SA114350669B1 - مركبات فوسفات جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتوي عليها - Google Patents

مركبات فوسفات جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتوي عليها Download PDF

Info

Publication number
SA114350669B1
SA114350669B1 SA114350669A SA114350669A SA114350669B1 SA 114350669 B1 SA114350669 B1 SA 114350669B1 SA 114350669 A SA114350669 A SA 114350669A SA 114350669 A SA114350669 A SA 114350669A SA 114350669 B1 SA114350669 B1 SA 114350669B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
group
compound
formula
branched
phenyl
Prior art date
Application number
SA114350669A
Other languages
English (en)
Inventor
لي تيران أرناود
جويلوزيك أن-فرانسويز
جينست أوليفر
جين شين أي-
لي ديجو ارير ثيرري
دي نانتيل جويلايوم
مايكل هينلين جيان
بينوت ستارك جيروم
ادوارد بول دافيدسون جيمس
بروك موراي جيمس
Original Assignee
فيرناليز (آر أند دي) إل تي دي
لي لابوراتور سيرفير
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50288170&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA114350669(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by فيرناليز (آر أند دي) إل تي دي, لي لابوراتور سيرفير filed Critical فيرناليز (آر أند دي) إل تي دي
Publication of SA114350669B1 publication Critical patent/SA114350669B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1092—Details
    • A61N2005/1098—Enhancing the effect of the particle by an injected agent or implanted device

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

مركب فوسفات من الصيغة (I): حيث: X، Y، A1، A2، Ra، Rb، Rc، Rd، R3، R4، T وR5 محددين في المواصفة أدوية، وعملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتوي عليها

Description

— \ — مركبات فوسفات جديدة؛ عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتوي عليها ‎New phosphate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical‏ ‎compositions containing them‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات فوسفات جديدة؛ بعملية لتحضيرها وبتركيبات دوائية تحتوي عليها. تعتبر مركبات الاختراع الحالي جديدة ولها خصائص وصفات دوائية قيمة جدا من أجل © الاستخدام في مجال موت الخلايا المبرمج ‎apoptosis‏ وبيولوجيا السرطان ‎.cancerology‏ ‏إن الموت المبرمج للخلايا ‎apoptosis‏ أو موت الخلية المبرمج ‎programmed cell‏ ‎(death‏ هو عملية فسيولوجية بالغة الأهمية من أجل التخلق المضغي ‎embryonic‏ ‎0676١00001‏ والحفاظ على توازن الأنسجة ‎tissue homeostasis‏ يتضمن موت الخلايا - النوع المبرمج على تغيرات شكلية؛ ‎Jie‏ تكثيف ‎shail)‏ تفتيت ‎«DNA ٠‏ وأيضًا ظواهر بيوكيمائية ‎biochemical phenomena‏ مثل تنشيط ‎caspases‏ والذي يسبب ضرر للمكونات الهيكلية الرئيسية للخلاياء لذلك فإن هذا النوع من الموت المبرمج للخلايا يحفز تفكيك خلاياها وموتها. تعتبر عملية تنظيم الموت المبرمج للخلايا معقدة وتتضمن تفعيل أو قمع العديد من مسارات الإشارة بين الخلايا ‎.(Cory 5. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656)‏ ‎Yo‏ يتضمن تحرير موت الخلايا المبرمج حالات ‎dae‏ معينة. ترتبط زيادة موت الخلايا المبرمج بالأمراض العصبية ‎Jie‏ مرض باركنسون؛ مرض الزهايمر ونقص الاكسجين. وبخلاف ذلك فإن صعوبة تنفيذ موت الخلايا المبرمج يلعب دورًا هامًا في تطور أمراض السرطان ومقاومتها ‎Aiba‏ وفي أمراض المناعة الذاتية؛ الأمراض الالتهابية؛ والعدوى الفيروسية. طب لذلك؛ فإن غياب موت الخلايا المبرمج هو أحد الأنماط الظاهرية للسرطان
_ اذ ‎.(Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70)‏ ترتبط البروتينات المضادة للموت المبرمج للخلية من عائلة ‎Bel=2‏ بكثير من الحالات المرضية. توصف مشاركة بروتينات من عائلة 80-2 في أنماط عديدة من السرطان؛ ‎Jie‏ ‏سرطان القولون والمستقيم؛ وسرطان الثدي؛ وسرطان الرئة ذي الخلية الصغيرة وسرطان الرئة ذي © الخلايا غير الصغيرة وسرطان ‎Aled‏ وسرطان المبيض وسرطان ‎(Bly pull‏ وسرطان الدم الليمفاوي المزمن» والأورام اللمفاوية المسامية؛ ورم النخاع الشوكي؛ إلخ. إن الإظهار المفرط للبروتينات المضادة للموت المبرمج للخلايا من عائلة 801-2 يتضمن تكون الأمراض» وفي مقاومة العلاج الكيميائي وفي التشخيص السريري للمرضى المصابين بالسرطان. هناك بالتالي؛ ‎dala‏ علاجية لمركبات تكبح النشاط المضاد للموت المبرمج للخلية لبروتينات من عائلة 801-2. ‎Ya‏ بالإضافة إلى أن المركبات جديدة؛ فإن مركبات الاختراع الحالي لها خصائص وصفات دوائية قيمة جدا بما يتيح إمكانية استخدامها في الحالات المرضية التي تنطوي على خلل في الموت المبرمج ‎DAN‏ مثل؛ في معالجة سرطان؛ أمراض المناعة الذاتية وأمراض الجهاز المناعي. الوصف العام للاختراع ‎Vo‏ يتعلق الاختراع الحالي بشكل أكثر خصوصية بمركب فوسفات من الصيغة (!): و ييا ‎A‏ 3 ‎X‏ ‏9 ‎Yt‏ : ‎N Ra‏ ‎Rs‏ ‎Rd Ro‏ ‎Re 0‏ ل حيث:
_ _ ‎X‏ ول يمثلان ذرة كربون أو ذرة نيتروجين؛ مع إدراك أنهما قد لا يمثلان في وقت واحد ذرتي كربون أو ذرتي نيتروجين» ‎Al‏ و02 معًا مع ذرات تحملهم؛ ليشكلوا ‎heterocycle Het‏ مستبدل اختياريا أروماتي أو غير أروماتي متكون من ©؛ ‎١‏ أو ‎١‏ أعضاء حلقة؛ قد تحتوي؛ بالإضافة إلى النيتروجين المتمتل © بواسطة ‎X‏ أو بواسطة 7» على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة مختارة كل على حدة من أكسجين»؛ كبريت ونيتروجين؛ مع إدراك أن النيتروجين ذا الصلة قد يستبدل بواسطة مجموعة تمثل ذرة هيدروجين؛ مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع أو مجموعة »ال8/-0-(0)©- حيث يكون ‎AK‏ هو مجموعة ‎(C1-CO)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ أو ‎(A25AL‏ على حدة من تمثيل ‎AT‏ لذرة الهيدروجين» ‎(C1-C6)polyhaloalkyl‏ خطي أو ‎٠‏ متفرع؛ مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطية أو متفرعة أو ‎«cycloalkyl‏ ‏آ يمثل ذرة هيدروجين» مجموعة ‎Jad (C1-C6)alkyl‏ أو متفرع مستبدل اختياريا بواسطة ‎١‏ إلى "ا ذرات. هالوجين» مجموعة ‎((CL-CA)alkyl-NRIR2‏ أو مجموعة ‎((C1-C4)alkyl-OR6‏ ‏1 و42 كل على حدة يمثتل ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎(C1-CO)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ ‎Vo‏ أو 1 و2 يشكلان مع ذرة النيتروجين الحاملة لهما ‎cheterocycloalkyl‏ ‎Jie R3‏ مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة ‎(C2-Co6)alkenyl‏ خطي أو ‎of sia‏ مجموعة ‎(C2-Co)alkynyl‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة ‎«cycloalkyl‏ مجموعة -03) ‎ClO)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl‏ حيث يكون جزء ‎alkyl‏ خطي أو متفرع مجموعة ‎cheterocycloalkyl‏ مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎cheteroaryl‏ مع إدراك أن ذرة كربون واحدة أو ‎٠‏ أكثر من المجموعات السابقة؛ أو من ‎lila‏ الممكنة؛ قد تكون ‎«deuterated‏ ‏4 يمثل مجموعة ‎aryl‏ مجموعة ‎heteroaryl‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مع إدراك أن ذرة كربون واحدة أو أكثر من المجموعات السابقة؛ أو من بدائلها الممكنة؛ قد تكون ‎«deuterated‏
ده
‎RS‏ يمثل ذرة هيدروجين أو هالوجين» مجموعة ‎(C1-Coalkyl‏ خطي أو متفرع مجموعة
‎(C1-C6)alkoxy‏ خطي أو متفرع؛
‏6 يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة الااا06(8©-01) خطي أو متفرع؛
‎(C1-Co)alkoxy ‏ذرة هالوجين» مجموعة‎ (RT ‏كل على حدة؛ يمثل‎ «Rd Rc (Rb (Ra ‏أو متفرع؛‎ hi (C1-C6)polyhaloalkyl ‏مجموعة‎ hydroxy ‏خطي أو متفرع مجموعة‎ ©
‏مجموعة ‎«trifluoromethoxy‏ اتا بعالا ‎«nitro‏ -ال0ااو(00-06)-00- تفل ‎R7-CO-‏
‎NR7R7°-CO-(CO- «(NRTRT7'-CO-(CO-C6)alkyl- NH-(CO-C6)alkyl-
‎«Co)alkyl-O-
‎R7-O- R7-NH-CO-NH-(C0-C6)alkyl- R7-SO2-NH-(CO-C6)alkyl- ‏البدائل لواحد من الأزواج‎ cheterocycloalkyl ‏مجموعة‎ (CO-NH—-(CO-C6)alkyl- ٠
‎(Rb,Rc) «(Ra,Rb)‏ أو ‎(Re,Rd)‏ يشكلون معا مع ذرات الكربون الحاملة لهم حلقة متكونة من
‏0 إلى ‎١‏ أعضاء حلقة؛ التي قد تحتوي على ‎١‏ إلى ؟ من ذرات مغايرة مختارة من أكسجين
‏وكبريت؛
‏مع إدراك أيضا أن ذرة كربون واحدة أو أكثر من الحلقة المحددة هنا من قبل قد تكون ‎deuterated ١‏ أو مستبدلة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات مختارة من هالوجين 5 ‎(C1-C6)alkyl‏
‏خطي أو متفرع؛
‏7 وا/غاء كل على ‎an‏ يمثل هيدروجين» الاا06(8©- )01‏ خطي أو متفرع؛
‎(C2-C6)alkenyl‏ خطي أو متفرع ‎(C2-C6lalkynyl‏ خطي أو ‎je‏ الا81 أو
‎«heteroaryl‏ أو ‎RT‏ و47 يشكلان معا مع ذرة النيتروجين الحاملة ‎heterocycle Led‏ متكون ‎٠١‏ .من ‎٠‏ إلى ‎١7‏ أعضاء ‎ala‏
‏يوجد مركب الصيغة )1( في على الأقل ذرة واحدة من ذرات الكربون» تلك الذرة متضمنة في ذرتها
‏المستبدلة ‎dad gs‏ واحدة من مجموعات فوسفات
‎-000)0-/1+()0- «—OPO(OM)(OM') ~~ -OPO(OM)(O-M1+) ‏التالية:‎
‎-000)0- ‏أو‎ -000)0/1()0]011201120[00113( (M2+)-OPO(O-)(O-)M32+
_ h —_
‎(M1+)(O[CH2CH2OInCH3)‏ حيث ‎M5 M‏ كل على حدة يمثل ذرة هيدروجين؛ مجموعة
‎(C1-C6)alkyl‏ خطية أو متفرحة مجموعة
‎(C2-C6)alkenyl‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة ‎Lhd (C2-C6)alkynyl‏ أو متفرعة؛
‎MI+ Lip ‏كلاهما يتكون من © أو 6 أعضاء حلقة؛‎ heterocycloalkyl ‏أو‎ cycloalkyl
‏© و+02 كل على حدة يمثل كاتيونات أحادية التكافؤ مقبول دوائيًا؛ 5 ‎Jia M32+‏ كاتيون موجب
‏ثنائي ‎dal)‏ مقبول دوائيًا و" هو عدد صحيح من ‎١‏ إلى 0«
‏مع إدراك أن:
‎aryl’ -‏ يعني ‎biphenyl (naphthyl (phenyl ic sas‏ أى الإمعاءم
‎"heteroaryl —-‏ يعني أي مجموعة أحادية أو ثنائية دائرية متكونة من * إلى ‎٠١‏ أعضاء ‎٠‏ حلقة؛ لها جزء أروماتي واحد على الأقل وتحتوي على ‎١‏ إلى 4 ذرات مغايرة مختارة من أكسجين؛
‏كبريت ونيتروجين بما في ذلك ذرات نيتروجينات رباعية؛
‎"cycloalkyl -‏ يعني أي مجموعة ‎carbocyclic‏ غير أروماتية؛ أحادية أو ثنائية دائرية
‏تحتوي على ‎Y‏ إلى ‎Yo‏ أعضاء حلقة
‎"heterocycloalkyl -‏ يعني أي مجموعة حلزونية أو متكثفة؛ غير أروماتية؛ أحادية أو ‎Vo‏ ثنائية دائرية متكونة من © إلى ‎٠١‏ أعضاء ‎ila‏ وتحتوي على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة مختارة من
‏أكسجين ؛» كبريت « ‎(SO‏ 502 ونيتروجين»
‏ومن الممكن لأجل مجمرعات ‎cycloalkyl cheteroaryl aryl‏ و ‎heterocycloalkyl‏ المحددة
‏بذلك والمجموعات ‎alkoxy salkynyl «alkenyl alkyl‏ أن تستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات
‏مختارة من ‎(C1-Co)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مستبدل اختيارياء ‎(C3-Co)spiro‏ -01) ‎٠‏ لا«ه»الة(6© خطي أو متفرع مستبدل اختياريا ‎oxo hydroxy ((C1-C6)alkyl-S—‏ (أى ‎~N‏
‎Cl- (NRR" 2-0004 ‏ا000-‎ (cyano «nitro «(ied ‏أكسيد عند‎
‎«(C1-C6)alkylsulphonyl trifluoromethoxy ‏خطي أو متشرع‎ Co)polyhaloalkyl
‎«cycloalkyl ‏منتطاابصق‎ <aryloxy c<heteroaryl (Lidl ‏مستبدل‎ aryl ‏هالوجين»‎
‎alkyl ‏مستبدل اختياريا بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو أكثر أو مجموعات‎ heterocycloalkyl
‎١ _‏ مع إدراك أن '8 و"؛ على حدة؛ يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎(C1-Co)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مستبدل اختياريا ومن الممكن لأجل مجموعة ]16 من الصيغة ‎(I)‏ المحددة أن يستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات مختارة من ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ ‎(C1-C6)alkoxy hydroxy‏ خطي أو متفرع؛ © "4141ل وهالوجين؛ مع إدراك أن '81 و1 هما كما تحدد لأجل المجموعات 8 ‎R's‏ ‏المذكورة هنا من قبلء؛ بإنانتيومراتها ‎enantiomers‏ وبأيزومراتها الثنائية الفراغية 018516:6015007615؛ وبأملاح إضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا. من ضمن الأحماض المقبولة ‎We‏ قد ‎Sh‏ بدون تضمن أي تقييدء ‎«phosphonic acid (sulphuric acid <hydrobromic acid hydrochloric acid ٠‏ ‎«malonic acid «pyruvic acid lactic acid «trifluoroacetic acid acetic acid‏ ‎«succinic acid‏ ‎ascorbic «citric acid maleic acid tartaric acid «fumaric acid «glutaric acid‏ ‎ccamphoric acid <methanesulphonic acid «oxalic acid acid‏ إلخ. ‎Vo‏ من ضمن القواعد المقبولة دوائيا الموجودة قد يذكر؛ بدون تضمن أي تقييد؛ هيدروكسيد صوديوم؛ هيدروكسيد بوتاسيوم»؛ ‎dert-butylamine triethylamine‏ إلخ. تتضمن مركبات مفضلة من الاختراع مركبات من الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎R4‏ يمثل ‎phenyl‏ ‏مستبدل في موضع ‎ic gana dad gs para‏ من الصيغة ‎—OPO(O-M1+)(O- «~OPO(OM)(O-M1+) ~OPOOM)(OM’)‏ ‎«—OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) «—OPO(0-)(0-)M32+ M2+) ٠‏ أو ‎(—~OPO(O-M1+)(O[CH2CH20O]nCH3)‏ حيث ‎M5 M‏ كل على حدة ‎Jia‏ ذرة هيدروجين» مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة ‎(C2-C6)alkenyl‏ خطية أو ‎cic fic‏ مجموعة ‎(C2-C6)alkynyl‏ متفرعة ‎J‏ خطية ‎heterocycloalkyl J cycloalkyl‏ كلاهما يتكون من © أو © أعضاء حلقة؛ بينما ‎MI+‏ و+1/2 كل على حدة يمثل كاتيون أحادي
م _ التكافو مقبول ‎(tla‏ و+1/432 يمثل كاتيون موجب ثنائي التكافؤ مقبول دوائيًا و١‏ هو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ©؛ من المعروف أن مجموعة ‎phenyl‏ قد يتم استبدالها بواسطة ذرة أو أكثر من هالوجين. تعطى الأفضلية لمركبات من الصيغة (ا) حيث ‎RA‏ يمتل مجموعة ‎phenyl‏ أو مجموعة هه الا-00100-5/ام؛ كلاهما مستبدل. في موضع ‎para‏ بواسطة مجموعة من الصيغة ‎—~OPO(O-M1+)(O-M2+)‏ » وحتى بشكل أكثر خصوصية تستبدل بواسطة مجموعة من الصيغة ‎.—OPO(O-Na+)(O-Na+)‏ ‏على نحو نافع؛ فإن ‎X‏ يمثل ذرة كربون و7 ‎Jia‏ ذرة نيتروجين. وبشكل أكثر نفعًاء ‎Of‏ ‏المجموعة: ‏2 ‏) ‎Yn,‏ ‏1 ‏تمثل ‎.dimethylated pyrrole J indolizine (5,6,7,8—tetrahydroindolizine‏ ‎T‏ بشكل مفضل يمثل ‎(morpholin—4-yl)methyl methyl‏ أو مجموعة الام 10م( ال-10-4ا001(0)-3. في مركبات مفضلة من الاختراع» فإن ‎Rds Ra‏ يمثلان ذرة الهيدروجين و (45,46)؛ ‎ke Vo‏ مع ذرات الكربون الحاملة لهم من مجموعة ‎1,3-dioxolane‏ أو المجموعة -1,4 ‎«dioxane‏ أو ‎Rd; Re (Ra‏ كل منهم ‎Jie‏ 33 الهيدروجين ‎Rb‏ يمثل الهيدروجين أو الهالوجين. في تجسيد أخر من الاختراع» فإن كل من ‎RA 5 Ra‏ يمثل ذرة الهيدروجين» ‎RD‏ يمثل ذرة الهالوجين 5 ‎.methoxy ac seas RC‏ ‎£voq‏
‎q —_‏ _ على خلاف ذلك؛ فإن ‎Rds Rb (Ra‏ بشكل ‎ade‏ يمتلوا 30 لهيدروجين ‎RCs‏ ‎Sieg‏ مجموعة ‎(NRTR7'-CO—(CO-C6)alkyl-O-‏ وبشكل أكثر تفضيلاً ‎Re‏ يمثل مجموعة ‎.2—oxo-2—(piperidin—1-yl)ethoxy‏ ‏علاوة على ذلك؛ فإن ‎R3‏ وبشكل مفيد يمتل مجموعة منتقاة من ‎«1H-indole (phenyl‏ ‎1H-pyrrole (1H-pyrazole «(pyridine (l1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine ©‏ و-2,3 ‎cdihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine‏ تلك المجموعات اختياريًا لها مستبدل واحد أو أكثر منتقى من ‎(C1-COlalkyl‏ متفرع أو خطي (يفضل ‎cyano «(methyl‏ ؛ و ‎Arideuteriomethyl‏ ‏من بين المركبات المفضلة من الاختراع؛ قد يتم الإشارة إلى: ‎4-[{[3-(6—{[(3S)—3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1 -‏ ‎yllcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate,‏ ‎4-[{[5-(5-chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(pyridin—-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate, ٠‏ ‎4-({[5—-(5—chloro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}[1-(trideuteriomethyl)-1H-pyrazol-4-yllamino)phenyl disodium‏ ‎phosphate,‏ ‎4-[{[5—(5—chloro—-2-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- Y.‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(5—-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate,‏ ‎£voq‏
=« \ _ ‎4-[{[5-(5-chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(5-cyano—1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]phenyl disodium‏ ‎phosphate,‏ ‎4-[{[5—(5—chloro—-2-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ©‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate,‏ ‎4-[(5—-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl){[5—(5-fluoro-2—{[(35)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yl]carbonyl}phenyl)-1,2—dimethyl-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}amino]phenyl ٠‏ ‎disodium phosphate,‏ ‎4-[{[5-(5-fluoro—-2-{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate,‏ ‎٠‏ بإنانتيومراتها ‎(enantiomers)‏ وبأيزومراتها الثنائية الفراغية ‎«(diastereoisomers)‏ وبأملاح إضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا. الوصف ‎١‏ لتفصيلي: ولقد أظهرت الدراسة الدوائية لمركبات الفوسفات من الصيغة )1( أنها متحولة في المعمل إلى مركبات من الصيغة )17( تتميز بأن عمل الفوسفات التأيض إلى عمل الهيدروكسي. وفقًا لذلك فإن ‎Yo‏ مركبات الصيغة ‎(I)‏ تتصرف كما لو كانت عقاقير أولية من مركبات الصيغة ‎(I)‏ الصيغة التالية:
Rs ‏رةه‎ A
X
J
Yep 0
N Ra
Rs 0
Ry Ry .
Re ‏ول يمثلان ذرة كربون أو ذرة نيتروجين؛ مع إدراك أنهما قد لا يمثلان في وقت واحد ذرتي‎ ‏كربون أو ذرتي نيتروجين»‎ ‏أروماتي أو غير‎ (laa) ‏مستبدل‎ heterocycle ‏مع ذرات تحملهم؛ يشكلوا‎ be A253 Al © ‏أعضاء حلقة؛ قد تحتوي؛ بالإضافة إلى النيتروجين المتمتل‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏أروماتي متكون من ©؛‎ ‏إلى ؟ ذرات مغايرة مختارة كل على حدة من أكسجين»؛ كبريت‎ ١ ‏على‎ OY ‏أو بواسطة‎ X ‏بواسطة‎ ‏ونيتروجين؛ مع إدراك أن النيتروجين ذا الصلة قد يستبدل بواسطة مجموعة تمثل ذرة هيدروجين؛‎ ‏هو‎ AK ‏خطي أو متفرع أو مجموعة ال8م-0-(0©)0- حيث يكون‎ (C1-C6)alkyl ‏مجموعة‎ ‏خطي أو متفرع؛‎ (C1-CO)alkyl ‏مجموعة‎ ٠ ‏خطي أو‎ (C1-C6)polyhaloalkyl ‏لذرة الهيدروجين»‎ AT ‏على حدة من تمثيل‎ A25AL ‏أو‎ ‎«cycloalkyl ‏خطية أو متفرعة أو‎ (C1-C6)alkyl ‏متفرع» مجموعة‎ ‏إلى‎ ١ ‏أو متفرع مستبدل اختياريا بواسطة‎ Jad (C1-C6)alkyl ‏آ يمثل ذرة هيدروجين» مجموعة‎ ‏أو مجموعة‎ ((C2-C4)alkyl-NRIR2 ةعومجم ‏ذرات .| هالوجين»‎ ¥ ((C1-Cd)alkyl-ORG ٠ ‏و42 كل على حدة يمثتل ذرة هيدروجين أو مجموعة الااا06(8©-01) خطي أو متفرع؛‎ 1
أو 1+ و42 يشكلان مع $3 النيتروجين الحاملة لهما ‎cheterocycloalkyl‏ ‎R3‏ يمثل مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة الا02-66(81/80) ‎ha‏ أو ‎of sia‏ مجموعة ‎(C2-Co)alkynyl‏ خطي أو متفرع؛ مجموعة ‎«cycloalkyl‏ مجموعة -03) ‎ClO)cycloalkyl-(C1-C6)alkyl‏ حيث يكون جزء ‎alkyl‏ خطي أو متفرع مجموعة ‎cheterocycloalkyl ٠‏ مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎cheteroaryl‏ مع إدراك أن ذرة كربون واحدة أو أكثر من المجموعات السابقة؛ أو من بدائلها الممكنة؛ قد تكون ‎«deuterated‏ ‏4 يمثل مجموعة ‎aryl‏ مجموعة ‎heteroaryl‏ مجموعة ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مع إدراك أن ذرة كربون واحدة أو أكثر من المجموعات السابقة؛ أو من بدائلها الممكنة؛ قد تكون ‎«deuterated‏ ‎R5 Yo‏ يمثل ذرة هيدروجين أو هالوجينء ‎—Co6)al kyl ic gana‏ 01( خطي أو متفرع؛ ‎ic gana‏ ‎(C1-C6)alkoxy‏ خطي أو متفرع؛ ‎R6‏ يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة ‎(C1-C6)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ ‎«Rd Rc (Rb (Ra‏ كل على ‎(C1-C6)alkoxy ic gana coma olla 3) R7 Jia TREN‏ خطي أو متفرع مجموعة ‎chydroxy‏ مجموعة ‎(C1-C6)polyhaloalkyl‏ خطي أو متفرع؛ ‎Vo‏ مجمرعة ‎«rifluoromethoxy‏ "زا بعالا ‎«nitro‏ -ال0اا00-06(8)-0- فل ‎R7-CO-‏ ‏-ا/6اا00-06(8)حالال ‎NR7R7°-CO-alkyl(CO- (NR7R7'-CO—(C0-C6)alkyl-‏ -0-(06؛ ‎R7-O- R7-NH-CO-NH-(C0-C6)alkyl- R7-SO2-NH-(CO-C6)alkyl-‏ ‎«CO-NH-(CO-Co)alkyl-‏ مجموعة ‎cheterocycloalkyl‏ أو البدائل لواحد من الأزواج ‎(Rb,Rc) «(Ra,Rb) ٠‏ أو ‎(Re Rd)‏ يشكلون معا مع ذرات الكربون الحاملة لهم حلقة متكونة من 0 إلى ‎١‏ أعضاء حلقة؛ التي قد تحتوي على ‎١‏ إلى ؟ من ذرات مغايرة مختارة من أكسجين وكبريت؛ مع إدراك أيضا أن ذرة كربون واحدة أو أكثر من الحلقة المحددة هنا من قبل قد تكون
00 أو مستبدلة بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات مختارة من هالوجين 5 ‎(C1-C6)alkyl‏
خطي أو متفرع؛
‎٠ RT R7‏ كل على ‎Baa‏ يمثل هيدروجين» ‎—C6)alkyl‏ 01( خطي أو متفرع؛
‎(C2-C6)alkenyl‏ خطي أو ‎Li (C2-C6lalkynyl ie‏ أو متفرع» الا81 أو
‎«heteroaryl ©‏ أو ‎RT‏ و47 يشكلان معا مع ذرة النيتروجين الحاملة ‎heterocycle Led‏ متكون
‏من 5 إلى 7 أعضاء ‎(dala‏
‏مع إدراك أن:
‎aryl’ -‏ يعني ‎biphenyl (naphthyl (phenyl ic sas‏ أى الإمعاءم
‎"heteroaryl —-‏ يعني أي مجموعة أحادية أو ثنائية دائرية متكونة من * إلى ‎٠١‏ أعضاء ‎٠‏ حلقة؛ لها جزء أروماتي واحد على الأقل وتحتوي على ‎١‏ إلى 4 ذرات مغايرة مختارة من أكسجين؛
‏كبريت ونيتروجين (بما في ذلك ذرات نيتروجين رباعية)؛
‎"cycloalkyl -‏ يعني أي مجموعة ‎carbocyclic‏ غير أروماتية؛ أحادية أو ثنائية دائرية
‏تحتوي على ‎Y‏ إلى ‎Yo‏ أعضاء حلقة
‎"heterocycloalkyl -‏ يعني أي مجموعة حلزونية أو متكثفة؛ غير أروماتية؛ أحادية أو ‎Vo‏ ثنائية دائرية متكونة من © إلى ‎٠١‏ أعضاء ‎ila‏ وتحتوي على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة مختارة من
‏أكسجين ؛» كبريت « ‎(SO‏ 502 ونيتروجين»
‏ومن الممكن لأجل مجمرعات ‎cycloalkyl cheteroaryl aryl‏ و ‎heterocycloalkyl‏ المحددة
‏بذلك والمجموعات ‎alkoxy salkynyl «alkenyl alkyl‏ أن تستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات
‏مختارة من ‎(C1-Co)alkyl‏ خطي أو متفرع؛ مستبدل اختيارياء ‎(C3-Co)spiro‏ -01) ‎٠‏ لا«ه»الة(6© خطي أو متفرع مستبدل اختياريا ‎oxo hydroxy ((C1-C6)alkyl-S—‏ (أى ‎~N‏
‎Cl- (NRR" 2-0004 ‏ا000-‎ (cyano «nitro «(ied ‏أكسيد عند‎
‎«(C1-C6)alkylsulphonyl trifluoromethoxy ‏خطي أو متشرع‎ Co)polyhaloalkyl
‎«cycloalkyl ‏منتطاابصق‎ <aryloxy c<heteroaryl (Lidl ‏مستبدل‎ aryl ‏هالوجين»‎
‎£voq alkyl ‏مستبدل اختياريا بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو أكثر أو مجموعات‎ heterocycloalkyl ‏خطي أو‎ (C1-CO)alkyl ‏كل على حدة؛ يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة‎ (RGR ‏مع إدراك أن‎ ‏متفرع؛‎ ‎١ ‏والمطلوب استبدالها بواسطة‎ (I) ‏المحددة في الصيغة‎ Het ‏ومن الممكن لأجل مجموعة‎ (C1-C6)alkoxy hydroxy ‏خطي أو متفرع‎ (C1-C6)alkyl ‏إلى ¥ مجموعات مختارة من‎ © ‏هما كما تحدد لأجل المجموعات‎ RTS 41' ‏خطي أو متفرع؛ "1041141 وهالوجين؛ مع إدراك أن‎ ‏و" المذكورة هنا من قبل؛‎ R ‏وبأملاح‎ «(diastereoisomers) ‏وبأيزومراتها الثنائية الفراغية‎ (enantiomers) ‏بإنانتيومراتها‎ ‏إضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا.‎ ‏لها خصائص لموت الخلايا المبرمج وكنتيجة لذلك فهي ذات‎ (I) ‏إن مركبات الصيغة‎ ve ‏لعلاج السرطانات؛ أمراض المناعة الذاتية وأمراض الجهاز المناعي. في‎ 13a ‏قيمة علاجية كبيرة‎ ‏الاختراع الحالي؛ يظهر عن طريق إعطا ء مركبات فوسفات من الصيغة 0 ¢ تحسن في الجسم‎ ‏عند التعرض لمركبات من الصيغة (!). إن ذوبان مركبات الصيغة (!) في الواقع أعلى من‎ all ‏ذوبان مركبات الصيغة )1( بالتالي؛ فإن استخدام مركبات الصيغة )1( في صناعة تركيبات دوائية‎ ‏هو مفيد وبخاصة من منظور صناعة الأدوية.‎ 5 ‏يتعلق الاختراع الحالي بعملية من أجل تحضير مركبات من الصيغة )1( حيث تتميز‎ (11) ‏العملية بإستخدامها كمادة بادئة لمركب الصيغة‎
Q Br . 0
Ra Ro
Re ((I") ‏و40 كما تم تحديده لأجل الصيغة‎ Re (Rb (Ra ‏حيث‎ ‎(ves
اج \ — ويخضع مركب الصيغة ) 1 ( لتفاعل ‎«Heck‏ في وسط ماني أو عضوي في وجود حفاز ‎ash‏ ‎(palladium catalyst‏ من قاعدة؛ من ‎phosphine‏ ومركب الصيغة ‎:(I)‏ ‏\" ‎Q ye‏ ) ‎(lr‏ ‎Y‏ ‎—~A‏ ‏حيث تكون المجموعات ‎(Al‏ 82 2 ولا هم كما تحدد في الصيغة ‎Alk (IP)‏ يمثلون ‎(C1-C6)alkyl ©‏ خطي أو متفرع؛ لنحصل على مركب الصيغة ‎(IV)‏ ‎aN‏ ‎N= a‏ )0 ‎Y‏ ‎TA‏ \~ (v)
Ry Ro
Re ‏كما‎ AIK ¢(I”) ‏هم كما تحدد في الصيغة‎ Rd 3 Re (Rb (Ra ‏2لل آل ل‎ (Al ‏حيث يكون‎ (JB ‏هو محدد هنا من‎
— \ ‏أ‎ — carboxylic acid ‏إلى‎ (IV) ‏مركب الصيغة‎ ashy ‏التي فيها‎ aldehyde ‏وظيفة‎ Wile ‏تتحلل‎ ‎:)/( ‏ليتشكل مركب الصيغة‎ "\
Q A
7 )
Y
O TR
(V)
HO Ra
Rd Ro
Re ‏كما‎ AIK ¢(I”) ‏هم كما تحدد في الصيغة‎ Rd 3 Re (Rb (Ra ‏2لل آل ل‎ (Al ‏حيث يكون‎ ‏هو محدد هنا من قبلء‎ 0 :(VI) ‏مع مركب الصيغة‎ (peptide coupling) ‏لاقتران ببتيد‎ (V) ‏ويخضع بعدئذ مركب الصيغة‎
Rs (vi
T
1 0 ‏هما كما تحدد في الصيغة‎ RS T ‏حيث يكون‎ (VI) ‏لإنتاج مركب الصيغة‎
Alk \ 0 0 ‏بخ‎ ‎/ ‎X ‎OV تب 0
Ra
TX 7 + Ra Rb
Rc (I) ‏هم كما تحدد في الصيغة‎ RS T (Rd (Rc (Rb (Ra ‏ات‎ X (A2 (Al ‏حيث يكون‎ ‏كما هو محدد هنا من قبلء‎ ALK ‏أو‎ carboxylic acid ‏لإنتاج‎ (VI) ‏التي فيها مركب الصيغة‎ ester ‏وظيفة‎ Wile ‏تتحلل‎ ‎anhydride J acyl chloride (fic ‏المقابل؛ الذي قد يتحول إلى مشتق حمض‎ carboxylate © المقابل قبل أن يقترن مع ‎amine NHR3R4‏ حيث يكون 43 و44 لهما نفس المعاني كما في الصيغة ‎(I)‏ قبل أن يخضع إلى عمل المركب ‎«phosphonate «pyrophosphate‏ أو ‎phosphoryl‏ تحت شروط قاعدية؛ فإنه من الممكن الحصول على المركب وبالتالي يتم الحصول عليها اختياريًا للتحلل ‎Bile‏ أو تهدرج, لإنتاج مركب الصيغة )1( ‎٠‏ وقد ينقى مركب الصيغة (ا) طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ الذي يتحول؛ عند الرغبة؛ إلى أملاح إضافة منه مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا والذي ينفصل اختياريا إلى أيزومراته طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ مع إدراك أن في أي وقت يعتبر من المناسب في مسار العملية الموصوفة أعلاه؛ قد تحمى مجموعات معينة ‎camino hydroxy)‏ إلخ) من العوامل الكاشفة أو المركبات الوسطية في ‎١‏ التخليق ثم تزال حمايتها طبقا لمتطلبات التخليق.
م \ _ إن مركبات الصيغ (ا!)» ‎(VI) (Ill)‏ و ‎amine NHR3R4‏ سواء متاحة تجاريا أو يمكن الحصول عليها عن طريق الشخص الماهر في الفن باستخدام تفاعلات كيميائية تقليدية موصوفة في الأدبيات. بتحديد أكثرء فإن مركبات فوسفات من الصيغة (ا) طبقا للاختراع نافعة في علاج © السرطانات المقاومة للعلاج الكيماوي أو الإشعاعي؛ وأيضًا في أمراض الدم الخبيثة وفي سرطان الرئة ذو الخلية الصغيرة. ضمن علاجات السرطان المدروسة التي يمكن ذكرها على سبيل المثال لا الحصر سرطانات ‎catia)‏ المخ؛ الثذي والرحم؛ لوكيميا ليمفاوية مزمنة؛ سرطان القولون الشرجي؛ سرطانات المريء والكبد لوكيميا الأورام الليمفاوية؛ ليمفاومة غير ‎Hodg Kin‏ ميلانوما أمراض الدم الخبيثة؛ ‎٠‏ الأورام النخاعية؛ سرطان المبايض؛ سرطان رئة خلية غير صغيرة؛ سرطان البروستاتا وسرطان رئة خلية صغيرة. ضمن أمراض الليمفاومة غير ‎Hodgkin‏ يمكن ذكر على وجه الخصوص ليمفاومة جريبية؛ ليمفاومة خلية متدثرة» ليمفاومة خلية 8 كبيرة منتشرة؛ ليمفاومة خلية ليمفاوية صغيرة وليمفاومة خلية 8 منطقة حدية. يتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيبات دوائية تشمل على الأقل مركب واحد من الصيغة ‎١‏ (ا) في اتحاد مع واحد أو أكثر من مواد مسوغة مقبولة دوائيا. ضمن التركيبات الدوائية طبقا للاختراع يمكن ذكر على سبيل الخصوص المناسبة للإعطا & المعوي ¢ غير المعوي ¢ الأنفي +6 عبر أو من خلال الجلد ¢ الشرجي 6 عبر اللسان عبر المقلة أو الجهاز التنفسي؛ خصوصا الأقراص أو الملبسات؛ الأقراص تحت اللسان؛ الأكياس؛ حشوات 3 كبسولات 3 أقراص مصقولة؛ ‎CUR Lal‏ تحاميل ¢ دهانات؛ مراهم؛ هلام ‎ala ll‏ 3 وأنبولات ‎Y ٠‏ للشرب أو الحقن. تتنوع الجرعة تبعا للجنس»؛ السن ووزن المريض ¢ طريق ا لإعطا ء» طبيعة الحالة العلاجية؛ أو أي علاجات مصاحبة؛ وتتراوح من ‎١0٠‏ مجم إلى ‎١‏ جم لكل ‎VE‏ ساعة في إعطاء واحد أو أكثر. ‎(ves‏
‎q —‏ \ — علاوة على هذاء يتعلق الاختراع الحالي أيضا بارتباط مركب الصيغة )1( مع عامل مضاد للسرطان مختار من العوامل السامة للجينات؛ السموم المسببة للانقسام الفتيلي ¢ مضادات الأيض؛ مثبطات الأجسام البروتينية؛ مثبطات كيناز والأجسام المضادة؛ وأيضا بتركيبات دوائية تشمل ذلك النوع من الارتباط واستخدامها في تصنيع أدوية للاستخدام في علاج السرطان. هه يجوز أيضا استخدام مركبات الاختراع بمصاحبة العلاج الإشعاعي في علاج السرطان. طرق تطبيق الاختراع صناعيا تصور المستحضرات والأمثلة التالية الاختراع على سبيل المثال لا الحصر. مستحضر ‎HA‏ ‎6-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8~tetrahydro-3-indolizinyl]-1,3—‏ ‎benzodioxole-5-carboxylic acid ٠‏ خطوة (أ): ‎1-Formyl-2-piperidine—carboxylic acid‏ إلى محلول من 560 جم من خليط راسيمي من ‎2-piperidine—carboxylic acid‏ (٠7؛‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Veo‏ ملليلتر 8010 ‎formic‏ موضوع عند صفر"*مثوية يضاف؛ بالتتقيط؛ ‎٠٠١0‏ ملليلتر ‎V0)‏ ,¥ مللي جزيء جرامي) من ‎anhydride‏ 866116. بعدئذ تقلب العجنة ‎١‏ عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. بعدئذ؛ يبرد خليط التفاعل إلى صفر*مثوية؛ يتحلل ‎Wile‏ ‏بإضافة ‎Yoo‏ ملليلتر ماء؛ ويقلب لمدة نصف ساعة عند صفر*مثئوية قبل أن يركز حتى الجفاف. يرفع الزيت الناتج بذلك في ‎٠٠00‏ ملليلتر ‎methanol‏ ثم يركز حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل زيت بإنتاجية ‎AA‏ يستخدم مباشرة؛ بدون تنقية أخرى» في الخطوة التالية. ‎1H NMR: 6 (400 MHz; 0050-06: 300°K): 13.0 (m, 1H OH); 8.0-8.05‏ ‎(2s, 1H aldehyde); 4.9-4.5 (2d, 1H a to the N and COOH) ; 4.1-2.6 (m, ٠‏ ‎2H o to the N); 2.2-1.2 (m, 6H piperidine)‏ ‎>C=0 1703 cm-1 wide band‏ .ب ‎—OH: 2000-3000 cm-1 acid;‏ .ب ‎IR:‏
=« \ _ ‎3sha‏ (ب): ‎Methyl 5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine—carboxylate‏ إلى محلول من ‎٠١‏ جم من ‎carboxylic acid‏ الناتج في الخطوة )1( )17,7 مللي جزيء جرامي) في ‎To‏ ملليلتر ‎dichloroethane‏ يضاف بالتعاقب ‎١١,4‏ جم ‎V+, ¢) tosyl chloride‏ ‎Al‏ جزيء جرامي)» ‎١١#‏ ملليلتر ‎١١" ,5( methyl 2—chloroacrylate‏ مللي جزيء جرامي) © المء؛ بالتنقيط؛ ‎١١,8‏ ملليلتر ‎N,N,N-triethylamine‏ ( ,لا ‎AR‏ مللي جزيء جرامي). يعاد بعدئذ تكثيف بخار خليط التفاعل لمدة ساعة ‎Teo‏ دقيقة. يوضع بعدئذ عند درجة الحرارة المحيطة؛ ثم يضاف ‎٠‏ ملليلتر ‎methyl 2—chloroacrylate‏ (5/8,5 مللي جزيء جرامي) ‎oy‏ بالتنقيط؛ ‎A‏ ‏ملليلتر 1800106/ا01610-ل08,0,ا (14 مللي جزيء جرامي). يعاد تكثيف بخار الدفعة طوال الليل. ‎AD‏ يخفف بعدئذ خليط التفاعل مع ‎cmethylene chloride‏ يغسل بالتعاقب مع محلول ‎HCl‏ ‏هيدروجيني متعادل. يجفف ‎Xian,‏ الطور العضوي فوق ‎MgSO4‏ يرشح؛ يركز حتى الجفاف وينقى بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج 806081/11601816). نحصل على منتج العنوان في شكل زيت. ‎IH NMR: § (400 MHz; CDCI3; 300°K): 6.55-6.40 (d, 2H, ١‏ ‎tetrahydroindolizine); 3.91 (t, 3H methyl ester); 3.78 (s, 3H‏ ‎tetrahydroindolizine); 3.08 (t, 2H, tetrahydroindolizine); 1.95-1.85 (m, 4H,‏ ‎tetrahydroindolizine)‏ ‎IR: v:>C=0 1692 cm-1 ester‏ ‎٠‏ 0 خطوة (ج): ‎Methyl 3—(6-formyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydro—1-‏ ‎indolizine—carboxylate‏ ‎£voq‏
_ \ \ —_ إلى محلول من 1,4 جم من ‎ester‏ الناتج في الخطوة (ب) ‎YO,V)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١١‏ ملليلتر ‎«N,N-dimethylacetamide‏ يضاف بالتعاقب ‎١١,7‏ جم -6-510010-1,3 ‎benzodioxole-5-carbaldehyde‏ (1,©* مللي جزيء جرامي) و١‏ جم ‎potassium‏ ‎VY, E) acetate‏ مللي جزيء جرامي)؛ ثم تقلب العجنة تحت 80000 لمدة ‎٠١0‏ دقيقة. يضاف © بعدئذذ ‎٠,7‏ جم حفاز بااديوم ‎dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(ll)‏ ‎VA) )00012)0003(2(‏ مللي جزيء جرامي). يسخن بعدئذ خليط التفاعل عند ‎LAITY‏ ‏لمدة ساعة قبل إضافة ‎١49‏ ميكرولتر من 120. يستبقى التسخين عند نفس درجة الحرارة طوال الليل. يترك الخليط ليعود إلى درجة الحرارة المحيطة ثم يخفف مع ]8001. يضاف فحم حيواني ‎YO)‏ جم لكل جم من المنتج) وتقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ثم ترشح. ‎A‏ يغسل ‎Xian,‏ الطور العضوي مع ‎ele‏ يجفف فوق سلفات مغنسيوم ويركز حتى الجفاف ‎٠‏ ينقى المنتج الناتج بذلك بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج 686 /60م). نحصل على منتج العنوان في شكل زيت. ‎1H NMR: 0:(400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9.65 5 1H, H aldehyde); 7.3-‏ ‎(2s, 2H, aromatic Hs); 6.45 (s, 1H tetrahydroindolizine); 6.20 (s, 2H‏ 7.15 ‎methylenedioxy); 3.70 (s, 3H methyl ester); 3.5-4.0 (m, 2H ١٠ tetrahydroindolizine); 3.05 (m, 2H tetrahydroindolizine); 1.85 (m, 4H tetrahydroindolizine) ‏أروماتي‎ = aromatic
IR: ‏.ب‎ >C=0 1695 0-1 ester; v: >C=0 1674 01-1 ‎٠٠‏ خطوة (د): ‎6-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8~tetrahydro-3-indolizinyl]-1,3—‏ ‎benzodioxole—5-carboxylic acid‏ ‏يحضر محلول محتوي على ‎AIA‏ جم من المركب الناتج في الخطوة )=( 9 ‎Ye,‏ مللي جزيء جرامي) في 9,7 ملليلتر ‎AA acetone‏ ملليلتر (4 80,7 مللي جزيء جرامي) من -2
‎pansy ymethyl-2-butene‏ عند صفر“مثوية. يضاف بالتنقيط» 9,7 ملليلتر من محلول مائي محتوي على خليط من 7,؟ جم ‎sodium chlorite (NaClO2)‏ )0+ ,¥1 مللي جزيء جرامي) و5 جم ‎Yo,Ye) sodium dihydrogen phosphate monohydrate (NaH2PO4)‏ مللي جزيء © جرامي). تقلب بعدئذ الدفعة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعات. يركز خليط التفاعل لإزالة ‎acetone‏ تزال بعدئذ المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ تغسل مع ماء وتجفف عند ‎٠‏ 5 “مثوية بالشفط طوال الليل. نحصل على منتج العنوان في شكل مادة صلبة؛ التي تستخدم ‎lad‏ بعد بدون ‎1H NMR: § (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 12.10 (m, 1H, H carboxylic‏ ‎acid), 7.40-6.88 (2s, 2H, aromatic Hs); 6.20 )5 1H, H ٠‏ ‎tetrahydroindolizine); 6.18 (s, 2H, H methylenedioxy); 3.70 (s, 3H, methyl‏ ‎ester); 3.55 (t, 2H tetrahydroindolizine); 3.00 (t, 2H tetrahydroindolizine);‏ ‎(m, 4H, H tetrahydroindolizine)‏ 1.80 ‎IR: v: -OH: 3000-2000 cm-1 acid; v: >C=0 1686-1676 cm-‏ ‎>C=C< 1608 cm-1 ٠‏ :ب ‎ester+acid;‏ 1 مستحضر ؟: ‎2-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3-indolizinyl]benzoic acid‏ يكون الإجراء طبقًا بروتوكول الموصوف في المستحضر ‎١‏ باستبدال ‎6-bromo—1,3-‏ ‎benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في الخطوة ‎(a)‏ مع ‎2-bromo—‏ ‎.benzaldehyde ٠‏ مستحضر ؟: ‎6-[1-(Methoxycarbonyl)-3-indolizinyl]-1,3-benzodioxole-5-carboxylic‏ ‎acid‏ ‎£voq‏
— \ _ خطوة (أ): ‎1-(Carboxymethyl)-1,2—dihydropyridinium bromide‏ إلى محلول من ‎١6,7‏ ملليلتر ‎Yoo) pyridine‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١٠١‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ يضاف» على دفعات»؛ ‎TVA‏ جم ‎Yor)‏ مللي جزيء جرامي) ‎bromoacetic‏ ‏0. تقلب بعدئذ الدفعة عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تزال المادة المترسبة الناتجة بذلك © بالترشيح ثم تغسل مع ‎ethyl acetate‏ بارد. بعد التجفيف؛ نحصل على منتج العنوان في شكل مسحوق الذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية . ‎1H NMR: 3 (400 MHz; 000150-06: 300°K): 9.15 (d, 2H, aromatic Hs‏ ‎pyridine); 8.7 (t, 1H, aromatic H); 8.25 (t, 2H, aromatic H); 5.65 (s, 2H, H‏ ‎CH2COOH)‏ ‎cm-1; —-OH acid: 2800 cm-1 ٠‏ 1732 :وح .ب ‎IR:‏ ‏خطوة (ب): ‎Methyl 1-indolizinecarboxylate‏ إلى معلق من 7,00 جم من ملح ‎pyridinium‏ الناتج في الخطوة 0 ‎Vv)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎7٠0‏ ملليلتر ‎toluene‏ يضاف بالتعاقب ‎١6,7‏ ملليلتر ‎Yo.) methyl acrylate‏ مللي جزيء جرامي)؛ £7 ملليلتر ‎Yr) triethylamine‏ مللي جزيء جرامي) ‎dam‏ على ‎Vo‏ دفعات؛ ‎Y.,9‏ جم ‎MnQO?2‏ ) 974 مللي جزيء جرامي). تسخن ‎Xian,‏ الدفعحة عند 960 "مئوية ‎AW‏ ‏¥ ساعات. بعد التبريد؛ يرشح خليط التفاعل فوق كعكة ‎Celite‏ ويركز حتى الجفاف. يعزل بعدئذ منتج العنوان بالتنقية فوق هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎:AcOEt/heptane‏ صفر ‎)71١-‏ في شكل زيت الذي يتبلور في الحالة الباردة. ‎MHz; dmso-d6; 300°K): 8.5 (d, 1H, H indolizine); 8.05‏ 300( ة ‎1H NMR:‏ ‎(d, 1H, H indolizine); 7.6 (s, 1H, H indolizine); 7.15 (m, 2H, H indolizine); Y.‏ ‎(m, 1H, H indolizine); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -‏ 6.85 ‎C(O)CH2CH3)‏ ‎IR: v: C=0 ester: 1675 cm—1; aromatic C=C moieties: 1634 cm-1‏
خطوة (ج): ‎6-[1-(Methoxycarbonyl)-3-indolizinyl]-1,3-benzodioxole-5-‏ ‎carboxylic acid‏ يتم الإجراء طبقا للبروتوكول الموصوف في الخطوات )2( و(د) من المستحضر ‎.١‏ ‏مستحضر : ‎4-Chloro-2-[4~(ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl]lbenzoic ©‏ ‎acid‏ ‏خطوة (أ): ‎Ethyl 1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate‏ إلى ‎٠١‏ جم من محلول من ‎ethyl 2-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate‏ 9 ,15 مللي جزيء جرامي) و5 خم ملليلتر ) ‎YY,‏ مللي جزيء جرامي) من ‎methyl iodide‏ ‎Ye‏ يضاف ‎Ve‏ ملليلتر من ‎dimethylformamide‏ يوضع عند صفر"مئوية في ثلاث دفعات؛ ‎7,1١‏ ‏جم 9 ,15 مللي جزيء جرامي) من هيدريد صوديوم ‎J‏ تقلب العجنة عند صفر ‎Le‏ لمدة ساعة واحدة. ‎of‏ يحلل ‎Ble‏ خليط التفاعل بواسطة إضافة ‎V0‏ ملليلتر ماء مثلج. بعدئذ يخفف خليط التفاعل مع ‎cethyl acetate‏ يغسل على التوالي مع محلول ‎١,١ HO‏ جزيئي جرامي؛ ‎Vo‏ .يركز حتى الجفاف وينقى بواسطة تحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎.(AcOEt [petroleum ether‏ ‎1H NMR: & (400 MHz; 0050-06: 300K): 6.65 (d, 1H pyrrole); 6.3 (1d,‏ ‎1H pyrrole); 4.1 (19, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-pyrrole); 2.4 (s, 3H‏ ‎pyrrole); 1.5 (1t, 3H OCH2CH?3)‏ ‎C-O-C: 1172 cm-1 Y.‏ :ب :00-1 ‎>C=0:1688‏ .ب ‎IR:‏ ‏خطرة (ب): ‎Ethyl 5—(5—chloro-2—formylphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole—‏ ‎3—-carboxylate‏
ه0١‏ إلى محلول من ‎٠٠.5‏ جم من المركب الناتج في الخطوة (أ) (17,4 مللي جزيء جرامي) في 5+ ملليلتر من ‎N,N-dimethylacetamide‏ يضاف على التوالي 15,7 جم من -2 ‎bromo—-4-chlorobenzaldehyde‏ )14 مللي جزيء ‎١7,7 (ha‏ جم من ‎potassium‏ ‎VY0,7) acetate‏ مللي جزيء جرامي) ثم تقلب العجنة تحت جو ‎argon‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة. © يضاف بعد ذلك 7,7 جم من حفاز بلاديوم ‎,١4( PACI2Z(PPh3)2‏ مللي جزيء جرامي). يسخن بعدئذ خليط التفاعل عند ‎48°F‏ طوال الليل. يترك الخليط ليعود إلى درجة الحرارة المحيطة ثم يخفف مع ‎(dichloromethane‏ يضاف فحم حيواني ‎Vo)‏ جم) وتقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ثم ترشح. ‎Jaw‏ يغسل الطور العضوي؛ ‎hing‏ فوق ‎magnesium sulphate‏ ويركز حتى الجفاف. بالتالي؛ فإن المنتج الخام ينقى بواسطة تحليل ‎٠‏ كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎(AcOEt [petroleum ether‏ نحصل على مركب العنوان في شكل مادة صلبة. ‎1H NMR: § (400 MHz; 001050-06: 300K): 9.8 (s, 1H, formyl); 7.91-7.69-‏ ‎(d, 3H, aromatic Hs); 6.5 (s, 1H pyrrole); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3 );‏ 7.61 ‎(s, 3H, CH3-N-pyrrole); 2.55 (s, 3H pyrrole); 1.28 ) 3H,‏ 3.4 ‎OCH2CH3) ١٠‏ خطوة (ج): ‎4-Chloro-2-[4~(ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2—‏ ‎acid‏ 0602016[ الا يحضر محلول يحتوي على ‎١7,85‏ جم من المركب الناتج في الخطوة (ب) )£7 مللي جزيء جرامي) و5,7؟ ملليلتر ‎TV)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎2-methyl-2-butene‏ في ‎Yo‏ خليط يحتوي على ‎٠١0‏ ملليلتر من 8086100786 و١٠‏ ملليلتر من ‎tetrahydrofuran‏ يضاف؛ بالتنقيط» ‎Yoo‏ ملليلتر من محلول مائي يحتوي على خليط من ‎١,7‏ جم من ‎sodium chlorite‏ ‎VEY) (NaClO2)‏ مللي جزيء جرامي) و ‎V£,0‏ جم من ‎sodium dihydrogen phosphate‏ ‎٠١١( monohydrate (NaH2PO4.H20)‏ مللي جزيء جرامي). تقلب العجنة على التوالي عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعات. بعدئذ يركز خليط التفاعل لإزالة 8061006. يضاف ‎acetate Yo‏ الا1©؛ ويغسل الطور العضوي بالماء ثم يركز حتى الجفاف. بعدئذ ترفع المادة المتخلفة ether ‏الصلبة الناتجة بالترشيح؛ تغسل مع‎ sald) ‏تزال بعدئذ‎ ethyl ether ‏إلى الحد الأدنى في‎ ‏صلبة؛‎ sale ‏ثم تجفف بالشفط عند 60؟"مثوية طوال الليل. نحصل على مركب العنوان في شكل‎ ‏والتي تستخدم بعد ذلك بدون تنقية إضافية.‎ 1H NMR: ‏ة‎ (400 MHz; 0050-06: 300K): 13 (m, 1H COOH); 7.85-7.6- 7.41(d,dd, wd, 3H, aromatic Hs); 6.3 (s, 1H, H pyrrole); 4.15 (q, 2H, ٠
OCH2CH3); 3.25 5 3H, CH3-N-pyrrole); 2.5 (s, 3H, CH3-pyrrole); 1.25 (t, 3H, OCH2CH3)
IR: ‏.ب‎ —OH: 3100-2500 cm-1 acid; ‏.ب‎ >C=0: 1681 cm-1 ester + acid $0 ‏مستحضر‎ ‎6-[4—-(Ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-1,3-benzodioxole- ٠ 5-carboxylic acid 2-bromo—4- ‏هذا الإجراء وطبقًا للعملية في المستحضر 4؛ يستبدل‎ 6-bromo-1,3-benzodioxole— ‏المستخدم في الخطوة (ب) مع‎ chlorobenzaldehyde .5—carbaldehyde :1١ ‏مستحضر‎ YO 4-Fluoro—3-methoxy—-2-[4-(ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2- yllbenzoic acid 2-bromo—4- ‏في المستحضر 4 يستبدل‎ lel] Gly ‏هذا الإجراء‎ 2-bromo-4-fluoro-3— ‏المستخدم في الخطوة (ب) مع‎ chlorobenzaldehyde .methoxybenzaldehyde ٠
Vv ‏مستحضر‎
4-Fluoro-2-[4~-(ethoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-ylJbenzoic acid 2-bromo—4- ‏في المستحضر 4 يستبدل‎ lel] Gly ‏هذا الإجراء‎ 2-bromo-4- ‏(ب) مع‎ shall ‏المستخدم في‎ 0086 fluorobenzaldehyde © tA ‏مستحضر‎ ‎7-[4-(Methoxycarbonyl)-1,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl}-2,3-dihydro-1,4- ‎benzodioxin—6-carboxylic acid ethyl 2-methyl-1H- ‏يستبدل‎ of ‏للعملية في المستحضر‎ Gay ‏هذا الإجراء‎ methyl 2-methyl-1H-pyrrole-3- ‏في الخطوة 0 مع‎ pyrrole-3-carboxylate | ٠ ‏المستخدم في الخطوة (ب)‎ 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde ‏ويستبدل‎ carboxylate .1-bromo-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehyde ‏مع‎ ‎:4 ‏مستحضر‎ ‎5-Benzyloxy—-2-(1-methoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3- ‎yl)benzoic acid ٠ ‏خطوة (أ):‎
Methyl 3-(4-benzyloxy-2-formyl-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1- carboxylate ‏مللي جزيء‎ £Y,Y aa VY,Y) 5-Benzyloxy-2-bromo-benzaldehyde ‏يقدم‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ALY ‏جم؛‎ AY) potassium acetate ‏جرامي) في قارورة في وجود‎ ٠٠ ‏يضاف‎ argon ‏بعد إزالة الغاز تحت جو‎ .dimethylacetamide ‏ملليلتر من‎ ١١و‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠# ‏جم»‎ ٠.١ 4( dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (11)
م \ _ وبعدئذ يزال غاز الخليط تحت جو ‎argon‏ قبل التسخين عند ١٠٠"مثوية‏ لمدة ‎١7‏ ساعة. بعد العودة إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يصب خليط التفاعل في ‎AK‏ ملليلتر من ‎«ethyl acetate‏ يرشح فوق ‎Celite‏ ويغسل بالماء ثم محلول ملحي. تستخلص الأطوار المعقدة المائية مع ‎ethyl‏ ‎acetate‏ تجفف الأطوار العضوية فوق ‎sodium sulphate‏ ترشح وتركز تحت ضغط © مخفض. تتقى المادة المتخلفة الناتجة بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ من أجل الحصول على العنوان. خطوة (ب): ‎5-Benzyloxy—-2-(1-methoxycarbonyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-3-‏ ‎yl)benzoic acid‏ ‎I‏ إلى محلول من المركب الناتج في الخطوة (ب) )£17 جم؛ ‎١١,84‏ مللي جزيء جرامي) في 00 ملليلتر من ‎acetone‏ يضاف ‎1,7Y) 2-methyl-2-butene‏ ملليلترء 04 مللي جزيء ‎(ha‏ يصب بالتنقيط محلول من ‎sodium dihydrogen phosphate‏ ‎monohydrate‏ (21, 1 جم 597,1 مللي جزيء جرامي) ‎PEA 1) sodium chlorite‏ ‎YY A‏ مللي جزيء جرامي) في ‎ra)‏ ملليلتر ما ء مع الحفاظط على ‎an‏ الحرارة أدنى من ‎sie’ Ye.‏ ‎Yo‏ بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة يحمض الخليط مع ‎Y‏ جزيثي جرامي محلول ‎HCI‏ ثم تنفصل الأطوار. يستخلص الطور ‎Ald)‏ مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎csodium sulphate‏ ترشح وتتبخر حتى الجفاف لتوفير المركب المتوقع. مستحضر ‎(3S)-3—(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline :'١‏ خطوة (أ): ‎Benzyl (3S)-3~(4-morpholinylcarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoline- ٠‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول من © جم من ‎(3S)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4=‏ ‎V1) tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠3١‏ ملليلتر
‎q —‏ \ — من ‎dichloromethane‏ يضاف ‎V,0‏ ملليلتر من ‎VV, 1) morpholine‏ مللي جزيء جرامي)؛ ثم 4 ملليلتر من ‎N,N, N-triethylamine‏ (14 مللي جزيء جرامي)؛ ‎VV‏ جم من - الإ1-610 ‎V4,Y) 3—(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDC)‏ مللي جزيء جرامي) و 7,6 جم من ‎٠9,7( hydroxybenzotriazole (HOBt)‏ مللي جزيء جرامي). يقلب خليط © التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل؛ بعد ذلك يصب في محلول كلوريد أمونيوم ‎Sk‏ ‏ويستخلص مع ‎Many ethyl acetate‏ يجفف الطور العضوي فوق ‎«magnesium sulphate‏ ثم يرشح ويتبخر حتى الجفاف. بعد ذلك ينقى المنتج الخام الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎(methanol [dichloromethane‏ نحصل على المنتج في شكل رغخوة. ‎1H NMR: & (400 MHz; 0050-06: 353K): 7.30 (m, 5H benzyl); 7.15 (m, ٠‏ ‎4H, aromatic Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H benzyl, 1H dihydroisoquinoline);‏ ‎(2d, 2H dihydroisoquinoline); 3.55-3.3 (m, 8H morpholine);‏ 4.75-4.5 ‎(2dd, 2H dihydroisoquinoline)‏ 3.15-2.9 ‎>C=0: 1694:1650 cm-1‏ :ب ‎IR:‏ ‎VO‏ خطوة (ب): ‎Benzyl (38)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinecarboxylate‏ ‏إلى محلول من 5,7 جم من المنتج الناتج في الخطوة 0 ‎١,5(‏ مللي جزيء جرامي) في ‎jill YVA‏ من ‎tetrahydrofuran‏ يضاف ‎VE‏ ملليلتر من معقد ‎borane—‏ ‎YY,A) dimethylsulphide (BH3Me2S) ٠‏ مللي جزيء ‎(ha‏ عند درجة الحرارة المحيطة. تسخن العجنة لمدة ؛ ساعات عند ‎AA A‏ تترك العجنة لتعود إلى درجة الحرارة المحيطة ثم يضاف ‎Ve‏ ملليلتر ‎VE)‏ مللي جزيء جرامي) من 81131/625. يسخن خليط التفاعل مر أخرى إلى 8 8"مثئوية ‎sad‏ ساعتين. يزال ‎tetrahydrofuran‏ بالتبخير ثم يضاف ‎methanol clay‏ ثم 7 ملليلتر من © جزيئي ‎YV,A) hydrochloric acid da‏ مللي جزيء جرامي). يقلب
=« اذ الخليط عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل؛ ثم عند 860"مئوية لمدة ساعة واحدة. يضاف محلول ‎NaHCO3‏ مائي مشبع إلى خليط التفاعل موضوع عند صفر"مئوية حتى نحصل على أس هيدروجيني ‎cA‏ ثم يتم الاستخلاص مع ‎acetate‏ الا1©. يجفف الطور العضوي بعدئذ فوق ‎«magnesium sulphate‏ ثم يرشح ويتبخر حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل زيت. ‎MHz; 0080-06: 353K): 7.43-7.30 (unresolved peak,‏ 400( ة ‎1H NMR:‏ ‎5H benzyl); 7.19 (m, 4H, aromatic Hs); 5.16 (m, 2H, 2H benzyl); 4.79-‏ ‎(d, 2H dihydroisoquinoline); 4.58 (m, 1H dihydroisoquinoline); 3.50‏ 4.29 ‎(m, 4H morpholine); 3.02-2.80 (dd, 2H dihydroisoquinoline); 2.42-2.28‏ ‎(unresolved peak, 5H, 4H morpholine, 1H morpholine); 2.15 (dd, 11 ٠‏ ‎morpholine)‏ ‎unresolved peak‏ ذروة غير محللة ‎>C-0-C<: 1114 cm-‏ .ب ‎IR: v:>CH: 2810 cm-1; v: >C=0: 1694 cm-1;‏ ‎>CH-Ar: 751; 697 00-1‏ :ب ;1 ‎٠‏ خطوة (ج): ‎(3S)—-3—(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‏إلى محلول من 2,1 جم من مركب الخطوة (ب) ) اا مللي جزيء جرامي) في ‎Tv‏ ‏ملليلتر من ‎ethanol‏ يضاف 0,580 جم من ‎ZY +) palladium dihydroxide‏ بالوزن) عند درجة الحرارة المحيطة . يوضع خليط التفاعل تحث ضغط ‎١٠,7‏ بار هيدروجين عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؛ ساعات. ثم تمرر خلال مرشح ‎Nay Whatman‏ يشطف البلاديوم عدة مرات ‎Yo‏ مع ا611800. تتبخر المادة المرشحة حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل زيت. ‎1H NMR: § (400 MHz; 001050-06: 300K): 7.12-7.0 (unresolved peak, 4H,‏ ‎aromatic Hs); 3.92 (s, 2H tetrahydroisoquinoline); 3.60 (t, 4H morpholine);‏ ‎(m, 1H tetrahydroisoquinoline); 2.68 (dd, 1H tetrahydroisoquinoline);‏ 2.98
_— \ اذ ‎(unresolved peak, 8H, 1H tetrahydroisoquinoline, 6H morpholine,‏ 2.5-2.3 ‎1H NH)‏ ‎>CH-Ar: 742 cm-‏ :ب ‎>C-0O-C<: 1115 cm-1;‏ :ب :00-1 3322 ‎IR: v:>NH:‏ 1 © مستحضر ‎(3R)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride :'Y‏ خطوة (أ): ‎{(3S)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3—‏ ‎yl}methyl 4-methylbenzenesulphonate‏ إلى محلول من 0,7 جم ‎[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3—‏ ‎١85( الا[08اط800١1 ٠‏ مللي جزيء ‎(ha‏ في ‎Yo.‏ ملليلتر ‎dichloromethane‏ يضاف بالتعاقب ‎91,7١‏ جم ‎£AY) tosyl chloride‏ مللي جزيء جرامي) ثم؛ بالتنقيط» ‎AL ١١7,١‏ ‎A 740( N,N,N-triethylamine‏ جزيء جرامي). يقلب بعدئذ خليط التفاعل عند ‎dap‏ ‏الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ ساعة. يخفف بعدئذ مع ‎dichloromethane‏ يغسل بالتعاقب مع محلول ‎١ HCl‏ جزيئي جرامي؛ محلول 1811003 مشبع ثم محلول ‎NaCl‏ مشبع حتى التعادل. ‎Yo‏ يجفف ‎Xian,‏ الطور العضوي فوق ‎«MgSO4‏ يرشح ويركز حتى الجفاف. تذاب ‎Xian,‏ المادة الصلبة الناتجة في حجم أدنى من ‎dichloromethane‏ ثم يضاف ‎cyclohexane‏ حتى تتشكل مادة مترسبة. تزال بعدئذ المادة المترسبة بالترشيح وتغسل مع ‎cyclohexane‏ بعد التجفيف؛ نحصل على منتج العنوان في شكل بلورات. خطوة (ب): ‎(3R)-3-Methyl-2-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4- ٠‏ ‎tetrahydroisoquinoline‏ ‏إلى معلق من 8.159 جم ‎YYEA)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎BLIAIHA‏ 800 ملليلتر ‎methyl tert-butyl ether (MTBE)‏ يضاف ‎٠١٠,7‏ جم من مركب ‎ditosyl‏ الناتج في
الخطوة 0 ‎YVELA)‏ مللي جزيء جرامي) مذاب في ‎You‏ ملليلتر ]18/ا. تسخن بعدئذ العجنة ‎YEP 5 lic‏ لمدة ساعتين . تترك لتبرد وتوضع عند صفر *"مئوية ثم يضاف بالتنقيط؛ ال ملليلتر من محلول ‎NaOH‏ © جزيئي جرامي. تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £0 دقيقة. ‏ تزال بعدئذ ‎sold)‏ الصلبة الناتجة بذلك بالترشيح وتغسل مع ‎MTBE‏ ثم مع ‎.dichloromethane ©‏ تركز بعدئذ المادة المرشحة حتى الجفاف. نحصل بعدئذ على منتج العنوان في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎MHz; dmso-d6; 300°K): 7.70 (d, 2H, aromatic Hs, ortho‏ 400( ة ‎1H NMR:‏ ‎N-tosyl); 7.38 (d, 2H, aromatic Hs, meta N-tosyl); 7.2-7.0 (m, 4H,‏ ‎aromatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 4.4 (m, 2H, aliphatic Hs,‏ tetrahydroisoquinoline); 4.3 (m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); | ٠ 2.85-2.51 (2dd, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 2.35 (s, 3H, N-
SO2-Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, tetrahydroisoquinoline—CH3)
IR : ‏:ب‎ -502: 1332-1154 cm-1 (3R)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‏خطوة (ج):‎ monotosyl ‏مللي جزيء جرامي) من مركب‎ ٠١,19( ‏جم‎ 1,١9 ‏إلى محلول من‎ yo ‏جم‎ VAY ‏يضاف؛ على دفعات؛‎ ALY methanol ‏ملليلتر‎ ٠٠0 ‏الناتج في الخطوة (ب) في‎ ‏مللي جزيء جرامي) من خراطة مغنسيوم. تقلب العجنة في وجود موجات فوق صوتية لمدة‎ VY) ‏تركز‎ .methanol ‏مرات مع‎ sae ‏ساعة. يرشح بعدئذ خليط التفاعل وتغسل المادة الصلبة‎ 47 ‏(مستوى‎ silica ‏بعدئذ المادة المرشحة حتى الجفاف. بعد التنقية بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎ ‎٠‏ متدرج ‎¢((NH4OH/EtOH/dichloromethane‏ نحصل على منتج العنوان في شكل زيت. ‎1H NMR: 6 (400 MHz; dmso—d6; 300°K): 7.05 (m, 4H, aromatic Hs,‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 3.90 (m, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline);‏ ‎(m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 2.68-2.4 (2dd, 2H,‏ 2.85
_ ‏انام‎ ‎aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 1.12 (d, 3H, tetrahydroisoquinoline -
CH3); 2.9-2.3 (m, broad, 1H, HN (tetrahydroisoquinoline})
IR: ‏:ب‎ =NH: 3248 00-1 (3R)-3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride :(3) ‏خطوة‎ ‏مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في المركب‎ 97,٠ ) ‏إلى محلول من ل جم‎ 5 ‏جزيئي‎ ١ ‏ملليلتر من محلول‎ ٠٠١ ‏لامائي يضاف بالتنقيط»‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏(ج) في‎ ‏تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ثم ترشح.‎ ether ‏في‎ HCI ‏جرامي من‎ ‏بعد التجفيف» نحصل على منتج العنوان في شكل‎ ethyl ether ‏البلورات الناتجة بذلك مع‎ Juss ‏بلورات.‎ ‎1H NMR: 6 (400 MHz; dmso—d6; 300°K): 9.57 (m, broad, 2H, NH2+ ٠ (tetrahydroisoquinoline); 7.22 (m, 4H, aromatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 4.27 (s, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 3.52 (m, 1H, aliphatic H, tetrahydroisoquinoline); 3.03--2.85 (2dd, 2H, aliphatic Hs, tetrahydroisoquinoline); 1.39 (d, 3H, tetrahydroisoquinoline -
CH3) ٠ ١-مس‎ 211 :aromatic —CH tv ¢Y =a YY ‏...اح‎ :=NH2+ ‏كا ب‎ (3R)-3-[3—(Morpholin-4-yl\propyl]-1,2,3,4- : ‏مستحضر‎ ‎tetrahydroisoquinoline ‏خطوة (أ):‎ {(3S)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3—- ٠ yl}methyl 4-methylbenzenesulphonate
UY ‏يتم الإجراء بنفس الطريقة كما في الخطوة )1( من المستحضر‎
_ اذ خطوة (ب): ‎tert—Butyl 2-({(3R)-2-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinolin-3-yl}methyl)-3—(morpholin-4-yl)-3-oxopropanoate‏ ‏إلى معلق من ‎١‏ جم ‎NaH‏ ل 1( ‎Yo, ٠ A)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Ye‏ ملليلتر ‎«slay MTBE ©‏ بالتنقيط» محلول من © جم ‎tert-butyl 3-morpholino-3-‏ ‎Y),AY) oxopropanoate‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎MTBE‏ لامائي. يقلب هذا المعلق عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة ثم يضاف المركب الناتج في الخطوة 0 في شكل مسحوق. تقلب العجنة عند ‎APT‏ لمدة ‎Vo‏ ساعة. يضاف ‎٠٠١‏ ملليلتر من محلول كلوريد أمونيوم مائي مشبع. يستخلص المحلول الناتج مع ©010010700081780. يجفف بعدئذ ‎Yo‏ الطور العضوي فوق 0/9504؛ يرشح ويركز حتى الجفاف. بعد التنقية بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎((MeOH/dichloromethane‏ نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06( 6 ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d,‏ ‎Hy, 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2‏ 2 ‎H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 ٠‏ ‎(m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H),‏ ‎(2s, 9 H)‏ 1.39/1.38 - :ل ‎IR (ATR) cm—1:00: >C=0 : 1731 (ester); 0: >C=0: 1644 (amide);‏ ‎>C-0-C<: 1115; 0000>CH-Ar: 815-746-709‏ :ل ;1334-1156 : 502 ‎٠‏ 0 خطوة (ج): ‎2-({(3R)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-‏ ‎yl}methyl)-3—(morpholin—4-yl)-3—-oxopropanoic acid‏ ‎£voq‏
اج اذ إلى محلول من 4,0 جم ‎١7,997(‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (ب) في 50 ملليلتر ‎«slay dioxane‏ بالتنقيط؛ ‎٠١‏ ملليلتر من محلول ؛ جزيئي جرامي من ‎HCI‏ في 010*806. تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 5448 ساعة ثم يركز المحلول حتى الجفاف. بعد التجفيف؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. ‎ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), ©‏ ة (0050-06 ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m,‏ 7.3 ‎H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)‏ 1 :ا ‎>C=0 : 1727 (acid);‏ :لا ;2000 ‎IR (ATR) ecm-1: 0: -OH : 3500 to‏ ‎-SO2: 1330-1155‏ :ل ‎>C=0: 1634 (amide);‏ ‎٠‏ خطوة (د): ‎3—{(3R)-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-‏ ‎yl}=1-(morpholin—4-yl)propan-1-one‏ ‏إلى محلول من 7,80 جم ‎VT,0Y)‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة )=( في ‎Yoo‏ ملليلتر ‎DMSO‏ يضاف ا جم ‎Ya JAY)‏ مللي جزيء جرامي) من كلوريد ‎VO‏ صوديوم صلب ثم؛ بالتنقيط» © ملليلتر ماء. تقلب العجنة عند ‎sad PVF‏ ساعة واحدة ثم يركز المحلول إلى ثلاثة أرباعه. يخفف بعدئذ خليط التفاعل مع ‎dichloromethane‏ ويغسل بالتعاقب مع محلول ‎le lithium chloride‏ مشبع ثم مع محلول ملحي. يجفف ‎Xian,‏ الطور العضوي فوق ‎(MGSO4‏ يرشح ويركز حتى الجفاف. بعد ‎TE‏ بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام 8 (مستوى متدرج ‎acetate [cyclohexane‏ الا60)؛ نحصل على المنتج المتوقع في شكل ‎Yo‏ زيت. ‎1H NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7‏ ‎m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2‏ 2( ‎m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)‏
© ‎>C=0: 1639; 0: -502: 1331-1156; 0000>CH-Ar:‏ :لا :00-1 ‎IR (ATR)‏ 815-675 خطوة (ه): ‎(3R)—-2-[(4-Methylphenyl)sulphonyl]-3-[3—(morpholin-4-yl)propyl]-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ©‏ إلى محلول من 6 جم ‎VE)‏ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (د) في ‎٠‏ ملليلتر ‎MTBE‏ و؛١‏ ملليلتر ‎dichloromethane‏ يضاف ‎٠,١6‏ جم ‎YA)‏ مللي جزيء جرامي) من ‎LAH‏ على دفعات خلال 0 دقائق. تقلب العجنة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎Vo‏ ‏ساعة. يضاف؛ بالتنقيط؛ 5 ملليلتر ماء ويجرى التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة. يضاف ‎Xian,‏ بالتنقيط ‎٠5 ٠‏ ملليلتر من محلول هيدروكسيد صوديوم © جزيئي جرامي ويجرى التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة. يخفف بعدئذ خليط التفاعل مع ‎١181‏ و01001010061780©6. يرشح بعدئذ المعلق وتغسل المادة المترسبة مع ‎.dichloromethane y MTBE‏ يجفف بعدئذ الطور العضوي فوق 9504/؛ يرشح ويركز حتى الجفاف. بعد التنقية بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎Silica‏ (مستوى متدرج ‎«(NH40OH/EtOH dichloromethane‏ نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. ‎ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 ١٠‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, dmso—-d6)‏ ‎(unresolved peak, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H),‏ ‎(ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3‏ 2.7/2.6 ‎(2m, 4 H).‏ ‎-SO2: 1333-1158‏ :ل ‎IR (ATR) cm-1:‏ ‎Yo‏ خطوة (و): ‎(3R)-3-[3—(Morpholin-4-yl\propyl]-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydroisoquinoline‏ ‏إلى محلول من ‎٠,5 ٠‏ جم (17,؟ مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة )2( في ‎٠١0‏ ملليلتر ‎methanol‏ لامائي يضاف 7 جم ‎ATT)‏ مللي جزيء جرامي)؛ على دفعات»؛ من
خراطة مغنسيوم. تقلب العجنة في وجود موجات فوق صوتية لمدة 97 ساعة. يرشح بعدئذ خليط ‎(Joli‏ تغسل المادة الصلبة عدة مرات مع ا01610800؛ وتركز المادة المرشحة حتى الجفاف. ‎x‏ التنقية . بتحليل كروماتوجرافي ‏ فوق ‏ هلام 51668 (مستوى متدرج ‎«(NH4OH/EtOH/dichloromethane‏ نحصل على المنتج المتوقع في شكل زيت. ه 7.1 ‎ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H),‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, dmso—-d6)‏ (d+t, 3 H), 7 ) 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 ) 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.772/2.45 (dd, 2 H), 2.35 ) 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2
H)
IR (ATR) cm-1: ‏:ل‎ >NH2+/NH+: 3500-2300; 0: >C-O-C<: 1115 :(ESI+-/FIA/HR) ‏الوضوح‎ Je ‏مقياس طيف كتلة‎ ٠
C16 H24 N2 © ‏الصيغة التجريبية:‎ ‏المحسوب: اعد لكيس‎ [M+H]+
YU, Va04 ‏المقاس:‎ [M+H]+ (3R)-3-(4-Morpholinyimethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline :'¢ ‏مستحضر‎ the )35(-2- ‏يتم الإجراء طبقا لعملية المستحضر 0 باستبدال‎ Vo [(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid (3R)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro— ‏مع‎ (i) ‏المستخدم في الخطوة‎ .3—isoquinolinecarboxylic acid 4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-phenylaniline :"\ ‏مستحضر‎ ٠٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 14,7( 4-anilinophenol ‏جم من‎ VY ‏إلى محلول من‎ ٠١ imidazole ‏عند درجة الحرارة المحيطة؛ 1,7 جم من‎ «slay acetonitrile ‏ملليلتر من‎ 774 ) tert-butyl(chloro)dimethylsilane ‏مللي جزيء جرامي) و/ا,١١ جم من‎ qv, 5(
مللي جزيء جرامي). تقلب العجنة عند 0١7١”مثوية‏ لمدة ؛ ساعات. يصب بعدئذ خليط التفاعل في الماء ويستخلص مع ‎Yang ether‏ يجفف الطور العضوي فوق ‎«magnesium sulphate‏ ثم يرشح ويتبخر حتى الجفاف. بعد ذلك؛ ينقى المنتج الخام الناتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎(dichloromethane [petroleum ether‏ نحصل على منتج ‎o‏ العنوان في شكل مسحوق . 1H NMR: 6 (400 MHz; 0050-06: 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H aniline); 6.98 (d, 2H phenoxy); 6.94 (d, 2H aniline); 6.76 (d, 2H phenoxy); 6.72 (t, 1H aniline); 0.95 (s, 9H tert-butyl); 0.15 (s, 6H dimethyl)
IR: ‏:ب‎ >NH: 3403 cm—-1; v:>Ar: 1597 cm-1 ٠
N—(4-{[tert—Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H- :"Y ‏مستحضر‎ ‎indol-5-amine يتم الإجراء طبقا لعملية المستحضر #5" باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ 806 المستخدم في الخطوة 0 مع ‎.5—-bromo—1-methyl-1H-indole‏
VY ‏مستحضر‎ VO
N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- b]pyridin—-5—-amine يتم الإجراء طبقا لعملية المستحضر #5" باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ 6 المستخدم في الخطوة (ب) مع ‎5-bromo-1-methyl-1H-pyrrolo[2,3—‏
Heterocycles, 60(4), 865, ‏©010106لا0[(الناتج طبقا للبروتوكول الموصوف في الأدبيات:‎ | ٠ -(2003
IR: v: -NH-: 3278 cm-1; v: aromatic —-C=C- moieties: 1605 cm-1 £voq
‎q —_‏ اذ مستحضر ¢": ‎N-(4—{[tert—-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyridin-4—amine‏ ‏يتم الإجراء طبقا لعملية المستحضر 5" باستبدال ‎4-bromo-1-methyl-1H-‏ ‏6 المستخدم في الخطوة (ب) مع ‎.4-bromopyridine‏ ‎-Si—-C-:‏ ب :00-1 902 ‎-Si-O-:‏ ب ‎-NH-: 3200 and 2500 cm-1;‏ ب ‎IR:‏ ‏٠ه‏ 00-1 820 ‎Mo + -‏ ‎N—(4—{[tert—-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎amine‏ ‏خطوة (أ): ‎4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}aniline‏ ‎٠١‏ نحصل على مركب العنوان بالبدء من ‎4-aminophenol‏ في ‎THE‏ في وجود ‎imidazole‏ و ‎tert-butyl(chloro)dimethylsilane‏ طبقا للبروتوكول الموصوف في الأدبيات: ‎(S.
Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010;‏ .)2005 ‎IH NMR: § (400 MHz; 0050-06: 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, aromatic ١‏ ‎Hs); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s,‏ ‎6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)‏ ‎IR: v:—-NH2+: 3300-3400 00-1‏ خطرة (ب): ‎N-[4~[tert-Butyl(dimethyl)silylloxyphenyl]-1-methyl-pyrazol-4-‏ ‎amine ٠‏ إلى محلول من ‎١‏ جم ‎١ YV)‏ جزيء جرامي) من مركب الخطوة 0 في 8 ملليلتر ‎toluene‏ لامائي يضاف بالتعاقب 195,8 جم ‎sodium tert-butylate‏ )+ )¥,+
=« _ جزيء ‎«(aha‏ 00,£ جم ‎Pd2(dba)3‏ (يشار إليه أيضا على أنه ‎tris(dibenzylidene‏ ‎(acetone)dipalladium(0)‏ )47,£ مللي جزيء جرامي)ء 5,89 جم ‎2-di~tert-butyl‏ ‎phosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-1,1'-biphenyl‏ (91, مللي جزيء جرامي) 5 ‎VY,A‏ ‏ملليلتر ‎YE) 4-bromo-]1-methyl-1H-pyrazole‏ )+ جزيء جرامي). يزال الغاز من © الدفعة تحت ‎argon‏ لمدة ‎Te‏ دقيقة ثم يعاد تكثيف بخارها لمدة ؟ ساعات. تترك لتبردء يركز خليط التفاعل حتى الجفاف ثم يرفع في ‎«dichloromethane‏ يرشح فوق ‎Celite‏ ثم يركز حتى الجفاف مرة ثانية. تنقى بعدئذ ‎sald)‏ المتخلفة بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎(ACOEL/CH2CI2‏ ليتوفر المنتج المتوقع في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, pyrazole); 7.23 5‏ 400( ة ‎1H NMR:‏ ‎1H, pyrazole); 7.18 (broad 5, 1H, NH2-Ph); 6.64 (m, 4H, aromatic Hs); ٠‏ ‎(s, 3H, CH3-pyrazole); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s,‏ 3.77 ‎6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)‏ ‎—-Si-‏ ب ‎—=NH+: 3275 cm-1; v Ar and C=N: 1577 and 1502 cm-1;‏ ب ‎IR:‏ ‎—-Si-C-: 828, 774 00-1 C-: 1236 cm-1;‏ ب ‎—Si-O-: 898 cm-1;‏ ب ‎VO‏ مستحضر ‎:"١‏ ‎N-{4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}-1-trideuteriomethyl-1H-‏ ‎pyrazol-4—-amine‏ ‏خطوة (أ): ‎4-Bromo-1-trideuteriomethyl-1H-pyrazole‏ ‏يضاف ‎aa 4,00) 4-Bromo-1H-pyrazole‏ 11,1 مللي جزيء جرامي) على ‎Yo‏ دفعات إلى معلق من هيدريد صوديوم ) ‎ya‏ في زيت) ‎can Y, AY)‏ بلا مللي جزيء جرامي) في ‎tetrahydrofuran‏ )44 ملليلتر) مبرد في حمام تلج. بعد إخراجه من حمام الثلج؛ يقلب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة نصف ساعة. ثم يبرد مرة أخرى في حمام ثلج ويضاف ‎«lll 0) iodomethane—d3‏ 80.7 مللي جزيء جرامي). يقلب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١9‏ ساعة. بعدئذ يركز المعلق. تسحق المادة المتخلفة المتبخرة مع ‎tert-butyl‏
— \ ¢ — ‎methyl ether‏ )+4 ملليلتر) ويرشح. ‎Sp‏ المادة المرشحة بالشفط للحصول على المركب المتوقع في شكل زيت. ‎ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ خطوة (ب): ه ‎N—{4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}-1-trideuteriomethyl-1H-‏ ‎pyrazol-4—-amine‏ ‏يضاف ‎4-Bromo-]-trideuteriomethyl-1H-pyrazole‏ )4,7 جم» 04,0 مللي جزيء جرامي)» ‎V £8) 4-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]aniline‏ جم» 14,1 مللي جزيء جرامي) و ‎You) toluene‏ ملليلتر) إلى دورق ثلاثي العنق سعة ‎5٠0٠0‏ ملليلتر. يزال غاز المحلول ‎Vo‏ مع نيتروجين لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ ثم يضاف على التوالي ‎sodium tert-butylate‏ )¢ ,)1 جم؛ ‎oY‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎2—di-tert—butylphosphino-2',4',6'-‏ ‎YY) triisopropylbiphenyl‏ جم؛ اا مللي جزيء جرامي) و ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ (4 1,1 جم» ‎٠,79‏ مللي جزيء جرامي). يسخن المعلق عند 85"مثوية لمدة ‎dele‏ ونصف. بعدئذ يبرد خليط التفاعل إلى درجة الحرارة ‎١‏ المحيطة ويضاف الماء ‎YY)‏ ملليلتر). يقلب الخليط لمدة ‎Vo‏ دقيقة. بعدئذ يضاف ‎٠١( Celite‏ جم) ويرشح المعلق على قاع شريحة ©8ا06. تنفصل الأطوار للمادة المرشحة ويستخلص الطور المائي مع ‎Yoo x ¥) ethyl acetate‏ ملليلتر). تجفف الأطوار العضوية المتحدة فوق ‎sodium‏ ‎sulphate‏ وترشح. ينقى المنتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎[ethyl acetate‏ 0801806). يعاد تبلور المنتج الناتج من ‎A+) heptane‏ ملليلتر) للحصول ‎٠‏ على المركب المتوقع. ‎ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s,‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎H), 6.61 - 6.73 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H)‏ 1
136 NMR (100 MHz, CDCI3) ‏ة‎ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept., 1JC-D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MS (ESI): [M+H]+ 307.08
My + - > 4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)-1,5-dimethyl-1H- pyrrole—2-carbonitrile 4-Bromo—1,5-dimethyl-1H-pyrrole—2—carbonitrile ‏خطوة (أ):‎ acetic ‏جزيء جرامي) في‎ 0,٠١١ ‏ملليلتر؛‎ 1,58( bromine ‏يضاف بالتنقيط محلول‎ 1,5-dimethyl-1H-pyrrole—2— ‏ملليلتر)؛ بمساعدة قمع تنقيط» إلى محلول‎ ٠0١( acid ٠ ‏ملليلتر). تقلب العجنة‎ Yoo) acetic acid ‏جزيء جرامي) في‎ + VY pa V0) carbonitrile 7٠ ‏ساعة. بعدئذٌذ يصب خليط التفاعل في كأس يحتوي على‎ YE ‏عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏الصلبة المتشكلة بالترشيح وتشطف بالماء. بعد ذلك تذاب في‎ sald JIE ele alll ‏ملليلتر) ويغسل الطور العضوي بمحلول ملحي؛ يجفف فوق‎ Yeo) dichloromethane ‎sodium sulphate Vo‏ يرشح ويركز بالشفط لإنتاج المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)‏ ة ‎1H NMR (CDCI3)‏ خطوة (ب): ‎4-({4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)-1,5-dimethyl-1H-‏ ‎pyrrole—2-carbonitrile‏ ‎4-[(tert- ‏محلول من مركب الخطوة السابقة )° و١ جم؛ ديلا مللي جزيء جرامي)؛‎ Yo sodium tert— ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 4,0 4 aa Y, + Y) butyldimethylsilyl)oxy]aniline 2-di~tert-butylphosphino—; (da ‏مللي جزيء‎ 19,05 aa ),£0) butylate ‎£voq
٠١( toluene ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١ ‏جم‎ ,١( 2,4',6'triisopropylbiphenyl
Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) ‏ملليلتر) يطهر مع نيتروجين. يضاف‎ ‏مثوية حتى اكتمال‎ 4 ٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛ ثم يسخن خليط التفاعل عند‎ "١ ‏جم‎ ٠ ,Y A) ‏يتوقف التسخين ويترك الخليط ليعود إلى درجة الحرارة المحيطة.‎ (TLC ‏التفاعل (مراقب بواسطة‎ ‏ملليلتر). تغسل‎ Yo xY) ethyl acetate ‏ملليلتر) ويستخلص الخليط مع‎ Vo) ‏يضاف الماء‎ © ‏الأطوار العضوية المتحدة مع محلول ملحي ثم تركز. ينقى المنتج الخام بواسطة تحليل‎ ‏بعد‎ (heptane [ethyl acetate ‏(مستوى متدرج‎ silica ‏كروماتوجرافي وميضي على هلام‎ ‏دافئة ويترك ليترسب؛ مع التقليبء عند درجة‎ alla ‏في‎ heptane ‏ذلك يذاب المنتج الناتج في‎ ‏الحرارة المحيطة؛ ثم عند صفر"مئوية. تزال المادة الصلبة بالترشيح وتعاد العملية على المادة‎ ‏صلبة.‎ sale ‏أ المرشحة لإنتاج المركب المتوقع في شكل‎ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. 5, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 )5 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) 13C NMR (100 MHz, CDCI3) ‏ة‎ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, ١٠ 148.27
MS (ESI+): [M+H]+ measured: 342.3
A + - 4-[(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]-1-methyl-1H-pyrrole- 2-carbonitrile ٠ 1-Methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile ‏خطوة (أ):‎ ‏ملليلتر) و-1,4‎ 97 N,N-Dimethylformamide ‏يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول من‎ 4,7 aa +83) diazabicyclo[2.2.2]octane
_ _ ‎pyrrole-2-carbonitrile‏ (4 جم 7,4 مللي جزيء جرامي) في ‎dimethyl carbonate‏ )0 ملليلتر). يقلب المحلول عند ‎sede‏ لمدة ‎Vo‏ ساعة؛ ثم يسخن إلى ‎Asad VY‏ ساعات. يبرد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ثم يضاف ‎A) ethyl acetate‏ ملليلتر). تنفصل الأطوار ويغسل الطور العضوية بالماء (8077 ملليلتر) ومحلول ‎١‏ جزيئي جرامي ‎A+xV) hydrochloric acid ~~ ©‏ ملليلتر). تستخلص الأطوار المائية المتحدة مرة أخرى مع ‎ethyl‏ ‎١( 1386‏ 8 ملليلتر). تغسل الأطوار العضوي المتحدة بمحلول ملحي ‎Avex)‏ ملليلتر)؛ تجفف فوق ‎«magnesium sulphate‏ ترشح وتركز بالشفط للحصول على المنتج المتوقع في شكل سائل. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H),‏ ‎(m, 1 H) ٠‏ 6.82 - 6.74 خطرة (ب): ‎4-Bromo-]1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile‏ ‏يضاف ‎1,Y) N-Bromosuccinimide‏ جم؛ 74,5 مللي جزيء جرامي) إلى محلول من ‎aa YY) 1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile‏ 4,9 مللي جزيء جرامي) في ‎Yoo) N,N-dimethylformamide Yo‏ ملليلتر). يقلب المحلول لمدة ‎Vo‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تضاف كمية أخرى من ‎١١ aa Y) N-bromosuccinimide‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ‎١‏ ساعات. ينقى المنتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ ‏(مستوى متدرج ‎(heptane [ethyl acetate‏ للحصول على المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎ppm: 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) ٠‏ خطوة (ج): ‎4-[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]phenyl}amino)—1-methyl-1H-pyrrole-2-‏ ‎carbonitrile‏
اج ¢ — تضخ فقاعات نيتروجين خلال محلول من ‎4-bromo—1-methyl-1H-pyrrole—2—‏ ‎YAY) carbonitrile‏ جم ‎١5,7‏ ملي جنيء ‎(b>‏ و-61)]-4 ‎A) butyldimethylsilyl)oxylaniline‏ + ,£ جم» ‎Ak YAY‏ جزيء جرامي) في ‎oo) toluene‏ ملليلتر) لمدة © دقائق. بعدئذ يضاف ‎V,4Y) Sodium tert-butylate‏ جم» ‎١.4‏ مللي جزيء ‎tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) «(> ©‏ )007 مجم؛ 1 مللي جزيء جرامي) 5 ‎Yoo) 2-di-tert-butylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl‏ مجم؛ 1 مللي جزيء جرامي) إلى محلول التفاعل. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند ‎a gia’ Ae‏ تحت نيتروجين. بعدئذ يبرد المعلق إلى درجة الحرارة المحيطة وترشح على 16ا06. تشطف كعكة 586 بعد ذلك مع ‎acetate‏ الا61. تغسل المادة المرشحة بالماء ثم بمحلول ملحي. يجفف ‎٠‏ الطور العضوي فوقٌ ‎cmagnesium sulphate‏ يرشح ويركز بالشفط. ينقى المنتج مرتين بواسطة تحليل كروماتوجرافي على هلام ‎silica‏ (مستوى متدرج ‎«(heptane [AcOEt‏ ثم يسحق في 6 للحصول على المنتج المتوقع في شكل مادة صلبة. ‎ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s,‏ ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎3H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H);‏ ‎NMR ٠١‏ ‎13C NMR (100 MHz, CDCI3) & ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46,‏ ,139.94 ,129.04 ,120.67 ,119.55 ,115.92 ,113.69 ,113.56 ,103.01 148.85 ‎MS (ESI+): [M+H]+ 328.25‏ ‎Y.‏ نحصل على ‎amines NHR3R4‏ حيث ‎(R45 R3‏ كل على حدة؛ يمثل مجموعةٌ ‎aryl‏ ‏أو ‎heteroaryl‏ طبقا للعمليات الموصوفة في الأدبيات: ‎(Surry 0.5. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et‏ ‎al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968).‏
PR
يمكن تطبيق تفاعل حماية وظيفة ‎4-anilinophenol cwhydroxy‏ الموصوف في المستحضر ‎"١‏ على ‎amines NHR3R4‏ ثانوية متنوعة ‎WS)‏ تحدد هنا من قبل) لها وظيفة ‎hydroxy‏ واحدة أو أكثرء ‎Laie‏ تكون متاحة تجاريا. بطريقة ‎(Alay‏ قد يتم تخليق 8011065 الثانوية التي لها بديل ‎hydroxy‏ واحد على ‎BY)‏ مباشرة في شكل ‎(ane‏ يعني بالبدء من عوامل كاشفة حيث تمت © حماية وظيفة ‎hydroxy‏ مسبقا. من ضمن مجموعات ‎(lal)‏ يفضل بصفة خاصة ‎tert—‏ .benzyloxy ‏و‎ butyl(dimethyl)silyloxy ‏المستخدمة في تخليق مركبات‎ hydroxy ‏التي لها بديل‎ amines NHR3R4 ‏من ضمن‎ الاختراع قد يذكر: ‎4-(4-toluidino)phenol, 4-(4-chloroanilino)phenol, 4-(3-fluoro—4-‏ ‎methylanilino)phenol, ~~ 4-[4~(trifluoromethoxy)anilino]phenol, 4-]4- 1.‏ ‎hydroxyanilino]phenol, ~~ {4-[(1-methyl-1H-indol-6-yl)amino]phenyl}-‏ ‎methanol, 4-(2,3-dihydro—1H-indol-6-ylamino)phenol, 4-[(1-methyl-‏ ‎2,3-dihydro—1H-indol-6-yl)amino]phenol, 4-[(1-methyl-1H-indol-6-‏ ‎yl)amino]phenol, 4-[(1-methyl-1H-indol-6-yl)amino]cyclohexanol, 4-])1-‏ ‎methyl-1,2,3,4-tetrahydro—6-quinolinyl)amino]phenol, 4-[(4-methyl-3,4—- ١٠٠‏ ‎dihydro—-2H-1,4-benzoxazin —7-yl)amino]phenol , 4-]4-‏ ‎(diethylamino)anilino]phenol, 4-(2,3-dihydro—1H-inden—5-ylamino)phenal,‏ ‎4-[(1-methyl-1H-indazol-5-yl)amino]phenol, 4-[(1'-methyl-1',2'-‏ ‎dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-5'-yl)Jamino]phenol, 4-])1,3,3-‏ ‎trimethyl-2,3—-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]phenol, 4-[4-methoxy-3- ٠‏ ‎(trifluoromethyl)anilino]phenol, 4-[4—(methylsulphanyl)-3-‏ ‎(trifluoromethyl)anilino]phenol, 2-fluoro—4-[(1-methyl-1H-indol-5-‏ ‎yl)amino]phenol, 4-[(1-ethyl-1H-indol-5-yl)amino]phenol, 4-[(1-ethyl-‏ ‎2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]phenol, 4-[(1-isopropyl-2,3-dihydro-‏ ‎1H-indol-5-yl)amino]phenol, 4-(butylamino)phenol, 3-[(1-methyl-1H- Yo‏ ‎£vos‏ indol-5-yl)amino]-1-propanol, 4-[(1-methyl-1H-indol-5-yl)amino]-1- butanol, 4-[(3-fluoro—4-methylphenyl)amino]phenol, 4-[(3-chloro-4- methylphenyl)amino]phenol, 4-[(4-fluorophenyl)amino]phenol, 4-[(1- methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)amino]phenol, 4-[(4-fluorophenyl)- amino]phenol, 4-[(2-fluorophenyl)amino]phenol, 4-[(3- ه٠‎ fluorophenyljamino]phenol, 4-[(2,4-difluorophenyl)amino]phenol, 4-])3,4- difluorophenyl)amino]phenol, 3-[(4-hydroxyphenyl)amino]benzonitrile, 4- [(3—methoxyphenyl)amino]phenoal, 4-[(3,5~-difluorophenyl)amino]phenol, 4- [(3—-methylphenyl)amino]phenol, 4-[(4-hydroxyphenyl)amino]benzonitrile, 4-[(3—chlorophenyl)amino]phenol, 4-(pyrimidin—-2-ylamino)phenol, 4- 1. [(cyclobutylmethyl)amino]phenol, 2-[(4-hydroxyphenyl)amino]benzonitrile, 4-{[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyllamino}phenol, 4- [(cyclopropylmethyl)amino]phenol, 4—{[(1-methyl-1H-pyrazol-3- ylymethyl]lamino}phenol, 4-(but-2-yn—1-ylamino)phenol, 4-(pyrazin-2-yl- amino)phenol, 4-(pyridin—2-ylamino)phenol, 4-(pyridazin-3—- ١٠ ylamino)phenol, 4-(pyrimidin—-5-ylamino)phenol, 4-(pyridin—-3- ylamino)phenol, 4-[(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)amino]phenol, 4- (pyridin—4-ylamino)phenol, 4-[(3-fluoro—4-methoxyphenyl)amino]phenol, 2—(phenylamino)pyrimidin-5-ol, 5-[(4-hydroxyphenyl)amino]-2- methoxybenzonitrile, ٠ -4={[3~(trifluoromethyl)phenyllamino} phenol ‏و‎ ‏الثانوية المذكورة أعلاه تكون محمية مسبقا‎ amines ‏من‎ hydroxy ‏إن وظيفة (وظائف)‎ ‏كما‎ (VI) ‏عن طريق مجموعة حماية مناسبة قبل أي اقتران إلى مشتق حمض من مركب الصيغة‎ ‏تحدد في إجراء العملية العامة.‎ :١ ‏مثال‎ Yo
A
4-[{[3-(6—{[(3S)-3—(Morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1 - yllcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate ‏خطوة (أ):‎
Methyl 3-{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- ‏ه‎ ‎isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-1- ‎indolizine—carboxylate ‎٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 0AT) ١ ‏جم من مركب المستحضر‎ ١ ‏إلى محلول من‎
N,N,N- ‏ملليلتر‎ 0,0 (dana ‏عند درجة الحرارة‎ «slay dichloromethane ‏ملليلتر‎ ‏مللي‎ LAT) '١ ‏جم من مركب المستحضر‎ YOY ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 1,47) triethylamine | ٠ 1- ‏جم من‎ ٠, ‏و4‎ hydroxybenzotriazole (HOBT) ‏ثم 2,94 جم من‎ (ba ‏جزيء‎ ‏مللي جزيء‎ 1,47) ethyl-3—(3'-dimethyl aminopropyl)-carbodiimide (EDC) ‏جرامي). يقلب بعدئذ خليط التفاعل عند درجة الحرارةٍ المحيطة طوال الليل ثم يصب في محلول‎ ‏يجفف بعدئذ الطور‎ ethyl acetate ‏مشبع ويستخلص مع‎ Sk ammonium chloride ‏العضوي فوق سلفات مغنسيوم ثم يرشح ويتبخر حتى الجفاف. ينقى بعدئذ المنتج الخام الناتج بذلك‎ VO ‏(تدرج 8001/07801808). نحصل على منتج العنوان‎ silica ‏بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎ ‏في شكل زيت.‎ 1H NMR: ‏ة‎ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.2-6.9 (m, 4H, aromatic Hs); 7.04-7.03-7.00 (m, 1H, aromatic H); 6.85 (m, 1H, aromatic H); 6.35- 6.26-6.06 (m, 1H, H tetrahydroindolizine); 6.15-6.12 (m, 2H, H ٠ methylenedioxy); 5.06-4.84 (m, 1H, H dihydroisoquinoline); 4.86-4.17 (m, 2H, H dihydroisoquinoline); 3.65-3.6-3.55 (m, 3H, H methyl ester); 3.43-4.26 (m, 2H, H tetrahydroindolizine); 3.58-3.5 (m, 4H, H morpholine); 2.37-3.05 (m, 4H, 2H dihydroisoquinoline, 2H tetrahydroindolizine); 1.68-2.56 (m, 4H, H morpholine); 1.4-2.0 (m, 4H,
H tetrahydroindolizine)
IR: v:>C=0 1695 0101-1 ester; ‏:ب‎ >C=0 1625 00-1 amide; vy: >C-0-C< 1214-1176-1115 0-1: >CH-Ar 772-744 cm-1 ‏خطوة (ب):‎ ©
Lithium 3-[6-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro—1H-isoquinoline- 2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine- carboxylate
VE ‏مللي جزيء جرامي) في‎ AY) (1) ‏إلى محلول من 1,؛ جم من مركب الخطوة‎ ‏مللي جزيء‎ ١6١ ‏مجم؛‎ V0) lithium hydroxide ‏يضاف محلول من‎ dioxane ‏ملليلتر‎ ٠ ٠١و ‏واطء ١٠٠”مثوية لمدة ساعتين‎ ١6٠0 ‏جرامي). توضع الكمية المعدة في فرن ميكروويف عند‎ ‏*مئثوية في‎ 6٠ ‏دقيقة. يرشح بعدئذ خليط التفاعل ويتبخر. تجفف المادة الصلبة الناتجة بذلك عند‎
P205 ‏فرن في وجود‎ 1H NMR: § (400 MHz; dmso—-d6; 353°K): 6.7-7.15 (unresolved peak, 6H, aromatic Hs); 6.21 (s, 1H, aromatic H); 6.03 (s, 2H, H ١٠ methylenedioxy); 4.0-5.0 (unresolved peak, 3H dihydroisoquinoline); 3.4- 3.6 (unresolved peak, 3H tetrahydroindolizine, 3H morpholine); 2.5-3.1 (unresolved peak, 4H, 2H tetrahydroindolizine, 2H morpholine); 1.5-2.4 (unresolved peak, 10H morpholine)
IR: ‏ب‎ :>C=0 broad 1567 cm-1 acetate ; v : 1236 cm-1 - ٠٠ ‏خطوة (ج):‎
ير - ‎N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -3-{6-{((3S)-3—(4-morpholinyl-‏ ‎methyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl}-N-phenyl-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ إلى محلول من ‎7,١‏ جم من مركب الخطوة (ب) ‎VY)‏ ¢ مللي جزيء جرامي) في ‎1A‏ ‏© ملليلتر ‎dichloromethane‏ يضاف؛ بالتنقيط»؛ ‎١,١‏ ملليلتر من ‎١٠ ( 7 oxalyl chloride‏ مللي جزيء جرامي) عند صفر*مئوية. يقلب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة ثم يتبخر تساهميا عدة مرات مع ‎dichloromethane‏ يعلق المنتج الناتج بذلك في ‎YY‏ ملليلتر ‎cdichloromethane‏ ثم يضاف إلى محلول من ‎7,١‏ جم من المركب الناتج في المستحضر ‎”١‏ ‏( مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎Adichloromethane‏ وجود 7,+ ملليلتر ‎pyridine‏ ‎ALYY) ٠‏ جزيء جرامي). تقلب الكمية المعدة عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. يركز خليط التفاعل وينقى بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (تدرج ‎[dichloromethane‏ ‎(methanol‏ نحصل على منتج العنوان في شكل رغوة. ‎(500MHz; 001050-06: 300°K): 6.9-7.3 (9H, aromatic Hs);‏ م ‎1H NMR:‏ ‎(2H, aromatic Hs); 6.72-6.87 (2H, aromatic Hs); 6.64 (2H, aromatic‏ 6.88 ‎Hs); 6.13 (2H methylenedioxy); 5.05-4.74 (1H dihydroisoquinoline); ١٠‏ ‎(2H dihydroisoquinoline); 3.44-3.7 (4H morpholine); 3.62‏ 4.25-4.13 ‎(2H tetrahydroindolizine); 3.0-2.6 (4H, 2H tetrahydroindolizine, 2H‏ 3.52 ‎dihydroisoquinoline); 2.54-1.94 (6H morpholine); 1.91-1.53 (4H‏ ‎tetrahydroindolizine); 0.92 (9H tert-butyl); 0.17 (6H dimethyl)‏ ‎-Si-O-C—: 1035 ٠‏ :ب ‎>C-0O-C<: 1237 cm-1;‏ :ب :0001-1 1632 ‎IR: v:>C=0:‏ ‎cm-1; -Si-C—: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1‏ خطوة (ب):
— \ جم ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—-{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ إلى محلول من ‎٠,4‏ جم من المركب الناتج في الخطوة )3( (7,7 مللي جزيء جرامي) © في ؛ ملليلتر ‎methanol‏ يضاف 0,147 جم )1,0 مللي جزيء جرامي) من ‎potassium‏ ‏56 مذاب في + ملليلتر ا016]08©00. تقلب الكمية المعدة عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يخفف بعدئذ خليط التفاعل مع ‎dichloromethane‏ ويغسل بالتعاقب مع محلول ‎VHC‏ جزيئي جرامي؛ محلول ‎NaHCO3‏ مائي مشبع ثم محلول ملحي حتى بلوغ أس هيدروجيني طبيعي. يجفف بعدئذ الطور العضوي فوق سلفات مغنسيوم» يرشح ويتبخر. ينقى ‎all Jil جتنملا ٠‏ بذلك بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (تدرج 010010000618086/ا00610800)._تذاب بعدئذ المادة المتخلفة في ‎«dichloromethane‏ ‏ويضاف ¥ ملليلتر من ‎١ ethereal HCI‏ جزيئي جرامي. تقلب الكمية المعدة لمدة ساعة واحدة ثم تتبخر حتى الجفاف. يذاب ‎hydrochloride‏ الناتج بذلك في خليط ماء/ ‎i> acetonitrile‏ يكتمل الذوبان؛ ثم يجفد. ‎١‏ التحليل المجهري العنصري: (96؛ نظريا: مقاس) ‎%C=69.11:68.95; %H=5.8:5.46; %N=7.5:7.51; %Cl-=4.74:4.48‏ الدوران البصري: ‎°0v,A+ = (0)D20‏ (© = 4 مجم/ ملليلترء ‎(MeOH‏ ‏خطوة (ه): ‎4-[{[3-(6—{[(3S)-3—(Morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydroindolizin-1- ٠‏ ‎yllcarbonyl}(phenyl)yamino]phenyl dibenzyl phosphate‏ إلى معلق من ‎AY‏ مجم من ‎VY, 0) sodium hydride‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ‏ملليلتر ‎THF‏ لامائي يضاف؛ على دفعات وعند صفر*مئوية؛ ‎١0٠١0‏ مجم من مركب الخطوة (د).
١ه‏ بعد التقليب لمدة 30 دقيقة عند صفر"مئوية ولمدة ‎To‏ دقيقة عند درجة الحرارة المحيطة؛ يضاف ‎tetrabenzyl pyrophosphate‏ عند ‎jaa‏ 506° 45 ويقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجةٌ الحرارة المحيطة. بعد إزالة المذيب بالتبخيرء؛ يخفف منتج التفاعل مع ‎dichloromethane‏ )+¥ ملليلتر)؛ يغسل مع محلول 1811003 ‎Sle‏ مشبع ثم مع محلول ملحي. يجفف بعدئذ الطور © العضوي فوق 9504/؛ يرشح؛ يركز حتى الجفاف وينقى بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام 48 (التدرج 16011/0112012/ا). نحصل بعدئذ على منتج العنوان في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎MHz; DMSO-d6; 300K): 7.34 (m, 10H, phenyl); 7.30-‏ 500( ة ‎1H NMR:‏ ‎(m, 15H, aryl); 6.06 (s, 1H, methylenedioxy); 5.30-4.97 (m, 1H,‏ 6.71 ‎pyrrole); 5.11 (m, 4H, benzyl): 5.03-3.64 (m, 1H, tertiary C THIQ); 4.91-‏ ‎(m, 2H, secondary C THIQ); 3.99-3.48 (m, 2H, secondary C THIQ); ٠‏ 4.09 ‎(m, 4H, morpholine); 2.89-2.65 (m, 3H, secondary C THIQ);‏ 3.54-3.44 ‎(m, 4H, secondary C THID); 2.36-1.85 (m, 2H, secondary C‏ 2.51-1.87 ‎THIQ); 1.91-1.45 (m, 4H, secondary C THID)‏ خطوة (و): ‎4-[{[3-(6—{[(3S)-3—(Morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ١٠‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1 -‏ ‎yllcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate‏ يضاف ‎5٠‏ مجم من ‎PA(OH)2‏ إلى محلول من المنتج الناتج في الخطوة ‎(a)‏ )010 ‎١,57 cane‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( methanol‏ ملليلتر)؛ ثم يوضع خليط التفاعل تحت ‎Yo‏ جو هيدروجين ‎١(‏ بار) لمدة © ساعات. بعد إزالة الحفاز بالترشيح والتركيز حتى الجفاف؛ يذاب منتج التفاعل الخام في ‎methanol‏ )© ملليلتر) ويعالج مع 90,+ ملليلتر من محلول ‎sodium‏ ‎١ 06‏ جزيئي جرامي. تزال المذيبات بالتقطير وينقى منتج التفاعل الخام بتحليل كروماتوجرافي فوق طور ‎OASIS®‏ (تدرج ‎(H2O/ acetonitrile‏ لنحصل على مادة صلبة بلون أبيض.
-." جم التحليل المجهري العنصري : ‎%Na %N %H %C‏ المحسوب ‎TY, AY‏ 90,¢ الأب )0,0 الموجود 118 1 11 ,8 © :ب ‎115¢cm-1;‏ :0-0 :ب :00-1 1234 ‎v: C-O-C:‏ :01-1 1628 :0ح - ‎IR: v:‏ ‎cm-1‏ 876 عمطلا ‎cm-1; v:‏ 985 :0-ط مقياس طيف الكتلة عالي الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: ‏ 09 ‎C43 H41 N4 Na2‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب: ‎EVA‏ ردم ‎[M+H]+ | ٠‏ المقاس: ‎AYO, YTV‏ مثال ؟: ‎4-[{[3-(6—{[(3R)—-3-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1—‏ ‎yllcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate‏ ‎٠‏ خطوة (أ): ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-phenyl-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‏يتم الإجراء ‎Wh‏ لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال ‎١‏ ‎٠‏ باستبدال منتج المستحضر ‎'١‏ في الخطوة (أ) بواسطة المستحضر > مع إدراك أن المنتج الناتج بذلك لن يخضع لخطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎HCI‏ في ‎ether‏
_ جم التحليل المجهري العنصري: (96؛ نظريا: مقاس) ‎%C=74.86:74.88; %H=5.64:5.31; %N=6.72:6.78‏ خطوة (ب): ‎4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‏ه ‎1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1-‏ ‎yllcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate‏ يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصول في الخطوتين )2( و(و) من المثال ‎.١‏ ‏مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 3913611308 ‎[M+H]+ Yo‏ المحسوب: لاسر ال ‎[M+H]+‏ المقاس: 4 777 .لأ مثال ؟ ‎4-[(1-Methyl-1H-indol-5-yI){[3~(2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydroindolizin—]1-yl]Jcarbonyl}amino]phenyl disodium phosphate ١٠١‏ خطوة (أ): ‎3—-{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-‏ ‎indol-5-y1)-5,6,7,8—tetrahydro-1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ ‎£voq‏
يتم الإجراء ‎Wh‏ لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 )9( من المثال ‎١‏ ‏باستبدال من ناحية؛ مركب المستحضر ‎١‏ المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر ؟ و» من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر ‎SY‏ ‏التحليل المجهري العنصري : ‎%Cl- %N %H %C o‏ المحسوب 1 1 11 ‎o,¥A‏ ‏الموجود 1756 8,1 م 5,71 الدوران البصري: 0(020) = 00,34 (© = ¥ مجم/ ملليلتر» ‎(MeOH‏ ‏خطوة (ب): 4-[(1-Methyl-1H-indol-5-yI){[3~(2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)- ٠ 3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-5,6,7,8- tetrahydroindolizin—]1-yl]carbonyl}amino]phenyl disodium phosphate يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصول في الخطوتين )8( 5 )3( من المثال ‎.١‏ مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏
C45H44NS5Na207P ‏الصيغة التجريبية:‎ ١٠
Avo, YY CA ‏المحسوب:‎ [M-2Na+3H]+
Avo, ¥YYY ‏المقاس:‎ [M=-2Na+3H]+ ¢ ‏مثال‎ ‎4-[{[3-(6—{[(3R)—-3-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)indolizin—1-ylJcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3- ٠ b]pyridin—-5-yl)amino]phenyl disodium phosphate
‎h —‏ جم خطوة (أ): ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3—‏ ‎b]pyridin-5-yljindolizine—]1-carboxamide hydrochloride‏ ‎o‏ يتم ‎chal)‏ طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال ‎١‏
‏باستبدال» من ناحية؛ مركبات المستحضرين ‎١‏ و١'‏ المستخدمين في الخطوة (أ) بواسطة مركبات المستحضرين ؟ و7 وء من ناحية ‎(al‏ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر ؟". التحليل المجهري العنصري: (96؛ نظريا: مقاس)
‎%C=69.14:70.09; %H=4.81:4.55; %N=9.83:10.09; %Cl-=4.98:3.26 ٠ ‏خطوة (ب):‎ 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)indolizin—1-yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3—- b]pyridin-5-yl)amino]phenyl diethyl phosphate
‎yo‏ إلى معلق من المركب الناتج في الخطوة 0 ‎V0)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر 2 لامائي يضاف ‎£Y) triethylamine‏ ,+ ملليلتر؛ ؟ مللي جزيء جرامي)؛ ثم بالتنقيط ‎diethyl cyanophosphonate‏ (4 7 ملليلتر؛ ‎٠,16‏ مللي جزيء جرامي) عند درجة الحرارة المحيطة. بعد التقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة؛ يخفف خليط التفاعل مع 0112012)؛
‎٠‏ | 09504 يرشح؛ يركز حتى الجفاف وينقى بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (تدرج ‎((MeOH/CH2CI2‏ نحصل بعدئذ على منتج العنوان في شكل ‎sale‏ صلبة. خطوة (ج):
_ 7 جم ‎4-[{[3-(6—{[(3R)—-3-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎1,3-benzodioxol-5-yl)indolizin—1-yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3—-‏ ‎b]pyridin—-5-yl)amino]phenyl disodium phosphate‏ يضاف بالتنقيط ‎١,4‏ ملليلتر ‎trimethylsilyl bromide‏ (؟ مللي جزيء جرامي) عند © درجة الحرارة المحيطة إلى محلول من المنتج الناتج في الخطوة (ب) ‎YA)‏ + مللي جزيء جرامي) في 0012012 ‎VY)‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة © ساعات؛ ثم يضاف ببطء محلول من ‎OA ) Na2CO3‏ مجم) في ماء ) ¢ ملليلتر) عند صفر "مثوية. بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقيقة يركز خليط التفاعل حتى الجفاف؛ يخفف مع ‎methanol‏ لامائي ‎Yo)‏ ملليلتر) ويرشح مجهريا. تجفف المادة المرشحة وتنقى بتحليل كروماتوجرافي فوق ‎OASIS® sh‏ (تدرج ‎.(H2O/acetonitrile‏ ‏- مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(BSH)‏ ‏الصيغة التجريبية: 451144115118207 ‎[M-2Na+3H]+‏ المحسوب: م ‎[M-2Na+3H]+‏ المقاس: ‎Ava, ٠١‏ مثال 0 ‎4-[{[3-(6—{[(3R)—-3—-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}- ١٠‏ ‎1,3—-benzodioxol-5-yl)indolizin—1-ylJcarbonyl}(pyridin-4-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate‏ خطوة (أ): ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(pyridin-4-yl)indolizine-1- Y.‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ ‎£voq‏
م جم يتم الإجراء ‎Wh‏ لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات ()-(د) من المثال ‎١‏ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركبات المستحضرين ‎١‏ و١'‏ المستخدمين في الخطوة (أ) بواسطة مركبات المستحضرين ‎Y‏ و ‎'y‏ و6 من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر 1 المستخدم في الخطوة )=( بواسطة المستحضر ‎JE‏ ‏© التحليل المجهري العنصري: (96؛ نظريا: مقاس) ‎%C=69.24:69.12; %H=4.74:4.23; %N=8.5:8.45; %Cl-=5.38:5.2‏ خطوة (ب): ‎4-[{[3-(6—{[(3R)—-3-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎1,3-benzodioxol-5-yl)indolizin—1-ylJcarbonyl}(pyridin-4-yl)amino]phenyl‏ ‎diethyl phosphate ٠‏ إلى معلق من ‎950٠‏ مجم من المركب الناتج في الخطوة 0 ‎V,0)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠‏ ملليلتر من 0112012 لامائي يضاف ‎Voll + 2) triethylamine‏ مللي جزيء جرامي)؛ ثم بالتتقيط ‎VE) diethyl cyanophosphonate‏ ,+ ملليلتر؛ ‎١,16‏ مللي جزيء جرامي) عند درجة الحرارة المحيطة. بعد التقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة؛ يخفف ‎١‏ خليط التفاعل مع ‎(CH2CI2‏ يغسل مع محلول ‎NaHCO3‏ مائي مشبع ثم مع محلول ملحي. يجفف بعدئذ الطور العضوي فوق 0/9504 يرشح؛ يركز حتى الجفاف وينقى بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (تدرج 6011/0112012/ا). نحصل بعدئذ على منتج العنوان في شكل ‎sale‏ صلبة. ‎1H NMR: & (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 8.5-8. 0 (m, 5H); 7.2-7.1 (m,‏ ‎1H); 6.85-6.65 (m, 1H); 7.3-6.8 (m, 10H); 6.25-6.10 (bs, 1H); 6.2 (bs, ٠‏ ‎2H); 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m,1H); 4.15 (m, 4H); 3.0-1.7 (m,2H);‏ ‎(m, 6H); 0.85-0.24 (m,3H)‏ 1.25 خطوة (ج):
‎q —‏ جم ‎4-[{[3-(6—{[(3R)—-3-Methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-‏ ‎1,3—-benzodioxol-5-yl)indolizin—1-ylJcarbonyl}(pyridin-4-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate‏ يضاف بالتنقيط ‎١,4‏ ملليلتر ‎trimethylsilyl bromide‏ (؟ مللي جزيء جرامي) عند 0 درجة الحرارة المحيطة إلى محلول من المنتج الناتج في الخطوة (ب) )09 مجم؛ ‎VA‏ مللي جزيء جرامي) في 0112012 ‎VY)‏ ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة © ساعات؛ ثم يضاف ببطء محلول من 11826003 (5©80 مجم) في ماء )£ ملليلتر) عند صفر"مئوية. بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ ‎dads‏ يركز خليط التفاعل حتى الجفاف» ‎caddy‏ مع ‎methanol‏ لامائي ‎Yo)‏ ملليلتر) ويرشح مجهريا. تجفف ‎sald)‏ المرشحة وتنقى بتحليل كروماتوجرافي فوق ‎OASIS® sh‏ )£5 ‎.(H2O/acetonitrile i‏ ‎1H NMR: § (500 MHz; 020: 300K): 8.23-7.98 (m, 2H, pyridyl); 7.01-‏ ‎(m, 2H, pyridyl); 7.88-7.80 (m, 1H, indolizine); 7.18-6.57 (m, 13H,‏ 6.97 ‎aromatic Hs THIQ+aryl+indolizine+phenol); 6.17-6.15 (m, 1H, indolizine):‏ ‎(m, 2H, methylenedioxy); 4.61-3.76 (m, 1H, ternary C THIQ); 4.16‏ 5.96 ‎(m, 2H, secondary C THIQ); 2.86-2.31 (m, 2H, secondary C THIQ); ١٠‏ ‎(m, 3H, primary C THIQ)‏ 0.94-0.76 ‎cm-1; v: P=0: 1107 cm-1‏ 1218 :6-0-6 :ب ‎-C=0: 1620 cm-1;‏ .ب ‎IR:‏ ‎CH-Ar: 881-741 cm-1‏ :ب ‎P-0: 981 cm-1‏ .ب مقياس طيف الكتلة عالي الوضوح (+51ح): ‎٠‏ الصيغة التجريبية: ‎C38H29N4Na208P‏ ‎[M=2Na+3H]+‏ المحسوب: 4587 ‎١‏ .لأ ‎[M-2Na+3H]+‏ المقاس: 501 ‎١‏ .لأ ‎Jb‏
-1١ «= 4-[{[3-(6—{[(3S)-3—(Morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1 - yllcarbonyl}(phenyl) amino]phenyl dibenzyl phosphate .١ ‏يتم الإجراء طبقا للبروتوكول الموصوف في الخطوات (أ)-(ه) من المثال‎ 1H NMR: § (500 MHz; 050-06: 300K): 7.34 (m, 10H, phenyl); 7.30- © 6.71 (m, 15H, aryl); 6.06 5 1H, methylenedioxy); 5.307 (m, 1H, pyrrole); 5.11 (m, 4H, benzyl): 5.03-3.64 (m, 1H, tertiary C THIQ); 4.91- 4.09 (m, 2H, secondary C THIQ); 3.99-3.48 (m, 2H, secondary C THIQ); 3.54-3.44 (m, 4H, morpholine); 2.89-2.65 (m, 3H, secondary C THIQ); 2.51-1.87 (m, 4H, secondary C THID); 2.36-1.85 (m, 2H, secondary C ٠
THIQ); 1.91-1.45 (m, 4H, secondary C THID) :7 ‏مثال‎ ‏الاطأوان‎ 4-[{[3-(6—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]- ‏-11010-4/ام) (الا681010[الإ-1- 100011210( ال-1,3-56020010:01-5-(ال681001‎ yl)amino]phenyl phosphate Yo 0 ‏يتم الإجراء طبقا للبروتوكول الموصوف في الخطوتين )1( و(ب) من المثال‎ 1H NMR: § (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 8.5-8. 0 (m, 5H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.85-6.65 (m, 1H); 7.3-6.8 (m, 10H); 6.25-6.10 (bs, 1H); 6.2 (bs, 2H); 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m, 1H); 4.15 (m, 4H); 3.0-1.7 (m,2H); 1.25 (m, 6H); 0.85-0.24 (m, 3H) ٠
A ‏مثال‎
4-[{[3-(6—{[(3S)-3—(Morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydroindolizin—1- yllcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl dihydrogen phosphate hydrochloride ‏إلى محلول من المنتج الناتج في الخطوة )2( من‎ PA(OH)2 ‏مجم من‎ ٠٠١ ‏يضاف‎ ‏ملليلتر)؛ ثم يوضع خليط‎ ٠١( methanol ‏مللي جزيء جرامي) في‎ v0) ‏مجم؛‎ 500( ١ ‏المثال‎ 0 ‏بار) لمدة 5 ساعات. بعد إزالة الحفاز بالترشيح والتركيز حتى‎ ١( ‏التفاعل تحت جو هيدروجين‎ ‏الجفاف» ينقى مباشرةٍ منتج التفاعل الخام بتحليل كروماتوجرافي فوق طور 18© (تدرج‎ ‏لنحصل على مادة صلبة.‎ (HCI %+,Y + H2O/acetonitrile (ESI) ‏مقياس طيف الكتلة عالي الوضوح‎ 43114311409 ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠ ‏المحسوب: اليد الا‎ [M+H]+
Yay, YAoY ‏المقاس:‎ [M+H]+ :4 ‏مثال‎ ‎4-[{[5—(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]- ‎carbonyl} phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}(pyridin-4- ١٠٠ yl)amino]phenyl disodium phosphate ‏خطوة (أ):‎ 5-(5-Chloro-2—{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(pyridin-4-yl)- 1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ٠ ١ ‏طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال‎ chal) ‏يتم‎ ‏المستخدمين في الخطوة (أ) بواسطة مركبات‎ '١و‎ ١ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركبات المستحضرين‎
المستحضرين ؛ و7 وء من ناحية ‎(al‏ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر ‎JE‏ ‏التحليل المجهري العنصري: ‎oT)‏ نظريا: مقاس) ‎%C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %Cl-=5.65:4.98‏ © مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب: ‎04),YVoV‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎YYAY‏ ,)04 خطوة (ب): ‎4-[{[5—(5-Chloro-2-{[(3R)-3-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- ٠‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}(pyridin—4-‏ ‎yl)amino]phenyl disodium phosphate‏ يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )3( من المثال 4. مثال ‎:٠‏ ‎4-[{[1,2-Dimethyl-5-(6—{[(3S)—3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroiso— ١‏ ‎quinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate‏ خطوة (أ): ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3— ٠‏ ‎b]pyridin—=5-yl)=5—-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏
ا ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide hydrochloride‏ يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات ()-(د) من المثال ‎١‏ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركب المستحضر ‎١‏ المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر 0 © وء من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر ‎SY‏ ‏التحليل المجهري العنصري: ‎oT)‏ نظريا: مقاس) ‎%C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%Cl-=4.68(4.57)‏ ‏خطوة (ب): ‎4-[{[1,2-Dimethyl-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—-2(1H)~-yl]carbonyl}~1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrol- ٠‏ ‎3-yl]carbonyl}(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate‏ يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال 4. مثال ‎:١١‏ ‎4-[{[1,2-Dimethyl-5-(6—{[(3S)—-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ١‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)~1H-pyrrol-‏ ‎3-ylJcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium‏ ‎phosphate‏ ‏خطوة (أ): ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5- ٠‏ ‎(6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎£voq‏ yllcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ١ ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات ()-(د) من المثال‎ 0 ‏المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر‎ ١ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركب المستحضر‎ ."* ‏المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر‎ "١ ‏وء من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر‎ © التحليل المجهري العنصري: ‎oT)‏ نظريا: مقاس) %C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11.59); %Cl-=4.93(4.89) خطوة (ب): 4-[{[1,2-Dimethyl-5-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)~-yl]carbonyl}~1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrol- ٠ 3-ylJcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصول في الخطوتين )2( و(و) من المثال ‎.١‏
IR (cm-1): v: C=0: 1628; v: (phosphate; ether): 1238, 1143,1113, 985; vy: >CH Ar: 740 ٠ التحليل المجهري العنصري : %N %H %C
Va, ve "5 87,1 ‏المحسوب‎ الموجود 7 85 ‎٠‏ ‎Yo‏ مقياس طيف الكتلة ‎Je‏ الوضروح ‎:(ESI+-[FIA/HR)‏ الصيغة التجريبية: ‎C39H39CIN6Na209P‏
اج ‎h‏ _ +[8+14ل-1/ا] المحسوب: 41,7578 ‎[M-Na+H]+‏ المقاس: ‎vay, yous‏ مثال ‎VY‏ ‎4-[{[1,2-Dimethyl-5-(6—{[(3R)~-3-[3—(morpholin—4-yl)propyl]-3,4-dihydro-‏ ‏ه ‎isoquinolin-2(1H)~-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate‏ خطوة (أ): ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎blpyridin—5-yl)-5-(6—{[(3R)-3-[3—(morpholin-4-yl)propyl]-3,4- ٠‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-1H-‏ ‎pyrrole—3—carboxamide hydrochloride‏ يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات ()-(د) من المثال ‎١‏ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركبات المستحضرين ‎١‏ و١'‏ المستخدمين في الخطوة (أ) بواسطة مركبات ‎Vo‏ المستحضرين * و 5 من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر ؟". التحليل المجهري العنصري: ‎oT)‏ نظريا: مقاس) ‎%C=67.63(68.06); %H=5.27(5.95);%N=10.08(10.13);%Cl-=4.53(4.27)‏ مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎٠‏ الصيغة التجريبية: ‎C35H32CIN4O3‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب: أ احا تكلا ‎£voq‏
-١1-
Vay, vv. 6 ‏المقاس:‎ [M+H]+ ‏خطوة (ب):‎ 4-[{[1,2-Dimethyl-5-(6—{[(3R)-3-[3—(morpholin—4-yl)propyl]-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)~1H-pyrrol- 3-yl]carbonyl}(1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)amino]phenyl © disodium phosphate .١ ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصول في الخطوتين )8( 5 )3( من المثال‎ ‏باستخدام:‎ ١ JE ‏ما لم يذكر بخلاف ذلك؛ يتم تخليق مركبات الأمثلة التالية طبقا لعملية‎ ‏مركب‎ (Vs 5 ‏إلى‎ ١ ‏لمستحضر من المستحضرات‎ Bla ‏الحمض المناسب الناتج‎ )١( ‏إلى ؛' و؛ في الخطوة (ج):‎ ١ ‏المناسب الناتج طبقا للمستحضرات‎ tetrahydroisoquinoline | ٠ (A ‏إلى‎ "١ ‏المناسب (تقترح قائمة غير شاملة في المستحضرات‎ NHR3R4 amine (Y) :٠١ ‏مثال‎ ‎4-[{[5-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroiso- ‎quinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3- ‎yllcarbonyl}(pyridin—4-yl)amino]phenyl disodium phosphate yo ‏خطوة (أ):‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-N- (pyridin—4-yl)-1H-pyrrole—3—-carboxamide hydrochloride ١ ‏طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال‎ chal) ‏يتم‎ Ye ‏المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر ؛‎ ١ ‏مركب المستحضر‎ dal ‏باستبدال» من‎ ."4 ‏المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر‎ "١ ‏و؛ من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر‎
-١7- ‏جزيئي جرامي في‎ ١ HO ‏يخضع أخيرا المنتج الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود‎ ‏ماء؛ نحصل على المركب المتوقع.‎ [acetonitrile ‏بعد التشكيل والتجفيد في خليط من‎ ether (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف الكتلة‎
C39H38CINSO4 ‏الصيغة التجريبية:‎
TYLYTAS ‏المحسوب:‎ [MH] ©
TYLYTAE ‏المقاس:‎ [M+H]+ ‏خطوة (ب):‎ 4-[{[5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3- yllcarbonyl}(pyridin-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate ٠
DT ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال‎ 31P NMR (500 MHz, 020( § ppm: -0.05
IR (cm-1): ‏:ب‎ C=0: 1631; v: (phosphate; ether): 1243, 1136, 1112, 982; vy: >CH Ar: 883, 745 ‏التحليل المجهري العنصري:‎ ١ %N %H %C
A Yo 711 ‏المحسوب 46م‎
AY 51 677 ‏الموجود‎ ‎(ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف الكتلة‎
C39H37CINSNa207P ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠
YYAY ١ 18 ‏المحسوب:‎ [M=Na+2H]+
YYA, ١14 ‏المقاس:‎ [M-Na+2H]+
Ve ‏مثال‎ ‎4-[{[5—(5-Fluoro—4-methoxy-2-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3— ‏ه‎ yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate
Vo ‏مثال‎ ‎4-[{[5—(5-Fluoro—-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroiso- ‎quinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3- yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate | ٠ ‏خطوة (أ):‎ 5—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride ١ ‏طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات (أ)-د) من المثال‎ chal) ‏يتم‎ yo
V ‏المستخدم في الخطوة )1( بواسطة مركب المستحضر‎ ١ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركب المستحضر‎ ."* ‏المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر‎ "١ ‏و؛ من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر‎ ‏بعد‎ wether ‏في‎ HCI ‏يخضع أخيرا المنتج الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود‎ ‏ماء؛ نحصل على المركب المتوقع.‎ [acetonitrile ‏التشكيل والتجفيد في خليط من‎ ‎٠‏ التحليل المجهري العنصري: ‎oT)‏ نظريا: مقاس) ‎%C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%Cl-=5.61(5.07)‏ ‏خطوة (ب):
‎4-[{[5-(5-Fluoro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate‏ يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال ‎NT‏ ‎31P NMR (400/500 MHz, CD30D) § ppm: -0.5 ©‏ ‎IR (cm-1): v: C=0: 1628; v: (phosphate; ether): 1238, 1114, 983‏ التحليل المجهري العنصري: ‎%N %H %C‏ المحسوب ‎Yo, TA £,AY OA, Y‏ ‎٠‏ الموجود ‎٠ £,9A 09, Y‏ مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 381138111618207 ‎[M-2Na+3H]+‏ المحسوب: ‎VEY, YVOY‏ ‎[M-2Na+3H]+‏ المقاس: ‎VEY, YY‏ ‎١٠‏ مثال ‎NT‏ ‎4-[{[1,2-Dimethyl-5—-(7—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-2,3~-dihydro-1,4-benzodioxin-6-‏ ‎yl)-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate‏ ‎Yo‏ خطوة (أ):
‎١ «=‏ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-‏ ‎(7—{[(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1H-pyrrole—3—‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ ‎o‏ يتم ‎chal)‏ طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال ‎١‏ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركب المستحضر ‎١‏ المستخدم في الخطوة )1( بواسطة مركب المستحضر ‎A‏ ‏و؛ من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر *". يخضع أخيرا المنتج الناتج لخطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١ HCL‏ جزيئي جرامي في ‎.©١‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من 808610101116/ ماء؛ نحصل على المركب المتوقع. ‎٠‏ التحليل المجهري العنصري: ‎oT)‏ نظريا: مقاس) ‎%C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %Cl-=4.8:4.71‏ مقياس طيف الكتلة عالي الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: 40114311606 ‎[M+H]+‏ المحسوب: 1 الا ‎[M+H][+ ١٠‏ المقاس: ‎Vay, vyva‏ خطوة (ب): ‎4-[{[1,2-Dimethyl-5—-(7—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)-ylJcarbonyl}-2,3~-dihydro-1,4-benzodioxin-6-‏ ‎yl)-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl‏ ‎N,N,N N'-tetramethylphosphorodiamidate ٠‏ إلى محلول من ‎١75‏ مجم من مركب الخطوة )1( ‎VA)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١( dichloromethane‏ ملليلتر) يضاف 00 ميكرولتر من -012285107/010]5.4.0[00086
‎١ \ —_‏ ‎JY DBU) 7-86‏ جزيء جرامي)»؛ ثم ‎YY‏ ميكرولتر من ‎»,٠9( bisdimethylaminophosphoryl chloride‏ مللي جزيء جرامي) و مجم من ‎Ak +, + Y) dimethylamino—4-pyridine‏ جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل ‎Vo sad‏ ساعة؛ يخفف مع ‎dichloromethane‏ ثم مع محلول كربونات صوديوم مائي مشبع. يستخلص © الطور ‎lll‏ مع ‎¢dichloromethane‏ تتحد بعدئذ الأطوار العضوية؛ تغسل مع ماء ومع محلول ملحي وتجفف فوق سلفات مغنسيوم. بعد إزالة المذيبات بالتبخيرء يستخدم منتج التفاعل الخام مباشرة في الخطوة التالية. خطوة (ج): ‎4-[{[1,2-Dimethyl-5—-(7—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin-2(1H)~-ylJcarbonyl}-2,3~-dihydro-1,4-benzodioxin-6- ٠‏ ‎yl)-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate‏ يضاف بالتنقيط 4 ملليلتر من ‎trifluoroacetic acid‏ إلى محلول من ‎YYO‏ مجم من مركب الخطوة (ب) (19١؛‏ مللي جزيء جرامي) في خليط بنسبة ‎١:١‏ من 866100107116 وماء ‎o)‏ ‎١‏ مليلتر). بعد التقليب لمدة ‎Ye‏ ساعة عند درجة ‎hall‏ المحيطة؛ يتبخر خليط التفاعل حتى الجفاف؛ مع استبقا عِِ درجة حرارة حمام الما ء دون ‎ra‏ *"منوية ثم تعالج المادة المتخلفة مع محلول من كربونات صوديوم )° 9 مجم؛ 4 مللي جزيء جرامي) في ماء ) ¢ ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة؛ يتبخر خليط التفاعل حتى الجفاف ثم يضاف ‎١‏ ملليلتر ‎ethanol‏ لامائي. تزال ‎sald)‏ الصلبة بالترشيح؛ وتركز المادة المرشحة حتى الجفاف؛ ثم تنقى فوق ‎٠٠‏ طور ‎OASIS®‏ (تدرج ‎[acetonitrile‏ ماء). ‎31P NMR (500 MHz, D20) & ppm: 9‏ ‎C=0: 1623; v: (phosphate; ether): 1235, 1162,1115,‏ :ب ‎IR (cm-1):‏ ‎y: >CH 5‏ ;985 ,1065 مقياس طيف الكتلة عالي الوضوح ‎(ESI)‏
C40H41N6Na209P ‏الصيغة التجريبية:‎ ‏د‎ Y 8.7 ‏المحسوب:‎ [M-2Na+3H]+
YAY, Ya V ‏المقاس:‎ [M-2Na+3H]+
VY ‏مثال‎ ‎5-[{[5-(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- © dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3- yllcarbonyl}(pyridin—4-yl)amino]pyrimidin-2-yl disodium phosphate
NA ‏مثال‎ ‎5-[{[5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4- ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3— . yllcarbonyl}(pyridin—4-yl)amino]pyrimidin-2-yl disodium phosphate
Va ‏مثال‎ ‎4-({[5—-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-yImethyl)-3,4-dihydroiso- ‎quinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3- ‎yllcarbonyl}[1-(trideuteriomethyl)~1H-pyrazol-4-yllamino)phenyl disodium ٠ phosphate ‏خطوة (أ):‎ 5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-[1- (trideuteriomethyl)-1H-pyrazol-4-yl]-1H-pyrrole-3-carboxamide ٠٠ hydrochloride £voq
يتم الإجراء ‎Wh‏ لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات ()-(د) من المثال ‎١‏ ‏باستبدال» من ‎dali‏ مركب المستحضر ‎١‏ المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر ؛ و؛ من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر ‎SN‏ ‏يخضع أخيرا المنتج الناتج لخطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١ HCI‏ جزيئي جرامي في © +61068. بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎facetonitrile‏ ماء؛ نحصل على المركب المتوقع. التحليل المجهري العنصري: ‎oT)‏ نظريا: مقاس) ‎%C=63.51:63.41; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61; 0-5‏ مقياس طيف الكتلة عالي الوضرح ‎:(ESI+—[FIA/HR, ESI-[FIA)‏ الصيغة التجريبية: 04 ‎C38 H36 Cl D3 N6‏ ‎[MHH]F | ٠‏ المحسوب: ‎TAY, YAAY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎TAY, YAAT‏ خطوة (ب): -3,4- (الا0781الإ-0-4ا000100)-3-(5-601010-2-1)35)-1]5)-4 ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}[1-(trideuteriomethyl)~1H-pyrazol-4-yllamino)phenyl disodium ٠‏ phosphate
NT ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال‎ 31P NMR (500 MHz, 020( 6 ppm: 4.8
IR (cm-1): ‏:ب‎ C=0: 1626; v: (phosphate; ether): 1243, 1141,1115, 982; vy: >CH Ar :880, 831 ٠ :(ESI/FIA/HR, MS/MS) ‏مقياس طيف الكتلة عالي الوضرح‎
الصيغة التجريبية: ‎C38 H35 CI D3 N6 Na2 07 P‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب: ‎A+T,YYAO‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: ار ال مثال ‎HA‏ ‎4-[{[5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroiso- ©‏ ‎quinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(5—-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]phenyl‏ ‎disodium phosphate‏ خطوة (أ): ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5-cyano-1,2—-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-‏ ‎(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات ()-(د) من المثال ‎١‏ ‎١‏ باستبدال» من ناحية؛ مركب المستحضر ‎١‏ المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر ؛ و؛ من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر ‎SY‏ ‏يخضع أخيرا المنتج الناتج لخطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١ HCL‏ جزيئي جرامي في ‎.©١‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من ‎[acetonitrile‏ ماء؛ نحصل على المركب المتوقع. ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06( 6 ppm: 11.2 (bs, 1H), 9.39 (bs,1H), 7.83‏ ‎(d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7 ) 2H), 6.8 ) 200٠٠‏ ‎H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (bs, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03‏ ‎(AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s,‏ ‎£voq‏
١/8 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 3 H) ‏التحليل المجهري العنصري: (7؛ نظريا: مقاس)‎ %C=65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=11.15:10.84 %Cl-=4.70:4.44 (ESI) ‏الوضوح‎ Jeo ‏مقياس طيف الكتلة‎ ©
C41 H41 CI N6 04 ‏الصيغة التجريبية:‎
VIV,Ya0Y ‏المحسوب:‎ [M+H]+
Viv, Yao) ‏المقاس:‎ [M+H]+ ‏خطوة (ب):‎ ‏الاط 78 الإ-0-4ا00100)-3-(5-01010-2-1)35)-1]5]-4‎ ( -3,4- ٠ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3- yllcarbonyl}(5—-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]phenyl disodium phosphate
DT ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال‎ 31 NMR (500 MHz, dmso-d6) § ppm: 3.7 Yo
IR (em-1): ‏:ب‎ -CN: 2210 em—-1; ‏:ب‎ C=0: 1623; v: (phosphate; ether): 1227, 1133, 1110, 982; y: >CH Ar:884-741 ‏التحليل المجهري العنصري:‎ %N %H %C 4,44 ¢,va OA0¢ ‏المحسوب‎ ٠
الموجود ‎Yo NA 0/1 SA,Vo‏ مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎:(ESI+—[FIAHR)‏ ‏الصيغة التجريبية: ‎N6 Na2 07 P‏ ا ‎C41 H40‏ ‎[M=2Na+H]+‏ المحسوب: ¢ )1 ‎Yay, Y‏ ‎[M-2Na+H]+ ©‏ المقاس: 178 ‎Vav,Y‏ ‏مثال ‎:7١‏ ‎4-[{[5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(5-cyano—1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]phenyl disodium‏ ‎phosphate ٠‏ خطوة (أ): ‎5-(5-Chloro-2-{[(3S)—-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-(5-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-N—(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ ‎yo‏ يتم ‎chal)‏ طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال ‎١‏ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركب المستحضر ‎١‏ المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر ؛ و؛ من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر ‎SA‏ ‏يخضع أخيرا المنتج الناتج لخطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎١ HCL‏ جزيئي جرامي في ‎.©١‏ بعد الترشيح والتجفيد في خليط من 808610101116/ ماء؛ نحصل على المركب المتوقع. ‎٠‏ التحليل المجهري العنصري: ‎oT)‏ نظريا: مقاس) ‎%C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; 01-4 2‏ ‎£voq‏
مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‎[M+H]+‏ المحسوب: 674 ل ‎[M+H]+‏ المقاس: 71/845 ١ل‏ © خطوة (ب): 4-[{[5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3- yllcarbonyl}(5-cyano—1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]phenyl disodium phosphate
NT ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال‎ ١ 31P NMR (500 MHz, 0050-06( ‏ة‎ ppm: 4.5
IR (em-1): v: -CN: 2215 00-1: v: C=O 1626; v: (Phosphate; ether): 1227, 1141, 1112, 982; y >CH Ar: 826-742 :(ESI+=/FIA/HR) ‏مقياس طيف الكتلة عالي الوضرح‎
C40 H38 CI N6 Na2 07 P ‏الصيغة التجريبية:‎ ١٠
YAY, Y¢0oV ‏المحسوب:‎ [M—-2Na+3H]+
VAY, 417 ‏المقاس:‎ [M-2Na+3H]+
YY ‏مثال‎ ‎4-[{[3-(6—{[(3R)—-3—(Morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-1- ٠ yllcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate £voq
م ‎١‏ ‏خطوة (أ): ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-3—-{6-[((3R)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ ‎o‏ يتم ‎chal)‏ طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال ‎١‏
باستبدال مركب المستحضر ‎'١‏ المستخدم في الخطوة )1( بواسطة مركب المستحضر ؛'. تذاب ‎oe‏ المادة الصلبة في ‎«dichloromethane‏ ويضاف ؟ ملليلتر من ‎١ HCI‏ جزيني جرامي. تقلب الكمية المعدة لمدة ساعة واحدة ثم تتبخر حتى الجفاف. يذاب ‎hydrochloride‏ الناتج بذلك في خليط من ماء/80610010116 حتى يكتمل الذوبان؛ ثم يجفد.
: ‏التحليل المجهري العنصري‎ Yo
%Cl- %N %H %C
المحسوب 15,1 ‎oO, AN‏ 6لا ا الموجود م1 8,77 61لا 17 الدوران البصري: ‎(0)D20‏ = =),°£0 (© = 9 مجم/ ملليلتر؛ ‎(MeOH‏
‎VO‏ خطوة (ب): ‎4-[{[3-(6—{[(3R)—-3—(Morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1 -‏ ‎yllcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate‏
‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال ‎NT‏
‎31P NMR (400/500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 2.6 ٠
‏التحليل المجهري العنصري :
١ q —_ %N %H %C
L,Y ‏م‎ TY, AY ‏المحسوب‎ ‎1 4 1 ‏الموجود‎ ‏الوضوح (4ا1ا/رما]-+ا5):‎ Jo ‏مقياس طيف الكتلة‎
C43 H41 N4 Na2 09 :ةيبيرجتلا ‏الصيغة‎ ©
Yay, YAS ‏المحسوب:‎ [M-2Na+H]+
Yay, YA¢o ‏المقاس:‎ [M-2Na+H]+
YY ‏مثال‎ ‎4-[(1-Methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl){[3—(2—{[(3S)- ‎3—(morpholin—-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)~ylJcarbonyl}-4- ٠ [2-ox0-2-(piperidin—1-yl)ethoxy]phenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1- yllcarbonyl}amino]phenyl disodium phosphate ‏خطوة (أ):‎
Methyl 3-[4-benzyloxy-2-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H- isoquinoline—2-carbonyl]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1- ١٠ carboxylate ‏مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج‎ Yo) ‏جم‎ ١4 ‏إلى محلول من‎ 4-]])35(- ‏يضاف بالتعاقب‎ dimethylformamide ‏ملليلتر‎ Yoo ‏في المستحضر 9 في‎
ANY ؛'١ ‏(المستحضر‎ 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-3-ylJmethylJmorpholine ‏جم؛ £0,0 مللي جزيء‎ 1,9( hydroxybenzotriazole «(pa ‏مللي جزيء‎ Yo ‏جم؛‎ Yo 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride ‏جرامي)‎ ‏ملليلتر؛ 0.176 جزيء‎ YY, 40) triethylamine ‏جم؛ £0,0 مللي جزيء جرامي) و‎ TV)
“Am جرامي). تقلب بعدئذ الكمية المعدة طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة. يصب بعدئذ خليط التفاعل في ‎50٠0‏ ملليلتر ‎ethyl acetate‏ ثم يغسل بالتعاقب مع محلول ‎NaHCO3‏ مائي مشبع؛ ماء ومحلول ملحي. تستخلص الأطوار المائية المتحدة مع ‎acetate‏ الا61. تجفف الأطوار العضوية الناتجة فوق سلفات صوديوم؛ ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الناتج © بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ ليتوفر مركب العنوان. 1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300K) 6 ppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (d, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4H), 7.15 (dd, 1 H), 6.9 ) 1 H), 6.35/6.25/6.08 (3*s, 1 H), 5.21/5.12 (3*s, 2 H), 5.09/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.9-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.65/3.6/3.55 (3*s, 3 H), 3.6-3.4 (m, 4
H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.9-1.8 (6*dd, 2 H), 2.5-1.95 (4*m, 4 H), 2.35-1.7 ٠ (6*m, 2 H), 2-1.45 (6*m, 4 H) خطوة (ب): 3-[4-Benzyloxy-2-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro—1H- isoquinoline—2—carbonyllphenyl]-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxylic acid ٠ يضاف )£0 ملليلتر من محلول ‎LIOH‏ مائي ‎١‏ جزيئي جرامي إلى محلول من ‎١١,١7‏ جم (70 مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة أعلاه في ‎5٠‏ ملليلتر ‎dioxane‏ تسخن الكمية المعدة عند ١٠٠*مثوية‏ طوال الليل. يصب خليط التفاعل في ماء ثم يستخلص مع ‎.ethyl ether‏ يستخلص الطور ‎ethereal‏ مرة أخرى مع ماء. تحمض الأطوار المائية المتحدة ‎٠٠‏ إلى أس هيدروجيني ؛ بإضافة ‎citric acid‏ مسحوق؛ ثم تستخلص مع ‎.dichloromethane‏ ‏يغسل الطور ‎dichloromethane‏ مع محلول ‎ale‏ يجفف فوق سلفات صوديوم؛ يرشح ويركز ‏حتى الجفاف. نحصل على منتج العنوان في شكل كعكة صغيرة. ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300K) 6 ppm: 11.35 (bs, 1 H), 7.5-7.3 ‎(m, 5 H), 7.38 (m, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H),
“A=
6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.22/5.2/5.15 (3*s, 2 H), 5.1/4.82/3.7 (3*m, 1 H), 4.85-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.6-3.45 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.9-1.8 (m, 2 H), 2.5-1.9 (6*m, 4 H), 2.35-1.8 (6*m, 2 H), 1.9-1.3 (m, 4 H)
‎٠‏ خطوة (ج): ‎3-[4-Benzyloxy-2-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro—1H-‏ ‎isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-[4-[tert-‏ ‎butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-N—(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏
‎٠١‏ يذاب الحمض الناتج في الخطوة (ب) ‎١١,8 aa)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠‏ ملليلتر من 1,2-0100100810806. . يضاف ‎٠,4‏ ملليلتر من ‎l1-chloro-N,N,2—‏ ‎VE) trimethylpropenylamine‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة ؟ ساعات عند ‎da‏ ‏الحرارة ‎dasa‏ يضاف ‎9٠‏ مليلتر ‎toluene‏ و17,؛ جم من ‎N-[4-[tert-‏ ‎butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-1-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin—-5-‏
‎amine Yo‏ (المستحضر ‎VY ITY‏ مللي جزيء جرامي). يسخن خليط التفاعل عند ١١١”مثوية‏ لمدة ‎٠‏ ساعة. بعد الرجوع إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يغسل خليط التفاعل مع محلول ملحي؛ يجفف فوق ‎(Na2804‏ يرشح ويركز حتى الجفاف. تنقى ‎sala)‏ المتخلفة الناتجة بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ (تدرج ‎(ethanol/dichloromethane‏ لإنتاج المنتج المتوقع. ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300K) & ppm: 7.95/7.8/7.75 (3*d, 1 H),‏
‎7.68/7.65/7.4 (3*d, 1 H), 7.4/7.3 (2*d, 1 H), 7.25-6.8 (m, 9 H), ٠ 7.05/6.9 (2*m, 1 H), 7-6.6 (3*bd, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 6.75-6.45 (3*bd, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.3 (2*d, 1 H), 5.15-4.95 (m, 2 H), 5.15/5.1/4.8 (3*s, 1 H), 4.95/4.6/3.5 (3*m, 1 H), 4.9-3.7 (8*d, 2 H), 3.8-3.3 (3*m, 2 H), 3.75/3.71/3.5 (3*s, 3 H), 3.45/3.3 (2*m, 4 H), 3-2.5 (3*m, 2 H),
3-2.3 (m, 2 H), 2.4-1.75 (5*m, 4 H), 2.25-1.7 (6*m, 2 H), 1.75-1.3 (m, 4 H), 0.7 (bs, 9 H), 0.1 (m, 6 H) ‏خطوة (د):‎
N-[4-[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-3-[4-hydroxy-2-[(3S)-3- (morpholinomethyl)-3,4-dihydro—1H-isoquinoline-2—carbonyl]phenyl]-N- ‏ه‎ ‎(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin—-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1- ‎carboxamide ‎AAA ‏من‎ ethanol ‏ملليلتر‎ ٠٠١ ‏إلى محلول؛ في‎ 7٠١ CP ‏جم من‎ ١,9 ‏يضاف‎ ‏مللي جزيء جرامي) من المركب الناتج في الخطوة (ج)؛ بينما تضخ فقاعات من خلال‎ AE) ‏جم‎ ‏الحرارة المحيطة‎ an ‏ضغط ل بار من هيدروجين عند‎ aad ‏يوضع خليط التفاعل‎ argon Yo ‏ساعة. يزال الحفاز بالترشيح ويزال المذيب بالتبخير تحت ضغط مخفض ليتوفر مركب‎ Vo sad ‏العنوان.‎ ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300K) & ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.5/7.39 (3*d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.28-6.9 (m, 5 H), 6.87/6.7 (2*m, 2 H), 6.76 ) 1 H), 6.75/6.67/6.62 (3*m, 2 H), 6.67/6.46 (m, 1 ٠
H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.19/5.13/4.9 (3*bs, 1 H), 5.06/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.97/4.2/4.15/4.07 (4*m, 2 H), 4.87/4.81 (bs, 1H), 3.86/3.56/3.39 (3*m, 2 H), 3.78/3.57 (2*m, 3 H), 3.59/3.44 (2*m, 4
H), 2.96-2.61 (2*m, 2 H), 2.88/2.6 (2*m, 2 H), 2.59-1.81 (m, 6 H), 1.87-1.42 (m, 4 H), 0.89 (s, 9 H), 0.12 (m, 6 H) ٠ ‏خطوة (ه):‎
N-[4—-[tert—Butyl(dimethyl)silylJoxyphenyl]-N-(1-methylpyrrolo[2,3- b]pyridin—-5-yl)-3-[2-[(3S)-3-(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-
اسم ‎isoquinoline—2-carbonyl]-4-[2—oxo-2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl]-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide‏ ‏يذاب مركب الخطوة )9( (؟ جم؛ 7,4 مللي جزيء جرامي) في ‎٠٠١‏ ملليلتر ‎toluene‏ ‏يضاف ‎٠,87‏ جم (5,8 مللي جزيء جرامي) من ‎triphenylphosphine‏ و17 جم ‎£,Y)‏ ‏© مللي جزيء ‎(ha‏ من ‎.2-hydroxy-1-(1-piperidyl)ethanone‏ يسخن الخليط إلى 8 مثوية؛ 8 يضاف ‎٠,١٠‏ جم )67 مللي جزيء ‎(ha‏ من ‎di-tert-butyl‏ ‏6 201800. يقلب خليط التفاعل عند ‎٠‏ **مثوية لمدة ساعة واحدة ثم يترك ليعود إلى درجة الحرارة المحيطة قبل إضافة ‎١‏ ملليلتر 8010 111/10103©081026. بعد التقليب طوال الليل عند درجة الحرارة المحيطة؛ يغسل الخليط بالتعاقب مع ماء؛ محلول 1811003 مشبع ومحلول ملحي. ‎٠‏ تستخلص الأطوار المائية المتحدة مع ‎ethyl acetate‏ تجفف الأطوار العضوية الناتجة فوق سلفات صوديوم؛ ‎mdf‏ وتركز تحت ضغط مخفض. ينقى ‎JAN Aud‏ بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام ‎silica‏ ‏(©01001010006180/ا10800© ‎(Y/4A‏ لإنتاج المركب المتوقع. ‎1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300K) & ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H),‏ ‎(3*d, 1 H), 7.49 (2*d, 1 H), 7.29-6.89 (m, 5 H), 6.93 (m, ٠‏ 7.75/7.51/7.4 ‎H), 6.88/6.7 (m, 2 H), 6.75/6.67 (m, 1 H), 6.75/6.68/6.59 (3*m, 2 H),‏ 1 ‎(2*m, 1 H), 5.2/5.16/4.92 (3*m, 1 H), 5.06/4.69/3.58 (3*m, 1‏ 6.4/6.36 ‎H), 4.97/4.25/4.16/4.03 (4*d, 2 H), 4.89/4.81 (2*m, 2 H), 3.79/3.59‏ ‎(2*m, 3 H), 3.59/3.43/3.4 (3*m, 6 H), 3.58/3.43 (2*m, 4 H), 3.03-2.61‏ ‎(m, 2 H), 2.97-2.65 (m, 2 H), 2.57-1.74 (m, 6 H), 1.89-1.3 (m, 10 H), ٠‏ ‎(2bs, 9 H), 0.11 (m, 6 H)‏ 0.89 خطوة (و): ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-N-(1-methylpyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-3-[2-‏ ‎[(3S)—-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-‏
“AE 4-[2-oxo-2-(1-piperidyl)ethoxy]phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 - carboxamide ¥,V ¢) tetrabutylammonium fluoride ‏جزيئي جرامي من‎ ١ ‏يضاف محلول‎ ‏عند درجة الحرارة المحيطة إلى محلول؛‎ tetrahydrofuran ‏مللي جزيء جرامي) في‎ Vo plik ‏من المركب الناتج في الخطوة (ه) (7,57 جم؛ 7,1 مللي‎ ctetrahydrofuran ‏ملليلتر‎ vo ‏في‎ © ‏جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة © دقائق؛ يصب خليط التفاعل في خليط بنسبة 50/50 من‎ ‏مائي مشبع. يغسل الطور العضوي المنفصل مع ماء ثم‎ NaHCO3 ‏ومحلول‎ ethyl acetate ‏تجفف الأطوار‎ ethyl acetate ‏مع محلول ملحي. تستخلص الأطوار المائية المتحدة مع‎ pall ‏ترشح وتركز تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج‎ amiga ‏العضوية الناتجة فوق سلفات‎ ‏(تدرج‎ silica ‏الناتج بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎ - ٠ ‏لإنتاج مركب العنوان.‎ (@mmonia ethanol [dichloromethane 1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300K) 6 ppm: 9.4 (m, OH), 8.1-7.8 (3*d, 1 H), 7.7-7.3 (2*m, 1 H), 7.5/7.4 )2* 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.2 (m, 1 H), 6.9 (m, 1H), 6.8-6.5 ) 2 H), 6.7-6.5 (m, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.4 (m, 1H), 5.3-5(m, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 5-3.6 (m, 2 H), 5-3.6 ٠ (m, 2 H), 4.8 (m, 2 H), 3.8-3.6 (m, 3 H), 3.6/3.4 (m, 2 H), 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 2 H), 2.9-1.9 (m, 2 H), 2.5-1.7 (m, 4 H), 1.8-1.4 (m, 6 H), 3 (m, 4 H) 1.6-1. ‏خطوة (ز):‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-5- ٠ yl)=3-[2-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- carbonyl]-4-[2-oxo-2—(1-piperidyl)ethoxylphenyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxamide
—Ao— ‏إلى‎ sodium cyanoborohydride ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ١١( ‏جم‎ +, VY) ‏يضاف‎ ‏جم؛ 7,7 مللي‎ Y) ‏من المركب الناتج في الخطوة (و)‎ cacetic acid ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏محلول؛ في‎
VY ‏أخرى‎ she ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة» يضاف‎ VE ‏جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة‎ ‏5800100؛ ثم يسخن خليط التفاعل‎ cyanoborohydride ‏جم )0,0 مللي جزيء جرامي) من‎ sodium ‏مكافئغ من‎ 8,١ ‏لمدة ؟ ساعات قبل أن يضاف مرة ثانية‎ Lalo. ‏عند‎ © ‏بالتبخير‎ acetic acid ‏**مثوية. يزال‎ ٠ ‏؟ دقيقة عند‎ ١٠ ‏ليكتمل التفاعل في‎ 9000056 ‏وتغسل مع محلول‎ dichloromethane ‏ثم ترفع المادة المتخلفة في‎ (adda ‏تحت ضغط‎ ‏ومحلول ملحي. تستخلص الأطوار_ المائية المتحدة مع‎ ele ‏مشبع؛‎ Jil NaHCO3 ‏تجفف الأطوار العضوية الناتجة فوق سلفات صوديوم؛ ترشح وتركز تحت‎ dichloromethane ‏(تدرج‎ silica ‏ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام الناتج بتحليل كروماتوجرافي فوق هلام‎ Ye ‏لإنتاج مركب العنوان في شكل كعكة صغيرة.‎ (@mmonia ethanol [dichloromethane 1H NMR (500 MHz, 0050-06, 300K) & ppm: 9.3 (bs, 1 (١, 3 (3*m, 1 H), 7.2/6.7 (2*m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.1-6.8 (m, 4 H), 6.9/6.7 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2 H), 6.7-6.5 (m, 2 H), 5.3-5.1 (2*d, 1 H), 5.1/4.77/3.6 (3*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 (2*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 ١٠ (2*, 1 H), 4.9-4.8 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*m, 4 H), 3.4/3.3 (m, 2 H), 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.8/2.6 (m, 3 H), 2.6-1.7 (m, 6 H), 1.9-1.3 (m, 10 H) ‏خطوة (ح):‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-5- ٠ yl)=3-[2-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- carbonyl]-4-[2-oxo-2—(1-piperidyl)ethoxylphenyl]-5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride
AY
‏تذاب القاعدة الناتجة في الخطوة (ز) (0,10 جمء 0,14 مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مللي جزيء جرامي) من‎ oY) ‏ملليلتر‎ ١,7 ‏ثم تتحول إلى شكل ملح باستخدام‎ 6 ‏عياري. يرشح المحلول؛ يبرد ثم يجفد ليتوفر مركب العنوان في شكل مسحوق.‎ ١ HCI ‏محلول‎ ‏التحليل المجهري العنصري: (7؛ نظريا: مقاس)‎ %C=68.02:68.06; %H=6.49:6.21; %N=10.89:10.87; %Cl=4.14:3.94 © (ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف الكتلة‎
C51 157 N7 06 ‏الصيغة التجريبية:‎
AVE,8880 ‏المحسوب:‎ [M+H]+
ATE, £64 ‏المقاس:‎ [M+H]+ :١ ‏خطوة‎ 0٠ 4-[(1-Methyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl){[3—(2—{[(3S)- 3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-4- [2-ox0-2-(piperidin—1-yl)ethoxy]phenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1- yllcarbonyl}amino]phenyl disodium phosphate
NT ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال‎ vo
IR (em-1): ‏:ب‎ C=0: 1625; v: (phosphate; ether): 1229, 1138, 1115, 982; vy: >CH Ar: 880-748-745 ‏التحليل المجهري العنصري:‎ %N %H %C 4,7 57/1 TY ‏المحسوب‎ Yo 9,41 o,0v 1), ¢0 ‏الموجود‎
مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏الصيغة التجريبية: ‎C51 H56 N7 Na2 09 P‏ ‎[M-2Na+3H]+‏ المحسوب: ‎ANN‏ 8 ‎[M=2Na+3H]J+‏ المقاس: 44,5117 © مثال ‎ve‏ ‎4-[{[5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-‏ ‎yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate‏ خطوة (أ): ‎5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—-dihydroisoquinolin— ٠‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2—-dimethyl-N-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide hydrochloride‏ يتم ‎chal)‏ طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال ‎١‏ ‏باستبدال» من ‎dali‏ مركب المستحضر ‎١‏ المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر ؛ ‎VO‏ وء من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر ‎"١‏ المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر *". يخضع ‎hal‏ المنتج الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود ‎HCI‏ في ‎wether‏ بعد التشكيل والتجفيد في خليط من ‎[acetonitrile‏ ماء؛ نحصل على المركب المتوقع. التحليل المجهري العنصري : )% نظريا : مقاس) ‎%C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %Cl-=4.95:5.42‏ ‎Yo‏ خطوة (ب):
4-[{[5-(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3- yllcarbonyl}(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate
AT ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال‎
IR (cm-1): v: C=0: 1625; v: (phosphate; ether): 1241, 1146, 1112, 983 ه٠‎ : ‏التحليل المجهري العنصري‎ %N %H %C ٠١1 ‏المحسوب اا ا لخلاب‎ ٠ £,0A 5, AY ‏الموجود‎ ‎(ESI) ‏الوضوح‎ Jo ‏مقياس طيف الكتلة‎ >
C38 H38 CI N6 Na2 07 P ‏الصيغة التجريبية:‎
Yoda ,Y¢oV ‏المحسوب:‎ [M-2Na+3H]+ voq,Y¢10 ‏المقاس:‎ [M-2Na+3H]+ :Yo ‏مثال‎ ‎4-[(5-Cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl){[S—(5-fluoro-2—{[(3S)-3—- ٠٠ (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)-1,2—dimethyl-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}amino]phenyl disodium phosphate ‏خطوة (أ):‎
N-(5-Cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-5—(5-fluoro-2-{[(38)-3- ٠ (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-
yllcarbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrole-3- carboxamide hydrochloride ١ ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوات 0 -(د) من المثال‎
V ‏المستخدم في الخطوة (أ) بواسطة مركب المستحضر‎ ١ ‏باستبدال» من ناحية؛ مركب المستحضر‎
SY ‏المستخدم في الخطوة (ج) بواسطة المستحضر‎ "١ ‏وء من ناحية أخرى؛ مركب المستحضر‎ © ‏بعد‎ wether ‏في‎ HCI ‏يخضع أخيرا المنتج الناتج إلى خطوة تحويل إلى شكل ملح في وجود‎ ‏ماء؛ نحصل على المركب المتوقع.‎ [acetonitrile ‏التشكيل والتجفيد في خليط من‎ : (ESI/FIA/HR and MS/MS) ‏مقياس طيف الكتلة عالي الوضرح‎ ‏المحسوب: ل‎ [M+H]+ Yo
Voy, YYAY ‏المقاس:‎ [M+H]+ ‏خطوة (ب):‎ 4-[(5-Cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl){[5—(5-fluoro-2—{[(3S)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)-1,2—dimethyl-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl}amino]phenyl ٠٠ disodium phosphate
AT ‏يتم الإجراء طبقا لبروتوكول مشابه للموصوف في الخطوتين (ب) 5 )2( من المثال‎ 31P NMR (400/500 MHz, CD30D) § ppm: -5
IR (em-1): ‏:ب‎ -CN: 2211 em-1; ‏:ب‎ C=0: 1629; v: (phosphate; ether): 1236, 1114, 984 ٠٠ : ‏التحليل المجهري العنصري‎
=« 4— ‎%N %H %C‏ المحسوب 549,91 ",1ش ‎٠‏ ‏الموجود 18 م1 ف مقياس طيف الكتلة ‎Jo‏ الوضوح ‎(ESI)‏ ‏© الصيغة التجريبية: ‏ 07 ‎C41 140 F N6 Na2‏ ‎[M-2Na+3H]+‏ المحسوب: 9.9 ‎YAY ,Y‏ ‎[M=2Na+3H]+‏ المقاس: ‎YAY, YAQA‏ الدراسة الفارماكولوجية بغرض التوضيح؛ فإن كل ما سيتم عرضه؛ فإن مركبات من الصيغة ‎(I)‏ سوف يتم ‎Yo‏ الإشارة إليها "عقار ‎GATE ¢ JE‏ ثم اشتقاقها. على سبيل المثال؛ فإن ‎N-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-‏ ‎2(1H)—-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ سوف يتم الإشارة له "عقار من المثال ‎SY‏ ‏مثال ‎١‏ (أ): حث نشاط ‎caspase‏ في الجسم الحي بواسطة مركبات الصيغة ‎(I")‏ ‎yo‏ تقيم قدرة المركبات من الصيغة (”ا) على تنشيط 3 ‎caspase‏ في نموذج رقعة دخيلة من خلايا ‎¢RS4‏ لوكيميا 11. يطعم ‎7٠١ XY)‏ خلايا ‎١١ RSA‏ تحت الجلد إلى فثران مثبطة مناعيا (سلالة (اا50). بعد ‎YO‏ إلى ‎٠١‏ يوم من التطعيم؛ تعالج الحيوانات عن الطريق المعوي مع المركبات المتنوعة. بعد ‎dela V1‏ من المعالجة؛ تسترجع ‎JIS‏ الورم وتتحلل؛ ويقاس نشاط 3 ‎caspase‏ في المواد المحللة ‎Y ٠‏ للورم.
— q \ —
يجرى هذا القياس الإنزيمي ‎ands‏ ظهور منتج انشقاق مولد للفلور (نشاط ‎«DEVDase‏ ‎(Promega‏ يظهر في شكل عامل تنشيط يقابل النسبة بين نشاطين ‎:caspase‏ نشاط الفثران المعالجة المقسمة بواسطة نشاط الفئران المقارنة. ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—-{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-‏
ه ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ (يشير أيضًا إلى عقار من المثال ‎)١‏ قد تم اختباره. عند جرعة من ‎٠٠١‏ مجم/ كجم معويًاء عامل ‎caspase Jud‏ في الجسم الحي هو ‎UY‏
توضح النتائج الناتجة أن المركبات من الصيغة )17( تكون قادرة على حث الاستماتة في ‎٠‏ خلايا ورم 454ا؛ ‎١١‏ في الجسم الحي.
‎Jt‏ ؟(أ): التقدير الكمي للشكل المنشق من 3 ‎caspase‏ في الجسم ‎all‏ ناتج عن مركبات من الصيغة )7(
‏تقيم قدرة المركبات من الصيغة ‎(I7)‏ لتنشيط 3 ‎caspase‏ في نموذج ‎dad)‏ دخيلة من
‏خلايا 454؛ لوكيميا ‎AY‏ ‎yo‏ يطعم ‎7٠١ ” ١‏ خلايا ‎١١ RSA‏ تحت الجلد إلى فثران مثبطة مناعيا (سلالة (اا50). بعد ‎YO‏ إلى ‎٠١‏ يوم من التطعيم؛ تعالج الحيوانات عن الطريق المعوي مع المركبات المتنوعة. بعد المعالجة؛ تسترجع كتل الورم وتتحلل؛ ويحدد كميا الشكل المنشق (المنشط) من 3 ‎caspase‏ ‏المواد المحللة للورم. يجرى التحديد الكمي باستخدام اختبار ‎Scale Discovery (MSD) ELISA‏ 1/1650" ‎platform” ٠‏ الذي يختبر بصفة خاصة الشكل المنشق من 3 ‎caspase‏ يظهر هذا في شكل عامل تنشيط يقابل النسبة بين كمية 3 ‎caspase‏ المنشق في الفثران المعالجة المقسمة بواسطة كمية 3 ‎caspase‏ المنشق في الفئران المقارنة.
توضح النتائج أن المركبات من الصيغة )1( تكون قادرة على حث الاستماتة في خلايا ‎١١ 4‏ في الجسم الحي. جدول ‎:١‏ عوامل تنشيط ‎caspase‏ (اختبار ‎caspase 3MSD‏ منشق في ‎chad ahd‏ تم معالجتها في مقابل الفثران المقارنة) في الجسم ‎call‏ بعد العلاج عن طريق الفم. 7 عامل التنشبط الجرعة ‎fond)‏ عامل التنشي مركب الاختبار زمن العينة كجم) ‎S.E.M.‏ -/+ © مثال ؟(): التقدير الكمي للشكل المنشق من 3 ‎caspase‏ في الجسم ‎all‏ ناتج عن مركبات من الصيغة )1( تقيم قدرة المركبات من الصيغة (ا) لتنشيط 3 ‎caspase‏ في نموذج ‎dad)‏ دخيلة من خلايا ‎(RSS‏ لوكيميا ‎١١‏ طبقًا للبروتوكول الموصوف في المثال ؟(أ). جدول ؟: عوامل تنشيط ‎caspase‏ (اختبار ‎caspase 3MSD‏ منشق في ‎chad ahd‏ تم ‎٠‏ معالجتها في مقابل الفثران المعالجة) في الجسم الحي, بعد العلاج عن طريق الفم. الجرعة (مجم/ " ض 7 ٍّ
‎q Ad —_‏ _ ‎١ / ١ J | j | " | he‏ مثال (ب): ذوبان مركبات الصيغة )1( يقاس ذوبان مركبات الصيغة )1( في الماء ويقارن مع مركبات الصيغة ‎(I)‏ ‏بشكل أكثر خصوصية؛ فإن ‎4-[{[3~(6-{[(3S)-3~(morpholin-4-ylmethyl)~‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-‏ ‎5,6,7,8~tetrahydroindolizin—1-yl]carbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium ©‏ ‎phosphate‏ (يشار أيضنًا إلى مركب ‎)١ JE‏ يعالج ويقارن مع ‎N-—(4-hydroxyphenyl)—‏ ‎3-{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-5,6,7,8-‏ ‎tetrahydro-1-indolizine carboxamide‏ (يشار أيضًا إلى عقار من المثال ‎.)١‏ ‎Ya‏ يكون ذوبان مركب المثال ‎١‏ في الماء أكبر أو مساو ل ‎٠١‏ مجم/ ملليلتر ‎١,1(‏ مللي جزيئي جرامي) حيث تكون العقاقير المترابطة فقط £0 ميكروجرام/ ملليلتر (57,7 ميكروجزيئي
جرامي). تقاس درجة ذوبان المركبات في وسط مثبت الأس الهيدروجيني إلى أس هيدروجيني فسيولوجي (راجع جدول ؟). جدول ‎PETER‏ الذوبان في وسط مائي (محلول مثبت الأس الهيدروجيني: فوسفات ‎١77‏ جزيئي جرامي» أس هيدروجيني = 7,4) من مركبات الصيغة )1( والمركبات المرتبطة من الصيغة )1( © يقاس عند أربعة تركيزات: ‎٠١‏ ميكروجزيئي جرامي؛ ‎٠١‏ ميكروجزيئي جرامي؛ ‎Or‏ ميكروجزيئي جرامي و١٠٠‏ ميكروجزيئي جرامي). : درجة الذوبان | درجة الذوبان | درجة الذوبان درجة الذوبان عند عند ‎٠١‏ | عند 6 © | ‎Yen die‏ مركب الاختبار ‎٠‏ ميكروجزيثي جرامي جرامي جرامي جرامي مثال ‎Ye‏ قابل للذوبان قابل للذوبان قابل للذوبان ‎١‏ قابل للذوبان غير قابل عقار من المثال ‎VA‏ قابل للذوبان قابل للذوبان قابل للذوبان للذوبان قابل ‎oll‏ اقابل للذوبان ‏ | قابل للذوبان | قابل للذوبان : إ: غير قابل | غير قابل | غير قابل عقار من المثال ‎Yo‏ قابل للذوبان للذوبان للذوبان للذوبان قابل ‎ls‏ أقابل للذوبان ‏ | قابل للذوبان | قابل للذوبان غير | قابل | غير قابل عقار من المثال ‎Yo‏ | قابل للذوبان قابل للذوبان : : للذوبان للذوبان قابل ‎ols‏ أقابل ‎ol‏ قابل للذوبان | قابل للذوبان ‎vod‏
اج ‎q‏ — تظهر النتائج أن مركبات الصيغة )1( ذات درجة ذوبان أكبر من مركبات الصيغة )17( إن مركب الصيغة )1( فقط تعرض درجات ذوبان أكبر أو مساوية إلى ‎٠٠١‏ ميكروجزيئي جرامي. مثال (ج): تحول مركبات الصيغة )1( في الجسم الحي إن تقييم الحركيات الدوائية الخاصة بمركبات فوسفات من الصيغة (ا) من حيث صياغة © الدهون وفي المحلول المائي في أنثى فأر 00ا56. تتم مقارنة هذا مع الحركيات الدوائية الخاصة بمركبات الصيغة ‎(I7)‏ من حيث صياغة الدهون. بشكل خاص أكثر» يعالج ويقارن -6)-4]3]-4 ‎{[(3S)-3—(morpholin—4-yImethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]-‏ ‎carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin—1-‏ ‎ylJearbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate‏ (يشار ‎Lay‏ إلى مركبات ‎٠‏ من المثال \( مع ‎N—(4-hydroxyphenyl)-3-{6-[((3S)-3-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~‏ ‎benzodioxol-5-yl}—-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine‏ ‎carboxamide‏ (يشار أيضًا إلى العقار من المثال ‎.)١‏ ‏مستحضر دهني في مركب المثال ‎١‏ ‎yo‏ يتم تحضير مركب المثال ‎١‏ في خليط ‎ALY‏ من ‎polyethylene glycol jethanol‏ ‎Al ٠.‏ ماء ) ‎On [¢ ٠ A ٠‏ حجم/ حجم/ حجم) بغرض الإعطاء معويًا. تجرى الدراسة على مجموعتين من فثران ‎SCID‏ حيث يتم إعطاء مركب المثال ‎١‏ تحت الشروط التالية: المجموعة ‎:١‏ امجم/ كجم معويًا (أنبوب تغذية ‎١١‏ ملليلتر/ كجم) ¢ المجموعة ؟: © 7مجم/ كجم معويًا (أنبوب تغذية؛ ‎٠١‏ ملليلتر/ كجم). ‎٠‏ تؤخذ عينات الدم عند النقاط التالية (؟ عينات لكل حيوان و ؟ حيوانات لكل نقطة عند الزمن): ‎٠ ,Yo‏ ساعة © , ‎٠‏ ساعةء ‎ele ١ dele ١ dele ١‏ و ساعة بعد الإعطاء عن طريق الفم.
يتم إعطاء مركب المثال ‎١‏ أيضًا عن طريق الفم في وسط مائي لفئران ‎(SCID‏ تحت الشروط التالية: المجموعة ‎A‏ امجم/ كجم معويًا مذاب في ‎١‏ مللي جزيني جرامي محلول كربونات صوديوم
2 (أنبوب تغذية أ ملليلتر/ كجم)
المجموعة 7: ١٠٠مجم/‏ كجم معويًا في ماء (أنبوب تغذية؛ ‎٠١‏ ملليلتر/ كجم).
تؤخذ عينات الدم عند النقاط التالية (© حيوانات لكل نقطة عند الزمن وعينة واحدة لكل حيوان): ‎٠ , Yo‏ ساعة © , ‎٠‏ ساعةء ‎dele)‏ ؟ ساعةء ؛ ساعةء ‎١‏ ساعة و ساعة بعد الإعطاء عن طريق الفم. أنابيب تحتوي على ‎١‏ جزيئي جرامي ‎hydrochloric acid‏ إن تركيزات بلازما لمركب فوسفات (عقار أولي) ومواد مماثلة هيدروكسيلية تم تحديدهما في نفس الوقت باستخدام طريقة التحليل الكروماتوجرافي السائل المقترن مع كشف قياس طيف الكتلة (150-1-0-1/5/115). إن حدود الكشف عن كلاهما يكون ‎v0‏ نانوجرام/ ملليلتر.
١ ‏لعقار من مركب المثال‎ le ‏مستحضر‎ Yo
يتم تحضير العقار من مثال ‎١‏ في خليط ‎SLY‏ من ‎polyethylene glycol jethanol‏ ‎Al va‏ ماء ) ‎٠ A ٠‏ ¢[ ا حجم/ حجم/ حجم) بغرض الإعطاء عن الطريق المعوي. تجرى الدراسة على مجموعات عديدة من فثران ‎SCID‏ حيث يتم إعطاء عقار من مركب المثال ‎١‏ تحت الشروط التالية:
‎Yo‏ المجموعة ‎fad? :١‏ كجم معويًا (أنبوب تغذية؛ ‎٠١‏ ملليلتر/ كجم)؛ المجموعة ‎EA‏ "مجم كجم معويًا (أنبوب تغذية ‎١١‏ ملليلتر/ كجم) ¢ المجموعة ا ١مجم/‏ كجم معويًا (أنبوب تغذية ‎A‏ ملليلتر/ كجم)
‎q 7 —‏ — المجموعة 38 ‎vr‏ ١امجم/‏ كجم معويّا (أنبوب تغذية ‎١‏ ملليلتر/ ‎(pS‏ . تؤخذ عينات الدم عند النقاط التالية (؟ حيوانات لكل نقطة عند الزمن ‎Vy‏ عينات لكل حيوان للمجموعة ١-؟‏ وعينة واحدة لكل حيوان للمجموعة ؟ و4): - معويًا: قبل الإعطاء ثم ‎٠ ,Yo‏ ساعة © , ‎٠‏ ساعة م ‎٠‏ ساعة ‎١‏ ساعة ¥ ساعة ؛ ساعة ‎١ 5‏ ساعة؛ ‎A‏ ساعة ‎١١‏ ساعة و ‎Ve‏ ساعة بعد الإعطاء عن طريق الفم عند ؟ و٠‏ امجم/ كجم؛ ‎٠ , © PEN -‏ ساعةء ‎Y‏ ساعة؛ ‎١‏ ساعةء ‎elu ¢ ele ١١‏ بعد الإعطاء عن طريق الفم عند ‎Yo‏ مجم/ كجم و5, ‎٠‏ ساعة ‎١‏ ساعة؛ ‎١‏ ساعة ‎١‏ ساعةء ‎١١‏ ساعة ‎٠١‏ ساعة وم ؛ ساعة بعد الإعطا عن طريق الفم عند ‎vo‏ ١امجم/‏ كجم. ‎٠‏ مركب المثال ‎١‏ بواسطة تحليل كروماتوجرافي مائع مقترن مع كشف قياس طيف الكتلة. إن معدل القياس الكمي للدواء للعقار من مركب المثال ‎١‏ يكون أقل من أو يساوي ‎١,5‏ نانوجرام/ ملليلتر. يجرى تحليل الحركيات ‎All‏ غير مجزيء على القيم المتوسطة تركيزات_البلازما للمركبات المختبرة. تظهر النتائج في جدول ؛ وك أدناه. تظهر النتائج ‎Goof‏ كانت الجرعة (من © إلى ‎fame ٠٠١‏ كجم) والوسط الحامل ‎Vo‏ (مستحضر دهني أو مائي)؛ فإن الجزء الرئيسي في العقار الأولي للصيغة )1( يتحول بسرعة كبيرة في الجسم الحي إلى العقار المناظر من الصيغة )17( (انظر جدول ؛). إن تعرض البلازما للعقار الأولي ‎(Cmax, AUC)‏ يكون منخفض مقارنة بالعقار المناظر. تظهر النتائج أيضنًا أن تركيز بلازما في العقار المقاس (بعد إعطاء العقار الأولي) يعادل أو يكون أكبر من المقاس بعد الإعطاء المباشر للعقار بواسطة الجرعة عن طريق الفم (انظر جدول 0( 9ص جدول 2 المركب المُعطى المركب المقاس
م ‎q‏ — ‎Cmax )‏ (نانوجرام/ ملليلتر) ‎[aha 55) Cmax‏ ملليلتر) = ‎cox = ١١‏ مثال ‎١٠‏ ¥ مجم/ كجم ‎Tmax| ‘ome‏ (ساعة)- ‎٠,7١‏ ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎Yo‏ ‏مستحضر دهني ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) } ‎AUCt‏ (نانوجرام.ساعة/ ‎oo =‏ ملليلتر) - ‎١4‏ ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) ‎Cmaxf=‏ (نانوجرام/ ملليلتر) ‎Yt = Ex:‏ مثال ‎Yo oO)‏ مجم/ كجم معويًا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎Tmax Yo‏ (ساعة)- م" مستحضر دهني ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) ‎AUCH]‏ (نانوجرام.ساعة/ = 7 ملليلتر) = ‎٠١457‏ ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) ‎Cmaxf=‏ (نانوجرام/ ملليلتر) ‎١١1939 = va)‏ مثال ‎٠١ ٠‏ مجم/ كجم معويًا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎١‏ *) (ماعة)ح م ‎le . -‏ ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) ‎AUCH]‏ (نانوجرام.ساعة/ ‎AVA =‏ ملليلتر) = 44136 ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) ‎Cmaxf=‏ (نانوجرام/ ملليلتر) مثال 0 ول مجم/ كجم ‎Yoda‏ = الا ‎Lise‏ (ساعة)- ؟ (ساعة)- ؟ مستحضر ماثي ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) ‎AUCH]‏ (نانوجرام.ساعة/ ‎vay =‏ ملليلتر) = ‎١867/8‏ ‏جدول 5
‎q q —‏ — المركب المُعطى المركب المُقاس ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = ‎Yao‏ ‏عقار من مثال ‎١‏ مجم/ كجم معويًا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎Yo‏ ‏مستحضر دهني ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = ‎YYo‏ ‎Cmax‏ (ثانوجرام/ ملليلتر) = 550976 عقار من مثال ‎Yo‏ مجم/ كجم معويًا بساعة)- ‎١‏ ‏مستحضر دهني انام (نانوجرام ساعة/ ملليلتر) = ‎Y ٠ ¢ ve‏ ‎Cmax‏ (ثانوجرام/ ملليلتر) = ‎AoA‏ ‏عقار من مثال ‎Yel‏ مجم/ كجم معويًا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎١‏ ‏مستحضر دهني ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = 76700 ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = ‎YOAVA‏ ‏عقار من مثال ‎٠٠١ od‏ مجم/ كجم معويّا ‎Tmax‏ (ساعة)- م" مستحضر دهني ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = ‎١586437‏ ‏بشكل أكثر خصوصية؛ فإن الإعطاء عن الطريق المعوي للعقار الأولي في وسط حامل مائي يجعل من الممكن الحصول على تركيزات بلازما في العقار الذي يعادل أو يزيد عن تركيزات البلازما الناتجة بعد الإعطاء معويًا بشكل مباشر للعقار في الوسط الحامل الدهني. لذلك ‎OB‏ ‏العقار الأولي يوفر صياغة سهلة مقارنة بالعقار المناظر؛ خاصة في الوسط المائي؛ والذي يكون © مفيدًا بشكل كبير بغرض تطور المعالجة السريرية. وفي واقع ‎Od‏ كما يوضح المثال (د)؛ ‎OB‏ ‏العقار من المثال ‎١‏ صعب الصياغة في وسط ماثي.
ا ‎-١‏ ‏مستحضر مائي لمركبات الأمثلة ‎You ٠١‏ تعطى مركبات ‎You Yo AREY)‏ عن طريق الفم في وسط مائي لفثران ‎(SCID‏ تحت الشروط التالية: المجموعة ‎:١‏ 7 مجم/ كجم ‎Use‏ في محلول من ‎١‏ جزيئي ‎a‏ كربونات صوديوم (أنبوب تغذية ‎Ye‏ ملليلتر/ كجم)؛ المجموعة ؟: ‎YO‏ مجم/ كجم معويًا في محلول من ‎١‏ جزيئي جرامي كربونات صوديوم (أنبوب تغذية؛ ‎٠١‏ ملليلتر/ كجم). تؤخذ عينات الدم عند النقاط التالية في الزمن ( حيوانات لكل نقطة عند الزمن): ‎٠79‏ ‎٠ , © cde Lu‏ ساعة ‎١‏ ساعة؛ ؟ ساعة؛ ‎١‏ ساعة و ‎Ye‏ ساعة بعد الإعطاء عن طريق القم. ‎Va‏ بعد ذلك؛ يتم الطرد مركزيًا للدم المجمع ويتم تحويل البلازما إلى أنابيب تحتوي على ‎١‏ ‏جزيئي جرامي ‎hydrochloric acid‏ إن تركيزات بلازمات لمركب فوسفات (عقار أولي) ومواد مماثلة هيدروكسيلية تم تحديدهما في نفس الوقت باستخدام طريقة التحليل الكروماتوجرافي السائل المقترن مع كشف قياس طيف الكتلة ‎(TFC-LC-MS/MS)‏ إن حدود الكشف عن كلاهما يكون 5 نانوجرام/ ملليلتر. ‎VO‏ مستحضر دهني لعقار من مركبات الأمثلة ‎Yo 5 ٠١‏ تحضر عقاقير الأمثلة ‎Yo, Yo‏ في خليط من 300 ‎[polyethylene glycol‏ ‎[ethanol‏ ‎Te A ٠ Al ٠ ) Phosal 506‏ حجم/ حجم/ حجم) بقصد الإعطاء ‎saa‏ 0 لفئران ‎(SCID‏ تحث الشروط التالية: ‎٠‏ المجموعة ‎:١‏ ؟ مجم/ كجم معويًا (أنبوب تغذية؛ ‎٠١‏ ملليلتر/ كجم)؛ المجموعة ؟: ‎YO‏ مجم/ كجم معويًا (أنبوب تغذية؛ ‎٠١‏ ملليلتر/ كجم).
‎٠ \ —‏ \ — تؤخذ عينات الدم عند النقاط التالية في الزمن ( حيوانات لكل نقطة عند الزمن): ‎٠79‏ ‏ساعة؛ ‎١,5‏ ساعة؛ ‎١‏ ساعة؛ ¥ ساعة؛ ‎١‏ ساعات و4 7 ساعة بعد الإعطاء عن طريق الفم. بعد ذلك؛ يطرد مركزيًا الدم المجمع ويتم تحويل البلازما إلى أنابيب تحتوي على ‎١‏ جزيئي جرامي ‎hydrochloric acid‏ يتم تحديد تركيزات بلازما في العقار باستخدام طريقة التحليل © الكروماتوجرافي السائل المقترن مع كشف قياس طيف الكتلة ‎((TFC-LC-MS/MS)‏ يكون معدل القياس الكمي 0,+ نانوجرام/ ملليلتر. يجرى تحليل الحركيات الدوائية غير مجزيء . تظهر النتائج المتوسطة في جدول 2ت ‎AY‏ ‏و أدناه. جدول 1 مثال ‎9٠‏ ‏المركب المُعطى المركب المُقاس 0 . ب | ا ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = | ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = ‎BLQ‏ 24 مثال ١٠؛ ‎١‏ مجم/ كجم معويًا ‎Tmax‏ اعة)-ح ‎Tmax ND‏ (ساعة)- ‎١‏ ‎le . -‏ ‎AUCt‏ (نانوجرام.ساعة/ | ‎AUC‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = ‎ND‏ ملليلتر) = ‎oy‏ ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = | ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = مثال 70 ‎fans Yo‏ كج | ‎VV‏ 79 معويًا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎Tmax Yo‏ (ساعة)- ‎١‏ ‏مستحضر ماثي ‎AUCt‏ (نانوجرام.ساعة/ | ‎AUC‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = ‎Vel‏ ملليلتر) = 4 ‎AVY‏
— \ ٠ \ —
‎ND‏ = غير محدد؛ ‎BLQ‏ = أدنى من الحد الكمي جدول 7 مثال ‎Yo‏
‎va = ‏(ثانوجرام/ ملليلتر)‎ Cmax ‏مجم/ كجم معويًا‎ ¥ 7١ ‏مثال‎
‎١ ‏(ماعة)-‎ 0
‏ب * م شي
‎00 = ‏(نانوجرام.ساعة/ ملليلتر)‎ AUCH
‎5574 = ‏(ثانوجرام/ ملليلتر)‎ Cmax ‏مجم/ كجم معويًا‎ Yo ٠ ‏مثال‎
‎١ ‏باعة)-‎
‏ب * م شي
‎٠١٠77 = ‏(نانوجرام.ساعة/ ملليلتر)‎ AUCH
‏جدول ل مثال ‎Yo‏ ‎Cmax‏ (ناتوجرام/ ملليلتر) = | ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = مثال 75 2 مجم/ كجد ‎v4 ١7|‏ معويًا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎Tmax ١‏ (ساعة)- ‎١‏ ‏مستحضر مائي © .| (ثانوجرام.ساعة/ |8004 (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = ‎VE‏ ملليلتر) - ‎١‏ ‎(vos‏
‎٠ ".-‏ \ _ ‎Cmax‏ (ناتوجرام/ ملليلتر) = | ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = مثال ‎Yo yo‏ مجم/ كجم 1 ‎١‏ 7177 معويًا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎Tmax ١‏ (ساعة)- ‎١‏ ‏مستحضر مائي ‎AUCH | [ae lu. ala sil) AUCt‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = ‎Yate = (ll ١١4‏ جدول 3 مثال ‎Yo‏ ‎[aha $6) Cmax‏ ملليلتر) = ‎YY‏ ‏عقار من مثال ‎Yo‏ ؟ مجم/ كجم معويًا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎١‏ ‏مستحضر دهني ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = ‎YY‏ ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = ‎Veot‏ ‏عقار من مثال ‎Yo (Yo‏ مجم/ كجم معويّا ‎Tmax‏ (ساعة)- ‎١‏ ‏مستحضر دهني ‎AUCH‏ (نانوجرام.ساعة/ ‎(lll‏ = 51704 تظهر النتائج أنء ‎UG‏ كانت الجرعة (© أو ‎YO‏ مجم/ كجم)؛ فإن الجزء الرئيسي في العقار الأولي للصيغة )1( يتحول بسرعة كبيرة في الجسم الحي إلى العقار المناظر من الصيغة ‎(I)‏ ‏(انظر الجداول ‎5A oF ١7‏ 3( إن تعرض البلازما للعقار الأولي ‎(Cmax, AUC)‏ يكون منخفض © مقارنة بالعقار المناظر. تظهر النتائج أيضنًا أن تركيز بلازما في العقار المقاس (بعد إعطاء العقار الأولي) يعادل القياس بعد الإعطاء المباشر للعقار بواسطة الجرعة عن طريق الفم (انظر الجداول ١و4).‏ مثال (د): الحركيات الدوائية لمركبات الصيغة )17( في الجسم الحي
_ \ ٠ _
إن الحركيات الدوائية لأجل ‎N—(4-hydroxyphenyl)-3-{6-[((3S)-3-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~‏ ‎benzodioxol-5-yl}—-N-phenyl-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine‏ ‎li) carboxamide‏ أيضًا إلى عقار من المثال ١)؛‏ أيضنًا يقيم في المستحضر المائي
© والمستحضر الدهني في ‎Wistar Rate‏
يحضر العقار من المثال ‎١‏ في معلق مائي في ‎7١ hydroxyethylcellulose‏ (وزن/ ‎(pas‏ في ماء ومقارنة بالمستحضر الدهني المشتمل على خليط من ‎polyethylene [ethanol‏ 400 60لاو 506 ‎Phosal‏ لامائي ) ‎٠ Al ٠ A ٠‏ حجم/ حجم/ حجم). يعطى المستحضرين عن طريق الفم إلى فئران ‎Wistar‏ ذكور (؟ فثران لكل مستحضر) عند جرعة ‎٠٠١‏
. ‏ملليلتر/ كجم)‎ ١١ ‏مجم/ كجم معويًا (أنبوب تغذية‎ ١٠
تؤخذ عينات الدم عند النقاط التالية عند الزمن من كل حيوان (؟ حيوانات/ نقطة عند الزمن): ‎٠ ,Yo‏ ساعة ,+ ‎٠‏ ساعة م ‎٠‏ ساعة؛ ‎١‏ ساعة ؟ ‎dela‏ ؛ ساعات» ‎A‏ ساعات ¢ ‎Y‏ ‏ساعة بعد الإعطاء عن طريق الفم.
يتم تحديد تركيزات بلازما للمركبات المختبرة بعد الاستخلاص متبوعًا بتحليل كروماتوجرافي
‎VO‏ مائع مقترن مع كشف قياس طيف الكتلة. يكون معدل القياس الكمي ‎١,١‏ نانوجرام/ ملليلتر. تقدم النتائج في الجدول أدناه. جدول ‎١ ٠‏ المركب المُعطى المركب المُقاس عقار من المثال ‎١٠٠١‏ مجم/ كجم معويّا ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = ‎AT‏ ‏مستحضر مائي لا (نانوجرام.ساعة/ ملليلتر) = 4860 ؟ عقار من المثال ‎١٠٠١‏ مجم/ كجم معويّا ‎Cmax‏ (نانوجرام/ ملليلتر) = ‎OV‏
مج \ _ 0 0 لد 2 5 ‎a‏ ] 0 ا ْ ّ تظهر النتائج أن المستحضر الدهني يجعل من الممكن التعرض للبلازما أفضل بكثير في مثال (ه): اختبار في المعمل على ‎WA‏ 6860-2 آدمية. إن التحول الخلوي من ‎A‏ إلى ‎(Apical to Basolateral) B‏ من مركبات الفوسفات © للصيغة ‎(I)‏ ومركبات الصيغة )1°( (العقاقير المقابلة)؛ يتم دراستها في خلايا 6800-2 آدمية. كل مركب يترسب تصاعديًا عند ‎١‏ أو © ميكروجزيئي جرامي (بشكل مزدوج) بعدئذ يحضن لمدة ‎٠١١‏ ‏دقيقة. ‏تؤخذ عينات مختلفة خلال التجربة؛ - تصاعديًا: في الحال بعد الترسيب (1 = صفر) وعند ‎٠١١١‏ دقيقة ‎١١‏ - جانبيًا بصفة قاعدية: عند نهاية التجربة ) ‎١٠‏ دقيقة). إن تركيزات مركب الفوسفات (العقار الأولي) و/أو موادها الهيدروكسيلية المماثلة (عقار)؛ يتم تحديدهم بواسطة تحليل كروماتوجرافي سائل مقترن مع كشف قياس طيف الكتلة ‎(LC—‏ ‏(1/15/1/5. يكون معدل القياس الكمي ” نانوجرام/ ملليلتر. تحسب النفاذية الواضحة ‎(Papp)‏ وتوقع نسبة الامتصاص ‎(Fabs)‏ في الأدميين من ‎١‏ أجل العقار الأولي؛ للعقار بعد حضانة العقار الأولي ولأجل العقار بعد حضانة العقار ‎(Hubatsch et al, Nat Protoc. 2007; 2(9), 2111-2119).‏ يتم حساب ناتج التجربة أيضًاء الذي يقابل النسبة (المئوية) للكمية الإجمالية للمركب تجمع النتائج في جدول ‎.١١‏ تظهر النتائج أن العقاقير الأولية لمركبات الصيغة )1( تتحلل ‎YS‏ بشكل ملحوظ أثناء التجربة (نتائج التجربة من > 771,5)؛ بذلك يبدأ تكون العقاقير المتحدة بكميات
‎٠ h —‏ \ _ في النهاية؛ فإن النسبة المتوقع امتصاصها في الآدميين للعقاقير المتشكلة بعد حضانة العقاقير الأولية؛ تكون مشابهة للناتجة بعد عملية تحضين العقاقير. جدول ‎١١‏ ‎Papp‏ ) ب" -ا١سم/ثانية)- ‎Papp‏ ) ب" -ا١سم/ثانية)-‏ ‎v, AY ٠, ١‏ مثال ‎١‏ ‎Fabs ND = (7) Fabs‏ )%( = الا الإنتاجية )7 -<صفر الإنتاجية )%( ‎¢Y=‏ ‎Papp‏ (١٠-1سم/ثانية)-‏ دان ‎٠‏ ‏عقار من المثال ‎١‏ ‎Fabs‏ )%( = اد الإنتاجية )%( ‎\R‏ ‎Papp -)ةيناث/مس1-٠١( Papp‏ (١٠-1سم/ثانية)-‏ ‎EY YY‏ مثال ؛ ‎Fabs ND = (7) Fabs‏ )%( حك الإنتاجية )7 ‎١‏ الإنتاجية )%( ‎YA=‏ ‎٠ Papp‏ -أسم/ثانية)- عقار من المثال 4 ‎(Hem)‏ ‏7 ‎(voy‏
-١ ٠ ‏ل‎ ‎¢1 = (%) Fabs
Y «= (%) ‏الإنتاجية‎ ‏ا‎ ‏ل‎ -)ةيناث/مس١-‎ ٠١ ) Papp -)ةيناث/مس١ا- ‏ب"‎ ) Papp . +, ¥1
A = (%) Fabs o Jia
ND = (7) Fab
YA= (7) ‏الإنتاجية‎ () Fabs ‏الإنتاجية )7 ارا‎ ‏لأ‎ -)ةيناث/مس1-٠١(‎ Papp “A = (%) Fabs o ‏عقار من المثال‎ 7 0 ‏الإنتاجية‎ ‎-)ةيناث/مس١ا- ‏ب"‎ ) Papp -)ةيناث/مس١ا- ‏ب"‎ ) Papp
ER ‏صفر‎ ‎Yo ‏مثال‎ ‎٠١ = (%) Fabs ND = (7) Fabs
Yous (%) ‏الإنتاجية )7 5 الإنتاجية‎ -)ةيناث/مس١ا- ‏ب"‎ ) Papp "3
Y ٠ ‏عقار من المثال‎
Yo = (%) Fabs y= (%) ‏الإنتاجية‎ ‎(voy
_ \ ٠ ‏م‎ ‎-)ةيناث/مس1-٠١(‎ Papp -)ةيناث/مس1-٠١(‎ Papp 7١ ‏صفر‎ ‎7١ ‏مثال‎ ‎Va = (%) Fabs ND = (7) Fabs
Yous (%) ‏الإنتاجية )7 حالم الإنتاجية‎ -)ةيناث/مس1-٠١(‎ Papp
YY
A JE ‏عقار من‎ ٠ = (7) Fabs
AY = (%) ‏الإنتاجية‎ ‎-)ةيناث/مسا٠- ‏ب"‎ ) Papp -)ةيناث/مسا٠- ‏ب"‎ ) Papp
YY ‏صفر‎ ‎Yo ‏مثال‎ ‎٠١ = (%) Fabs ND = (7) Fabs ‏الإنتاجية )7 حم‎ ١ 7) ‏الإنتاجية‎ ‎-)ةيناث/مس1-٠١(‎ Papp v, £4
Yo JE ‏عقار من‎ 6 = (%) Fabs
Yous (%) ‏الإنتاجية‎ ‏غير محدد‎ :ND ‏مثال (و.): النشاط المضاد لورم في الجسم الحي.‎ (voy
_ \ ٠ q —_
يقيم النشاط المضاد لورم للمركبات من الاختراع في نموذج ‎Aad)‏ دخيلة من خلايا ‎RS4‏ ‏لوكيميا ‎.١١‏
يطعم ‎7٠١ 7 ١‏ خلايا 454ا؛ ‎١١‏ تحت الجلد إلى فثران مثبطة مناعيا (سلالة ‎(SCID‏ ‏بعد ‎Yo‏ إلى ‎A)‏ يوم من التطعيم » عندما تصل ‎ax‏ الورم إلى حوالي ‎You‏ ملليمتر 38 تعالج
© الفثران عن الطريق المعوي مع المركبات المتنوعة في نظامين مختلفين (المعالجة اليومية لمدة © أيام في الأسبوع لمدة أسبوعين؛ أو معالجتين في الأسبوع لمدة أسبوعين). تقاس ‎ALS‏ الورم مرتين في الأسبوع من بداية المعالجة. ‎.١١ Les)‏ (سرطان دم ليمفاوي حاد). توضح النتائج الناتجة طبقا لذلك أن المركبات من ‎٠‏ الاختراع تكون قادرة على حث ارتداد الورم بدرجة كبيرة أثناء فترة الحضانة. مثال (ز): التركيبة الفارماكولوجية: أقراص ‎٠‏ قرص يحتوي على جرعة من © مجم من مركب منتقى من © جم الأمثلة ‎١‏ إلى ‎Yo‏ ‏نشا قمح ‎٠‏ جم ‎Ws‏ ذرة شامية ‎Yo‏ جم لاكتوز ‎٠‏ جم ‎Magnesium stearate‏ جم ‎١ Silica‏ جم ‎Hydroxypropylcellulose‏ جم

Claims (1)

  1. _ \ \ «= ‏عناصر الحمابة‎ (I) ‏مركب فوسفات من الصيغة‎ -١ ‏و‎ ‎a ‎X ‏ل‎ ‎2 Y—Aa, 1 Ra Rs T Rd Ro Re (1) ‏حيث:‎
    + )ل ولا يمثلان ذرة كربون أو ذرة نيتروجين؛ مع إدراك أنهما قد لا يمثلان في وقت واحد ذرتي كربون أو ذرتي نيتروجين؛
    ‎A +‏ ويل ‎ae‏ مع ذرات تحملهم؛ ليشكلوا ‎heterocycle Het‏ مستبدل أو غير مستبدل أروماتي أو غير أروماتي متكون من ©؛ ‎١‏ أو ‎١‏ أعضاء حلقة؛ قد تحتوي, بالإضافة إلى النيتروجين المتمتل بواسطة ‎X‏ أو بواسطة ‎oY‏ على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة مختارة كل على حدة من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين؛ مع إدراك أن النيتروجين ذا الصلة قد يستبدل بواسطة مجموعة تمثل ذرة هيدروجين؛ مجموعة الا816(م0-,0) خطي أو متفرع أو مجموعة »اله-0-(0©)0- حيث يكون ‎AlK‏ هو مجموعة ‎(C-Coalkyl‏ خطي أو متفرع؛ أو زه ويل على حدة من تمثيل آخر لذرة الهيدروجين؟» ‎(C1—Cg)polyhaloalkyl‏ ‎ad‏ أو متفرع؛ مجموعة الا»اا8(م0-.0) خطية أو متفرعة أى ‎«cycloalkyl‏
    ‏+ 1 يمثل ذرة هيدروجين؛ مجموعة ال7ا»اا8(م0-,0) خطي أو متفرع مستبدل أو غير مستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ¥ ذرات هالوجين» مجموعة ‎«(C=C alkyl-NR|R,‏ أو
    -١١١- ‏مجموعة‎ ‎((C~C4)alkyl-OR, ‏خطي أو متفرع؛‎ (C=Colalkyl ‏وي4 كل على حدة يمثل 35 هيدروجين أو مجموعة‎ 4, * cheterocycloalkyl ‏يشكلان مع $3 النيتروجين الحاملة لهما‎ Ry sR; ‏أو‎ ‏يمثل مجموعة ا/اا2(م0-:©0) خطي أو متفرع؛ مجموعة الا81/80(م02-0) خطي‎ Ry + ‏مجموعة‎ cycloalkyl ‏الا0/ااا8(م0©2-0) خطي أو متفرع؛ مجموعة‎ de seas ‏أو متفرع‎ ‏خطي أو متفرع؛‎ alkyl ‏ال0اا8(م0-0)- الإاا6108لا2,(0)-و)) حيث يكون جز‎ ‏أو مجموعة الا1616:081 مع إدراك أن‎ aryl ie seas cheterocycloalkyl de seas ‏قد تكون‎ (Saal) ‏ذرة كربون واحدة أو أكثر من المجموعات السابقة؛ أو من بدائلها‎ «deuterated ‏أو مجموعة‎ cycloalkyl ‏مجموعة‎ cheteroaryl ‏مجموعة‎ aryl ‏مجموعة‎ Jia R, * ‏خطي أو متفرع مع إدراك أن ذرة كربون واحدة أو أكثر من المجموعات‎ (C=Cq)alkyl «deuterated ‏السابقة؛ أو من بدائلها الممكنة؛ قد تكون‎ ‏خطي أو متفرع؛ مجموعة‎ (C=Cgalkyl ‏يمثل ذرة هيدروجين أو هالوجين؛ مجموعة‎ Rs + ‏/07»اا2(م©-,©) خطي أو متفرع؛‎ ‏خطي أو متفرع؛‎ (C=Co)alkyl ‏يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة‎ >» * (C=C)alkoxy ‏ذرة هالوجين» مجموعة‎ (Ry ‏يمثل‎ cian ‏كل على‎ Ry; ‏يم‎ Ry ‏يقاء‎ + ‏الا1ا00178102(م©-©) خطي أو‎ ic seas hydroxy ‏خطي أو متفرع؛ مجموعة‎ «R;=CO—(C(—Cg)alkyl- nitro ‏'بكابك الات‎ ctrifluoromethoxy ae yeas ‏متفرع؛‎ ‎{NR,R;'~CO~(Cy~Cq)alkyl- R;~CO-NH-(C,-Cy)alkyl- (R;~80,-NH~(C,~Cy)alkyl- (NR;R;’~CO~(C,~Cy)alkyl-O- «R;=0-CO-NH-(C;-C¢)alkyl- «R7=NH-CO-NH-(C(-C¢)alkyl- 3 (RoR) «(Ra,Rb) ‏أو البدائل لواحد من الأزواج‎ cheterocycloalkyl de seas ‏أعضاء‎ ١ ‏يشكلون معا مع ذرات الكربون الحاملة لهم حلقة متكونة من 0 إلى‎ (RR) ‏إلى ؟ من ذرات مغايرة مختارة من أكسجين وكبريت؛‎ ١ ‏حلقة؛ التي قد تحتوي على‎ ‏مع إدراك أيضا أن ذرة كربون واحدة أو أكثر من الحلقة المحددة هنا من قبل قد تكون‎ (Ci=s ‏إلى ؟ مجموعات مختارة من هالوجين‎ ١ ‏أو مستبدلة بواسطة‎ 0 ‏خطي أو متفرع؛‎ (2/07
    -١١"-
    ‎J SRS SR, +‏ على ‎Jie dia‏ هيدروجين» ال1ل(م0-,0) خطي أو متقرع؛ ‎(C,~Cg)alkenyl‏ خطي أو متفرع الا7/0/ا8(م0©-2©) خطي أو متفرع؛ الا80 أو ال6160217؛ أو با 5 ‎Ry‏ يشكلان معا مع ذرة النيتروجين الحاملة ‎heterocycle Lgl‏ متكون من © إلى ‎١‏ أعضاء ‎dala‏
    ‏يوجد مركب الصيغة )1( في على الأقل ذرة واحدة من ذرات الكربون؛ تلك الذرة متضمنة في ذرتها المستبدلة بواسطة واحدة من مجموعات فوسفات
    ‎~OPO(O 11, 7)0 «~OPO(OM)(O M,") (~OPO(OM)(OM') ‏التالية:‎
    ‎«—OPO(OM)(O[CH,CH,0],CH,) M,")-OPO(0 )0 (167‏ أو ‎-OPO(O‏ ‏(1ا61:0[,0اا©]0)( ,1 حيث ‎M5 M‏ كل على حدة يمثل ذرة هيدروجين؛ مجموعة المااد(م0-)) خطية أو متفرعة؛ مجموعة
    ‎(C)—Cy)alkenyl‏ خطية أو متفرعة»؛ ‎de seas‏ الا7/0ا6/ا8(م02-0) خطية أو متفرعة؛ ‎cycloalkyl‏ أو ‎heterocycloalkyl‏ كلاهما يتكون من 0 أو 76 أعضاء حلقة؛ بينما را و ‎M,‏ ‏كل على حدة يمثل كاتيونات أحادية التكافؤ مقبولة دوائيًا؛ و 1/17 يمثل كاتيون ثنائي التكافؤ مقبول دوائيًا و١‏ هو عدد صحيح من ‎١‏ إلى ©
    ‏مع إدراك أن:
    ‎aryl -‏ يعني ‎J biphenyl (naphthyl (phenyl ic seas‏ الإمصعاعض
    ‏- "ال771616081 يعني أي مجموعة أحادية أو ثنائية دائرية متكونة من 0 إلى ‎٠١‏ أعضاء حلقة؛ لها جزء أروماتي واحد على الأقل وتحتوي على ‎١‏ إلى ؛ ذرات مغايرة مختارة من أكسجين؛ كبريت ونيتروجين (بما في ذلك ذرات نيتروجينات رباعية)؛
    ‎cycloalkyl’ -‏ يعني أي مجموعة ‎carbocyclic‏ غير أروماتية؛ أحادية أو ثنائية دائرية تحتوي على ؟ إلى ‎٠١‏ أعضاء ‎dala‏
    ‎'heterocycloalkyl” -‏ يعني أي مجموعة حلزونية أو متكثفة؛ غير أروماتية؛ أحادية أو ثنائية دائرية متكونة من ‎TY‏ إلى ‎٠١‏ أعضاء حلقة؛ وتحتوي على ‎١‏ إلى ؟ ذرات مغايرة مختارة من أكسجين؛ كبريت؛ 50؛ ‎SO;‏ ونيتروجين؛
    ‏ومن الممكن لأجل مجمرعات ‎cycloalkyl cheteroaryl aryl‏ و ‎heterocycloalkyl‏ المحددة بذلك والمجموعات ‎alkoxy salkynyl calkenyl alkyl‏ أن تستبدل بواسطة ‎١‏ إلى ؟ مجموعات مختارة من ‎(C=Cg)alkyl‏ خطي أو متفرع ‎(C=Cg)alkoxy «(C3—Cg)spiro‏ خطي أو متفرع» ‎oxo hydroxy «(C,—Cg)alkyl-S—‏ أو ا١١-‏ أكسيد عند ‎«Nitro «ie‏ 02800 - ‎(C;-C¢)polyhaloalkyl (NR'R" .- 0004 000+‏ خم سي أو متقء.؛
    -١١+- «aryloxy cheteroaryl « aryl ‏لووبوطاعد دنا الإ0مان5الإاا8(م0-ر) هالوجين؛‎ ‏بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو أكثر أو مجموعات‎ heterocycloalkyl «cycloalkyl carylthio ‏خطي‎ (C-Colalkyl ‏على حدة؛ يمثل ذرة هيدروجين أو مجموعة‎ (RR ‏ا7ااة؛ مع إدراك أن‎ ‏أو متفرع؛ ؛‎ ‏إلى ؟ مجموعات‎ ١ ‏من الصيغة )1( المحددة أن تستبدل بواسطة‎ Het ‏ومن الممكن لأجل مجموعة‎ ‏خطي أو متفرع؛‎ (C=Cg)alkoxy chydroxy ‏خطي أو متفرع‎ (C;=Cg)alkyl ‏مختارة من‎ ‏المذكورة‎ RY »' ‏هما كما تحدد لأجل المجموعات‎ RUS 8," ‏"8ل وهالوجين؛ مع إدراك أن‎ (JB ‏هنا من‎ ‏وبأملاح‎ « diastereoisomers ‏وبأيزومراتها الثنائية الفراغية‎ enantiomers ‏بإنانتيومراتها‎ ‏إضافة منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا.‎ ‏مستبدل في موضع‎ phenyl Jig Ry ‏حيث‎ ٠ ‏مركب من الصيغة )1( طبقًا لعنصر الحماية‎ -" -060)01()0 ‏(ر11‎ «~OPO(OM)(OM') ‏بواسطة مجموعة من الصيغة‎
    127 7)0 :11 0) 00ت ليا( ‎«~OPO(0 )(O‏ (:1ا060)01()0]0611:010[,0- أو ‎—~OPO(O M,")(O[CH,CH,O],CHy)‏ حيث ‎M‏ و17 كل على حدة يمثل 3 هيدروجين؛ مجموعة ‎(C,~Co)alkyl‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة ‎(C,-Co)alkenyl‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة ‎(C,—Cyg)alkynyl‏ متفرعة أو ‎cycloalkyl ids‏ أو ‎heterocycloalkyl‏ كلاهما يتكون من © أو + أعضاء حلقة؛ بينما ',/ا وأ2/ا كل على حدة ‎Jig‏ كاتيون أحادي التكافؤ مقبول دوائيًاء و 1/57 يمثل كاتيون ثنائي التكافؤ مقبول دوائيًا و هو عدد صحيح من ‎١‏ إلى © من المعروف أن مجموعة ‎phenyl‏ قد يتم أو لا يتم استبدالها بواسطة ذرة أو أكثر من هالوجين. ‎=F‏ مركب من الصيغة (ا) ‎Wh‏ لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎Jia Ry‏ مجموعة ‎phenyl‏ مستبدل
    في موضع 09/73 بواسطة مجموعة من الصيغة (1887 7)0 ‎—~OPO(O Na‏ ؛- مركب من الصيغة ‎(I)‏ طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث ‎X‏ يمثل ذرة كربون ولا يمثل ذرة نيتروجين. ‎=o‏ مركب من الصيغة (ا) طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث المجموعة:
    -١١4- Aq 1 Yn, .dimethylated pyrrole J indolizine (5,6,7,8—tetrahydroindolizine ‏تمثل‎ ‏إلى 0 حيث 1 يمثل‎ ١ ‏مركب من الصيغة )1( طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية‎ -7 .3—(morpholin—4-yl)propyl ‏أو مجموعة‎ (morpholin—4-yl)methyl methyl Ris Ra ‏إلى 1« حيث‎ ١ ‏طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية‎ (I) ‏مركب من الصيغة‎ -" 1,3- ‏من مجموعة‎ coed ‏مع ذرات الكربون الحاملة‎ Ue ‏يمثلان ذرة الهيدروجين و(ء4,ن)؛‎ Ros ‏ذرة الهيدروجين‎ Jie ‏مما ويم كل منهم‎ (R, ‏أو‎ 1,4-dioxane ‏أو المجموعة‎ dioxolane ‏يمثل الهيدروجين أو الهالوجين.‎ Sie Ras Ry ‏إلى 7؛ حيث‎ ١ ‏مركب من الصيغة (ا) طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية‎ -4 .methoxy ‏مجموعة‎ Ros ‏ذرة الهالوجين‎ Jian Ry ‏ذرة الهيدروجين»‎ ‏م ري‎ (Ry ‏إلى 1« حيث‎ ١ ‏لأي عنصر من عناصر الحماية‎ Gia (1) ‏مركب من الصيغة‎ -4 NR;R;'-CO~(Cy~Cy)alkyl-O- ‏يمثل مجموعة‎ Ros ‏بشكل مفيد يمثلوا ذرة لهيدروجين‎ ‏وبشكل‎ Ry ‏إلى 9؛ حيث‎ ١ ‏مركب من الصيغة )1( طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية‎ -٠ «1 H-pyrrolo[2,3-blpyridine «1 H-indole (phenyl ‏مجموعة منتقاة من‎ Jia ‏مفيد‎ ‎«pyridine ‏تلك‎ (2,3-dihydro-1 AH-pyrrolo[2,3-b]pyridine ‏و‎ 1 H-pyrrole «1 H-pyrazole (C= ‏المجموعات لا يمكن استبدالها أو يمكن أن يكون لها مستبدل واحد أو أكثر منتقى من‎ .trideuteriomethyl ‏و‎ « cyano « la ‏متفرع أو‎ Ce)alkyl ‏ينتقى من القائمة التالية:‎ O ‏مركب من الصيغة )1( طبقًا لعنصر الحماية‎ -١١ = 4-]1]3-)6-11)35(7-3- (morpholin-4-ylmethy])- 3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H)- ylJecarbonyl}- 1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8- tetrahydroindolizin- 1- ylJcarbonyl}(phenyl)amino]phenyl disodium phosphate,
    -١؟8-‎
    - 4-])15-)5-001010-2-1)3 S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1+- pyrrol-3-yllcarbonyl}(pyridin—4-yl)amino]phenyl disodium phosphate,
    = 4-({[5-(5—chloro-2—{[(3 S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1+- pyrrol-3-yllcarbonyl}[1—(trideuteriomethyl)-1 H-pyrazol-4- yllamino)phenyl disodium phosphate,
    - 4-[{[5-(5-chloro-2—{[(3 S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1+- pyrrol-3-yllcarbonyl}(5-cyano-1,2—dimethyl-1 H-pyrrol-3- yl)amino]phenyl disodium phosphate,
    - 4-[{[5-(5-chloro-2—{[(3 S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1+- pyrrol-3-yllcarbonyl}(5-cyano—1-methyl-1H-pyrrol-3- yl)amino]phenyl disodium phosphate,
    - 4-[{[5-(5-chloro-2—{[(3 S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1+- pyrrol-3-yl]carbonyl}(1-methyl-1/-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate,
    - 4-[(5-cyano-1,2-dimethyl-1 H-pyrrol-3-yI}{[5~(5-fluoro-2-{[(3 5)- 3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 A)- yllcarbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1A-pyrrol-3— yllcarbonyl}amino]phenyl disodium phosphate,
    - 4-[{[5-(5-fluoro—2-{[(3 S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—-2(1 H)-yl]carbonyl}phenyl)-1,2-dimethyl-1+-
    £vos
    -١١1- pyrrol-3-yl]carbonyl} (1-methyl-1/-pyrazol-4-yl)amino]phenyl disodium phosphate, ‏إضافة‎ ~2l diasterecisomers ‏وبأيزومراتها الثنائية الفراغية‎ enantiomers ‏بإنانتيومراتها‎ ‏منها مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا.‎ ‏لجز الحماية ١؛ تتميز العملية باستخدا‎ Gala (1) ‏عملية أتحذ كبات من الصيغة‎ -١٠ ‏ير مرحكبات م = : 3 مير يه د‎ = :)١!( ‏لمركب الصيغة‎ Bab ‏كمادة‎ ‎Q Br . 0 Rd Ro Re 3 ‏وم كما ثم تحديده في عنصر الحماية‎ R. ‘ R, ‘ R, ‏حيث‎ ‎ash ‏في وسط ماني أو عضوي في وجود حفاز‎ «Heck ‏يخضع مركب الصيغة ) 1 ( لتفاعل‎ :(I) ‏ومركب الصيغة‎ phosphine ‏من قاعدة؛ من‎ (palladium catalyst Alk O A ) (1 Y A, ‏يمثلون‎ Alk 5) ‏وا هم كما تحدد في عنصر الحماية‎ oX Ay Ap ‏حيث تكون المجموعات‎ ‏خطي أو متفرع؛‎ (C=Cplalkyl ‏مجموعة‎ ‎(IV) ‏لنحصل على مركب الصيغة‎
    A A - ‏لحر‎ a ) © ‏اجا‎ ‎| Re (Iv) Rd Ro Re ‏كما‎ Alk ١ ‏هم كما تحدد في عنصر الحماية‎ Ras R.
    R, R, Y X A, A ‏حيث يكون‎ (JB ‏هو محدد هنا من‎ ‏ليتشكل‎ carboxylic acid ‏إلى‎ (IV) ‏التي فيها يتأكسد مركب الصيغة‎ aldehyde ‏إن وظيفة‎ :)7/( ‏مركب الصيغة‎ ‏تت‎ ‎Q ye ) ~ Y~a, (V) HO Ra Ry Ro Re ‏كما هو‎ Alk ١ ‏هم كما تحدد عنصر الحماية‎ Ras R.
    R, R, Y X A, A ‏حيث يكون‎ (JB ‏محدد هنا من‎ :(VI) ‏مع مركب الصيغة‎ peptide coupling ‏لاقتران ببتيد‎ (V) ‏مركب الصيغة‎ Daeg ‏ويخضع‎
    -١١ A- Rs (Vi T 3 ‏الحماية‎ pale ‏هما كما تحدد‎ Rs; T ‏حيث يكون‎ (VI) ‏لإنتاج مركب الصيغة‎ ‏وال‎ ‎\ ‎0 ‎0 Aq / X OV A 0 2 Ra IX a + Rd Rb Rc Alk ‏هم كما تحدد عنصر الحماية 3 و‎ Rss T «Ry ‏با‎ Ry R, ‏كل ا‎ A, A ‏حيث يكون‎ ‏كما هو محدد هنا من قبلء‎ ‏أو‎ carboxylic acid ‏لإنتاج‎ (VI) ‏التي فيها مركب الصيغة‎ ester ‏وظيفة‎ Like ‏تتحلل‎ ‎anhydride J acyl chloride (fic ‏المقابل؛ الذي قد يتحول إلى مشتق حمض‎ 80006 ‏نفس المعاني كما عنصر‎ ed ‏ويحًا‎ Ry ‏حيث يكون‎ amine NHR3R, ‏المقابل قبل أن يقترن مع‎ ‏أو‎ «phosphonate «pyrophosphate ‏الحماية )0 قبل أن يفخفضع إلى عمل المركب‎ ‏تحت شروط قاعدية؛ فإنه من الممكن الحصول على المركب وبالتالي يتم الحصول‎ phosphoryl (1) ‏أو تهدرج, لإنتاج مركب الصيغة‎ Bile ‏عليها اختياريًا للتحلل‎ ‏وقد ينقى مركب الصيغة )1( طبقا لتقنية فصل تقليدية؛ الذي يتحول؛ عند الرغبة؛ إلى أملاح‎ ‏إضافة منه مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيا والذي ينفصل اختياريا إلى أيزومراته طبقا لتقنية‎ ‏فصل تقليدية؛‎
    -١١- ‏مع إدراك أنه؛ في أي وقت يعتبر من المناسب في مسار العملية الموصوفة أعلاه؛ قد تحمى‎ ‏من العوامل الكاشفة أو المركبات الوسطية في التخليق ثم‎ 800100 chydroxy ‏مجموعات معينة‎ ‏تزال حمايتها طبقا لمتطلبات التخليق.‎ ١ ‏تركيبة دوائية تشتمل على مركب من الصيغة )1( طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية‎ - ‏أو إضافة ملح من ذلك مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيًا في اتحاد مع واحد أو أكثر من‎ ١١ ‏إلى‎ ‏مواد مسوغة مقبولة دوائيًا.‎ ‏للاستخدام في معالجة السرطانات؛ أمراض المناعة‎ VY ‏تركيبة دوائية طبقًا لعنصر الحماية‎ -64 ‏الذاتية وأمراض الجهاز المناعي.‎ ‏للاستخدام في معالجة سرطانات المثانة؛ المخ؛ الثدي‎ ١6 ‏لعنصر الحماية‎ Gila ‏تركيبة دوائية‎ - ‏لوكيميا الأورام‎ cally ‏والرحم» لوكيميا ليمفاوية مزمنة؛ سرطان القولون الشرجي؛ سرطانات المريء‎ ‏ميلانوماء أمراض الدم الخبيثة؛ الأورام النخاعية؛ سرطان‎ (Hodgkin ‏الليمفاوية؛ ليمفاومة غير‎ ‏المبايض؛ سرطان رئة خلية غير صغيرة؛ سرطان البروستاتا وسرطان رئة خلية صغيرة.‎ ‏أو إضافة ملح‎ VY ‏إلى‎ ١ ‏طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية‎ (I) ‏مركب من الصيغة‎ -7 ‏من ذلك مع حمض أو قاعدة مقبولة دوائيًا من ذلك؛ من أجل الاستخدام في معالجة سرطانات‎ ‏المثانة؛ المخ, الثذي والرحم؛ لوكيميا ليمفاوية مزمنة؛ سرطان القولون الشرجي؛ سرطانات المريء‎ ‏ميلانوماء أمراض الدم الخبيثة؛ الأورام‎ (Hodgkin ‏والكبد؛ لوكيميا الأورام الليمفاوية؛ ليمفاومة غير‎ ‏النخاعية؛ سرطان المبايض؛ سرطان رئة خلية غير صغيرة؛ سرطان البروستاتا وسرطان رئة خلية‎ ‏مع عامل‎ ١١ ‏إلى‎ ١ ‏مركب من الصيغة )1( طبقًا لأي عنصر من عناصر الحماية‎ dis) genotoxic ‏منتقى من العوامل السامة للجينات‎ anti-cancer agent ‏مضاد للسرطان‎ anti- ‏_مضادات الأيض‎ mitotic poisons ‏السموم_المسببة للانقسام الفتيلي‎ 15 kinase ‏مثبطات كيناز‎ 0101685010716 inhibitors ‏متبطات الأجسام البروتينية‎ cmetabolites antibodies ‏والأجسام المضادة‎ 5 ‏في اتحاد مع واحد أو من مواد‎ ١١ ‏تركيبة دوائية تشتمل على ارتباط طبقًا لعنصر الحماية‎ - ‏مسوغة مقبولة دوائيًا.‎
    (ves
    =« \ \ _ - توليفة ‎Gua‏ لعنصر الحماية ‎VY‏ من أجل الاستخدام في معالجة السرطانات . ‎-٠‏ مركب من الصيغة )1( ‎Gua‏ لأي عنصر من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ من أجل الاستخدام في الارتباط مع العلاج الإشعاعي ‎radiotherapy‏ علاج السرطانات.
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA114350669A 2013-07-23 2014-07-22 مركبات فوسفات جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتوي عليها SA114350669B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357259A FR3008979B1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA114350669B1 true SA114350669B1 (ar) 2016-04-11

Family

ID=50288170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA114350669A SA114350669B1 (ar) 2013-07-23 2014-07-22 مركبات فوسفات جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتوي عليها

Country Status (48)

Country Link
US (3) US9115159B2 (ar)
EP (1) EP2829545B1 (ar)
JP (1) JP5894638B2 (ar)
KR (2) KR101713103B1 (ar)
CN (1) CN104341451B (ar)
AP (1) AP2014007773A0 (ar)
AR (1) AR097008A1 (ar)
AU (1) AU2014203808B2 (ar)
BR (1) BR102014017997B1 (ar)
CA (1) CA2856886C (ar)
CL (1) CL2014001865A1 (ar)
CR (1) CR20140336A (ar)
CU (1) CU24316B1 (ar)
CY (1) CY1117834T1 (ar)
DK (1) DK2829545T3 (ar)
DO (1) DOP2014000163A (ar)
EA (1) EA027444B1 (ar)
EC (1) ECSP14008757A (ar)
ES (1) ES2593417T3 (ar)
FR (1) FR3008979B1 (ar)
GE (1) GEP201706704B (ar)
HK (2) HK1201536A1 (ar)
HR (1) HRP20161202T8 (ar)
HU (1) HUE029616T2 (ar)
IL (1) IL233580B (ar)
JO (1) JO3160B1 (ar)
MA (1) MA37213B1 (ar)
MD (1) MD4551C1 (ar)
ME (1) ME02641B (ar)
MX (1) MX351467B (ar)
MY (1) MY173258A (ar)
NI (1) NI201400080A (ar)
PE (1) PE20150218A1 (ar)
PH (1) PH12014000194A1 (ar)
PL (1) PL2829545T3 (ar)
PT (1) PT2829545T (ar)
RS (1) RS55098B1 (ar)
RU (1) RU2617682C2 (ar)
SA (1) SA114350669B1 (ar)
SG (1) SG10201403939WA (ar)
SI (1) SI2829545T1 (ar)
SV (1) SV2014004771A (ar)
TN (1) TN2014000301A1 (ar)
TW (1) TWI527824B (ar)
UA (1) UA119738C2 (ar)
UY (1) UY35661A (ar)
WO (1) WO2015011399A1 (ar)
ZA (1) ZA201405418B (ar)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY37316A (es) * 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
CR20220452A (es) * 2016-07-22 2022-10-27 Novartis Ag COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE BCL-2 Y UN INHIBIDOR DE MCL1, USOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ESTOS (Divisional del Expediente 2019-0022)
WO2018015526A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
EA039621B1 (ru) * 2017-06-09 2022-02-17 Ле Лаборатуар Сервье Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции
TWI672302B (zh) * 2017-07-06 2019-09-21 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑之新結晶型、其製備方法及含其之醫藥組合物
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
JP2022544234A (ja) 2019-08-12 2022-10-17 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
CN110606860B (zh) 2019-09-29 2021-12-10 上海勋和医药科技有限公司 一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物、其制备方法及其用途
EP4084778B1 (en) 2019-12-30 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
TW202302585A (zh) * 2021-03-12 2023-01-16 美商伊爾治療學股份有限公司 具有四氫吲哚－１－甲醯胺作為ｂｃｌ－２抑制劑之化合物
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2484209C (en) * 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003249713A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2631777A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2h,4h)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
US7902218B2 (en) 2006-12-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinolines as β-secretase inhibitors
KR101511074B1 (ko) * 2007-04-16 2015-04-13 애브비 인코포레이티드 7-치환된 인돌 Ｍｃｌ-1 억제제
BRPI0811145A2 (pt) * 2007-05-22 2014-12-23 Astellas Pharma Inc Composto tetraidroisoquinolina 1-substituído
JP5496915B2 (ja) * 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
US8232273B2 (en) * 2008-12-19 2012-07-31 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US20120301080A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Senko Advanced Components, Inc. True one piece housing fiber optic adapter
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN103177906A (zh) 2011-12-26 2013-06-26 西门子公司 用于中压开关设备的断路器
ITPR20110103A1 (it) 2011-12-27 2013-06-28 G E A F S R L Metodo e apparato per la sterilizzazione di una soluzione liquida mediante radio frequenza
US9114953B2 (en) 2011-12-29 2015-08-25 Inventio Ag Emergency operation of elevators based on an indicated emergency condition
CN204345829U (zh) 2012-01-24 2015-05-20 丹佛斯电力电子有限公司 除湿器和包括该除湿器的除湿系统
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
US20150313923A1 (en) 2015-11-05
CU24316B1 (es) 2018-02-08
HRP20161202T1 (hr) 2016-11-04
CA2856886C (fr) 2016-08-02
CN104341451B (zh) 2018-04-03
HRP20161202T8 (hr) 2016-12-30
KR20150011785A (ko) 2015-02-02
MD20140073A2 (en) 2015-01-31
EA201400754A2 (ru) 2014-12-30
PH12014000194B1 (en) 2015-06-29
BR102014017997B1 (pt) 2020-05-19
CR20140336A (es) 2015-10-07
ES2593417T3 (es) 2016-12-09
JP2015028017A (ja) 2015-02-12
DOP2014000163A (es) 2015-01-15
ME02641B (me) 2017-06-20
ZA201405418B (en) 2020-02-26
KR101713103B1 (ko) 2017-03-07
EP2829545B1 (fr) 2016-06-22
FR3008979B1 (fr) 2015-07-24
WO2015011399A1 (fr) 2015-01-29
GEP201706704B (en) 2017-07-25
EA027444B1 (ru) 2017-07-31
FR3008979A1 (fr) 2015-01-30
US9597341B2 (en) 2017-03-21
NI201400080A (es) 2014-10-24
US20150031648A1 (en) 2015-01-29
TWI527824B (zh) 2016-04-01
PE20150218A1 (es) 2015-02-14
UA119738C2 (uk) 2019-08-12
JO3160B1 (ar) 2017-09-20
MX2014008866A (es) 2015-07-21
MA37213A1 (fr) 2016-06-30
PL2829545T3 (pl) 2016-12-30
SG10201403939WA (en) 2015-02-27
MD4551B1 (ro) 2018-02-28
AR097008A1 (es) 2016-02-10
TW201504254A (zh) 2015-02-01
PH12014000194A1 (en) 2015-06-29
HK1201536A1 (zh) 2015-09-04
PT2829545T (pt) 2016-07-13
SI2829545T1 (sl) 2016-10-28
SV2014004771A (es) 2015-01-28
AU2014203808B2 (en) 2018-09-20
ECSP14008757A (es) 2016-01-29
HK1204623A1 (en) 2015-11-27
CL2014001865A1 (es) 2015-06-26
MD4551C1 (ro) 2018-09-30
EA201400754A3 (ru) 2015-03-31
UY35661A (es) 2015-02-27
AP2014007773A0 (en) 2014-07-31
RS55098B1 (sr) 2016-12-30
IL233580A0 (en) 2014-11-02
AU2014203808A1 (en) 2015-02-12
CY1117834T1 (el) 2017-05-17
US20170143746A1 (en) 2017-05-25
US9115159B2 (en) 2015-08-25
RU2014130129A (ru) 2016-02-10
TN2014000301A1 (fr) 2015-12-21
RU2617682C2 (ru) 2017-04-26
MX351467B (es) 2017-10-17
IL233580B (en) 2020-03-31
CA2856886A1 (fr) 2015-01-23
HUE029616T2 (en) 2017-03-28
JP5894638B2 (ja) 2016-03-30
MY173258A (en) 2020-01-09
DK2829545T3 (en) 2016-09-19
NZ627178A (en) 2016-01-29
EP2829545A1 (fr) 2015-01-28
CN104341451A (zh) 2015-02-11
BR102014017997A2 (pt) 2015-11-17
CU20140095A7 (es) 2016-02-29
KR20170001694A (ko) 2017-01-04
MA37213B1 (fr) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA114350669B1 (ar) مركبات فوسفات جديدة، عملية لتحضيرها وتركيبات دوائية تحتوي عليها
CN105829310B (zh) 双环杂环化合物及其治疗用途
CN104870441B (zh) 双环杂环化合物及其治疗用途
KR102472198B1 (ko) Pi3k 베타 저해제로서의 아자벤즈이미다졸 유도체
UA127930C2 (uk) Сполуки з конденсованими кільцями
CN104870440B (zh) 双环杂环化合物及其治疗用途
CN115702025A (zh) 稠合三环kras抑制剂
CN111902415A (zh) 药学化合物
CN114829366A (zh) Pd-1/pd-l1抑制剂的盐及结晶形式
CN109890819A (zh) 作为免疫调节剂的杂环化合物
CA2969295A1 (en) Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor
MX2009000132A (es) Metodo para el uso de piperidinas sustituidas que incrementan la actividad de p53.
DK3027602T3 (en) NEW INDO AND PYROL RELEASE DERIVATIVES, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF
TW201718598A (zh) Ｅｚｈ２抑制劑
WO2021026672A1 (en) Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds
AU2014295101B2 (en) New isoindoline or isoquinoline compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN104557871B (zh) 具有螺环取代基的芳基吗啉类化合物，其制备方法和用途
TW202317565A (zh) 作為kras抑制劑的三環化合物
AU2015366190B2 (en) Imidazopyridazine derivatives as P13Kbeta inhibitors
AU2015366202B2 (en) Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as PI3Kbeta inhibitors
AU2017286379B2 (en) Bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives as PI3K beta inhibitors
RU2783706C1 (ru) Соединения с конденсированными кольцами
JP2024506648A (ja) がんの治療のためのｍｃｌ－１阻害剤としての大環状１，３－架橋６－クロロ－７－ピラゾール－４－イル－１ｈ－インドール－２－カルボキシレート及び６－クロロ－７－ピリミジン－５－イル－１ｈ－インドール－２－カルボキシレート誘導体
NZ627178B (en) New phosphate prodrugs of indolizine and pyrrole derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them