KR101946911B1 - 신규한 인돌리진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (I)의 화합물:
상기 식에서,
Ra , Rb, Rc, Rd, R1 , R2, R5 , X, Y 및 Het는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서,
Ra , Rb, Rc, Rd, R1 , R2, R5 , X, Y 및 Het는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 신규한 인돌리진 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며, 아폽토시스 및 암종학 분야에서 매우 귀중한 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 배아 발생 및 조직 항상성 유지에 중요한 생리 과정이다. 아폽토틱-형 세포사는 형태학적 변화 예컨대, 핵의 응축, DNA 분절화 및 또한, 세포의 주요 구조적 요소에 손상을 초래하여 이의 분해 및 치사를 유도하는 카스파아제의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 개의 세포 내 시그널링 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다 (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
아폽토시스의 탈조절은 특정 병리학에 관련된다. 증가된 아폽토시스는 퇴행성신경 질환 예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 치매와 관련된다. 반대로, 아폽토시스의 실행의 결여는 암 및 이들의 화학내성, 자가면역 질환, 염증 질환 및 바이러스 감염의 발병에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 시그니쳐중 하나이다 (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 많은 병리학과 관련이 있다. 많은 유형의 암 예컨대, 대장암 (colorectal cancer), 유방암 (breast cancer), 소-세포 폐암 (small-cell lung cancer), 비-소-세포 폐암 (non-small-cell lung cancer), 방광암 (bladder cancer), 난소암 (ovarian cancer), 전립선암 (prostate cancer), 만성 림프 백혈병 (chronic lymphoid leukaemia), 여포성 림프종 (follicular lymphoma), 골수종 (myeloma), 전립선암 등에서의 Bcl-2 패밀리 단백질의 관련성은 기술되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과다발현은 종양 형성, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상적 예후와 관련된다. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
신규하다는 점 이외에, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 결함을 포함하는 병리학 예컨대, 예를 들어, 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 이들을 사용가능하게 하는 아폽토시스 유도 특성 (pro-apoptotic properties)을 갖는다.
본 발명은 더욱 특히, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X 및 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, 이들은 동시에 2개의 탄소 원자 또는 2개의 질소 원자를 나타낼 수 없는 것으로 이해되며,
기 
의 Het 부분은 5, 6 또는 7개의 고리원으로 구성된 치환되거나 비치환된 방향족 또는 비방향족 고리를 나타내며, 이는 X 또는 Y로 나타낸 질소 이외에, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 기 -C(O)-O-Alk (여기서, Alk는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기임)를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
R1과 R2는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 4 내지 7개 고리원으로 구성된 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황, SO2 및 NR (여기서, R은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬설포닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기 또는 기 -C(O)-O-Alk (여기서, Alk는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기임)를 나타냄)로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며,
R3는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, (C2-C6)알케닐 기, (C2-C6)알키닐 기, 시클로알킬 기, (C4-C10)시클로알킬-(C1-C6)알킬 기를 나타내며, 여기서 알킬 부분은 선형 또는 분지형의 아릴 기 또는 헤테로아릴 기이며,
R4는 아릴 기, 헤테로아릴 기, 시클로알킬 기 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내며,
Ra , Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)-알콕시 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 또는 트리플루오로메톡시 기를 나타내거나, 쌍 (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd)중 하나의 치환기는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개 고리원으로 구성된 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 해당 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 기 -C(O)-O-Alk (여기서, Alk는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기임)를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 또한, 상기 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 하나 이상의 방향족 부분을 갖는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-시클릭 기를 의미하며,
- "시클로알킬"은 4 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-시클릭의 비방향족 카르보시클릭 기를 의미하는 것으로 이해되며,
상기 정의된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적합한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', NR'R", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며,
상기 정의된 기 
의 Het 부분은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 하이드록시, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택된 기에 의해 치환 가능하며, R1' 및 R1"는 상기 언급된 기 R' 및 R"와 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, tert-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
기 
는 유리하게는, 하기 기중 하나를 나타낸다: 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진, 인돌리진, 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진, tert-부틸 3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트, 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진, 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 2,3-디하이드로-1H-피롤리진, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피롤로[1,2-a]아제핀 또는 피롤로[1,2-a]피라진.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R1 및 R2는 각각 메톡시에 의해 치환되거나 비치환된 알킬 기를 나타내거나, R1과 R2는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 하기 기로부터 선택된 헤테로시클로알킬을 형성한다: 하나 또는 그 초과의 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬(들)에 의해 치환되거나 비치환된 모르폴린; 옥시도모르폴린; 티오모르폴린 1,1-디옥시드; 1,4-옥사제판; 3-메톡시피롤리딘; 3,3-디플루오로피롤리딘; 3-메톡시아제티딘; 3-플루오로아제티딘; 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)-폴리할로알킬 기 또는 메틸설포닐 기에 의해 치환된 옥소피페라진 또는 피페라진.
바람직하게는, Ra 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내며, (Rb,Rc)는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 기 (여기서 탄소 원자중 하나는 선택적으로 중수소화됨), 1,4-디옥산 기, 1,4-디옥세판 기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 할로겐, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다.
바람직한 기 R4는 4-하이드록시페닐, 3-플루오로-4-하이드록시페닐 또는 5-하이드록시피리미딘이다.
바람직한 화합물에서, R3는 페닐, 인돌, 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진, 인단, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 피리미딘, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 1H-피라졸, 피리딘, 피리다진으로부터 선택된 기를 나타내며, 이들 기는 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 시아노 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6)-알콕시로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 치환기를 갖거나 갖지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 기록되어 있다:
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-{2,2-디듀테리오-6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{7-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥솔-6-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-[4-(하이드록시)페닐]-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-인돌리진 카르복사미드,
- 6-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카르복사미드,
- 3-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-[4-(하이드록시)페닐]-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-1-인돌리진 카르복사미드,
- 6-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c]-[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
- N-(3-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고;
화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에 수성 또는 유기 매질중에서 Heck 반응으로 처리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고;
화학식 (IV)의 화합물의 알데하이드 작용기를 카르복실산으로 산화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하고;
이어서, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고;
화학식 (VII)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해하여 카르복실산 또는 상응하는 카르복실레이트를 수득하고, 이를 아실 염화물 또는 상응하는 무수물과 같은 산 유도체로 전환한 후 아민 NHR3R4 (여기서, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있으며,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 선택적으로, 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리되며,
상기 기술된 방법의 과정 중 적합한 시점으로 간주되는 임의의 시점에서, 합성의 출발 시약 또는 중간체의 특정 기 (하이드록시, 아미노...)는 합성에 의해 요구되는 바에 따라 보호된 후 탈보호될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra , Rb, Rc, Rd, R1 , R2, R5 , X, Y 및 Het는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
더욱 특히, 아민 NHR3R4의 기 R3 또는 R4중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환된 경우, 아민 NHR3R4은 화학식 (VII)의 화합물로부터 형성된 카르복실산 또는 이들의 상응하는 산 유도체와의 커플링 전에 보호 반응으로 사전 처리될 수 있으며, 생성된 보호된 화학식 (I)의 화합물은 후속하여, 탈보호 반응으로 처리되고, 이어서, 선택적으로, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염중 하나로 전환된다.
화학식 (II), (III), (VI)의 화합물 및 아민 NHR3R4은 시중에서 입수가능하거나, 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 약물학적 연구는 이들 화합물이 아폽토시스 유도 특성을 가짐을 보여주었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 주요 치료학적 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사선-내성 암 및 악성 혈액병 및 소-세포 폐 암의 치료에 유용할 것이다.
치료 예견되는 암으로는 비제한적으로, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병 (lymphoblastic leukaemias), 여포성 림프종, 흑색종 (melanomas), 악성 혈액병 (malignant haemopathies), 골수종, 난소암, 비-소-세포 폐암, 전립선암 및 소-세포 폐암이 언급될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합된 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비, 피부경유 (per-cutaneous), 피부통과 (trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제 (dragees), 설하정, 샤셰 (sachet), 파켓 (paquet), 캡슐, 글로젯 (glossettes), 로젠즈 (lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증의 특성 또는 임의의 관련 처치에 따라 변화되며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.
게다가, 본 발명은 또한, 유전자독성물질 (genotoxic agents), 유사분열 저해제 (mitotic poisons), 대사길항물질 (anti-metabolites), 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitors), 키나아제 억제제 (kinase inhibitors) 및 항체로부터 선택된 항암제와 화학식 (I)의 화합물의 회합물, 및 또한, 이러한 유형의 회합물을 포함하는 약제 조성물 및 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한, 암 치료에서 방사선요법과 함께 사용될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
제법 1
:
6-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-1,3-벤
조디
옥솔-5-
카르복실산
단계 A
: 1-
포르밀
-2-
피페리딘카르복실산
300 mL의 포름산중의 40 g의 2-피페리딘카르복실산의 라세믹 혼합물 (0.310 mmol) 용액에 0℃에서 200 mL (2.15 mmol)의 아세트산 무수물을 적가하였다. 그 후, 전체를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 250 mL의 물을 첨가하여 가수분해하고, 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 농축하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 오일을 200 mL의 메탄올에 용해시킨 후, 농축하여 건조시켰다. 표제 생성물을 98% 수율로 오일 형태로 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 13.0 (m, 1H OH); 8.0-8.05 (2s, 1H 알데하이드); 4.9-4.5 (2d, 1H N의 α 및 COOH); 4.1-2.6 (m, N의 α에 대한 2H); 2.2-1.2 (m, 6H 피페리딘).
IR : ν: -OH: 2000-3000 cm-1 산; ν: >C=O 1703 cm-1 브로드 밴드.
단계 B
:
메틸
5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진카르복실레이트
65 mL의 디클로로에탄중의 10 g의 단계 A에서 수득된 카르복실산 (63.6 mmol) 용액에 연속하여 13.4 g의 토실 클로라이드 (70.4 mmol), 11.5 mL의 메틸 2-클로로아크릴레이트 (113.5 mmol)를 첨가하고, 이어서, 17.8 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (127.2 mmol)을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 이어서, 주위 온도가 되게 한 후, 5 mL의 메틸 2-클로로아크릴레이트 (48.9 mmol)를 첨가하고, 9 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (64 mmol)을 적가하였다. 전체를 환류하에 밤새 가열시켰다. 후속하여, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 연속하여 1N HCl 용액, NaHCO3 포화 용액으로 세척한 후, 중성 pH가 얻어질 때 까지 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 그 후, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 (헵탄/AcOEt 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; CDCl3; 300°K): 6.55-6.40 (d, 2H, 테트라하이드로인돌리진); 3.91 (t, 3H 메틸 에스테르); 3.78 (s, 3H 테트라하이드로인돌리진); 3.08 (t, 2H, 테트라하이드로인돌리진); 1.95-1.85 (m, 4H, 테트라하이드로인돌리진)
IR : ν:>C=O 1692 cm-1 에스테르
단계 C
:
메틸
3-(6-
포르밀
-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-인
돌리
진-
카르복실레이트
12 mL의 N,N-디메틸아세트아미드중의 6.4g의 단계 B에서 수득된 에스테르 (35.7 mmol) 용액에 연속하여 12.3 g의 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드 (53.6 mmol) 및 7 g의 포타슘 아세테이트 (71.4 mmol)를 첨가하고, 이어서, 전체를 아르곤하에 20분 동안 교반하였다. 그 후, 1.3 g의 팔라듐 촉매 PdCl2(PPh3)2 (1.8 mmol)를 첨가하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 가열한 후, 여기에 139 μL의 H2O를 첨가하였다. 동일한 온도에서 밤새 가열을 유지하였다. 혼합물을 주위 온도로 복귀되게 하고, 이어서 AcOEt로 희석하였다. 수탄을 첨가하고(생성물 g 당 2 g), 전체를 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 여과하였다. 그 후, 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 농축하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 (헵탄/AcOEt 구배) 상에서 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ: (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9.65 (s, 1H, H 알데하이드); 7.3-7.15 (2s, 2H, H 방향족); 6.45 (s, 1H 테트라하이드로인돌리진); 6.20 (s, 2H 메틸렌디옥시); 3.70 (s, 3H 메틸 에스테르); 3.5-4.0 (m, 2H 테트라하이드로인돌리진); 3.05 (m, 2H 테트라하이드로인돌리진); 1.85 (m, 4H 테트라하이드로인돌리진)
IR : ν: >C=O 1695 cm-1 에스테르; ν: >C=O 1674 cm-1
단계 D
: 6-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-1,3-벤
조디
옥솔-5-
카르복실산
8.8 mL (80.24 mmol)의 2-메틸-2-부텐 및 9.3 mL의 아세톤 중의 3.37 g의 단계 C에서 수득된 화합물 (10.3 mmol)을 함유하는 용액을 제조하고, 이 용액을 0℃에 두었다. 여기에 3.3 g의 NaClO2 (36.05 mmol)와 3.6 g의 Na2PO4 (25.75 mmol)의 혼합물을 함유하는 9.3 mL의 수용액을 적가하였다. 후속하여 전체를 주위 온도에서 7시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세톤을 제거하기 위해 반응 혼합물을 농축하였다. 이어서, 수득된 고형물을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공하에서 40℃에서 밤새 건조시켰다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속하여 사용하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 12.10 (m, 1H, H 카르복실산); 7.40-6.88 (2s, 2H, H 방향족); 6.20 (s, 1H, H 테트라하이드로인돌리진); 6.18 (s, 2H, H 메틸렌디옥시); 3.70 (s, 3H, 메틸 에스테르); 3.55 (t, 2H 테트라하이드로인돌리진); 3.00 (t, 2H 테트라하이드로인돌리진); 1.80 (m, 4H, H 테트라하이드로인돌리진)
IR : ν: -OH: 3000-2000 cm-1 산; ν: >C=O 1686-1676 cm-1 에스테르+산; ν: >C=C< 1608 cm-1
제법 2
: 4-
브로모
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-벤조산
본 절차는 제법 1의 공정과 동일하되, 단계 C에서 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2,4-디브로모벤즈알데하이드로 대체하였다. 2개의 위치이성질체 (regioisomer)의 혼합물을 수득하였으며, 이들은 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
제법 3
: 4-
클로로
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-벤조산
본 절차는 제법 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 4
: 4-
플루오로
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-벤조산
본 절차는 제법 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 5
: 8-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-3,4-디
하이
드로-2
H
-1,5-
벤조디옥세핀
-7-
카르복실산
본 절차는 제법 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 8-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-카르브알데하이드로 대체하였다.
제법 6:
4-
메톡시
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]벤조산
본 절차는 제법 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 7:
7-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-2,3-디
하이
드로-1,4-
벤조디옥신
-6-
카르복실산
본 절차는 제법 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데하이드로 대체하였다.
제법 8:
4-
에톡시
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]벤조산
본 절차는 제법 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-에톡시벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 9:
2,2-
디듀테리오
-6-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-인돌리지닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
단계 A
: 2,2-
디듀테리오
-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르브알데하이드
110 mL의 무수성 DMF중의 30 g의 3,4-디하이드록시벤즈알데하이드 (217 mmol) 용액에 연속하여 114 g의 세슘 카보네이트 (347 mmol) 및 22 mL의 중수소화된 메틸렌 클로라이드 (347 mmol)를 첨가하였다. 후속하여 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 상에서 불용성 부분을 여과한 후, 잔류 여과물을 후속하여 200 mL의 물을 첨가하여 가수분해하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기 상을 합치고, LiCl 포화 용액으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (석유 에테르/AcOEt 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ: (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.8 (s, 1H, H 알데하이드); 7.4-6.95 (m, 3H, H 방향족)
IR : ν: C=O 알데하이드:1670 cm-1
단계 B
: 6-
브로모
-2,2-
디듀테리오
-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르브알데하이드
0℃로 냉각된 100 mL의 메탄올중의 10 g의 단계 A에서 수득된 화합물 (65.7 mmol) 용액에 10 mL의 메탄올중의 3.7 mL의 브롬 용액 (1.1 몰 당량)을 적가하였다. 후속하여, 전체를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 물에 용해시켰다. 교반 후, 생성 고형물을 후속하여 여과한 후, 건조시켰다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 10.2 (s, 1H, H 알데하이드); 7.4 (s, 1H, H 방향족); 7.05 (s, 1H, H 방향족)
IR : ν: C=O 알데하이드: 1670 cm-1; C=C 방향족:1611 cm-1
단계 C
: 2,2-
디듀테리오
-6-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-인돌리지닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
본 절차는 제법 1의 단계 C 및 D에 기술된 프로토콜과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 6-브로모-2,2-디듀테리오-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체하였다.
제법 10:
2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-4-(트
리플루오로메틸
)-벤조산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 11:
2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]-4-(트
리플루오로
-
메톡시
)-벤조산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 12:
2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리지닐
]벤조산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 13:
6-[1-(
메톡시카르보닐
)-3-
인돌리지닐
]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
단계 A
: 1-(
카르복시메틸
)-1,2-
디하이드로피리디늄
브로마이드
120 mL의 에틸 아세테이트중의 16.2 mL의 피리딘 (200 mmol) 용액에 27.8 g (200 mmol)의 브로모아세트산을 나누어서 첨가하였다. 후속하여 전체를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이렇게 수득된 침전물을 여과한 후, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조 후, 표제 생성물을 분말 형태로 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.15 (d, 2H, H 방향족 피리딘)); 8.7 (t, 1H, H 방향족); 8.25 (t, 2H, H 방향족); 5.65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR : ν: C=O: 1732 cm-1; -OH 산: 2800 cm-1
단계 B
:
메틸
1-
인돌리진카르복실레이트
240 mL의 톨루엔중의 6.55 g의 단계 A에서 수득된 피리디늄 염 (30 mmol)의 현탁액에 연속하여 16.7 mL의 메틸 아크릴레이트 (150 mmol), 4.2 mL의 트리에틸아민 (30 mmol)을 첨가하고, 그 후 20.9 g의 MnO2 (240 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 후속하여, 전체를 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트 케이크 상에서 여과하고 농축하여 건조하였다. 그 후, 표제 생성물을 실리카 겔 (헵탄/AcOEt 구배: 0-10%) 상에서의 정제에 의해 오일 형태로 분리하였으며, 이는 냉각시 결정화된다.
1 H- NMR : δ (300 MHz; dmso-d6; 300°K): 8.5 (d, 1H, H 인돌리진); 8.05 (d, 1H, H 인돌리진); 7.6 (s, 1H, H 인돌리진); 7.15 (m, 2H, H 인돌리진); 6.85 (m, 1H, H 인돌리진); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR : ν: C=O 에스테르: 1675 cm-1; C=C 방향족: 1634 cm-1
단계 C
: 6-[1-(
메톡시카르보닐
)-3-
인돌리지닐
]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
본 절차는 제법 1의 단계 C 및 D에 기술된 프로토콜과 동일하다.
제법 14:
4-
클로로
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-3-
인돌리지닐
]벤조산
메틸 1-인돌리진카르복실레이트를 제법 13의 단계 A 및 B에 기술된 공정에 따라 형성하시켰다. 후속하여 표제 생성물을 제법 1의 단계 C 및 D에 기술된 프로토콜에 따라 수득하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 15:
7-[1-(
메톡시카르보닐
)-3-
인돌리지닐
]-2,3-
디하이드로
-1,4-
벤조디옥신
-6-
카르복실산
메틸 1-인돌리진카르복실레이트를 제법 13의 단계 A 및 B에 기술된 공정에 따라 형성시켰다. 후속하여 표제 생성물을 제법 1의 단계 C 및 D에 기술된 바에 따라 수득하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카르브알데하이드로 대체하였다.
제법 16:
4-
메톡시
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-3-
인돌리지닐
]벤조산
메틸 1-인돌리진카르복실레이트를 제법 13의 단계 A 및 B에 기술된 공정에 따라 형성시켰다. 후속하여 표제 생성물을 제법 1의 단계 C 및 D에 기술된 프로토콜에 따라 수득하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 17:
6-[2-(
tert
-
부톡시카르보닐
)-8-(
메톡시카르보닐
)-1,2,3,4-
테트라
하이드로-
피롤로[1,2-
a
]피라진
-6-일]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
단계 A
: 1-
tert
-부틸 3-
메틸
4-
포르밀
-1,3-
피페라진디카르복실레이트
520 mL의 무수성 에테르중의 펜타플루오로페놀 용액에 0℃에서 49 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (286 mmol)를 나누어서 첨가하고, 연속하여 12 mL의 포름산 (312 mmol)을 첨가하였다. 전체를 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 후속하여, 520 mL의 CH2Cl2 용액중의 18 mL의 트리에틸아민 (130 mmol)과 32 g의 1-tert-부틸 3-메틸 1,3-피페라진디카르복실레이트 (130 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 전체를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 수용액으로 가수분해하고, CH2Cl2로 추출하였다. 후속하여 유기 상을 합치고, 이어서 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 중성화될 때까지 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 농축하여 건조시키고, 생성물을 실리카 겔 (석유 에테르/AcOEt 구배: 0-30%) 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
IR : ν: C=O: 1674-1745 cm-1
m/z (C12H20N2O5): 272.1(M+); 295.121 (M+Na)+; 567.253 (2M+Na)+
단계 B
: 리튬 4-(
tert
-
부톡시카르보닐
)-1-
포르밀
-2-
피페라진카르복실레이트
515 mL의 디옥산중의 28 g의 단계 A에서 수득된 화합물 (103 mmol)의 용액에 100 mL의 H2O 중의 4.8 g의 LiOH (113 mmol) 용액을 첨가하였다. 전체를 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 에틸 아세테이트로 수차례 동시-증발 (co-evaporating)시켰다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하고, 하기 결정화 단계에 직접 사용하였다.
13 C- NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 46 (s, C 피페라진); 42-38 (m, C 피페라진); 58-53 (s, C 피페라진); 28.5 (s, C tBu).
IR : ν: C=O: 1650 cm-1; 2800 cm-1
단계 C
: 2-
tert
-부틸 8-
메틸
3,4-
디하이드로피롤로[1,2-a]피라진
-2,8(1H)-디카르복실레이트
800 mL의 디클로로에탄중의 29 g의 단계 B에서 수득된 화합물 (103 mmoles)의 현탁액에 연속하여 24 g의 토실 클로라이드 (124 mmol), 12.6 mL의 메틸 2-클로로아크릴레이트 (124 mmol) 및 그 후, 35 mL의 트리에틸아민 (247 mmoles)을 첨가하였다. 전체를 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 중성화될 때까지 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시시킨 후, 표제 생성물을 고체 형태로 실리카 겔 (석유 에테르/AcOEt 구배: 0-20%) 상에서 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
1H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 6.8-6.43 (m, 2H, H 피롤); 4.75-3.75 (m, 6H, H 피페라진)); 3.73 (s, 3H, H COOCH3); 1.48 (s, 9H, H tBu).
IR : ν: C=O (컨주게이팅된 에스테르): 1712 cm-1; C=O (카르바메이트): 1677cm-1
단계 D
:
6-[2-(
tert
-
부톡시카르보닐
)-8-(
메톡시카르보닐
)-1,2,3,4-
테트라하이드로피롤로
-[1,2-a]피라진-6-일]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
본 절차는 제법 1의 단계 C 및 D에 기술된 프로토콜과 동일하다.
제법 18:
6-[7-(
메톡시카르보닐
)-2,3-
디하이드로
-1
H
-
피롤리진
-5-일]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 단계 A에 사용된 2-피페리딘카르복실산을 프롤린으로 대체하였다.
제법 19:
4-
클로로
-2-[7-(
메톡시카르보닐
)-2,3-
디하이드로
-1
H
-
피롤리진
-5-일]벤조산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 단계 A에 사용된 2-피페리딘-카르복실산을 프롤린으로 대체하고, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 20:
4-
클로로
-2-[8-(
메톡시카르보닐
)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로
-[2,1-
c
][1,4]옥사진-6-일]벤조산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 2-피페리딘카르복실산을 3-모르폴린카르복실산으로 대체하고, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 21:
6-[8-(
메톡시카르보닐
)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-6-일]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 2-피페리딘-카르복실산을 3-모르폴린카르복실산으로 대체하였다.
제법 22:
4-
클로로
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5
H
-
피롤로
-[1,2-
a
]
아제핀
-3-일]벤조산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 2-피페리딘-카르복실산을 2-아제판카르복실산으로 대체하고, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 23:
6-[1-(
메톡시카르보닐
)-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5
H
-
피롤로[1,2-
a
]아제핀
-3-일]-1,3-
벤조디옥솔
-5-
카르복실산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 2-피페리딘-카르복실산을 2-아제판카르복실산으로 대체하였다.
제법 24
: 4-
클로로
-2-[3-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리지닐
]벤조산
단계 A:
메틸
1-(4-
브로모부틸
)-1H-피롤-2-
카르복실레이트
400 mL의 무수성 THF중의 6.7 g (241.7 mmol)의 NaH (60%)의 현탁액에 0℃에서 20 g (161.13 mmol)의 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (문헌 [Tetrahedron 2008, 64, 7745] 참조)를 첨가하였다. 배치를 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 95 mL의 1,4-디브로모부탄을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 수득된 침전물을 여과한 후, THF로 세척하였다. 후속하여 여과물을 농축하여 건조시켰다. 이어서, 화합물을 실리카 겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 0 내지 20%) 상에서의 크로마토그래피에 의해 오일 형태로 분리하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Br
계산치
46.17
5.42
5.38
30.72
실측치
46.76
5.56
5.29
30.77
IR : ν: -C=O: 1700 cm-1; ν: C-O-C: 1238 cm-1
단계 B
:
메틸
5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리진카르복실레이트
700 mL의 아세토니트릴중의 8 g (30.8 mmol)의 단계 A에서 수득된 브롬화된 유도체 용액을 환류시켰다. 여기에 500 mL의 톨루엔중의 30 g의 Bu3SnH (100 mmol)와 25 g의 아조비스이소부티로니트릴 (151 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 전체를 120 시간 동안 환류하였다. 후속하여 반응 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 그 후, 화합물을 실리카 겔 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 5 내지 10%) 상에서의 크로마토그래피에 의해 오일 형태로 분리하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; CDCl3; 300°K): 6.90 (d, 1H, H 피롤); 5.85 (d, 1H, H 피롤); 4.30 (t, 2H, CH2 인돌리진); 3.80 (s 3H, Me); 2.80 (t, 2H, CH2 인돌리진); 1.95 (m, 2H, CH2 인돌리진); 1.80 (m, 2H, CH2 인돌리진)
IR : ν: -C=O: 1695 cm-1
단계 C
:
4-
클로로
-2-[3-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리지닐
]벤조산
본 절차는 제법 1의 단계 C 및 D에 기술된 프로토콜과 동일하다.
제법 25
: 2-[1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-3-일]-4-메틸-벤조산
본 절차는 제법 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-메틸벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 26:
4-
플루오로
-2-[8-(
메톡시카르보닐
)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로
-[2,1-
c
][1,4]-옥사진-6-일]벤조산
본 절차는 제법 1에 기술된 프로토콜과 동일하되, 2-피페리딘-카르복실산을 3-모르폴린카르복실산으로 대체하고, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 27:
4-
플루오로
-2-[1'-(
메톡시카르보닐
)-5',6'-
디하이드로
-8'H-스피로[1,3-
디옥솔란
-2,7'-
인돌리진
]-3'-일]벤조산
단계 A
:
메틸
8-
포르밀
-1,4-
디옥사
-8-
아자스피로[4.5]데칸
-7-
카르복실레이트
24 g의 메틸 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (111 mmol)를 80 mL의 에틸 아세테이트 및 80 mL의 디클로로메탄에 용해시켰다. 26 g의 (4-니트로페닐) 포르메이트 (155 mmol)를 첨가하고, 전체를 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시키고 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 후속하여 유기상을 연속하여, 1 N NaOH 용액, 물 및 이어서, 중성 pH에 도달할 때까지 NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 후속하여 이를 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 8.15 (s, 1H, CHO); 5.0-4.75 (m, 1H, H tertiary); 4.3-3.7 (m, 5H, 4H 에틸렌디옥시 + 1H 지방족 피페리딘); 3.70 (s, 3H, Me); 3.4-2.9 (2m, 1H, H 지방족 피페리딘); 2.3-1.75 (m, 2H, H 지방족 피페리딘); 1.7-1.5 (m, 2H, H 지방족 피페리딘)
단계 B
: 8-
포르밀
-1,4-
디옥사
-8-
아자스피로[4.5]데칸
-7-
카르복실산
15.25 g의 단계 A에서 수득된 화합물 (62.7 mmol)을 160 ml의 디옥산에 용해시켰다. 125 mL의 1M KOH 용액을 적가하고, 전체를 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 후속하여, 125 mL의 1M HCl을 첨가하고, 화합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조하였다. 표제 생성물을 분말 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K) 13.5-12 (m, 1H, OH); 8.1 + 8.0 (2s, 1H, CHO); 4.9 + 4.6 (2m, 1H, H tertiary); 4.0-3.8 (m, 4H, 에틸렌디옥시); 4.2 +3.7 (2ms, 1H, H 지방족 피페리딘); 3.4 + 2.9 (2m, 1H, H 지방족 피페리딘); 2.4-1.5 (m, 4H, H 지방족 피페리딘)
IR : ν: OH: 3500-2000 cm-1; -C=O (산 + 알데하이드):1731 + 1655 cm-1
단계 C
:
메틸
5',6'-
디하이드로
-8'H-
스피로
[1,3-
디옥솔란
-2,7'-
인돌리진
]-1'-카
르복실레이
트
380 mL의 디클로로에탄의 13.5 g (62.7 mmol)의 단계 B에서 수득된 산의 용액에 연속하여 39.5 mL (238.4 mmol)의 트리에틸아민 및 그 후, 12.5 g (65.6 mmol)의 para -톨루엔설포닐 클로라이드를 나누어서 첨가하고, 23.7 mL (238.4 mmol)의 메틸 클로로아크릴레이트를 첨가하였다. 전체를 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 셀라이트상에서 여과하였다. 후속하여 여과물을 NaHCO3 포화 용액 및 이어서, NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K) 6.70 (d, 1H, 피롤); 6.40 (d, 1H, 피롤); 4.05 (t, 2H, H 지방족, 피페리딘); 4.00 (m, 4H, 에틸렌디옥시); 3.70 (s, 3H, 메틸); 3.15 (s, 2H, H 지방족 피페리딘); 2.05 (t, 2H, H 지방족 피페리딘)
IR : ν:-C=O (에스테르):1689 cm-1
단계 D
:
메틸
3'-(5-
플루오로
-2-
포르밀페닐
)-5',6'-
디하이드로
-8'H-스피로[1,3-
디옥솔란
-2,7'-
인돌리진
]-1'-
카르복실레이트
본 절차는 제법 1의 단계 C의 공정과 동일하되, 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하였다.
단계 E
: 4-
플루오로
-2-[1'-(
메톡시카르보닐
)-5',6'-
디하이드로
-8'H-스피로[1,3
-
디옥솔란
-2,7'-
인돌리진
]-3'-일]벤조산
본 절차는 제법 1의 단계 D의 공정과 동일하다.
제법 28:
4-
플루오로
-2-[(2
R
)-2-
하이드록시
-7-(
메톡시카르보닐
)-2,3-
디하이드로
-1
H
-
피롤리진
-5-일]벤조산
단계 A
:
메틸
(4R)-4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]옥시}-L-프롤리네이트
메틸 (4R)-4-하이드록시-L-프롤리네이트의 알코올 작용기의 tert-부틸디메틸실릴 기에 의한 보호를 문헌 WO 2012040242에 기술된 프로토콜에 따라 수행하였다.
단계 B:
메틸
(4R)-4-{[
tert
-부틸(
디메틸
)실릴]
옥시
}-1-
포르밀
-L-
프롤리네이트
13.7 g (52.8 mmol)의 단계 A의 화합물을 100 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 여기에 13.2 g (79.3 mmol)의 (4-니트로페닐) 포르메이트 및 39 mL (238 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 전체를 주위 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시키고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 후속하여 유기상을 연속적으로 1 N NaOH 용액, 물 및 이어서, 중성화될 때까지 NH4Cl 포화 용액으로 세척하였다. 후속적으로, 이를 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄/암모니아성 메탄올 (ammoniacal methanol))에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 8.15 및 8.12 (s, 1H, 포르밀); 4.62 및 4.25 (t, 1H, H 알파 에스테르); 4.40 (m, 1H, SiOCH,); 3.65 및 3.6 (s, 3H, OMe); 3.5 및 3.3 (m, 2H, 2H 프롤린); 2.12 및 1.95 (m, 2H, 2H 프롤린); 0.8 (s, 9H, SitBu); 0.05 (s, 6H, SiMe2).
IR : ν: C=O 에스테르: 1749 cm-1; C=O 포르밀: 1659 cm-1
단계 C:
리튬 (2S,4R)-4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-1-
포르밀피롤리딘
-2-카
르복실레이
트
단계 B의 화합물 (26.2 g; 91.1 mmol)을 450 mL의 디옥산에 용해시켰다. 물 (90 mL)중의 리튬 하이드록시드 (4.2 g; 100 mmol) 용액을 첨가하였다. 전체를 주위 온도에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발하여 건조시키고 하기 단계에 그대로 사용하였다.
단계 D:
메틸
(2R)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-2,3-
디하이드로
-1H-
피롤리진
-7-
카르복실레이트
640 mL의 디클로로에탄중의 22.4 g (80.2 mmol)의 단계 D에서 수득된 리튬 카르복실레이트의 용액에 연속적으로, 27 mL (192 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이어서, 18 g (96 mmol)의 para-톨루엔설폰산 클로라이드를 나누어서 첨가하고, 9.7 mL (96.2 mmol)의 메틸 클로로아크릴레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각하고 에틸 아세테이트중에서 희석하였다. 유기상을 물 및 이어서 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조하였다. 혼합물의 여과 및 농축 후, 수득된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 6.7 (d, 1H, H 피롤); 6.4 (d, 1H, H 피롤); 5.0 (m, 1H, SiOCH,); 4.2-3.75 (ABx, 2H, 2H 디하이드로피롤리진); 3.3+2.8 (ABx, 2H, 2H 디하이드로피롤리진); 3.70 (s, 3H, CO2CH3); 0.9 (s, 9H, tBu); 0.10 (ABx, 6H, SiMe2)
IR : ν: -C=O (에스테르): 1701 cm-1; SiCH3: 1249 cm-1; Si-O: 1118-1090 cm-1; Si-C: 835-777 cm-1
단계 E
:
메틸
(2R)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-5-(5-
플루오로
-2-
포르밀페닐
)-2,3-
디하이드로
-1H-
피롤리진
-7-
카르복실레이트
본 절차는 제법 1의 단계 C의 공정과 동일하되, 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하였다.
단계 F
: 2-[(2R)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-7-(
메톡시카르보닐
)-2,3-디
하이
드로-1H-
피롤리진
-5-일]-4-
플루오로벤조산
본 절차는 제법 1의 단계 D의 공정과 동일하다.
제법 29:
4-
플루오로
-2-[(2S)-2-
하이드록시
-7-(
메톡시카르보닐
)-2,3-
디하이드로
-1
H
-
피롤리진
-5-일]벤조산
본 절차는 제법 28의 공정과 동일하되, 단계 A에서 사용된 메틸 (4R)-4-하이드록시-L-프롤리네이트를 메틸 (4S)-4-하이드록시-L-프롤리네이트로 대체하였다.
제법 30:
4-
플루오로
-2-[7-
하이드록시
-1-(
메톡시카르보닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-3-일]벤조산
본 절차는 제법 27의 공정과 동일하되, 단계 D에 사용된 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드를 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드로 대체하였다.
제법 31:
6-[8-(
메톡시카르보닐
)
피롤로
[1,2-a]피라진-6-일]-1,3-
벤조디옥솔
-5-카
르복실
산
단계 A
:
메틸
피롤로[1,2-a]피라진
-8-
카르복실레이트
263 mL의 무수성 아세톤 (4 mL/mmol)중의 10 g (65.7 mmol)의 메틸 피라진-2-일아세테이트의 용액에 연속적으로 5.7 g의 리튬 브로마이드 (65.7 mmol), 22.1 g의 중탄산나트륨 (263 mmol) 및 이어서, 9.4 mL의 클로로아세트알데하이드 (물중의 50% 용액) (72.6 mmoles)를 첨가하였다. 후속하여 전체를 환류하에 밤새 가열하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 후 농축하여 건조시켰다. 오일이 수득되었으며, 이를 실리카 겔 (CH2Cl2/에틸 아세테이트 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 농축 후, 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.36 (m, 1H, H 피라진); 8.50 (dd, 1H, H 피라진)); 7.8 (m, 2H, 1H 피라진, 1H 피롤); 7.31 (m, 1H, H 피롤). 3.88 (s, 3H, OCH3)
IR : ν: -C=O (컨주게이팅된 에스테르): 1686 cm-1
단계 B
: 6-[8-(
메톡시카르보닐
)
피롤로
[1,2-a]피라진-6-일]-1,3-
벤조디옥솔
-5-카
르복실
산
본 절차는 제법 1의 단계 C 및 D의 공정과 동일하다.
제법 32 :
4-
플루오로
-2-[1-(
메톡시카르보닐
)-3-
인돌리지닐
]벤조산
메틸 1-인돌리진카르복실레이트를 제법 13의 단계 A 및 B에 기술된 공정에 따라 생성시켰다. 그 후, 표제 생성물을 제법 1의 단계 C 및 D에 기술된 프로토콜에 따라 수득하되, 단계 C에 사용된 6-브로모-1,3-벤조디옥솔-5-카르브알데하이드를 2-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드로 대체하였다.
제법 1'
: (3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
단계 A
: 벤질 (3S)-3-(4-
모르폴리닐카르보닐
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-이소퀴놀린
카르복실레이트
160 mL의 디클로로메탄중의 5 g의 (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린-카르복실산 (16 mmol)의 용액에 1.5 mL의 모르폴린 (17.6 mmol) 및 이어서, 9 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (64 mmol), 3.3 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) (19.2 mmol) 및 2.6 g의 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) (19.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 후속하여 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 이어서 여과하고 증발하여 건조시켰다. 그 후, 이렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 포말 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.30 (m, 5H 벤질); 7.15 (m, 4H 방향족); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H 벤질, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 4.75-4.5 (2d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 3.55-3.3 (m, 8H 모르폴린); 3.15-2.9 (2dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린)
IR : ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
단계 B
: 벤질 (3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-이소퀴놀린 카르복실레이트
278 mL의 테트라하이드로푸란중의 5.3 g의 단계 A에서 수득된 생성물 (13.9 mmol)의 용액에 14 mL의 BH3Me2S (27.8 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 전체를 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이를 주위 온도로 복귀되게 한 후, 7 mL (14 mmol)의 BH3Me2S을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 후속하여 테트라하이드로푸란을 증발시킨 후, 서서히 메탄올 및 이어서, 5.6 mL의 5N 염산 (27.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후속하여 NaHCO3 포화 용액을 pH 8에 도달할 때까지 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트로의 추출을 수행하였다. 후속하여 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 이어서 여과하고 증발하여 건조시켰다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.43-7.30 (미분리 피크, 5H 벤질); 7.19 (m, 4H 방향족); 5.16 (m, 2H, 2H 벤질); 4.79-4.29 (d, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 4.58 (m, 1H 디하이드로이소퀴놀린); 3.50 (m, 4H 모르폴린); 3.02-2.80 (dd, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 2.42-2.28 (미분리 피크, 5H, 4H 모르폴린, 1H 모르폴린); 2.15 (dd, 1H 모르폴린)
IR : ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
단계 C
: (3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
67 mL의 에탄올중에 4.9 g의 단계 B의 화합물(13.4 mmol)의 용액에 0.980 g의 팔라듐 디하이드록시드 (20 질량%)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.2 bar의 수소하에 주위 온도에서 4 시간 동안 두었다. 후속하여, 이를 Whatman 필터 상에서 통과시키고, 이어서 팔라듐을 수차례 에탄올로 헹구었다. 여과물을 증발하여 건조시켰다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.12-7.0 (미분리 피크, 4H 방향족); 3.92 (s, 2H 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.60 (t, 4H 모르폴린); 2.98 (m, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.68 (dd, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.5-2.3 (미분리 피크, 8H, 1H 테트라하이드로이소퀴놀린, 6H 모르폴린, 1H NH)
IR : ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
제법 2'
: (3
R
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 (3S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산을 (3R)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-3-이소퀴놀린카르복실산으로 대체하였다.
제법 3':
(3
S
)-3-[(4-
메틸
-1-
피페라지닐
)
메틸
]-1,2,3,4-
테트라하이드로
-이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 1-메틸-피페라진으로 대체하였다.
제법 4':
(3
S
)-3-(1,4-옥사제판-4-
일메틸
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 1,4-옥사제판으로 대체하였다.
제법 5':
(3
S
)-3-{[(3
R
)-3-
메틸모르폴리닐
]
메틸
}-1,2,3,4-
테트라하이드로
-이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 (3R)-3-메틸모르폴린으로 대체하였다.
제법 6':
(3
S
)-3-{[(3
S
)-3-
메틸모르폴리닐
]
메틸
}-1,2,3,4-
테트라하이드로
-이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 (3S)-3-메틸모르폴린으로 대체하였다.
제법 7':
(3
S
)-3-{[(3
S
,5
S
)-3,5-
디메틸모르폴리닐
]
메틸
}-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린으로 대체하였다.
제법 8':
N
,
N
-디메틸[(3
S
)-1,2,3,4-
테트라하이드로
-3-
이소퀴놀리닐
]메탄아민
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 N,N-디메틸아민으로 대체하였다.
제법 9':
(3
S
)-3-{[4-(2-
메톡시에틸
)피페라진-1-일]
메틸
}-1,2,3,4-
테트라
-하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로 대체하였다.
제법 10':
1-
메틸
-4-[(3
S
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-3-
일메틸
]-피페라진-2-온
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 1-메틸피페라진-2-온으로 대체하였다.
제법 11':
2-
메톡시
-
N
-
메틸
-
N
-[(3
S
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-3-일-
메틸
]
에탄아민
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 2-메톡시-N-메틸에탄아민으로 대체하였다.
제법 12':
N
-에틸-2-
메톡시
-
N
-[(3
S
)-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
-3-일-
메틸
]
에탄아민
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 N-에틸-2-메톡시에탄아민으로 대체하였다.
제법 13':
(3
S
)-3-{[4-(
메틸설포닐
)피페라진-1-일]
메틸
}-1,2,3,4-
테트라
-
하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 1-(메틸설포닐)피페라진으로 대체하였다.
제법 14':
(3
S
)-3-{[4-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)피페라진-1-일]
메틸
}-1,2,3,4-테
트라하이드로이
소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진으로 대체하였다.
제법 15':
(3
S
)-3-[(1,1-
디옥시도티오모르폴린
-4-일)
메틸
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 티오모르폴린 1,1-디옥시드로 대체하였다.
제법 16':
(3
S
)-3-[(3-
메톡시피롤리딘
-1-일)
메틸
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 3-메톡시피롤리딘으로 대체하였다.
제법 17':
(3
S
)-3-[(3,3-
디플루오로피롤리딘
-1-일)
메틸
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 3,3-디플루오로피롤리딘으로 대체하였다.
제법 18':
(3
S
)-3-[(3-
메톡시아제티딘
-1-일)
메틸
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 3-메톡시아제티딘으로 대체하였다.
제법 19':
(3
S
)-3-[(3-
플루오로아제티딘
-1-일)
메틸
]-1,2,3,4-
테트라하이드로이소퀴놀린
본 절차는 제법 1'의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 모르폴린을 3-플루오로아제티딘으로 대체하였다.
제법 1"
:
4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-
N
-
페닐아닐린
200 mL의 아세토니트릴중의 12 g의 4-아닐리노페놀 (64.7 mmol) 용액에 주위 온도에서 6.7 g의 이미다졸 (97.05 mmol) 및 11.7 g의 tert-부틸(클로로)디메틸실란 (77.64 mmol)을 첨가하였다. 전체를 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 후속하여, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 증발하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 (석유 에테르/디클로로메탄 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 분말 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H 아닐린); 6.98 (d, 2H 페녹시); 6.94 (d, 2H 아닐린); 6.76 (d, 2H 페녹시); 6.72(t, 1H 아닐린); 0.95 (s, 9H tert-부틸); 0.15 (s, 6H 디메틸)
IR : ν: >NH: 3403 cm-1;>Ar: 1597 cm-1
아민 NHR3R4 (여기서, R3 및 R4는 서로 독립적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타냄)을 문헌 (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al ., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968)에 기술된 공정에 따라 제조하였다. 제법 1"에 기술된 4-아닐리노페놀의 하이드록시 작용기의 보호 반응은 아민 NHR3R4가 시중에서 입수가능한 경우, 하나 이상의 하이드록시 작용기를 갖는 다양한 이차 아민 NHR3R4 (상기 정의된 바와 같음)에 적용될 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 하이드록시 치환기를 갖는 2차 아민은 보호된 형태로 즉, 하이드록시 작용기가 사전에 보호된 시약으로부터 출발하여 직접적으로 합성될 수 있다. 보호기 중에서, tert-부틸실릴옥시 및 벤질옥시가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 하이드록시 치환기를 갖는 아민 NHR3R4 로는, 하기가 언급될 수 있다: 4-(4-톨루이디노)페놀, 4-(4-클로로아닐리노)페놀, 4-(3-플루오로-4-메틸아닐리노)페놀, 4-[4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]페놀, 4-[4-하이드록시아닐리노]페놀, {4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페닐}메탄올, 4-(2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)아미노]시클로헥사놀, 4-[(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀리닐)아미노]페놀, 4-[(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-일)아미노]페놀, 4-[4-(디에틸아미노)아닐리노]페놀, 4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일아미노)페놀, 4-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]페놀, 4-[(1'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,3'-인돌]-5'-일)아미노]페놀, 4-[(1,3,3-트리메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[4-메톡시-3-(트리플루오로-메틸)-아닐리노]페놀, 4-[4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐리노]페놀, 2-플루오로-4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-에틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-[(1-이소프로필-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)아미노]페놀, 4-(부틸아미노)페놀, 3-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-프로판올, 4-[(1-메틸-1H-인돌-5-일)아미노]-1-부탄올, 4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(3-클로로-4-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아미노]페놀, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]페놀, 3-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-[(3,5-디플루오로페닐)아미노]페놀, 4-[(3-메틸페닐)아미노]페놀, 4-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-[(3-클로로페닐)아미노]페놀, 4-(피리미딘-2-일아미노)페놀, 4-[(시클로부틸메틸)아미노]페놀, 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]벤조니트릴, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메틸]아미노}페놀, 4-[(시클로프로필메틸)아미노]페놀, 4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}페놀, 4-(부트-2-인-1-일아미노)페놀, 4-(피라진-2-일아미노)페놀, 4-(피리딘-2-일아미노)페놀, 4-(피리다진-3-일아미노)페놀, 4-(피리미딘-5-일-아미노)페놀, 4-(피리딘-3-일아미노)페놀, 4-[(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 4-(피리딘-4-일아미노)페놀, 4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]페놀, 2-(페닐아미노)피리미딘-5-올, 5-[(4-하이드록시페닐)아미노]-2-메톡시벤조니트릴, 4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}페놀.
상기 기재된 2차 아민의 하이드록시 작용기(들)은 상기 일반 공정에서 규정된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물의 산 유도체로의 임의의 커플링 전에 적합한 보호기에 의해 미리 보호된다.
실시예
1:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-디하이드로-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-
N
-
페닐
-5,6,7,8-테트라하이드로-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
단계 A
:
메틸
3-{6-[((3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진카르복실레이트
20 mL의 디클로로메탄중의 2 g의 제법 1의 화합물의 용액에 5.5 mL의 N,N,N-트리에틸아민 (6.96 mmol), 2.12 g의 제법 1'의 화합물 (6.96 mmol), 및 이어서, 0.94 g의 하이드록시벤조트리아졸 (HOBT) 및 1.34 g의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) (6.96 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 후속하여 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 후속하여 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 이어서 여과하고 증발하여 건조시켰다. 그 후, 이렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 (헵탄/AcOEt 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.2-6.9 (m, 4H, H 방향족); 7.04-7.03-7.00 (m, 1H, H 방향족); 6.85 (m, 1H, H 방향족); 6.35-6.26-6.06 (m, 1H, H 테트라하이드로인돌리진); 6.15-6.12 (m, 2H, H 메틸렌디옥시); 5.06-4.84 (m, 1H, H 디하이드로이소퀴놀린); 4.86-4.17 (m, 2H, H 디하이드로이소퀴놀린); 3.65-3.6-3.55 (m, 3H, H 메틸 에스테르); 3.43-4.26 (m, 2H, H 테트라하이드로인돌리진); 3.58-3.5 (m, 4H, H 모르폴린); 2.37-3.05 (m, 4H, 2H 디하이드로이소퀴놀린, 2H 테트라하이드로인돌리진); 1.68-2.56 (m, 4H, H 모르폴린); 1.4-2.0 (m, 4H, H 테트라하이드로인돌리진)
IR : ν: >C=O 1695 cm-1 에스테르; ν: >C=O 1625 cm-1 아미드; ν: >C-O-C< 1214-1176-1115 cm-1; >CH-Ar 772-744 cm-1
단계 B:
리튬 3-[6-[(3S)-3-(
모르폴리노메틸
)-3,4-
디하이드로
-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일]-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진카르복실레이트
24 mL의 디옥산중의 4.6 g의 단계 A의 화합물 (8.26 mmol) 용액에 리튬 하이드록시드 (675 mg, 16.1 mmol) 용액을 첨가하였다. 전체를 2.5 시간의 기간 동안 100℃의 140 W 전자파 오븐에 위치시켰다. 후속하여, 반응 혼합물을 여과하고 건조시켰다. 이렇게 수득된 고형물을 P2O5의 존재하에 고온 캐비넷에서 40℃에서 건조시켰다.
1H-NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 6.7-7.15 (미분리 피크, 6H, H 방향족); 6.21 (s, 1H, H 방향족); 6.03 (s, 2H,H 메틸렌디옥시); 4.0-5.0 (미분리 피크, 3H 디하이드로이소퀴놀린); 3.4-3.6 (미분리 피크, 3H 테트라하이드로인돌리진, 3H 모르폴린); 2.5-3.1 (미분리 피크, 4H, 2H 테트라하이드로인돌리진, 2H 모르폴린); 1.5-2.4 (미분리 피크, 10H 모르폴린)
IR : ν:>C=O 1567 브로드 cm-1 아세테이트; ν: 1236 cm-1
단계 C:
N-(4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-3-{6-[((3S)-3-(4-
모르폴리닐
-
메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
47 mL의 디클로로메탄중의 2.6 g의 단계 B의 화합물(4.73 mmol)의 용액에 1.2 mL의 옥살릴 클로라이드를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 11 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 수차례 동시-증발시켰다. 이렇게 수득된 생성물을 37 mL의 디클로로메탄에 현탁시킨 후, 0.6 mL의 피리딘 (7.1 mmol)의 존재하에 10 mL의 디클로로메탄중의 2.1 g의 제법 1"에서 수득된 화합물 (7.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 (디클로로메탄/메탄올 구배) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 포말 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 6.9-7.3 (9H 방향족); 6.88 (2H 방향족); 6.72-6.87 (2H 방향족); 6.64 (2H 방향족); 6.13 (2H 메틸렌디옥시); 5.05-4.74(1H 디하이드로이소퀴놀린); 4.25-4.13 (2H 디하이드로이소퀴놀린); 3.44-3.7 (4H 모르폴린); 3.62-3.52 (2H 테트라하이드로인돌리진); 3.0-2.6 (4H, 2H 테트라하이드로인돌리진, 2H 디하이드로이소퀴놀린); 2.54-1.94 (6H 모르폴린); 1.91-1.53 (4H 테트라하이드로인돌리진); 0.92 (9H tert-부틸); 0.17 (6H 디메틸)
IR : ν:>C=O: 1632 cm-1; ν: >C-O-C<: 1237 cm-1; ν: -Si-O-C-: 1035 cm-1; -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1
단계 D:
N-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-N-
페닐
-5,6,7,8-
테트
라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드 하이드로클로라이드
4 mL의 메탄올중의 1.9 g의 단계 C에서 수득된 화합물 (2.3 mmol)의 용액에 8 mL의 메탄올중에 용해된 0.646 g (11.5 mmol)의 포타슘 하이드록시드를 첨가하였다. 전체를 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 디클로로메탄에 희석하고, 연속적으로 1N HCl 용액, NaHCO3 포화 용액 및 이어서 NaCl 포화 용액으로 중성 pH에 도달할 때까지 세척하였다. 후속하여 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발하였다. 이렇게 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 (디클로로-메탄/메탄올 구배) 상에서 정제하였다. 후속하여 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2 mL의 1N 에테르성 염화수소를 첨가하였다. 전체를 1시간 동안 교반하고, 이어서 증발하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 하이드로클로라이드를 물/아세토니트릴 혼합물중에 완전히 용해될 때까지 용해시킨 후, 동결건조시켰다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치 69.11 5.8 7.5 4.74
실측치 68.95 5.46 7.51 4.48
회전편광세기 : (α) D 20 = + 50.8°(c = 9 mg/mL, MeOH)
실시예
2:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(4-
메틸페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-메틸페닐)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치 69.42 5.96 7.36 4.66 4.66
실측치 69.19 5.76 7.19 4.62 4.48
실시예
3:
N
-(4-
클로로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모르폴리닐-
메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-클로로페닐)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치 66.07 5.42 7.17 9.07 4.54
실측치 65.74 5.14 7.08 9.02 4.48
회전편광세기 : (α) D 20 = + 80.9°(c = 2.5 mg/mL, MeOH)
실시예
4:
N
-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐
메틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥
솔-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)아닐린으로 대체하였다.
고분별능
질량 분석법 (
ESI
+):
실험식: C44H43FN4O6
[M+H]+ 계산치: 743.3245
[M+H]+ 측정치: 743.3250
회전편광세기 : (α) D 20 = + 40.7°(c = 2.5 mg/mL, MeOH)
실시예
5:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-디하이드로-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-
N
-[4-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
]-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
63.57
5.09
6.74
4.26
실측치
63.38
4.95
6.88
4.23
실시예
6:
N,N-
비스
(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.66
5.68
7.34
4.64
실측치
67.11
5.49
7.31
4.74
회전편광세기 : (α) D 20 = + 50.8°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
7:
N-
[4-(
하이드록시메틸
)
페닐
]-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)페닐]-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.32
5.94
8.6
4.35
실측치
69.63
5.75
8.59
4.13
실시예
8:
N
-(2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-
N-
[4-(
하이드록시
)
페닐
]-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-벤
조디
옥솔-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-인돌린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
계산치
65.53
5.74
8.49
8.60
실측치
65.47
5.69
8.43
7.82
회전편광세기 : (α) D 20 = + 40.9°(c = 3.5 mg/mL, MeOH)
실시예
9:
N-
[4-(
하이드록시
)
페닐
]-
N
-(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-인돌린아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C46H47N5O6
[M+H]+ 계산치: 766.3605
[M+H]+ 측정치: 766.3601
실시예
10:
N-
[4-(
하이드록시
)
페닐
]-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐
메틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.1 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.72
5.78
8.71
4.85
실측치
68.39
5.55
8.66
4.33
회전편광세기 : (α) D 20 = + 37.6°(c = 7 mg/mL, MeOH)
실시예
11:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
R
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-디
하이
드로-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 2'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.11
5.80
7.50
4.74
실측치
68.89
5.23
7.41
4.62
회전편광세기 : (α) D 20 = - 45.1°(c = 9 mg/mL, MeOH)
실시예
12:
N
-(4-
하이드록시시클로헥실
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C46H51N5O6
[M+H]+ 계산치: 770.3918
[M+H]+ 측정치: 770.3928
실시예
13:
N-(4-
하이드록시페닐
)-N-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-[(4-메틸-1-
피페라지닐
)
메틸
]-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)
카르보닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 3'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
66.43
5.93
9.89
8.34
8.34
실측치
66.36
5.79
9.83
8.11
7.67
회전편광세기 : (α) D 20 = + 60.1°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
14:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(1,4-옥사제판-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-벤
조디
옥솔-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 4'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
CL
-
계산치
69.32
5.94
8.60
4.35
4.35
실측치
69.24
5.56
8.52
4.47
4.44
실시예
15:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-{[(3
R
)-3-메틸모르폴리닐]
메틸
}-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르
보닐
]-1,3-벤
조디
옥솔-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 5'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.32
5.94
8.60
4.35
실측치
69.10
5.68
8.52
4.29
실시예
16:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-{[(3S)-3-메틸모르폴리닐]
메틸
}-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르
보닐
]-1,3-벤
조디
옥솔-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 6'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.32
5.94
8.60
4.35
실측치
68.97
5.55
8.44
3.73
실시예
17:
3-{6-[((3
S
)-3-{[(3
S
,5
S
)-3,5-
디메틸모르폴리닐
]
메틸
}-3,4-디하이드로-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-
N
-(4-
하이드록시
페닐)-
N
-(1-메틸-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 7'의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.59
6.08
8.45
4.28
실측치
69.29
5.52
8.46
4.09
실시예
18:
3-{5-
브로모
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 2의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C45H44 79BrN5O4
[M+H]+ 계산치: 798.2655
[M+H]+ 측정치: 798.2626
실시예
19:
3-{5-
브로모
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 2의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-인돌린아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C45H46 79BrN5O4
[M+H]+ 계산치: 800.2811
[M+H]+ 측정치: 800.2791
실시예
20:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.38
5.74
7.59
4.81
실측치
67.89
5.71
7.72
4.68
회전편광세기 : (α) D 20 = + 53.7°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
21:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-인돌린아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C44H44 35ClN5O4
[M+H]+ 계산치: 742.3160
[M+H]+ 측정치: 742.3120
실시예
22:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-테
트라
하이드로-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.04
5.72
8.82
4.91
실측치
67.84
5.46
8.64
5.21
회전편광세기 : (α) D 20 = + 55.9°(c = 7 mg/mL, MeOH)
실시예
23:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-인돌린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
65.18
5.83
8.45
12.83
8.55
실측치
65.75
5.45
8.39
11.71
7.54
회전편광세기 : (α) D 20 = + 56.6°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
24:
3-{5-
플루오로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석
:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.80
5.86
9.04
4.58
실측치
69.57
5.62
8.76
4.47
회전편광세기 : (α) D 20 = + 55.0°(c = 5 mg/mL, MeOH)
실시예
25:
3-{5-
플루오로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.94
5.87
7.77
4.92
실측치
69.70
5.32
7.72
4.80
실시예
26:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1,2,3,4-
테트
라하이드로-6-
퀴놀리닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.5 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
66.97
6.05
8.49
6.45
실측치
66.80
5.55
8.32
6.23
실시예
27:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(4-
메틸
-3,4-
디하이드로
-2
H
-1,4-
벤족사진
-7-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.1 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
66.53
5.84
8.62
4.80
실측치
66.59
5.39
8.47
4.80
실시예
28:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-[4-(
디에틸아미노
)
페닐
]-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N 1-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-N 4,N 4-디에틸-1,4-벤젠디아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.6 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
66.51
6.26
8.43
6.83
실측치
66.71
5.58
8.39
7.08
실시예
29:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(2,3-
디하이드로
-1
H
-
인덴
-5-일)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-인단아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.49
5.96
7.20
4.56
실측치
69.47
5.43
7.21
4.21
실시예
30:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-[(4-
메틸
-1-
피페라지닐
)
메틸
]-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이
드)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 3 및 3'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C46H47 35ClN6O3
[M+H]+ 계산치: 767.3476
[M+H]+ 측정치: 767.3476
실시예
31:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{8-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-디하이드로-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-3,4-
디하이드로
-2
H
-1,5-
벤조디옥세핀
-7-일}-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 5의 화합물로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C45H46N4O6
[M+H]+ 계산치: 739.3496
[M+H]+ 측정치: 739.3479
실시예
32:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{8-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-3,4-
디하이드로
-2
H
-1,5-벤
조
디옥세핀-7-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 5의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.59
6.08
8.45
4.78
실측치
69.23
5.46
8.41
4.16
실시예
33:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{5-
메톡시
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]
페닐
}-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-테
트라
하이드로-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 6의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
70.26
6.15
8.91
4.51
실측치
69.78
5.36
8.90
4.29
회전편광세기 : (α) D 20 = + 42.1°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
34:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{7-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-디하이드로-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-2,3-
디하이드로
-1,4-
벤조디옥신
-6-일}-
N
-페닐-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.42
5.96
7.36
4.66
실측치
69.39
5.56
7.30
4.49
회전편광세기 : (α) D 20 = + 34.5°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
35:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{7-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-2,3-
디하이드로
-1,4-벤
조디
옥신-6-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민로 대체하였으며, 이렇게 수득된 생성물은 에테르성 염화수소의 존재하에 염 형성 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치 72.57 6.09 9.00
실측치 73.11 5.70 8.95
회전편광세기 : (α) D 20 = + 88.2°(c = 7 mg/mL, MeOH)
실시예
36:
3-{5-
에톡시
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 8의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
계산치
70.53
6.30
8.75
4.43
실측치
70.77
5.59
8.66
4.22
실시예
37:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{2,2-
디듀테리오
-6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)
카르보
닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 9의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C46H43N5O6D2
[M+H]+ 계산치: 766.3573
[M+H]+ 측정치: 766.3533
회전편광세기 : (α) D 20 = + 35.5°(c = 3.5 mg/mL, MeOH)
실시예
38:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{2,2-
디듀테리오
-6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-
N
-페닐-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
단계 A:
N-(4-
하이드록시페닐
)-3-{2,2-
디듀테리오
-6-[((3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-N-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 9의 화합물로 대체하였으며, 에테르성 염화수소의 존재하에 염 형성 단계를 하기 단계 B에서만 수행하는 것으로 이해된다.
단계 B:
N-(4-
하이드록시페닐
)-3-{2,2-
디듀테리오
-6-[((3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-N-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
단계 A에서 수득된 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 2 mL의 1N 에테르성 염화수소를 첨가하였다. 전체를 1시간 동안 교반한 후, 증발시켜 건조하였다. 이렇게 수득된 하이드로클로라이드를 완전히 용해될 때까지 물/아세토니트릴 혼합물에 용해시킨 후, 동결건조시켰다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
68.93
5.80
7.48
4.73
4.73
실측치
68.45
5.49
7.57
4.63
4.54
실시예
39:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
인다졸
-5-일)-3-{7-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐
메틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-2,3-
디하이드
로-1,4-
벤조디옥신
-6-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.76
5.81
10.31
4.35
실측치
67.82
5.25
9.87
4.18
회전편광세기 : (α) D 20 = + 42.6°(c = 5 mg/mL, MeOH)
실시예
40:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1,2,3,4-
테트라하이드로
-6-
퀴놀리닐
)-3-{7-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-2,3-
디하이드로
-1,4-
벤조디옥신
-6-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
66.51
6.16
8.08
8.18
8.18
실측치
66.85
5.88
8.04
6.47
6.25
실시예
41:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(4-
메틸
-3,4-
디하이드로
-2
H
-1,4-
벤족사진
-7-일)-3-{7-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)
카르보닐
]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-메틸-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진-7-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C47H49N5O7
[M+H]+ 계산치: 796.3710
[M+H]+ 측정치: 796.3687
실시예
42:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
인다졸
-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
66.75
5.60
10.61
8.96
4.48
실측치
66.63
5.06
10.42
8.83
4.46
실시예
43:
1-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-3-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 24의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
계산치
68.35
5.74
8.86
8.97
실측치
68.29
5.21
8.76
9.04
실시예
44:
3-{5-
플루오로
-2-[((3S)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1H)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
인다졸
-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.16
5.72
10.84
4.57
실측치
67.93
5.01
10.89
4.24
실시예
45:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1'-
메틸
-1',2'-디하이드로스피로[
시클로프로판
-1,3'-인돌]-5'-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-(1'-메틸-1',2'-디하이드로스피로[시클로프로판-1,3'-인돌]-5'-일)아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
72.15
6.18
8.95
실측치
71.86
5.76
8.85
실시예
46:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(1,4-옥사제판-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 3 및 4'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
68.65
5.89
8.70
실측치
68.33
5.45
8.54
회전편광세기 : (α) D 20 = + 13.6°(c = 4 mg/mL, MeOH)
실시예
47:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-[2-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-5-(
트리플루오로메틸
)-
페닐
]-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이
드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 10의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.02
5.50
8.50
4.30
실측치
67.01
5.11
8.47
4.21
실시예
48:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-[2-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-5-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
]-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 11의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
65.75
5.40
8.33
4.22
4.22
실측치
65.78
5.00
8.35
4.33
4.50
실시예
49:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1,3,3-
트리메틸
-2,3-디하이드로-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1,3,3-트리메틸-5-인돌린아민으로 대체하였으며, 이렇게 수득된 생성물은 에테르성 염화수소의 존재하에 염 형성 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
71.97
6.42
8.93
실측치
71.87
6.22
8.94
실시예
50:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
인다졸
-5-일)-3-{2,2-
디듀테리오
-6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)
카르보닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 9의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.28
5.66
10.46
4.41
실측치
66.77
5.07
10.25
3.92
실시예
51:
N
-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{2,2-
디듀테리오
-6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)
카르보
닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 9의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-플루오로-4-메틸아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석
:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.64
5.69
7.17
4.54
실측치
67.08
5.18
7.04
4.28
실시예
52:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-[(디메틸아미노)
메틸
]-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 3 및 8'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C43H42 35ClN5O3
[M+H]+ 계산치: 712.3054
[M+H]+ 측정치: 712.3060
회전편광세기 : (α) D 20 = + 35.8°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
53:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-[4-
메톡시
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
63.23
5.19
6.70
4.24
실측치
63.08
4.68
6.79
3.92
실시예
54:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-[4-(
메틸설파닐
)-3-(트
리플루오로메틸
)
페닐
]-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-4-(메틸설파닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%S
%
Cl
-
계산치
62.04
5.09
6.58
3.76
4.16
실측치
62.10
4.90
6.61
3.37
3.99
실시예
55:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(3-
플루오로
-4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이
드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
66.83
5.48
8.66
4.38
실측치
66.84
4.92
8.68
3.63
실시예
56:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{2-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]
페닐
}-1-
인돌리
진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 12의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
71.84
5.63
9.31
4.71
실측치
71.74
5.25
9.24
4.38
실시예
57:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-[(4-메틸-1-
피페라지닐
)
메틸
]-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1-
인돌리진
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 13 및 3'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
66.74
5.48
9.94
8.38
실측치
66.69
5.25
9.80
8.03
회전편광세기 : (α) D 20 = + 113.2°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
58:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-디하이드로-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-
N
-
페닐
-1-
인돌리
진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 13의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.49
5.29
7.54
4.77
실측치
69.41
5.00
7.61
4.45
회전편광세기 : (α) D 20 = + 111.4°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
59:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 13의 화합물로 대체하였으며, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.38
5.32
8.79
4.45
실측치
68.95
5.12
8.57
3.92
회전편광세기 : (α) D 20 = + 116.8°(c = 5 mg/mL, MeOH)
실시예
60:
N
-(1-에틸-1
H
-인돌-5-일)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 13의 화합물로 대체하였으며, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-에틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.66
5.47
8.64
4.38
실측치
69.81
5.13
8.64
4.30
실시예
61:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)
카르보
닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 13의 화합물로 대체하였으며, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-인돌린아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C46H43N5O6
[M+H]+ 계산치: 762.3292
[M+H]+ 측정치: 762.3284
실시예
62:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-이소프로필-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 13의 화합물로 대체하였으며, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-이소프로필-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.3 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.94
5.62
8.50
4.30
실측치
69.66
5.50
8.42
4.28
실시예
63:
N
-(1-에틸-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)
카르보닐
]-1,3-벤조디옥솔-5-
일
}-1-인돌리진 카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 13의 화합물로 대체하였으며, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-에틸-5-인돌린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.3 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.57
5.67
8.51
5.60
실측치
68.11
5.23
8.36
5.65
실시예
64:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-이소프로필-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 13의 화합물로 대체하였으며, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-이소프로필-5-인돌린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.3 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.85
5.81
8.36
5.50
실측치
68.58
5.68
8.49
5.10
실시예
65:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-[(4-
메틸
-1-
피페라지닐
)
메틸
]-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-1-
인돌리진
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 14 및 3'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.9 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
66.36
5.44
10.09
8.09
실측치
66.35
5.38
9.86
7.70
실시예
66:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-1-
인돌리진
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 14의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-인돌린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
계산치
65.50
5.37
8.49
12.89
실측치
66.02
4.91
8.50
12.11
회전편광세기 : (α) D 20 = + 142.2°(c = 3.5 mg/mL, MeOH)
실시예
67:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 14의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.70
5.25
8.90
4.51
실측치
68.43
4.88
8.83
4.13
회전편광세기 : (α) D 20 = + 133.3°(c = 3.5 mg/mL, MeOH)
실시예
68:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-1-인
돌리
진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 14의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였으며, 그 후 단계 D는 하이드로클로라이드의 형성 단계로 제한되는 것으로 이해된다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.53
5.11
8.88
4.49
실측치
68.48
4.71
9.09
4.28
실시예
69:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1,2,3,4-
테트라하이드로
-6-
퀴놀리닐
)-3-{7-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-2,3-
디하이드로
-1,4-
벤조디옥신
-6-일}-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-6-퀴놀린아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C48H47N5O6
[M+H]+ 계산치: 790.3605
[M+H]+ 측정치: 790.3591
실시예
70:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-{7-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-2,3-
디하이드로
-1,4-벤
조디
옥신-6-일}-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 15의 화합물로 대체하고 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
69.66
5.47
8.64
4.38
4.38
실측치
69.45
4.68
8.56
4.64
4.21
실시예
71:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{5-
메톡시
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]
페닐
}-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-1-인
돌리
진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 16의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C46H43N5O5
[M+H]+ 계산치: 746.3342
[M+H]+ 측정치: 746.3348
실시예
72:
Tert
-부틸 8-{[4-하이드록시(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)
아닐리노
]카르보닐}-6-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-3,4-
디하이드로피롤로[1,2-
a
]피라진
-2(1
H
)-
카르복실레이트
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 17의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였으며, 이렇게 수득된 생성물은 에테르성 염화수소의 존재하에 염 형성 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
69.43
6.06
9.72
실측치
69.41
5.84
9.68
실시예
73:
Tert
-부틸 8-{[4-
하이드록시
(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-
아닐리노
]-카르보닐}-6-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)-카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-3,4-
디하이드로피롤로[1,2-
a
]피라진
-2(1
H
)-
카르복실레이트
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 17의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-인돌린아민으로 대체하였으며, 이렇게 수득된 생성물은 에테르성 염화수소의 존재하에 염 형성 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
69.27
6.28
9.69
실측치
69.20
6.11
9.77
실시예
74:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-6-{6-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-1,2,3,4-
테트라하이드로피롤로[1,2-
a
]피라진
-8-
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 17의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였으며, 이렇게 수득된 화합물은 실시예 1의 단계 D에 기술된 바와 같이 에테르중의 HCl의 존재하에 염으로의 전환 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다. 이렇게 수득된 화합물을 10 당량의 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산 (10 mL/mmol)의 존재하에 주위 온도에서 밤새 탈보호하였다. 이어서, 후속하여 반응 혼합물을 농축하여 건조시킴으로써 생성물을 분리하였다. 마지막으로, 에테르성 염화수소의 존재하에 염 형성 단계로 처리하였다.
원소 미량분석: (1.9 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
64.80
5.55
10.08
8.08
실측치
64.48
5.41
9.85
7.84
실시예
75:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-6-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-1,2,3,4-
테트라하이드로피롤로[1,2-
a
]피라진
-8-
카르복사
미드 트리스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 17의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-인돌린아민으로 대체하였으며, 이렇게 수득된 생성물은 실시예 1의 단계 D에 기술된 바와 같이 에테르중의 HCl의 존재하에 염으로의 전환 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다. 이렇게 수득된 화합물을 10 당량의 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산 (10 mL/mmol)의 존재하에 주위 온도에서 밤새 탈보호하였다. 이어서, 후속하여 반응 혼합물을 농축하여 건조시킴으로써 생성물을 분리하였다. 마지막으로, 에테르성 염화수소의 존재하에 염 형성 단계로 처리하였다.
원소 미량분석: (1.9 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
61.68
5.64
9.59
12.14
실측치
61.65
5.35
9.45
11.72
실시예
76:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5-{6-[((3
S
)-3-[(4-메틸-1-
피페라지닐
)
메틸
]-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-벤조-
디옥솔
-5-일}-2,3-
디하이드로
-1
H
-
피롤리진
-7-
카르복사미드
비스(
하이드로클로
라이드)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 18 및 3'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C46H46N6O5
[M+H]+ 계산치: 763.3608
[M+H]+ 측정치: 763.3594
실시예
77:
5-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-[(4-
메틸
-1-
피페라지닐
)
메틸
]-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-
일
)-2,3-디하이드로-1
H
-피롤리진-7-카르복사미드 비스(하이드로클로라이드)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 19 및 3'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석: (1.9 HCl에 대한 이론)
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
65.70
5.75
10.22
8.19
실측치
65.46
5.55
10.68
7.65
실시예
78:
6-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-
페닐
-3,4-
디하이드로
-1
H
-피
롤로[2,1-
c
][1,4]옥사
진-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 20의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
66.57
5.45
7.57
4.79
실측치
66.22
5.23
7.53
4.57
실시예
79:
6-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-
N
-(4-
하이드
록시페닐)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 20의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-인돌린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
63.20
5.43
8.57
8.68
실측치
62.64
5.19
8.39
8.03
실시예
80:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-6-{6-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 21의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였으며, 이렇게 수득된 생성물은 에테르성 염화수소의 존재하에 염 형성 단계로 처리되지 않는 것으로 이해된다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
70.57
5.66
9.14
실측치
69.99
5.53
9.04
실시예
81:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-2,3-
디하이드로
-1
H
-인돌-5-일)-6-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)
카르보
닐]-1,3-
벤조
-
디옥솔
-5-일}-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 21의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-인돌린아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.20
5.76
8.71
4.41
실측치
66.67
5.60
8.66
5.10
실시예
82:
6-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페
닐)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 20의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-플루오로-4-메틸아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
65.37
5.35
7.26
9.19
4.59
실측치
65.49
4.67
7.45
9.18
4.40
회전편광세기 : (α) D 20 = + 35.0°(c = 6 mg/mL, MeOH)
실시예
83:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-6-일)-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5
H
-
피롤로[1,2-
a
]아제핀
-1-
카르복사미드
하이드로클로
라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 22의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C46H46 35ClN5O4
[M+H]+ 계산치: 768.3317
[M+H]+ 측정치: 768.3254
실시예
84:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-6-일)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-모
르폴리닐메
틸)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-6,7,8,9-
테트라하이드로
-5
H
-
피롤로[1,2-
a
]아제핀
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 23의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.32
5.94
8.60
4.35
실측치
69.42
5.52
8.74
4.05
회전편광세기 : (α) D 20 = + 86.6°(c = 8 mg/mL, MeOH)
실시예
85:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(3-
티에닐
)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-티오펜아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%S
%
Cl
-
계산치
64.60
5.42
7.53
4.31
4.77
실측치
64.67
5.05
7.37
3.90
4.19
실시예
86:
6-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
하이드로클로라
이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 20의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C44H42 35ClN5O5
[M+H]+ 계산치: 756.2953
[M+H]+ 측정치: 756.2936
실시예
87:
N
-부틸-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-테
트라
하이드로-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-부틸-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.71
6.51
7.70
4.87
실측치
67.48
6.30
7.74
5.01
실시예
88:
N
-부틸-
N
-[(3-{6-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-디하이드로-2(1
H
)-
이소퀴놀리닐
)카르보닐]-1,3-
벤조디옥솔
-5-일}-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리지닐
)-
메틸
]-1-
부탄아민
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N,N-디부틸아민으로 대체하고, 그 후 단계 D는 하이드로클로라이드의 형성 단계로 제한되는 것으로 이해된다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C39H50N4O5
[M+H]+ 계산치: 655.3859
[M+H]+ 측정치: 655.3826
실시예
89:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(3-
하이드록시프로필
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
66.66
6.26
9.25
9.37
4.68
실측치
66.51
5.87
9.25
9.12
4.21
실시예
90:
3-{5-
클로로
-2-[((3
S
)-3-(4-
모르폴리닐메틸
)-3,4-
디하이드로
-2(1
H
)-이
소퀴
놀리닐)카르보닐]
페닐
}-
N
-(4-
하이드록시부틸
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로
-1-
인돌리진
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.01
6.41
9.09
4.60
실측치
66.93
5.88
9.23
4.30
실시예
91:
N
-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-3-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-플루오로-4-메틸아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.56
5.75
7.44
4.71
실측치
68.57
5.23
7.53
4.74
실시예
92:
N
-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-6-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디
옥솔-5-일)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 21의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-플루오로-4-메틸아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
66.11
5.42
7.17
4.54
실측치
66.02
4.92
7.13
4.26
실시예
93:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
R
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 3 및 2'의 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
68.35
5.74
8.86
8.97
4.48
실측치
68.27
5.14
8.92
8.70
4.08
실시예
94:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
인다졸
-5-일)-3-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.45
5.66
10.49
4.42
실측치
67.40
5.19
10.40
4.11
실시예
95:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-3-(5-
메틸
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 25의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
71.72
6.28
9.09
4.60
실측치
71.17
5.66
8.85
4.47
실시예
96:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-인돌-5-일)-5-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-2,3-
디하이드로
-1
H
-
피롤리진
-7-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 18의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.74
5.64
8.91
4.51
실측치
68.41
4.96
8.84
4.31
실시예
97:
N
-(3-
클로로
-4-
메틸페닐
)-3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-클로로-4-메틸아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
65.69
5.51
7.13
4.51
실측치
65.58
5.03
7.05
4.25
실시예
98:
N
-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-6-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 26의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-플루오로-4-메틸아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H40F2N4O5
[M+H]+ 계산치: 719.3045
[M+H]+ 측정치: 719.3030
실시예
99:
6-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3,4-디
하이
드로-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 26의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-플루오로페닐)아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C41H38F2N4O5
[M+H]+ 계산치: 705.2889
[M+H]+ 측정치: 705.2882
실시예
100:
3-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-7-
하이드록시
-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-테트라-
하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
단계 A
:
메틸
3'-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-5',6'-
디하이드로
-8'H-스피로[1,3-
디옥솔란
-2,7'-
인돌리진
]-1'-
카르복실레이트
본 절차는 실시예 1의 단계 A의 공정과 동일하되, 제법 1의 화합물을 제법 27의 화합물로 대체하였다.
단계 B:
메틸
3-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-7-(
프로프
-2-엔-1-
일옥시
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복실레이트
본 절차는 실시예 113의 단계 B, C 및 D의 공정과 동일하다.
단계 C:
N-(4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-3-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-N-페닐-7-(프로프-2-
엔
-1-
일옥시
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 단계 B 및 C의 공정과 동일하다.
단계 D:
N-(4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-3-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-N-페닐-7-
하이드록시
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
후속하여, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (또한, 디메틸 바르비투레이트로 불림) 의 존재하에 알릴 기의 탈보호 반응을 수행하였다.
단계 E:
3-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4
-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-7-
하이드록시
-N-(4-
하이드록시페닐
)-N-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
tert-부틸실릴옥시 기의 탈 보호를 실시예 1의 단계 D의 공정에 따라 수행하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
71.98
5.90
7.99
실측치
71.18
5.98
7.18
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H42FN4O5
[M+H]+ 계산치: 701.3139
[M+H]+ 측정치: 701.3134
실시예
101:
6-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
인다졸
-5-일)-3,4-
디하이드로
-1
H
-
피롤로[2,1-
c
][1,4]옥사진
-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 20의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치 65.07 5.33 10.59
실측치 65.54 4.86 10.57
실시예
102:
(2
R
)-5-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-2-
하이드록시
-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-페닐-2,3-
디하이드로
-1
H
-
피롤리진
-7-
카르복사미드
하이드로클로라이드
단계 A
:
메틸
(2R)-2-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}-5-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-2,3-디
하이
드로-1H-
피롤리진
-7-
카르복실레이트
본 절차는 실시예 1의 단계 A의 공정과 동일하되, 제법 1의 화합물을 제법 28의 화합물로 대체하였다.
단계 B:
메틸
(2R)-5-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디
하이드로이소퀴
놀린-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-2-
하이드록시
-2,3-
디하이드로
-1H-피
롤리
진-7-
카르복실레이트
THF (8 mL)중의 단계 A의 화합물 (1 g; 1.54 mmol)의 용액에 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (1.7 mL; 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, THF를 증발시키고, 에틸 아세테이트로 대체하였다. 유기상을 물 및 이어서 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 수득된 미정제 생성물 (830 mg)을 하기 단계에서 그대로 사용하였다.
1 H- NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K) 7.55-6.9 (m, 7H, H 방향족); 6.55-6.35 (m, 1H, H 방향족 디하이드로피롤리진); 5.5-5.3 (m, 1H, 알코올); 5.25-4.6 (m, 1H, H 3차 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.0-4.2 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.95-4.62 (m, 1H, HCOH); 3.7-3.6 (sl, 3H, OMe); 3.6-3.2. (m, 2H, 2H, H 지방족 디하이드로피롤리진); 3.7-3.5 (m, 4H, H 모르폴린); 3.0-2.4 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.6-1.96 (m,4H,H 모르폴린); 2.6-1.96 (m, 2H, H 지방족 디하이드로피롤리진)
단계 C:
메틸
(2R)-5-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-2-(
프로프
-2-엔-1-
일옥시
)-2,3-
디하이드로
-1H-
피롤리진
-7-
카르복실레이트
0℃로 냉각된 8 mL의 무수성 THF중의 62 mg (1.54 mmol)의 소듐 히드라이드의 현탁액에 THF (6 mL)중의 단계 B의 화합물(820 mg; 1.54 mmol)의 용액을 첨가하였다. 현탁액을 15 분 동안 0℃에서 교반하였다. 후속하여 0.15 mL (1.69 mmol)의 알릴 브로마이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 가수분해하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 디클로로메탄/암모니아성 메탄올)에 의해 정제하여 고체 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
1 H- NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.5-6.8 (m, 7H, H 방향족); 6.55-6.3 (m, 1H, H 방향족 디하이드로피롤리진); 5.9 (s, 1H, H 알릴); 5.3-5.2 (m, 2H, H 알릴); 5.2-5.0 (m, 1H, H 3차 테트라하이드로이소퀴놀린); 5.0-4.2 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로인돌리진); 4.7-4.42 (m, 1H, HCO알릴); 4.6-3.85 (m, 2H, H 지방족 디하이드로피롤리진); 4.6-3.85 (m, 2H, CH2 알릴); 3.7-3.5 (m, 3H, OMe ); 3.65-3.5 (m, 4H , 모르폴린); 3.3-2.4 (m, 4H, 모르폴린 및 H 지방족 디하이드로피롤리딘); 2.4-1.7 (m, 6H, 모르폴린 및 CH2N)
단계 D:
(2R)-N-(4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-5-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-N-페닐-2-(
프로프
-2-엔-1-
일옥시
)-2,3-
디하이드로
-1H-
피롤리진
-7-
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 단계 B 및 C의 공정과 동일하다.
단계 E:
(2R)-N-(4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-5-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-2-하이드록시-N-페닐-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-7-카르복사미드
이어서, 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (또한, 디메틸 바르비투레이트로 불림) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Synlett, 2007, 21, p. 3136)의 존재하에 알릴 기의 탈보호 반응을 수행하였다.
단계 F:
(2R)-5-(5-
플루오로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}
페닐
)-2-
하이드록시
-N-(4-
하이드록시페닐
)-N-
페닐
-2,3-디
하이
드로-1H-
피롤리진
-7-
카르복사미드
하이드로클로라이드
tert-부틸실릴옥시 기의 탈보호를 실시예 1의 단계 D의 공정에 따라 수행하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.09
5.57
7.75
4.90
실측치
67.73
5.10
7.54
4.84
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C41FH39N4O5
[M+H]+ 계산치: 687.2983
[M+H]+ 측정치: 687.2958
실시예
103:
3-(5-
클로로
-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(
1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
피롤로
[2,3-
b
]-피리딘-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C44ClH44N6O4
[M+H]+ 계산치: 755.3113
[M+H]+ 측정치: 755.3088
실시예
104:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(5-
메톡시
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
인다졸
-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 6의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.65
6.02
10.67
4.50
실측치
67.91
5.52
10.53
4.08
실시예
105:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-{[4-(2-
메톡시에틸
)피페라진-1-일]
메틸
}-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
비스(
하이드로클로라
이드)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 9'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
65.71
6.11
8.33
실측치
66.57
6.16
8.44
실시예
106:
(2
S
)-5-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-2-
하이드록시
-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-페닐-2,3-
디하이드로
-1
H
-
피롤리진
-7-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 102의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 28의 화합물을 제법 29의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.09
5.57
7.75
4.90
실측치
68.16
5.13
7.74
4.97
실시예
107:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-[(4-
메틸
-3-
옥소피페라진
-1-일)
메틸
]-3,4-디
하이드로이소퀴
놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-메
틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라
이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 3 및 10'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
%
Cl
-
계산치
67.56
5.67
10.28
8.67
4.34
실측치
67.31
5.14
10.18
8.27
3.76
실시예
108:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-{[(2-
메톡시에틸
)(
메틸
)아미노]
메틸
}-3,4-디
하이드로이소퀴
놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-메
틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라
이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 3 및 11'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.18
5.98
8.83
4.47
실측치
68.30
5.61
8.78
4.46
실시예
109:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-[(4-
옥시도모르폴린
-4-일)
메틸
]-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-페닐-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
10 mL의 CH2Cl2중의 자유 염기 형태로 취한 실시예 1의 화합물 용액에 meta-클로로퍼벤조산 (0.242 mg; 1.4 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 후속하여 전체를 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 후속하여 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨 후, 잔류물을 역-상 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산)에 의해 정제하였다. 농축 후, 고체 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
71.06
5.82
7.71
실측치
70.59
5.36
7.69
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C43H42N4O7
[M+H]+ 계산치: 727.3132
[M+H]+ 측정치: 727.3110
실시예
110:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-{[에틸(2-
메톡시에틸
)아미노]
메틸
}-3,4-디
하이드로이소퀴
놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-메
틸
-1
H
-인돌-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라
이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에서 사용된 제법 1 및 1'의 화합물들을 제법 3 및 12'의 각 화합물들로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.48
6.12
8.68
4.39
실측치
68.40
5.78
8.61
4.23
실시예
111:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(4-플루오로페닐)아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H40ClN4O4
[M+H]+ 계산치: 719.2722
[M+H]+ 측정치: 719.2806
실시예
112:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(5-
메톡시
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일
메틸)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 6의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
70.43
6.19
7.64
4.83
실측치
70.17
5.79
7.60
4.69
실시예
113:
7-
하이드록시
-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일
메
틸)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-페닐-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
단계 A
:
메틸
3'-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5',6'-
디하이드로
-8'H-스피로[1,3-디
옥
솔란-2,7'-
인돌리진
] -1'-
카르복실레이트
본 절차는 실시예 1의 단계 A의 공정과 동일하되, 제법 1의 화합물을 제법 30의 화합물로 대체하였다.
단계 B:
메틸
3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀
린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-7-옥소-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복실레이트
75 mL의 THF 용액중의 2.75 g의 단계 A의 화합물 (4.47 mmol)을 37 mL의 1 M HCl의 존재하에 환류하에 15 시간 동안 교반하였다. 100 mL의 물 및 100 mL의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 후속하여, 염기성 pH에 도달할 때까지 분말 형태의 4 g의 NaHCO3 (4.7 mmol)를 첨가하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 건조시켰다. 표제 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 7.9-7.2 (m, 4H, H 방향족); 7.02 (m, 1H, H 방향족); 6.88 (m, 1H, H 방향족); 6.44-5.87 (m, 1H, H 방향족 테트라하이드로인돌리진); 6.17 (d, 2H, CH2 메틸렌디옥시); 5.07/4.85/3.79 (m, 1H, H 3차 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.88/4.27/4.24 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.22-3.43 (m, 4H, H 지방족 테트라하이드로인돌리진); 3.59-3.49 (m, 4H, H 지방족 모르폴린); 3.75-3.52 (s, 3H, Me); 2.93-2.49 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로인돌리진); 2.75-2.28 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로인돌리진); 2.68-1.68 (m, 6H, H 지방족 모르폴린 + CH2)
단계 C:
메틸
7-
하이드록시
-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이
드로-이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복실레이트
30 mL의 메탄올중의 2.55 g의 단계 B에서 수득된 화합물 (4.47 mmol)의 용액에 558 mg (14.75 mmol)의 소듐 보호히드라이드를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 후속하여, 50 mL의 1M HCl를 첨가하고, 메탄올을 증발시켰다. 수성 상을 후속하여 NaHCO3로 중성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 연속하여 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/에탄올-암모니아 구배)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 7.22-6.97 (m, 4H, H 방향족 테트라하이드로이소퀴놀린); 7.05 (s, 1H, H 방향족); 6.89 (s, 1H, H 방향족); 6.37/6.3/6.07 (m, 1H, H 방향족 테트라하이드로인돌리진); 6.16 (d, 2H, CH2 메틸렌디옥시); 5.09 (m, 1H, H 3차 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.87-4.21 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로인돌리진); 4.20-3.67 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로인돌리진); 4.10-3.86 (m, 1H, H 3차 테트라하이드로인돌리진); 3.69-3.58 (s, 3H, Me); 3.69-3.52 (m, 4H, H 지방족 모르폴린); 2.96 + 2.43 (m, 2H, H 지방족 테트라하이드로이소퀴놀린); 2.55-2.0 (m, 6H, H 지방족 모르폴린 + CH2); 2.4-1.5 (m, 4H, H 지방족 테트라하이드로인돌리진)
IR : OH: 3239 cm-1; -C=O (에스테르): 1696 cm-1; -C=O (아미드): 1624 cm-1; C-C-OH (이차 알코올): 1034 cm-1
단계 D:
메틸
3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-7-(
프로프
-2-엔-1-
일옥시
)-5,6,7,8-테트라하이드로-인돌리진-1-카르복실레이트
0℃로 냉각된 15 mL의 무수성 THF중의 331 mg (8.26 mmol)의 소듐 히드라이드 현탁액에 2.37 g (4.13 mmol)의 단계 C에서 수득된 화합물을 첨가하였다. 현탁액을 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 10 mL의 THF중의 790 μL (9.1 mmol)의 알릴 브로마이드의 용액을 서서히 첨가하였다 (15 분 기간 동안에 걸쳐). 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 15 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 NH4Cl 포화 수용액으로 가수분해하였다. 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고; 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켰다. 이렇게 수득된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
1 H- NMR : δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.2-6.9 (m, 4H, H 방향족 테트라하이드로이소퀴놀린); 7.2-6.8 (m, 2H, H 방향족); 6.4-6.0 (m, 1H, H 방향족 테트라하이드로인돌리진); 6.10 (d, 2H, CH2 메틸렌디옥시); 5.9 (m, 1H, 알릴); 5.35-5.10 (m, 2H, 알릴); 5.1+4.75 (m, 1H, H 3차 테트라하이드로이소퀴놀린); 4.15-3.9 (m, 2H, CH2 알릴); 3.9-3.6 (m, 1H, H 3차 테트라하이드로인돌리진); 4.1-3.4 (m, 4H, H 지방족 모르폴린); 4.9-3.4 (m, 4H, 2H 지방족 테트라하이드로인돌리진 + 2H 지방족 테트라하이드로이소퀴놀린); 3.8-3.6 (s, 3H, Me); 2.55-1.6 (m, 6H, H 지방족 모르폴린 + CH2); 3.3-1.5 (m, 6H, 4H 지방족 테트라하이드로인돌리진 + 2H 지방족 테트라하이드로이소퀴놀린)
단계 E:
N-(4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥
솔-5-일)-N-
페닐
-7-(
프로프
-2-엔-1-
일옥시
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 단계 B 및 C의 공정과 동일하다.
단계 F:
N-(4-{[
tert
-부틸(디메틸)실릴]
옥시
}
페닐
)-7-
하이드록시
-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-
일
)-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
이어서, 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1,3-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (또한, 디메틸 바르비투레이트로 불림)의 존재하에 알릴 기의 탈보호 반응을 수행하였다.
단계 G:
7-
하이드록시
-N-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-N-페닐-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
실릴옥시 기의 탈보호를 실시예 1의 단계 D의 공정에 따라 수행하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.66
5.68
7.34
4.64
실측치
67.02
5.27
7.36
4.61
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C43H43N4O7
[M+H]+ 계산치: 727.3132
[M+H]+ 측정치: 727.3121
실시예
114:
N
-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(5-
메톡시
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 6의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-플루오로-4-메틸아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.05
6.06
7.32
4.63
실측치
68.90
5.56
7.33
4.41
실시예
115:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(2-
플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(2-플루오로페닐)아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H40ClN4O4
[M+H]+ 계산치: 719.2722
[M+H]+ 측정치: 719.2802
실시예
116:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(3-플루오로페닐)아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H40ClN4O4
[M+H]+ 계산치: 719.2722
[M+H]+ 측정치: 719.2819
실시예
117:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(2,4-
디플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-2,4-디플루오로아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H39ClF2N4O4
[M+H]+ 계산치: 737.2628
[M+H]+ 측정치: 737.2660
실시예
118:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(3,4-
디플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3,4-디플루오로아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
65.20
5.21
7.24
4.58
실측치
65.26
5.01
6.90
4.57
실시예
119:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(3-
시아노페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 3-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]벤조니트릴로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.71
5.42
9.18
4.65
실측치
67.00
5.20
8.89
4.54
실시예
120:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-6-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디
하이드로이소퀴
놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-
페닐피롤로
[1,2-
a
]-피라진-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 31의 화합물로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H37N5O6
[M+H]+ 계산치: 708.2822
[M+H]+ 측정치: 708.2788
실시예
121:
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-6-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)
피롤로
-[1,2-
a
]피라진-8-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 31의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(3-플루오로페닐)아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H36FN5O6
[M+H]+ 계산치: 726.2728
[M+H]+ 측정치: 726.2723
실시예
122:
N
-(3-
플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-
일
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(3-플루오로페닐)아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식 : C43H41FN4O6
[M+H]+ 계산치 : 729.3088
[M+H]+ 측정치 : 729.3068
실시예
123:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-{[4-(
메틸설포닐
)피페라진-1-일]
메틸
}-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-
일
)-
N
-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 13'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%S
%
Cl
-
계산치
64.11
5.62
8.50
3.89
4.30
실측치
64.19
5.07
8.52
3.87
4.02
실시예
124:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(3-
메톡시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-메톡시아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.27
5.78
7.30
4.62
실측치
67.54
5.35
7.32
4.62
실시예
125:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(3,5-
디플루오로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페
닐)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3,5-디플루오로아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
65.20
5.21
7.24
4.58
실측치
65.85
4.93
7.04
4.76
실시예
126:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로
이소퀴놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(3-
메틸페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-메틸아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.70
5.90
7.45
4.72
실측치
68.94
5.72
7.21
4.84
실시예
127:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-
페닐
-3-(6-{[(3
S
)-3-{[4-(2,2,2-
트리
플루오로에틸)피페라진-1-일]
메틸
}-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-벤
조디
옥솔-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 14'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
65.25
5.48
8.45
4.28
실측치
64.91
5.23
8.37
4.96
실시예
128:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-[(4-
메틸
-3-
옥소피페라진
-1-일)
메틸
]-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-페닐-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 10'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.25
5.73
9.04
4.58
실측치
68.04
5.09
8.82
4.64
실시예
129:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
시아노페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]벤조니트릴로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
67.71
5.42
9.18
실측치
68.17
5.15
8.71
실시예
130:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
,
N
-
디페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-카
르복사미
드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-페닐아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H40Cl2N4O4
[M+H]+ 계산치: 735.2427
[M+H]+ 측정치: 735.2524
실시예
131:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로
이소퀴놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(3-
클로로페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-클로로아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
65.33
5.35
7.26
4.59
실측치
64.08
5.29
6.92
4.59
실시예
132:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리미딘-2-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
64.95
5.45
11.36
실측치
64.62
5.07
10.92
실시예
133:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(
시클로부틸메틸
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(시클로부틸메틸)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.16
6.39
7.76
3.93
실측치
68.69
5.93
7.45
3.81
실시예
134:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(2-
시아노페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 2-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]벤조니트릴로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
67.71
5.42
9.18
실측치
67.34
4.95
8.73
실시예
135:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석 :
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
64.77
5.71
11.33
4.78
실측치
64.62
5.33
10.71
4.10
실시예
136:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(
시클로프로필메틸
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(시클로프로필메틸)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
67.13
6.20
7.83
4.95
실측치
67.58
5.79
7.36
4.16
실시예
137:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-3-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
64.77
5.71
11.33
4.78
실측치
64.20
5.47
10.78
5.27
실시예
138:
N
-(
부트
-2-인-1-일)-3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드 하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-N-(부트-2-인-1-일)아닐린으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
64.95
5.45
11.36
4.79
실측치
65.53
5.19
10.88
5.38
실시예
139:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(피리딘-2-일)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리딘-2-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
66.66
5.59
9.48
실측치
67.12
5.37
9.11
실시예
140:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(
피리다진
-3-일)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리다진-3-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C42H39ClN6O4
[M+H]+ 계산치: 703.2721
[M+H]+ 측정치: 703.2783
실시예
141:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(피리미딘-5-일)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리미딘-5-아민으로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.32
5.59
11.95
5.04
실측치
68.05
5.52
11.83
5.50
실시예
142:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리딘-3-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C41H40ClN5O4
[M+H]+ 계산치: 702.2769
[M+H]+ 측정치: 702.2858
실시예
143:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(3,5-
디플루오로
-4-
메톡시페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3,5-디플루오로-4-메톡시아닐린으로 대체하였다..
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C43H41ClF2N4O5
[M+H]+ 계산치: 767.2734
[M+H]+ 측정치: 767.2804
실시예
144:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(피리딘-4-일)-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
비스(
하이드로클로라이드
)
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리딘-4-아민으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C41H40ClN5O4
[M+H]+ 계산치: 702.2842
[M+H]+ 측정치: 702.2842
실시예
145:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(3-
플루오로
-4-
메톡시페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-플루오로-4-메톡시아닐린으로 대체하였다.
고분별능 질량 분석법
(
ESI
+):
실험식: C43H42ClFN4O5
[M+H]+ 계산치: 749.2828
[M+H]+ 측정치: 749.2878
실시예
146:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-{[(2-
메톡시에틸
)(
메틸
)아미노]
메틸
}-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-페닐-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 11'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
68.93
6.05
7.48
4.73
실측치
68.84
5.85
7.56
4.60
실시예
147:
3-(6-{[(3
S
)-3-[(1,1-
디옥시도티오모르폴린
-4-일)
메틸
]-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 15'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%S
%
Cl
-
계산치
64.94
5.45
7.04
4.03
4.46
실측치
65.27
5.13
7.14
3.90
4.30
실시예
148:
N
-(5-
하이드록시피리미딘
-2-일)-3-(6-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-테
트라하이드로
인돌리진-1-
카르복사미드
트리플루오로아세테이트
단계 A
: N-[5-(
벤질옥시
)피리미딘-2-일]-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-N-
페닐
-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 공정의 단계 A, B 및 C와 동일하되, 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 5-(벤질옥시)-N-페닐피리미딘-2-아민으로 대체하였다.
단계 B
: N-(5-
하이드록시피리미딘
-2-일)-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-N-
페닐
-5,6,7,8-테
트라
하이드로-
인돌리진
-1-
카르복사미드
트리플루오로아세테이트
단계 A의 화합물 (150 mg; 0.2 mmol)을 8 mL의 메탄올에 용해시키고, 30 mg의 Pd/C (10 질량% 팔라듐)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (1.2 bar) 하에서 15시간 동안 교반한 후, Whatman 필터 상에서 여과하고, 진공하에 농축하고, 역상 크로마토그래피 (구배: 트리플루오로아세트산의 존재하 아세토니트릴/물)에 의해 정제하였다. 요망되는 생성물을 트리플루오로아세테이트 염 형태로 수득하였다.
고분별능
질량 분석법 (
ESI
+):
실험식: C41H40N6O6
[M+H]+ 계산치: 713.3082
[M+H]+ 측정치: 713.3080
실시예
149 :
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-[(3-
메톡시피롤리딘
-1-일)
메틸
]-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 16'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
%
Cl
-
계산치
69.42
5.96
7.36
4.66
실측치
70.19
5.48
7.22
4.53
실시예
150 :
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(3-
시아노
-4-
메톡시페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 5-[(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-2-메톡시벤조니트릴로 대체하였다.
고분별능
질량 분석법 (
ESI
+):
실험식: C44H42ClN5O5
[M+H]+ 계산치 : 756.2874
[M+H]+ 측정치 : 756.2917
실시예
151 :
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(5-
메톡시
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 6의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 대체하였다.
고분별능
질량 분석법 (
ESI
+):
실험식: C41H44N6O5
[M+H]+ 계산치 : 701.3446
[M+H]+ 측정치 : 701.3446
실시예
152:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-[3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 3의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에서 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하였다.
고분별능
질량 분석법 (
ESI
+):
실험식: C43H40ClF3N4O4
[M+H]+ 계산치 : 769.2690
[M+H]+ 측정치 : 769.2718
실시예
153:
3-(6-{[(3
S
)-3-[(3,3-
디플루오로피롤리딘
-1-일)
메틸
]-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 17'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
67.31
5.39
7.30
실측치
68.07
5.60
7.23
실시예
154:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)-3-(7-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-2,3-디
하이
드로-1,4-
벤조디옥신
-6-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 대체하였다.
실시예
155:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(7-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-디
하이드로이소퀴
놀린-2(1
H
)-일]카르보닐}-2,3-
디하이드로
-1,4-
벤조디옥신
-6-일)-
N
-(피리미딘-5-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 7의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)피리미딘-5-아민으로 대체하였다.
실시예
156:
N
-(4-
하이드록시페닐
)-3-(6-{[(3
S
)-3-[(3-
메톡시아제티딘
-1-일)
메틸
]-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 18'의 화합물로 대체하였다.
원소 미량분석:
%C
%H
%N
계산치
72.66
5.96
7.88
실측치
72.32
5.51
7.96
고분별능
질량 분석법 (
ESI
+):
실험식 : C43H42N4O6
[M+H]+ 계산치 : 711.3177
[M+H]+ 측정치 : 711.3178
실시예
157:
3-(6-{[(3
S
)-3-[(3-
플루오로아제티딘
-1-일)
메틸
]-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}-1,3-
벤조디옥솔
-5-일)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-
페닐
-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 단계 A에 사용된 제법 1'의 화합물을 제법 19'의 화합물로 대체하였다.
실시예
158:
3-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)-5,6,7,8-
테트라하이드로인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 4의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 대체하였다.
실시예
159:
3-(5-
플루오로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)
인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 32의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 대체하였다.
실시예
160:
3-(5-
클로로
-2-{[(3
S
)-3-(모르폴린-4-
일메틸
)-3,4-
디하이드로이소퀴놀린
-2(1
H
)-일]카르보닐}
페닐
)-
N
-(4-
하이드록시페닐
)-
N
-(1-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)
인돌리진
-1-
카르복사미드
하이드로클로라이드
본 절차는 실시예 1의 공정과 동일하되, 한편으로는 단계 A에 사용된 제법 1의 화합물을 제법 14의 화합물로 대체하고, 다른 한편으로는 단계 C에 사용된 제법 1"의 화합물을 N-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민으로 대체하였다.
약물학적 연구
실시예
A: 형광 편광 기법에 의한
Bcl
-2의 억제
형광 편광 시험을 마이크로플레이트 (384 웰) 상에서 수행하였다. 2.50x10-8 M의 최종 농도의 Bcl-2 단백질을 시험 화합물의 부재하에 또는 시험 화합물의 존재하에 이의 농도를 증가시키면서 완충액 (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4) 중의 1.00x10-8 M의 최종 농도의 형광 펩티드 (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY)와 혼합하였다. 2시간 동안 인큐베이션한 후, 형광 편광을 측정하였다.
결과는 IC50 (형광 편광을 50% 까지 억제하는 화합물의 농도)로 나타내고, 하기 표 1에 제시하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 Bcl-2 단백질과 하기 기술된 형광 펩티드 사이의 상호작용을 억제함을 보여준다.
실시예
B:
시험관내
세포독성
세포독성 연구를 RS4;11 백혈병 종양 라인에서 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트상에 분포시키고, 48 시간 동안 시험 화합물에 노출하였다. 그 후, 세포 생존력을 비색분석법 즉, Microculture Tetrazolium Assay에 의해 정량화하였다 (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
결과는 IC50 (세포 생존력을 50% 까지 억제하는 화합물의 농도)로 나타내며, 하기 표 1에 제시하였다.
결과는 본 발명의 화합물이 세포독성임을 보여준다.
표 1:
Bcl
-2 억제 (형광 편광 시험) 및
RS4
;11 세포에 대한 세포독성의
IC
50
실시예
C:
생체내에서
카스파아제
활성의 유도
카스파아제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)로 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 동물을 다양한 화합물로 경구 처리하였다. 처리 후 16 시간 째에, 종양 덩어리를 회수하고, 용해하고, 종양 용해물중의 카스파아제 3 활성을 측정하였다.
이러한 효소 측정을 형광 절단 생성물 (fluorigenic cleavage product) (DEVAase 활성, Promega)의 출현을 검정함으로써 수행하였다. 이를 2개의 카스파아제 활성 간의 비에 상응하는 활성화 인자 형태로 표현하였다: 대조군 마우스에 대한 활성으로 나눈 처리된 마우스에 대한 활성.
얻은 결과는 표 2에 제시하였으며, 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
표 2: 경구 처리 후
생체내에서
카스파아제
활성화 인자 (처리된 마우스의 종양 대 대조군 마우스의 종양에서
DEVD
아제 활성)(
괄호안은
정확한 용량)
실시예
D:
생체내에서
카스파아제
3의 절단된 형태의 정량화
카스파아제 3를 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)로 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 동물을 다양한 화합물로 경구 처리하였다. 처리 후, 종양 덩어리를 회수하고, 용해하고, 종양 용해물중의 카스파아제 3의 절단된 (활성화된) 형태를 정량화하였다.
정량화는 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 이용하여 수행하였으며, 이러한 시험은 카스파아제 3의 절단된 형태를 특정하게 검정한다. 이를 대조군 마우스에서 절단된 카스파아제 3의 정량으로 나눈 처리된 마우스에서 절단된 카스파아제 3의 정량 간의 비에 상응하는 활성화 인자 형태로 표현하였다.
얻은 결과는 표 3에 제시하였으며, 본 발명의 화합물이 생체내에서 RS4;11 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
표 3: 경구 처리 후
생체내에서
카스파아제
활성화 인자 (처리된 마우스의 종량 대 대조군 마우스의 종양에서 절단된
카스파아제
3
MSD
시험)(
괄호안은
정확한 용량)
실시예
E:
생체내에서
항-종양 활성
본 발명의 화합물의 항-종양 활성을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제된 마우스 (SCID 변종)에 피하 이식하였다. 이식 후 25일 내지 30일째에, 종양 덩어리가 약 150 mm3에 도달하는 경우, 마우스를 2가지의 상이한 식이요법으로 다양한 화합물로 경구 처리하였다 (2주 동안 주당 5일 동안 매일 처리, 또는 2주 동안 주 2회 처리). 종양 덩어리를 처리 시작시부터 주 2회 측정하였다.
본 발명의 화합물은 경구 경로에 의해 RS4;11 백혈병 모델 (급성 림프모구성 백혈병)에서 항-종양 활성을 가지며, ΔT/C (처리된 군의 종양 부피/비처리된 대조군의 종양 부피 비로서 정의된 생성물 활성의 정성 변수)가 종양 퇴행과 관련된 -15 내지 -56% 범위이다. 따라서, 얻은 결과는 본 발명의 화합물이 처리 기간 동안 현저한 종양 퇴행을 유도할 수 있음을 보여준다.
실시예 F: 약제 조성물: 정제
실시예 1 내지 160으로부터 선택된 화합물을 5mg 용량으로 함유하는 정제 1000개:
실시예 1 내지 160으로부터 선택된 화합물 ................ 5 g
밀 전분................................................. 20 g
옥수수 전분............................................. 20 g
락토오스 ............................................... 30g
마그네슘 스테아레이트 .................................. 2g
실리카 ................................................. 1g
하이드록시프로필셀룰로오스 ............................. 2g
Claims (24)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
상기 식에서,
X 및 Y는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, 이들은 동시에 2개의 탄소 원자 또는 2개의 질소 원자를 나타낼 수 없는 것으로 이해되며,
기의 Het 부분은 5, 6 또는 7개의 고리원으로 구성된 치환되거나 비치환된 방향족 또는 비방향족 고리를 나타내며, 이는 X 또는 Y로 나타낸 질소 이외에, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 상기 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -C(O)-O-Alk 기(여기서, Alk는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기임)를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
R1과 R2는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께 4 내지 7개 고리원으로 구성된 헤테로시클로알킬을 형성하며, 이는 질소 원자 이외에 산소, 황, SO2 및 NR (여기서, R은 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알킬설포닐 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기 또는 -C(O)-O-Alk 기를 나타내고, 여기서, Alk는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기임)로부터 선택된 또 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있으며,
R3는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, (C2-C6)알케닐 기, (C2-C6)알키닐 기, 시클로알킬 기, (C4-C10)시클로알킬-(C1-C6)알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 여기서 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있으며,
R4는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내며,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 또는 트리플루오로메톡시 기를 나타내거나, (Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd)의 쌍들 중 하나의 치환기들은 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 5 내지 7개 고리원으로 구성된 고리를 형성하며, 이는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 상기 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기 또는 -C(O)-O-Alk 기(여기서, Alk는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기임)를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 또한, 상기 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하며,
- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며 하나 이상의 방향족 부분을 갖는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-시클릭 기를 의미하며,
- "시클로알킬"은 4 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-시클릭의 비방향족 카르보시클릭 기를 의미하는 것으로 이해되며,
상기 정의된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 기는 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, (C3-C6)스피로, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 옥소 (또는 적합한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -COOR', NR'R", 선형 또는 분지형의 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬설포닐 또는 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환 가능하며, R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해되며,
상기 정의된기의 Het 부분은 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 하이드록시, NR1'R1" 및 할로겐으로부터 선택된 기에 의해 치환 가능하며, R1' 및 R1"는 상기 언급된 기 R' 및 R"와 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다.
- 제 1항에 있어서,기가 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진, 인돌리진, 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진, tert-부틸 3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카르복실레이트, 3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진, 하이드록시에 의해 치환되거나 비치환된 2,3-디하이드로-1H-피롤리진, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피롤로[1,2-a]아제핀 또는 피롤로[1,2-a]피라진 중 하나를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 메톡시에 의해 치환되거나 비치환된 알킬 기를 나타내거나, R1과 R2는 이들을 수반하는 질소 원자와 함께, 하나 이상의 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬(들)에 의해 치환되거나 비치환된 모르폴린; 옥시도모르폴린; 티오모르폴린 1,1-디옥시드; 1,4-옥사제판; 3-메톡시피롤리딘; 3,3-디플루오로피롤리딘; 3-메톡시아제티딘; 3-플루오로아제티딘; 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)-폴리할로알킬 기 또는 메틸설포닐 기에 의해 치환된 옥소피페라진 또는 피페라진으로부터 선택된 헤테로시클로알킬을 형성하는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, Ra 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내며, (Rb,Rc)는 이들을 수반하는 탄소 원자와 함께 1,3-디옥솔란 기 (여기서 탄소 원자중 하나는 중수소화되거나 되지 않음), 1,4-디옥산 기, 1,4-디옥세판 기를 형성하거나; Ra, Rc 및 Rd는 각각 수소 원자를 나타내고, Rb는 할로겐, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R4가 4-하이드록시페닐 기, 3-플루오로-4-하이드록시페닐 기 또는 5-하이드록시피리미딘 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R3가 페닐, 인돌, 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진, 인단, 1H-인다졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 피리미딘, 시클로부틸메틸, 시클로프로필메틸, 1H-피라졸, 피리딘, 피리다진으로부터 선택된 기를 나타내며, 이들 기들은 할로겐, 선형 또는 분지형의 (C1-C6)알킬, 시아노 및 선형 또는 분지형의 (C1-C6)-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖거나 갖지 않는 화학식 (I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-{2,2-디듀테리오-6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{7-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-[4-(하이드록시)페닐]-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-인돌리진 카르복사미드,
- 6-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카르복사미드,
- 3-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-[4-(하이드록시)페닐]-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)-1-인돌리진 카르복사미드,
- 6-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-페닐-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c]-[1,4]옥사진-8-카르복사미드,
- N-(3-플루오로페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염. - 제 1항에 있어서,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-{2,2-디듀테리오-6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조-디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-(6-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{7-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-[4-(하이드록시)페닐]-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드,
- N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-1-인돌리진 카르복사미드,
- 3-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]페닐}-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1-인돌리진 카르복사미드,
- 6-{5-클로로-2-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)-카르보닐]페닐}-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-3,4-디하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-카르복사미드,
- 3-(5-클로로-2-{[(3S)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카르보닐}페닐)-N-(4-하이드록시페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-1-카르복사미드로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염. - 제 1항에 있어서, N-(4-하이드록시페닐)-3-{6-[((3S)-3-(4-모르폴리닐메틸)-3,4-디하이드로-2(1H)-이소퀴놀리닐)카르보닐]-1,3-벤조디옥솔-5-일}-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로-1-인돌리진 카르복사미드인 화학식 (I)의 화합물.
- 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 하이드로클로라이드 염.
- 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고;
화학식 (II)의 화합물을 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재하에 수성 또는 유기 매질 중에서 헥크 반응(Heck reaction)으로 처리하여 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고;
화학식 (IV)의 화합물의 알데하이드 작용기를 카르복실산으로 산화시켜 하기 화학식 (V)의 화합물을 형성하고;
이어서, 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 펩티드 커플링시켜 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고;
화학식 (VII)의 화합물의 에스테르 작용기를 가수분해하여 카르복실산 또는 상응하는 카르복실레이트를 수득하고, 이를 아실 염화물 또는 상응하는 무수물과 같은 산 유도체로 전환한 후 아민 NHR3R4 (여기서, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)과 커플링시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있으며,
화학식 (I)의 화합물은 통상적인 분리 기법에 따라 정제될 수 있으며, 필요에 따라 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환되며, 선택적으로 통상적인 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리됨을 특징으로 하는 방법:
상기 식에서,
Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R5, X, Y 및 Het는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. - 제 11항에 있어서, R3 또는 R4 기 중 하나가 하이드록시 작용기에 의해 치환된 화학식 (I)의 화합물의 제조에서, 아민 NHR3R4이 화학식 (VII)의 화합물로부터 형성된 카르복실산 또는 이들의 상응하는 산 유도체와의 커플링 전에 하이드록시 작용기를 보호하는 반응으로 사전 처리되며, 생성된 보호된 화학식 (I)의 화합물은 후속하여, 탈보호 반응으로 처리되고, 이어서, 선택적으로, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
- 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합된 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는, 암 또는 자가-면역 질환을 치료하기 위한 약제 조성물.
- 제 13항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병 (chronic lymphoid leukaemias), 대장 암, 식도 암 및 간 암, 림프모구성 백혈병 (lymphoblastic leukaemias), 여포성 림프종 (follicular lymphomas), 흑색종 (melanomas), 악성 혈액병 (malignant haemopathies), 골수종 (myelomas), 난소 암 (ovarian cancer), 비-소-세포 폐암 (non-small-cell lung cancer), 전립선 암 (prostate cancer) 및 소-세포 폐암 (small-cell lung cancer)을 치료하기 위한 약제 조성물.
- 제 1항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, 방광, 뇌, 유방 및 자궁 암, 만성 림프 백혈병, 대장 암, 식도 암 및 간 암, 림프모구성 백혈병, 여포성 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소 암, 비-소-세포 폐암, 전립선 암 및 소-세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 유전자독성물질 (genotoxic agents), 유사분열 저해제 (mitotic poisons), 대사길항물질 (anti-metabolites), 프로테아좀 억제제 (proteasome inhibitors), 키나아제 억제제 (kinase inhibitors) 및 항체로부터 선택된 항암제와 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 암을 치료하기 위한 약제 조성물.
- 제 16항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
- 제 1항 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 치료에서 방사선요법과 함께 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
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