ES2608053T3 - Inhibidores de ácido graso sintasa - Google Patents

Abstract

Un compuesto según la fórmula (I),**Fórmula** en donde R1 es fenilo, heteroarilo de 5 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros; en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros, está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3- C7, -C(>=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -C(>=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(>=O)(fenilo), - C(>=O)Oalquilo(C1-C4), -C(>=O)OH, -C(>=O)NR5R6, -O(alquil C2-C4)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halógeno, alcoxi C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-alcoxi(C1-C4), hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)- alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6Nalquilo(C1-C4)-, -NR7C(>=O)-alquilo(C1-C4), -NR7C(>=O)NR5R6, -NR7SO2- alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -alquil(C1-C3)- cicloalquilo(C3-C7), fenilo y -alquil(C1-C3)-fenilo; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o -alquil(C1-C3)-cicloalquilo(C3-C7); o R5 y R6 considerados junto con el nitrógeno al que están unidos representan un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo que es oxígeno, nitrógeno o azufre, que está opcionalmente sustituido 1 o 2 veces independientemente con oxo o alquilo C1-C4; R7 es hidrógeno o metilo; R9 es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi C1-C4, y -NR5R6; cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo y alcoxi C1-C4; R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6-, y heterocicloalquilo C4-C6, en donde dicho alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4-C6 está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo C1-C6, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(>=O)-alquilo(C1-C4), -C(>=O)- cicloalquilo(C3-C7), -C(>=O)(fenilo), -C(>=O)OH, -C(>=O)O-alquilo(C1-C4), -C(>=O)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), - SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1- C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(C1-C4)-, -NHC(O)-alquilo(C1-C4), -NHCONR5R6, -NHSO2-alquilo(C1-C4) y - NHSO2NR5R6; cada R4 y R4a se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxi C1-C6; en donde R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrógeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C6, -alquil(C1-C4)(>=O)OH, -alquil(C1-C4)(>=O)O-alquilo(C1- C4), -alquil(C1-C4)(>=O)NR5R6, -alquil(C1-C4)(>=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)SO2-alquilo(C1-C4), -SO2-alquilo(C1- C4), -alquil(C1-C4)SO2NR5R6, -SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5SO2-alquilo(C1-C4), -alquil(C1- C4)NR5SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5C(>=O)- alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)NR5C(>=O)NR5R6, alquil(C1- C4)(>=O)NR5OR6, triazolilo, y R9 en donde cualquier resto alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de: halógeno, alquilo C1-C4, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(>=O)-alquilo(C1-C4), -C(>=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(>=O)fenilo, -alquil(C1-C4)C(>=O)OH, C(>=O)OH, -C(>=O)O-alquilo(C1-C4), -CONR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-5 alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6Nalquilo(C1-C4)-, -NR7C(O)-alquilo(C1-C4), -NR7CONR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6, y R9, en donde cuando R8 es hidrógeno, R8a no es hidrógeno o deuterio, y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrógeno o deuterio; o R8 y R8a considerados junto con el carbono al que están unidos representan un anillo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con oxo, alquilo C1-C4, halógeno, alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C4, o -NR5R6; m es 0, 1, 2 o 3; Y es C o N; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

DESCRIPCION

Inhibidores de acido graso sintasa Campo de la invencion

Esta invencion se refiere a nuevas piperidinas espirodclicas que son inhibidores de acido graso sintasa (FAS), a composiciones farmaceuticas que los contienen, a procedimientos para su preparacion, y a su uso en terapia para el tratamiento de canceres

Antecedentes

Los acidos grasos tienen una funcion esencial en una variedad de procesos celulares que incluyen la construccion de bloques para membranas, anclajes para dirigirse a protemas de membrana, precursores en la smtesis de segundos mensajeros de Kpidos y como un medio para almacenar ene^a (Menendez JS y Lupu R, "Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis", Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)). Los acidos grasos se pueden obtener de la dieta o se pueden sintetizar nuevos a partir de precursores de hidratos de carbono. La biosmtesis de estos ultimos es catalizada por FAS homodimerica multifuncional. FAS sintetiza acidos grasos de cadena larga usando acetil-CoA como un cebador y malonil-CoA como un donador de 2 carbonos, y NADPH como equivalentes de reduccion (Wakil SJ, Lipids, "Structure and function of animal fatty acid synthase", 39: 1045-1053 (2004), Asturias FJ et al., "Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase", Nature Struct. Mol. Biol. 12:225-232 (2005), Maier T, et al., "Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 A Resolution", Science 311:1258-1262 (2006)).

La smtesis nueva de acidos grasos es activa durante la embriogenesis y en los pulmones fetales donde los acidos grasos son usados para la produccion del tensioactivo pulmonar. En adultos, la mayona de los tejidos humanos normales adquieren los acidos grasos preferentemente de la dieta. Por lo tanto, el nivel de lipogenesis nueva y la expresion de enzimas lipogenicas es baja (Weiss L, et al., "Fatty-acid biosynthesis in man, a pathway of minor importance. Purification, optimal assay conditions, and organ distribution of fatty-acid synthase". Biological Chemistry Hoppe-Seyler 367(9):905-912 (1986)). En cambio, muchos tumores tienen tasas altas de smtesis nueva de acidos grasos (Medes G, et al., "Metabolism of Neoplastic Tissue. IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro", Can Res, 13:27-29, (1953)). Ahora se ha mostrado que FAS es expresada en exceso en numerosos tipos de cancer incluyendo de prostata, ovario, colon, endometrio, pulmon, vejiga, estomago y rinon (Kuhajda FP, "Fatty- acid synthase and human cancer: new perspectives on its role in tumor biology", Nutrition; 16:202-208 (2000)). Esta expresion y funcion diferenciales de FAS en tumores y celulas normales proporciona un enfoque para la terapia del cancer con el potencial de una ventana terapeutica sustancial.

La inhibicion mediada por ARN de interferencia pequeno y farmacologica de FAS ha demostrado una inhibicion preferencial de la proliferacion de celulas de cancer. Ademas, estos inhibidores inducen apoptosis en celulas de cancer in vitro y retardan el crecimiento en tumores humanos en modelos de xenoinjerto murino in vivo (Menendez JS and Lupu R, Nature Reviews Cancer, 7: 763-777 (2007)). Basandose en estos descubrimientos, FAS se considera un potencial objetivo principal de la intervencion antineoplasica. Por lo tanto, son necesarios inhibidores para FAS.

El documento WO97/11940 describe compuestos espirodclicos sustituidos tanto con grupos funcionales basicos como acidos, como inhibidores de la agregacion de plaquetas dependiente de fibrinogeno, y su uso en la inhibicion de la agregacion de plaquetas. El documento WO2004/037800 describe derivados de ariloxialquilamina como ligandos de receptores H3 para usar en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos. El documento US 4.353.900 describe 9-(arilalquil o aroilalquil)-1-oxa-4,9-diazaespiro(5.5)undecan-3-onas y su uso en el tratamiento de la hipertension, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmia, migrana, trastornos vasoespasticos y asma. El documento W02008/075070 describe compuestos como inhibidores de FAS para usar en el tratamiento de la obesidad y diabetes mellitus, cancer e infeccion. El documento US2003/055244 describe compuestos espirodclicos que contienen piridilo sustituido o no sustituido con grupos funcionales tanto basicos como acidos como inhibidores de la union de fibrinogeno a las plaquetas de la sangre, y para usar para prevenir o tratar la trombosis. El documento WO2012/064642 describe el uso de derivados de piperidina espirodclicos para la inhibicion de la actividad o funcion de fas y su uso en el tratamiento del cancer.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Compendio de la invencion

imagen1

en donde R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros; en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros, esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)alquilo(C1- C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5R6, -O(alquil C2-C4)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6 R5R6N alquilo(C1-C4)-, -NR7C(=O)-alquilo(C1-C4), -NR7C(=O)NR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -alquil(C1-C3)-cicloalquilo(C3-C7), fenilo, y -alquil(C1-C3)-fenilo; R6 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, o -alquil(C1-C3)-cicloalquilo(C3-C7); o R5 y R6 considerados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroatomo que es oxfgeno, nitrogeno o azufre, que esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces independientemente con oxo o alquilo C1-C4; R7 es hidrogeno o metilo; R9 es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi C1-C4, y -Nr5R6; cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, y alcoxi C1-C4; R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4- C6, en donde dicho alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4-C6 esta

opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados de: halogeno, alquilo C1-C6, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)OH, -C(=O)O- alquilo(C1-C4), -C(=O)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(C1-C4)-, -NHC(O)- alquilo(C1-C4), -NHCONR5R6, -NHSO2-alquilo(C1-C4), y -NHSO2NR5R6; cada R4 y R4a se selecciona

en donde R8 y R8a se

independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, o alcoxi C1-C6: seleccionan independientemente de: hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C6, -alquil(C1-C4)(=O)OH, -alquil(C1-C4)(=O)O-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)(=O)NR5R6, C4)(=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)SO2-alquilo(C1-C4)

-alquil(C1-C4)NR5R

-alquil(C1-

-SO2-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)SO2NR5R6, -SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5SO2-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)NR5SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5C(=O)- alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)NR5C(=O)NR5R6, alquil(C1-C4)(=O)NR5OR6, triazolilo y R9 en donde cualquier resto alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C6 esta opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de: halogeno, alquilo C1-C4, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -C(=O)- cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)fenilo, -alquil(C1-C4)(=O)OH, -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -CONR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(Cr C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1- C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6Nalquilo(C1-C4)-, -NR7C(O)-alquilo(C1-C4), -NR7CONR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9, en donde cuando R8 es hidrogeno, R8a no es hidrogeno o deuterio y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrogeno o deuterio; o R8 y R8a considerados junto con el carbono al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con oxo, alquilo C1-C4, halogeno, alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C4 o -NR5R6; m es 0, 1, 2 o 3; Y es C o N; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Esta invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de formula (I) y vehfculos farmaceuticamente aceptables.

Descripcion detallada de la invencion

Esta invencion se refiere a compuestos de formula (I)(A):

imagen2

formula (I).

10

Esta invencion se refiere a compuestos de formula (I)(B):

imagen3

o sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde R1 formula (I).

R2, R3, R4, R4a, R5, R6,

R7, R8

R8a y m se definen segun la

imagen4

o sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde R1 formula (I).

R2, R3, R4, R4a, R5, R6,

R7, R8,

R8a y m se definen segun la

5 Esta invencion tambien se refiere a compuestos de formula (I)(D):

imagen5

en donde

R1 es fenilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo en donde dicho fenilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de:

10 alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3-C7, -ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(Ci- C4)-alquilo(Ci-C4)-, y -OCF3;

cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, ciano, y alcoxi C1-C4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6y cicloalquilo C3-C7,

en donde R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4, -alquilhidroxi C1- 15 C4, alcoxi C1-C6, -alquil(C1-C4)(=O)OH, -alquil(C1-C4)(=O)O-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)(=O)NR5R6, -alquil(C1-

C4)NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5C(=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)NR5C(=O)NR5R6, alquil(C1-C4)(=O)NR5OR6 y

triazolilo, en donde cuando R8 es hidrogeno R8a no es hidrogeno o deuterio, y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrogeno o deuterio;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-C4;

20 R6 es hidrogeno y alquilo C1-C4,

m es 0, 1, 2 o 3;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

En una realizacion, esta invencion se refiere a compuestos de formula (I), (I)(A), (I)(B), (I)(C) en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5R6, -O(alquil C1-C4)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(CrC4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-alcoxi(C1-C4), hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)- alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(CrC4)-, -NR7C(=O)-alquilo(C1-C4), -NR7C(=O)NR5R6, -NR7SO2- alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9, o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, esta invencion se refiere tambien a compuestos de formula (I), (I)(A), (I)(B), o (I)(C) en donde R1 se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo o triazinilo, en donde dicho furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, y triazinilo estan todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -c(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5R6, -O(alquil C1-C4)Nr5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-alcoxi(C1-C4), hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N- alquilo(C1-C4)-, -NR7C(=O)-alquilo(CrC4), -NR7C(=O)NR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9, o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, esta invencion se refiere tambien a compuestos de formula (I), (I)(A), (I)(B), o (I)(C) en donde R1 es naftilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7),

-C(=O)(fenilo), -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5R6, -O(alquil C1-C4)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-alcoxi(C1-C4), hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(C1-C4)-, -NR7C(=O)-alquilo(C1-C4), -NR7C(=O)NR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9 o sus sales farmaceuticamente aceptables

En otra realizacion, esta invencion se refiere tambien a compuestos de formula (I), (I)(A), (I)(B), o (I)(C) en donde R1 se selecciona de benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, 1-H-indazolilo, bencimidazolilo,

dihidrobencimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benztiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo,

tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5- naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, o pteridinilo, en donde dicho benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, 1-H-indazolilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, benzoxazolilo,

dihidrobenzoxazolilo, benztiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo,

pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7- naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo y pteridinilo estan todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C6)- cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5R6, -O(alquil C1-C4)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -So2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno alcoxi C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-alcoxi(C1-C4), hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(C1- C4)-, -NR7C(=O)-alquilo(C1-C4), -NR7C(=O)NR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9, o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, esta invencion se refiere tambien a compuestos de formula (I), (I)(A), (I)(B), o (I)(C) en donde R1 se selecciona de fenilo y quinolinilo, en donde dicho grupo quinolinilo esta opcionalmente sustituido como se ha indicado antes, o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, esta invencion se refiere tambien a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde cada R2 esta ausente o es fluoro, hidroxilo, metilo o metoxi, o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, esta invencion se refiere tambien a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde R3 se selecciona de etilo, isopropilo, 1 -metilciclopropilo, 1 -hidroximetilciclopropilo y ciclopropilo, o sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, esta invencion se refiere tambien a compuestos de cualquiera de las realizaciones anteriores, en donde cada R4 y R4a se selecciona independientemente de hidrogeno, oxo, halogeno o alquilo C1-C6, o sus sales farmaceuticamente aceptables.

5

10

15

20

25

30

35

40

La invencion tambien proporciona compuestos de formula (I) en donde: R1 se selecciona del grupo de: fenilo, indolilo, benzofuranilo, indazolilo, benzoimidazolinilo, naftalilo, quinolilo, y en donde dicho fenilo, indolilo, benzofuranilo, indazolilo, benzoimidazolinilo, naftalilo, quinolilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: alquilo C1-C4, metiloxi, ciano, NR5R6 y halogeno,

cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo y alcoxi C1-C4;

R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C6y ciclopropilo; y

cada R4 y R4a se selecciona independientemente de hidrogeno, oxo, halogeno o alquilo C1-C6;

cada R8 y R8a se selecciona independientemente de hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -Ci-C4hidroxi, alcoxi C1-C6 -alquil(Ci-C4)(=O)OH, -alquil(Ci-C4)(=O)O-alquilo(Ci-C4), -alquil(Ci-

C4)(=O)NR5R6, -alquil(Ci-C4)NR5R6, triazolilo, y R® en donde cualquier resto alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C6 esta opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de: halogeno, alquilo C1-C4, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(O)-alquilo(Ci-C4), -C(O)-cicloalquilo(C3-C7), -CO(fenilo), carboxilo, -CO2- alquilo(Ci-C4), -COnR5R6, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N- alquilo(Ci-C4)-, -NHC(O)-alquilo(Ci-C4), -NR6CONR5R6, -NR6SO2-alquilo(Ci-C4), -NR6SO2NR5R6 y R®, en donde cuando R8 es hidrogeno R8a no es hidrogeno o deuterio y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrogeno o deuterio;

m es 0, 1, 2 o 3;

Y es C o N;

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Esta invencion se refiere a los siguientes compuestos de formula (I):

acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetico;

2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N,N-dimetil-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

2- (4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N-metil-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

3- (4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de metilo; acido 3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanoico; (-)-3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanamida; (+)-3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanamida; (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)-2-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]acetamida; (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)-2-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]acetamida; (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida; (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

4- ciclopropil-9-(1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona; 4-ciclopropil-9-(1-(3-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-3-ona; (+)-4-ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro 5.5]undecan-3-ona; (-)-4-ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-3-ona; 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetonitrilo;

acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetico; (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida; (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida; 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

5

10

15

20

25

30

35

40

4-ciclopropil-9-(2-hidroxi-1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-3-ona;

3- (4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de metilo;

4- ciclopropil-9-(2-oxo-1-(4-(quinolin-7-il)fenil)propil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-3-ona;

(+)-4-ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

(-)-4-cidopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-3-ona;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-metilacetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-metilacetamida;

(+)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

il)acetamida;

(-)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

il)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(3-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida;

2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-hidroxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(3,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

hidroxiacetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-hidroxiacetamida;

(+)-4-ciclopropil-9-(1-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

(-)-4-ciclopropil-9-(1-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-5-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-5-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N,N-

dimetilacetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N,N-

dimetilacetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-5-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-5-il)fenil)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetato de metilo;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetato de metilo;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-hidroxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-hidroxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

metoxiacetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-metoxiacetamida;

(+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

5

10

15

20

25

30

35

(+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetato de etilo;

(+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(+)-2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(-)-2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(+)-2-(4-(3-chloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(-)-2-(4-(3-chloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(+)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(-)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

4-ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

(+)-4-ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

(-)-4-ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(+)-2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(-)-2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

(+)-2-(4-(3-chloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(-)-2-(4-(3-chloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

(+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

(-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida; (+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida; y (-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida y sus sales farmaceuticamente aceptables.

En una realizacion, un compuesto de la invencion tiene un exceso enantiomerico de un enantiomero frente al otro. En una realizacion, un compuesto de la invencion es un isomero R enantiomericamente puro. En una realizacion, un compuesto de la invencion es un isomero S enantiomericamente puro.

En una realizacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un vehuculo farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento del cancer.

En una realizacion, el cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer gastrico, cerebral (gliomas), glioblastomas, leucemias, smdrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte- Duclos, cancer de mama, de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, colon, cabeza y cuello, rinon, pulmon, hugado, melanoma, renal, ovarico, pancreatico, prostata, sarcoma, osteosarcoma, vejiga, estomago y tumor de celulas gigantes de hueso y tiroides.

En otra realizacion, se proporciona una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de

a) un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y

b) al menos un agente antineoplasico; para usar en el tratamiento del cancer.

Esta invencion se refiere tambien a compuestos ilustrados en la seccion experimental. Las sales de la presente invencion son sales farmaceuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro de la expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales no toxicas de los compuestos de esta invencion. Las sales de los compuestos de la presente invencion pueden comprender sales de adicion de acido. En general, las sales se forman a partir de acidos inorganicos y organicos farmaceuticamente aceptables. Ejemplos mas espedficos de sales de acido adecuadas incluyen de acido maleico, clorhudrico, bromddrico, sulfurico, fosforico, mtrico, perclorico, fumico, fumarico, acetico, propionico, sucdnico, glicolico, formico, lactico, aleico, tartarico, dtrico, palmoico, malonico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salidlico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico (mesilato), naftaleno-2-sulfonico, bencenosulfonico, hidroxinaftoico, yodhfdrico, malico, teroico, tanico, y similares.

Otras sales representativas incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato monopotasico, mucato, napsilato, nitrato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.

Otras sales, que no son farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de compuestos de esta invencion.

Estas sales, tales como la oxalica o trifluoroacetato, aunque no son por sf mismas farmaceuticamente aceptables, pueden ser utiles en la preparacion de sales utiles como compuestos intermedios en la obtencion de los compuestos de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, pueden existir en formas estereoisomeras (p. ej., contiene uno o mas atomos de carbono asimetricos). Los estereoisomeros individuales (enantiomeros y diastereoisomeros) y mezclas de estos, estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion. La invencion tambien cubre los isomeros individuales del compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable representada por la formula (I) como mezclas con sus isomeros en los que uno o mas centros quirales estan invertidos. Igualmente, se entiende que un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable de formula (I) puede existir en formas tautomeras distintas de las mostradas en la formula y estas tambien estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion. Debe entenderse que la presente invencion incluye todas las combinaciones y subconjuntos de grupos particulares definidos en lo que antecede. El alcance de la presente invencion incluye mezclas de estereoisomeros asf como enantiomeros purificados o mezclas enriquecidas en un enantiomero/diastereoisomero. Tambien estan incluidos dentro del alcance de la invencion isomeros individuales del compuesto representado por la formula (I), asf como cualquiera de sus mezclas total o parcialmente equilibradas. La

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

presente invencion tambien incluye los isomeros individuales del compuesto o sal farmaceuticamente aceptable representado por la formula (I), asf como mezclas con sus isomeros en los que uno o mas centros quirales estan invertidos. Debe entenderse que la presente invencion incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos en lo que antecede.

La invencion tambien incluye diferentes formas deuteradas de los compuestos de formula (I). Cada atomo de hidrogeno disponible unido a un atomo de carbono se puede sustituir independientemente por un atomo de deuterio. Un experto en la tecnica sabra como sintetizar formas deuteradas de los compuestos de formula (I). Se pueden usar materiales de partida deuterados disponibles en el comercio en la preparacion de formas deuteradas de los compuestos de formula (I), o se pueden sintetizar usando tecnicas convencionales que usan reactivos deuterados (p. ej., deuteruro de litio y aluminio).

Definiciones

Los terminos se usan dentro de sus significados aceptados. Las siguientes definiciones son para aclarar, pero no limitar, los terminos definidos.

Como se usa en la presente memoria, el termino “alquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, saturado, no sustituido. Los ejemplos de “alquilo” como se usan en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, f-butilo, isopentilo, n-pentilo y similares, asf como versiones sustituidas de los mismos.

Como se usa en la presente memoria, el termino “cicloalquilo” se refiere a un anillo saturado, no aromatico, mono o polidclico, no sustituido. Los grupos “cicloalquilo” de ejemplo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.

Como se usa en la presente memoria, el termino “alcoxi” se refiere al grupo -ORa, donde Ra es alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C7 como se ha definido antes. La expresion "alcoxi C1-C4" se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que tiene al menos 1 y hasta 4 atomos de carbono unidos por un atomo conector de oxfgeno. Los grupos "alcoxi(Ci-C4)" de ejemplo utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi y f-butoxi.

“Heterocicloalquilo” representa un grupo o resto que comprende un radical monodclico o bidclico, monovalente, no aromatico, que esta saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 10 atomos en el anillo, que incluye de 1 a 3 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3- oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, hexahidro-1H-1,4-diazepinilo, azabicilo[3.2.1]octilo, azabicilo[3.3.1]nonilo, azabicilo[4.3.0]nonilo, oxabicilo[2.2.1]heptilo y 1,5,9-triazaciclododecilo.

Como se usa en la presente memoria, el termino “heterociclilo” se refiere a un sistema de anillo mono o polidclico que contiene uno o mas heteroatomos. Los heteroatomos preferidos incluyen nitrogeno, oxfgeno y azufre, incluyendo N-oxidos, oxidos de azufre y dioxidos. Un anillo heterodclico puede tener, pero no se limita, de tres a ocho miembros y esta completamente saturado o tiene uno o mas grados de insaturacion. Los ejemplos de grupos “heterodclicos” incluyen, pero no se limitan a tetrahidrofuranilo, piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinonilo, piperazinonilo, pirazolidinilo, y sus diferentes tautomeros. La expresion “heterociclilo de 9 o 10 miembros” representa un grupo bidclico totalmente insaturado o parcialmente insaturado, que contiene 9 o 10 atomos en el anillo, que incluyen de 1 a 5 heteroatomos independientemente seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los grupos heterociclilo de 9 o 10 miembros seleccionados contienen un heteroatomo nitrogeno, oxfgeno o azufre en el anillo, y opcionalmente contienen 1, 2, 3 o 4 atomos de nitrogeno adicionales en el anillo y/o 1 atomo de oxfgeno o azufre adicional. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 9 o 10 miembros incluyen, pero no se limitan a benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benztiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo y pteridinilo.

El termino “arilo” se refiere a un resto aromatico carbodclico (tal como fenilo o naftilo) que contiene el numero de atomos de carbono especificado, en particular 6-10 atomos de carbono. Los ejemplos de radicales incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, fenantridinilo y similares. Salvo que se indique otra cosa, el termino “arilo” tambien incluye cada posible isomero de posicion de un radical hidrocarbonado aromatico, tal como en 1-naftilo, 2-naftilo, 5-tetrahidronaftilo, 6- tetrahidronaftilo, 1 -fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4-fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9- fenantridinilo y 10-fenantridinilo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Como se usa en la presente memoria, el termino “heteroarilo”, salvo que se defina de otra forma, significa un sistema de anillos aromaticos que contiene carbono(s) y al menos un heteroatomo. Los heteroarilo puede ser monodclico o polic^clico, sustituido o no sustituido. Un grupo heteroarilo monodclico puede tener de 1 a 4 heteroatomos en el anillo, mientras que un heteroarilo polidclico puede contener de 1 a 8 heteroatomos. Un anillo de heteroarilo polidclico puede contener uniones de anillos condensadas, espiranicas o con puente, por ejemplo, el heteroarilo bidclico es un heteroarilo polidclico. Los anillos de heteroarilo bidclicos pueden contener de 8 a 12 atomos miembros. Los anillos de heteroarilo monodclicos pueden contener de 5 a 8 atomos miembros (carbonos y heteroatomos). Los heteroarilos de 5 a 6 miembros de ejemplo incluyen, pero no se limitan a furanilo, tiofenilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-traizolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, y triazinilo. Otros grupos heteroarilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benztiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, y pteridinilo. Se describen sustituyentes adecuados para el heteroarilo en la definicion de “opcionalmente sustituido”.

Como se usa en la presente memoria, los grupos “heterodclico”, “heterociclo”, “heterociclilo” o variaciones gramaticales de los mismos incluyen grupos “heteroarilo” y “heterocicloalquilo”.

Como se usa en la presente memoria, el termino “ciano” se refiere al grupo -CN.

Como se usa en la presente memoria, el termino “opcionalmente” significa que el o los sucesos descritos posteriormente pueden ocurrir o no, e incluye tanto el o los sucesos que ocurren como el o los sucesos que no ocurren.

Como se usa en la presente memoria, salvo que se defina de otra forma, la frase “opcionalmente sustituido” o sus variaciones gramaticales indican una sustitucion opcional, que incluye multiples grados de sustitucion, con uno o mas grupos sustituyentes. La frase no debe interpretarse como duplicado de las sustituciones descritas y representadas en la presente memoria. Los grupos sustituyentes opcionales de ejemplo incluyen acilo, alquilo, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halogeno, halogenoalquilo, hidroxilo, oxo, amida, sulfamida, urea, amino, amino sustituido, acilamino, fenilcarbonilo, dialquilaminosulfonamida, morfolino, sulfonamida, tiourea, nitro, pirrolidinilo, pirazolilo, pirrolilo, fenilo, y tetrazolilo, en donde el pirrolidinilo, pirazolilo y tetrazolilo pueden estar ademas sustituidos con 1 a 3 alquilos C1-C3.

“Enantiomericamente enriquecido” se refiere a productos cuyo exceso enantiomerico es mayor que cero. Por ejemplo, enantiomericamente enriquecido se refiere a productos cuyo exceso enantiomerico es mayor que aproximadamente 50% de ee, mayor de aproximadamente 75% de ee y mayor de aproximadamente 90% de ee.

El “exceso enantiomerico” o “ee” es el exceso de un enantiomero frente al otro expresado como un porcentaje. Como resultado, puesto que en una mezcla racemica ambos enantiomeros estan presentes en cantidades iguales, el exceso enantiomerico es cero (0% de ee). Sin embargo, si un enantiomero estaba enriquecido de modo que constituye 95% del producto, entonces el exceso enantiomerico sena 90% de ee (la cantidad del enantiomero enriquecido, 95%, menos la cantidad del otro enantiomero, 5%).

“Enantiomericamente puro” se refiere a productos cuyo exceso enantiomerico es 100% de ee.

“Diastereoisomero” se refiere a un compuesto que tiene al menos dos centros quirales.

“Exceso diastereoisomerico” o “ed” es el exceso de un diastereoisomero frente a los otros expresado como un porcentaje.

“Distereoisomericamente puro” se refiere a productos cuyo exceso diastereoisomerico es 100% de ed.

“Semivida” (o ”semividas”) se refiere al tiempo necesario para que la mitad de una cantidad de una sustancia se convierta en otra especie qdmicamente distinta in vitro o in vivo.

“Halogeno-“ o “halogeno” se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.

“Heteroatomo” se refiere a un atomo de nitrogeno, azufre u oxfgeno.

“Atomos miembros” se refiere al atomo o atomos que forman una cadena o anillo. Cuando hay mas de un atomo miembro presente en una cadena y dentro de un anillo, cada atomo miembro esta covalentemente unido a un atomo miembro adyacente en la cadena o anillo. Los atomos que componen un grupo sustituyente en una cadena o anillo no son atomos miembros en la cadena o anillo.

“Oxo” se refiere al grupo sustituyente =O.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

“Farmaceuticamente aceptable” se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y formas farmaceuticas que, basado en el criterio medico, son adecuados para usa en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, u otro problema o complicacion, en proporcion con una relacion beneficio/riesgo razonable.

Los compuestos dentro de la invencion pueden encontrarse en dos o mas formas tautomeras; todas dichas formas tautomeras estan incluidas dentro del alcance de la invencion.

La invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica (tambien denominada formulacion farmaceutica) que comprende un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable y uno o mas excipientes (denominados tambien vetnculos y/o diluyentes en la tecnica farmaceutica). Los excipientes son aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no ser perjudiciales para su receptor (es decir, el paciente).

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se proporciona un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende mezcla (o combinar) un compuesto de formula (I) o sus sal con al menos un excipiente,

Composiciones farmaceuticas

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma farmaceutica unitaria que contiene una cantidad predeterminada del principio activo por dosis unitaria. Dicha unida puede contener una dosis terapeuticamente eficaz del compuesto de formula (I) o su sal o una fraccion de una dosis terapeuticamente eficaz de modo que se pueden administrar multiples dosis farmaceuticas unitarias en un momento dado para lograr la dosis terapeuticamente eficaz deseada. Las formulaciones farmaceuticas unitarias preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha citado anteriormente en la presente memoria, o una fraccion adecuada de las mismas, de un principio activo. Ademas, dichas composiciones farmaceuticas se pueden preparar por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia.

Las composiciones farmaceuticas se pueden adaptar para la administracion por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, por las vfas oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, topica (que incluye bucal, sublingual o transdermica), vaginal o parenteral (que incluye subcutanea, intramuscular, intravenosa o intradermica). Dichas composiciones se pueden preparar por cualquier metodo conocido en la tecnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con el o los excipientes.

Cuando esta adaptada para la administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden ser en unidades discretas tales como comprimidos o capsulas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; emulsiones lfquidas de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite. El compuesto de la invencion o su sal o la composicion farmaceutica de la invencion se puede incorporar tambien en un caramelo, una oblea y/o formulacion de tira para la lengua para la administracion como un medicamento de “disolucion rapida”.

Por ejemplo, para la administracion oral en forma de un comprimido o capsula, el componente farmaco activo se puede combinar con un vehfculo inerte farmaceuticamente aceptable, no toxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos o granulos se preparan moliendo el compuesto a un tamano fino adecuado y mezclando con un vehfculo farmaceutico molido de forma similar tal como un hidrato de carbono comestible, como, por ejemplo, almidon o manitol. Tambien pueden estar presentes agentes de sabor, conservantes, dispersantes y colorantes.

Las capsulas se hacen preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito antes, y llenando las vainas de gelatina o no gelatinosas formadas. Se pueden anadir deslizantes y lubricantes tales como sflice coloidal, talco, estearato magnesico, estearato de calcio, polietilenglicol solido a la mezcla en polvo antes de la operacion de llenado. Tambien se puede anadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sodico, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la capsula.

Ademas, cuando se desea o es necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidon, gelatina, azucares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de mafz, gomas naturales y sinteticas tales como goma arabiga, tragacanto, alginato sodico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmaceuticas incluyen oleato sodico, estearato sodico, estearato magnesico, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sodico, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitacion, almidon, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.

Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o por doble compresion, anadiendo un lubricante y disgregante y comprimiendo en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente molido, con un diluyente o base como se ha descrito antes, y opcionalmente con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa y alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, una solucion retardante tal como parafina, un acelerador de la resorcion tal como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorcion tal como bentonita, caolm o fosfato dicalcico. La mezcla en polvo se puede granular humectando con un aglutinante tal como jarabe,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

pasta de almidon, mudlago de goma arabiga, o soluciones de materiales celulosicos o poUmeros y formandolo a traves de un tamiz. Como una alternativa a la granulacion, la mezcla en polvo se puede pasar por la maquina de formacion de comprimidos y las preformas formadas de forma imperfecta resultante se rompen en granulos. Los granulos se pueden lubricar para prevenir el pegado a los troqueles de formacion de comprimidos, mediante la adicion de acido estearico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada despues se comprime en comprimidos. El compuesto o la sal de la presente invencion tambien se puede combinar con un vefnculo inerte fluido y comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulacion o doble compresion. Se puede proporcionar un recubrimiento protector opaco transparente que consiste en un recubrimiento de laca, un recubrimiento de azucar, o material polimerico, y un recubrimiento de brillo de cera. Se pueden anadir materias colorantes a estos recubrimientos para distinguir las dosificaciones.

Los lfquidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de unidad de dosis de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada de principio activo. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto de la invencion o su sal en una solucion acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vefnculo alcoholico no toxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto o sal de la invencion en un vefnculo no toxico. Tambien se pueden anadir solubilizante y emulsionantes tales como alcoholes isoesteanlicos etoxilados y eteres de sorbitol polioxietilenicos, conservantes, aditivos de sabor tales como aceite de menta, edulcorantes naturales, sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.

Cuando sea adecuado, las formulaciones de unidad de dosificacion para la administracion oral se pueden microencapsular. La formulacion tambien se puede preparar para prolongar o sostener la liberacion como, por ejemplo, por recubrimiento o inmersion del material en partfculas en polfmeros, ceras o similares. En la presente invencion, se prefieren comprimidos o capsulas para el suministro de la composicion farmaceutica.

Como se usa en la presente memoria, el termino “tratamiento” incluye profilaxis y se refiere a aliviar la afeccion especificada, eliminando o reduciendo uno o mas smtomas de la afeccion, ralentizando o eliminando el avance de la afeccion y previniendo o retrasando la reaparicion de la afeccion en un paciente o sujeto previamente aquejado o diagnosticado. La profilaxis (o prevencion o retraso del inicio de la enfermedad) tfpicamente se logra administrando un farmaco en la misma forma o similar que se hana con un paciente con la enfermedad o afeccion desarrollada.

Los presentes compuestos se pueden usar para un metodo de tratamiento en un mairnfero, en especial un ser humano, con al menos una enfermedad a la que se dirigen dichos compuestos. Dicho tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables a dicho mamffero, en particular un ser humano. El tratamiento tambien puede comprender la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables a dicho mamffero, en particular un ser humano.

Como se usa en la presente memoria, la expresion “cantidad eficaz” significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que producira la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca, por ejemplo, un investigador o medico.

La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, produce un mejor tratamiento, curacion, prevencion o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminucion de la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. La expresion tambien incluye en su alcance, cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal. Para usar en terapia, las cantidades terapeuticamente eficaces de un compuesto de formula (I), asf como sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueden administrar como producto qmmico bruto. Ademas, el producto qmmico se puede presentar como una composicion farmaceutica.

Aunque para usar en terapia se puede administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como producto qmmico bruto, tfpicamente se presenta como el principio activo de una composicion o formulacion farmaceutica.

La cantidad terapeuticamente eficaz precisa de un compuesto o su sal de la invencion, dependera de una serie de factores que incluyen, pero no se limitan a la edad y peso del sujeto (paciente) que se va a tratar, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulacion/composicion farmaceutica y la via de administracion, y finalmente estara a discrecion del medico o veterinario que atiende. Tfpicamente, se dara un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable para el tratamiento, en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (paciente, mamffero) por dfa y mas habitualmente en el intervalo de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. Las dosis diarias adecuadas pueden ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/dfa, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/dfa. Esta cantidad se puede dar en una sola dosis al dfa o en una serie (tal como 2, 3, 4, 5 o mas) de subdosis al dfa, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal del mismo farmaceuticamente aceptable se puede determinar como una proporcion de la cantidad eficaz del compuesto de formula (I) por si mismo. Dosis similares senan adecuadas para el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de otras afecciones citadas en la presente

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

memoria para el tratamiento. En general, la determinacion de dosis adecuada la puede conseguir facilmente un experto en la tecnica medica o de farmacia.

Combinaciones

Cuando se administra un compuesto de formula (I) para el tratamiento del cancer, el termino “coadministracion” y sus derivados como se usan en la presente memoria, significan la administracion simultanea o cualquier forma de administracion separada secuencial de un compuesto inhibidor de FAS, como se describe en la presente memoria, y un principio o principios activos adicionales, que se sabe que son utiles en el tratamiento del cancer, incluyendo el tratamiento de quimioterapia y radiacion. La expresion principio o principios activos adicionales, como se usa en la presente memoria, incluye cualquier compuesto o agente terapeutico que se sabe o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra a un paciente que necesite tratamiento para el cancer. Preferiblemente, si la administracion no es simultanea, los compuestos se administran muy proximos entre sf en el tiempo. Ademas, no importa si los compuestos se administran en la misma forma farmaceutica, p. ej., un compuesto se puede administrar por via topica y otro compuesto se puede administrar por via oral.

Tfpicamente, cualquier agente antineoplasico que tiene actividad frente a un tumor susceptible de ser tratado, se puede coadministrar en el tratamiento del cancer. Los ejemplos de dichos agentes se pueden encontrar en “Cancer Principles and Practice of Oncology” de V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6a edicion (15 de febrero, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Un experto en la tecnica podra discernir que combinaciones de agentes senan utiles basandose en las caractensticas particulares de los farmacos y el cancer implicado. Los agentes antineoplasicos tfpicos en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a agentes antimicrotubulos tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca; complejos de coordinacion del platino; agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas y triazenos; agentes antibioticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa II tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como analogos de purina y pirimidina y compuestos antifolato; inhibidores de la topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y analogos hormonales; inhibidores de la ruta de transduccion de senales; inhibidores de la angiogenesis no receptores de tirosina quinasa; agentes inmunoterapeuticos; agentes proapototicos; e inhibidores de la senalizacion del ciclo celular. Se proporciona en la presente memoria una lista no limitante de agentes antineoplasicos.

Los ejemplos de un principio o principios activos adicionales para usar en combinacion o coadministrado con los presentes compuestos inhibidores de FAS son agentes quimioterapeuticos.

Los agentes antimicrotubulos o antimitoticos son agentes espedficos de fase activos contra los microtubulos de celulas tumorales durante la fase M o de mitosis del ciclo celular. Los ejemplos de agentes antimicrotubulos incluyen, pero no se limitan a diterpenoides y alcaloides de la vinca.

Los diterpenoides, que se obtienen de fuentes naturales, son agentes antineoplasicos espedficos de fase que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de p-tubulina de los microtubulos, uniendose con esta protema. Parece entonces que el desmontaje de la protema es inhibido parando la mitosis y siguiendo la muerte celular. Los ejemplos de diterpenoides incluyen, pero no se limitan a paclitaxel y su analogo docetaxel.

El paclitaxel, 5p,20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoate 13-ester de (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; es un producto diterpenico natural aislado del tejo del Padfico Taxus brevifolia y esta disponible en el comercio como una solucion inyectable TAXOL®. Es un miembro de la familia de los taxanos de terpenos. Fue aislado por primera vez en 1971 por Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971), que caracterizo su estructura qmmica por metodos qmmicos y cristalograficos de rayos X. Un mecanismo para su actividad esta relacionado con la capacidad del paclitaxel para unirse a la tubulina, inhibiendo asf el crecimiento de las celulas de cancer. Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256: 10435-10441 (1981). Para una revision de la smtesis y actividad antineoplasica de algunos derivados del paclitaxel, vease: D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, titulado "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pag. 219-235.

Paclitaxel se ha aprobado para uso clmico en el tratamiento del cancer de ovario refractario en Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern, Med., 111:273,1989) y para el tratamiento del cancer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.) Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Los compuestos tambien muestran potencial para el tratamiento de la enfermedad renal poliqrnstica (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), cancer de pulmon y malaria. El tratamiento de pacientes con paclitaxel produce la supresion de la medula osea (multiples linajes celulares, Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionado con la duracion de la dosis por encima de una concentracion umbral (50 nM) (Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

El docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, ester de N-ferc-butilo, 13-ester de 5p-20-epoxi-1,2a,4,7p,10p,13a- hexahidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2-benzoate, trihidrato; esta disponible en el comercio como una solucion inyectable como TAXOTERE®. El docetaxel esta indicado para el tratamiento del cancer de mama. El docetaxel es un derivado semisintetico del paclitaxel, es decir preparado usando un precursor natural, la 10-desacetil-baccatina III, extrafda de la aguja del tejo europeo. La toxicidad limitante de la dosis del docetaxel es la neutropenia.

Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplasicos espedficos de fase derivados de la planta vinca. Los alcaloides de la vinca actuan en la fase M (mitosis) del ciclo celular uniendose espedficamente a la tubulina. Por consiguiente, la molecula de tubulina unida no es capaz de polimerizar en microtubulos. Se cree que la mitosis es detenida en la metafase, siguiendo la muerte celular. Los ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero no se limitan a vinblastina, vincristina y vinorelbina.

La vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, esta disponible en el comercio como VELBAN® como una solucion inyectable. Aunque tiene posibles indicaciones como terapia de segunda lmea de diferentes tumores solidos, esta indicada principalmente en el tratamiento del cancer testicular y diferentes linfomas que incluyen la enfermedad de Hodgkin; y linfomas linfodticos e histiodticos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis de la vinblastina.

La vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, esta disponible en el comercio como ONCOVIN® como una solucion inyectable. La vincristina esta indicada para el tratamiento de leucemias agudas y tambien ha encontrado utilidad en regfmenes de tratamiento para linfomas malignos Hodgkin y no Hodgkin. La alopecia y los efectos neurologicos son los efectos secundarios mas comunes de la vincristina y en menor medida se produce mielosupresion y efectos de mucositis gastrointestinal.

La vinorelbina, 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-2,3-dihidroxibutanpdioato (1:2)(sal)], disponible en el comercio como una solucion inyectable de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), es un alcaloide de la vinca semisintetico. La vinorelbina esta indicada como un solo agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, tales como el cisplatino, en el tratamiento de diferentes tumores solidos, en particular canceres de pulmon de celulas no pequenas, mama avanzado y de prostata refractario a hormonas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la vinorelbina.

Los complejos de coordinacion del platino son agentes antineoplasicos no espedficos de fase, que son interactivos con el ADN. Los complejos de platino entran en las celulas tumorales, sufren sustitucion por moleculas de agua y forman entrecruzamientos intra e intercadena con el ADN produciendo efectos biologicos adversos al tumor. Los complejos de coordinacion del platino incluyen, pero no se limitan a cisplatino y carboplatino.

El cisplatino, cis-diaminadicloroplatino, esta disponible en el comercio como PLATINOL® como una solucion inyectable. El cisplatino esta indicado principalmente en el tratamiento del cancer testicular y de ovario metastasico y cancer de vejiga avanzado. Los principales efectos secundarios limitantes de la dosis del cisplatino son la nefrotoxicidad, que se puede controlar por hidratacion y la diuresis y ototoxicidad.

El carboplatino, diamina[1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O'], esta disponible en el comercio como PARAPLATIN® como una solucion inyectable. El carboplatino esta indicado principalmente en la primera y segunda lmea de tratamiento del carcinoma de ovario avanzado. La supresion de la medula osea es la toxicidad limitante de la dosis del carboplatino.

Los agentes alquilantes son agentes antineoplasicos no espedficos de fase y electrofilos fuertes. Tfpicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilacion, con el ADN a traves de restos nucleofilos de la molecula de ADN tales como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dichos alquilacion altera la funcion de los acidos nucleicos conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a mostazas nitrogenadas, tales como ciclofosfamida, melfalan y clorambucilo; sulfonatos de alquilo tales como busulfan, nitrosoureas tales como carmustina; y triazenos tales como decarbazina.

La ciclofosfamida, 2-oxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina monohidrato, esta disponible en el comercio como una solucion inyectable o como comprimidos como CYTOXAN®. La ciclofosfamida esta indicada como agente solo o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos, en el tratamiento de linfomas malignos, mieloma multiple y leucemias. La alopecia, nauseas, vomitos y leucopenia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la ciclofosfamida.

El melfalan, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, esta disponible en el comercio como como una solucion inyectable o como comprimidos como ALKERAN®. El melfalan esta indicado para el tratamiento paliativo del mieloma multiple y carcinoma epitelial no resecable del ovario. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del melfalan.

El clorambucilo, acido 4-[bis(2-cloroetil)amino]bencenobutanoico, esta disponible en el comercio como comprimidos LEUKERAN®. El clorambucilo esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia linfatica cronica, y linfomas malignos tales como linfosarcoma, linfoma folicular gigante y enfermedad de Hodgkin. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del clorambucilo.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

El busulfano, dimetanosulfonato de 1,4-butanodiol, esta disponible en el comercio como comprimidos MYLERAN®. El busulfano esta indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mieloide cronica. La supresion de la medula osea es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del busulfano.

La carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosourea, esta disponible en el comercio como viales individuales de material liofilizado como BiCNU®. La carmustina esta indicada para el tratamiento paliativo como un agente solo o en combinacion con otros agentes para los tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. La mielosupresion retardada es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la carmustina.

La dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, esta disponible en el comercio como viales individuales de material como DTIC-Dome®. La dacarbazina esta indicada para el tratamiento de melanoma maligno metastasico y en combinacion con otros agentes para el tratamiento de segunda lmea de la enfermedad de Hodgkin. Las nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la decarbazina.

Los antineoplasicos antibioticos son agentes no espedficos de fase, que se unen o intercalan en el ADN. Tfpicamente, dicha accion produce complejos de ADN estables o la rotura de cadena, que altera la funcion normal de los acidos nucleicos conduciendo a la muerte celular. Los ejemplos de agentes antineoplasicos antibioticos incluyen, pero no se limitan a actinomicinas tales como dactinomicina, antraciclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y bleomicinas.

La dactinomicina, tambien conocida como actinomicina D, esta disponible en el comercio en forma inyectable como COSMEGEN®. La dactinomicina esta indicada para el tratamiento del tumor de Wilm y rabdomiosarcoma. Las nauseas, vomitos y anorexia son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la dactinomicina.

La daunorubicina, hidrocloruro de (8S-cis-)-8-acetiM0-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible en el comercio como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME® o como una forma inyectable como CERUBIDINE®. La daunorubicina esta indicada para inducir remision en el tratamiento de la leucemia no linfodtica aguda y sarcoma de Kaposi asociado con el VIH. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la daunorubicina.

La doxorubicina, hidrocloruro de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil-7,8,9,10- tetrahidro-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona, esta disponible en el comercio como una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La docorubicina esta indicada principalmente para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda y la leucemia mieloblastica aguda, pero tambien es un componente util en el tratamiento de algunos tumores solidos y linfomas. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la doxorubicina.

La bleomicina, una mezcla de antibioticos glicopeptidos citotoxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticillus, esta disponible en el comercio como BLENOXANE®. La bleomicina esta indicada como tratamiento paliativo, como un agente solo o en combinacion con otros agentes, del carcinoma de celulas escamosas, linfomas y carcinomas testiculares. Las toxicidades pulmonares y cutaneas son los efectos secundarios limitantes de la dosis mas comunes de la bleomicina.

Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan, epipodofilotoxinas.

Las epipodofilotoxinas son agentes antineoplasicos espedficos de fase derivados de la planta mandragora. Las epipodofilotoxinas afectan tfpicamente a las celulas en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN produciendo roturas de la cadena de ADN. Se acumulan las roturas de cadena y le sigue la muerte celular. Los ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, pero no se limitan a etoposido y teniposido.

El etoposido, 4-desmetil-epipodofilotoxina-9-[4,6-O-(R)-etiliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible en el comercio como una solucion inyectable o capsulas como VePESID® y se conoce habitualmente como VP-16. El etoposido esta indicado como un agente solo o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de canceres testicular y de pulmon de celulas no pequenas. La mielosupresion es el efecto secundario mas comun del etoposido. La incidencia de la leucopenia tiende a ser mas grave que la trombocitopenia.

El teniposido, 4-desmetil-epipodofilotoxina-9-[4,6-0-(R)-teniliden-p-D-glucopiranosido], esta disponible en el comercio como una solucion inyectable como VUMON® y se conoce habitualmente como VM-26. El teniposido esta indicado como un agente solo o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda en ninos. La mielosupresion es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun del teniposido. El teniposido puede inducir tanto leucopenia como trombocitopenia.

Los agentes neoplasicos antimetabolitos son agentes antineoplasicos espedficos de la fase que actuan en la fase S (smtesis de ADN) del ciclo celular inhibiendo la smtesis de ADN o inhibiendo la smtesis de base puricas y pirimidmicas y limitando de esta forma la smtesis de ADN. Por consiguiente, la fase S no avanza y le sigue la muerte celular. Los ejemplos de agentes neoplasicos antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a fluorouracilo, metotrexato, citarabina, mecaptopurina, tioguanina y gemcitabina.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

El 5-fluorouracilo, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)pirimidinadiona, esta disponible en el comercio como fluorouracilo. La administracion de 5-fluorouracilo conduce a la inhibicion de la timidilato sintasa y tambien se incorpora tanto al ARN como al ADN. El resultado tipicamente es la muerte celular. El 5-fluorouracilo esta indicado como un solo agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, estomago y pancreas. La mielosupresion y mucositis son efectos secundarios limitantes de la dosis del 5- fluorouracilo. Otros analogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluoro-desoxiuridina (floxuridina) y monofosfato de 5- fluorodesoxiuridina.

La citarabina, 4-amino-1-p-D-arabinofuranosil-2 (IH)-pirimidinona, esta disponible en el comercio como CYTOSAR- U® y se conoce habitualmente como Ara-C. Se cree que la citarabina presenta especificidad de fase en la fase S inhibiendo la elongacion de la cadena de ADN por incorporacion terminal de citarabina en la cadena de ADN en crecimiento. La citarabina esta indicada como un agente solo o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. Otros analogos de citarabina incluyen la 5-azacitidina y 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina). La citarabina induce leucopenia, trombocitopenia y mucositis.

La mercaptopurina, 1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, esta disponible en el comercio como PURINETHOL®. La mercaptopurina presenta especificidad de fase de la celula en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN por un mecanismo hasta ahora no especificado. La mercaptopurina esta indicada como un solo agente o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion y mucositis gastrointestinal son efectos secundarios esperados de la mercaptopurina con dosis altas. Un analogo de la mercaptopurina util es la azatioprina.

La tioguanina, 2-amino-1,7-dihidro-6H-purina-6-tiona, esta disponible en el comercio como TABLOID®. La tioguanina presenta especificidad de fase de la celula en la fase S inhibiendo la smtesis de ADN por un mecanismo hasta ahora no especificado. La tioguanina esta indicada como un agente solo o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento de la leucemia aguda. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de la tioguanina. Sin embargo, se producen efectos secundarios gastrointestinales y pueden ser limitantes de la dosis. Otros analogos de purina incluyen pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina y cladribina.

La gemcitabina, monohidrocloruro de 2'-deoxi-2',2'-difluorocitidina (isomero p), esta disponible en el comercio como GEMZAR®. La gemcitabina presenta especificidad de fase de la celula en la fase S y mediante bloqueo del avance de las celulas por el lfmite G1/S. La gemcitabina esta indicada en combinacion con el cisplatino en el tratamiento del cancer de pulmon de celulas no pequenas localmente avanzado y solo en el tratamiento del cancer pancreatico localmente avanzado. La mielosupresion, incluyendo leucopenia, trombocitopenia y anemia, es el efecto secundario limitante de la dosis mas comun de la administracion de la gemcitabina.

El metotrexato, acido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutamico, esta disponible en el comercio como metotrexato sodico. El metotrexato presenta efectos en fases celulares espedficamente en la fase S inhibiendo la smtesis, reparacion y/o replicacion del ADN, a traves de la inhibicion de la acido dihidrofolico reductasa, que es necesaria para la smtesis de nucleotidos de purina y timidilato. El metotrexato esta indicado como un agente solo o en combinacion con otros agentes quimioterapeuticos en el tratamiento del coriocarcinoma, leucemia menmgea, linfoma no Hodgkin y carcinomas de mama, cabeza, cuello, ovario y vejiga. La mielosupresion (leucopenia, trombocitopenia y anemia) y la mucositis son efectos secundarios esperados de la administracion del metotrexato.

Las camptotecinas, que incluyen camptotecina y derivados de camptotecina estan disponibles o en desarrollo como inhibidores de topoisomerasa I. Se cree que la actividad citotoxica de las camptotecinas esta relacionada con su actividad inhibidora de la topoisomerasa I. Los ejemplos de camptotecinas incluyen, pero no se limitan a irinotecan, topotecan y diferentes formas opticas de la 7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina descritas mas adelante.

El irinotecan HCl, hidrocloruro de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)carboniloxi]-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)-diona, esta disponible en el comercio como la solucion inyectable CaMpTOSAR®.

El irinotecan es un derivado de la camptotecina que se une, junto con su metabolito activo SN-38, al complejo de topoisomerasa I-ADN. Se cree que la citotoxicidad se produce como resultado a la rotura irreparable de la doble cadena causada por interaccion del complejo ternario topoisomerasa I:ADN:irinotecan o SN-38 con enzimas de replicacion. El irinotecan esta indicado para el tratamiento del cancer metastasico de colon y recto. Los efectos limitantes de la dosis del irinotecan HCl son la mielosupresion, que incluye neutropenia, y efectos GI, que incluyen diarrea.

El topotecan HCl, monohidrocloruro de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1H- pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14-(4H,12H)-diona, esta disponible en el comercio como la solucion inyectable HYCAMTIN®. El topotecan es un derivado de la camptotecina que se une al complejo de topoisomerasa I-ADN y previene el religado de roturas de cadenas individuales causadas por la topoisomerasa en respuesta a la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

tension torsional de la molecula de ADN. El topotecan esta indicado para el tratamiento de segunda lmea de carcinoma metastasico del cancer de ovario y de pulmon de celulas pequenas. El efecto secundario limitante de la dosis del topotecan HCl es la mielosupresion, principalmente la neutropenia.

Tambien tiene interes, el siguiente derivado de camptotecina de formula A, actualmente en desarrollo, que incluye la forma de mezcla racemica (R,S) as^ como los enantiomeros R y S:

|" ' NMe

N . , J

O

... N A

0

Me ® O

conocido con el nombre qmmico de "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20(R,S)-camptotecina (mezcla racemica) o "7-(4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20(R)-camptotecina (enantiomero R) o "7-(4- metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20(S)-camptotecina (enantiomero S). Dichos compuestos as^ como compuestos relacionados se describen, incluyendo metodos para hacerlos, en las patentes de EE.UU. n° 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235; 5.491.237 y solicitud de patente de Ee.UU. en tramite n° 08/977.217 presentada el 24 de noviembre, 1997.

Las hormonas y analogos hormonales son compuestos utiles para tratar canceres en los que hay una relacion entre la o las hormonas y el crecimiento y/o falta de crecimiento del cancer. Los ejemplos de hormonas y analogos hormonales utiles en el tratamiento del cancer incluyen, pero no se limitan a adrenocorticosteroides tales como prednisona y prednisolona que son utiles en el tratamiento del linfoma maligno y la leucemia aguda en ninos; aminoglutetimida y otros inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano utiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de mama dependiente de hormonas que contiene receptores de estrogenos; protestrinas tales como acetato de megestrol utiles en el tratamiento del cancer de mama dependiente de hormonas y carcinoma endometrial; estrogenos, androgenos y antiandrogenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona y 5a-reductasas tales como finasterida y dutasterida, utiles en el tratamiento del carcinoma prostatico e hipertrofia prostatica benigna; antiestrogenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, asf como moduladores de receptores de estrogenos selectivos (SERMS) tales como los descritos en las patentes de EE.UU. n° 5.681.835, 5.877.219, y 6.207.716, utiles en el tratamiento del carcinoma de mama dependiente de hormonas y otros canceres susceptibles; y hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y sus analogos, que estimulan la liberacion de hormona luteinizante (LH) y/u hormona estimuladora del folmulo (FSH) para el tratamiento del carcinoma prostatico, por ejemplo, agonistas y antagonistas de LHRG tales como acetato de goserelina y luprolida.

El letrazol (nombre comercial Femara) es un inhibidor de aromatasa no esteroideo oral para el tratamiento del cancer de mama que responde a hormonas, despues de cirugfa. Los estrogenos son producidos por la conversion de androgenos por la actividad de la enzima aromatasa. Despues los estrogenos se unen a un receptor de estrogenos, que hace que las celulas se dividan. El letrazol evita que la aromatasa produzca estrogenos por union reversible, competitiva al hemo de su unidad P450 de citocromo. La accion es espedfica, y el letrazol no reduce la produccion de mineralo- o corticosteroides.

Los inhibidores de la ruta de transduccion de senales son los inhibidores que bloquean o inhiben un proceso qmmico que produce un cambio intracelular. Como se usa en la presente memoria, este cambio es la proliferacion o diferenciacion celular. Los inhibidores de transduccion de senales utiles en la presente invencion, incluyen inhibidores de tirosina quinasa receptoras, tirosina quinasas no receptoras, bloqueadores del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas, fosfatidilinositol-3 quinasas, senalizacion de mioinositol, y oncogenes Ras.

Varias protema tirosina quinasas catalizan la fosforilacion de restos tirosilo espedficos en diferentes protemas implicadas en la regulacion del crecimiento celular. Dichas protema tirosina quinasas se pueden clasificar ampliamente como quinasas receptoras o no receptoras.

Las tirosina quinasas receptoras son protemas transmembrana que tienen un dominio de union de ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de tirosina quinasa. Las tirosina quinasas receptoras estan implicadas en la regulacion del crecimiento celular y en general se denominan receptores de factores de crecimiento. La activacion inadecuada o no controlada de muchas de estas quinasas, es decir, actividad del receptor del factor de crecimiento quinasa aberrante, por ejemplo, el exceso de expresion o mutacion, se ha mostrado que da como resultado el crecimiento celular no controlado. Por consiguiente, la actividad aberrante de dichas quinasas se ha conectado con el crecimiento de tejido maligno. Por consiguiente, los receptores incluyen, por ejemplo, el receptor

O' ' ’ N'

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

del factor de crecimiento epidermico (EGFr), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina quinasa con dominios de homologfa de factor de crecimiento epidermico y similar a inmunoglobulina (TIE-2), receptor del factor de crecimiento insulmico-I (IGFI), factor estimulador de la colonia de macrofagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), receptores de efrina (eph), y el protoncogen RET. Varios inhibidores de receptores de crecimiento estan en desarrollo e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina quinasa y oligonucleotidos de sentido contrario. Los receptores de factores de crecimiento y agentes que inhiben la funcion del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2 February 1997; y Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London.

Las tirosina quinasas, que no son quinasas receptores de factores de crecimiento se denominan tirosina quinasas no receptoras. Las tirosina quinasas no receptoras utiles en la presente invencion, que son diana o potenciales dianas de farmacos antineoplasicos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (quinasa de adhesion focal), tirosina quinasa de Bruton, y Bcr-Abl. Dichas quinasas no receptoras y agentes que inhiben la funcion de tirosina quinasa no receptora se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.

Los bloqueadores de dominios SH2/SH3 son agentes que alteran la union al dominio SH2 o SH3 en una variedad de enzimas o protemas adaptadoras que incluyen, subunidad p85 de PI3-K, quinasas de la familia Src, moleculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios SH2/SH3 como dianas para farmacos antineoplasicos se describe en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.

Los inhibidores de serina/treonina quinasa que incluyen bloqueadores de la cascada de MAP quinasas que incluye bloqueadores de Raf quinasas (rafk), quinasa regulada por mitogenos o por senales extracelulares (MEK), y quinasas reguladas por senales extracelulares (ERK); bloqueadores miembros de la familia de protema quinasas C de PKC (alfa, beta, gamma, epsilon, mu, lambda, iota, zeta), familia de quinasas IkB (IKKa, IKKb), familia de quinasas PKB, miembros de la familia de quinasas AKT, y quinasas receptores de TGF. Dichas serina/treonina quinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente de EE.UU. n° 6.268.391; y Martinez-Iacaci, L., et al., Int. J. Cancer(2000), 88(1), 44-52.

Los inhibidores de miembros de la familia de fosfatidilinositol-3 quinasa que incluyen bloqueadores de PI3-quinasa, ATM, DNA-PK, y Ku tambien son utiles en la presente invencion. Dichos inhibidores se describen en Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; y Zhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.

Tambien son utiles en la presente invencion los inhibidores de la senalizacion de mioinositol tales como bloqueadores de la fosfolipasa C y analogos de mioinositol. Dichos inhibidores de senalizacion se describen en Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC press 1994, London.

Otro grupo de inhibidores de la ruta de transduccion de senales son inhibidores del oncogen Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores de la farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa, y CAAX proteasas asf como oligonucleotidos de sentido contrario, ribozimas e inmunoterapia. Algunos inhibidores se ha mostrado que bloquean la activacion de ras en celulas que contienen ras mutante de tipo natural, actuando asf como agentes de antiproliferacion. La inhibicion del oncogen Ras se describe en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; y Bennett, C.F. y Cowsert, L.M. BioChim. Biophys. Acta, (1999) 1489(1):19-30.

Como se ha mencionado antes, los antagonistas de anticuerpos contra la union de ligando del receptor quinasa tambien pueden servir como inhibidores de la transduccion de senales. Este grupo de inhibidores de la ruta de transduccion de senales incluye el uso de anticuerpos humanizados contra el dominio de union del ligando extracelular de tirosina quinasas receptores. Por ejemplo, el anticuerpo espedficos de EGFR C225 (vease Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticuerpo contra erbB2 Herceptin® (vease “Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases”, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); y anticuerpo espedfico contra 2CB VEGFR2 (vease, Brekken, R.A. et al., “Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice”, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

Los inhibidores de la angiogenesis quinasas no receptores tambien pueden encontrar utilidad en la presente invencion. Los inhibidores de la angiogenesis relacionados con VEGFR y TIE2 se han descrito antes en relacion con los inhibidores de la transduccion de senales (tirosina quinasas tanto receptores como no receptores). La

5

10

15

20

25

30

35

40

45

angiogenesis en general esta asociada con la senalizacion de erbB2/EGFR puesto que los inhibidores de erbB2 y EGFR han mostrado que inhiben la angiogenesis, principalmente la expresion de VEGF. Por lo tanto la combinacion de un inhibidor de erbB2/EGFR con un inhibidor de la angiogenesis tiene sentido. Por consiguiente, los inhibidores de tirosina quinasa no receptores se pueden usar en combinacion con los inhibidores de erbB2/EGFR de la presente invencion. Por ejemplo, anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen el VEGFR (la tirosina quinasa receptor), pero se unen al ligando; moleculas pequenas inhibidoras de integrina (alfa betas) que inhibiran la angiogenesis; la endostatina y angiostatina (no rTk) tambien pueden demostrar ser utiles en combinacion con los inhibidores de la familia erb. (Vease Bruns CJ et al. (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, y Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).

El pazopanib que esta disponible en el comercio como VOTRIENT® es un inhibidor de tirosina quinasa (TKI). El pazopanib se presenta como la sal de hidrocloruro, con el nombre qmmico monohidrocloruro de 5-[[4-[(2,3-dimetil- 2H-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbencenosulfonamida. El pazaponib esta aprobado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de celulas renales avanzado.

El bevacisumab que esta disponible en el comercio como AVASTIN® es un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea VEGF-A. AVASTIN® esta aprobado para el tratamiento de diferentes canceres que incluyen el colorrectal, pulmonar, mama, renal y glioblastomas.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimerico que se vende como RITUXAN® y MABTHERA®. El rituximab se une a CD20 en linfocitos B y produce la apoptosis celular. El rituximab se administra por via intravenosa y esta aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y linfoma no Hodgkin de linfocitos B.

El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humano completo que se vende como ARZERRA®. Ofatumumab se une a CD20 en linfocitos B y se usa para tratar la leucemia linfocftica cronica (CLL; un tipo de cancer de los leucocitos) en adultos que son refractarios al tratamiento con fludarabina (Fludara) y alemtuzumab (Campath).

El trastuzumab (HEREPTIN®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2. Su indicacion original es cancer de mama positivo para HER2.

El cetuximab (ERBITUX®) es un anticuerpo humano de raton quimerico que inhibe el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR).

Los inhibidores de mTOR incluyen, pero no se limitan a rapamicina (FK506) y rapalogos, RAD001 o everolimus (Afinitor), CCI-779 o temsirolimus, AP23573, AZD8055, WYE-354, WYE-600, WYE-687 y Pp121.

El everolimus se vende como Afinitor® por Novartis y es el derivado 40-O-(2-hidroxietilo) del sirolimus y funciona de forma similar al sirolimus como un inhibidor de mTOR (diana de la rapamicina en mairnferos). Actualmente se usa como un inmunosupresor para prevenir el rechazo del trasplante de organos y el tratamiento de cancer de celulas renales. Tambien se ha llevado a cabo mucha investigacion sobre el everolimus y otros inhibidores de mTOR para usar en una serie de canceres. Tiene la siguiente estructura qmmica (formula II) y nombre qmmico:

imagen6

dihidroxi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroxietoxi)-3-metoxiciclohexil]propan-2-il]-19,30-dimetoxi-15,17,21,23,29,35-

hexametil-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.049]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20-pentona.

El bexaroteno se vende como Targretin® y es un miembro de una subclase de retinoides que activan selectivamente los receptores de retinoide X (RXR). Estos receptores de retinoides tienen distinta actividad biologica de la de los receptores de acido retinoico (RAR). El nombre qmmico es acido 4-[1-(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,8,8-pentametil-2- naftalenil)etenil]benzoico. El bexaroteno se usa para tratar el linfoma de linfocitos T cutaneos (CTCL, un tipo de cancer de piel) en personas cuya enfermedad no se podfa tratar con exito con al menos otra medicacion.

El sorafenib comercializado como Nexavar® es una clase de medicamentos llamados inhibidores de multiquinasa. Su nombre qmmico es 4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilamino]fenoxi]-W-metil-piridina-2-carboxamida. El sorafenib se usa para tratar el carcinoma de celulas renales avanzado (un tipo de cancer que empieza en los rinones). El sorafenib se usa tambien para tratar el carcinoma hepatocelular irresecable (un tipo de cancer de tngado que no se puede tratar con cirugfa).

5

10

15

20

25

Los agentes usados en los regfmenes inmunoterapeuticos tambien pueden ser utiles en combinacion con compuestos de formula (I). Hay una serie de estrategias inmunologicas para generar una respuesta inmunitaria contra erbB2 o EGFR. Estas estrategias en general estan en el area de las vacunaciones tumorales. La eficacia de los planteamientos inmunologicos se puede mejorar mucho por la inhibicion combinada de las rutas de senalizacion de erbB2/EGFR que usan una molecula pequena inhibidora. Se encuentra una discusion del planteamiento inmunologico/vacuna tumoral contra erbB2/EGFR en Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; y Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, y Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971.

Los ejemplos de inhibidores de erbB incluyen lapatinib, erlotinib y gefitinib. El lapatinib, W-(3-cloro-4-{[(3- fluorofenil)metil]oxi}fenil)-6-[5-({[2-(metilsulfonil)etil]amino}metil)-2-furanil]-4-quinazolinamina (representado por la formula III, como se ilustra), es una molecula pequena oral potente, inhibidor doble de tirosina quinasas erbB-1 y erbB-2 (EGFR y HER2) que esta aprobado en combinacion con capectiabina para el tratamiento del cancer de mama metastasico positivo para HER2.

imagen7

La base libre, sales de HCl, y sales ditosiladas del compuesto de formula (III) se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO 99/35146, 15 de julio, 1999; y WO 02/02552 publicado el 10 de enero, 2002.

El erlotinib, A/-(3-etinilfenil)-6,7-bis{[2-(metiloxi)etil]oxi}-4-quinazolinamina disponible en el comercio con el nombre comercial Tarceva) esta representado por la formula IV, como se ilustra:

imagen8

La base libre y sal de HCl del erlotinib se puede preparar, por ejemplo de acuerdo con el documento de EE.UU. 5.747.498, ejemplo 20.

El gefitinib, 4-quinazolinamina, N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolin)propoxi] se representa por la formula V, como se ilustra:

imagen9

El gefitinib, que esta disponible en el comercio con el nombre comercial IRESSA® (Astra-Zenenca) es un inhibidor de erbB-1 que esta indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cancer de pulmon de celulas no pequenas, metastasico o avanzado localmente despues de fracaso de las quimioterapias tanto basadas en platino como de docetaxel. La base libre, sales de HCl, y sales de diHCl del gefitinib se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de la solicitud de patente internacional n° PCT/GB96/00961, presentada el 23 de abril, 1996, y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

publicada comoWO 96/33980 el 31 de octubre, 1996.

El trastuzumab (HEREPTIN®) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor HER2. Su indicacion original es el cancer de mama positivo para HER2.

El cetuximab (ERBITUX®) es un anticuerpo quimerico humano y de raton que inhibe el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR).

El pertuzumab (llamado tambien 2C4, nombre comercial Omnitarg) es un anticuerpo monoclonal. El primero de su clase en una lmea de agentes llamados “inhibidores de la dimerizacion de HER”. Mediante la union al HER2, inhibe la dimerizacion de HER2 con otros receptores HER, lo cual se cree que produce un crecimiento tumoral ralentizado. El pertuzumab se describe en el documento WO01/00245 publicado el 4 de enero, 2001.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimerico que se vende como RITUXAN® y MABTHERA®. El rituximab se une a CD20 en linfocitos B y produce la apoptosis celular. El rituximab se administra por via intravenosa y esta aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y linfoma no Hodgkin de linfocitos B.

El ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humano completo que se vende como ARZERRA®. Ofatumumab se une a CD20 en linfocitos B y se usa para tratar la leucemia linfodtica cronica (CLL; un tipo de cancer de los leucocitos) en adultos que son refractarios al tratamiento con fludarabina (Fludara) y alemtuzumab (Campath).

Los agentes usados en regfmenes proapoptoticos (p. ej., oligonucleotidos de sentido contrario contra bcl-2) tambien se pueden usar en la combinacion de la presente invencion. Los miembros de la familia de protemas Bcl-2 bloquean la apoptosis. La regulacion por aumento de bcl-2 se ha asociado, por lo tanto, con la quimiorresistencia. Los estudios han mostrado que el factor de crecimiento epidermico (EGF) estimula los miembros antiapoptoticos de la familia bcl- 2 (es decir, mcl-1). Por lo tanto, las estrategias disenadas para regular por disminucion la expresion de bcl-2 en tumores, ha demostrado beneficio clmico y ahora estan en ensayos en fase II/NI, en concreto oligonucleotidos de sentido contrario bcl-2 G3139 de Genta bcl-2. Dichas estrategias proapoptoticas que usan la estrategia de oligonucleotidos de sentido contrario para bcl-2 se describen en Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 18121823; y Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79.

Los inhibidores del ciclo celular inhiben moleculas implicadas en el control del ciclo celular. Una familia de protema quinasas llamada quinasas dependientes de ciclina (CDK) y su interaccion con una familia de protemas denominadas ciclinas controla el progreso a traves del ciclo de celulas eucariotas. La activacion e inactivacion coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es necesaria para el avance normal por el ciclo celular. Estan en desarrollo varios inhibidores de la senalizacion del ciclo celular. Por ejemplo, las quinasas dependientes de ciclina, que incluyen CDK2, CDK4 y CDK6 e inhibidores para las mismas, se describen, por ejemplo, en Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.

En una realizacion, se proporciona una combinacion que comprende un compuesto de formula (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y al menos un agente antineoplasico, tal como uno seleccionado del grupo que consiste en agentes antimicrotubulos, complejos de coordinacion de platino, agentes alquilantes, agentes antibioticos, inhibidores de topoisomerasa II, antimetabolitos, inhibidores de topoisomerasa I, hormonas y analogos hormonales, inhibidores de la ruta de transduccion de senales, inhibidores de la angiogenesis tirosina quinasa no receptores, agentes inmunoterapeuticos, agentes proapoptoticos, e inhibidores del ciclo celular; para usar en el tratamiento del cancer.

Parte experimental

Abreviaturas: ac., acuoso; Boc2O, dicarbonato de di-terc-butilo; CDI, 1,1'-carbonildiimidazol; CH2Cl2, diclorometano; CHCl3, cloroformo; CH3CN, acetonitrilo; Cs2CO3, carbonato de cesio; CsF, fluoruro de cesio; d, dfa(s); DBU, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DIAD, azodicarboxilato de diisopropilo; DIPEA, diisopropiletilamina; DMF, N,N- dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfoxido; EDC, hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida; Et2O, eter dietflico; EtOAc, acetato de etilo; EtOH, etanol; h, hora(s); HCl, acido clortndrico; HOAc, acetico acido; HOAt, 1- hidroxi-7-azabenzotriazol; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; K2CO3, carbonato potasico; KOAc, acetato potasico; KOCN, cianato potasico; K3PO4, fosfato potasico; MeOH, metanol; MgSO4, sulfato magnesico; min., minuto(s); N2, nitrogeno gaseoso; NaHCO3, bicarbonato sodico; NaOAc, acetato sodico; Na2SO4, sulfato sodico; NH4OH, hidroxido amonico; NMP, N-metilpirrolidona; PdCh(dppf), complejo de 1,1'-£vs(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro^diclorometano; Pd(P-t-Bu3)2, bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0); Pd(PPh3)4, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); PPh3, trifenilfosfina; i- PrOH, alcohol isopropflico; THF, tetrahidrofurano; TFA, acido trifluoroacetico.

Preparacion

Los derivados descritos en la presente memoria se prepararon por los metodos generales descritos a continuacion. Esquemas/procedimientos experimentales

Una piperidina espirodclica se puede preparar a partir de piperidinona por la secuencia senalada en el esquema I.

5

10

15

20

25

Despues de conversion de la piperidinona en el epoxido, la adicion de diferentes aminas puede abrir el epoxido para formar aminoalcoholes intermedios. La acilacion y ciclacion usando un reactivo tal como cloruro de cloroacetilo seguido de eliminacion del grupo BOC puede proporcionar entonces la piperidina espirodclica intermedia.

Esquema I:

imagen10

Condiciones;

a) yoduro de trimetilsulfoxonio, NaH, DMSO; b) R3-NH2, MeOH o EtOH, reflujo; c) cloruro de cloroacetilo, NaHCO3, THF; d) K2CO3, (n-Bu)4N(HSO4), NaOH ac., THF; e) HCl, EtOH, dioxano.

Cuando no esta disponible en el comercio, el bromuro de alquilo intermedio para acoplar con la piperidina espirodclica se puede preparar por bromacion de un precursor funcionalizado (esquema Il). Alternativamente, se puede conseguir un alcohol funcionalizado, que despues se puede activar como un tosilato o mesilato. Se proporcionan varios ejemplos en la seccion experimental que demuestran como preparar compuestos intermedios adecuados.

Esquema II:

imagen11

Condiciones: a) NBS, AIBN, CCU; b) MsCl, Et3N, CH3CN.

La piperidina espirodclica despues se puede elaborar por alquilacion con un reactivo adecuado con un grupo labil (LG) tal como un bromuro, tosilato o mesilato (esquema Ill). Despues el acoplamiento cruzado de Suzuki con diferentes boronatos de arilo o hteroarilo o acidos boronicos da los productos finales, que se pueden resolver por cromatograffa quiral.

Esquema III:

imagen12

Condiciones: a) DIPEA, Et3N o piridina, CH3CN, 23-90°C; b) R1-B(OR)2, PdCh(dppf)-CH2Cl2 (cat.), K2CO3 ac. dioxano, 100-120°C.

Para permitir una mayor flexibilidad en la reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki, el bromuro de arilo producido tambien se puede convertir en el boronato intermedio y despues acoplar con diferentes haluros de arilo o heteroarilo para preparar los compuestos diana (esquema IV).

imagen13

Condiciones: a) 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (cat.), KOAc, dioxano, 100°C; b) R1-Br, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (cat.), K2CO3 ac., dioxano, 100-120°C.

5 Estan disponibles metodos alternativos para preparar el bromuro de arilo elaborado, algunos de los cuales se resumen a continuacion. Se puede usar una reaccion de Petasis para acoplar la piridina espirodclica con un aldelddo adecuado y acido o ester boronico (esquema V; vease, Southwood, TJ; Curry, MC; Hutton, CA, Tetrahedron 2006, 62, 236-242 y referencias citadas en el mismo). Para preparar los derivados de p-aminoester, tambien se pueden llevar a cabo reacciones de tipo Mannich de aril-aldhefdos y acetal de silil-cetena con piperidina 10 espirodclica.

Esquema V:

imagen14

Condiciones: a) CH2O2, 23°C; b) B(OMe)3, DMSO, 23°C.

Seccion experimental:

15 Ejemplo 1

Acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetico

imagen15

a) 1-Oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo

Una mezcla de yoduro de trimetilsulfoxonio (50,2 mmol) y dimetilsulfoxido anhidro (DMSO) (50 ml) se agito a 20 temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion despues se enfrio a 0°C y se anadio hidruro sodico al 60% en aceite

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

mineral (60,2 mmol) en pequenas porciones a lo largo de varios minutes. La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La suspension blanca resultante se enfrio a 0°C despues se trato con 4-oxo-1- piperidinacarboxilato de 1,1 -dimetiletilo solido (50,2 mmol) en una porcion. El bano de hielo se retiro y se continuo

agitando a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio agua helada (150 ml) y la mezcla se extrajo con eter

dietflico (3x). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sodico) y despues se evaporaron a presion reducida para dar un aceite amarillo. El aceite se disolvio en acetato de etilo, se trato en sflice en polvo (~20 g), y se evaporo hasta sequedad. Este se puso en una almohadilla corta de s^lice en un embudo de vidrio sinterizado y se lavo con hexanos (500 ml; el filtrado se descarto). Despues la almohadilla de sflice se lavo con hexanos/acetato de etilo 2:1. El filtrado se evaporo a vacte para dar el producto del tftulo (6,40 g, 57% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo palido que solidifico al reposar. MS(ES)+ m/e 214,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, cDch) 6 ppm 1,47

(s, 11 H) 1,72 - 1,87 (m, 2 H) 2,69 (s, 2 H) 3,36 - 3,50 (m, 2 H) 3,63 - 3,83 (m, 2 H).

b) 4-[(Ciclopropilamino)metil]-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Un recipiente de reaccion sellable se cargo con 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (14,07 mmol), etanol (70 ml) y ciclopropilamina (42,2 mmol). El recipiente se purgo con nitrogeno, se sello y se puso en un bano de aceite a 75°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El aceite resultante se purifico por cromatograffa en gel de sflice (5% metanol en acetato de etilo). Las fracciones adecuadas se concentraron a presion reducida y se secaron para dar el producto del tftulo (3,56 g, 94% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro viscoso. MS(ES)+ m/e 271,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 4,20 (s, 1 H), 3,59 (d, J= 12,6 Hz, 2 H), 3,05 (s ancho, 2 H), 2,16 - 2,00 (m, 2 H), 1,49 - 1,31 (m, 14 H), 0,42 - 0,29 (m, 2 H), 0,24 - 0,13 (m, 2 H).

c) 4-{[(Cloroacetil)(ciclopropil)amino]metil}-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una solucion de 4-[(ciclopropilamino)metil]-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (329 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) se anadio a una solucion energicamente agitada de hidrogenocarbonato sodico (3193 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) a 0°C. Se anadio gota a gota cloruro de cloroacetilo (332 mmol) a lo largo de 10 min, manteniendo la temperatura a 0°C. El bano de hielo se retiro y la mezcla se agito durante 2 h, momento en el que se anadio otra parte aftcuota de cloruro de cloroacetilo (41,1 mmol). La mezcla se agito durante 72 h despues se filtro para separar el hidrogenocarbonato sodico y el lecho del filtro se lavo con tetrahidrofurano (300 ml) para dar el producto del tftulo bruto. MS(ES)+ m/e 347,1 [M+H+].

d) 4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de 1,1-dimetiletilo

Una solucion de 4-{[(cloroacetil)(ciclopropil)amino]metil}-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo en tetrahidrofurano (1300 ml) se trato con carbonato potasico (28,8 mmol) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (11,72 mmol), y una solucion de hidroxido sodico al 15% p/p (1195 mmol) a lo largo de 4 h. La mezcla se agito durante la noche y se transfirio a un matraz de separacion. La capa acuosa se dreno y la capa organica se diluyo con eter de t- butilo y metilo (1,5 litros) y se lavo con una mezcla de salmuera y solucion acuosa saturada de cloruro amonico de (250 ml). La capa organica se seco (Na2SO4) y se evaporo para dar el producto del tftulo bruto en forma de un gel. MS(ES)+ m/e 311,3 [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 4,14 (s, 2 H), 3,86 (s ancho, 2 H), 3,26 - 3,01 (m, 4 H), 2,84 -2,70 (m, 1 H), 1,83 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 1,58 - 1,42 (m, 11 H), 0,92 - 0,80 (m, 2 H), 0,74 -0,58 (m, 2 H).

e) Hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

El 4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de 1,1-dimetiletilo se disolvio en etanol (300 ml) y se enfrio en un bano de hielo. Se anadio una solucion de cloruro de hidrogeno 4 M en dioxano (300 ml), de modo que la temperatura se mantema baja. Se retiro el bano de hielo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. El solido se recogio, se lavo con un poco de etanol y eter dietflico para dar el producto del tftulo (47,1 g, 58%). Las aguas madre se trataron con eter dietflico (1,2 litros), se agitaron durante 30 min, y el solido se recogio y se seco para dar un rendimiento combinado total de 78% del producto del tftulo (63,69 g) a lo largo de las tres etapas. MS(ES)+ m/e 211,0 [M+H+]; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,17 - 8,64 (m, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 3,14 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,01 - 2,85 (m, 2 H), 2,83 - 2,71 (m, 1 H), 1,96 - 1,83 (m, 2 H), 1,83 - 1,68 (m, 2 H), 0,76 - 0,67 (m, 2 H), 0,64 -0,55 (m, 2 H).

f) Acido 2-(4-bromofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetico

Una suspension de hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (8,11 mmol) en diclorometano (20 ml) se trato con solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N (10 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante una hora, la capa de diclorometano se habfa vuelto transparente. La mezcla se transfirio a un embudo de separacion y se separo la fase organica. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacte. El aceite amarillo resultante se disolvio en diclorometano (20 ml) y se trato con acido 2-oxoacetico monohidrato (8,11 mmol) y acido (4-bromofenil)boronico (8,11 mmol) a temperatura ambiente. La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 4 dfas, momento en el que se anadio una cantidad equivalente adicional de acido 2-oxoacetico monohidrato (8,11 mmol). La reaccion se dejo agitar durante la noche, momento en el que la suspension se concentro a vacte. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 5-

5

10

15

20

25

30

35

40

30%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (18%). MS(ES)+ m/e 422,9/424,8 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

g) Trifluorometanosulfonato de 7-quinolinilo

A una suspension enfriada con bano de hielo de 7-quinolinol (9,44 mmol) y piridina (12,27 mmol) en diclorometano anhidro (DCM) (25,0 ml) se anadio lentamente acido tnflico (10,38 mmol) y la solucion oscura resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavo con agua, salmuera, y solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y despues se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se evaporo para dar un solido marron claro. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida (hexanos en acetato de etilo al 50%) dio el producto del tftulo (2,43 g, 92% de rendimiento) en forma de un solido blanco. MS(ES)+ m/e 277,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,68 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=8,97, 2,65 Hz, 1 H) 8,14 (d, J=2,78 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=9,09 Hz, 1 H) 8,49 - 8,55 (m, 1 H) 9,04 (dd, J=4,30, 1,77 Hz, 1 H).

h) 7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina

Un matraz se cargo con una suspension de trifluorometanosulfonato de 7-quinolinilo (8,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (10,39 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,432 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,433 mmol) y acetato potasico (26,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se calento a 100°C durante 2 h. La suspension oscura resultante se enfrio a temperatura ambiente, se recogio en acetato de etilo, se lavo con agua (2x) y salmuera, se seco (sulfato sodico), y se evaporo hasta un aceite (2,25 g). El aceite se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo en hexanos al 10-60%). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron hasta un aceite que se recogio en diclorometano y se evaporo de nuevo a vado para dar el producto del tftulo (1,72 g, 74% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo palido que solidifico al reposar. MS(ES)+ m/e 256,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,34 (s, 12 H) 7,58 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,08, 1,01 Hz, 1 H) 7,93 - 8,00 (m, 1 H) 8,34 (s, 1H) 8,36 - 8,41 (m, 1 H) 8,95 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1 H).

i) Acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetico

Una solucion de acido 2-(4-bromofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetico (0,402 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y etanol (0,2 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,442 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,020 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,602 ml). el recipiente se purgo con nitrogeno, se sello y la reaccion se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 10 min. La solucion negra resultante despues se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (10 ml), y la solucion acuosa se extrajo secuencialmente con diclorometano y tetrahidrofurano. Solo la capa de tetrahidrofurano contema el producto. La capa acuosa se concentro a vado y el solido resultante se trituro con etanol. La solucion de etanol se filtro y se anadio a la capa de tetrahidrofurano. Esta fase organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado. La purificacion del material bruto por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 10-35%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (32%). MS(ES)+ m/e 472,4 [M+H]+.

Ejemplo 2

2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen16

a) Una solucion de acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7- il)fenil)acetico (0,110 mmol) en diclorometano (0,75 ml) se trato con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (31,7 mg, 0,165 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,441 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agito durante 10 minutos, momento en el que se anadio bromuro amonico (0,132 mmol) en una porcion. La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche, momento en el que la solucion se diluyo con agua (50 ml) y el pH se ajusto ~10 usando solucion de hidroxido amonico al 30% p/v. La capa acuosa se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. El material bruto se purifico por HPLC de fase inversa

5

10

15

20

25

30

(acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, 25-55%) y despues de nuevo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 5-25%). Las fracciones de producto se combinaron, el pH se ajusto a ~10 con hidroxido amonico al 30% p/v, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado. El producto resultante se suspendio en agua (0,5 ml) y se liofilizo para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (28%). MS(ES)+ m/e 471,3 [M+H]+.

Ejemplo 3

2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N,N-dimetil-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen17

a) Una solucion de acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7- il)fenil)acetico (0,191 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se trato con diisopropiletilamina (0,573 mmol) y cloruro de 2-cloro-1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-3-io (25% en diclorometano, 0,108 ml) a temperatura ambiente. La reaccion se agito durante 10 min momento en el que se anadio dimetilamina (2M en THF, 0,286 mmol) en una porcion. La reaccion se dejo agitar durante la noche, momento en el que se anadieron dimetilamina (50 pl de una solucion 2 M en THF) y cloruro de 2-cloro-1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-3-ium (25% en diclorometano, 0,030 ml) adicionales. La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos adicionales y despues se concentro a vacfo. El material bruto se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 5-35%). Las fracciones de producto se combinaron, el pH se ajusto a ~10 con solucion de hidroxido amonico al 30% p/v, y la mezcla se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (26%). MS(ES)+ m/e 499,4 [M+H]+.

Ejemplo 4

2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N-metil-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen18

a) Una solucion de acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7- il)fenil)acetico (0,191 mmol) en diclorometano (2 ml) se trato con hidrocloruro de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (0,286 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,763 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 10 minutos, esta mixture se trato con metanamina (2 M en THF) (0,400 mmol). El recipiente de reaccion se sello y la reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. En este momento se anadio una porcion adicional de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,15 mmol) y metanamina (2 M en THF) (0,400 mmol) y la solucion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reaccion se concentro bajo una corriente de nitrogeno. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua

5

10

15

20

25

30

35

con TFA al 0,1%, 5-35%) y despues por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-9%) seguido de liofilizacion del agua con acetonitrilo al 10% (1 ml) dio el compuesto del tftulo (26%) en forma de un solido blanco. MS(ES)+ m/e 485,4 [M+H]+.

Ejemplo 5

3-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de metilo

imagen19

a) 4-Ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

Una suspension de hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (8,11 mmol) en diclorometano (10 ml) se trato con NaOH ac. 1 N (10,00 mmol). La mezcla bifasica se agito durante 1 hora, momento en el que la capa organica turbia se habfa vuelto transparente. El contenido del matraz se diluyo mas con agua (50 ml) y diclorometano (50 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (80%). MS(ES)+ m/e 211,2 [M+H]+.

b) 3-(4-Bromofenil)-3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)propanoato de metilo

Siguiendo el procedimiento de Tanaka, et al. (Eur. J. Org. Chem. 2009, 1148-1151), una solucion de 4-ciclopropil-1- oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (1,427 mmol) en dimetilsulfoxido (7 ml) se trato con 4-bromobenzaldehndo (2,140 mmol), terc-butil((1-metoxivinil)oxi)dimetilsilano (2,140 mmol) y borato de trimetilo (2,85 mmol). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, momento en el que la reaccion se diluyo lentamente con agua (10 ml) y despues se agito durante 30 minutos adicionales. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a vacfo. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/hexanos al 0-100%) dio el compuesto del tftulo (28%). MS(ES)+ m/e 450,9/453,1 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

c) 3-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de metilo

Una solucion de 3-(4-bromofenil)-3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)propanoato de metilo (0,399 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,439 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,020 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,196 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y la reaccion se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion negra despues se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (30 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y concentraron a vacfo. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 15-60%) dio el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo, que posteriormente se liofilizo de 1 ml de agua y despues se trituro con hexanos y se seco en una corriente de nitrogeno para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (61 %). MS(ES)+ m/e 500,3 [M+H]+.

5

10

15

20

25

30

imagen20

a) Una solucion de 3-(4-cidopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de metilo (0,238 mmol) en etanol (1 ml) se trato con LiOH (0,476 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante cuatro d^as. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 15-50%) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (72%). MS(ES)+ m/e 486,3 [M+H]+.

Ejemplo 7

(-)-3-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanamida

imagen21

a) Una solucion de acido 3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7- il)fenil)propanoico (0,152 mmol) en diclorometano (1 ml) se trato con 4-(dimetilamino)piridina (8,19 pmol), N,N- diisopropilcarbodiimida (0,183 mmol), y bromuro amonico (0,229 mmol). La mezcla de reaccion se sello y se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se produjo una conversion minima del material de partida, por lo que se anadio 4-(dimetilamino)piridina (8,19 pmol) adicional y la reaccion se agito 3 horas a temperatura ambiente, momento en el que la mezcla se diluyo con acetonitrilo (1 ml), y el recipiente de reaccion se sello y se agito a 40°C durante la noche. Se produjo una conversion minima, de modo que se anadieron hidrocloruro de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,183 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (0,457 mmol) y una porcion adicional de cloruro amonico (0,229 mmol). La mezcla de reaccion se sello y se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. En este momento la reaccion se concentro hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno. El material bruto se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, 10-50%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el pH de la mezcla resultante se ajusto a ~10 con solucion de hidroxido amonico al 30% p/v. Este se concentro a un volumen mmimo a vado y despues se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y la concentracion a vado dio el racemato del compuesto del tftulo. La resolucion del racemato usando HPLC quiral (Chiralpak AS-H, acetonitrilo:metanol 9:1) seguido de concentracion a vado y liofilizacion del agua con acetonitrilo al 5% dieron el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco con >99% ee (23% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 485,4 [M+H]+. aD = -20° (c = 0,01, acetonitrilo:metanol 9:1).

5

10

15

20

25

30

35

40

a) A partir del ejemplo 7a, el producto del tftulo se aislo usando HPLC quiral (Chiralpak ASH, acetonitrilo:metanol 9:1) seguido de concentracion a vado y liofilizacion del agua con acetonitrilo al 5% con >99% ee (23% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 485,4 [M+H]+. aD = +21° (c = 0,01, acetonitrilo:metanol 9:1).

Ejemplo 9

-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)-2-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]acetamida

imagen22

a) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida

A una solucion de cianuro potasico (49,4 mmol) y cloruro amonico (99 mmol) en agua (15 ml) se anadio 4-bromo-2- fluorobenzaldetndo solido (24,68 mmol) seguido de eter dietflico (30,0 ml). La mezcla de reaccion se agito energicamente a temperatura ambiente durante 15 minutos y despues la fase acuosa se ajusto a pH=5 por adicion lenta de acetico acido glacial (49,4 mmol). La reaccion se diluyo con agua despues se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con eter (3x). Las capas de eter combinadas se secaron (sulfato sodico) y se concentraron a vado para dar la cianhidrina intermedia en forma de un aceite amarillo claro. A una solucion de la cianhidrina bruta en 1,4- dioxano (20 ml) se anadio acido clorddrico concentrado (10 ml, 329 mmol). La solucion de la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se diluyo con agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos se lavaron con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2x) y salmuera y despues se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y evaporaron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (4,57 g, 73% de rendimiento) en forma de un solido amarillo claro. MS(ES)+ m/e 248,1, 250,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 5,06 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 6,28 (d, J=5,05 Hz, 1 H) 7,30 - 7,45 (m, 3 H) 7,45 - 7,55 (m, 2 H).

b) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)acetamida

A una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida (14,35 mmol) y trietilamina (43,1 mmol) en acetonitrilo anhidro (50,0 ml) se anadio cloruro de metanosulfonilo solo (20,81 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 horas y despues se anadio trietilamina adicional (43,1 mmol) seguido de hidrocloruro de 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona solido (15,79 mmol) en una porcion. La reaccion se calento a 90°C durante 3 horas y despues se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua (150 ml) y se agito durante 1 hora. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con agua, y despues se secaron por succion de aire y despues a vado para dar el compuesto del tftulo (3,53 g, 55% de rendimiento) en forma de un solido blanco. MS(ES)+ m/e 440,1, 442,3 [M+H]+.

c) (+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)-2-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]acetamida

Se burbujeo argon a traves de una suspension de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undec-9-il)acetamida (4,61 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (5,76 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,138 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2,0 M (18,44 mmol) en 1,4- dioxano (36,9 ml) durante 10 minutos y despues la reaccion se calento a 100°C durante 2 horas. La reaccion se enfrio, se trato con sflice en polvo (~10g) y despues se evaporo a presion reducida hasta sequedad. La purificacion del residuo en gel de sflice por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo, despues metanol/acetato de etilo al 10%) seguido de la combinacion de las fracciones de producto y concentracion hasta un residuo que se recogio en diclorometano, se filtro a traves de celite y se concentro a vado para da el racemato del producto del tftulo (2,27 g, 91% de rendimiento) en forma de un solido amarillo claro. MS(ES)+ m/e 489,5 [M+H]+. La resolucion quiral del racemato por HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) dio el producto del tftulo en forma de una espuma amarillo claro (1,0 g, 45%). Este solido se trituro con 3,3-dimetil-2-butanona (10 ml) caliente con ultrasonidos durante 5 minutos. La suspension se enfrio a temperatura ambiente y despues los solidos se filtraron a vado para dar el

5

10

15

20

25

30

35

compuesto del tftulo en forma de un solido blanquecino con 100% ee (770 mg, 34%). MS(ES)+ m/e 489,4 [M+H]+. aD = +43° (c = 0,2, metanol).

Ejemplo 10

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)-2-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]acetamida

a) A partir del ejemplo 9c, el producto del tftulo se aislo usando HPLC quiral

(Chromegachiral CC4, metanol) con 99,4% ee (45% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 489,5 [M+H]+. aD = -44° (c = 0,2, metanol).

Ejemplo 11

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen23

a) 7-Bromo-3-metilquinolina

Un matraz de fondo redondo de 1 litro, equipado con una barra agitadora, una trampa Dean-Stark para disolventes mas pesados que el agua, y un refrigerante, se cargo con 2-amino-4-bromobenzaldel'ndo (20 g, 100 mmol), sulfato sodico (71,0 g, 500 mmol), y acido p-toluenosulfonico monohidrato (4,75 g, 25,00 mmol). Los solidos se recogieron en cloroformo anhidro (498 ml) y la suspension se trato con 1-etoxiprop-1-eno (14,39 ml, 130 mmol). La mezcla despues se calento a reflujo con agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se transfirio a un embudo de separacion de 2 litros. La solucion se extrajo dos veces con 200 ml de solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una vez con 200 ml de agua. La capa organica se aislo y las capas acuosas se combinaron y se volvieron a extraer dos veces con 100 ml adicionales de diclorometano. Los extractos organicos despues se mezclaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron hasta un residuo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (metanol:diclorometano al 0,2-1,9%). Las fracciones que conteman el material deseado se mezclaron y concentraron para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido naranja brillante (5,603 g, 25,2 mmol, 25% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 221,8 [M+H]+.

b) (+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida

Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (0,223 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,5 ml) se trato con bis(pinacolato)diboro (0,268 mmol), acetato potasico (0,499 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,011 mmol). La solucion se desgasifico con nitrogeno, se sello y se agito a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trato con 7-bromo-3- metilquinolina (0,223 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,011 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,669 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno gaseoso, se sello y se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 minutos. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (30 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-10% seguido de metanol/diclorometano al 30%) y la resolucion por HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) dieron el compuesto del tftulo con >99% ee (31% de rendimiento). MS(ES)+ m/e

503,2 [M+H]+. aD = +38° (c = 0,03, metanol).

5

10

15

20

25

30

35

(Chromegachiral CC4, metanol) con >99% ee (31% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 503,2 [M+H]+. aD = -36° (c = 0,03, metanol).

Ejemplo 13

4-Ciclopropil-9-(1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

imagen24

a) 1-Bromo-4-(1-bromoetil)benceno

Una solucion de 1-(4-bromofenil)etanol (1,492 mmol) en diclorometano (8 ml) a 0°C se trato gota a gota con una solucion de tribromuro de fosforo (0,597 mmol) en diclorometano (2 ml). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La reaccion despues se inactivo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (10 ml) y se agito durante 2 h. La mezcla bifasica despues se diluyo con diclorometano (50 ml) y se separo la capa organica de la capa acuosa. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro hasta sequedad a vacfo. La purificacion del residuo por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos al 0-25%) dio el producto del tftulo (91 mg, 23% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, DMSO- de) 8 ppm 1,97 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 5,50 (q, J=6,82 Hz, 1 H) 7,48 (d, J=8,59 Hz, 2 H) 7,57 (m, J=8,59 Hz, 2 H).

b) 9-(1-(4-Bromofenil)etil)-4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

Una solucion de hidrocloruro de 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (0,341 mmol) en N,N- dimetilformamida (1,5 ml) se trato con carbonato potasico (0,682 mmol) y 1-bromo-4-(1-bromoetil)benceno (0,341 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La solucion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un residuo marron (117 mg, 87%). MS(ES)+ m/e 392,9/394,7 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

c) 4-Ciclopropil-9-(1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5 undecan-3-ona

Una solucion de 9-[1-(4-bromofenil)etil]-4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (0,297 mmol) en 1,4- dioxano (1,5 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,329 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 y (0,015 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,892 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiatora 150°C for 20 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (20 mg), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vacfo. El producto bruto resultante se purifico por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 4-10%) y despues por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 5-35%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el pH de la mezcla resultante se ajusto a ~11 con solucion de hidroxido amonico al 30% p/v. Esta mezcla se concentro hasta un volumen mmimo a vado y despues se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La liofilizacion del semisolido resultante del agua dio el compuesto de tftulo en forma de un solido blanco (26 mg, 18%). MS(ES)+ m/e 442,1 [M+H]+.

imagen25

a) 4-Bromo-1-(1-bromoetil)-2-fluorobenceno

5 Una solucion de 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanol (8,95 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0°C se trato gota a gota con una solucion de tribromuro de fosforo (3,58 mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La solucion se concentro hasta un residuo a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (hexanos) dio el compuesto del tftulo en forma de un aceite transparente (1,47 g, 58,3% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,00 (d, J=6,82 Hz, 3 H) 5,58 (q, 10 J=7,07 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,34, 1,77 Hz, 1 H) 7,57 - 7,65 (m, 2 H).

b) 9-(1-(4-Bromo-2-fluorofenil)etil)-4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-3-ona

Una solucion de hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (2,483 mmol) en N,N- dimetilformamida (10 ml) se trato con carbonato potasico (7,45 mmol) y 4-bromo-1-(1-bromoetil)-2-fluorobenceno (2,483 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres dfas. La solucion se diluyo con agua (200 15 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (cinco veces), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (1,01 g, 89%). MS(ES)+ m/e 411,0/412,9 [M+H]+(patron de isotopo de bromuro).

c) 4-Ciclopropil-9-(1-(3-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

Una solucion de 9-[1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil]-4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (0,219 mmol) 20 en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con acido (4-metoxifenil)boronico (0,241 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (10,94 |jmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,656 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiatora 130°C durante 20 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (20 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. El 25 material bruto resultante se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 15-45%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el pH de la mezcla resultante se ajusto a ~10 con solucion de hidroxido amonico al 30% p/v. Esta mezcla se concentro a un volumen irftnimo a vado y despues se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del solido resultante por cromatograffa en gel de sflice 30 (metanol/diclorometano al 3-10%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (46 mg, 45%). MS(ES)+ m/e 439,1 [M+H]+.

5

10

15

20

25

imagen26

a) Una solucion de 9-(1-(4-bromo-2-fluorofenil)etil)-4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (0,438 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con acido quinolin-7-ilboronico (0,481 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,022 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,313 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiatora 130°C durante 20 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. La capa acuosa se diluyo mas con salmuera (50 ml) y despues se extrajo con tetrahidrofurano. Las capas organicas se combinaron y se trataron con Silicycle Si-tiol (50 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 4-10%) seguido de resolucion del producto por HPLC quiral (columna Lux Cellulose-2, acetonitrilo:metanol 85:15) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (50 mg, 23%). MS(ES)+ m/e 460,2 [M+H]+, >99% ee, aD = +38° (c = 0,02, acetonitrilo:metanol 85:15).

Ejemplo 16

(-)-4-Ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

a) A partir del ejemplo 15a, el producto del tftulo se aislo usando HPLC quiral (columna Lux Cellulose-2, acetonitrilo:metanol 85:15) seguido de concentracion a vacfo (51 mg, 24% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 460,3 [M+H]+, >97% ee, aD = -36° (c = 0,02, acetonitrilo:metanol 85:15).

Ejemplo 17

2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetonitrilo

imagen27

a) 2-(4-(Quinolin-7-il)fenil)acetonitrilo

Una solucion de 2-(4-bromofenil)acetonitrilo (2,55 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (2,64 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,083 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (5,10 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 20 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/hexanos al 0-100%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (424 mg, 64%). MS(ES)+ m/e

5

10

15

20

25

30

35

40

245,3 [M+H]+.

b) 2-Bromo-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetonitrilo

Una solucion de 2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetonitrilo (0,409 mmol) en tetracloruro de carbono (2 ml) se desgasifico durante tres minutos con una corriente de nitrogeno. Despues la solucion se trato con N-bromosuccinimida (0,450 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,020 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello y la mezcla se dejo agitar durante la noche en bano de aceite a 75°C. La mezcla de reaccion despues se cargo directamente en la gel de sflice y se concentro a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/hexanos al 0-80%) dio el compuesto del tftulo (30 mg, 17%). MS(ES)+ m/e 322,9/325,0 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

c) 2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetonitrilo

Una solucion de hidrocloruro de 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (0,101 mmol) en N,N- dimetilformamida (0,5 ml) se trato con carbonato potasico (0,209 mmol) y 2-bromo-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetonitrilo (0,070 mmol). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente, momento en el que se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. La capa acuosa se diluyo mas con salmuera (25 ml) y se extrajo dos veces con tetrahidrofurano. Las capas organicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. El material bruto resultante se purifico por cromatograffa en gel de sflice (metanol/ diclorometano 0-9%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron, se concentraron a vado, y se liofilizaron del agua para dar el compuesto del fftulo en forma de un solido amarillo palido (15%). MS(ES)+ m/e 453,2 [M+H]+.

Ejemplo 18

Acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetico

imagen28

a) Acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-9-il)acetico

Una suspension de hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (4,05 mmol) en diclorometano (10 ml) se trato con solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N (5,00 mmol) a temperatura ambiente. Despues de una hora, la capa organica de la reaccion habfa cambiado de turbia a transparente. La capa acuosa se separo mediante pipeta. A la solucion organica resultante se anadio acido 2-oxoacetico acido monohidrato (4,05 mmol) y acido (4-bromo-2-fluorofenil)boronico (4,05 mmol) a temperatura ambiente. La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante tres dfas, despues de lo cual la solucion se concentro hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno. El material bruto resultante se diluyo con acetonitrilo (10 ml) y se transfirio a un vial de microondas. El recipiente de reaccion se sello y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 80°C durante 30 min y despues a 100°C durante 30 min. La reaccion se concentro hasta sequedad a vado. El material bruto resultante se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 10-40%) para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (853 mg, 45%). MS(ES)+ m/e 441,0/443,1 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

b) Acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetico

Una solucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetico (0,408 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,449 mmol), aducto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,020 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,224 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla de reaccion se diluyo con metanol (10 ml), se trato con Silicycle Si-tiol (20 mg), se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 10-40%) seguido de liofilizacion del agua dio el compuesto del tftulo en

5

10

15

20

25

forma de un solido blanco (134 mg, 63%). MS(ES)+ m/e 490,3 [M+H]+.

Ejemplo 19

(-)-2-(4-Cidopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen29

a) Una solucion de acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7- il)fenil)acetico (0,142 mmol) en diclorometano (1 ml) se trato con hidrocloruro de la A/-(3-dimetilaminopropil)-W- etilcarbodiimida (0,213 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,568 mmol). Esta mezcla se agito durante diez minutos momento en el que se anadio bromuro amonico (0,171 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos dfas. Despues la reaccion se concentro hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno. El producto bruto resultante se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 10-40%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el pH de la mezcla resultante se ajusto a ~10 con hidroxido amonico ac. al 30% p/v. Esta mezcla se concentro a un volumen mmimo a vacfo y despues se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La resolucion del producto por HPLC quiral (Chiralpak IC, acetonitrilo:metanol 1:1) seguido de liofilizacion del agua (1 ml con acetonitrilo al 5%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco con >99% ee (25% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 471,3 [M+H]+; ao = -58° (c = 0,05, acetonitrilo-metanol 1:1).

Ejemplo 20

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del 19a, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido blanco usando HPLC quiral (Chiralpak IC, acetonitrilo:metanol 1:1) seguido de liofilizacion del agua (con acetonitrilo al 5%) (25% de rendimiento). MS(ES)+ m/e

471,3 [M+H]+, >97% ee, ao = +56° (c = 0,07, acetonitrilo-metanol 1:1).

Ejemplo 21

2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen30

a) Una solucion de acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7- il)fenil)acetico (0,257 mmol) en diclorometano (2 ml) se trato con hidrocloruro de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (0,386 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1,030 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agito durante 10 minutos momento en el que se anadio bromuro amonico (0,309 mmol). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion despues se concentro hasta sequedad bajo una corriente de

5

10

15

20

25

30

nitrogeno. El producto bruto resultante se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 10-40%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el pH de la mezcla resultante se ajusto a ~10 con hidroxido amonico ac. al 30% p/v. Esta mezcla se concentro a un volumen mmimo a vado y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La liofilizacion del agua dio el producto del tftulo en forma de un solido blanco (47 mg, 35%). MS(ES)+ m/e 489,5 [M+H]+.

Ejemplo 22

4-Ciclopropil-9-(2-hidroxi-1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

imagen31

a) Una solucion de 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (0,951 mmol) y 2-(4-bromofenil)oxirano (0,951 mmol) en isopropanol (3 ml) se trato con acetato de mquel (II) (0,048 mmol) (vease, Synlett 2004, 5, 846850). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La reaccion se concentro hasta sequedad a vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-9%). El compuesto intermedio deseado se aislo como una mezcla 1:3 (de acuerdo con la RMN 1H) de regioisomeros (109 mg, 0,266 mmol total). Esta mezcla se diluyo con 1,4-dioxano (2 ml) y se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina (0,264 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,012 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,720 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiatora 120°C durante 15 min. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y su pH se ajusto a 3 usando HCl ac. 1 N. La mezcla acuosa se lavo dos veces con acetato de etilo para separar las impurezas no polares antes de ajustar el pH de la capa acuosa a ~10 con hidroxido amonico ac. al 30% p/v. La solucion basica resultante se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas de diclorometano se combinaron, se trataron con Silicycle Si-tiol (50 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion de la mezcla de regioisomeros por HPLC quiral (columna Chiralpak AS-H, acetonitrilo:metanol 9:1) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-50%) dio el compuesto del tftulo racemico como un solido (13 mg, 3% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 458,4 [M+H]+.

Ejemplo 23

3-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de metilo

imagen32

a) 3-(4-Bromo-2-fluorofenil)-3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)propanoato de metilo

Una suspension de hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (4,05 mmol) en diclorometano (10 ml) se trato con NaOH ac. 1 N (10,00 mmol) y se dejo agitar durante 1 h, durante cuyo tiempo la

capa organica se volvio transparente. La capa organica se separo de la capa acuosa, que posteriormente se extrajo con diclorometano 4 veces. Las capas de diclorometano se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. Este residuo resultante se disolvio en dimetilsulfoxido (7 ml) y se trato con 4-bromo-2- fluorobenzaldelddo (6,08 mmol), terc-butil((1-metoxivinil)oxi)dimetilsilano (6,08 mmol) y borato de trimetilo (8,11 5 mmol). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente dos dfas. En este momento la reaccion se inactivo lentamente con agua (20 ml) y se agito durante una hora a temperatura ambiente. Despues la solucion se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-7%). Las fracciones que conteman el producto deseado se seleccionaron y 10 concentraron a vado. El aceite resultante se recogio en acetato de etilo (100 ml) y se lavo tres veces con hidroxido amonico ac. al 30% p/v, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro hasta sequedad a vado. El aceite resultante se recogio en diclorometano y se concentro hasta sequedad a vado otra vez para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite transparente (1,148 g, 57% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 469,2/471,2 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

15 b) 3-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de

metilo

Una solucion de 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)propanoato de metilo (1,924 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (2,116 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,096 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (5,77 20 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (100 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (metanol/ diclorometano al 0-7%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido marron (802 mg, 72% de 25 rendimiento). MS(ES)+ m/e 518,4 [M+H]+.

Ejemplo 24

4-Ciclopropil-9-(2-oxo-1-(4-(quinolin-7-il)fenil)propil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

imagen33

a) 1-Bromo-1-(4-bromofenil)propan-2-ona

30 Una solucion de 1-(4-bromofenil)propan-2-ona (1,173 mmol) en tetracloruro de carbono (2,5 ml) se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 5 minutos, momento en el que la solucion se trato con W-bromosuccinimida (1,291 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,059 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se calento durante la noche a 80°C con agitacion. La solucion naranja resultante se concentro hasta sequedad a vado. La purificacion del material bruto por cromatograffa en gel de sftice (acetato de etilo/hexanos al 035 35%) dio el compuesto del tftulo (94 mg, 19%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,27 (s, 3 H) 6,12 (s, 1 H) 7,39

(m, J=8,59 Hz, 2 H) 7,62 (d, J=8,59 Hz, 2 H).

b) 9-(1-(4-Bromofenil)-2-oxopropil)-4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

Una solucion de 1-bromo-1-(4-bromofenil)propan-2-ona (0,225 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 ml) se trato con carbonato potasico (0,676 mmol) e hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (0,237 40 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, momento en el que se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo 4 veces times con diclorometano. Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a vado para dar el compuesto del tftulo bruto en forma de un solido marron. El solido bruto se uso directamente en la siguiente reaccion. MS(ES)+ m/e 421,2/423,0 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

Una solucion de la 9-(1-(4-bromofenil)-2-oxopropil)-4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona bruta del ejemplo 24b en 1,4-dioxano (1,5 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,245 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0113 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,668 mmol). El 5 recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-6%) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-60%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido beige (38 10 mg, 34% de rendimiento a lo largo de las dos etapas). MS(ES)+ m/e 470,3 [M+H]+.

Ejemplo 25

(+)-4-Ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

imagen34

a) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)etanol

15 Una solucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (4,29 mmol) en complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M (20 mmol) se dejo agitar a temperatura ambiente durante tres dfas. En este momento se anadio una porcion adicional de complejo de borano-tetrahidrofurano 1 M (5 mmol) a la reaccion. El recipiente de reaccion se sello y se agito a 50°C durante 3 h. La reaccion despues se dejo enfriar a temperatura ambiente y se inactivo lentamente por adicion de HCl ac. 6 N (5 ml). La mezcla se concentro hasta sequedad a vado y el material bruto se diluyo con acetato de etilo (200 20 ml). La mezcla organica se lavo dos veces con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una vez con salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro hasta sequedad a vado .La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (hexanos, despues acetato de etilo/hexanos al 0-60%) dio el compuesto del tftulo en forma de un semisolido (660 mg, 63% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ak) d ppm 2,72 (t, J=6,69 Hz, 2 H) 3,52 - 3,65 (m, 2 H) 4,74 (t, J=5,43 Hz, 1 H) 7,26 - 7,37 (m, 2 H) 7,47 (dd, J=9,73, 1,89 25 Hz, 1 H).

b) 4-Bromo-2-fluorofenacetato de etilo

Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)etanol (3,01 mmol) en diclorometano (5 ml) y piridina (10 ml) se trato con 4- (dimetilamino)piridina (0,151 mmol) y anddrido acetico (9,04 mmol). La reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. En este momento la reaccion se diluyo con diclorometano (100 ml). La capa organica se lavo 30 tres veces con HCl ac. 1 N, una vez con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una vez con salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido beige palido (710 mg, 81% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 1,96 (s, 3 H) 2,90 (t, J=6,44 Hz, 2 H) 4,20 (t, J=6,57 Hz, 2 H) 7,26 - 7,43 (m, 2 H) 7,51 (dd, J=9,73, 1,89 Hz, 1 H).

c) Acetato de 2-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)etilo

35 Una solucion de acetato de 4-bromo-2-fluorofenetilo (2,72 mmol) en tetracloruro de carbono (6 ml) se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 5 minutos, momento en el que la solucion se trato con W-bromosuccinimida (2,99 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,272 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito a 80°C durante 8 h, momento en el que la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla resultante se concentro hasta sequedad a vado. La purificacion del material bruto por 40 cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/hexanos al 0-50%) dio el compuesto del tftulo en forma de un aceite

beige (790 mg, 77% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,00 (s, 3 H) 4,57 (dd, J=11,62, 7,07 Hz, 1 H) 4,67 (dd, J=11,75, 7,20 Hz, 1 H) 5,52 (t, J=7,07 Hz, 1 H) 7,45 - 7,55 (m, 1 H) 7,59 -7,70 (m, 2 H).

d) acetato de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-9-il)etilo

Una solucion de acetato de 2-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)etilo (0,971 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se trato con carbonato potasico (2,91 mmol) e hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (1,019 mmol). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La solucion de la reaccion 5 despues se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo 4 veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron 4 veces con agua, 2 veces con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite (385 mg, 76% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 469,1/471,2 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

e) 4-Ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

10 Una solucion de acetato de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)etilo (0,345 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,380 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,035 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla despues se concentro hasta sequedad a vado. El residuo marron se diluyo con 15 etanol (2 ml) y la solucion se agito en un bano de aceite a 50°C durante la noche, despues de lo cual la reaccion se concentro hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno. El material bruto se suspendio en agua (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa acuosa se diluyo mas con salmuera (20 ml) y se extrajo una vez mas con tetrahidrofurano. Las capas organicas (acetato de etilo y tetrahidrofurano) se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice 20 (metanol/diclorometano al 0-6%) y HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco en >98% ee (21 mg, 12% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 476,1 [M+H]+. aD = +20° (c = 0,04, metanol).

Ejemplo 26

(-)-4-Ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

25 a) A partir del ejemplo 25e, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido blanco en >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (1 ml) (20 mg, 11% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 476,1 [M+H]+. aD = -22° (c = 0,03, metanol).

Ejemplo 27

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-metilacetamida

30

a) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-N-metilacetamida

Una solucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetico (10,56 mmol) en diclorometano (20 ml) se trato con cloruro de oxalilo (31,7 mmol) y dimetilformamida (0,106 mmol). Se observo efervescencia durante cinco minutos. Cuando ceso el burbujeo, la reaccion se concentro hasta sequedad a vado. El aceite resultante se disolvio con diclorometano y se 35 concentro hasta sequedad a vado. El material despues se diluyo con tetrahidrofurano (20 ml) y se trato con metanamina (31,7 mmol) gota a gota. Se observo de nuevo efervescencia. Se formo un precipitado al agitar la reaccion a lo largo de un periodo de dos horas. El contenido de la reaccion se concentro hasta sequedad a vado y despues se disolvio en una cantidad minima de metanol. Despues se anadio acetato de etilo a esta solucion hasta que precipito un solido. El precipitado se recogio por filtracion a vado. De una forma similar, se recogieron dos 40 cosechas adicionales de las aguas madre. Los solidos resultantes se combinaron y se trituraron con diclorometano. La purificacion del solido por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-5%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (610 mg, 22% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 246,0/247,8 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

imagen35

5

10

15

20

25

30

35

40

b) 2-Bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-metilacetamida

Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-metilacetamida (2,479 mmol) en tetracloruro de carbono (5 ml) se

desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 5 minutes, momento en el que la solucion se trato con N-

bromosuccinimida (2,73 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,248 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito a 80°C durante la noche. Despues de agitar durante la noche, la reaccion se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se desgasifico de nuevo con una corriente de nitrogeno durante tres minutos y se trato con N-bromosuccinimida (0,56 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,124 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito a 80°C durante dos dfas. La reaccion despues se dejo enfriar y se concentro hasta sequedad a vacte. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/hexanos al 0-50%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (296 mg, 33% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) d ppm 2,65 (d, J=4,55 Hz, 3 H) 5,81 (s, 1 H) 7,49 (dd, J=8,59, 1,77

Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=9,98, 1,89 Hz, 1 H) 7,72 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 8,49 (s ancho, 1 H).

c) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N-metilacetamida

Una solucion de 2-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-metilacetamida (0,579 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se trato con carbonato potasico (1,715 mmol) e hidrocloruro de 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3- ona (0,632 mmol). La reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La solucion de la reaccion despues se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con agua tres veces, dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacte. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-6%) dio el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (185 mg, 63% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 454,0/455,9 [M+H]+(patron de isotopo de bromuro).

d) (+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N- metilacetamida

Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N-

metilacetamida (0,366 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,403 mmol), aducto de Pdch(dppf)-CH2Cl2 (0,018 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,099 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (20 ml), y se extrajo con diclorometano cuatro veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacte. El material se trituro con hexanos y la solucion de hexano se descarto. La purificacion del residuo por HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido beige con >98% ee (50 mg, 25% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 503,1 [M+H]+. ao = +34° (c = 0,04, metanol).

Ejemplo 28

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-metilacetamida

a) A partir del ejemplo 27d, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido beige con >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (55 mg, 28% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 503,1 [M+H]+. ao = -34° (c = 0,03, metanol).

Ejemplo 29

(+)-2-(2-Fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

il)acetamida

imagen36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

a) 1-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropanamina

A una solucion agitada de (l-aminociclopropil)metanol (9,69 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (0,484 mmol), y trietilamina (21,32 mmol) en diclorometano anhidro (25 ml) se anadio cloro(1,1-dimetiletil)dimetilsilano (10,66 mmol). Despues de agitar 20 h, la reaccion se inactivo con solucion acuosa saturada de cloruro amonico y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnesico, y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo bruto (1,70 g, 78% de rendimiento) en forma de un ftquido incoloro. MS(ES)+ m/e 202,2 [M+H]+.

b) 4-(((1-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)amino)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solucion de 1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropanamina (10,09 mmol) en etanol absoluto (40 ml) se anadio 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (9,61 mmol) en una porcion. La reaccion se calento a reflujo durante 20 h, despues se enfrio y se evaporo sobre s^lice. El solido se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo en hexanos al 30-80%) para dar el producto del tftulo (719 mg, 16% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS(ES)+ m/e 415,5 [M+H]+.

c) 4-((N-(1-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)-2-cloroacetamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo

A una solucion con agitacion de 4-(((1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)amino)metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butilo (1,688 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (4,22 mmol) en diclorometano anhidro (30 ml) enfriada a 0°C se anadio cloruro de cloroacetilo solo (2,53 mmol). Despues de 30 min, la reaccion se diluyo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnesico y se evaporaron sobre sflice. La purificacion del solido por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo en hexanos al 30%) dio el producto del tftulo (742 mg, 85% de rendimiento) en forma de un aceite naranja. MS(ES)+ m/e 491,4 [M+H]+.

d) 4-(1-(((terc-Butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc- butilo

A una solucion de 4-((N-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)-2-cloroacetamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato terc-butilo (1,511 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se anadio hidruro sodico al 60% en aceite mineral (3,02 mmol) en una porcion. La suspension se calento a reflujo durante 1 h y despues se enfrio, se inactivo con agua (1 ml), y se evaporo hasta sequedad a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa ultrarrapida (2080% acetato de etilo en hexanos) dio el producto del tftulo (450 mg, 64% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS(ES)+ m/e 455,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm 0,03 (s, 6 H) 0,76 - 0,98 (m, 13 H) 1,47 (s, 11 H) 1,70 - 1,89 (m, 2 H) 2,90 - 3,18 (m, 2 H) 3,35 (s, 2 H) 3,70 (s ancho, 2 H) 3,85 (s ancho, 2 H) 4,11 (s, 2 H).

e) 4-(1-(Hidroximetil)ciclopropil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

Una solucion de 4-(1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9- carboxilato de terc-butilo (0,988 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con HCl 4 N en dioxano (8,00 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2,5 h. Despues el contenido de la reaccion se concentro hasta sequedad a vado, momento en el que se determino que no se habfa consumido todo el material de partida. El material se suspendio en 1,4-dioxano (2 ml) y se trato con HCl 4 N en dioxano (8,00 mmol). La mezcla se dejo agitar a 50°C durante 2 h, momento en el que el contenido de la reaccion se concentro hasta sequedad a vado. El material se diluyo con diclorometano (5 ml) y se concentro hasta sequedad de nuevo para dar el compuesto del tftulo bruto en forma de una sal de hidrocloruro. El producto bruto se uso directamente en la siguiente etapa. MS(ES)+ m/e 241,0 [M+H]+.

f) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetamida

A una solucion de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno (56,0 mmol) en etanol (75,0 ml) y agua (15,0 ml) se anadio cianuro sodico (67,2 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 3 dfas y despues se enfrio y se diluyo con agua. Los solidos se recogieron, se suspendieron en agua (100 ml) y HCl ac. 6 N (50 ml) durante 1 h, y despues se filtro y se seco con succion. Los solidos recogidos se suspendieron de nuevo en diclorometano, y los solidos se recogieron y se secaron para dar el producto del tftulo (6,9 g, 52% de rendimiento) en forma de un solido blanco. MS(ES)+ m/e 232,1, 233,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6) 6 ppm 3,43 (s, 2 H) 6,99 (s ancho, 1 H) 7,28 (t, J=8,08 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=9,60, 2,02 Hz, 1 H) 7,50 (s ancho, 1 H).

g) 2-Bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida

A una suspension de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (29,7 mmol) y N-bromosuccinimida (37,2 mmol) en tetracloruro de carbono anhidro (85 ml) se anadio 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (1,487 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 85°C durante 4 dfas. La suspension resultante se concentro a vado y el residuo se recogio en salmuera y despues se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico y se decoloraron con carbon, se filtro a traves de una almohadilla corta de celite, y se evaporo hasta un residuo bruto. La

5

10

15

20

25

30

35

40

purificacion del residuo por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo en hexanos al 30%) dio el producto del tftulo (3,60 g, 38% de rendimiento) en forma de un solido de color crema. MS(ES)+ m/e 310,1, 312,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 5,79 (s, 1 H) 7,48 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1 H) 7,59 (s ancho, 1 H) 7,61 (dd, J=9,85, 2,02 Hz, 1 H) 7,70 (t, J=8,21 Hz, 1 H) 7,91 (s ancho, 1 H).

h) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

Una solucion de 2-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (1,037 mmol) en W,A/-dimetilformamida (5 ml) se trato con carbonato potasico (2,96 mmol) y el hidrocloruro de la 4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-3-ona bruto del ejemplo 29a. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La solucion de la reaccion despues se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron tres veces con agua, tres veces con salmuera, y despues se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron hasta sequedad a vacfo para dar el compuesto del tftulo bruto en forma de un aceite amarillo (500 mg de material 85% puro determinado por RMN 1H, 91% de rendimiento a lo largo de las dos etapas). MS(ES)+ m/e 470,1/472,0 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

i) (+)-2-(2-Fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)acetamida

Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan- 9-il)acetamida bruta (85% de pureza) (0,488 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina (0,537 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,024 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,464 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. Se anadieron porciones adicionales de 7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,117 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,012 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 5 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (20 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. El solido resultante se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-60%). Las fracciones que conteman el producto deseado se seleccionaron, se combinaron y se concentraron hasta sequedad a vacfo. La purificacion adicional por HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco en >98% ee (43 mg, 16% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 519,3 [M+H]+. aD = +47° (c = 0,05, metanol).

Ejemplo 30

(-)-2-(2-Fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

il)acetamida

a) A partir del ejemplo 29i, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido blanco con >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (46 mg, 17% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 519,3 [M+H]+. ao = -32° (c = 0,05, metanol).

Ejemplo 31

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen37

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (0,341 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,5 ml) se trato con bis(pinacolato)diboro (0,409 mmol), acetato potasico (0,499 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol). La solucion se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante tres minutos, momento en el que el recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se

agito en un bano de hielo a 100°C durante la noche. En este momento la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron 7-bromo-2-metilquinolina (0,341 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,022 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo 5 con agua (100 ml) y salmuera (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (20 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-9%) seguido de HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) y liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco con >98% ee (38 mg, 21% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 503,0 [M+H]+. aD = +48° (c = 0,04, 10 metanol).

Ejemplo 32

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 31a, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido blanco con >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (38 mg, 21% de 15 rendimiento). MS(ES)+ m/e 503,0 [M+H]+. aD = -27° (c = 0,04, metanol).

Ejemplo 33

2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(3-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida

imagen38

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida 20 (0,341 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,5 ml) se trato con acido (4-metoxifenil)boronico (0,375 mmol), aducto de

PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,022 mmol). La solucion se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante tres minutos, momento en el que el recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas 25 combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (20 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. El material bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-6%) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-60%). Las fracciones que conteman el producto deseado se seleccionaron, se combinaron y se concentraron hasta sequedad a vacfo. La liofilizacion del agua del producto (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del fftulo en forma de un solido blanco (87 mg, 51% de 30 rendimiento). MS(ES)+ m/e 468,2 [M+H]+.

5

10

15

20

25

30

imagen39

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (0,341 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,5 ml) se trato con bis(pinacolato)diboro (0,409 mmol), acetato potasico (0,499 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol). La solucion se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante tres minutos, momento en el que el recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se calento en un bano de aceite a 100°C durante la noche. La solucion negra se dejo enfriar a temperatura ambiente, momento en el que se anadieron 7-cloroquinolin-2-ol (0,341 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,022 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. Debido a la conversion incompleta del material de partida, la solucion de la reaccion se trato con una porcion adicional de aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol), momento en el que el recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito en un bano de aceite a 100°C durante 60 h. En este punto la reaccion se enfrio a temperatura ambiente antes de tratarla de nuevo con aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol), se purgo con nitrogeno, se sello y se agito en un bano de hielo a 120°C durante la noche. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (10 ml). La mezcla se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se trataron con Si-Tiol (100 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. El material bruto se purifico por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 09%), por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-60%), y por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 5-35%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el pH de la mezcla resultante se ajusto a ~10 con hidroxido amonico ac. al 30% p/v. Esta mezcla se concentro a un volumen mmimo a vado y despues se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La liofilizacion del agua del producto (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (15 mg, 8% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 505,3 [M+H]+.

Ejemplo 35

2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(3,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida

imagen40

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (0,341 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,5 ml) se trato con acido (4-fluorofenil)boronico (0,375 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,022 mmol). La solucion se

desgasifico con una corriente de nitrogeno durante tres minutos, momento en el que el recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (20 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a 5 vado. El material bruto se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-65%) y por

HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 10-50%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el pH de la mezcla resultante se ajusto a ~10 con hidroxido amonico ac. al 30% p/v. Esta mezcla se concentro a un volumen mmimo a vado y despues se extrajo con diclorometano tres veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se 10 concentraron a vado. La liofilizacion del agua del producto (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco (100 mg, 61% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 456,1 [M+H]+.

Ejemplo 36

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

hidroxiacetamida

15

a) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo

A una solucion de 4-bromo-1-(bromometil)-2-fluorobenceno (56,0 mmol) en etanol (75,0 ml) y agua (15,0 ml) se anadio cianuro sodico (67,2 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 3 dfas y despues se enfrio y se diluyo con agua. Se recogieron los solidos, se suspendieron en agua (100 ml) y HCl ac. 6 N (50 ml) durante 1 h, y despues 20 se filtraron y secaron con succion. Los solidos recogidos se suspendieron de nuevo en diclorometano, y los solidos se recogieron y secaron para dar la 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (6,9 g, 52% de rendimiento) en forma de un solido blanco. El filtrado de diclorometano se evaporo para dar una mezcla bruta (72% de pureza por LCMS) del producto del tttulo y 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (relacion 1,4:1) en forma de un solido amarillo claro (4,5 g). Una parte de esta mezcla se uso directamente en la siguiente etapa. Producto del tftulo: MS(ES)+ m/e 214,0, 216,2 25 [M+H]+.

b) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetato de etilo

Una solucion de una mezcla bruta (72% de pureza) de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo y 2-(4-bromo-2- fluorofenil)acetamida (relacion 1,4:1, 2,0 g) en metanol (6 ml) se trato gota a gota con acido sulfurico concentrado (4 ml, 75 mmol). El recipiente despues se sello, se calento en un bano de aceite a 80°C, y se agito durante tres dfas. 30 En este momento la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo lentamente con agua (50 ml). La mezcla despues se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas organicas se combinaron y se lavaron con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y salmuera. La solucion organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado para dar el compuesto del tttulo bruto en forma de un aceite transparente. El aceite bruto se uso directamente en la siguiente reaccion. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,63 (s, 3 H) 3,74 (s, 2 H) 7,34 (t, J=8,08 35 Hz, 1 H) 7,38 - 7,43 (m, 1 H) 7,55 (dd, J=9,60, 2,02 Hz, 1 H).

c) 2-Bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetato de metilo

Una solucion del 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetato de metilo bruto del ejemplo 36b en tetracloruro de carbono (15 ml) se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 5 min. Despues esta solucion se trato con N- bromosuccinimida (10,37 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,944 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con 40 nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito en un bano de aceite a 80°C durante la noche. La reaccion despues se enfrio y se concentro hasta sequedad a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/hexanos al 0-30%) dio el compuesto del tftulo (2,5 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,74 (s, 3 H) 6,19 (s, 1 H) 7,47 -7,58 (m, 2 H) 7,66 (dd, J=10,11, 1,77 Hz, 1 H).

imagen41

5

10

15

20

25

30

35

40

d) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetato de metilo

Una solucion de 2-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetato de metilo (7,29 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 ml) se trato con carbonato potasico (19,90 mmol) e hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (8,31 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos dfas. La solucion de la reaccion se diluyo con agua (200 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron 5 veces con agua y 3 veces con salmuera. La solucion organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vacfo. El semisolido resultante se diluyo con diclorometano (10 ml) y se concentro hasta sequedad a vacfo. Esto se repitio dos veces, momento en el que el solido resultante se seco con alto vado durante la noche, dando el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (3,05 g, 87% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 454,8/456,9 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

e) 2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetato de metilo

Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetato de metilo (2,53 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (2,78 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,126 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (7,58 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (100 ml) y salmuera (20 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 0-5%) dio el producto deseado, que se disolvio con diclorometano y se concentro a vado tres veces para dar el compuesto del tftulo en forma de un gel marron (1,21 gramos, 81% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 504,1 [M+H]+.

f) (+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N- hidroxiacetamida

Una solucion de 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7- il)fenil)acetato de metilo (0,560 mmol) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml) se trato con hidroxido potasico (1,782 mmol) e hidroxilamina (al 50% p/v en agua, 8,16 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. La solucion de la reaccion despues se concentro hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-60%) seguido de HpLC quiral (columna Chiralpak AS-H, acetonitrilo:metanol 98:2) y liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (20 mg, 6%). MS(ES)+ m/e 504,9 [M+H]+, >99% ee, aD = +17° (c = 0,02, acetonitrilo:metanol 98:2).

Ejemplo 37

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-hidroxiacetamida

a) A partir del ejemplo 36f, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido blanco con >98% ee usando HPLC quiral (columna Chiralpak AS-H, acetonitrilo:metanol 98:2) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (21 mg, 7% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 505,0 [M+H]+. aD = -18° (c = 0,014, acetonitrilo:metanol 98:2).

Ejemplo 38

(+)-4-Ciclopropil-9-(1-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

imagen42

a) Acido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetico Una suspension de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida (7,20 mmol) en etanol (10 ml) se trato con solucion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

acuosa de hidroxido sodico 6 N (90 mmol) a temperatura ambiente. Despues el recipiente se agito en un bano de aceite a 80°C. Despues de 1 hora la mezcla de reaccion se ha^a vuelto transparente. Despues de agitar durante la noche, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, momento en el que el pH se ajusto a ~1 con HCl ac. 6 N. Se formo un precipitado blanco, y la solucion se concentro hasta un volumen de ~10 ml, momento en el que se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un solido (837 mg, 41% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 3,60 (s, 2 H) 7,49 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 12,82 (s ancho, 1 H).

b) 2-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)etanol

Una solucion de acido 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetico (2,131 mmol) en complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M, 20,00 mmol) se agito en un bano de aceite a 40°C durante dos dfas. En este momento, el contenido de la se concentro hasta sequedad a vado. El material se volvio a suspender en agua (50 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron dos veces con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y una vez con salmuera, y se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/hexanos al 0-50%) dio el compuesto del tftulo en forma de un aceite transparente (330 mg, 58% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,74 (t, J=6,82 Hz, 2 H) 3,46 - 3,60 (m, 2 H) 4,83 (t, J=5,68 Hz, 1 H) 7,35 - 7,49 (m, 2 H).

c) 4-Bromo-2,6-difluorofenacetato de etilo

Una solucion de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)etanol (1,392 mmol) en diclorometano (2 ml) se trato con piridina (4,00 ml), anddrido acetico (4,18 mmol), y 4-(dimetilamino)piridina (0,070 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante tres dfas. En este momento, el contenido de la reaccion se concentro a vado a un volumen irftnimo. El material se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color beige (330 mg, 76% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,95 (s, 3 H) 2,91 (t, J=6,32 Hz, 2 H) 4,18 (t, J=6,44 Hz, 2 H) 7,47 (d, J=7,07 Hz, 2 H).

d) 2-Bromo-2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetato de etilo

Una solucion de 4-bromo-2,6-difluorofenacetato de etilo (1,182 mmol) en tetracloruro de carbono (3 ml) se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 5 min y despues se trato con N-bromosuccinimida (1,301 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,118 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito en un bano de aceite a 80°C durante la noche. La reaccion despues se enfrio y se concentro hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno. El material bruto se disolvio en acetato de etilo (50 ml) y se lavo dos veces con agua. Despues la capa organica se lavo, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vado. El producto se disolvio en diclorometano y se concentro de nuevo hasta sequedad a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo (403 mg, 86% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,01 (s, 3 H) 4,55 - 4,70 (m, 2 H) 5,50 (t, J=7,45 Hz, 1 H) 7,55 - 7,67 (m, 2 H).

e) 2-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetato de etilo

Una solucion de 2-bromo-2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetato de etilo (1,013 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se trato con carbonato potasico (3,04 mmol) e hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3- ona (1,115 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La solucion de la reaccion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con eter dietflico. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo bruto en forma de un solido amarillo (405 mg de material 80% puro calculado por RMN 1H, 65% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 487,2/489,3 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

f) (+)-4-Ciclopropil-9-(1-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

Una solucion del 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetato de etilo bruto (80% de pureza) (0,361 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina (0,397 mmol), aducto de PdCfe(dppf)-CH2Cl2 (0,018 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,083 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La reaccion se enfrio, momento en el que se anadieron porciones adicionales de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,08 mmol) y PdCfe(dppf)- aducto de CH2Cl2 (0,006 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 5 min. La mezcla de reaccion negra despues se concentro a un volumen mmimo (~0,5 ml) bajo una corriente de nitrogeno, momento en el que se diluyo con una mezcla de etanol y agua (2 ml, 1:1). Esta mezcla se agito en un bano de aceite a 80°C durante la noche. La solucion resultante se concentro hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno y despues se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (20 ml). Esta mezcla acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (50 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del

residuo por cromatograffa en gel de s^lice (metanol/diclorometano al 0-7%) y HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tttulo en forma de un solido blanco con >99% ee (29 mg, 15% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 494,1 [M+H]+. aD = +4° (c = 0,06, metanol).

Ejemplo 39

5 (-)-4-Ciclopropil-9-(1-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

a) A partir del ejemplo 38f, el producto del tttulo se aislo en forma de un solido blanco con >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (32 mg, 17% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 494,1 [M+H]+. aD = -5° (c = 0,09, metanol).

Ejemplo 40

10 (+)-2-(4-Cciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-5-il)fenil)acetamida

imagen43

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (0,273 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,5 ml) se trato con acido quinolin-5-ilboronico (0,300 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,014 mmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,818 mmol). El recipiente de 15 reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de sflice (metanol/diclorometano al 09%) y HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el 20 compuesto del tttulo en forma de un solido blanco con >99% ee (30 mg, 21% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 489,5 [M+H]+, aD = +38° (c = 0,05, metanol).

Ejemplo 41

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-5-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 40a, el producto del tttulo se aislo en forma de un solido blanco con >99% ee usando HPLC 25 quiral (Chiralpak Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (31 mg, 22% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 489,5 [M+H]+, aD = -38° (c = 0,05, metanol).

5

10

15

20

25

30

imagen44

a) Una solucion de acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7- il)fenil)acetico (0,153 mmol) en diclorometano (1 ml) se trato con hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N- etilcarbodiimida (0,230 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,766 mmol). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 10 min, momento en el que se anadio hidrocloruro de dimetilamina (0,306 mmol). El recipiente de reaccion se sello y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. En este momento se anadio una porcion adicional de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,230 mmol). El recipiente de reaccion se sello y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion resultante se concentro hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-65%) seguido de HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) y liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido (25 mg, 30%). MS(ES)+ m/e 517,4 [M+H]+, >99% ee, aD = -69° (c = 0,01, metanol).

Ejemplo 43

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N,N-

dimetilacetamida

a) A partir del ejemplo 42a, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido con >99% ee usando HPLC quiral (Chiralpak Chromegachiral CC4, metanol) seguido de trituracion con hexanos, HPLC de fase inversa (Kromasil silica gel, diclorometano:metanol 95:5), y liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (17 mg, 20% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 517,5 [M+H]+. aD = +68° (c = 0,02, metanol).

Ejemplo 44

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-5-il)fenil)acetamida

imagen45

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (0,341 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,5 ml) se trato con bis(pinacolato)diboro (0,409 mmol), acetato potasico (0,499 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol). La solucion se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 3 min, momento en el que el recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito en un bano de aceite a 90°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trato

con 5-cloro-2-metilquinolina (0,341 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,022 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, momento en el que se anadio otra porcion de aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,017 mmol). El recipiente de reaccion 5 se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 150°C durante 1 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trato con un catalizador alternativo, Pd-XPhos Precatalyst (Strem 460268) (0,012 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 30 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano 4 veces. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (20 mg), se 10 secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-65%) seguido de HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) y liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (22 mg, 12%). MS(ES)+ m/e 503,1 [M+H]+, >99% ee, aD = +25° (c = 0,03, metanol).

Ejemplo 45

15 (-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-5-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 44a, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido con >99% ee, usando HPLC quiral (Chiralpak Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (22 mg, 12% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 503,1 [M+H]+. aD = -26° (c = 0,03, metanol).

Ejemplo 46

20 (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetato de

metilo

imagen46

a) 7-Bromo-3-metoxiquinolina

Siguiendo el procedimiento del ejemplo 62a usando 1,1,2-trimetoxietano se obtuvo el compuesto del tftulo (61%). 25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 3,94 (s, 3 H) 7,72 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 7,89 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, =1,77 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=3,03 Hz, 1 H).

b) (+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetato de metilo

Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetato de 30 metilo (0,626 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se trato con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,751 mmol), acetato potasico (0,939 mmol), y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,031 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito en un bano de aceite a 80°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trato con 7-bromo-3-metoxiquinolina (0,626 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,031 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (1,878 mmol). La solucion se 35 desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 3 min, momento en el que el recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas organicas combinadas se trataron con Silicycle Si-tiol (50 mg), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vacfo. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-65%) 40 seguido de HPLC quiral (columna Chiralpak IA, metanol:acetonitrilo-1:1) y liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (94 mg, 26%). MS(ES)+ m/e 534,2 [M+H]+, >99% ee, aD = +58° (c = 0,05, metanol:acetonitrilo 1:1).

5

10

15

20

25

30

(-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetato de metilo

a) A partir del ejemplo 46b, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido con >99% ee usando HPLC quiral (columna Chiralpak IA, metanol:acetonitrilo 1:1) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (84 mg, 23% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 534,2 [M+H]+. aD = -62° (c = 0,03, metanol:acetonitrilo 1:1).

Ejemplo 48

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-hidroxiquinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen47

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (0,302 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se trato con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,362 mmol), acetato potasico (0,453 mmol), y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,030 mmol). La solucion se desgasifico con una corriente de nitrogeno durante 3 min, momento en el que el recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito en un bano de aceite a 90°C durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trato con 7-cloroquinolin-2-ol (0,302 mmol), solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,906 mmol), y Pd-XPhos Precatalyst (Strem 46-0268) (0,030 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se agito en un bano a 90°C durante 16 h. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (20 ml) y se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. El material bruto resultante se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 10-40%). Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y el pH de la mezcla resultante se ajusto a ~7 con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. Esta mezcla se concentro a un volumen mmimo a vado y despues se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por HPLC quiral (columna Chiralpak AS-H, acetonitrilo:metanol 9:1) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (20 mg, 12%). MS(ES)+ m/e 505,2 [M+H]+, >99% ee, aD = +43° (c = 0,02, acetonitrilo:metanol 9:1).

Ejemplo 49

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-hidroxiquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 48a, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido con >99% ee, usando HPLC quiral (columna Chiralpak AS-H, acetonitrilo:metanol 9:1) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (21 mg, 13% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 505,3 [M+H]+. aD =-37° (c = 0,01, acetonitrilo:metanol 9:1).

5

10

15

20

25

30

35

imagen48

a) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N-metoxiacetamida

Una solucion de acido 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetico (0,453 mmol) en diclorometano (1 ml) se trato con hidrocloruro de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,680 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (2,266 mmol) a temperature ambiente. Esta mezcla se agito durante 10 min momento en el que se anadio hidrocloruro de la O-metilhidroxilamina (0,906 mmol). El recipiente de reaccion se sello y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h y a 45°C durante 24 h. La reaccion despues se enfrio a temperature ambiente y se trato con piridina (0,5 ml). El recipiente de reaccion se volvio a sellar y se agito durante la noche en un bano de aceite a 45°C. En este momento la reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trato con porciones adicionales de hidrocloruro de la N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,680 mmol) e hidrocloruro de la O-metilhidroxilamina (0,906 mmol). El recipiente de reaccion se volvio a sellar y se agito en un bano de aceite a 45°C durante 2 h. La mezcla de reaccion despues se concentro hasta sequedad a vado. El residuo naranja resultante se disolvio en diclorometano (10 ml) y se concentro a vado. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 10-40%) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido aceitoso transparente (89 mg, 38% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 470,1/ 472,1 [M+H]+ (patron de isotopo de bromuro).

b) (+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N- metoxiacetamida

Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N-

metoxiacetamida (0,170 mmol) en 1,4-dioxano seco (1 ml) se trato con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)quinolina (0,187 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (8,52 pmol) y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,511 mmol). El recipiente de reaccion se purgo con nitrogeno y se sello, y la mezcla se irradio en un microondas Biotage Initiator a 120°C durante 15 min. La mezcla negra resultante se diluyo con agua (50 ml) y salmuera (20 ml) y se extrajo 4 veces con cloroformo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 20-50%) seguido de HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) y liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) dio el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco (11 mg, 11%). MS(ES)+ m/e 519,3 [M+H]+, >99% ee, aD = + 11° (c = 0,03, metanol).

Ejemplo 51

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-metoxiacetamida

a) A partir del ejemplo 50b, el producto del tftulo se aislo en forma de un solido blanco con >99% ee usando HPLC quiral (Chiralpak Chromegachiral CC4, metanol) seguido de liofilizacion del agua (con 25% de acetonitrilo) (10 mg, 10% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 519,3 [M+H]+. aD = -10° (c = 0,03, metanol).

5

10

15

20

25

30

35

imagen49

a) 7-Bromo-8-fluoroquinolina

Un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una barra agitadora y refrigerante de aire se cargo con 3- bromo-2-fluoroanilina (10,00 g, 52,6 mmol), 3-nitrobencenosulfonato sodico (21,13 g, 94 mmol), y propano-1,2,3-triol (glicerol) (13,57 g, 147 mmol). La mezcla se recogio en agua (11,38 ml), se trato con cuidado con acido sulfurico concentrado (21,06 ml), y despues se calento a 150°C con agitacion durante 2 h. La reaccion despues se enfrio a temperatura ambiente y el matraz se equipo con un bano de hielo. La mezcla de reaccion se neutralizo con cuidado con solucion acuosa de hidroxido sodico 5 N (~180 ml). La mezcla despues se dejo agitar durante 20 min, se comprobo el pH neutro, y despues se diluyo con diclorometano (1000 ml). La mezcla entera se transfirio a un embudo de separacion y la emulsion resultante se trato con ~200 ml de salmuera saturada y se dejo reposar durante la noche para separar las capas. Se aislo la capa organica y la capa acuosa se extrajo con una cantidad adicional de diclorometano (-400 ml). Despues los extractos organicos se mezclaron, se lavaron con 400 ml de solucion acuosa de hidroxido sodico 1 N, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron hasta un residuo. El residuo solidifico con alto vacfo para dar el compuesto del tttulo en forma de un solido marron oscuro (9,16 g, 75% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 225,9, 227,8 [M+H]+.

b) (+)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida

Un vial de reaccion de 20 ml equipado con una barra agitadora se cargo con 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo- 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (0,150 g, 0,350 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,205 g, 0,806 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (0,020 g, 0,025 mmol), y acetato potasico (0,076 g, 0,770 mmol). Los solidos se concentraron con 1,4-dioxano (3,12 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 90°C con agitacion durante la noche. La mezcla de reaccion despues se trato con aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,020 g, 0,025 mmol), solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,385 ml, 0,770 mmol), y 7-bromo-8-fluoroquinolina (0,091 g, 0,403 mmol), y la mezcla de reaccion resultante se agito a 90°C durante 1 h. La mezcla despues se diluyo con 20 ml de diclorometano y se filtro a traves de una almohadilla apilada de sulfato sodico sobre Celite. El filtrado se concentro hasta un residuo, que se purifico por cromatograffa ultrarrapida en gel de sflice (metanol:acetato de etilo al 0,5-10%). Las fracciones que conteman el material deseado se mezclaron y se concentraron hasta una laca dura y el producto se resolvio por HPLC preparativa quiral (Chromegachiral CC4, 100% de metanol) para dar el compuesto del tttulo con >99% ee en forma de un solido blanquecino (42 mg, 0,081 mmol, 23% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 495,4 [M+H]+. ao = +40° (c = 0,06, metanol).

Ejemplo 53

(-)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 52b, el producto del tttulo se aislo con >99% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) (42 mg, 0,081 mmol, 23% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 495,3 [M+H]+. ao = -39° (c = 0,06, metanol).

imagen50

a) 7-Bromo-8-metoxiquinolina

5 En un matraz de fondo redondo secado en horno con nitrogeno, una solucion de 7-bromoquinolin-8-ol (1 g, 4,46 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente se trato con hidruro sodico (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,268 g, 6,69 mmol) para dar una mezcla amarillo brillante y se agito durante 3 min. Despues se anadio yodometano (0,307 ml, 4,91 mmol) mediante jeringa y la reaccion se agito durante 30 min. La reaccion se inactivo con cuidado con agua (50 ml) y se diluyo con acetato de etilo (100 ml). Se separaron las capas y la capa 10 organica se seco sobre sulfato magnesico y se concentro a vacfo para dar un ftquido, que solidifico en un solido blanco (1,06 g, rendimiento cuantitativo) al reposar durante la noche. MS(ES)+ m/e 237,8, 239,7 [M+H]+.

b) Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 52b con 7-bromo-8-metoxiquinolina se obtuvo el producto del tftulo (26% de rendimiento) con >99% ee, despues de HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol). MS(ES)+ m/e 507,3 [M+H]+. ao = +49° (c = 0,08, metanol).

15 Ejemplo 55

(-)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 56b, el producto del tftulo se aislo con >99% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) (28% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 507,3 [M+H]+. ao = -42° (c = 0,08, metanol).

Ejemplo 56

20 2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen51

A una mezcla de cianuro potasico (0,55 g, 8,4 mmol) en dimetilsulfoxido (10 ml) a 23°C se anadio lentamente 5- bromo-2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno (2 g, 7,0 mmol), y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h. La mezcla 25 de reaccion se vertio en solucion acuosa saturada de cloruro sodico (100 ml) y se extrajo con eter (3 x100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de cloruro sodico (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron hasta sequedad. La purificacion del residuo por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos al 0-100%) dio el producto del tftulo (0,84 g, 52%). RMN 1H (400 MHz, DMSO- cfe) 6 ppm 4,04 (s, 2 H) 7,60 - 7,62 (m, 1 H) 7,62 - 7,65 (m, 1 H).

5

10

15

20

25

30

35

40

b) 2-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)acetamida

A una solucion de acido sulfurico (0,96 ml, 18,1 mmol) en acetico acido (20 ml) se anadio lentamente 2-(4-bromo- 2,6-difluorofenil)acetonitrilo (0,84 g, 3,6 mmol) en porciones mientras se agitaba, y despues la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 100°C. Despues de enfriar a 5°C, la mezcla se ajusto con cuidado a pH 9 con solucion acuosa de hidroxido amonico al 28-30% y despues se extrajo con cloroformo (3 x 40 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos al 0-100%) proporciono el producto del tftulo (0,71 g, 78%). MS(ES+) m/e 250 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 6 ppm 3,60 (s, 2 H) 5,54 (s ancho, 2 H) 7,10 - 7,21 (m, 2 H).

c) 2-Bromo-2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida

Una solucion de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida (0,4 g, 1,6 mmol) en tetracloruro de carbono (5 ml) se desgasifico con nitrogeno durante 5 min. A esta se anadio N-bromosuccinimida (0,28 g, 1,6 mmol) y despues azobisisobutironitrilo (0,039 g, 0,24 mmol) mientras se agitaba. La mezcla de reaccion se agito a 80°C durante la noche y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro hasta sequedad a vado, y el residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos al 0-100%) para dar el producto del tftulo (60 mg, 11%). MS(ES)+ m/e 328 [M+H]+.

d) 2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

Una solucion de hidrocloruro de la 4-ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (45,0 mg, 0,18 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,5 ml) se trato con solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,1 ml, 0,2 mmol), seguido por la 2-bromo-2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)acetamida (60 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 40°C durante la noche, momento en el que se proceso hasta completarse. La mezcla de reaccion se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron y concentraron hasta sequedad para dar el compuesto intermedio bruto. A una solucion de este compuesto intermedio bruto, 7-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (23,3 mg, 0,09 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,1 ml, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (6 mg, 7,3 pmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se sello y se irradio en el microondas a 110°C durante 25 min, momento en el que la reaccion habfa avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y se lavo con 5 ml de HCl ac. 1 M. Despues la fase organica se lavo con salmuera (5 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro a traves de una almohadilla de Celite y se concentro a vado. El producto bruto se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%:agua con TFA al 0,1%, al 5-45%). Las fracciones adecuadas se recogieron y se evaporaron para dar el compuesto del tftulo en forma de una sal de trifluoroacetato (11 mg, 9%). MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 6 ppm 0,61 - 0,71 (m, 2 H) 0,78 - 0,89 (m, 2 H) 1,98 - 2,06 (m, 4 H) 2,69 - 2,79 (m, 2 H) 2,90 (s ancho, 1 H) 3,21 (s, 3 H) 3,38 (s ancho, 2 H) 4,01 (s, 2 H) 5,96 (s ancho, 1 H) 7,16 (s ancho, 1 H) 7,54 (d, J=9,35 Hz, 2 H) 7,91 (dd, J=8,34, 5,05 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=8,72, 1,64 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,76 - 8,85 (m, 2 H) 9,28 (dd, J=5,18, 1,64 Hz, 1 H).

Ejemplo 57

2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetato de etilo

imagen52

a) 2-Bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetato de etilo

A una solucion agitada de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetato de etilo (3,92 g, 15,0 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se anadio lentamente W-bromosuccinimida (2,67 g, 15,0 mmol) y despues azobisisobutironitrilo (0,37 g, 2,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 9 ha 90°C y despues se enfrio a temperatura ambiente. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos al 0-100%) para proporcionar el producto del tftulo (4,9 g, 96% de rendimiento). MS(ES)+m/e 340,9 [M+H]+.

A una solucion de 4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,35 mmol) en diclorometano (10 ml) se anadio TFA (0,775 ml, 10,05 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche, momento en el que la desproteccion ha^a avanzado hasta completarse. La mezcla de 5 reaccion se concentro a vado, se anadio diclorometano y la solucion se concentro a vado de nuevo. El residuo se disolvio con W,W-dimetilformamida (12 ml). A esta disolucion se anadio carbonato potasico (0,463 g, 3,35 mmol) y 2- bromo-2-(4-bromofenil)acetato de etilo (1,079 g, 3,35 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 40°C durante la noche, momento en el que la reaccion hada avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se vertio en agua (120 ml) y se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 3). Las capas organicas combinadas se secaron y concentraron a 10 vado. Se obtuvo el 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetato de etilo

bruto (590 mg) y se uso directamente en la siguiente etapa. MS(ES)+m/e 457 [M+H]+.

A una solucion del 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetato de etilo bruto (590 mg), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (329 mg, 1,29 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (1,4 ml, 2,8 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (53 mg, 0,065 mmol). La mezcla de 15 reaccion se purgo con nitrogeno, se sello y se irradio en el microondas a 110°C durante 25 min, momento en el que la reaccion hada avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y se lavo con 5 ml de HCl ac. 1 M. La fase organica se lavo con salmuera (5 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro a traves de una almohadilla de Celite y se concentro a vado. El producto bruto se purifico con HPLC de fase inversa (acetonitrilo con TFA al 0,1%/agua con TFA al 0,1%, al 25-55%). Se recogieron las fracciones adecuadas y 20 se evaporaron para dar el compuesto del tttulo en forma de una sal de trifluoroacetato (31 mg, 2% a lo largo de las dos etapas). MS(ES)+ m/e 506 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 6 ppm 1,14 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,28 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 2,14 (s, 1 H) 2,11 (s, 1 H) 2,28 - 2,38 (m, 2 H) 3,05 (t, J=11,75 Hz, 1 H) 3,22 (t, J=13,26 Hz, 1 H) 3,30 (s, 2 H) 3,44 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 3,62 (d, J=10,11 Hz, 1 H) 3,76 (d, J=13,89 Hz, 1 H) 4,06 (s, 2 H) 4,29 -4,41 (m, 2 H) 5,43 (s, 1 H) 7,71 - 7,82 (m, 3 H) 7,89 - 7,96 (m, 1 H) 8,13 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,79 - 8,84 (m, 2 H) 25 9,27 -9,32 (m, 1 H).

Ejemplo 58

(+)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen53

a) 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

30 A una mezcla de 2-bromo-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida (250 mg, 0,8 mmol) e hidrocloruro de la 4-etil-1-oxa- 4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (189 mg, 0,8 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml) a 23°C se anadio carbonato potasico (333 mg, 2,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h y despues se vertio en salmuera (100 ml) y se extrajo con eter (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa 35 ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos al 0-100%) dio el producto del tttulo (214 mg, 62%). MS(ES)+ m/e 428 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 6 ppm 1,07 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,65 - 1,77 (m, 2 H) 1,79 -1,91 (m, 2 H) 2,10 -2,16 (m, 1 H) 2,44 (s ancho, 1 H) 2,54 (s, 1 H) 2,66 (s ancho, 1 H) 3,17 (s, 2 H) 3,35 (q, J=7,16 Hz, 2 H) 3,93 (d, J=1,52 Hz, 2 H) 4,39 (s, 1 H) 6,00 (s ancho, 1 H) 7,19 (s ancho, 1 H) 7,27 - 7,35 (m, 1 H) 7,39 (t, J=2,27 Hz, 1 H) 7,41 (t, J=2,15 Hz, 1 H).

40 b) (+)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

A una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (214 mg, 0,5 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (127 mg, 0,5 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,55 ml, 1,1 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20,4 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y el recipiente se sello y se irradio en el microondas a 110°C durante 25 min, 45 momento en el que la reaccion hada avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y se lavo con 5 ml de HCl ac. 1 M. Despues la fase organica se lavo con salmuera (5 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y se concentro a vado. La purificacion del

5

10

15

20

25

30

35

40

45

residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 5-65%) dio el producto del tftulo en forma de un racemato, que se resolvio por HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) para dar el producto del t^tulo con >98% ee (31 mg, 13%). aD = +21° (c = 0,06, metanol); MS(ES)+ m/e 477 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 6 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,65 - 1,74 (m, 1 H) 1,75 - 1,80 (m, 1 H) 1,89 - 2,01 (m, 2 H) 2,31 - 2,41 (m, 1 H) 2,58 - 2,70 (m, 2 H) 2,78 (s ancho, 1 H) 3,19 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,33 Hz, 2 H) 3,97 - 4,08 (m, 2 H) 4,54 (s, 1 H) 5,65 (s ancho, 1 H) 7,27 (s ancho, 1 H) 7,43 - 7,48 (m, 2 H) 7,55 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,25 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,97 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1 H).

Ejemplo 59

(-)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 58b, el producto del tftulo tambien se aislo con >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de concentracion a vado y liofilizacion (36 mg, 15% de rendimiento). aD = -22° (c = 0,04, metanol); MS(ES)+ m/e 477 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 6 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 1,90 - 2,02 (m, 2 H) 2,31 - 2,40 (m, 1 H) 2,65 (t, J=12,63 Hz, 2 H) 2,80 (d, J=12,13 Hz, 1 H) 3,19 (s, 2 H) 3,41 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 4,54 (s, 1 H) 5,63 (s ancho, 1 H) 7,27 (s ancho, 1 H) 7,43 - 7,53 (m, 2 H) 7,55 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,97 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1 H).

Ejemplo 60

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen54

a) 2-(7-Bromoquinolin-3-il)isoindoline-1,3-diona

Una mezcla de 2-(2,2-dietoxietil)isoindoline-1,3-diona (3,16 g, 12,00 mmol), 2-amino-4-bromobenzaldel'ffdoe (2 g, 10,00 mmol) y acido p-toluenosulfonico monohidrato (1,902 g, 10,00 mmol) en tolueno (60 ml) se calento a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante la noche. Precipito un solido muy oscuro/negro durante la noche y se recogio, se lavo con tolueno y hexanos, se disolvio en cloroformo fortificado con DMF. La mezcla se lavo con solucion acuosa de NaHCO3 (x 2), asegurando que cualquier precipitado se disolvio en cloroformo adicional durante la separacion. La capa organica se seco (sulfato sodico) y se evaporo sobre gel de sflice. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida (metanol en diclorometano al 0-2%) dio el compuesto del tftulo (1,6 g, 45%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 9,05 (d, 1 H), 8,57 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,09 - 8,02 (m, 2 H), 8,02 - 7,93 (m, 2 H), 7,87 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1 H).

b) 7-Bromoquinolin-3-amina

Una suspension of 2-(7-bromoquinolin-3-il)isoindolina-1,3-dione (10 g, 28,3 mmol) en etanol (200 ml) se trato con hidrazina (1,777 ml, 56,6 mmol) y despues se calento a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar, el precipitado se recogio y se lavo con un poco de etanol y el filtrado se evaporo hasta un solido gris. El solido aislado se disolvio en etanol caliente y se adsorbio sobre gel de sflice. La purificacion del solido por cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/hexanos al 50-100%) dio el compuesto del tftulo (3,5 g, 56%). rMn 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 5,83 (s, 2 H) 7,14 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,49 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H) 7,54 - 7,65 (m, 1 H) 7,94 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,46 (d, J=2,78 Hz, 1 H).

c) 7-Bromo-3-fluoroquinolina

Una solucion de 7-bromoquinolin-3-amina (1,0 g, 4,48 mmol) en clorobenceno (10 ml) se anadio gota a gota a lo largo de 10 min en trifluoruro de boro dihidrato (0,429 ml, 6,72 mmol). La mezcla se calento a 50°C y se anadio nitrito de t-butilo (0,773 ml, 4,48 mmol) a esta temperatura a lo largo de 20 min. Despues la temperatura se elevo a 100°C y la mezcla se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio en solucion acuosa de bicarbonato sodico/hielo. El solido resultante se suspendio en etanol, se diluyo con solucion acuosa de bicarbonato sodico adicional y se extrajo con cloroformo (x3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera diluida, se secaron

(sulfato sodico) y se evaporaron a presion reducida. La purificacion del residuo por cromatograffa en gel de s^lice (l00% diclorometano) dio el compuesto del tftulo (350 mg, 35%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,84 (dd, J=8,72, 1,39 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,31 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,34 (dd, J=9,47, 2,91 Hz, H) 9,00 (d, 1 H).

d) (+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-

5 il)fenil)acetamida

A una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (110 mg, 0,25 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (63 mg, 0,25 mmol), y acetato potasico (49 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (20,4 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y despues se calento a 120°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se 10 enfrio y se anadieron 7-bromo-3-fluoroquinolina (56,5 mg, 0,25 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,27 ml, 0,55 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento con agitacion a 100°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (60 ml), y las sales se separaron por filtracion. La mezcla organica se filtro a traves de un tapon de Celite y sulfato sodico. El filtrado se trato con una pequena cantidad de resina Silicycle Si-tiol durante 30 min y despues se filtro y se concentro a vado. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa 15 (acetonitrilo/agua con NH4OH al 0,1%, al 10-70%) seguido de HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) dio el producto del tftulo con >98% ee (34 mg, 27%). aD = +37° (c =0,04, metanol); MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 6 ppm 0,60 - 0,69 (m, 2 H) 0,77 -0,86 (m, 2 H) 1,64 - 1,77 (m, 2 H) 1,85 - 1,97 (m, 2 H) 2,26 -2,38 (m,

1 H) 2,57 (d, J=14,40 Hz, 1 H) 2,66 - 2,76 (m, 2 H) 2,79 (d, J=10,86 Hz, 1 H) 3,15 (s, 2 H) 4,00 (d, J=1,77 Hz, 2 H)

4.53 (s, 1 H) 5,63 (s ancho, 1 H) 7,26 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,62 (dd,

20 J=7,96, 1,89 Hz, 1 H) 7,84 - 7,93 (m, 2 H) 7,93 - 8,00 (m, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,88 (d, J=2,78 Hz, 1 H).

Ejemplo 61

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 60d, el producto del tftulo se aislo con >98% ee, de la HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de concentracion a vado y liofilizacion (33 mg, 26% de rendimiento). aD = -38° (c =0,03, metanol); 25 MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 6 ppm 0,61 - 0,66 (m, 2 H) 0,79 - 0,85 (m, 2 H) 1,64 - 1,77 (m,

2 H) 1,86 - 1,97 (m, 2 H) 2,28 - 2,36 (m, 1 H) 2,57 - 2,61 (m, 1 H) 2,62 - 2,74 (m, 2 H) 2,79 (d, J=11,12 Hz, 1 H) 3,15 (s, 2 H) 4,00 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 5,61 (s ancho, 1 H) 7,26 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=7,71 Hz, 1 H)

7.54 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=2,27 Hz, 2 H) 7,95 - 8,00 (m, 1 H) 8,30 - 8,42 (m, 1 H) 8,88 (d, J=2,78 Hz, 1 H).

30 Ejemplo 62

2-(4-(3-Cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

imagen55

a) 7-Bromoquinolina-3-carbonitrilo

Una mezcla de 3,3-dietoxipropanonitrilo (1,80 ml, 12,00 mmol), 2-amino-4-bromobenzaldel‘ndo (2 g, 10,00 mmol) y 35 acido p-toluenosulfonico monohidrato (0,380 g, 2,000 mmol) en tolueno (30 ml) se calento a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante 3 h. La reaccion se enfrio, se evaporo a presion reducida y el residuo se disolvio en una pequena cantidad de DMF, se diluyo con cloroformo y se lavo con solucion acuosa de bicarbonato sodico. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vado. La purificacion por cromatograffa ultrarrapida (metanol en diclorometano al 0-3%) seguido de 40 trituracion en eter dietflico proporcionaron el compuesto del tftulo (1,75 g, 75%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,95 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1 H) 8,08 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 9,13 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 9,21 (d, 1 H).

b) 2-(4-(3-Cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

A una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida 45 (125 mg, 0,28 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (72 mg, 0,28 mmol) en 1,4-dioxano

(2,0 ml) se anadieron acetato potasico (61 mg, 0,63 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (23 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento a 120°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se anadieron 7-bromoquinolina-3-carbonitrilo (66,2 mg, 0,28 mmol) y K2CO3 ac. 2M (0,3 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento con agitacion a 100°C durante 1 h. La mezcla de reaccion enfriada se 5 diluyo con diclorometano (60 ml) y las sales se separaron por filtracion. La mezcla organica se filtro a traves de un tapon de Celite y sulfato sodico y el filtrado se trato con una pequena cantidad de resina Silicycle Si-tiol durante 30 min. La mezcla se filtro y se concentro a vado. El residuo se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo:agua con NH4OH al 0,1%, al 10-70%) y las fracciones adecuadas se recogieron, se combinaron y se concentraron a vacfo para dar el producto esperado como un racemato (87mg, 60%). La HPLC quiral de este material se llevo a cabo en 10 el ejemplo 63a. MS(ES)+ m/e 514 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 6 ppm 0,56 - 0,66 (m, 2 H) 0,75 - 0,87 (m, 2 H) 1,64 - 1,70 (m, 1 H) 1,72 - 1,77 (m, 1 H) 1,85 - 1,97 (m, 2 H) 2,31 (td, J=11,24, 2,53 Hz, 1 H) 2,56 -2,61 (m, 1 H) 2,62 - 2,74 (m, 2 H) 2,77 - 2,86 (m, 1 H) 3,15 (s, 2 H) 4,00 (d, J=2,02 Hz, 2 H) 4,55 (s, 1 H) 5,65 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 7,27 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,49 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=8,34, 1,77 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,39 - 8,47 (m, 1 H) 8,63 (dd, J=2,02, 0,76 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=2,27 15 Hz, 1 H).

Ejemplo 63

(+)-2-(4-(3-Cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

a) La purificacion del producto del ejemplo 62b usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) dio el producto del tftulo con >98% ee (38 mg, 48% de rendimiento). aD = +43° (c =0,05, metanol); MS(ES)+ m/e 514 [M+H]+; RMN 20 1H (400 MHz, CD2Cl2) 6 ppm 0,58 - 0,71 (m, 2 H) 0,76 - 0,87 (m, 2 H) 1,63 (s ancho, 2 H) 1,89 - 2,02 (m, 2 H) 2,32 (s

ancho, 1 H) 2,59 (s, 1 H) 2,65 (s ancho, 1 H) 2,68 - 2,77 (m, 2 H) 2,82 (s ancho, 1 H) 3,19 (s ancho, 2 H) 4,02 (s ancho, 2 H) 5,71 (s ancho, 1 H) 7,29 (s ancho, 1 H) 7,56 - 7,65 (m, 2 H) 7,65 - 7,78 (m, 1 H) 8,00 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,03 -8,11 (m, 1 H) 8,38 - 8,47 (m, 1 H) 8,64 (d, J=1,52 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=2,02 Hz, 1 H).

Ejemplo 64

25 (-)-2-(4-(3-Cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

a) A partir del ejemplo 63a, el producto del tftulo tambien se aislo con >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) (38 mg, 48% de rendimiento). aD = -44° (c =0,2, metanol); MS(ES)+ m/e 514 [M+H]+; RMN rH (400 MHz, CD2Cl2) 6 ppm 0,60 - 0,70 (m, 2 H) 0,77 - 0,85 (m, 2 H) 1,66 (s ancho, 2 H) 1,86 - 1,99 (m, 2 H) 2,33 (s ancho, 1 H) 2,65 (s ancho, 2 H) 2,67 - 2,76 (m, 1 H) 2,82 (s ancho, 1 H) 3,16 (s, 2 H) 3,95 - 4,07 (m, 2 H) 4,58 (s ancho, 1 H) 30 5,74 (s ancho, 1 H) 7,30 (s ancho, 1 H) 7,51 (s ancho, 1 H) 7,59 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 7,99 (d,

J=1,77 Hz, 1 H) 8,03 - 8,10 (m, 1 H) 8,39 - 8,46 (m, 1 H) 8,63 (dd, J=2,02, 0,76 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=2,02 Hz, 1 H).

Ejemplo 65

(+)-2-(4-(3-Cloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

imagen56

35 a) 7-Bromo-3-cloroquinolina

El uso del procedimiento descrito en el ejemplo 62a usando 2-cloro-1,1-dietoxietano dio el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo (54%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6) 6 ppm 7,85 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 8,65 (d, J=2,02 Hz, 1 H), 8,94 (d, J=2,53 Hz, 1 H).

b) (+)-2-(4-(3-Cloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

40 A una solucion de 7-bromo-3-cloroquinolina (100 mg, 0,41 mmol), bis(pinacolato)diboro (230 mg, 0,91 mmol) y acetato potasico (81 mg, 0,82 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (33,7 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y despues se irradio en el microondas a 100°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se diluyo con diclorometano (60 ml) y cualquier sal se separo por filtracion. La mezcla organica se concentro a vacfo sobre gel de sflice y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (acetato de

etilo/hexanos al 15-100%). Las fracciones adecuadas se recogieron y se concentraron a vado para dar una mezcla bruta de la 3-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina y el correspondiente acido boronico (45 mg), que se uso directamente en la siguiente etapa. MS(ES)+ m/e 290 [M+H]+.

A una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida 5 (137 mg, 0,31 mmol), mezcla de 3-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina bruta/acido boronico

(45,0 mg), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,17 ml, 0,342 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se anadio aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (10,2 mg, 0,012 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se sello y se irradio en el microondas a 110°C durante 25 min, momento en el que la reaccion hada avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y se lavo con 5 ml de HCl ac. 1 M. La fase organica se 10 lavo con salmuera (5 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y se concentro hasta sequedad. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo + TFA al 0,1%:agua + TFA al 0,1%, al 5-45%) seguido de resolucion del racemato por HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) dio el producto del tftulo con >98% ee (9 mg, 4% de rendimiento a lo largo de dos etapas). aD = +41° (c =0,02, metanol); MS(ES)+ m/e 523,5 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 0,65 (s ancho, 2 H) 0,82 (d, J=5,81 Hz, 2 H) 1,59 (s 15 ancho, 4 H) 1,92 (s ancho, 1 H) 2,72 (s ancho, 3 H) 3,16 (s ancho, 3 H) 4,01 (s ancho, 2 H) 4,53 (s ancho, 1 H) 5,58 (s, 1 H) 7,27 (s ancho, 1 H) 7,63 (s ancho, 1 H) 7,92 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 8,25 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,89 (d, J=2,27 Hz, 1 H).

Ejemplo 66

(-)-2-(4-(3-Cloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

20 a) A partir del ejemplo 65b, el producto del tftulo se aislo con >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) seguido de concentracion a vado y liofilizacion (14 mg, 7% de rendimiento). aD = -40° (c = 0,015, metanol); MS(ES)+ m/e 514 [M+H]+.

Ejemplo 67

2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida

25

a) El uso del procedimiento del ejemplo 62b usando 7-bromo-8-fluoroquinolina proporciono el producto del tftulo racemico en forma de un solido blanquecino (123 mg, 85% de rendimiento). La HPLC quiral de este material se llevo a cabo en el ejemplo 68a. MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 0,61 - 0,68 (m, 2 H) 0,75 - 0,87 (m, 2 H) 1,62 - 1,71 (m, 1 H) 1,72 - 1,77 (m, 1 H) 1,86 - 1,98 (m, 2 H) 2,30 - 2,40 (m, 1 H) 2,64 - 2,75 (m, 3 H) 30 2,82 (s ancho, 1 H) 3,15 (s, 2 H) 4,02 (d, J=1,26 Hz, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 5,74 (s ancho, 1 H) 7,25 (s ancho, 1 H) 7,46 -

7,58 (m, 4 H) 7,70 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 7,74 - 7,80 (m, 1 H) 8,28 (dt, J=8,34, 1,52 Hz, 1 H) 9,03 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1 H).

Ejemplo 68

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida

35 a) La purificacion del producto del ejemplo 67a usando HPLC quiral (Lux Cell-4, metanol) dio el producto del tftulo con >99,9% ee (36 mg, 29% de rendimiento). aD= +3,7° (c=1,2, metanol); MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 0,59 - 0,68 (m, 2 H) 0,78 - 0,87 (m, 2 H) 1,61 - 1,73 (m, 2 H) 1,86 - 1,90 (m, 1 H) 1,90 - 1,94 (m, 1 H) 2,34 (td, J=11,24, 2,02 Hz, 1 H) 2,64 -2,75 (m, 3 H) 2,80 (d, J=11,62 Hz, 1 H) 3,15 (s, 2 H) 4,02 (d, J=1,26 Hz, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 5,70 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,46 - 7,58 (m, 4 H) 7,70 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 7,76 40 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 8,28 (dt, J=8,34, 1,64 Hz, 1 H) 9,03 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1 H).

Ejemplo 69

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida a) A partir del ejemplo 68a, tambien se aislo el producto del tftulo con 99,2% ee usando HPLC quiral (Lux Cell-4,

imagen57

5

10

15

20

25

30

35

40

45

metanol) (34 mg, 28% de rendimiento). aD = -10° (c=0,4, metanol); MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) 8 ppm 0,62 - 0,70 (m, 2 H) 0,79 - 0,86 (m, 2 H) 1,72 - 1,77 (m, 2 H) 1,87 - 1,98 (m, 2 H) 2,31 - 2,39 (m, 1 H) 2,58 - 2,65 (m, I H) 2,65 - 2,75 (m, 2 H) 2,80 (d, J=11,62 Hz, 1 H) 3,16 (s, 2 H) 3,97 - 4,06 (m, 2 H) 4,54 (s, 1 H) 5,62 (s ancho, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 1 H) 7,48 - 7,58 (m, 4 H) 7,70 (d, J=6,82 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,28 (dt, J=8,34, 1,52 Hz, 1 H) 9,03 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1 H).

Ejemplo 70

2-(2,6-Difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

imagen58

a) 2-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-2-hidroxiacetamida

A una solucion de cianuro potasico (4,4 g, 67,9 mmol) y cloruro amonico (9,1 g, 170 mmol) en agua (30 ml) se anadio 4-bromo-2,6-difluorobenzaldel^do (7,5 g, 33,9 mmol) seguido de eter dietflico (60,0 ml). La mezcla de reaccion se agito energicamente a temperatura ambiente durante 30 min. El analisis de la reaccion por TLC indicaba que todavfa quedaba material de partida aldetftdo. Se anadio acido acetico (5,5 ml, 49,4 mmol) para dar un pH de la reaccion de aproximadamente 6. Despues de 30 min, indicaba que el material de partida aldetftdo se habfa consumido. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con eter. Las fases de eter combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se evaporaron a presion reducida para dar la cianhidrina intermedia en forma de un solido amarillo claro. A una solucion de la cianhidrina bruta en 1,4-dioxano (40 ml) se anadio acido clortftdrico concentrado (15 ml, 493 mmol). La reaccion se agito a 90°C durante 45 min, momento en el que la reaccion habfa avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada (100 ml) y la solucion turbia se extrajo con acetato de etilo (2 x 120 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml) y despues se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se evaporaron a presion reducida para dar el producto del tftulo (6,1 g, 68%) en forma de un solido amarillo claro. MS(ES)+ m/e 266 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 5,12 (d, J=5,56 Hz, 1 H) 6,48 (d, J=5,31 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 7,49 (d, J=7,83 Hz, 2 H).

b) 4-((Etilamino)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo

En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso 1-oxa-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de ferc-butilo (2 g, 9,38 mmol). A este se anadio etanamina 2 M en metanol (23,44 ml, 46,9 mmol). Se unio un refrigerante al matraz y la solucion se agito a reflujo (100°C) durante la noche. La solucion se enfrio y se concentro a vacfo para dar el compuesto del tftulo (2,4 g) con el que se continuo sin mas purificacion. MS(ES)+ m/e 259,1 [M+H]+.

c) 4-((2-cloro-N-etilacetamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo

En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contema 4-((etilamino)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc- butilo (2,4 g) se anadio diclorometano (30 ml) y trietilamina (3 ml, 21,52 mmol). Se unio un embudo de adicion al matraz. El recipiente se puso en atmosfera de nitrogeno y la solucion se enfrio a 0°C con un bano de hielo. En un vial separado, se diluyo cloruro de cloroacetilo (1 ml, 12,48 mmol) con diclorometano (20 ml) y se transfirio al embudo de adicion. Esta mezcla se anadio gota a gota al material de partida frio a lo largo de 10 min. La mezcla de reaccion despues se dejo agitar en atmosfera de nitrogeno durante 3 h dejando que lentamente el bano de hielo se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (100 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml). La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro a vacfo para dar el compuesto del tftulo (3,23 g) con el que se continuo sin mas purificacion. MS(ES)+ m/e 335,2 [M+H]+.

d) 4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9-carboxilato de ferc-butilo

En un matraz de fondo redondo de 250 ml que contema 4-((2-cloro-N-etilacetamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de ferc-butilo (3,14 g) se anadio tetrahidrofurano (50 ml). El recipiente entero se puso en atmosfera de nitrogeno y se agito a temperatura ambiente. A este se le anadio en porciones NaH (al 60% en aceite mineral, 2 g, 50,0 mmol). Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente. Despues de 3 horas, se anadio solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (70 ml) al matraz (lentamente gota a gota

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

mediante pipeta primero, despues los 60 ml finales se anadieron directamente). La solucion se transfirio a un embudo de separacion que contema acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). La capa organica se lavo con la solucion acuosa, se separo y se reservo. La capa acuosa se lavo con acetato de etilo (1 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se separaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa ultrarrapida (acetato de etilo:hexanos al 50-100%) dio el compuesto del tftulo (1,7 g, 61%). MS(Es)+ m/e 299,5 [M+H]+.

e) Hidrocloruro de la 4-etil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contema 4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano-9- carboxilato de ferc-butilo (800 mg, 2,68 mmol) se anadio HCl 4 M en dioxano (10 ml, 40,0 mmol). La mezcla de reaccion se puso en atmosfera de nitrogeno y se agito a temperatura ambiente. Despues de 1 h, el analogos por LCMS indico que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se concentro a vado para dar el compuesto del tftulo en forma de la sal de HCl, con la que se continuo sin mas purificacion. MS(ES)+ m/e 199,0 [M+H]+.

f) 2-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

A una solucion de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-hidroxiacetamida (0,86 g, 3,2 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 9,7 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 ml) se anadio cloruro de metanosulfonilo solo (0,33 ml, 4,2 mmol). La mezcla de reaccion se agito energicamente a 40°C durante 3 h, momento en el que la reaccion hada avanzado hasta completarse. A esta mezcla del mesilato intermedio se le anadio mas trietilamina (1,4 ml, 9,7 mmol) seguido de hidrocloruro de la 4-etil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (0,11 g, 0,48 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90°C durante 3 h hasta que se consumio el material de partida. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo con eter (3 x 35 ml). Las fases de eter combinadas se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron a presion reducida. La purificacion del residuo por cromatograffa ultrarrapida (metanol en diclorometano al 10%:diclorometano, al 65-100%) dio el producto del tftulo (261 mg, 18% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 446 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 1,12 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,64 -1,71 (m, 1 H) 1,73 (dd, J=4,17, 2,65 Hz, 1 H) 1,90 - 1,99 (m, 2 H) 2,19 -2,27 (m, 1 H) 2,54 -2,66 (m, 1 H) 2,67 -2,73 (m, 1 H) 2,75 -2,81 (m, 1 H) 3,15 (s, 2 H) 3,41 (q, J=6,91 Hz, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 4,69 (s, 1 H) 5,68 (s ancho, 1 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,36 (s ancho, 1 H).

g) 2-(2,6-Difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

A una solucion de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (252 mg, 0,57 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (144 mg, 0,57 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,62 ml, 1,24 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (23 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se sello y se irradio en el microondas a 110°C durante 25 min, momento en el que la reaccion hada avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y se lavo con 5 ml de HCl ac. 1 M. La fase organica se lavo con salmuera (5 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y se concentro a vado. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo + TFA al 0,1%:agua + TFA al 0,1%, al 25-55%) dio el producto del tftulo en forma de la sal de trifluoroacetato (163 mg, 47% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 495 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 1,12 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,69 -1,81 (m, 2 H) 1,92 -2,04 (m, 2 H) 2,31 -2,39 (m, 1 H) 2,64 -2,74 (m, 1 H) 2,75 -2,83 (m, 1 H)

2,87 (d, J=12,38 Hz, 1 H) 3,17 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,79 (s, 1 H) 5,65 (d, J=4,04 Hz, 1 H)

7,39 - 7,46 (m, 3 H) 7,49 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,26 (dd,

J=8,46, 1,14 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,99 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1 H).

Ejemplo 71

(+)-2-(2,6-Difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

a) A partir del ejemplo 70g, el producto del tftulo se aislo con >99,9% ee usando HPLC quiral (Chiralpak IC, 60:40 heptano:etanol) (29 mg, 22% de rendimiento). ao = +23° (c= 0,18, metanol); MS(ES)+ m/e 495 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,12 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,70 - 1,81 (m, 2 H) 1,99 (s, 2 H) 2,31 - 2,39 (m, 1 H) 2,63 - 2,75 (m, 1 H) 2,75 -2,84 (m, 1 H) 2,88 (d, J=11,87 Hz, 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,16 Hz, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,79 (s, 1 H) 5,69 (s ancho, 1 H) 7,43 (d, J=9,60 Hz, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,49 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1 H) 7,82 - 7,91 (m, 1 H) 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,99 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1 H).

Ejemplo 72

(-)-2-(2,6-Difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

a) A partir del ejemplo 71a, el producto del tftulo se aislo con 99,3% ee usando HPLC quiral (Chiralpak IC, 60:40 heptano:etanol) (31 mg, 23% de rendimiento). ao = -38° (c=0,16, metanol); MS(ES)+ m/e 495 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,12 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,69 - 1,81 (m, 2 H) 1,93 - 2,02 (m, 2 H) 2,35 (t, J=10,61 Hz, 1 H) 2,63 -

2,74 (m, 1 H) 2,74 - 2,83 (m, 1 H) 2,87 (d, J=11,37 Hz, 1 H) 3,17 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,33 Hz, 2 H) 3,99 (s, 2 H) 4,79 (s, 1 H) 5,73 (s ancho, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 3 H) 7,49 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=1,01 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,99 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1 H).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen59

a) 2-(4-Bromo-2,6-difluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

A una solucion de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-hidroxiacetamida (4,56 g, 17,1 mmol) y trietilamina (7,17 ml, 51,4 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se anadio cloruro de metanosulfonilo solo (1,7 ml, 22,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito energicamente a 40°C durante 3 h, momento en el que la reaccion habfa avanzado hasta completarse. Se anadio al mesilato intermedio mas trietilamina (7,2 ml, 51,4 mmol) seguido de hidrocloruro de la 4- ciclopropil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona (4,23 g, 17,1 mmol). La reaccion se calento a 90°C durante 3 h hasta que se consumio el material de partida. La reaccion se diluyo con agua (25 ml) despues las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con eter (3 x 25 ml). Las fases de eter combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion del residuo por cromatograffa ultrarrapida (metanol en diclorometano al 10%:diclorometano, al 65-100%) proporciono el producto del tttulo (1,26 g, 16% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 458 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 0,59 - 0,69 (m, 2 H) 0,75 - 0,86 (m, 2 H) 1,61 - 1,74 (m, 2 H) 1,85 - 1,95 (m, 2 H) 2,21 (s, 1 H) 2,53 - 2,64 (m, 2 H) 2,66 - 2,76 (m, 3 H) 2,79 (s ancho, 1 H) 3,96 (s, 2 H) 4,68 (s, 1 H) 5,64 (s ancho, 1 H) 7,16 - 7,26 (m, 2 H) 7,35 (s ancho, 1 H).

b) (+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

A una solucion de 2-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9- il)acetamida (246 mg, 0,54 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (137 mg, 0,54 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,59 ml, 1,18 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (21,9 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se sello y se irradio en el microondas a 110°C durante 25 min, momento en el que la reaccion habfa avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (25 ml) y se lavo con 5 ml de HCl ac. 1 M. La fase organica se lavo con salmuera (5 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y se concentro a vado. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo:agua con NH4OH al 0,1%, al 10-70%) seguido de HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) dio el producto del tttulo en 99,9% ee (61 mg, 22% de rendimiento). aD = +30° (c=0,1, metanol); MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 0,58 - 0,71 (m, 2 H) 0,76 - 0,87 (m, 2 H) 1,65 (dd, J=11,12, 4,29 Hz, 1 H) 1,71 - 1,81 (m, 1 H) 1,95 (s, 1 H) 1,92 (s, 1 H) 2,29 - 2,38 (m, 1 H) 2,64 - 2,75 (m, 2 H) 2,75 - 2,84 (m, 1 H) 2,84 - 2,96 (m, 1 H) 3,14 (s, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 4,78 (s, 1 H) 5,68 (s ancho, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,49 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,99 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1 H).

Ejemplo 74

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida

a) Siguiendo el ejemplo 73b, el producto del tftulo se aislo con 99,3% ee usando HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) (59 mg, 21% de rendimiento). aD = -33,3° (c=0,3, metanol); MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 0,61 - 0,66 (m, 2 H) 0,77 - 0,86 (m, 2 H) 1,66 - 1,78 (m, 2 H) 1,86 - 1,97 (m, 2 H) 2,32 (t, J=10,61 Hz, 1 H) 2,63 -

2,75 (m, 2 H) 2,75 - 2,82 (m, 1 H) 2,87 (d, J=11,12 Hz, 1 H) 3,14 (s, 2 H) 3,98 (s, 2 H) 4,78 (s, 1 H) 5,85 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 3 H) 7,49 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,26 (dd, J=8,46, 0,88 Hz, 1 H) 8,34 - 8,39 (m, 1 H) 8,99 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1 H).

imagen60

a) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 60d usando 7-bromo-3-metoxiquinolina se obtuvo el producto del tftulo en 5 forma de un racemato, que se resolvio usando HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) para dar el producto del tftulo en forma de un solido blanquecino con >98% ee (20 mg, 15% de rendimiento). aD = +49° (c=0,05, metanol); MS(ES)+ m/e 519 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 0,59 - 0,71 (m, 2 H) 0,82 (d, J=6,06 Hz, 2 H) 1,64 -1,76 (m, 2 H) 1,91 (t, J=15,03 Hz, 2 H) 2,27 - 2,40 (m, 1 H) 2,62 - 2,67 (m, 1 H) 2,72 (ddd, J=10,93, 7,01, 4,04 Hz, 2 H)

2,76 - 2,80 (m, 1 H) 3,15 (s ancho, 2 H) 4,01 (s, 5 H) 4,52 (s ancho, 1 H) 5,58 (s ancho, 1 H) 7,26 (s ancho, 1 H) 7,49 10 (d, J=2,78 Hz, 2 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,62 (s ancho, 1 H) 7,79 - 7,87 (m, 1 H) 7,90 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H)

8,72 (d, J=2,78 Hz, 1 H).

Ejemplo 76

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) Siguiendo el ejemplo 75a, tambien se aislo el producto del tftulo con >98% ee usando HPLC quiral 15 (Chromegachiral cC4, metanol) (20 mg, 15% de rendimiento). aD = -67° (c=0,07, metanol); MS(ES)+ m/e 519 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 0,59 - 0,71 (m, 2 H) 0,77 - 0,88 (m, 2 H) 1,75 (s, 1 H) 1,72 (s, 1 H) 1,93 (s ancho, 2 H) 2,33 (s ancho, 1 H) 2,65 (d, J=6,57 Hz, 1 H) 2,72 (ddd, J=11,12, 7,33, 4,04 Hz, 3 H) 3,16 (s ancho, 2 H) 4,01 (s, 5 H) 4,52 (s ancho, 1 H) 5,60 (d, J=17,94 Hz, 1 H) 7,27 (s ancho, 1 H) 7,49 (d, J=3,03 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,64 (s ancho, 1 H) 7,78 - 7,86 (m, 1 H) 7,90 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,72 (d, J=2,78 Hz, 1 H).

20 Ejemplo 77

(+)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen61

a) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 62b usando 7-bromo-8-metoxiquinolina se obtuvo el producto del tftulo en forma de un racemato, que se resolvio usando HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) para dar el producto del tftulo en 25 forma de un solido blanquecino con >98% ee (31 mg, 21 % de rendimiento). aD = + 31° (c = 1,2, metanol); MS(ES)+ m/e 519 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 0,61 - 0,69 (m, 2 H) 0,77 - 0,87 (m, 2 H) 1,64 - 1,75 (m, 2 H) 1,86 - 1,98 (m, 2 H) 2,29 - 2,41 (m, 1 H) 2,57 - 2,68 (m, 2 H) 2,68 - 2,75 (m, 1 H) 2,75 - 2,85 (m, 1 H) 3,16 (s, 2 H) 4,02 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 4,04 (s, 3 H) 4,51 (s, 1 H) 5,61 (s ancho, 1 H) 7,23 - 7,31 (m, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 4 H) 7,61 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,70 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,24 (dd, J=8,21, 1,64 Hz, 1 H) 8,99 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1 H).

30 Ejemplo 78

(-)-2-(4-Ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) Siguiendo el ejemplo 77a, tambien se aislo el producto del tftulo con >98% ee usando HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) (34 mg, 23% de rendimiento). aD = -18° (c = 0,7, metanol); MS(ES)+ m/e 519 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz,

5

10

15

20

25

30

35

CD2CI2) 8 ppm 0,60 - 0,68 (m, 2 H) 0,77 - 0,86 (m, 2 H) 1,63 - 1,71 (m, 1 H) 1,73 - 1,77 (m, 1 H) 1,85 - 1,97 (m, 2 H)

2,30 - 2,41 (m, 1 H) 2,58 - 2,69 (m, 2 H) 2,69 - 2,76 (m, 1 H) 2,76 - 2,84 (m, 1 H) 3,16 (s, 2 H) 4,02 (d, J=1,77 Hz, 2

H) 4,04 (s, 3 H) 4,51 (s, 1 H) 5,62 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 7,24 - 7,29 (m, 1 H) 7,42 - 7,54 (m, 4 H) 7,61 (d, J=8,59 Hz, 1

H) 7,70 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,24 (dd, J=8,34, 1,77 Hz, 1 H) 8,99 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1 H).

Ejemplo 79

4-Ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-3-ona

imagen62

a) A la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (5 g, 42 mmol) se anadio 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9- diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida (245 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reaccion se calento con agitacion a 105°C durante la noche y despues se concentro a presion reducida. Al compuesto intermedio bruto se anadio acetico acido (10 ml) e hidrazina hidrato (75 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reaccion resultante se calento con agitacion a 110°C durante 2 h, momento en el que la reaccion habfa avanzado hasta completarse. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo + 0,1% TFA:agua + 0,1% TFA, al 10-45%) para dar el producto del tftulo en forma de la sal de trifluoroacetato (114 mg, 36%). MS(ES)+ m/e 513 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 0,61 - 0,68 (m, 2 H) 0,78 - 0,87 (m, 2 H) 2,01 - 2,13 (m, 2 H) 2,18 - 2,30 (m, 2 H) 2,72 (m, J=7,26, 7,26, 4,04, 3,66 Hz, 1 H) 3,11 - 3,21 (m, 1 H) 3,25 (s, 2 H) 3,32 - 3,42 (m, 1 H) 3,48 - 3,57 (m, 1 H) 3,71 (d, J=12,13 Hz, 1 H) 4,08 (s, 2 H) 6,14 (s, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,68 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J=8,34, 5,05 Hz, 1 H) 8,08 (dd, J=8,72, 1,64 Hz, 1 H) 8,19 - 8,29 (m, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 8,82 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 9,21 (dd, J=5,05, 1,52 Hz, 1 H).

Ejemplo 80

(+)-4-Ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona

a) A partir del ejemplo 79a, el producto del tftulo se aislo con >99,9% ee usando HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) (26 mg, 27% de rendimiento). aD = +18° (c = 0,07, metanol); MS(ES)+ m/e 513 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 0,56 - 0,69 (m, 2 H) 0,74 - 0,86 (m, 2 H) 1,60 - 1,73 (m, 2 H) 1,77 - 1,89 (m, 2 H) 2,38 - 2,49 (m, 1 H) 2,51 - 2,61 (m, 1 H) 2,64 -2,76 (m, 3 H) 3,11 (s, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 5,32 (s, 1 H) 7,45 - 7,51 (m, 2 H) 7,60 (dd, J=8,21, 1,89 Hz, 1 H) 7,81 (s ancho, 1 H) 7,83 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 2 H) 7,97 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,26 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1 H) 8,33 - 8,40 (m, 1 H) 8,98 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1 H).

Ejemplo 81

(-)-4-Ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-3-ona

a) A partir del ejemplo 80a, tambien se aislo el producto del tftulo con 99,6% ee usando HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) (26 mg, 27% de rendimiento). ao = -32° (c = 0,07, metanol); MS(ES)+ m/e 513 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 0,60 - 0,68 (m, 2 H) 0,75 - 0,86 (m, 2 H) 1,64 - 1,77 (m, 2 H) 1,79 - 1,91 (m, 2 H) 2,46 (t, J=10,48 Hz, 1 H) 2,55 - 2,66 (m, 1 H) 2,67 - 2,80 (m, 3 H) 3,13 (s, 2 H) 4,03 (s, 2 H) 7,45 - 7,55 (m, 2 H) 7,62 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H) 7,77 - 7,82 (m, 1 H) 7,84 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,10 (s, 3 H) 8,27 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1 H) 8,34 -8,38 (m, 1 H) 8,98 (dd, J=4,17,1,64 Hz, 1 H).

5

10

15

20

25

30

35

imagen63

a) A una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (202 mg, 0,47 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (120 mg, 0,47 mmol), y acetato potasico (93 mg, 0,94 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (38,5 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento a 120°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se anadieron 7-bromoquinolina-3-carbonitrilo (110 mg, 0,47 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,52 ml, 1,04 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento con agitacion a 100°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (60 ml) y cualquier sal se separo por filtracion. La mezcla organica se filtro a traves de un tapon de Celite y sulfato sodico y el filtrado se trato con una pequena cantidad de resina Silicycle Si-tiol durante 30 min. La mezcla se filtro y se concentro a vado. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo:agua con 0,1% NH4OH, al 10-70%) dio el producto del tftulo (138 mg, 55% de rendimiento). MS(ES)+ m/e 502 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,65 - 1,84 (m, 2 H) 1,86-2,04 (m, 2 H) 2,25 -2,40 (m, 1 H) 2,55 - 2,74 (m, 2 H) 2,75 - 2,87 (m, I H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 3,92 - 4,11 (m, 2 H) 4,56 (s, 1 H) 5,62 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=4,29 Hz, 1 H) 7,49 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=11,12, 1,77 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=8,08,

1,77 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,63 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=2,02 Hz, 1 H).

Ejemplo 83

(+)-2-(4-(3-Cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

a) A partir del ejemplo 82a, el producto del tftulo se aislo con 98,2% ee usando HPLC quiral (ChiralPak IC, alcohol isopropflico:acetonitrilo 40:60) (37 mg, 27% de rendimiento). aD = +49° (c = 0,25, metanol); MS(ES)+ m/e 502 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,68 - 1,74 (m, 1 H) 1,75 - 1,80 (m, 1 H) 1,89 - 1,94 (m, 1 H) 1,96 (s ancho, 1 H) 2,27 -2,39 (m, 1 H) 2,58 -2,70 (m, 2 H) 2,75 -2,86 (m, 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,37 - 3,46 (m, 2 H) 4,01 (d, J=2,02 Hz, 2 H) 4,56 (s, 1 H) 5,95 (s ancho, 1 H) 7,28 (s ancho, 1 H) 7,49 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,03 - 8,08 (m, 1 H) 8,40 - 8,44 (m, 1 H) 8,63 (dd, J=2,15, 0,63 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=2,02 Hz, 1 H).

Ejemplo 84

(-)-2-(4-(3-Cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

a) A partir del ejemplo 83a, tambien se aislo el producto del tftulo con 98,8% ee usando HPLC quiral (Chiralpak IC alcohol isopropflico:acetonitrilo 40:60) (33 mg, 24% de rendimiento). aD = -35° (c = 0,47, metanol); MS(Es)+ m/e 502 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 1,90 - 1,94 (m, 1 H) 1,94 - 1,98 (m, 1 H) 2,33 (td, J=11,18, 2,15 Hz, 1 H) 2,58 -2,70 (m, 2 H) 2,80 - 2,87 (m, 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 4,01 (d, J=2,02 Hz, 2 H) 4,56 (s, 1 H) 5,70 - 5,78 (m, 1 H) 7,27 (s ancho, 1 H) 7,49 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H) 7,98 - 8,08 (m, 2 H) 8,37 - 8,44 (m, 1 H) 8,63 (dd, J=2,15, 0,63 Hz, 1 H) 9,10 (d, J=2,27 Hz, 1 H).

5

10

15

20

25

30

35

imagen64

a) A una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (212 mg, 0,5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (126 mg, 0,5 mmol), y acetato potasico (97 mg, 0,99 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (40 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento a 120°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se anadieron 7- bromo-3-metilquinolina (110 mg, 0,5 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,55 ml, 1,09 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento con agitacion a 100°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (60 ml) y cualquier sal se separo por filtracion. La mezcla organica se filtro a traves de un tapon de Celite y sulfato sodico. El filtrado se trato con una pequena cantidad de resina Silicycle Si-tiol durante 30 min. La mezcla se filtro y se concentro a vado. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo:agua con 0,1% NH4OH, al 10-70%) proporciono el producto del tftulo (131mg, 51% de rendimiento). mS(ES)+ m/e 491 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,12 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,63 - 1,86 (m, 3 H) 1,86 -2,05 (m, 2 H) 2,29 -2,41 (m, 1 H) 2,53 -2,59 (m, 3 H) 2,59 -2,74 (m, 2 H) 2,79 (d, J=11,62 Hz, 1 H) 3,41 (q, J=7,33 Hz, 2 H) 3,95 -4,10 (m, 2 H) 4,52 (s, 1 H) 5,87 (d, J=4,04 Hz, 1 H) 7,28 (d, J=3,54 Hz, 1 H) 7,41 - 7,50 (m, 1 H) 7,55 (dd, J=11,37, 1,77 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H) 7,82 (dd, J=8,46, 1,89 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 7,97 - 8,05 (m, 1 H) 8,27 - 8,36 (m, 1 H) 8,83 (d, J=2,27 Hz, 1 H).

Ejemplo 86

(-)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 85a, el producto del tftulo se aislo en 99,9% ee usando HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) (52 mg, 40% de rendimiento). aD = -34° (c =0,06, metanol); MS(ES)+ m/e 491 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,68 - 1,74 (m, 2 H) 1,89 - 1,98 (m, 2 H) 2,29 -2,40 (m, 1 H) 2,57 (s, 3 H) 2,59 -2,70 (m, 2 H) 2,79 (dd, J=6,19, 3,92 Hz, 1 H) 3,19 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,33 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 5,61 (s ancho, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 1 H) 7,42 - 7,50 (m, 1 H) 7,54 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=7,83, 1,77 Hz, 1 H) 7,80 - 7,87 (m, 1 H) 7,90 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,83 (d, J=2,27 Hz, 1 H).

Ejemplo 87

(+)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 86a, tambien se aislo el producto del tftulo con 99,9% ee usando HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) (51 mg, 39% de rendimiento). ao = +44° (c =0,07, metanol); MS(ES)+ m/e 491 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,68 - 1,74 (m, 2 H) 1,89 - 1,98 (m, 2 H) 2,29 - 2,40 (m, 1 H) 2,57 (s, 3 H) 2,59 - 2,70 (m, 2 H) 2,79 (dd, J=6,19, 3,92 Hz, 1 H) 3,19 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,33 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 5,61 (s ancho, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 1 H) 7,42 - 7,50 (m, 1 H) 7,54 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=7,83,

1,77 Hz, 1 H) 7,80 - 7,87 (m, 1 H) 7,90 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=0,76 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,83 (d, J=2,27 Hz, 1 H).

5

10

15

20

25

30

35

imagen65

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (200 mg, 0,35 mmol) en 1,4-dioxano seco (3 ml) en un vial de 20 ml para microondas se trato con bis(pinacolato)diboro (107 mg, 0,42 mmol), acetato potasico (49 mg, 0,5 mmol), y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (14,3 mg, 0,02 mmol). La solucion se desgasifico con nitrogeno durante 3 min y el recipiente se purgo con nitrogeno, se sello y se calento a 110°C durante 19 h. El analisis de una parte aftcuota de la mezcla de reaccion indicaba que la reaccion no se habfa completado, por lo que se anadieron bis(pinacolato)diboro (267 mg, 1,05 mmol), acetato potasico (49 mg, 0,5 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (35,8 mg, 0,044 mmol) adicionales y la mezcla de reaccion se calento 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se anadieron 7-bromo-3-cloroquinolina (85 mg, 0,35 mmol), aducto de PdCh(dppf)- CH2Cl2 (14,3 mg, 0,02 mmol), y solucion acuosa de carbonato potasico 2 M (0,525 ml, 1,05 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se sello y se calento a 110°C durante 1 h. El analisis de una parte aftcuota de la mezcla de reaccion indicaba que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano (5 ml) y se trato con Silicycle Si-tiol con calentamiento (ultrasonidos a 40°C durante 30 sec). La mezcla se filtro y la solucion se concentro a presion reducida. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua con 0,1% NH4OH, al 10-90%) proporciono el producto del tftulo racemico, que se resolvio por HPLC quiral (ChiralPak IC, alcohol isopropftico:acetonitrilo 40:60) para proporcionar el producto del tftulo con 98,5% ee (20 mg, 11% de rendimiento). aD = +42° (c =0,12, metanol); MS(ES)+ m/e 511 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 1,12 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,19 (d, J=6,06 Hz, 1 H) 1,59 - 1,84 (m, 1 H) 1,88 - 1,95 (m, 2 H) 2,29 -2,40 (m, 1 H) 2,54 -2,73 (m, 2 H) 2,73 - 2,84 (m, 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 4,02 (d, J=2,02 Hz, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 6,32 (s ancho, 1 H) 7,30 (s ancho, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 1 H) 7,55 (dd, J=11,37, 1,77 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H) 7,84 - 7,96 (m, 2 H) 8,24 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,88 (d, J=2,53 Hz, 1 H).

Ejemplo 89

(-)-2-(4-(3-Cloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida

a) A partir del ejemplo 88a, tambien se aislo el producto del tftulo con 99,3% ee usando HPLC quiral (Chiralpak IC, alcohol isopropftico:acetonitrilo 40:60) (18 mg, 10% de rendimiento). aD = -40° (c =0,13, metanol); MS(ES)+ m/e 511 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,12 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,62 - 1,82 (m, 2 H) 1,88 - 1,95 (m, 1 H) 2,27 - 2,40 (m, 1 H) 2,54 - 2,73 (m, 2 H) 2,73 - 2,85 (m, 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,33 Hz, 2 H) 3,94 - 4,09 (m, 3 H) 4,53 (s, 1 H) 6,05 (s ancho, 1 H) 7,29 (s ancho, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 1 H) 7,55 (dd, J=11,37, 1,77 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H) 7,86 - 7,99 (m, 2 H) 8,24 (d, J=2,27 Hz, 1 H) 8,30 - 8,39 (m, 1 H) 8,88 (d, J=2,27 Hz, 1 H).

Ejemplo 90

(+)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen66

5

10

15

20

25

30

35

40

45

a) Una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (266 mg, 0,47 mmol) en 1,4-dioxano seco (3 ml) se trato con bis(pinacolato)diboro (142 mg, 0,56 mmol), acetato potasico (49 mg, 0,5 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (19 mg, 0,023 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno durante ~3 min y el recipiente se purgo con nitrogeno, se sello y se calento a 110°C durante 3 h. El analisis de una parte aftcuota de la mezcla de reaccion indicaba la conversion completa del material de partida en el boronato intermedio. A la mezcla de reaccion enfriada se anadio 7-bromo-3-fluoroquinolina (105 mg, 0,47 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (19 mg, 0,023 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,7 ml, 1,4 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno, se sello y se calento a 120°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo:agua con 0,1% NH4OH, al 5-75%) proporciono el producto del tftulo racemico, que se resolvio por HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) para dar el producto del tftulo con 95% ee (29 mg, 12% de rendimiento). aD = +26° (c =0,14, metanol); MS(ES)+ m/e 495 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,06 - 1,18 (m, 3 H) 1,63 - 1,84 (m, 2 H) 1,90 - 1,97 (m, 2 H) 2,27-2,39 (m, 1 H) 2,53 - 2,73 (m, 2 H) 2,80 (d, J=11,37 Hz, I H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,07 Hz, 2 H) 3,95 - 4,08 (m, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 6,28 (s ancho, 1 H) 7,29 (s ancho, 1 H) 7,47 (t, J=7,71 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J=11,24, 1,89 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H) 7,83 -7,93 (m, 2 H) 7,93 - 8,00 (m, 1 H) 8,37 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=2,53 Hz, 1 H).

Ejemplo 91

(-)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 90a, tambien se aislo el producto del tftulo con 99,2% ee usando HPLC quiral (Lux Cell 4, metanol) (17 mg, 7% de rendimiento). aD = -26° (c =0,12, metanol); MS(ES)+ m/e 495 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Cl2) 8 ppm 1,06 - 1,18 (m, 3 H) 1,61 - 1,83 (m, 2 H) 1,87 - 1,96 (m, 2 H) 2,34 (td, J=11,12, 2,27 Hz, 1 H) 2,53 - 2,74 (m, 2 H) 2,74 - 2,85 (m, 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,16 Hz, 2 H) 3,92 - 4,10 (m, 2 H) 4,53 (s, 1 H) 6,19 (d, J=3,28 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=3,79 Hz, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 1 H) 7,55 (dd, J=11,24, 1,89 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=8,08, 1,77 Hz, 1 H) 7,83 - 7,92 (m, 2 H) 7,92 - 8,03 (m, 1 H) 8,37 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=2,53 Hz, 1 H).

Ejemplo 92

(+)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida

imagen67

a) A una solucion de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida (198 mg, 0,46 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) (117 mg, 0,46 mmol), y acetato potasico (91 mg, 0,92 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se anadio aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (38 mg, 0,046 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento a 120°C durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se anadieron 7- bromo-3-metoxiquinolina (110 mg, 0,46 mmol) y K2CO3 ac. 2 M (0,51 ml, 1,02 mmol). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno y se calento con agitacion a 100°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (60 ml) y cualquier sal se separo por filtracion. La mezcla organica se filtro a traves de un tapon de Celite y sulfato sodico, y el filtrado se trato con una pequena cantidad de resina Silicycle Si-tiol durante 30 min. La mezcla se filtro y se concentro a vacfo. La purificacion del residuo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo:agua con 0,1% NH4OH, al 10-70%) proporciono el producto del tftulo racemico, que se resolvio por HPLC quiral (Chromegachiral CC4, metanol) para dar el producto del tftulo con >98% ee (45 mg, 19% de rendimiento). aD = +56 ° (c =0,02, metanol); MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2Ch) 8 ppm 1,12 (t, J=7,07 Hz, 3 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 1,90 - 2,02 (m, 2 H) 2,31 - 2,41 (m, 1 H) 2,58 - 2,71 (m, 2 H) 2,72 - 2,80 (m, 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (d, J=7,33 Hz, 2 H) 4,01 (s, 3 H) 4,02 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 4,52 (s, 1 H) 5,65 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 7,21 - 7,33 (m, 1 H) 7,44 - 7,56 (m, 3 H) 7,61 (dd, J=7,96, 1,89 Hz, 1 H) 7,81 - 7,94 (m, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 8,71 (d, J=3,03 Hz, 1 H).

Ejemplo 93

(-)-2-(4-Etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida

a) A partir del ejemplo 92a, tambien se aislo el producto del tftulo con >98% ee usando HPLC quiral (Chromegachiral

CC4, metanol) (49 mg, 21%). aD = -53 ° (c =0,02, metanol); MS(ES)+ m/e 507 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CD2CI2) 8 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 1,90 - 2,03 (m, 2 H) 2,31 - 2,43 (m, 1 H) 2,58 - 2,70 (m, 2 H) 2,75 - 2,80 (m, 1 H) 3,18 (s, 2 H) 3,41 (q, J=7,16 Hz, 2 H) 4,01 (s, 3 H) 4,02 (d, J=1,77 Hz, 2 H) 4,52 (s, 1 H) 5,65 - 5,72 (m, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,44 - 7,57 (m, 3 H) 7,61 (dd, J=7,83, 1,77 Hz, 1 H) 7,81 - 7,93 (m, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 8,71 5 (d, J=3,03 Hz, 1 H).

Ensayos biologicos

La actividad de FAS se midio mediante uno de los dos ensayos siguientes.

Ensayo n° 1:

La inhibicion de la actividad de FAS se puede medir basandose en la deteccion del sustrato NADPH residual 10 despues de inactivar el ensayo de FAS. Este ensayo se lleva a cabo como un ensayo de punto final de 10 jl en un formato de 384 pocillos, donde la reaccion contiene malonil-CoA 20 jM, acetil-CoA 2 jM, NADPH 30 jM y FAS 40 nM en fosfato sodico 50 mM, pH 7,0. El ensayo se realiza dispensando secuencialmente 5 jl de una solucion de malonil-CoA, despues solucion de enzima que contiene la acetil-CoA, y NADPH) en una placa de ensayo de pequeno volumen, negra (Greiner 784076) en la que se dispensaron previamente 100 nl de soluciones de 15 compuestos en DMSO. La reaccion se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, despues se inactiva con 5 jl de una solucion de revelado compuesta de resazurina 90 jM, diaforasa 0,3 Ul/ml en fosfato sodico 50 mM, pH 7,0. La reaccion revelada se lee en un lector de placa Molecular Devices Analyst o Acquest (o equivalente) usando un filtro de longitud de onda de excitacion 530 nm, un filtro de emision de 580 nm y un filtro dicroico de 561 nm. Los compuestos de ensayo se preparan en DMSO solo en una concentracion 10 mM. Para las curvas de inhibicion, los 20 compuestos se diluyen usando una dilucion seriada de tres veces y se ensayan con 11 concentraciones (p. ej., 25 jM-0,42 nM). Las curvas se analizan usando ActivityBase y XLfit, y los resultados se expresan como valores de pCI50.

Ensayo n° 2:

La inhibicion de FAS tambien se puede cuantificar en la deteccion de los productos de CoA con un colorante de 25 cumarina reactivo con grupos tio. Este ensayo se realiza en un ensayo de punto final de 10 jl en un formato de 384 pocillos, donde la reaccion contiene malonil-CoA 20 jM, acetil-CoA 2 jM, NADPH 40 jM y FAS 2 nM en fosfato sodico 50 mM, pH 7,0, y Tween-20 al 0,04%. El ensayo se realiza anadiendo 5 jl de una solucion de enzima a una placa de ensayo de pequeno volumen, negra (Greiner 784076) en la que se dispensaron previamente 100 nl de soluciones de compuestos en DMSO. Despues de 30 minutos, se anaden 5 jl de sustrato, y la reaccion se incuba a 30 temperatura ambiente durante 60 minutos adicionales. Despues la reaccion se inactiva con 10 jl de guanidina-HCl 6 M que contema CPM (7-dietilamino-3-(4'-maleimidilfenil)-4-metilcumarina CPM; colorante reactivo con grupos tio) 50 jM, y se incubo durante 30 minutos. La placa se lee en un lector de placa Envision (PerkinElmer) o equivalente usando un filtro de longitud de onda de excitacion 380 nm, y un filtro de emision de 486 nm. El ajuste de datos y las preparaciones de compuestos se hacen como se ha descrito antes.

35 Datos biologicos

Los compuestos ilustrados de la presente invencion (ejemplos 1-12) se ensayaron de acuerdo con los ensayos anteriores, y se encontro que eran inhibidores de FAS. Los valores de CI50 estaban en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 nM; los valores de CI50 para algunos compuestos estaban en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 nm. Los compuestos descritos a continuacion se 40 ensayaron en general de acuerdo con los ensayos descritos en la presente memoria. Se dieron las CI50 para cada compuesto en al menos un experimento o la media de multiples experimentos.

Ejemplo 6 es 501 nM

Ejemplo 9 es 3 nM

Ejemplo 13 es 50 nM

45 Ejemplo 22 es 20 nM

Ejemplo 30 es 3 nM

Ejemplo 33 es 200 nM

Ejemplo 73 es 1 nM

Ejemplo 78 es 4 nM

50 Ensayo de lipogenesis

Preadipocitos humanos primarios cultivados (Zen-Bio, n° cat. ASC062801) se cultivan hasta confluencia (3x104

celulas/pocillo) en placas de 96 pocillos (Costar, n° cat. 3598) recubiertas con gelatina al 0,2% (Sigma, n° cat. G- 6650) en medio DMEM/F12 (InvitroGen n° cat. 11330-032) complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10% (InvitroGen, n° cat. 16000-044). Al dfa siguiente ^a 1) se induce la diferenciacion celular sustituyendo el medio de siembra por el medio de diferenciacion compuesto de medio DMEM/F12 complementado con suero 5 bovino fetal inactivado por calor al 10%, 3-isobutil-1-metilxantina 200 pM (Sigma, n° cat. I-5879), dexametasona 20 nM (Sigma, n° cat. D-8893), GW1929 20 nM (Sigma, n° cat. G5668) e insulina 20 nM (InvitroGen, n° cat. 03- 0110SA). El dfa 7, el medio de diferenciacion se sustituye por el medio realimentado compuesto de DMEM/F12 complementado con suero inactivado por calor al 10% e insulina 20 nM. Se anade la concentracion adecuada de los compuestos ensayados y controles en este medio, en este momento. El dfa 12, se calcula la cantidad relativa de 10 trigliceridos celulares usando un kit (Sigma, n° cat. TR0100). El medio realimentado se aspira y las celulas se lavan con PBS (InvitroGen, n° cat. 14190-144) y el ensayo se lleva a cabo de acuerdo con el protocolo del fabricante del kit. Brevemente, se mezclan soluciones A y B reconstituidas con digitonina al 0,01% (Sigma, n° cat. D-5628) antes de realizar el ensayo y se anaden a las celulas; las placas se incuban a 37°C durante 1 hora. La absorbancia se lee a 540 nm. Los datos primero se normalizan usando la siguiente ecuacion: 100* ((UNK - Control 1) / (Control 2 - 15 Control 1)) donde el Control 1 es la media robusta del control de respuesta de 0% y el Control 2 es la media robusta del control de respuesta de 100%. Cuando se ensayan multiples diluciones de compuestos, se calculan pXC50 a partir de las curvas usando el ajuste de curva de 4 parametros con la siguiente ecuacion: y=(a-d)/(1+(s/c)Ab)+d y con algoritmos IRLS (mmimos cuadrados ponderados iterativos) para pesar los resultados discrepantes (Mosteller, F. & Tukey J.W. (1977) “Data Analysis and Regression”, pag. 353-365, Addison-Wesley).

20

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   1. Un compuesto segun la formula (I),

   imagen1

   en donde

   R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros; en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros, esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3- C7, -C(=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -

   C(=O)Oalquilo(C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5R6, -O(alquil C2-C4)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-alcoxi(C1-C4), hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-

   alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6Nalquilo(CrC4> alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9;

   NR7C(=

   O)-alquilo(C1-C4),

   -NR7C(=

   O)NR5R6, -NR7SO2-

   R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -alquil(C1-C3)- cicloalquilo(C3-C7), fenilo y -alquil(C1-C3)-fenilo;

   R6 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7 o -alquil(C1-C3)-cicloalquilo(C3-C7);

   o R5 y R6 considerados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroatomo que es oxfgeno, nitrogeno o azufre, que esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces independientemente con oxo o alquilo C1-C4;

   R7 es hidrogeno o metilo;

   R9 es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi C1-C4, y -NR5R6;

   cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo y alcoxi C1-C4;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6-, y heterocicloalquilo C4-C6, en donde dicho alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4-C6esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-C6, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -C(=O)- cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), - SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, alcoxi(C1-C4)-alquilo(Cr C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(C1-C4)-, -NHC(O)-alquilo(C1-C4), -NHCONR5R6, -NHSO2-alquilo(C1-C4) y - NHSO2NR5R6;

   cada R4 y R4a se selecciona independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxi C1-C6;

   en donde R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C6, -alquil(C1-C4)(=O)OH, -alquil(C1-C4)(=O)O-alquilo(C1- C4), -alquil(C1-C4)(=O)NR5R6, -alquil(C1-C4)(=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)SO2-alquilo(C1-C4), -SO2-alquilo(Cr C4), -alquil(C1-C4)SO2NR5R6, -SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5SO2-alquilo(C1-C4), -alquil(Ci- C4)NR5SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5C(=O)- alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)NR5C(=O)NR5R6, alquil(C1-

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   C4)(=O)NR5OR6, triazolilo, y R9 en donde cualquier resto alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C6 esta opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de: halogeno, alquilo C1-C4, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(Ci-C4), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)fenilo, -alquil(Ci-C4)C(=O)OH, C(=O)0h, -C(=O)O-alquilo(Ci-C4), -CONR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(Ci-C4), -sO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4)-, -OCF3, -NR5R6,

   R5R6Nalquilo(C1-C4)-, -NR7C(O)-alquilo(C1-C4), -NR7CONR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6, y R9, en donde cuando R8 es hidrogeno, R8a no es hidrogeno o deuterio, y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrogeno o deuterio;

   o R8 y R8a considerados junto con el carbono al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con oxo, alquilo C1-C4, halogeno, alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C4, o -NR5R6;

   m es 0, 1, 2 o 3;

   Y es C o N;

   o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
2. 2. Un compuesto de la reivindicacion 1, segun la formula (I)(A),

   imagen2

   en donde

   R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros; en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros, esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3- C7, -C(=O)alquilo(Ci-C4), -alquil(Ci-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -

   C(=O)Oalquilo(Ci-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5R6, -O(alquil C2-C4)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6Nalquilo(Ci-C4)-, -NR7C(=O)-alquilo(Ci-C4), -NR7C(=O)NR5R6, -NR7SO2-alquilo(Ci-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9;

   R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -alquil(Ci-C3)- cicloalquilo(C3-C7), fenilo, y -alquil(Ci-C3)-fenilo;

   R6 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, o -alquil(Ci-C3)-cicloalquilo(C3-C7);

   o R5 y R6 considerados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroatomo que es oxfgeno, nitrogeno o azufre, que esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces independientemente con oxo o alquilo C1-C4;

   R7 es hidrogeno o metilo;

   R9 es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi C1-C4, y -NR5R6;

   cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo y alcoxi C1-C4;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   heterocicloalquilo C4-C6, en donde dicho alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4-Caesta opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-C6, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(Ci-C4), -C(=O)- cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo(Ci-C4), -C(=O)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(Ci-C4), - SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(Ci-C4)-, -NHC(O)-alquilo(Ci-C4), -NHCONR5R6, -NHSO2-alquilo(Ci-C4), y -NHSO2NR5R6;

   cada R4 y R4a se selecciona independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo Ci-Ca, hidroxilo o alcoxi Ci-Ca;

   en donde R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo Ci-C4 opcionalmente sustituido, -alquilhidroxi Ci-C4, alcoxi Ci-Ca, -alquil(Ci-C4)(=O)OH, -alquil(Ci-C4)(=O)O-alquilo(Ci- C4), -alquil(Ci-C4)(=O)NR5Ra, -alquil(Ci-C4)(=O)alquilo(Ci-C4), -alquil(Ci-C4)SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2-alquilo(Ci- C4), -alquil(Ci-C4)SO2NR5Ra, -SO2NR5Ra, -alquil(Ci-C4)NR5Ra, -alquil(Ci-C4)NR5SO2-alquilo(Ci-C4), -alquil(Ci- C4)NR5SO2NR5Ra, -alquil(Ci-C4)NR5C(=O)-alquilo(Ci-C4), -alquil(Ci-C4)NR5C(=O)NR5Ra, alquil(Ci-

   C4)(=O)NR5ORa, triazolilo, y R9 en donde cualquier resto alquilo Ci-C4 y alcoxi Ci-Ca esta opcionalmente sustituido con i a a sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de: halogeno, alquilo Ci-C4, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(Ci-C4), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)fenilo, -alquil(Ci-C4)C(=O)OH, - C(=O)O-alquilo(Ci-C4), -cOnR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2NR5Ra, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi Ci-C4, cicloalcoxi C3-C7, hidroxialquilo Ci-C4-, alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4)-, -OCF3, -NR5Ra, R5RaNalquilo(Ci-C4)-, - NR7C(O)-alquilo(Ci-C4), -NR7CONR5Ra, -NR7SO2-alquilo(Ci-C4), -NR7SO2NR5Ra, triazolilo y R9, en donde cuando R8 es hidrogeno, R8a no es hidrogeno o deuterio y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrogeno o deuterio;

   o R8 y R8a considerados junto con el carbono al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a a miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido i a 3 veces con oxo, alquilo Ci-C4, halogeno, alquilhidroxi Ci-C4, alcoxi Ci-C4, o -NR5Ra;

   m es 0, i, 2 o 3;

   o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
3. 3. Un compuesto de la reivindicacion i, segun la formula (I)(B),

   imagen3

   en donde

   Ri es fenilo, heteroarilo de 5 o a miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o i0 miembros; en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 o a miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o i0 miembros, esta opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo Ci-Ca; -CF3, cicloalquilo C3- C7, -C(=O)alquilo(Ci-C4), -alquil(Ci-Ca)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -

   C(=O)Oalquilo(Ci-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5Ra, -O(alquil C2-C4)NR5Ra, fenilo, -SO2-alquilo(Ci-C4), -SO2NR5Ra, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi Ci-C4, hidroxialquilo Ci-C4-, -OCF3, -NR5Ra, R5RaNalquilo(Ci-C4)-, -NR7C(=O)-alquilo(Ci-C4), -NR7C(=O)NR5Ra, -NR7SO2-alquilo(Ci-C4), -NR7SO2NR5Ra y R9;

   R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C7, -alquil(Ci-C3)- cicloalquilo(C3-C7), fenilo y -alquil(Ci-C3)-fenilo;

   Ra es hidrogeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C7 o -alquil(Ci-C3)-cicloalquilo(C3-C7);

   o R5 y Ra considerados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 7

   7a

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   R7 es hidrogeno o metilo;

   R9 es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de ox^geno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi C1-C4 y -NR5R6;

   cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo y alcoxi C1-C4;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4-C6, en donde dicho alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4-C6esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-C6, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -C(=O)- cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), - SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(C1-C4)-, -NHC(O)-alquilo(C1-C4), -NHCONR5R6, -NHSO2-alquilo(C1-C4), y -NHSO2NR5R6;

   cada R4 y R4a se selecciona independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxi C1-C6;

   en donde R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C6, -alquil(C1-C4)(=O)OH, -alquil(C1-C4)(=O)O-alquilo(C1- C4), -alquil(C1-C4)(=O)NR5R6, -alquil(C1-C4)(=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)SO2-alquilo(C1-C4), -SO2-alquilo(C1- C4), -alquil(C1-C4)SO2NR5R6, -SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5SO2-alquilo(C1-C4), -alquil(C1- C4)NR5SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5C(=O)- alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)NR5C(=O)NR5R6, alquil(C1-

   C4)(=O)NR5OR6, triazolilo, y R9 en donde cualquier resto alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C6 esta opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de: halogeno, alquilo C1-C4, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)fenilo, -alquil(C1-C4)C(=O)OH, - C(=O)O-alquilo(C1-C4), -cOnR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -S02Nr5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6Nalquilo(C1-C4)-, - NR7C(O)-alquilo(C1-C4), -NR7CONR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6, triasolilo y R9, en donde cuando R8 es hidrogeno, R8a no es hidrogeno o deuterio y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrogeno o deuterio;

   o R8 y R8a considerados junto con el carbono al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con oxo, alquilo C1-C4, halogeno, alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C4 o -NR5R6;

   m es 0, 1, 2 o 3;

   o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
4. 4. Un compuesto de la reivindicacion 1, segun la formula (I) (C),

   imagen4

   en donde

   R1 es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros; en donde dicho fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, naftilo, heterociclilo de 9 o 10 miembros, esta opcionalmente sustituido con 1 a 3

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3- C7, -C(=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -

   C(=O)Oalquilo(C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5R6, -O(alquil C2-C4)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4-, -OCF3, -NR5R6, R5R6Nalquilo(C1-C4)-, -NR7C(=O)-alquilo(C1-C4), -NR7C(=O)NR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6 y R9;

   R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -alquil(C1-C3)- cicloalquilo(C3-C7), fenilo, y -alquil(C1-C3)-fenilo;

   R6 es hidrogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, o -alquil(C1-C3)-cicloalquilo(C3-C7);

   o R5 y R6 considerados junto con el nitrogeno al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroatomo que es oxfgeno, nitrogeno o azufre, que esta opcionalmente sustituido 1 o 2 veces independientemente con oxo o alquilo C1-C4;

   R7 es hidrogeno o metilo;

   R9 es un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-C4, CF3, alcoxi C1-C4 y -NR5R6;

   cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo y alcoxi C1-C4;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4-C6, en donde dicho alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, hidroxialquilo C1-C6- y heterocicloalquilo C4-C6esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en: halogeno, alquilo C1-C6, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -C(=O)- cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)NR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), - SO2NR5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6N-alquilo(C1-C4)-, -NHC(O)-alquilo(C1-C4), -NHCONR5R6, -NHSO2-alquilo(CrC4), y -NHSO2NR5R6;

   cada R4 y R4a se selecciona independientemente de hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo o alcoxi C1-C6;

   en donde R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C6, -alquil(C1-C4)(=O)OH, -alquil(C1-C4)(=O)O-alquilo(C1- C4), -alquil(C1-C4)(=O)NR5R6, -alquil(C1-C4)(=O)alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)SO2-alquilo(C1-C4), -SO2-alquilo(C1- C4), -alquil(C1-C4)SO2NR5R6, -SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5SO2-alquilo(C1-C4), -alquil(C1- C4)NR5SO2NR5R6, -alquil(C1-C4)NR5C(=O)- alquilo(C1-C4), -alquil(C1-C4)NR5C(=O)NR5R6, alquil(C1-

   C4)(=O)NR5OR6, triazolilo y R9 en donde cualquier resto alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C6 esta opcionalmente sustituido con 1 a 6 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de: halogeno, alquilo C1-C4, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)fenilo, -alquil(C1-C4)C(=O)OH, - C(=O)O-alquilo(C1-C4), -cOnR5R6, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -S02Nr5R6, ciano, oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5R6, R5R6Nalquilo(C1-C4)-, - NR7C(O)-alquilo(C1-C4), -NR7CONR5R6, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5R6, triazolilo y R9, en donde cuando R8 es hidrogeno, R8a no es hidrogeno o deuterio y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrogeno o deuterio;

   o R8 y R8a considerados junto con el carbono al que estan unidos representan un anillo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroatomos seleccionados de oxfgeno, nitrogeno y azufre, que esta opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con oxo, alquilo C1-C4, halogeno, alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C4 o -NR5R6;

   m es 0, 1, 2 o 3;

   o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35
5. 5. Un compuesto de la reivindicacion 1, segun la formula (I) (D),

   imagen5

   en donde

   R1 es fenilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo en donde dicho fenilo, naftilo, quinolilo, isoquinolilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de:

   alquilo C1-C6; -CF3, cicloalquilo C3-C7, -ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(Ci-C4)-alquilo(Ci-C4)- y -OCF3;

   cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, ciano y alcoxi C1-C4;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo Ci-C6y cicloalquilo C3-C7,

   en donde R8 y R8a se seleccionan independientemente de hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4 -alquilhidroxi C1-C4, alcoxi Ci-Ca, -alquil(Ci-C4)(=O)OH, -alquil(Ci-C4)(=O)O-alquilo(Ci-C4), -alquil(Ci-C4)(=O)NR5R6, -alquil(Ci- C4)NR5R6, -alquil(Ci-C4)NR5C(=O)alquilo(Ci-C4), -alquil(Ci-C4)NR5C(=O)NR5Ra, alquil(Ci-C4)(=O)NR5OR6 y triazolilo, en donde cuando R8 es hidrogeno R8a no es hidrogeno o deuterio y en donde cuando R8 es deuterio R8a no es hidrogeno o deuterio;

   R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-C4;

   Ra es hidrogeno y alquilo C1-C4, m es 0, 1, 2 o 3;

   o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
6. 6. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde

   (a) R1 es fenilo; o (b) R1 se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo otriazinilo; o (c) R1 es naftilo; o (d) R1 se selecciona de benzofuranilo, isobenzofurilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, benzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, 1-H-indazolilo,

   bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolilo, benztiazolilo, benzoisotiazolilo, dihidrobenzoisotiazolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, benzoxadiazolilo, benztiadiazolilo, benzotriazolilo, triazolopiridinilo, purinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo,

   quinazolinilo, 1,5-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo o pteridinilo; en donde en cada uno de (a) a (d) anteriores, dicho grupo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-Ca; -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -alquil(C1-Ca)-cicloalquilo(C3-C7), - C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)(fenilo), -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)OH, -C(=O)NR5Ra, -O(alquil C1-C4)NR5Ra, fenilo, -SO2-alquilo(C1-C4), -SO2NR5Ra, ciano, oxo, hidroxilo, halogeno, alcoxi C1-C4, cicloalquil(C3-C7)-alcoxi(C1-C4), hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, -NR5Ra, R5RaN-alquilo(C1-C4)-, -NR7C(=o)alquilo(c1-C4), -NR7C(=O)NR5Ra, -NR7SO2-alquilo(C1-C4), -NR7SO2NR5Ra y R9.
7. 7. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a a, en donde R1 se selecciona de fenilo y quinolinilo opcionalmente sustituido.
8. 8. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde

   R2 esta ausente, o es fluoro, hidroxilo, metilo o metoxi.

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40
9. 10. Un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 1, en donde:

   R1 se selecciona del grupo de: fenilo, indolilo, benzofuranilo, indazolilo, benzoimidazolinilo, naftalilo, quinolilo, y en donde dicho fenilo, indolilo, benzofuranilo, indazolilo, benzoimidazolinilo, naftalilo, quinolilo esta opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de: alquilo C1-C4, metiloxi, ciano, NR5R6 y halogeno,

   cada R2 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6, hidroxilo y alcoxi C1-C4;

   R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6y ciclopropilo; y

   cada R4 y R4a se selecciona independientemente de hidrogeno, oxo, halogeno o alquilo C1-C6;

   cada R8 y R8a

   se seleccionan independientemente de hidrogeno, deuterio, ciano, alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -alquilhidroxi C1-C4, alcoxi C1-C6, -alquil(C1-C4)(=O)OH, -alquil(C1-C4)(=O)O-alquilo(C1-C4), -alquil(Cr C4)(=O)NR5R6, alquil(C1-C4)NR5R6, triazolilo y R9, en donde cualquier resto alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C6 esta opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de: halogeno, alquilo C1-C4, -CF3, cicloalquilo C3-C7, -C(=O)-alquilo(C1-C4), -C(=O)-cicloalquilo(C3-C7), -C(=O)fenilo, carboxilo, C(=O)-Oalquilo(C1-C4), -cOnR5R6, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -SO2-alquilo(C1-C4), oxo, hidroxilo, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C7, hidroxialquilo C1-C4-, alcoxi(C1-C4)-alquilo(C1-C4)-, -OCF3, R5R6N-alquilo(C1-C4)-, -NHC(O)-alquilo(C1-C4), -NR6CONR5R6, -NR6SO2-alquilo(C1-C4), -NR6SO2NR5R6 y R9, en donde cuando un R8 es hidrogeno o deuterio, el otro R8 no es hidrogeno o deuterio;

   -SO2NR5R6, ciano, -NR5R6,

   m es 0, 1, 2 o 3; Y es C o N;

   o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
10. 11. Un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, seleccionado de:

    acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetico;

    2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N,N-dimetil-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    2- (4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-N-metil-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    3- (4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de metilo;

    acido 3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanoico;

    (-)-3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanamida;

    (+)-3-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(4-(quinolin-7-il)fenil)propanamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)-2-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-9-il)-2-[2-fluoro-4-(7-quinolinil)fenil]acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    4- ciclopropil-9-(1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona; 4-ciclopropil-9-(1-(3-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona; (+)-4-ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona; (-)-4-ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona; 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetonitrilo;

    acido 2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetico; (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    2- (4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida; 4-ciclopropil-9-(2-hidroxi-1-(4-(quinolin-7-il)fenil)etil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

    3- (4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-3-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)propanoato de metilo;

    4- ciclopropil-9-(2-oxo-1-(4-(quinolin-7-il)fenil)propil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

    (+)-4-ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

    (-)-4-ciclopropil-9-(1-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

    metilacetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

    metilacetamida;

    (+)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

    il)acetamida;

    (-)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-(1-(hidroximetil)ciclopropil)-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

    il)acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(3-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida;

    2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-hidroxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(3,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

    hidroxiacetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

    hidroxiacetamida;

    (+)-4-ciclopropil-9-(1-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

    (-)-4-ciclopropil-9-(1-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-hidroxietil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-5-il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-5-il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N,N-

    dimetilacetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N,N-

    dimetilacetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-5-

    il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-metilquinolin-5-

    il)fenil)acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetato de metilo;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetato de metilo;

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(2-hidroxiquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

    metoxiacetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-N-

    metoxiacetamida;

    (+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetato de etilo;

    (+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro [5.5]undecan-9-N)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

    (+)-2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

    il)acetamida;

    (-)-2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

    il)acetamida;

    (+)-2-(4-(3-cloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

    il)acetamida;

    (-)-2-(4-(3-cloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-

    il)acetamida;

    2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-fluoroquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

    (+)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

    (-)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2,6-difluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (+)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    (-)-2-(4-ciclopropil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(8-metoxiquinolin-7-

    il)fenil)acetamida;

    4-ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona;

    (+)-4-ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-

    ona;

    (-)-4-ciclopropil-9-((2-fluoro-4-(quinolin-7-il)fenil)(4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-

    ona;

    2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

    (+)-2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

    (-)-2-(4-(3-cianoquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida;

    2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metilquinolin-7-il)fenil)acetamida;

    (+ )-2-(4-(3-cloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida; (-)-2-(4-(3-cloroquinolin-7-il)-2-fluorofenil)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)acetamida; (+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida; (-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-fluoroquinolin-7-il)fenil)acetamida; (+)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida; y (-)-2-(4-etil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-9-il)-2-(2-fluoro-4-(3-metoxiquinolin-7-il)fenil)acetamida; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
11. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un vehuculo farmaceuticamente aceptable.
12. 13. Un compuesto de formula (I) como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmaceuticamente aceptable para usar en terapia.
13. 14. Un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento del cancer.
14. 15. Una combinacion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de

    a) un compuesto de formula (I), como se describe en la reivindicacion 1 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; y

    b) al menos un agente antineoplasico; para usar en el tratamiento del cancer.