PT2807159T - Novos derivados de indolizina, processos para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm, para o tratamento de cancro - Google Patents

Novos derivados de indolizina, processos para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm, para o tratamento de cancro Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
NOVOS DERIVADOS DE INDOLIZINA, PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM, PARA O TRATAMENTO DE CANCRO A presente invenção tem por objeto novos derivados de indolizina, o seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.
Os compostos da presente invenção são novos e apresentam caracteristicas farmacológicas muito interessantes no domínio da apoptose e da cancerologia. A apoptose ou morte celular programada é um processo fisiológico crucial para o desenvolvimento embrionário e a manutenção da homeostase tecidular. A morte celular do tipo apoptótico faz intervir alterações morfológicas, tais como a condensação do núcleo, a fragmentação do ADN, assim como, fenómenos bioquímicos, tais como a ativação das caspases, que vão degradar componentes estruturais-chave da célula para induzir a sua desagregação e a sua morte. A regulação do processo da apoptose é complexa e implica a ativação ou a repressão de várias vias de sinalização intracelular (Cory S. e al., Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 647-656). As des- regulações da apoptose estão implicadas em certas patologias. Um aumento da apoptose está ligado a doenças neuro-degenerativas, tais como a doença de Parkinson, doença de Alzheimer e isquémia. Inversamente, as deficiências na execução da apoptose desempenham um papel importante no desenvolvimento de cancros e na resistência à quimioterapia, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e infeções virais. Assim, escapar à apoptose faz parte das assinaturas fenotípicas de cancro (Hanahan D. e al., Cell 2000, 100, 57-70) .
As proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 estão associadas a numerosas patologias. A implicação das proteínas da família Bcl-2 está descrita em numerosos tipos de cancro, tal como o cancro colo-rectal, o cancro da mama, o cancro do pulmão de células pequenas, o cancro do pulmão de células não pequenas, o cancro da bexiga, o cancro dos ovários, o cancro da próstata, a leucemia linfoide crónica, o linfoma folicular, o mieloma, o cancro da próstata... A híper-expressão de proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 está implicada na tumorogénese, na resistência à quimioterapia e no prognóstico clínico de doentes atingidos pelo cancro. Existe, assim, uma necessidade terapêutica de compostos que inibam a atividade antiapoptótica das proteínas da família Bcl-2. J. Porter e al., descrevem derivados de tetra-hidro-isoquinolina enquanto inibidores de Bcl-2 (Bio. Med. Chem. Lett. 19 (2009) 230-233 e 1767-1772). Os compostos da presente invenção, para além da sua novidade, apresentam propriedades pró-apoptóticas, que permitem utilizá-los em patologias que implicam uma insuficiência de apoptose como, por exemplo, o tratamento do cancro, doenças imunitárias e autoimunes. A presente invenção tem por objeto, mais particularmente, compostos de fórmula (I):
(I) na qual: ♦ X e Y representam um átomo de carbono ou um átomo de azoto, entendendo-se que não podem representar simultaneamente dois átomos de carbono ou dois átomo de azoto, ♦ o radical Het do grupo
representa um anel eventualmente substituído, aromático ou não, constituído por 5, 6 ou 7 átomos no núcleo e podendo conter, para além do azoto representado por X ou por Y, 1 a 3 heteroátomos selecionados, independentemente, entre oxigénio, enxofre e azoto, entendendo-se que o azoto em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C5) linear ou ramificado ou um grupo -C(0)-0-alquilo, em que alquilo é um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, ♦ Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou então Ri e R2 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo, constituído por 4 a 7 átomos no múcleo e podendo conter, para além do átomo de azoto, um outro heteroátomo selecionado entre oxigénio, enxofre, S02 e NR, em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, um grupo (alquil Ci-C6)-sulfonilo, um grupo poli-halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou um grupo -C(0)-0-alquilo, em que o alquilo é um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, ♦ R3 representa um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, alcenilo (C2-C6) , alcinilo (02-0δ) , cicloalquilo, (cicloalquil C4-C10) -alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, arilo ou heteroarilo, ♦ R4 representa um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou alquilo (Οι-Οδ) linear ou ramificado, ♦ R5 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ♦ Ra, Rb, Rc, e Rd representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, um grupo alcoxi (Ci-C6) linear ou ramificado, um grupo hidroxi, um grupo poli- halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou um grupo trifluormetoxi ou ainda substituintes de um dos pares (Ra, Rb) , (Rb, Rc) ou (Rc, Ra) formam, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um anel com 5 a 7 átomos no núcleo, podendo conter de 1 a 3 heteroátomos selecionados entre oxigénio, enxofre e azoto, entendendo-se que o azoto em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou um grupo -C(0)-O-alquilo, no qual alquilo é um grupo alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, entendendo-se que um ou vários átomos de carbono do ciclo anteriormente definido podem ser deuterados, entendendo-se que: por "arilo" entende-se um grupo fenilo, naftilo, bifenilo ou indenilo, - por "heteroarilo" entende-se qualquer grupo mono ou bicíclico, com 5 a 10 átomos no núcleo, possuindo, pelo menos, uma parte aromática e contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre oxigénio, enxofre ou azoto, - por "cicloalquilo" entende-se um grupo carbocíclico não aromático, mono ou bicíclico, contendo 4 a 10 ligações, os grupos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo assim definidos podem ser substituídos por 1 a 3 grupos selecionados entre alquilo (Ci-Cô) linear ou ramificado, eventualmente substituído, espiro (C3-C6) , alcoxi (Ci-C6) linear ou ramificado, (alquil Ci-C6)-S-, hidroxi, oxo (ou, se for caso disso, N-óxido), nitro, ciano, -COOR', -NR'R", poli-halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, trifluormetoxi, (alquil Ci-Cô)-sulfonilo ou halogéneo, entendendo-se que R' e R" representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, podendo a parte Het do grupo
definido antes, estar substituída por um grupo selecionado entre alquilo (Ci-C5) linear ou ramificado, hidroxi, NR]/ Ri" ou halogéneo, entendendo-se que Ri' e Ri" têm as mesmas definições que os grupos R' e R" mencionados antes, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como, os seus sais de adição de ácido ou de base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoracético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, canfórico, etc...
Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem-se citar, a título não limitativo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, terc-butilamina, etc...
Com vantagem, o grupo:
representa um dos seguintes grupos: 5,6,7,8-tetra-hidro-indolizina eventualmente substituída por um hidroxi, indolizina, 1,2,3,4-tetra-hidropirrol[1,2-a]pirazina, 3,4-di-hidropirrol[1,2-a]pirazino-2(1H)-carboxilato de terc-butilo,
Nos compostos preferidos da presente invenção, Ri e R2 representam, cada um, um grupo alquilo eventualmente substituído por um metoxi ou então Ri e R2 formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo selecionado entre os seguintes grupos: morfolina, eventualmente substituída por um ou vários alquilos (Ci-C6) lineares ou ramificadas, oxidomorfolina, tiomorfolina, 1,1-dióxido, 1,4-oxazepano, 3-metoxipirrolidina, 3,3-difluoro-pirrolidina, 3-metoxiazetidina, 3-fluorazetidina, oxo-piperazina ou piperazina, estando os últimos dois grupos substituídos por um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, poli-halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou metilsulfonilo .
Preferivelmente, Ra e Rd representam, cada um, um átomo de hidrogénio e (Rb, Rc) formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um grupo 1,3-dioxolano, no qual um dos átomos de carbono está eventualmente deuterado, um grupo 1,4-dioxano, um grupo 1,4-dioxepano ou então Ra, Rc e Rd representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rb representa um átomo de halogéneo, um metilo, um metoxi, um etoxi, um trifluorometilo ou um trifluormetoxi. 0 grupo R4 preferido é um 4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo ou 5-hidroxipirimidina.
Nos compostos preferidos, R3 representa um grupo selecionado entre fenilo, indol, indolina, 1,2,3,4-tetra-hidroguinolina, 3,4-di-hidro-2H-l,4-benzoxazina, indano, 1H-
Os compostos preferidos da presente invenção são os que se listam a seguir:
os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção tem igualmente por objeto um processo de preparação dos compostos de fórmula (I) , caracterizado pelo facto de se utilizar como produto inicial o composto de fórmula (II):
(II) no qual Ra, Rb, Rc e Rd têm os significados definidos na fórmula (I) , composto de fórmula (II) que se submete a uma reação de Heck, em meio aquoso ou orgânico, na presença de um catalisador de paládio, de uma base, de uma fosfina ou do composto de fórmula (III) :
(ill) no qual os grupos X, Y e Het têm os significados definidos na fórmula (I), para se obter o composto de fórmula (IV):
(IV) no qual Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y e Het têm os significados definidos na fórmula (I), composto de fórmula (IV) cuja função aldeído é oxidada para ácido carboxílico, para formar o composto de fórmula (V):
(V) no qual Ra, Rb, Rc, Rd/· X, Y e Het têm os significados definidos na fórmula (I), composto de fórmula (V), que sofre em seguida um acoplamento peptídico com um composto de fórmula (VI):
(V!) no qual Ri, R2 e R5 têm os significados definidos na fórmula (I) , para se obter o composto de fórmula (VII):
(VH) no qual Ra, Rbf RCf Rdf Rif R2f Rsf X, Y e Het têm os significados definidos na fórmula (I), composto de fórmula (VII), cuja função éster é hidrolisada para dar origem ao ácido carboxílico ou ao carboxilato de metilo correspondente, o qual pode ser convertido num derivado de ácido, tal como cloreto de acilo ou no anidrido correspondente, antes de ser acoplado com uma amina NHR3R4, na qual R3 e R4 têm o mesmo significado que na fórmula (I), para se obter o composto de fórmula (I) , composto de fórmula (I) que pode ser purificado, de acordo com um processo clássico de separação, que se transforma, se desejado, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos quais se separam, eventualmente, os isómeros, de acordo com uma técnica clássica de separação, entendendo-se que quando se julgar oportuno, durante o processo descrito antes, alguns grupos (hidroxi, amino...) de reagentes ou produtos intermédios da síntese, podem ser protegidos e depois desprotegidos consoante as necessidades da síntese.
Mais particularmente, quando um dos grupos R3 ou R4 da amina NHR3R4 é substituído por uma função hidroxi, esta última pode ser previamente submetida a uma reação de proteção antes de qualquer acoplamento, com o ácido carboxílico do composto de fórmula (VII) ou com um dos derivados de ácido correspondentes e o composto de fórmula (I) protegido resultante sofre então uma reação de desproteção, depois é eventualmente convertido num dos seus sais de adição a um ácido ou a uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmulas (II), (III), (VI), assim como a amina NHR3R4 estão disponíveis comercialmente ou são acessíveis aos especialistas na matéria por meio de reações químicas clássicas e descritas na literatura. 0 estudo farmacológico dos derivados da presente invenção mostrou que têm propriedades pró-apoptóticas. A capacidade para reativar o processo apoptótico nas células cancerosas representa um interesse terapêutico superior no tratamento dos cancros, das doenças imunitárias e autoimunes.
Mais particularmente, os compostos de acordo com a presente invenção serão úteis no tratamento de cancros, que são resistentes à quimioterapia ou à radioterapia, assim como, em hemopatias malignas e cancro do pulmão de células pequenas. Entre os tratamentos de cancros considerados podem-se citar, sem estar limitados a eles, cancros da bexiga, do cérebro, da mama, do útero, leucemias linfoides crónicas, cancro colo-retal, cancro do esófago, do fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas foliculares, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, cancro dos ovários, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata e cancro do pulmão de células pequenas. A presente invenção tem também por objeto composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de fórmula (I), em combinação com um ou vários excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre as composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, poder-se-á citar, mais particularmente, as que são apropriadas para administração oral, parentérica, nasal, per ou transcutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória e, nomeadamente, comprimidos simples ou transformados em drageias, comprimidos sublinguais, saquetas, pacotes, cápsulas, compressas sublinguais, barras, supositórios, cremes, pomadas, géis dérmicos e ampolas bebíveis ou injetáveis. A posologia varia segundo o género, a idade e o peso do doente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou tratamentos eventualmente associados e varia entre 0,01 mg e 1 g, durante 24 horas, numa ou mais tomas.
Além disso, a presente invenção tem igualmente por objeto a associação de um composto de fórmula (I) com um agente anticancerígeno selecionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteossoma, inibidores de cinase ou anticorpos, assim como, composições farmacêuticas que contêm este tipo de associação e a sua utilização para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento do cancro.
Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados em associação com radioterapia no tratamento de cancro.
As preparações e os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção e não a limitam de nenhuma forma.
Preparação 1: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra- hidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
Etapa A: Ácido l-formil-2-piperidino-carboxílico
A uma solução de 40 g de uma mistura racémica do ácido 2-piperidino-carboxílico (0,310 mmole), em 300 mL de ácido fórmico, a 0 2C, adicionou-se, gota a gota, 200 mL (2,15 mmole) de anidrido acético. Em seguida, agita-se a mistura, à temperatura ambiente, durante uma noite. Depois, arrefeceu-se a mistura reacional para 0 2C, hidrolisou-se por adição de 250 mL de água e agitou-se, durante meia hora, a 0 2C, antes de se concentrar até à secagem. Recolheu-se o óleo assim obtido em 200 mL de metanol e depois concentrou-se até à secagem. Obteve-se o produto do título, sob a forma de um óleo, com um rendimento de 98 %. Utilizou-se diretamente, sem mais purificação, na etapa seguinte. RMN do ΧΗ: δ (400 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 13,0 (m, 1H OH); 8,0-8,05 (2s, 1H, aldeído); 4,9-4,5 (2d, 1H, α de N e COOH); 4,1-2,6 (m, 2H, em α de N); 2,2-1,2 (m, 6H, piperidina). IV: v: -OH: 2 000-3 000 cirT1 ácido; v: >C=0 1 703 cm-1 banda larga.
Etapa B: 5, 6, 7, 8-Tetra-hidro-l-indolizino—carboxilato de me-tilo A uma solução do 10 g do ácido carboxílico obtido na etapa A (63,6 mmole), em 65 mL de dicloroetano, adicionou-se, sucessivamente, 13,4 g de cloreto de tosilo (70,4 mmole), 11,5 mL de 2-cloroacrilato de metilo (113,5 mmole) e, depois, gota a gota, 17,8 mL de Ν,Ν,Ν- trietilamina (127,2 mmole). Aqueceu-se a mistura reacional para a temperatura de refluxo, durante 1 h 30 min. Colocou-se em seguida à temperatura ambiente, depois adicionou-se 5 mL de 2-cloroacrilato de metilo (48,9 mmole) e, gota a gota, 9 mL de Ν,Ν,Ν-trietilamina (64 mmole). Em seguida, fez-se o refluxo da mistura, durante uma noite. A mistura reacional é então diluída com cloreto de metileno, lavada, sucessivamente, com uma solução 1 N de HC1, uma solução saturada de NaHC03, depois uma solução saturada de NaCl, até se obter um pH neutro. Depois, secou-se a fase orgânica com MgS04, filtrou-se, concentrou-se até à secagem e purificou-se por cromatografia em gel de sílica (gradiente: heptano/AcOEt). Obtém-se o produto do título, sob a forma de um óleo. RMN do δ (400 MHz; CDC13; 300 2K) : 6, 55-6, 40 (d, 2H, tetra-hidroindolizina); 3,91 (t, 3H, éster metílico); 3,78 (s, 3H, tetra-hidroindolizina); 3,08 (t, 2H, tetra- hidroindolizina); 1,95-1,85 (m, 4H, tetra-hidroindolizina). IV: v: >C=0 1 692 cm-1 éster.
Etapa C: 3-(6-Formil-l,3-benzodioxol-5-il)-5, 6, 7,8-tetra-hl-dro-l-indolizino-carboxilato de metilo A uma solução de 6,4 g do éster obtido na etapa B (35,7 mmole), em 12 mL de N,N-dimetilacetamida, adiciona-se, sucessivamente, 12,3 g de 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído (53,6 mmole), 7 g de acetato de potássio (71,4 mmole), depois agita-se a mistura, em atmosfera de árgon, durante 20 minutos. Adiciona-se então 1,3 g de catalisador de paládio PdCl2(PPh3)2 (1,8 mole). Em seguida, aqueceu-se a mistura reacional, a 130 2C, durante uma hora, antes de se adicionar 139 pL de H20. Manteve-se o aquecimento à mesma temperatura, durante a noite. Deixa-se a mistura voltar para a temperatura ambiente, depois diluiu-se com AcOEt. Adiciona-se carvão animal (2 g por g do produto) e, em seguida, agita-se, à temperatura ambiente, durante 1 hora e depois filtra-se. Lava-se então a fase orgânica com água, seca-se com sulfato de magnésio e concentra-se até à secagem. Purificou-se o produto impuro assim obtido em gel de sílica (gradiente: heptano/ACOEt). Obteve-se o produto do título, sob a forma de um óleo. RMN do õ: (400 MHz; dmso-d6; 353 2K) : 9,65 (s, 1H, H aldeído); 7,3-7,15 (2 s, 2H, H aromáticos); 6,45 (s, 1H, tetra-hidroindolizina); 6,20 (s, 2H, metilenodioxi); 3,70 (s, 3H, éster metílico); 3,5-4,0 (m, 2H, tetra-hidroindolizina); 3.05 (m, 2H, tetra-hidroindolizina); 1,85 (m, 4H, tetra- hidroindolizina) . IV: v: >C=0 1 695 cm-1 éster; v: >C=0 1 674 cm-1.
Etapa D: Ácido 6-[l-(metoxicarbonil)-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-3-indolizinil]-l, 3-benzodioxol—5—carboxílico
Prepara-se uma solução contendo 3,37 g do composto obtido na etapa C (10,3 mmole), em 9,3 mL de acetona e 8,8 mL (80,24 mmole) de 2-metil-2-buteno, que se colocou a 0 2C. Adiciona-se, gota a gota, 9,3 mL de uma solução aquosa contendo uma mistura de 3,3 g de NaC102 (36, 05 mmole) e de 3.6 g de Na2PC>4 (25, 75 mmole). Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 7 horas. Depois, concentrou-se a mistura reacional para eliminar a acetona. Filtrou-se o sólido assim obtido, lavou-se com água, depois secou-se em vácuo, a 40 2C, durante uma noite. Obteve-se o produto do título, sob a forma de um sólido, que se utilizou sem mais purificação. RMN do δ (400 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 12,10 (m, 1H, H ácido carboxílico) ; 7,40-6, 88 (2s, 2H, H aromáticos); 6,20
(s, 1H, H tetra-hidroindolizina); 6,18 (s, 2H, H metilenodioxi) ; 3,70 (s, 3H, éster metílico) ; 3,55 (t, 2H, tetra-hidroindolizina); 3,00 (t, 2H, tetra-hidroindolizina); 1,80 (m, 4H, H tetra-hidroindolizina). IV: v: -OH: 3 000-2 000 cm-1 ácido; v: >C=0 1 686-1 676 cm-1 éster + ácido; v: >C=C< 1 608 cm-1.
Preparação 2: Ácido 4-bromo-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-te-tra-hidro-3-indolizinil]benzóico
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, por 2,4-dibromobenzaldeido. Obtém-se uma mistura de dois regioisómeros, que se separam por cromatografia.
Preparação 3: Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-te-tra-hidro-3-indolizinil]benzóico
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeido, utilizado na etapa C, por 2-bromo-4-clorobenzaldeido.
Preparação 4: Ácido 4-fluoro-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-3-indolizinil]benzóico
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, por 2-bromo-4-fluorbenzaldeído.
Preparação 9: Ácido 2,2-dideutério-6-[l-(metoxicarbonil)- 5,6,7,8-tetra-hidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxí-lico
Etapa A: 2,2—D±deutério—l, 3—benzodioxol—5—carbaldeído A uma solução de 30 g de 3,4-di-hidroxibenzaldeído (217 mmole) , em 110 mL de DMF anidro, adiciona-se, sucessivamente, 114 g de carbonato de césio (347 mmole) e 22 mL de cloreto de metileno dideuterado (347 mmole). Agitou-se em seguida a mistura reacional, à temperatura ambiente, durante uma noite. Após filtração, através de celite, do material insolúvel, hidrolisou-se o filtrado residual por adição de 200 mL de água, depois extraiu-se com acetato de etilo. Combinaram-se então as fases orgânicas, lavaram-se com uma solução saturada de LiCl e depois secou-se com MgS04. Após a concentração até à secagem, purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (gradiente: éter de petróleo/ AcOEt) . Obteve-se o produto do título, sob a forma de um sólido.
RMN do δ: (400 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 9,8 (s, 1H, H aldeído); 7,4-6,95 (m, 3H, H aromáticos). IV: v: C=0 aldeído 1 67 0 cm-1.
Etapa B: 6-Bromo-2,2-dideutério-l, 3-benzodioxol-5-carbaldeído A uma solução de 10 g do composto obtido na etapa A (65,7 mmole), em 100 mL de metanol, arrefecido para 0 2C, adiciona-se, gota a gota, 3,7 mL de uma solução de bromo (1,1 equivalente molar), em 10 mL de metanol. Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante uma noite. Concentrou-se a mistura reacional até à secagem, depois recolheu-se em água. Após agitação, depois filtrou-se o sólido resultante e depois secou-se.
Procede-se de acordo com o protocolo descrito nas etapas C e D da preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, por 6-bromo-2,2-di-deutério-1,3-benzodioxol-5-carbaldeído.
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeido, utilizado na etapa C, por 2-bromo-4-(tri-fluorometil)benzaldeído.
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, por 2-bromo-4-(trifluormetoxi)benzaldeído.
Preparação 12 : Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hi-dro-3-indolizinil]benzoico
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeido, utilizado na etapa C, por 2-bromobenzaldeido.
Preparação 13: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizini.l]-1, 3-benzodioxol-5-carboxílico
Etapa A: Brometo de 1-(carboximetil)-1,2-di-hidrop±r±dínio A uma solução de 16,2 mL de piridina (200 mmole), em 120 mL de acetato de etilo, adiciona-se, em porções, 27,8 g (200 mmole) do ácido bromoacético. Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante uma noite. Filtrou-se o precipitado assim obtido e depois lavou-se com acetato de etilo frio. Após a secagem, obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um pó, que se utilizou diretamente na etapa seguinte. RMN do *Η: δ (400 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 9,15 (d, 2H, H piridina aromática); 8,7 (t, 1H, H aromático); 8,25 (t, 2H, H aromático); 5,65 (s, 2H, H CH2COOH). IV: v: C=0: 1 7 32 cm-1; -OH ácido: 2 800 cm-1.
Etapa B; 1-Indolizinocarboxilato de metilo A uma suspensão de 6,55 g do sal de piridinio obtido na etapa A (30 mmole) , em 240 mL de tolueno, adiciona-se, sucessivamente, 16,7 mL de acrilato de metilo (150 mmole), 4,2 mL de trietilamina (30 mmole), depois, em porções, 20,9 g de Mn02 (240 mmole). Em seguida, aqueceu-se a mistura, a 90 2C durante 3 h. Após arrefecimento, filtrou-se a mistura reacional através de uma almofada de celite e concentrou-se até à secagem. Isolou-se então o produto do título por purificação em gel de sílica (gradiente: heptano/AcOEt: 0- 10 %) , sob a forma de um óleo, que cristalizou a frio.
RMN do δ (300 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 8,5 (d, 1H, H
indolizina); 8,05 (d, 1H, H indolizina); 7,6 (s, 1H, H
indolizina) ; 7,15 (m, 2H, H indolizina); 6,85 (m, 1H, H indolizina); 4,25 (q, 2H, -C (O) CH2CH3) ; 1,35 (t, 3H, -C(0)CH2CH3) . IV: v: C=0 éster: 1 675 cm-1, C=C aromáticos: 1 634 cm-1.
Etapa C: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-ben-zodioxo1-5-carboxílico
Procede-se de acordo com o protocolo descrito nas etapas C e D da preparação 1.
Preparação 14 : Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indoli-zinil]benzoico
Formou-se o 1-indolizinocarboxilato de metilo de acordo com o processo descrito nas etapas A e B da preparação 13. Em seguida, obteve-se o produto do título seguindo o protocolo descrito nas etapas C e D da preparação 1, substituindo 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, por 2-bromo-4-clorobenzaldeído.
Preparação 15: Ácido 7-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]- 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-carboxílico
Formou-se o 1-indolizinocarboxilato de metilo, de acordo com o processo descrito nas etapas A e B da preparação 13. Em seguida, obteve-se o produto do título seguindo o protocolo descrito nas etapas C e D da preparação 1, substituindo 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldeído utilizado na etapa C por 7-bromo-2,3-di-hidro-l,4-benzodioxino-6-carbaldeído.
Preparação 16: Ácido 4-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indoli-zinil]benzoico
Formoua-se o 1-indolizinocarboxilato de metilo de acordo com o processo descrito nas etapas A e B da preparação 13. Em seguida, obteve-se o produto do titulo seguindo o protocolo descrito nas etapas C e D da preparação 1, substituindo 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, por 2-bromo-4-metoxibenzaldeido.
Preparação 17: Ácido 6-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil) -1,2,3,4-tetra-hidropirrol[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-ben-zodioxol-5-carboxílico
Etapa A: 4-Formll-l,3-piperazinodicarboxilato de 1-terc-buti-lo e de 3-metilo A uma solução de pentafluorofenol, em 520 mL de éter anidro, colocado a 0 2C, adiciona-se, sucessivamente, 49 g de l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (286 mmole), em porções e 12 mL do ácido fórmico (312 mmole) . Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 2 h. Adiciona-se em seguida uma mistura de 32 g de 1,3-piperazinodicarboxilato de 1-terc-butilo e de 3-metilo (130 mmole) e de 18 mL de trietilamina (130 mmole) , em solução, em 520 mL de CH2C12. Em seguida, agitou-se a mistura, durante uma noite, à temperatura ambiente. Hidrolisou-se a mistura reacional com uma solução aquosa 1 N de HC1 e extraiu-se com CH2C12. Agruparam-se então as fases orgânicas, depois lavaram-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03, depois com uma solução aquosa saturada de NaCl até à neutralidade. Após a secagem com MgS04, filtração e concentração até à secagem, isolou-se o produto por cromatografia em gel de sílica (gradiente: éter de petróleo/AcOEt: 0-30 %). Obteve-se o produto do título, sob a forma de um óleo. IV: v: C=0: 1 674-1 745 cm-1. m/z (C12H20N2O5) : 272,1 (M+) ; 295, 121 (M+Na)+; 567,253 (2M+Na)+.
Etapa B: 4-(terc-Butoxicarbonil)-l-formll-2-plperazinocarbo-xilato de lítio A uma solução de 2 8 g do composto obtido na etapa A (103 mmole), em 515 mL de dioxano, adiciona-se 4,8 g de LiOH (113 mmole), em solução, em 100 mL de H20. Em seguida, agita-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 4 h. Em seguida, concentra-se a mistura reacional até à secagem, depois co-evapora-se, várias vezes, com acetato de etilo. Obteve-se o produto do título, sob a forma de um sólido e utilizou-se diretamente na etapa seguinte de ciclização. RMN do 13C: δ (500 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 46 (s, C, piperazina); 42-38 (m, C piperazina); 58-53 (s, C, piperazina); 28,5 (s, C fcBu) . IV: v: C=0: 1 650 cirT1; 2 800 cm-1.
Etapa C: 3,4-Di—hidropirrol[1,2-a]p±raz±no-2, 8(1H)-dicarboxi-lato de 2-terc-butilo e de 8-metilo
A uma suspensão de 2 9 g do composto obtido na etapa B (103 mmole), em 800 mL de dicloroetano, adiciona-se, sucessivamente, 24 g de cloreto de tosilo (124 mole), 12,6 mL de 2-cloroacrilato de metilo (124 mmole), depois 35 mL de trietilamina (247 mmole). Em seguida, agita-se a mistura, à temperatura de refluxo, durante 2 h. Após arrefecimento, diluiu-se a mistura reacional com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de NaCl até à neutralidade. Após secagem com MgS04, filtração e concentração até à secagem, isolou-se o produto do titulo por cromatografia em gel de silica (gradiente: éter de petróleo/AcOEt: 0-20 %), sob a forma de um sólido.
Procede-se de acordo com o protocolo descrito nas etapas C e D da preparação 1.
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo o ácido 2-piperidino-carboxílico, utilizado na etapa A, por prolina.
Preparação 19: Ácido 4-cloro-2-[7-(metoxicarbonil)-2,3-di-hidro-lH-pirrolizin-5-il]benzoico
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo o ácido 2-piperidino-carboxílico, utilizado na etapa A, por prolina, enquanto o 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, foi substituído por 2-bromo-4-clorobenzaldeído.
Preparação 20: Ácido 4-cloro-2-[8-(metoxicarbonil)-3,4-di-hi-dro-lH-pirrol[2,1-c][1,4]oxazin-6-il]benzoico
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo o ácido 2-piperidino-carboxílico por ácido 3-morfolinocarboxílico, enquanto o 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, foi substituído por 2-bromo-4-clorobenzaldeído.
Preparação 21: Ácido 6-[8-(metoxicarbonil)-3,4-di-hidro-lH-pirrol[2,1-c][1,4]oxazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo o ácido 2-piperidino-carboxílico por ácido 3-morfolinocarboxílico.
Preparação 22 : Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirrol[1,2-a]azepin-3-il]benzoico
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo o ácido 2-piperidino-carboxílico por ácido 2-azepanocarboxílico, enquanto o 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, foi substituído por 2-bromo-4-clorobenzaldeído.
Preparação 23: Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-6,7,8,9-tetra-hi-dro-5íf-pirrol [1, 2-a] azepin-3-il] -1,3-benzodioxol-5-carboxili-co
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo o ácido 2-piperidino-carboxílico por ácido 2-azepanocarboxilico.
Preparação 24: Ácido 4-cloro-2-[3-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-l-indolizinil]benzoico
Etapa A: 1-(4-Bromobutil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo A uma suspensão de 6,7 g (241,7 mmole) de NaH (60 %), em 400 mL de THF anidro, arrefecido para 0 2C, adiciona-se 20 g (161,13 mmole) de lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo (ver Tétrahedron 2008, 64, 7745). Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante uma hora. Depois, adicionou-se 95 mL de 1,4-dibromobutano. Após a adição, aqueceu-se a mistura reacional, à temperatura de refluxo, durante 12 h. Filtrou-se o precipitado obtido e depois lavou-se com THF. Em seguida concentrou-se o filtrado até à secagem. Isolou-se então o composto por cromatograf ia em gel de silica (gradiente: ciclo-hexano/acetato de etilo: 0 a 20 %) , sob a forma de um óleo.
Microanálise elementar:
IV: v: -C=0: 1 700 cm-1, v: C-O-C: 1 238 cm-1.
Etapa B: 5, 6, 7,8-Tetra-h±dro-3-indoliz±nocarboxilato de metilo
Levou-se, à temperatura de refluxo, uma solução de 8 g (30,8 mmole) do derivado bromado obtido na etapa A, em 700 mL de acetonitrilo. Adiciona-se uma solução de uma mistura de 25 g de azobisisobut ironitrilo (151 mmole) e de 30 g de Bu3SnH (100 mmole), em 500 mL de tolueno. Em seguida, levou-se o conjunto à temperatura de refluxo, durante 120 h. Concentrou-se em seguida a mistura reacional até à secagem. Isolou-se o composto assim obtido por cromatografia em gel de silica (gradiente: ciclo-hexano/acetato de etilo de 5 a 10 %), sob a forma de um óleo.
RMN do δ (400 MHz; CDC13; 300 2K) : 6,90 (d, 1H, H pirrol); 5,85 (d, 1H, H pirrol) ; 4,30 (t, 2H, CH2 indolizina) ; 3,80 (s 3H, Me); 2,80 (t, 2H, CH2 indolizina) ; 1,95 (m, 2H, CH2 indolizina); 1,80 (m, 2H, CH2 indolizina). IV: v: -C=0: 1 6 95 cm-1.
Etapa C; Ácido 4-cloro-2-[3-(metoxicarbonil)-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l-indolizinil]benzoico
Procede-se de acordo com o protocolo descrito nas etapas C e D da preparação 1.
Preparação 25: Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hi-droindolizin-3-il]-4-metilbenzoico
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeido, utilizado na etapa C, por 2-bromo-4-metilbenzaldeido.
Preparação 26: Ácido 4-fluoro-2-[8-(metoxicarbonil)-3,4-di-hidro-lH-pirrol[2,1-c][1,4]oxazin-6-il]benzoico
Procede-se de acordo com o protocolo descrito na preparação 1, substituindo o ácido 2-piperidino-carboxílico pelo ácido 3-morfolinocarboxílico, enquanto o 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, foi substituído por 2-bromo-4-fluorbenzaldeído.
Preparação 27: Acido 4-fluor-2-[1'-(metoxicarbonil)-5',6-di-hidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-3'-il]benzoico
Etapa A: 8-Formil-l, 4-dioxo-8-azaspiro[4, 5]decano-7-carboxi-lato de metilo
Solubilizou-se 24 g de 1,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decano-9-carboxilato de metilo (ill mmole), em 80 mL de acetato de etilo e 80 mL de diclorometano. Adicionou-se 26 g de formiato de (4-nitrofenilo) (155 mmole) e, em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 h. A mistura reacional evaporou-se até à secagem e retomou-se em acetato de etilo. Em seguida, lavou-se a fase orgânica, sucessivamente, com uma solução 1 N de NaOH, água e depois com uma solução saturada de NH4C1, até se atingir um pH neutro. Em seguida, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o óleo assim obtido por cromatografia rápida (gradiente: heptano/acetato de etilo). Obteve-se o produto do título, sob a forma de um óleo. RMN do ΧΗ: δ (400 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 8,15 (s, 1H,
CHO) ; 5,0-4,75 (m, 1H, H terciário); 4,3-3,7 (m, 5H, 4H etilenodioxi + 1H piperidina alifática); 3,70 (s, 3H, Me); 3,4-2,9 (2m, 1H, H piperidina alifática); 2,3-1,75 (m, 2H, H piperidina alifática); 1,7-1,5 (m, 2H, H piperidina alifática) .
Etapa B: Ácido 8-formil-l,4-dioxo-8-azaspiro[4,5]decano-car-boxílico
Solubilizou-se 15,25 g do composto obtido na etapa A (62,7 mmole), em 160 mL de dioxano. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 125 mL de KOH 1 M e, em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 1 h. Em seguida, adicionou-se 125 mL de HC1 1 M e extraiu-se o composto com diclorometano. Secou-se a fase orgânica com MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um pó. RMN do δ (400 MHz; dmso-d6; 300 2K) 13,5-12 (m, 1H, OH); 8,1 + 8,0 (2s, 1H, CHO) ; 4,9 + 4,6 (2m, 1H, H terciário);
4,0-3,8 (m, 4H, etilenodioxi) ; 4,2 +3,7 (2ms, 1H, H piperidina alifática) ; 3,4 + 2,9 (2m, 1H, H piperidina alifática) ; 2,4-1,5 (m, 4H, H piperidina alifática). IV: v: OH: 3 500-2 000 citT1 -C=0 (ácido + aldeído) : 1 731 + 1 655 cm-1.
Etapa C: 5', 6'-Di-hidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2, 7'-indoli-zina]-1'-carboxilato de metilo A uma solução de 13,5 g (62,7 mmole) do ácido obtido na etapa B, em 380 mL de dicloroetano, adicionou-se, sucessivamente, 39,5 mL (238,4 mmole) de trietilamina e depois 12,5 g (65,6 mmole) de peletes de cloreto de para-tolueno-sulfonilo de 23,7 mL (238,4 mmole) de cloroacrilato de metilo. Em seguida, agitou-se a mistura, a 80 2C, durante 18 h. Em seguida, filtrou-se a mistura reacional através de celite. Em seguida, lavou-se o filtrado com uma solução saturada de NaHC03 e depois com uma solução saturada de NH4C1. Secou-se a fase orgânica com MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o óleo assim obtido por cromatografia rápida (gradiente: heptano/acetato de etilo). Obteve-se o produto, sob a forma de um sólido.
Procede-se de acordo com o processo da etapa C da preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído por 2-bromo-4-fluorbenzaldeído.
Procede-se de acordo com o processo da etapa D da preparação 1.
Realizou-se a proteção da função álcool do (4R)-4-hidroxi-Ii-prolinato de metilo por meio de um grupo terc- butildimetilsililo, de acordo com o protocolo descrito no document o WO 2012040242.
Etapa B: (4R)-4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-1-formil-L- prolinato de metilo
Solubilizou-se 13,7 g (52,8 mmole) do composto da etapa A, em 100 mL de acetonitrilo. Adicionou-se 13,2 g (79,3 mmole) de formiato de (4-nitrofenilo) e 39 mL (238 mmole) de di-isopropiletilamina. Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 6 h. A mistura reacional evaporou-se até à secagem e retomou-se em acetato de etilo. Em seguida, lavou-se, sucessivamente, a fase orgânica com uma solução 1 N de NaOH, com água e depois com uma solução saturada de NH4C1, até à neutralização. Em seguida, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o óleo assim obtido por cromatografia rápida (gradiente: diclorometano/metanol amoniacal). Obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um óleo. RMN do 1H: δ (400 MHz; dmso-d6; 300 2K): 8,15 e 8,12 (s, 1H, formilo); 4,62 e 4,25 (t, 1H, H alfa-éster); 4,40 (m, 1H,
SiOCH) ; 3,65 e 3,6 (s, 3H, OMe) ; 3,5 e 3,3 (m, 2H, 2H prolina) ; 2,12 e 1,95 (m, 2H, 2H prolina) ; 0,8 (s, 9H, SitBu); 0,05 (s, 6H, SiMe2) . IV: v: C=0 éster: 1 749 cm-1; C=0 formilo: 1 659 cm-1.
Etapa C: (2S, 4R) -4 { [terc-Butil (dimetil) silil]oxi}-l-formil-pirrolidino-2-carboxilato de lítio
Solubilizou-se o composto da etapa B (26,2 g, 91,1 mmole), em 450 mL de dioxano. Adicionou-se uma solução de litina (4,2 g, 100 mmole) em água (90 mL) . Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 7 h. A mistura reacional evaporou-se até à secagem e utilizou-se tal qual na etapa seguinte.
Etapa D: (2R)-2-{ [terc-Butil(dimetil}silil]oxi}-2,3-di-hidro-lH-pirrolizino-7-carboxilato de metilo A uma solução de 22,4 g (80,2 mmole) do carboxilato de lítio, obtida na etapa D, em 640 mL de dicloroetano, adiciona-se, sucessivamente, 27 mL (192 mmole) de trietil-amina e depois, em porções, 18 g (96 mmole) de cloreto para-tolueno-sulfónico e 9,7 mL (96,2 mmole) de cloroacrilato de metilo. Aquece-se a mistura reacional, à temperatura de refluxo, durante 18 h, depois arrefece-se e dilui-se em acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água e salmoura, antes de se secar com MgS04. Após a filtração e concentração da mistura reacional, purifica-se o óleo assim obtido por cromatografia rápida (gradiente: heptano/acetato de etilo) . Obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um óleo.
RMN do δ (400 MHz; dmso-d6; 300 *K) : 6,7 (d, 1H, H pirrol); 6,4 (d, 1H, H pirrol); 5,0 (m, 1H, SiOCH); 4,2-3,75 (ABx, 2H, 2H di-hidropirrolizina) ; 3,3 + 2,8 (ABx, 2H, 2H di- hidropirrolizina) ; 3,70 (s, 3H, C02CH3) ; 0,9 (s, 9H, tBu) ; 0,10 (ABx, 6H, SiMe2) . IV: v: -C=0 (éster): 1 701 crrT1; SiCH3: 1 249 cirT1; Si-O: 1 118-1 090 cm-1; Si-C: 835-777 cm-1.
Etapa E; (2R) -2-{ [terc-butil (dimetil) silil]oxi}-5 (5-fluor-2- formilfenil)-2, 3-di-hidro-lH-pirrolizino-7-carboxilato de metilo
Procede-se de acordo com o processo da etapa C da preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeido por 2-bromo-4-fluorbenzaldeido.
Procede-se de acordo com o processo da etapa D da preparação 1.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 28, substituindo (4.R) -4-hidroxi-L-prolinato de metilo, utilizado na etapa A, por (4S)-4-hidroxi-L-prolinato de metilo.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 27, substituindo 2-bromo-4-fluorbenzaldeido, utilizado na etapa D, por 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeido.
A uma solução de 10 g (65,7 mmole) de pirazin-2-il-acetato de metilo, em 263 mL de acetona anidra (4 mL/mmole) , adicionou-se, sucessivamente, 5,7 g de brometo de litio (65,7 mmole), 22,1 g de bicarbonato de sódio (263 mmole) e depois 9,4 mL de cloroacetaldeído (solução em água a 50 %) (72,6 mmole). Em seguida, aqueceu-se a mistura, à temperatura de refluxo, durante uma noite. Em seguida, concentrou-se a mistura reacional até à secagem e depois recolhe-se em acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e depois concentra-se até à secagem. Purifica-se o óleo assim obtido por cromatografia em gel de silica (gradiente: CH2Cl2/acetato de etilo). Após concentração, obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um sólido.
RMN do δ (400 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 9,36 (m, 1H, H pirazina); 8,50 (dd, 1H, H pirazina); 7,8 (m, 2H, 1H pirazina, 1H pirrol) ; 7,31 (m, 1H, H pirrol) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) . IV: v: -C=0 (éster conjugado): 1 686 cm-1.
Etapa B: Ácido 6-[8-(metoxicarbonil)pirrol[l,2-a]pirazin-6-il]-l, 3-benzod±oxol-5-carboxílico
Procede-se de acordo com os processos das etapas C e D da preparação 1.
Preparação 32: Ácido 4—fluoro—2—[1—(metoxicarbonil)—3—indoli— zinil]benzoico
Forma-se o 1-indolizinocarboxilato de metilo, de acordo com o processo descrito nas etapas A e B da preparação 13. Em seguida, obtém-se o produto do titulo, de acordo com o protocolo descrito nas etapas C e D da preparação 1, substituindo 6-bromo-l,3-benzodioxol-5-carbaldeído, utilizado na etapa C, por 2-bromo-4-fluorobenzaldeído.
A uma solução de 5 g do ácido (3S)-2-[(benziloxi)-carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinocarboxílico (16 mmole), em 160 mL de diclorometano, adiciona-se 1,5 mL de morfolina (17,6 mmole) e depois 9 mL de Ν,Ν,Ν-trietilamina (64 mmole), 3,3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbo-di-imida (EDC) (19,2 mmole) e 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19,2 mmole). Agita-se a mistura reacional, à temperatura ambiente, durante uma noite e depois verte-se sobre uma solução de cloreto de amónio e extrai-se com acetato de etilo. Em seguida, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, depois filtra-se e evaporoa-se até à secagem. Depois, purifica-se o produto impuro assim obtido por cromatografia em gel de sílica (gradiente: diclorometano/ metanol). Obtém-se o produto, sob a forma de uma espuma.
A uma solução de 5,3 g do produto obtido na etapa A (13, 9 mmole), em 278 mL de tetra-hidrofurano, adiciona-se 14 mL de BH3Me2S (27,8 mmole), à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura, durante 4 horas, a 80 2C. Deixa-se voltar novamente para a temperatura ambiente e depois adiciona-se 7 mL (14 mmole) de BH3Me2S. Aquece-se, novamente, a mistura reacional, a 80 2C, durante 2 horas. Em seguida, o tetra-hidrofurano evapora-se, depois adiciona-se, lentamente, metanol e depois 5,6 mL de ácido clorídrico 5 N (27,8 mmole). Agita-se a mistura, à temperatura ambiente, durante uma noite e depois a 80 2C, durante 1 h. Em seguida, adiciona-se à mistura reacional uma solução saturada de NaHC03, a 0 2C, até se atingir um pH = 8 e depois extraiu-se com acetato de etilo. Em seguida, seca-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, depois filtra-se e evapora-se até à secagem. Obtém-se o produto do título, sob a forma de um óleo. RMN do δ (400 MHz; dmso-d6; 353 2K) : 7,43-7,30 (maciço, 5H benzilo) ; 7,19 (m, 4H aromáticos); 5,16 (m, 2H, 2H benzilo); 4,79-4,29 (d, 2H di-hidroisoquinolina); 4,58 (m, 1H di-hidroisoquinolina); 3,50 (m, 4H morfolina) ; 3,02-2,80
(dd, 2H di-hidroisoquinolina); 2,42-2,28 (maciço, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina); 2,15 (dd, 1H morfolina). IV: v: >CH: 2 810 cirT1; v: >C=0: 1 6 94 cm-1; v: >C-0-C<: 1 114 cm-1; v: >CH-Ar: 751; 6 97 cm-1.
Etapa C: (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3, 4-tetra-hidroiso-quinollna A uma solução de 4,9 g do composto da etapa B (13,4 mmole), em 67 mL de etanol, adicionou-se 0,980 g de di- hidróxido de paládio (a 20 % em massa), à temperatura ambiente. Colocou-se a mistura reacional sob 1,2 bar de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Em seguida, passou-se por um filtro da Wattman, depois lavou-se o paládio, várias vezes, com etanol. 0 filtrado evaporou-se até à secagem. Obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um óleo.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo o ácido (35)-2-[(benziloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinocarboxílico, utilizado na etapa A, por ácido (3.R)-2-[ (benziloxi) carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinocarboxílico.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1' , substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por 1-metil-piperazina.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por 1,4- oxazepano.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por (3R)-3-metilmorfolina.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por (3S)-3-metilmorfolina.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa, A por (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina .
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por N,N- dimetilamina.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1' , substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por 1-(2,2,2-trifluoretil)piperazina.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por 1,1- dióxido de tiomorfolina.
Processo de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por 3- metoxipirrolidina.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por 3,3- difluoropirrolidina.
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por 3- metoxiazetidina.
Preparação_19' : (3S)-3-[ (3-Fluoroazetidin-l-il)metil]- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Procede-se de acordo com o processo da preparação 1', substituindo a morfolina, utilizada na etapa A, por 3-fluoroazetidina.
Preparação 1" : 4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-W-fenilani- lina A uma solução de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmole), em 200 mL de acetonitrilo, adiciona-se, à temperatura ambiente, 6,7 g de imidazol (97,05 mmole) e 11,7 g de terc-butil-(cloro)dimetilsilano (77,64 mmole). Em seguida, agita-se a mistura, a 70 2C, durante 4 horas. Depois, verteu-se a mistura reacional em água e extraiu-se com éter. Em seguida, secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, depois filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se então o produto impuro assim obtido por cromatografia em gel de sílica (gradiente: éter de petróleo/diclorometano). Obteve-se o produto do título, sob a forma de um pó.
RMN do δ (400 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 7,84 (s, 1H
NH) ; 7,17 (t, 2H anilina); 6,98 (d, 2H fenoxi) ; 6,94 (d, 2H anilina); 6,76 (d, 2H fenoxi); 6,72 (t, 1H anilina); 0,95 (s, 9H terc-butilo) 0,15 (s, 6H dimetilo). IV: v: >NH: 3 4 03 cm-1; >Ar: 1 5 97 cm-1.
Obtiveram-se as aminas NHR3R4, nas quais R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um grupo arilo ou heteroarilo, segundo os processos descritos na literatura (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3 965-3 968) . Pode-se aplicar a reação de proteção da função hidroxi do 4- anilinofenol descrito na preparação 1" a diversas aminas secundárias NHR3R4 (tal como as definidas antes), contendo uma ou várias funções hidroxi, quando elas estiverem disponíveis comercialmente. Alternativamente, podem-se sintetizar as aminas secundárias que contêm pelo menos um substituinte de hidroxi diretamente sob uma forma protegida, isto é, a partir de reagentes cuja função hidroxi foi previamente protegida. Entre os grupos de proteção, são particularmente preferidos o terc-butilsililoxi e o benziloxi.
As funções hidroxi das aminas secundárias listadas antes são previamente protegidas por um grupo de proteção adaptado antes de qualquer acoplamento a um derivado de ácido do composto de fórmula (VII), tal como definido no processo geral anterior.
Etapa A: 3-{6-[ ( (3S) -3- (4-Morfolinilmetil) -3, 4-d±-h±dro-2-(1H) -isoquinolinil) carbonil] -1,3-benzodioxol-5-il}-5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l-indolizino-carboxilato de metilo A uma solução de 2 g do composto da preparação 1, em 20 mL de diclorometano, adicionou-se, à temperatura ambiente, 5,5 mL de Ν,Ν,Ν-trietilamina (6,96 mmole), 2,12 g do composto da preparação 1' (6,96 mmole), depois 0,94 g de hidroxi- benzotriazol (HOBT) e 1,34 g de 1-etil-3-(3'-dimetilamino-propil)-carbodi-imida (EDC) (6,96 mmole). Em seguida, agitou-se a mistura reacional, à temperatura ambiente, durante uma noite, depois verteu-se numa solução de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Em seguida, secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, depois filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o produto impuro assim obtido por cromatografia em gel de sílica (gradiente: heptano/AcOEt). Obteve-se o produto do título, sob a forma de um óleo.
A uma solução de 4,6 g do composto da etapa A (8,26 mmole), em 24 mL de dioxano, adiciona-se uma solução de hidróxido de litio (675 mg, 16,1 mmole). Em seguida, colocou-se o conjunto num forno de micro-ondas, a 140 W, a 100 2C, durante 2 h 30 min. Em seguida, filtrou-se a mistura reacional e evaporou-se. Secou-se o sólido assim obtido, a 40 2C, numa estufa, na presença de P2O5.
A uma solução de 2,6 g do composto da etapa B (4,73 mmole), em 47 mL de diclorometano, adicionou-se, gota a gota, 1,2 mL de cloreto de oxalilo, a 0 2C. Em seguida, agitou-se a mistura reacional, à temperatura ambiente, durante 11 horas, depois co-evaporou-se, várias vezes, com diclorometano. Fez-se uma suspensão do produto assim obtido, em 37 mL de diclorometano, depois adicionou-se a uma solução de 2,1 g do composto obtido na preparação 1" (7,1 mmole), em 10 mL de diclorometano, na presença de 0,6 mL de piridina (7,1 mmole). Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante uma noite. Concentrou-se a mistura reacional, purificou-se por cromatografia em gel de sílica (gradiente: diclorometano/metanol). Obteve-se o produto do título, sob a forma de uma espuma.
RMN do 1H: δ (500 MHz; dmso-d6; 300 2K) : 6,9-7,3 (9H aromáticos); 6,88 (2H aromáticos); 6,72-6,87 (2H aromáticos);
6,64 (2H aromáticos); 6,13 (2H metilenodioxi); 5,05-4,74 (1H di-hidroisoquinolina); 4,25-4,13 (2H di-hidroisoguinolina); 3,44-3,7 (4H morfolina); 3, 62-3, 52 (2H tetra-hidro- indolizina); 3,0-2,6 (4H, 2H tetra-hidroindolizina, 2H di-
hidroisoquinolina); 2,54-1,94 (6H morfolina); 1,91-1,53 (4H
tetra-hidroindolizina); 0,92 (9H terc-butilo); 0,17 (6H dimetilo) . IV: v: >C=0: 1 632 cm-1; v: >C-0-C<: 1 237 cirT1; v: -Si-O-C-: 1 035 cm-1; -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1.
Etapa D: Cloridrato de N-(4-h±drox±fen±l)-3-{6[ ((3S) -3-(4-morfolinilmetil) -3, 4-di-hidro-2 (1H) -isoquinolinil)carbonil]- 1,3-benzodioxol-5-il}-N-fen±lil-5,6, 7,8-tetra-hidro-l-indo-lizino-carboxamida A uma solução de 1,9 g do composto obtido na etapa C (2,3 mmole), em 4 mL de metanol, adicionou-se 0,646 g (11,5 mmole) de hidróxido de potássio, solubilizado em 8 mL de metanol. Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 min. Diluiu-se então a mistura reacional em diclorometano e lavou-se, sucessivamente, com uma solução 1 N de HC1, uma solução saturada de NaHC03, depois uma solução saturada de NaCl, até se atingir um pH neutro. Em seguida, secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o produto impuro assim obtido em gel de sílica (gradiente: diclorometano/metanol). Em seguida, solubilizou-se o sólido em diclorometano e adicionou-se 2 mL de éter clorídrico 1 N. Agitou-se a mistura, durante 1 hora e depois evaporou-se até à secagem. Dissolveu-se o cloridrato assim obtido numa mistura de água/ acetonitrilo, até se obter a solubilização total e depois liofilizou-se.
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por 4-{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}-N- (4-metilfenil)-anilina.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Mlcroanállse elementar: (teórico para HC1 1,1)
Poder rotativo:
Processo de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 2'.
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1 substituindo, por um lado, o composto da preparação 1' , utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1' , utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 4' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N- (4-{ [ terc-butil (dimetil) silil ] oxi } fenil)-1-metil-lfí-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
Processo de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1' , utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 5' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1' , utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 6' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi]fenil)-1-metil-lH-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 7' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 2 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 2 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3.
Mlcroanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+) :
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Mlcroanállse elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 4 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo: (oí)d20 = +55, 02 (c = 5 mg/mL, MeOH) .
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 4.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar: (teórico para 1,5 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar: (teórico para 1,1 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar: (teórico para 1,6 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e 1' , utilizados na etapa A para os compostos respetivos das preparações 3 e 3' e, por outro lado, o composto da
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 5.
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 5 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 6 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 7.
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 7 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 8 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 9 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-lH-indol-5-amina.
Elevada resolução da massa (IEP+):
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 9, entendendo-se que a etapa de salinização, na presença de éter clorídrico, não se realiza senão na etapa B que se seque.
Solubilizou-se o produto obtido na etapa A, em dicloro-metano e adicionou-se 2 mL de éter clorídrico 1 N. Agitou-se a mistura, durante 1 hora e depois evaporou-se até à secagem. Dissolveu-se o cloridrato assim obtido numa mistura de água/ acetonitrilo, até à solubilização total e depois liofilizou-se.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 7 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N- (4-{ /"terc-butil (dimetil) silil] oxi } fenil)-l-metil-lH-indazol-5-amina.
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 7 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 7 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 24 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 4 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 3 e 4' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-lH-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 10 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 11 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
metil-5-indolinamina, entendendo-se que o produto assim obtido não é submetido a uma etapa de salinização na presença de éter clorídrico.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 9 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 9 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1, utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 3 e 8' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil (dimetil) silil] oxi}fenil) -l-metil-lfí-indol-5-amina.
Elevada resolução da massa (IEP+):
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 12 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 13 e 3' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na
etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 13.
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 13 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 13 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 13 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+) :
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 13 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Mlcroanállse elementar: (teórico para 1,3 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 13 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar: (teórico para 1,3 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 13 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar: (teórico para 1,3 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e 1' utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 14 e 3' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na
etapa C, por
Microanállse elementar: (teórico para 1,9 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 14 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanállse elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 14 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-hutil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-lH-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 14 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N- (4-fluorofenil)-l-metil-lfí-indol-5-amina, entendendo-se que a etapa D se limite então a uma etapa de formação de cloridrato.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 15 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 15 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N- (4-{ [ te-zrc-butil (dimetil) silil] oxi } fenil)-1-metil-lH-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 16 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-{4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-lH-indol-5-amina.
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 17 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-lH-indol-5-amina, entendendo-se que o produto assim obtido não é submetido a uma etapa de salinização na presença de éter clorídrico.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 17 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-l-metil-5-indolinamina, entendendo-se que o produto assim obtido não é submetido a uma etapa de salinização na presença de éter clorídrico.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 17 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N- (4-{ [terc-butil (dimetil) silil] oxi } fenil)-1-metil-lfJ-indol-5-amina, entendendo-se que o produto assim obtido não é submetido a uma etapa de salinização na presença de éter clorídrico como já foi descrito na etapa D do exemplo 1. A composição assim obtida é desprotegida na presença de 10 equivalentes de ácido trifluoracético em diclorometano (10 mL/mmole), à temperatura ambiente, durante uma noite. Depois, isolou-se o produto por concentração até à secagem da mistura reacional. Por fim, é submetido a uma etapa de salinização na presença de éter clorídrico.
Microanálise elementar: (teórico para 1,9 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 17 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-l-metil-5-indolinamina, entendendo-se que o produto assim obtido não é submetido a uma etapa de salinização na presença de éter clorídrico como já foi descrito na etapa D do exemplo 1. A composição assim obtida é desprotegida na presença de 10 equivalentes do ácido trifluoracético em diclorometano (10 mL/mmole), à temperatura ambiente, durante uma noite. Depois, isolou-se o produto por concentração até à secagem da mistura reacional. Por fim, é submetido a uma etapa de salinização na presença de éter clorídrico.
Microanálise elementar:
Exemplo 76: Bis(cloridrato) de W-(4-hidroxifenil)-W-(l-metil-lH-indol-5-il)-5-{6-[((3S)-3-[(4-metil-l-piperazinil)metil]- 3,4-di-hidro-2(1H) -isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-2,3-di-hidro-lH-pirrolizino-7-carboxamida
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e 1', utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 18 e 3' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por JV-(4-{ [terc-but il (dimetil) silil] oxi}fenil) -1-met il-lfí-indol-5-amina .
Elevada resolução da massa (IEP+): Fórmula bruta:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e 1', utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 19 e 3' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na
etapa C, por
Microanálise elementar: (teórico para 1,9 HC1)
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 20.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 20 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 21 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
, entendendo-se que o produto assim obtido não é submetido a uma etapa de salinização na presença de éter clorídrico.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 21 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 20 e, por outro lado, o composto da preparaçao 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Processo de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 22 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 23 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Poder rotativo:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 20 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N,N-dibut ilamina, entendendo-se que a etapa D se limite então a uma etapa de formação de cloridrato.
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 4 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 21 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e 1', utilizados na etapa A, pelos compostos das preparações 3 e 2' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por iV-(4-{ [terc-butil (dimetil) silil] -oxi } fenil) -1-met il-lfí-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 25 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 18 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 26 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (ES1+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 2 6 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo da etapa A do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, pelo composto da preparação 27.
Processo de acordo com o processo das etapas B, C e D do exemplo 113.
Procede-se de acordo com os processos das etapas B e C do exemplo 1.
Realizou-se, em seguida uma reação de desproteção do grupo alilo, na presença de 1,3-dimetilpirimidino-2,4,6-(1H,3H,5H)-triona (também denominado de barbiturato de di-metilo) e de tetraquis(trifenilfosfino)paládio, numa mistura de metanol e de diclorometano.
Realizou-se a desproteção do grupo terc-butilsililoxi, de acordo com o processo da etapa D do exemplo 1.
Microanálise elementar:
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 20 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Mi croanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo da etapa A do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, pelo composto da preparação 28.
A uma solução do composto da etapa A (1 g; 1,54 mmole), em THF (8 mL) , adicionou-se uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio (1,7 mL; 1,7 mmole). Agitou-se a mistura reacional, durante 3 h, à temperatura ambiente, depois o THF evaporou-se e foi substituído por acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, depois secou-se com
MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Obteve-se o produto impuro (830 mg), que se utilizou na etapa seguinte.
A uma suspensão de 62 mg (1,54 mmole) de hidreto de sódio, em 8 mL de THF anidro, arrefecido a 0 2C, adicionou-se uma solução do composto da etapa B (820 mg; 1,54 mmole), em THF (6 mL) . Agitou-se esta suspensão, durante 15 minutos, a 0 2C. Em seguida, adicionou-se, gota a gota, 0,15 mL (1,69 mmole) de brometo de alilo. Agitou-se a mistura reacional, durante 5 h, à temperatura ambiente, depois hidrolisou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano. Secou-se a fase orgânica com MgSCg, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o óleo assim obtido por cromatografia rápida (gradiente: diclorometano/metanol amoniacal), para se obter o produto do titulo, sob a forma de um sólido.
Procede-se de acordo com os processos das etapas B e C do exemplo 1.
Realizou-se a desproteção do grupo terc-butilsililoxi, de acordo com o processo da etapa D do exemplo 1.
Microanálise elementar:
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 6 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 9'.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 102, substituindo o composto da preparação 28, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 29.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e 1', utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 3 e 10' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-lH-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e 1', utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 3 e 11' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{ [terc-butil (dimetil) silil]oxi}fenil) -l-metil-lií-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
A uma solução do composto do exemplo 1, recolhida sob a forma de uma base livre, em 10 mL de CH2C12, adicionou-se, em porções, ácido meta-cloroperbenzoico (0,242 mg; 1,4 mmole). Em seguida, agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante uma noite. Em seguida, concentrou-se a mistura reacional até à secagem, depois purificou-se o resíduo por cromatografia rápida de fase inversa (gradiente: aceto-nitrilo/água/ácido trifluoracético). Obteve-se, após concentração, o produto do título, sob a forma de um sólido.
Microanálise elementar:
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, os compostos das preparações 1 e 1' , utilizados na etapa A, pelos compostos respetivos das preparações 3 e 12' e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil (dimetil) silil]oxi}fenil) -l-metil-lfí-indol-5-amina.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 6.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo da etapa A, do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, pelo composto da preparação 30.
Etapa B: 3-(6-( [ (3S) -3- (Morfolin-4-ilmetil) -3, 4-dl-hldrolso- quinolin-2 (1H) -11] carbonil}-l, 3-benzodioxol-5-±l)-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetra-hldroindollzlno-l-carboxllato de metilo
Agitou-se 2,75 g do composto da etapa A (4,47 mmole), em solução, em 75 mL de THF, na presença de 37 mL de HC1 1 M, à temperatura de refluxo, durante 15 h. Adicionou-se à mistura reacional 100 mL de água e 100 mL de acetato de etilo. Em seguida, adicionou-se 4 g de NaHC03 (4,7 mmole), em pó, até se atingir um pH básico. Extraiu-se a composição com acetato de etilo, secou-se a fase orgânica com MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um óleo.
Etapa C: 7-Hidrox±-3- (6-{ [ (3S) -3- (morfolin-4-ilmetil) -3, 4-dl-hidroisoquinolin-2(1H)-11]carbonil}-l, 3-benzodioxol-5-il)-5, 6, 7,8-tetra-hldrolndollzlno-l-carboxllato de metilo A uma solução de 2,55 g do composto obtido na etapa B (4,47 mmole), em 30 mL de metanol, adicionou-se, em porções, 558 mg (14,75 mmole) de boro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura reacional, durante 1 h, à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se 50 mL de HC1 1 M e o metanol evaporou-se. Em seguida, neutralizou-se a fase aquosa com NaHC03, depois extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica, sucessivamente, com H20, secou-se com MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o óleo assim obtido por cromatografia rápida (gradiente: dicloro-metano/etanol-amoníaco). Obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um sólido.
Etapa D: 3-(6-([(3S)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-3, 4-di-hidroiso- quinolin-2 (1H) -il]carbonil}-l, 3-benzodioxol-5-il)-7- (prop-2-en-l-iloxi)-5, 6, 7,8-tetra-hidroindolizino-l-carboxilato de metilo A uma suspensão de 331 mg (8,26 mmole) de hidreto de sódio, em 15 mL de THF anidro, arrefecido a 0 2C, adicionou-se 2,37 g (4,13 mmole) do composto obtido na etapa C. Agitou-se esta suspensão, durante 15 min, a 0 2C, depois adicionou- se, lentamente (durante 15 min) , uma solução de 790 pL (9,1 mmole) de brometo de alilo, em 10 mL de THF. Agitou-se a mistura reacional, durante 1 h, a 0 2C, depois durante 15 h, à temperatura ambiente. Hidrolisou-se esta solução com uma solução aquosa saturada de NH4C1. Extraiu-se a composição com acetato de etilo; secou-se a fase orgânica com MgS04, filtrou-se e concentrou-se até à secagem. Purificou-se o óleo assim obtido por cromatografia rápida (gradiente: ciclo-hexano/acetato de etilo). Obteve-se o produto do titulo, sob a forma de um sólido.
Processo de acordo com os processos das etapas B e C do exemplo 1.
Realizou-se a desproteção do grupo sililoxi, de acordo com o processo da etapa D, do exemplo 1.
Microanálise elementar:
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 6 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4- metilanilina.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 31.
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 31 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+) :
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 13'.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 14'.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 10'.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-fenilanilina.
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1' utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 11'.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 15'.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com as etapas A, B e C, do processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por 5- (benziloxi) -ΛΤ-fenilpirimidin-2-amina.
Colocou-se em solução o composto da etapa A (150 mg; 0,2 mmole), em 8 mL de metanol e adicionou-se 30 mg de Pd/C (massa de paládio a 10 %) . Deixou-se a mistura reacional em agitação, em atmosfera de hidrogénio (1,2 bar), durante 15 h, depois filtrou-se num filtro de Whatman, concentrou-se em vácuo e purificou-se por cromatografia de fase inversa (gradiente: acetonitrilo/água, na presença de ácido tri-fluoroacético). Obteve-se o produto desejado, sob a forma de um sal de trifluoroacetato.
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 16'.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 6 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 3 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 17'.
Microanálise elementar:
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 7 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 7 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1', utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 18'.
Microanálise elementar:
Elevada resolução da massa (IEP+):
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo o composto da preparação 1' , utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 19'.
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 4 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 32 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4 —{ [terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-lff-pirazol-4-amina.
Exemplo 160: Cloridrato de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(Iff) -il]carboniljfenil)-N-(4-hidroxifenil)-N- (l-metil-lff-pirazol-4-il)indolizino-l-car-boxamida
Procede-se de acordo com o processo do exemplo 1, substituindo, por um lado, o composto da preparação 1, utilizado na etapa A, pelo composto da preparação 14 e, por outro lado, o composto da preparação 1", utilizado na etapa C, por N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-lff-pirazol-4-amina.
ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: Inibição de Bcl-2 pela técnica de polarização de fluorescência
Realizaram-se os ensaios de polarização de fluorescência em microplacas (384 poços). Misturou-se a proteína Bcl-2, com uma concentração final de 2,50.10-8 M, com um péptido fluorescente (fluoresceína-REIGAQLRRMADDLNAQY), numa concentração final de 1,00.10-8 M, numa solução tampão (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 a 0,05 %, a pH 7,4), na presença ou na ausência de concentrações crescentes dos compostos a ensaiar. Após incubação de 2 horas, mediu-se a polarização de fluorescência.
Os resultados são expressos em CI5o (concentração do composto que inibe em 50 % a polarização de fluorescência) e estão apresentados no quadro 1 que se segue.
Os resultados mostram que os compostos da presente invenção inibem a interação entre a proteína Bcl-2 e o péptido fluorescente descrito antes. EXEMPLO B: Citotoxicidade in vitro
Os estudos de citotoxicidade foram realizados numa linha tumoral de leucemia RS4;11. Repartiram-se as células em microplacas e expuseram-se aos compostos a ensaiar durante 48 horas. Em seguida, quantificou-se a viabilidade celular por meio de um ensaio colorimétrico, o ensaio de microcultura com tetrazólio (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Os resultados estão expressos em CI50 (concentração do composto que inibe em 50 % a viabilidade celular) e estão ilustrados a seguir no quadro 1.
Os resultados mostram que os compostos da presente invenção são citotóxicos.
Quadro 1: CI50 de inibição de Bcl-2 (ensaio de polarização de fluorescência) e de citotoxicidade para as células RS4;11
Quadro 1: CI50 de inibição de Bcl-2 (ensaio de polarização de fluorescência) e de citotoxicidade para as células RS4;11
Quadro 1: CI50 de inibição de Bcl-2 (ensaio de polarização de fluorescência) e de citotoxicidade para as células RS4;11
Quadro 1: CI50 de inibição de Bcl-2 (ensaio de polarização de fluorescência) e de citotoxicidade para as células RS4;11
EXEMPLO C: Indução da atividade de caspase in vivo
Avaliou-se a capacidade dos compostos da presente invenção para ativar a caspase 3 no modelo de xenoenxerto de células leucémicas RS4;11.
Injetou-se 1.107 células RS4;11 por via subcutânea em murganhos imunossuprimidos (estirpe SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, trataram-se os animais por via oral com os diferentes compostos. Dezasseis horas após o tratamento, recuperaram-se as massas tumorais, fez-se a sua lise e mediu-se a atividade de caspase 3 nos lisados tumorais.
Esta medição enzimática realiza-se doseando o aparecimento de um produto fluorigénico de clivagem (atividade de DEVDase, Promega). Expressou-se sob a forma de um fator de ativação correspondente à relação entre as duas atividades de caspase: as dos murganhos tratados divididas pela dos murganhos de controlo.
Os resultados obtidos estão apresentados no quadro 2 e mostra que os compostos da presente invenção são capazes de induzir a apoptose em células tumorais RS4;11 in vivo.
Quadro 2: Fatores de ativação das caspases (atividade de DEVDase nos tumores de murganhos tratados versus murganhos de controlo) in vivo, após tratamento por via oral (doses indicadas entre parêntesis)
EXEMPLO D; Quantificação da forma clivada de caspase 3 in vivo
Avaliou-se a capacidade dos compostos da presente invenção para ativar a caspase 3 num modelo de xenoenxerto de células leucémicas RS4;11.
Injetou-se 1.107 células RS4;11, por via subcutânea, em murganhos imunossuprimidos (estirpe SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, trataram-se os animais por via oral com os diferentes compostos. Após o tratamento, recuperaram-se as massas tumorais, fez-se a sua lise e quantificou-se a forma clivada (ativada) da caspase 3 nos lisados tumorais. Esta quantificação é realizada utilizando o ensaio da «plataforma para ELISA da escala Meso descoberta (MSD)», que doseia especificamente a forma clivada da caspase 3. Expressou-se sob a forma de um fator de ativação correspondente à relação entre a quantidade de caspase 3 clivada nos murganhos tratados, dividida pela quantidade da caspase 3 clivada nos murganhos controlados.
Os resultados obtidos estão ilustrados no quadro 3 e mostram que os compostos da presente invenção são capazes de induzir a apoptose em células tumorais RS4;11 in vivo.
Quadro 3: Fatores de ativação das caspases (caspase 3 clivada em ensaio MSD em tumores de murganhos tratados versus murganhos de controlo) in vivo, após tratamento por via oral (doses indicadas entre parêntesis)
EXEMPLO E: Atividade antitumoral in vivo
Avaliou-se a atividade antitumoral dos compostos da presente invenção num modelo de xenoenxerto de células leucémicas RS4;11.
Injetou-se 1.107 células RS4;11 por via subcutânea em murganhos imunossuprimidos (estirpe SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, logo que a massa tumoral atingiu 150 mm3, trataram-se os murganhos por via oral, com os diferentes compostos, em 2 esquemas diferentes (tratamento quotidiano durante cinco dias por semana, durante duas semanas ou dois tratamentos por semana, durante duas semanas). Mediu-se a massa tumoral, 2 vezes por semana, desde o início do tratamento.
Os compostos da presente invenção apresentaram atividades antitumorais, por via oral, no modelo de leucemia RS4;11 (leucemia linfoblástica aguda), com os ΔΤ/C (parâmetro de quantificação da atividade de um produto que se define como a proporção tumoral em volume do grupo tratado/o volume tumoral do grupo de controlo não tratado) , indo de -15 a -56 %, em relação a uma regressão tumoral. Os resultados obtidos mostram, portanto, que os compostos da presente invenção são capazes de induzir uma regressão tumoral significativa durante o período de tratamento. EXEMPLO F: Composição farmacêutica: Comprimidos

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I):
    (i) caracterizado pelo facto de: ♦ X e Y representarem um átomo de carbono ou um átomo de azoto, entendendo-se que não podem representar simultaneamente dois átomos de carbono ou dois átomos de azoto, ♦ o radical Het do grupo
    representar um anel aromático ou não aromático, eventualmente substituído, constituído por 5, 6 ou 7 átomos no anel e que pode conter, para além do azoto representado por X ou por Y, de 1 a 3 heteroátomos selecionados, independentemente, entre oxigénio, enxofre e azoto, entendendo-se que o azoto em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou um grupo -C(0)-O-alquilo, em que alquilo é um grupo alquilo (Οχ-Οβ) linear ou ramificado, ♦ Ri e R2 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou então Ri e R2 formarem, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo, constituído por 4 a 7 átomos no anel e podendo conter, para além do átomo de azoto, um outro heteroátomo selecionado entre oxigénio, enxofre, S02 e NR, em que R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (0χ-0β) linear ou ramificado, um grupo (alquil 0χ-0δ)-sulf onilo, um grupo poli-halogenoalquilo (Cx-Cô) linear ou ramificado ou um grupo -C(0)-O-alquilo, em que o alquilo é um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, ♦ R3 representar um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, um grupo alcenilo (02-0δ) , um grupo alcinilo (C2-C6) , um grupo cicloalquilo, um grupo (cicloalquil C4-C10) -alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, um grupo arilo ou um grupo heteroarilo, ♦ R4 representar um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, ♦ R5 representar um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, ♦ Ra, Rb, Rc, e Ra representarem, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, um grupo alcoxi (0χ-0β) linear ou ramificado, um grupo hidroxi, um grupo poli- halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou um grupo trifluormetoxi ou os substituintes de um dos pares (Ra, Rb) , (Rb, Rc) ou (Rc, Rd) formarem, em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, um anel constituído por 5 a 7 átomos no núcleo, podendo conter de um a 3 heteroátomos selecionados entre oxigénio, enxofre e azoto, entendendo-se que o azoto em questão pode ser substituído por um grupo representando um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou um grupo -C(0)-0-alquilo, no qual alquilo é um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, entendendo-se que um ou vários átomos de carbono do anel anteriormente definido podem ser deuterados, entendendo-se que: "arilo" significa um grupo fenilo, naftilo, bifenilo ou indenilo, "heteroarilo" significa qulaquer grupo mono ou bicíclico, constituído por 5 a 10 átomos no anel, possuindo, pelo menos, uma parte aromática e contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados entre oxigénio, enxofre ou azoto, - "cicloalquilo" significa um grupo carbocíclico não aromático, mono ou bicíclico, contendo 4 a 10 átomos no núcleo, sendo possível que os grupos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo e heterocicloalquilo, assim definidos, possam ser substituídos por 1 a 3 grupos selecionados entre alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, eventualmente
    definido aqui antes, esteja substituída por um grupo selecionado entre alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, hidroxi, NRi'Ri" e halogéneo, entendendo-se que Ri' e Ri" têm as mesmas definições que os grupos R' e R" mencionados aqui antes, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como, os seus sais de adição com ácidos ou bases, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo:
    terc-butilo, 3,4-di-hidro-lH-pirrol[2,1-c][1,4]oxazina, 2.3- di-hidro-lfí-pirrolizina eventualmente substituída por hidroxi, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirrol[1,2- a] azepina ou pirrol[l,2- ojpirazina.
  3. 3. Composto de formula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ri e R2 representarem, cada um, um grupo alquilo eventualmente substituído por um metoxi ou Ri e R2 formarem, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterocicloalquilo selecionado entre os seguintes grupos: morfolina, eventualmente substituída por um ou vários alquilos (Ci-C6) lineares ou ramificados, oxidomorfolina, tiomorfolina, 1,1-dióxido, 1.4- oxazepano, 3-metoxipirrolidina, 3,3-difluor- pirrolidina, 3-metoxiazetidina, 3-fluorazetidina, oxo-piperazina ou piperazina, estando os últimos dois grupos substituídos por um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, poli-halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou um grupo metilsulfonilo.
  4. 4. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Ra e Rd representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e (Rb, Rc) formarem, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, um grupo 1,3-dioxolano, no qual um dos átomos de carbono está eventualmente deuterado, um grupo 1,4-di-oxano, um grupo 1,4-dioxepano ou Ra, Rc e Rd representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e Rb representar um átomo de halogéneo, um metilo, um metoxi, um etoxi, um trifluormetilo ou um trifluormetoxi.
  5. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R4 representar um grupo 4-
    6.
  6. 7. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher no grupo seguinte:
    os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como, os seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  7. 8. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se escolher no grupo seguinte:
    9.
    10 .
    11.
    12 .
    13.
    14 .
    15 .
    16.
    17 .
    18.
    19.
  8. 20. Sal de cloridrato de um composto de fórmula (I), de acordo com uma das reivindicações 9 a 13 e 15 a 19.
  9. 21. Sal de dicloridrato de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 14.
  10. 22. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar, como material inicial, o composto de fórmula (II):
    (N) em que Ra, Rb, Rc e Rd têm os significados definidos na fórmula (I), composto de fórmula (II) que se submete a uma reação de Heck, em meio aquoso ou orgânico, na presença de um catalisador de paládio, de uma base, de uma fosfina ou do composto de fórmula (III):
    (Hi) no qual os grupos X, Y e Het têm os significados definidos na fórmula (I), para se obter o composto de fórmula (IV):
    (IV) no qual Ra, Rb, Rc, Ren X, Y e Het têm os significados definidos na fórmula (I), composto de fórmula (IV) cuja função aldeído é oxidada para ácido carboxílico, para formar o composto de fórmula (V):
    (V) no qual Ra, Rb, Rc, Rd/· X, Y e Het têm os significados definidos na fórmula (I), composto de fórmula (V), que é submetido em seguida um acoplamento peptídico com um composto de fórmula (VI):
    (V!) no qual Ri, R2 e R5 têm os significados definidos na fórmula (I), para se obter o composto de fórmula (VII):
    (VH) no qual Ra, Rbr RC/· Rd/· Rir Rs»· X, Y e Het têm os significados definidos na fórmula (I), composto de fórmula (VII), cuja função éster é hidrolisada para dar origem ao ácido carboxilico ou ao carboxilato de metilo correspondente, o qual pode ser convertido num derivado de ácido, tal como cloreto de acilo ou no anidrido correspondente, antes de ser acoplado com uma amina NHR3R4, na qual R3 e R4 têm o mesmo significado que na fórmula (I) , para se obter o composto de fórmula (I), composto de fórmula (I) que pode ser purificado, de acordo com uma técnica convencional de separação, que se converte, se desejado, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos quais se separam, eventualmente, nos seus isómeros, de acordo com uma técnica convencional de separação, entendendo-se que em qualquer momento considerado oportuno, durante o processo descrito antes, alguns grupos (hidroxi, amino...) dos reagentes ou dos produtos intermédios da síntese, podem ser protegidos e depois desprotegidos consoante as necessidades da síntese.
  11. 23. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 22, no qual os grupos R3 ou R4 estão substituídos com uma função hidroxi, caracterizado pelo facto de a amina NHR3R4 ser previamente submetida a uma reação de proteção da função hidroxi, antes de qualquer acoplamento com o ácido carboxílico formado a partir do composto de fórmula (VII) ou com um dos derivados de ácido correspondentes, sendo o composto de fórmula (I) protegido resultante submetido em seguida a uma reação de desproteção e depois é eventualmente convertido num dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  12. 24. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de conter um composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em combinação com um ou vários excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  13. 25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo facto de se utilizar como agente pró-apoptótico.
  14. 26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo facto de se utilizar no tratamento de cancros, de doenças imunitárias e de doenças autoimunes.
  15. 27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo facto de se utilizar no tratamento de cancros da bexiga, do cérebro, da mama, do útero, leucemias linfoides crónicas, cancro colo-rectal, cancro do esófago e do fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas foliculares, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, cancro dos ovários, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata e cancro do pulmão de células pequenas.
  16. 28. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 19 ou um dos seus sais de adição com um ácido ou com uma base, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar no tratamento de cancros da bexiga, do cérebro, da mama e do útero, leucemias linfoides crónicas, cancro colo-rectal, cancro do esófago e do fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas foliculares, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, cancro dos ovários, cancro do pulmão de células não pequenas, cancro da próstata e cancro do pulmão de células pequenas.
  17. 29. Associação de um composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 21, a um agente anticancerígeno, caracterizado pelo facto de ser escolhido entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteossoma, inibidores de cinase ou anticorpos.
  18. 30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de conter uma associação, de acordo com a reivindicação 29, em combinação com um ou vários excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  19. 31. Associação, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo facto de se utilizar no tratamento de cancros.
  20. 32. Composto de fórmula (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo facto de se utilizar em associação com radioterapia no tratamento de cancros.
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