (52 mg, 0,3 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi bruscamente arrefecida pe- la adição de 2 g de gelo seco e 3 gotas de água e, então, diluída com éter (30 ml). A mistura foi lavada com salmoura (3x20 ml) e a camada orgânica foi seca com Na2SO. e concentrada. O produto cru foi purifi- cado através de cromatografia em sílica (0 a 5% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título como um óleo transparente. MS (ESI): massa calculada para C2aH22F3N5O, 453,2; m/z encontrada,

454,3 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,39 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,13 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,85-6,84 (m, 3H), 6,53-6,45 (m, 1H), 6,01 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 5,03 (d, J = 13,8 Hz, 0,5H), 4,87 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,76-4,72 (m, 2H), 4,66 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,89-3,79 (m, 3H), 3,88-3,62 (m, 1H), 3,38-3,07 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 1H), 2,41-2,26 (m, 1H), 1,70 (d, J = 6,8 Hz, 1,8H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 1,2H). Exemplo 153: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-6-il) metanona. Me O N o Me-N ROS

FE E

[0588] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido furo[3,2- b]piridino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Cr2H1i8F2N4O>2, 408,1; m/z encontrada, 409,1 [M+H]*. RMN *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,93 — 6,84 (m, 3H), 5,86 (s, 0,4H), 5,17 — 4,64 (m, 0,68H), 3,83 (s, 3,62H), 3,49 — 3,05 (m, 1H), 2,96 — 2,38 (m, 2H), 1,62 (s, 3,3H). Exemplo 154: (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-6-il) metanona. Me O N o Me-N — ROS

FE E

[0589] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 1, usando (R)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 9) ao invés de 2-metil-3- fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido furo[3,2-b] piridino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Cr2H1i8F2N4O>2, 408,1; m/z encontrada, 409,1 [M+H]*. RMN *H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,93 — 6,84 (m, 3H), 5,86 (s, 0,4H), 5,17 — 4,64 (m, 0,68H), 3,83 (s, 3,62H), 3,49 — 3,05 (m, 1H), 2,96 — 2,38 (m, 2H), 1,62 (s, 3,3H). Exemplo 155: (2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)metanona. RS) 7 NS oo

F N FE FE

[0590] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando 2-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 32) ao invés de 2- metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina, e ácido qui- nolino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa cal- culada para CaaH18FaN4O, 454,1; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 8,99 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,53 — 8,43 (m, 1H), 8,20 — 8,05 (m, 2H), 7,94 — 7,71 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,52 — 7,42 (m, 1H), 7,34 — 7,25 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,79 (d J = 95,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 185,0 Hz, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,48 — 2,30 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 156: (3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(trifluorometil)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)metanona.

(RS) 7 EX NS oo

F N FE FE

[0591] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando 3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2-(trifluorometil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 35) ao invés de 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina, e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C2oaH1i7F5NaO, 472,1; m/z encontrada, 473,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,18 — 8,02 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,57 — 7,42 (m, 1H), 7,41 — 7,29 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,65 (d, J = 72,5 Hz, 1H), 3,98 — 3,48 (m, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,48 — 2,28 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 157: (3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(metil-d3)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)metanona.

(RS) j Den "eo

N FE FE

[0592] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando 3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2-(metil-d3)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina racêmica (Intermediário 31) ao invés de 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina, e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C2aaH17D3F2N41O, 421,1; m/z encontrada, 422,1

[M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,57 — 8,40 (m, 1H), 8,17 — 8,07 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,43 — 7,24 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,77 (d, J = 75,2 Hz, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,47 — 2,29 (m, 1H), 1,51 (s, 3H). Exemplo 158: (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il | netanona. o

N FE F

[0593] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral (Whelk O1 SS 5 um 250 x 20 mm, Fase móvel: 45% de metanol, 55% de CO>) de (3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il) metanona (Exemplo 106) para fornecer o composto do título (tempo de retenção = 11,3 min). MS (ESI): massa calculada para C2aH20oF2N2O, 418,1; m/z encontrada, 419,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 8,98 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,16 — 8,06 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,46 — 7,23 (m, 3H), 5,69 (d, J = 63,7 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,51 (s, 3H). Exemplo 159: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il | netanona. = Oo

ONO N F

[0594] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral (Whelk O1 SS 5 um 250 x 20 mm, Fase móvel: 45% de metanol, 55% de CO>)de (3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6- il)metanona (Exemplo 106) para fornecer o composto do título (tempo de retenção = 14,5 min. MS (ESI): massa calculada para C2raH20F2N4O, 418,1; m/z encontrada, 419,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,54 — 8,41 (m, 1H), 8,16 — 8,04 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,43 — 7,26 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,36 (S, 1H), 1,51 (s, 3H). Exemplo 160: (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(isoquinolin-3-il)]metanona.

(RS) j

Ê F

[0595] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido isoquinolino-3-carboxílico ao invés de áci- do quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2aH20F2N4O, 418,1; m/z encontrada, 419,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 9,37 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 — 8,06 (m, 2H), 7,92 — 7,74 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 29,8, 7,5 Hz, 3H), 4,87 (dd, J = 157,2, 8,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,75 (s, 1H), 3,21 — 2,74 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,51 (t, J = 8,7 Hz, 3H). Exemplo 161: (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(isoquinolin-7-il)]metanona.

(RS) j : F

[0596] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido isoquinolino-7-carboxílico ao invés de áci- do quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2aH20F2N4O, 418,1; m/z encontrada, 419,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 9,43 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 — 7,75 (m, 2H), 7,42 — 7,22 (m, 3H), 5,69 — 5,53 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,04 (d, J = 127,6 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H). Exemplo 162: (4-Bromoquinolin-6-il)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. O Br —N” >

N F

[0597] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 4-bromoquinolino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calcula- da para CaaH19BrF2N4O, 496,1; m/z encontrada, 497,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,81 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,24 — 8,14 (m, 2H), 8,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 — 7,23 (m, 3H), 5,60 (d, J = 30,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,80 (d, J = 43,7 Hz, 3H), 3,65 (s, 1H), 2,96 — 2,79 (m, 1H), 2,39 (s, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 163: (5-Cloroquinolin-6-il)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. o EC —N” o

N F

[0598] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 106, usando ácido 5-cloroquinolino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2aaH1sCIF2N1O, 452,1; m/z encontrada, 453,1 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,15 — 9,02 (m, 1H), 8,79 — 8,55 (m, 1H), 8,23 — 8,08 (m, 1H), 7,91 — 7,71 (m, 2H), 7,46 — 7,16 (m, 3H), 5,75 — 5,65 (m, 1H), 4,88 — 4,47 (m, 1H), 3,88 — 3,73 (m, 3H), 3,21 — 2,64 (m, 2H), 2,45 — 2,18 (m, 1H), 1,58 — 1,30 (m, 3H). Exemplo 164: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(8-(trifluorometil)|quinolin-6-il)metanona. z o

N CF3

F F

[0599] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 3-(trifluoro- metil)quinolino-6-carboxílico (Intermediário 23) ao invés de ácido 1- naftoico. MS (ESI): massa calculada para CasHi9FsNaO, 486,1; m/z en- contrada, 487,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,14 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 — 8,09 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,94 — 6,85 (m, 3H), 5,90 (s, 0,51H), 4,93 (s, 0,81H), 3,83 (s, 3,68H), 3,52 — 3,07 (m, 1H), 3,03 — 2,65 (m, 1H), 2,49 (s, 1H), 1,64 (s, 3H). Exemplo 165: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-(trifluorometil)|quinolin-6-il)metanona. co —S á eo"

N ão

F

[0600] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 3- (triluorometil)quinolino-6-carboxílico (Intermediário 24) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para CasH19F5sN4O, 486,1; m/z encontrada, 487,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,93 — 6,83 (m, 3H), 5,91 (s, 0,5H), 4,94 (s, 0,81H), 3,96 — 3,74 (m, 3,69H), 3,49 — 2,35 (m, 3H), 1,74 — 1,47 (m, 3H). Exemplo 166: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-(2-fluoroetóxi)quinolin-6-il)metanona. 7 o OT Fem No é

FE F

[0601] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridiha “e ácido 3-(2- fluoroetóxi)quinolino-6-carboxílico (Intermediário 18) ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para CosH23F3N4O>2, 480,2; m/z encontrada, 481,3 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,80 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 3H), 5,91 (s, 0,5H), 4,98 (s, 0,5H), 4,98-4,89 (m, 1H), 4,86-4,77 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 5,4, 2,9 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 5,2, 3,0 Hz, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,42-2,66 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 1,63 (s, 3H).

Exemplo 167: (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona.

(RS) q —N5 oo

N FE E

[0602] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de áci- do quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca3Hi9F2N5sO, 419,1; m/z encontrada, 420,1 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) à 7,97 — 7,85 (m, 2H), 7,68 — 7,59 (m, 2H), 7,55 — 7,42 (m, 1H), 7,39 — 7,25 (m, 3H), 5,60 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5,20 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 4,75 — 4,61 (m, 0,4H), 4,13 (dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 0,6H), 3,80 (d, J = 30,8 Hz, 3H), 3,11 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 1H), 2,92 — 2,71 (m, 1H), 2,50 — 2,31 (m, 1H), 1,53 (dd, J = 32,7, 6,7 Hz, 3H). Exemplo 168: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona.

2 N5 oo

N FE E

[0603] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral de (3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6- il)metanona racêmica, Exemplo 167: (Chiralcel OX 5um 250 x 20 mm, Fase móvel: 30% de isopropanol, 70% de CO>2; 11,1 min de tempo de retenção). MS (ESI): massa calculada para Ca3H19F2N5O, 419,1; m/z encontrada, 420,1 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,04 (s, 2H), 8,27 — 8,08 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 — 7,22 (m, 3H),

5,65 (s, 1H), 5,04 — 4,34 (m, 1H), 3,80 (d, J = 49,4 Hz, 3H), 3,67 (d J = 13,5 Hz, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,33 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 169: (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona. o N5 oo

N FE E

[0604] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação por CFS quiral de (3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6- il)metanona racêmica, Exemplo 167: (Chiralcel OX 5um 250 x 20 mm, Fase móvel: 30% de isopropanol, 70% de CO>z; 9,6 min de tempo de retenção). MS (ESI): massa calculada para Ca3H19F2N5O, 419,1; m/z encontrada, 420,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,97 — 7,85 (m, 2H), 7,68 — 7,59 (m, 2H), 7,55 — 7,42 (m, 1H), 7,39 — 7,25 (m, 3H), 5,60 (q, J = 6,7 Hz, 0,6H), 5,20 (q, J = 6,7 Hz, 0,4H), 4,75 — 4,61 (m, 0,4H), 4,13 (dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 0,6H), 3,80 (d, J = 30,8 Hz, 3H), 3,11 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 1H), 2,92 — 2,71 (m, 1H), 2,50 — 2,31 (m, 1H), 1,53 (dd, J = 32,7, 6,7 Hz, 3H). Exemplo 170: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,5-naftiridin-2-il)metanona. No) NS "OO

N FE E

[0605] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-

hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridihca “e ácido 1,5- naftiridino-2-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3Hi9F2N5O, 419,2; m/z encontrada, 420,2 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, CDCI3) 5 9,07 — 9,02 (m, 1H), 8,55 — 8,41 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,73 — 7,67 (m, 1H), 6,93 — 6,85 (m, 3H), 6,02 — 5,28 (m, 1H), 5,00 — 4,06 (m, 1H), 3,91 — 3,74 (m, 3H), 3,40 — 3,13 (m, 1H), 3,11 — 2,87 (m, 1H), 2,62 — 2,36 (m, 1H), 1,77 — 1,65 (m, 3H). Exemplo 171: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(7-fluoroquinoxalin-6-il)metanona. SEN)

PPESDOO F N FE E

[0606] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 39) ao invés de 2-metil- 3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e ácido 7T- fluoroquinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para Co3Hi8F3N5sO, 437,1; m/z encontrada, 438,2 [M+H]*. RMN !H (500 MHz, CDCI3) 5 8,91 — 8,85 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,93 — 6,83 (m, 3H), 6,02 — 5,93 (m, 0,6H), 5,00 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,42H), 4,88 — 4,77 (m, 0,38H), 3,92 — 3,75 (m, 3H), 3,64 (dd, J = 13,9, 5,2 Hz, 0,61H), 3,47 — 3,09 (m, 1H), 2,96 — 2,29 (m, 2H), 1,69 — 1,47 (m, 3H). Exemplo 172: (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)|metanona.

zo NS os cl Cc

[0607] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,5-diclorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 2-metilbenzo [d]oxazol-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para CosaH20Cl2aN4O>, 454,1; m/z encontrada, 455,0 [M+H]*. RMN '*H (600 MHz, Metanol-da) 5 7,75 — 7,69 (m, 2H), 7,57 — 7,55 (m, 1H), 7,48 — 7,43 (m, 3H), 5,74 (s, 0,63H), 3,82 (s, 3,86H), 3,44 — 3,35 (m, 1,19H), 2,87 — 2,76 (m, 1H), 2,68 (s, 3,15H), 2,43 (s, 1H), 1,59 (s, 3,18H). Exemplo 173: (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)]metanona. zo = N Ã / —N OA v cl foi]

[0608] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,5-diclorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc- butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo-

nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 1-metil-1H- pirazolo[3,4-b]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6- carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2r2H20CI2N6O, 454,1; m/z encontrada, 455,0 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, CDCI3) 5 8,61 — 8,53 (m, 2H), 7,42 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (s, 3H), 6,44 — 5,87 (m, 1H), 5,30 — 4,90 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,90 — 3,76 (m, 3H), 3,46 — 3,11 (m, 1H), 3,04 — 2,82 (m, 1H), 2,57 — 2,47 (m, 1H), 1,83 — 1,62 (m, 3H).

Exemplo 174: (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il | netanona. = o Ns OO —N > o

N

A Cc

[0609] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,5-diclorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A. MS (ESI): massa calculada pa- ra CoaH20CI2N4O, 450,1; m/z encontrada, 451,1 [M+H]". RMN *H (600 MHz, CDCI3) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,23 — 8,14 (m, 2H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,50 — 7,41 (m, 2H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 5,91 (s, 0,54H), 5,15 — 4,78 (m, 0,82H), 3,82 (s, 3,61H), 3,45 — 2,30 (m, 3,06H), 1,73 — 1,49 (m, 3H).

Exemplo 175: (S)-(3-(3,5-diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona. z Oo NS oO

N cl Cc

[0610] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,5-diclorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc- butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino- 6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C23H19CIl2aNsO, 451,1; m/z encontrada, 452,0 [M+H]". RMN * H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,04 (s, 2H), 8,23 — 8,10 (m, 2H), 7,97 — 7,83 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 5,65 (s, 0,74H), 4,72 (s, 0,46H), 3,89 — 3,62 (m, 3,77H), 3,33 — 3,05 (m, 1,23H), 2,98 — 2,76 (m, 1H), 2,38 — 2,23 (m, 0,8H), 1,60 — 1,39 (m, 3H). Exemplo 176: (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(2-metilquinoxalin-6-il)]metanona. co

ESASOI N

A Cc

[0611] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,5-diclorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-

2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc- butila racêmico (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 2- metilquinoxalino-6-carboxílico (Intermediário 25) ao invés de ácido 1- naftoico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2aH21CI2aN5O, 465,1; m/z encontrada, 466,1 [M+H]*. RMN * H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,93 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 28,4, 8,5 Hz, 2H), 7,92 — 7,76 (m, 1H), 7,70 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,40 (d, J = 309,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,66 (s, 1H), 2,89 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,32 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H).

Exemplo 177: (3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il | netanona. o — nº

F cl

[0612] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando o ácido 3-cloro-5-fluoroborônico ao invés do áci- do 3,5-difluorofenilborônico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CoaH20oCIFNÇ4O, 434,1; m/z encontrada, 435,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,51 — 8,46 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,55 — 7,51 (m, 1H), 7,48 — 7,39 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 1H), 3,25 (s, 1H) 2,89 (s, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,50 (s, 3H).

Exemplo 178: (S)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)metanona. z o

N S Cl

[0613] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação quiral por CFS de [(3-(3-cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il) metanona] racêmica, Exemplo 177 (Chiralcel OD 5 um 250 x 20 mm, Fase móvel: 16% de metanol, 84% de CO». A pureza enantiomérica foi confirmada por CFS analítica com o uso de uma coluna Chiralcel OD 5 um, 250 x 4,6 mm, Fase móvel: 20% de metanol, 80% de CO>2 (100% de enanti- ômero (S); 9,2 min de tempo de retenção). MS (ESI): massa calculada para CoaH20oCIFN.O, 434,1; m/z encontrada, 435,0 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,51 — 8,46 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,55 — 7,51 (m, 1H), 7,48 — 7,39 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (s, 1H), 3,25 (s, 1H) 2,89 (s, 1H), 2,34 (s, 1H), 1,50 (s, 3H). Exemplo 179: (R)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)|metanona. o

N : ei

[0614] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação quiral por CFS de [(3-(3-cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il) metanona] racêmica, Exemplo 177 Chiralcel OD 5 um 250 x 20 mm, Fase móvel: 16% de metanol, 84% de CO». A pureza enantiomérica foi confirmada por CFS analítica com o uso de uma coluna Chiralcel OD 5 um, 250 x 4,6 mm, Fase móvel: 20% de metanol, 80% de CO>2 (100% de enanti- ômero (R)). MS (ESI): massa calculada para CoasaH20CIFNO, 434,1; m/z encontrada, 435,0 [M+H]*. Exemplo 180: (3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona. Ns os

ES S Cl

[0615] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-cloro-5-fluoroborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico na Etapa A e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolono-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): mas- sa calculada para C23Hi8CIFN5O, 435,1; m/z encontrada, 436,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,03 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,26 — 8,08 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 — 7,35 (m, 3H), 5,65 (s, 0,56H), 4,71 (s, 0,44H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,34 — 2,82 (m, 2H), 2,47 — 2,24 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 181: (S)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il |(quinoxalin-6-il)|metanona. z o

N : Cc!

[0616] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação quiral por CFS de (3-(3-cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinoxalin-6-il)metano- na racêmica, Exemplo 180 (Fase estacionária: Chiralcel OD 5 um 250 x 20 mm, Fase móvel: 16% de metanol, 84% de CO». A pureza enanti-

omérica foi confirmada por CFS analítica com o uso de uma coluna Chiralcel OD 5 um, 250 x 4,6 mm, Fase móvel: 20% de metanol, 80% de CO>z (100% de enantiômero (S); 7,2 min de tempo de retenção). MS (ESI): massa calculada para Co3Hi8CIFN5O, 435,1; m/z encontrada, 436,1 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,03 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 8,26 — 8,08 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 — 7,35 (m, 3H), 5,65 (s, 0,56H), 4,71 (s, 0,44H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,34 — 2,82 (m, 2H), 2,47 — 2,24 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 182: (R)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona. o

N - fe

[0617] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação quiral por CFS de (3-(3-cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6- il)metanona racêmica, Exemplo 180 (Fase estacionária: Chiralcel OD 5 um 250 x 20 mm, Fase móvel: 16% de metanol, 84% de CO». A pure- za enantiomérica foi confirmada por CFS analítica com o uso de uma coluna Chiralcel OD 5 um, 250 x 4,6 mm, Fase móvel: 20% de meta- nol, 80% de CO> (100% de enantiômero (R). MS (ESI): massa calcula- da para Ca3H18CIFN5O, 435,1; m/z encontrada, 436,1 [M+H]*. Exemplo 183: (S)-(3-(3-Cloro-4-metilfenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il)metanona. Ee) e

N cl

[0618] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 106, usando ácido 3-cloro-4-metilfenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2a4H22CIN5sO, 431,1; m/z encontrada, 432,1 [M+H]*. RMN '!H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,04 (s, 2H), 8,29 — 8,11 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 — 7,33 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,76 (d, J = 37,7 Hz, 3H), 2,85 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 184: (S)-(3-(3-Fluoro-S-(trifluorometi|)fenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinoxalin-6-il)|metanona. z Oo NS oo

N F3C

FE

[0619] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido (3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)borônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C24H19F4aN5O, 469,1; m/z encontrada, 470,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,28 — 8,10 (m, 2H), 7,99 — 7,65 (m, 4H), 5,67 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,82 (d, J = 33,4 Hz, 3H), 3,69 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,92

(s, 1H), 2,34 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 185: (S)-(3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il |(quinoxalin-6-il)|metanona. z Oo Fo

N & F

[0620] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil) Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)- terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-B-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxali- no-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C24H22FN5O>2, 431,1; m/z encontrada, 432,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,04 (s, 2H), 8,26 — 8,09 (m, 2H), 7,97 — 7,82 (m, 1H), 7,42 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75 (d, J = 37,5 Hz, 3H), 3,24 — 2,74 (m, 2H), 2,30 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 186: (S)-(3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il |(quinoxalin-6-il)|metanona. = o NS oo

N

FE 7

[0621] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2o4H22FN5O>2, 431,1; m/z encontrada, 432,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,02 (s, 2H), 8,26 — 8,02 (m, 2H), 7,98 — 7,80 (m, 1H), 7,00 — 6,84 (m, 3H), 5,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,81 (d, J = 8,3 Hz, 6H), 3,37 — 2,82 (m, 2H), 2,31 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,59 — 1,37 (m, 3H). Exemplo 187: (S)-(3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(7-fluoroquinoxalin-6-il)metanona. z Oo N5 OS

F N

FE 7

[0622] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-fluoro-5-metoxifenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 7- fluoroquinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carbo- xílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2aH21F2N50O,>, 449,1 m/z encontrada, 450,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,09 — 8,95 (m, 2H), 8,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,02 — 6,83 (m, 3H), 5,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,84 — 4,53 (m, 1H), 3,89

— 3,50 (m, 6H), 3,27 — 2,71 (m, 2H), 2,16 (s, 1H), 1,47 (dd, J = 53,8, 6,7 Hz, 3H). Exemplo 188: (S)-(3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il |(quinoxalin-6-il)|metanona. z o Nã ON Nº do > Só Cl

[0623] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3-cloro-4-metoxifenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2r4H22CIN5O>2, 447,1; m/z encontrada, 448,1 [M+H]*. RMN '!H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,04 (s, 2H), 8,23 — 8,09 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (d, J = 41,4 Hz, 3H), 3,22 — 2,75 (m, 2H), 2,29 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 189: (S)-(3-(4-(Difluorometóxi)-3-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4 5,7 -tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (quinoxalin-6-il)metanona. z o

N Õ F YF F

[0624] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 106, usando ácido (4-(difluorometóxi)-3-fluorofenil)borônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3- (((trifluorometil)sulfonil )óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridi- no-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carbo- xílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2aH20F3N5O,», 467,1 m/z encontrada, 468,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,26 — 8,09 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,58 — 7,47 (m, 1H), 7,44 — 7,13 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (d, J = 121,3 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 190: (S)-(3-(3,5-Difluoro-4-metilfenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il |(quinoxalin-6-il)|metanona. z o —N5 OS

N FE EF

[0625] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido (3,5-difluoro-4-metilfenil)borônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2raH21F2N5O, 433,1; m/z encontrada, 434,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,04 (d, J =

2,3 Hz, 2H), 8,30 — 8,05 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,80 (d, J = 34,7 Hz, 3H), 2,90 (s, 2H), 2,32 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 191: (S)-(2-Cloro-3-metoxifenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluoro- fenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona. :z O C NS ê oO

FE fg FF

[0626] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-cloro-3-metoxibenzoico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para Co2Hi9CIF3N30O>2, 449,1; m/z encontrada, 450,0 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 7,34 — 7,20 (m, 1H), 7,01 — 6,74 (m, 4H), 5,98 — 5,87 (m, 0,63H), 5,04 — 4,93 (m, 0,4H), 4,86 — 4,63 (m, 0,4H), 3,96 — 3,87 (m, 3H), 3,85 — 3,76 (m, 3H), 3,61 — 3,29 (m, 1H), 3,26 — 2,94 (m, 0,59H), 2,89 — 2,75 (m, 0,61H), 2,57 — 2,43 (m, 0,76H), 2,32 — 2,22 (m, 0,61H), 1,67 — 1,36 (m, 3H). Exemplo 192: (S)-(3-Cloro-5-metoxifenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona.

2 o

NS Ã O A cl

FE É +

[0627] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-cloro-5-metoxibenzoico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para Co2Hi9CIF3N30O>2, 449,1; m/z encontrada, 450,0 [M+H]*. RMN

1H (600 MHz, DMSO-das) 5 7,36 — 7,29 (m, 2H), 7,14 — 6,87 (m, 3H), 5,70 (d, J = 7,3 Hz, 0,67H), 4,86 — 4,71 (m, 0,54H), 3,91 — 3,71 (m, 6,84H), 3,46 — 3,18 (m, 0,95H), 2,88 — 2,70 (m, 1H), 2,58 — 2,39 (m, 1H), 1,61 — 1,47 (m, 3H). Exemplo 193: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-fluoro-2-(1 H-pirazol-1-i)fenil)|metanona.

O O ú

F Er

[0628] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)benzoico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C2aaH1i9FaN5O, 469,1; m/z encontrada, 470,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,16 — 7,93 (m, 1H), 7,80 — 7,60 (m, 2H), 7,59 — 7,42 (m, 3H), 7,40 — 7,29 (m, 1H), 6,57 — 6,24 (m, 1H), 5,45 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,85 — 3,67 (m, 3H), 3,50 — 3,35 (m, 1H), 3,24 — 2,69 (m, 2H), 2,38 — 2,08 (m, 1H), 1,38 (dd, J = 60,1, 6,8 Hz, 3H). Exemplo 194: (S)-(3-(1 H-1,2,4-Triazol-1-il)fenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona.

NS : N X &Q A” É FF

[0629] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3Hi9F3N65O, 452,2; m/z encontrada, 453,1 [M+H]*. RMN 'H (600 MHz, CDCI3) 5 8,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,81 — 7,75 (m,

2H), 7,58 (t, Jy = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 — 6,94 (m, 2H), 5,86 (s, 0,48H), 5,08 — 4,77 (m, 0,89H), 3,82 (s, 3,66H), 3,45 — 3,01 (m, 1H), 2,92 — 2,64 (m, 1H), 2,43 (s, 1H), 1,66 — 1,56 (m, 3H). Exemplo 195: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenil) me- tanona. co nh

A RF

[0630] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (preparado de acordo com os métodos descritos na Publicação de Pa- tente US nº WO2011050202, de 28 de abril de 2011) ao invés do ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H18F4aN6sO, 470,1; m/z encontrada, 471,1 [M+H]”. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 7,89 — 7,78 (m, 1,52H), 7,61 — 7,48 (m, 1,36H), 7,39 — 7,32 (m, 1,09H), 7,23 (d, Jy = 7,6, 1,2 Hz, 0,73H), 6,99 — 6,88 (m, 2H), 5,68 (q, J = 6,7 Hz, 0,7H), 4,93 — 4,66 (m, 0,51H), 3,84 — 3,76 (m, 3,09H), 3,67 (dd, J = 13,9, 5,3 Hz, 0,75H), 3,27 — 2,89 (m, 1H), 2,67 — 2,27 (m, 2H), 1,57 — 1,31 (m, 3,25H). Exemplo 196: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-i)fenil) me- tanona.

= NA

OO F

A or

[0631] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H1i8FaNsO, 470,1; m/z encontrada, 471,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 7,89 — 7,73 (m, 2,63H), 7,53 — 7,34 (m, 1,46H), 7,20 — 7,11 (m, 0,92H), 7,01 — 6,81 (m, 2H), 5,96 — 5,78 (m, 0,67H), 5,02 — 4,69 (m, 0,66H), 3,90 — 3,71 (m, 3,11H), 3,65 — 3,49 (m, 0,67H), 3,30 — 2,76 (m, 1,34H), 2,65 — 2,39 (m, 0,86H), 2,32 — 2,23 (m, 0,51H), 2,14 — 1,84 (m, 0,35H), 1,68 — 1,53 (m, 1,75H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 0,73H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 0,34H). Exemplo 197: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) meta- nona. nº O

A RF

[0632] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH21F3N5O, 466,2; m/z encontrada, 467,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,01 — 7,86 (m, 2H), 7,82 — 7,62 (m, 1H), 7,50 — 7,44 (m, 1H), 7,38 — 7,09 (m, 3H), 5,74 — 5,62 (m, 0,66H), 4,82 — 4,60 (m, 0,78H), 3,86 — 3,80 (m, 2H), 3,79 — 3,72 (m, 1H), 3,67 — 3,58 (m, 0,64H), 3,39 — 3,11 (m, 1,12H), 2,91 — 2,66 (m, 0,8H), 2,52 — 2,44 (m, 3H), 2,41 — 1,90 (m, 1H), 1,61 — 1,38 (m, 3H).

Exemplo 198: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il) metanona. 2 O CF N5 e

N É F

[0633] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2oH17F6N5sO, 457,1; m/z encontrada, 458,0 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 7,68 — 7,63 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,72 (q, J = 6,8 Hz, 0,68H), 4,05 (s, 3H), 3,85 — 3,74 (m, 3,8H), 3,45 — 3,32 (m, 0,91H), 3,16 (s, 0,43H), 2,73 — 2,60 (m, 1H), 2,58 — 2,40 (m, 1H), 1,55 — 1,43 (m, 3,16H). Exemplo 199: (S)-(1-(terc-Butil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-i1)(2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piri- din-6-il)]metanona.

: O CF NS MÓ N RF

[0634] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-(terc-butil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H23F6N5sO, 499,2; m/z encontrada, 500,1 [M+H]". RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 7,64 — 7,60 (m, 1H), 7,31 — 7,24 (m, 2H), 5,71 (q, J = 6,8 Hz, 0,7H), 4,80 — 4,73 (m, 0,62H),

3,85 — 3,76 (m, 3H), 3,72 — 3,64 (m, 0,71H), 3,45 — 3,34 (m, 0,93H), 3,22 — 3,12 (m, 0,24H), 2,75 — 2,59 (m, 0,91H), 2,57 — 2,50 (m, 0,26H), 2,47 — 2,39 (m, 0,65H), 1,70 (s, 9H), 1,54 — 1,44 (m, 3H). Exemplo 200: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il(5-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)meta- nona. Não) —N5 | Er b—

FE RF

[0635] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CooH20oF3N5O>2, 419,1: m/z encontrada, 420,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,54 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 2H), 6,02 (s, 2H), 5,00 — 4,52 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,2 Hz, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,26 — 2,68 (m, 2H), 2,41 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 1,54 — 1,32 (m, 3H). Exemplo 201: (S)-(5-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-i1)(2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)]metanona. 7 Oo

NS A N RF

[0636] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxí- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS

(ESI): massa calculada para C22H22F3N5O, 429,2; m/z encontrada, 430,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,58 — 7,50 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 5,55 (s, 0,68H), 4,99 — 4,46 (m, 0,36H), 3,88 — 3,74 (m, 7,14H), 3,27 — 3,13 (m, 0,95H), 2,73 (s, 1H), 2,38 — 2,26 (m, 0,87H), 1,85 (s, 1H), 1,47 — 1,36 (m, 3H), 0,90 (s, 2H), 0,59 (s, 2H). Exemplo 202: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-etil-1-fenil-1 H-1,2,4-triazol-3-il) meta- nona. No)

FE RF

[0637] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-etil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH23F3NsO, 480,2; m/z encontrada, 481,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, CDCI3) 5 7,56 — 7,43 (m, 5H), 7,00 — 6,91 (m, 2H), 5,93 — 5,55 (m, 1H), 4,95 — 4,48 (m, 1H), 3,85 — 3,74 (m, 3H), 3,39 — 3,06 (m, 1H), 2,99 — 2,78 (m, 3H), 2,49 — 2,36 (m, 1H), 1,73 — 1,57 (m, 3H), 1,39 — 1,32 (m, 3H). Exemplo 203: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il (5-metoxipiridin-3-il)metanona.

zo

NE OO

FE fg FF

[0638] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metoxinicotínico ao invés de ácido 2-

fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra Coa1H19F3N4O,>2, 416,1; m/z encontrada, 417,1 [M+H]". RMN '*H (600 MHz, Metanol-ds) 5 8,36 (s, 1H), 8,26 — 8,17 (m, 1H), 7,53 — 7,44 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,73 (d, J = 7,4 Hz, 0,7H), 4,85 — 4,68 (m, 0,55H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (d, J = 38,5 Hz, 3,78H), 3,47 — 3,37 (m, 0,68H), 3,29 — 3,21 (m, 0,31H), 2,89 — 2,76 (m, 1H), 2,60 — 2,42 (m, 1H), 1,63 — 1,50 (m, 3H).

Exemplo 204: (S)-6-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil)-4-metil-2H-benzo[b][1,4 oxazin-3(4 H)-ona. ER | NEN Nº

O OS F RF

[0639] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metil-3-0x0-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1 4]oxazino-6-carboxílico em vez do ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2oaH21F3N4O3, 470,2; m/z encontrada, 471,1 [M+H]*". RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 7,32 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 0,72H), 4,70 (s, 2,25H), 3,98 — 3,71 (m, 3,81H), 3,40 (s, 4,03H), 2,91 — 2,79 (m, 1H), 2,55 — 2,42 (m, 1H), 1,62 — 1,56 (m, 3,18H). Exemplo 205: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(1H-indol-7-il)]metanona.

N= : AO

NO

A gr

[0640] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido indol-7-carboxílico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra CosHi9F3N4O, 424,2; m/z encontrada, 425,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,17 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 — 7,23 (m, 2H), 7,15 — 7,09 (m, 1H), 7,03 — 6,94 (m, 2H), 6,59 — 6,55 (m, 1H), 5,69 (s, 0,79H), 4,50 (s, 0,81H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,94 — 2,82 (m, 1H), 2,51 — 2,43 (m, 1H), 1,69 — 1,61 (m, 3,42H). Exemplo 206: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-indol-7-il)]metanona. Nx : AS —N

EF

[0641] A uma solução de [(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-indol-7-il)metano- na] (Exemplo 205) (19,3 mg, 45,5 umol) em THF (0,78 ml) a 0 ºC foi adicionado NaH (dispersão a 60%, 1,83 mg, 45,9 umol). Após agitação por 15 minutos, Mel (3,1 uL, 50,1 umol) foi adicionado e o banho frio foi removido. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e bruscamente arrefecida com solução saturada de NH.CI. O EtOAc foi adicionado, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (*2). Os componentes orgânicos combinados fo- ram lavados com salmoura, secos com Naz2SO:, filtrados e concentra- dos. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto do título (17,1 mg, 86% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C2oaH21F3N4O, 438,2; m/z encontrada, 439,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, CDCI3) 5 7,69 — 7,60 (m, 1H), 7,18 — 6,88 (m, 5H), 6,55 — 6,45 (m, 1H), 6,10 — 5,94 (m, 0,65H), 5,24 — 4,98 (m, 0,48H), 4,87 — 4,79 (m, 0,25H), 3,91 — 3,67 (m, 5,78H), 3,59 (s, 0,73H), 3,36 —

3,04 (m, 1,03H), 2,93 — 2,65 (m, 0,88H), 2,58 — 2,48 (m, 0,36H), 2,46 — 2,36 (m, 0,18H), 2,33 — 2,17 (m, 0,66H), 1,71 — 1,46 (m, 3H). Exemplo 207: (S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-indol-4-il)|metanona. EN A cs V —N5 E

FE RF

[0642] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-indol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para CaaH21F3N4O, 438,2; m/z encontrada, 439,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, CDCI3) 5 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 — 7,21 (m, 1H), 7,14 — 6,90 (m, 3,77H), 6,55 — 5,90 (m, 1,25H), 5,01 (s, 0,48H), 3,91 — 3,68 (m, 6,28H), 3,33 — 2,08 (m, 2,54H), 1,75 — 1,34 (m, 4,68H). Exemplo 208: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(1 H-indazol-7-il)metanona.

o) HNN NS Oo

RF

[0643] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-indazol-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca2H18F3NsO, 425,1; m/z encontrada, 426,0 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-ds) 5 8,15 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,34 — 7,24 (m, 3H), 5,98 — 5,63 (m, 0,56H), 3,94 — 3,76 (m, 3,4H), 3,47 — 3,35 (m, 0,76H), 2,66 (d, J = 215,4 Hz, 2,15H), 1,73-

1,48 (m, 3,35H), 1,38 — 1,32 (m, 0,78H). Exemplo 209: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-indazol-7-il)]metanona. cc o NAN : NY —N5 Oo

E EF

[0644] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-indazol-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN '*H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,15 — 8,05 (m, 1H), 7,93 — 7,87 (m, 1H), 7,49 — 7,16 (m, 4H), 6,02 — 5,78 (m, 0,66H), 5,12 — 4,90 (m, 0,52H), 4,71 — 4,58 (m, 0,25H), 4,07 (s, 1,66H), 3,94 (s, 0,62H), 3,89 — 3,71 (m, 4,1H), 3,65 (m, 0,42H), 3,52 — 3,40 (m, 0,62H), 2,94 — 2,74 (m, 0,9H), 2,68 — 2,58 (m, 0,35H), 2,52 — 2,31 (m, 0,91H), 1,70 — 1,47 (m, 3H). Exemplo 210: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(7-metil-1H-indazol-5-il)]metanona. o) NS | O — N É +

[0645] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-metil-1H-indazol-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, CDCI3): 5 10,9 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (s, 1H),

7,22 (s, 1H), 7,06 — 6,93 (m, 2H), 5,85 (s, 0,35H), 5,23 — 4,62 (m, 0,65H), 3,80 (s, 3,49H), 3,21 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,60 — 2,35 (m, 4,29H), 1,93 — 1,47 (m, 3,23H). Exemplo 211: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-indazol-5-il)]metanona. z Oo —NS OS

N v

E RF

[0646] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-indazol-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, CDCI3) 5 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 — 7,42 (m, 2H), 7,02 — 6,95 (m, 2H), 6,11 — 4,47 (m, 1,1H), 4,11 (s, 3,15H), 3,80 (s, 3,13H), 3,22 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,46 — 2,34 (m, 1H), 1,60 (d, J = 9,8 Hz, 3,61H). Exemplo 212: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)(imidazo[1,5-a]piridin-8-il)]metanona.

No : PE —N L | > ão

RF

[0647] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido imidazo[1,5-a]piridino-8-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,51 — 8,38 (m, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,24

(s, 1H), 6,84 (dd, J = 6,5, 0,9 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,40 (d, J = 307,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 4H), 2,64 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 2,45 — 2,24 (m, 1H), 1,50 (s, 3H). Exemplo 213: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorfenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)]metanona. 2 o É | oo

FE RF

[0648] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido imidazo[1,2-a]piridino-3-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,92 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 — 7,67 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 7,54 — 7,41 (m, 1H), 7,22 — 7,01 (m, 1H), 5,52 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (d, J = 50,9 Hz, 2H), 2,49 — 2,44 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 214: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-c]piridin-4-il) metanona.

:z Oo — = NÃ

E F

[0649] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido furo[3,2-c]piridino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2r2H17F3N4O>2, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*.

RMN * H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,54 — 8,48 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 13,6, 2,3 Hz, 1H), 7,74 — 7,71 (m, 1H), 7,385 — 7,27 (m, 2H), 7,06 — 6,97 (m, 1H), 5,83 (q, J = 6,8 Hz, 0,65H), 5,02 (q, J = 6,8 Hz, 0,36H), 3,90 — 3,82 (m, 2,73H), 3,76 (s, 1H), 3,46 — 3,36 (m, 0,7H), 3,380 — 3,24 (m, 0,58H), 2,94 — 2,79 (m, 1H), 2,66 — 2,33 (m, 1H), 1,70 — 1,50 (m, 3H). Exemplo 215: (S)-Benzol[d]isoxazol-3-il(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona. zo N AA ) AN Ss N *

FE É FF

[0650] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para C2r2H17F3N4O>2, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5 8,04 — 7,93 (m, 1H), 7,67 — 7,57 (m, 2H), 7,44 — 7,36 (m, 1H), 7,03 — 6,94 (m, 2H), 6,00 — 5,60 (m, 1H), 5,06 — 4,56 (m, 1H), 3,89 — 3,73 (m, 3H), 3,45 — 3,15 (m, 1H), 2,99 — 2,81 (m, 1H), 2,60 — 2,44 (m, 1H), 1,75 — 1,64 (m, 3H). Exemplo 216: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il )metanona.

z Oo — SS Ã o = NÃ

É F

[0651] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI):

massa calculada para Co2Hi8F3N5sO, 425,1; m/z encontrada, 426,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Metanol-da) 5 8,22 (dd, J = 5,8, 2,0 Hz, 1H), 7,59 — 7,45 (m, 2H), 7,38 — 7,24 (m, 2H), 6,64 — 6,51 (m, 1H), 5,89 (q, J = 6,8 Hz, 0,66H), 4,98 — 4,91 (m, 0,57H), 4,84 — 4,73 (m, 0,25H), 3,89 — 3,74 (m, 3H), 3,67 — 3,56 (m, 0,64H), 3,41 — 3,23 (m, 0,88H), 2,96 — 2,69 (m, 1H), 2,66 — 2,30 (m, 1H), 1,71 — 1,41 (m, 3H). Exemplo 217: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- il)]mnetanona. 2 o —= NS | AS = Ne

E F

[0652] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 206, usando o Exemplo 216 [(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H- pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)mnetanona] ao invés de [(S)-(2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H- indol-7-il)metanona]. MS (ESI): massa calculada para Cos3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 8,29 — 8,22 (m, 1H), 7,62 — 7,55 (m, 1H), 7,47 — 7,38 (m, 1H), 7,35 — 7,24 (m, 2H), 6,61 — 6,51 (m, 1H), 5,90 — 5,82 (m, 0,66H), 4,98 — 4,92 (m, 0,27H), 4,79 — 4,73 (m, 0,33H), 3,94 — 3,73 (m, 6,41H), 3,61 — 3,55 (m, 0,65H), 3,38 — 3,22 (m, 0,7H), 2,96 — 2,67 (m, 1H), 2,63 — 2,29 (m, 1H), 1,70 — 1,39 (m, 3H). Exemplo 218: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)metanona.

No —N

FE gr

[0653] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2Hi8F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Metanol-da) 5 8,98 (s, 1H), 8,24 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 5,8, 1,1 Hz, 1H), 7,385 — 7,27 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 — 3,36 (m, 1H), 2,94 — 2,84 (m, 1H), 2,60 — 2,50 (m, 1H), 1,65 — 1,60 (m, 3H). Exemplo 219: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3- il)]mnetanona.

2 Oo —N NS i A — N

FE RF

[0654] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 206, usando o Exemplo 218 [(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H- pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)netanona] ao invés de [(S)-(2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H- indol-7-il)metanona]. MS (ESI): massa calculada para Cos3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Metanol-da) 8,98 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 6,0, 1,1 Hz, 1H), 7,36 — 7,28 (m, 2H), 5,66 (s, 0,89H), 4,51 (s, 0,81H), 3,93

(s, 3,19H), 3,82 (s, 3,13H), 3,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,99 — 2,85 (m, 1H), 2,59 — 2,50 (m, 1H), 1,68 — 1,59 (m, 3H). Exemplo 220: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)]mnetanona. :z (9) N= —N5 A

Y

FE fg rF

[0655] O composto do título foi preparado de uma maneira análo- ga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, CDCI3) 5 8,57 — 8,52 (m, 1H), 7,79 — 7,61 (m, 2H), 7,20 — 7,16 (m, 1H), 7,02 — 6,96 (m, 2H), 5,81 (s, 0,82H), 4,99 — 4,22 (m, 0,81H), 3,93 — 3,70 (m, 6H), 3,29 (s, 1,9H), 2,38 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,71 — 1,60 (m, 3,45H). Exemplo 221: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)]mnetanona.

2 o = — N

FE É F

[0656] Etapa A: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- imetanona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2Hi8F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,0 [M+H]*.

[0657] Etapa B: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- i)metanona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 206, usando (S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)metanona ao invés de [(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-indol-7-il)metanonal.— MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Metanol-da) 5 9,34 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,36 — 7,27 (m, 2H), 5,65 (s, 0,9H), 4,41 (s, 0,91H), 4,18 (s, 3,14H), 3,83 (s, 3,16H), 3,49 (s, 0,88H), 2,99 — 2,88 (m, 1H), 2,65 — 2,51 (m, 1H), 1,69 — 1,61 (m, 3H). Exemplo 222: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il)]mnetanona. zo

N N=

FE É FF

[0658] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-2- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,41 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,02

— 6,94 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,05 — 4,12 (m, 1,32H), 3,99 — 3,72 (m, 6,18H), 3,29 (s, 1H), 2,90 — 2,73 (m, 1H), 2,48 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,71 — 1,55 (m, 3,5H). Exemplo 223: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)]mnetanona. 2 o = NS i AA — N

FE EF

[0659] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN 1H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,35 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,1, 6,4 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,42 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 2,96 — 2,88 (m, 1H), 2,54 (dd, J = 15,4, 3,8 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 224: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)]mnetanona.

DURAN OO N E RF

[0660] Etapa A: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-

imetanona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2Hi8F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,0 [M+H]".

[0661] Etapa B: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- imetanona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 206, usando (S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)metanona ao invés de [(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-indol-7-il)metanonal.— MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-da) 5 8,86 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,59 — 6,35 (m, 1H), 5,88 (s, 0,61H), 4,99 — 4,87 (m, 1,21H), 4,00 (s, 3H), 3,92 — 3,66 (m, 3,75H), 3,45 — 3,37 (m, 0,54H), 2,98 — 2,29 (m, 1,88H), 1,75 — 1,38 (m, 3H). Exemplo 225: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)]mnetanona. o) = —NS | a = 2N É +

[0662] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-7-azaindol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN '*H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,54 — 7,44

(m, 1H), 7,39 — 7,24 (m, 2H), 7,17 — 7,10 (m, 1H), 6,50 — 6,31 (m, 1H), 5,87 (q, J = 6,8 Hz, 0,66H), 4,98 — 4,90 (m, 0,36H), 4,80 — 4,73 (m, 0,34H), 3,92 (s, 3H), 3,88 — 3,74 (m, 3H), 3,66 — 3,58 (m, 0,64H), 3,45 — 3,35 (m, 0,59H), 3,30 — 3,22 (m, 0,4H), 2,96 — 2,30 (m, 2H), 1,73 — 1,38 (m, 3H). Exemplo 226: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)]metanona. No)

SESRDS NON FE RF

[0663] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,01 — 6,94 (m, 2H), 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,11 — 4,31 (m, 0,9H), 3,92 (s, 6,97H), 3,25 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,41 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,68 — 1,53 (m, 3,13H). Exemplo 227: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- G6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-4-il) metanona.

Nx PE —N L | > go F

[0664] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido pirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxílico ao in-

vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,84 — 8,73 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,28 (dd, J = 6,9, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 2,71 (d, J = 20,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,52 (s, 3H). Exemplo 228: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il )(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) metanona. zo

FE É F

[0665] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido pirazolo[1,5-a]piridino-S-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,0 [M+H]*. RMN '*H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33 — 7,27 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,76 (d J = 2,3 Hz, 1H), 5,72 (s, 0,65H), 4,94 (s, 0,46H), 3,83 (s, 3,77H), 3,51 — 3,36 (m, 0,96H), 2,90 — 2,78 (m, 1H), 2,48 (s, 0,94H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3,21H). Exemplo 229: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il )(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)metanona. co 2

E

F Er

[0666] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido pirazolo[1,5-a]pirazino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21Hi7F3N6O>2, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,08 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,01 (s, 1H), 2,49 — 2,29 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Exemplo 230: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)]mnetanona.

j o = v

S EF

[0667] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-3-carbo- xílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,61 — 8,53 (m, 2H), 7,26 — 7,20 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,46 — 5,88 (m, 1H), 5,33 — 4,89 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,88 — 3,78 (m, 3H), 3,43 — 3,10 (m, 1H), 3,02 — 2,79 (m, 1H), 2,50 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 1,80 — 1,62 (m, 3H).

Exemplo 231: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) me- tanona.

H o

NOS ão : FF

[0668] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carbo- xílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS

(ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,03 — 6,94 (m, 2H), 6,23 — 4,48 (m, 1,22H), 4,19 (s, 3,12H), 3,80 (s, 3,23H), 3,28 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,45 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,70 — 1,57 (m, 3,43H). Exemplo — 232: (S)-(2-(Difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)|metanona. z o R No à DO Oo

F RF

[0669] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (S)-2-(difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 33) ao invés de 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e usando ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C2oaHi8FaN4O, 454,1; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,52 — 8,43 (m, 1H), 8,15 — 8,07 (m, 2H), 7,89 — 7,68 (m, 2H), 7,67 — 7,42 (m, 4H), 5,74 (s, 1H), 4,79 (d, J = 94,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo — 233: (R)-(2-(Difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)metanona. o

NS OO F FÃ nó

FE É

[0670] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, usando (R)-2-(difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-

4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 34) ao invés de 2-metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e usando ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 1-naftoico. MS (ESI): massa calculada para C2oaHi8FaN4O, 454,1; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,56 — 8,40 (m, 1H), 8,18 — 8,03 (m, 2H), 7,90 — 7,67 (m, 2H), 7,68 — 7,36 (m, 4H), 5,74 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,41 (s, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 234: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il | netanona. 2 Oo "ESARDO

N

A E +

[0671] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca4H19F3N4O, 436,2; m/z encontrada, 437,1 [M+H]”. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,23 — 8,14 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,75 (dd, JU = 8,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1 H), 7,02 — 6,94 (m, 2 H), 5,90 (s, 0,46 H), 5,17 — 4,71 (m, 0,75 H), 3,81 (s, 3,57 H), 3,40 — 3,04 (m, 1 H), 2,93 — 2,66 (m, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 1,61 (s, 3,22 H). Exemplo 235: (R)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona.

o

N F EF

[0672] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (R)-terc-butila (Intermediário 9) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C2aHi9F3N4O, 436,1; m/z encontrada, 437,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,23 — 8,14 (m, 2H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,02 — 6,94 (m, 2H), 5,90 (s, 0,46H), 5,17 — 4,71 (m, 0,75H), 3,81 (s, 3,57H), 3,40 — 3,04 (m, 1H), 2,93 — 2,66 (m, 1H), 2,44 (s, 1H), 1,61 (s, 3,22H). Exemplo 236: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-8-il)netanona.

ENO SN F Y*

[0673] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido quinolino-8-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CoaHi9F3N4O, 436,1; m/z encontrada, 437,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) à 9,04 — 8,73 (m, 1H), 8,54 — 8,39 (m, 1H), 8,13 — 7,96 (m, 1H), 7,84 — 7,42 (m, 5H), 5,84 — 5,65 (m, 1H), 3,88 — 3,64 (m, 3H), 3,26 — 3,06 (m, 2H), 2,93 — 2,57 (m, 1H), 2,26 — 2,07 (m, 1H), 1,63 — 1,09 (m, 3H).

Exemplo 237: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(isoquinolin-1-il)metanona. ão

N FE RF

[0674] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido isoquinolino-1-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para CoaH19F3N4O, 436,1; m/z encontrada, 437,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) à 8,54 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,99 — 7,78 (m, 3H), 7,80 — 7,66 (m, 1H), 7,63 — 7,49 (m, 2H), 5,78 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 61,0 Hz, 3H), 3,29 — 3,11 (m, 2H), 2,66 — 2,54 (m, 1H), 2,32 — 2,20 (m, 1H), 1,46 (dd, J = 134,2, 6,8 Hz, 3H). Exemplo 238: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(8-fluoroquinolin-4-il)metanona. o)

N FE RF

[0675] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 8-fluoroquinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para CoaH18FaN4O, 454,1; m/z encontrada, 455,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 9,05 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,81 — 7,39 (m, 6H), 5,76 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,18 — 2,74 (m, 1H), 2,25 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,69 — 1,24 (m,

3H). Exemplo 239: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-metilquinolin-4-il)]metanona. ão

N nã Res

FE RF

[0676] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilquinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para CosH21F3N4O, 450,1; m/z encontrada, 451,0 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 — 7,66 (m, 2H), 7,66 — 7,38 (m, 4H), 5,77 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 3,76 (d, JU = 70,7 Hz, 3H), 3,28 — 3,20 (m, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,62 (d, J = 47,3 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 1,64 — 1,36 (m, 3H). Exemplo 240: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il )(2-metoxiquinolin-4-il)metanona.

o)

N —N PE O FE RF

[0677] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metoxiquinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH21F3N4O>2, 466,1; m/z encontrada, 467,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,86 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 7,74 (t J=7,4 Hz, 1H), 7,70 — 7,58 (m, 1H), 7,58 — 7,31 (m, 3H), 7,21 — 6,94 (m, 1H), 5,74 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,87 —

3,66 (m, 3H), 3,380 — 3,22 (m, 1H), 3,05 — 2,66 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 15,1, 3,1 Hz, 1H), 1,65 — 1,36 (m, 3H). Exemplo 241: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(8-fluoro-2-metilquinolin-4-i)metanona. ão) NS Res

FE RF

[0678] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 8-fluoro-2-metilquinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH20oFaN4O, 468,1; m/z encontrada, 469,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,58 — 7,28 (m, 4H), 5,85 — 5,65 (m, 1H), 3,77 (d, J = 68,7 Hz, 3H), 3,27 — 3,06 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,25 (t, J = 18,4 Hz, 2H), 1,68 — 1,37 (m, 3H). Exemplo 242: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il) metanona.

z Oo NS oO

N

FE É Fr

[0679] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para Co3H18F3N5sO, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]*. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d;s) 5 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,33 — 8,07 (m, 2H), 8,00 — 7,77 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,73 (s, 1H),

3,84 (s, 3H), 3,68 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,23 — 2,76 (m, 1H), 2,33 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 243: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-metilquinoxalin-6-il)]metanona. zo AO OM,

N go F

[0680] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilquinoxalino-6-carboxílico (Interme- diário 25) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H20F3N5O, 451,1; m/z encontrada, 452,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 — 7,96 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 — 7,49 (m, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,40 (d, J = 310,5 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 43,5 Hz, 3H), 3,68 (s, 1H), 3,00 — 2,82 (m, 1H), 2,74 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,41 — 2,27 (m, 1H), 1,51 (s, 3H). Exemplo 244: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,5-naftiridin-2-il)metanona.

zo —N5 oO

N FE EF

[0681] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,5-naftiridino-2-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Ca3H18F3N5sO, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]". RMN 'H (600 MHz, Metanol-ds) 5 9,08 — 9,02 (m, 1H), 8,62 — 8,50 (m, 2H), 8,03

— 7,97 (m, 1H), 7,90 — 7,83 (m, 1H), 7,35 — 7,27 (m, 2H), 5,81 (q, J = 6,8 Hz, 0,66H), 5,13 (q, J = 6,8 Hz, 0,37H), 4,93 — 4,85 (m, 0,44H), 3,96 (dd, J = 13,9, 5,2 Hz, 0,69H), 3,90 — 3,72 (m, 3,1H), 3,48 — 3,36 (m, 0,76H), 3,05 — 2,81 (m, 1H), 2,66 — 2,39 (m, 1H), 1,70 — 1,59 (m, 3H). Exemplo 245: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,5-naftiridin-3-il)metanona. 2 o — NE

RF

[0682] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,5-naftiridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Intermediário 10). MS (ESI): massa calculada para Co3Hi8F3N5O, 437,1; m/z encontrada, 438,0 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-ds): 5 9,11 — 9,02 (m, 2H), 8,57 — 8,50 (m, 2H), 7,92 — 7,87 (m, 1H), 7,36 — 7,29 (m, 2H), 5,81 (s, 0,69H), 4,84 (s, 0,66H), 3,85 (s, 3,9H), 3,51 (s, 0,75H), 2,90 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). Exemplo 246: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,6-naftiridin-8-il)metanona.

z oO NÓ ] eo

N Z RF

[0683] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,6-naftiridino-8-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Ca3H1i8F3N5O, 437,14; m/z encontrada, 438,0 [M+H]*". RMN

1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,23 — 9,01 (m, 1H), 8,79 — 8,58 (m, 2H), 7,86 — 7,40 (m, 3H), 5,83 — 5,64 (m, 1H), 5,03 — 4,40 (m, 1H), 3,92 — 3,68 (m, 3H), 3,09 — 2,57 (m, 2H), 2,32 — 2,02 (m, 1H), 1,62 — 1,19 (m, 3H). Exemplo 247: (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-(trifluorometil)furan-2-i1)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinoxalin-6-il)metanona. zo

NI OO

N CF3

[0684] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido (5-(trifluorometil)furan-2-il)borônico ao in- vés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3, 4-clpiridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Cr2Hi8F3aN5O,>, 441,1; m/z encontrada, 442,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,91 (s, 2H), 8,23 — 8,14 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,91 (s, 0,46H), 4,96 (s, 0,77H), 4,20 — 3,77 (m, 3,77H), 3,53 — 2,60 (m, 3H), 1,61 (s, 3H). Exemplo 248: (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-11)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinoxalin-6-il)|metanona. z o Na ON Ns

ONO

NX CF3

[0685] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 106, usando ácido 5-(trifluorometil)piridin-3-il)borônico ao in- vés do ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3, 4-clpiridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido quinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca3H19F3N6O, 452,1; m/z encontrada, 453,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,11 — 8,97 (m, 4H), 8,49 — 8,32 (m, 1H), 8,26 — 8,09 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,82 (d, J = 47,3 Hz, 3H), 3,68 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,54 (s, 3H). Exemplo 249: (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-4-11)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il | netanona. o

ES OO N

NV 1

[0686] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de 2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 11) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lano-2-il)-1H-indol ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para Ca7H25N5O, 435,2; m/z encontrada, 436,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3): 5 8,95 (s, 1H), 8,22 — 8,10 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,82 — 7,73 (m, 1H), 7,49 — 7,38 (m, 2H), 7,384 — 7,27 (m, 1H), 7,18 — 7,02 (m, 2H), 6,28 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,95 (s,

0,51H), 5,13 — 4,78 (m, 0,71H), 3,88 — 3,60 (m, 6,76H), 3,45 — 3,06 (m, 1H), 2,92 — 2,23 (m, 2H), 1,79 — 1,49 (m, 3H). Exemplo 250: (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il | netanona. o — nê

É

[0687] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 1-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-1H-indol em vez do ácido 3,5-difluorofenilborônico na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C27H25N5O, 435,2; m/z encontrada, 436,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 — 8,14 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 — 7,29 (m, 1H), 7,23 — 7,17 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,95 (s, 0,47H), 5,14 — 4,80 (m, 0,73H), 3,94 — 3,55 (m, 6,79H), 3,44 — 3,01 (m, 1H), 2,95 — 2,28 (m, 2H), 1,75 — 1,53 (m, 3H). Exemplo 251: (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-3-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona. o

N NY N

[0688] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de 2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 11) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila]

(Intermediário 10) e 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2- il)-1H-indol ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para Co7H25N5O, 435,2; m/z encontrada, 436,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Metanol-da) 5 8,93 (s, 1H), 8,46 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 — 7,37 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,91 — 5,78 (m, 0,62H), 4,97 — 4,76 (m, 0,73H), 4,59 (s, 0,21H), 3,64 — 3,94 (m, 6,74H), 3,50 — 3,38 (m, 0,72H), 2,89 — 2,69 (m, 1H), 2,57 — 2,28 (m, 1H), 1,74 — 1,55 (m, 3H). Exemplo 252: (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-5-11)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona. o

N NG

[0689] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de 2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 11) ao invés de [trifluorometanossulfonato de [2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido N-metilindol-5-borônico ao invés de ácido 3- (difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI: massa calculada para C27H25N5O, 435,2; m/z encontrada, 436,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,97 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,22 — 8,13 (m, 2H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,48 — 7,40 (m, 2H), 7,21 — 7,12 (m, 2H), 6,55 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,94 (s, 0,42H), 5,16 — 4,82 (m, 0,7H), 3,94 — 3,68 (m, 6,65H), 3,44 — 3,11 (m, 1H), 2,98 — 2,70 (m, 1H), 2,59 — 2,36 (m, 1H), 1,74 — 1,51 (m,

3,23H). Exemplo 253: (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-7-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il | netanona. o N (RS) = 2

N / N P

[0690] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-1H-indol em vez do ácido 3,5-difluorofenilborônico na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C27H25N5O, 435,2; m/z encontrada, 436,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 8,97 (s, 1H), 8,23 — 8,11 (m, 2H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (td, J = 8,5, 1,5 Hz, 2H), 7,51 — 7,41 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 — 6,97 (m, 2H), 6,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,95 (s, 0,53H), 5,15 — 4,75 (m, 0,47H), 3,89 — 3,15 (m, 8H), 2,71 — 2,29 (m, 2H), 1,78 — 1,52 (m, 3H). Exemplo 254: (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(2-fluoraniletóxi)-2-fluoro-fenil|]metanona.

z o F Nx PS —N 18E

F

[0691] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 140, usando ácido 2-fluoro-3-(2-(tosilóxi)etóxi)benzoico (In- termediário 128) em vez do ácido 3-(2-(tosilóxi)etóxi)benzoico na Eta- pa A.

Exemplo 255: [2-Cloro-3-(2-fluoraniletóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluoro- fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. = OC NS ã O:

F

[0692] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 151, usando 2-cloro-3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)Óxi)etóxi) benzoico (Intermediário 129) ao invés de ácido 1-(2-((tetra-hidro-2H- piran-2-il)óxi)etil)-1H-indol-5-carboxílico na Etapa A. Exemplo 256: (S) -[3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(2-fluoraniletóxi)-5-fluoro-fenil|]metanona. = Oo A | ÇÃO: PS |

E F

[0693] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 140, usando ácido 3-fluoro-5-(2-(tosilóxi)etóxi)benzoico (In- termediário 130) ao invés de ácido 3-(2-(tosilóxi)etóxi)benzoico na Etapa A. Exemplo 257: (3-Metoxifenil)-[(7S)-7-metil-2,3-difenil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. o)

[0694] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-7-metil-2,3-difenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c] piridina (Intermediário 55) ao invés de (S)-2,7-dimetil-3-

(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina e áci- do 3-metoxibenzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co7H25N3O>2, 423,2; m/z encontrada, 424 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) d 7,43 — 7,27 (m, 7H), 7,27 — 7,11 (m, 4H), 7,10 — 6,93 (m, 3H), 5,66 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 2H), 2,54 — 2,51 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 258: [(7S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metoxifenil)netanona.

z o —S : a. = o Ps

[0695] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metoxibenzoico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H24FN30O>2, 393,19; m/z encontrada, 394,2 [M+H]". RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,45 — 7,35 (m, 2H), 7,20 — 7,06 (m, 3H), 7,04 — 6,95 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 4,18 — 3,91 (m, 1H), 3,84 — 3,74 (m, 6H), 3,17 (s, 1H), 2,80 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,43 — 2,26 (m, 4H), 145 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 259: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metoxifenil)|metanona. 2 o Nº O

A

[0696] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metoxibenzoico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra CaaH20F3N3O>2, 415,2; m/z encontrada, 416,1 [M+H]". RMN *H (600 MHz, DMSO-ds) à 7,57 — 7,48 (m, 2H), 7,44 — 7,38 (m, 1H), 7,28 —

7,13 (m, 1H), 7,12 — 6,95 (m, 2H), 5,61 (q, J = 6,7 Hz, 0,38H), 5,56 (q, J = 6,7 Hz, 0,32H), 4,73 — 4,65 (m, 0,28H), 4,58 — 4,52 (m, 0,16H), 4,51 — 4,45 (m, 0,13H), 3,85 — 3,71 (m, 5,65H), 3,58 (s, 0,36H), 3,45 — 3,36 (m, 0,80H), 3,25 — 3,11 (m, 0,72H), 3,05 — 2,93 (m, 0,27H), 2,75- 2,54 (m, 1H), 2,37 — 2,31 (m, 0,31H), 2,27 — 2,21 (m, 0,37H). (As fra- ções de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser re- latadas) Exemplo 260: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metoxifenil)metanona. z o

OS rs

[0697] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-metoxibenzoico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

[0698] MS (ESI): massa calculada para C22H20F3N3O>, 415,2; m/z encontrada, 416,1 [M+H]*. RMN 'H (600 MHz, Metanol-da) 5 7,48 — 7,34 (m, 1H), 7,35 — 7,23 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,02 — 6,87 (m, 2H), 5,77 — 5,65 (m, 0,60H), 4,81 — 4,65 (m, 0,40H), 3,92 — 3,71 (m, 7H), 3,39 — 3,32 (m, 0,60H), 3,28 — 3,13 (m, 0,40H), 2,91 — 2,66 (m, 1H), 2,61 — 2,37 (m, 1H), 1,66 — 1,44 (m, 3H). Exemplo 261: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metoxifenil)|metanona. = Oo º O — ”

E FF

[0699] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 4-metoxibenzoico ao invés do ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

[0700] MS (ESI): massa calculada para C22H20F3N3O>, 415,2; m/z encontrada, 416,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 7,41 (d, J =8,2 Hz, 2H), 7,34 — 7,26 (m, 2H), 7,04 — 7,00 (m, 2H), 5,82 — 5,44 (m, 1H), 4,06 — 3,85 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,41 — 3,32 (m, 1H), 2,89 — 2,71 (m, 1H), 2,56 — 2,35 (m, 1H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 262: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(trifluorometóxi)fenil|metanona. 7 9 F

NS OA

A gr

[0701] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-(trifluorometóxi)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para C2r2H17F6N3O>2, 469,1; m/z encontrada, 470,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,50 — 7,43 (m, 1H), 7,38 — 7,34 (m, 1H), 7,31 — 7,27 (m, 2H), 7,01 — 6,94 (m, 2H), 5,95 — 5,71 (m, 0,44H), 5,02 — 4,63 (m, 1H), 3,96 — 3,62 (m, 3,64H), 3,40 — 3,00 (m, 1H), 2,93 — 2,55 (m, 1H), 2,53 — 2,31 (m, 1H), 1,65 — 1,52 (m, 3H). Exemplo 263: Sal de TFA de [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2- (trifluorometóxi)fenil]|metanona.

E 7 9 Ok Nº “O

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[0702] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 2-(trifluorometóxi)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

[0703] MS (ESI): massa calculada para C22H17F6N3O>2, 469,1; m/z encontrada, 470,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,50 — 7,25 (m, 4H), 7,01 — 6,91 (m, 2H), 5,96 — 5,85 (m, 0,64H), 4,99 — 4,89 (m, 0,39H), 4,80 — 4,67 (m, 0,40H), 3,87 — 3,74 (m, 3H), 3,61 — 3,51 (m, 0,65H), 3,37 — 3,21 (m, 0,65H), 3,17 — 3,00 (m, 0,35H), 2,88 — 2,70 (m, 0,55H), 2,59 — 2,42 (m, 0,86H), 2,37 — 2,28 (m, 0,68H), 1,63 — 1,38 (m, 3H). Exemplo 264: [4-(Difluorometóxi)fenil]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-triflu- orofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. São) Ne ON F “e OS,

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[0704] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-(difluorometóxi)benzoico de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra Co2HisF5N3O>2, 451,1; m/z encontrada, 452,0 [M+H]". RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 7,52 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 — 7,23 (m, 4H), 6,92 (t, J =73,6 Hz, 1H), 5,92 — 5,39 (m, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,44 — 3,31 (m, 1H), 2,91 — 2,69 (m, 1H), 2,65 — 2,35 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 265: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)metanona.

= O F NS : O — ”

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[0705] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 2-fluoro-4-metoxibenzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa cal- culada para C22H19FaN30O>2, 433,14; m/z encontrada, 434,1 [M+H]*. RMN '*H (400 MHz, Metanol-ds) 5 7,39 — 7,23 (m, 3H), 6,94 — 6,74 (m, 2H), 5,76 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,90 — 3,77 (m, 6H), 3,49 — 3,38 (m, 1H), 3,30 — 3,07 (m, 1H), 2,84 — 2,36 (m, 2H), 1,62 — 1,43 (m, 3H). Exemplo 266: 3-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-N-metil-benzamida. z o o

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[0706] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-(metilcarbamoil)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

[0707] MS (ESI): massa calculada para Ca3H21F3N4O>, 442,2; m/z encontrada, 443,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,85 — 7,79 (m, 2H), 7,57 — 7,53 (m, 1H), 7,52 — 7,47 (m, 1H), 7,01 — 6,94 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,84 (br s, 0,47H), 5,02 — 4,70 (m, 0,81H), 3,95 — 3,64 (m, 3,64H), 3,37 — 2,96 (m, 4H), 2,90 — 2,62 (m, 1H), 2,53 — 2,31 (m, 1H), 1,66 — 1,47 (m, 3H). Exemplo 267: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-imidazol-1-ilfenil)netanona. 2 Oo Ps .

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[0708] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-(1H-imidazol-1-il)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa cal-

culada. para CaaH20F3N5O, 451,2; m/z encontrada, 452,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, Metanol-da) 5 8,29 — 8,14 (m, 1H), 7,75 — 7,72 (m, 1H), 7,72 — 7,69 (m, 1H), 7,68 — 7,65 (m, 1H), 7,65 — 7,63 (m, 1H), 7,63 — 7,58 (m, 1H), 7,37 — 7,26 (m, 2H), 7,24 — 7,14 (m, 1H), 5,86 — 5,60 (m, 1H), 4,67 — 4,38 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,47 — 3,34 (m, 1H), 2,92 — 2,71 (m, 1H), 2,66 — 2,38 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 268: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-(1 H-pirazol-4-i fenil|metanona. 2 Oo > O

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[0709] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-(1H-pirazol-4-il)benzoico de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada. para CaaH20F3N5sO, 451,2; m/z encontrada, 452,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, metanol-ds) 5 8,12 — 7,91 (m, 2H), 7,77 — 7,66 (m, 2H), 7,52 — 7,42 (m, 2H), 7,36 — 7,25 (m, 2H), 5,85 — 5,56 (m, 1H), 4,04 — 3,73 (m, 4H), 3,44 — 3,34 (m, 1H), 2,91 — 2,74 (m, 1H), 2,69 — 2,32 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 269: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-(1 H-pirazol-5-il Yfenil|metanona. = o Em =>

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[0710] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-(1H-pirazol-5-il)benzoico de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada.

para CoaH20F3N5sO, 451,2; m/z encontrada, 452,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 8,01 — 7,84 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,59 — 7,44 (m, 2H), 7,36 — 7,26 (m, 2H), 6,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,85 — 5,53 (m, 1H), 3,98 — 3,68 (m, 4H), 3,47 — 3,33 (m, 1H), 2,92 — 2,70 (m, 1H), 2,64 — 2,35 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 270: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1 H-pirazol-3-ilYfenil|metanona. cz o N-NH NS | ol

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[0711] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-(1H-pirazol-3-il)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada. para CaaH20F3N5O, 451,2; m/z encontrada, 452,0 [M+H]*. RMN 'H (400 MHz, Metanol-da) 5 7,98 — 7,89 (m, 1H), 7,89 — 7,80 (m, 1H), 7,79 — 7,63 (m, 1H), 7,62 — 7,48 (m, 1H), 7,46 — 7,35 (m, 1H), 7,35 — 7,19 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,85 — 5,63 (m, 1H), 4,01 — 3,70 (m, 4H), 3,46 — 3,32 (m, 1H), 2,95 — 2,69 (m, 1H), 2,61 — 2,32 (m, 1H), 1,68 — 1,45 (m, 3H). (A fração de Hs que se sobrepõem ao metanol ou à água não é relatada). Exemplo 271: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metóxi-3-(1-metilpirazol-3- iDNfenillmetanona.

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[0712] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metóxi-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)ben-

zoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada. para CosH24F3N5O>2, 495,2; m/z encontrada, 496,0 [M+H]". RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,37 — 7,25 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,94 — 5,54 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,86 — 3,75 (m, 4H), 3,45 — 3,29 (m, 1H), 2,88 — 2,74 (m, 1H), 2,57 — 2,38 (m, 1H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 272: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1 H-pirazol-4-i fenil|]metanona. Do wa O ro”

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[0713] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-(1H-pirazol-4-il)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada. para CaaH20F3N5sO, 451,2; m/z encontrada, 452,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-ds) 5 8,13 — 7,92 (m, 2H), 7,77 — 7,69 (m, 1H), 7,68 — 7,60 (m, 1H), 7,49 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,38 — 7,18 (m, 3H), 5,83 — 5,64 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 — 3,73 (m, 1H), 3,45 — 3,34 (m, 1H), 2,89 — 2,71 (m, 1H), 2,61 — 2,37 (m, 1H), 1,65 — 1,50 (m, 3H). Exemplo 273: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1-metilpirazol-4-il)fenil|metanona.

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[0714] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para CasH22F3N5O, 465,2; m/z encontrada, 446,1 [M+H]*.

RMN 'H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 — 7,49 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 — 7,21 (m, 1H), 7,02 — 6,92 (m, 2H), 5,86 (brs, 0,55), 5,14 — 4,74 (m, 1H), 3,95 (s, 3,20H), 3,81 (brs, 3,23H), 3,38 — 3,00 (m, 1,17H), 2,91 — 2,58 (m, 1,16H), 2,41 (brs, 1,17H), 1,58 (brs, 3H). Exemplo 274: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-5-(1-metilpirazol-4-i)'fenil]|metanona. o AN

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[0715] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH21FaN5sO, 483,2; m/z encontrada, 484,4 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 7,99 (s, 1H), 7,88 — 7,74 (m, 1H), 7,72 — 7,64 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 6,3, 2,3 Hz, 1H), 7,35 — 7,18 (m, 3H), 5,88 — 5,66 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 2,1H), 3,77 (s, 0,90H), 3,76 — 3,68 (m, 1H), 3,57 — 3,35 (m, 0,70H), 3,25 — 3,18 (m, 0,30H), 2,92 — 2,61 (m, 1H), 2,61 — 2,51 (m, 0,30H), 2,49 — 2,36 (m, 0,70H), 1,59 (d, J = 6,8 Hz, 2,1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 0,90H). Exemplo 275: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(4-fluoropirazo]-1-i)fenil]|metanona Ns : Pe po —N

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[0716] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-(4-fluoro-1H-pirazol-1-il)benzoico (Inter-

mediário 68) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil) benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH19FaN5sO, 469,2; m/z encontrada, 470,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-d; 5 8,84 - 8,76 (m, 1H), 7,98 - 7,74 (m, 3H), 7,67 - 7,47 (m, 3H), 7,43 - 7,29 (m, 1H), 5,69 - 5,47 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,73 - 3,50 (m, 1H), 3,42 - 3,00 (m, 1H), 2,90 - 2,71 (m, 1H), 2,65 - 2,22 (m, 1H), 1,59 - 1,33 (m, 3H). Exemplo 276: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(3-metil-1,2,4-triazol-1-il)'fenil|metanona. - N No Á A —N

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[0717] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico (Intermediário 112) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H21F3N6O, 466,2; m/z encontrada, 467,2 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,24 (s, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 5,64 - 5,51 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,36 - 3,23 (m, 1H), 2,87 - 2,76 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,38 - 2,25 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (m, 3H). Exemplo 277: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-fluoro-5-(1,2,4-triazol-1-ilfenillmetanona.

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[0718] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 296, usando ácido 3-fluoro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico (Intermediário 113) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2a3H18F4aN6O, 470,2; m/z encontrada, 471,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98 - 7,87 (m, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 5,65 - 5,48 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 - 3,52 (m, 1H), 3,39 - 3,22 (m, 1H), 2,89 - 2,73 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 278: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metóxi-5-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]metanona. zo NA, NS o” À?

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[0719] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-metóxi-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico (Intermediário 114) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aaH21F3N6O>, 482,2; m/z encontrada, 483,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) à 9,40 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 3H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 1H), 5,67 - 5,48 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82 (br s, 3H), 3,70 - 3,61 (m, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,87 - 2,70 (m, 1H), 2,40 - 2,27 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 279: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]|metanona.

N se.

O O A RF

[0720] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico ao invés do ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para Ca3H19F3N6sO, 452,2; m/z encontrada, 453,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 58,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 5,46 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50 - 3,44 (m, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 1H), 2,81 - 2,71 (m, 1H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 280: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-6-(1,2,4-triazol-1-ilfenillmetanona.

N es N5 O

F À É

[0721] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 2-fluoro-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico (Intermediário 115) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2a3H18F4aN6O, 470,2; m/z encontrada, 471,1 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,01 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,73 - 7,46 (m, 5H), 5,44 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,56 - 3,49 (m, 1H), 3,23 - 3,16 (m, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,41 - 2,35 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 281: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-fluoro-2-(1,2,4-triazol-1-ilfenil|lmetanona.

N Ns nº O Ro

F EF

[0722] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 5-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico (Intermediário 67) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2a3H18F4aN6O, 470,2; m/z encontrada, 471,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,88 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 4H), 5,40 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 14,1, 5,2 Hz, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 282: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-1- ilfenillmetanona.

RF Wai = Oo A

PESO E F

[0723] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-1- il)benzoico (Intermediário 66) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5- (triluorometil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aaH18FeN6O, 520,2; m/z encontrada, 521,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,33 (s, 1H), 7,94 - 7,22 (m, 6H), 5,53 - 5,31 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 2,95 - 2,76 (m, 1H), 2,63 - 2,19 (m, 2H), 1,29 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 283: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(triazol-2-ilYfenil|metanona. o) N=

EF

[0724] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Interme- diário 65) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil) ben- zoico. MS (ESI): massa calculada para C2a3H19F3N6O, 452,2; m/z en- contrada, 453,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 58,17 (s, 2H), 8,15 - 7,93 (m, 2H), 7,74 - 7,41 (m, 4H), 5,70 - 5,49 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 - 3,57 (m, 1H), 3,25 - 3,00 (m, 1H), 2,90 - 2,69 (m, 1H), 2,60 - 2,30 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 284: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-fluoro-S-(triazol-2-i'fenil]|metanona.

z O N= NS Ã aaa do

FE RF

[0725] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-fluoro-5-(triazol-2-il)benzoico (Intermedi- ário 111) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil) ben- zoico. MS (ESI): massa calculada para C2o3H18FaN6O, 470,2; m/z en- contrada, 471,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 58,19 (s, 2H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 5,66 - 5,41 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,69 - 3,56 (m, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 1H), 1,46 (d, J

= 6,8 Hz, 3H). Exemplo 285: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-S-(triazol-2-i'fenil]|metanona. z o N=

FE RF

[0726] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 2-fluoro-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Intermediário 116) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2a3H18F4aN6O, 470,2; m/z encontrada, 471,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 58,14 (s, 2H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,60 - 7,45 (m, 3H), 5,69 - 5,49 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 14,1, 5,0 Hz, 1H), 3,37 - 3,26 (m, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 286: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metil-5-(triazol-2-i'fenil]|metanona.

No o —N

É F

[0727] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (Intermediário 117) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H21F3N6O, 466,2; m/z encontrada, 467,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6; 5 8,13 (s, 2H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,30 -

7,23 (m, 1H), 5,66 - 5,48 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,82 - 3,59 (m, 1H), 3,35 - 3,18 (m, 1H), 2,81 - 2,68 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,43 - 2,25 (m, 1H), 1,52 - 1,37 (m, 3H). Exemplo 287: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(triazol-2-il)-5-(trifluorometi)'fenil]|metanona. —N Ps FF

E F

[0728] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-(trifluorometil) benzoico (Intermediário 118) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5- (triluorometil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aaH18FeN6O, 520,2; m/z encontrada, 521,1 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 58,35 - 8,31 (m, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1H), 8,23 (s, 2H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 5,65 - 5,47 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,39 - 3,22 (m, 1H), 2,79 - 2,66 (m, 1H), 2,46 - 2,29 (m, 1H), 1,55 - 1,39 (m, 3H). Exemplo 288: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-6-(triazol-2-i'fenil]|metanona.

TF 2 on —N5 | O

F EF

[0729] A uma solução de (S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (15 mg, 53,3 umol) (Inter- mediário 40) em CH2Cl2 (0,48 ml) foi adicionado ácido 2-fluoro-6-(2H-

1,2,3-triazol-2-il)benzoico (preparado de acordo com os métodos des- critos na Publicação de Patente US nº WO2012145581, 26 de outubro de 2012) (12,2 mg, 58,7 umol), HATU (26,4 mg, 69,3 umol), e N,N-di- isopropiletilamina (27,6 ul, 0,16 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, a mistura foi concentrada a vácuo e purifica- da por HPLC preparativa (coluna XBridge C18 (5 um, 100 x 4,6 mm), fase móvel de 5 a 95% de ACN em NH.OH aquoso a 20 mM) para produzir o composto do título como um pó branco (21 mg, 84% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C23H18F4aN6O, 470,1; m/z encontrada, 471,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-d6s) 5 8,19 — 8,05 (m, 1,62H), 7,93 — 7,90 (m, 0,40H), 7,87 — 7,83 (m, 0,91H), 7,74 — 7,66 (m, 1H), 7,59 — 7,38 (m, 3H), 5,59 — 5,49 (m, 0,74H), 4,73 — 4,62 (m, 0,28H), 4,57 — 4,51 (m, 0,17H), 3,81 (s, 2,26H), 3,76 (s, 0,22H), 3,70 (s, 0,52H), 3,64 — 3,52 (m, 0,72H), 3,38 — 3,17 (m, 0,73H), 3,07 — 3,00 (m, 0,22H), 2,84 — 2,76 (m, 0,15H), 2,71 — 2,60 (m, 0,63H), 2,45 — 2,22 (m, 1,47H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 2,28H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 0,6H). Exemplo 289: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-metóxi-2-(triazol-2-ifenil|metanona.

MT : ovo

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[0730] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 5-metóxi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico em vez (Intermediário 63) do ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil) benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aaH21F3N65O>, 482,2; m/z encontrada, 483,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,01 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,47 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H),

3,81 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 1H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 290: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1,2,4-triazol-4-il)fenil]|metanona. - N Nx : N À o.

—N RF

[0731] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para Ca3H19F3N6sO, 452,2; m/z encontrada, 453,2 [M+H]*. RMN '*H (300 MHz, DMSO-d6s) 5 9,21 (s, 2H), 7,91 - 7,38 (m, 6H), 5,68 - 5,49 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 - 3,55 (m, 1H), 2,93 - 2,75 (m, 1H), 2,62 - 2,29 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 291: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-fluoro-3-(1,2,4-triazol-4-i)fenil|metanona.

- N No : oo —N >

FE RF

[0732] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 4-fluoro-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico (Intermediário 121) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2a3H18F4aN6O, 470,2; m/z encontrada, 471,2 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,00 (s, 2H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 5,66 - 5,49 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 - 3,59 (m, 1H), 3,37 - 3,22 (m,

1H), 2,91 - 2,72 (m, 1H), 2,42 - 2,28 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 292: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-fluoro-5-(1,2,4-triazol-4-i)fenil|metanona.

N No É À So Me-N

PA FE RF

[0733] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-fluoro-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico (Intermediário 120) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H18F4N65O, 470,1; m/z encontrada, 471,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 8,50 (s, 2H), 7,33 — 7,19 (m, 3H), 7,00 — 6,94 (m, 2H), 5,81 (brs, 0,46), 4,86 (d, J = 46,3 Hz, 1H), 3,90 — 3,67 (m, 3,61H), 3,49 — 3,04 (m, 1,27H), 2,90 — 2,59 (m, 1,17H), 2,47 (brs, 1,11H), 1,59 (s, 3H). Exemplo 293: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metil-5-(1,2,4-triazol-4-i)fenil|metanona.

No : N À SO —N fg FF

[0734] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico (Intermediário 122) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H21F3N6O, 466,2; m/z encontrada, 467,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,18 (s, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,36 - 7,19 (m, 1H), 5,61 - 5,53 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68 - 3,58 (m,

1H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 2,87 - 2,74 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 294: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metil-3-(1,2,4-triazol-4-i)fenil|metanona. - N Nx é oo —N

RF

[0735] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 4-metil-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico (Intermediário 123) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H21F3N6O, 466,2; m/z encontrada, 467,2 [M+H]". RMN *H (300 MHz, DMSO) 5 8,86 (s, 2H), 7,64 - 7,38 (m, 5H), 5,66 - 5,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,89 - 3,58 (m, 1H), 2,92 - 2,67 (m, 1H), 2,60 - 2,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,46 (d, J =6,8 Hz, 3H). Exemplo 295: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1,2,4-triazol-4-il)-4-(trifluorometil)fenil] me- tanona.

E F ão”

E RF

[0736] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-(4H-1,2,4-triazol-4-i1)-4-(trifluorometil) benzoico (Intermediário 126) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5- (triluorometil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aaH18FeN6O, 520,2; m/z encontrada, 521,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5

8,85 (s, 2H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 5,58 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 1H), 3,36 - 3,26 (m, 1H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Exemplo 296: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil)fenil] me- tanona.

N —N E FF

[0737] A uma solução de (S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 40, 25 mg, 0,0889 mmol) em diclorometano (800 ul) foi adicionado ácido 3-(4H- 1,2,4-triazol-4-il1)-5-(trifluorometil)benzoico (Intermediário 127) (23 mg, 0,0894 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N', Ni-tetrametilurônio (HATU, 37 mg, 0,0973 mmol, 0,19) e trieti- lamina (50 uL, 0,358 mmol, 0,725 g/ml). A mistura de reação foi agita- da à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com diclo- rometano (1 ml) e água (1 ml) e as camadas foram separadas. A ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 2 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 x 2 ml), secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purifi- cado por HPLC preparativa para produzir o composto do título (30 mg, 0,058 mmol, 65%) como um pó branco. Rotação óptica: [a]&º - 27,3 º (c 0,19, MeOH). MS (ESI): massa calculada para C2raH18FeN6O, 520,2; m/z encontrada, 521,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO- ds) 5 9,32 (s, 2H), 8,33 — 8,28 (m, 1H), 8,45 — 8,11 (m, 1H), 7,87 — 7,81 (m, 1H), 7,57 — 7,48 (m, 2H), 5,65 — 5,55 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 — 3,56 (m,

1H), 3,37 — 3,26 (m, 1H), 2,85 — 2,76 (m, 1H), 2,39 — 2,30 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 297: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metóxi-3-(1,2,4-triazol-4-il)fenil]|metanona. - N No : e x? —N - o

RF

[0738] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 4-metóxi-3-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico (Intermediário 124) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aaH21F3N6O>, 482,2; m/z encontrada, 483,2 [M+H]*. RMN *H (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,84 (s, 2H), 7,72 - 7,45 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,77 - 5,26 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,94 - 2,74 (m, 1H), 2,62 - 2,29 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 298: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metóxi-5-(1,2 4-triazol-4-il)fenil]|metanona.

- N N= : N À E —N do

F RF

[0739] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 3-metóxi-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico (Intermediário 125) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluoro- metil) zbenzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH21F3N6O,, 482,2; m/z encontrada, 483,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,20 (s, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,35 - 7,31 (m,

1H), 7,05 - 6,90 (m, 1H), 5,59 - 5,50 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,66 - 3,55 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 1H), 2,35 - 2,26 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 299: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-(1,2,4-triazol-4-il)'fenil]|metanona.

NN Me o NV men “O a

RF

[0740] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3Hi9F3N65O, 452,2; m/z encontrada, 453,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,62 — 8,37 (m, 0,65H), 8,11 (s, 1,36H), 7,65 — 7,52 (m, 2,78H), 7,51 — 7,38 (m, 0,60H), 7,31 (d, J=7,6 Hz, 0,67H), 7,13 — 7,06 (m, 1,40H), 6,97 — 6,83 (m, 0,60H), 5,82 — 5,70 (m, 0,27H), 4,73 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 0,83H), 4,48 (q, J = 6,8 Hz, 0,73H), 3,82 — 3,71 (m, 3,34H), 3,44 — 3,33 (m, 0,28H), 3,27 — 3,16 (m, 0,08H), 2,98 (td, J = 12,7, 4,3 Hz, 1H), 2,58 — 2,10 (m, 2H), 1,44 — 1,27 (m, 2,60H). Exemplo 300: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metóxi-3-piridil)metanona. z o nº O, A)

EF

[0741] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-metoxinicotínico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa-

ra Ca1Hi9F3N4O>2, 416,1; m/z encontrada, 417,0 [M+H]". RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,6, 24 Hz, 1H), 7,46 — 7,21 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 5,91 — 5,43 (m, 1H), 4,75 — 4,41 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,46 — 3,34 (m, 1H), 2,89 — 2,74 (m, 1H), 2,59 — 2,38 (m, 1H), 1,57 (d, JU =6,8 Hz, 3H). Exemplo 301: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metóxi-2-piridil)metanona. z o OO,

A A,

[0742] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metoxipicolínico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra Ca1Hi9F3N4O>2, 416,1; m/z encontrada, 417,0 [M+H]". RMN *H (400 MHz, Metanol-ds) 5 8,39 — 8,23 (m, 1H), 7,64 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,36 — 7,21 (m, 2H), 5,70 (q, J = 6,8, 6,4 Hz, 0,70 H), 5,28 — 5,11 (m, 0,30 H), 4,83 — 4,58 (m, 0,30H), 4,01 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 0,70H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 2,1H), 3,77 (s, 0,90H), 3,42 — 3,32 (m, 0,70H), 3,26 — 3,14 (m, 0,30H), 3,04 — 2,85 (m, 0,70H), 2,86 — 2,70 (m, 0,30H), 2,61 — 2,49 (m, 0,30H), 2,48 — 2,32 (m, 0,70H), 1,68 — 1,50 (m, 3H). Exemplo 302: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metóxi-3-metil-2-piridil)|metanona.

zo

N sã O [Ss

FE E F

[0743] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 6-metóxi-3-metilpicolínico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para CooH21F3N4O>, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,67 — 7,62 (m, 1H), 7,60 — 7,49 (m, 2H), 6,86 — 6,79 (m, 1H), 5,60 (q, J = 6,7 Hz, 0,70H), 4,71 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 0,33H), 4,48 (q, J = 6,7 Hz, 0,35H), 3,88 — 3,71 (m, 6H), 3,26 — 3,18 (m, 0,68H), 3,03 (td, J = 12,7, 3,9 Hz, 0,31H), 2,79 — 2,63 (m, 1H), 2,35 — 2,29 (m, 0,67H), 2,15 (s, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,7 Hz, 1H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas) Exemplo 303: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metóxi-2-piridil)metanona. = o o

N O FE É F

[0744] O composto do título foi preparado de uma maneira análo- ga ao Exemplo 288, usando ácido 3-metoxipicolínico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21Hi9F3N4O>2, 416,1; m/z encontrada, 417,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,18 — 8,13 (m, 1H), 7,62 — 7,42 (m, 4H), 5,58 (q, J = 6,7 Hz, 0,66H), 4,70 (dd, J = 13,0, 5,3 Hz, 0,36H), 4,44 (q, J = 6,7 Hz, 0,36H), 3,86 — 3,71 (m, 6H), 3,24 — 3,16 (m, 0,72H), 3,02 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 0,36H), 2,73 — 2,55 (m, 1H), 2,33 — 2,25 (m, 0,67H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relatadas)

Exemplo 304: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(metoximetil)-3-piridil]lmetanona. z Oo o

SESADI N EF

[0745] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-(metoximetil)nicotínico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H21F3N4O,>2, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]". RMN 'H (600 MHz, DMSO-d;s) 5 8,65 — 8,63 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,74 — 7,72 (m, 1H), 7,60 — 7,50 (m, 2H), 5,63 — 5,52 (m, 0,74H), 4,74 — 4,46 (m, 2,78H); 3,91 — 3,52 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,16 — 3,02 (m, 0,26H), 2,91 — 2,72 (m, 1H), 2,41 — 2,29 (0,78H), 1,54 — 1,41 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relata- das) Exemplo 305: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-isopropóxi-3-piridil)|metanona.

Po

AOS N É FF

[0746] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-isopropoxinicotínico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra CasH23F3N4O>2, 444,2; m/z encontrada, 445,2 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,34 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,22 — 8,12 (m, 1H), 7,59 — 7,50 (m, 2H), 7,43 — 7,39 (m, 1H), 5,63 — 5,49 (m, 0,71H), 4,83 — 4,52

(m, 1,53H), 3,87 — 3,53 (m, 3,84H), 2,92 — 2,70 (m, 1H), 2,9 — 2,28 (m, 0,82H), 1,50 — 1,43 (m, 3H), 1,32 — 1,27 (m, 6H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relatadas) Exemplo 306: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metóxi-2-metil-3-piridil)|metanona. z o NS PÓ: > o

F RF

[0747] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-metóxi-2-metilnicotínico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para CooH21F3N4O>, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 7,74 — 7,30 (m, 3H), 6,76 — 6,67 (m, 1H), 5,688 — 5,58 (m, 0,71H), 4,76 — 4,66 (m, 0,26H), 4,61 — 4,44 (s, 0,25H), 3,91 — 3,73 (m, 6H), 3,07 — 2,97 (m, 0,24H), 2,81 — 2,59 (m, 1H), 2,38 — 2,12 (m, 3,68H), 1,53 — 1,26 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relatadas) Exemplo 307: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metóxi-3-metil-2-piridil)netanona + sal de TFA.

7 Oo

NS OO

A É Fr

[0748] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metóxi-3-metilpicolínico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para C22H21F3N4O>2, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,41 — 8,35 (m, 1H), 7,60 — 7,48 (m, 2H), 7,17

— 7,10 (m, 1H), 5,61 (q, J = 6,7 Hz, 0,70H), 4,75 — 4,69 (m, 0,34H), 4,50 (q, J = 6,7 Hz, 0,35H), 3,95 — 3,91 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,33 — 3,28 (m, 0,65H), 3,25 — 3,17 (m, 0,79H), 3,08 — 3,00 (m, 0,35H), 2,78 — 2,70 (m, 0,38H), 2,67 — 2,58 (m, 0,74H), 2,31 — 2,25 (m, 0,70H), 2,06 (s, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,382 (d, J = 6,8 Hz, 1H). Exemplo 308: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metóxi-2-metil-3-piridil)|metanona. z o

EA O F EF

[0749] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metóxi-2-metilnicotínico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para CooH21F3N4O>, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,06 — 6,87 (m, 3H), 5,92 (q, J = 6,7 Hz, 0,58H), 4,96 (dd, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,43H), 4,88 — 4,59 (m, 0,45H), 3,90 — 3,75 (m, 6H), 3,63 — 3,47 (m, 0,58H), 3,36 — 3,22 (m, 0,59H), 3,10 — 2,99 (m, 0,39H), 2,84 — 2,73 (m, 0,40H), 2,63 — 2,24 (m, 4,64H), 1,66 — 1,38 (m, 3H). Exemplo 309: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metóxi-2-piridil)metanona.

o) SS ê oO = No

E F

[0750] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metoxipicolínico ao invés de ácido 2-

fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra Coa1H19F3N4O,>2, 416,1; m/z encontrada, 417,2 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,43 — 8,38 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 20,1, 2,5 Hz, 1H), 7,02 — 6,92 (m, 2H), 6,89 — 6,83 (m, 1H), 5,85 (q, J = 6,8 Hz, 0,55H), 5,28 (q, J = 6,7 Hz, 0,45H), 4,87 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,46H), 4,08 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 0,57H), 3,94 — 3,72 (m, 6H), 3,31 — 3,22 (m, 0,56H), 3,10 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 0,45H), 2,97 — 2,79 (m, 1H), 2,51 — 2,29 (m, 1H), 1,64 — 1,57 (m, 3H).

Exemplo 310: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metóxi-6-metil-3-piridil)|metanona. 2 |

ESADA N

A gor

[0751] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metóxi-6-metilnicotínico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para C22H21F3N4O>2, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,07 (s, 1H), 7,59 — 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,55 (s, 0,69H), 4,83 — 4,50 (m, 0,53H), 3,91 — 3,60 (m, 7,24H), 2,92 — 2,74 (m, 1H), 2,43 — 2,30 (m, 4H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relatadas) Exemplo 311: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metóxi-4-piridil)metanona. = o o

O

F fo

[0752] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-metóxi-isonicotínico ao invés de 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra Ca1Hi9F3N4O>2, 416,1; m/z encontrada, 417,2 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) à 8,57 — 8,44 (m, 1H), 8,34 — 8,23 (m, 1H), 7,60 — 7,46 (m, 2H), 7,39 — 7,06 (m, 1H), 5,64 — 5,51 (m, 0,73H), 4,72 — 4,63 (m, 0,29H), 4,53 — 4,37 (m, 0,34H), 3,99 — 3,89 (m, 2,60H), 3,84 — 3,70 (m, 3,30H), 3,10 — 2,95 (m, 0,26H), 2,79 — 2,56 (m, 1,18H), 2,41 — 2,21 (m, 0,72H), 1,50 — 1,26 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relatadas) Exemplo 312: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-4-piridil)metanona. zo? | Ne O

FE EF

[0753] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metóxi-isonicotínico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra Ca1Hi9F3N4O>2, 416,1; m/z encontrada, 417,2 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,29 — 8,25 (m, 1H), 7,59 — 7,49 (m, 2H), 7,03 — 6,92 (m, 1H), 6,86 — 6,77 (m, 1H), 5,55 (q, J = 6,7 Hz, 0,72H), 4,66 — 4,55 (m, 0,51H), 3,89 (s, 3H), 3,85 — 3,71 (m, 3H), 3,55 — 3,47 (m, 0,75H), 3,10 — 3,01 (m, 0,25H), 2,86 — 2,69 (m, 1H), 2,35 — 2,25 (m, 0,69H), 1,51 — 1,36 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas)

Exemplo 313: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metóxi-4-metil-3-piridil)|metanona. z Oo

NS EA N FE RF

[0754] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metóxi-4-metilnicotínico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para C22H21F3N4O>2, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) à 8,26 — 7,93 (m, 2H), 7,02 — 6,89 (m, 2H), 6,00 — 5,88 (m, 0,58H), 5,03 — 4,92 (m, 0,46H), 4,87 (br s, 0,13H), 4,68 — 4,56 (m, 0,32H), 4,01 — 3,89 (m, 3H), 3,86 — 3,74 (m, 3H), 3,65 — 3,48 (m, 0,59H), 3,32 — 3,21 (m, 0,59H), 3,06 (td, J = 12,7, 3,9 Hz, 0,43H), 2,86 — 2,73 (m, 0,42H), 2,66 — 2,44 (m, 1H), 2,36 — 1,98 (m, 3,66H), 1,67 — 1,33 (m, 3H). Exemplo 314: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)|metanona.

zo NÉ Ox NS Cx

E E F

[0755] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metóxi-3-metilisonicotínico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para C2r2H21F3N4O>2, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,15 — 8,02 (m, 1H), 7,60 — 7,46 (m, 2H), 7,00 — 6,60 (m, 1H), 5,62 (q, J = 6,7 Hz, 0,76H), 4,76 — 4,55 (m,

0,37H), 4,45 — 4,36 (m, 0,17H), 3,94 — 3,88 (m, 3H), 3,81 (s, 2,25H), 3,76 (s, 0,76H), 3,10 — 2,98 (m, 0,25H), 2,81 — 2,61 (m, 0,80H), 2,34 — 2,23 (m, 0,76H), 2,14 — 1,82 (m, 3H), 1,52 — 1,26 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relata- das) Exemplo 315: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoro-2-metóxi-4-piridil)metanona. z O F N O Ox —N O

E E FF

[0756] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-fluoro-2-metóxi-isonicotinico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Ca1H18FaN4O>2, 434,1; m/z encontrada, 435,2 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,59 — 7,49 (m, 2H), 7,08 — 6,98 (m, 1H), 5,59 (q, J = 6,7 Hz, 0,76H), 4,67 (dd, J = 13,2, 5,3 Hz, 0,29H), 4,59 (q, J = 6,6 Hz, 0,28H), 4,01 — 3,95 (m, 3H), 3,81 (s, 2,24H), 3,76 (s, 0,83H), 3,54 — 3,47 (m, 0,79H), 3,13 — 3,05 (m, 0,27H), 2,77 — 2,62 (m, 1H), 2,33 — 2,28 (m, 0,68H), 1,47 — 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 2,27H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 0,80H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas) Exemplo 316: (3-Cloro-2-metóxi-4-piridil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona.

= Oo C = 2N

E F

[0757] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-cloro-2-metóxi-isonicotinico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Ca1H18CIF3N4O,>2, 450,1; m/z encontrada, 451,2 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,16 — 8,10 (m, 0,87H), 8,06 (d, J = 5,0 Hz, 0,12H), 7,02 — 6,91 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 0,25H), 6,83 (d, J = 5,0 Hz, 0,62H), 6,71 (d, J = 5,0 Hz, 0,12H), 5,92 — 5,85 (m, 0,62H), 4,94 (dd, J = 13,1, 5,2 Hz, 0,41H), 4,75 (q, J = 6,8 Hz, 0,14H), 4,63 (q, J = 6,7 Hz, 0,26H), 4,08 — 4,02 (m, 3H), 3,85 — 3,76 (m, 3H), 3,54 — 3,44 (m, 0,63H), 3,43 — 3,33 (m, 0,39H), 3,31 — 3,22 (m, 0,23H), 3,11 (td, J = 12,7, 4,1 Hz, 0,12H), 3,03 (td, J = 12,7, 3,8 Hz, 0,24H), 2,87 — 2,74 (m, 0,61H), 2,57 — 2,45 (m, 0,77H), 2,37 — 2,28 (m, 0,62H), 1,65 — 1,39 (m, 3H). Exemplo 317: (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona. = Oo Cc | Ne o —N o

FE E F

[0758] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-cloro-4-metoxipicolínico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Ca:H18CIF3N4O,>2, 450,1; m/z encontra- da, 451,1 [M+H]". RMN !H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,43 — 8,39 (m, 1H), 7,01 — 6,91 (m, 2H), 6,90 — 6,86 (m, 1H), 5,91 (q, J = 6,8 Hz, 0,58H), 5,00 — 4,94 (m, 0,44H), 4,67 (q, J = 6,7 Hz, 0,43H), 4,01 — 3,97 (m, 3H), 3,83 (s, 1,79H), 3,76 (s, 1,27H), 3,45 — 3,39 (m, 0,59H), 3,35 — 3,27 (m, 0,59H), 3,08 (td, J = 12,7, 3,9 Hz, 0,42H), 2,88 — 2,72 (m, 1H), 2,52 — 2,46 (m, 0,42H), 2,31 — 2,23 (m, 0,59H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz,

1,79H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 1,32H). Exemplo 318: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(S5-pirazol-1-il-3-piridil) netanona. z Oo N= NS º A?

N RF

[0759] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 5-(1H-pirazol-1-il)nicotínico (Intermediário 119) ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H19F3N6O, 452,2; m/z encontrada, 453,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,61 - 8,54 (m, 1H), 8,36 - 8,25 (m, 1H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 6,68 - 6,62 (m, 1H), 5,68 - 5,55 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,71 - 3,62 (m, 1H), 3,41 - 3,26 (m, 1H), 2,95 - 2,83 (m, 1H), 2,42 - 2,30 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 319: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[6-metil-3-(triazol-2-il)-2-piridil|]metanona.

MT co

N Ro “Oo

E EF

[0760] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)picolínico [preparado de acordo com os métodos descritos na Publicação de Pa- tente US nº WO2016040789] ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5- (triluorometil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Cao3H20oF3N7O,

467,2; m/z encontrada, 468,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 5,47 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 2,70 - 2,61 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 320: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-pirazol-1-il-2-piridil)netanona.

—N — Ss |

A RF

[0761] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 296, usando ácido 6-(1H-pirazol-1-il)picolínico ao invés de ácido 3-(1,2,4-triazol-4-il)-5-(trifluorometil)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3Hi9F3N65O, 452,2; m/z encontrada, 453,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 3H), 6,62 - 6,58 (m, 1H), 5,58 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 - 3,78 (m, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 2,97 - 2,88 (m, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 321: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metil-1-fenil-1,2,4-triazol-3-il)metanona.

z o

NS EO À É FF

[0762] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxí- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH21F3N5O, 466,2; m/z encontrada, 467,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,68 — 7,50 (m, 7H),

5,58 (q, J = 6,7 Hz, 0,58H), 5,28 (q, J = 6,7 Hz, 0,38H), 4,66 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 0,38H), 4,23 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 0,57H), 3,83 — 3,73 (m, 3H), 3,12 — 3,03 (m, 0,39H), 2,85 — 2,69 (m, 1H), 2,53 — 2,51 (m, 3H), 1,55 — 1,44 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas) Exemplo 322: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-1,2,4-triazol-3- illmetanona. = Oo N5 RO"

À É F

[0763] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2o4H20F4aN6O, 484,2; m/z encontrada, 485,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,74 — 7,68 (m, 2H), 7,59 — 7,51 (m, 2H), 7,48 — 7,41 (m, 2H), 5,58 (q, J = 6,7 Hz, 0,59H), 5,27 (q, J = 6,7 Hz, 0,39H), 4,65 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 0,38H), 4,22 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 0,57H), 3,84 — 3,73 (m, 3H), 3,11 — 3,03 (m, 0,40H), 2,84 — 2,69 (m, 1H), 1,55 — 1,43 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas) Exemplo 323: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(2-piridil)- 1,2 ,4-triazol-3-il]metanona. Ee)

NI ED E E F

[0764] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 1-(piridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxí- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H:8F3N;7O, 453,2; m/z encontrada, 454,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,52 — 9,49 (m, 1H), 8,61 — 8,57 (m, 1H), 8,14 — 8,09 (m, 1H), 7,94 — 7,88 (m, 1H), 7,60 — 7,51 (m, 3H), 5,60 (q, J = 6,8 Hz, 0,63H), 5,19 (q, J = 6,6 Hz, 0,38H), 4,68 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 0,41H), 4,12 (dd, J = 13,8, 4,9 Hz, 0,58H), 3,85 — 3,73 (m, 3H), 3,12 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 0,42H), 2,91 — 2,74 (m, 1H), 1,59 — 1,47 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas) Exemplo 324: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(3-fluoro-2-piridil)-1,2 ,4-triazol-3-il]|metano- na. 7 O F N N, — —N EO

E E FF

[0765] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17F4aN7O, 471,1; m/z encontrada, 472,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 9,01 — 8,97 (m, 1H), 8,41 — 8,36 (m, 1H), 7,75 — 7,69 (m, 1H), 7,47 — 7,42 (m, 1H), 7,02 — 6,92 (m, 2H), 5,89 (q, J = 6,8 Hz, 0,52H), 5,52 (q, J = 6,7 Hz, 0,46H), 4,93 (dd, J = 13,1, 5,2 Hz, 0,48H), 4,39 (dd, J = 13,8, 4,9 Hz, 0,54H), 3,84 (s, 1,58H), 3,77 (s, 1,36H), 3,40 — 3,32 (m, 0,52H), 3,18 — 3,10 (m, 0,46H), 3,02 — 2,93 (m, 0,53H), 2,89 — 2,80 (m, 0,45H), 2,50 — 2,39 (m, 1H), 1,72 (d, J = 6,7 Hz, 1,40H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 1,62H).

Exemplo 325: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(2-piridil)-2-tienil|metanona. o? N

AS ÇBAD E E FF

[0766] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-(piridin-2-il)tiofeno-2-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Dbenzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para CaaHi9F3N4OS, 468,1; m/z en- contrada, 469,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,59 — 8,54 (m, 1H), 8,03 — 7,99 (m, 1H), 7,88 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d J = 3,9 Hz, 1H), 7,62 — 7,53 (m, 2H), 7,50 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,1 Hz, 1H), 5,42 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,03 — 2,84 (m, 1H), 1,62 — 1,40 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 326: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metoxipirazin-2-il)metanona.

zo

N OCA, NO E E FF

[0767] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metoxipirazino-2-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para CooH1isF3aN5sO>2, 417,1; m/z encontrada, 418,0 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, Metanol-da) 5 8,50 (d,J =1,4 Hz, 1H), 8,27 — 8,20 (m, 1H), 7,36 — 7,21 (m, 2H), 5,69 (q, J = 6,7 Hz, 0,65 H), 5,40 — 5,15 (m,

0,35H), 4,80 — 4,67 (m, 0,35H), 4,19 — 4,07 (m, 0,65H), 4,04 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,43 — 3,32 (m, 0,65H), 3,28 — 3,15 (m, 0,35H), 3,04 — 2,86 (m, 0,65H), 2,89 — 2,74 (m, 0,35H), 2,62 — 2,50 (m, 0,35H), 2,50 — 2,38 (m, 0,65H), 1,70 — 1,61 (m, 1H), 1,58 (d, JU =6,7 Hz, 2H). Exemplo 327: (1,5-Dimetilpirazol-4-il)-[(7S)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)- 2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il|metanona. z Oo ÊÓF =N

F

[0768] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 42) ao invés de (S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina (Intermediário 40) e ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2:H24FN5O, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]*. RMN '*H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 7,54 (s, 1H), 7,22 - 7,06 (m, 3H), 5,38 (s, 1H), 4,33 - 3,92 (m, 1H), 3,76 (d, J = 10,1 Hz, 6H), 3,26 - 3,13 (m, 1H), 2,80 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 328: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-isopropil-1-metil-pirazol-4-il)metanona. = Oo NS | Ad A =N

EF

[0769] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-isopropil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H24F3N5O, 431,2; m/z encontrada, 432,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,63 — 7,49 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,07 — 4,32 (m, 1H), 3,84 — 3,74 (m, 6H), 3,27 — 2,98 (m, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,36 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (dd, J = 26,6, 5,8 Hz, 6H). Exemplo 329: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(trifluorometil )pirazol-4-il]metanona. o) AS | e A =N F

A RF

[0770] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para CioHisFeNsO, 443,1; m/z encontrada, 444,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,15 — 8,12 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,00 — 6,92 (m, 2H), 5,93 — 5,05 (m, 1H), 4,95 — 4,00 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,53 — 2,99 (m, 1H), 2,86 — 2,68 (m, 1H), 2,58 — 2,38 (m, 1H), 1,62 (s, 3H). Exemplo 330: [5-(Difluorometil)-1-metil-pirazol-4-il]-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

Me o R F men Aa

N E RF

[0771] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 5-(difluorometil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CaoH18FsN5sO, 439,1; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, clorofórmio-d) 7,56 (brs, 1H), 7,29 — 6,93 (m, 3H), 5,87 — 5,25 (m, 1H), 5,01 — 4,00 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,55 — 3,00 (m, 1H), 2,84 — 2,67 (m, 1H), 2,54 — 2,40 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). Exemplo 331: (1-Ciclopropilpirazol|-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-triflu- orofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. z o

SAIO EA N X OF

[0772] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2o1H20oF3N5O, 415,2; m/z encontrada, 416,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,81 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,01 — 6,91 (m, 2H), 5,54 (brs, 1H), 4,89 — 4,14 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,67 — 3,57 (m, 1H), 3,18 (brs, 1H), 2,83 — 2,68 (m, 1H), 2,54 — 2,38 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,19 — 1,00 (m, 4H). Exemplo —* 332: 1-Ciclopropil-3-(trifluorometil)pirazol|-4-il]-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona.

: 9 CF

É

N Ps b

RF

[0773] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 1-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbo- xilato de potássio (Intermediário 82) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-

1,2,3-triazol-2-il)Dbenzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F6N5sO, 483,1; m/z encontrada, 484,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,59 (s, 1H), 6,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,85 (brs, 0,51H), 4,92 (brs, 0,70H), 3,81 (s, 3H), 3,72 — 3,61 (m, 1H), 3,38 — 2,96 (m, 1H), 2,82 — 2,50 (m, 2,21H), 2,39 (brs, 1H), 1,78 (brs, 1H), 1,384 — 1,17 (m, 1,93H), 1,14 — 1,01 (m, 3,84H). Exemplo — 333: (5-Ciclobutil-1-metil-pirazol-4-i1)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. so do

EF

[0774] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 5-ciclobutil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de potássio (Intermediário 80) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H24aF3N5O, 443,2; m/z encontrada, 444,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,36 (s, 1H), 7,00 — 6,92 (m, 2H), 5,81 (brs, 0,53H), 5,26 — 4,74 (m, 0,74H), 4,04 (brs, 0,56H), 3,86 — 3,73 (m, 6,27H), 3,72 — 3,56 (m, 1H), 3,40 — 2,88 (m, 1H), 2,68 (brs, 1H), 2,52 — 2,13 (m, 5H), 2,13 — 1,71 (m, 2H), 1,53 (s, 3H). Exemplo 334: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-metil-5-(1 -metilciclopropil )pirazol-4-il]meta- nona.

j E SIAO so

EF

[0775] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-5-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-

carboxílico (Intermediário 71) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico, agitando a 40 ºC de um dia para o outro. MS (ESI): massa calculada para Co3H24F3N5O, 443,2; m/z encontrada, 444,3 [M+H]". RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,39 (s, 1H), 7,00 — 6,92 (m, 2H), 6,09 — 4,55 (m, 1,48H), 4,23 — 3,72 (m, 7,90H), 3,17 (brs, 1,10H), 2,69 (brs, 1,09H), 2,41 (d, J = 14,7 Hz, 1,14H), 1,57 (d J = 9,7 Hz, 4,93H), 1,40 (s, 3,28H). Exemplo 335: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(1-fluorociclopropil)-1-metil-pirazol-4- illmetanona. s.

NT ss.

EF

[0776] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 5-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de potássio (Intermediário 73) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H21FaN5sO, 447,2; m/z encontrada, 448,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,49 (s, 1H), 6,96 (tl, J = 6,9 Hz, 2H), 5,88 (s, 0,62H), 5,21 — 4,79 (m, 0,68H), 4,10 — 3,98 (m, 3,64H), 3,82 (s, 3H), 3,38 — 2,97 (m, 1H), 2,84 — 2,56 (m, 1H), 2,53 — 2,29 (m, 1H), 1,61 — 1,32 (m, 5H), 1,23 — 0,99 (m, 2H). Exemplo 336: (5-(2,2-Difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-i)((S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)]metanona.

F = o F

F EF

[0777] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-(2,2-difluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (Intermediário 75) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H20FsN5O, 465,2; m/z encontrada, 466,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) à 7,49 (s, 1H), 7,00 — 6,93 (m, 2H), 5,76 (brs, 0,56H), 5,25 — 4,56 (m, 0,82H), 3,86 (d, J = 52,3 Hz, 6,89H), 3,42 — 2,97 (m, 1H), 2,81 — 2,56 (m, 2,19H), 2,43 (m, 1H), 2,01 (brs, 1H), 1,58 — 1,54 (m, 3H), 1,14 — 1,06 (m, 0,69H). Exemplo — 337: (5-((R*)-2,2-difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4- IN((S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo 3, 4-c]piridin-6-il)metanona.

F Me O 'R F men ! Ad.

N a

É F

[0778] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação quiral por CFS de (5-(2,2-difluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-il)((S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H-pirazo- lo[3,4-c]piridin-6-il) metanona racêmica (Exemplo 336) (fase estacioná- ria: Chiralcel OZ, 5 um 250 x 21 mm; fase móvel: 40% de EtOH + TEA a 0,2%, 60% de CO;>). taxa de fluxo: 42 ml/min MS (ESI): massa calcu- lada para Co2H20oFsN5sO, 465,2; m/z encontrada, 466,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,49 (s, 1H), 7,00 — 6,93 (m, 2H), 5,76 (brs, 0,56H), 5,25 — 4,56 (m, 0,82H), 3,86 (d, J = 52,3 Hz, 6,89H), 3,42 — 2,97 (m, 1H), 2,81 — 2,56 (m, 2,19H), 2,43 (m, 1H), 2,01 (brs, 1H), 1,58 — 1,54 (m, 3H), 1,14 — 1,06 (m, 0,69H). (R*; a estereoquímica absoluta no ciclopropano não foi determinada).

Exemplo 338: (5-((S*)-2,2-Difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) ((8)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo 3,4-c]piridin-6-il)|metanona.

F Me o Dr men x

N FE EF

[0779] O composto do título foi obtido como um único enantiômero por purificação quiral por CFS de (5-(2,2-difluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-il)((S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona racêmica (Exemplo 336) (fase es- tacionária: Chiralcel OZ, 5 um 250 x 21 mm; fase móvel: 40% de EtoH + TEA a 0,2%, 60% de CO;>). taxa de fluxo: 42 ml/min MS (ESI): massa calculada para C22H20oFsN5O, 465,2; m/z encontrada, 466,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,48 (s, 1H), 7,01 — 6,93 (m, 2H), 5,80 (brs, 0,56H), 5,36 — 4,64 (m, 0,91H), 4,09 (brs, 0,63H), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,39 — 2,97 (m, 1H), 2,81 — 2,54 (m, 2,78H), 247 — 2,33 (m, 1H), 1,93 (brs, 1H), 1,73 — 1,46 (m, 2,20H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H). (S*; a estereoquímica absoluta no ciclopropano não foi determi- nada). Exemplo 339: ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(cis-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona. Me O FF men do

N É F

[0780] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando cis-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de potássio (Intermediário 77) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H21FaN5sO, 447,2; m/z encontrada, 448,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,46 (s, 1H), 7,02 — 6,90 (m, 2H), 5,81 (brs, 0,68H), 5,18 (brs, 0,33H), 5,00 — 4,72 (m, 1,48H), 4,04 (brs, 0,49H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,33 — 2,96 (m, 1H), 2,69 (brs, 1H), 2,40 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 1,98 (brs, 1H), 1,55 (s, 1,47H), 1,44 — 1,04 (m, 3,62H). (Mistura de isômeros com configuração cis re- lativa em estereocentros estrelados). Exemplo 340: ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(trans-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona. Me O E men dd

N FE É F

[0781] Método A: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando trans-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxilato de potássio (Intermediário 78) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H21FaNsO, 447,2; m/z en- contrada, 448,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,00 — 6,93 (m, 2H), 5,81 (brs, 0,53H), 5,20 — 4,64 (m, 1,84H), 4,17 — 3,86 (m, 3,45H), 3,81 (s, 3H), 3,42 — 2,96 (m, 1H), 2,69 (brs, 1H), 2,42 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,32 — 2,16 (m, 1H), 1,54 (s, 3,62H), 1,13 (m, 1,38H). (Mistura de isômeros com configuração trans relativa em estereocentros estrelados).

[0782] Método B: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido trans-5-(2-fluorociclopropil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Intermediário 79) ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, agitando a 36 ºC de um dia pa- ra o outro. Exemplo 341: ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il)(1-metil-cis-5-(2-metilciclopropil)-1H- pirazol-4-il)metanona. me o | 2 Me men o

N FE RF

[0783] Método A: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando trans-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxilato de potássio (Intermediário 78) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H21FaNsO, 447,2; m/z en- contrada, 448,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,00 — 6,93 (m, 2H), 5,81 (brs, 0,53H), 5,20 — 4,64 (m, 1,84H), 4,17 — 3,86 (m, 3,45H), 3,81 (s, 3H), 3,42 — 2,96 (m, 1H), 2,69 (brs, 1H), 2,42 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 2,32 — 2,16 (m, 1H), 1,54 (s, 3,62H), 1,13 (m, 1,38H). (Mistura de isômeros com configuração trans relativa em estereocentros estrelados).

[0784] Método B: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido trans-5-(2-fluorociclopropil)-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Intermediário 79) ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, agitando a 36 ºC de um dia pa- ra o outro.

Exemplo 342: (S*)-(2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(5-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona. z o

[0785] O composto do título foi isolado por purificação por CFS de- (2-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) metanona (Exemplo 615) (fase estacionária: Chiralpak AD, 5 um 250 x 30 mm; fase móvel: 20% de MeOH com TEA a 0,2%, 80% de CO»). taxa de fluxo: 85 ml/min). MS (ESI): massa calculada para CosH29N5sO, 427,2; m/z encontrada, 428,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) õ 7,45 — 7,36 (m, 4H), 7,33 — 7,29 (m, 2H), 5,91 (brs, 0,41H), 5,16 (brs, 0,39H), 4,82 (brs, 0,42H), 3,98 — 3,82 (m, 3,37H), 3,39 — 2,94 (m, 1H), 2,56 (brs, 1H), 2,43 — 2,20 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,73 (s, 1H), 1,55 (brs, 3,16H), 1,07 — 0,54 (m, 4,34H). (S*: enantiômero único, mas a configuração absoluta não foi determinada). Exemplo 343: (1,3-Dimetilpirazol|-4-i1)-[([7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona. So) OA,

N V EF

[0786] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, agitando a 36 ºC de um dia para o outro. MS (ESI): massa calculada para

C2oH20F3N5sO, 403,2; m/z encontrada, 404,1 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,42 (s, 1H), 7,01 — 6,93 (m, 2H), 5,55 (brs, 1H), 4,43 (brs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,18 (s, 1H), 2,76 — 2,63 (m, 1H), 2,47 — 2,37 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 344: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il)|metanona. Me O Me mens É me” N

EF

[0787] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, agitando de um dia para o outro. MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N5O, 417,2; m/z encontrada, 418,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio- d) 5 7,00 — 6,92 (m, 2H), 6,18 — 3,87 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,18 (brs, 1H), 2,62 (brs, 1H), 2,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,29 — 2,15 (m, 6H), 1,49 (s, 3H). Exemplo 345: (1,5-Dimetilpirazol|-4-i1)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona.

So)

A N EF

[0788] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para CaoH20oF3N5O, 403,2; m/z encontrada, 404,3 [M+H]*.

RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,50 (s, 1H), 7,01 — 6,94 (m, 2H), 5,59 (brs, 1H), 4,46 (brs, 1H), 3,80 (d, J = 5,3 Hz, 6H), 3,20 (brs, 1H), 2,85 — 2,69 (m, 1H), 2,46 — 2,36 (m, 4H), 1,58 (s, 3H). Exemplo — 346: 1-Ciclopropil-5-(trifluorometil)pirazol|-4-i1]-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona. : O CF NS Aa

N d

É F

[0789] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 1-ciclopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxilato de potássio (Intermediário 81) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9FeN5sO, 483,1; m/z encontrada, 484,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,46 — 7,43 (m, 1H), 7,02 — 6,91 (m, 2H), 5,84 (q, J = 6,7 Hz, 0,59H), 4,92 — 4,84 (m, 0,85H), 3,85 — 3,77 (m, 3H), 3,76 — 3,70 (m, 0,67H), 3,69 — 3,60 (m, 1H), 3,35 — 2,97 (m, 1H), 2,79 — 2,51 (m, 1H), 2,48 — 2,32 (m, 1H), 1,58 — 1,53 (m, 1,77H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 1,27H), 1,41 — 1,29 (m, 2H), 1,17 — 1,07 (m, 2H). Exemplo 347: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-metil-3-(1-metilciclopropil )pirazol-4- illmetanona. zoo Z

SO N

O Ff F

[0790] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-3-(1-metilciclopropil)-1H-pirazol-4-

carboxílico (Intermediário 72) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico a 40 ºC de um dia para o outro. MS (ESI): massa calculada para Ca3H24aF3N5O, 443,2; m/z encontrada, 444,3 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,31 (s, 1H), 7,00 — 6,92 (m, 2H), 6,15 — 3,71 (m, 9H), 3,17 (brs, 1H), 2,65 (brs, 1H), 2,40 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,71 — 1,30 (m, 5H), 1,08 — 0,87 (m, 2H), 0,61 (s, 2H). Exemplo 348: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1-fluorociclopropil)-1-metil-pirazol-4- illmetanona. mo FE

N Me

F EF

[0791] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 3-(1-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-car- boxilato de potássio (Intermediário 74) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H21FaN5O, 447,2; m/z encontrada, 448,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,44 (s, 1H), 7,00 — 6,92 (m, 2H), 5,89 (brs, 0,76H), 5,27 — 4,72 (m, 1,05H), 4,14 — 3,98 (m, 0,53H), 3,93 — 3,76 (m, 6,13H), 3,44 — 2,95 (m, 1,41H), 2,64 (brs, 1,23H), 2,39 (brs, 1,22H), 1,58 (s, 1,55H), 1,44 — 1,22 (m, 2,19H), 1,21 — 1,09 (m, 2,13H). Exemplo 349: (R)-(S5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)(7-metil-2,3- difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona. o

[0792] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (R)-7-metil-2,3-difenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 56) ao invés de (S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Inter- mediário 40) e ácido 5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co7H27N5O, 437,2; m/z encontrada, 438,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,45 (s, 1H), 7,40 — 7,28 (m, 6H), 7,24 — 7,15 (m, 4H), 5,81 — 5,54 (m, 1H), 5,03 — 4,47 (m, 1H), 3,85 (s, 4H), 2,87 — 2,68 (m, 1H), 2,49 — 2,31 (m, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 2H), 0,62 (s, 2H).

Exemplo “350: (S)-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)(7-metil-2,3- difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona.

o) A =N

[0793] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-7-metil-2,3-difenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 55) ao invés de (S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Inter- mediário 40) e ácido 5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co7H27N5O, 437,2; m/z encontrada, 438,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,45 (s, 1H), 7,40 — 7,28 (m, 6H), 7,24 — 7,15 (m, 4H), 5,81 — 5,54 (m, 1H), 5,03 — 4,47 (m, 1H), 3,85 (s, 4H), 2,87 — 2,68 (m, 1H), 2,49 — 2,31 (m, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (s, 2H), 0,62 (s, 2H).

Exemplo 351: (1,2-Dimetilpirrol-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluo- rofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]lmetanona. zo

NS A FE EF

[0794] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H2:F3N4O, 402,2; m/z encontrada, 403,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,01 — 6,93 (m, 2H), 6,47 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,61 (brs, 1H), 4,52 (brs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,15 (brs, 1H), 2,82 — 2,71 (m, 1H), 2,40 (dd, J = 15,2, 3,9 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,57 — 1,54 (m, 3H). Exemplo 352: (4,5-Dimetilisoxazol-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona.

So)

AO o

E EF

[0795] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4,5-dimetilisoxazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CooH1i9F3N4O>2, 404,1; m/z encontrada, 405,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,02 — 6,94 (m, 2H), 5,87 (q, J = 6,8 Hz, 0,61H), 5,25 (q, J = 6,7 Hz, 0,39H), 4,93 — 4,86 (m, 0,40H), 4,24 — 4,16 (m, 0,62H), 3,83 (s, 1,83H), 3,78 (s, 1,15H), 3,38 — 3,25 (m, 0,62H), 3,13 — 3,04 (m, 0,39H), 2,90 — 2,70 (m, 1H), 2,53 — 2,44

(m, 0,43H), 2,43 — 2,33 (m, 3,63H), 2,02 (s, 1,89H), 1,96 (s, 1,19H), 1,63 — 1,58 (m, 3H). Exemplo 353: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-indol-6-il) metanona. 2 o —N 7

F E F

[0796] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-fluoro-1H-indol-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18FaN4O, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 11,32 (s, 1H), 7,61 — 7,27 (m, 5H), 6,51 — 6,45 (m, 1H), 5,65 (br s, 0,66H), 4,77 — 4,62 (m, 0,59H), 3,86 — 3,70 (m, 3H), 3,63 — 3,55 (m, 0,68H), 3,12 — 3,01 (m, 0,31H), 2,82 — 2,58 (m, 1H), 2,38 — 2,26 (m, 0,71H), 1,54 — 1,30 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 354: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-fluoro-1H-indol-4-il) metanona.

z Oo — —N5 : O

E É F

[0797] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-fluoro-1H-indol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18F4aN4O, 442,1; m/z encontrada, 443,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,49 (s, 1H), 7,30 — 7,24 (m, 1H), 7,07 (dd,

J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 7,01 — 6,89 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,15 — 5,76 (m, 0,37H), 5,29 — 4,68 (m, 0,62H), 3,97 — 3,63 (m, 3,64H), 3,20 (br s, 1H), 2,97 — 2,16 (m, 1,85H), 1,79 — 1,33 (m, 3H). Exemplo 355: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-indol-3-il) metanona.

F zo

NEN O É F

[0798] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-fluoro-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18FaN4O, 442,1; m/z encontrada, 443,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,71 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 — 7,52 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,8, 4,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (td, J =9,1,2,6 Hz, 1H), 5,58 — 5,44 (m, 1H), 4,45 — 4,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 — 3,20 (m, 1H), 2,96 — 2,86 (m, 1H), 2,46 — 2,39 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 356: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1-metil-indol-3-il) metanona.

F z Oo

A N v

É FF

[0799] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao in-

vés de DCM. MS (ESI): massa calculada para CaaH20FaN4O, 456,2; m/z encontrada, 457,2 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,85 (s, 1H), 7,59 — 7,50 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 7,09 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 5,55 — 5,46 (m, 1H), 4,45 — 4,31 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,96 — 2,83 (m, 1H), 2,47 — 2,41 (m, 1H), 1,51 (d J = 6,8 Hz, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 357: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-1H-indol-3-il) metanona. 2 Oo F nº Ao

F EF

[0800] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-fluoro-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2o3H18F4aN4O, 442,1; m/z en- contrada, 443,2 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 11,74 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 — 7,46 (m, 2H), 7,31 — 7,27 (m, 1H), 7,13 (td, J= 8,0, 5,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 11,0, 7,8 Hz, 1H), 5,77 — 5,32 (m, 1H), 4,25- 3,71 (m, 4H), 3,29 — 3,13 (m, 1H), 2,75 — 2,62 (m, 1H), 2,41 — 2,28 (m, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 358: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-1H-indol-3-il) metanona.

7 9 F = NH

A RF

[0801] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-fluoro-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18FaN4O, 442,1; m/z encontrada, 443,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,63 (s, 1H), 7,76 — 7,67 (m, 2H), 7,60 — 7,52 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 9,8, 2,4 Hz, 1H), 6,99 — 6,93 (m, 1H), 5,57 — 5,43 (m, 1H), 4,43 — 4,27 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,31 — 3,19 (m, 1H), 2,94 — 2,84 (m, 1H), 2,46 — 2,38 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 359: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-fluoro-1H-indol-3-il) metanona.

z Oo NS A.

F FÉ F

[0802] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-fluoro-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18FaN4O, 442,1; m/z encontrada, 443,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 12,12 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 — 7,52 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 — 6,97 (m, 2H), 5,51 (br s, 1H), 4,31 (br s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,30 — 3,20 (m, 1H), 2,95 — 2,84 (m, 1H), 2,45 — 2,38 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 360: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metil-1H-indol-3-il)]metanona +.sal de TEA 2 o

FE Ô EF

[0803] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-metil-1H-indol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para C2aaH21F3N1O, 438,2; m/z encontrada, 439,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,44 — 11,39 (m, 1H), 7,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H),

7,59 — 7,52 (m, 3H), 7,25 — 7,21 (m, 1H), 6,95 — 6,89 (m, 1H), 5,56 — 5,47 (m, 1H), 4,40 — 4,29 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,29 — 3,18 (m, 1H), 2,92 — 2,82 (m, 1H), 2,45 — 2,37 (m, 4H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 361: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-indazol-3-il)]metanona. 2 o = N-NH ão

RF

[0804] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-indazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H:8F3NsO, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 10,44 — 10,11 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 — 7,48 (m, 1H), 7,47 — 7,39 (m, 1H), 7,31 — 7,22 (m, 1H), 7,038 — 6,93 (m, 2H), 6,17 — 5,91 (m, 1H), 5,05 — 4,87 (m, 1H), 3,92 — 3,72 (m, 3H), 3,40 — 3,10 (m, 1H), 3,04 — 2,82 (m, 1H), 2,57 — 2,39 (m, 1H), 1,78 — 1,61 (m, 3H). Exemplo 362: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-flúor-1H-indazol-3-il)metanona + sal de TFA.

: [de No = A À Na

F RF

[0805] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17FaN5O, 443,1; m/z encontrada, 444,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 13,76 — 13,66 (m, 1H), 7,60 — 7,50 (m, 2H), 7,47 — 7,38 (m, 2H), 6,98 — 6,91 (m, 1H), 5,68 (q, J = 6,7 Hz,

0,64H), 5,08 — 5,01 (m, 0,36H), 4,79 — 4,72 (m, 0,39H), 3,84 — 3,72 (m, 3H), 3,15 — 3,07 (m, 0,42H), 2,81 — 2,67 (m, 1H), 2,39 — 2,32 (dd, J = 3,7, 2,0 Hz, 0,57H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H). (Hs que podem se sobrepor à água e ao DMSO não são relatados). Exemplo 363: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-flúor-1H-indazol-3-il) metanona.

NÃ À Na

F EF

[0806] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17FaN5O, 443,1; m/z encontrada, 444,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,63 (s, 1H), 8,04 — 7,98 (m, 1H), 7,59 — 7,51 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,09 — 5,96 (m, 0,38H), 5,75 — 5,63 (m, 0,56H), 5,00 — 4,69 (m, 1H), 3,86 — 3,71 (m, 3H), 3,16 — 3,04 (m, 0,43H), 2,94 — 2,74 (m, 1H), 1,63 — 1,46 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 364: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-flúor-1H-indazol-3-il) metanona.

F NA ) Na

F RF

[0807] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de

DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H17FaN5sO, 443,1; m/z en- contrada, 444,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 13,72 (s, 1H), 7,73 — 7,65 (m, 2H), 7,59 — 7,51 (m, 2H), 7,33 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 6,19 — 6,07 (m, 0,36H), 5,74 — 7,63 (m, 0,53H), 5,10 — 5,00 (m, 0,53H), 4,80 — 4,69 (m, 0,40H), 3,86 — 3,72 (m, 3H), 3,16 — 3,03 (m, 0,42H), 2,95 — 2,74 (m, 1H), 1,67 — 1,45 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 365: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilindazol-3-il)metanona. = o NS | A) = ANN

A RF

[0808] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metil-2H-indazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,72 — 7,68 (m, 1H), 7,65 — 7,46 (m, 3H), 7,35 — 7,29 (m, 1H), 7,21 — 7,13 (m, 1H), 5,90 — 5,50 (m, 0,58H), 4,15 (s, 3H), 3,88 — 3,63 (m, 3,5H), 3,52 — 3,32 (m, 0,76H), 2,88 — 2,65 (m, 0,73H), 1,69 — 1,34 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se so- brepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 366: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metilbenzimidazo|-4-il)metanona.

No) Na, NS ÓO —

RF

[0809] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-benzo[d]imidazol|-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,30 — 9,04 (m, 1H), 8,05 — 7,90 (m, 1H), 7,76 — 7,68 (m, 1H), 7,68 — 7,61 (m, 1H), 7,34 — 7,24 (m, 2H), 6,00 — 5,71 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,98 — 3,59 (m, 4H), 3,49 — 3,34 (m, 1H), 3,07 — 2,73 (m, 1H), 2,64 — 2,29 (m, 1H), 1,65 (s, 3H). Exemplo 367: 1H-Benzotriazol-4-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluoro- fenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. z o Nã VN q

N N-NH E RF

[0810] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3NsO, 426,1; m/z encontrada, 427,0 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Metanol-da) 5 8,01 — 7,90 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H), 7,47 — 7,39 (m, 1H), 7,35 — 7,22 (m, 2H), 5,96 — 5,77 (m, 1H), 3,99 — 3,61 (m, 4H), 3,42 — 3,34 (m, 1H), 2,89 — 2,73 (m, 1H), 2,67 — 2,24 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). Exemplo 368: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) metanona. z Oo

NO O NA FE E F

[0811] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2Hi8F3N5sO, 425,1; m/z encontrada, 426,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,89 (s, 1H), 8,32 — 8,26 (m, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 — 7,51 (m, 3H), 6,56 — 6,51 (m, 1H), 5,55 (br s, 1H), 3,92 — 3,67 (m, 3,64H), 2,97 — 2,82 (m, 1H), 244 — 2,32 (m, 0,87H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (As frações de Hs que po- dem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 369: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)]meta- nona. - O EF = RN

FE RF

[0812] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4-carbo- xílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Co2H17FaN5O, 443,1; m/z encontrada, 444,2 [M+H]*. RMN !H (500 MHz, clorofórmio- da) 5 9,00 — 8,86 (m, 1H), 8,32 — 8,16 (m, 1H), 7,47 — 7,29 (m, 1H), 7,04 — 6,87 (m, 2H), 6,59 — 6,23 (m, 1H), 6,06 — 5,95 (m, 0,65H), 5,11 — 5,01 (m, 0,39H), 4,90 — 4,75 (s, 0,39H), 3,85 (s, 2H), 3,81 — 3,71 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 0,67H), 3,46 — 3,25 (m, 0,65H), 3,19 — 3,08 (m, 0,37H), 2,91 — 2,74 (m, 0,71H), 2,60 — 2,43 (m, 0,66H), 2,40 — 2,24 (m, 0,66H), 1,73 — 1,30 (m, 3H).

Exemplo 370: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) me- tanona. z o =

NS SO EO É F

[0813] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-fluoro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Ca3H19F4aN5O, 457,1; m/z encontrada, 458,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,43 — 8,30 (m, 1H), 7,75 — 7,47 (m, 3H), 6,46 — 6,13 (m, 1H), 5,71 (q, J = 6,7 Hz, 0,63H), 4,85 — 4,75 (m, 0,33H), 4,64 — 4,51 (m, 0,34H), 3,90 — 3,68 (m, 6H), 3,51 — 3,41 (m, 0,74H), 3,18 — 3,05 (m, 0,33H), 2,98 — 2,87 (m, 0,33H), 2,79 — 2,69 (m, 0,15H), 2,37 — 2,24 (m, 0,64H), 1,60 — 1,21 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 371: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il metanona * sal de TFA.

F 7 OFF

N —N » o

NEN FE É F

[0814] Etapa A: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-i) metanona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5- trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- carboxílico (Intermediário 60) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calcu- lada para Co9H31F6N5O,»>, 623,2 m/z encontrada, 624,3 [M+H]*.

[0815] Etapa B: (S)-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b piridin-4-il]metanona. TFA (0,09 ml, 1,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de (S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(5-(trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanona (78,5 mg, 0,13 mmol) em DCM (1,7 ml). Após 6 dias, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e amônia (7N em MeOH, 1,8 ml, 126 mmol) foi adicionada ao material bruto. Após o término, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. MeOH foi adicionado e os sólidos foram remo- vidos por filtração. A purificação do filtrado (HPLC preparativa, MÉTO- DO A, seguido pelo MÉTODO E) forneceu o composto do título. MS (ESI): massa calculada para C23H1:7FeN5sO, 493,1; m/z encontrada, 494,2 [M+H]*. Exemplo 372: [(78S)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(2-fluoraniletil )pirrolo[2,3-b]piridin-4- illmetanona. No Í AM “F Ne SN

F

[0816] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 140, usando 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-(4-(3-(3,5- difluorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6- carbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etila (Intermediário 131) ao invés de 4-metilbenzenossulfonato de (S)-2-(3-(3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil)fenóxi) etila na Etapa B. Exemplo 373: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) metanona.

2 O =,

FE É F

[0817] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao in- vés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Cr2Hi8gF3N5sO, 425,1; m/z encontrada, 426,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 12,18 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,58 - 5,44 (m, 1H), 4,43 - 4,27 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 374: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) metano- na.

F cs o =

A NH É F

[0818] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido S5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3-

carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22Hi7FaN5sO, 443,1; m/z encontrada, 444,2 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 12,38 (s, 1H), 8,31 — 8,27 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 7,60 — 7,51 (m, 2H), 5,58 — 5,45 (m, 1H), 4,45 — 4,29 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,01 — 2,87 (m, 1H), 2,47 — 2,40 (m, 1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 375: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)]metanona. 2 Oo = —- a

NH A É F

[0819] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para Cao3H20F3NsO, 439,2; m/z encontrada, 440,2 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 11,93 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,74 — 7,64 (m, 1H), 7,59 — 7,49 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,72 — 2,62 (m, 1H), 2,44 — 2,32 (m, 4), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 376: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)metanona.

Ns : AA = NZ

À RF

[0820] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridino-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e 2,4,6-tripro- pil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P O) e DMF, ao in- vés de HATU e DCM, respectivamente. MS (ESI): massa calculada para C2r2H1i8F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. Exemplo 377: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-4-il) metanona. Ee) Í D

SS AE

F É +

[0821] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxílico (Intermediário 69) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17FaN5sO, 443,1; m/z encontrada, 444,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,90 — 7,77 (m, 1H), 7,11 — 7,03 (m, 1H), 7,02 — 6,92 (m, 2H), 6,82 — 6,73 (m, 1H), 5,94 (q, J = 6,7 Hz, 0,58H), 5,03 — 4,82 (m, 0,76H), 3,89 — 3,74 (m, 3H), 3,74 — 3,65 (m, 0,64H), 3,35 (t, J = 14,3 Hz, 0,58H), 3,18 — 3,03 (m, 0,37H), 2,91 — 2,78 (m, 0,38H), 2,67 — 2,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 14,7 Hz, 0,58H), 1,64 (d, J = 6,7 Hz, 1,84H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 1,15H). Exemplo 378: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) metanona.

zo? F men Oo -

RF

[0822] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 3-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-5-carboxílico (Intermediário 70) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H17FaN5O, 443,1; m/z encontrada, 444,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 — 8,61 (m, 1H), 8,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,8, 1,1 Hz, 1H), 7,60 — 7,48 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,72 (d, J = 112,4 Hz, 1H), 3,90 — 3,62 (m, 4H), 2,86 (s, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 379: (3-Bromopirazolo[1,5-a]piridin-4-i1)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

Br. Me O RN

NÃ AS Me-N | >

EF

[0823] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-bromopirazolo[1,5-a]piridino-4-carboxíli- co ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17BrF3N5sO, 503,1; m/z encontrada, 504,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,02 — 7,86 (m, 1H), 7,20 — 7,09 (m, 1H), 7,03 — 6,90 (m, 2H), 6,89 — 6,76 (m, 1H), 6,01 — 5,90 (m, 0,63H), 5,08 — 4,93 (m, 0,49H), 4,66 (q, J = 6,7 Hz, 0,25H), 3,87 — 3,72 (m, 3H), 3,63 (dd, J = 14,0, 4,6 Hz, 0,24H), 3,52 (dd, J = 13,9, 4,8 Hz, 0,38H), 3,40 — 3,28 (m, 0,62H), 3,20 — 3,05 (m, 0,37H), 3,01 — 2,71 (m, 0,61H), 2,63 — 2,47 (m, 0,77H), 2,36 — 2,28 (m, 0,38H), 2,22 — 2,15 (m, 0,23H), 1,71 (d, J = 6,8 Hz, 1,19H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 0,79H), 1,49 — 1,40 (m, 1,16H).

Exemplo 380: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)metanona. Nx : A —N L | >

RF

[0824] A uma suspensão de (S)-(3-bromopirazolo[1,5-a]piridin-4- iN)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il)netanona (Exemplo 379) (81 mg, 0,16 mmol), carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol) e Pd(PPh3)a (19 mg, 16,1 umol), em DMF (0,36 ml) foi adicionada trimetilboroxina (51 ul, 0,36 mmol). O espaço livre foi purgado de ar sob vácuo e, então, preenchido com ni- trogênio três vezes, em seguida, a reação foi aquecida a 100 ºC du- rante 16 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, EtO- Ac e H2O foram adicionados, e então, a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (*3). Os componentes orgânicos combinados fo- ram lavados com salmoura, secos com Naz2SO:, filtrados e concentra- dos a vácuo. O material foi purificado por CFS (fase estacionária: Chi- ralcel OZ, 5 um 250 x 21 mm, fase móvel: 38% de MeOH com TEA a 0,2%, 62% de CO>2) para produzir o composto do título em 20% de rendimento. MS (ESI): massa calculada para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 8,48 — 8,41 (m, 1H), 7,86 — 7,68 (m, 1H), 7,10 — 6,83 (m, 3H), 6,80 — 6,64 (m, 1H), 5,95 (m, 0,59H), 5,30 (s, 0,21H), 5,12 — 4,97 (m, 0,51H), 4,73 (m, 0,29H), 3,91 — 3,70 (m, 3,20H), 3,62 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 0,43H), 3,36 — 3,21 (m, 0,59H), 3,09 (m, 0,39H), 2,81 (m, 0,38H), 2,70 — 2,39 (m, 0,93H), 2,38 — 2,21 (m, 2,17H), 2,14 (s, 0,47H), 2,04 (s, 0,96H), 1,69 — 1,61 (m, 1,78H), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 0,93H), 1,32 (d, J = 6,7 Hz, 0,31H).

Exemplo 381: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-netanona -.sal de TFA. z Oo = ÊF =N

É F

[0825] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido pirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,82 — 8,78 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,94 — 7,90 (m, 1H), 7,61 — 7,53 (m, 2H), 7,47 — 7,41 (m, 1H), 7,07 (td, J = 6,9, 1,4 Hz, 1H), 5,54 — 5,43 (m, 1H), 4,40 — 4,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,37 — 3,24 (m, 1H), 3,06 — 2,92 (m, 1H), 2,48 — 2,43 (m, 1H), 1,58 — 1,46 (m, 3H). Exemplo 382: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)]metanona. 7 Oo = men Ao

N É F

[0826] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilpirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,70 — 8,60 (m, 1H), 7,60 — 7,51 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 — 7,30 (m, 1H), 7,00 — 6,90

(m, 1H), 4,08 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,17 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,76 — 2,63 (m, 1H), 2,40 — 2,35 (m, 4H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 383: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(S5-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)]metanona. z Oo = ÊF =N

É F

[0827] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metilpirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,69 — 8,66 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,72 — 7,70 (m, 1H), 7,60 — 7,53 (m, 2H), 6,91 (dd, J =7,0, 2,0 Hz, 1H), 5,54 — 5,42 (m, 1H), 4,41 — 4,26 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,04 — 2,92 (m, 1H), 2,41 — 2,39 (m, 3H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 384: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il) metanona. o TN F mens AA

N E F

[0828] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-fluoropirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H1i7FaN5O, 443,1; m/z encontrada, 444,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,18 — 9,09 (m, 1H), 8,36 (s,

1H), 8,03 — 7,85 (m, 1H), 7,63 — 7,48 (m, 3H), 5,49 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (s, 1H), 2,49 — 2,29 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 385: (2-Ciclopropil-7-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona.

z Oo = mens A

FA N fg rF

[0829] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-ciclopropil-7-metilpirazolo[1,5-a]piridino- 3-carboxílico (Intermediário 83) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH24F3N5O, 479,2; m/z encontrada, 480,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,54 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 7,37 - 7,20 (m, 2H), 6,89 - 6,78 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,16 - 4,01 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,24 - 3,18 (m, 1H), 2,62 (s, 4H), 2,44 - 2,28 (m, 1H), 2,15 - 1,94 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,04 - 0,93 (m, 4H). Exemplo 386: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(7-metilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)]metanona.

:; 9 =, mens AAA

N EF

[0830] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-metilpirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI):

massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (DMSO-d;s) 5 8,35 (s, 1H), 7,88 — 7,75 (m, 1H), 7,63 — 7,51 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,9, 6,9 Hz, 1H), 7,03 — 6,94 (m, 1H), 5,60 — 5,42 (m, 1H), 4,45 — 4,25 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,29 — 3,16 (m, 1H), 3,05 — 2,89 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,49 — 2,41 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 387: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)]metanona. = Oo > NS PEA,

F RF

[0831] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-metoxipirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxi- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Cao3H20F3N5sO,2, 455,2; m/z encontrada, 456,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,15 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,9, 7,5 Hz, 1H), 7,02 — 6,95 (m, 2H), 6,26 — 6,22 (m, 1H), 5,76 — 5,61 (m, 1H), 4,66 — 4,50 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,38 — 3,19 (m, 1H), 2,91 — 2,81 (m, 1H), 2,54 — 2,45 (m, 1H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 388: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)]metanona + sal de TFA.

- / nn” AA KA =N

A EF

[0832] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 6-metoxipirazolo[1,5-a]piridino-3-carbo- xílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Cao3H20F3N5sO,2, 455,2; m/z encontrada, 456,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,53 — 8,51 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,86 — 7,82 (m, 1H), 7,60 — 7,53 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 5,53 — 5,43 (m, 1H), 4,42 — 4,31 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,37 — 3,22 (m, 1H), 3,05 — 2,92 (m, 1H), 2,48 — 2,42 (m, 1H), 1,59 — 1,46 (m, 3H). Exemplo 389: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)]metanona. o z o = = =N

A RF

[0833] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metoxipirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxi- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Cao3H20F3N5sO,2, 455,2; m/z encontrada, 456,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,61 — 7,52 (m, 2H), 7,25 — 7,21 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 1H), 5,51 — 5,42 (m, 1H), 4,42 — 4,31 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,06 — 2,94 (m, 1H), 1,58 — 1,46 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relatadas) Exemplo 390: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)]metanona. 2 O õ = men SÃO Êo N &d

RF

[0834] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metoxipirazolo[1,5-a]piridino-3-carboxíi- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 455,2; m/z encontrada, 456,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 — 7,42 (m, 2H), 7,00 — 6,58 (m, 2H), 5,81 — 5,50 (m, 1H), 4,16 — 3,95 (m, 1H), 3,92 — 3,58 (m, 6H), 3,57 — 3,41 (m, 1H), 3,21 — 3,09 (m, 2H), 1,54 — 1,21 (m, 3H). Exemplo 391: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-Imidazo[1,2-a]piridin-6-il-metanona. co Ss É OS — SN

EF

[0835] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido imidazo[1,2-a]piridino-6-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,38 (s, 1H), 7,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,69 — 7,60 (m, 2H), 7,24 — 7,20 (m, 1H), 7,01 — 6,93 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (brs, 1H), 2,79 (brs, 1H), 2,50 — 2,42 (m, 1H), 1,65- 1,57 (m, 5H). Exemplo 392: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-Imidazo[1,2-a]piridin-8-il-metanona.

9 NR NS Po

F Rr

[0836] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido imidazo[1,2-a]piridino-8-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,2; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN * H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,69 — 8,56 (m, 1H), 8,08 — 7,98 (m, 1H), 7,63 — 7,46 (m, 3H), 7,28 — 7,18 (m, 1H), 6,96 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,66 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,85 — 4,55 (m, 1H), 3,86 — 3,69 (m, 3H), 3,25 — 3,00 (m, 1H), 2,83 — 2,63 (m, 1H), 2,33 — 2,14 (m, 1H), 1,42 (dd, J = 68,2, 6,8 Hz, 3H). Exemplo 393: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il) metanona. z o = NS : ÁS

A N EF

[0837] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxílico (Intermediário 84) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H17F4aN5O, 443,2; m/z encontrada, 444,1 [M+H]*. RMN '*H (400 MHz, DMSO) 5 9,01 — 8,90 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,66 — 7,47 (m, 3H), 7,25 — 7,02 (m, 1H), 5,60 — 4,39 (m, 3H), 3,85 — 3,73 (m, 3H), 3,48 — 3,34 (m, 1H), 3,15 — 2,95 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 394: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)]metanona.

zo A Ã Prá

RF

[0838] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilimidazo[1,2-a]piridino-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (DMSO-ds) 5 7,61 — 7,45 (m, 4H), 7,32 — 7,21 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 5,70 — 5,50 (m, 1H), 4,96 — 4,16 (m, 1H), 3,91 — 3,55 (m, 4H), 2,96 — 2,73 (m, 1H), 2,44 — 2,23 (m, 4H), 1,55 (s, 3H). Exemplo 395: [(7S)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-il) meta- nona. z Oo = ó Ro

A N ão cl

[0839] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-cloro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 41) ao invés de (S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina (Intermediário 40) e ácido 2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CoaaH24CIN5O>, 449,2; m/z encontrada, 450,1 [M+H]". RMN de *H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,34 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,41 — 7,30 (m, 1H), 7,15 — 7,08 (m, 2H), 7,03 — 6,91 (m, 2H), 5,68 — 5,47 (m, 1H), 4,17 — 3,94 (m, 1H), 3,89 — 3,71 (m, 6H), 3,47 — 3,36 (m, 1H), 2,71 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,46 — 2,32 (m, 4H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 396: [(7S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-il) meta- nona. = Oo = FF”

A N F

[0840] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 42) ao invés de (S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina (Intermediário 40) e ácido 2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C24H24FN5O, 417,5; m/z encontrada, 418,2 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 8,39 — 8,28 (m, 1H), 7,61 — 7,50 (m, 1H), 7,37 — 7,29 (m, 1H), 7,21 — 7,06 (m, 3H), 7,03 — 6,90 (m, 1H), 5,68 — 5,50 (m, 1H), 4,14 — 3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,46 — 3,34 (m, 1H), 2,69 (t, J = 124 Hz, 1H), 2,47 — 2,41 (m, 1H), 2,39 — 2,33 (m, 6H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 397: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il) metanona. EN) — NS e E

N E RF

[0841] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando-se ácido 2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carbo- xílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS

(ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 8,38 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,97 (brs, 2H), 6,86 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,90 (brs, 1H), 4,89 (brs, 0,3H), 4,25 (brs, 0,78H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (brs, 1H), 2,62 (m, 4,90H), 1,62 (s, 3H). Exemplo 398: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona.

EN

N N Me-N o

FE fg FF

[0842] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando-se ácido 3-metilimidazo[1,2-alpiridino-2- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H20F3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 8,33 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,66 — 7,49 (m, 3H), 7,41 — 7,27 (m, 1H), 7,10 — 6,98 (m, 1H), 5,98 — 5,58 (m, 1H), 4,82 — 4,65 (m, 1H), 3,88 — 3,69 (m, 3H), 3,10 — 2,67 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,45 — 2,34 (m, 1H), 1,58 — 1,42 (m, 3H). Exemplo 399: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanona.

= o = NS ó AI

A N E F

[0843] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI):

massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,84 — 8,80 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 — 7,53 (m, 2H), 7,52 — 7,49 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 5,51 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,49 — 4,40 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12 — 2,97 (m, 1H), 2,42 — 2,39 (m, 3H), 1,55 (d, J = 6,7 Hz, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 400: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanona. Fo) =

NS AO A N E F

[0844] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]". RMN *H (DMSO-ds) 5 8,76 — 8,68 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,67 — 7,53 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 5,57 — 5,45 (m, 1H), 4,51 — 4,38 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,20 — 2,99 (m, 2H), 2,49 — 2,45 (m, 1H), 2,37 — 2,30 (m, 3H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 401: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il) metanona.

o) = NS : LD

A N É F

[0845] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 5-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxilato de lítio (1) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,91 (s, 1H), 7,63 — 7,53 (m, 3H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,80 (d, J = 39,8 Hz, 3H), 3,21 — 2,72 (m, 3H), 2,54 (s, 2H), 2,40 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 402: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]mnetanona. z o = NS eo

A N É F

[0846] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 7-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxi- lato de potássio (Intermediário 85) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI: massa calculada para C23H19FaN5O, 457,2; m/z encontrada, 458,1 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,40 (dd, J = 7,6, 5,8 Hz, 1H), 7,60 — 7,38 (m, 3H), 7,13 — 6,86 (m, 1H), 5,70 — 5,37 (m, 1H), 4,16 — 3,96 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 — 3,34 (m, 1H), 2,80 — 2,67 (m, 1H), 2,46 — 2,40 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 403: (2,8-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4, 5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

o) = NS Ae

A N E TF

[0847] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridino-3-carbo- xílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH22F3N5O, 453,2; m/z encontrada, 454,2 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 7,16 (dt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (tl, J = 6,9 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,17 — 3,94 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,46 — 3,35 (m, 1H), 2,81 — 2,63 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,37 (s, 4H), 1,48 (d, J= 6,7 Hz, 3H). Exemplo 404: (2,7-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. zo = NS ê E

N dA

EF

[0848] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxi- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH22F3N5O, 453,2; m/z encontrada, 454,2 [M+H]". RMN *H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 8,28 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,22 — 4,02 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,41 (brs, 1H), 2,93 — 2,26 (m, 9H), 1,60 (brs, 3H). Exemplo 405: (2,6-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

= o =

NS AO A N E F

[0849] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxi- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH22F3N5O, 453,2; m/z encontrada, 454,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,14 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 9,1, 0,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,20 — 3,93 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,21 — 3,13 (m, 1H), 2,72 (s, 1H), 2,48 — 2,40 (m, 1H), 2,36 — 2,24 (m, 6H), 1,49 (d J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 406: [(7S)-3-(3-Cloro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]metanona.

E o) — 2

A N o / cl

[0850] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-cloro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 41) ao invés de (S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina e ácido 6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2oaH23CIFN5O>2, 467,2; m/z encontrada, 468,1 [M+H]*. RMN * H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,45 (dd, J = 4,7, 2,4 Hz, 1H), 7,69 — 7,60 (m, 1H), 7,53 — 7,38 (m, 1H), 7,18 — 7,05 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1H), 5,70 — 5,48 (m, 1H), 4,17 — 3,98 (m, 1H), 3,86 — 3,75 (m, 6H), 3,47 — 3,37 (m, 1H), 2,72 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 2,46 — 2,34 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

Exemplo 407: [(7 S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il) me- tanona.

F zo —

N E EF

[0851] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H19F4aN5O, 457,2; m/z encontrada, 458,1 [M+H]". RMN *H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 8,38 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 9,8, 5,0 Hz, 1H), 7,23 — 7,17 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,22 — 3,94 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,43 (brs, 1H), 2,98 — 2,29 (m, 5H), 1,62 (brs, 3H). Exemplo 408: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2,8-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]mnetanona.

F ão) —

NS AA E É TF

[0852] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 6-fluoro-2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxilato de potássio (Intermediário 86) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH>21 FaN5sO, 471,2; m/z encontrada, 472,2 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-

ds) 5 8,28 (dd, J = 5,0, 2,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 7,37 — 7,20 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,02 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,39 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,84 — 2,64 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,46 — 2,39 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 409: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2,7-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]metanona.

F So) —

NS A E RF

[0853] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 6-fluoro-2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridino-3-car- boxilato de potássio (Intermediário 87) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH21FaN5O, 471,2; m/z encontrada, 472,2 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO) 5 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,62 — 7,42 (m, 3H), 5,70 — 5,42 (m, 1H), 4,14 — 3,97 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,46 — 3,34 (m, 1H), 2,81 — 2,65 (m, 1H), 2,47 — 2,39 (m, 1H), 2,35 (d, J = 2,1 Hz, 6H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 410: (6,8-Difluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il metanona.

F 7 9 = —NS A,

E E FF

[0854] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 6,8-difluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxilato de potássio (Intermediário 88) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2a3H18FsN5O, 475,2; m/z encontrada, 476,1 [M+H]*. RMN *H (DMSO- ds) 5 8,36 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,69 — 7,60 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 2H), 5,69 — 5,43 (m, 1H), 4,13 — 3,91 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,45 — 3,34 (m, 1H), 2,82 — 2,67 (m, 1H), 2,46 — 2,33 (m, 4H), 1,60 — 1,44 (m, 3H). Exemplo 411: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metóxi-2-metil-Imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]mnetanona. 2 9 Ad NS Ao

A N EF

[0855] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 7-metóxi-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-carboxi- lato de potássio (Intermediário 89) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI: massa calculada para C2r4H22F3N5O,>, 469,2; m/z encontrada, 470,1 [M+H]". RMN *H (DMSO- ds) 5 7,88 — 7,78 (m, 1H), 7,56 — 7,45 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 9,7, 2,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,48 — 3,34 (m, 1H), 2,75 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,48 — 2,39 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo — 412: 2-(Difluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona. z oO ff ; NãO N O ESas

E E É F

[0856] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-(difluorometil)imidazo[1,2-a]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H18FsN5O, 475,1; m/z encontrada, 476,1 [M+H]". RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,18 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,71 — 7,66 (m, 1H), 7,39 — 7,32 (m, 1H), 7,03 — 6,87 (m, 4H), 5,78 (brs, 1H), 4,24 (brs, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,39 (brs, 1H), 3,02 — 2,35 (m, 2H), 1,61 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 413: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-(trifluorometil |MiIdazo[1,2-a]piridin-3- illmetanona. 2 oO É )

NS O FF E RF

[0857] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H17F6N5sO, 493,1; m/z encontrada, 494,1 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,28 (d, J = 67,0 Hz, 1H), 7,85 — 7,76 (m, 1H), 7,60 — 7,44 (m, 3H), 7,29 — 7,07 (m, 1H),

5,87 — 5,58 (m, 1H), 3,91 — 3,64 (m, 4H), 3,46 — 3,36 (m, 1H), 2,65 — 2,53 (m, 1H), 2,46 — 2,28 (m, 1H), 1,68 — 1,41 (m, 3H). Exemplo 414: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-metil-2-(trifluormetil)imidazo[1,2-a]piridin-3- illmetanona. z O dO NS N s

FF E RF

[0858] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metil-2-(triluorometil)imidazo[1,2- alpiridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CoaH1i9F6NsO, 507,1; m/z encontrada, 508,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,28 (d, J = 67,0 Hz, 1H), 7,85 — 7,76 (m, 1H), 7,60 — 7,44 (m, 3H), 7,29 — 7,07 (m, 1H), 5,87 — 5,58 (m, 1H), 3,91 — 3,64 (m, 4H), 3,46 — 3,36 (m, 1H), 2,65 — 2,53 (m, 1H), 2,46 — 2,28 (m, 1H), 1,68 — 1,41 (m, 3H). Exemplo 415: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il-nmetanona.

7 Oo TN — AL > No

EF

[0859] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando pirrolo[1,2-a]pirazino-1-carboxilato de potássio (Intermediário 91) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H:8F3N5sO, 425,2; m/z encontrada, 426,1 [M+H]". RMN !H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,38 — 8,28

(m, 1H), 7,93 — 7,78 (m, 1H), 7,61 — 7,39 (m, 3H), 7,02 — 6,84 (m, 1H), 6,77 — 6,56 (m, 1H), 5,74 — 5,51 (m, 1H), 4,84 — 4,63 (m, 1H), 3,86 — 3,68 (m, 3H), 3,25 — 2,98 (m, 1H), 2,89 — 2,58 (m, 1H), 2,40 — 2,24 (m, 1H), 1,62 — 1,32 (m, 3H). Exemplo 416: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-pirrolo[1,2-a]pirazin-8-il-netanona. 2 Oo —N NS ó AE

E F

[0860] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido pirrolo[1,2-a]pirazino-8-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,2; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,10 — 8,97 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,91 — 7,71 (m, 1H), 7,69 — 7,47 (m, 3H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,57 — 5,37 (m, 1H), 4,42 — 4,26 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,24 - 3,28 (m, 1H), 3,07 — 2,89 (m, 1H), 2,47 — 2,31 (m, 1H), 1,59 — 1,42 (m, 3H). Exemplo 417: (2,4-Dimetilpirrolo[1,2-a]pirimidin-8-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il|metanona.

= O NnNA

NS AA É F

[0861] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2,4-dimetilpirrolo[1,2-a]pirimidino-8-carbo- xílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS

(ESI): massa calculada para C2aH22F3N5O, 453,2; m/z encontrada, 454,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 7,58 — 7,46 (m, 2H), 7,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13 — 7,01 (m, 1H), 6,72 — 6,62 (m, 1H), 5,66 — 5,27 (m, 1H), 4,22 — 3,89 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,26 — 3,03 (m, 2H), 2,60 — 2,56 (m, 3H), 2,46 — 2,32 (m, 4H), 1,50 (s, 3H). Exemplo 418: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanona. o) NS | OS — S Jess

E F

[0862] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-metilimidazo[1,5-a]piridino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO- ds) 5 8,28 — 8,07 (m, 1H), 7,61 — 7,48 (m, 3H), 7,40 — 7,26 (m, 1H), 6,72 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,67 — 5,33 (m, 1H), 4,25 — 3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,27 — 3,05 (m, 1H), 2,93 — 2,73 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,45 — 2,32 (m, 1H), 1,58 — 1,29 (m, 3H). Exemplo 419: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metanona. ; LO Ne / NO j =

E É F

[0863] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-metilimidazo[1,5-a]piridino-1-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI):

massa calculada para Co3H20oF3N5O, 439,2; m/z encontrada, 440,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,42 — 8,35 (m, 2H), 7,90 — 7,86 (m, 1H), 7,58 — 7,49 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 6,68 — 6,50 (m, 0,32H), 5,73 — 5,46 (m, 1H), 4,79 — 4,57 (m, 0,32H), 3,79 (s, 3H), 3,10 — 2,67 (m, 1,45H), 2,46 — 2,40 (m, 1H), 2,34 — 2,31 (m, 3H), 1,67 — 1,40 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 420: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-Imidazo[1,5-a]piridin-1-il-metanona. : 1 LO Ne / —N N Es

FE É F

[0864] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido imidazo[1,5-a]piridino-1-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H18F3N5O, 425,1; m/z encontrada, 426,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,27 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,05 — 8,02 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,03 — 6,94 (m, 3H), 6,77 — 6,51 (m, 1,35H), 6,09 — 5,36 (m, 1H), 5,11 — 4,74 (m, 0,41H), 3,82 (s, 3H), 3,46 — 2,77 (m, 2H), 2,52 — 2,43 (m, 1H), 1,68 (br s, 3H). Exemplo 421: (3-Ciclopropilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)-[(7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona. N / NO N =.

E RF

[0865] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-ciclopropilimidazo[1,5-a]piridino-1- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CaosH22F3N5O, 465,2; m/z encontrada, 466,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,58 — 8,42 (m, 1H), 8,15 — 7,95 (m, 1H), 7,63 — 7,46 (m, 2H), 7,13 — 7,01 (m, 1H), 6,97 — 6,88 (m, 1H), 6,80 — 6,20 (m, 1H), 5,86 — 4,33 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23 — 2,67 (m, 2H), 2,49 — 2,34 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,18 — 0,90 (m, 4H). Exemplo 422: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)]metanona.

EN AA = 2N

É F

[0866] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao in- vés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3NsO, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. RMN 1H(500 MHz, DMSO-ds) 5 13,93 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,14 — 7,97 (m, 1H), 7,63 — 7,49 (m, 2H), 7,21 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,73 — 5,65 (m, 0,68H), 4,80 — 4,52 (m, 0,50H), 3,87 — 3,69 (m, 3H), 3,52 — 3,44 (m, 0,66H), 3,17 — 3,08 (m, 0,23H), 2,96 — 2,85 (s, 0,22H), 2,79 — 2,68 (m, 0,66H), 2,33 — 2,25 (m, 0,69H), 1,59 — 1,31 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas).

Exemplo 423: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metanona + sal de TFA. z Oo NS | A — nã N

FE É F

[0867] Etapa A: (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro- 2H-pirazolo[3, 4-c]piridin-6(7H)-il)(1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)metanona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-5-carboxílico (Intermediário 61) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Denzoico e DMF ao invés de DCM.

[0868] Etapa B: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro -4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il) metanona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 371, Etapa B. MS (ESI): massa calculada para C2:H17F3N65O, 426,1; m/z encontrada, 427,2 [M+H]*. Exemplo 424: (1,6-Dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-i1)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

2 O =N No N— Me-N O

FE É F

[0869] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

MS (ESI): massa calculada para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,08 — 7,78 (m, 1H), 7,65 — 7,43 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,75 — 5,51 (m, 1H), 4,87 — 4,43 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,87 — 3,67 (m, 3H), 3,55 — 3,34 (m, 1H), 3,380 — 3,07 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,39 — 2,21 (m, 1H), 1,61 — 1,27 (m, 3H). Exemplo 425: (1,3-Dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. 7 O AN

à A = 2N

É F

[0870] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2o3H21F3N6sO, 454,2; m/z encontrada, 455,2 [M+H]". RMN '*H (600 MHz, DMSO-ds) à 8,64 — 8,69 (m, 1H), 7,58 — 7,49 (m, 2H), 7,25 — 7,10 (m, 1H), 5,71 (q, J = 6,8 Hz, 0,78H), 4,83 — 4,77 (m, 0,24H), 4,41 (br s, 0,09H), 4,05 — 3,97 (m, 3H), 3,83 (s, 2,29H), 3,73 (s, 0,72H), 3,14 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 0,31H), 2,84 — 2,69 (m, 0,73H), 2,59 — 2,55 (m, 0,32H), 2,46 — 2,10 (m, 4H), 1,54 — 1,28 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 426: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)]metanona.

ão) = Ne AA N= Na

É FF

[0871] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2:H17F3N5O, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 12,11 (s, 0,48H), 11,17 (s, 0,43H), 8,67 — 8,54 (m, 2H), 7,33 — 7,25 (m, 1H), 7,04 — 6,94 (m, 2H), 6,44 — 6,35 (m, 0,48H), 6,00 — 5,89 (m, 0,42H), 5,24 — 5,13 (m, 0,46H), 5,04 — 4,92 (m, 0,53H), 3,92 — 3,82 (m, 3H), 3,43 — 3,32 (m, 0,45H), 3,25 — 3,14 (m, 0,52H), 3,07 — 3,82 (m, 1H), 2,57 — 2,46 (m, 1H), 1,90 — 1,60 (m, 3H). Exemplo 427: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)]metanona. ão) = Ne AA —N ts

Y É F

[0872] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrada, 441,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,61 — 8,53 (m, 2H), 7,26 — 7,19 (m, 1H), 7,04 — 6,92 (m, 2H), 6,43 — 6,34 (m, 0,46H), 5,99 — 5,88 (m, 0,45H), 5,31 — 5,18 (m, 0,49H), 5,02 — 4,89 (m, 0,53H), 4,21 (s, 3H), 3,90 — 3,75 (m, 3H), 3,43 — 3,31 (m, 0,47H), 3,21 — 3,10 (m, 0,49H), 3,04 — 2,79 (m, 1H), 2,55 — 2,45 (m, 1H), 1,80 — 1,60 (m, 3H).

Exemplo 428: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)]metanona +.sal de TFA.

F = o = A N-NH

E F

[0873] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido B5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H16FaN6O, 444,1; m/z encontrada, 445,2 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 14,45 — 14,31 (m, 1H), 8,68 — 8,65 (m, 1H), 8,23 — 8,16 (m, 1H), 7,59 — 7,50 (m, 2H), 6,22 — 6,11 (m, 0,40H), 5,73 — 5,61 (m, 0,58H), 5,15 — 5,02 (m, 0,59H), 4,79 — 4,69 (d, J = 12,5 Hz, 0,44H), 3,86 — 3,72 (m, 3H), 3,17 — 3,06 (m, 0,43H), 2,96 — 2,72 (m, 1H), 1,66 — 1,46 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 429: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilpirazolo[3,4-c]piridin-7-il)metanona. Fo) nº

E F

[0874] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 206, usando [(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7- il)metanona (Exemplo 432) ao invés de [(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-

trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-indol- 7-il)]metanona] (Exemplo 205) e DMF ao invés de THF. MS (ESI): massa calculada para Co2Hi9F3N6O, 440,2; m/z encontrada, 441,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Metanol-da) 5 8,49 — 8,41 (m, 1H), 8,15 — 8,08 (m, 1H), 7,85 — 7,75 (m, 1H), 7,35 — 7,24 (m, 2H), 5,93 — 5,81 (m, 0,70H), 4,99 — 4,91 (m, 0,30H), 4,70 — 4,66 (m, 0,30H), 4,31 (s, 2,1H), 4,29 (s, 0,90H), 3,84 (s, 2,1H), 3,74 (s, 0,90H), 3,57 — 3,50 (m, 0,70H), 3,46 — 3,41 (m, 0,30H), 3,42 — 3,35 (m, 0,70H), 2,81 — 2,70 (m, 1H), 2,64 — 2,55 (m, 0,30H), 2,37 — 2,28 (m, 0,70H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 2,1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 0,90H).

Exemplo 430: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)]metanona. ão) = NS | AA A N-NH

RF

[0875] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirazolo[3,4-c]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2:H17F3N5O, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 14,15 (s, 1H), 9,17 — 9,11 (m, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 5,6, 1,3 Hz, 1H), 7,60 — 7,50 (m, 2H), 6,12 — 5,98 (m, 0,36H), 5,75 — 5,64 (m, 0,54H), 5,01 — 4,87 (m, 0,56H), 4,83 — 4,69 (m, 0,42H), 386 — 3,70 (m, 3H), 3,18 — 3,06 (m, 0,47H), 2,97 — 2,74 (m, 1H), 1,66 — 1,46 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas).

Exemplo 431: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metilpirazolo[3,4-c]piridin-3-il)metanona + sal de TFA. = o = —N5 AÇO — N-N

MN E F

[0876] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirazolo[3,4-c]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrada, 441,2 [M+H]". RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 9,46 (s, 1H), 8,54 — 8,36 (m, 2H), 7,04 — 6,93 (m, 2H), 6,29 — 6,21 (m, 0,51H), 5,96 — 5,89 (m, 0,42H), 5,15 — 5,07 (m, 0,46H), 4,99 — 4,91 (m, 0,56H), 4,35 (s, 3H), 3,88 — 3,77 (m, 3H), 3,47 — 3,38 (m, 0,44H), 3,25 — 3,15 (m, 0,56H), 3,03 — 2,79 (m, 1H), 2,57 — 2,51 (m, 1H), 1,82 — 1,62 (m, 3H). Exemplo 432: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il)]metanona.

7 Oo ANN

N —N > Ros

E E FF

[0877] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3NsO, 426,1; m/z encontrada, 427,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Metanol-da) 5 8,35 — 8,27 (m, 1H), 8,26 (s,

1H), 7,96 — 7,86 (m, 1H), 7,37 — 7,25 (m, 2H), 5,86 (q, J =6,8 Hz, 0,65H), 5,62 — 5,47 (m, 0,35H), 4,99 — 4,88 (m, 0,35H), 4,41 — 4,29 (m, 0,65H), 3,85 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,47 — 3,36 (m, 0,65H), 3,31 — 3,23 (m, 0,35H), 2,98 — 2,86 (m, 1H), 2,65 — 2,55 (m, 0,35H), 2,49 — 2,39 (m, 0,65H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 6,7 Hz, 1H). Exemplo 433: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metilpirazolo[3,4-c]piridin-7-il)metanona. ooo

N —N O E E F

[0878] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 206, usando [(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il) meta- nona no Exemplo 432 ao invés de [(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-triflu- orofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-indol-7-il) metanona] (Exemplo 205), e DMF no lugar de THF. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F3N65O, 440,2; m/z encontrada, 441,0 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, Metanol-da) 5 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 0,30H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 0,70H), 8,22 (s, 0,70H), 8,22 (s, 0,30H), 7,93 — 7,83 (m, 1H), 7,35 — 7,25 (m, 2H), 5,89 (q, J = 6,8 Hz, 0,70H), 5,02 — 4,95 (m, 0,30H), 4,79 — 4,68 (m, 0,30H), 4,13 (s, 2,1H), 4,02 (s, 0,90H), 3,85 (s, 2,1H), 3,76 (s, 0,90H), 3,69 — 3,58 (m, 0,70H), 3,52 — 3,38 (m, 0,70H), 3,37 — 3,32 (m, 0,30H), 3,02 — 2,74 (m, 1H), 2,72 — 2,57 (m, 0,30H), 2,49 — 2,31 (m, 0,70H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 2,1H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 0,90H).

Exemplo 434: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7-il)]metanona. o) a”

NA N=

FE gr

[0879] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirazolo[4,3-c]piridino-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3NsO, 426,1; m/z encontrada, 427,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 9,56 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,44 — 7,17 (m, 2H), 6,05 — 5,58 (m, 1H), 4,04 — 3,67 (m, 4H), 3,58 — 3,40 (m, 1H), 2,99 — 2,72 (m, 1H), 2,66 — 2,34 (m, 1H), 1,66 (s, 3H). Exemplo 435: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)]metanona. o) —N A N-NH

É F

[0880] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirazolo[4,3-c]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2:H17F3N5O, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 11,75 — 10,72 (m, 1H), 9,12 — 9,07 (m, 1H), 8,49 — 8,40 (m, 1H), 8,14 — 8,09 (m, 1H), 7,03 — 6,94 (m, 2H), 6,26 — 6,17 (m, 0,48H), 6,00 — 5,91 (m, 0,41H), 5,05 — 4,95 (m, 1H), 3,89 — 3,79 (m, 3H), 3,44 — 3,34 (m, 0,43H), 3,25 — 3,14

(m, 0,50H), 3,04 — 2,82 (m, 1H), 2,58 — 2,44 (m, 1H), 1,80 — 1,62 (m, 3H). Exemplo 436: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il)metanona.

-2- O N= FA N-NH

RF

[0881] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1H-pirazolo[4,3-b]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2:H17F3N5O, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. Exemplo 437: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)metanona.

29 Na No Me-N ço

FE RF

[0882] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando [1,2 4]triazolo[4,3-a]piridino-3-carboxilato de po- tássio (Intermediário 92) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3N6O, 426,1; m/z encontrada, 427,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,96 (dd, J = 11,1, 7,1 Hz, 1H), 8,03 — 7,87 (m, 1H), 7,62 — 7,49 (m, 3H), 7,18 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,34 — 5,58 (m, 1H), 5,26 — 4,66 (m, 1H), 3,84 — 3,74 (m, 3H), 3,48 — 3,34 (m, 1H), 3,12 — 2,74 (m, 1H), 2,62 — 2,53 (m, 1H), 1,62 — 1,45 (m, 3H).

Exemplo 438: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il )metanona. = Oo —N E Prá

RF

[0883] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3NsO, 426,1; m/z encontrada, 427,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,15 (s, 1H), 8,00 — 7,84 (m, 1H), 7,62 — 7,41 (m, 3H), 7,25 — 7,15 (m, 1H), 5,70 — 5,36 (m, 1H), 5,11 — 4,33 (m, 1H), 4,03 — 3,72 (m, 4H), 3,06 — 2,83 (m, 1H), 246 — 2,31 (m, 1H), 1,61 — 1,49 (m, 3H). Exemplo 439: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il )metanona.

o) NS | FED: = BW EN

EF

[0884] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3NsO, 426,1; m/z encontrada, 427,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,78 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,91 — 7,65 (m, 1H), 7,64 — 7,52 (m, 2H), 7,47 — 7,29 (m, 1H), 5,61 — 5,31 (m, 1H), 4,77 - 4,20 (m, 1H), 4,00 — 3,74 (m, 4H), 2,95 — 2,78 (m, 1H), 2,47 — 2,32 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Exemplo 440: [3-(Difluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-[(7S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-illmetanona. = o Re — EN

E F

[0885] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando-se ácido 3-(difluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- alpiridino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H17F5N65O, 476,1; m/z encontrada, 477,1 [M+H]". RMN '*H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,78 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 9,4, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 7,60 — 7,44 (m, 3H), 5,65 — 5,44 (m, 1H), 5,02 — 4,44 (m, 1H), 3,94 — 3,61 (m, 4H), 2,94 — 2,75 (m, 1H), 2,46 — 2,21 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 441: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(triazolo[1,5-a]piridin-3-il) metanona.

2 = NS Po

FE RF

[0886] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2:H17F3N5O, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,23 (dt, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 9,0, 1,2 Hz, 1H), 7,68 — 7,63 (m, 1H), 7,60 — 7,51 (m, 2H), 7,35 (td, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 6,48 — 6,42 (m, 0,37H), 5,75 — 5,61 (m,

0,55H), 5,43 — 5,29 (m, 0,55H), 4,82 — 4,66 (m, 0,39H), 3,88 — 3,73 (m, 3H), 3,19 — 2,72 (m, 1,58H), 1,72 — 1,44 (m, 3H). (As frações de Hs que podem se sobrepor ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 442: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(2-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il) metanona. = Oo = = =N dá

EF

[0887] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilpirazolo[1,5-b]piridazino-3-carbo- xílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,47 (dd, J = 4,4, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 7,60 — 7,49 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 5,68 — 5,37 (m, 1H), 4,11 — 3,92 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29 — 3,16 (m, 1H), 2,76 — 2,63 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,41 — 2,33 (m, 1H), 1,48 — 1,45 (m, 3H). Exemplo 443: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(5-metilpirazolo[1,5-b]piridazin-3-il) metanona. 2 o — = =N

A É

[0888] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 5-metilpirazolo[1,5-b]piridazino-3-carboxilato de potássio (Intermediário 93) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5

8,43 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,18 - 3,69 (m, 4H), 3,01 - 2,68 (m, 2H), 2,47 - 2,36 (m, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 1,55 - 1,37 (m, 3H). Exemplo 444: (2-Ciclopropil-4-metil-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-[(7S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-illmetanona. 2 Oo = F =N

A EF

[0889] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 2-ciclopropil-4-metilpirazolo[1,5-b]piridazino-3- carboxilato de potássio (Intermediário 108) ao invés de ácido 2-fluoro- 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Denzoico. MS (ESI): massa calculada para CasH23F3N6O, 480,2; m/z encontrada, 481,3 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,38 — 8,25 (m, 1H), 7,61 — 7,42 (m, 2H), 7,19 — 6,82 (m, 1H), 5,89 — 5,49 (m, 1H), 3,88 — 3,76 (m, 3H), 3,77 — 3,60 (m, 1H), 3,28 — 2,94 (m, 1H), 2,47 — 2,19 (m, 4H), 1,98 — 1,83 (m, 1H), 1,59 — 1,34 (m, 3H), 1,416 — 0,79 (m, 5H). Exemplo 445: (2-Ciclopropil-5-metil-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-[(7S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-illmetanona.

o) = AS | 2 FA =N rs

É FF

[0890] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 2-ciclopropil-5-metilpirazolo[1,5-b]piridazino-3- carboxilato de potássio (Intermediário 109) ao invés de ácido 2-fluoro-

6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Denzoico. MS (ESI): massa calculada para CasH23F3N6O, 480,2; m/z encontrada, 481,3 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,31 (d, J = 24 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 — 7,46 (m, 2H), 5,71 — 5,37 (m, 1H), 4,19 — 3,99 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55 — 3,34 (m, 1H), 2,79 — 2,58 (m, 1H), 2,44 — 2,26 (m, 4H), 2,05 — 1,85 (m, 1H), 1,53 — 1,41 (m, 3H), 1,11 — 0,85 (m, 4H).

Exemplo 446: (2,4-Dimetilpirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-illmetanona. Ao

EF

[0891] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 2, ,4-dimetilpirazolo[1,5-a]pirazino-3-carboxilato de potássio (Intermediário 94) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H21F3N6O, 454,2; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,65 — 8,55 (m, 1H), 7,86 — 7,74 (m, 1H), 7,62 — 7,49 (m, 2H), 5,86 — 5,68 (m, 0,70H), 4,90 — 4,56 (m, 0,30H), 3,87 — 3,56 (m, 4H), 3,29 — 3,06 (m, 1H), 2,89 — 2,59 (m, 1H), 2,58 — 2,52 (m, 3H), 2,45 — 2,35 (m, 3H), 2,31 — 2,19 (m, 1H), 1,54 — 1,24 (m, 3H). Exemplo 447: (2-Ciclopropil-4-metil-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-[(7S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-illmetanona.

z o —N Ns oo A =N Ko

EF

[0892] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 2-ciclopropil-4-metilpirazolo[1,5-a]pirazino-3-

carboxilato de potássio (Intermediário 95) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CaosHa3F3N6sO, 480,2; m/z encontrada, 481,2 [M+H]". RMN '*H (400 MHz, Metanol-ds) 5 8,45 — 8,32 (m, 1H), 7,81 — 7,67 (m, 1H), 7,40 — 7,21 (m, 2H), 6,05 — 5,80 (m, 1H), 5,27 — 4,95 (m, 1H), 4,08 — 3,75 (m, 4H), 3,69 — 3,38 (m, 1H), 2,74 — 2,56 (m, 3H), 2,56 — 2,31 (m, 1H), 2,13 — 1,91 (m, 1H), 1,69 — 1,38 (m, 3H), 1,27 — 0,96 (m, 4H). Exemplo 448: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-metanona. = o = ÊF =N do

EF

[0893] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido pirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao in- vés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3NsO, 426,1; m/z encontrada, 427,2 [M+H]". RMN *H (600 MHz, DMSO-ds) 5 9,22 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,58 — 7,51 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,0, 4,1 Hz, 1H), 5,71 — 5,03 (m, 1,25H), 4,81 — 4,46 (m, 0,38H), 4,15 — 3,61 (m, 4H), 2,47 — 2,34 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 449: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)]metanona.

- OQ Ns NS | Ao FA =N do

É

[0894] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxí- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]* RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,08 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 7,63 — 7,48 (m, 2H), 7,08 (dd, J=7,0, 4,1 Hz, 1H), 5,71 — 5,61 (m, 1H), 5,04 — 4,69 (m, 1H), 3,93 — 3,69 (m, 4H), 2,97 — 2,75 (m, 1H), 2,48 — 2,23 (m, 4H), 1,57 — 1,25 (m, 3H). Exemplo 450: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metilpirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il) metanona. 2 O Nº

SS PEA EF

[0895] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxíi- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]* RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 4,3, 1,0 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,13 — 3,91 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,24 — 2,93 (m, 2H), 2,83 — 2,74 (m, 3H), 2,46 — 2,32 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 451: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)]metanona.

= =N

A EF

[0896] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidino-3-carboxíi- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS

(ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,2 [M+H]*. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5 9,08 — 9,06 (m, 1H), 8,64 — 8,60 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,58 — 7,51 (m, 2H), 5,71 — 5,01 (m, 1,27H), 4,80 — 4,46 (m, 0,39H), 4,15 — 3,65 (m, 4H), 2,46 — 2,32 (m, 4H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relatadas) Exemplo 452: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-Imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-netanona.

:z o A N.,

F RF

[0897] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido imidazo[1,2-b]piridazino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C21H17F3NsO, 426,1; m/z encontrada, 427,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,08 — 8,01 (m, 1H), 8,01 — 7,97 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 3,9, 1,3 Hz, 1H), 7,39 — 7,33 (m, 1H), 7,02 — 6,93 (m, 2H), 5,86 (q, J = 6,7 Hz, 0,51H), 5,34 — 5,27 (m, 0,64H), 4,88 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,43H), 4,12 (dd, J = 13,8, 5,0 Hz, 0,51H), 3,84 (s, 1,53H), 3,77 (s, 1,33H), 3,44 — 3,32 (m, 0,51H), 3,24 — 3,13 (m, 0,44H), 3,01 — 2,79 (m, 1H), 2,58 — 2,40 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,7 Hz, 1,35H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 1,65H). Exemplo 453: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)]metanona.

o) A)

É OF

[0898] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 2-metilimidazo[1,2-b]piridazino-6-carboxíi- lico (Intermediário 96) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H19F3N65O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]* RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,19 — 8,03 (m, 2H), 7,60 — 7,50 (m, 2H), 7,35 — 7,20 (m, 1H), 5,66 — 4,85 (m, 2H), 3,93 — 3,53 (m, 4H), 2,92 — 2,69 (m, 1H), 2,46 — 2,31 (m, 4H), 1,55 1,40 (m, 3H). Exemplo 454: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-netanona. 2 O No

N EF

[0899] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido imidazo[1,2-b]piridazino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2:H17F3N5O, 426,1; m/z encontrada, 427,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,46 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,2, 1,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,02 — 6,94 (m, 2H), 6,14 — 4,60 (m, 1H), 4,24 — 3,68 (m, 4H), 3,34 (brs, 1H), 2,88 (brs, 1H), 2,46 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 455: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)]metanona.

z O N= Rs A

A N do

EF

[0900] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando cloridrato do ácido 2-metilimidazo[1,2-b]piri-

dazino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H19F3N65O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,54 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 9,2, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 5,72 — 5,63 (m, 0,66H), 4,88 — 4,57 (m, 0,34H), 3,82 (s, 3H), 3,49 — 3,35 (m, 1H), 2,72 (d, J = 25,5 Hz, 1H), 2,44 — 2,27 (m, 4H), 1,62 — 1,25 (m, 3H). (um próton sob o pico de água). Exemplo 456: (2,8-Dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il meta- nona. Ns ; OQ N=

NS A

A N ão

FS

[0901] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de potássio (Intermediário 97) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H21F3N6O, 454,2; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,40 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J =7,5 Hz, 2H), 7,20 — 7,04 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,85 — 4,45 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,60 — 2,55 (m, 3H), 2,43 — 2,24 (m, 4H), 1,42 (d, J = 72,4 Hz, 3H). Exemplo 457: (2,7-Dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-illmetanona.

= o N= Nº | AA

A N

A gr

[0902] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando 2,7-dimetilimidazo[1,2-b]piridazino-3-carboxilato de potássio (Intermediário 98) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co3H21F3N6O, 454,2; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,43 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,85 — 4,53 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,54 — 3,40 (m, 1H), 3,23 — 3,01 (m, 1H), 2,86 — 2,65 (m, 1H), 2,40 — 2,38 (m, 3H), 2,37 — 2,31 (m, 3H), 1,50 (s, 3H). Exemplo 458: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)]metanona. : 9 N5 A

F RF

[0903] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilimidazo[1,2-a]pirimidino-3-carboxí- lico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,76 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,2, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 6,8, 4,2 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,18 — 3,98 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,41 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,84 — 2,68 (m, 1H), 2,47 — 2,44 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 459: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pira- zolo[3 4-c]piridin-6-i1]-(2,5,8-trimetilimidazo[1,2-a]lpirazin-3-il)metanona.

DR NS A N

A Ro

[0904] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando 2,5,8-trimetilimidazo[1,2-a]pirazino-3-carboxilato de potássio (Intermediário 99) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CoaH23F3N6O, 468,1; m/z encontrada, 469,2 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,65 — 7,46 (m, 3H), 5,90 — 5,53 (m, 1H), 3,86 — 3,69 (m, 3H), 3,61 — 3,44 (m, 1H), 2,80 — 2,60 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 2,41 — 2,35 (m, 4H), 2,34 — 2,21 (m, 1H), 2,20 — 2,06 (m, 1H), 1,58 — 1,26 (m, 3H). Exemplo 460: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(6-metilimidazo[1,5-a]pirimidin-8-il)metanona. - O N= Ns eo

É

[0905] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 6-metilimidazo[1,5-a]pirimidino-8-carboxilato de lítio ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,63 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 8,37 — 8,28 (m, 1H), 7,60 — 7,48 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 5,65 — 5,40 (m, 1H), 4,71 — 4,28 (m, 1H), 3,84 — 3,65 (m, 3H), 3,27 — 2,71 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,44 — 2,25 (m, 1H), 1,48 (s, 3H). Exemplo 461: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilimidazo[1,5-a]pirimidin-8-il)]metanona.

- OQ Ns = N=/

À RF

[0906] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 3-metilimidazo[1,5-a]pirimidino-8-carboxilato de lítio ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS

(ESI): massa calculada para C22Hi9F3N5O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,65 — 8,55 (m, 1H), 8,37 — 8,20 (m, 2H), 7,61 — 7,41 (m, 2H), 5,68 — 5,39 (m, 1H), 4,74 — 4,29 (m, 1H), 3,87 — 3,63 (m, 3H), 3,25 — 2,74 (m, 2H), 2,44 — 2,32 (m, 1H), 2,30 — 2,22 (m, 3H), 1,49 (s, 3H). Exemplo 462: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(3-metilimidazo[1,5-a]pirazin-1-il) metanona. z o —N = MS

À RF

[0907] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 3-metilimidazo[1,5-a]pirazino-1-carboxilato de sódio (Intermediário 100) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22Hi9F3N6O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,64 — 7,47 (m, 2H), 6,74 — 6,48 (m, 0,60H), 5,78 — 5,45 (m, 0,40H), 4,87 — 4,46 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,21 — 2,76 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,48 — 2,37 (m, 1H), 1,61 — 1,42 (m, 3H). Exemplo 463: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(triluorometil )|MiIdazo[1,5-a]pirazin-1- illmetanona. z o —N

F RF

[0908] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazino-1- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico.

MS (ESI): massa calculada para C22H16F3N6O, 494,1; m/z encontrada, 495,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,62 — 8,46 (m, 1H), 8,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 — 7,41 (m, 2H), 6,28 — 5,62 (m, 1H), 5,27 — 4,64 (m, 1H), 3,86 — 3,73 (m, 3H), 3,20 — 2,65 (m, 2H), 2,55 — 2,51 (m, 1H), 1,69 — 1,39 (m, 3H). Exemplo 464: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)]metanona. o) — E | AD» = NZN

EF

[0909] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-carboxilato de potássio (Intermediário 101) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 8,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,42 — 7,23 (m, 3H), 5,93 — 5,83 (m, 1H), 5,04 — 4,87 (m, 1H), 3,86 — 3,73 (m, 3H), 3,56 — 3,36 (m, 2H), 2,94 — 2,62 (m, 2H), 2,31 — 2,07 (m, 3H), 1,70 — 1,46 (m, 3H). Exemplo 465: [(7S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)]metanona. o) = = NON

E

[0910] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando (S)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 42) ao invés de (S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina e ácido 7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H23FN6sO, 418,2; m/z encontrada, 419,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,8, 3,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,54 (dd, J = 17,2, 3,5 Hz, 1H), 5,80 - 5,59 (m, 1H), 4,88 - 4,65 (m, 1H), 3,90 - 3,84 (m, 3H), 3,83 - 3,70 (m, 3H), 3,27 - 3,08 (m, 1H), 2,86 - 2,60 (m, 1H), 241 - 2,24 (m, 4H), 1,57 - 1,35 (m, 3H). Exemplo 466: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) metanona. o) —

ONES é

E F

[0911] O composto do título foi preparado de uma maneira análo- ga ao Exemplo 288, usando ácido 7-metil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H19F3N6O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,93 — 8,78 (m, 1H), 7,74 — 7,65 (m, 1H), 7,64 — 7,42 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 18,7, 3,5 Hz, 1H), 5,75 — 5,61 (m, 1H), 4,90 — 4,62 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 — 3,69 (m, 3H), 3,26 — 3,08 (m, 1H), 2,85 — 2,65 (m, 1H), 2,39 — 2,22 (m, 1H), 1,55 — 1,33 (m, 3H).

Exemplo 467: (5,7-Dimetilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4, 5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. = o — o ã Ad = NZN

É

[0912] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 5,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4-carboxi- lato de potássio (Intermediário 102) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H- 1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI: massa calculada para Ca3H21F3N6O, 454,2; m/z encontrada, 455,1 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,80 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 — 7,49 (m, 2H), 7,48 — 7,41 (m, 1H), 5,73 — 5,61 (m, 1H), 4,82 — 4,49 (m, 1H), 3,83 — 3,73 (m, 6H), 3,28 — 3,09 (m, 1H), 2,81 — 2,52 (m, 2H), 2,19 — 2,06 (m, 3H), 1,55 — 1,32 (m, 3H). Exemplo 468: [(7S)-2,7-Dimetil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona. = o

N CF;3

[0913] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-2,7-dimetil-3-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 50) ao invés de (S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CaosH21F3N4O, 450,2; m/z encontrada, 451,2 [M+H]". RMN '*H (400

MHz, DMSO-d;s) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 — 7,73 (m, 5H), 7,67 — 7,53 (m, 1H), 5,78 — 5,50 (m, 1H), 4,90 — 4,38 (m, 1H), 3,98 — 3,58 (m, 4H), 3,01 — 2,75 (m, 1H), 2,46 — 2,21 (m, 1H), 1,58 — 1,43 (m, 3H). Exemplo 469: (6,7-Dimetilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4, 5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. o) =

NS A = NON

É F

[0914] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidino-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C23H21F3N6O, 454,2; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,76 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 — 7,45 (m, 2H), 6,38 — 6,23 (m, 1H), 5,73 — 5,56 (m, 1H), 5,038 — 4,40 (m, 1H), 3,86 — 3,73 (m, 6H), 3,70 — 3,60 (m, 1H), 3,28 — 3,06 (m, 1H), 2,84 — 2,63 (m, 1H), 2,49 — 2,46 (m, 3H), 1,63 — 1,32 (m, 3H). Exemplo 470: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7H-purin-6-il) metanona.

= O HNR = NN

E F

[0915] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7H-purino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para CooHi6F3N7O, 427,2; m/z encontrada,

428,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,69 (s, 1H), 8,97 — 8,93 (m, 1H), 8,69 — 8,61 (m, 1H), 7,60 — 7,47 (m, 2H), 5,68 (q, J = 6,7 Hz, 0,67H), 4,91 — 4,73 (m, 0,67H), 3,86 — 3,57 (m, 3,80H), 3,15 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 0,44H), 2,84 — 2,69 (m, 1H), 2,59 — 2,53 (m, 0,38H), 2,35 — 2,25 (m, 0,64H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,7 Hz, 1H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 471: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(1-metilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il) metanona.

N5 N O A )

RF

[0916] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidino-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2:H18F3N;7O, 441,2; m/z encontrada, 442,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,11 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 7,62 — 7,45 (m, 2H), 5,73 — 5,57 (m, 1H), 5,09 — 4,60 (m, 1H), 4,17 — 4,01 (m, 3H), 3,87 — 3,69 (m, 4H), 2,94 — 2,66 (m, 1H), 2,39 — 2,24 (m, 1H), 1,58 — 1,42 (m, 3H). Exemplo 472: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metil-[1,2 4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)]mnetanona.

7 9 NA

O ão

EF

[0917] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidino-7-

carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C21Hi8F3N;7O, 441,2; m/z encontrada, 442,2 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,76 (s, 1H), 7,59 — 7,51 (m, 2H), 7,49 — 7,42 (m, 1H), 5,60 (q, J = 6,7 Hz, 0,65H), 5,02 (q, J = 6,7 Hz, 0,39H), 4,67 (dd, J = 13,0, 5,3 Hz, 0,39H), 3,90 — 3,71 (m, 3,78H), 3,13 (td, J = 12,6, 3,9 Hz, 0,43H), 2,87 — 2,72 (m, 4H), 2,38 — 2,30 (m, 0,71H), 1,53 — 1,48 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 473: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metilquinoxalin-6-il) metanona. cz Oo

ODOO N

À gr

[0918] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-metilquinoxalino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2oaH20oF3N5O, 451,2; m/z encontrada, 452,1 [M+H]*. RMN '*H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,01 — 8,91 (m, 2H), 8,01 (d, J = 34,5 Hz, 2H), 7,64 — 7,50 (m, 2H), 5,78 — 5,66 (m, 1H), 4,94 — 4,29 (m, 1H), 3,87 — 3,72 (m, 3H), 3,60 — 3,34 (m, 1H), 3,22 — 2,73 (m, 1H), 2,70 — 2,54 (m, 1H), 2,49 — 2,17 (m, 3H), 1,60 — 1,25 (m, 3H). Exemplo 474: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilquinoxalin-5-il)]metanona.

: 9 MO Or

X fo

[0919] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilquinoxalino-S-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2osH20F3N5sO, 451,2; m/z en- contrada, 452,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,79 — 8,63 (m, 1H), 8,13 — 8,07 (m, 1H), 7,79 — 7,58 (m, 2H), 7,03 — 6,87 (m, 2H), 6,12 (q, J = 6,8 Hz, 0,24H), 6,05 (q, J = 6,7 Hz, 0,30H), 5,18 — 5,08 (m, 0,44H), 4,73 (q, J = 6,7 Hz, 0,20H), 4,54 (q, J = 6,8 Hz, 0,23H), 3,85 (d, J = 5,9 Hz, 1,73H), 3,74 (d, J = 5,0 Hz, 1,29H), 348 — 3,32 (m, 0,57H), 3,29 — 3,17 (m, 0,77H), 3,15 — 3,01 (m, 0,44H), 2,92 — 2,81 (m, 0,21H), 2,80 — 2,66 (m, 2,58H), 2,59 — 2,48 (m, 0,74H), 2,39 (s, 0,67H), 2,25 — 2,19 (m, 0,30H), 2,15 — 2,08 (m, 0,25H), 1,75 (d, J = 6,7 Hz, 0,93H), 1,67 (d, J = 6,8 Hz, 0,76H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 0,66H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 0,58H).

Exemplo 475: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilquinoxalin-5-il)]metanona.

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[0920] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-metilquinoxalino-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2osH20F3N5sO, 451,2; m/z en- contrada, 452,2 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,95 — 8,81 (m, 1H), 8,15 — 8,08 (m, 1H), 7,87 — 7,70 (m, 2H), 7,59 — 7,41 (m, 2H), 5,79 — 5,72 (m, 0,81H), 4,89 — 4,81 (m, 0,27H), 4,49 — 4,42 (m, 0,16H), 4,32 — 4,26 (m, 0,14H), 3,85 — 3,68 (m, 3H), 3,22 — 3,05 (m, 1,55H), 2,93 — 2,77 (m, 0,28H), 2,22 — 2,14 (m, 0,75H), 1,61 — 1,50 (m, 2H),

1,32 — 1,20 (m, 1H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 476: (2,3-Dimetilquinoxalin-6-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona. So) NS Moe

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[0921] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2,3-dimetilquinoxalino-6-carboxílico (In- termediário 103) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH22F3N5O, 465,2; m/z encontrada, 466,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 — 7,49 (m, 2H), 5,73 — 5,47 (m, 1H), 4,95 — 4,15 (m, 1H), 3,96 — 3,50 (m, 4H), 3,09 — 2,78 (m, 1H), 2,78 — 2,59 (m, 6H), 2,39 — 2,20 (m, 1H), 1,50 (s, 3H). Exemplo 477: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-quinoxalin-2-il-nmetanona.

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[0922] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido quinoxalino-2-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para Co3H18F3NsO, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,15 — 9,13 (m, 1H), 8,20 — 8,13 (m, 2H), 8,00 — 7,93 (m, 2H), 7,60 — 7,52 (m, 2H), 5,66 (q, J = 6,8 Hz, 0,71H), 5,18

(q, J = 6,7 Hz, 0,35H), 4,77 — 4,71 (m, 0,35H), 4,02 — 3,96 (m, 0,76H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,01 — 2,92 (m, 0,72H), 2,87 — 2,78 (m, 0,36H), 2,41 — 2,35 (m, 0,75H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 478: Cinolin-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona. z o Não N SS "O

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[0923] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido cinolino-3-carboxílico ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra CosHisF3aNsO, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) à 8,59 — 8,51 (m, 2H), 8,21 — 8,16 (m, 1H), 8,10 — 8,03 (m, 1H), 8,00 — 7,94 (m, 1H), 7,60 — 7,51 (m, 2H), 5,72 (q, J = 6,8 Hz, 0,64H), 4,97 (q, J = 6,6 Hz, 0,32H), 4,82 — 4,75 (m, 0,32H), 3,87 — 3,70 (m, 3,68H), 2,97 — 2,79 (m, 1H), 2,40 — 2,30 (m, 0,71H), 1,60 — 1,51 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água podem não ser relatadas) Exemplo 479: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-quinazolin-6-il-netanona.

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[0924] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido quinazolino-6-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para Co3H18F3N5sO, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]*. RMN 'H

(400 MHz, DMSO-ds) 5 9,71 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,31 — 8,24 (m, 1H), 8,14 — 8,01 (m, 2H), 7,60 — 7,50 (m, 2H), 5,70 — 5,54 (m, 0,65H), 4,82 — 4,59 (s, 0,39H), 3,91 — 3,59 (m, 3,80H), 2,96 — 2,77 (s, 1H), 1,59 — 1,41 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 480: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-quinazolin-7-il-nmetanona. z o : É FF

[0925] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido quinazolino-7-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para Co3H18F3NsO, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,72 — 9,78 (m, 1H), 9,39 — 9,36 (m, 1H), 8,31 — 8,27 (m, 1H), 8,06 — 7,96 (m, 1H), 7,83 — 7,71 (m, 1H), 7,60 — 7,52 (m, 2H), 5,69 — 5,59 (m, 0,66H), 4,76 — 4,60 (m, 0,44H), 3,89 — 3,66 (m, 3H), 3,64 — 3,52 (m, 0,72H), 2,94 — 2,77 (m, 1H), 2,35 — 2,25 (m, 0,67H), 1,58 — 1,39 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 481: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(8-fluoroquinazolin-4-il)metanona.

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[0926] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 8-fluoroquinazolino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2o3H17F4aN5O, 455,1; m/z encontrada, 456,2 [M+H]*.

RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,44 — 9,40 (m, 1H), 8,01 — 7,91 (m, 1H), 7,85 — 7,72 (m, 2H), 7,62 — 7,49 (m, 2H), 5,74 (q, J = 6,7 Hz, 0,76H), 4,83 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 0,36H), 4,60 (q, J = 6,6 Hz, 0,37H), 3,83 (s, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,47 — 3,40 (m, 0,80H), 2,97 — 2,88 (m, 0,36H), 2,67 — 2,54 (m, 1,19H), 2,30 — 2,23 (m, 0,72H), 1,60 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 482: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-quinazolin-4-il-netanona. z o nº AE

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[0927] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando quinazolino-4-carboxilato de lítio ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18F3N5O, 437,2; m/z encontrada, 438,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 9,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,20 — 8,04 (m, 2H), 7,99 — 7,74 (m, 2H), 7,64 — 7,40 (m, 2H), 5,83 — 5,63 (m, 1H), 4,93 — 4,39 (m, 1H), 3,87 — 3,66 (m, 3H), 3,45 — 3,33 (m, 1H), 3,25 — 2,87 (m, 1H), 2,71 — 2,55 (m, 1H), 1,65 — 1,33 (m, 3H). Exemplo 483: (2-Deuterioquinoxalin-6-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona.

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[0928] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando quinoxalino-6-carboxilato de lítio-2-d (1) (Inter-

mediário 104) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) ben- zoico. MS (ESI): massa calculada para C23H17F3N5O, 438,2; m/z en- contrada, 439,0 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,09 — 8,98 (m, 1H), 8,25 — 8,10 (m, 2H), 7,98 — 7,84 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 5,73 — 5,53 (m, 1H), 4,83 — 4,58 (m, 1H), 3,91 — 3,58 (m, 4H), 3,02 — 2,78 (m, 1H), 2,45 — 2,21 (m, 1H), 1,52 (s, 3H). Exemplo 484: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-pirido[4,3-d]pirimidin-5-il-metanona.

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[0929] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido pirido[4,3-d]pirimidino-5-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): mas- sa calculada para C22H17F3N6sO, 438,1; m/z encontrada, 439,1 [M+H]*. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,64 — 9,54 (m, 2H), 9,01 — 8,96 (m, 1H), 8,07 — 8,03 (m, 1H), 7,62 — 7,49 (m, 2H), 5,75 (q, J = 6,7 Hz, 0,67H), 4,87 — 4,80 (m, 0,34H), 4,72 (q, J = 6,6 Hz, 0,36H), 3,83 (s, 2H), 3,73 (s, 1H), 3,60 — 3,52 (m, 0,66H), 3,24 — 3,15 (m, 0,47H), 3,06 — 2,93 (m, 0,49H), 2,81 — 2,69 (m, 0,81H), 2,58 — 2,51 (m, 0,36H), 2,33 — 2,26 (m, 0,72H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H). (As fra- ções de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 485: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,5-naftiridin-4-il)metanona.

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[0930] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,5-naftiridino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18F3N5O, 437,2; m/z encontrada, 438,1 [M+H]". RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,11 — 9,02 (m, 2H), 8,57 — 8,46 (m, 1H), 7,94 — 7,73 (m, 2H), 7,61 — 7,45 (m, 3H), 5,81 — 5,54 (m, 1H), 3,86 — 3,78 (m, 3H), 3,78 — 3,67 (m, 1H), 2,73 — 2,57 (m, 1H), 2,26 — 2,09 (m, 1H), 1,56 (dd, J = 15,5, 6,8 Hz, 3H). Exemplo 486: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,6-naftiridin-5-il)metanona.

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[0931] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,6-naftiridino-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18F3NsO, 437,1; m/z encontrada, 438,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,22 — 9,17 (m, 1H), 8,79 — 8,75 (m, 1H), 8,36 — 8,31 (m, 1H), 8,06 — 8,00 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 0,68H), 7,71 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 0,34H), 7,62 — 7,48 (m, 2H), 5,77 (q, J = 6,7 Hz, 0,69H), 4,86 (dd, J = 12,9, 5,2 Hz, 0,34H), 4,54 (q, J = 6,7 Hz, 0,35H), 3,83 (s, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,17 (td, J = 12,7, 3,9 Hz, 0,36H), 2,96 — 2,88 (m, 0,34H), 2,69 — 2,60 (m, 0,73H), 2,30 — 2,23 (m, 0,68H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas).

Exemplo 487: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metil-1,6-naftiridin-5-il)metanona. : 9 É NEON We

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[0932] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metil-1,6-naftiridino-5-carboxílico ao in- vés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Denzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para CoaH20oF3N5O, 451,2; m/z encontrada, 452,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 — 8,68 (m, 1H), 8,22 — 8,17 (m, 1H), 7,93 — 7,89 (m, 1H), 7,64 — 7,48 (m, 3H), 5,76 (q, J = 6,7 Hz, 0,70H), 4,84 (dd, J = 12,9, 5,2 Hz, 0,37H), 4,51 (q, J = 6,7 Hz, 0,38H), 3,83 (s, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,20 — 3,12 (m, 0,38H), 2,95 — 2,87 (m, 0,36H), 2,76 — 2,70 (m, 3H), 2,29 — 2,22 (m, 0,66H), 1,58 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO ou à água não são relatadas). Exemplo 488: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,6-naftiridin-3-il)metanona.

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[0933] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,6-naftiridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18F3N5O, 437,2; m/z encontrada, 438,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d;s) d 9,51 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 9,23 — 9,11 (m, 1H),

8,82 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J= 5,9, 1,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 5,74 — 4,56 (m, 2H), 3,91 — 3,62 (m, 4H), 2,94 (s, 1H), 2,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 489: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,7-naftiridin-5-il)metanona. Ns N We —N |

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[0934] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,7-naftiridino-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Ca3H18F3N5sO, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,52 — 9,47 (m, 1H), 9,18 — 9,10 (m, 1H), 8,79 — 8,57 (m, 1H), 8,26 — 8,03 (m, 1H), 7,93 — 8,75 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 7,63 — 7,44 (m, 2H), 5,82 — 5,73 (m, 0,72H), 4,89 — 4,79 (m, 0,23H), 4,54 — 4,36 (m, 0,12H), 3,84 (s, 2,32H), 3,71 (s, 0,71H), 3,06 — 2,81 (m, 0,74H), 2,31 — 2,21 (m, 0,78H), 1,67 — 1,32 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 490: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,8-naftiridin-3-il)metanona.

2 o

NON E F

[0935] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,8-naftiridino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Co3H18F3N5O, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 9,17 (dd, J = 4,2, 2,0 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,60 — 8,55 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 7,60 — 7,52 (m, 2H), 5,70 — 5,58 (m, 0,70H), 4,88 — 4,61 (m, 0,37H), 3,92 — 3,62 (m, 3,88H), 3,02 — 2,76 (m, 1H), 1,58 — 1,44 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 491: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,8-naftiridin-4-il)metanona. zo ÉS —Q5 A = 2N

RF

[0936] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,8-naftiridino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para Ca3H18F3N5sO, 437,1; m/z encontrada, 438,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,22 — 9,08 (m, 2H), 8,41 — 8,02 (m, 1H), 7,81 — 7,40 (m, 4H), 5,83 — 5,70 (s, 0,72H), 4,90 — 4,77 (m, 0,24H), 4,70 — 4,59 (m, 0,04H), 4,41 — 4,26 (m, 0,14H), 3,87 — 3,64 (m, 3H), 1,68 — 1,34 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 492: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(o-tolil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il]-(6-quinolil)metanona.

= o Ne oo ro

N

[0937] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido o-tolilborônico ao invés de ácido 3- (difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI: massa calculada para CasH24N4O, 396,2; m/z encontrada, 397,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,90 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 8,2, 4,0 Hz, 1H), 7,37 — 7,29 (m, 2H), 7,28 — 7,14 (m, 2H), 5,72 — 5,51 (m, 1H), 3,86 — 3,64 (m, 1H), 3,62 — 3,44 (m, 3H), 3,37 — 3,16 (m, 1H), 2,70 — 2,55 (m, 1H), 2,35 — 2,12 (m, 4H), 1,56 (d, J = 5,8 Hz, 3H). Exemplo 493: [(7S)-2,7-Dimetil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona. No) CF3

[0938] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (2-(trifluorometil)fenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH21F3N4O, 450,2; m/z encontrada, 451,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,92 — 8,88 (m, 1H), 8,37 — 8,31 (m, 1H), 8,09 — 8,02 (m, 2H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,79 — 7,73 (m, 1H), 7,71 — 7,67 (m, 1H), 7,53 — 7,49 (m, 1H), 7,48 — 7,41 (m,

1H), 5,68 — 3,71 (m, 1H), 3,61 — 3,46 (m, 3H), 3,45 — 3,27 (m, 1H), 3,27 — 3,12 (m, 1H), 2,98 — 2,93 (m, 1H), 2,30 — 2,10 (m, 1H), 1,56 (d, J =6,9 Hz, 3H). Exemplo 494: [(7S)-2,7-Dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona.

2 Oo

N F3C

[0939] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (4-(trifluorometil)fenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH21F3N4O, 450,2; m/z encontrada, 451,0 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,94 — 8,89 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 — 7,50 (m, 1H), 5,80 — 4,49 (m, 1H), 4,15 — 3,62 (m, 4H), 3,47 — 3,11 (m, 1H), 2,97 — 2,85 (m, 1H), 2,48 — 2,32 (m, 1H), 1,59 — 1,53 (m, 3H). (As frações de Hs que se so- brepõem ao DMSO ou à água não são relatadas). Exemplo 495: (7S)-3-(3-Metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. 2) —N >

N E

[0940] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-metoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 48) ao invés de (S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CasH24N4O,>2, 412,2; m/z encontrada, 413,1 RMN *H (400 MHz, DMSO- ds) d 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,57 — 8,40 (m, 1H), 8,14 — 8,03 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,9, 7,5 Hz, 1H), 7,11 — 6,89 (m, 3H), 5,63 (s, 1H), 4,93 — 4,36 (m, 1H), 3,87 — 3,75 (m, 6H), 3,62 (s, 1H), 2,98 — 2,73 (m, 1H), 247 — 2,22 (m, 1H), 1,57 — 1,43 (m, 3H). Exemplo 496: (7S)-3-(2-Metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. 2 Oo

N de

[0941] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(2-metoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 47) ao invés de (S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CasH24N4O,>2, 412,2; m/z encontrada, 413,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,97 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,55 — 8,36 (m, 1H), 8,17 — 8,06 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,53 — 7,43 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,24 — 7,12 (m, 1H), 7,11 — 7,01 (m, 1H), 5,73 — 5,42 (m, 1H), 4,83 — 4,59 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,27 — 3,03 (m, 1H), 2,76 — 2,58 (m, 1H),

2,42 — 2,13 (m, 1H), 1,62 — 1,42 (m, 3H). Exemplo 497: (7S)-3-(4-Etoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. z Oo

N LO

[0942] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (4-etoxifenil)borônico ao invés de ácido 3- (difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI: massa calculada para CasH26N4O>2, 426,2; m/z encontrada, 427,2 [M+H]*. RMN !H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 8,2, 4,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,69 — 5,53 (m, 1H), 4,07 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,77 (s, 4H), 3,35 — 3,22 (m, 1H), 2,87 — 2,78 (m, 1H), 2,41 — 2,29 (m, 1H), 1,53 (bs, 3H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO ou à água não são relatadas). Exemplo 498: [(7S)-3-(3-Isopropoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. o)

N A

[0943] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-isopropoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 46) ao invés de (S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- clpiridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C27H28N4O>2, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,54 — 8,41 (m, 1H), 8,17 — 8,04 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,45 — 7,34 (m, 1H), 7,06 — 6,92 (m, 3H), 5,76 — 5,54 (m, 1H), 4,75 — 4,59 (m, 1H), 3,92 — 3,58 (m, 4H), 3,26 — 3,08 (m, 1H), 2,91 — 2,77 (m, 1H), 2,43 — 2,24 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 499: [(7S)-3-[3-(Difluorometóxi)fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona. 2 Oo

N

E o

E

[0944] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-(difluorometóxi)fenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 45) ao invés de ácido (S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH22F2N4O>2, 448,2; m/z encontrada, 449,1 [M+H]". RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,52 — 8,35 (m, 1H), 8,18 — 8,03 (m, 2H), 7,87 — 7,68 (m, 1H), 7,64 — 7,46 (m, 2H), 7,43 — 7,07 (m, 4H), 5,83 — 5,40 (m, 1H), 4,88 — 4,53 (m, 1H), 3,91 — 3,59 (m, 4H), 3,00 — 2,70 (m, 1H), 2,43 — 2,25 (m, 1H), 1,61 — 1,36 (m,

3H).

Exemplo 500: [(7S)-2,7-Dimetil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona.

= o

N So

FE

[0945] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (4-(triluorometóxi)fenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CasH21F3N4O>2, 466,2; m/z encontrada, 467,2 [M+H]". RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,01 — 8,97 (m, 1H), 8,53 — 8,47 (m, 1H), 8,14 — 8,07 (m, 2H), 7,84 — 7,77 (m, 1H), 7,67 — 7,61 (m, 3H), 7,54 — 7,48 (m, 2H), 5,68 — 5,56 (m, 1H), 3,92 — 3,75 (m, 3H), 3,73 — 3,58 (m, 1H), 3,33 — 3,23 (m, 1H), 2,90 — 2,79 (m, 1H), 2,45 — 2,33 (m, 1H), 1,57 — 1,45 (m, 3H).

Exemplo 501: [(78S)-2,7-Dimetil-3-[3-(trifluorometóxi)fenil]-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona.

z Oo

E oKF

E

[0946] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando (S)-2,7-dimetil-3-(3-(trifluorometóxi)fenil)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 44) ao invés de ácido (S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH21F3N4O>2, 466,2; m/z encontrada, 467,1 [M+H]". RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J= 8,4, 1,7 Hz, 1H), 8,16 — 8,04 (m, 2H), 7,86 — 7,75 (m, 1H), 7,71 — 7,42 (m, 5H), 5,77 — 5,47 (m, 1H), 4,92 — 4,50 (m, 1H), 3,94 — 3,60 (m, 4H), 2,99 — 2,73 (m, 1H), 2,46 — 2,26 (m, 1H), 1,61 — 1,42 (m, 3H). Exemplo 502: [(78S)-3-(2,4-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. o) e É NÃ

É

[0947] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (2,4-difluorofenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI: massa calculada para C2raH20F2N4O, 418,2; m/z encontrada, 419,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 — 7,45 (m, 2H), 7,19- 7,09 (m, 2H), 5,75 — 5,56 (m, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,36 — 3,18 (m, 1H), 2,78 — 2,67 (m, 1H), 2,36— 2,21 (m, 1H), 1,56 (d, J = 5,5 Hz, 3H).

Exemplo 503: [(78S)-3-(2,3-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. = Oo F. N

[0948] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (2,3-difluorofenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI: massa calculada para CaaH20F2N4O, 418,2; m/z encontrada, 419,2 [M+H]". RMN '*H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,90 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 7,47 — 7,36 (m, 1H), 7,35 — 7,27 (m, 1H), 7,26- 7,16 (m, 1H), 5,75 — 5,51 (m, 1H), 3,94 — 3,43 (m, 4H), 3,36 — 3,14 (m, 1H), 2,83 — 2,69 (m, 1H), 2,42 — 2,24 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,0 Hz, 3H). (A fração de Hs que se sobrepõem ao DMSO ou à água não é relatada). Exemplo 504: [(7S)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. 2 o — nNê cl

[0949] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila

(Intermediário 49) ao invés de trifluorometanossulfonato de [2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (4-cloro-3-fluorofenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C24H20CIFN4O, 434,1; m/z encontrada, 435,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CD3OD) 5 8,98 — 8,93 (m, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 — 7,80 (m, 1H), 7,68 — 7,61 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,87 — 5,71 (m, 1H), 3,92 — 3,81 (m, 3H), 3,81 — 3,71 (m, 1H), 3,57 — 3,37 (m, 1H), 2,92 — 2,83 (m, 1H), 2,62 — 2,40 (m, 1H), 1,69 — 1,56 (m, 3H). Exemplo 505: [(7S)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. z Oo

N SS FE

[0950] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aH20CIFN1O, 434,1; m/z encontrada, 435,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, CDz3OD): 5 8,98 — 8,93 (m, 1H), 8,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 — 7,81 (m, 1H), 7,66 — 7,61 (m, 2H), 7,46 — 7,40 (m, 2H), 5,88 — 5,71 (m, 1H), 3,88 — 3,78 (m, 3H), 3,78 — 3,67 (m, 1H), 3,52 — 3,36 (m, 1H), 2,90 — 2,81 (m, 1H), 2,54 — 2,36 (m, 1H), 1,67 — 1,56 (m, 3H).

Exemplo 506: [(7S)-3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. 2 Oo cl N

É

[0951] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de trifluorometanossulfonato de [2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (2-cloro-4-fluorofenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aH20CIFNaO, 434,1; m/z encontrada, 435,0 [M+H]". RMN '*H 500 MHz, CD3OD) 8,96 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,68 — 7,61 (m, 1H), 7,53 — 7,43 (m, 2H), 7,380 — 7,24 (m, 1H), 5,94 — 5,74 (m, 1H), 3,92 — 3,72 (m, 1H), 3,72 — 3,58 (m, 3H), 3,55 — 3,35 (m, 1H), 2,79 — 2,63 (m, 1H), 2,49 — 2,24 (m, 1H), 1,68 — 1,56 (m, 3H). Exemplo — 507: (7S)-3-(3,4-Diclorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. 2 Oo — nNê é cl

[0952] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila

(Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e ácido (3,4-diclorofenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI: massa calculada para C24H20CI2aN4O, 450,1; m/z encontrada, 451,0 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, CDz3OD): à 8,97 — 8,94 (m, 1H), 8,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,89 — 7,83 (m, 1H), 7,72 — 7,62 (m, 3H), 7,44 — 7,38 (m, 1H), 5,92 — 5,70 (m, 1H), 3,92 — 3,79 (m, 3H), 3,79 — 3,64 (m, 1H), 3,49 — 3,37 (m, 1H), 2,89 — 2,82 (m, 1H), 2,61 — 2,39 (m, 1H), 1,70 — 1,55 (m, 3H). Exemplo 508: [(7S)-3-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. o) —o, N

F

[0953] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de [2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (5-fluoro-2-metoxifenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH23FN4O>2, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]". RMN 'H (400 MHz, CDCI3) 5 8,97 — 8,91 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 — 7,88 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,14 — 7,04 (m, 1H), 6,96 — 6,88 (m, 2H), 5,91 — 4,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 — 3,59 (m, 3H), 3,40 — 3,12 (m, 1H), 2,95 — 2,60 (m, 1H), 2,47 — 2,22 (m, 1H), 1,90 — 1,65 (m, 1H), 1,65 — 1,39 (m, 3H).

Exemplo 509: [(7S)-3-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. = o

NIOCO F. N

[0954] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (2-fluoro-3-metoxifenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CasHa3FN4O2, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]". RMN 1H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 8,90 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 7,23 — 7,11 (m, 2H), 6,91 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 5,73 — 5,55 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 — 3,65 (m, 3H), 3,37 — 3,12 (m, 2H), 2,78 — 2,71 (m, 1H), 2,37 — 2,28 (m, 1H), 1,55 (d, J = 5,2 Hz, 3H). Exemplo 510: [(7S)-3-(2-Fluoro-3-metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona. = o

ICO N É

[0955] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6-

(quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (4-fluoro-3-metoxifenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CasHa3FN4O2, 430,2; m/z encontrada, 431,0 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 8,95 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,18 (bs, 1H), 8,14 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,87 — 6,78 (m, 1H), 6,03 — 5,70 (m, 1H), 5,08 — 4,70 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 — 3,69 (m, 3H), 3,37 — 3,05 (m, 1H), 2,92 — 2,60 (m, 1H), 2,54 — 2,27 (m, 1H), 1,80 (s, 3H).

Exemplo 511: [(78)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona.

= o

N E

[0956] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-fluoro-5-metilfenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c] piridina (Intermediário 42) ao invés de ácido (S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H23FN4O, 414,2; m/z encontrada, 415,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,54 — 8,44 (m, 1H), 8,17 — 8,03 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,20 — 7,07 (m, 3H), 5,71 — 5,55 (m, 1H), 4,79 — 4,60 (m, 1H), 3,89 — 3,64 (m, 4H), 2,96 — 2,78 (m, 1H), 2,43 — 2,29 (m, 4H), 1,51 (d, J =6,6 Hz, 3H).

Exemplo 512: [(7S)-3-(4-Metóxi-3-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. 2 Oo

N —Oo

[0957] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (4-metóxi-3-metilfenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CasH26N4O>2, 426,2; m/z encontrada, 427,2 [M+H]*. RMN !H (500 MHz, CD30D) 5 8,95 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 — 7,60 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,86 — 5,70 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,76 — 3,65 (m, 1H), 3,48 — 3,36 (m, 1H), 2,86 — 2,77 (m, 1H), 2,50 — 2,33 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,66 — 1,54 (m, 3H). Exemplo 513: [(7S)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. = o Na "oo

N ã foi]

[0958] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(3-cloro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-

tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 41) ao invés de ácido (S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH23CIN4O2, 446,2; m/z encontrada, 447,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,58 — 8,38 (m, 1H), 8,23 — 8,02 (m, 2H), 7,85 — 7,75 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 7,16 — 7,09 (m, 2H), 7,02 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,72 — 5,49 (m, 1H), 4,89 — 3,95 (m, 2H), 3,87 — 3,64 (m, 6H), 2,97 — 2,72 (m, 1H), 2,37- 2,31 (m, 1H), 1,57 — 1,43 (m, 3H).

Exemplo “514: [(78)-3-(4-Cloro-2,3-difluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. z Oo RR É Dá Cc!

[0959] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (4-cloro-2,3-difluorofenil)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aaH1sCIF2N1O, 452,1; m/z encontrada, 453,0 [M+H]". RMN *H (500 MHz, CD;OD) 5 8,95 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 — 7,46 (m, 1H), 7,32 — 7,25 (m, 1H), 5,93 — 5,73 (m, 1H), 3,90 — 3,67 (m, 4H), 2,99 — 2,70 (m, 2H), 2,54 - 2,36 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 3H). (A fração de Hs que se sobrepõem ao metanol ou à água não é relatada).

Exemplo 515: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(2,3,4-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. zo

F N F FE

[0960] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (2,3,4-trifluorofenil)borônico ao invés de áci- do 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aH19F3N4O, 436,2; m/z encontrada, 437,2 [M+H]". RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,91 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 7,36 — 7,27 (m, 2H), 5,76 — 5,56 (m, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,40 — 3,22 (m, 1H), 2,80 — 2,69 (m, 1H), 2,35 - 2,31 (m, 1H), 1,55 (d, J= 6,1 Hz, 3H). Exemplo 516: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-oxidoquinolin-1-io-6-il)metanona. cz o

N o

E E TF

[0961] A uma solução gelada de (S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluoro- fenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il) me- tanona (Exemplo 234, 160 mg, 0,37 mmol) em DCM (5,0 ml) foi adici-

onado ácido 3-clorobenzoperoxoico (95 mg, 0,55 mmol) em porções, a 0 ºC durante um período de 10 minutos, e a mistura foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfria- da bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO; e extraída com DCM (2x). Os componentes orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na>zS0O:;, filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por fase reversa (Método A) para produ- zir o composto do título como um sólido branco (121 mg, 72% de ren- dimento). MS (ESI): massa calculada para CoaaHi9F3aN4O>2, 452,2; m/z encontrada, 453,1 [M+H]*. RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,67 — 8,54 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,60 — 7,44 (m, 3H), 5,70 — 5,50 (m, 1H), 4,86 — 4,39 (m, 1H), 3,87 — 3,56 (m, 4H), 2,95 — 2,77 (m, 1H), 2,45 — 2,26 (m, 1H), 1,57 — 1,43 (m, 3H). Exemplo 517: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-hidróxi-6-quinolil)metanona. ão) Ê Nº >oH

É F

[0962] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-hidroxiquinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CoaH19F3N4O>2, 452,1; m/z encontrada, 453,0 [M+H]*. RMN 'H (600 MHz, DMSO-d6) 5 11,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,83 — 7,69 (m, 1H), 7,62 — 7,48 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,95 — 4,30 (m, 1H), 3,89 — 3,64 (m, 4H), 3,28 (s, 1H), 2,38 (s, 1H), 1,54 — 1,39 (m, 3H).

Exemplo 518: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-G6-quinolil)metanona. ão) NS Ooo à Prá

A OH FE É F

[0963] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-hidroxiquinolino-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CoaH19F3N4O>2, 452,2; m/z encontrada, 453,1 [M+H]*. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,52 — 11,29 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,67 — 7,48 (m, 3H), 6,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,00 — 4,31 (m, 1H), 3,95- 3,63 (m, 4H), 2,88 — 2,71 (m, 1H), 2,46 — 2,29 (m, 1H), 1,57 — 1,40 (m, 3H). Exemplo 519: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(6-metil-3-piridil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. z Oo — nNê So

[0964] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI):

massa calculada para C21H23N5O, 397,2; m/z encontrada, 398,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 — 7,68 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,73 — 5,55 (m, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,36 — 3,20 (m, 1H), 2,94 — 2,82 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,44 — 2,31 (m, 1H), 1,55 (d, J = 5,8 Hz, 3H). Exemplo “520: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(2-metil-4-piridil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. 2 o —N o

N N

[0965] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C21H23N5O, 397,2; m/z encontrada, 398,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,00 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,04 — 5,80 (m, 1H), 5,11 — 4,80 (m, 1H), 3,93 — 3,76 (m, 3H), 3,37 — 3,11 (m, 1H), 3,03 — 2,77 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,56 — 2,34 (m, 1H), 1,61 (s, 3H).

Exemplo 521: [(7S)-3-[6-(Difluorometil)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro -4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. 7 Oo No — 2

N N / FONE

[0966] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-difluorometil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aH21F2N5O, 433,2; m/z encontrada, 434,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,91 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 5,71 — 5,59 (m, 1H), 3,96 — 3,70 (m, 4H), 3,39 — 3,21 (m, 1H), 2,96 — 2,90 (m, 1H), 2,47 — 2,37 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,1 Hz, 3H). (A fração de Hs que se sobrepõem ao DMSO ou à água não é relatada). Exemplo — 522: (7S)-2,7-Dimetil-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. zo

NA — 2

N N / F de

[0967] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e 2-trifluorometil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aH20oF3N5O, 451,2; m/z encontrada, 452,0 [M+H]*. RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,01 - 8,92 (m, 2H), 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,02 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 1H), 5,86 — 5,51 (m, 1H), 3,97 — 3,62 (m, 4H), 3,28 — 3,05 (m, 1H), 3,02 — 2,84 (m, 1H), 2,45 — 2,31 (m, 1H), 1,53 (d, J = 3,3 Hz, 3H). Exemplo — 523: (7S)-2,7-Dimetil-3-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona. = Oo

N E) N F É F

[0968] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-trifluorometil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aH20oF3N5O, 451,2; m/z encontrada, 452,2 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,99 - 8,93 (m, 1H), 8,86 — 8,81 (m, 1H), 8,21 — 8,16 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 — 7,89

(m, 1H), 7,77 — 7,69 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 — 7,41 (m, 2H), 6,08 — 4,90 (m, 1H), 3,93 — 3,81 (m, 3H), 3,42 — 3,09 (m, 2H), 3,03 — 2,74 (m, 1H), 2,56 — 2,36 (m, 1H), 1,91 — 1,44 (m, 3H). Exemplo 524: [(7S)-2,7-Dimetil-3-[5-(trifluorometil)-3-tienil]-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. z Oo i "OO

N FE

[0969] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido (5-(trifluorometil)tiofen-3-il)borônico ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para Co3H19F3N4OS, 456,1; m/z encontrada, 457,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,93 - 8,89 (m, 1H), 8,38 — 8,35 (m, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 2H), 7,75 — 7,71 (m, 2H), 7,54 — 7,50 (m, 1H), 5,72 — 4,64 (m, 1H), 4,06 — 3,64 (m, 4H), 3,36 — 3,11 (m, 1H), 2,98 — 2,85 (m, 2H), 2,47 — 2,35 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 525: [(7S)-3-(6-Metóxi-3-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. So) — nê do —o

[0970] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aH23N5O2, 413,2; m/z encontrada, 414,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,91 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,70 — 5,54 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s, 4H), 3,33 — 3,21 (m, 1H), 2,93 — 2,81 (m, 1H), 2,44 — 2,32 (m, 1H), 1,54 (d, J = 5,9 Hz, 3H). Exemplo 526: [(7S)-3-(2-Metóxi-4-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. = Oo —N > 2

N

[0971] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano- 2-il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para C2aH23N5O2, 413,2; m/z encontrada, 414,2 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,98 (m, 1H), 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,11 — 5,71 (m, 1H), 5,05 — 4,75 (m, 1H),

3,97 (s, 3H), 3,91 — 3,79 (m, 3H), 3,32 — 3,02 (m, 1H), 2,97 — 2,72 (m, 1H), 2,50 (d, J = 25,1 Hz, 1H), 1,69 - 1,48 (m, 3H). Exemplo 527: [(78S)-3-[6-(Difluorometóxi)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona. = Oo

ICO

N ár

É

[0972] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-difluorometóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)piridino ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CoaaH21F2N5O>2, 449,2 m/z encontrada, 450,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,95 (dd, J = 4,1, 1,4 Hz, 1H), 8,23 — 8,15 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,67 — 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 — 5,68 (m, 1H), 5,143 — 4,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,35 — 3,09 (m, 1H), 2,95 — 2,65 (m, 1H), 2,51 — 2,27 (m, 1H), 1,60 (s, 3H). Exemplo 528: [(7S)-3-[5-(Difluorometóxi)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona. = Oo — nNê NÇ/ EF o.

[0973] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 3-difluorometóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CoaaH21F2N5O>2, 449,2 m/z encontrada, 450,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79 — 7,69 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 5,72 — 5,56 (m, 1H), 3,95 — 3,71 (m, 4H), 3,38 — 3,21 (m, 1H), 2,96 — 2,85 (m, 1H), 2,45 — 2,29 (m, 1H), 1,55 (br s, 3H). Exemplo — 529: [(7S)-3-(6-Metóxi-5-metil-3-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. = Oo

NO OD

N —o

[0974] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-metóxi-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CasH25N5O>2, 427,2; m/z encontrada, 428,2 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, CDCI3) 5 8,98 — 8,92 (m, 1H), 8,20 —

8,10 (m, 2H), 8,00 — 7,95 (m, 1H), 7,93 — 7,88 (m, 1H), 7,77 — 7,70 (m, 1H), 7,48 — 7,40 (m, 1H), 7,36 — 7,31 (m, 1H), 5,91 — 4,83 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,84 — 3,71 (m, 4H), 3,41 — 3,08 (m, 1H), 2,94 — 2,63 (m, 1H), 2,52 — 2,28 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,84 — 1,39 (m, 3H). Exemplo 530: [(7S)-3-[6-Metóxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-2,7-dimetil- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. z o

AO OO

N NO) po CF

[0975] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-3-(trifluorometil)piridina ao invés do ácido 3-(difluorometóxi) fenil- borônico. MS (ESI): massa calculada para CosH22F3N5O»2, 481,2; m/z encontrada, 482,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,93 — 8,89 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,81 (s, 4H), 3,39 — 3,11 (m, 1H), 2,95 — 2,83 (m, 1H), 2,43 — 2,27 (m, 1H), 1,55 (s, 3H). Exemplo 531: [(7S)-3-(1H-Indol-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pira- zolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)]metanona. 2 o NãO Foo —N o

N & PÁ

[0976] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1H- indol ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): mas- sa calculada para Ca6H23N5O, 421,2; m/z encontrada, 422,1 [M+H]*. RMN '*H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,87 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,13 — 7,95 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 23,2, 10,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 29,8 Hz, 1H), 7,13 — 6,96 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 5,71 (d, J = 37,9 Hz, 1H), 3,86 — 3,58 (m, 4H), 3,34 — 3,20 (m, 1H), 2,88 — 2,71 (m, 1H), 2,30 — 2,12 (m, 1H), 1,61 (br s, 3H). Exemplo 532: [(7S)-3-(Benzofuran-6-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. z o

N SO

[0977] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e 2-(benzofuran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH22N4O>2, 422,2; m/z encontrada, 423,2 [M+H]*. RMN *H(500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,93 — 8,88 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 — 7,86 (m,

1H), 7,76 — 7,69 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,54 — 7,49 (m, 1H), 7,27 (d J= 8,1 Hz, 1H), 6,93 — 6,89 (m, 1H), 5,75 — 4,65 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,39 — 3,11 (m, 1H), 2,95 — 2,85 (m, 1H), 2,49 — 2,31 (m, 2H), 1,60 — 1,50 (m, 3H). Exemplo 533: [(7S)-3-(Benzofuran-5S-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona.

z o NS "oO

N Ê

[0978] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e 2-(benzofuran-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH22N4O>2, 422,2; m/z encontrada, 423,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,93 — 8,88 (m, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 — 7,85 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 — 7,64 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 — 7,49 (m, 1H), 7,35 — 7,31 (m, 1H), 6,93 — 6,89 (m, 1H), 5,70 — 4,66 (m, 1H), 3,96 — 3,59 (m, 4H), 3,41 — 3,16 (m, 1H), 2,91 — 2,82 (m, 1H), 2,45 — 2,31 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 534: [(7S)-3-(Benzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona.

z o

PSADO O. N N

[0979] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e 2-(benzofuran-7-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH22N4O>2, 422,2; m/z encontrada, 423,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,76 — 5,58 (m, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,43 — 3,23 (m, 1H), 2,86 — 2,76 (m, 1H), 2,41 — 2,29 (m, 1H), 1,58 (br s, 3H). Exemplo 535: [(7S)-3-(Benzofuran-4-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. z o Ns oO

SOS N LJ O

[0980] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e 2-(benzofuran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH22N4O,2, 422,2; m/z encontrada, 423,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CD3OD): 5 8,95 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 — 7,85 (m, 2H), 7,69 — 7,61 (m, 2H), 7,49 — 7,42 (m, 1H), 7,31 — 7,24 (m, 1H), 6,85 —

6,68 (m, 1H), 5,93 — 5,75 (m, 1H), 3,85 — 3,70 (m, 3H), 3,70 — 3,57 (m, 1H), 3,54 — 3,35 (m, 1H), 2,86 — 2,69 (m, 1H), 2,48 — 2,29 (m, 1H), 1,73 — 1,59 (m, 3H). Exemplo 536: [(7S)-3-(5-Fluorobenzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. = o o N

X F

[0981] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-(5-fluorobenzofuran-7-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CosH21FN40>2, 440,2; m/z encontrada, 441,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CD;OD) 5 8,94 (s, 1H), 8,48 (d J = 8,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 — 8,07 (m, 1H), 7,94 — 7,90 (m, 1H), 7,88 — 7,82 (m, 1H), 7,68 — 7,61 (m, 1H), 7,51 — 7,46 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,5, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,96 — 5,76 (m, 1H), 3,90 — 3,75 (m, 3H), 3,75 — 3,62 (m, 1H), 3,54 — 3,33 (m, 1H), 2,92 — 2,77 (m, 1H), 2,55 — 2,34 (m, 1H), 1,69 — 1,53 (m, 3H). Exemplo 537: [(7S)-3-(1,3-Benzotiazol-4-11)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. = o

N N E

[0982] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo [d]tiazol ao invés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CaosH2:N5OS, 439,1; m/z encontrada, 440,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CDCI3) 5 9,09 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 — 7,46 (m, 2H), 6,09 — 5,89 (m, 1H), 5,10 — 4,89 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,40 — 3,19 (m, 1H), 2,95 — 2,74 (m, 1H), 2,50 — 2,32 (m, 1H), 1,71 (s, 3H). Exemplo — 538: (78)-3-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-i1)-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona. z o oS Ú “ =

[0983] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de [2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila] (Intermediário 10) e ácido benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilborônico ao in- vés de ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calcula- da para CosH2oN6O>, 424,2; m/z encontrada, 425,0 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,91 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 — 8,00 (m, 2H), 7,76 — 7,72 (m, 1H), 7,72 — 7,66 (m, 1H), 7,63 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,55 — 7,49 (m, 1H), 5,75

— 4,76 (m, 1H), 4,01 — 3,61 (m, 4H), 3,40 — 3,20 (m, 1H), 2,91 — 2,82 (m, 1H), 2,47 — 2,34 (m, 1H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 539: [(7S)-3-(2,3-Di-hidrobenzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona. z o O oO —N > > o. N

[0984] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de [2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para Ca6H24N4O>2, 424,2; m/z encontrada, 425,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, CD;OD) 5 8,96 — 8,92 (m, 1H), 8,50 — 8,44 (m, 1H), 8,18 — 8,12 (m, 1H), 8,10 — 8,06 (m, 1H), 7,86 — 7,81 (m, 1H), 7,65 — 7,59 (m, 1H), 7,34 — 7,29 (m, 1H), 7,13 — 7,08 (m, 1H), 7,00 — 6,92 (m, 1H), 5,89 — 5,71 (m, 1H), 4,67 — 4,56 (m, 2H), 3,87 — 3,69 (m, 3H), 3,69 — 3,53 (m, 1H), 3,49 — 3,32 (m, 1H), 3,30 — 3,20 (m, 2H), 2,86 — 2,69 (m, 1H), 2,56 — 2,35 (m, 1H), 1,68 — 1,53 (m, 3H). Exemplo 540: [(7S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-i1)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. = Oo — nNê "o

[0985] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CasH22N4O;3, 426,2; m/z encontrada, 427,0 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 6,99 — 6,90 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,69 — 5,54 (m, 1H), 3,90 — 3,63 (m, 4H), 3,33 — 3,22 (m, 1H), 2,88 — 2,79 (m, 1H), 2,41 — 2,29 (m, 1H), 1,53 (d, J = 5,2 Hz, 3H). Exemplo 541: [(78S)-3-(1,3-Benzodioxol-4-i1)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|netanona. z Oo EA ' Oo

[0986] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 98, usando trifluorometanossulfonato de (S)-2,7-dimetil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 49) ao invés de [trifluorometanossulfonato de 2-metil-6- (quinolino-6-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-ila (Intermediário 10) e 2-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano ao invés do ácido 3-(difluorometóxi)fenilborônico. MS (ESI): massa calculada para CasH22N4O;3, 426,2; m/z encontrada, 427,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,90 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 6,94 — 6,87 (m, 2H), 6,82 (d,

J =7,4 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,71— 5,54 (m, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,33 — 3,23 (m, 1H), 2,82 — 2,73 (m, 1H), 241 — 2,32 (m, 1H), 1,54 (br s, 3H). Exemplo 542: [(78)-3-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-i1)-2,7-dimetil- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona. = Oo — nNê o e

[0987] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando (S)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)-2,7- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 43) ao invés de (S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridina e ácido quinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosHo0F2N4O3, 462,1; m/z encontrada, 463,0 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 9,03 — 8,91 (m, 1H), 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 — 8,05 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,64 — 7,50 (m, 2H), 7,41 — 7,31 (m, 2H), 5,77 — 5,49 (m, 1H), 4,88 — 4,47 (m, 1H), 3,87 — 3,65 (m, 4H), 2,85 — 2,69 (m, 1H), 2,43 - 2,29 (m, 1H), 1,63 — 1,40 (m, 3H). Exemplo 543: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-isoquinolil)]metanona.

NEON —N E F

[0988] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido isoquinolino-S5-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para CosH19F3N4O, 436,2; m/z encontrada, 437,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 9,44 — 9,38 (m, 1H), 8,65 — 8,38 (m, 1H), 8,27 — 8,19 (m, 1H), 7,94 — 7,40 (m, 5H), 5,87 — 5,72 (m, 0,75H), 4,93 — 4,78 (m, 0,28H), 4,71 — 4,58 (m, 0,07H), 4,38 — 4,25 (m, 0,17H), 3,89 — 3,63 (m, 3H), 3,18 — 2,93 (m, 0,43H), 2,84 — 2,71 (s, 0,48H), 2,29 — 2,18 (m, 0,72H), 1,69 — 1,30 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobre- põem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 544: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-isoquinolil)]metanona. z Oo = 2N fg FF

[0989] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido isoquinolino-6-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para CoaH19F3N4O, 436,1; m/z encontrada, 437,3 [M+H]*. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 9,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 — 7,88 (m, 2H), 7,77 — 7,65 (m, 1H), 7,60 — 7,41 (m, 2H), 5,74 — 5,47 (m, 1H), 3,88 — 3,56 (m, 4H), 2,93 — 2,66 (m, 2H), 2,39 — 2,22 (m, 1H), 1,60 — 1,26 (m, 3H). Exemplo 545: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-3-quinolil)metanona.

ão) F — nNê

É F

[0990] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5-fluoroquinolino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para CoaH18FaN4O, 454,1; m/z encontrada, 455,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,03 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 — 7,75 (m, 2H), 7,66 — 7,41 (m, 3H), 5,74 — 5,46 (m, 1H), 4,94 — 4,35 (m, 1H), 3,96 — 3,63 (m, 4H), 2,97 — 2,79 (m, 1H), 2,41 — 2,29 (m, 1H), 1,62 — 1,45 (m, 3H). Exemplo 546: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(8-fluoro-4-isoquinolil)metanona.

ão)

AX AQ N E F

[0991] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 8-fluoroisoquinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2oaHi8FaN4O, 454,1; m/z encontrada, 455,1 [M+H]*. RMN 'H (600 MHz, DMSO- ds) 5 9,59 — 9,52 (m, 1H), 8,78 — 8,39 (m, 1H), 7,97 — 7,40 (m, 5H), 5,83 — 5,74 (d, J = 17,8 Hz, 0,78H), 4,92 — 4,63 (m, 0,53H), 4,42 — 4,32 (s, 0,23H), 3,88 — 3,65 (m, 3,32H), 3,05 — 2,80 (m, 0,88H), 2,44 — 2,33 (m, 0,21H), 2,30 — 2,20 (m, 0,82H), 1,67 — 1,37 (m, 3H). (A fração de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não é relatada).

Exemplo 547: (4-Bromo-6-quinolil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofe- nil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona. ão) Br

NS OO — né

É F

[0992] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-bromoquinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH18sBrF3N1O, 514,1; m/z encontrada, 515,0 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,24 — 8,13 (m, 2H), 8,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,95 — 7,83 (m, 1H), 7,64 — 7,49 (m, 2H), 5,75 — 5,45 (m, 1H), 4,88 — 4,49 (m, 1H), 3,91 — 3,57 (m, 4H), 2,91 — 2,79 (m, 1H), 2,46 — 2,28 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 548: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metil-6-quinolil)metanona.

= o —N >

N RF

[0993] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-metilquinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para CosH21F3N4O, 450,2; m/z encontrada, 451,2 [M+H]". RMN 'H (400 MHz, DMSO-d;s) 5 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 — 7,94 (m, 2H), 7,79 — 7,67 (m, 1H), 7,65 — 7,44 (m, 3H), 5,73 — 5,48 (m, 0,60H), 4,82 — 4,52 (m, 0,40H), 3,91 — 3,59 (m, 4H), 3,27 — 2,76 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,46 — 2,18 (m, 1H), 1,56 — 1,39 (m, 3H).

Exemplo 549: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metil-6-quinolil)metanona. ão) NS oO — né

É F

[0994] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metilquinolino-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcu- lada para CosH21F3N4O, 450,2; m/z encontrada, 451,0 [M+H]". RMN 'H (400 MHz, DMSO-d;s) 5 8,83 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,18 — 8,02 (m, 2H), 7,83 — 7,69 (m, 1H), 7,63 — 7,41 (m, 3H), 5,72 — 5,51 (m, 1H), 4,86 — 4,54 (m, 1H), 3,89 — 3,55 (m, 4H), 3,18 — 2,77 (m, 1H), 2,76 — 2,64 (m, 3H), 2,43 — 2,26 (m, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Exemplo 550: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(8-metóxi-4-quinolil)metanona. 7 Oo N. DA Me-N A

FE EF

[0995] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 8-metoxiquinolino-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH21F3N4O>2, 466,2; m/z encontrada, 467,1 [M+H]*. RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6s) d 8,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,689 — 7,42 (m, 4H), 7,32 — 7,11 (m, 2H), 5,86 — 5,68 (m, 1H), 4,92 — 4,21 (m, 1H), 3,99 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 3,76 (d, J = 54,2 Hz, 3H), 3,21 (d, J =7,1 Hz, 2H), 2,84 — 2,60 (m, 1H), 2,41 — 2,17 (m, 1H), 1,64 — 1,52 (m, 2H).

Exemplo 551: 5,6-Di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3-il-[[78)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona.

No) men TA

FE RF

[0996] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico.

MS (ESI): massa calculada para C21H20F3N5O, 415,2; m/z encontrada, 416,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,71 (s, 1H), 7,60 — 7,47 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,36 — 4,19 (m, 1H), 4,09 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,29 — 3,13 (m, 1H), 3,01 — 2,79 (m, 3H), 2,62 — 2,53 (m, 2H), 2,48 — 2,35 (m, 1H), 1,53 — 1,35 (m, 3H).

Exemplo 552: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3- il)]metanona.

7 Oo men AA

A N É FF

[0997] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico.

MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N5O, 429,2; m/z encontrada, 430,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,61 (s, 1H), 7,59 — 7,50 (m, 2H), 5,52 — 5,24 (m, 1H), 4,26 — 3,99 (m, 3H), 3,79 (s, 3H),

3,26 — 3,14 (m, 1H), 2,95 — 2,66 (m, 3H), 2,46 — 2,30 (m, 1H), 2,03 — 1,89 (m, 2H), 1,87 — 1,68 (m, 2H), 1,49 — 1,36 (m, 3H).

Exemplo 553: 6,7-Di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-il-[[78)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona.

7 Oo Na AN MeN RO

FE EF

[0998] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3] oxazi- no-2-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca:H20F3N5sO, 431,2; m/z encontrada, 432,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 7,61 — 7,45 (m, 2H), 5,90 — 5,74 (m, 1H), 5,61 — 5,30 (m, 1H), 4,84 — 4,53 (m, 1H), 4,38 — 4,23 (m, 2H), 4,22 — 4,06 (m, 2H), 3,84 — 3,67 (m, 3H), 3,27 — 2,60 (m, 2H), 2,39 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,27 — 2,14 (m, 2H), 1,54 — 1,35 (m, 3H).

Exemplo 554: 6,7-Di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-il-[[78)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona.

7 9 o men A ÃO

A N É FF

[0999] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]Joxa- zino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)

benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2a1H20oF3N5sO, 431,2; m/z encontrada, 432,1 [M+H]*”. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,61 — 7,51 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 5,42 — 5,20 (m, 1H), 4,49 — 4,26 (m, 2H), 4,18 — 4,02 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,27 — 3,05 (m, 1H), 2,80 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,45 — 2,31 (m, 1H), 2,28 — 2,06 (m, 2H), 1,52 — 1,27 (m, 3H). Exemplo 555: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3 oxazin-2-il)metanona. 7 Oo Na A MeN RO

FE EF

[1000] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]Joxazino-2-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-tria- zol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Car2H22F3N5O>2, 445,2 m/z encontrada, 446,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,54 (dd, J = 8,7, 6,7 Hz, 2H), 5,56 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,68 — 4,37 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,15 — 4,01 (m, 2H), 3,84 — 3,72 (m, 3H), 3,17 — 2,65 (m, 2H), 2,48 — 2,30 (m, 1H), 2,25 — 2,10 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,49 — 1,35 (m, 3H). Exemplo 556: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-i1]-(2,6,6-trimetil-4,7-di-hidropirazolo[5,1-c][1,4 oxazin-3-il)metanona.

o) o NS i do A =N

É FF

[1001] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2,6,6-trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1- c][1 ,4Joxazino-3-carboxílico (Intermediário 105) ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra CoaaH2o6F3N5O»2, 473,2 m/z encontrada, 474,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,62 — 7,45 (m, 2H), 5,53 — 5,35 (m, 1H), 4,70 (q, J = 16,1 Hz, 2H), 3,92 — 3,84 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,28 — 3,09 (m, 2H), 2,71 — 2,56 (m, 1H), 2,43 — 2,30 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J = 3,4 Hz, 6H). Exemplo 557: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-i1]-(3,6,6-trimetil-4,7-di-hidropirazolo[5,1-c][1,4 oxazin-2-il)]metanona. 7 Oo Não A Me-N e

FE E F

[1002] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 3,6,6-trimetil-6,7-di-hidro-4H-pirazolo[5,1-c][1,4] oxazino-2-carboxilato de etila (Intermediário 106) ao invés de ácido 2- fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada pa- ra CoaaHa6F3aN5sO,>, 473,2 m/z encontrada, 474,1 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d;s) 5 7,59 — 7,47 (m, 2H), 5,66 — 5,40 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,68 — 4,29 (m, 1H), 3,97 — 3,88 (m, 2H), 3,84 — 3,72 (m, 3H), 3,28 — 3,10 (m, 1H), 3,09 — 2,58 (m, 1H), 2,47 — 2,30 (m, 1H), 1,99 — 1,85 (m, 3H), 1,50 — 1,37 (m, 3H), 1,34 — 1,23 (m, 6H).

Exemplo 558: ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropira- zolo[1,5-a]pirimidin-3-il)]metanona. 7 Oo o NS mó CF;

E EF

[1003] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazolo [1,5-a]pirimidino-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2o2H20oF6N6O, 498,2; m/z encontrada, 499,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,59 — 7,48 (m, 2H), 7,16 — 7,04 (m, 1H), 5,44 — 5,28 (m, 1H), 5,23 — 5,05 (m, 1H), 4,40 — 4,06 (m, 1H), 3,83 — 3,71 (m, 3H), 3,52 — 3,35 (m, 1H), 3,21 — 3,10 (m, 2H), 2,94 — 2,73 (m, 1H), 2,48 — 2,37 (m, 1H), 2,37 — 2,07 (m, 2H), 1,53 — 1,38 (m, 3H). Exemplo 559: 6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-alimidazo|-3-il-[[7S)-2,7-di- metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il metanona.

zo

SOME N É FF

[1004] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando cloridrato do ácido 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[1,2- alimidazol-3-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol- 2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2a1H20oF3N5O, 415,2; m/z encontrada, 416,2 [M+H]*". RMN '*H (500 MHz, clorofórmio-d) à

7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 5,44 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,96 - 2,70 (m, 3H), 1,56 - 1,38 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 560: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-i1]-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)]metanona. z Oo NS A)

A N EF

[1005] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N5O, 429,2; m/z encontrada, 430,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,56 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 5,51 — 5,32 (m, 1H), 4,42 — 4,20 (m, 1H), 4,20 — 4,06 (m, 1H), 3,96 — 3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,97 — 2,84 (m, 1H), 2,84 — 2,71 (m, 2H), 2,46 — 2,34 (m, 1H), 1,95 — 1,77 (m, 4H), 1,52 — 1,38 (m, 3H). Exemplo 561: [2-(Difluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il]|metanona. 2 Oo NS x — - N do

E E TF

[1006] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 2-(difluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,2-a]piridino-3-carboxílico ao invés do ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22FsN5O, 479,2; m/z encontrada, 480,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,56 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 5,51 — 5,32 (m, 1H), 4,42 — 4,20 (m, 1H), 4,20 — 4,06 (m, 1H), 3,96 — 3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,97 — 2,84 (m, 1H), 2,84 — 2,71 (m, 2H), 2,46 — 2,34 (m, 1H), 1,95 — 1,77 (m, 4H), 1,52 — 1,38 (m, 3H). Exemplo 562: 6,8-Di-hidro-5H-imidazo[2,1-c][1 ,4])oxazin-3-il-[[78)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona. NÃ À x >»

NI N É FF

[1007] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando cloridrato do ácido 5,6-di-hidro-8H-imidazo[2,1- c][1 ,A4Joxazino-3-carboxílico em vez do ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico, e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calcu- lada para Ca1H20F3N5O>2, 431,2; m/z encontrada, 432,2 [M+H]*. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,60 — 7,51 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 5,48 — 5,38 (m, 1H), 4,84 — 4,71 (m, 2H), 4,41 — 4,28 (m, 1H), 4,26 — 4,17 (m, 1H), 4,09 — 3,89 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,01 — 2,85 (m, 1H), 2,48 — 2,42 (m, 1H), 1,55 — 1,42 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas).

Exemplo 563: 3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-il-[[7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona. z Oo

IODO NO FE E FF

[1008] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridino-6- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H21F3N4O>, 442,2; m/z encontrada, 443,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,10 — 8,06 (m, 1H), 7,62 — 7,52 (m, 3H), 5,61 — 5,37 (m, 0,78H), 4,34 — 4,29 (m, 2H), 3,8 — 3,67 (m, 3,85H), 2,92 — 2,75 (m, 3H), 1,97 — 1,89 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 564: 3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-5-il-[[7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-illmetanona.

z o | A = 2N

É FF

[1009] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridino-5- carboxílico (Intermediário 58) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H21F3N4O,>, 442,2; m/z encontrada, 443,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio- da) 5 8,20 — 8,05 (m, 1H), 7,02 — 6,90 (m, 2H), 6,86 — 6,60 (m, 1H), 5,93 — 5,84 (m, 0,57H), 4,97 — 4,87 (m, 0,49H), 4,69 — 4,59 (m, 0,28H), 4,46

— 4,25 (m, 2H), 3,86 — 3,76 (m, 3H), 3,67 — 3,47 (m, 0,63H), 3,32 — 3,22 (m, 0,56H), 3,08 — 2,91 (m, 1H), 2,89 — 2,22 (m, 3H), 2,12 — 1,86 (m, 2H), 1,64 — 1,34 (m, 3H). Exemplo 565: 6,8-Di-hidro-5H-pirano[3,4-b]piridin-4-il-[[7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona. zo o

N —N PE FE É F

[1010] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-4- carboxílico (Intermediário 57) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calcu- lada para Ca3H21F3N4O;», 442,1; m/z encontrada, 443,2 [M+H]*. Exemplo 566: 6,8-Di-hidro-5H-pirano[3,4-b]piridin-2-il-[[78S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona.

z o à Prá

É F

[1011] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 5,8-di-hidro-6H-pirano[3,4-b]piridino-2- carboxílico (Intermediário 59) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H21F3N4O,>, 442,2; m/z encontrada, 443,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,73 — 7,69 (m, 1H), 7,58 — 7,50 (m, 2H), 7,42 — 7,38 (m, 1H), 5,56 (q, J = 6,7 Hz, 0,63H), 4,89 (q, J = 6,6 Hz, 0,42H), 4,73 — 4,59 (m, 2,56H),

3,99 — 3,71 (m, 6H), 3,07 — 2,99 (m, 0,41H), 2,92 — 2,85 (m, 2H), 2,81 — 2,70 (m, 1H), 2,35 — 2,28 (m, 0,59H), 1,49 — 1,43 (m, 3H). (As fra- ções de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 567: 7,8-Di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-il-[[7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]meta- nona. z o

N É RF

[1012] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridino-3- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H21F3N4O>, 442,2; m/z encontrada, 443,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,01 — 6,92 (m, 2H), 5,82 (s, 0,46H), 5,03 — 4,66 (m, 3H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,89 — 3,70 (m, 3,59H), 3,45 — 2,97 (m, 3H), 2,90 — 2,60 (m, 1H), 2,53 — 2,32 (m, 1H), 1,66 — 1,51 (m, 3H). Exemplo 568: 3,4-Di-hidro-2H-pirano[3,2-b]piridin-8-il-[[7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]meta- nona. z o Oo men PE

FE RF

[1013] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2-b]piridino-8-car- boxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H21F3N4O>, 442,2; m/z encontrada, 443,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 8,11 (d, J = 4,7 Hz, 1H),

7,58 — 7,40 (m, 2H), 7,17 — 6,89 (m, 1H), 5,71 — 5,35 (m, 0,70H), 4,76 — 4,41 (m, 0,30H), 4,31 — 4,14 (m, 2H), 3,86 — 3,72 (m, 3H), 3,48 — 3,35 (m, 1H), 3,29 — 3,12 (m, 1H), 3,00 — 2,80 (m, 2H), 2,71 — 2,54 (m, 1H), 2,46 — 2,16 (m, 1H), 2,12 — 1,95 (m, 2H), 1,51 — 1,29 (m, 3H). Exemplo 569: 2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il-[[7S)-2,7-di- metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|me- tanona. 2 0 O)

Ô FÉ F

[1014] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridino-8- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca2H19F3N4O3, 444,1; m/z encontrada, 445,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,85 — 7,72 (m, 1H), 7,58 — 7,46 (m, 2H), 7,01 — 6,67 (m, 1H), 5,63 — 5,49 (m, 0,76H), 4,72 — 4,23 (m, 4,56H), 4,19 — 4,05 (m, 0,25H), 3,85 — 3,69 (m, 3H), 3,56 — 3,44 (m, 0,81H), 3,10 — 2,96 (m, 0,26H), 2,77 — 2,57 (m, 1H), 242 — 2,23 (m, 0,72H), 1,50 — 1,29 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobre- põem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 570: 2,3-Di-hidro-[1 4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il-[[7S)-2,7-dimetil - 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-illmetanona. Nx A RO

AOOÇO F FF

[1015] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridino-7- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca2H19F3N4O3, 444,1; m/z encontrada,

445,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,84 (s, 1H), 7,59 — 7,51 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 5,50 (br s, 0,74H), 4,97 — 4,39 (m, 2,82H), 4,36 — 4,23 (m, 2,25H), 3,89 — 3,61 (m, 4H), 2,87 (br s, 1H), 242 — 2,28 (m, 0,88H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H). (As frações de Hs que se so- brepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 571: 3,4-Di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]0xazin-7-il-[[7S)-2,7-di- metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il metanona. 2

F E FF

[1016] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazino-7- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co2H20oF3N5O>2, 443,2 m/z encontrada, 444,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11 — 7,07 (m, 1H), 7,00 — 6,93 (m, 2H), 5,47 (br s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,71 — 4,03 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,64 — 3,55 (m, 2H), 3,20 (s, 1H), 2,84 — 2,71 (m, 1H), 2,45 — 2,36 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 572: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metil-2,3-di-hidropirido[3,2-b][1 4])0xazin-7- il)]metanona. Nx A RO

Ô FÉ F

[1017] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazino-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H22F3N5O»>, 457,2; m/z encontrada, 458,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,00 — 6,93 (m, 2H), 5,48 (br s, 1H), 4,57 — 4,16 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,54 — 3,46 (m, 2H), 3,29 — 3,11 (m, 4H), 2,85 — 2,75 (m, 1H), 2,44 — 2,37 (m, 1H), 1,58 (d J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 573: 3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-il-[[7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]meta- nona. No : í a ". oo

F RF

[1018] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridino-6- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H21F3N4O>, 442,2; m/z encontrada, 443,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,09 (s, 1H), 7,50 — 7,40 (m, 1H), 7,04 — 6,90 (m, 2H), 5,87 — 5,77 (m, 0,52H), 5,51 — 5,41 (m, 0,42H), 4,88 — 4,77 (m, 0,46H), 4,34 — 7,22 (m, 2,60H), 3,87 — 3,73 (m, 3H), 3,31 — 3,19 (m, 0,55H), 3,15 — 2,91 (m, 1H), 2,90 — 2,71(m, 2,49H), 2,49 — 2,29 (m, 1H), 2,10 — 1,99 (m, 2H), 1,66 — 1,56 (m, 3H). Exemplo 574: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il) metanona.

2 o NH NS | A

É F

[1019] Etapa A: (S)-5-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7- tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil)-3,4-di-

hidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de terc-butila. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2- (terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolino-5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Co9oH31F3N14O, 540,2; m/z encontrada, 541,2 [M+H]".

[1020] Etapa B: (7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-i1]-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5- il)metanona. TFA (0,24 ml, 3,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de (S)-5-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carbonil)-3,4-di-hidroisoquinolino-2(1H)-carboxilato de terc-butila (85,1 mg, 0,16 mmol) em DCM (2,2 ml). Após a conclusão, os voláteis foram removidos. A purificação do filtrado (HPLC preparati- va, MÉTODO A seguido pelo MÉTODO E) forneceu o composto do título (46 mg, 66%). MS (ESI): massa calculada para CoaH23F3N41O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio- d) 5 7,24 — 6,89 (m, 5H), 5,98 — 5,88 (m, 0,58H), 5,03 — 4,92 (m, 0,52H), 4,67 (q, J = 6,7 Hz, 0,30H), 4,10 — 3,97 (m, 2H), 3,87 — 3,74 (m, 3H), 3,73 — 3,65 (m, 0,20H), 3,56 (dd, J = 13,5, 5,1 Hz, 0,43H), 3,27 — 2,90 (m, 3,65H), 2,86 — 2,43 (m, 2,48H), 2,35 — 2,21 (m, 0,88H), 1,61 — 1,33 (m, 3H). Exemplo 575: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il) metanona. o) N

NEON E F

[1021] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 574, usando ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-

hidroisoquinolino-8-carboxílico na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para CoaH23F3N4O, 440,2; m/z encontrada, 441,1 [M+H]*. Exemplo 576: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]--lsocroman-5S-il-metanona. sz o o

NS A FE EF

[1022] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido isocromano-5S-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para C2a4H22F3N30O,», 441,2; m/z encontrada, 442,2 [M+H]*. Exemplo 577: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]--ilsocroman-7-il-metanona.

2 o

É F

[1023] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido isocromano-7-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para Co4H22F3N3O>2, 441,2; m/z encontrada, 442,1 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,23 — 7,19 (m, 1H), 7,18 — 7,14 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 — 6,93 (m, 2H), 5,82 (br s, 0,46H), 5,13 — 4,68 (m, 3H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,89 — 3,72 (m, 3,5H), 3,35 — 2,97 (m, 1H), 2,92 — 2,56 (m, 3H), 2,50 — 2,29 (m, 1H), 1,62 — 1,49 (m, 3H).

Exemplo 578: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]--ilsocroman-6-il-metanona. So)

O F

[1024] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido isocromano-6-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para CoaH22F3N3O,2, 441,2; m/z encontrada, 442,2 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,22 — 7,17 (m, 2H), 7,04 — 6,93 (m, 3H), 5,93 — 5,72 (m, 0,45H), 5,13 — 4,72 (m, 3H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,92 — 3,69 (m, 3,52H), 3,35 — 2,97 (m, 1H), 2,94 — 2,57 (m, 3H), 2,40 (s, 1H), 1,65 — 1,46 (m, 3H). Exemplo 579: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]--ilsocroman-8-il-metanona. z o o.

2 PO Ko

FF

[1025] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido isocromano-8-carboxílico ao invés de áci- do 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calcula- da para C2a4H22F3N30O,», 441,2; m/z encontrada, 442,1 [M+H]*. Exemplo 580: Croman-6-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

z o NS Foo o

FZ É

[1026] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido cromano-6-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH22F3N302, 441,2; m/z encontrada, 442,2 [M+H]*". RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 7,18 — 7,13 (m, 2H), 7,01 — 6,93 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,93 — 3,61 (m, 7H), 3,17 (br s, 1H), 2,87 — 2,65 (m, 3H), 2,44 — 2,34 (m, 1H), 2,06 — 1,96 (m, 2H), 1,58 — 1,52 (s, 3H). Exemplo 581: Croman-5-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. z o Po

A RF

[1027] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido cromano-5S5-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH22F3N3O>2, 441,2; m/z encontrada, 442,1 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,18 — 6,60 (m, 5H), 5,98 — 5,87 (m, 0,57H), 5,07 — 4,91 (m, 0,54H), 4,77 — 4,68 (m, 0,29H), 4,30 — 4,07 (m, 2H), 3,86 — 3,69 (m, 3H), 3,61 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 0,41H), 3,22 (td, J = 12,9, 3,6 Hz, 0,58H), 3,06 — 2,89 (m, 1H), 2,87 — 2,69 (m, 0,71H), 2,66 — 2,40 (m, 2H), 2,38 — 2,18 (m, 0,86H), 2,11 — 1,83 (m, 2H), 1,63 — 1,32 (m, 3H). Exemplo 582: Croman-7-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

z o

À RF

[1028] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido cromano-7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2aH22F3N302, 441,2; m/z encontrada, 442,1 [M+H]*". RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,09 — 7,03 (m, 1H), 7,00 — 6,93 (m, 2H), 6,90 — 6,85 (m, 1H), 6,84 — 6,80 (m, 1H), 5,81 (br s, 0,46H), 5,13 — 4,67 (m, 1H), 4,24 — 4,15 (m, 2H), 3,99 — 3,68 (m, 3,62H), 3,33 — 2,95 (m, 1H), 2,88 — 2,58 (m, 3H), 2,38 (br s, 1H), 2,05 — 1,98 (m, 2H), 1,63 -1,45 (m, 3H). Exemplo 583: Croman-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. z o o =

Ô E OF

[1029] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido cromano-8-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2raH22F3N3O,>, 441,2; m/z encontrada, 442,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,10 — 6,77 (m, 5H), 5,94 — 5,87 (m, 0,55H), 5,01 — 4,92 (m, 0,48H), 4,91 — 4,85 (m, 0,28H), 4,82 — 4,76 (m, 0,22H), 4,380 — 4,10 (m, 1,69H), 4,06 — 3,98 (m, 0,21H), 3,94 — 3,87 (m, 0,22H), 3,85 — 3,72 (m, 3H), 3,70 — 3,60 (m, 0,61H), 3,32 — 3,14 (m, 0,60H), 3,09 — 2,93 (m, 0,47H), 2,88 — 2,67 (m, 2,74H), 2,56 — 2,39 (m, 0,76H), 2,33 — 2,22 (m, 0,59H), 2,12 — 1,85 (m, 2,18H), 1,62 — 1,34 (m, 3H). Exemplo 584: 4-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona.

z o

NS O HN

KR É +

[1030] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-0x0-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol-4- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17F3N4O;3, 442,1; m/z encontrada, 443,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 7,32 — 7,26 (m, 3H), 7,20 — 7,14 (m, 2H), 5,97 — 5,59 (m, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,47 — 3,34 (m, 1H), 2,89 — 2,69 (m, 1H), 2,58 — 2,37 (m, 1H), 1,38 — 1,32 (m, 3H). Exemplo 585: 4-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-3-metil-1,3-benzoxazol-2-ona. cz o WA —N O

RF

[1031] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 206, usando 4-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3 4-c]piridino-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona (Exemplo 584) ao invés de [(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1H-indol-7-il)metano- na] (Exemplo 205). MS (ESI): massa calculada para Co3H19F3N40O;, 456,1; m/z encontrada, 457,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 7,46 — 7,11 (m, 5H), 5,98 — 5,84 (m, 0,30H), 5,77 (q, J = 6,6 Hz, 0,70H), 3,84 (s, 2,1H), 3,77 (s, 0,90H), 3,73 (dd, J = 14,1, 5,3 Hz, 0,30H), 3,48 — 3,36 (m, 3,70H), 3,30 — 3,25 (m, 0,30H), 3,20 — 3,09 (m, 0,70H), 2,90 — 2,71 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 15,6, 4,0 Hz, 0,30H), 2,47 — 2,36 (m, 0,70H), 1,61 (d, J = 6,8 Hz, 2,1H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 0,90H).

Exemplo 586: 5-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona. o) NANA, C À —N =o o

EF

[1032] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-0x0-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol-5- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17F3N4O;3, 442,1; m/z encontrada, 443,0 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, Metanol-da) 5 7,43 — 7,21 (m, 3H), 7,22 — 7,06 (m, 2H), 5,98 — 5,51 (m, 1H), 4,16 — 3,68 (m, 4H), 3,39 — 3,19 (m, 1H), 2,90 — 2,71 (m, 1H), 2,56 — 2,42 (m, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 587: 7-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona. 2 O A NI"

E F

[1033] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-0x0-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol-7- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17F3N4O;3, 442,1; m/z encontrada, 443,1 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, DMSO-d6s): 5 11,84 (s, 1H), 7,61 — 7,47 (m, 2H), 7,26 — 7,14 (m, 2H), 7,12 — 7,01 (m, 1H), 5,61 (q, J = 6,7 Hz, 0,69H), 4,74 — 4,62 (m, 0,52H), 3,85 — 3,70 (m, 3H), 3,66 — 3,55 (m, 0,72H), 2,81 — 2,64 (m, 1H), 2,40 — 2,27 (m, 0,77H), 1,54 — 1,34

(m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 588: 6-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona. ço Ne ON O, —N L O

FE EF

[1034] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 2-0x0-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol-6- carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C22H17F3N4O;3, 442,1; m/z encontrada, 443,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 11,83 (br s, 1H), 7,59 — 7,50 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,24 — 7,18 (m, 1H), 7,16 — 7,11 (m, 1H), 5,63 — 5,30 (m, 0,55H), 3,90 — 3,59 (m, 4H), 2,93 — 2,75 (m, 1H), 2,41 — 2,30 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H). (As frações de Hs que se so- brepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 589: 7-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-3-metil-1,3-benzoxazol-2-ona.

7 Oo A N5 o

É F

[1035] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 3-metil-2-0x0-2,3-di-hidrobenzo[d]oxazol- 7-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzo- ico. MS (ESI): massa calculada para Cos3Hi9F3N4O3, 456,1; m/z encon- trada, 457,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,61 — 7,48 (m,

2H), 7,38 — 7,28 (m, 2H), 7,17 — 7,06 (m, 1H), 5,62 (q, J = 6,7 Hz, 0,71H), 4,74 — 4,64 (m, 0,58H), 3,85 — 3,71 (m, 3H), 3,63 — 3,56 (m, 0,73H), 3,36 (s, 3H), 3,14 — 3,04 (m, 0,27H), 2,82 — 2,65 (m, 1H), 2,38 — 2,29 (m, 0,68H), 1,55 — 1,33 (m, 3H). (As frações de Hs que se so- brepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 590: 7-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-4-metil-1,4-benzoxazin-3-ona + sal de TFA. zo NS Fc N o

FE RF

[1036] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metil-3-0x0-3,4-di-hidro-2H-benzo[b] [1,4]oxazino-7-carboxílico ao invés do ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CaaH21F3N4O;, 470,2; m/z encontrada, 471,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio- ad) 5 7,16 — 7,12 (m, 1H), 7,09 — 7,07 (m, 1H), 7,03 — 6,94 (m, 3H), 5,84 (br s, 0,37H), 5,16 — 4,59 (m, 3H), 4,01 — 3,70 (m, 3,48H), 3,43 — 3,01 (m, 4H), 2,75 (s, 1H), 2,50 — 2,33 (m, 1H), 1,63 — 1,49 (m, 3H). Exemplo 591: [(78)-2,7-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil]-4-metil-1,4-benzoxazin-3- ona + sal de TFA.

: o AO N5 Fo

É F

[1037] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 288, usando ácido 4-metil-3-0x0-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazino-8-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico e DMF ao invés de DCM. MS (ESI): massa calculada para C2aH21F3N4O3, 470,2; m/z encontrada, 471,1 [M+H]*". RMN *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,16 — 6,84 (m, 5H), 5,91 (q, J = 6,7 Hz, 0,53H), 5,00 — 4,56 (m, 2,58H), 4,44 (q, J = 15,1 Hz, 0,54H), 3,86 — 3,74 (m, 3H), 3,63 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 0,54H), 3,43 — 3,21 (m, 3,59H), 3,14 — 2,99 (m, 0,45H), 2,86 — 2,66 (m, 0,73H), 2,59 — 2,43 (m, 0,75H), 2,36 — 2,27 (m, 0,57H), 1,63 — 1,36 (m, 3H).

Exemplo 592: 3,4-Di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

; 9 oO NS Oo"

É F

[1038] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 4-metil-3-0x0-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazino-8-carboxílico ao invés do ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para Ca3H21F3N4O>, 442,2; m/z encontrada, 443,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,01 — 6,90 (m, 2H), 6,82 — 6,68 (m, 1H), 6,66 — 6,46 (m, 2H), 5,91 (p, J = 6,8 Hz, 0,56H), 5,01 — 4,83 (m, 0,88H), 4,37 — 4,19 (m, 1,66H), 4,13 — 3,99 (m, 0,36H), 3,88 — 3,69 (m, 4,56H), 3,54 — 3,15 (m, 2,56H), 3,08 — 2,93 (m, 0,39H), 2,86 — 2,66 (m, 0,67H), 2,58 — 2,49 (m, 0,28H), 2,48 — 2,39 (m, 0,41H), 2,35 — 2,23 (m, 0,56H), 1,63 — 1,36 (m, 3H).

Exemplo 593: [(7S)-3-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)metanona. zo | —N5 É = 2N &

F

[1039] Etapa A: Trifluorometanossulfonato de (S)-6-(2-metóxi-3- metilisonicotinil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin- 3-ila. 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (T3P O) (solução a 50% p/p em DCM, 1,7 g, 2,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de (S)-2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila (Intermediá- rio 8, 260 mg, 0,9 mmol), ácido 2-metóxi-3-metilisonicotínico (166 mg, 1,0 mmol) e DIPEA (0,45 ml, 2,6 mmol) em DMF (3 ml) à temperatura ambiente. Após o término, uma solução aquosa saturada de NaHCO; (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída usando EtOAc (3 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram secos em MgSO:, filtrados e concentrados sob vácuo para produzir o composto do título (309 mg, 79%). MS (ESI): massa calculada para Ci7H19F3N4O05S, 448,1; m/z en- contrada, 449,2 [M+H]*.

[1040] Etapa B: [(7S)-3-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-2,7-dimetil- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4- piridil)metanona. O composto do título foi preparado de maneira aná- loga ao Exemplo 106, Etapa A, usando 2-(3-(difluorometil)-4-fluorofe- nil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano ao invés de ácido 3,5- difluorofenilborônico. MS (ESI): massa calculada para Co3H23F3N4O,>, 444,2; m/z encontrada, 445,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,16 — 8,01 (m, 1H), 7,79 — 7,65 (m, 2H), 7,59 — 7,47 (m, 1H), 7,37 — 7,31 (m, 0,25H), 7,27 — 7,19 (m, 0,50H), 7,16 — 7,09 (m, 0,25H), 6,96

(d, J = 5,1 Hz, 0,15H), 6,90 (d, J = 5,1 Hz, 0,50H), 6,82 (d, J = 5,1 Hz, 0,23H), 6,71 — 6,66 (m, 0,07H), 5,63 (q, J = 6,7 Hz, 0,74H), 4,75 — 4,67 (m, 0,28H), 4,65 — 4,57 (m, 0,12H), 4,46 — 4,38 (m, 0,19H), 3,96 — 3,85 (m, 3H), 3,79 (s, 2,2H), 3,74 (s, 0,8H), 3,11 — 3,01 (m, 0,28H), 2,33 — 2,21 (m, 0,74H), 2,14 — 1,83 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobre- põem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 594: [(7S)-3-[3-(1,1-Difluoroetil)fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil) metanona. E | No fo]

F E

[1041] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 593, usando 2-(3-(1,1-difluoroetil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano, ao invés de 2-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano na Etapa b. MS (ESI): massa calculada para CosH26F2N4O>2, 440,2; m/z encontrada, 441,3 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,12 — 7,97 (m, 1H), 7,59 — 7,34 (m, 4H), 6,82 — 6,60 (m, 1H), 5,98 — 5,88 (m, 0,57H), 4,95 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,44H), 4,89 — 4,80 (m, 0,15H), 4,66 (q, J = 6,8 Hz, 0,31H), 4,03 — 3,93 (m, 3H), 3,85 (s, 1,73H), 3,79 (s, 1,27H), 3,60 — 3,46 (m, 0,59H), 3,32 — 3,22 (m, 0,59H), 3,11 — 3,00 (m, 0,44H), 2,88 — 2,76 (m, 0,45H), 2,64 — 2,46 (m, 1H), 2,39 — 2,29 (m, 0,62H), 2,25 — 2,12 (m, 2,17H), 2,04 — 1,89 (m, 3,88H), 1,66 — 1,38 (m, 3H).

Exemplo 595: [(7S)-3-[3-(Difluorometóxi)-4-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil) meta- nona. :oR | No fo]

F PA,

[1042] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 593, usando 2-(3-(difluorometóxi)-4-fluorofenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano ao invés de 2-(3-(difluorometil)-4- fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano na Etapa b. MS (ESI): massa calculada para Ca3H23F3N4O3, 460,2; m/z encontrada, 461,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,15 — 8,01 (m, 1H), 7,60 — 7,13 (m, 4H), 6,98 — 6,65 (m, 1H), 5,62 (q, J = 6,7 Hz, 0,75H), 4,75 — 4,67 (m, 0,30H), 4,64 — 4,55 (m, 0,14H), 4,45 — 4,38 (m, 0,20H), 3,95 — 3,87 (m, 3H), 3,82 — 3,71 (m, 3H), 3,11 — 3,00 (m, 0,30H), 2,78 — 2,68 (m, 0,33H), 2,35 — 2,22 (m, 0,76H), 2,13 — 1,83 (m, 3H), 1,51 — 1,25 (m, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 596: Croman-7-il-[(7S)-3-[3-(difluorometóxi)-5-fluoro-fenil]- 2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il|metanona. 2 o

F F A F

[1043] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 2-(3-(difluorometóxi)-S5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e

2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pira- zolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido cromano-7-carboxílico ao invés de ácido quino- lino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado na etapa C. MS (ESI): massa calculada para CaosH24aF3N3O03, 471,2 m/z encontrada, 472,3 [M+H]*. RMN *H (400 MHz, clorofórmio-d) 5 7,09 — 7,03 (m, 1H), 6,96 — 6,81 (m, 5H), 6,56 (t, J = 72,7 Hz, 1H), 5,82 (br s, 0,49H), 5,17 — 4,65 (m, 1H), 4,24 — 4,14 (m, 2H), 4,00 — 3,69 (m, 3,64H), 3,35 — 2,98 (m, 1H), 2,91 — 2,60 (m, 3H), 2,53 — 2,30 (m, 1H), 2,08 — 1,96 (m, 2H), 1,61 — 1,48 (m, 3H).

Exemplo 597: [(7S)-3-[3-(Difluorometóxi)-5-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil) meta- nona. FS | N Oo

F F A E

[1044] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 2-(3-(difluorometóxi)-S5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de (S)terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pira- zolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 2-metóxi-3-metilisonicotínico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado na etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca3H23F3N4O3, 460,2; m/z encontrada,

461,3 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,11 — 7,98 (m, 1H), 6,97 — 6,87 (m, 3H), 6,81 — 6,42 (m, 2H), 5,96 — 5,87 (m, 0,58H), 4,96 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,41H), 4,87 — 4,79 (m, 0,12H), 4,65 (q, J = 6,7 Hz, 0,25H), 4,02 — 3,93 (m, 3H), 3,86 (s, 1,79H), 3,80 (s, 1,27H), 3,60 — 3,47 (m, 0,55H), 3,30 — 3,21 (m, 0,56H), 3,09 — 3,00 (m, 0,38H), 2,86 — 2,75 (m, 0,38H), 2,62 — 2,49 (m, 1H), 2,39 — 2,30 (m, 0,58H), 2,25 — 2,13 (m, 2,10H), 1,99 (s, 0,77H), 1,65 — 1,35 (m, 3H). Exemplo 598: [(7S)-3-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)metanona. E | No fo]

E

[1045] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 2-(4-flúor-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil- 3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piri- dino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7- dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 2-metóxi-3-metilisonicotínico ao invés de ácido quino- lino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2a3H25FN4O>2, 408,2; m/z encontrada, 409,3 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,11 — 7,97 (m, 1H), 7,19 — 7,05 (m, 3H), 6,82 — 6,59 (m, 1H), 5,95 — 5,87 (m, 0,57H), 4,93 (dd, J = 13,0, 5,3 Hz, 0,43H), 4,87 — 4,80 (m, 0,13H), 4,67 — 4,60 (m, 0,27H), 4,01 — 3,93 (m, 3H), 3,80 (s, 1,71H), 3,75 (s, 1,29H), 3,58 — 3,44 (m, 0,60H), 3,31 — 3,19 (m, 0,58H), 3,10 — 2,99 (m, 0,43H), 2,83 — 2,71 (m, 0,42H), 2,59 — 2,43 (m, 1H), 2,37 — 1,95 (m, 6,84H), 1,66 — 1,35 (m, 3H).

Exemplo 599: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metóxi-2-metil-4-piridil)|metanona. := o o

N NS Or

FE EF

[1046] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 2-(4-fluoro-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil- 3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 3-metóxi-2-metilisonicotínico ao invés de ácido quino- lino-6-carboxílico na Etapa C. MS (ESI): massa calculada para C22H21F3N4O>2, 430,2; m/z encontrada, 431,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, clorofórmio-d) 5 8,36 — 8,22 (m, 1H), 7,10 — 6,88 (m, 3H), 5,89 (q, J = 6,8 Hz, 0,64H), 5,00 — 4,89 (m, 0,35H), 4,73 — 4,63 (m, 0,35H), 3,91 — 3,68 (m, 6H), 3,54 — 3,45 (m, 1H), 3,37 — 3,27 (m, 0,38H), 3,25 — 3,17 (m, 0,25H), 3,15 — 2,98 (m, 0,33H), 2,85 — 2,71 (m, 0,60H), 2,62 — 2,45 (m, 3,74H), 2,34 — 2,27 (m, 0,64H), 1,57 (s, 3H). Exemplo 600: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metil-4-fenil-imidazol-2-il)metanona.

zo Ro = N

E F

[1047] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 106, usando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil) Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc- butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e 1-metil-4-fenil-1H- imidazol-2-carboxilato de lítio ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para CosH22F3N5O, 465,2; m/z encontrada, 466,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6s) 5 7,86 — 7,74 (m, 3H), 7,60 — 7,51 (m, 2H), 7,44 — 7,34 (m, 2H), 7,28 — 7,21 (m, 1H), 5,90 (q, J = 6,6 Hz, 0,4H), 5,58 (q, J = 6,7 Hz, 0,56H), 4,81 (dd, J = 13,4, 4,9 Hz, 0,59H), 4,65 (dd, J = 12,9, 5,2 Hz, 0,44H), 3,85 — 3,73 (m, 6H), 3,12 — 3,03 (m, 0,42H), 2,99 — 2,89 (m, 0,60H), 2,80 — 2,71 (m, 0,46H), 1,66 (d, J = 6,7 Hz, 1,24H), 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 1,73H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 601: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-fenilimidazol|-4-il)metanona. So

OS

A N dS

RF

[1048] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 1-

fenil-1H-imidazol-4-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carbo- xílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2aH20oF3N5O, 451,2; m/z encontrada, 452,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-d6) 8,41 — 8,34 (m, 1H), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 — 7,71 (m, 2H), 7,59 — 7,50 (m, 4H), 7,44 — 7,39 (m, 1H), 6,29 (s, 0,40H), 5,57 (s, 0,55H), 5,31 — 5,16 (m, 0,55H), 4,72 — 4,55 (s, 0,39H), 3,87 — 3,71 (m, 3H), 3,09 — 2,65 (m, 1,42H), 2,47 — 2,40 (m, 1H), 1,66 — 1,37 (m, 3H). (As frações de Hs que se so- brepõem ao DMSO e à água não são relatadas).

Exemplo 602: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metil-2-(2-piridi)imidazol-4-il]|metanona.

—N LIA N E F

[1049] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 1- metil-2-(piridin-2-il)- 1 H-imidazol-5-carboxílico ao invés de ácido quino- lino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na eta- pa C. MS (ESI): massa calculada para C24H21F3N6O, 466,2; m/z encon- trada, 467,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, DMSO-d6s) 5 8,69 — 8,65 (m, 1H), 8,10 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,61 — 7,54 (m, 2H), 7,44 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,66 — 5,22 (m, 1H), 4,47 — 3,73 (m, 7H), 3,03 — 2,83 (m, 1H), 2,48 — 2,42 (m,

1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (As frações de Hs que se sobrepõem ao DMSO e à água não são relatadas). Exemplo 603: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il](2-fluoro-6-pirazol-1-il-fenil) metanona.

NS | O -

EF

[1050] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 2- fluoro-6-(1H-pirazol-1-il)benzoico ao invés de ácido quinolino-6-carbo- xílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2aH1i9FaN5O, 469,2; m/z encontrada, 470,2 [M+H]*. Exemplo 604: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-espiro[3,4-di-hidro-1,4-benzoxazino-2,1"- ciclopropano]-8-il-netanona.

zo? É NÃ o" —N

É F

[1051] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 106, usando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 3,4- di-hidrospiro[benzo[b][1,4]oxazino-2,1'-ciclopropano]-8-carboxílico — ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao in- vés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para CasH23F3N4O,», 468,2; m/z encontrada, 469,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio- da) 5 7,00 — 6,89 (m, 2H), 6,85 — 6,71 (m, 1H), 6,69 — 6,46 (m, 2H), 5,92 — 5,81 (m, 0,53H), 5,02 — 4,94 (m, 0,15H), 4,91 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,47H), 4,81 (q, J = 6,8 Hz, 0,31H), 4,02 — 3,86 (m, 1H), 3,85 — 3,65 (m, 3,64H), 3,57 (d, J = 11,5 Hz, 0,30H), 3,50 — 3,37 (m, 0,67H), 3,32 — 3,13 (m, 1,22H), 3,05 — 2,85 (m, 0,76H), 2,80 — 2,65 (m, 0,62H), 2,56 — 2,46 (m, 0,36H), 2,46 — 2,36 (m, 0,46H), 2,33 — 2,22 (m, 0,53H), 1,57 — 1,36 (m, 3H), 1,15 — 1,01 (m, 0,82H), 1,00 — 0,86 (m, 0,59H), 0,75 — 0,53 (m, 2H), 0,41 — 0,32 (m, 0,60H).

Exemplo 605: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il |]metanona.

F = Oo = NS | A = 2N

E F

[1052] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 371, usando ácido 3-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Mmetil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridino-4-carboxílico (Intermediário 62) ao invés de ácido B-trifluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridino-4- carboxílico (Intermediário 60) na Etapa A. MS (ESI): massa calculada para C22H17FaNsO, 443,1; m/z encontrada, 444,2 [M+H]*". RMN * H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,79 — 8,62 (m, 1H), 8,43 — 8,34 (m, 1H), 7,17 — 6,89 (m, 4H), 5,99 (q, J = 6,8 Hz, 0,58H), 5,03 (dd, J = 13,0, 5,2 Hz, 0,39H), 4,81 (q, J = 6,7 Hz, 0,39H), 3,84 (s, 1,85H), 3,76 (s, 1,15H), 3,68 — 3,58 (m, 0,59H), 3,39 — 3,27 (m, 0,58H), 3,10 (td, J = 12,7, 3,9 Hz, 0,36H), 2,91 — 2,81 (m, 0,37H), 2,65 — 2,47 (m, 1H), 2,32 — 2,22 (m, 0,56H), 1,71 — 1,39 (m, 3H). Exemplo 606: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(9-metilpurin-6-il)metanona.

EN A | so = NON

E FF

[1053] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 9- metil-9H-purino-B6-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2o1Hi8F3N;7O, 441,2; m/z encontrada, 442,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 9,06 — 9,01 (m, 1H), 8,15 — 8,09 (m, 1H), 7,00 — 6,92 (m, 2H), 5,99 (q, J = 6,8 Hz, 0,54H), 5,04 (dd, J = 13,1, 5,4 Hz, 0,50H), 4,89 (q, J = 6,8 Hz, 0,49H), 3,98 — 3,91 (m, 3H), 3,86 — 3,71 (m, 3H), 3,68 — 3,62 (m, 0,57H), 3,40 — 3,31 (m, 0,55H), 3,17 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 0,43H), 2,98 — 2,85 (m, 1H), 2,54 — 2,48 (m, 0,42H), 2,30 — 2,23 (m, 0,53H), 1,74 — 1,47 (m, 3H).

Exemplo 607: [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)metanona. z o F

NS O : i

EF

[1054] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 3- fluoro-5-metóxi-isonicotínico (Intermediário 107) ao invés de ácido qui- nolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C2a1Hi8F4aN4O,>2, 434,1; m/z encontrada, 435,2 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,29 — 8,16 (m, 2H), 7,02 — 6,91 (m, 2H), 5,91 (p, J = 6,8 Hz, 0,59H), 5,01 — 4,93 (m, 0,40H), 4,70 (q, J = 6,8 Hz, 0,20H), 4,65 (q, J = 6,8 Hz, 0,17H), 4,03 — 3,94 (m, 2,47H), 3,86 — 3,76 (m, 3,62H), 3,55 — 3,47 (m, 0,58H), 3,37 — 3,30 (m, 0,58H), 3,11 — 3,02 (m, 0,37H), 2,82 — 2,75 (m, 0,37H), 2,68 — 2,57 (m, 0,58H), 2,52 — 2,46 (m, 0,38H), 2,39 — 2,31 (m, 0,58H), 1,63 — 1,42 (m, 3H). Exemplo 608: (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[[7S)-3-[3-(difluorometil)-5-flu- oro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il|metanona. z o OC O.

TE F. F F

[1055] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao

Exemplo 106, usando 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3, 4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao in- vés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermedi- ário 7) na Etapa A, e ácido 3-cloro-4-metoxipicolínico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca2H20oCIF3N4O»>, 464,1; m/z encontrada, 465,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,43 — 8,39 (m, 1H), 7,31 — 7,22 (m, 2H), 7,19 — 7,12 (m, 1H), 6,89 — 6,86 (m, 1H), 6,81 — 6,54 (m, 1H), 5,93 (q, J = 6,8 Hz, 0,59H), 5,01 — 4,94 (m, 0,45H), 4,68 (q, J = 6,8 Hz, 0,44H), 4,01 — 3,97 (m, 3H), 3,87 — 3,77 (m, 3H), 3,46 — 3,38 (m, 0,59H), 3,36 — 3,28 (m, 0,59H), 3,09 (td, J = 12,7, 3,9 Hz, 0,42H), 2,92 — 2,75 (m, 1H), 2,54 — 2,47 (m, 0,42H), 2,33- 2,26 (m, 0,58H), 1,69 — 1,46 (m, 3H).

Exemplo 609: [(7S)-3-[3-(Difluorometil)-5-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)metanona.

= Oo NS ó OO = RN

F F

[1056] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazo- lo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao in- vés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermedi- ário 7) na Etapa A, e ácido 2-metóxi-3-metilisonicotínico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca3H23F3N4O,», 444,2; m/z encontrada, 445,2 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio- da) 5 8,12 — 7,96 (m, 1H), 7,32 — 7,11 (m, 3H), 6,82 — 6,54 (m, 2H), 5,96 — 5,88 (m, 0,55H), 4,96 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,43H), 4,87 — 4,80 (m, 0,14H), 4,69 — 4,61 (m, 0,27H), 4,02 — 3,94 (m, 3H), 3,87 — 3,77 (m, 3H), 3,61 — 3,48 (m, 0,56H), 3,32 — 3,21 (m, 0,55H), 3,10 — 2,99 (m, 0,39H), 2,87 — 2,75 (m, 0,39H), 2,64 — 2,48 (m, 1H), 2,38 — 2,29 (m, 0,57H), 2,25 — 1,96 (m, 3H), 1,66 — 1,36 (m, 3H).

Exemplo 610: Croman-7-il-[[7S)-3-[3-(difluorometil)-5-fluoro-fenil]-2,7- dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona.

o)

F F

[1057] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 2-(3-(difluorometil)-5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pira- zolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido cromano-7-carboxílico ao invés de ácido quino- lino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na eta- pa C. MS (ESI): massa calculada para CosH24F3N30O,>2, 455,2; m/z en- contrada, 456,3 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,30 — 7,26 (m, 2H), 7,19 — 7,14 (m, 1H), 7,09 — 7,04 (m, 1H), 6,91 — 6,85 (m, 1H), 6,84 — 6,81 (m, 1H), 6,68 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 5,87 (br s, 0,44H), 5,17 — 4,66 (m, 1H), 4,24 — 4,15 (m, 2H), 3,99 — 3,71 (m, 3,55H), 3,34 — 2,97 (m, 1H), 2,91 — 2,63 (m, 3H), 2,51 — 2,29 (m, 1H), 2,06 — 1,96

(m, 2H), 1,69 — 1,43 (m, 3H). Exemplo 611: Croman-7-il-[(7S)-3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il|metanona. Fo) a

E

[1058] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido (3-fluoro-5-metoxifenil)borônico ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil) sulfo- nil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluoro- metil)sulfonil )Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbo- xilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido cromano-7-carboxílico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): mas- sa calculada para CasHa6FN3O3, 435,2; m/z encontrada, 436,3 [M+H]*. RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,09 — 7,02 (m, 1H), 6,91 — 6,79 (m, 2H), 6,70 — 6,59 (m, 3H), 5,82 (br s, 0,47H), 5,16 — 4,70 (m, 1H), 4,24 — 4,13 (m, 2H), 3,96 — 3,71 (m, 6,44H), 3,35 — 2,96 (m, 1H), 2,90 — 2,61 (m, 3H), 2,53 — 2,31 (m, 1H), 2,06 — 1,96 (m, 2H), 1,67 — 1,44 (m, 3H). Exemplo 612: (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-3-[3-(difluorometóxi)-5- fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]meta- nona. z o OC O.

OO

F <,

F

[1059] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando 2-(3-(difluorometóxi)-S5-fluorofenil)-4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolano ao invés de ácido 3,5-difluorofenilborônico e 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pira- zolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 3-cloro-4-metoxipicolínico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca2H20oCIF3N1O3, 480,1; m/z encontrada, 481,2 [M+H]". RMN 'H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 8,44 — 8,38 (m, 1H), 6,96 — 6,85 (m, 4H), 6,71 — 6,41 (m, 1H), 5,92 (q, J = 6,8 Hz, 0,57H), 5,00 — 4,95 (m, 0,42H), 4,68 (q, J = 6,8 Hz, 0,40H), 4,01 — 3,96 (m, 3H), 3,87 — 3,77 (m, 3H), 3,45 — 3,40 (m, 0,57H), 3,36 — 3,29 (m, 0,58H), 3,08 (td, J = 12,7, 3,9 Hz, 0,41H), 2,91 — 2,83 (m, 0,42H), 2,82 — 2,74 (m, 0,58H), 2,54 — 2,48 (m, 0,41H), 2,34 — 2,28 (m, 0,57H), 1,68 — 1,44 (m, 3H). Exemplo 613: [(7S)-3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)metanona. FS | No O

FE o

[1060] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido (3-fluoro-5-metoxifenil)borônico e 2,7- dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pira- zolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 2-metóxi-3-metilisonicotínico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para Ca3H25FN4O;3, 424,2; m/z encontrada, 425,3 [M+H]*. RMN *H (600 MHz, clorofórmio-d) 5 8,11 — 7,97 (m, 1H), 6,82 — 6,57 (m, 4H), 5,95 — 5,87 (m, 0,58H), 4,94 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 0,42H), 4,86 — 4,80 (m, 0,13H), 4,64 (q, J = 6,7 Hz, 0,26H), 4,01 — 3,93 (m, 3H), 3,87 — 3,76 (m, 6H), 3,58 — 3,46 (m, 0,60H), 3,30 — 3,20 (m, 0,58H), 3,10 — 3,00 (m, 0,41H), 2,85 — 2,74 (m, 0,40H), 2,60 — 2,48 (m, 1H), 2,39 — 2,31 (m, 0,58H), 2,24 — 1,96 (m, 3H), 1,65 — 1,36 (m, 3H). Exemplo 614: (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-3-(3-fluoro-5-metoxi- fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona. = O Cl | = No ão o

[1061] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 106, usando ácido (3-fluoro-5-metoxifenil)borônico e 2,7- dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo [3 4-c]piridino-6-carboxilato de (S)-terc-butila (Intermediário 8) ao invés de 2,7-dimetil-3-(((trifluorometil)sulfonil)Óxi)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pira- zolo[3,4-c]piridino-6-carboxilato de terc-butila racêmico (Intermediário 7) na Etapa A, e ácido 3-cloro-4-metoxipicolínico ao invés de ácido quinolino-6-carboxílico na Etapa C. DMF foi usado ao invés de DCM na etapa C. MS (ESI): massa calculada para Co2H22CIFNÇ4O3, 444,1; m/z encontrada, 445,2 [M+H]". RMN 'H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 8,43 — 8,39 (m, 1H), 6,89 — 6,85 (m, 1H), 6,69 — 6,60 (m, 3H), 5,92 (q, J = 6,8 Hz, 0,56H), 4,99 — 4,93 (m, 0,44H), 4,68 (q, J = 6,8 Hz, 0,43H), 4,01 — 3,96 (m, 3H), 3,86 — 3,76 (m, 6H), 3,43 — 3,37 (m, 0,56H), 3,36 — 3,28 (m, 0,57H), 3,08 (td, J = 12,7, 3,9 Hz, 0,43H), 2,90 — 2,82 (m, 0,43H), 2,81 — 2,73 (m, 0,56H), 2,56 — 2,49 (m, 0,42H), 2,35 — 2,28 (m,

0,56H), 1,69 — 1,46 (m, 3H). Exemplo 615: (2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il |(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4- il)]metanona racêmica. o og

[1062] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando 2-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil- 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridina (Intermediário 51) ao invés de (S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo [3 4-c]piridina (Intermediário 40) e ácido 5-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2- il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH29N5O, 427,2; m/z encontrada, 428,1 [M+H]*. RMN *H (500 MHz, Clorofórmio-d) 5 7,45 — 7,36 (m, 4H), 7,33 — 7,29 (m, 2H), 5,91 (brs, 0,41H), 5,16 (brs, 0,39H), 4,82 (brs, 0,42H), 3,98 — 3,82 (m, 3,37H), 3,39 — 2,94 (m, 1H), 2,56 (brs, 1H), 2,43 — 2,20 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,73 (s, 1H), 1,55 (brs, 3,16H), 1,07 — 0,54 (m, 4,34H). Exemplo 616: (R*)-(2-(Biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(5-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona. À o

À

[1063] O composto do título foi isolado por purificação por CFS de (2-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) metanona racêmica (Exemplo 615) (fase estacionária: Chiralpak AD, 5 um 250 x mm; fase móvel: 20% de MeOH com TEA a 0,2%, 80% de CO>). taxa de fluxo: 85 ml/min). MS (ESI): massa calculada para Ca6H29N5O, 427,2; m/z encontrada, 428,1 [M+H]*. (R*: enantiômero único, mas a configuração absoluta não foi determinada). Exemplo “617: (S)-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)(2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- clpiridin-6-il)metanona.

2 O NR

É : EF

[1064] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando ácido 1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidino-4- carboxílico (Intermediário 110) ao invés de ácido 2-fluoro-6-(2H-1,2,3- triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para C2o2H20oF3N7O, 455,2; m/z encontrada, 456,1 [M+H]*. RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,25 (d, J = 22,1 Hz, 1H), 7,63 — 7,46 (m, 2H), 5,66 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 5,03 — 4,66 (m, 1H), 4,15 — 4,00 (m, 3H), 3,92 — 3,64 (m, 4H), 3,20 — 3,09 (m, 1H), 2,81 — 2,74 (m, 3H), 2,37 — 2,21 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 32,3, 6,7 Hz, 3H). Exemplo 618: Ciclopropil-2-metil-imidazo[1,2-a] piridin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6- illmetanona.

z o = NS | Es

N ão

RF

[1065] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 288, usando G6-ciclopropil-2-metilimidazo[1,2-a]piridino-3-

carboxilato de potássio (Intermediário 90) ao invés de ácido 2-fluoro-6- (2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico. MS (ESI): massa calculada para CosH24F3N5sO, 479,2; m/z encontrada, 480,1 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) d 8,12 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 5,65 — 5,46 (m, 1H), 4,19 — 3,96 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,47 — 3,34 (m, 1H), 2,84 — 2,68 (m, 1H), 2,45 — 2,39 (m, 1H), 2,37 — 2,29 (m, 3H), 2,08 — 1,92 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 — 0,87 (m, 2H), 0,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H). Dados biológicos

[1066] O ensaio usado para medir a atividade in vitro da MGL é adaptado a partir do ensaio usado para outra serina hidrolase (FAAH) descrita em Wilson et al., 2003 (A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Wilson SJ, Lovenberg TW, Barbier AJ. Anal Biochem. 15 de julho de 2003; 318 (2): 270-5). O ensaio consiste em combinar MGL expressa de forma endógena a partir de células HeLa com os compostos de teste, adicio- nar [glicerol-1,3-º%H]-oleilglicerol, incubar durante uma hora e, então, medir a quantidade de [1,3-ºH]-glicerol clivado que passa através de um filtro de carvão ativado. A quantidade de glicerol clivado e tritiado que passa através do filtro de carvão é proporcional à atividade da en- zima MGL em uma condição de poço/teste particular.

[1067] As condições padrão para este ensaio combinam [glicerol- 1,3-ºH]-oleilglicerol 300 nM com MGL humano a partir de células HeLa e compostos de teste durante uma hora, após o que a reação é filtrada através de carvão ativado e a concentração de trítio é medida no fluxo passante. A concentração do composto de teste no modo de triagem é uM, enquanto a concentração mais alta do composto nos ensaios de IC5o é determinada empiricamente. A MGL é a hidrolase predomi- nante nas células HeLa/homogenatos de células.

Tabela 4. Nº Ex Nome do composto I1Cso — da ar 1 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 13,00 ss 2 (3-Ciclopropil-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 4600,44

RC 3 (3-Ciclopropil-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 799,47 cs 4 (2-Fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil )(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- | 432,81 [aa arara (2-Metóxi-6-(trifluorometil )fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- >10.000 [| asas tameneaeenãa * (3-Metóxi-5-(trifluorometil )fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 364,75 | sa tara 7 (2-Metóxi-3-metilfenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 112,72 [read eram O (2-Etil-3-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.840,77

E A (3,4-Dimetoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 440,56 [1 radar (2,6-Dimetoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- >10.000 [o readae mantêm o 1" (3,5-Dimetoxifenil)-(2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- 187,28 arrasa 12 (2-Cloro-3-hidroxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 3.415,07 [res eamaneomenn O 13 (2-Cloro-3-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 16,77 [o rega arara 14 (3-Cloro-2-metóxi-fenil)-(2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H- 2.585,83 [o nes imaneêment SS (2-Cloro-6-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 10.000,00 [aee iranemenã O 16 (3-Cloro-5-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 77,89 [rega dra imm 7 (2-Amino-3-metilfenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.399,91 [o renda iraneamee SS

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro [par 19 (2-Metil-3-morfolinofenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 4.818,37 [ae tamaneoments “SS (5-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 2.094,60 | oenaneameneaneãs — SO 21 (1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il) (2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 10.000,00 | readaegmaeêmenta 22 (5-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- 683,28 | renome arara 23 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1- 846,64 a O 24 (6-(Difluorometóxi)piridin-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 2.556,82 [1 aandaamaneameãs — US (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(6- 2.427,73 [1 emomennaranamento TS 26 5-(2-Metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6- 2.456,97 [1 asma o 27 (4-Metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 AJoxazin-7-)(2-metil-3-fenil- 290,07 [1 aseranmtnatgima e nimeamn 28 Benzo[dl][1,3]dioxol-4-ila(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 4.004,98 [amarre — O SS 29 Benzo[dl][1,3]dioxol-5-ila(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.948,95 [1 res marea (2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- 1.036,33 [nessas tameansanenãs O US 31 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 1.229,99 [| nessa imraaamenãs — O O 32 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(6- 1.085,93 [remete timsimam 33 Benzofuran-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 89,93 aa 34 Benzofuran-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 299,99 aa Benzofuran-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 482,06 Ca 36 Benzofuran-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 749,89 o avança TT

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro 37 Benzol|b]tiofen-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 47,84 [o pda tara 38 Benzol|b]tiofen-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 68,00 [o pa trama 39 Benzol|b]tiofen-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 136,30 [o pda ranma 40 Benzol|b]tiofen-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 140,51 [parar 41 (3-Clorobenzo[b]tiofen-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 64,58 o ——— O 42 (1H-Indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 23,65 qr 43 (1H-Indol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 64,71

ECA 44 (1H-Indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 319,37 qr 45 (1H-Indol-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 1463,86 qr 46 (1H-Indol-6-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 358,67 tr 47 (5-Fluoro-1H-indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 70,15 [o sea ramaremana o 48 (7-Cloro-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 102,59 [rt aaa 49 (4-Cloro-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 461,21 [o reta tara 50 (7-Metil-1H-indol-2-il) (2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.999,86 [o aeee SS 51 (1-Metil-1H-indol-4-il) (2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 15,63 [2 rega cdr 52 (1-Metil-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 138,10 [rea cdr 53 Benzo[dlisoxazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 32,15 [reatar 54 (6-Clorobenzo[d]isoxazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 1.116,09 [| ancas amansamenãs MS

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da ar pagar 56 Benzo[d]oxazol-6-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 292,69 [7 pata camara 57 Benzo[d]oxazol-2-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.683,84 [| amas tagmarementa O SS 58 Benzo[d]oxazol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 4.181,19 [o amarrar o 59 Benzol[dltiazol-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 402,53 [o pda Fepam Benzo[dltiazol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 550,05 [piada camareira 61 Benzol[dltiazol-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 754,92 [2 pda carrera 62 Benzo[dltiazol-2-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.636,82 [o amada tape o 63 Benzo[dlisotiazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 48,96 [o reatar 64 (1H-Indazol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 56,22

ECA 65 (1H-Indazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 101,30

EC (1H-Indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 299,99 rara rs 67 (1H-Indazol-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 1.627,80 o qrtra cu (1H-Indazol-6-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 2.192,81 [1 aeansanaçne SAS USA (7-Cloro-1H-indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 661,76 [rt arara 70 (1-Metil-1H-indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 379,67 [o enganam Ti (1H-Benzo[d]imidazol-5-il )(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.009,02 [restaram SS 72 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2- 2.324,88 | emomat tienen 73 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 2.499,77 doer o

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro 74 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 612,77 [nero mania a o 75 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 1.800,11 [namo amánimanta — 76 Imidazo[1,5-a]piridin-1-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 6.112,23 [7 senda sranement OS SA TT Imidazo[1,5-a]piridin-6-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 5.158,22 [o senda sraneoment OS SS 78 Imidazo[1,5-a]piridin-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.999,86 [senda sranementa OS SS 79 Imidazo[1,5-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.193,99 [1 renda tranementa O SS Imidazo[1,2-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 2.331,85 | senda traneoment O SS 81 Imidazo[1,2-a]piridin-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.316,13 [| rea traneoments O 82 (5-Cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- 4.812,83 | ireraeatma amarem 83 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 1.504,87 | ones amansaments (1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) (2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- 48,35 a 85 [1,2,A4]Triazolo[1,5-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 7.135,10 [1 asa damaneaenãs (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 32,36 ras 87 Isoquinolin-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 39,77 apê 88 Isoquinolin-1-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 47,29

CA (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 56,04 ara (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 226,67 sara 1 (2-Etil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 780,91 aaa

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro

LL ERREI 93 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 125,98 ra 94 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 282,23 arara 95 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 983,56 arara (8-Fluoroquinolin-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 257,69 [rs param 97 (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 4.256,96 | nencansanena “O SS (3-(3-(Difluorometóxi)fenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 972,75 [1 resada romaria (3-(3-Clorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 268,23 | o arin arara mea 100 (3-(3-Fluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 124,71 | areina mamae o 101 (3-(3,5-Difluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 52,36 [gta ra 102 Benzo[dlisoxazol-3-il(2-metil-3-(5-metiltiofen-2-il)-2,4,5,7-tetra- 158,09 [ho neces e aanaamana 103 (2-Metil-3-(5-(trifluorometil)tiofen-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 264,48

E 104 (3-(1H-Indol-2-i1)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 790,86 [o areinaaanar mea 105 (2-Metil-3-(1-metil-1H-indol-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 405,98 [1 o pena emanenannátnams 106 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 7,36 | pesada raneainaa tn 107 (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-metilfuran-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 260,92 [1 reatar ain 108 (S)-(2,7-Dimetil-3-(piridin-3-11)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 1.304,97 |. araneaameanêamans * SS 109 (S)-(3-(5-Fluoropiridin-3-il)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 721,44 [É rede eograreainsare mena 110 (2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 19,94 [ fnanareiman UT

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro 111 (R)-(2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- | 8.239,49 [o eoaarareamena “SS 112 (S)-(2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- amas vs 113 (7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- 235,61 aaa ss 114 (R)-(7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- | 10.000,00 | eocaave ama “SM 115 (S)-(7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- | 44,25 atas 116 (S)-(3-Cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil- 198,79 [É are ramotatsiaaarpnimeamn 107 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 56,66 [É anamaria tis aemaanm 118 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 13,84 | aransaGatranD ae tra tmaamáms 119 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 398,20 | areansaegiamrenantatmamas 120 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 173,70 | arransnimazmenantrataras 121 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 329,53 [1 rare nesanamamansimánaa | 122 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 78,23 | areansasmomamamars ima 123 (S)-Benzo[a][1,3Jdioxol-4-i1(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- 45,13 [o ireanatmndaramaneme 124 (S)-6-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- 19,70 | Pesada emma e casoamemaanaatha 125 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 9,52 | o Sans e mind 126 (3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 129,99 | anima amnar mn 127 (R)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | >10.000 | arame emman amem 128 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 26,29 | arame amman amam

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da

Rs e

[ [epraFSDRASEERREETERRE 130 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 273,59

|, aan anseantaaanamam 131 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 46,17

[atm 132 (3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 18,37

| arein arara 133 (R)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | >10.000

| aeansacmanammanas SS 134 (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- | 4,27

| arranaamatnaaa 135 (S)-(8-Bromoquinoxalin-6-il)(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- 10,60

[o mreazadoads amarem 136 (7-Etil-3-(3-fluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- 31,39

[o areine amarem 137 [(7S)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- | 240,49

| areina tamem 138 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 39,53

| rede epa nc anacom 139 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 9,80

[1 Pede epran na anacom 140 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- NT

[1 Presas ramane name mn 141 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1,72

[1 reader nanTos amamenta 142 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 3,70

| reader nanTos amamenta 143 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 4,21

[1 Pede epranenanTos amamenta 144 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 55,02

[1 redes prane nd nmo a amamadenáms | 145 [2-Cloro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7- 2,13

[1 aresta atas ramareamant 146 [(2-Cloro-5-(2-fluoroetóxi)fenil )(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- 3,73

| aerial atada 147 (S)-(2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenil)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- | 71,75

[É Jaerintatma amante

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro 148 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 67,08 [1 pesa mae nim aamasamen 149 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 11,95 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-etil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3- il)metanona; 150 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 0,67 | rede span amam trancar 151 [(78)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- | NT [1 areins ie nmatamasamna 152 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1,63 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-fluoroetil)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metanona; 153 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 15,42 | rede eras omescumnama aan 154 (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 6.553,91 | rede epraneomscumeama amam 155 (2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2,4,5,7-tetra-hidro- 4,63 | Pra amanenamameaman 156 (3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(trifluorometil)-2,4,5,7-tetra-hidro- 17,00 a a 157 (3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(metil-d3)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 13,78 [1 resdaerane nana tram 158 (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 10.000,00 [1 renda eprane anne tnam 159 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 7,30 | renda span nana tn 160 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 259,60 | pesada corar eomnara amam 161 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 260,02 [1 resaa era orndrraname 162 (4-Bromoquinolin-6-il)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- | 11,27 [o nessas agiram 163 (5-Cloroquinolin-6-il)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- 11,82 [io resmas dana 164 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 38,44 [1 readasprane ne amomenamane mea

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da A ur a [pras rapa TEGmADrTaAITEAE 166 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 11,27 [1 redes pranena ano cmeannamn 167 (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 25,11 [1 pesaaerane amarem 168 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 7,04 [1 rede sean nansareiment 169 (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 3.736,80 [1 rede epranoansareiment 170 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 23,20 | meeada soprano armar 171 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 13,00 [7 aeee soprano amonnaineameenta 172 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 4,89 [| seeada soprar namamentamenaamán 173 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 18,01 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)metanona; 174 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 2,62 | meeada capraneiainnánáms 175 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 6,24 [7 sas ramare nameansamans 176 (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 8,49 [| essa corar namatnmanóamám 177 (3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 15,92 [essa rapmaneoanaa tram 178 (S)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 4,16 [7 reesdasorare one trás 179 (R)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 592,65 [1 renda sdrare minina tn 180 (3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 31,31 | pesa rapmane amarem 181 (S)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 6,37 [1 reesdas orar iamaremen 182 (R)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- >10.000 | resdasrare minar men

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da ço [pasar 184 (S)-(3-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- 136,40 E a 185 (S)-(3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 386,46 [o redes dmare ainare me 186 (S)-(3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 46,02 [1 o reader ainare mea 187 (S)-(3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 41,68 [1 reeadasdpmare ram ommAneama 188 (S)-(3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 104,59 | o redacoprare minar ma 189 (S)-(3-(4-(Difluorometóxi)-3-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- 102,00 | o resemcas capa aDameana dar 190 (S)-(3-(3,5-Difluoro-4-metilfenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- | 133,29 [1 redes rane amarem 191 (S)-(2-Cloro-3-metoxifenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 2,56 [1 areremtizat ma ranma 192 (S)-(3-Cloro-5-metoxifenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 6,78 [1 are remtizatma rapina 193 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 75,46 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-fluoro-2-(1H-pirazol-1- iDNfenil)metanona; 194 (S)-(3-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilfenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- | 14,83 [1 are rimtatama amem 195 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 309,17 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDNfenil)metanona; 196 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 307,47 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDNfenil)metanona; 197 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 60,02 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDNfenil)metanona; 198 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 14,01 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-S-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il)metanona;

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da A a (3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- pa sc a 200 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 295,12 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (S-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3- il)metanona; 201 (S)-(5-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-i1)(2,7-dimetil-3-(3,4,5- 6,26 trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona; 202 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 7,39 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-etil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3- il)metanona; 203 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 67,50 [hPa dapmane nendanmantimna 204 (S)-6-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- 17,73 pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil)-4-metil-2H-benzo[b][1,4]Joxazin- 3(4H)-ona; 205 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 33,32 [ho reatar aminaramee 206 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 4,91

E 207 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 0,22 | pente tasicomen 208 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 34,20 [ho Peaatapmane amina 209 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 11,08 | redatores tamaranám 210 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- | reatores tasas 2 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 72,18 | rent apmane ot taasanám 212 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 5,56 | reatar om amarem 213 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 25,61 | reatar om aamansamens 214 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 23,54 | reatores adatamianam

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da ar pra 216 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 26,21 | pesadamente 217 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 5,07 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4- il)metanona; 218 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 35,15 | 2 Peas tapmane ong aamantâmn 219 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 28,57 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3- il)metanona; 220 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 129,81 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3- il)metanona; 221 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 78,89 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3- il)metanona; 222 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 64,73 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2- il)metanona; 223 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 87,58 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)metanona; 224 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 2,55 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4- il)metanona; 225 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 0,64 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metanona; 226 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 16,15 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- il)metanona; 227 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 9,51 | pente pad santana 228 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 48,10 | Peas tapmane pad sannsdaam

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro [pras apra EDS 230 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 23,00 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)metanona; 231 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 124,19 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)metanona; 232 (S)-(2-(Difluorometil)-7 -metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra- 5,57 | nesaamcn a dmans amar ment 233 (R)-(2-(Difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra- 550,05 [1 nesetamaa e aane amarem 234 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 4,71 | rea damn nantnatnám 235 (R)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 3.661,85 [1 reatar ainta tn 236 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 5,79 [o rena dapmane anta 237 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1,89 [1 rea damn marnantêmán 238 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 2,69

E 239 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 3,74 [1 Peas domane Danataiminêmnn 240 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- | Pest amane Danda 241 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 6,56 | Petar Dencoaneiaminamn 242 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 22,30 [Pestana 243 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 25,03 | é Pest apmane Damataimanóamám 244 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 14,13

AA 245 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 121,51

EA 246 (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 20,00 o desta eraaneêent

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro 247 (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-(trifluorometil)furan-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro- 185,99 | 1 sda amar naimmane mm 248 (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-(trifluorometil piridin-3-11)-2,4,5,7-tetra-hidro- — | 2.228,95 [1 2 Prenda amanenaimane mn 249 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-4-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.525,11 | reatar nana tras 250 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 206,40 | readieammanenenana tram 251 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-3-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.887,99 [1 reader nenana tras — 252 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-5-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 630,52 | reader nana tram 253 (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-7-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 1.605,83 [1 pesadas nanana tram 254 (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- — | NT [1 anansmaanTe Ma anacmnÁa 255 [2-Cloro-3-(2-fluoraniletóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7- NT | o aresta atua camaneamant 256 (S)-[3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- — | NT | arinsntannmemda SnaommnAAE 257 (3-Metoxifenil)-[(7S)-7-metil-2,3-difenil-5,7-di-hidro-4H- 100,69

AA 258 [(7S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- 68,52 | o Pesa edmanentimaatemata 259 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 12,63 | pesa somar nematematam 260 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 7,25 | pesa edranenenatetatam 261 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 29,42 [1 pesa edranenenatematam 262 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 52,83 | pesada edranenemennenen 263 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 28,34 | pesada edrarneemenneneen 264 [4-(Difluorometóxi)fenil]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- | 213,30 [1 o amante amarem

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da ar [pasar ETTA 266 3-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 131,80 | prada sa rarrocmonmimattaenta 267 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 575,84 | pesada sora nmant rien 268 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 24,20 | pesa adore nim 269 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 8,92 | o pesada adore namo má 270 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 9,07 | pesa erre ne amas 271 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 182,10 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metóxi-3-(1-metilpirazol-3- iDNfenillmetanona; 272 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 14,63 | pesa era ne amas 273 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 93,09 | pesa adore neermameatamêne 274 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 13,74 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-5-(1-metilpirazo|-4- iDNfenillmetanona; 275 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 67,30 [7 pesa tran neta tatame 276 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 144,61 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(3-metil-1,2,4-triazol-1- iDNfenillmetanona; 277 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 22,01 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-fluoro-5-(1,2,4-triazol-1- iDNfenillmetanona; 278 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 3,24 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metóxi-5-(1,2,4-triazol-1- iDNfenillmetanona; 279 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 7,34 [1 pesada ne aeee 280 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 7,77 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-6-(1,2,4-triazol-1- iDNfenillmetanona;

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro 281 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 9,01 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-fluoro-2-(1,2,4-triazol-1- iDNfenillmetanona; 282 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 1.865,09 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-1- illfenil|metanona; 283 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 19,14 | pesa sora name 284 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 15,58 | pesada adore names mamae 285 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 18,65 | o pesada adore names mamae 286 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 2,27 | pesa erre neon traem 287 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 60,42 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(triazol-2-i1)-5- (trifluorometil)fenil|metanona; 288 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 59,81

AAA 289 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 19,82 [1 o Pecas ramarenemdar emas 290 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 71,80 | pesado ne aaa 291 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 1.395,08 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-fluoro-3-(1,2,4-triazol-4- iDNfenillmetanona; 292 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 245,19 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-fluoro-5-(1,2,4-triazol-4- iDNfenillmetanona; 293 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 63,04 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metil-5-(1,2,4-triazol-4- iDNfenillmetanona; 294 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 1.661,88 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metil-3-(1,2,4-triazol-4- iDNfenillmetanona; 295 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- NT o desen

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da Rn dee E [RREO 296 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 608,42 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1,2,4-triazol-4-11)-5- (trifluorometil)fenil|metanona; 297 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 923,00 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metóxi-3-(1,2,4-triazol-4- iDNfenillmetanona; 298 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 18,71 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metóxi-5-(1,2,4-triazol-4- iDNfenillmetanona; 299 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- NT [11 Pesada ne aeee 300 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 262,79 | 1, Pesa somar nenarapramana 301 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 248,31

AA 302 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 311,67 [1h Pesa emana nenoromana mamae 303 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 112,80 E o AA 304 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 577,70 Es 305 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 228,82 | 1h Pedome name 306 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 189,02 |. Pesada e drarenenoramana mamar 307 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 180,88 Es a 308 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 114,79 | 11 Pesada dra nendoramana mamar 309 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 219,38 [1 pesada nenarasmamana 310 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 96,27 | pesadas dranenencoromanammamane 311 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 87,12 [5 pesa erre nenariaramana

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da ar [pras FaprrErEASTEITREAE 313 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 37,96 | Pesar nendarimana mamar 314 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 20,60 |. pesado nenoromarmamane 315 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 42,42 | 1 Peas drane nana o anaanaraman 316 (3-Cloro-2-metóxi-4-piridil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- | 17,20 [5 arenas danse 317 (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- | 30,07 [5 arena damnaamna 318 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 177,58 | pesa era nem 319 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 255,27 |. pesar ne nro tmdanamamanes 320 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 79,05 [11 pesa sora nem 321 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 14,84 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metil-1-fenil-1,2,4-triazol-3- il)metanona; 322 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 34,56 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-1,2,4-triazol-3- illmetanona; 323 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 65,64 | 1. Pesar ne Da arenas 324 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 41,66 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(3-fluoro-2-piridil)-1,2,4-triazol-3- illmetanona; 325 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 7,90 [11 pesada ns esa 326 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 522,16 [11 pesadas drarenenaanmantamáen 327 (1,5-Dimetilpirazol-4-i1)-[(78)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil- | 55,30 [11 Senac atamdasadamnaamn 328 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 1.085,93 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-isopropil-1-metil-pirazol-4- il)metanona;

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da aro

329 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 5.075,75

Es

330 [5-(Difluorometil)- 1-metil-pirazol-4-i1]-[[78)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- 101,60

[urnas reto amada tamaneamea 331 (1-Ciclopropilpirazol-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 249,92 [1 arenas aninsamne

332 [1-Ciclopropil-3-(trifluorometil )pirazol-4-il]-[[7S)-2,7-dimetil-3- 143,19 (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

333 (5-Ciclobutil-1-metil-pirazol-4-11)-[(78)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- 25,39

[11 ramos renac amenas amaram |

334 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 2.791,26 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-metil-5-(1-metilciclopropil)pirazol-4- illmetanona;

335 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 32,06 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(1-fluorociclopropil)-1-metil-pirazol-4- illmetanona;

336 (5-(2,2-Difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)((S )-2,7-dimetil- 8,70 3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona;

337 (5-((R*)-2,2-difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-i1)((S)-2,7- 8,07 dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il)metanona;

338 (5-((8*)-2,2-Difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)((S)-2,7- 14,25 dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il)metanona;

339 ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 3,01 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(cis-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona;

340 ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 32,49 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(trans-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona;

341 ((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- 9,53 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-cis-5-(2-metilciclopropil)-1H- pirazol-4-il)metanona;

342 (S*)-(2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- | 254,51

| fee tamrenocamamnttámEs

Nº Ex Nome do composto I1Cso — da Cs la

LER 343 (1,3-Dimetilpirazol-4-i1)-[(78)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- | 308,18 [1h amena damn 344 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 58,13 | 1. Pesadas drare mma simao 345 (1,5-Dimetilpirazol-4-i1)-[(78)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- | 52,75 | é anamaria mana 346 [1-Ciclopropil-5-(trifluorometil )pirazol-4-il]-[[7S)-2,7-dimetil-3- 22,44 (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; 347 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 2.492,87 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-metil-3-(1-metilciclopropil)pirazol-4- illmetanona; 348 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 848,20 pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1-fluorociclopropil)-1-metil-pirazol-4- illmetanona; 349 (R)-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) (7-metil-2,3-difenil- | 1.077,95 [11 are rittizatsmardaan nam 350 (S)-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) (7-metil-2,3-difenil- | 27,64 [1 Lets reranacSramadicapmanemáns 351 (1,2-Dimetilpirrol-3-i1)-[(78)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7- — | 8,90 [1 aranstamia amarem 352 (4,5-Dimetilisoxazol-3-i1)-[(78)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 30,54 [5h areneestamaamaaamneemna 353 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 48,53 [11 pesada nencotmaasamna 354 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 2,23 [11 pesado ntago tatame 355 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 22,82 [11 pesada nene tnaasamne 356 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 18,65 [1 pesa erre nenaotmatnazaamns 357 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 8,88 [11 pesa erre nene tmaasamnes 358 [(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- 37,61

AA

Claims (91)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado por apresentar a fórmula (1),

À Na 2 R: O) em que: R? ser selecionado do grupo que consiste em: (a)

ST ADD DA w 2. ; “os e ce : "Fe o |

BON A ASS Ro | cr ' o >o o o DD) "OS" 1! RN O VÔCO. 22 (b) piridila substituída com O-haloalquila C1-4; (c) pirazol ou 1H-1,2,4-triazol, cada um substituído com um ou dois membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CI, alquila C14, ciclopropila e fenila; (d)

S NON |

AQ

N N Hs (e) b Rº X R x x. 2N Y SS , R? , Rº , ,

x,

DE Rº ; X se PANAN AN ANA, ANA AQ CO os, CO OS Oo Rº ; ; ; ; RN,

CS EN SE O) o O Os F o e o oo ' ? , Me DO, À | e (9) 1 Oo Aretco Er TO ' ? , + , 2. À em que X é selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH e NCH;; Rº é H ou halo; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e CHs; Rº é H ou CF3; e Rº é H ou CH; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (h) fenila; ou fenila independentemente substituída com um ou dois membros selecionados do grupo que consiste em: halo e O- haloalquila C1-1; () $ ; $ ; N ou N ;e

(]) cicloalquila C3-4; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4; com a condição de que, quando R? é c! , então Rº é ciclopropila, e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do por R? ser no o ' o cr ec ' | o. fo) : O F3;C o FC, ; , o >o o ' o HoN /=N

N J

RN

A

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- à ) n” dv ANO 1 O, OM

E >o Cs qo ou do por R? ser | .

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- SFs NL O NãO FP Ds 1 OT do por Ré ser :

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- Do 2 N-N do por Ré ser / :

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-

No

NA do por R? ser OQ :

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- ns a NA õ N—N ou N— do por Rº ser / q

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do por R? ser o. o o. o. 8 S 5 es. N KR N N o ec i ' ' Cc! Y Hu Cc H XY N o AR AR ou Y i

H

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do por R? ser H já H / N N s N M N N o O o. S =N x * N o COS O.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R? ser « o, O, o ÁS S S Cc losNor NocNOseNDENOLNOSA) x ; “ DCF;

LI

NOT

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R? ser AS NADÇ ENA YAN Z SAI NAS AA, Cc H

N ÊÉSR FAN da OD AR O Oo CO Oo OS é SA NA ON a

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-

EN ( N zado por R? ser PF

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R? ser (CS : ES : 2N Ns 2N | (CS Z ” SE À Z RR Z '

F 2N nº N * NG ; Ns Ss kh NÃ RR ou * :

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- 2N N 2 CO, OO, zado por R? ser ou N :

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por Rº ser fenila, 3,5-difluorofenila, 3-clorofenila, 3-fluorofenila ou 3-(difluorometóxi)fenila.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R? ser ciclopropila.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por Rº ser CHsz.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por X ser O.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por X ser S.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por X ser NH ou NCH;.

21. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em: (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(naftalen-1-il)|metanona; (3-Ciclopropil-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]lpiridin-6-il)(2,3-diclorofenil)|metanona; (3-Ciclopropil-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]lpiridin-6-il)(naftalen-1-il)metanona; (2-Fluoro-3-(trifluorometóxi)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (2-Metóxi-6-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (3-Metóxi-5-(trifluorometil)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Metóxi-3-metilfenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Etil-3-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (3,4-Dimetoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2,6-Dimetoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (3,5-Dimetoxifenil)-(2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Cloro-3-hidroxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona;

(2-Cloro-3-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; (3-Cloro-2-metóxi-fenil)-(2-metil-3-fenil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; (2-Cloro-6-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; (3-Cloro-5-metoxifenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Amino-3-metilfenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)fenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Metil-3-morfolinofenil)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (5-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (5-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il) metanona; (6-(Difluorometóxi)piridin-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il )(6-(trifluorometóxi)piridin-2-il) metanona; 5-(2-Metil-3-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H-pirazolo[3,4- c]piridino-6-carbonil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona; (4-Metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)(2-metil-3- fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona;

Benzo[d][1,3]dioxol-4-ila(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; Benzo[d][1,3]dioxol-5-ila(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il) (4H-tieno[3,2-b]pirrol|-2-il)metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il (6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il) metanona; Benzofuran-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzofuran-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzofuran-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzofuran-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzol|b]tiofen-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzol|b]tiofen-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzol|b]tiofen-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzol|b]tiofen-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (3-Clorobenzo[b]tiofen-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1H-Indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona;

(1H-Indol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; (1H-Indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; (1H-Indol-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; (1H-Indol-6-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (5-Fluoro-1H-indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (7-Cloro-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (4-Cloro-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (7-Metil-1H-indol-2-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1-Metil-1H-indol-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1-Metil-1H-indol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzo[d]isoxazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (6-Clorobenzo[d]isoxazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzol[c]lisoxazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzo[d]oxazol-6-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzo[d]oxazol-2-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona;

Benzo[d]oxazol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; Benzol[d]tiazol|-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; Benzo[d]tiazol-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; Benzo[d]tiazol|-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzo[d]tiazol|-2-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; Benzo[d]isotiazol-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1H-Indazol-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1H-Indazol-4-il) (2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1H-Indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1H-Indazol-7-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (1H-Indazol-6-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (7-Cloro-1H-indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (1-Metil-1H-indazol-3-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (1H-Benzo[d]imidazol|-5-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(2-(trifluorometil)- 1 H-benzo[d]imidazo|-4-il)metanona;

(2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-7-il)metanona; Imidazo[1,5-a]piridin-1-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; Imidazo[1,5-a]piridin-6-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; Imidazo[1,5-a]piridin-7-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; Imidazo[1,5-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; Imidazo[1,2-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; Imidazo[1,2-a]piridin-3-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (5-Cloro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)(2-metil-3-fenil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)metanona; (1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; [1,24] Triazolo[1,5-a]piridin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(quinolin-4-il) metanona; Isoquinolin-4-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona;

Isoquinolin-1-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)netanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il )(quinolin-5-il) metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il )(quinolin-6-il) metanona; (2-Etil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il) (quinolin-6-il)netanona; Isoquinolin-5-il(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il )(quinolin-8-il) metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il )(quinolin-2-il) metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(quinolin-3-il) metanona; (8-Fluoroquinolin-4-i1)(2-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (2-Metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin- 6-il)(quinoxalin-5-il) metanona; (3-(3-(Difluorometóxi)fenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)mnetanona; (3-(3-Clorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona; (3-(3-Fluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona; (3-(3,5-Difluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; Benzo[d]isoxazol-3-il(2-metil-3-(5-metiltiofen-2-i1)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona;

(2-Metil-3-(5-(trifluorometil)tiofen-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)|metanona; (3-(1H-Indol-2-i1)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]Jpiridin-6-il)(quinolin-6-il) metanona; e (2-Metil-3-(1-metil-1H-indol-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)mnetanona; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

22. Composição farmacêutica, caracterizada por compre- ender: (A) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (|): o

SEGA Rê O) sendo que: R? é selecionado do grupo que consiste em: (a) O SD o Ô. “%O O Á. : no , ' o ci ce ' "nO o F. PA o ÊÔ. 2 o 2Ô ' No ' O >o o o | o O , Da ; no (b) piridila substituída com O-haloalquila C1-4; (c) pirazol ou 1H-1,2,4-triazol, cada um substituído com um ou dois membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CI, alquila C14, ciclopropila e fenila;

(d) S, NA |

OL

N N ns (e) b Rº X R x, x, =N v SS , Rº , R , , x e Rº ; x ANN HAI 2-Rº DAN CANÉÊIN Z NS N RE > NR = R , , , , , = N , —N SIN ; Vou ; O) a N > , ”P ; A ir NZ Nº ; e (9)

H “co O Os CO OS [o o O FF, Y ou o em que X é selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH e NCH;; Rº é H ou halo; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e CHs; Rº é H ou CF3; e Rº é H ou CHs; Rº é selecionado do grupo que consiste em:

(h) fenila; ou fenila independentemente substituída com um ou dois membros selecionados do grupo que consiste em: halo e O- haloalquila C1-1; () 3 ; s ; N ou Voje (]) cicloalquila C3-4; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4; com a condição de que quando R? é c! , então Rº é ciclopropila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (1); (B) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

23. Composição farmacêutica, caracterizada por compre- ender uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um com- posto como definido na reivindicação 21 e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

24. Método para tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou uma condi- ção mediado pela atividade do receptor de MGL, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (l): o

IO Rê O) sendo que:

R? é selecionado do grupo que consiste em: (a)

E SST ABBA no 2» . “o ci er ' "Fe o 1 F. o CF3 C). 2º Ox O e DO” Õ e y | o ÍL Ly. Ú Jy “o ; Oo 2 QN O POLO.

A (b) piridila substituída com O-haloalquila C1-4; (c) pirazol ou 1H-1,2,4-triazol, cada um substituído com um ou dois membros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CI, alquila C14, ciclopropila e fenila; (d) S, NS |

TALO N No (e) RO XxX OO x AN CR x N y o E O EX Om R LA se , , R ,R , ,R , x ANN PNR, ÔNAI, DR * 0 NN — N N Pa Ns Rê N WE à WS TN a N PAS AN — XD-RE NS SW N N SIN ; Vou ; O) a N N. eflec a oeNeerico Z , P ; ”P é NP nNê ; e

(9) NesfesuocoNcos oo , ? ' Pá , PD. d em que X é selecionado do grupo que consiste em: O, S, NH e NCH;; Rº é H ou halo; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e CHs; Rº é H ou CF3; e Rº é H ou CHz; Rº é selecionado do grupo que consiste em: (h) fenila; ou fenila independentemente substituída com um ou dois membros selecionados do grupo que consiste em: halo e O- haloalquila C1-1; () Ss ; Ss ,; N Ou N se (]) cicloalquila C3-4; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4;

É com a condição de que quando R? éc! , então Rº é ciclopropila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (1).

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracteriza- do por a doença, distúrbio ou condição mediado pelo receptor da MGL ser selecionado do grupo que consiste em: dor, condições psiquiátri- cas, condições neurológicas, cânceres e condições oculares.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do por a doença, distúrbio ou condição mediado pelo receptor da MGL ser selecionado do grupo que consiste em distúrbio depressivo grave, depressão resistente ao tratamento, depressão por ansiedade e dis- túrbio bipolar.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracteriza- do por a doença, distúrbio ou condição mediado pelo receptor da MGL ser dor inflamatória.

28. Composto, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (1): Ro

NO Ro [D) em que: R' é alquila C1-4; R?º é selecionado do grupo que consiste em: Re (a) <&, (b) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que consiste em: Rº Rº “O Cf é VA WE DA Ri, Ri ; Ri ou um ; (c) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que consiste em: / (Rd12 N SJ AA Rh ; : s )

“a No Dog

N R

Õ ou R ; eteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do d) het: la 5,6-fundid 6,5-fundid | da d grupo que consiste em: 1 / Ri N CID FO ” NO TO o —NO Rº RR 1 o | | NES, Rm OO Co CO O O

N N N SN N DD N W N SS R" , H , RR" , Rº , Rº ,R" , TS o JAS N N S RR , R” , RÁ , o o > , o Ê , Ri Ro Rº (Ra = = NOS N CO Ri == Dx

N ATIOS RN DI CCT. FI ES" Mo

N CO. Cm. FI EO > Rm 7 já =

N NÓ SR NON NE AN AN ZN NR N Rº , RR" , , / , / , no NEON XY % “ Z Ss. Dx Dx NÉ ] Nº = IO nº N nº N NS NH, QNHISSO, NEOSNZ, NANA, NAN Ns i NAN NNE RA RE RA my "N Rm -N CN É RIR > RN Y , R” , N , NE D ,

R Rº Rm AN ANS PÁ Q Ss Fo Rn N Sigo R CX NAN FD NÓ N= 2N NO Ú , N NÉ, , N , ,

PE NAN | < | nó TN N-, N 2 N 2 N Ly 2) ( x S Rm , Rº ; Rm ou N NOCTRT; (e) heteroarila 6,6-fundida selecionada do grupo que con- siste em:

CO

AN N É W. + NÓ NÓ , RP R, Ri, o , X , * ,

N N Pe SN RN WON WN Oo, ON NAO, ANNAN ;

NE RAE NO Se A TE No OO DE Ao rá (Rd1.2 > N | > UA N ; Rio, N ou N se (f) heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

N R = ! = N / v NX Ro v / + TS n-2 Co Oo ; Nu ; na, o ; (o A (O Ss e Prá o SS ) RW Í Prá RW o SS L n Ro O oO o o) A

N

DP N o QE mº R” , Nego o , o , d “, o , O. S o

ANA NH ou R" ; Rºº é selecionado do grupo que consiste em: (g) fenila; ou fenila substituída com um, dois ou três mem- bros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C1-4, haloalquila C14, O-alquila C1a e O- haloalquila C1-6; (h) Heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que

SN consiste em: — , FO eFr ; (i) Heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que As > f Cria E, consiste em: =N 2 e 2N ) 2: (]) Heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: F Ss. Y > [ 2 N N N Ot o N bs NE H, O , , e =N S&, o

N ;e (k) Heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

CD Lo o es o o LE Ó F , , e ;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-4, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$;

R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -alquila C14, haloalquila C14, -O-alquila C14 e -O-haloalquila C1-4;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4,

) nd O-haloalquila C1.4, CH2O0CH3, CH2OH, “Me TT;

R" é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4 e cicloalquila C3-6;

Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, cicloalquila Ca. e cicloalquila Ca. substituída com um ou dois membros independentemente seleciona- dos dentre: F e CH3;

Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-1 e haloalquila C1-4;

RK é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, OH, - alquila C1-4, -haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4;

R" é H ou alquila C14;

R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e O- alquila C1-4;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e haloalquila C1-4;

Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e O-alquila C1-4;

YéCHouN;e

R*º é selecionado do grupo que consiste em: CH3, CF2H, CF3, cicloalquila C3.6 e fenila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R' ser CHsz.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R' ser CH2CHs.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser F. F. F. F. 18F. F. F. 18F. VEL LL LL LN bL

O OD AO ! | ' | F F

É F. F. F. 1F. LT . LL L o fo o F CI Cc! O O. ! ! x ' cr o cr Cc Cc | o So SÉ O. O F. Ox o. o DD. nes Os Do DO LI e

O Ne o

32. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- f Rº R X “ HN-N RE NNO No R zado por R?* ser R'; onde Rº é “TT, ; , ,

HNLRE ON R NA À NAN gs

AR VU AR Si “o ns NãO No O ; 2Pr or , Pt our ;eRéH F,CHs, CF3 ou OCH;.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- N HN-NO NINO ON HN N F = — PO , ' /

POVRRIT zado por Rº ser “TF, ; ; ; ; 2 tro, FzC,

N YA YN AA NN NON ND No CD VT, Pr, Pp, ou Pt.

34. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser mo ASA =N NH He Ns Ns A Nin | F | | | | o

OPDO

F F

35. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser

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N TN NA TN TN SS o AS NO NO NO NO No ON No NO

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N N N N N N N N O O OO “ES ' F | | CF, ' ' i

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O SA O OSLO ' | E ' CF; N-N N-N NN 1 Bs CS QQ v Ox B , ou . (o) |

36. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri-

E

N cl Nº

TD O Ô zado por Rººser = x ou :

37. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser SN SN N SN SN 2FN *N FAN

O AO TO NO O O [x Y 9 Ox Í O fo Cl F F SN Ss à Ox O AO DD, AN, LR, bx AN, AN, ANA | o | Í I ' A Ox Do) OH

N= O SS? SS ; h ([S N QN > 2 : N7 <s

38. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- cl zado por R?º ser AN

39. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser N A “x = N "ON ON ' ' ' FAN No NS SS) Ss | | >

F

40. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser Pa IF Ú v ' NY Pa RÃ as nº -s ; nO , F3C an FE, nº So ! I EF$ 1 — | na * FF n 5 PNR A F A no À FHC SNS nO no. nº E no , À ': ! À ' | | | RS |

F F RYO DE Pr NÃ Ss É N=Me o “Cro ! "Noca * No

N N

41. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri-

FR x CF; NOW SW SW on WO ! | À | | zado por R?º* ser .

42. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri-

o N zado por R?º* ser ou |

43. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- N à Fa3C NI N Õ zado por R?º ser o | ou .

44. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser

F F Y A A ZA E o eo :

F F

F

F

F nN Nó NÊ AS O DO ET

N N ta £o sô O SO,

45. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser

F F o a CA Fo N , R, "ON ão , , HO NON NO) NON NON NON

F F CA Dx Da Meco E A RN QN ÇÕO F 1% SS , NºS 7 NR , NON 1oON NON

ÃO CÊ TO O NOAZ o NOSZ, NI, NIRO,

H Í H Í

N E KI AO ao TO No, NAN NASA N ou ON ] / H | '

46. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser F F Br E == = = == ES ND, ANA, NI NAZI ANA, N Sw S Sw q q NNSZ o, NINA, NEN NEN NINSZ, NINAR o O. E AS EO mo N-N Fo Ne N Do NaN ou Ned Fo o !

47. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser CO EO. DO Ea HED O (O

NESZ NAS Z CI ONANZO NANAÇO NOSZ NANDA NA ES O 4 ta Lo Lia or NEeNZ NA NZD NANA NARA NANA NZ Tr * OO Ds à RS LÊ Pro

NESZ NANA NOSSA NANZ NANA FE NZ

F Ds NS N Fou N DZ ,

48. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri-

N = CO O ..

RX zado por Rºº ser Y NE NA ou :

49. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser * y às ES nO E. NS NA NS no TZ ESA 2 RNA Eee

50. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser * CA IT G Ss A à) NHSNÃ A NESNOO o NONO NONO NONO o CA PA CA A F No D A 7 — Il NE) N IV NI ND | NES AN NONO NESNÕO NONO NHSNÕO , a = = NT TO) O) NH NH Nos No ; o

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NANA

51. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser

AN N-NOS anos Ns Ns Fm Cc AF AN N-, - Nº

ANS NINO NS

AN EA FA AN Po NS O. ENS

52. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser XT ES Es RS Es Ds dA AI, AI ADI ALI ALA,

PS LÓ NAO ou E .

53. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- E E E Fr ENA EINS E ON =

N

2. CI. NZ ou INZ, zado por Rº ser CF3

54. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser

Q N

NA FAN JAN Ás ÊÔs O Õ Êo ae) N La. N Lê Pp L 2 ; $, L7 ' D se

R NT AA oo ele

55. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- == a 2: NeN PZ zado por Rº ser N :

56. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser CA CX LÕÔTÔXIO, XX, o NÃ AN NÃ ' AA o | Br N Nx F 2N CO, OOS OL NEM nÔ NO nÔ nº Ss e AO RO. 8 RI A

F

57. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º* ser FÊ O OO CÔ (SO SE SN RAÇÃO RANA o NÕSAOo AA NA Na SS ANN FS Ns

58. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser

F nº nº ny NA NÓ DN A kh À 2 SS i SS ou SS

59. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser F F o 2N Na ( Ns í Ns Px Ns 2N SS | Pá , A” , Pá ; | Z SS

F Ns 2N. 2N. 2N 2a CF; Br Cc FT Não 2N HO —N. 2N DN Nº compecmescmoecmosemoss

OH Ó

É

60. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- 2N N N 2 SS CA, MU, DO. zado por R?º ser , N ou N :

61. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser

DESRIEODSA N. , N. N. N. N. N. N. F.C N. = Cs Cê o o 2)

F

N

EO ES

O OO

62. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser *N PFN Pa W Í PN É N Í PN PFN | Ao R ) o Prá Ao DZ” > o ; ; o” o” o Po (a É SÊ É Po SO SONO e 0 7 o ] o , oul Oo

63. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser O NH Õ SO 2 & Õ >

O & O, - OO

64. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R?º ser o o o o o Oo

DE AP DS , A ou PDA o o 9

65. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R*º ser fenila; ou fenila substituída com um membro selecio- nado do grupo que consiste em: F, Cl, OCH3, OCH2CH3, OCH(CHs3)>, OCHF>2, CF3, CF2C0H3, OCF2H e OCF3.

66. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R%º ser fenila substituída com dois ou três membros indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em: F, Cl, CH3, CF2H, OCF2H e OCH;z.

67. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R%* ser 3,5-difluorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-5- fluorofenila, 3-fluoro-5-metoxifenila, 3-cloro-4-metoxifenila, 3-fluoro-4- metoxifenila ou 3,4,5-trifluorofenila.

68. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R%*º ser F CF; F Í i | OF ASS sz

É

69. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R*º ser

À = CÊ, =/ ' '

ASA SE x o FS =P SAO

DES Cd 7 L , Ko ou

70. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R*º ser CHs.

71. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R*º ser CF3.

72. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R*º ser CF2H.

73. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado por R**º ser fenila.

74. Composto, de acordo com a reivindicação 28, e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IIA): Ro AA ns V (IA) (Rm em que: R' é CHz; R?º é selecionado do grupo que consiste em: CO. 2N PH OA.

OS, CO e NORA;

R*º é CH;3 ou fenila; e cada Rº é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H, CleF; e mé1,20u3.

75. Composto, de acordo com a reivindicação 28, e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (1IB):

RO — Ra R (IB) em que: R' é CH3 ou CH2CH3 Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-1, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, -alquila C14, haloalquila C14, -O-alquila C14 e -O-haloalquila C1-4; R?? é fenila substituída com um, dois ou três membros in- dependentemente selecionados dentre halo ou alquila C1-4; e R*º é CHz.

76. Composto, de acordo com a reivindicação 75, caracteri- zado por R' ser CHsz; Rº ser selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1- 4, O-haloalquila C1-4, (CFO)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros contendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroari- la de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$;

Rí ser selecionado do grupo que consiste em: H, halo, - alquila C1-4, haloalquila C1-4, -O-alquila C1-4 e -O-haloalquila C1-4; R%? ser 3-clorofenila, 3,5-difluorofenila, 3-fluoro-5-metilfenila ou 3,4,5-trifluorofenila; e R*º ser CHs.

77. Composto, de acordo com a reivindicação 28, e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (I1C):

DA Na 2a

II 3a R (Io) em que: R' é CHs; R?º é selecionado do grupo que consiste em: 7 / Ri N T+ DO NX ON nZ Á NE Rº Rg o 9 Nº j Ri Rm N R =. SN OD SO E TO. CO

N N NON NON N R" , H , R , R” , Rº , A N A * / N JA | / 7 7 7 TT à AN Nx Nx NON NAN ÃO CO RR" ,R" , R* , R" ,R" , o , Ri 2N >*N Rº o fo NAN NANÇÃAR NE Rº (Rd1-2 E m A CO UI CIT:

Rm = 1 TÉO à NT S FNSZ NONôóREo NON NEN TAN Z ; Ri , Ri , Rº ; ; h à TÉÊ ; N nº *N / 2 , NH, , NHIRO, NOS, á -N N-, % à NNOS pm R (NS . PN " OB SO “Ev qdo Nº Ê , NAN Ze. , RR" , , Dx -N -N ii Z NS FA R—Z NS IS m DO NA AN IS 8 dA ? ; Ne ; W Rm 4 (Rº)1-2 "No NAN OT NS LJ (UJ NT EX JÔ NON NON N nº , , RR” , Rº , Rº ou

NÓ 7 Ae ” R' é selecionado do grupo que consiste em: H, F, CHa, CF3, CF2H, OCH; e ciclopropila; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, Br, F, CH; e CF3; R" é H ou CHs; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e OCH; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, CH3, CF3, CF2H e CH2CH2F; Yé CHouN; e R*º é fenila substituída com um, dois ou trêê membros,

sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consis- te em: CI, F, CH3 e OCHsz.

78. Composto, de acordo com a reivindicação 77, caracteri- zado por R' ser CHsz; R?* ser

F F É E A AA a e A : y

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O O » 2 1 Seo se R%ºº ser 3-clorofenila, 3,5-difluorofenila, 3,5-diclorofenila, 3- fluoro-5-metilfenila, 3-cloro-5-metoxifenila ou 3,4,5-trifluorofenila.

79. Composto, de acordo com a reivindicação 28, e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (1I1D): = o Ra—N — 3a R (11D) em que:

R?º é selecionado do grupo que consiste em: e Z Z RR wo Ss ;

N

N PR SN MW SN NO N NES pr NS nº Ns No ( 2 Ne N * YN Ra > N É > U N ; Rio, N ou N ZD ; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, F e OCHs; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, Cl, F e CF3; RK é selecionado do grupo que consiste em: H, Br, CH;s, CF3, OH e OCH2CH2F; R" é H ou CH3; e Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, CH; e OCH; Rºº é selecionado do grupo que consiste em: (a) fenila; ou fenila substituída com um, dois ou três mem- bros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: Cl, F, alquila C1-4, CF3, O-alquila C1-4, OCF3 e OCF2H; e (b) O. CF O = Ss A. Or T ( À f).- “Cria NH o, o — AN, & = F. EF (4 Í o fr ; ; o, LL ; oO, DX do X o o Tr

/=N S. (ON : No , Ou ; onde R' é H, F, CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H; e R*º é CH3 ou CF>2H.

80. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracteri- zado por R?º ser N Ns N N N N DO COLO XNO VOA RO, OA TOO LSÔ TO TO, XD", Br N Ns F 2N

SONDONNOSA N ON N ' N 2 2 N Nº NÓ N N NE SR

F AI: SIT A LO, NóSÉA NA ANN Na Ns F F Oo AN Ns Nx Nã o Nx 2N , í , , 2N SÔ 2N AN AN 2N CFs Br cl ( Ns AN HO N N 2N 2Nº

OH f

F nº nº NS nº DN Ne DS ; DO. À Z RSS LAR ou Ss : Rºº ser 5-metilfuran-2-ila, 5-(trifluorometil)furan-2-ila, piridin- 3-ila, 5 fluoropiridin-3-ila, 5-(trifluorometil)piridin-3-ila, fenila, 3-cloro- fenila, 3,5-difluorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-5-fluorofenila, 3-flu- oro-4-metoxifenila, 4-(difluorometóxi)-3-fluorofenila, 3-fluoro-S-(triflu- orometil)fenila, 3-cloro-4-metoxifenila, 3-fluoro-5-metoxifenila, 3-cloro- 4-metilfenila, 3,5-difluoro-4-metilfenila ou 3,4,5-trifluorofenila; e R*º ser CHsz.

81. Composto, de acordo com a reivindicação 28, e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IIE): = o

NE 3a R (IE) em que: o anel CG) é selecionado do grupo que consiste em: R X / N. Rº “O e o 6 R vo SS SS - = DX / “x o Ss A = V NS NZ ms NON NR" as Pad N R A, 1 o, Ro, ; 2 re ; onde Yé CHouN;

RiéHourF; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, CH20CH3, CH2O0H,

NA TT. E, R" é selecionado do grupo que consiste em: alquila Ci, CF3 e ciclopropila; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-4, CF2H, CF3, OCH, ciclopropila, ciclobutila e ciclopropila substituí- das com um ou dois membros independentemente selecionados den- tre: F e CH3; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, CI, F e CHs; R" é H, CH3 ou CH2CHs; R*º é selecionado do grupo que consiste em: fenila, 3,3- clorofenila, 5-difluorofenila, 3-fluoro-5-metilfenila, 3,4,5-trifluorofenila; e R*º é selecionado do grupo que consiste em: CH;s, cicloal- quila Ca.« e fenila.

82. Composto, de acordo com a reivindicação 28, e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IIF): 2 Oo Rº (IP) em que: o anel é selecionado do grupo que consiste em:

N R na (o o ; te 2 O f 4 CO Ao DS DS Pá RW o DR n ; o, o, o. A ; A ' À a TB 3 Nogn. 0, Né, de, Ro o,

E ff NX NH ouR” ; onde R" é CHz; R' é H ou CF2H; R" é H ou CHs; R%? é 3-clorofenila ou 3,4,5-trifluorofenila.

83. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em: (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)|metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-metilfuran-2-il)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(piridin-3-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (S)-(3-(5-Fluoropiridin-3-i1)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)netanona; (2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

c]lpiridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona; (R)-(2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]lpiridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-fenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]lpiridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona; (7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]Jpiridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona; (R)-(7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]lpiridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona; (S)-(7-Metil-2,3-difenil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)netanona; (S)-(3-Cloro-5-(trifluorometóxi)fenil)(3-(3-clorofenil)-2,7- dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il) metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-etil-1-(2-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(4-(hidroximetil)piridin-2-il) netanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-(metoximetil)piridin-3-il) metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (6-isopropoxipiridin-3-il) metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(5-isopropoxipiridin-3-il) metanona; (S)-Benzo[d][1,3]dioxol-4-il(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (S)-6-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil )|benzo[d]oxazol-2(3 H)-ona;

(S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)|metanona; (3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona; (R)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(furo[3,2-b]piridin-2-il)metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il) metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,5-naftiridin-2-il)metanona; (3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (R)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (S)-(3-(3-Clorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (S)-(8-Bromoquinoxalin-6-il)(3-(3-clorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (7-Etil-3-(3-fluorofenil)-2-metil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; [(78)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-ila]-[2-(2-fluoroetóxi)fenila)|metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4-(2-fluoroetóxi)fenil)metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-(2-fluoroetóxi)fenil)metanona;

(S)-[3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(2-fluoraniletóxifenil|]metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil)|metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)fenil)|metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-fluoro-5-(2-fluoroetóxi)fenil)|metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(4-fluoro-3-(2-fluoroetóxi)fenil)|metanona; [2-Cloro-3-(2-fluoroetóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; [2-cloro-5-(2-fluoroetóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona-4-isopropil- 6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (S)-(2-(2H-1,2,3-Triazol-2-il)fenil)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7- dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il) metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-etil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-fluoroetil)-1H-indol-4-il) metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-(fluoro8F)etil)-1 H-indol-5-ila); (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-(2-fluoroetil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona;

(R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(furo[3,2-b]piridin-6-il)metanona; (2-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-7-metil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il) metanona; (3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(trifluorometil)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il) metanona; (3-(3,5-Difluorofenil)-7-metil-2-(metil-d3)-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinolin-6-il)metanona; (R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)mnetanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)mnetanona; (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(isoquinolin-3-il) metanona; (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(isoquinolin-7-il)metanona; (4-Bromoquinolin-6-il)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (5-Cloroquinolin-6-il)(3-(3,5-difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(8-(trifluorometil)|quinolin-6-il) metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-(trifluorometil)|quinolin-6-il) metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-(2-fluoroetóxi)quinolin-6-il)metanona; (3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona;

(R)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (quinoxalin-6-il)mnetanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,5-naftiridin-2-il)metanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(7-fluoroquinoxalin-6-il)metanona; (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-metilbenzo[d]oxazol-6-il)metanona; (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)metanona; (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)mnetanona; (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (S)-(3-(3,5-Diclorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-metilquinoxalin-6-il)|metanona; (3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; (S)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinolin-6-il)metanona; (R)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinolin-6-il)metanona; (3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (S)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)netanona; (R)-(3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)netanona; (S)-(3-(3-Cloro-4-metilfenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro-

6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)netanona; (S)-(3-(3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinoxalin-6-il) metanona; (S)-(3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il)mnetanona; (S)-(3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il)mnetanona; (S)-(3-(3-Fluoro-5-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(7-fluoroquinoxalin-6-il)|metanona; (S)-(3-(3-Cloro-4-metoxifenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra-hidro- 6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)netanona; (S)-(3-(4-(Difluorometóxi)-3-fluorofenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinoxalin-6-il) metanona; (S)-(3-(3,5-Difluoro-4-metilfenil)-2,7-dimetil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il)mnetanona; (S)-(2-Cloro-3-metoxifenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (S)-(3-Cloro-5-metoxifenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-fluoro-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)metanona; (S)-(3-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)fenil)(2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)|metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenil)]metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2- iDfenil)]metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il 'fenil) metanona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- il)]metanona;

(S)-(1-(terc-Butil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-i1)(2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]lpiridin-6-il)metanona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(5-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)metanona;

(S)-(5-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)(2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-etil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (5-metoxipiridin-3-il)|metanona;

(S)-6-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro- 2H-pirazolo[3,4-c]piridino-6-carbonil)-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-indol-7-il) metanona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-indol-7-il)mnetanona;

(S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-indol-4-il)metanona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-indazol-7-il)metanona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-indazol-7-il) metanona;

(S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(7-metil-1H-indazol-5-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-indazol-5-il) metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(imidazo[1,5-a]piridin-8-il) metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(imidazo[1,2-a]piridin-3-il) metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(furo[3,2-c]piridin-4-il)|metanona; (S)-Benzo[d]isoxazol-3-il(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il) netanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il) netanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il) metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)netanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il) metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)metanona; (S)-(2-(Difluorometil)-7-metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)metanona; (R)-(2-(Difluorometil)-7 -metil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(quinolin-6-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; (R)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; (S)-(2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-8-il)netanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(isoquinolin-1-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(8-fluoroquinolin-4-il) metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il) (2-metilquinolin-4-il) netanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(2-metoxiquinolin-4-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)netanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il (quinoxalin-6-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(2-metilquinoxalin-6-il)|metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,5-naftiridin-2-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1,5-naftiridin-3-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1 ,6-naftiridin-8-il)metanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-(trifluorometil)furan-2-il)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il)mnetanona; (S)-(2,7-Dimetil-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinoxalin-6-il)mnetanona; (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-4-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-2-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-3-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-5-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; e (2,7-Dimetil-3-(1-metil-1H-indol-7-i1)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(quinolin-6-il)netanona; (S)-(3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(2-fluoraniletóxi)-2-fluoro-fenil]|metanona; [2-Cloro-3-(2-fluoraniletóxi)fenil]-[(7S)-3-(3,5-difluorofenil)- 2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; (S)-[3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(2-fluoraniletóxi)-5-fluoro-fenil]metanona; (3-Metoxifenil)-[(7S)-7-metil-2,3-difenil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il|metanona; [(7S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metoxifenil)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metoxifenil)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metoxifenil)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metoxifenil)|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(trifluorometóxi)fenil]|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-(trifluorometóxi)fenil]|metanona; [4-(Difluorometóxi)fenil]-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-fluoro-4-metóxi-fenil)metanona; 3-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridina-6-carbonil]-N-metil-benzamida; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-imidazol-1-ilfenil)netanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-(1 H-pirazol-4-il Yfenil|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-(1 H-pirazol-5-il )fenil]Jmetanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1 H-pirazol-3-il Yfenil|]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metóxi-3-(1-metilpirazol-3- iDfenillmetanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1 H-pirazol-4-il Yfenil|]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1-metilpirazol-4-il )fenil|]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-5-(1-metilpirazol-4-i 'fenil|]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(4-fluoropirazo|-1-il)fenil]|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(3-metil-1,2,4-triazol-1-il'fenil|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-fluoro-5-(1,2,4-triazol-1-il'fenil|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metóxi-5-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-(1,2,4-triazol-1-il)fenil]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-6-(1,2,4-triazol-1-il'fenil|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-fluoro-2-(1,2,4-triazol-1-il'fenil|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-[3-(trifluorometil)-1,2,4-triazol-1- illfenil]|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(triazol-2-il)fenil]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-fluoro-5S-(triazol-2-il'fenil]Jmetanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-5S-(triazol-2-il'fenil]Jmetanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metil-5-(triazol-2-i )fenil]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(triazol-2-il)-5-(trifluorometil)fenil]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-fluoro-6-(triazol-2-il'fenil]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-metóxi-2-(triazol-2-i 'fenil]|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1,2,4-triazol-4-il)fenil]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-fluoro-3-(1,2,4-triazol-4-il fenil|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-fluoro-5-(1,2,4-triazol-4-il fenil|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metil-5-(1,2,4-triazol-4-i 'fenil|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metil-3-(1,2,4-triazol-4-i 'fenil|]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1,2,4-triazol-4-i1)-4- (trifluorometil)fenil]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1,2,4-triazol-4-i1)-5- (trifluorometil)fenil]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[4-metóxi-3-(1,2,4-triazol-4-i )'fenil]|]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metóxi-5-(1,2,4-triazol-4-il)fenil]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[2-(1,2,4-triazol-4-il)fenil]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metóxi-3-piridil)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metóxi-2-piridil)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metóxi-3-metil-2-piridil)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metóxi-2-piridil)|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(metoximetil)-3-piridil]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-isopropóxi-3-piridil)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metóxi-2-metil-3-piridil)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metóxi-3-metil-2-piridil)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metóxi-2-metil-3-piridil)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metóxi-2-piridil)|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metóxi-6-metil-3-piridil)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metóxi-4-piridil)|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-4-piridil)netanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metóxi-4-metil-3-piridil)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoro-2-metóxi-4-piridil)netanona; (3-Cloro-2-metóxi-4-piridil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-pirazol-1-il-3-piridil)|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[6-metil-3-(triazol-2-il)-2-piridil]Jmetanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-pirazol-1-il-2-piridil)|netanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metil-1-fenil-1,2,4-triazol-3-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(4-fluorofenil)-5-metil-1,2,4-triazol-3- illmetanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(3-fluoro-2-piridil)-1,2,4-triazol-3- illmetanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(2-piridil)-2-tienil]]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5S-metoxipirazin-2-il)metanona;

(1,5-Dimetilpirazol-4-il)-[(7S)-3-(3-fluoro-5-metil-fenil)-2,7- dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-isopropil-1-metil-pirazol-4-il)netanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(trifluorometil )pirazol-4-il]|metanona;

[5-(Difluorometil)-1-metil-pirazol-4-i1]-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona;

(1-Ciclopropilpirazol-4-i1)-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona;

[1-Ciclopropil-3-(trifluorometil )pirazol-4-il]-[(7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

(5-Ciclobutil-1-metil-pirazol-4-il)-[([7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-metil-5-(1-metilciclopropil )pirazol-4- illmetanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(1-fluorociclopropil)-1-metil-pirazol-4- illmetanona;

(5-(2,2-Difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)((S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- il)metanona;

(5-((R*)-2,2-difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)((S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il)metanona;

(5-((S*)-2,2-Difluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)((S)- 2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-

c]lpiridin-6-il)metanona;

((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(cis-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H-pirazol- 4-il)metanona;

((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(trans-5-(2-fluorociclopropil)-1-metil-1H- pirazol-4-il) metanona;

((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(1-metil-cis-5-(2-metilciclopropil)-1H-pirazol-4- il)]metanona;

(S*)-(2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona;

(1,3-Dimetilpirazol-4-il)-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,3,5-trimetilpirazol-4-il) metanona;

(1,5-Dimetilpirazol-4-il)-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona;

[1-Ciclopropil-5-(trifluorometil )pirazol-4-i1]-[(7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-metil-3-(1-metilciclopropil )pirazol-4- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-(1-fluorociclopropil)-1-metil-pirazol-4- illmetanona;

(R)-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) (7-metil-2,3-difenil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il) metanona;

(S)-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il) (7-metil-2,3-difenil- 2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il) metanona; (1,2-Dimetilpirrol-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; (4,5-Dimetilisoxazol-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-indol-6-il)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-fluoro-1H-indol-4-il)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-indol-3-il) metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1-metil-indol-3-il)|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-1H-indol-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-1H-indol-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-fluoro-1H-indol-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metil-1H-indol-3-il)|netanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-indazol-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-1H-indazol-3-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-1H-indazol-3-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilindazol-3-il)netanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metilbenzimidazo|-4-il) metanona;

1H-Benzotriazol-4-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il] metanona;

[(78)-3-(3,5-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[1-(2-fluoraniletil )pirrolo[2,3-b]piridin-4- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-4-il)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) netanona; (3-Bromopirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il) metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il) metanona; (2-Ciclopropil-7-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(7-metilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(4-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-imidazo[1,2-a]piridin-8-il-nmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)metanona;

[(78S)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-il)metanona;

[(7S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(2-metilimidazo[1,2-a] piridin-3-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)metanona;

(2,8-Dimetilimidazo[1,2-a] piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]]meta- nona;

(2,7-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona;

(2,6-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona;

[(78S)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2,8-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-fluoro-2,7-dimetil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)]metanona;

(6,8-Difluoro-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metóxi-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)metanona;

[2-(Difluorometil )'midazo[1,2-a]piridin-3-il]-[(7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-[2-(trifluorometil )/|midazo[1,2-a]piridin-3- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[5-metil-2-(trifluorometil)|midazo[1,2-a]piridin- 3-il|metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-pirrolo[1,2-a] pirazin-1-il-netanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-pirrolo[1,2-a]pirazin-8-il-metanona; (2,4-Dimetilpirrolo[1,2-a] — pirimidin-8-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] metano- na; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(7-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-imidazo[1,5-a]piridin-1-il-nmetanona; (3-Ciclopropilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)netanona; (1,6-Dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; (1,3-Dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3- il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilpirazolo[3,4-c]piridin-7-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metilpirazolo[3,4-c]piridin-3-il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metilpirazolo[3,4-c]piridin-7-il)|metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-7-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-il) metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-5-il) metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) metanona;

[3-(Difluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(triazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(2-metilpirazolo[1,5-b] piridazin-3-il) meta- nona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(S-metilpirazolo[1,5-b] piridazin-3-il) meta- nona;

(2-Ciclopropil-4-metil-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

(2-Ciclopropil-5-metil-pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

(2,4-Dimetilpirazolo[1,5-a] — pirazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] metano- na;

(2-Ciclopropil-4-metil-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il-metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(7-metilpirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il) meta- nona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-netanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-netanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il) metanona;

(2,8-Dimetilimidazo[1,2-b] piridazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6- illmetanona;

(2,7-Dimetilimidazo[1,2-b] piridazin-3-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] metano- na;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-i1]-(2,5,8-trimetilimidazo[1,2-a]pirazin-3- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(6-metilimidazo[1,5-a]pirimidin-8- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(3-metilimidazo[1,5-a]pirimidin-8- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(3-metilimidazo[1,5-a] pirazin-1-il) metano- na;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-[3-(trifluorometil) imidazo[1,5-a] pirazin-1- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)metanona;

[(7S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(7-metilpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) metano- na;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) metanona;

(5,7-Dimetilpirrolo[2,3-d] — pirimidin-4-i1)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] metano- na;

[(7S)-2,7-Dimetil-3-[3-(trifluorometil) fenil]-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona;

(6,7-Dimetilpirrolo[2,3-d] — pirimidin-4-i1)-[(7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(7H-purin-6-il)|netanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il]-(1-metilpirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(7-metilquinoxalin-6-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] -(2-metilquinoxalin-5-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metilquinoxalin-5-il) metanona;

(2,3-Dimetilquinoxalin-6-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-quinoxalin-2-il-metanona;

Cinolin-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-quinazolin-6-il-netanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-quinazolin-7-il-metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(8-fluoroquinazolin-4-il) metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-quinazolin-4-il-metanona; (2-Deuterioquinoxalin-6-il)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5- trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-pirido[4,3-d]pirimidin-5-il-metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,5-naftiridin-4-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,6-naftiridin-5-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metil-1,6-naftiridin-5-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,6-naftiridin-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,7-naftiridin-5-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,8-naftiridin-3-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,8-naftiridin-4-il) metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(o-tolil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(3-Metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(2-Metoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(4-Etoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(3-Isopropoxifenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-[3-(Difluorometóxi)fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-[4-(trifluorometóxi)fenil]-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-[3-(trifluorometóxi)fenil]-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78S)-3-(2,4-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78)-3-(2,3-Difluorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78)-3-(3,4-Diclorofenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(5-Fluoro-2-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(4-Fluoro-3-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(2-Fluoro-3-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(4-Metóxi-3-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78S)-3-(3-Cloro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(4-Cloro-2,3-difluoro-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(2,3,4-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-oxidoquinolin-1-i0-6-il)mnetanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-hidróxi-6-quinolil)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-6-quinolil)metanona; [(7S)-2,7-Dimetil-3-(6-metil-3-piridil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-2,7-Dimetil-3-(2-metil-4-piridil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-[6-(Difluorometil)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-[6-(trifluorometil)-3-piridil]-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-[2-(trifluorometil)-4-piridil]-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-[5-(trifluorometil)-3-tienil]-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(6-Metóxi-3-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(78S)-3-(2-Metóxi-4-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-[6-(Difluorometóxi)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(7S)-3-[5-(Difluorometóxi)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(7S)-3-(6-Metóxi-5-metil-3-piridil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(7S)-3-[6-Metóxi-5-(trifluorometil)-3-piridil]-2,7-dimetil-5,7- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)netanona; [(7S)-3-(1H-Indol-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(Benzofuran-6-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(Benzofuran-5-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(Benzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(Benzofuran-4-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(7S)-3-(5-Fluorobenzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(78S)-3-(1,3-Benzotiazol-4-i1)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78)-3-(2,1,3-Benzoxadiazol|-4-i1)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(78)-3-(2,3-Di-hidrobenzofuran-7-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-

4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)mnetanona; [(78S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78S)-3-(1,3-Benzodioxol-4-i1)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)metanona; [(78)-3-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-quinolil)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-isoquinolil)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(6-isoquinolil)metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5-fluoro-3-quinolil)mnetanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(8-fluoro-4-isoquinolil)metanona; (4-Bromo-6-quinolil)-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)- 5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metil-6-quinolil)|netanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metil-6-quinolil)|netanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(8-metóxi-4-quinolil)metanona; 5,6-Di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol|-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-3- il)metanona; 6,7-Di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]Joxazin-2-il-[[7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-

illmetanona;

6,7-Di-hidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]Joxazin-3-il-[[7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metil-6,7-di-hidro-5H-pirazolo[5,1- b][1,3]Joxazin-2-il)metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2,6,6-trimetil-4,7-di-hidropirazolo[5,1-

c][1 ,A4Joxazin-3-il) metanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3,6,6-trimetil-4,7-di-hidropirazolo[5,1-

c][1 ,AJoxazin-2-il) metanona;

((S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-4,5-di-hidro-2H- pirazolo[3,4-c]piridin-6(7H)-il)(7-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)netanona;

6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[1,2-ajlimidazo|-3-il-[[7S)-2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-3- il)metanona;

[2-(Difluorometil)-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]piridin-3- i1])-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- c]lpiridin-6-il|metanona;

6,8-Di-hidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4Joxazin-3-il-[(78)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-6-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona;

3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-5-il-[[7S8)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; 6,8-Di-hidro-5H-pirano[3,4-b]piridin-4-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; 6,8-Di-hidro-5H-pirano[3,4-b]piridin-2-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; 7,8-Di-hidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; 3,4-Di-hidro-2H-pirano[3,2-b]piridin-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; 2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; 2,3-Di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; 3,4-Di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il-[[78)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(4-metil-2,3-di-hidropirido[3,2-b][1,4]oxazin-7- il)metanona;

3,4-Di-hidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-6-il-[[7S)-2,7-dimetil-3- (3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-5-il)netanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)netanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-ilsocroman-5-il-netanona;

[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-isocroman-7-il-netanona;

[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-ksocroman-6-il-metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-ksocroman-8-il-metanona; Croman-6-il-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3 4-c]piridin-6-il]|metanona; Croman-5-il-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; Croman-7-il-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; Croman-8-il-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; 4-[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridina-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 4-[(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridina-B6-carbonil]-3-metil-1,3-benzoxazol-2-ona; 5-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridina-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 7-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridina-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 6-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridina-6-carbonil]-3H-1,3-benzoxazol-2-ona; 7-[(7S)-2,7-dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridina-B6-carbonil]-3-metil-1,3-benzoxazol-2-ona; 7-[(7S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridina-B6-carbonil]-4-metil-1,4-benzoxazin-3-ona; [(78)-2,7- —8-[(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-carbonil]-4-metil-1,4-benzoxazin-3- ona; 3,4-Di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il-[[7S)-2,7-dimetil-3-

(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; [(7S)-3-[3-(Difluorometil)-4-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)netanona; [(7S)-3-[3-(1,1-Difluoroetil )fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)metanona; [(7S)-3-[3-(Difluorometóxi)-4-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)netanona; Croman-7-il-[(7S)-3-[3-(difluorometóxi)-5-fluoro-fenil]-2,7- dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; [(7S)-3-[3-(Difluorometóxi)-5-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)netanona; [(7S)-3-(4-Fluoro-3-metil-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-metóxi-2-metil-4-piridil)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-metil-4-fenil-imidazol-2-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(1-fenilimidazol|-4-il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-[3-metil-2-(2-piridil )|midazol-4-il|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-fluoro-6-pirazol-1-il-fenil )|metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-espiro[3,4-di-hidro-1,4-benzoxazino-2,1'"- ciclopropano]-8-il-metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)metanona; [(78)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-

pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(9-metilpurin-6-il)|metanona; [(78S)-2,7-Dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)metanona; (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-3-[3-(difluorometil)-5-fluoro- fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]metanona; [(7S)-3-[3-(Difluorometil)-5-fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)netanona; Croman-7-il-[(7S)-3-[3-(difluorometil)-5-fluoro-fenil]-2,7- dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; Croman-7-il-[[7S)-3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il|metanona; (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-3-[3-(difluorometóxi)-5- fluoro-fenil]-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- illmetanona; [(7S)-3-(3-Fluoro-5-metóxi-fenil)-2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-(2-metóxi-3-metil-4-piridil)metanona; (3-Cloro-4-metóxi-2-piridil)-[(7S)-3-(3-fluoro-5-metóxi-fenil)- 2,7-dimetil-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]|metanona; (2-(Biciclo[1,1,1]pentan-1-i1)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7-tetra- hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il )(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4- il)metanona racêmica; (R*)-(2-(Biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-7-metil-3-fenil-2,4,5,7- tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)(5-ciclopropil-1-metil-1H- pirazol-4-il)metanona; ((S)-(1,6-Dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-i1)(2,7-dimetil- 3-(3,4,5-trifluorofenil)-2,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6- i)]metanona; e Ciclopropil-2-metil-imidazo[1,2-a] piridin-3-il)-[(7S)-2,7- dimetil-3-(3,4,5-trifluorofenil)-5,7-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-c] piridin-6-il] metanona;

e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos.

84. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em: o - o zo (RS) H N No N. Ns NãO N e CO SONO OO Ns FÊ Né NO F cr F o F cl / 2 O C No) FS E NÃ o. NÃ No? NSONO NA NS Oo > NS Oo N —N N— = , = , N ,

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F É F d+ FÉ F zoo | os. >» 2

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F é ss ; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceutica- mente aceitáveis.

85. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender: (A) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (Il): Ro NS NA ção Rº—N = Re (11) em que:

R' é alquila C1-4; R?º é selecionado do grupo que consiste em:

CE (a) RS; (b) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que consiste em: Rº Rº

VN AA

DS DS DS OA Ri, Ri ; Ri , OU A ; (c) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que consiste em: / = Ss as = NS NO [ NON (Rd12 N

FAN CS À NÉ UN Ud N | = , | , o , Rº , , , x “A N Ro

RÍ

Õ ou R ; (d) heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: G : N j N NÓ —N RR OR 2 om, 2 NA, : Ri Rº N N R Êo A ; 1 Í TN < Nº S a TR Z

N N NON NON N R" , H , Rº , R” , Rº ,

Rô Rº RR ,RÍ SR 2 os * N Ri TO) 77 CI RAR DR, DZ NANDA NANDO Rº (Ra Ro

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N NS N a N nê NNo <> Rm Rº RS ou NNÔDRO: (e) heteroarila 6,6-fundida selecionada do grupo que con- siste em:

N = E 2N f DS . | RP R Ri, o ; R ;

N SN SS ON N Na

N NÉ SN | SEN NÓ k NÓ nd R" N É , , N , F , N , , Ns N ( N

NON DS DS Cora MRE RO RR ; N ; R12, N ;

O ou NO ;e (f) heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em: i

N R N= N N= N N NZ* e OD Dr R” CF5 N N na. Co Me dh , eh, o ; Di ROD AO O: o W DS rá RW o RW n ; O, me AZ AD AS

N | Os o 9 =D N o O. - Y 7 RM , Nogn, o , o , O RO , ( , PS v o

ANA NH ou R" ;

R%º é selecionado do grupo que consiste em: (g) fenila; ou fenila substituída com um, dois ou três mem- bros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C1-4, haloalquila C14, O-alquila C1a e O- haloalquila C1-6; (h) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que consiste em: “ , FO eFr ; (i) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que Ss > f consiste em: Cri. e ta, (]) heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: o os DR ço EO O N ; N ; NM ; CO º ; ú e =N N& o ss ;e (k) heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

O O F DS 0a , , e ; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-4, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-4, haloalquila C144, -O-alquila C14 e O-haloalquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4,

O-haloalquila C14, CH2OCH3, CHOOH, “MW e 1; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C14, haloalquila C1-4 e cicloalquila C3-6; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, cicloalquila Ca. e cicloalquila Ca. substituída com um ou dois membros independentemente seleciona- dos dentre: F e CH3; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-1 e haloalquila C1-4; RK é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C14 e O-haloalquila C1-4; R" é H ou alquila C14; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e O- alquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e haloalquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e O-alquila C1-4; YéCHouN;e R*º é selecionado do grupo que consiste em: CH3, CF2H, CF3, cicloalquila C3.6 e fenila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (11); e (B) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

86. Composição farmacêutica, caracterizada por compre- ender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, como definido na reivindicação 83, e pelo menos um exci- piente farmaceuticamente aceitável.

87. Composição farmacêutica, caracterizada por compre-

ender uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, como definido na reivindicação 84, e pelo menos um exci- piente farmaceuticamente aceitável.

88. Método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou uma condição mediado pela atividade do receptor da MGL, caracterizado por com- preender administrar ao indivíduo que necessita de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (Il): Ro

NO

O (11) em que: R' é alquila C1-4; R?º é selecionado do grupo que consiste em: (a) Re o (b) heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que consiste em: Rº Rº “O Cf O VA YE DA Ri, Ri ; Ri ou um ; (c) heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que consiste em: em. IX nº Õ K Õ We, | OS, Ro ; 2 W our ;

(d) heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: 1 / Ri N Y FO 1 To W TO —, NS Rº RR 1 o | | NES, : Ri Rº = N N O AM j 1 Fo < Nº Ss R A

N N NON NON N R" , H , Rº , Rº , Rº , N = Ds / ON TÉÊ / | 7 T TAS N Ré Ré gp Ré - SÊ N Ri A JN = = Ss | Z S RÁ R o ; o ; N-NZ ; N- No ; o Rº (Ra

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PE NAN | < | nó TN N-, N 2 N 2 N Ly 2) ( x S Rm , Rº ; Rm ou N NOCTRT; (e) heteroarila 6,6-fundida selecionada do grupo que con- siste em: N 2º RK. N*

SS RP R Ri, o ;

N EN SS W NON nNÔDÃA N nº

MW SN REONÔNÉ SN ; FF, Na NÉ no NON " Nº (>

COLOCO PO N ; IR ; N ; R12, LO 0Ô | GG Ná ou t Ê -) (f) heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

N R N= N Y N= NÃo N DNS Sa E R" 3 n-2 Co To du hn-2 o

(O FÉ (O KR Õx | | m A o SS W Prá DS o DS nº R O O o. o o | o o N Fo N O Y mº R , Nego, o , o , dR “, ( , O. S .

ANA NH ou R" ; Rºº é selecionado do grupo que consiste em: (g) fenila; ou fenila substituída com um, dois ou três mem- bros, sendo cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em: halo, alquila C1-4, haloalquila C14, O-alquila C1a e O- haloalquila C1-6; (h) Heteroarila de 5 membros selecionada do grupo que

SR consiste em: “ , FO NW eFr ; (i) Heteroarila de 6 membros selecionada do grupo que Ds Da sf ( Ss “Ce : consiste em: —=N da e 2N ) 2. (]) Heteroarila 5,6-fundida ou 6,5-fundida selecionada do grupo que consiste em: F Ss, Y > [ 2 N N N Ot o N bs o H, O , , e =N S&S, o

N ;e (k) Heterocicloalquila selecionada do grupo que consiste em:

O O F 79 os , , e ; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C1-4, (C=O)NHCH;3 e anel heteroarila de 5 membros con- tendo dois ou três membros de nitrogênio, em que o anel heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituído com um membro R$; R' é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-4, haloalquila C144, -O-alquila C14 e O-haloalquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: O-alquila C1-4, O-haloalquila C14, CH2OCH3, CHOOH, “MW e 1; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4, haloalquila C1-4 e cicloalquila C3-6; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, cicloalquila Ca. e cicloalquila Ca. substituída com um ou dois membros independentemente seleciona- dos dentre: F e CH3; Ri é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, alquila C1-1 e haloalquila C1-4; R* é selecionado do grupo que consiste em: H, halo, OH, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C14 e O-haloalquila C1-4; R" é H ou alquila C14; R" é selecionado do grupo que consiste em: H, halo e O- alquila C1-4; Rº é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e haloalquila C1-4; Rº? é selecionado do grupo que consiste em: H, alquila C1-4 e O-alquila C1-4;

YéCHouN;e R*º é selecionado do grupo que consiste em: CH3, CF2H, CF3, cicloalquila C3.6 e fenila; e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (II).

89. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracteriza- do por a doença, distúrbio ou condição mediado pelo receptor da MGL ser selecionado do grupo que consiste em: dor, condições psiquiátri- cas, condições neurológicas, cânceres e condições oculares.

90. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteriza- do por a doença, o distúrbio ou a condição mediado pelo receptor da MGL ser selecionado do grupo que consiste em distúrbio depressivo grave, depressão resistente ao tratamento, depressão por ansiedade e distúrbio bipolar.

91. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracteriza- do por a doença, distúrbio ou condição mediado pelo receptor da MGL ser dor inflamatória.