ES2593417T3 - Nuevos derivados fosfato, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

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ES2593417T3 ES14178030.4T ES14178030T ES2593417T3 ES 2593417 T3 ES2593417 T3 ES 2593417T3 ES 14178030 T ES14178030 T ES 14178030T ES 2593417 T3 ES2593417 T3 ES 2593417T3
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Jean-Michel Henlin
Anne-Françoise Guillouzic
Guillaume De Nanteuil
Olivier Geneste
James Edward Paul Davidson
James Brooke MURRAY
I-Jen Chen
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Abstract

Compuesto fosfato de fórmula (I):**Fórmula** donde: - X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno; - A1 y A2 forman, junto con los átomos que los portan, un heterociclo Het eventualmente sustituido, aromático o no, constituido por 5, 6 o 7 miembros de anillo, que puede contener, además del nitrógeno representado por X o Y, de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo -C(O)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo(C1- C6) lineal o ramificado, o A1 y A2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un cicloalquilo, - T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil(C1-C4)-NR1R2, o un grupo alquil(C1-C4)-OR6, - R1 y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1- C6) lineal o ramificado, o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterocicloalquilo, - R3 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-C10)alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de estos grupos, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados, - R4 representa un fenilo sustituido en posición para con un grupo de fórmula - OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, - OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), u -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3), o R4 representa un grupo pirimidin-5-ilo, sustituido en posición para con un grupo de la fórmula -OPO(O-M1 +)(O-M2 30 +), donde M y M' representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, estando constituidos ambos por 5 a 6 miembros de anillo, mientras que M1 + y M2 + representan, independientemente entre sí, un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M3 2+ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero entre 1 y 5, entendiéndose que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, - R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, - R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - Ra, Rb, Rc y Rd representan, independientemente entre sí, R7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-alquil(C0-C6)-, R7-CONH- alquil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alquil(C0-C6)-, NR7R7'-CO-alquil(C0-C6)-O-, R7-SO2-NHalquil( C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(C0-C6)-, R7-O-CO-NH-alquil(C0-C6)-, un grupo heterocicloalquilo, o los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rb,Rc) o (Rc,Rd), junto con los átomos de carbono que los portan, forman un anillo constituido por 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de uno a dos heteroátomos seleccionados entre oxígeno y azufre, y entendiéndose además que uno o más átomos de carbono del anillo anteriormente definido pueden estar deuterados o sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halógeno o alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - R7 y R7' representan, independientemente entre sí, un hidrógeno, un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o R7 y R7', junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo constituido por 5 a 7 miembros de anillo, entendiéndose que: - por el concepto "arilo" se entiende grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, - por el concepto "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo, que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo nitrógenos cuaternarios), - por el concepto "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo - por el concepto "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, SO, SO2 o nitrógeno, pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1- C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, espiro(C3-C6), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, (C1-C6)alquil-S-, hidroxi, oxo (o N-óxido en caso dado), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, (C1- C6)alquilsulfonilo, halógeno, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo, ariloxi, ariltío, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo, entendiéndose que R' y R" representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, pudiendo el grupo Het definido en la fórmula (I) estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, NR1'R1", o halógeno, entendiéndose que R1' y R1" tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R" anteriormente mencionados, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados fosfato, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
La presente invencion se refiere a nuevos derivados fosfato, a su procedimiento de preparacion y a composiciones farmaceuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invencion son nuevos y presentan caractensticas farmacologicas y farmacocineticas muy interesantes para su utilizacion en el ambito de la apoptosis y la oncologfa.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiologico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
En la muerte celular de tipo apoptotico intervienen cambios morfologicos, como la condensacion del nucleo, la fragmentacion del ADN, y fenomenos bioqmmicos, como la activacion de las caspasas, que degradan componentes estructurales clave de la celula para inducir su desmantelamiento y muerte. La regulacion del proceso de apoptosis es compleja e implica la activacion o represion de diversas vfas de senalizacion intracelular (Cory S. y col., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
En determinadas patologfas intervienen desregulaciones de la apoptosis. Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia, tienen asociado un aumento de la apoptosis. A la inversa, deficiencias en la ejecucion de la apoptosis representan un papel importante en el desarrollo de los canceres y su quimiorresistencia, de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Por consiguiente, la ausencia de apoptosis forma parte de las firmas fenotfpicas del cancer (Hanahan D. y col., Cell 2000, 100, 57-70).
Las protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 estan asociadas a numerosas patologfas. La implicacion de las protemas de la familia Bcl-2 esta descrita en numerosos tipos de cancer, como cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de vejiga, cancer de ovario, cancer de prostata, leucemia linfodtica cronica, linfoma folicular, mieloma... La sobreexpresion de las protemas antiapoptoticas de la familia Bcl-2 interviene en la tumorogenesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronostico clmico de los pacientes de cancer. Por tanto, existe una necesidad terapeutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptotica de las protemas de la familia Bcl-2. Entre los inhibidores de Bcl-2 ya conocidos en la literatura se distinguen los compuestos 1-[2-[(3,4- dihidro-2(1H)-isoquinolin-2-il)carbonil]fenil]-pirazol-3-carboxamida descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 19 (6), 2009, 1767-1772 y Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 19 (1), 2008, 230-233. En Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 22 (12), 2012, 3946-3950 se dan a conocer otros derivados de pirazol carboxamidas. Todos tienen un interes potencial en el tratamiento del cancer. Ademas, en Bundgaard H, "Design and application of prodrugs", 1991, se describe la preparacion de profarmacos por esterificacion de un grupo hidroxilo con acido fosforico.
Los compuestos de la presente invencion, ademas de su novedad, presentan propiedades farmacologicas y farmacocineticas que permiten su uso en patologfas que implican un defecto en la apoptosis, por ejemplo en el tratamiento del cancer, de enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
En particular, la presente invencion se refiere a un compuesto fosfato de formula (I):
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donde:
• X e Y representan un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, entendiendose que no pueden representar simultaneamente dos atomos de carbono o dos atomos de nitrogeno,
• Ai y A2 forman, junto con los atomos que los portan, un heterociclo Het opcionalmente sustituido, aromatico o no, constituido por 5, 6 o 7 miembros de anillo, que puede contener, ademas del nitrogeno representado por X o Y, de uno a tres heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede estar sustituido con un grupo que representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o un grupo -C(O)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o Ai y A2 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o un cicloalquilo,
• T representa un atomo de hidrogeno, un alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres atomos de halogeno, un grupo alquil(Ci-C4)-NRiR2, o un grupo alquil(Ci-C4)-OR6,
• Ri y R2 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
o Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un heterocicloalquilo,
• R3 representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2- C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-Cio)alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o varios atomos de carbono de estos grupos, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados,
• R4 representa un fenilo sustituido en posicion para con un grupo de formula -OPO(OM)(OM'), - OPO(OM)(O"Mi+), -OPO(O'Mi+)(O‘M2+), -OPO(O‘)(O-)M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), u -OPO(O- Mi+)(O[CH2CH2O]nCH3), o R4 representa un grupo pirimidin-5-ilo, sustituido en posicion para con un grupo de formula -OPO(O"Mi+)(O-M2+), donde M y M' representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, estando constituidos ambos por 5 a 6 miembros de anillo, mientras que Mi+ y M2+ representan, independientemente entre sf, un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero entre 1 y 5, entendiendose que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno,
• R5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado
• R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
• Ra, Rb, Rc y Rd representan, independientemente entre sf, R7, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi(Ci- C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-alquil(Co-C6)-, R7-CO-NH-alquil(Co-C6)-, NR7R7'-CO-alquil(Co-C6)-, NR7R7'-CO-alquil(Co-C6)-O-, R7-SO2-NH-alquil(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(Co-C6)-, R7-O-CO-NH-
alquil(Co-C6)-, un grupo heterocicloalquilo, o los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rb,Rc) o (Rc,Rd), junto con los atomos de carbono que los portan, forman un anillo constituido por 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de uno a dos heteroatomos seleccionados entre oxfgeno y azufre, y entendiendose ademas que uno o mas atomos de carbono del anillo anteriormente definido pueden estar deuterados o sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halogeno o alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
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• R7 y R7' representan, independientemente entre s^ un hidrogeno, un alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o R7 y R7', junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un heterociclo constituido por 5 a 7 miembros de anillo,
entendiendose que:
- por el concepto "arilo" se entiende grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
- por el concepto "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bidclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo, que posee al menos una parte aromatica y que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre o nitrogeno (incluyendo nitrogenos cuaternarios),
- por el concepto "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,
- por el concepto "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromatico mono o bidclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, SO, SO2 o nitrogeno,
pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, espiro(C3-C6), alcoxi(C-i-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, (C-i-C6)alquil-S- hidroxi, oxo (o N-oxido en caso dado), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, (C1-C6)alquilsulfonilo, halogeno, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo, ariloxi, ariltfo, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno o grupos alquilo, entendiendose que R' y R" representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido,
pudiendo el grupo Het definido en la formula (I) estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi(C-i-C6) lineal o ramificado, NR-TR-i", o halogeno, entendiendose que R-T y R1" tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R" anteriormente mencionados,
sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptables.
Entre los acidos farmaceuticamente aceptables se pueden mencionar, a tftulo no limitativo, los acidos clorhndrico, bromhftdrico, sulfurico, fosforico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, sucdnico, glutarico, fumarico, tartarico, maleico, dtrico, ascorbico, oxalico, metanosulfonico, canforico, etc.
Entre las bases farmaceuticamente aceptables se pueden mencionar, a tftulo no limitativo, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc. Entre los compuestos preferentes de la invencion se encuentran aquellos compuestos de formula (I) donde R4 representa un fenilo sustituido en posicion para con un grupo de formula -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O'M1+), -OPO(O'M1+)(O'M2+), -OPO(O')(O-)M32+, - OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), u -OPO(O'M1+)(O[cH2cH2O]nCH3), representando M y M', independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, estando constituidos ambos por 5 a 6 miembros de anillo, mientras que M1+ y M2+ representan, independientemente entre sf, un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero entre 1 y 5, entendiendose que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno.
Son preferentes los compuestos de formula (I) donde R4 representa un fenilo o un grupo pirimidin-5-ilo, ambos sustituidos en posicion para con un grupo de formula -OpO(O'M1+)(O'M2+), y mas particularmente con un grupo de formula -OPO(O'Na+)(O'Na+).
Ventajosamente, X representa un atomo de carbono e Y representa un atomo de nitrogeno. De forma todavfa mas ventajosa, el grupo:
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representa una 5,6,7,8-tetrahidroindolizina, una indolizina o un pirrol dimetilado.
Preferentemente, T representa un grupo metilo, (morfolin-4-il)metilo o 3-(morfolin-4-il)propilo.
En los compuestos preferentes de la invencion, Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y (Rb,Rc), junto con los atomos de carbono que los portan, forman un grupo 1,3-dioxolano, un grupo 1,4- dioxano, o Ra, Rc y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y Rb representa un hidrogeno o un halogeno.
En otro modo de realizacion de la invencion, Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno, Rb representa un atomo de halogeno y Rc un grupo metoxi.
Alternativamente, Ra, Rb y Rd representan ventajosamente en cada caso un atomo de hidrogeno y Rc representa un grupo NRyRy'-CO-alquil(Co-C6)-O-, y de forma especialmente preferente Rc representa un grupo 2-oxo-2-(piperidin-1 -il)etoxi.
Ademas, R3 representa un grupo seleccionado entre fenilo, 1H-indol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, piridina, 1H- pirazol, 1H-pirrol, y 2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, incluyendo estos grupos eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado (y de forma especialmente preferente metilo), ciano, o trideuteriometilo.
Entre los compuestos preferentes de la invencion se pueden mencionar:
- 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8- tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenilfosfato de disodio,
- 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetiM H- pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenilfosfato de disodio,
- 4-({[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H- pirrol-3-il]carbonil}[l-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]amino)fenilfosfato de disodio,
- 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H- pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)amino]fenilfosfato de disodio,
- 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H- pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]fenilfosfato de disodio,
- 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H- pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio,
- 4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenilfosfato de disodio,
- 4-[{[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H- pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio,
sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptable.
El estudio farmacocinetico de los compuestos fosfato de formula (I) ha demostrado que estos se convertfan in vivo en los compuestos de formula (I'), caracterizados porque la funcion fosfato habfa sido metabolizada en una funcion hidroxi. Por tanto, los compuestos de formula (I) se comportan como profarmacos de los compuestos de formula (I') con la siguiente formula:
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imagen3
donde
• X e Y representan un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, entendiendose que no pueden representar simultaneamente dos atomos de carbono o dos atomos de nitrogeno;
• Ai y A2 forman, junto con los atomos que los portan, un heterociclo Het eventualmente sustituido, aromatico o no, constituido por 5, 6 o 7 miembros de anillo, que puede contener, ademas del nitrogeno representado por X o Y, de uno a tres heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede estar sustituido con un grupo que representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o un grupo -C(O)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o Ai y A2 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o un cicloalquilo,
• T representa un atomo de hidrogeno, un alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres atomos de halogeno, un grupo alquil(Ci-C4)-NRiR2, o un grupo alquil(Ci-C4)-OR6,
• Ri y R2 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
o Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un heterocicloalquilo,
• R3 representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo(C2- C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-Cio)alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o varios atomos de carbono de estos grupos, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados,
• R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, entendiendose que uno o varios atomos de carbono de estos grupos, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados,
• R5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado,
• R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
• Ra, Rb, Rc y Rd representan, independientemente entre sf, R7, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi(Ci- C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-alquil(Co-C6)-, R7-CO-NH-alquil(Co-C6)-, NR7R7'-CO-alquil(Co-C6)-, NR7R7'-CO-alquil(Co-C6)-O-, R7-SO2-NH-alquil(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(Co-C6)-, R7-O-CO-NH-
alquil(Co-C6)-, un grupo heterocicloalquilo, o los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rb,Rc) o (Rc,Rd), junto con los atomos de carbono que los portan, forman un anillo constituido por 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de uno a dos heteroatomos seleccionados entre oxfgeno y azufre, y entendiendose ademas que uno o mas atomos de carbono del anillo anteriormente definido pueden estar deuterados o sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halogeno o alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,
• R7 y R7' representan, independientemente entre si, un hidrogeno, un alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o R7 y R7', junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un heterociclo constituido por 5 a 7 miembros de anillo,
entendiendose que:
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- por el concepto "arilo" se entiende grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
- por el concepto "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bidclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo, que posee al menos una parte aromatica y que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre ox^geno, azufre o nitrogeno (incluyendo los nitrogenos cuaternarios),
- por el concepto "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico, que tiene de 3 a 10 miembros de anillo,
- por el concepto "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromatico mono o bidclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a l0 miembros de anillo, que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, SO, SO2 o nitrogeno,
pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, espiro(C3-C6), alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido, (C-i-C6)alquil-S- hidroxi, oxo (o N-oxido en caso dado), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R", polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, (C1-C6)alquilsulfonilo, halogeno, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo, ariloxi, ariltto, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno o grupos alquilo, entendiendose que R' y R" representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido,
pudiendo el grupo Het definido en la formula (I') estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi(C-i-C6) lineal o ramificado, NR-TR-i", o halogeno, entendiendose que R1 y R1" tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R" anteriormente mencionados,
sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de formula (I') poseen propiedades proapoptoticas y, por tanto, tienen un importante interes terapeutico en el tratamiento del cancer, de enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario. En la presente invencion se ha demostrado que, administrando los compuestos fosfato de formula (I), se optimizaba la exposicion in vivo de los compuestos de formula (I'). En efecto, la solubilidad de los compuestos de formula (I) es muy superior a la de los compuestos de formula (I'). En consecuencia, la utilizacion de los compuestos de formula (I) para la produccion de composiciones farmaceuticas resulta particularmente ventajosa en el plano galenico.
La invencion incluye igualmente el procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (I), caracterizado porque como producto de partida se utiliza el compuesto de formula (II):
imagen4
donde Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la formula (I'),
compuesto de formula (II) que se somete a una reaccion de Heck, en un medio acuoso u organico, en presencia de un catalizador de paladio, una base, una fosfina y el compuesto de formula (III):
imagen5
donde los grupos A1, A2, X e Y tienen los significados definidos en la formula (I') y Alk representa un alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,
5
imagen6
donde Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la formula (I') y Alk tiene el significado arriba definido,
compuesto de formula (IV) cuya funcion aldehudo se oxida en acido carboxflico para obtener el compuesto de formula (V):
imagen7
donde Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la formula (I') y Alk tiene el significado arriba definido,
compuesto de formula (V) que se somete a continuacion a un acoplamiento peptidico con un compuesto de formula (VI):
imagen8
donde T y R5 tienen los significados definidos en la formula (I'), para obtener el compuesto de formula (VII):
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donde Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la formula (I') y Alk tiene el significado arriba definido,
compuesto de formula (VII) cuya funcion ester se hidroliza para obtener el acido carbox^lico o el carboxilato correspondiente, que se puede convertir en un derivado de acido, tal como cloruro de acilo o el anhfdrido correspondiente, antes de acoplarse a una amina NHR3R4, donde R3 y R4 tienen el mismo significado que en la formula (I'), antes de someterse a la accion de un derivado pirofosfato, fosfonato o fosforilo en condiciones basicas, pudiendo el compuesto asf obtenido someterse opcionalmente a hidrolisis o hidrogenolisis para obtener el compuesto de formula (I),
compuesto de formula (I) que se puede purificar segun tecnicas de separacion clasicas, que se transforma, si asf se desea, en sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptables y del que eventualmente se separan los isomeros segun tecnicas de separacion clasicas,
entendiendose que, en todo momento considerado oportuno durante el procedimiento arriba descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o productos intermedios de smtesis se pueden proteger y despues desproteger en funcion de las necesidades de la smtesis.
Los compuestos de formulas (II), (III), (VI), asf como la amina NHR3R4, son comerciales o accesibles para los especialistas por medio de reacciones qrnmicas clasicas y descritas en la literatura.
Mas concretamente, los compuestos fosfato de formula (I) segun la invencion son utiles en el tratamiento de canceres quimiorresistentes o radiorresistentes, asf como en hemopatfas malignas y cancer de pulmon de celulas pequenas. Entre los tratamientos de canceres considerados se pueden mencionar, de forma no exclusiva, el tratamiento del cancer de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, de leucemias linfociticas cronicas, del cancer colorrectal, de canceres de esofago, de hugado, de leucemias linfoblasticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatfas malignas, de mielomas, del cancer de ovario, del cancer de pulmon de celulas no pequenas, del cancer de prostata y del cancer de pulmon de celulas pequenas. Entre los linfomas no Hodgkin se pueden mencionar de forma especialmente preferente linfomas foliculares, los linfomas de celulas del manto, linfomas difusos de celulas B grandes, linfomas linfociticos pequenos y linfomas de celulas B de la zona marginal.
La presente invencion tambien tiene por objeto las composiciones farmaceuticas que contienen al menos un compuesto de formula (I) en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmaceuticas segun la invencion se pueden mencionar mas particularmente aquellas adecuadas para la administracion oral, parenteral, nasal, percutanea o transcutanea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y en concreto los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, capsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dermicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posolog^a vana en funcion del sexo, la edad y el peso del paciente, la via de administracion, la naturaleza de la indicacion terapeutica, o los tratamientos eventualmente asociados, y se escalona entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Ademas, la presente invencion se refiere igualmente a una combinacion de un compuesto de formula (I) con 5 un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotoxicos, venenos mitoticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa o anticuerpos, asf como a las composiciones farmaceuticas que contienen este tipo de asociacion y su utilizacion para la produccion de medicamentos utiles en el tratamiento del cancer. Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utilizados en asociacion con radioterapia en el tratamiento del cancer.
10 Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invencion y no la limitan en modo alguno.
Preparacion 1: Acido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-
carboxilico
Etapa A: Acido 1-formil-2-piperidincarbox^lico
A una solucion de 40 g de una mezcla racemica de acido 2-piperidincarboxflico (0,310 mmol) en 300 ml de 15 acido formico a 0°C se anaden gota a gota 200 ml (2,15 mmol) de anhftdrido acetico. A continuacion, el conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. Despues, el medio de reaccion se enfna a 0°C, se hidroliza por adicion de 250 ml de agua y se agita durante media hora a 0°C antes de concentrarse en seco. El aceite asf obtenido se recoge en 200 ml de metanol y despues se concentra en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite, con un rendimiento de un 98%. Este se 20 utiliza directamente, sin ninguna purificacion adicional para la siguiente etapa.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 13,0 (m, 1H OH); 8,0-8,05 (2s, 1H aldehfdo); 4,9-4,5 (2d, 1H a de N y COOH); 4,1-2,6 (m, 2H en a del N); 2,2-1,2 (m, 6H piperidina).
IR: v: -OH: 2000-3000 cm-1 acido; v: >C=O 1703 cm-1 banda ancha.
Etapa B: 5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxilato de metilo
25 A una solucion de 10 g del acido carboxflico obtenido en la Etapa A (63,6 mmol) en 65 ml de dicloroetano se anaden sucesivamente 13,4 g de cloruro de tosilo (70,4 mmol), 11,5 ml de 2-cloroacrilato de metilo (113,5 mmol) y despues, gota a gota, 17,8 ml de W,W,A/-trietilamina (127,2 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se lleva a reflujo durante 1h30. Luego se lleva a temperatura ambiente y despues se anaden 5 ml de 2-cloroacrilato de metilo (48,9 mmol) y, gota a gota, 9 ml de W,W,W-trietilamina (64 mmol). El conjunto se 30 calienta a reflujo durante una noche.
A continuacion, el medio de reaccion se diluye con cloruro de metileno, se lava sucesivamente con una disolucion de HCl 1M, una disolucion acuosa saturada de NaHCO3, y despues con salmuera hasta obtener un pH neutro. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra en seco y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente heptano/AcOEt). De este modo se obtiene el producto indicado 35 en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; CDCh; 300 °K): 6,55-6,40 (d, 2H, tetrahidroindolizina); 3,91 (t, 3H metil ester); 3,78 (s, 3H tetrahidroindolizina); 3,08 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 1,95-1,85 (m, 4H, tetrahidroindolizina).
IR: v: >C=O 1692 cm-1 ester.
Etapa C: 3-(6-formil-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxilato de metilo
40 A una solucion de 6,4 g del ester obtenido en la Etapa B (35,7 mmol) en 12 ml de W,W-dimetilacetamida se anaden sucesivamente 12,3 g de 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldel'ndo (53,6 mmol), 7 g de acetato de potasio (71,4 mmol), y despues el conjunto se agita bajo argon durante 20 minutos. Despues se anaden 1,3 g de catalizador de paladio diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (PdCl2(PPh3)2) (1,8 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se calienta a 130°C durante una hora antes de anadir 139 pl de H2O. El calentamiento se 45 mantiene a esta misma temperatura durante la noche. Luego se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y despues se diluye con AcOEt. Luego se anade carbono animal (25 g por g de producto) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues se filtra. La fase organica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica mediante cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente heptano/AcOEt). De este modo se obtiene el producto 50 indicado en el tftulo en forma de un aceite.
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RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 353 °K): 9,65 (s, 1H, H aldeMdo); 7,3-7,15 (2s, 2H, H aromaticos); 6,45 (s, 1H tetrahidroindolizina); 6,20 (s, 2H metilenodioxi); 3,70 (s, 3H metil ester); 3,5-4,0 (m, 2H tetrahidroindolizina); 3,05 (m, 2H tetrahidroindolizina); 1,85 (m, 4H tetrahidroindolizina).
IR: v: >C=O 1695 cm-1 ester; v: >C=O 1674 cm-1.
Etapa D: Acido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxWco
Se prepara una solucion que contiene 3,37 g del compuesto obtenido en la Etapa C (10,3 mmol) en 9,3 ml de acetona y 8,8 ml (80,24 mmol) de 2-metil-2-buteno, que se dispone a 0°C. Despues se anaden, gota a gota, 9,3 ml de una disolucion acuosa que contiene una mezcla de 3,3 g de clorito de sodio (NaClO2) (36,05 mmol) y 3,6 g de dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (NaH2PO4) (25,75 mmol). El conjunto se agita a continuacion a temperatura ambiente durante 7 horas. Despues, el medio de reaccion se concentra para eliminar la acetona. El solido obtenido se filtra, se lava con agua y despues se seca bajo vacfo a 40°C durante una noche. De este modo se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un solido, que se utiliza despues sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300 °K): 12,10 (m, 1H, H acido carboxflico); 7,40-6,88 (2s, 2H, H aromaticos); 6,20 (s, 1H, H tetrahidroindolizina); 6,18 (s, 2h, H metilenodioxi); 3,70 (s, 3H, metil ester); 3,55 (t, 2H tetrahidroindolizina); 3,00 (t, 2H tetrahidroindolizina); 1,80 (m, 4H, H tetrahidroindolizina).
IR: v: -OH: 3000-2000 cm-1 acido; v: >C=O 1686-1676 cm-1 ester + acido; v: >C=C< 1608 cm-1.
Preparacion 2: Acido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en la Preparacion 1 sustituyendo el 6-bromo-1,3- benzodioxol-5-carbaldehfdo utilizado en la Etapa C por 2-bromo-benzaldel'ndo.
Preparacion 3: Acido 6-[1-(metoxicarboml)-3-mdoliziml]-1,3-benzodioxol-5-carboxnico
Etapa A: Bromuro de 1-(carboximetil)-1,2-dihidropiridinio
A una solucion de 16,2 ml de piridina (200 mmol) en 120 ml de acetato de etilo se le anaden por porciones
27.8 g (200 mmol) de acido bromoacetico. El conjunto se agita a continuacion a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado asf obtenido se filtra, despues se lava con acetato de etilo fno. Despues de secado se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un polvo, que se utiliza directamente en la etapa siguiente.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300 °K): 9,15 (d, 2H, H aromaticos piridina); 8,7 (t, 1H, H aromatico); 8,25 (t, 2H, H aromatico); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH).
IR: v: C=O: 1732 cm'1; -OH acido: 2800 cm'1.
Etapa B: 1-indolizincarboxilato de metilo
A una suspension de 6,55 g de la sal de piridinio obtenida en la Etapa A (30 mmol) en 240 ml de tolueno se le anaden sucesivamente 16,7 ml de acrilato de metilo (150 mmol), 4,2 ml de trietilamina (30 mmol) y despues
20.9 g de MnO2 (240 mmol) en porciones. A continuacion, el conjunto se calienta a 90°C durante 3 h. Despues de enfriar, el medio de reaccion se filtra a traves de una torta de celite y se concentra en seco. Despues se afsla el producto indicado en el tftulo mediante purificacion sobre gel de sflice (gradiente heptano/AcOEt: 0-10%) en forma de un aceite que se cristaliza en fno.
RMN 1H: 8 (300 MHz; dmso-d6; 300 °K): 8,5 (d, 1H, H indolizina); 8,05 (d, 1H, H indolizina); 7,6 (s, 1H, H indolizina); 7,15 (m, 2H, H indolizina); 6,85 (m, 1H, H indolizina); 4,25 (q, 2H, -C(O)CH2CHa); 1,35 (t, 3H, - C(O)CH2CHa).
IR: v: C=O ester: 1675 cm-1; C=C aromaticos: 1634 cm-1.
Etapa C: Acido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxWco Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparacion 1.
Preparacion 4: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarboml)-1,5-dimetiMH-pirrol-2-il]benzoico
Etapa A: 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 10 g de 2-metil-1H pirrol-3-carboxilato de etilo (65,3 mmol) y 8,95 ml (130,6 mmol) de yoduro de metilo en 70 ml de dimetilformamida a 0°C se le anaden en tres porciones 2,61 g (65,3 mmol) de
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hidruro de sodio al 60%. A continuacion, el conjunto se agita a 0°C durante 1 hora. Despues, el medio de reaccion se hidroliza por adicion de 420 ml de agua helada. Acto seguido, el medio de reaccion se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con una disolucion de HCl 0,1M, una disolucion acuosa saturada de LiCl y despues salmuera. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra en seco y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente eter de petroleo/AcOEt).
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,65 (d, 1H pirrol); 6,3 (1d, 1H pirrol); 4,1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3,5 (s, 3H N-pirrol); 2,4 (s, 3H pirrol); 1,5 (1t, 3H OCH2CH3).
IR: v: >C=O: 1688 cm-1; v: C-O-C: 1172 cm-1.
Etapa B: 5-(5-cloro-2-formilfenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 10,5 g del compuesto obtenido en la Etapa A (62,8 mmol) en 65 ml de N,N- dimetilacetamida se anaden sucesivamente 15,2 g de 2-bromo-4-clorobenzaldel'ndo (69 mmol), 12,3 g de acetato de potasio (125,6 mmol), y el conjunto se agita despues bajo argon durante 20 minutos. Luego se anaden 2,2 g de catalizador de paladio PdCh(PPh3)2 (3,14 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se calienta a 130°C durante la noche. Despues se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y luego se diluye con diclorometano. A continuacion, se anade carbono animal (30 g) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se filtra. La fase organica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente eter de petroleo/AcOEt). De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,8 (s, 1H, formilo); 7,91-7,69-7,61 (d, 3H aromaticos); 6,5 (s, 1H pirrol); 4,2 (q, 2H, OCH2CH3); 3,4 (s, 3H, CH3-N-pirrol); 2,55 (s, 3H pirrol); 1,28 (t, 3H, OCH2CH3).
Etapa C: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
Se prepara una solucion que contiene 12,85 g del compuesto obtenido en la Etapa B (42 mmol) y 35,7 ml (336 mmol) de 2-metil-2-buteno en una mezcla constituida por 20 ml de acetona y 20 ml de tetrahidrofurano. Despues se anaden, gota a gota, 200 ml de una solucion acuosa que contiene una mezcla de 13,3 g de clorito de sodio (NaClO2) (147 mmol) y 14,5 g de dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (NaH2PO4H2O) (105 mmol). A continuacion, el conjunto se agita energicamente a temperatura ambiente durante 7 horas. Despues, el medio de reaccion se concentra para eliminar la acetona. Luego se anade acetato de etilo y la fase organica se lava con agua y despues se concentra en seco. A continuacion, el residuo se recoge en un mmimo de eter efflico. El solido obtenido se filtra, se lava con eter y despues se seca bajo vacfo a 40°C durante una noche. De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un solido, que se utiliza despues sin ninguna purificacion adicional.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7,85-7,6-7,41(d, dd, df, 3H, H aromaticos); 6,3 (s, 1H, H pirrol); 4,15 (q, 2H, OCH2CH3); 3,25 (s, 3H, CH3-N-pirrol); 2,5 (s, 3H, CH3-pirrol); 1,25 (t, 3H, OCH2CH3).
IR: v: -OH: 3100-2500 cm-1 acido; v: >C=O: 1681 cm-1 ester + acido.
Preparacion 5: Acido 6-[4-(etoxicarbonM)-1,5-dimetiMH-pirrol-2-M]-1,3-benzodioxol-5-carboxnico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 4 sustituyendo el 2-bromo-4-
clorobenzaldehffdo utilizado en la Etapa B por 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldelffdo.
Preparacion 6: Acido 4-fluor-3-metoxi-2-[4-(etoxicarbonM)-1,5-dimetiMH-pirrol-2-N]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 4 sustituyendo el 2-bromo-4-
clorobenzaldehffdo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-4-fluor-3-metoxibenzaldeh^do.
Preparacion 7: Acido 4-fluor-2-[4-(etoxicarbonM)-1,5-dimetiMH-pirrol-2-N]benzoico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 4 sustituyendo el 2-bromo-4-
clorobenzaldehffdo utilizado en la Etapa B por 2-bromo-4-fluorobenzaldeh^do.
Preparacion 8: Acido 7-[4-(metoxicarbonM)-1,5-dimetiMH-pirrol-2-N]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6- carboxilico
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 4 sustituyendo en la Etapa A el 2-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo por 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, y el 2-bromo-4-clorobenzaldefffdo utilizado en la Etapa B por 7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carbaldehffdo.
Preparacion 9: Acido 5-benciloxi-2-(1-metoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidro-indolizin-3-il)benzoico
5 Etapa A: 3-(4-benciloxi-2-formilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
Se introduce 5-benciloxi-2-bromobenzaldehffdo (12,3 g, 42,2 mmol) en un matraz en presencia de acetato de potasio (8,3 g; 84,2 mmol) y 120 ml de dimetilacetamida. Despues de desgasificacion bajo argon, se anade diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,04 g, 1,5 mmol) y la mezcla se desgasifica luego bajo argon antes de calentarla a 100°C durante 16 horas. Despues de volver a temperatura ambiente, el medio de reaccion se 10 vierte sobre 200 ml de acetato de etilo, se filtra mediante celite y se lava con agua y despues con salmuera. Las fases organicas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases organicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice con el fin de obtener el producto indicado en el fftulo.
Etapa B: Acido 5-benciloxi-2-(1-metoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)benzoico
15 A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (4,63 g, 11,89 mmol) en 300 ml de acetona se anade 2- metil-2-buteno (6,31 ml, 59 mmol). A continuacion, se anade gota a gota una solucion de dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (6,56 g, 47,6 mmol) y clorito de sodio (2,69 g, 23,8 mmol) en 40 ml de agua manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Despues de 30 minutos de agitacion a temperatura ambiente, la mezcla se acidifica con una disolucion de HCl 2M y luego se decanta. La fase acuosa se extrae 20 con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan en seco para obtener el compuesto previsto.
Preparacion 1': (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de bencilo
A una solucion de 5 g de acido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxflico (16 25 mmol) en 160 ml de diclorometano se anade 1,5 ml de morfolina (17,6 mmol) y despues 9 ml de N,N,N- trietilamina (64 mmol), 3,3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (19,2 mmol) y 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19,2 mmol). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche, despues se vierte sobre una disolucion acuosa de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. A continuacion, la fase organica se seca sobre sulfato de magnesio y despues se evapora en seco. El
30 producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente
diclorometano/metanol). De este modo se obtiene el producto en forma de una espuma.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 353 °K): 7,30 (m, 5H bencilo); 7,15 (m, 4H aromaticos); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H bencilo, 1H dihidroisoquinolina); 4,75-4,5 (2d, 2h dihidroisoquinolina); 3,55-3,3 (m, 8H morfolina); 3,15-2,9 (2dd, 2H dihidroisoquinolina).
35 IR: v: >C=O: 1694; 1650 cm'1.
Etapa B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de bencilo
A una solucion de 5,3 g del producto obtenido en la Etapa A (13,9 mmol) en 278 ml de tetrahidrofurano se anaden 14 ml de complejo borano-dimetilsulfuro (BH3-Me2S) (27,8 mmol) a temperatura ambiente. El conjunto se calienta durante 4 horas a 80°C. Despues se deja volver a temperatura ambiente, se anaden 7 ml 40 (14 mmol) de BH3-Me2S. El medio de reaccion se calienta de nuevo a 80°C durante 2 horas. A continuacion,
se evapora el tetrahidrofurano y luego se anade lentamente metanol y despues 5,6 ml de acido clorhffdrico 5M (27,8 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y despues a 80°C durante 1 h. A continuacion, se anade una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 al medio de reaccion a 0°C hasta alcanzar un pH = 8, luego se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio 45 y despues se filtra y se evapora en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 353 °K): 7,43-7,30 (masivo, 5H bencilo); 7,19 (m, 4H aromaticos); 5,16 (m, 2H, 2H bencilo); 4,79-4,29 (d, 2H dihidroisoquinolina); 4,58 (m, 1H dihidroisoquinolina); 3,50 (m, 4H morfolina); 3,02-2,80 (dd, 2H dihidroisoquinolina); 2,42-2,28 (masivo, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina); 2,15 50 (dd, 1H morfolina).
IR: v: >CH: 2810 cm-1; v: >C=O: 1694 cm-1; v: >C-O-C<: 1114 cm-1; v: >CH-Ar: 751; 697 cm-1.
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Etapa C: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 4,9 g del compuesto de la Etapa B (13,4 mmol) en 67 ml de etanol se le anaden 0,980 g de dihidroxido de paladio (20% en masa) a temperatura ambiente. El medio de reaccion se dispone bajo 1,2 bar de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion, se pasa por un filtro Wathman y el paladio se enjuaga varias veces con etanol. El filtrado se evapora en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300 °K): 7,12-7,0 (masivo, 4H aromaticos); 3,92 (s, 2H tetrahidroisoquinolina); 3,60 (t, 4H morfolina); 2,98 (m, 1h tetrahidroisoquinolina); 2,68 (dd, 1H tetrahidroisoquinolina); 2,5-2,3 (masivo, 8H, 1H tetrahidroisoquinolina, 6H morfolina, 1H NH).
IR: v: >NH: 3322 cm'1; v: >C-O-C<: 1115 cm-1; v: >CH-Ar: 742 cm-1.
Preparacion 2': Clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: 4-metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo
A una solucion de 30,2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol (185 mmol) en 750 ml de diclorometano se le anaden sucesivamente 91,71 g de cloruro de tosilo (481 mmol) y despues, gota a gota, 122,3 ml de N,N,N-trietilamina (740 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Luego se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolucion HCl 1M, una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues salmuera hasta obtener un valor neutro. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. El solido obtenido se solubiliza en un volumen mmimo de diclorometano y luego se anade ciclohexano hasta la formacion de un precipitado. Este precipitado se filtra y se lava con ciclohexano. Despues de secado se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de cristales.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300 °K): 7,75 (d, 2H , H aromaticos, orto O-tosilo); 7,6 (d, 2H, H aromaticos, orto N-tosilo); 7,5 (d, 2H, H aromaticos, meta O-tosilo); 7,3 (d, 2H, H aromaticos, meta N-tosilo); 7,15-6,9 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidro isoquinolina); 4,4-4,15 (dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,25 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 4,0-3,8 (2dd, 2H, H alifaticos, CH2-O-tosilo); 2,7 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2,45 (s, 3H, O-SO2-PIVCH3); 2,35 (s, 3H, N-SO2-PIVCH3).
IR: v: -SO2: 1339-1165 cm-1.
Etapa B: (3R)-3-metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una suspension de 8,15 g (214,8 mmol) de LiAlH4 en 800 ml de metil terc-butil eter (MTBE) se anaden
101,2 g del derivado ditosilado obtenido en la Etapa A (214,8 mmol) en solucion en 200 ml de MTBE. A continuacion, el conjunto se calienta a 50°C durante 2 horas. Luego se deja enfriar y se dispone a 0°C y despues se anaden, gota a gota, 12 ml de una disolucion de NaOH 5M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solido asf obtenido se filtra, se lava con MTBE y despues con diclorometano. A continuacion, el filtrado se concentra en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300 °K): 7,70 (d, 2H, H aromaticos, orto N-tosilo); 7,38 (d, 2H, H aromaticos, meta N-tosilo); 7,2-7,0 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,4 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,3 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 2,85-2,51 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3); 0,90 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3).
IR: v: -SO2: 1332-1154 cm-1.
Etapa C: (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 31,15 g (103,15 mmol) del derivado monotosilado obtenido en la Etapa B en 500 ml de metanol anhidro se le anaden 3,92 g (161 mmol) de virutas de magnesio en granulos. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 h. A continuacion, el medio de reaccion se filtra y el solido se lava varias veces con metanol. El filtrado se concentra en seco. Despues de purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/EtOH/NH4OH) se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300 °K): 7,05 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 3,90 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2,85 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 2,68-2,4 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidro isoquinolina); 1,12 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3); 2,9-2,3 (m, ancho, 1H, HN(tetrahidroisoquinolina)).
IR: v: -NH: 3248 cm-1.
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Etapa D: Clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 14,3 g (97,20 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 20 ml de etanol anhidro se le anaden, gota a gota, 100 ml de una solucion de eter clorhndrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtra. Los cristales asf obtenidos se lavan con eter etilico. Despues de secado se obtiene el producto indicado en el tftulo en forma de cristales.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300 °K): 9,57 (m, ancho, 2H, NH2+ (tetrahidro isoquinolina); 7,22 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4,27 (s, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 3,52 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 3,03-2,85 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 1,39 (d, 3H,
tetrahidroisoquinolina-CH3).
IR: v: -NH2+: 3000-2300 cm-1; v: -CH aromatico: 766 cm-1.
Preparacion 3': (3R)-3-[3-(morfolm-4-il)propM]-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolma
Etapa A: 4-metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo El procedimiento es identico al de la Etapa A de la Preparacion 2'.
Etapa B: 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-
oxopropanoato de terc-butilo
A una suspension de 1 g de NaH (60%) (25,08 mmol) en 30 ml de MTBE se le anade gota a gota una solucion de 5 g de 3-morfolin-3-oxopropanoato de terc-butilo (21,81 mmol) en 20 ml de MTBE anhidro. Esta suspension se agita a temperatura ambiente durante 1 h y despues se anade el compuesto obtenido en la Etapa A en forma de polvo. El conjunto se agita a 60°C durante 30 h. Luego se anade una solucion de 100 ml de una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Esta solucion se extrae con diclorometano. La fase organica se seca sobre MSO4, se filtra y se concentra en seco. Despues de purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/MeOH) se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H: (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,63/7,59 (2d, 2 H); 7,3/7,26 (2d, 2 H); 7,13 (m, 2 H); 7,09/6,97 (2t, 2 H); 4,64/4,55/4,36/4,28 (2AB, 2 H}; 4,25/4,11 (2m, 1 H); 3,81 (m, 1 H); 3,73-3,48 (m, 4 H); 3,57-3,32 (m, 4 H); 2,51 (m, 2 H); 2,32/2,31 (2s, 3 H); 1,88/1,79 (2m, 2 H); 1,39/1,38 (2s, 9 H).
IR (ATR) cm'1: v: >C=O: 1731 (ester); v: >C=O: 1644 (amida); v: -SO2: 1334-1156; v: >C-O-C<: 1115; y: >CH- Ar: 815-746-709.
Etapa C: Acido 2-({(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metil)-3-(morfolin-4-il)-3- oxopropanoico
A una solucion de 9,5 g (17,97 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa B en 40 ml de dioxano se le anaden gota a gota 20 ml de una solucion de acido clorhfdrico 4M en dioxano. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 48 h y despues la solucion se concentra en seco. Despues de secado se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1R: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 12,75 (m, 1 H); 7,6 (2*d, 2 H); 7,3 (2*d, 2 H); 7,1/6,95 (2*m, 4 H); 4,7
4,2 (d, 2 H); 4,25/4,12 (2*m, 1 H); 3,9-3,3 (m, 9 H); 2,55 (d, 2 H); 2,3 (2*s, 3 H); 1,8 (t, 2 H).
IR (ATR) cm-1: v: -OH: 3500 a 2000; v: >C=O: 1727 (acido); v: >C=O: 1634 (amida); v: -S02: 1330-1155.
Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
A una solucion de 7,80 g (16,51 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 100 ml de DMSO se le anaden 1,16 g (19,83 mmol) de cloruro de sodio solido y despues gota a gota 5 ml de agua. El conjunto se agita a 130°C durante 1 h y despues la solucion se concentra a 3/4. A continuacion, el medio de reaccion se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de cloruro de litio y despues con salmuera. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Despues de purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente ciclohexano/acetato de etilo) se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,65 (d, 2 H) 7,3 (d, 2 H); 7,15/7 (2 m, 4 H); 4,6 (d, 1 H); 4,25 (d, 1 H);
4,2 (m, 1 H); 3,5 (m, 4 H); 3,4 (2 m, 4 H); 2,6 (2 dd, 2 H); 2,35 (s, 3 H); 2,3 (m, 2 H); 1,5 (cuad, 2 H).
IR (ATR) cm-1: v: >C=O: 1639; v: -SO2: 1331-1156; y: >CH-Ar: 815-675.
Etapa E: (3R)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
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A una solucion de 6,0 g (14,0 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa D en 60 ml de MTBE y 14 ml de diclorometano se le anaden 1,06 g (28 mmol) de LAH en porciones a lo largo de 5 minutos. El conjunto se agita a temperature ambiente durante 15 h. Luego se anaden gota a gota 1,5 ml de agua y la mezcla se agita durante 15 minutos. A continuacion, se anaden gota a gota 15 ml de sosa 5M y la mezcla se agita durante 15 minutos. Acto seguido, el medio de reaccion se diluye con MTBE y diclorometano. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco. Despues de purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/EtOH/NH4OH), se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,68 (d, 2 H); 7,32 (d, 2 H); 7,1 (masivo, 4 H); 4,65/4,23 (AB, 2 H); 4,2 (m, 1 H); 3,55 (t, 4 H); 2,7/2,6 (ABx, 2 H); 2,35 (s, 3 H); 2,25 (t, 4 H); 2,2 (t, 2 H); 1,4/1,3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm-1: v: -SO2: 1333-1158.
Etapa F: (3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 1,50 g (3,62 mmol) del derivado obtenido en la Etapa E en 20 ml de metanol anhidro se le anaden 2,0 g (82,3 mmol) de virutas de magnesio en granulos. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 horas. A continuacion, el medio de reaccion se filtra, el solido se lava varias veces con metanol y el filtrado se concentra en seco. Despues de purificacion por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/EtOH/NH4OH), se obtiene el producto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 7,3 (d, 2 H); 7,1 (t, 2 H); 7,1 (d+t, 3 H); 7 (d, 2 H); 3,9 (s, 2 H); 3,55 (t, 4 H); 2,75 (m, 1 H); 2,72/2,45 (dd, 2 H); 2,35 (t, 4 H); 2,25 (t, 2 H); 1,6 (m, 2 H); 1,45 (m, 2 H).
IR (ATR) cm-1: v: >NH2+/NH+: 3500-2300; v: >C-O-C<: 1115.
Masa alta resolucion (ESI+-/FIA/HR):
Formula molecular: C16 H24 N2 O [M+H]+ calculado: 261,1961 [M+H]+ medido: 261,1959
Preparacion 4': (3R)-3-(4-morfolimlmetM)-1,2,3,4-tetrahidroisoqumolma
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 1' sustituyendo el acido (3S)-2- [(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxflico utilizado en la Etapa A por acido (3R)-2- [(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3- isoquinolincarboxflico.
Preparacion 1": 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-W-femlamlma
A una solucion de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) en 200 ml de acetonitrilo se le anaden a temperatura ambiente 6,7 g de imidazol (97,05 mmol) y 11,7 g de terc-butil(cloro)dimetilsilano (77,64 mmol). El conjunto se somete a agitacion a 70°C durante 4 horas. Despues, el medio de reaccion se vierte sobre agua y se extrae con eter. A continuacion, la fase organica se seca sobre sulfato de magnesio y despues se filtra y se evapora en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica despues por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente eter de petroleo/ diclorometano). De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un polvo.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300 °K): 7,84 (s, 1H NH); 7,17 (t, 2H anilina); 6,98 (d, 2H fenoxi); 6,94 (d, 2H anilina); 6,76 (d, 2H fenoxi); 6,72 (t, 1H anilina); 0,95 (s, 9H terc.-butilo); 0,15 (s, 6H dimetilo).
IR: v: >NH: 3403 cm'1; >Ar: 1597 cm'1.
Preparacion 2": W-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}feml)-1-metil-1H-mdol-5-amma
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 5" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-indol.
Preparacion 3": W-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}feml)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-amma
Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 5" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 5-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (obtenido de acuerdo con un protocolo descrito en la literatura: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR: v:-NH-: 3278 cm-1; v: -C=C- aromaticos: 1605 cm-1.
Preparacion 4": W-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amina
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Se procede de acuerdo con el procedimiento de la Preparacion 5" sustituyendo el 4-bromo-1-metil-1H-pirazol utilizado en la Etapa B por 4-bromopiridina.
IR: v -NH-: 3200 y 2500 cm-1; v -Si-O-: 902 cm-1; v -Si-C-: 820 cm-1.
Preparacion 5": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}feml)-1-metiMH-pirazol-4-amma
Etapa A: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina
El compuesto indicado en el tftulo se obtiene a partir de 4-aminofenol en THF en presencia de imidazol y terc- butil(cloro)dimetilsilano de acuerdo con el protocolo descrito en la literatura (S. Knaggs y col., Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,45-6,55 (dd, 4H, H aromaticos); 4,60 (m, 2H, NH2-Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CHa)2); 0,10 (s, 6H, Si (C^^CH^Hs^).
IR: v -NH2+: 3300-3400 cm'1.
Etapa B: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metilpirazol-4-amina
A una solucion de 30,8 g (0,137 mol) del compuesto de la Etapa A en 525 ml de tolueno anhidro se le anaden sucesivamente 29,8 g de terc-butilato de sodio (0,310 mol), 4,55 g de Pd2(dba)3 (tambien denominado tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)) (4,96 mmol), 4,81 g de 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'- bifenilo (9,91 mmol) y 12,8 ml de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol (0,124 mol). El conjunto se desgasifica bajo argon durante 30 min y despues se calienta a reflujo durante 3 h. Luego se deja enfriar. El medio de reaccion se concentra en seco, luego se recoge en diclorometano y se filtra a traves de celite y despues se concentra de nuevo en seco. El residuo se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente CH2Cl2/AcOEt) para obtener el producto previsto en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,55 (s, 1H, pirazol); 7,23 (s, 1H, pirazol); 7,18 (ancho s, 1H, NH2-Ph), 6,64 (m, 4H, H aromaticos); 3,77 (s, 3H, CH3-pirazol); 0,90 (s, 9H, Si (CH2^CH(CH3)2); 0,12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2).
IR: v -NH+: 3275 cm-1; v Ar y C=N: 1577 y 1502 cm-1; v -Si-C-: 1236 cm-1; v -Si-O-: 898 cm-1; v -Si-C-: 828, 774 cm-1.
Preparacion 6": N-{4-[(terc-butildimetilsilil)oxilfeml}-1-trideuteriometil-1H-pirazol-4-amma
Etapa A: 4-bromo-1-trideuteriometil-1H-pirazol
A una suspension de hidruro de sodio (60% en aceite) (2,83 g, 70,8 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) enfriada en bano de hielo se le anade 4-bromo-1H-pirazol (9,05 g, 61,6 mmol) en porciones. Despues de retirar el bano de hielo, la solucion se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h. Esta se enfna de nuevo en bano de hielo y se anade yodometano-d3 (5,0 ml, 80,3 mmol). La solucion se agita a temperatura ambiente durante 19h. A continuacion, la suspension se concentra. El residuo de evaporacion se tritura con metil terc- butil eter (90 ml) y se filtra. El filtrado se concentra bajo vado para obtener el compuesto previsto en forma de un aceite.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) 8 ppm: 7,37 (s, 1 H); 7,43 (s, 1 H).
Etapa B: N-{4-[(terc-butndimetilsiW)oxi]fenil}-1-trideuteriometil-1H-pirazol-4-amina
En un tricol de 500 ml se introdujeron 4-bromo-1-trideuteriometil-1H-pirazol (9,6 g, 58,5 mmol), 4-[(terc- butildimetilsilil)oxi]anilina (14,4 g, 64,6 mmol) y tolueno (150 ml). La solucion se desgasifica con nitrogeno durante 15 minutos y despues se anaden sucesivamente terc-butilato de sodio (11,4 g, 0,12 mol), 2-di-terc- butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,77 g, 1,81 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (1,64 g, 1,79 mmol). La suspension se calienta a 85°C durante 1,5 h. A continuacion, la mezcla se enfna a temperatura ambiente y se anade agua (270 ml). La mezcla se agita durante 30 minutos. Luego se anade celite (30 g) y la suspension se filtra a traves de un lecho de celite. Las fases del filtrado se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se filtran. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente acetato de etilo/heptano). El producto obtenido se recristaliza en heptano (80 ml) para obtener el compuesto previsto.
RMN 1H: (400 MHz, CDCl3 8 ppm: 0,16 (s, 6 H); 0,97 (s, 9 H); 4,92 (s, 1 H); 6,61-6,73 (m, 4 H); 7,25 (s, 1 H); 7,36 (s, 1 H).
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RMN 13C (100 MHz, CDCI3) 8 ppm: -4,37; 18,28; 25,86; 38,67 (sept, 1Jc-d = 21,0 Hz); 115,12; 120,73; 123,76; 126,52; 134,74; 141,07; 148,43.
MS (ESI): [M+H]+ 307,08.
Preparacion 7": 4-({4-[(ferc-butMdimetilsilil)oxi]feml}ammo)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbomtrilo
Etapa A: 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Una solucion de bromo (6,58 ml, 0,13 mol) en acido acetico (60 ml) se anade gota a gota con ayuda de una ampolla de adicion a una solucion de 1,5-dimetil-1H pirrol-2-carbonitrilo (15,0 g, 0,12 mol) en acido acetico (300 ml). El conjunto se agita a temperature ambiente durante 24 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se vierte en un vaso de precipitado que contiene 300 ml de agua. El solido formado se filtra y se enjuaga con agua. Despues se solubiliza en diclorometano (300 ml) y la fase organica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vado para obtener el producto previsto en forma de un solido.
RMN 1H: (CDCla) 8 ppm: 2,25 (s, 3 H); 3,67 (s, 3 H); 6,74 (s, 1 H).
Etapa B: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto de la etapa anterior (1,5 g, 7,53 mmol), 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (2,02 g, 9,04 mmol), terc-butilato de sodio (1,45 g, 15,06 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,13
g, 0,30 mmol) en tolueno (20 ml) se purga con nitrogeno. Luego se anade
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,28 g, 0,30 mmol) y la mezcla de reaccion se calienta a 90°C hasta que se completa la reaccion (seguida por CCM). El calentamiento se interrumpe y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Despues se anade agua (75 ml) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 75 ml). Las fases organicas reunidas se lavan con salmuera y despues se concentran. El producto bruto se purifica por cromatograffa flash sobre gel de sflice (gradiente acetato de etilo/heptano). El producto asf obtenido se solubiliza en caliente en heptano y se deja precipitar bajo agitacion a temperatura ambiente, y despues a 0°C. El solido se filtra y la operacion se repite con el filtrado para obtener el compuesto previsto en forma de un solido.
RMN 1H: (400 MHz, CDCla) 8 ppm: 0,15 (s, 6 H); 0,97 (s, 9 H); 2,13 (s, 3 H); 3,66 (s, 3 H); 4,68 (ancho s, 1 H); 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 6,64 (s, 1H); 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 H).
RMN 13C (100 MHz, CDCls) 8 ppm: 4,34; 9,72; 18,30; 25,88; 32,94; 101,27; 114,37; 114,70; 116,41; 120,73; 124,52; 131,23; 141,54; 148,27.
MS (ESI+): [M+H]+ medido: 342,3.
Preparacion 8": 4-[(4-{[ferc-butM(dimetil)silM]oxi}feml)ammo]-1-metil-1H-pirrol-2-carbomtrilo
Etapa A: 1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solucion de pirrol-2-carbonitrilo (4 g, 43,4 mmol) en dimetilcarbonato (56 ml) se le anaden N,N- dimetilformamida (3 ml) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0,49 g, 4,3 mmol). La solucion se agita a 90°C durante 15 h y despues se calienta a 110°C durante 8 h. La mezcla se enfna a temperatura ambiente y despues se anade acetato de etilo (80 ml). Las fases se separan y la fase organica se lava con agua (2 x 80 ml) y una disolucion acuosa 1M de acido clorhffdrico (1 x 80 ml). Las fases acuosas combinadas se extraen de nuevo con acetato de etilo (1 x 80 ml). Las fases organicas combinadas se lavan con salmuera (1 x 80 ml), se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vado para obtener el producto previsto en forma de un ffquido.
RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 3,78 (m, 2 H); 6,12-6,18 (m, 1 H); 6,74-6,82 (m, 1 H).
Etapa B: 4-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solucion de 1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (3,7 g, 34,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le anade N-bromosuccinimida (6,2 g, 34,9 mmol). La solucion se agita durante 15 h a temperatura ambiente. Luego se anade una nueva cantidad de N-bromosuccinimida (2,0 g, 11 mmol) y la mezcla se agita durante 3
h. el producto se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente AcOEt/heptano) para obtener el producto previsto en forma de un solido.
RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 3,77 (s, 3 H); 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 6,80 (d, J = 1,7 Hz, 1 H).
Etapa C: 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
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En una solucion de 4-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (2,82 g, 15,2 mmol) y 4-[(terc-
butildimetilsilil)oxi]anilina (4,08 g, 18,3 mmol) en tolueno (55 ml) se deja bullir nitrogeno durante 5 minutos. A continuacion se anaden a la mezcla de reaccion terc-butilato de sodio (2,92 g, 30,4 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (556 mg, 0,6 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (255 mg, 0,6 mmol). El medio se agita durante 1 h a 80°C bajo nitrogeno. A continuacion, la suspension se enfna a temperatura ambiente y se filtra a traves de celite. El tampon de celite se enjuaga con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y despues con salmuera. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vado. El producto se purifica dos veces por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente AcOEt/heptano) y a continuacion por trituracion en heptano para obtener el producto previsto en forma de un solido.
RMN 1H: (400 MHz, CDCls) 8 ppm: 0,16 (s, 6 H); 0,97 (s, 9 H); 3,73 (s, 3 H); 6,57 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 6,646,66 (m, 1 H); 6,70 (s, 4 H).
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 8 ppm: -4,48; 18,17; 25,72; 35,4G; 103,01; 113,56; 113,69; 115,92; 119,55; 120,67; 129,04; 139,94; 148,85.
MS (ESI+): [M+H]+ 328,25.
Las aminas NHR3R4 en las que R3 y R4 representan independientemente entre sf un grupo arilo o heteroarilo se obtienen de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura (Surry D.S y col., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. y col., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La reaccion de proteccion de la funcion hidroxi del 4-anilinofenol descrita en la Preparacion 1" se puede aplicar a diversas aminas secundarias NHR3R4 (tal como se definen mas arriba) que incluyen una o varias funciones hidroxi, cuando estas estan comercialmente disponibles. Alternativamente, las aminas secundarias incluyen al menos un sustituyente hidroxi que se puede sintetizar directamente en una forma protegida, es decir, a partir de reactivos cuya funcion hidroxi ha sido previamente protegida. Entre los grupos protectores, terc- butil(dimetil)sililoxi y benciloxi son particularmente preferentes.
Entre las aminas NHR3R4 que incluyen un sustituyente hidroxi utilizadas para sintetizar los compuestos de la invencion se pueden mencionar: 4-(4-toluidin)fenol, 4-(4-cloroanilin)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilin)fenol, 4-[4- (trifluorometoxi)anilin]-fenol, 4-(4-hidroxianilin]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3- dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-
il}amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-
quinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-
(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4- [(1’-metil-1’,2’-dihidroespiro[ciclopropano-1,3’-indol]-5’-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)amino]fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 2- fluor-4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-fenol, 4-[{1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)amino]-fenol, 4-[(1-isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5- il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluor-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro- 4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4- fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-
difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)-amino]benzonitrilo, 4-[(3- metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4- hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-clorofenil)-amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4- [(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-{[{1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4- (pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4- (piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluor-4- metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2- metoxibenzonitrilo, 4-{[3- (trifluorometil)fenil]amino}fenol.
La o las funciones hidroxi de las aminas secundarias arriba enumeradas se protegen previamente con un grupo protector adaptado antes de cualquier acoplamiento con un derivado de acido del compuesto de formula (VII) tal como se define en el anterior procedimiento general.
Ejemplo 1. 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-N]carboml}-1,3- benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il)carbonil}-(fenil)amino]fenilfosfato de disodio
Etapa A: 3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8- tetrahidro-1-indolizincarboxilato de metilo
A una solucion de 2 g del compuesto de la Preparacion 1 (5,83 mmol) en 20 ml de diclorometano se le anaden a temperatura ambiente 5,5 ml de W,W,W-trietilamina (6,96 mmol), 2,12 g del compuesto de la Preparacion 1’ (6,96 mmol) y despues 0,94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 1,34 g de etil-3-(3’-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (6,96 mmol). A continuacion, el medio de reaccion se agita a temperature ambiente durante 1 noche, despues se vierte sobre una disolucion acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. Acto seguido, la fase organica se seca sobre sulfato de magnesio y despues se filtra y se evapora en seco. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente heptano/AcOEt). De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un aceite.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300 °K): 7,2-6,9 (m, 4H, H aromaticos); 7,04-7,03-7,00 (m, 1H, H aromatico); 6,85 (m, 1H, H aromatico); 6,35-6,26-6,06 (m, 1H, H tetrahidroindolizina); 6,15-6,12 (m, 2H, H metilenodioxi); 5,06-4,84 (m, 1H, H dihidroisoquinolina); 4,86-4,17 (m, 2H, H dihidroisoquinolina); 3,65-3,6-3,55 (m, 3H, H ester mefflico); 3,43-4,26 (m, 2H, H tetrahidroindolizina); 3,58-3,5 (m, 4H, H morfolina); 2,37-3,05 (m, 4H, 2H dihidroisoquinolina, 2H tetrahidroindolizina); 1,68-2,56 (m, 4H, H morfolina); 1,4-2,0 (m, 4H, H tetrahidroindolizina).
IR: v: >C=O 1695 cm'1 ester; v: >C=O 1625 cm'1 amida; v: >C-O-C< 1214-1176-1115 cm'1; >CH-Ar 772-744
-1
cm .
Etapa B: 3-[6-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-5,6,7,8- tetrahidro-1-indolizincarboxilato de litio
A una solucion de 4,6 g del compuesto de la Etapa A (8,26 mmol) en 24 ml de dioxano se le anade una solucion de hidroxido de litio (675 mg, 16,1 mmol). El conjunto se dispone en un horno microondas a 140 W, 100°C durante un tiempo de 2h30. A continuacion, el medio de reaccion se filtra y se evapora. El solido asf obtenido se seca a 40°C en una estufa en presencia de P2O5.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 353 °K): 6,7-7,15 (masivo, 6H, H aromaticos); 6,21 (s, 1H, H aromatico); 6,03 (s, 2H, H metilonodioxi); 4,0-5,0 (masivo, 3H dihidroisoquinolina); 3,4-3,6 (masivo, 3H tetrahidroindolizina, 3H morfolina); 2,5-3,1 (masivo, 4H, 2H tetrahidroindolizina, 2H morfolina); 1,5-2,4 (masivo, 10H morfolina).
IR: v: >C=O 1567 ancho cm-1 acetato; v: 1236 cm-1.
Etapa C: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-
isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxamida
A una solucion de 2,6 g del compuesto de la Etapa B (4,73 mmol) en 47 ml de diclorometano se le anaden, gota a gota, 1,2 ml de cloruro de oxalilo (14,2 mmol) a 0°C. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 11 horas, despues se coevapora varias veces con diclorometano. El producto asf obtenido se suspende en 37 ml de diclorometano y despues se anade a una solucion de 2,1 g del compuesto obtenido en la Preparacion 1" (7,1 mmol) en 10 ml de diclorometano en presencia de 0,6 ml de piridina (7,1 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche.
El medio de reaccion se concentra, se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/metanol). De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de una espuma.
RMN 1H: 8 (500 MHz; dmso-d6; 300 °K): 6,9-7,3 (9H aromaticos); 6,88 (2H aromaticos); 6,72-6,87 (2H aromaticos); 6,64 (2H aromaticos); 6,13 (2H metilonodioxi); 5,05-4,74 (1H dihidroisoquinolina); 4,25-4,13 (2H dihidroisoquinolina); 3,44-3,7 (4h morfolina); 3,62-3,52 (2H tetrahidroindolizina); 3,0-2,6 (4H, 2H tetrahidroindolizina 2H dihidroisoquinolina); 2,54-1,94 (6H morfolina); 1,91-1,53 (4H tetrahidroindolizina); 0,92 (9H terc.-butilo); 0,17 (6H dimetilo).
IR: v: >C=O: 1632 cm-1; v: >C-O-C<: 1237 cm-1; v: -Si-O-C-: 1035 cm-1, -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1.
Etapa D: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-
isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxamida
A una solucion de 1,9 g del compuesto obtenido en la Etapa C (2,3 mmol) en 4 ml de metanol se le anaden 0,646 g (11,5 mmol) de hidroxido de potasio solubilizado en 8 ml de metanol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 min. A continuacion, el medio de reaccion se diluye en diclorometano y se lava sucesivamente con una disolucion de HCl 1M, una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues con salmuera hasta alcanzar un pH neutro. Acto seguido, la fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/metanol). A continuacion, el solido se solubiliza en diclorometano y se anaden 2 ml de eter clorhffdrico 1M. El conjunto se agita durante 1 hora y despues se evapora en seco. El clorhidrato asf obtenido se disuelve en una mezcla de agua/acetonitrilo hasta solubilizacion total, y despues se liofiliza.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido) %C = 69,11:68,95; %H = 5,8:5,46; %N = 7,5:7,51; %Cl- = 4,74:4,48.
Rotacion optica: (a) d20 = + 50,8° (c = 9 mg/ml, MeOH).
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa E: 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-
5.6.7.8- tetrahidilizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenil-fosfato de dibencilo
A una suspension de 82 mg de hidruro de sodio (2,06 mmol) en 10 ml de THF anhidro se le anaden por porciones y a 0°C 700 mg del compuesto de la Etapa D. Despues de 30 minutos de agitacion a 0°C y 30 minutos a temperatura ambiente, se anade pirofosfato de a 0°C y el medio de reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Despues de la evaporacion del disolvente, el medio de reaccion bruto se diluye con diclorometano (30 ml) y se lava con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues con salmuera. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra en seco, y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente CH2Cl2/MeOH). De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,34 (m, 10H, fenilo); 7,30-6,71 (m, 15H, arilo); 6,06 (s, 1H, metilenodioxi); 5,30-4,97 (m, 1H, pirrol); 5,11 (m, 4H, bencilo): 5,03-3,64 (m, 1H, Cterciario THIQ); 4,91-4,09 (m, 2H, Csecundario THIQ); 3,99-3,48 (m, 2H, Csecundario THIQ); 3,54-3,44 (m, 4H, morfolina); 2,89-2,65 (m, 3H, Csecundario THIQ); 2,51-1,87 (m, 4H, Csecundario THID); 2,36-1,85 (m, 2H, Csecundario THIQ); 1,91-1,45 (m, 4H, Csecundario THID).
Etapa F: 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-
5.6.7.8- tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)-amino]fenilfosfato de disodio
A una solucion del producto obtenido en la Etapa A (505 mg; 0,52 mmol) en metanol (10 ml) se le anaden 50 mg de Pd(OH)2 y despues el medio de reaccion se dispone bajo atmosfera de hidrogeno (1 bar) durante 5 h. Despues de filtrar el catalizador y concentracion en seco, el medio de reaccion bruto se solubiliza en metanol (5 ml) y se trata con 0,95 ml de sosa 1M. Los disolventes se evaporan y el medio de reaccion bruto se purifica por cromatograffa sobre fase OASIS® (gradiente acetonitriloff-hO para obtener un solido blanco.
Microanalisis elemental
%C %H %N %Na
Calculado
61,87 4,95 6,71 5,51
Hallado
61,45 4,46 6,61 5,38
IR: v: -C=O: 1628 cm'1; v: C-O-C: 1234 cm'1; v: P=O: 115 cm'1; v: P-O: 985 cm'1; v: CH-Ar: 876 cm-1.
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C43 H41 N4 Na2 Og P [M+H]+ calculado: 835,2479 [M+H]+ medido: 835,2467
Ejemplo 2. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metN-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}-1,3-benzodioxol-5-M)-5,6,7,8- tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]-fenilfosfato de disodio
Etapa A: N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N- fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo en la Etapa A el producto de la Preparacion 1' por el de la Preparacion 2', entendiendose que el producto asf obtenido no se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clortffdrico.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C = 74,86:74,88; %H = 5,64:5,31; %N = 6,72:6,78
Etapa B: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-
tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H36N3O8P
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[M+H]+ calculado: 706,2313 [M+H]+ medido: 706,2324
Ejemplo 3. 4-[(1-metiMH-mdol-5-M){[3-(2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}feml)-5,6,7,8-tetrahidromdolizm-1-il]carboml}ammo]femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de 3-{5’-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}- N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxamida
Se precede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 2, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 2".
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado 68,04 5,72 8,82
Hallado 67,84 5,46 8,64
Rotacion optica: (a) d20 = + 55,9° (c = 7 mg/ml, MeOH)
Etapa B: 4-[(1-metil-1H-indol-5-il){[3-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)il]carbonil}fenil)-
5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}-amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C45H44N5Na2OzP [M-2Na+3H]+ calculado: 800,3208 [M-2Na+3H]+ medido: 8006,3211
Ejemplo 4. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5- il}mdolizm-1-il]carboml}(1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)ammo]femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizin-1-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 3 y 2', y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 3".
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C = 69,14:70,09; %H = 4,81:4,55; %N = 9,83:10,09; %Cl-= 4,98:3,26
Etapa B: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-
il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]feni fosfato de dietilo
A una suspension del compuesto obtenido en la Etapa A (1,5 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 anhidro se le anade trietilamina (0,42 ml; 3 mmol) y despues dietilcianofosfonato (0,24 ml; 1,65 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Despues de una noche de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se diluye con CH2Cl2 y se lava con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues con salmuera. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra en seco y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente CH2Ch/MeOH). De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un solido.
Etapa C: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-
il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenilfosfato de disodio
A una solucion del producto obtenido en la Etapa B (0,78 mmol) en CH2Cl2 (12 ml) se le anaden 0,4 ml de bromuro de trimetilsililo (3 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. El medio de reaccion se agita durante 5 h y despues se anade lentamente una disolucion de Na2CO3 (580 mg) en agua (4 ml) a 0°C. Despues de 30 minutos de agitacion, el medio de reaccion se concentra en seco, se diluye con metanol anhidro (25 ml) y se somete a filtrado-|i. El filtrado se seca y se purifica por cromatograffa sobre fase OASIS® (gradiente acetonitrilo/H2O).
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C45H44N5Na2OyP
%C
4,91
5,21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
[M-2Na+3H]+ calculado: 800,3211 [M-2Na+3H]+ medido: 800,3201
Ejemplo 5. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5- il)mdolizm-1-il]carboml}(piridm-4-il)ammo]fernlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)indolizin-1-carboxamida
Se precede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 3 y 2', y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 4".
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C = 69,24:69,12; %H = 4,74:4,23; %N = 8,5:8,45; %Cl- = 5,38:5,2
Etapa B: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-
il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenilfosfato de dietilo
A una suspension de 950 mg del compuesto obtenido en la Etapa A (1,5 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 anhidro se le anade trietilamina (0,42 ml; 3 mmol) y despues dietilcianofosfonato (0,24 ml; 1,65 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Despues de una noche de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se diluye con CH2Cl2 y se lava con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 y despues con salmuera. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra en seco y se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente CH2Ch/MeOH). De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un solido.
RMN 1H: 8 (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 8,5-8, 0 (m, 5H); 7,2-7,1 (m, 1H); 6,85-6,65 (m, 1H); 7,3-6,8 (m, 10H); 6,25-6,10 (s1, 1H); 6,2 (s1, 2H); 5,1-3,7 (6d, 2H); 4,7-3,8 (m,1H); 4,15 (m, 4H); 3,0-1,7 (m,2H); 1,25 (m, 6H); 0,85-0,24 (m,3H).
Etapa C: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-
il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenilfosfato de disodio
A una solucion del producto obtenido en la Etapa B (591 mg; 0,78 mmol) en CH2O2 (12 ml) se le anaden 0,4 ml de bromuro de trimetilsililo (3 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. El medio de reaccion se agita durante 5 h y despues se anade lentamente una disolucion de Na2CO3 (580 mg) en agua (4 ml) a 0°C. Despues de 30 minutos de agitacion, el medio de reaccion se concentra en seco, se diluye con metanol anhidro (25 ml), y se somete a filtracion-|i. El filtrado se seca y se purifica por cromatograffa sobre fase OASIS® (gradiente acetonitrilo / H2O).
RMN 1H: 8 (500 MHz; D2O; 300K): 8,23-7,98 (m, 2H, piridilo); 7,01-6,97 (m, 2H, piridilo); 7,88-7,80 (m, 1H, indolizina); 7,18-6,57 (m, 13H, aromaticos THIQ + arilo + indolizina + fenol); 6,17-6,15 (m, 1H, indolizina): 5,96 (m, 2H, metilenodioxi); 4,61-3,76 (m, 1H, Cterciario THIQ); 4,16 (m, 2H, Csecundario THIQ); 2,86-2,31 (m, 2H, Csecundario THIQ); 0,94-0,76 (m, 3H, Cprimario THIQ).
IR: v: -C=O: 1620 cm'1; v: C-O-C: 1218 cm'1; v: P=O: 1107 cm'1; v: P-O: 981 cm'1 v: CH-Ar: 881-741 cm'1.
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C38H29N4Na2OsP [M-2Na+3H]+ calculado: 703,1952 [M-2Na+3H]+ medido: 703,1951
Ejemplo 6. 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-1,3- benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidromdolizm-1-il]carboml}-(feml)ammo]femlfosfato de dibencilo
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas A-E del Ejemplo 1.
RMN 1H: 8 (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,34 (m, 10H, fenilo); 7,30-6,71 (m, 15H, arilo); 6,06 (s, 1H, metilenodioxi); 5,30-4,97 (m, 1H, pirrol); 5,11 (m, 4H, bencilo); 5,03-3,64 (m, 1H, Cterciario THIQ); 4,91-4,09 (m, 2H, Csecundario THIQ); 3,99-3,48 (m, 2H, Csecundario THIQ); 3,54-3,44 (m, 4H, morfolina); 2,89-2,65 (m, 3H, Csecundario THIQ); 2,51-1,87 (m, 4H, Csecundario THID); 2,36-1,85 (m, 2H, Csecundario THIQ); 1,91-1,45 (m, 4H, Csecundario THID).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 7. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-1,3-benzodioxol-5- il)indolizin-1-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenilfosfato de dietilo
Se procede de acuerdo con el protocolo descrito en las Etapas A y B del Ejemplo 5.
RMN 1H: 8 (500 MHz; DMSO-d6; 300K): 8,5-8,0 (m, 5H); 7,2-7,1 (m, 1H); 6,85-6,65 (m, 1H); 7,3-6,8 (m, 10H); 6,25-6,10 (sl, 1H); 6,2 (sl, 2H); 5,1-3,7 (6d, 2H); 4,7-3,8 (m, 1H); 4,15 (m, 4H); 3,0-1,7 (m, 2H); 1,25 (m, 6H); 0,85-0,24 (m, 3H).
Ejemplo 8. Clorhidrato de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}-
1.3- benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -il]carboml}(feml)ammo]feml-dihidrogenofosfato
A una solucion del producto obtenido en la Etapa E del Ejemplo 1 (500 mg; 0,51 mmol) en metanol (10 ml) se le anaden 100 mg de Pd(OH)2 y despues el medio de reaccion se dispone bajo atmosfera de hidrogeno (1 bar) durante 5 h. Despues de filtrar el catalizador y de concentracion en seco, el medio de reaccion bruto se purifica inmediatamente por cromatograffa sobre fase C18 (gradiente acetonitrilo/H2O + 0,2% HCl) para obtener un solido.
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C43H43N4O9P [M+H]+ calculado: 791,2846 [M+H]+ medido: 791,2852
Ejemplo 9. 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}feml)-1,2-dimetil-1H- pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenilfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4- hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado los compuestos de la Preparacion 1 y los utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 4 y 2', y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 4".
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C = 66,99:66,88; %H = 5,14:5,28; %N = 8,93:8,87; %Cl- = 5,65:4,98 Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C35H32ClN4O3 [M+H]+ calculado: 591,2157 [M+H]+ medido: 591,2178
Etapa B: 4-({[5-(5-doro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidmisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 4.
Ejemplo 10. 4-[{[1,2-dimetil-5-(6-{[{3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-
1.3- benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carboml}(1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridm-5-il)ammo]femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il}-lH-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 5, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 3".
Microanalisis elemental: (%medido (teorico)
%C = 66,41(66,62); %H = 5,08(5,59); %N = 10,85(10,84); %Cl- = 4,68(4,57)
Etapa B: 4-[{[1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-
benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 4.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 11. 4-[{[1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 W)-il]carbonil}-
1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carboml}(1-metil-1H-pirazol-4-il)ammo]femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(6-{J(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Se precede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 5, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 5".
Microanalisis elemental: (%medido (teorico)
%C = 64,25(64,59); %H = 5,4(5,7); %N = 11,41(11,59); %Cl-= 4,93(4,89)
Etapa B: 4-[{[1,2-dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-
benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil} (1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
IR (cm-1): v: C=O: 1628; v: (fosfato; eter): 1238, 1143,1113, 985; y: >CH Ar:740.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado
57,64 4,84 10,34
Hallado
56,62 4,54 10,14
Masa alta resolucion (ESI+-/FIA/HR]:
Formula molecular: C3gH3gClN6Na2OgP [M-Na+H]+ calculado: 791,2565 [M-Na+H]+ medido: 791,2564
Ejemplo 12. 4-[{[1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolm-4-il)propil]-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)- il]carboml}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carboml}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pmdm-5- il)ammo]femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5-(6{[(3R)-3-[3- (morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 5 y 3', y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 3".
Microanalisis elemental: (%medido (teorico)
%C = 67,63(68,06); %H = 5,27(5,95); %N = 10,08(10,13); %Cl- = 4,53(4,27)
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C35H32ClN4O3 [M+H]+ calculado: 793,3708 [M+H]+ medido: 793,3704
Etapa B: 4-[{[1,2-dimetil-5-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
Salvo que se indique lo contrario, los compuestos de los siguientes ejemplos se sintetizan de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando: (i) el acido apropiado obtenido de acuerdo con una de las Preparaciones 1 a 9 y (ii) el derivado de tetrahidroisoquinolina apropiado obtenido de acuerdo con una de las Preparaciones 1 a 4, asf como en la Etapa C: (iii) la amina NHR3R4 adecuada (en las Preparaciones 1" a 8" se propone una lista no exhaustiva).
Ejemplo 13. 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-
1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carboml}(piridm-4-il)ammo]femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
- 25 -
5
10
15
20
25
30
35
40
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 4, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 4". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de acido clorhudrico 1 M en eter. El compuesto previsto se obtiene despues de una filtracion y liofilizacion en una mezcla de acetonitrilo/agua.
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H3sClN5O4 [M+H]+ calculado: 676,2685 [M+H]+ medido: 676,2684
Etapa B: 4-[{J5-(5-dom-2-{J(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidmisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenil fosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (500 MHz, D2O) 8 ppm: -0,05.
IR (cm-1): v: C=O: 1631; v: (fosfato; eter): 1243, 1136, 1112, 982; y: >CH Ar: 883, 745.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado
58,54 4,66 8,75
Hallado
58,23 4,51 8,76
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C39H37ClN5Na2OyP [M-Na+2H]+ calculado: 778,2168 [M-Na+2H]+ medido: 778,2169
Ejemplo 14. 4-[{[5-(5-fluor-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfoMn-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumoMn-2(1W)- M]carboml}fenM)-1,2-dimetiMH-pirrol-3-M]carboml} (1-metiMH-pirazol-4-il)ammo]femlfosfato de disodio
Ejemplo 15. 4-[{[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carboml}feml)-
1,2-dimetiMH-pirrol-3-N]carboml} (1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de 5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N- (4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 7, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 5". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhudrico en eter. El compuesto previsto se obtiene despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua.
Microanalisis elemental: (%medido (teorico)
%C = 65,69(65,28); %H = 5,38(5,77); %N = 11,18(12,02); %Cl-= 5,61(5,07)
Etapa B: 4-[{J5-(5-fluor-2-{J(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (400/500 MHz, CD3OD) 8 ppm: -0,5.
IR (cm-1): v: C=O: 1628; v: (fosfato; eter):1238, 1114, 983.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado
58,02 4,87 10,68
Hallado
59,03 4,98 10,14
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C38H3sFN6Na2O7P [M-2Na+3H]+ calculado: 743,2752 [M-2Na+3H]+ medido: 743,2760
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 16. 4-[{[1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1W)-il]carboml}-
2.3- dihidro-1,4-benzodioxm-6-il)-1H-pirrol-3-il]carboml}(1-metil-1H-pirazol-4-il)ammo]feml]fosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il}-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
Se precede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 8, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 5". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhndrico 1 M en eter. El compuesto previsto se obtiene despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C = 64,99:64,67; %H = 5,86:5,67; %N = 11,37:11,27; %Cl-= 4,8:4,71
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H43N6O6 [M+H]+ calculado: 703,3236 [M+H]+ medido: 703,3239
Etapa B: N,N,N’,N’-tetrametilfosforodiamidato de 4-[{[1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolein-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-
pirazol-4-il)amino]fenilo
A una solucion de 125 mg del compuesto de la Etapa A (0,18 mmol) en diclorometano (6 ml) se le anaden 55 ml de diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 0,36 mmol) y despues 33 ml de cloruro de bisdimetilaminofosforilo (0,19 mmol) y 2 mg de dimetilamino-4-piridina (0,02 mmol). La reaccion se deja bajo agitacion durante 15 horas, y se diluye en diclorometano y despues en una disolucion acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con diclorometano y despues las fases organicas se reunen, se lavan con agua y con salmuera, y se secan con sulfato de magnesio. Despues de evaporar los disolventes, el medio de reaccion bruto se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa C: 4-[{[1,2-dimetil-5-(7-{J(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-
1.4- benzodioxin-6-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio
A una solucion de 125 mg del compuesto de la Etapa B (0,15 mmol) en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y agua (5 ml) se le anaden gota a gota 4 ml de acido trifluoroacetico. Despues de 20 horas de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se evapora en seco y la temperatura del bano mana se mantiene por debajo de 40°C. A continuacion, el residuo se trata con una disolucion de carbonato de sodio (95 mg; 0,9 mmol) en agua (4 ml). Despues de 2 horas de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se evapora en seco y luego se anaden 6 ml de etanol anhidro. El solido se filtra y el filtrado se concentra en seco y despues se purifica sobre fase OASIS® (gradiente acetonitrilo/agua).
RMN 31P (500 MHz, D2O) 8 ppm: 0,9.
IR (cm-1): v: C=O: 1623; v: (fosfato; eter): 1235, 1162,1115, 1065, 985; y: >CH Ar:745.
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C40H4-iN6Na2OgP [M-2Na+3H]+ calculado: 783,2902 [M-2Na+3H]+ medido: 783,2907
Ejemplo 17. 5-[{[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-
1.2- dimetil-1H-pirrol-3-il]carboml{(piridm-4-il)ammo]pirimidm-2-ilfosfato de disodio
Ejemplo 18. 5-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-
1.2- dimetil-1H-pirrol-3-il]carboml}(piridm-4-il)ammo]pirimidm-2-ilfosfato de disodio
Ejemplo 19. 4-({[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-
1.2- dimetil-1H-pirrol-3-il]carboml{[1-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]ammo)femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-[1-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 4, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 6". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhudrico 1M. El compuesto previsto se obtiene despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C = 63,51:63,41; %H = 5,63:5,42, %N = 11,69:11,61; %Cl-= 4,93:4,85 Masa alta resolucion (ESI+-/FIA/HR ,ESI-/FIA):
Formula molecular: C38 H36 Cl D3 N6 O4 [M+H]+ calculado: 682,2982 [M+H]+ medido: 682,2986
Etapa B: 4-({[5-(5-dom-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidmisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}[1-(trideuterometil)-1H-pirazol-4-il]amino)fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (500 MHz, D2O) 8 ppm: 4,8.
IR (cm-1): v: C=O: 1626; v: (fosfato; eter): 1243, 1141,1115, 982; y: >CH Ar: 880, 831.
Masa alta resolucion (ESI/FIA/HR y mS/MS):
Formula molecular: C38 H35 Cl D3 N6 Na2 O7 P [M+H]+ calculado: 806,2285 [M+H]+ medido: 806,2280
Ejemplo 20. 4-[{(5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumoMn-2(1H)-N]carboml}fenM)-
1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)amino]fenilfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 4, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 7". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhudrico 1M. El compuesto previsto se obtiene despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 11,2 (sl, 1H); 9,39 (sl, 1H); 7,83 (d, 1 H); 7,54 (d, 1 H); 7,33 (s, 1 H); 7,14 (m, 2 H); 7 (m, 2 H); 6,8 (d, 2 H); 6,62 (d, 2 H); 6,57 (sl, 1 H); 5,26 (s, 1 H); 5,26 (m, 1 H); 4,64/4,03 (AB, 2 H); 4,01/3,92 (2m, 4 H); 3,75/3,43/3,15/3,02 (4m, 4 H); 3,59 (s, 3 H); 3,3/3,15 (2m, 2 H); 2,97 (s, 3 H); 2,69/2,52 (dd+d, 2 H); 2,06 (s, 3 H); 1,91 (s, 3 H).
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C = 65,34:65,50; %H = 5,62:5,15; %N = 11,15:10,84; %Cl-= 4,70:4,44 Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41 H41 Cl N6O4 [M+H]+ calculado: 717,2952 [M+H]+ medido: 717,2951
Etapa B: 4-[{J5-(5-cloro-2-{J(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 3,7.
IR (cm-1): v: -CN: 2210 cm'1; v: C=O: 1623; v: (fosfato; eter): 1227, 1133, 1110, 982; y: >CH Ar: 884-741.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado
58,54 4,79 9,99
Hallado
58,75 4,71 10,18
Masa alta resolucion (ESI+-/FIA/HR):
Formula molecular: C41 H40 Cl N6 Na2 O7 P [M-2Na+H]+ calculado: 797,2614
5
10
15
20
25
30
35
40
[M-2Na+H]+ medido: 797,2618
Ejemplo 21. 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfoMn-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumoMn-2(1H)-N]carboml}fenM)-
1,2-dimetiMH-pirrol-3-N]carbonM}(5-ciano-1-metiMH-pirrol-3-N)ammo]femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- N-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Se precede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 4, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 8". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhndrico 1M. El compuesto previsto se obtiene despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C = 64,95:65,09; %H = 5,45:5,20; %N = 11,36:11,26; %Cl-= 4,79:4,62 Masa alta resolucion (ESI/+):
Formula molecular: C40 H39 Cl N6 O4 [M+H]+ calculado: 703,2794 [M+H]+ medido: 703,2789
Etapa B: 4-[{J5-(5-doro-2-{J(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 4,5.
IR (cm-1): v: -CN: 2215 cm-1; v: C=O 1626; v: (fosfato; eter): 1227, 1141,1112, 982; y: >CH Ar: 826-742 Masa alta resolucion (ESI+-/FIA/HR):
Formula molecular: C40 H38 Cl N6 Na2 O7 P [M-2Na+3H]+ calculado: 783,2457 [M-2Na+3H]+ medido: 783,2462
Ejemplo 22. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(morfoMn-4-NmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H)-N]carbonM}-1,3-benzo- dioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenilfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3R)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-
isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo el compuesto de la Preparacion 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 4'. A continuacion, el solido se solubiliza en diclorometano y se anaden 2 ml de eter clorhndrico 1M. El conjunto se agita durante 1 hora y despues se evapora en seco. El clorhidrato asf obtenido se disuelve en una mezcla agua/acetonitrilo hasta solubilizacion total y despues se liofiliza.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado 69,11 5,80 7,50
Hallado 68,89 5,23 7,41
Rotacion optica: (a) d20 = - 45,1 ° (c = 9 mg/ml, MeOH).
Etapa B: 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)- 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (400/500 MHz, dmso-d6) 8 ppm: 2,6.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado
61,87 4,95 6,71
Hallado
61,33 4,93 7,14
Masa alta resolucion (ESI+-/FIA/HR):
Formula molecular: C43 H41 N4 Na2 O9 P [M-2Na+H]+ calculado: 791,2840
%C
4,74
4,62
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[M-2Na+H]+ medido: 791,2845
Ejemplo 23. 4-[(1-metN-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridm-5-M){[3-(2-{[(3S)-3-(morfoMn-4-NmetM)-3,4- dihidroisoqumoMn-2(1H-M]carbonM}-4-[2-oxo-2-(piperidm-1-M)etoxi]fenM)-5,6,7,8-tetrahidromdoMzm-1- il]carbonil}amino]fenil-fosfato de disodio
Etapa A: 3-[(4-benciloxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]fenil]-5,6,7,8-
tetrahidroindolizin-1-carboxilato de metilo
A una solucion de 14,19 g (35,0 mmol) del compuesto obtenido en la Preparacion 9 en 200 ml de dimetilformamida se le anaden sucesivamente 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil]morfolina (Preparacion 1'; 8,13 g; 35,0 mmol), hidroxibenzotriazol (6,15 g; 45,5 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida (6,70 g; 45,5 mmol) y trietilamina (21,95 ml; 0,16 mol). A continuacion, el conjunto se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio de reaccion se vierte sobre 400 ml de acetato de etilo y despues se lava sucesivamente con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. Las fases acuosas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases organicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El producto obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 7,5-7,3 (m, 5 H); 7,38 (d, 1 H); 7,2-6,9 (m, 4 H); 7,15 (dd, 1 H); 6,9 (d, 1 H); 6,35/6,25/6,08 (3*s, 1 H); 5,21/5,12 (3*s, 2 H); 5,09/4,85/3,7 (3*m, 1 H); 4,9-3,8 (8*d, 2 H); 4,2-3,4 (m, 2 H); 3,65/3,6/3,55 (3*s, 3 H); 3,6-3,4 (m, 4 H); 3-2,4 (m, 2 H); 2,9-1,8 (6*dd, 2 H); 2,5-1,95 (4*m, 4 H); 2,35-1,7 (6*m, 2 H); 2-1,45 (6*m, 4 H).
Etapa B: Acido 3-[4-benciloxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]fenil]-5,6,7,8- tetrahidroindolizin-1-carboxWco
A una solucion de 12,7 g (20 mmol) del compuesto obtenido en la etapa anterior en 40 ml de dioxano se le anaden 40,1 ml de una solucion acuosa de LiOH 1M. El conjunto se calienta a 100°C durante 1 noche. El medio de reaccion se vierte sobre agua y despues se extrae con eter efflico. La fase eterificada se extrae de nuevo una vez con agua. Las fases acuosas reunidas se acidifican a pH 4 por adicion de acido cftrico en polvo y despues se extraen con diclorometano. La fase de diclorometano se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra en seco. De este modo se obtiene el producto indicado en el fftulo en forma de un merengue.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 11,35 (sl, 1 H); 7,5-7,3 (m, 5 H); 7,38 (m, 1 H); 7,2-6,9 (m, 4 H); 7,15 (m, 1 H); 6,9 (m, 1 H); 6,31/6,25/6,1 (3*s, 1 H); 5,22/5,2/5,15 (3*s, 2 H); 5,1/4,82/3,7 (3*m, 1 H); 4,85-3,8 (8*d, 2 H); 4,2-3,4 (m, 2 H); 3,6-3,45 (m, 4 H); 3-2,3 (m, 2 H); 2,9-1,8 (m, 2 H); 2,5-1,9 (6*m, 4 H); 2,35-1,8 (6*m, 2 H); 1,9-1,3 (m, 4 H).
Etapa C: 3-[4-benciloxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]fenil]-N-[4-[terc-
butil(dimetil)silil]oxifenil]-N-(1-metilpirrol[2,3-b]piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
El acido obtenido en la Etapa B (9 g, 11,8 mmol) se disuelve en 90 ml de 1,2-dicloroetano. Luego se anaden 1,9 ml de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina (14 mmol). Despues de 3 horas de agitacion a temperatura ambiente se anaden 90 ml de tolueno y 4,62 g de N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-amina (Preparacion 3", 13 mmol). El medio de reaccion se calienta a 110°C durante 20 h. Despues de volver a temperatura ambiente, el medio de reaccion se lava salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra en seco. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/etanol) para obtener el producto previsto.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 7,95/7,8/7,75 (3*d, 1 H); 7,68/7,65/7,4 (3*d, 1 H); 7,4/7,3 (2*d, 1 H); 7,25-6,8 (m, 9 H); 7,05/6,9 (2*m, 1 H); 7-6,6 (3*dl, 2 H); 6,9 (m, 1 H); 6,75-6,45 (3*dl, 2 H); 6,7 (m, 1 H); 6,3 (2*d, 1 H); 5,15-4,95 (m, 2 H); 5,15/5,1/4,8 (3*s, 1 H); 4,95/4,6/3,5 (3*m, 1 H); 4,9-3,7 (8*d, 2 H); 3,8-3,3 (3*m, 2 H); 3,75/3,7/3,5 (3*s, 3 H); 3,45/3,3 (2*m, 4 H); 3-2,5 (3*m, 2 H); 3-2,3 (m, 2 H); 2,4-1,75 (5*m, 4 H); 2,25-1,7 (6*m, 2 H); 1,75-1,3 (m, 4 H); 0,7 (sl, 9 H); 0,1 (m, 6 H).
Etapa D: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-[4-hidroxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-carbonil]fenil]-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solucion de 8,88 g (8,4 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 100 ml de etanol se le anaden 0,9 g de Pd/C al 10% bajo ebullicion de argon. La mezcla de reaccion se dispone bajo 1,2 bar de hidrogeno a temperatura ambiente durante 15 h. El catalizador se filtra y el disolvente se evapora bajo presion reducida para obtener el compuesto indicado en el fftulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 8,06/7,92/7,87 (3*d, 1 H); 7,75/7,5/7,39 (3*d, 1 H); 7,5 (m, 1 H);
7.28- 6,9 (m, 5 H); 6,87/6,7 (2*m, 2 H); 6,76 (m, 1 H); 6,75/6,67/6,62 (3*m, 2 H); 6,67/6,46 (m, 1 H); 6,4/6,36 (2*m, 1 H); 5,19/5,13/4,9 (3*sl, 1 H); 5,06/4,7/3,6 (3*m, 1 H); 4,97/4,2/4,15/4,07 (4*m, 2 H); 4,87/4,81 (sl, 1H); 3,86/3,56/3,39 (3*m, 2 H); 3,78/3,57 (2*m, 3 H); 3,59/3,44 (2*m, 4 H); 2,96-2,61 (2*m, 2 H); 2,88/2,6 (2*m, 2 H); 2,59-1,81 (m, 6 H); 1,87-1,42 (m, 4 H); 0,89 (s, 9 H); 0,12 (m, 6 H).
Etapa E: N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxilfenil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
El compuesto de la Etapa D (3,0 g, 2,9 mmol) se disuelve en 100 ml de tolueno. Despues se anaden 1,53 g (5,8 mmol) de trifenilfosfina y 0,62 g (4,3 mmol) de 2-hidroxi-1-(1-piperidil)etanona. La mezcla se calienta a 50°C y despues se anaden 1,01 g (4,3 mmol) de azodicarboxilato de di-terc-butilo. El medio de reaccion se agita a 50°C durante 1 h y despues se deja volver a temperatura ambiente antes de anadir 1 ml de acido trifluoroacetico. Despues de una noche bajo agitacion a temperatura ambiente, la mezcla se lava sucesivamente con agua, una disolucion saturada de NaHCO3 y una disolucion de salmuera. Las fases organicas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases organicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El producto bruto obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (diclorometano/etanol 98/2) para obtener el compuesto previsto.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 8,06/7,92/7,87 (3*d, 1 H); 7,75/7,51/7,4 (3*d, 1 H); 7,49 (2*d, 1 H);
7.29- 6,89 (m, 5 H); 6,93 (m, 1 H); 6,88/6,7 (m, 2 H); 6,75/6,67 (m, 1 H); 6,75/6,68/6,59 (3*m, 2 H); 6,4/6,36 (2*m, 1 H); 5,2/5,16/4,92 (3*m, 1 H); 5,06/4,69/3,58 (3*m, 1 H); 4,97/4,25/4,16/4,03 (4*d, 2 H); 4,89/4,81 (2*m, 2 H); 3,79/3,59 (2*m, 3 H); 3,59/3,43/3,4 (3*m, 6 H); 3,58/3,43 (2*m, 4 H); 3,03-2,61 (m, 2 H); 2,97-2,65 (m, 2 H); 2,57-1,74 (m, 6 H); 1,89-1,3 (m, 10 H); 0,89 (2sl, 9 H); 0,11 (m, 6 H).
Etapa F: N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa E (2,92 g, 2,9 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano se le anade una solucion de fluoruro de tetrabutilamonio 1M (3,14 ml, 3 mmol) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Despues de 5 minutos bajo agitacion, el medio de reaccion se vierte sobre una mezcla 50/50 de acetato de etilo y una disolucion acuosa saturada de NaHCO3. La fase organica decantada se lava con agua y despues con salmuera. Las fases acuosas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases organicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El producto bruto obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/etanol/amomaco) para obtener el compuesto indicado en el tftuio.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 9,4 (m, OH); 8,1-7,8 (3*d, 1 H); 7,7-7,3 (2*m, 1 H); 7,5/7,4 (2*m, 1 H); 7,3-6,9 (m, 4 H); 7,2 (m, 1 H); 6,9 (m, 1 H); 6,8-6,5 (m, 2 H); 6,7-6,5 (m, 2 H); 6,7 (m, 1 H); 6,4 (m, 1 H);
5,3-5 (m, 1 H); 5,1/4,7/3,6 (3*m, 1 H); 5 -3,6 (m, 2 H); 5-3,6 (m, 2 H); 4,8 (m, 2 H); 3,8-3,6 (m, 3 H); 3,6/3,4 (m, 2 H); 3,4 (m, 6 H); 3,1-2,5 (m, 2 H); 2,9-1,9 (m, 2 H); 2,5-1,7 (m, 4 H); 1,8-1,4 (m, 6 H); 1,6-1,3 (m, 4 H).
Etapa G: N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-carboxamida
A una solucion en 20 ml de acido acetico del compuesto obtenido en la Etapa F (2,0 g, 2,2 mmol) se le anaden 0,71 g (11 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Despues de 14 h de agitacion a temperatura ambiente se anaden otros 0,36 g (5,5 mmol) de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reaccion se calienta a 50°C durante 3 h antes de una segunda adicion de 0,1 eq. de cianoborohidruro de sodio para completar la reaccion en 30 min a 50°C. El acido acetico se evapora bajo presion reducida y despues el residuo se recoge en diclorometano y se lava con una disolucion acuosa saturada en NaHCO3, agua y salmuera. Las fases acuosas reunidas se extraen con diclorometano. Las fases organicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presion reducida. El producto bruto obtenido se purifica por cromatograffa sobre gel de sflice (gradiente diclorometano/etanol/amomaco) para obtener el compuesto indicado en el tftulo en forma de un merengue.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) 8 ppm: 9,3 (sl, 1 H); 7,5/7,4/7,3 (3*m, 1 H); 7,2/6,7 (2*m, 1 H); 7,2 (m, 1 H); 7,1-6,8 (m, 4 H); 6,9/6,7 (m, 1 H); 6,9 (m, 1 H); 6,8-6,5 (m, 2 H); 6,7-6,5 (m, 2 H); 5,3-5,1 (2*d, 1 H); 5,1/4,7/3,6 (3*m, 1 H); 4,9/4,2-3,5 (2*m, 1 H); 4,9/4,2-3,5 (2*, 1 H); 4,9-4,8 (m, 2 H); 3,6/3,4 (2*m, 4 H); 3,4/3,3 (m, 2 H); 3,4 (m, 6 H); 3,1-2,5 (m, 4 H); 3-2,4 (m, 2 H); 2,8/2,6 (m, 3 H); 2,6-1,7 (m, 6 H); 1,9-1,3 (m, 10 H).
Etapa H: Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-
(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)ethoxi]fenil]-5,6,7,8-
tetrahidroindolizin-1-carboxamida
La base obtenida en la Etapa G (0,60 g, 0,69 mmol) se solubiliza en acetonitrilo y despues se salifica con 0,7 ml (0,7 mmol) de una disolucion de HCl 1N. La solucion se filtra, se congela y despues se liofiliza para obtener el clorhidrato indicado en el tftulo en forma de un polvo.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
5 %C = 68,02:68,06; %H = 6,49:6,21; %N = 10,89:10,87; %Cl = 4,14:3,94 Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C51 H57 N7 O6 [M+H]+ calculado: 869-,4445 [M+H]+ medido: 864,4443
10 Etapa I: 4-[(1-metil-2,3-(dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il){[3-(2-{[3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil]-4-[2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1- il]carbonil}amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
IR (cm-1): v: C=O: 1625; v: (fosfato; eter): 1229, 1138, 1115, 982; y: >CH Ar: 880-748-745.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado
62,00 5,71 9,92
Hallado
61,45 5,53 9,96
15
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C51 H56 N7 Na2 O9 P [M-2Na+3H]+ calculado: 944,4106 [M-2Na+3H]+ medido: 944,4116
20 Ejemplo 24. 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoqumolm-2(1H-il]carboml}feml)- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carboml} (1-metil-1H-pirazol-4-il)ammo]femlfosfato de disodio
Etapa A: Clorhidrato de 5-(5-cloro-2-{(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N- (4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo 25 por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 4, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 5". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhndrico en eter. El compuesto previsto se obtiene despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
30 %C = 63,77:62,83; %H = 5,63:5,83; %N = 11,74:11,29; %Cl-= 4,95:5,42
Etapa B: 4-[{J5-(5-cloro-2-{J(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
IR (cm-1): v: C=O: 1625; v: (fosfato; eter): 1241, 1146, 1112, 983.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado
56,83 4,77 10,46
Hallado
56,82 4,58 10,43
35
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C38 H38 Cl N6 Na2 O7 P [M-2Na+3H]+ calculado: 759,2457 [M-2Na+3H]+ medido: 759,2465
40 Ejemplo 25. 4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-M){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoqumolm-2(1H)-il]carboml}feml)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carboml}ammo]femlfosfato de disodio
5
10
15
20
25
30
35
40
Etapa A: Clorhidrato de N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisaquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
Se precede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 sustituyendo por un lado el compuesto de la Preparacion 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 7, y por otro lado el compuesto de la Preparacion 1" utilizado en la Etapa C por el de la Preparacion 7". Por ultimo, el producto obtenido se somete a una etapa de salificacion en presencia de eter clorhudrico en eter. El compuesto previsto se obtiene despues de filtracion y liofilizacion en una mezcla acetonitrilo/agua.
Masa alta resolucion (ESI/FlA/HR y MS/MS):
Formula molecular: C41 H41 FN6O4 [M+H]+ calculado: 701,3246 [M+H]+ medido: 701,3282
Etapa B: 4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H-il]carbonil}fenil}-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenilfosfato de disodio
Se procede de acuerdo con un protocolo analogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (400/500 MHz, CD3OD) 8 ppm: -0,5.
IR (cm-1): v: -CN: 2211 cm'1 v: C=O: 1629; v: (fosfato; eter): 1236, 1114, 984.
Microanalisis elemental
%C %H %N
Calculado
59,71 4,89 10,19
Hallado
60,09 4,95 9,88
Masa alta resolucion (ESI+):
Formula molecular: C41 H40 F N6 Na2 O7P [M-2Na+3H]+ calculado: 781,2909 [M-2Na+3H]+ medido: 781,2898
ESTUDIOS FARMACOLOGICOS Y FARMACOCINETICOS
Para una mayor claridad, en todo lo que sigue, los compuestos de formula (I') se designaran como “farmaco Ejemplo x” del que se derivan. Por ejemplo, la N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro- 2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxamida se
designara “farmaco del Ejemplo 1”.
Ejemplo A1: Induccion de la actividad de caspasa in vivo por los compuestos de formula (I')
La capacidad de los compuestos de formula (I') para activar la caspasa 3 se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4; 11.
1107 celulas RS4;11 se injertan v^a subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 dfas despues del injerto, los animales son tratados via oral con los diferentes compuestos. Dieciseis horas despues del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se someten a lisis, midiendose la actividad de caspasa 3 en los lisados tumorales.
Esta medida enzimatica se realiza dosificando la aparicion de un producto de disociacion fluorigenica (actividad DEVDase, Promega). Se expresa en forma de un factor de activacion correspondiente a la relacion entre las dos actividades de caspasas: la de los ratones tratados dividida entre la de los ratones de control.
Se ha analizado la N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-
1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxamida (tambien denominada farmaco del Ejemplo 1). Con una dosis de 100 mg/kg p.o., el factor de activacion de las caspasas in vivo es de 29,3.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de formula (I') pueden inducir la apoptosis en las celulas tumorales RS4; 11 in vivo.
Ejemplo A2: Cuantificacion de la forma disociada de la caspasa 3 in vivo inducida por los compuestos de formula (I')
La capacidad de los compuestos de formula (I') para activar la caspasa 3 se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4; 11.
1107 celulas RS4;11 se injertan v^a subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30 dfas despues del injerto, los animales son tratados via oral con los diferentes compuestos. Despues del tratamiento, las masas tumorales se recuperan y se someten a lisis, y la forma disociada (activada) de la caspasa 3 se cuantifica en los lisados tumorales.
5 Esta cuantificacion se realiza utilizando el ensayo “Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform”, que dosifica espedficamente la forma disociada de la caspasa 3. Se expresa en forma de un factor de activacion correspondiente a la relacion entre la cantidad de caspasa 3 disociada en los ratones tratados dividida entre la cantidad de caspasa 3 disociada en los ratones de control.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de formula (I') pueden inducir la apoptosis en las 10 celulas tumorales RS4; 11 in vivo.
Tabla 1: Factores de activacion de las caspasas (caspasa 3 disociada ensayo MSD en tumores de raton ___________tratados frente a ratones de control) in vivo, despues de tratamiento via oral___________
Compuesto analizado
Dosis (mg/kg) Tiempo de muestreo Factor de activacion ±EEM
Farmaco del ejemplo 13
12,5 2 h 24,5±7,5
Farmaco del ejemplo 19
12,5 2 h 13,5±1,2
Farmaco del ejemplo 20
12,5 2 h 52,0±8,6
Farmaco del ejemplo 21
12,5 2 h 22,6±2,4
Farmaco del ejemplo 24
25 2 h 45,7±2,0
Farmaco del ejemplo 25
12,5 2 h 38,7±10,7
Farmaco del ejemplo 15
25 2 h 29,8±4,0
Ejemplo A3: Cuantificacion de la forma disociada de la caspasa 3 in vivo inducida por los compuestos 15 de formula (I)
La capacidad de los compuestos de formula (I) para activar la caspasa 3 se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4; 11 de acuerdo con el protocolo presentado en el Ejemplo A2.
Tabla 2: Factores de activacion de las caspasas (caspasa 3 disociada ensayo MSD en tumores de raton ___________tratados frente a ratones de control) in vivo, despues de tratamiento via oral___________
Compuesto analizado
Dosis (mg/kg) Tiempo de muestreo Factor de activacion±EEM
Ejemplo 13
12,5 2 h 58,6±4,6
Ejemplo 1
50 2 h 21,2±1,3
Ejemplo 19
12,5 2 h 27,5±3,5
Ejemplo 20
12,5 2 h 62,1±3,4
Ejemplo 21
25 2 h 55,2±6,2
Ejemplo 24
25 2 h 60,5±4,5
Ejemplo 25
12,5 2 h 61,8±8,9
Ejemplo 15
25 2 h 12,1±1,1
20
Ejemplo B: Solubilidad de los compuestos de formula (I)
La solubilidad de los compuestos de la formula (I) se ha medido en agua y se ha comparado con la de los compuestos de formula (I').
Mas concretamente, el 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-
25 benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolicin-1-il]carbonil}-(fenil)amino]fenilfosfato de disodio (tambien denominado compuesto del Ejemplo 1) se ha analizado y comparado con la W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4- morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1- indolizincarboxamida (tambien denominada farmaco del Ejemplo 1).
La solubilidad del compuesto del Ejemplo 1 en agua es mayor o igual a 10 mg/ml (12,6 mM), mientras que la 30 del farmaco asociado solo es de 40 |ig/ml (56,2 |iM). Las solubilidades de los compuestos tambien se han medido en un medio tamponado a pH fisiologico (vease la tabla 3).
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 3: Solubilidades en medio acuoso (solucion tampon: fosfato 0,33 M, pH = 7,4) de los compuestos de formula (I) y de los compuestos de formula (I') asociados, medidas a cuatro concentraciones:10 |iM, 20 |iM, ____________________________________50 |iM y 100 |iM____________________________________
Compuesto analizado
Solubilidad a 10 |iM Solubilidad a 20 |iM Solubilidad a 50 |iM Solubilidad a 100 |iM
Ejemplo 19
Soluble Soluble Soluble Soluble
Farmaco del Ejemplo 19
Soluble Soluble Soluble Insoluble
Ejemplo 20
Soluble Soluble Soluble Soluble
Farmaco del Ejemplo 20
Soluble Insoluble Insoluble Insoluble
Ejemplo 25
Soluble Soluble Soluble Soluble
Farmaco del Ejemplo 25
Soluble Soluble Insoluble Insoluble
Ejemplo 1
Soluble Soluble Soluble Soluble
Farmaco del Ejemplo 1
Insoluble Insoluble Insoluble Insoluble
Los resultados demuestran que los compuestos de formula (I) son mucho mas solubles que los compuestos de formula (I'). Unicamente los compuestos de formula (I) tienen solubilidades superiores o iguales a 100 |iM.
Ejemplo C: Conversion in vivo de los compuestos de formula (I)
El perfil farmacocinetico de los derivados fosfato de formula (I) se evalua en una formulacion lipfdica y en solucion acuosa en ratones SCID hembra. Se compara con el perfil farmacocinetico de los compuestos de formula (I') en una formulacion lipfdica. Mas concretamente, el 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-
il]carbonil}(fenil)amino]fenilfosfato de disodio (tambien denominado compuesto del Ejemplo 1) se ha analizado y comparado con la W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-carbonil]-
1,3-benzodioxol-5-il}-W-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxamida (tambien denominada farmaco del Ejemplo 1).
Formulacion lip^dica del compuesto del Ejemplo 1
El compuesto del Ejemplo 1 se prepara en una mezcla etanol anhidro/polietilenglicol 300/agua (10/40/50, v/v/v) destinada a la administracion via p.o. El estudio se realiza con 2 grupos de ratones SCID en los que el compuesto del Ejemplo 1 se administra en las siguientes condiciones:
- Grupo 1: 3 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
- Grupo 2: 25 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
Las muestras de sangre se extraen en los siguientes tiempos (3 muestras por animal y 3 animales por cada tiempo): 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h y 24 h despues de la administracion oral.
Formulacion acuosa del compuesto del Ejemplo 1
El compuesto del Ejemplo 1 tambien se administra via oral en medio acuoso en ratones SCID, en las siguientes condiciones:
- Grupo 1: 30 mg/kg p.o. en solucion en carbonato de sodio 1 mM (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
- Grupo 2: 100 mg/kg p.o. en agua (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
Las muestras de sangre se extraen en los siguientes tiempos (3 animales por cada tiempo y 1 muestra por animal): 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 h despues de la administracion oral.
Sea cual sea la formulacion del compuesto del Ejemplo 1, la sangre asf recogida se centrifuga y el plasma se transfiere a tubos que contienen acido clorhfdrico 1M. Las concentraciones en plasma del derivado de fosfato (profarmaco) y de su homologo hidroxilado (farmaco) se determinan simultaneamente utilizando una tecnica de cromatograffa lfquida acoplada con una deteccion por espectrometna de masas (TFC-LC-MS/MS). El lfmite de deteccion de cada una de estas dos entidades es de 0,5 ng/ml.
Formulacion lip^dica del farmaco del compuesto del Ejemplo 1
5
10
15
20
25
30
35
El farmaco del Ejemplo 1 se prepara en una mezcla etanol anhidro/polietilenglicol 300/agua (10/40/50, v/v/v) destinada a una administracion v^a p.o. El estudio se realiza en diversos grupos de ratones SCID en los que el farmaco del Ejemplo 1 se administra en las siguientes condiciones:
- Grupo 1: 3 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
- Grupo 2: 30 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
- Grupo 3: 25 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
- Grupo 4: 100 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
Las muestras de sangre se extraen en los siguientes tiempos (3 animales por cada tiempo y 3 muestras por animal en los grupos 1-2 o 1 muestra por animal en los grupos 3 y 4):
- p.o: antes de la administracion y luego 0,25 h, 0,5 h, 0,75 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 16 h y 24 h despues de la administracion oral a 3 y 30 mg/kg;
- p.o: a 0,5 h, 2 h, 6 h, 16 h y 24 h despues de la administracion oral a 25 mg/kg y 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h, 16 h, 30 h y 48 h despues de la administracion oral a 100 mg/kg.
Los plasmas de las muestras de sangre recogidas despues de la administracion de las formulaciones lipfdicas del farmaco del compuesto del Ejemplo 1 se analizan por cromatograffa lfquida acoplada con una deteccion por espectrometna de masas. El lfmite de cuantificacion del farmaco del compuesto del Ejemplo 1 es inferior o igual a 0,5 ng/ml.
Los valores medios de las concentraciones plasmaticas de los compuestos ensayados se someten a un analisis farmacocinetico no compartimental. Los resultados se muestran mas abajo en las tablas 4 y 5.
Los resultados muestran que, sean cuales sean la dosis (de 3 a 100 mg/kg) y el vehfculo (formulacion del tipo lipfdico o acuoso), el profarmaco de formula (I) se convierte rapida y mayoritariamente in vivo en el farmaco correspondiente de formula (I') (vease la tabla 4). La exposicion plasmatica del profarmaco (Cmax, AUC) es debil en comparacion con la del farmaco correspondiente. Los resultados tambien muestran que la concentracion plasmatica del farmaco asf medida (despues de la administracion del profarmaco) es equivalente o incluso superior a la medida despues de una administracion directa del farmaco via oral (vease la tabla 5).
Tabla 4
Compuesto administrado
Compuesto medido
Ejemplo 1 Farmaco del Ejemplo 1
Ejemplo 1, 3 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) _ 16 Tmax (h) = 0,25 AUCt (ng.h/ml) = 5 Cmax (ng/ml) — 342 Tmax (h) — 0,25 AUCt (ng.h/ml) — 314
Ejemplo 1, 25 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) — 244 Tmax (h) — 0,25 AUCt (ng.h/ml) — 92 Cmax (ng/ml) — 6204 Tmax (h) — 0,5 AUCt (ng.h/ml) — 20952
Ejemplo 1, 30 mg/kg p.o. Formulacion acuosa
Cmax (ng/ml) — 391 Tmax (h) — 1,0 AUCt (ng.h/ml) — 879 Cmax (ng/ml) — 11967 Tmax (h) — 0,5 AUCt (ng.h/ml) — 49416
Ejemplo 1, 100 mg/kg p.o. Formulacion acuosa
Cmax (ng/ml) — 359 Tmax (h) — 2,0 AUCt (ng.h/ml) — 797 Cmax (ng/ml) — 28066 Tmax (h) — 2,0 AUCt (ng.h/ml) — 168478
5
10
15
20
25
30
35
Tabla 5
Compuesto administrado
Compuesto medido
Farmaco del Ejemplo 1
Farmaco del Ejemplo 1, 3 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 295 Tmax (h) = 0,25 AUCt (ng.h/ml) = 225
Farmaco del Ejemplo 1, 25 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 5070 Tmax (h) = 2,0 AUCt (ng.h/ml) = 20400
Farmaco del Ejemplo 1, 30 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 8580 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 24200
Farmaco del Ejemplo 1, 100 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 25878 Tmax (h) = 0,5 AUCt (ng.h/ml) = 148046
Mas concretamente, la administracion p.o. del profarmaco en un velffculo acuoso permite obtener concentraciones plasmaticas de farmaco equivalentes o incluso superiores a las obtenidas despues de la administracion p.o. directa del farmaco en un vehffculo lipfdico. Por tanto, el profarmaco ofrece facilidades de formulacion en relacion con el farmaco correspondiente, en concreto en medio acuoso, lo que resulta muy ventajoso desde la perspectiva de un desarrollo cffnico. En efecto, como muestra el Ejemplo D, el farmaco el Ejemplo 1 es diffcilmente formulable en un medio acuoso.
Formulacion acuosa de los compuestos de los Ejemplos 20 y 25
Los compuestos de los Ejemplos 20 y 25 se administran via oral en un medio acuoso en ratones SCID en las siguientes condiciones:
- Grupo 1: 3 mg/kg p.o. en solucion en carbonato de sodio 1M (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
- Grupo 2: 25 mg/kg p.o. en solucion en carbonato de sodio 1M (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
Las muestras de sangre se extraen en los siguientes tiempos (3 animales por cada tiempo): 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h y 24 h despues de la administracion oral.
La sangre asf recogida se centrifuga y el plasma se transfiere a tubos que contienen acido clorhfdrico 1M. Las concentraciones en el plasma del derivado de fosfato (profarmaco) y de su homologo hidroxilado (farmaco) se determinan simultaneamente utilizando una tecnica de cromatograffa ffquida acoplada con una deteccion por espectrometna de masas (TFC-LC-MS/MS). El ffmite de cuantificacion de cada una de estas dos entidades es de 0,5 ng/ml.
Formulacion lip^dica del farmaco de los compuestos de los Ejemplos 20 y 25
Los farmacos de los Ejemplos 20 y 25 se preparan en una mezcla de polietilenglicol 300/etanol/phosal 50PG (30/10/60, v/v/v) destinada a una administracion via p.o. a ratones SClD en las siguientes condiciones:
- Grupo 1: 3 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
- Grupo 2: 25 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
Las muestras de sangre se extraen en los siguientes tiempos (3 animales por cada tiempo): 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 6 h y 24 h despues de la administracion oral.
La sangre asf recogida se centrifuga y el plasma se transfiere a tubos que contienen acido clorhfdrico 1M. Las concentraciones del farmaco en el plasma se determinan utilizando una tecnica de cromatograffa ffquida acoplada con una deteccion por espectrometna de masas (TFC-LC-MS/MS). El ffmite de cuantificacion es de 0,5 ng/ml.
Se realiza un analisis farmacocinetico no compartimental. Los resultados medios se presentan en las siguientes tablas 6, 7, 8 y 9.
Tabla 6, Ejemplo 20
Compuesto administrado
Compuestos medidos
Ejemplo 20 Farmaco del Ejemplo 20
Ejemplo 20, 3 mg/kg p.o. Formulacion acuosa
Cmax (ng/ml) = BLQ Tmax (h) = ND AUCt (ng.h/ml) = ND Cmax (ng/ml) = 56 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 51
Ejemplo 20, 25 mg/kg p.o. Formulacion acuosa
Cmax (ng/ml) = 127 Tmax (h) = 0,25 AUCt (ng.h/ml) = 106 Cmax (ng/ml) = 3701 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 8724
ND: no determinado BLQ: por debajo del tfmite de cuantificacion
Tabla 7, Ejemplo 20
Compuesto administrado
Compuesto medido
Farmaco del Ejemplo 20
Farmaco del Ejemplo 20, 3 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 39 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 55
Farmaco del Ejemplo 20, 25 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 5524 Tmax (h) = 2,0 AUCt (ng.h/ml) = 10172
5
Tabla 8, Ejemplo 25
Compuesto administrado
Compuestos medidos
Ejemplo 25 Farmaco del Ejemplo 25
Ejemplo 25, 3 mg/kg p.o. Formulacion acuosa
Cmax (ng/ml) = 17 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 14 Cmax (ng/ml) = 29 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 31
Ejemplo 25, 25 mg/kg p.o. Formulacion acuosa
Cmax (ng/ml) = 106 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 114 Cmax (ng/ml) = 2232 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 3965
Tabla 9, Ejemplo 25
Compuesto administrado
Compuesto medido
Farmaco del Ejemplo 25
Farmaco del Ejemplo 25, 3 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 33 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 37
Farmaco del Ejemplo 25, 25 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 3004 Tmax (h) = 1,0 AUCt (ng.h/ml) = 5704
10 Los resultados muestran que, sea cual sea la dosis (de 3 y 25 mg/kg), los profarmacos de formula (I) se convierten rapida y mayoritariamente in vivo en farmacos correspondientes de formula (I') (veanse las tablas 6, 7, 8 y 9). Las exposiciones plasmaticas de los profarmacos (Cmax, AUC) son debiles en comparacion con las exposiciones de los farmacos correspondientes. Los resultados tambien muestran que las concentraciones plasmaticas del farmaco asf medidas (despues de la administracion de los profarmacos) son 15 equivalentes a las medidas despues de una administracion directa de los farmacos via oral (veanse las tablas 7 y 9).
Ejemplo D: Perfil farmacocinetico in vivo de los compuestos de formula (I')
El perfil farmacocinetico de la N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinil-metil)-3,4-dihidro-2(1H)-
isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizincarboxamida (tambien
20 denominada farmaco del Ejemplo 1) se evalua tambien en una formulacion lipfdica y acuosa en ratas Wistar.
El farmaco del Ejemplo 1 se prepara en suspension acuosa en hidroxietilcelulosa al 1% (m/v) en agua y se compara con una formulacion lipfdica constituida por una mezcla de etanol anhidro/polietilenglicol 400/phosal
5
10
15
20
25
30
50PG (10/30/60, v/v/v). Las dos formulaciones se administran via oral a ratas Wistar macho (3 ratas/formulacion) en una dosis de 100 mg/kg p.o. (alimentacion forzada, 10 ml/kg).
Las muestras de sangre se extraen en los siguientes tiempos en cada animal (3 animales/tiempo): 0,25 h, 0,5 h, 0,75 h 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h despues de la administracion oral.
Las concentraciones del compuesto analizado se determinan en plasma despues de su extraccion seguida de una cromatograffa ffquida acoplada con una deteccion por espectrometna de masas. El ffmite de cuantificacion es de 0,1 ng/ml. Los resultados se presentan en la siguiente tabla:
Tabla 10
Compuesto administrado
Compuesto medido
Farmaco del Ejemplo 1
Farmaco del Ejemplo 1, 100 mg/kg p.o. Formulacion acuosa
Cmax (ng/ml) = 816 AUCt (ng.h/ml) = 3480
Farmaco del Ejemplo 1, 100 mg/kg p.o. Formulacion lip^dica
Cmax (ng/ml) = 5070 AUCt (ng.h/ml) = 42900
Los resultados muestran que la formulacion lipfdica permite una exposicion plasmatica del farmaco del Ejemplo 1 mucho mejor que la formulacion acuosa.
Ejemplo E: Analisis in vitro en celulas humanas Caco-2
El paso celular de A hacia B (de apical a basolateral) de los derivados fosfato de formula (I) y de los compuestos de formula (I') (farmacos correspondientes) se estudia en celulas humanas Caco-2. Cada compuesto se deposita en apical en 1 o 3 |iM (por duplicado) y despues se incuba durante 120 minutos.
Durante el experimento se realizan varias tomas de muestras:
- En apical: justo despues del deposito (t = 0) y a 120 min
- En basolateral: al final del experimento (120 min)
Las concentraciones del derivado de fosfato (profarmaco) y/o de su homologo hidroxilado (farmaco) se determinan por cromatograffa ffquida acoplada con una deteccion por espectrometna de masas (LC-MS/MS). El ffmite de cuantificacion de cada una de estas dos entidades es de 2 ng/ml.
La permeabilidad aparente (Pap) y la fraccion absorbida (Fabs) prevista en el hombre se calculan en el caso del farmaco, en el caso del farmaco despues de la incubacion del profarmaco y en el caso del farmaco despues de la incubacion del farmaco (Hubatsch y col., Nat Protoc. 2007; 2(9), 2111-2119).
Tambien se calcula el rendimiento del experimento, que corresponde a la proporcion (en porcentaje) de la cantidad total de compuesto hallado al final del experimento con respecto a la celula incubada.
Los resultados se han reunido en la tabla 11. Estos muestran que los profarmacos de los compuestos de formula (I) se degradan considerablemente en el curso del experimento (rendimientos de experimento < 1,5%), lo que implica la formacion de los farmacos asociados en proporciones importantes.
Finalmente, la fraccion absorbida prevista en el hombre parea los farmacos formados despues de la incubacion de los profarmacos es similar a la obtenida despues de la incubacion de los farmacos.
Tabla 11
Compuesto administrado
Compuestos medidos
Ejemplo 1 Farmaco del Ejemplo 1
Ejemplo 1
Pap (10-6 cim/s) = 0,01 Fabs (%) = ND Rendimiento (%) = 0 Pap (10'° cm/s) = 0,83 Fabs (%) = 71 Rendimiento (%) = 420
Farmaco del Ejemplo 1
Pap (10'° cm/s) = 0,65 Fabs (%) = 67 Rendimiento (%) = 37
Ejemplo 5 Farmaco del Ejemplo 5
Compuesto administrado
Compuestos medidos
Ejemplo 5
Pap (10‘6 cm/s) = 0,26 Fabs (%) = ND Rendimiento (%) = 1,2 Pap (10‘6 cm/s) = 2,3 Fabs (%) = 86 Rendimiento (%) = 78
Farmaco del Ejemplo 5
Pap (10-6 cm/s) = 0,7 Fabs (%) = 68 Rendimiento (%) = 34
Ejemplo 20 Farmaco del Ejemplo 20
Ejemplo 20
Pap (10-6 cm/s) = 0 Fabs (%) = ND Rendimiento (%) = 0,94 Pap (10-6 cm/s) = 0,16 Fabs (%) = 16 Rendimiento (%) = 100
Farmaco del Ejemplo 20
Pap (10-6 cm/s) = 0,29 Fabs (%) = 25 Rendimiento (%) = 91
Ejemplo 21 Farmaco del Ejemplo 21
Ejemplo 21
Pap (10-6 cm/s) = 0 Fabs (%) = ND Rendimiento (%) = 0,83 Pap (10-6 cm/s) = 0,21 Fabs (%) = 19 Rendimiento (%) = 100
Farmaco del Ejemplo 21
Pap (10-6 cm/s) = 0,27 Fabs (%) = 24 Rendimiento (%) = 82
Ejemplo 25 Farmaco del Ejemplo 25
Ejemplo 25
Pap (10-6 cm/s) = 0 Fabs (%) = ND Rendimiento (%) = 33 Pap (10-6 cm/s) = 0,22 Fabs (%) = 20 Rendimiento (%) = 48
Farmaco del Ejemplo 25
Pap (10-6 cm/s) = 0,49 Fabs (%) = 40 Rendimiento (%) = 100
ND: no determinado
Ejemplo F: Actividad antitumoral in vivo
La actividad antitumoral de los compuestos de la invencion se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4 ;11.
5 1107 celulas RS4; 11 se injertan por v^a subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). De 25 a 30
dfas despues del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones son tratados via oral con los diferentes compuestos en dos esquemas diferentes (tratamiento cotidiano durante cinco dfas por semana a lo largo de dos semanas, o dos tratamientos por semana durante dos semanas). La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el comienzo del tratamiento.
10 Los compuestos de la invencion presentan actividades antitumorales, por via oral, en el modelo de leucemia RS4 ;11 (leucemia aguda linfoblastica). Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invencion pueden inducir una regresion tumoral significativa.
Ejemplo G: Composicion farmaceutica: comprimidos
15

1.000 comprimidos con dosis de 5 mg de un compuesto elegido entre los ejemplos 1 a 25 .....................................................................................................5 g

Almidon de trigo.............................................................................................................................20 g

Almidon de mafz.............................................................................................................................20 g

Lactosa...........................................................................................................................................30 g

Estearato de magnesio.....................................................................................................................2 g

20 Sflice..................................................................................................................................................1 g

Hidroxipropilcelulosa........................................................................................................................2 g

Claims (29)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Reivindicaciones
    imagen1
    • X e Y representan un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno, entendiendose que no pueden representar simultaneamente dos atomos de carbono o dos atomos de nitrogeno;
    • Ai y A2 forman, junto con los atomos que los portan, un heterociclo Het eventualmente sustituido, aromatico o no, constituido por 5, 6 o 7 miembros de anillo, que puede contener, ademas del nitrogeno representado por X o Y, de uno a tres heteroatomos seleccionados independientemente entre oxfgeno, azufre y nitrogeno, entendiendose que el nitrogeno en cuestion puede estar sustituido con un grupo que representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o un grupo -C(O)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo(Ci- Ca) lineal o ramificado, o Ai y A2 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un polihaloalquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, o un cicloalquilo,
    • T representa un atomo de hidrogeno, un alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno a tres atomos de halogeno, un grupo alquil(Ci-C4)-NRiR2, o un grupo alquil(Ci-C4)-ORa,
    • Ri y R2 representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci- Ca) lineal o ramificado,
    o Ri y R2, junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un heterocicloalquilo,
    • R3 representa un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, alquenilo(C2-Ca) lineal o
    ramificado, alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-Cio)alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o varios atomos de carbono de estos grupos, o de sus eventuales sustituyentes, pueden estar deuterados,
    • R4 representa un fenilo sustituido en posicion para con un grupo de formula -
    OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O"Mi+), -OPO(O'Mi+)(O'M2+), -OPO(O‘)(O-)M32+, -
    OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), u -OPO(O‘Mi+)(O[CH2CH2O]nCH3), o R4 representa un grupo pirimidin-5-ilo, sustituido en posicion para con un grupo de la formula -OpO(O"Mi+)(O-M2+), donde M y M' representan, independientemente entre si, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, estando constituidos ambos por 5 a a miembros de anillo, mientras que Mi+ y M2+ representan, independientemente entre si, un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero entre 1 y 5, entendiendose que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno,
    • R5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, o un grupo alcoxi(Ci-Ca) lineal o ramificado,
    • Ra representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    • Ra, Rb, Rc y Rd representan, independientemente entre sf, R7, un atomo de halogeno, un
    grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-alquil(C0-C6)-, R7-CO- NH-alquil(C0rCa)-, NR7R7'-CO-alquil(C0-Ca)-, NR7R7'-CO-alquil(C0-Ca)-O-, R7-SO2-NH-
    alquil(C0rCa)-, R7-NHrCOrNH-alquil(CorCa)r, R7-OrCOrNH-alquil(CorCa)r, un grupo
    heterocicloalquilo, o los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rb,Rc) o (Rc,Rd), junto con los atomos de carbono que los portan, forman un anillo constituido por 5 a 7 miembros de anillo, que puede contener de uno a dos heteroatomos seleccionados entre oxfgeno y azufre, y entendiendose ademas que uno o mas atomos de carbono del anillo anteriormente definido pueden estar deuterados o sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halogeno o alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado,
    • R7 y R7' representan, independientemente entre sf, un hidrogeno, un alquilo(Ci-Ca) lineal o ramificado, un alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o R7 y R7', junto con el atomo de nitrogeno que los porta, forman un heterociclo constituido por 5 a 7 miembros de anillo,
    entendiendose que:
    - por el concepto "arilo" se entiende grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
    - por el concepto "heteroarilo" se entiende cualquier grupo mono o bidclico constituido por 5 a 10 miembros de anillo, que posee al menos una parte aromatica y que contiene de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre o nitrogeno (incluyendo nitrogenos cuaternarios),
    - por el concepto "cicloalquilo" se entiende cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo
    - por el concepto "heterocicloalquilo" se entiende cualquier grupo no aromatico mono o bidclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros de anillo, que contiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre oxfgeno, azufre, SO, SO2 o nitrogeno,
    pudiendo los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi estar sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados entre alquilo(C1- Ca) lineal o ramificado eventualmente sustituido, espiro(C3-Ca), alcoxi(C1-Ca) lineal o ramificado eventualmente sustituido, (C1-Ca)alquil-S-, hidroxi, oxo (o N-oxido en caso dado), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', polihaloalquilo(C1-Ca) lineal o ramificado, trifluorometoxi, (C1- Ca)alquilsulfonilo, halogeno, arilo eventualmente sustituido, heteroarilo, ariloxi, ariltro, cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno o grupos alquilo, entendiendose que R' y R" representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado eventualmente sustituido,
    pudiendo el grupo Het definido en la formula (I) estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi(C1-Ca) lineal o ramificado, NR1'R1", o halogeno, entendiendose que R1' y R1" tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R" anteriormente mencionados,
    sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptables.
    Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R4 representa un fenilo sustituido en posicion para con un grupo de formula -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O"M1+), -OPO(O" M1+)(O'M2+), -OPO(O')(O-)M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), u -OPO(O"M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), donde M y M' representan, independientemente entre sf, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, estando constituidos ambos por 5 a a miembros de anillo, mientras que M1+ y M2+ representan, independientemente entre sf, un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero entre 1 y 5, entendiendose que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios atomos de halogeno.
    Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R4 representa un fenilo sustituido en posicion para con un grupo de formula -OPO(O"Na+)(O"Na+).
    Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X representa un atomo de carbono e Y representa un atomo de nitrogeno.
    Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el grupo:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    imagen2
    representa una 5,6,7,8-tetrahidroindolizina, una indolizina o un pirrol dimetilado.
  2. 6. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque T representa un grupo metilo, (morfolin-4-il)metilo o 3-(morfolin-4- il)propilo.
  3. 7. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y (Rb,Rc), junto con los atomos de carbono que los portan, forman un grupo 1,3-dioxolano, un grupo 1,4-dioxano, o Ra, Rc y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno y Rb representa un hidrogeno o un halogeno.
  4. 8. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Ra y Rd representan en cada caso un atomo de hidrogeno, Rb representa un atomo de halogeno y Rc un grupo metoxi.
  5. 9. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Ra, Rb y Rd representan ventajosamente en cada caso un atomo de hidrogeno y Rc representa un grupo NR7R7'- CO-alquil(Co-C6)-O-.
  6. 10. Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa ventajosamente un grupo seleccionado entre fenilo, 1H-indol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, piridina, 1H-pirazol, 1H-pirrol, y 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, incluyendo estos grupos eventualmente uno o varios sustituyentes seleccionados entre alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, ciano o trideuteriometilo.
  7. 11. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, seleccionado entre la siguiente lista:
    - 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)- 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]-fenilfosfato de disodio,
    - 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1 H-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenilfosfato de disodio,
    - 4-({[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-Nmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}[1-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]amino)fenilfosfato de disodio,
    - 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1 H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)amino]fenilfosfato de disodio,
    - 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]fenilfosfato de disodio,
    - 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio,
    - 4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenilfosfato de disodio,
    - 4-[{[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio,
    sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptables.
  8. 12. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 11, caracterizado porque es 4-[{[3-(6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8- tetrahidroindolizin-1 -il]carbonil}-(fenil)amino]fenil fosfato de disodio.
  9. 13. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 11, caracterizado porque es 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3- il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenil-fosfato de disodio.
    5
    10
    15
    20
    25
  10. 14. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 11, caracterizado porque es 4-({[5-(5-cloro-2-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetM)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 W-pirrol-3-il]carbonM}[1- (trideuteriometil)-1 H-pirazol-4-il]amino)fenilfosfato de disodio.
  11. 15. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 11, caracterizado porque es 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(5- ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il}amino]fenilfosfato de disodio.
  12. 16. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 11, caracterizado porque es 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(5- ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il}amino]fenilfosfato de disodio.
  13. 17. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 11, caracterizado porque es 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1- metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio.
  14. 18. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 11, caracterizado porque es 4-[(5-ciano-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-il){[5-(5-fluor-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3- il]carbonil}amino]fenilfosfato de disodio.
  15. 19. Compuesto de la formula (I) segun la reivindicacion 11, caracterizado porque es 4-[[5-(5-fluor-2-
    {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il] carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-
    il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenilfosfato de disodio.
  16. 20. Procedimiento de preparacion de los compuestos de formula (I), caracterizado porque como producto de partida se utiliza el compuesto de formula (II):
    imagen3
    donde Ra, Rb, Rcy Rdtienen los significados definidos en la reivindicacion 1,
    compuesto de formula (II) que se somete a una reaccion de Heck, en un medio acuoso u organico,
    imagen4
    representa un alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de formula (IV):
    5
    10
    imagen5
    donde Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la reivindicacion 1 y Alk tiene el significado arriba definido,
    compuesto de formula (IV) cuya funcion aldefudo se oxida en acido carboxflico para obtener el compuesto de formula (V):
    imagen6
    donde Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la reivindicacion 1 y Alk tiene el significado arriba definido,
    compuesto de formula (V) que se somete a continuacion a un acoplamiento peptidico con un compuesto de formula (VI):
    imagen7
    donde T y R5 tienen los significados definidos en la reivindicacion 1, para obtener el compuesto de formula (VII):
    5
    10
    15
  17. 21.
    20 22.
  18. 23.
  19. 24.
    25
  20. 25.
    30
  21. 26.
  22. 27.
    imagen8
    donde Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc y Rd tienen los significados definidos en la reivindicacion 1 y Alk tiene el significado arriba definido,
    compuesto de formula (VII) cuya funcion ester se hidroliza para obtener el acido carbox^lico o el carboxilato correspondiente, que se puede convertir en un derivado de acido tal como cloruro de acilo o el anhudrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicacion 1, antes de someterse a la accion de un derivado de pirofosfato, fosfonato o fosforilo en condiciones basicas, pudiendo el compuesto asf obtenido someterse opcionalmente a hidrolisis o hidrogenolisis para obtener el compuesto de formula (I), compuesto de formula (I) que se puede purificar de acuerdo con tecnicas de separacion clasicas, que se transforma, si asf se desea, en sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptables y del que eventualmente se separan los isomeros de acuerdo con tecnicas de separacion clasicas,
    entendiendose que, en todo momento considerado oportuno en el curso del procedimiento arriba descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o productos intermedios de smtesis se pueden proteger y despues desproteger en funcion de las necesidades de la smtesis.
    Composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptables en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 21 para su uso como profarmaco de un agente proapoptotico.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 21 para su uso en el tratamiento de canceres, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 23 para su uso en el tratamiento de canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, de leucemias linfociticas cronicas, de cancer colorrectal, de canceres de esofago, de Imgado, de leucemias linfoblasticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatfas malignas, de mielomas, de cancer de ovario, de cancer de pulmon de celulas no pequenas, de cancer de prostata y de cancer de pulmon de celulas pequenas.
    Utilizacion de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 21 para la produccion de un medicamento para su uso como agente proapoptotico.
    Utilizacion de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 21 para la produccion de un medicamento destinado al tratamiento de canceres, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
    Utilizacion de una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 26 para la produccion de un medicamento destinado al tratamiento de canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, de leucemias linfociticas cronicas, de cancer colorrectal, de canceres de esofago, de hngado, de leucemias linfoblasticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatfas malignas, de mielomas, de cancer de ovario, de cancer de pulmon de celulas no pequenas, de cancer de prostata y de cancer de pulmon de celulas pequenas.
    5
    10
    15
    20
  23. 28. Composicion de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, de leucemias linfocfticas cronicas, de cancer colorrectal, de canceres de esofago, de hugado, de leucemias linfoblasticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatfas malignas, de mielomas, de cancer de ovario, de cancer de pulmon de celulas no pequenas, de cancer de prostata y de cancer de pulmon de celulas pequenas.
  24. 29. Utilizacion de un compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales de adicion a un acido o una base farmaceuticamente aceptables, para la produccion de un medicamento destinado al tratamiento de canceres de vejiga, de cerebro, de mama, de utero, de leucemias linfocfticas cronicas, de cancer colorrectal, de canceres de esofago, de hugado, de leucemias linfoblasticas, de linfomas no Hodgkin, de melanomas, de hemopatfas malignas, de mielomas, de cancer de ovario, de cancer de pulmon de celulas no pequenas, de cancer de prostata y de cancer de pulmon de celulas pequenas.
  25. 30. Combinacion de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 con un agente anticanceroso seleccionado de entre agentes genotoxicos, venenos mitoticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de quinasa o anticuerpos.
  26. 31. Composicion farmaceutica que contiene una combinacion segun la reivindicacion 30 en combinacion con uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.
  27. 32. Combinacion segun la reivindicacion 30 para su uso en el tratamiento de canceres.
  28. 33. Utilizacion de una combinacion segun la reivindicacion 30 para la produccion de un medicamento util en el tratamiento de canceres.
  29. 34. Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en asociacion con radioterapia en el caso del tratamiento de canceres.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008977A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UY37316A (es) * 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
CR20220452A (es) * 2016-07-22 2022-10-27 Novartis Ag COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE BCL-2 Y UN INHIBIDOR DE MCL1, USOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ESTOS (Divisional del Expediente 2019-0022)
WO2018015526A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
EA039621B1 (ru) * 2017-06-09 2022-02-17 Ле Лаборатуар Сервье Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции
TWI672302B (zh) * 2017-07-06 2019-09-21 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑之新結晶型、其製備方法及含其之醫藥組合物
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA3089566A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
JP2022544234A (ja) 2019-08-12 2022-10-17 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 胃腸間質腫瘍を治療するためのリプレチニブ
CN110606860B (zh) 2019-09-29 2021-12-10 上海勋和医药科技有限公司 一种吡啶磺酰胺磷酸酯类化合物、其制备方法及其用途
EP4084778B1 (en) 2019-12-30 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
TW202302585A (zh) * 2021-03-12 2023-01-16 美商伊爾治療學股份有限公司 具有四氫吲哚－１－甲醯胺作為ｂｃｌ－２抑制劑之化合物
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2484209C (en) * 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003249713A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
GB0224557D0 (en) * 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2631777A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Substituted isoquinoline-1,3(2h,4h)-diones, 1-thioxo-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-ones and 1,4-dihydro-3(2h)-isoquinolones and use thereof as kinase inhibitor
US7902218B2 (en) 2006-12-12 2011-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinolines as β-secretase inhibitors
KR101511074B1 (ko) * 2007-04-16 2015-04-13 애브비 인코포레이티드 7-치환된 인돌 Ｍｃｌ-1 억제제
BRPI0811145A2 (pt) * 2007-05-22 2014-12-23 Astellas Pharma Inc Composto tetraidroisoquinolina 1-substituído
JP5496915B2 (ja) * 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
US8232273B2 (en) * 2008-12-19 2012-07-31 Genentech, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US20120301080A1 (en) 2011-05-23 2012-11-29 Senko Advanced Components, Inc. True one piece housing fiber optic adapter
CN104136429A (zh) 2011-12-23 2014-11-05 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CN104125954A (zh) 2011-12-23 2014-10-29 诺华股份有限公司 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CN103177906A (zh) 2011-12-26 2013-06-26 西门子公司 用于中压开关设备的断路器
ITPR20110103A1 (it) 2011-12-27 2013-06-28 G E A F S R L Metodo e apparato per la sterilizzazione di una soluzione liquida mediante radio frequenza
US9114953B2 (en) 2011-12-29 2015-08-25 Inventio Ag Emergency operation of elevators based on an indicated emergency condition
CN204345829U (zh) 2012-01-24 2015-05-20 丹佛斯电力电子有限公司 除湿器和包括该除湿器的除湿系统
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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