TW202302585A

TW202302585A - 具有四氫吲哚－１－甲醯胺作為ｂｃｌ－２抑制劑之化合物

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Publication number: TW202302585A
Application number: TW111108982A
Authority: TW
Inventors: 弗拉迪米爾基希爾; 弗拉迪斯拉夫薩洛維奇派奇史凱; 亞歷克西蒲薛臣尼可夫; 亞歷山卓瓦希里耶維奇艾維恰塔口; 羅本阿貝洋; 安德魯歐瑞; 俊鴻林; 尼哥雷沙維奇哥
Original assignee: 美商伊爾治療學股份有限公司
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2022-03-11
Publication date: 2023-01-16
Also published as: UY39670A; WO2022192703A1; US11697650B2; JP2024508948A; BR112023017344A2; CN116981458A; AR125076A1; MX2023010692A; KR20230157419A; CA3211637A1; US20220289745A1; EP4304588A1; AU2022233461A1

Abstract

本發明大體上係關於適用於治療由該酶調節之疾病及病症且具有式（I）的BCL-2蛋白抑制劑：

Description

具有四氫吲哚　-1-甲醯胺作為BCL-2抑制劑之化合物

本申請案主張2021年12月3日申請之美國臨時申請案第63/160,208號之優先權及權益。該臨時申請案之全部內容以引用之方式併入。

本發明係關於B細胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白之抑制劑。本文所描述之抑制劑可適用於治療與BCL-2相關之疾病或病症。特定言之，本發明係關於抑制BCL-2之化合物及醫藥組合物、治療與BCL-2相關之疾病或病症之方法及合成此等化合物之方法。

細胞凋亡或計劃性細胞死亡為對於胚胎發育及維護組織穩態關鍵的生理過程。

細胞凋亡之失調與某些病變有關。細胞凋亡增加與諸如帕金森氏病（Parkinson's disease）、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）及局部缺血之神經退化性疾病相關。相反，實施細胞凋亡中之缺陷在癌症及其化學抗性的發展、自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中起顯著作用。因此，不存在細胞凋亡為癌症之表型特徵中之一者(Hanahan D.等人, Cell 2000, 100, 57-70)。

BCL-2家族之蛋白在腫瘤形成中起主要作用。BCL-2蛋白係基於BCL-2同源性（BH）域之存在而表徵。抗凋亡蛋白含有所有BH1-4域；促細胞凋亡蛋白僅含有BH3域或含有多個BH域。BH3域在執行此等蛋白之促細胞凋亡功能中為必需的。在抗凋亡蛋白中，BH3域保持隱藏或埋藏於其他BH域內部，且因此其排他地充當細胞存活之保護劑。BCL-2蛋白使用BH域彼此相互作用。抗細胞凋亡BCL-2蛋白與促細胞凋亡成員相互作用且抑制其功能以維持細胞穩態。其為可決定癌細胞之命運的抗細胞凋亡蛋白與促細胞凋亡BCL-2蛋白之間的平衡之轉變。

靶向BCL-2家族之癌症治療劑主要已集中於藉由使用小分子抑制劑抑制其功能或藉由利用反義寡核苷酸抑制其表現來中和一或多種抗細胞凋亡成員。該概念係抑制抗細胞凋亡BCL-2成員之功能且因此允許促細胞凋亡成員誘發癌細胞中之細胞死亡。然而，發現經Bcl-2抑制劑處理之癌細胞上調涉及細胞存活之其他抗細胞凋亡BCL-2或非BCL-2家族蛋白，從而產生治療抗性。

需要可藉由增加BCL-2之表現而誘發腫瘤或癌症中之細胞死亡的治療劑。本發明意欲滿足與當前BCL-2抑制療法相關之此未滿足的需求。

本發明之第一態樣係關於式（I）化合物：

，及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、前藥或互變異構體，其中：環A係選自芳基或雜芳基；各R ₁係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、芳基、-C(O)OR ₄及-C(O)NR ₅R ₆，其中芳基視情況經一或多個R ₇取代； R ₂係選自H、C ₁-C ₆烷基及-C(O)R ₄； R ₃係選自3員至8員雜環基、-O(CH ₂O) _oR ₈及-N(R ₉) ₂，其中該雜環基視情況經一或多個R ₁₀取代；各R ₄係獨立地選自H及C ₁-C ₆烷基；各R ₅係獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、-(CH ₂) _pOR ₁₁、-(CH ₂) _pN(R ₁₁) ₂及S(O) ₂R ₁₁；各R ₆係獨立地選自H及C ₁-C ₆烷基，或R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成3員至10員雜環基環，其進一步包括1、2或3個選自N、O及S之雜原子，其中該雜環基視情況經一或多個R ₁₁取代；各R ₇係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆烷氧基及C ₁-C ₆鹵烷氧基； R ₈係選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基及3員至8員雜環基、其中該雜環基視情況經一或多個R ₁₀取代；各R ₉係獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基及C ₂-C ₆炔基；各R ₁₀係獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、鹵基及-OH；各R ₁₁係獨立地選自H及C ₁-C ₆烷基； m為選自0、1、2、3、4及5之整數；且 n為選自0、1、2、3及4之整數； o為選自0、1及2之整數；且 p為選自0、1、2、3、4、5及6之整數。

本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包括式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體或互變異構體及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。

本發明之另一態樣係關於一種治療與BCL-2蛋白（諸如同功型1及同功型2）調節相關之疾病或病症的方法。該方法包括向需要治療與BCL-2蛋白調節相關之疾病或病症的患者投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或醫藥組合物。

本發明之另一態樣係關於一種抑制BCL-2蛋白（其包含但不限於同功型1及同功型2）之方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或醫藥組合物。

本發明之另一態樣係關於一種在有需要之個體中治療或預防本文所揭示之疾病或病症的方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或醫藥組合物。

本發明之另一態樣係關於式（I）化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體、互變異構體或醫藥組合物，其用於製造用於抑制BCL-2蛋白（諸如同功型1及同功型2）之藥物。

本發明之另一態樣係關於式（I）化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體、互變異構體或醫藥組合物，其用於製造用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的藥物。

本發明之另一態樣係關於式（I）化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體、互變異構體或醫藥組合物在治療與抑制BCL-2蛋白（諸如同功型1及同功型2）相關之疾病中的用途。

本發明之另一態樣係關於式（I）化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體、互變異構體或醫藥組合物在治療本文所揭示之疾病或病症中的用途。

本發明進一步提供治療與BCL-2蛋白調節相關之疾病或病症（包含癌症及癌轉移）的方法，其包括向患有該等疾病或病症中之至少一者的患者投與式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、互變異構體或醫藥組合物。

本發明提供BCL-2蛋白之抑制劑，其為治療諸如癌症及癌轉移之疾病中的治療劑。

本發明進一步提供相對於已知BCL-2蛋白抑制劑功效及安全概況改良之化合物及組合物。本揭示案亦提供在治療包含癌症及癌轉移之各種類型之疾病中具有針對BCL-2蛋白之新穎作用機制的藥劑。

在一些態樣中，本揭示案提供一種化合物，其可藉由用於製備本文所描述之化合物的方法（例如，包括通用程序A至G中所描述之一或多個步驟的方法）獲得，或藉由該方法獲得。

在一些態樣中，本揭示案提供一種如本文所描述之中間物，其適用於用於製備如本文所描述之化合物的方法（例如，該中間物係選自實例1至45中所描述之中間物）。

在一些態樣中，本揭示提供一種製備本揭示案之化合物的方法。

在一些態樣中，本揭示案提供一種製備化合物之方法，其包括本文所描述之一或多個步驟。

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本揭示案所屬領域的一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包含複數。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本揭示案，但在下文描述合適之方法及材料。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之本發明之先前技術。在有衝突之情況下，將以本說明書（包含定義）為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。在本文所揭示之化合物之化學結構與名稱之間有衝突的情況下，以化學結構為準。

本揭示案之其他特徵及優勢將根據以下實施方式及申請專利範圍顯而易見。

本揭示案係關於能夠抑制活性BCL-2蛋白（包含但不限於同功型1及同功型2）之化合物及組合物。本揭示案提供治療、預防或減輕其中BCL-2起作用之疾病或病症的方法，其係藉由向有需要之患者投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體或互變異構體。本發明之方法可用於藉由抑制BCL-2蛋白之活性來治療多種BCL-2介導之疾病及病症。BCL-2之抑制可為治療、預防或減輕疾病（包含但不限於癌症及癌轉移）之有效方法。降低BCL-2活性可抑制癌症突變誘發、減弱腫瘤演變及/或降低不良結果（諸如耐藥性及/或癌轉移）之機率。

在本發明之第一態樣中，描述式（I）化合物：

，及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體及互變異構體，其中環A、R ¹、R ²、R ³、m及n描述於本文中。

本發明之細節闡述於以下隨附實施方式中。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但現在描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優勢將自實施方式及自申請專利範圍顯而易見。在本說明書及隨附申請專利範圍中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包含複數。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案均以全文引用之方式併入本文中。定義

本揭示案中使用冠詞「一（a/an）」以指一個或多於一個（亦即，至少一個）冠詞的文法對象。藉助於實例，「元素」意謂一種元素或多於一種元素。

除非另外指出，否則在本揭示案中使用術語「及/或」以意謂「及」或「或」。

術語「視情況經取代」理解為意謂既定化學部分（例如烷基）可（但不需）鍵結其他取代基（例如雜原子）。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈（亦即，純烴）。或者，同一視情況經取代之烷基可具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在任何點處沿鏈鍵結至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何另一取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂既定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但未必具有任何其他官能基。用於所描述基團之視情況取代之合適之取代基包含但不限於鹵素、側氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH ₂CN、-O-(C ₁-C ₆)烷基、(C ₁-C ₆)烷基、C ₁-C ₆烷氧基、(C ₁-C ₆)鹵烷基、(C ₁-C ₆)鹵烷氧基、-O-(C ₂-C ₆)烯基、-O-(C ₂-C ₆)炔基、(C ₂-C ₆)烯基、(C ₂-C ₆)炔基、-OH、-OP(O)(OH) ₂、-OC(O)(C ₁-C ₆)烷基、-C(O)(C ₁-C ₆)烷基、-OC(O)O(C ₁-C ₆)烷基、-NH ₂、-NH((C ₁-C ₆)烷基)、-N((C ₁-C ₆)烷基) ₂、-NHC(O)(C ₁-C ₆) 烷基、-C(O)NH(C ₁-C ₆)烷基、-S(O) ₂(C ₁-C ₆)烷基、-S(O)NH(C ₁-C ₆)烷基及S(O)N((C ₁-C ₆)烷基) ₂。取代基本身可視情況經取代。如本文所使用，「視情況經取代」亦指經取代或未經取代，其含義描述於下文中。

如本文所使用，術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多個合適之取代基，其中該等取代基可在一或多個位置連接至指定基團或部分。舉例而言，經環烷基取代之芳基可指示環烷基以一個鍵或藉由與芳基稠合及共用兩個或更多個共同原子來連接至芳基之一個原子。

如本文所使用，術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。

除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳環之環狀芳族烴基，包含單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯基或萘基。在含有兩個芳環（雙環等）之情況下，芳基之芳環可在單一點處接合（例如聯苯基）或稠合（例如萘基）。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基（例如1至5個取代基）取代。例示性取代基包含但不限於-H、-鹵素、-O-(C ₁-C ₆)烷基、(C ₁-C ₆)烷基、-O-(C ₂-C ₆)烯基、-O-(C ₂-C ₆)炔基、(C ₂-C ₆)烯基、(C ₂-C ₆)炔基、-OH、-OP(O)(OH) ₂、-OC(O)(C ₁-C ₆)烷基、-C(O)(C ₁-C ₆)烷基、-OC(O)O(C ₁-C ₆)烷基、-NH ₂、NH((C ₁-C ₆)烷基)、N((C ₁-C ₆)烷基) ₂、-S(O) ₂-(C ₁-C ₆)烷基、-S(O)NH(C ₁-C ₆)烷基及-S(O)N((C ₁-C ₆)烷基) ₂。取代基本身可視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文所定義之芳基可具有與完全不飽和芳環稠合之一或多個飽和或部分不飽和環。此等芳基之例示性環系統包含但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基及其類似基團。

除非另外具體定義，否則「雜芳基」意謂5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B之環雜原子，其餘環原子為C。如本文所定義之雜芳基亦意謂其中雜原子係選自N、O、S、P、Se或B之雙環雜芳族基團。如本文所定義之雜芳基亦意謂含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B之三環雜芳族基團。芳族基團視情況獨立地經一或多個本文所描述之取代基取代。實例包含但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異唑基、唑基、二唑基、吡基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、喹啉基、異喹啉基、1,6- 啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6] 啶基、噻吩并[2,3-b]吡基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻基、苯并唑基、苯并異唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5- 啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5] 二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2] 基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有兩個或更多個稠環時，本文所定義之雜芳基可具有一或多個與完全不飽和芳環稠合之飽和或部分不飽和環，例如含有1至3個選自N、O、S、P、Se或B之雜原子的5員雜芳環，或含有1至3個氮之6員雜芳環，其中該飽和或部分不飽和環包含0至4個選自N、O、S、P、Se或B之雜原子，且視情況經一或多個側氧基取代。在含有多於兩個稠環的雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和環可進一步與本文所描述之飽和或部分不飽和環稠合。此等雜芳基之例示性環系統包含例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羥吲哚基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡基、8H-吡啶并[3,2-b]吡基、1,5,6,7-四氫環戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫吡并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基或苯并[c][1,2] 硼雜環戊烯-1(3H)-醇基。

「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。

烷基係指含有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。(C ₁-C ₆)烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基及異己基。

「烷氧基」係指含有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴，該鏈中含有末端「O」，亦即，-O(烷基)。烷氧基之實例包含但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基或戊氧基。

「烯基」係指含有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可與另一不飽和基團非共軛或共軛。烯基之實例包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未經取代或經取代。如本文所定義，烯基可為直鏈或分支鏈。

「炔基」係指含有2至12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個三鍵。烯基之實例包含乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未經取代或經取代。

術語「伸烷基（alkylene/alkylenyl）」係指二價烷基。以上提及之單價烷基中之任一者可藉由自烷基提取第二氫原子而為伸烷基。如本文所定義，伸烷基亦可為C ₁-C ₆伸烷基。伸烷基可進一步為C ₁-C ₄伸烷基。典型伸烷基包含但不限於-CH ₂-、-CH(CH ₃)-、-C(CH ₃) ₂-、-CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH(CH ₃)-、-CH ₂C(CH ₃) ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂-、-CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂-及其類似者。

「環烷基」意謂具有3至30個碳原子（例如C _3-C ₁₂、C ₃-C ₁₀或C ₃-C ₈）之飽和或部分不飽和烴單環或多環（例如稠環、橋聯環或螺環）之系統。環烷基之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.2]辛烯基、十氫萘基、八氫-1H-茚基、環戊烯基、環己烯基、環己-1,4-二烯基、環己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氫萘基、八氫并環戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-茚基、1,2,3,3a-四氫并環戊二烯基、雙環[3.1.0]己基、雙環[2.1.0]戊基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[2.2.2]辛基、6-甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基及其衍生物。在多環環烷基之情況下，環烷基中僅一個環需要為非芳族的。

除非另外規定，否則「雜環基」、「雜環」或「雜環烷基」係指具有一或多個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子（諸如O、N、S、P、Se或B）（例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個雜原子，或例如1、2、3、4、5或6個雜原子）之飽和或部分不飽和3員至10員單環、7員至12員雙環（稠環、橋聯環或螺環），或11員至14員三環系統（稠環、橋聯環或螺環）。雜環烷基之實例包含但不限於哌啶基、哌基、吡咯烷基、二烷基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑啶基、異唑啶基、三唑烷基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡喃基、啉基、四氫硫代哌喃基、1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-氧雜環庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基、1-氧雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯并呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃并[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃并[3,4-c]吡啶]-基、3-氮雜雙螺[3.1.0]己基、3-氮雜雙螺[3.1.0]己-3-基、1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、3,4,5,6,7,8-六氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-甲基-2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.5]壬基、2-甲基-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氮雜螺[4.5]癸基、2-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-氮雜螺[3.4]辛基6-基，及其類似者。

如本文所使用，術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其經一或多個鹵素取代。鹵烷基之實例包含但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。

如本文所使用之術語「鹵烷氧基」係指如本文所定義之烷氧基，其經一或多個鹵素取代。鹵烷氧基之實例包含但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。

如本文所使用之術語「氰基」意謂具有藉由參鍵與氮原子接合之碳原子的取代基，亦即C≡N。

如本文所使用之術語「胺」係指一級（R-NH ₂，R ≠ H）、二級（R ₂-NH，R ₂≠ H）及三級（R ₃-N，R ≠ H)胺。經取代之胺意欲意謂氫原子中之至少一者已經取代基置換之胺。

如本文所用之術語「胺基」意謂含有至少一個氮原子之取代基。特定言之，-NH ₂、-NH(烷基)或烷基胺基、-N(烷基) ₂或二烷基胺基、醯胺-、碳醯胺-、脲及磺醯胺取代基包含於術語「胺基」中。

術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的，此類溶劑可不干擾溶質之生物活性。合適之溶劑之實例包含但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物通常稱作水合物。水合物包含含有化學計量之水的組合物以及含有可變量之水的組合物。

術語「異構體」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可在構造（幾何異構體）或旋轉偏光平面之能力（立體異構體）方面。關於立體異構體，式（I）化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及以個別對映異構體或非對映異構體形式出現。

本發明亦涵蓋經同位素標記之式I化合物（例如經 ²H及 ¹⁴C標記之彼等化合物）。氚化（亦即 ²H或D）及碳-14（亦即 ¹⁴C）同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘之較重同位素取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢（例如活體內半衰期延長或劑量需求減少），且因此在某些情況下可為較佳的。經同位素標記之式I化合物一般可藉由遵循與下文流程及/或實例中所揭示之程序類似的程序，藉由用適當經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。

本揭示案亦包含包括有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包含例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽（amsonate）（4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽）、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽（clavulariate）、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽（estolate）、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽（fumerate）、菲那酸鹽（fiunarate）、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽（hexylresorcinate）、海卓胺（hydrabamine）鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽（isothionate）、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽（1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽（einbonate））、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽（suramate）、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。

「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。

當與化合物一起使用時，「有效量」為對於在如本文所描述之個體中治療或預防疾病或病症有效之量。

如本揭示案所使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料，涉及將醫藥劑自個體之身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分。

關於個體之術語「治療」係指改善個體之病症之至少一個症狀。治療包含治癒、改善或至少部分地減輕病症。

除非另外指出，否則術語「病症」在本揭示案中用於意謂術語疾病、病狀或疾病且其可與該等術語互換使用。

如本揭示案中所使用之術語「投與（administer）」、「投與（administering）」或「投與（administration）」係指向個體直接投與所揭示之化合物或所揭示之化合物或組合物之醫藥學上可接受之鹽，或向個體投與該化合物之前藥衍生物或類似物或該化合物或組合物之醫藥學上可接受之鹽，其可在個體身體內形成當量活性化合物。

如本揭示案中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段（例如藉由水解）活體內轉化成所揭示化合物的化合物。

本發明係關於能夠抑制BCL-2蛋白（諸如同功型1及同功型2）之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其適用於治療與BCL-2蛋白調節相關之疾病及病症。本發明進一步係關於化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其可適用於抑制BCL-2。

在一些實施例中，式（I）化合物具有式（I'）之結構：

，及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體。

在一些實施例中，式（I）化合物具有式（I-A）之結構：

, 或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、前藥或互變異構體，其中： X ₁、X ₂及X ₃係各自獨立地選自CH、CR ₁、N、NH、NR ₁及O；且 q為選自0及1之整數；且其中當X ₁、X ₂及X ₃中之任一者為NH、NR ₁或O時，則q為0。

在一些實施例中，X ₁為CH。在一些實施例中，X ₁為CR ₁。在一些實施例中，X ₁為N。在一些實施例中，X ₁為NH。在一些實施例中，X ₁為NR ₁。在一些實施例中，X ₁為O。

在一些實施例中，X ₂為CH。在一些實施例中，X ₂為CR ₁。在一些實施例中，X ₂為N。在一些實施例中，X ₂為NH。在一些實施例中，X ₂為NR ₁。在一些實施例中，X ₂為O。

在一些實施例中，X ₃為CH。在一些實施例中，X ₃為CR ₁。在一些實施例中，X ₃為N。在一些實施例中，X ₃為NH。在一些實施例中，X ₃為NR ₁。在一些實施例中，X ₃為O。

在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。

在一些實施例中，X ₁為O且q為0。在一些實施例中，X ₂為O且q為0。在一些實施例中，X ₃為O且q為0。

在一些實施例中，X ₁、X ₂及X ₃係各自獨立地選自CH及CR ₁。

在一些實施例中，X ₁為N，且X ₂及X ₃係選自CH及CR ₁。在一些實施例中，X ₂為N，且X ₁及X ₃係選自CH及CR ₁。在一些實施例中，X ₃為N，且X ₁及X ₂係選自CH及CR ₁。

在一些實施例中，X ₁為N，X ₂係選自CH及CR ₁，且X ₃為O。

在一些實施例中，式（I）化合物具有式（I-B）之結構：

，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、前藥或互變異構體。

在一些實施例中，式（I）化合物具有式（I-B-1）之結構：

，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、前藥或互變異構體，其中r為選自0、1、2、3及4之整數。

在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。

在一些實施例中，式（I）化合物具有式（I-C-1）、（I-C-2）或（I-C-3）之結構：

在一些實施例中，式（I）化合物具有式（I-D）之結構：

在一些實施例中，式（I）化合物具有式（I-E）之結構：

在一些實施例中，環A為芳基。在一些實施例中，環A為雜芳基。在一些實施例中，環A為苯基。在一些實施例中，環A為吡啶基。在一些實施例中，環A為5員雜芳基。在一些實施例中，環A為含有至少一個N原子之5員雜芳基。在一些實施例中，其中環A為含有至少一個O原子之5員雜芳基。在一些實施例中，環A為唑基。

在一些實施例中，環A係選自

。

在一些實施例中，至少一個R ₁為鹵素。在一些實施例中，至少一個R ₁為氟。在一些實施例中，至少一個R ₁為氯。在一些實施例中，至少一個R ₁為溴。在一些實施例中，至少一個R ₁為碘。在一些實施例中，至少一個R ₁為-OH。在一些實施例中，至少一個R ₁為-CN。在一些實施例中，至少一個R ₁為-NO ₂。在一些實施例中，至少一個R ₁為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₁為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₁為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₁為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₁為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₁為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₁為己基。在一些實施例中，至少一個R ₁為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₁為異丁基。在一些實施例中，至少一個R ₁為三級丁基。在一些實施例中，至少一個R ₁為C ₂-C ₆烯基。在一些實施例中，至少一個R ₁為C ₂-C ₆炔基。在一些實施例中，至少一個R ₁為C ₁-C ₆鹵代烷基。在一些實施例中，至少一個R ₁為C ₁-C ₆烷氧基。在一些實施例中，至少一個R ₁為甲氧基。在一些實施例中，至少一個R ₁為乙氧基。在一些實施例中，至少一個R ₁為C ₁-C ₆鹵代烷氧基。在一些實施例中，至少一個R ₁為三氟甲氧基。在一些實施例中，至少一個R ₁為芳基。在一些實施例中，至少一個R ₁為視情況經一或多個R ₇取代之芳基。在一些實施例中，至少一個R ₁為苯基。在一些實施例中，至少一個R ₁為視情況經一或多個R ₇取代之苯基。在一些實施例中，至少一個R ₁為-C(O)NR ₅R ₆，其中R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成3員至10員雜環基環，其進一步包括1、2或3個選自N、O及S之雜原子。在一些實施例中，至少一個R ₁為-C(O)NR ₅R ₆，其中R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成3員至10員雜環基環，其進一步包括1、2或3個選自N、O及S之雜原子，其中雜環基視情況經一或多個R ₁₁取代。

在一些實施例中，其中至少一個R ₁係選自-F、-CH ₃、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-CF ₃、-OCF ₃、

。

在一些實施例中，R ₂為H。在一些實施例中，R ₂為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，R ₂為甲基。在一些實施例中，R ₂為乙基。在一些實施例中，R ₂為丙基。在一些實施例中，R ₂為丁基。在一些實施例中，R ₂為戊基。在一些實施例中，R ₂為己基。在一些實施例中，R ₂為三級丁基。在一些實施例中，R ₂為-C(O)R ₄。

在一些實施例中，R ₂為-C(O)R ₄且R ₄為甲基。

在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。在一些實施例中，m為1、2或3。在一些實施例中，m為2或3。

在一些實施例中，m為2或3且至少一個R ₁為C ₁-C ₆烷基。

在一些實施例中，m為2且至少一個R ₁為鹵素。

在一些實施例中，R ₃為3員至8員雜環基。在一些實施例中，R ₃為經一或多個R ₁₀取代之3員至8員雜環基。在一些實施例中，R ₃為-O(CH ₂O) _oR ₈。在一些實施例中，R ₃為-N(R ₉) ₂。在一些實施例中，R ₃為6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為經一或多個R ₁₀取代之6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少一個N原子之6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少一個經一或多個R ₁₀取代之N原子的6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少兩個N原子之6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少兩個經一或多個R ₁₀取代之N原子的6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少一個O原子之6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少一個經一或多個R ₁₀取代之O原子的6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少一個N原子及至少一個O原子之6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括經一或多個R ₁₀取代之至少一個N原子及至少一個O原子的6員雜環基。在一些實施例中，R ₃為7員雜環基。在一些實施例中，R ₃為經一或多個R ₁₀取代之7員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少一個N原子之7員雜環基。在一些實施例中，R ₃為包括至少一個經一或多個R ₁₀取代之N原子的7員雜環基。

在一些實施例中，R ₃係選自

，其中t為0、1、2、3或4。

在一些實施例中，R ₃係選自

。

在一些實施例中，R ₃為

。

在一些實施例中，至少一個R ₄為H。在一些實施例中，至少一個R ₄為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₄為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₄為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₄為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₄為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₄為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₄為己基。在一些實施例中，至少一個R ₄為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₄為異丁基。在一些實施例中，至少一個R ₄為三級丁基。

在一些實施例中，至少一個R ₅為H。在一些實施例中，至少一個R ₅為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₅為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₅為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₅為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₅為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₅為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₅為己基。在一些實施例中，至少一個R ₅為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₅為異丁基。在一些實施例中，至少一個R ₅為三級丁基。在一些實施例中，至少一個R ₅為-(CH ₂) _pOR ₁₁。在一些實施例中，至少一個R ₅為-(CH ₂) _pN(R ₁₁) ₂。在一些實施例中，至少一個R ₅為-S(O) ₂R ₁₁。

在一些實施例中，至少一個R ₆為H。在一些實施例中，至少一個R ₆為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₆為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₆為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₆為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₆為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₆為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₆為己基。在一些實施例中，至少一個R ₆為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₆為異丁基。

在一些實施例中，至少一個R ₅為H且至少一個R ₆為H。

在一些實施例中，至少一個R ₅為H且至少一個R ₆為-(CH ₂) _pOR ₁₁。

在一些實施例中，至少一個R ₅為H且至少一個R ₆為-(CH ₂) _pN(R ₆) ₁₁。

在一些實施例中，至少一個R ₅及至少一個R ₆與其所連接之原子一起形成3員至10員雜環基環，其進一步包括1、2或3個選自N、O及S之雜原子，

在一些實施例中，至少一個R ₅及至少一個R ₆與其所連接之原子一起形成3員至10員雜環基環，其進一步包括1、2或3個選自N、O及S之雜原子，其中雜環基經一或多個R ₁₁取代。

在一些實施例中，至少一個R ₇為鹵素。在一些實施例中，至少一個R ₇為氟。在一些實施例中，至少一個R ₇為氯。在一些實施例中，至少一個R ₇為溴。在一些實施例中，至少一個R ₇為碘。在一些實施例中，至少一個R ₇為-OH。在一些實施例中，至少一個R ₇為-CN。在一些實施例中，至少一個R ₇為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₇為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₇為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₇為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₇為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₇為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₇為己基。在一些實施例中，至少一個R ₇為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₇為異丁基。在一些實施例中，至少一個R ₇為三級丁基。在一些實施例中，至少一個R ₇為C ₂-C ₆烯基。在一些實施例中，至少一個R ₇為C ₂-C ₆炔基。在一些實施例中，至少一個R ₇為C ₁-C ₆鹵代烷基。在一些實施例中，至少一個R ₇為C ₁-C ₆烷氧基。在一些實施例中，至少一個R ₇為乙氧基。在一些實施例中，至少一個R ₇為C ₁-C ₆鹵代烷氧基。

在一些實施例中，至少一個R ₈為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₈為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₈為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₈為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₈為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₈為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₈為己基。在一些實施例中，至少一個R ₈為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₈為異丁基。在一些實施例中，至少一個R ₈為三級丁基。在一些實施例中，至少一個R ₈為C ₂-C ₆烯基。在一些實施例中，至少一個R ₈為C ₂-C ₆炔基。在一些實施例中，至少一個R ₈為3員至8員雜環基。在一些實施例中，至少一個R ₈為經一或多個R ₁₀取代之3員至8員雜環基。

在一些實施例中，至少一個R ₉為H。在一些實施例中，至少一個R ₉為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₉為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₉為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₉為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₉為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₉為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₉為己基。在一些實施例中，至少一個R ₉為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₉為異丁基。在一些實施例中，至少一個R ₉為三級丁基。在一些實施例中，至少一個R ₉為C ₂-C ₆烯基。在一些實施例中，至少一個R ₉為C ₂-C ₆炔基。

在一些實施例中，至少一個R ₁₀為鹵素。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為氟。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為氯。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為溴。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為碘。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為-OH。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為己基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為異丁基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為三級丁基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為C ₂-C ₆烯基。在一些實施例中，至少一個R ₁₀為C ₂-C ₆炔基。

在一些實施例中，至少一個R ₁₁為H。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為C ₁-C ₆烷基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為甲基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為乙基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為丙基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為丁基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為戊基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為己基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為異丙基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為異丁基。在一些實施例中，至少一個R ₁₁為三級丁基。

在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。

在一些實施例中，o為0。在一些實施例中，o為1。在一些實施例中，o為2。

在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為4。在一些實施例中，p為5。在一些實施例中，p為6。

在一些實施例中，環A為芳基，R ₁為芳基，R ₂為H，R ₃為3員至8員雜環基，m為1，且n為1。

在一些實施例中，環A為芳基，R ₁為C ₁-C ₆鹵代烷基，R ₂為H，R ₃為3員至8員雜環基，m為1，且n為1。

在一些實施例中，環A為芳基，R ₁為C ₁-C ₆烷氧基，R ₂為H，R ₃為3員至8員雜環基，m為1，且n為1。

本揭示案之非限制性說明性化合物包含： (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(3-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-(4-甲基哌 -1-羰基)苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(2-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-(4-甲基哌 -1-羰基)苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-苯甲基-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(2,6-二氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-甲基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(3-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-4-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸； (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-((2-(4-乙氧基苯基)-5-(l3-甲基) 唑-4-基)甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-3-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸； (S)-3-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸三級丁酯； (S)-N-(2,6-二甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(2-氟-6-甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(2-氯苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(6-氯-2,3-二氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-((2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基唑-4-基)甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d]1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺；乙酸(S)-4-(N-(3-胺甲醯基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺基)苯酯； (S)-N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-乙氧基苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺；及 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； 4-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-yl]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸； 3-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-yl]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸； 3-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-yl]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸三級丁酯； N-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(4-羥苯基)-3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-yl]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； N-(4-羥苯基)-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-yl)甲基]-3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-yl]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； N-(4-羥苯基)-3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-yl]-N-[(3-硝基苯基)甲基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； N-(4-羥苯基)-N-[(2-甲基-3-硝基-苯基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-yl]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、前藥或互變異構體。

在一些實施例中，式（I）化合物係選自： (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺；及 (S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； 4-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸； 3-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸； 3-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸三級丁酯； N-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(4-羥苯基)-3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； N-(4-羥苯基)-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； N-(4-羥苯基)-3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺； N-(4-羥苯基)-N-[(2-甲基-3-硝基-苯基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-( 啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。

在一些實施例中，式（I）化合物為(S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。

在一些實施例中，式（I）化合物為(S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。

在一些實施例中，式（I）化合物為(S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。

在一些實施例中，式（I）化合物為(S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。

在一些實施例中，式（I）化合物為(S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-( 啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。

在一些實施例中，化合物為醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為鹽酸鹽。

應理解，所有立體異構形式（包含其混合物）均包含於本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z組態。若化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包含所有互變異構形式。

本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體及前藥可以互變異構形式（例如醯胺或亞胺基醚）存在。所有此類互變異構形式作為本發明之部分涵蓋於本文中。

本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物（包含外消旋混合物）意欲形成本發明之部分。另外，本發明包涵所有幾何及位置立體異構體。舉例而言，若本發明化合物併入有雙鍵或稠環，則順式及反式形式兩者以及混合物均包涵於本發明之範疇內。本文所揭示之各化合物包含所有符合化合物之通式結構的對映異構體。化合物可呈外消旋或對映異構性純形式，或立體化學之任何另一形式。分析結果可反映關於外消旋形式、對映異構性純形式或立體化學之任何另一形式收集之資料。

非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者所熟知之方法（諸如藉由層析及/或分步結晶）來分離成其個別非對映異構體。對映異構體可藉由以下操作分離：藉由與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物（Mosher's acid chloride））反應將對映異構混合物轉化為非對映異構混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化（例如水解）為對應純對映異構體。此外，本發明化合物中之一些可為滯轉異構體（例如經取代之聯芳基）且視為本發明之部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。

本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式包涵在本發明之範疇內。此外，舉例而言，所有化合物之酮-烯醇及亞胺-烯胺形式均包含於本發明中。

本發明化合物之所有立體異構體（例如幾何異構體、光學異構體及其類似者）（包含化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯之所有立體異構體）（諸如彼等可能由於各種取代基上之不對稱碳而存在之立體異構體），包含對映異構形式（其可甚至在不存在不對稱碳之情況下存在）、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式均如位置異構體（諸如4-吡啶基及3-吡啶基）般涵蓋於本發明之範疇內。（舉例而言，若式（I）化合物併入有雙鍵或稠環，則順式及反式形式兩者以及混合物均包涵於本發明之範疇內。此外，例如，本發明中包含化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式。）本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可例如以外消旋體形式混合或與所有其他或其他所選立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如IUPAC 1974建議所定義之S或R組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似者之使用意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。

式I化合物可形成亦屬於本發明範疇內之鹽。除非另外指出，否則本文中提及此式化合物應理解為包含提及其鹽。

本發明係關於作為BCL-2蛋白調節劑之化合物。在一個實施例中，本發明化合物為BCL-2蛋白之抑制劑。在另一實施例中，BCL-2蛋白為同功型1。在另一實施例中，BCL-2蛋白為同功型2。

在一些實施例中，式I化合物為BCL-2蛋白之選擇性抑制劑。

在一些實施例中，式I化合物為BCL-2/BCL-xL蛋白之雙重抑制劑。

本發明係關於如本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，及包括一或多種如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之醫藥組合物。合成化合物之方法

本發明化合物可藉由多種方法，包含標準化學方法製得。合適之合成途徑描繪於下文給出之流程中。

式（I）化合物可藉由如部分由以下合成流程所闡述之有機合成技術中已知之方法而製備。在下文所描述之流程中，應充分理解，在需要時根據通用原則或化學方法使用敏感或反應性基團之保護基。根據有機合成之標準方法（T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 《有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）》, 第三版, Wiley, New York 1999）操縱保護基。使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之適宜階段移除此等基團。熟習此項技術者之選擇過程以及反應條件及次序將識別式（I）化合物中是否存在立體異構中心。因此，本發明包含兩種可能的立體異構體（除非在合成中規定）且不僅包含外消旋化合物且亦包含個別對映異構體及/或非對映異構體。當化合物需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物而獲得。可藉由此項技術中已知的任何合適之方法來實現對最終產物、中間物或起始材料之解析。參見例如E. L. Eliel, S. H. Wilen,及L. N. Mander之《有機化合物之立體化學（Stereochemistry of Organic Compounds）》（Wiley-lnterscience, 1994）。

本文所描述之化合物可由市售起始材料製得或使用已知的有機、無機及/或酶促方法合成。製備化合物

本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之數種方式製備。藉助於實例，本發明化合物可使用下文所描述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包含但不限於下文所描述之彼等方法。本發明化合物可藉由以下通用程序A至G中所述之步驟合成，該等步驟包括組合中間物或化合物之不同順序。起始材料係市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如下文所說明來製得。

通用程序A

通用程序B

通用程序C

通用程序D

通用程序E

通用程序F

通用程序G

使用所揭示之化合物之方法

本發明之另一態樣係關於一種治療與BCL-2蛋白調節相關之疾病或病症的方法。該方法包括向需要治療與BCL-2蛋白調節相關之疾病或病症的患者投與有效量之式（I）組合物及化合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種抑制BCL-2蛋白之方法。該方法涉及向有需要之患者投與有效量之式（I）化合物。

本發明之另一態樣係關於一種治療、預防、抑制或消除與BCL-2蛋白抑制相關之患者中的疾病或病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與有效量之式（I）化合物。在一個實施例中，疾病可為但不限於癌症及癌轉移。

本發明亦係關於BCL-2蛋白之抑制劑用於製備用於由BCL-2蛋白介導之疾病或病狀的治療、預防、抑制或消除之藥物的用途，其中該藥物包括式（I）化合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種用於製造用於治療、預防、抑制或消除由BCL-2蛋白介導之疾病或病狀之藥物的方法，其中該藥物包括式（I）化合物。

本發明之另一態樣係關於一種用於製造用於治療與抑制BCL-2蛋白相關之疾病的藥物之式（I）化合物。

在另一態樣中，本發明係關於式（I）化合物在治療與抑制BCL-2蛋白相關之疾病中的用途。

本發明之另一態樣係關於一種治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者投與有效量之式（I）化合物。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防癌症之方法。該方法包括向有需要之患者投與有效量之式（I）化合物。

在一個實施例中，本發明係關於BCL-2蛋白之抑制劑用於製備用於治療、預防、抑制或消除與癌症相關之疾病或病症的藥物之用途。

在另一實施例中，本發明係關於一種用於治療癌症之式（I）化合物或包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，該等癌症包含但不限於選自膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、賁門癌、宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭部、脊柱及頸癌、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、腎癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、胰臟癌、陰莖癌、睪丸生殖細胞癌、胸腺瘤、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、邊緣區淋巴瘤（MZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）及慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL)。

在另一實施例中，本發明係關於一種用於治療癌症之式（I）化合物或包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物，該等癌症包含但不限於邊緣區淋巴瘤（MZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）及慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL)。

本發明之另一態樣係關於包括式（I）化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。

在一個實施例中，提供治療與BCL-2蛋白調節相關之疾病或病症（包含癌症或細胞增殖性病症）之方法，其包括向患有該等疾病或病症中之至少一者的患者投與式（I）化合物。

抑制BCL-2蛋白之本發明之化合物或組合物的一種治療用途為向患有癌症或細胞增殖性病症之患者或個體提供治療。

可投與有效量之所揭示之本發明化合物以在個體中治療或預防病症及/或預防其發展。

所揭示之化合物之投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式包含全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或外用投與模式。

視預期投與模式而定，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時呈單位劑量形式且與習知醫藥實踐一致。同樣，其亦可以靜脈內（推注（bolus）及輸注兩者）、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，且所有所用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。

說明性醫藥組合物為包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑之錠劑及明膠膠囊，該醫藥學上可接受之載劑為諸如a）稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油狀物（諸如氫化或部分氫化之植物油）或其混合物、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油（諸如EPA或DHA）或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b）潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；亦對於錠劑而言；c）黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊狀物、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖（諸如葡糖或β-乳糖）、玉米甜味劑、天然及合成膠狀物（諸如阿拉伯膠、黃蓍或海藻酸鈉）、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮（必要時）；d）崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、褐藻酸或其鈉鹽、或起泡混合物；e）吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f）乳化劑或分散劑，諸如吐溫80（Tween 80）、拉巴索（Labrasol）、HPMC、DOSS、己醯基909（caproyl 909）、拉巴法克（labrafac）、拉巴菲（labrafil）、油酸甘油酯（peceol）、卡必醇（transcutol）、卡普MCM（capmul MCM）、卡普PG-12、卡普特355（captex 355）、月桂酸聚乙二醇甘油酯（gelucire）、維生素E TGPS或另一可接受之乳化劑；及/或g）增強化合物吸收之藥劑，諸如環糊精（cyclodextrin）、羥丙基環糊精、PEG400、PEG200。

液體，尤其可注射組合物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑（諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似者）中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。蛋白，諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白，可用於溶解所揭示化合物。

所揭示化合物亦可調配成可由脂肪乳液或懸浮液製備之栓劑；使用聚伸烷基二醇（諸如丙二醇）作為載劑。

所揭示化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒形式投與。脂質體可由多種磷脂（含有膽固醇、十八胺或磷脂醯膽鹼）形成。在一些實施例中，脂質組分之膜與藥物之水溶液水合以形成囊封藥物之脂質層，如美國專利第5,262,564號中所描述，其以全文引用之方式併入本文中。

所揭示化合物亦可藉由使用與所揭示化合物偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。所揭示化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包含經軟脂醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬胺醯基醯胺酚或聚乙烯氧聚離胺酸。此外，所揭示化合物可與一類適用於達成藥物之控制釋放之生物可降解聚合物偶合，該等生物可降解聚合物例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示化合物並不共價鍵結至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。

非經腸可注射投與通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可以習知形式製備，呈液體溶液或懸浮液或適用於在注射前溶解於液體中之固體形式。

本發明之另一態樣係關於包括式（I）化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。在一些實施例中，醫藥組合物可進一步包括額外醫藥活性劑。

組合物可分別根據習知混合、成粒或包衣方法製備，且本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。

利用所揭示化合物之給藥方案根據多種因素來選擇，該等因素包含患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病狀進展所需之有效量之藥物。

當用於所指示之作用時，所揭示化合物之有效劑量在約0.5 mg至約5000 mg所揭示化合物範圍內，如治療病狀所需。活體內或活體外用途之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg所揭示化合物，或在劑量清單中之一個量至另一量之範圍內。在一個實施例中，組合物呈可經刻痕之錠劑形式。實例

藉由以下實例及合成流程進一步說明本揭示案，其不應理解為在範疇或精神中將本揭示案限於本文所描述之特定程序。應理解，提供該等實例以說明某些實施例，且不意欲藉此限制本揭示案之範疇。應進一步理解，可採用多種其他實施例、變體及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本揭示案之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到該等其他實施例、變體及其等效形式。

以下實例中及本文中別處所使用之縮寫為： AcCl 乙醯氯 atm 氛圍 br 寬 anh. 無水 aq. 水溶液 BuLi 丁基鋰 DCM 二氯甲烷 DIAD 偶氮雙甲酸二異丙酯 DIPEA N,N-二異丙基乙胺 DMAc N,N-二甲基乙醯胺 DMAP N,N-二甲基吡啶-4-胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMEDA N,N'-二甲基乙二胺 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 EDCI 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺 ESI 電噴霧電離 Et-I 碘乙烷 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 h 小時 Hal 鹵素 HATU [雙(二甲胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽 HPLC 高壓（或高效）液相層析 t-BuOK 三級丁醇鉀 LCMS 液相層析質譜 LHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰 m 多重峰 M 莫耳濃度 MeCN 乙腈 2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃 MeOH 甲醇 MHz 百萬赫 min 分鐘 MS 分子篩 MsCl 甲磺醯氯 n-BuLi 丁基鋰 NBS N-溴代丁二醯亞胺 NMR 核磁共振 ppm 百萬分率 quant. 定量 rac 外消旋混合物 rt 室溫 Rt 滯留時間 sat. 飽和 TBAB 溴化四丁基銨 TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氫硼酸鹽 t-BuOH 三級丁醇 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析實例 合成中間物 製備 1 ： (3S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉

步驟 A：合成(3 S)-3-((N-

啉)-4-基羰基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-甲酸三級丁酯

在環境溫度下攪拌(3 S)-2-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸（20.4 g，74 mmol）、Et ₃N（8.9 g，88 mmol）、

啉（8.3 g，95 mmol）及CH ₃CN（150 mL）之混合物15分鐘，接著添加TBTU（28.3 g，88 mmol）。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，分配於EtOAc（200 mL）與飽和NaHCO ₃水溶液（100 mL）之間，分離各層，且用EtOAc再次萃取水層。合併之有機層經MgSO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到20.7 g（81%）之粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 B：合成(3 S)-3-((N-

啉)-4-基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

向在步驟A處獲得之粗材料（20.7g，59 mmol）在1,4-二

烷（50 mL）中之經攪拌之溶液中逐份添加HCl於1.4-二

烷中之溶液（3M，100 mL）在環境溫度下攪拌反應混合物4小時且在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於CH ₂Cl ₂（250 mL）中，且向經攪拌混合物中添加飽和Na ₂CO ₃水溶液（100 mL）。分離有機層，經MgSO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到14.7 g（99%）粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 C：合成(3 S)-3-(

啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉

向LiAlH ₄（4.53 g，120 mmol）於THF（300 mL）中之懸浮液中逐滴添加在步驟B處獲得之化合物於THF（75 mL）中之溶液（14.7 g，60 mmol）。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，冷卻至0℃，藉由逐滴添加40% NaOH水溶液（5 mL）淬滅，攪拌45 min，接著添加水（15 mL），且再攪拌反應混合物30 min。分離有機層，且用THF萃取水層兩次。合併之有機層經MgSO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到13.5 g（97.4%）粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。製備 2 ： (3R)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-1,2,3,4- 四氫異喹啉

程序如同製備1之過程，使用( R)-2-(三級丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸作為起始材料。

製備 3 ： 6- 溴 -1,3- 苯并間二氧雜環戊烯（ benzodioxole ） -5- 甲酸乙酯

步驟A：合成6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸

將1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸（30 g；180 mmol）於1M NaOH水溶液（200 mL）中之溶液冷卻至2至5℃，且逐份添加NBS（41.8 g；23 mmol）。在10℃下攪拌所得混合物1小時且接著在環境溫度下再攪拌隔夜，冷卻至2至5℃，且用10% HCl酸化至pH 2。濾出形成之沈澱物，用水洗滌且藉由凍乾乾燥，得到39.4 g（89%）粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。

步驟B：合成6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸乙酯

在80℃下攪拌在步驟A處獲得之溴酸（39.4 g，160 mmol）、H ₂SO ₄（10 g，5.8 mL）及EtOH（350 mL）之混合物隔夜，且接著在減壓下濃縮。用水（300 mL）處理殘餘物且用飽和Na ₂CO ₃水溶液鹼化至pH 10。用EtOAc（3×200 mL）萃取產物。合併之有機層經無水MgSO ₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽急驟層析使用CH ₂Cl ₂作為溶離劑純化殘餘物，得到35.8 g（82%）標題化合物。製備 4 ： N-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺

步驟 A：合成5,6,7,8-四氫吲哚

-1-羧酸乙酯（作為與5,6,7,8-四氫吲哚

-2-甲酸甲乙酯之混合物）

向哌啶-2-羧酸（21 g，162 mmol）於甲酸（70 mL）中之經攪拌溶液（維持溫度0℃）中添加丙酸酐（90 mL）。使反應混合物升溫至環境溫度，接著攪拌3小時，且在減壓下在旋轉式蒸發器上蒸發至乾。將殘餘物溶解於丙酸酐（150 mL）中，一次性添加丙炔酸乙酯（78 g，800 mmol），且將所得混合物攪拌且在100℃下加熱1小時。在減壓下移除揮發物，且將殘餘物與20% Na ₂CO ₃水溶液一起攪拌2小時。用DCM（2×200 mL）萃取產物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且在減壓下在旋轉式蒸發器上濃縮，得到28 g（89%）粗產物作為比率為5:1之異構體5,6,7,8-四氫吲哚

-1-甲酸乙酯及5,6,7,8-四氫吲哚

-2-甲酸乙酯的混合物，其未經進一步純化及分離即用於下一步驟。

步驟 B ：合成5,6,7,8-四氫吲哚

-1-羧酸（作為與5,6,7,8-四氫吲哚

-2-羧酸之混合物）

向在步驟A處獲得之酯混合物（28 g，140 mmol）於甲醇（300 mL）中之溶液中添加KOH（31.3 g，560 mmol）於100 mL水中之溶液。將所得混合物攪拌且在50℃下加熱5 h（TLC監測）。在減壓下移除揮發物。殘餘物用水（400 mL）稀釋且用濃HCl酸化至pH=2。濾出形成之沈澱物，用水洗滌，且藉由凍乾乾燥，得到23 g（77%）粗產物作為異構體5,6,7,8-四氫吲哚

-1-羧酸及5,6,7,8-四氫吲哚

-2-羧酸之混合物，其未經進一步純化及分離即用於下一步驟。

步驟 C：合成 N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫吲哚

-1-甲醯胺

在環境溫度下攪拌在步驟B處獲得之粗產物（17.0 g，100 mol）、[4-(苯甲氧基)苯基]胺（18.0 g，90 mmol）、Et ₃N（22 mL，150 mmol）及TBTU（36.0 g，110 mmol）於CH ₂Cl ₂（250 mL）中之混合物隔夜且用水（200 mL）淬滅。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，且在減壓下蒸發濾液。蒸發後殘餘物用EtOAc（0至10%）與CH ₂Cl ₂之混合物溶離經歷二氧化矽急驟層析，得到14.5 g（41%）標題化合物。

製備 5 ： 6-(1-{[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ] 胺甲醯基 }-5,6,7,8- 四氫吲哚

-3- 基 )-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 甲酸

步驟 A：合成6-(1-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺甲醯基}-5,6,7,8-四氫吲哚

-3-基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸乙酯

在135℃下攪拌 N-[4-(苯甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫吲哚

-1-甲醯胺（參見製備4）（10.0 g，28.9 mol）、6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸乙酯（參見製備3）（15.7 g，58 mmol）、K ₃PO ₄（30.6 g，47 mmol）、特戊酸（0.88 g，8.7 mmol）於N, N-二甲基乙醯胺（100 mL）中之混合物15 min，接著添加PdCl ₂(PPh ₃) ₂（4.0 g，6 mmol）。在135℃下攪拌所得混合物30 min。反應混合物完成時分配於水（200 mL）與EtOAC（200 mL）之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc（0至10%）與CH ₂Cl ₂之混合物溶離經歷二氧化矽急驟層析，得到12.0 g（80%）標題化合物。

步驟 B：合成6-(1-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺甲醯基}-5,6,7,8-四氫吲哚

-3-基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸

在環境溫度下攪拌在步驟A處獲得之酯（12.0 g，23 mmol）及NaOH（4.0 g，100 mol）於EtOH（100 mL）與水（10 mL）之混合物中的溶液12 h。在減壓下移除揮發物，且向殘餘物中添加水（100 mL）。溶液用6M HCl酸化至pH 1且用CH ₂Cl ₂（2×200 mL）萃取；合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥且在減壓下蒸發至乾，得到9.0 g（78%）標題化合物，其足夠純以進一步用於下一步驟。製備 6 ： N-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-(6-{[(3S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺

在60℃下攪拌6-(1-{[4-(苯甲氧基)苯基]胺甲醯基}-5,6,7,8-四氫吲哚

-3-基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸（9.0 g，18 mmol）（參見製備5）、(3S)-3-(

啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（4.5 g，19 mmol）（參見製備1）、DIPEA（4.6mL，26 mmol）及TBTU（6.2 g，19 mmol）及DMF（100 mL）之混合物隔夜。使反應混合物分配於水（200 mL）與EtOAc（200 mL）之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc（0至100%）與CH ₂Cl ₂之混合物溶離經歷二氧化矽急驟層析，得到10.0 g（78%）標題化合物。製備 7 ： N-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-(6-{[(3R)-3-(

-1- 甲醯胺

程序如同製備7之過程，使用(3 R)-3-(

啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉（參見製備2）作為起始材料。製備 8 ： 3-[([4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]{[3-(6-{[(3S)-3-(

-1- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 甲基 ] 苯甲酸

步驟 A：合成3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3 S)-3-(

啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1 H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚

-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸三級丁酯

在50℃下攪拌 N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺（參見製備6）（1.0 g，1.4 mmol）、t-BuOK（0.6 g 5.5mmol）及t-BuOH（50 mL）之混合物30 min，接著添加3-(溴甲基)苯甲酸三級丁酯（0.75 g，2.8 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物12 h且分配於EtOAc與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc（0至100%）與CH ₂Cl ₂之混合物溶離經歷二氧化矽急驟層析，得到1.2 g（95%）標題化合物。

步驟 B：合成3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸

向在步驟A處獲得之酯（1.2 g，1.3 mmol）於二氯甲烷（10 mL）中之經攪拌之溶液中添加TFA（0.8mL，9.8 mmol）。在環境溫度下攪拌反應混合物12 h且在減壓下濃縮，得到0.8 g（81%）標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。製備 9 ： 3-[([4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]{[3-(6-{[(3R)-3-(

-1- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 甲基 ] 苯甲酸

程序如同製備8之過程，使用 N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3 R)-3-(

-1-甲醯胺作為起始材料（參見製備7）。製備 10 ： 4-[([4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]{[3-(6-{[(3S)-3-(

-1- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 甲基 ] 苯甲酸

程序如同製備8之過程，使用 N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺（參見製備6）作為起始材料。製備 11 ： 4-[([4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]{[3-(6-{[(3R)-3-(

-1- 基 ] 羰基 } 胺基 ) 甲基 ] 苯甲酸

-1-甲醯胺（參見製備7）作為起始材料。實例 1 ：合成 N - 苯甲基 - N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺（化合物 15 ）

步驟 A：合成 N-苯甲基- N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺

在50℃下攪拌 N-[4-(苯甲氧基)苯基]-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺（參見製備6）（150mg，0.2 mmol）、t-BuOK（92 mg 0.8 mmol）及t-BuOH（5 mL）之混合物30 min，接著添加苯甲基溴（68 mg，0.4 mmol）。在60℃下攪拌反應混合物12 h且接著分配於EtOAc與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc（0至100%）與CH ₂Cl ₂之混合物溶離經歷二氧化矽急驟層析，得到150mg (89%）標題化合物。

步驟 B：合成 N-苯甲基- N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺

在H ₂氛圍下氫化在步驟A處獲得之化合物、催化劑（10 mg 5% Pd/木炭）及甲醇（2 mL）之攪拌混合物2 h。濾出催化劑，且將濾液蒸發至乾。對殘餘物進行HPLC純化，得到140 mg (95%）標題化合物。實例 2 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-(2- 甲基苯甲基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 4 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-甲基苯甲基氯化物而非苯甲基溴化物。實例 3 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-(3- 甲基苯甲基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 14 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(溴甲基)-3-甲苯而非苯甲基溴化物。實例 4 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-(4- 甲基苯甲基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 20 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用4-甲基苯甲基氯化物而非苯甲基溴化物。實例 5 ：合成 N -(2- 氟苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 11 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(氯甲基)-2-氟苯而非苯甲基溴化物。實例 6 ：合成 N -(3- 氟苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 21 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(氯甲基)-3-氟苯而非苯甲基溴化物。實例 7 ：合成 N -(4- 氟苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 17 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(溴甲基)-4-氟苯而非苯甲基溴化物。實例 8 ：合成 N -(2,6- 二甲基苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 30 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-(溴甲基)-1,3-二甲苯而非苯甲基溴化物。實例 9 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-(2- 甲氧基苯甲基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 31 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-(溴甲基)-1,3-二甲苯而非苯甲基溴化物。實例 10 ：合成 N -(2- 氟 -6- 甲基苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 32 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-(溴甲基)-1-氟-3-甲苯而非苯甲基溴化物。實例 11 ：合成 N -(2- 氯苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 33 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-氯-2-(氯甲基）苯而非苯甲基溴化物。實例 12 ：合成 N -(2,6- 二氟苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 19 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-(氯甲基)-1,3-二氟苯而非苯甲基溴化物。實例 13 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-(3- 甲氧基 -2- 甲基苯甲基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 3 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-2-甲苯而非苯甲基溴化物。實例 14 ：合成 N -(2- 氯 -6- 甲基苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 34 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-氯-2-(氯甲基)-3-甲苯而非苯甲基溴化物。實例 15 ：合成 N -(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )- N-[2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺（化合物 5 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(氯甲基)-2-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。實例 16 ：合成 N -(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )- N-[3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺（化合物 16 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。實例 17 ：合成 N -(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )- N-[4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺（化合物 24 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。實例 18 ：合成 N -(6- 氯 -2,3- 二氟苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 35 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-氯-2-(氯甲基)-3,4-二氟苯而非苯甲基溴化物。實例 19 ：合成 N -( 聯苯基 -2- 基甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 36 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-(溴甲基)聯苯而非苯甲基溴化物。實例 20 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-[2- 甲基 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 37 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(氯甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。實例 21 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 38 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-(溴甲基)-1-甲基-4-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。實例 22 ：合成 N -(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )- N-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲基 ]-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺（化合物 26 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用1-(氯甲基)-4-(三氟甲氧基)苯而非苯甲基溴化物。實例 23 ：合成 N -[2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ]- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 22 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯而非苯甲基溴化物。實例 24 ： N -(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )- N-( 吡啶 -3- 基甲基 )-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺（化合物 39 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽而非苯甲基溴化物。實例 25 ： N -(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1 H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )- N-( 吡啶 -4- 基甲基 )-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺（化合物 9 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽而非苯甲基溴化物。實例 26 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-[(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 23 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶鹽酸鹽而非苯甲基溴化物。實例 27 ： N -{[2-(4- 乙氧基苯基 )-5- 甲基 -1,3-

唑 -4- 基 ] 甲基 }- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 27 ）

程序如同實例1之過程，在步驟A處使用4-(氯甲基)-2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1,3-

唑而非苯甲基溴化物。實例 28 ： N -(3- 胺甲醯基苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 7 ）

步驟 A：合成 N-[4-(苯甲氧基)苯基]- N-(3-胺甲醯基苯甲基)-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺

在環境溫度下攪拌3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸（參見製備8）（1000 mg，1.17 mmol）、DIPEA（604 mg，4.68 mmol）、氯化銨（94 mg，1.76 mmol）、TBTU（490 mg，1.52 mmol）及二氯甲烷（100 mL）之混合物隔夜，接著倒入水（100 mL）中。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。使用混合物CH ₂Cl ₂/EtOAc（0至100%）作為溶離劑使殘餘物經歷二氧化矽急驟純化，得到850 mg (85%）標題化合物。

步驟 B：合成 N-(3-胺甲醯基苯甲基)- N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺（化合物7）

在H ₂氛圍下氫化在步驟A處獲得之化合物（850 mg，0.995 mmol）、催化劑（160 mg 5% Pd/木炭）及甲醇（70 mL）之攪拌混合物2 h。濾出催化劑，且在減壓下將濾液蒸發至乾。使殘餘物經歷HPLC純化，得到743 mg (97%）標題化合物。實例 29 ：合成 N -(3- 胺甲醯基苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺鹽酸鹽（化合物 7 HCl 鹽）

標題化合物自 N-(3-胺甲醯基苯甲基)- N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺（參見實例28）藉由用HCl於二

烷中之過量6M溶液處理其在乙腈中之溶液，隨後在減壓下移除揮發物且用Et ₂O洗滌殘餘物而獲得。實例 30 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-{3-[(2- 甲氧基乙基 ) 胺甲醯基 ] 苯甲基 }-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 2 ）

程序如同實例28之過程，在步驟A處使用2-甲氧基乙基胺而非氯化銨。實例 31 ：合成 N -(3-{[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 } 苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 6 ）

程序如同實例28之過程，在步驟A處使用2-(二甲胺基)乙胺而非氯化銨。實例 32 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-{3-[(4- 甲基哌

-1- 基 ) 羰基 ] 苯甲基 }-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 10 ）

程序如同實例28之過程，在步驟A處使用N-甲基吡

而非氯化銨。實例 33 ：合成 N -(4- 胺甲醯基苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 13 ）

步驟 A：合成 N-[4-(苯甲氧基)苯基]- N-(4-胺甲醯基苯甲基)-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺

在環境溫度下攪拌4-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸（參見製備10）（1000 mg，1.17 mmol）、DIPEA（604 mg，4.68 mmol）、氯化銨（94 mg，1.76 mmol）、TBTU（490 mg，1.52 mmol）及二氯甲烷（100 mL）之混合物隔夜，接著倒入水（100 mL）中。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且在減壓下濃縮。使用混合物EtOAc/CH ₂Cl ₂（0至100%）作為溶離劑使殘餘物經歷二氧化矽急驟層析，得到835 mg (83%）標題化合物。

步驟 B：合成 N-(4-胺甲醯基苯甲基)- N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺

在H ₂氛圍下氫化在步驟A處獲得之化合物（835 mg，0.973 mmol）、催化劑（160 mg 5% Pd/木炭）及甲醇（70 mL）之攪拌混合物2 h。濾出催化劑，且在減壓下將濾液蒸發至乾。使殘餘物經歷HPLC純化，得到720 mg (96%）標題化合物。實例 34 ：合成 N-(4- 胺甲醯基苯甲基 )-N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3S)-3-(

啉 -4- 基甲基 )-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 基 ] 羰基 }-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 )-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺鹽酸鹽（化合物 13 HCl 鹽）

標題化合物自N-(4-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(

啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚

-1-甲醯胺（參見實例33）藉由用HCl於二

烷中之過量6M溶液處理其在乙腈中之溶液，隨後在減壓下移除揮發物且用Et ₂O洗滌殘餘物而獲得。實例 35 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-{4-[(2- 甲氧基乙基 ) 胺甲醯基 ] 苯甲基 }-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 1 ）

程序如同實例33之過程，在步驟A處使用2-甲氧基乙基胺而非氯化銨。實例 36 ： N -(4- 羥苯基 )- N-{4-[(2- 甲氧基乙基 ) 胺甲醯基 ] 苯甲基 }-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺鹽酸鹽（化合物 1 HCl 鹽）

標題化合物自N-(4-羥苯基)-N-{4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(

-1-甲醯胺（參見實例35）藉由用HCl於二

烷中之過量6M溶液處理其在乙腈中之溶液，隨後在減壓下移除揮發物且用Et ₂O洗滌殘餘物而獲得。實例 37 ：合成 N -(4-{[2-( 二甲胺基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 } 苯甲基 )- N-(4- 羥苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 8 ）

程序如同實例33之過程，在步驟A處使用2-(二甲胺基)乙胺而非氯化銨。實例 38 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-{4-[(4- 甲基哌

-1- 基 ) 羰基 ] 苯甲基 }-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 12 ）

程序如同實例33之過程，在步驟A處使用N-甲基哌

而非氯化銨。實例 39 ：合成 4-[(3- 胺甲醯基苯甲基 ){[3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 基 ] 羰基 } 胺基 ] 苯基乙酸酯（化合物 41 ）

在環境溫度下攪拌 N-(3-胺甲醯基苯甲基)- N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺（參見實例28）（60 mg，0.08 mmol）、乙醯氯（13 mg，0.16 mmol）及Et ₃N（32 mg，0.3 mmol）及在CH ₂Cl ₂（1 mL）中之混合物一小時，用水、鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，且在減壓下濃縮。使用CH ₃OH（1至20%）與CH ₂Cl ₂之混合物作為溶離劑使殘餘物經歷二氧化矽急驟層析，得到6 mg (10%）標題化合物。實例 40 ：合成 N -(3- 胺甲醯基苯甲基 )- N-(4- 乙氧基苯基 )-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 42 ）

在60℃下攪拌 N-(3-胺甲醯基苯甲基)- N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺（參見實例28）（0.06 mg，0.08 mmol）、碘乙烷（24 mg，0.16 mmol）、Cs ₂CO ₃（77 mg，0.23 mmol）及DMF（0.1 mL）之混合物隔夜。向反應混合物中添加水，藉由離心分離沈澱產物，用水洗滌兩次，且藉由凍乾乾燥，得到30 mg（48%）標題化合物。實例 41 ：合成 N -(4- 羥苯基 )- N-{3-[( 甲基磺醯基 ) 胺甲醯基 ] 苯甲基 }-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1- 甲醯胺（化合物 43 ）

步驟 A：合成 N-[4-(苯甲氧基)苯基]- N-{3-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]苯甲基}-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺

在環境溫度下攪拌3-[([4-(苯甲氧基)苯基]{[3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-基]羰基}胺基)甲基]苯甲酸（參見製備8）（100 mg，0.12 mmol）、Et ₃N（24 mg 0.23 mmol）、EDCI（67 mg，0.35 mmol）、DMAP（26 mg，0.23 mmol）及DMF（1 mL）之混合物30 min，接著添加甲磺醯胺（33 mg，0.35 mmol）。在環境溫度下攪拌反應混合物12 h且接著分配於EtOAc與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，在減壓下濃縮。殘餘物用EtOAc（0至100%）與CH ₂Cl ₂之混合物溶離經歷二氧化矽急驟層析，得到80 mg (73%）標題化合物。

步驟 B：合成 N-(4-羥苯基)- N-{3-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]苯甲基}-3-(6-{[(3 S)-3-(

-1-甲醯胺

在H ₂氛圍下氫化在步驟A處獲得之化合物、催化劑（10 mg 5% Pd/木炭）及甲醇（2 mL）之攪拌混合物2 h。濾出催化劑，且將濾液蒸發至乾。使殘餘物經歷HPLC純化，得到60 mg（83%）標題化合物。實施例42：化合物44至50 使用本文所描述之程序直接或藉由稍微改質及適當試劑及中間物獲得化合物44至52。表A1.

化合物 44.4-[(4- 羥基 -N-[3-[6-[(3S)-3-(

啉基甲基 )-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 羰基 ]-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 ]-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 羰基 ] 苯胺基 ) 甲基 ] 苯甲酸

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆), δ: 9.45 - 9.28 (s, 2H), 7.95 - 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 6.88 - 6.76 (s, 1H), 6.66 - 6.37 (m, 4H), 6.17 - 5.97 (m, 2H), 5.24 - 4.72 (m, 4H), 4.46 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.91 (s, 2H), 3.80 - 3.61 (s, 5H), 3.29 - 2.73 (m, 8H), 1.86 - 1.29 (m, 4H)。

化合物 45.3-[(4- 羥基 -N-[3-[6-[(3S)-3-(

-1- 羰基 ] 苯胺基 ) 甲基 ] 苯甲酸

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆), δ: 9.92 - 9.18 (m, 1H), 7.98 - 7.74 (m, 2H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 3H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 6.89 - 6.72 (s, 2H), 6.68 - 6.43 (m, 4H), 6.24 - 5.98 (m, 2H), 5.23 - 4.69 (m, 4H), 4.45 - 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.80 - 3.30 (m, 6H), 3.29 - 2.75 (m, 7H), 1.88 - 1.26 (m, 4H)。

化合物 46. 3-[(4- 羥基 -N-[3-[6-[(3S)-3-(

-1- 羰基 ] 苯胺基 ) 甲基 ] 苯甲酸三級丁酯

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆), δ: 9.49 - 9.25 (m, 1H), 7.87 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.07 (m, 3H), 7.07 - 6.51 (m, 6H), 6.51 - 6.23 (m, 2H), 6.16 - 5.91 (m, 2H), 5.20 - 4.62 (m, 4H), 4.28 - 3.83 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 6H), 3.09 - 2.77 (m, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 3H), 2.20 - 1.63 (m, 7H), 1.63 - 1.34 (s, 9H)。

化合物 47. N-[(2- 氰基苯基 ) 甲基 ]-N-(4- 羥苯基 )-3-[6-[(3S)-3-(

-1- 甲醯胺

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆), δ: 9.58 - 9.30 (m, 1H), 7.95 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 6.94 (m, 4H), 6.94 - 6.65 (m, 3H), 6.65 - 6.50 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 6.50 - 6.24 (m, 2H), 6.20 - 6.02 (m, 2H), 5.32 - 4.55 (m, 4H), 4.31 - 3.78 (m, 2H), 3.72 - 3.42 (m, 5H), 3.15 - 2.71 (m, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 1.36 (m, 8H)。

化合物 48. N-(4- 羥苯基 )- N-[(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 甲基 ]-3-[6-[(3S)-3-(

-1- 甲醯胺

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆), δ: 9.65 - 9.28 (m, 1H), 8.55 - 8.21 (m, 2H), 7.32 - 6.95 (m, 3H), 6.95 - 6.69 (m, 3H), 6.69 - 6.48 (m, 2H), 6.48 - 6.23 (s, 2H), 6.14 - 6.01 (m, 2H), 5.23 - 4.65 (m, 4H), 4.65 - 4.45 (m, 2H), 4.28 - 3.84 (m, 2H), 3.76 - 3.39 (m, 11H), 3.12 - 2.76 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 1.34 (m, 5H)。

化合物 49. N-(4- 羥苯基 )-3-[6-[(3S)-3-(

啉基甲基 )-3,4- 二氫 -1H- 異喹啉 -2- 羰基 ]-1,3- 苯并二氧雜環戊烯 -5- 基 ]- N-[(3- 硝基苯基 ) 甲基 ]-5,6,7,8- 四氫吲哚

-1- 甲醯胺

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆), δ: 9.60 - 9.22 (m, 1H), 8.21 - 7.94 (m, 2H), 7.72 - 7.45 (m, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 7.06 - 6.50 (m, 6H), 6.50 - 6.30 (m, 2H), 6.21 - 5.97 (m, 2H), 5.20 - 4.66 (m, 4H), 4.29 - 3.78 (m, 2H), 3.70 - 3.36 (m, 8H), 3.11 - 2.77 (m, 3H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 1.27 (m, 6H)。

化合物 50. N-(4- 羥苯基 )-N-[(2- 甲基 -3- 硝基 - 苯基 ) 甲基 ]-3-[6-[(3S)-3-(

-1- 甲醯胺

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆), δ: 9.52 - 9.26 (m, 1H), 7.89 - 7.60 (dd, J= 39.7, 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 6.94 (m, 6H), 6.94 - 6.51 (m, 5H), 6.47 - 6.24 (s, 2H), 6.14 - 6.01 (m, 2H), 5.25 - 4.53 (m, 4H), 4.32 - 3.77 (m, 2H), 3.69 - 3.37 (m, 6H), 3.17 - 2.78 (m, 3H), 2.35 - 1.31 (m, 13H)。實例42：分析數據製備型HPLC

中性條件如下：YMC-Pack ODS-AQ 250×20mm，S-10 µm，孔徑12 nm，梯度水-乙腈。

標準酸性條件如下：YMC-Pack ODS-AQ 250×20mm，S-10 µm，孔徑12 nm，梯度A溶液-B溶液；A：1000ml水-226 µl三氟乙酸，B：1000 ml CH ₃CN-226 µl三氟乙酸。 分析數據， LCMS 條件：

C18管柱100 　 4.6 mm，5.0 µm，孔徑100 Å，水-乙腈+0.1%三氟乙酸，梯度5至87%持續10 min，表A.分析數據.

化合物編號	實例編號	名稱	MW	RT ， min	MS （ ESI ）	純度（ % ）

[M+H]+ cltd	[M+H]+ msrd	220 nm	254 nm
15	01	N-苯甲基-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	724.9	5.26	725	725	97	98
4	02	N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	738.9	5.29	739	739	96	99
14	03	N-(4-羥苯基)-N-(3-甲基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	738.9	5.34	739	739	97	100
20	04	N-(4-羥苯基)-N-(4-甲基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	738.9	5.36	739	739	97
11	05	N-(2-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	742.9	5.20	783	783	99	98
21	06	N-(3-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	742.9	5.26	783	783	100
17	07	N-(4-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	742.9	5.26	783	783	91	90
30	08	N-(2,6-二甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	752.9	5.95	753	753	99	99
31	09	N-(4-羥苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	754.9	5.71	755	755	96	95
32	10	N-(2-氟-6-甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	756.9	5.83	757	757	98	99
33	11	N-(2-氯苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	759.3	5.92	760	760	97
19	12	N-(2,6-二氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	760.8	5.69	761	761	98	100
3	13	N-(4-羥苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	768.9	5.88	769	769	97	98
34	14	N-(2-氯-6-甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	773.3	6.01	774	774	96	99
5	15	N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	792.9	5.51	793	793	97
16	16	N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-[3-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	792.9	5.59	793	793	99
24	17	N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	792.9	5.65	793	793	98
35	18	N-(6-氯-2,3-二氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	795.3	6.08	796	796	96	96
18	19	N-(聯苯基-2-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	801.0	6.38	801	801	90	91
37	20	N-(4-羥苯基)-N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基]-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	806.9	6.40	807	807	98	99
38	21	N-(4-羥苯基)-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基]-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	806.9	6.34	807	807	93	92
26	22	N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	808.9	5.70	809	809	98	97
22	23	N-[2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基]-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	810.9	5.97	811	812	97	98
39	24	N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	725.8	3.57	726	726	98
9	25	N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	725.8	4.17	726	726	91
23	26	N-(4-羥苯基)-N-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	783.9	3.86	784	784	98
27	27	N-{[2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-1,3- 唑-4-基]甲基}-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	850.0	5.67	850	850	98	97
7	28	N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	767.9	4.54	768	768	99	99
7 HCl鹽	29	N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺鹽酸鹽	767.9	4.50	768	768	99	99
2	30	N-(4-羥苯基)-N-{3-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	826.0	5.09	826	826	97	98
6	31	N-(3-{[2-(二甲胺基)乙基]胺甲醯基}苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	839.0	4.26	839	839	96	96
10	32	N-(4-羥苯基)-N-{3-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	851.0	4.27	851	851	95	96
13	33	N-(4-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	767.9	4.90	768	768	96	97
13 HCl鹽	34	N-(4-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺鹽酸鹽	767.9	4.62	768	768	100	100
1	35	N-(4-羥苯基)-N-{4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	826.0	5.10	826	826	96	96
1 HCl鹽	36	N-(4-羥苯基)-N-{4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺鹽酸鹽	826.0	4.70	826	826	95	100
8	37	N-(4-{[2-(二甲胺基)乙基]胺甲醯基}苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	839.0	4.24	839	839	97
12	38	N-(4-羥苯基)-N-{4-[(4-甲基哌 -1-基)羰基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	851.0	4.20	851	851	99
41	39	4-[(3-胺甲醯基苯甲基){[3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-基]羰基}胺基]苯基乙酸酯	809.9	4.79	810	810	100	99
42	40	N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-乙氧基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	795.9	5.13	796	796	96	97
43	41	N-(4-羥苯基)-N-{3-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-( 啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚 -1-甲醯胺	846.0	5.33	846	846	96	96

實例44：初級PPI抑制檢定.

BCL-2 TR-FRET 檢定（ BPS Bioscience ， #50222 ）使用以下檢定濃度及時間：3 ng BCL-2，5 µl 1:100抗His Tb標記之供體，5 µl 1:100染料標記之受體，5 µl 1:40 BCL-2肽配體，及2ul測試化合物，培育時間60 min。使用具有以下參數之Clariostar（BMG Labtech）讀板儀讀取檢定結果：TR FRET，340ex/620及665em；60 µsec延遲；及500 µsec整合。

BCL-XL TR-FRET 檢定（ BPS Bioscience ， #50223 ）使用以下檢定濃度及時間：10.5 ng BCL-XL，5 µl 1:100抗His Tb標記之供體，5 µl 1:100染料標記之受體，5 µl 1:80 BCL-XL肽配體，及2 µl測試化合物，培育時間60 min。使用具有以下參數之Clariostar（BMG Labtech）讀板儀讀取檢定結果：TR FRET，340ex/620及665em；60 µsec延遲；及500 µsec整合。

MCL-1 TR-FRET 檢定（ BPS Bioscience ， #79506 ）使用以下檢定濃度及時間：10 ng MCL-1，5 µl 1:200抗His Tb標記之供體，5 µl 1:200染料標記之受體，5 µl 1:10 MCL-1肽配體，及2 µl測試化合物，培育時間60 min。使用具有以下參數之Clariostar（BMG Labtech）讀板儀讀取檢定結果：TR FRET，340ex/620及665em；60 µsec延遲；及500 µsec整合。

表B為BCL-2 TR-FRET檢定指派效力碼：A、B、C或D。根據該碼，A表示IC ₅₀值≤5 nM；B表示IC ₅₀＞5 nM且≤10 nM；C表示IC ₅₀＞10 nM且≤50 nM，D表示IC ₅₀＞50 nM。

表B為BCL-XL TR-FRET檢定指派效力碼：A、B或C。根據該碼，A表示IC ₅₀值≤2,000 nM；B表示IC ₅₀值＞2,000 nM且≤4,000 nM；C表示IC ₅₀值＞4,000 nM。表B：初級PPI抑制

化合物編號	實例編號	BCL2	BCLxL	MCL1 IC ₅₀ （ µM ）
15	1	B	A	-
4	2	A	A	-
14	3	B	B	-
20	4	B	B	-
11	5	A	A	-
21	6	C	B	-
17	7	C	C	-
30	8	D	-	-
31	9	A	A	-
32	10	C	-	-
33	11	A	A	-
19	12	B	C	-
3	13	A	A	-
34	14	D	C	-
5	15	A	A	-
16	16	C	C	-
24	17	C	C	-
35	18	C	C	-
18	19	C	A	-
37	20	B	-	-
38	21	C	-	-
26	22	D	C	-
22	23	D	C	-
39	24	B	B	-
9	25	A	B	-
23	26	C	C	-
27	27	D	C	-
7	28	A	A	＞100
2	30	A	-	＞100
6	31	A	-	＞100
10	32	B	-	＞100
13	33	B	A	＞100
1	35	A	A	＞100
8	37	A	A	＞100
12	38	B	A	＞100
43	41	B	B	-
45	42	C	B	-
46	42	C	-	-
47	42	D	-	-
48	42	A	A	-
49	42	D	C	-
50	42	D	C	-

實例44：細胞存活率檢定（細胞株HEK293、RS4-11、MOLT-4）

使用HEK293-DMEM（PanEco，目錄號С420）培養基。RPMI-1640（PanEco，目錄號C363）用於細胞株之其餘部分。

化合物製備為200×儲備液，其中連續稀釋於100% DMSO中，最終濃度為1×。

使用機器人台Biomek（Beckman）針對HEK293以2000個細胞/孔之濃度且針對細胞株之其餘部分以4000個細胞/孔之濃度將化合物溶液分散於384孔板中之40 μL等分試樣中。在添加化合物之前，在37℃下培育細胞（在添加化合物之前培育HEK293一天）。

藉由使用機器人台Biomek（Beckman）倒入78 μL適當培養基來製備稀釋板。連續地，使用機器人台，獲取2 μL物質且添加至78 μL培養基（化合物40×之稀釋）。獲取10 μL等分試樣且添加至細胞之板（化合物5×之稀釋）。在溫度37℃下培育板3天。3天後，將10 μL CellTiter-Glo（Promega）添加至細胞且量測發光。

表C為RS4-11 檢定指派效力碼：A、B或C。根據該碼，A表示CC50值≤0.1 µM；B表示CC50＞0.1 µM且≤0.2 µM；C表示CC50＞0.2 µM。

表C為MOLT-4 檢定指派效力碼：A、B或C。根據該碼，A表示CC50值≤2 µM；B表示CC50＞2 µM且≤10 µM；C表示CC50＞10 µM。

表C為HEK293 檢定指派效力碼：A、B或C。根據該碼，A表示CC50值≤10 µM；B表示CC50＞10 µM且≤25 µM；C表示CC50＞25 µM。表C.細胞模型功效及細胞毒性.

化合物編號	實例編號	RS4-11	MOLT-4	HEK293
15	1	B	A	C
4	2	A	C	C
14	3	A	B	C
20	4	B	B	A
11	5	A	C	B
21	6	B	C	C
17	7	C	C	C
31	9	A	A	C
33	11	A	A	B
19	12	C	B	C
3	13	A	A	C
34	14	C	A	C
5	15	A	B	C
16	16	B	C	C
24	17	C	B	A
35	18	C	A	C
18	19	C	B	C
37	20	A	B	C
39	24	C	A	B
9	25	B	B	B
23	26	C	C	B
7	28	B	B	A
2	30	B	C	A
6	31	C	C	B
10	32	C	C	B
13	33	A	B	B
1	35	A	B	A
8	37	A	C	C
12	38	A	C	B
45	42	C	C	C
48	42	A	B	B
49	42	C	C	C
50	42	C	B	C

實例45：凋亡蛋白酶-3/7活化

檢定原理：凋亡蛋白酶-Glo 3/7檢定為均質發光檢定，其量測凋亡蛋白酶-3及-7活性。該檢定提供發光凋亡蛋白酶-3/7受質，其在針對凋亡蛋白酶活性最佳化之試劑中含有四胜肽序列DEVD。

檢定程序：在含濕氣培育箱中在37℃及5% CO ₂下培育具有不同濃度之測試化合物的RS4-11細胞3.5 h，且在r.t.下培育30 min。添加15 µl凋亡蛋白酶-Glo試劑至各孔中且在r.t.下培育板30 min。在ClarioStar Plus儀器上讀取。

材料：Promega凋亡蛋白酶-Glo（Promega，#8212）；冷凍RS4-11細胞；384孔白板（Corning，#3570）。

儀器：ClarioStar Plus；用於液體處置之Biomek FX（Beckman Coulter）。

表D為Cas-3/7檢定指派效力碼：A、B或C。根據該碼，A表示EC ₅₀值≤0.1 µM；B表示EC ₅₀＞0.1 µM且≤0.25 µM；C表示EC ₅₀＞0.25 µM。表D. Caspase-3/7活化.

化合物編號	實例編號	Cas-3/7
15	1	B
4	2	A
14	3	C
20	4	C
11	5	A
21	6	C
17	7	C
31	9	A
33	11	A
19	12	C
3	13	A
34	14	C
5	15	A
16	16	B
24	17	C
35	18	C
18	19	C
37	20	B
9	25	B
23	26	C
7	28	B
2	30	C
6	31	C
10	32	C
13	33	A
1	35	A
8	37	A
12	38	A
48	42	A
50	42	C

等效形式

熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗而確定本文中特定描述之特定實施例的眾多等效形式。此類等效形式意欲涵蓋於以下申請專利範圍之範疇內。

無

國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims

一種式（I）化合物：
，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體，其中：環A係選自芳基或雜芳基；各R ₁係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、-NO ₂、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆烷氧基、C ₁-C ₆鹵烷氧基、芳基、-C(O)OR ₄及-C(O)NR ₅R ₆，其中芳基視情況經一或多個R ₇取代； R ₂係選自H、C ₁-C ₆烷基及-C(O)R ₄； R ₃係選自3員至8員雜環基、-O(CH ₂O) _oR ₈及-N(R ₉) ₂，其中該雜環基視情況經一或多個R ₁₀取代；各R ₄係獨立地選自H及C ₁-C ₆烷基；各R ₅係獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、-(CH ₂) _pOR ₁₁、-(CH ₂) _pN(R ₁₁) ₂及S(O) ₂R ₁₁；各R ₆係獨立地選自H及C ₁-C ₆烷基，或R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成3員至10員雜環基環，其進一步包括1、2或3個選自N、O及S之雜原子，其中該雜環基視情況經一或多個R ₁₁取代；各R ₇係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₁-C ₆烷氧基及C ₁-C ₆鹵烷氧基； R ₈係選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基及3員至8員雜環基、其中該雜環基視情況經一或多個R ₁₀取代；各R ₉係獨立地選自H、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基及C ₂-C ₆炔基；各R ₁₀係獨立地選自C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₂-C ₆炔基、鹵基及-OH；各R ₁₁係獨立地選自H及C ₁-C ₆烷基； m為選自0、1、2、3、4及5之整數；且 n為選自0、1、2、3及4之整數； o為選自0、1及2之整數；且 p為選自0、1、2、3、4、5及6之整數。
如請求項1之化合物，其中式（I）為式（I'）：
，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。
如請求項1之化合物，其中式（I）為式（I-A）：
，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體，其中： X ₁、X ₂及X ₃係各自獨立地選自CH、CR ₁、N、NH、NR ₁及O；且 q為選自0及1之整數；且其中當X ₁、X ₂及X ₃中之任一者為NH、NR ₁或O時，則q為0。
如請求項1之化合物，其中式（I）為式（I-B）：
，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。
如請求項1之化合物，其中式（I）為式（I-B-1）：
，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體；其中r為選自0、1、2、3及4之整數。
如請求項1之化合物，其中式（I）為式（I-C-1）、（I-C-2）或（I-C-3）：

，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。
如請求項1之化合物，其中式（I）為式（I-D）：
，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。
如請求項1之化合物，其中式（I）為式（I-E）：
，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。
如請求項1之化合物，其中環A為苯基。
如請求項1之化合物，其中環A為吡啶基。
如請求項1之化合物，其中環A為5員雜芳基。
如請求項1之化合物，其中環A為含有至少一個N原子之5員雜芳基。
如請求項1之化合物，其中環A為含有至少一個O原子之5員雜芳基。
如請求項1之化合物，其中環A係選自

。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為鹵素。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為氟。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為C ₁-C ₆烷基。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為C ₁-C ₆烷氧基。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為-C(O)OR ₄。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為-C(O)NR ₅R ₆。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為C ₁-C ₆烷氧基。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為-NO ₂。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為-C(O)NR ₅R ₆，其中R ₅及R ₆與其所連接之原子一起形成3員至10員雜環基環，其進一步包括1、2或3個選自N、O及S之雜原子，其中該雜環基視情況經一或多個R ₁₁取代。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為芳基。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為C ₁-C ₆鹵代烷基。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁為C ₁-C ₆鹵代烷氧基。
如請求項1之化合物，其中至少一個R ₁係選自-F、-CH ₃、-OCH ₃、-OCH ₂CH ₃、-CF ₃、-OCF ₃、

。
如請求項1之化合物，其中R ₂為H。
如請求項1之化合物，其中R ₂為C ₁-C ₆烷基。
如請求項1之化合物，其中R ₂為-C(O)R ₄。
如請求項1之化合物，其中m為0。
如請求項1之化合物，其中m為1。
如請求項1之化合物，其中m為2。
如請求項1之化合物，其中m為3。
如請求項1之化合物，其中m為2或3且至少一個R ₁為C ₁-C ₆烷基。
如請求項1之化合物，其中m為2且至少一個R ₁為鹵素。
如請求項1之化合物，其中R ₃為3員至8員雜環基。
如請求項1之化合物，其中R ₃為6員雜環基。
如請求項1之化合物，其中R ₃為-O(CH ₂O) _oR ₈。
如請求項1之化合物，其中R ₃為-N(R ₉) ₂。
如請求項1之化合物，其中R ₃係選自

，其中t為0、1、2、3或4。
如請求項1之化合物，其中R ₃係選自

。
如請求項41之化合物，其中R ₃為
。
如請求項1之化合物，其中n為1。
如請求項1之化合物，其中n為2。
如請求項1之化合物，其中n為3。
如請求項1之化合物，其中R ₅為H。
如請求項1之化合物，其中R ₅為H且R ₆為H。
如請求項1之化合物，其中R ₅為H且R ₆為-(CH ₂) _pOR ₁₁。
如請求項1之化合物，其中R ₅為H且R ₆為-(CH ₂) _pN(R ₆) ₁₁。
如請求項1之化合物，其中該化合物為醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物為鹽酸鹽。
一種化合物，其係選自：化合物編號化合物名稱 1 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 1 HCl鹽 N-(4-羥苯基)-N-{4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯甲基}-3-(6-{[(3S)-3-(
啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺鹽酸鹽； 2 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 3 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 4 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 5 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 6 (S)-N-(3-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 7 (S)-N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 7 HCl鹽 N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(
啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺鹽酸鹽； 8 (S)-N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 9 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 10 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-(4-甲基哌
-1-羰基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 11 (S)-N-(2-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 12 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-(4-甲基哌
-1-羰基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 13 (S)-N-(4-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 13 HCl鹽 N-(4-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(
啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺鹽酸鹽； 14 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 15 (S)-N-苯甲基-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 16 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 17 (S)-N-(4-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 18 (S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 19 (S)-N-(2,6-二氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 20 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 21 (S)-N-(3-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 22 (S)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 23 (S)-N-(4-羥苯基)-N-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 24 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 25 (S)-4-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸； 26 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 27 (S)-N-((2-(4-乙氧基苯基)-5-(l3-甲基)
唑-4-基)甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 28 (S)-3-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸； 29 (S)-3-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸三級丁酯； 30 (S)-N-(2,6-二甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 31 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 32 (S)-N-(2-氟-6-甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 33 (S)-N-(2-氯苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 34 (S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 35 (S)-N-(6-氯-2,3-二氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 36 (S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 37 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 38 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 39 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 40 (S)-N-((2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基
唑-4-基)甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 41 乙酸(S)-4-(N-(3-胺甲醯基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺基)苯酯； 42 (S)-N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-乙氧基苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 43 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 44 4-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸 45 3-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸 46 3-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸三級丁酯 47 N-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(4-羥苯基)-3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺 48 N-(4-羥苯基)-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺 49 N-(4-羥苯基)-3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺 50 N-(4-羥苯基)-N-[(2-甲基-3-硝基-苯基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺。
一種化合物，其係選自：化合物編號化合物名稱 1 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 2 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 3 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 4 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 5 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 6 (S)-N-(3-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 7 (S)-N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 8 (S)-N-(4-((2-(二甲胺基)乙基)胺甲醯基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 9 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 10 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-(4-甲基哌
-1-羰基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 11 (S)-N-(2-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 12 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-(4-甲基哌
-1-羰基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 13 (S)-N-(4-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 14 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 15 (S)-N-苯甲基-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 16 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(3-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 17 (S)-N-(4-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 18 (S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 19 (S)-N-(2,6-二氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 20 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(4-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 21 (S)-N-(3-氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 22 (S)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 23 (S)-N-(4-羥苯基)-N-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 24 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 25 (S)-4-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸； 26 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 27 (S)-N-((2-(4-乙氧基苯基)-5-(l3-甲基)
唑-4-基)甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 28 (S)-3-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸； 29 (S)-3-((N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺基)甲基)苯甲酸三級丁酯； 30 (S)-N-(2,6-二甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 31 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 32 (S)-N-(2-氟-6-甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 33 (S)-N-(2-氯苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 34 (S)-N-(2-氯-6-甲基苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 35 (S)-N-(6-氯-2,3-二氟苯甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 36 (S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 37 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 38 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 39 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 40 (S)-N-((2-(4-乙氧基苯基)-5-甲基
唑-4-基)甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 41 乙酸(S)-4-(N-(3-胺甲醯基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺基)苯酯； 42 (S)-N-(3-胺甲醯基苯甲基)-N-(4-乙氧基苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 43 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 44 4-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸 45 3-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸 46 3-[(4-羥基-N-[3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-羰基]苯胺基)甲基]苯甲酸三級丁酯 47 N-[(2-氰基苯基)甲基]-N-(4-羥苯基)-3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺 48 N-(4-羥苯基)-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺 49 N-(4-羥苯基)-3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-N-[(3-硝基苯基)甲基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺 50 N-(4-羥苯基)-N-[(2-甲基-3-硝基-苯基)甲基]-3-[6-[(3S)-3-(
啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺

或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物、前藥或互變異構體。
如請求項54之化合物，其中該化合物係選自：化合物編號化合物名稱 3 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 5 (S)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-(三氟甲基)苯甲基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 18 (S)-N-([1,1'-聯苯基]-3-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺； 31 (S)-N-(4-羥苯基)-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺；及 36 (S)-N-([1,1'-聯苯基]-2-基甲基)-N-(4-羥苯基)-3-(6-(3-(
啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲哚
-1-甲醯胺；

或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或互變異構體。
一種醫藥組合物，其包括如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、立體異構體或互變異構體，及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項56之醫藥組合物，其進一步包括額外醫藥活性劑。
一種抑制BCL-2蛋白之方法，其包括向需要治療癌症之個體投與如請求項1至55中任一項之化合物或組合物。
一種治療與BCL-2蛋白抑制相關之疾病或病症的方法，其包括向需要治療癌症之個體投與如請求項1至55中任一項之化合物或如請求項56之組合物。
一種治療癌症之方法，其包括向需要治療癌症之個體投與如請求項1至55中任一項之化合物或如請求項56之組合物。
如請求項60之方法，其中該癌症係選自膀胱癌、骨癌、腦癌、乳癌、賁門癌、宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、纖維肉瘤、胃癌、胃腸癌、頭部、脊柱及頸癌、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma）、腎癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、胰臟癌、陰莖癌、睪丸生殖細胞癌、胸腺瘤、胸腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、邊緣區淋巴瘤（MZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）及慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL)。
如請求項61之方法，其中該癌症係選自邊緣區淋巴瘤（MZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）及慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL)。
如請求項58至62中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
如請求項63之方法，其中該個體為人類。
如請求項58或59中任一項之方法，其中該BCL-2蛋白為同功型1。
如請求項58或59中任一項之方法，其中該BCL-2蛋白為同功型2。