CN104144930B - 新的中氮茚化合物，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Het如描述中所定义的。

Description

新的中氮茚化合物，它们的制备方法以及包含它们的药物组 合物
本发明涉及新的中氮茚化合物，它们的制备方法以及包含它们的药物组合物。
本发明化合物是新的并且在细胞凋亡和癌症学领域中具有非常有价值的药理特性。
细胞凋亡或程序性细胞死亡对于胚胎发育和维持组织内稳态是至关重要的生理过程。
细胞凋亡型细胞死亡涉及形态学变化例如细胞核压缩、DNA碎裂；还涉及生物化学现象例如胱天蛋白酶的活化，其导致对细胞重要结构组分的损伤，从而诱导细胞解体和死亡。细胞凋亡过程的调节是复杂的并且涉及数种细胞内信号传导通路的活化或抑制(CoryS.等人,Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
在某些病理学中涉及细胞凋亡的失常。升高的细胞凋亡与神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血有关。相反，细胞凋亡实现的缺陷在癌症和它们的药物抗性的发展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中发挥重要作用。因此，缺乏细胞凋亡是癌症的一种表型特征(Hanahan D.等人,Cell2000,100,57-70)。
Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白质与很多病理学有关。在很多类型的癌症中描述了Bcl-2家族的蛋白质的参与，所述的癌症例如结肠癌、乳癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴样白血病、滤泡淋巴瘤、骨髓瘤、前列腺癌等。Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白质的过表达参与肿瘤形成、化疗耐药性和癌症侵袭患者的临床预后。因此，对于抑制Bcl-2家族的蛋白质的抗细胞凋亡活性的化合物具有治疗需要。
除了是新化合物之外，本发明化合物具有促细胞凋亡特性，使得例如在治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病中在涉及细胞凋亡缺陷的病理学中使用它们成为可能。
本发明更特别地涉及式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解的是它们不能同时表示两个碳原子或两个氮原子，
◆基团的Het部分表示由5、6或7个环成员组成的任选取代的芳族或非芳族环，除了X或Y表示的氮原子之外，其可以包含1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是所述的氮可以被氢原子、线性或分支的(C1-C6)烷基或基团-C(O)-O-Alk表示的基团取代，其中Alk是线性或分支的(C1-C6)烷基，
◆R1和R2彼此独立地表示氢原子或者线性或分支的(C1-C6)烷基，
或R1和R2与带有它们的氮原子形成由4至7个环成员组成的杂环烷基，除了氮原子之外，其可以包含另外的选自氧、硫、SO2和NR的杂原子，其中R表示氢原子、线性或分支的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基或基团-C(O)-O-Alk，Alk是线性或分支的(C1-C6)烷基，
◆R3表示线性或分支的(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、环 烷基、(C4-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基可以是线性的或分支的，芳基或杂芳基，
◆R4表示芳基、杂芳基、环烷基或者线性或分支的(C1-C6)烷基，
◆R5表示氢原子或卤素原子，
◆Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地表示氢原子、卤素原子、线性或分支的(C1-C6)烷基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基、羟基、线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基或三氟甲氧基，或成对(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)之一的取代基与带有它们的碳原子一起形成由5至7个环成员组成的环，其可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是所述的氮可以被氢原子、线性或分支的(C1-C6)烷基或基团-C(O)-O-Alk表示的基团取代，其中Alk是线性或分支的(C1-C6)烷基，应当理解的是上文定义的环的一个或多个碳原子可以是氘化的，
应当理解的是：
-“芳基”表示苯基、萘基、联苯基或茚基，
-“杂芳基”表示由5至10个环成员组成的任何单环或二环基团，具有至少一个芳族部分并且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”表示包含4至10个环成员的任何单环或二环非芳族碳环，
对于所定义的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被1至3个基团取代是可能的，所述的基团选自任选取代的线性或分支的(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺环、线性或分支的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代(或合适地N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR’、NR’R”、线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基或卤素，应当理解的是R’和R”彼此独立地表示氢原子或者线性或分支的(C1-C6)烷基，
对于上文定义的基团的Het部分被基团取代是可能的，所述的基团选自线性或分支的(C1-C6)烷基、羟基、NR1’R1”和卤素，应当理解的是R1’和R1”与上文提及的基团R’和R”具有相同的定义。
在可药用酸中没有表示任何限制，可以提及的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马 酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中没有任何限制，可以提及的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
基团：
有利地表示下列基团之一：任选被羟基取代的5,6,7,8-四氢中氮茚、中氮茚、1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯、3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪、任选被羟基取代的2,3-二氢-1H-吡咯里嗪(pyrrolizine)、6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂或吡咯并[1,2-a]吡嗪。
在本发明的优选化合物中，R1和R2各自表示任选被甲氧基取代的烷基，或者R1和R2与带有它们的氮原子形成杂环烷基，选自下列基团：任选被一个或多个线性或分支的(C1-C6)烷基取代的吗啉、氧化吗啉(oxidomorpholine)、硫代吗啉1,1-二氧化物、1,4-氧杂氮杂环庚烷、3-甲氧基吡咯烷、3,3-二氟吡咯烷、3-甲氧基氮杂环丁烷、3-氟氮杂环丁烷、氧代哌嗪或哌嗪，最后两个基团被线性或分支的(C1-C6)烷基、线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基或甲基磺酰基取代。
优选地，Ra和Rd各自表示氢原子，并且(Rb,Rc)与带有它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基团(其中一个碳原子任选是氘化的)、1,4-二烷基团、1,4-二氧杂环庚烷基团，或者Ra、Rc和Rd各自表示氢原子，并且Rb表示卤素、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
优选的基团R4是4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基或5-羟基嘧啶基团。
在优选的化合物中，R3表示选自下列的基团：苯基、吲哚、二氢吲哚、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪、茚满、1H-吲唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、嘧啶、环丁基甲基、环丙基甲基、1H-吡唑、吡啶、哒嗪，那些基团任选具有一个或多个取代基，所述的取代基选自卤素、线性或分支的(C1-C6)烷基、氰基和线性或分支的(C1-C6)烷氧基。
下面列出了优选的本发明化合物：
-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
-3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺，
-N-(4-羟基苯基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺，
-N-[4-(羟基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺，
-3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺，
-6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺，
-3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰 胺，
-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
-N-[4-(羟基)苯基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
-3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺，
-3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺，
-6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺，
-N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺，
它们的对映异构体和非对映异构体以及其与可药用酸或碱的加成盐。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于将式(II)化合物用作原料：
其中Ra、Rb、Rc和Rd如式(I)所定义的，
将式(II)化合物在含水或有机介质中在钯催化剂、碱、膦和式(III)化合物的存在下进行Heck反应：
其中基团X、Y和Het如式(I)所定义的，
得到式(IV)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Het如式(I)所定义的，
将式(IV)化合物的醛官能团氧化成羧酸，形成式(V)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Het如式(I)所定义的，
然后，将式(V)化合物与式(VI)化合物进行肽偶联：
其中R1、R2和R5如式(I)所定义的，
得到式(VII)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R5、X、Y和Het如式(I)所定义的，
将式(VII)化合物的酯官能团水解，得到羧酸或相应的羧酸盐，在与胺NHR3R4(其中R3和R4具有与式(I)相同的含义)偶联前可以将其转化为酸衍生物，例如酰氯或相应的酸酐，得到式(I)化合物，
式(I)化合物可以根据常规分离技术纯化，如果需要，将其与可药用酸或碱转化为加成盐，并且根据常规分离技术将其任选分离为它的异构体，
应当理解的是，在上述方法的过程中被认为合适的时候，起始试剂或合成中间体的某些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的需要被保护以及随后脱保护，
更具体地，当胺NHR3R4的基团R3或R4之一被羟基官能团取代时，在与式(VII)化合物形成的羧酸或与其相应的酸衍生物偶联之前，后者可以提前进行保护反应，产生的保护的式(I)化合物随后进行脱保护反应，然后任选转化为与可药用酸或碱的加成盐之一。
式(II)、(III)、(VI)化合物和胺NHR3R4或是商购获得的，或是可以通 过本领域技术人员使用文献中描述的常规化学反应获得的。
本发明化合物的药理学研究已经表明它们具有促细胞凋亡特性。在癌细胞中激活细胞凋亡过程的能力是在治疗癌症以及免疫和自身免疫疾病中具有重要的治疗益处。
更特别地，本发明化合物可用于治疗化疗或放疗抵抗的癌症，并且可用于恶性血液病和小细胞肺癌。
所述的癌症治疗没有表示任何限制，可以提及的是膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、滤泡淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
本发明还涉及包含至少一种式(I)化合物以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中更特别地可以提及的是适合于口服、非肠道、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或呼吸施用的那些，特别是片剂或糖锭剂、舌下片、小药囊、药包、胶囊剂、glossettes、锭剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤凝胶剂以及可饮用或可注射的安瓿。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗适应证或任何相关治疗的性质而不同，在一次或多次施用中每24小时的范围为0.01mg至1g。
此外，本发明还涉及式(I)化合物与抗癌剂的组合，所述的抗癌剂选自具有遗传毒性的活性剂、有丝分裂毒物、抗代谢剂、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体，并且本发明还涉及包含这种类型组合的药物组合物以及它们在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明化合物还可以用于与放射治疗组合治疗癌症。
下列制备例和实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备例1：6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：1-甲酰基-2-哌啶甲酸
在0℃向40g2-哌啶甲酸外消旋混合物(0.310mmol)的300mL甲酸溶 液中滴加200mL(2.15mmol)乙酸酐。然后将整体在环境温度搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至0℃，通过加入250mL水进行水解并且在0℃搅拌半个小时，之后浓缩至干。将由此获得的油状物溶于200mL甲醇，然后浓缩至干。标题产物以油状物形式获得，产率98％。无需进一步纯化，它直接用于下一步。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：13.0(m,1H OH)；8.0-8.05(2s,1H醛)；4.9-4.5(2d,1H N和COOH的α)；4.1-2.6(m,2H N的α)；2.2-1.2(m,6H哌啶)。
IR：ν：-OH：2000-3000cm-1酸；ν：>C＝O1703cm-1宽带。
步骤B：5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酸甲酯
向10g步骤A获得的羧酸(63.6mmol)的65mL二氯乙烷溶液中依次加入13.4g甲苯磺酰氯(70.4mmol)、11.5mL2-氯丙烯酸甲酯(113.5mmol)，然后滴加17.8mL N,N,N-三乙胺(127.2mmol)。然后将反应混合物回流1.5小时。然后将其置于环境温度，再加入5mL2-氯丙烯酸甲酯(48.9mmol)，并且滴加9mL N,N,N-三乙胺(64mmol)。将整体在回流下加热过夜。
随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤直至获得中性pH。然后将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，并且通过硅胶色谱纯化(庚烷/AcOEt梯度)。标题产物以油状物形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；CDCl3；300°K)：6.55-6.40(d,2H,四氢中氮茚)；3.91(t,3H,甲酯)；3.78(s,3H,四氢中氮茚)；3.08(t,2H,四氢中氮茚)；1.95-1.85(m,4H,四氢中氮茚)
IR：ν：>C＝O1692cm-1酯。
步骤C：3-(6-甲酰基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酸甲酯
向6.4g步骤B获得的酯(35.7mmol)的12mL N,N-二甲基乙酰胺溶液中依次加入12.3g6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛(53.6mmol)和7g乙酸钾(71.4mmol)，然后将整体在氩气下搅拌20分钟。再加入1.3g钯催化剂PdCl2(PPh3)2(1.8mmol)。随后将反应混合物在130℃加热1小时，之 后向其中加入139μL H2O。在相同温度保持加热过夜。将混合物恢复至环境温度，再用AcOEt稀释。加入动物炭(每克产物2g)，并且将整体在环境温度搅拌1小时，然后过滤。然后将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥并且浓缩至干。将由此获得的粗产物在硅胶上纯化(庚烷/AcOEt梯度)。标题产物是以油状物形式获得。
1H-NMR：δ：(400MHz；dmso-d6；353°K)：9.65(s,1H,H醛)；7.3-7.15(2s,2H,H芳族)；6.45(s,1H四氢中氮茚)；6.20(s,2H m亚甲基二氧基)；3.70(s,3H,甲酯)；3.5-4.0(m,2H,四氢中氮茚)；3.05(m,2H,四氢中氮茚)；1.85(m,4H,四氢中氮茚)
IR：ν：>C＝O1695cm-1酯；ν：>C＝O1674cm-1
步骤D：6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
制备包含在9.3mL丙酮中的3.37g步骤C获得的化合物(10.3mmol)和8.8mL(80.24mmol)的2-甲基-2-丁烯的溶液，将该溶液在0℃放置。滴加9.3mL包含3.3g NaClO2(36.05mmol)和3.6g Na2PO4(25.75mmol)混合物的水溶液。随后将整体在环境温度搅拌7小时。然后将反应混合物浓缩以除去丙酮。然后过滤获得的固体，用水洗涤，然后在40℃真空干燥过夜。标题产物是以固体形式获得，其无需进一步纯化随后使用。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：12.10(m,1H,H羧酸)；7.40-6.88(2s,2H,H芳族)；6.20(s,1H,H四氢中氮茚)；6.18(s,2H,H亚甲基二氧基)；3.70(s,3H,甲酯)；3.55(t,2H,四氢中氮茚)；3.00(t,2H,四氢中氮茚)；1.80(m,4H,H四氢中氮茚)
IR：ν：-OH：3000-2000cm-1酸；ν：>C＝O1686-1676cm-1酯+酸；ν：>C＝C<1608cm-1。
制备例2：4-溴-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]苯甲酸
该方法如制备例1的方法，用2,4-二溴苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。获得两种区域异构体的混合物，将其通过色谱分离。
制备例3：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]苯甲酸
该方法如制备例1的方法，用2-溴-4-氯苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例4：4-氟-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]苯甲酸
该方法如制备例1的方法，用2-溴-4-氟苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例5：8-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-甲酸
该方法如制备例1的方法，用8-溴-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例6：4-甲氧基-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]苯甲酸
该方法如制备例1的方法，用2-溴-4-甲氧基苯甲醛代替6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例7：7-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-甲酸
该方法如制备例1的方法，用7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例8：4-乙氧基-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]苯甲酸
该方法如制备例1的方法，用2-溴-4-乙氧基苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例9：2,2-二氘-6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：2,2-二氘-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛
向30g3,4-二羟基苯甲醛(217mmol)的110mL无水DMF溶液中依次加入114g碳酸铯(347mmol)和22mL二氘化的二氯甲烷(347mmol)。随后将反应混合物在环境温度搅拌过夜。经硅藻土过滤不溶部分后，将残留滤液再通过加入200mL水进行水解，然后用乙酸乙酯萃取。然后合并有机相，用饱和LiCl溶液洗涤，再经MgSO4干燥。浓缩至干后，将残留物 通过硅胶色谱纯化(石油醚/AcOEt梯度)。标题产物是以固体形式获得。
1H-NMR：δ：(400MHz；dmso-d6；300°K)：9.8(s,1H,H醛)；7.4-6.95(m,3H,H芳族)
IR：ν：C＝O醛：1670cm-1。
步骤B：6-溴-2,2-二氘-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛
向冷却至0℃的10g步骤A获得的化合物(65.7mmol)的100mL甲醇溶液中滴加3.7mL溴(1.1摩尔当量)的10mL甲醇溶液。随后将整体在环境温度搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，然后溶于水中。搅拌后，过滤产生的固体并且干燥。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：10.2(s,1H,H醛)；7.4(s,1H,H芳族)；7.05(s,1H,H芳族)
IR：ν：C＝O醛：1670cm-1；C＝C芳族：1611cm-1。
步骤C：2,2-二氘-6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法如制备例1的步骤C和D描述的方案，用6-溴-2,2-二氘-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例10：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-4-(三氟甲基)-苯甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例11：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用2-溴-4-(三氟甲氧基)苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例12：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚基]苯甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用2-溴苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例13：6-[1-(甲氧基羰基)-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯 -5-甲酸
步骤A：1-(羧基甲基)-1,2-二氯吡啶氢溴酸盐
向16.2mL吡啶(200mmol)的120mL乙酸乙酯溶液中分批加入27.8g(200mmol)溴乙酸。随后将整体在环境温度搅拌过夜。过滤由此获得的沉淀物，然后用冷的乙酸乙酯洗涤。干燥后，标题产物是以粉末形式获得，其直接用于下一步。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：9.15(d,2H,H芳族吡啶))；8.7(t,1H,H芳族)；8.25(t,2H,H芳族)；5.65(s,2H,H CH2COOH)
IR：ν：C＝O：1732cm-1；-OH酸：2800cm-1。
步骤B：1-中氮茚甲酸甲酯
向6.55g步骤A获得的吡啶盐(30mmol)的240mL甲苯混悬液中依次加入16.7mL丙烯酸甲酯(150mmol)、4.2mL三乙胺(30mmol)，然后分批加入20.9g MnO2(240mmol)。随后将整体在90℃加热3小时。冷却后，将反应混合物经硅藻土饼过滤并且浓缩至干。将标题产物通过硅胶纯化以油状物形式分离(庚烷/AcOEt梯度：0-10％)，当冷却时其结晶。
1H-NMR：δ(300MHz；dmso-d6；300°K)：8.5(d,1H,H中氮茚)；8.05(d,1H,H中氮茚)；7.6(s,1H,H中氮茚)；7.15(m,2H,H中氮茚)；6.85(m,1H,H中氮茚)；4.25(q,2H,-C(O)CH2CH3)；1.35(t,3H,-C(O)CH2CH3)
IR：ν：C＝O酯：1675cm-1；C＝C芳族：1634cm-1
步骤C：6-[1-(甲氧基羰基)-3-中氮茚基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法如制备例1的步骤C和D中描述的方案。
制备例14：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-3-中氮茚基]苯甲酸
1-中氮茚甲酸甲酯是根据制备例13的步骤A和B中描述的方法形成。随后根据制备例1的步骤C和D中描述的方案获得标题产物，用2-溴-4-氯苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例15：7-[1-(甲氧基羰基)-3-中氮茚基]-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-甲酸
1-中氮茚甲酸甲酯是根据制备例13的步骤A和B中描述的方法形成。 随后根据制备例1的步骤C和D中描述获得标题产物，用7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二烯-6-甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例16：4-甲氧基-2-[1-(甲氧基羰基)-3-中氮茚基]苯甲酸
1-中氮茚甲酸甲酯是根据制备例13的步骤A和B中描述的方法形成。随后根据制备例1的步骤C和D中描述的方案获得标题产物，用2-溴-4-甲氧基苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例17：6-[2-(叔丁氧基羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：4-甲酰基-1,3-哌嗪二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
在0℃向五氟苯酚的520mL无水醚溶液中依次分批加入49g1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(286mmol)和12mL甲酸(312mmol)。将整体在环境温度搅拌2小时。随后加入32g1,3-哌嗪二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(130mmol)和18mL三乙胺(130mmol)混合物的520mL CH2Cl2溶液。将整体在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl水溶液水解并且用CH2Cl2萃取。随后合并有机相，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤直至中性。经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干后，将产物通过硅胶色谱分离(石油醚/AcOEt梯度：0-30％)。标题产物是以油状物形式获得。
IR：ν：C＝O：1674-1745cm-1
m/z(C12H20N2O5)：272.1(M+)；295.121(M+Na)+；567.253(2M+Na)+
步骤B：4-(叔丁氧基羰基)-1-甲酰基-2-哌嗪甲酸锂
向28g步骤A获得的化合物(103mmol)的515mL二烷溶液中加入4.8g LiOH(113mmol)的100mL H2O溶液。将整体在环境温度搅拌4小时。随后将反应混合物浓缩至干，然后与乙酸乙酯共蒸发数次。标题产物是以固体形式获得，并且直接用于下面的结晶步骤。
13C-NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：46(s,C哌嗪)；42-38(m,C哌嗪)；58-53(s,C哌嗪)；28.5(s,CtBu).
IR：ν：C＝O：1650cm-1；2800cm-1
步骤C：3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯8-甲酯
向29g步骤B获得的化合物(103mmol)的800mL二氯乙烷混悬液中依次加入24g甲苯磺酰氯(124mmol)、12.6mL2-氯丙烯酸甲酯(124mmol)，然后加入35mL三乙胺(247mmol)。将整体在回流下搅拌2小时。冷却后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将有机相用饱和NaCl溶液洗涤直至中性。经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干后，将标题产物通过硅胶色谱分离(石油醚/AcOEt梯度：0-20％)，为固体形式。
H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：6.8-6.43(m,2H,H吡咯)；4.75-3.75(m,6H,H哌嗪))；3.73(s,3H,H COOCH3)；1.48(s,9H,HtBu)。
IR：ν：C＝O(共轭的酯)：1712cm-1；C＝O(氨基甲酸酯)：1677cm-1
步骤D：6-[2-(叔丁氧基羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法如制备例1的步骤C和D中描述的方案。
制备例18：6-[7-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用脯氨酸代替步骤A所用的2-哌啶甲酸。
制备例19：4-氯-2-[7-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基]苯甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用脯氨酸代替步骤A所用的2-哌啶甲酸，而步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛用2-溴-4-氯苯甲醛代替。
制备例20：4-氯-2-[8-(甲氧基羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-6-基]苯甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用3-吗啉甲酸代替2-哌啶甲酸，而步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛用2-溴-4-氯苯甲醛代替。
制备例21：6-[8-(甲氧基羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用3-吗啉甲酸代替2-哌啶甲酸。
制备例22：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂 -3-基]苯甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用2-氮杂环庚烷甲酸代替2-哌啶甲酸，而步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛用2-溴-4-氯苯甲醛代替。
制备例23：6-[1-(甲氧基羰基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂-3-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用2-氮杂环庚烷甲酸代替2-哌啶甲酸。
制备例24：4-氯-2-[3-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚基]苯甲酸
步骤A：1-(4-溴丁基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃向6.7g(241.7mmol)NaH(60％)的400mL无水THF混悬液中加入20g(161.13mmol)1H-吡咯-2-甲酸甲酯(参见Tetrahedron2008,64,7745)。随后将整体在环境温度搅拌1小时。然后，加入95mL1,4-二溴丁烷。加入后，将反应混合物在回流下加热12小时。过滤获得的沉淀物，然后用THF洗涤。随后将滤液浓缩至干。然后将化合物通过硅胶色谱分离(环己烷/乙酸乙酯梯度：0至20％)，油状物形式。
元素微量分析：
IR：ν：-C＝O：1700cm-1；ν：C-O-C：1238cm-1
步骤B：5,6,7,8-四氢-3-中氮茚甲酸甲酯
将8g(30.8mmol)步骤A获得的溴化的衍生物的700mL乙腈溶液回流。向其中加入25g偶氮二异丁腈(151mmol)和30g Bu3SnH(100mmol)混合物的500mL甲苯溶液。将整体回流120小时。随后将反应混合物浓缩至干。然后将化合物通过硅胶色谱分离(环己烷/乙酸乙酯梯度5至10％)，为油状物形式。
1H-NMR：δ(400MHz；CDCl3；300°K)：6.90(d,1H,H吡咯)；5.85(d, 1H,H吡咯)；4.30(t,2H,CH2中氮茚)；3.80(s3H,Me)；2.80(t,2H,CH2中氮茚)；1.95(m,2H,CH2中氮茚)；1.80(m,2H,CH2中氮茚)
IR：ν：-C＝O：1695cm-1
步骤C：4-氯-2-[3-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚基]苯甲酸
该方法如制备例1的步骤C和D中描述的方案。
制备例25：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-3-基]-4-甲基苯甲酸
该方法如制备例1的方法，用2-溴-4-甲基苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例26：4-氟-2-[8-(甲氧基羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-6-基]苯甲酸
该方法如制备例1描述的方案，用3-吗啉甲酸代替2-哌啶甲酸，而用2-溴-4-氟苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例27：4-氟-2-[1’-(甲氧基羰基)-5’,6’-二氢-8’H-螺[1,3-二氧戊环-2,7’-中氮茚]-3’-基]苯甲酸
步骤A：8-甲酰基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
将24g1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(111mmol)溶于80mL乙酸乙酯和80mL二氯甲烷中。加入26g(4-硝基苯基)甲酸盐(155mmol)，将整体在环境温度搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，并且溶于乙酸乙酯。随后将有机相依次用1N NaOH溶液、水洗涤，再用饱和NH4Cl溶液洗涤直至达到中性pH。随后经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩至干。将由此获得的油状物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度)。标题产物是以油状物形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：8.15(s,1H,CHO)；5.0-4.75(m,1H,H叔)；4.3-3.7(m,5H,4H亚乙基二氧基+1H脂肪族哌啶)；3.70(s,3H,Me)；3.4-2.9(2m,1H,H脂肪族哌啶)；2.3-1.75(m,2H,H脂肪族哌啶)；1.7-1.5(m,2H,H脂肪族哌啶)
步骤B：8-甲酰基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸
将15.25g步骤A获得的化合物(62.7mmol)溶于160mL二烷中。滴加125mL1M KOH溶液，并且将整体在环境温度搅拌1小时。随后加 入125mL1M HCl，并且用二氯甲烷萃取化合物。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干。标题产物是以粉末形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)13.5-12(m,1H,OH)；8.1+8.0(2s,1H,CHO)；4.9+4.6(2m,1H,H叔)；4.0-3.8(m,4H,亚乙基二氧基)；4.2+3.7(2ms,1H,H脂肪族哌啶)；3.4+2.9(2m,1H,H脂肪族哌啶)；2.4-1.5(m,4H,H脂肪族哌啶)
IR：ν：OH：3500-2000cm-1；-C＝O(酸+醛)：1731+1655cm-1
步骤C：5’,6’-二氢-8’H-螺[1,3-二氧戊环-2,7’-中氮茚]-1’-甲酸甲酯
向13.5g(62.7mmol)步骤B获得的酸的380mL二氯甲烷溶液中依次加入39.5mL(238.4mmol)三乙胺，然后通过药匙加入12.5g(65.6mmol)对甲苯磺酰氯和23.7mL(238.4mmol)氯丙烯酸甲酯。将整体在80℃搅拌18小时。随后经硅藻土过滤反应混合物。滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干。将由此获得的油状物通过快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度)。产物是以固体形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)6.70(d,1H,吡咯)；6.40(d,1H,吡咯)；4.05(t,2H,H脂肪族,哌啶)；4.00(m,4H,亚乙基二氧基)；3.70(s,3H,甲基)；3.15(s,2H,H脂肪族哌啶)；2.05(t,2H,H脂肪族哌啶)
IR：ν：-C＝O(酯)：1689cm-1
步骤D：3’-(5-氟-2-甲酰基苯基)-5’,6’-二氢-8’H-螺[1,3-二氧戊环-2,7’-中氮茚]-1’-甲酸甲酯
该方法如制备例1的步骤C的方法，用2-溴-4-氟苯甲醛代替6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
步骤E：4-氟-2-[1’-(甲氧基羰基)-5’,6’-二氢-8’H-螺[1,3-二氧戊环-2,7’-中氮茚]-3’-基]苯甲酸
该方法如制备例1的步骤D的方法。
制备例28：4-氟-2-[(2R)-2-羟基-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基]苯甲酸
步骤A：(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
通过叔丁基二甲基甲硅烷基保护(4R)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的醇官能团是根据文献WO2012040242中描述的方案进行的。
步骤B：(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲酰基-L-脯氨酸甲酯
将13.7g(52.8mmol)步骤A的化合物溶于100mL乙腈中。向其中加入13.2g(79.3mmol)的(4-硝基苯基)甲酸盐和39mL(238mmol)二异丙基乙基胺。将整体在环境温度搅拌6小时。将反应混合物蒸发至干并且溶于乙酸乙酯中。随后将有机相依次用1N NaOH溶液、水洗涤，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤直至中性。随后经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩至干。将由此获得的油状物通过快速色谱纯化(梯度：二氯甲烷/含氨水的甲醇)。标题产物是以油状物形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：8.15和8.12(s,1H,甲酰基)；4.62和4.25(t,1H,Hα酯)；4.40(m,1H,SiOCH,)；3.65和3.6(s,3H,OMe)；3.5和3.3(m,2H,2H脯氨酸)；2.12和1.95(m,2H,2H脯氨酸)；0.8(s,9H,SitBu)；0.05(s,6H,SiMe2).
IR：ν：C＝O酯：1749cm-1；C＝O甲酰基：1659cm-1
步骤C：(2S,4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲酰基吡咯烷-2-甲酸锂
将步骤B的化合物(26.2g；91.1mmol)溶于450mL二烷中。加入氢氧化锂(4.2g；100mmol)的水(90mL)溶液。将整体在环境温度搅拌7小时。将反应混合物蒸发至干并且直接用于下一步。
步骤D：(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酸甲酯
向22.4g(80.2mmol)步骤D获得的甲酸锂的640mL二氯乙烷溶液中依次加入27mL(192mmol)三乙胺，然后分批加入18g(96mmol)对甲苯磺酰氯和9.7mL(96.2mmol)氯丙烯酸甲酯。将反应混合物在回流下加热18小时，然后冷却，并且稀释在乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，之后经MgSO4干燥。过滤并且浓缩混合物后，将获得的油状物通过快速色谱纯化(梯度：庚烷/乙酸乙酯)。标题产物是以油状物形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：6.7(d,1H,H吡咯)；6.4(d,1H,H吡咯)；5.0(m,1H,SiOCH,)；4.2-3.75(ABx,2H,2H二氢吡咯里嗪)；3.3+2.8(ABx,2H,2H二氢吡咯里嗪)；3.70(s,3H,CO2CH3)；0.9(s,9H, tBu)；0.10(ABx,6H,SiMe2)
IR：ν：-C＝O(酯)：1701cm-1；SiCH3：1249cm-1；Si-O：1118-1090cm-1；Si-C：835-777cm-1
步骤E：(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(5-氟-2-甲酰基苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酸甲酯
该方法如制备例1的步骤C的方法，用2-溴-4-氟苯甲醛代替6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
步骤F：2-[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基]-4-氟苯甲酸
该方法如制备例1的步骤D的方法。
制备例29：4-氟-2-[(2S)-2-羟基-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-5-基]苯甲酸
该方法如制备例28的方法，用(4S)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯代替(4R)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯。
制备例30：4-氟-2-[7-羟基-1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-3-基]苯甲酸
该方法如制备例27的方法，用6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛代替2-溴-4-氟苯甲醛。
制备例31：6-[8-(甲氧基羰基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A：吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯
向10g(65.7mmol)吡嗪-2-基乙酸甲酯的263mL无水丙酮(4mL/mmol)溶液中依次加入5.7g溴化锂(65.7mmol)、22.1g碳酸氢钠(263mmol)，然后加入9.4mL氯乙醛(50％水溶液)(72.6mmol)。随后将整体在回流下加热过夜。随后将反应混合物浓缩至干，再溶于乙酸乙酯中。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩至干。获得油 状物，将其通过硅胶色谱纯化(CH2Cl2/乙酸乙酯梯度)。浓缩后，标题产物是以固体形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：9.36(m,1H,H吡嗪)；8.50(dd,1H,H吡嗪))；7.8(m,2H,1H吡嗪,1H吡咯)；7.31(m,1H,H吡咯).3.88(s,3H,OCH3)
IR：ν：-C＝O(共轭的酯)：1686cm-1
步骤B：6-[8-(甲氧基羰基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法如制备例1的步骤C和D的方法。
制备例32：4-氟-2-[1-(甲氧基羰基)-3-中氮茚基]苯甲酸
1-中氮茚甲酸甲酯是根据制备例13的步骤A和B中描述的方法形成。标题产物随后根据制备例1的步骤C和D中描述的方案获得，用2-溴-4-氟苯甲醛代替步骤C所用的6-溴-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲醛。
制备例1’：(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
步骤A：(3S)-3-(4-吗啉基羰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄酯
向5g(3S)-2-[(苄基氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸(16mmol)的160mL二氯甲烷溶液中加入1.5mL吗啉(17.6mmol)，然后加入9mLN,N,N-三乙胺(64mmol)、3.3g1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(19.2mmol)和2.6g羟基苯并三唑(HOBT)(19.2mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后倒入氯化铵溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相随后经硫酸镁干燥，然后过滤并且蒸发至干。然后将由此获得的粗产物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。产物是以泡沫状物形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；353°K)：7.30(m,5H苄基)；7.15(m,4H芳族)；5.2-5.0(m,3H,2H苄基,1H二氢异喹啉)；4.75-4.5(2d,2H二氢异喹啉)；3.55-3.3(m,8H吗啉)；3.15-2.9(2dd,2H二氢异喹啉)
IR：ν：>C＝O：1694；1650cm-1
步骤B：(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄酯
在环境温度向5.3g步骤A获得的产物(13.9mmol)的278mL四氢呋喃溶液中加入14mL BH3Me2S(27.8mmol)。将整体在80℃加热4小时。将 其回到环境温度，然后加入7mL(14mmol)BH3Me2S。再将反应混合物在80℃加热2小时。随后蒸发除去四氢呋喃，然后缓慢加入甲醇，再加入5.6mL5N盐酸(27.8mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后在80℃搅拌1小时。随后在0℃向反应混合物中加入饱和NaHCO3溶液，直至达到pH8，然后进行用乙酸乙酯萃取。将有机相随后经硫酸镁干燥，然后过滤并且蒸发至干。标题产物是以油状物形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；353°K)：7.43-7.30(未分辨的峰,5H苄基)；7.19(m,4H芳族)；5.16(m,2H,2H苄基)；4.79-4.29(d,2H二氢异喹啉)；4.58(m,1H二氢异喹啉)；3.50(m,4H吗啉)；3.02-2.80(dd,2H二氢异喹啉)；2.42-2.28(未分辨的峰,5H,4H吗啉,1H吗啉)；2.15(dd,1H吗啉)
IR：ν：>CH：2810cm-1；ν：>C＝O：1694cm-1；ν：>C-O-C<：1114cm-1；ν：>CH-Ar：751；697cm-1
步骤C：(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
在环境温度向4.9g步骤B化合物(13.4mmol)的67mL乙醇溶液中加入0.980g二氢氧化钯(20％质量)。将反应混合物在1.2巴氢气下在环境温度放置4小时。随后将其通过Whatman过滤器，然后将钯用乙醇淋洗数次。滤液蒸发至干。标题产物是以油状物形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：7.12-7.0(未分辨的峰,4H芳族)；3.92(s,2H四氢异喹啉)；3.60(t,4H吗啉)；2.98(m,1H四氢异喹啉)；2.68(dd,1H四氢异喹啉)；2.5-2.3(未分辨的峰,8H,1H四氢异喹啉,6H吗啉,1H NH)
IR：ν：>NH：3322cm-1；ν：>C-O-C<：1115cm-1；ν：>CH-Ar：742cm-1
制备例2’：(3R)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用(3R)-2-[(苄基氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸代替步骤A所用的(3S)-2-[(苄基氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸。
制备例3’：(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用1-甲基-哌嗪代替步骤A所用的吗啉。
制备例4’：(3S)-3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用1,4-氧杂氮杂环庚烷代替步骤A所用的吗啉。
制备例5’：(3S)-3-{[(3R)-3-甲基吗啉基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用(3R)-3-甲基吗啉代替步骤A所用的吗啉。
制备例6’：(3S)-3-{[(3S)-3-甲基吗啉基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用(3S)-3-甲基吗啉代替步骤A所用的吗啉。
制备例7’：(3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉代替步骤A所用的吗啉。
制备例8’：N,N-二甲基[(3S)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉基]甲胺
该方法如制备例1’的方法，用N,N-二甲基胺代替步骤A所用的吗啉。
制备例9’：(3S)-3-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替步骤A所用的吗啉。
制备例10’：1-甲基-4-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]哌嗪-2-酮
该方法如制备例1’的方法，用1-甲基哌嗪-2-酮代替步骤A所用的吗啉。
制备例11’：2-甲氧基-N-甲基-N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]乙胺
该方法如制备例1’的方法，用2-甲氧基-N-甲基乙胺代替步骤A所用的吗啉。
制备例12’：N-乙基-2-甲氧基-N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]乙胺
该方法如制备例1’的方法，用N-乙基-2-甲氧基乙胺代替步骤A所用的吗啉。
制备例13’：(3S)-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用1-(甲基磺酰基)哌嗪代替步骤A所用的吗啉。
制备例14’：(3S)-3-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪代替步骤A所用的吗啉。
制备例15’：(3S)-3-[(1,1-二氧化(oxido)硫代吗啉-4-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用硫代吗啉1,1-二氧化物代替步骤A所用的吗啉。
制备例16’：(3S)-3-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用3-甲氧基吡咯烷代替步骤A所用的吗啉。
制备例17’：(3S)-3-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用3,3-二氟吡咯烷代替步骤A所用的吗啉。
制备例18’：(3S)-3-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用3-甲氧基氮杂环丁烷代替步骤A所用的吗啉。
制备例19’：(3S)-3-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
该方法如制备例1’的方法，用3-氟氮杂环丁烷代替步骤A所用的吗啉。
制备例1”：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-苯基苯胺
在环境温度向12g4-苯胺基苯酚(64.7mmol)的200mL乙腈溶液中加入6.7g咪唑(97.05mmol)和11.7g叔丁基(氯)二甲基硅烷(77.64mmol)。将整体在70℃搅拌4小时。然后将反应混合物倒入水中并且用醚萃取。将有机相随后经硫酸镁干燥并且过滤并且蒸发至干。然后将由此获得的粗产物通过硅胶色谱纯化(石油醚/二氯甲烷梯度)。标题产物是以粉末形式获得。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；300°K)：7.84(s,1H NH)；7.17(t,2H苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t,1H苯胺)；0.95(s,9H叔丁基)；0.15(s,6H二甲基)
IR：ν：>NH：3403cm-1；>Ar：1597cm-1
胺NHR3R4(其中R3和R4彼此独立地表示芳基或杂芳基)是根据文献(Surry D.S等人,Chemical Science,2011,2,27-50,Charles M.D.等人,Organic Letters,2005,7,3965-3968)中描述的已知方法制备的。制备例1”中描述的4-苯胺基苯酚的羟基官能团的保护反应可以应用于具有一个或多个羟基官能团的不同的仲胺NHR3R4(如上文所定义的)，当它们可以商购获得时。或者，具有至少一个羟基取代基的仲胺可以以保护形式直接合成，即由预先保护的羟基官能团的试剂开始。在保护基中，特别优选叔丁基甲硅烷基氧基和苄基氧基。
在用于合成本发明化合物的具有羟基取代基的胺NHR3R4中可以提及的是：4-(4-甲苯氨基)苯酚、4-(4-氯苯胺基)苯酚、4-(3-氟-4-甲基苯胺基)苯酚、4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯酚、4-[4-羟基苯胺基]苯酚、{4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯基}甲醇、4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)苯酚、4-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]环己醇、4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基)氨基]苯酚、4-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-7-基)氨基]苯酚、4-[4-(二乙基氨基)苯胺基]苯酚、4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)苯酚、4-[(1-甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]苯酚、4-[(1’-甲基-1’,2’-二羟基螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-5’-基)氨基]苯酚、4-[(1,3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、4-[4-(甲基硫烷基)-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-乙基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-[(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚、4-(丁基氨基)苯酚、3-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丙醇、4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丁醇、4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯酚、4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(2-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3-氟苯基)氨基]苯酚、4-[(2,4-二氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3,4-二氟苯基)氨基]苯酚、3-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯酚、4-[(3,5-二氟苯基)氨基]苯酚、4-[(3-甲基苯基)氨基]苯酚、4-[(4- 羟基苯基)氨基]苄腈、4-[(3-氯苯基)氨基]苯酚、4-(嘧啶-2-基氨基)苯酚、4-[(环丁基甲基)氨基]苯酚、2-[(4-羟基苯基)氨基]苄腈、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}苯酚、4-[(环丙基甲基)氨基]苯酚、4-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}苯酚、4-(丁-2-炔-1-基氨基)苯酚、4-(吡嗪-2-基氨基)苯酚、4-(吡啶-2-基氨基)苯酚、4-(哒嗪-3-基氨基)苯酚、4-(嘧啶-5-基氨基)苯酚、4-(吡啶-3-基氨基)苯酚、4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚、4-(吡啶-4-基氨基)苯酚、4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚、2-(苯基氨基)嘧啶-5-醇、5-[(4-羟基苯基)氨基]-2-甲氧基苄腈、4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯酚。
上面所列的仲胺的羟基官能团是通过适合的保护基在偶联至如先前通用方法中所定义的式(VII)化合物的酸衍生物之前事先保护的。
实施例1：N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
步骤A：3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酸甲酯
在环境温度向2g制备例1的化合物的20mL二氯甲烷溶液中加入5.5mL N,N,N-三乙胺(6.96mmol)、2.12g制备例1’的化合物(6.96mmol)，然后加入0.94g羟基苯并三唑(HOBT)和1.34g1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(6.96mmol)。将反应混合物随后在环境温度搅拌过夜，然后将其倾倒入氯化铵溶液中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相随后经硫酸镁干燥，然后过滤并且蒸发至干。将由此获得的粗产物通过硅胶色谱纯化(庚烷/AcOEt梯度)。标题产物是以油状物形式获得。
1H-NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：7.2-6.9(m,4H,H芳族)；7.04-7.03-7.00(m,1H,H芳族)；6.85(m,1H,H芳族)；6.35-6.26-6.06(m,1H,H四氢中氮茚)；6.15-6.12(m,2H,Hm亚乙基二氧基)；5.06-4.84(m,1H,H二氢异喹啉)；4.86-4.17(m,2H,H二氢异喹啉)；3.65-3.6-3.55(m,3H,H甲酯)；3.43-4.26(m,2H,H四氢中氮茚)；3.58-3.5(m,4H,H吗啉)；2.37-3.05(m,4H,2H二氢异喹啉,2H四氢中氮茚)；1.68-2.56(m,4H,H吗啉)；1.4-2.0(m,4H,H四氢中氮茚)
IR：ν：>C＝O1695cm-1酯；ν：>C＝O1625cm-1酰胺；ν：>C-O-C<1214-1176-1115cm-1；>CH-Ar772-744cm-1
步骤B：3-[6-[(3S)-3-(吗啉代甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酸锂
向4.6g步骤A的化合物(8.26mmol)的24mL二烷溶液中加入氢氧化锂溶液(675mg，16.1mmol)。将整体在100℃140W微波炉中放置2.5小时。将反应混合物随后过滤并且干燥。将由此获得的固体在存在P2O5的40℃热柜中干燥。
1H-NMR：δ(400MHz；dmso-d6；353°K)：6.7-7.15(未分辨的峰,6H,H芳族)；6.21(s,1H,H芳族)；6.03(s,2H,H亚甲基二氧基)；4.0-5.0(未分辨的峰,3H二氢异喹啉)；3.4-3.6(未分辨的峰,3H四氢中氮茚,3H吗啉)；2.5-3.1(未分辨的峰,4H,2H四氢中氮茚,2H吗啉)；1.5-2.4(未分辨的峰,10H吗啉)
IR：ν：>C＝O1567宽峰cm-1乙酸酯；ν：1236cm-1
步骤C：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺
在0℃向2.6g步骤B的化合物(4.73mmol)的47mL二氯甲烷溶液中滴加1.2mL草酰氯。将反应混合物在环境温度搅拌11小时，然后与二氯甲烷共蒸发数次。将由此获得的产物悬浮于37mL二氯甲烷中，然后加入到存在0.6mL吡啶(7.1mmol)的2.1g制备例1”获得的化合物(7.1mmol)的10mL二氯甲烷溶液中。将整体在环境温度搅拌过夜。浓缩反应混合物并且通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。标题产物是以泡沫状物形式获得。
1H-NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：6.9-7.3(9H芳族)；6.88(2H芳族)；6.72-6.87(2H芳族)；6.64(2H芳族)；6.13(2H亚甲基二氧基)；5.05-4.74(1H二氢异喹啉)；4.25-4.13(2H二氢异喹啉)；3.44-3.7(4H吗啉)；3.62-3.52(2H四氢中氮茚)；3.0-2.6(4H,2H四氢中氮茚,2H二氢异喹啉)；2.54-1.94(6H吗啉)；1.91-1.53(4H四氢中氮茚)；0.92(9H叔丁基)；0.17(6H二甲基)
IR：ν：>C＝O：1632cm-1；ν：>C-O-C<：1237cm-1；ν：-Si-O-C-：1035cm-1；-Si-C-：910cm-1；>CH-Ar：806cm-1
步骤D：N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
向1.9g步骤C获得的化合物(2.3mmol)的4mL甲醇溶液中加入0.646g(11.5mmol)溶于8mL甲醇中的氢氧化钾。将整体在环境温度搅拌30分钟。将反应混合物随后稀释在二氯甲烷中，并且依次用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，直至达到中性pH。将有机相随后经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将由此获得的粗产物在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。将固体随后溶于二氯甲烷中，并且加入2mL1N氯化氢的醚溶液。将整体搅拌1小时，然后蒸发至干。将由此获得的盐酸盐溶于水/乙腈混合物中直至完全溶解，然后将其冻干。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+50.8°(c＝9mg/mL，MeOH)
实施例2：N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-甲基苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例3：N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8- 四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-氯苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+80.9°(c＝2.5mg/mL，MeOH)
实施例4：N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(3-氟-4-甲基苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C44H43FN4O6
[M+H]+计算值：743.3245
[M+H]+实测值：743.3250
旋光本领：(α)D 20＝+40.7°(c＝2.5mg/mL，MeOH)
实施例5：N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-三氟甲氧基苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例6：N,N-二(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮 茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+50.8°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例7：N-[4-(羟基甲基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用N-[4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)苯基]-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例8：N-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-[4-(羟基)苯基]-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+40.9°(c＝3.5mg/mL，MeOH)
实施例9：N-[4-(羟基)苯基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5- 基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C46H47N5O6
[M+H]+计算值：766.3605
[M+H]+实测值：766.3601
实施例10：N-[4-(羟基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：(理论值1.1HCl)
旋光本领：(α)D 20＝+37.6°(c＝7mg/mL，MeOH)
实施例11：N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3R)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例2’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝-45.1°(c＝9mg/mL，MeOH)
实施例12：N-(4-羟基环己基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C46H51N5O6
[M+H]+计算值：770.3918
[M+H]+实测值：770.3928
实施例13：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+60.1°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例14：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例4’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例15：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-{[(3R)-3-甲基吗啉基]甲基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例5’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例16：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-{[(3S)-3-甲基吗啉基]甲基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例6’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例17：3-{6-[((3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-二甲基吗啉基]甲基}-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例7’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例18：3-{5-溴-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例2的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C45H44 79BrN5O4
[M+H]+计算值：798.2655
[M+H]+实测值：798.2626
实施例19：3-{5-溴-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例2的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C45H46 79BrN5O4
[M+H]+计算值：800.2811
[M+H]+实测值：800.2791
实施例20：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+53.7°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例21：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C44H44 35ClN5O4
[M+H]+计算值：742.3160
[M+H]+实测值：742.3120
实施例22：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+55.9°(c＝7mg/mL，MeOH)
实施例23：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+56.6°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例24：3-{5-氟-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例4的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+55.0°(c＝5mg/mL，MeOH)
实施例25：3-{5-氟-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例4的化合物代替步骤A所用的制备1的化合物。
元素微量分析：
实施例26：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉胺代替步骤C所用的制备例1”的化 合物。
元素微量分析：(理论值1.5HCl)
实施例27：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-7-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-7-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：(理论值1.1HCl)
实施例28：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-[4-(二乙基氨基)苯基]-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N1-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-N4,N4-二乙基-1,4-苯二胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：(理论值1.6HCl)
实施例29：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢-1-中 氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-茚满胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例30：3-{5-氯-2-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3和3’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C46H47 35ClN6O3
[M+H]+计算值：767.3476
[M+H]+实测值：767.3476
实施例31：N-(4-羟基苯基)-3-{8-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例5的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C45H46N4O6
[M+H]+计算值：739.3496
[M+H]+实测值：739.3479
实施例32：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{8-[((3S)-3-(4- 吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂 -7-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例5的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例33：N-(4-羟基苯基)-3-{5-甲氧基-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例6的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+42.1°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例34：N-(4-羟基苯基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例7的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+34.5°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例35：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例7的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是由此获得的产物不进行在氯化氢的醚溶液存在下的盐形成步骤。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+88.2°(c＝7mg/mL，MeOH)
实施例36：3-{5-乙氧基-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例8的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例37：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例9的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基] 氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C46H43N5O6D2
[M+H]+计算值：766.3573
[M+H]+实测值：766.3533
旋光本领：(α)D 20＝+35.5°(c＝3.5mg/mL，MeOH)
实施例38：N-(4-羟基苯基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
步骤A：N-(4-羟基苯基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺
该方法如实施例1的方法，用制备例9的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，应当理解的是在氯化氢的醚溶液存在下盐形成步骤仅在下面步骤B中进行。
步骤B：N-(4-羟基苯基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
将步骤A获得的产物溶于二氯甲烷，并且加入2mL1N氯化氢的醚溶液。将整体搅拌1小时，然后蒸发至干。将由此获得的盐酸盐溶于水/乙腈混合物直至完全溶解，然后将其冻干。
元素微量分析：
实施例39：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例7的化合物代替步骤A所 用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+42.6°(c＝5mg/mL，MeOH)
实施例40：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例7的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例41：N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-7-基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例7的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪-7-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C47H49N5O7
[M+H]+计算值：796.3710
[M+H]+实测值：796.3687
实施例42：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例43：1-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-3-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例24的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例44：3-{5-氟-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例4的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例45：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1’-甲基-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-5’-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-(1’-甲基-1’,2’-二氢螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-5’-基)胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例46：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3和4’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+13.6°(c＝4mg/mL，MeOH)
实施例47：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例10的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例48：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-5-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例11的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例49：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1,3,3-三甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是由此获得的产物不进行在氯化氢醚溶液存在下盐形成步骤。
元素微量分析：
实施例50：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例9的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例51：N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例9的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例52：3-{5-氯-2-[((3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3和8’的化合物分别代替制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C43H42 35ClN5O3
[M+H]+计算值：712.3054
[M+H]+实测值：712.3060
旋光本领：(α)D 20＝+35.8°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例53：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例54：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-[4-(甲基硫烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-4-(甲基硫烷基)-3-(三氟甲基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例55：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例56：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例12的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例57：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例13和3’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+113.2°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例58：N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例13的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+111.4°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例59：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例13的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+116.8°(c＝5mg/mL，MeOH)
实施例60：N-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例13的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-乙基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例61：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例13的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C46H43N5O6
[M+H]+计算值：762.3292
[M+H]+实测值：762.3284
实施例62：N-(4-羟基苯基)-N-(1-异丙基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例13的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：(理论值1.3HCl)
实施例63：N-(1-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例13的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-乙基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合 物。
元素微量分析：(理论值1.3HCl)
实施例64：N-(4-羟基苯基)-N-(1-异丙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例13的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-异丙基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：(理论值1.3HCl)
实施例65：3-{5-氯-2-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例14和3’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：(理论值1.9HCl)
实施例66：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚 甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例14的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+142.2°(c＝3.5mg/mL，MeOH)
实施例67：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例14的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+133.3°(c＝3.5mg/mL，MeOH)
实施例68：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例14的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是步骤D被限制为盐酸盐的形成步骤。
元素微量分析：
实施例69：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例15的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢-6-喹啉胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C48H47N5O6
[M+H]+计算值：790.3605
[M+H]+实测值：790.3591
实施例70：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例15的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例71：N-(4-羟基苯基)-3-{5-甲氧基-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例16的化合物代替步骤A 所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C46H43N5O5
[M+H]+计算值：746.3342
[M+H]+实测值：746.3348
实施例72：8-{[4-羟基(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯胺基]羰基}-6-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例17的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是由此获得的产物不进行在氯化氢醚溶液存在下盐形成步骤。
元素微量分析：
实施例73：8-{[4-羟基(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)苯胺基]羰基}-6-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例17的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是由此获得的产物不进行在氯化氢醚溶液存在下盐形成步骤。
元素微量分析：
实施例74：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例17的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是由此获得的产物不进行如实施例1步骤D所描述的在氯化氢醚溶液存在下盐形成步骤。由此获得的化合物在10当量在二氯甲烷中的三氟乙酸(10mL/mmol)的存在下在环境温度脱保护过夜。然后，产物随后通过浓缩反应混合物至干燥而分离。最后进行在氯化氢醚溶液存在下盐形成步骤。
元素微量分析：(理论值1.9HCl)
实施例75：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-6-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺三(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例17的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是由此获得的产物不进行如实施例1步骤D所描述的在氯化氢醚溶液存在下盐形成步骤。由此获得的化合物在10当量在二氯甲烷中的三氟乙酸(10mL/mmol)的存在下在环境温度脱保护过夜。然后，产物随后通过浓缩反应混合物至干燥而分离。最后进行在氯化氢醚溶液存在下盐形成步骤。
元素微量分析：
实施例76：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-{6-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例18和3’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C46H46N6O5
[M+H]+计算值：763.3608
[M+H]+实测值：763.3594
实施例77：5-{5-氯-2-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例19和3’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：(理论值1.9HCl)
实施例78：6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例20的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物。
元素微量分析：
实施例79：6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例20的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例80：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例21的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是由此获得的产物不进行在氯化氢醚溶液存在下盐形成步骤。
元素微量分析：
实施例81：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-6-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例21的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-二氢吲哚胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例82：6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例20的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+35.0°(c＝6mg/mL，MeOH)
实施例83：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例22的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C46H46 35ClN5O4
[M+H]+计算值：768.3317
[M+H]+实测值：768.3254
实施例84：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例23的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
旋光本领：(α)D 20＝+86.6°(c＝8mg/mL，MeOH)
实施例85：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(3-噻吩基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-噻吩胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例86：6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例20的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合 物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C44H42 35ClN5O5
[M+H]+计算值：756.2953
[M+H]+实测值：756.2936
实施例87：N-丁基-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用N-丁基-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例88：N-丁基-N-[(3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚基)甲基]-1-丁胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用N,N-二丁基胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物，应当理解的是步骤D限于盐酸盐形成步骤。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C39H50N4O5
[M+H]+计算值：655.3859
[M+H]+实测值：655.3826
实施例89：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(3-羟基丙基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例90：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基丁基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例91：N-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例4的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例92：N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例21的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例93：3-(5-氯-2-{[(3R)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3和2’的化合物代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例94：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例95：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(5-甲基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例25的化合物代替步骤A 所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例96：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例18的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例97：N-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氯-4-甲基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例98：N-(3-氟-4-甲基苯基)-6-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲 基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例26的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H40F2N4O5
[M+H]+计算值：719.3045
[M+H]+实测值：719.3030
实施例99：6-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例26的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-氟苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C41H38F2N4O5
[M+H]+计算值：705.2889
[M+H]+实测值：705.2882
实施例100：3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-7-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
步骤A：3’-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5’,6’-二氢-8’H-螺[1,3-二氧戊环-2,7’-中氮茚]-1’-甲酸甲酯
该方法如实施例1的步骤A的方法，用制备例27的化合物代替制备例1的化合物。
步骤B：3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酸甲酯
该方法如实施例13的步骤B、C和D的方法。
步骤C：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
该方法如实施例1的步骤B和C的方法。
步骤D：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-7-羟基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
随后于在甲醇和二氯甲烷混合物中的1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(也称为巴比妥酸二甲酯)和四(三苯基膦)钯的存在下进行烯丙基的脱保护反应。
步骤E：3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-7-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
叔丁基甲硅烷基氧基的脱保护是根据实施例1的步骤D的方法进行。
元素微量分析：
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H42FN4O5
[M+H]+计算值：701.3139
[M+H]+实测值：701.3134
实施例101：6-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例20的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例102：(2R)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酰胺盐酸盐
步骤A：(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酸甲酯
该方法如实施例1的步骤A的方法，用制备例28的化合物代替制备例1的化合物。
步骤B：(2R)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酸甲酯
向步骤A的化合物(1g；1.54mmol)的THF(8mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵溶液(1.7mL；1.7mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时，然后蒸发除去THF，并且用乙酸乙酯代替。将有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，之后经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干。获得的粗产物(830mg)直接用于下一步。
1H-NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300°K)7.55-6.9(m,7H,H芳族)；6.55-6.35(m,1H,H芳族二氢吡咯里嗪)；5.5-5.3(m,1H,醇)；5.25-4.6(m,1H,H叔四氢异喹啉)；5.0-4.2(m,2H,H脂肪族四氢异喹啉)；4.95-4.62(m,1H,HCOH)；3.7-3.6(sl,3H,OMe)；3.6-3.2.(m,2H,2H,H脂肪族二氢吡咯里嗪)；3.7-3.5(m,4H,H吗啉)；3.0-2.4(m,2H,H脂肪族四氢异喹啉)；2.6-1.96(m,4H,H吗啉)；2.6-1.96(m,2H,H脂肪族二氢吡咯里嗪)
步骤C：(2R)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酸甲酯
向冷却至0℃的62mg(1.54mmol)氢化钠的8mL无水THF混悬液中 加入步骤B的化合物(820mg；1.54mmol)的THF(6mL)溶液。将混悬液在0℃搅拌15分钟。随后滴加0.15mL(1.69mmol)烯丙基溴。将反应混合物在环境温度搅拌5小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液水解，并且用二氯甲烷萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干。将由此获得的油状物通过快速色谱纯化(梯度：二氯甲烷/含氨的甲醇)，得到固体形式的标题产物。
1H-NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：7.5-6.8(m,7H,H芳族)；6.55-6.3(m,1H,H芳族二氢吡咯里嗪)；5.9(s,1H,H烯丙基)；5.3-5.2(m,2H,H烯丙基)；5.2-5.0(m,1H,H叔四氢异喹啉)；5.0-4.2(m,2H,H脂肪族四氢中氮茚)；4.7-4.42(m,1H,HCO烯丙基)；4.6-3.85(m,2H,H脂肪族二氢吡咯里嗪)；4.6-3.85(m,2H,CH2烯丙型)；3.7-3.5(m,3H,OMe)；3.65-3.5(m,4H,吗啉)；3.3-2.4(m,4H,吗啉和H脂肪族二氢吡咯烷)；2.4-1.7(m,6H,吗啉和CH2N)
步骤D：(2R)-N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-2-(丙-2-烯-1-基氧基)-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酰胺
该方法如实施例1的步骤B和C的方法。
步骤E：(2R)-N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-羟基-N-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酰胺
然后在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(也称为巴比妥酸二甲酯)和四(三苯基膦)钯的存在下进行烯丙基的脱保护反应(Synlett,2007,21,p.3136)。
步骤F：(2R)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酰胺盐酸盐
叔丁基甲硅烷基氧基的脱保护是根据实施例1的步骤D的方法进行。
元素微量分析：
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C41FH39N4O5
[M+H]+计算值：687.2983
[M+H]+实测值：687.2958
实施例103：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C44ClH44N6O4
[M+H]+计算值：755.3113
[M+H]+实测值：755.3088
实施例104：N-(4-羟基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例6的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例105：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，用制备例9’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
实施例106：(2S)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-羟基-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯里嗪-7-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例102的方法，用制备例29的化合物代替步骤A所用的制备例28的化合物。
元素微量分析：
实施例107：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3和10’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例108：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3和11’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例109：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-氧化吗啉-4-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
向游离碱形式的实施例1的化合物的10mL CH2Cl2溶液中分批加入间-氯过苯甲酸(0.242mg；1.4mmol)。将整体随后在环境温度搅拌过夜。反应混合物随后浓缩至干，然后将残留物通过反相快速色谱纯化(梯度：乙腈/水/三氟乙酸)。浓缩后获得固体形式的标题产物。
元素微量分析：
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C43H42N4O7
[M+H]+计算值：727.3132
[M+H]+实测值：727.3110
实施例110：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-{[乙基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3和12’的化合物分别代替步骤A所用的制备例1和1’的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二 甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例111：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(4-氟苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H40ClN4O4
[M+H]+计算值：719.2722
[M+H]+实测值：719.2806
实施例112：N-(4-羟基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例6的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物。
元素微量分析：
实施例113：7-羟基-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
步骤A：3’-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰 基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5’,6’-二氢-8’H-螺[1,3-二氧戊环-2,7’-中氮茚]-1’-甲酸甲酯
该方法如实施例1的步骤A的方法，用制备例30的化合物代替制备例1的化合物。
步骤B：3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酸甲酯
将2.75g步骤A的化合物(4.47mmol)的75mL THF溶液在37mL1MHCl存在下搅拌回流15小时。向反应混合物中加入100mL水和100mL乙酸乙酯。随后加入粉末形式的4g NaHCO3(4.7mmol)，直至达到碱性pH。化合物用乙酸乙酯萃取，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干。标题产物是以油状物形式获得。
1H-NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：7.9-7.2(m,4H,H芳族)；7.02(m,1H,H芳族)；6.88(m,1H,H芳族)；6.44-5.87(m,1H,H芳族四氢中氮茚)；6.17(d,2H,CH2亚甲基二氧基)；5.07/4.85/3.79(m,1H,H叔四氢异喹啉)；4.88/4.27/4.24(m,2H,H脂肪族四氢异喹啉)；4.22-3.43(m,4H,H脂肪族四氢中氮茚)；3.59-3.49(m,4H,H脂肪族吗啉)；3.75-3.52(s,3H,Me)；2.93-2.49(m,2H,H脂肪族四氢中氮茚)；2.75-2.28(m,2H,H脂肪族四氢中氮茚)；2.68-1.68(m,6H,H脂肪族吗啉+CH2)
步骤C：7-羟基-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酸甲酯
向2.55g步骤B获得的化合物(4.47mmol)的30mL甲醇溶液中分批加入558mg(14.75mmol)硼氢化钠。将反应混合物在环境温度搅拌1小时。随后加入50mL1M HCl，并且蒸发除去甲醇。水相随后用NaHCO3中和，然后用二氯甲烷萃取。有机相依次用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将由此获得的油状物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/乙醇-氨梯度)。标题产物是以固体形式获得。
1H-NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：7.22-6.97(m,4H,H芳族四氢异喹啉)；7.05(s,1H,H芳族)；6.89(s,1H,H芳族)；6.37/6.3/6.07(m,1H,H芳族四氢中氮茚)；6.16(d,2H,CH2亚甲基二氧基)；5.09(m,1H,H叔 四氢异喹啉)；4.87-4.21(m,2H,H脂肪族四氢中氮茚)；4.20-3.67(m,2H,H脂肪族四氢中氮茚)；4.10-3.86(m,1H,H叔四氢中氮茚)；3.69-3.58(s,3H,Me)；3.69-3.52(m,4H,H脂肪族吗啉)；2.96+2.43(m,2H,H脂肪族四氢异喹啉)；2.55-2.0(m,6H,H脂肪族吗啉+CH2)；2.4-1.5(m,4H,H脂肪族四氢中氮茚)
IR：OH：3239cm-1；-C＝O(酯)：1696cm-1；-C＝O(酰胺)：1624cm-1；C-C-OH(仲醇)：1034cm-1
步骤D：3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酸甲酯
向冷却至0℃的331mg(8.26mmol)氢化钠的15mL无水THF混悬液中加入2.37g(4.13mmol)步骤C获得的化合物。将混悬液在0℃搅拌15分钟，然后缓慢加入790μL(9.1mmol)烯丙基溴的10mL THF溶液(历经15分钟)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在环境温度搅拌15小时。溶液用饱和NH4Cl水溶液水解。化合物用乙酸乙酯萃取；有机相经MgSO4干燥，过滤并且浓缩至干。将由此获得的油状物通过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度)。标题产物是以固体形式获得。
1H-NMR：δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：7.2-6.9(m,4H,H芳族四氢异喹啉)；7.2-6.8(m,2H,H芳族)；6.4-6.0(m,1H,H芳族四氢中氮茚)；6.10(d,2H,CH2亚甲基二氧基)；5.9(m,1H,烯丙基)；5.35-5.10(m,2H,烯丙基)；5.1+4.75(m,1H,H叔四氢异喹啉)；4.15-3.9(m,2H,CH2烯丙基)；3.9-3.6(m,1H,H叔四氢中氮茚)；4.1-3.4(m,4H,H脂肪族吗啉)；4.9-3.4(m,4H,2H脂肪族四氢中氮茚+2H脂肪族四氢异喹啉)；3.8-3.6(s,3H,Me)；2.55-1.6(m,6H,H脂肪族吗啉+CH2)；3.3-1.5(m,6H,4H脂肪族四氢中氮茚+2H脂肪族四氢异喹啉)
步骤E：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
该方法如实施例1的步骤B和C的方法。
步骤F：N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-7-羟基-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
于在甲醇和二氯甲烷混合物中的1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(巴比妥酸二甲酯)和四(三苯基膦)钯的存在下进行烯丙基的脱保护反应。
步骤G：7-羟基-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
甲硅烷基氧基的脱保护是根据实施例1的步骤D的方法进行。
元素微量分析：
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C43H43N4O7
[M+H]+计算值：727.3132
[M+H]+实测值：727.3121
实施例114：N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例6的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例115：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1- 甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(2-氟苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H40ClN4O4
[M+H]+计算值：719.2722
[M+H]+实测值：719.2802
实施例116：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(3-氟苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H40ClN4O4
[M+H]+计算值：719.2722
[M+H]+实测值：719.2819
实施例117：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2,4-二氟苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H39ClF2N4O4
[M+H]+计算值：737.2628
[M+H]+实测值：737.2660
实施例118：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,4-二氟苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例119：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用3-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]苄腈代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例120：N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基吡咯并[1,2-a]-吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例31的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H37N5O6
[M+H]+计算值：708.2822
[M+H]+实测值：708.2788
实施例121：N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-6-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲 基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯并-[1,2-a]吡嗪-8-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例31的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(3-氟苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H36FN5O6
[M+H]+计算值：726.2728
[M+H]+实测值：726.2723
实施例122：N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(3-氟苯基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C43H41FN4O6
[M+H]+计算值：729.3088
[M+H]+实测值：729.3068
实施例123：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例13’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
实施例124：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮 茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-甲氧基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例125：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3,5-二氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,5-二氟苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例126：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-甲基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例127：N-(4-羟基苯基)-N-苯基-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2,2,2-三氟乙基) 哌嗪-1-基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例14’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
实施例128：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例10’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
实施例129：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氰基苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]苄腈代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例130：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-二苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-苯基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H40Cl2N4O4
[M+H]+计算值：735.2427
[M+H]+实测值：735.2524
实施例131：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氯苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例132：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例133：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(环丁基甲基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚 -1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(环丁基甲基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例134：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(2-氰基苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]苄腈代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例135：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例136：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(环丙基甲基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(环丙基甲基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例137：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例138：N-(丁-2-炔-1-基)-3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-N-(丁-2-炔-1-基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例139：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-2-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例140：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(哒嗪-3-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)哒嗪-3-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C42H39ClN6O4
[M+H]+计算值：703.2721
[M+H]+实测值：703.2783
实施例141：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)嘧啶-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
元素微量分析：
实施例142：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-3-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C41H40ClN5O4
[M+H]+计算值：702.2769
[M+H]+实测值：702.2858
实施例143：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3,5-二氟-4-甲氧基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C43H41ClF2N4O5
[M+H]+计算值：767.2734
[M+H]+实测值：767.2804
实施例144：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺二(盐酸盐)
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)吡啶-4-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C41H40ClN5O4
[M+H]+计算值：702.2842
[M+H]+实测值：702.2842
实施例145：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲氧基苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C43H42ClFN4O5
[M+H]+计算值：749.2828
[M+H]+实测值：749.2878
实施例146：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例11’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
实施例147：3-(6-{[(3S)-3-[(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例15’的化合物代替步骤A所用的制备1’的化合物。
元素微量分析：
实施例148：N-(5-羟基嘧啶-2-基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：N-[5-(苄基氧基)嘧啶-2-基]-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
该方法如实施例1的方法的步骤A、B和C，用5-(苄基氧基)-N-苯基嘧啶-2-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
步骤B：N-(5-羟基嘧啶-2-基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺三氟乙酸盐
将步骤A的化合物(150mg；0.2mmol)溶于8mL甲醇中，并且加入30mg Pd/C(10％钯重量)。将反应混合物在氢气气氛(1.2巴)下搅拌15小时，然后经Whatman滤器过滤，真空浓缩并且通过反相色谱纯化(梯度：乙腈/水，在三氟乙酸的存在下)。所需的产物是以三氟乙酸盐形式获得。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C41H40N6O6
[M+H]+计算值：713.3082
[M+H]+实测值：713.3080
实施例149：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例16’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
实施例150：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-N-(4-羟基苯基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用5-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)氨基]-2-甲氧基苄腈代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C44H42ClN5O5
[M+H]+计算值：756.2874
[M+H]+实测值：756.2917
实施例151：N-(4-羟基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例6的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C41H44N6O5
[M+H]+计算值：701.3446
[M+H]+实测值：701.3446
实施例152：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例3的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-(三氟甲基)苯胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C43H40ClF3N4O4
[M+H]+计算值：769.2690
[M+H]+实测值：769.2718
实施例153：3-(6-{[(3S)-3-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例17’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
实施例154：N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例7的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
实施例155：N-(4-羟基苯基)-3-(7-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基)-N-(嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例7的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)嘧啶-5-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
实施例156：N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺
该方法如实施例1的方法，用制备例18’的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
元素微量分析：
高分辨质量(ESI+)：
经验式：C43H42N4O6
[M+H]+计算值：711.3177
[M+H]+实测值：711.3178
实施例157：3-(6-{[(3S)-3-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，用制备例19的化合物代替步骤A所用的制备例1’的化合物。
实施例158：3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例4的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
实施例159：3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例32的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
实施例160：3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)中氮茚-1-甲酰胺盐酸盐
该方法如实施例1的方法，一方面用制备例14的化合物代替步骤A所用的制备例1的化合物，并且另一方面用N-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替步骤C所用的制备例1”的化合物。
药理学研究
实施例A：荧光偏振技术研究Bcl-2的抑制
荧光偏振试验是在微孔板(384孔)上进行。将终浓度2.50×10-8M的Bcl-2蛋白质与终浓度1.00×10-8M的荧光肽(荧光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)在含有或不含升高浓度的试验化合物的缓冲液(Hepes10mM、NaCl150mM、Tween200.05％，pH7.4)中混合。温育2小时后，测定荧光偏振。
结果是以IC50(抑制50％荧光偏振的化合物浓度)表示，并且下表1给出了结果。
结果显示本发明化合物抑制Bcl-2蛋白质和上述荧光肽的相互作用。
实施例B：体外细胞毒性
细胞毒性研究是在RS4；11白血病肿瘤系上进行。
将细胞分布在微孔板上，并且暴露于试验化合物48小时。然后通过比色分析，微量培养四唑分析法定量细胞活力(Cancer Res.,1987,47,939-942)。
结果是以IC50(抑制50％细胞活力的化合物浓度)表示，并且下表1给出了结果。
结果显示本发明化合物具有细胞毒性。
表1：Bcl-2抑制的IC 50 (荧光偏振试验)和对RS4；11细胞的细胞毒性
实施例C：体内诱导胱天蛋白酶活性
本发明化合物活化胱天蛋白酶3的能力是在RS4；11白血病细胞的异种移植模型中评估的。
将1×107RS4；11细胞皮下移植到免疫抑制的小鼠(SCID种)中。移植后25至30天，动物用不同的化合物口服处理。处理后16小时，回收肿瘤块并且裂解，并且在肿瘤裂解液中测定胱天蛋白酶活性。
该酶测量是通过分析出现的荧光生成裂解产物(DEVDase activity,Promega)来进行的。它是以对应于两种胱天蛋白酶活性之间比例的活化因子形式表示的：处理的小鼠的活性除以对照小鼠的活性。
表2给出了获得的结果，并且结果显示本发明化合物能体内诱导RS4；11肿瘤细胞中的细胞凋亡。
表2：口服处理后(括号内准确剂量)体内胱天蛋白酶活化因子(处理的小鼠和对照 小鼠的肿瘤中DEVDase活性)
实施例D：体内裂解形式的胱天蛋白酶3的定量
本发明化合物活化胱天蛋白酶3的能力是在RS4；11白血病细胞的异种移植模型中评估的。
将1×107RS4；11细胞皮下移植到免疫抑制的小鼠(SCID种)中。移植后25至30天，动物用不同的化合物口服处理。处理后，回收肿瘤块并且裂解，并且在肿瘤裂解液中定量裂解(活化)形式的胱天蛋白酶3。
定量是用“Meso Scale Discovery(MSD)ELISA platform”试验进行的，其特异性分析裂解形式的胱天蛋白酶3。它是以对应于处理的小鼠的裂解的胱天蛋白酶3的量除以对照小鼠的裂解的胱天蛋白酶3的量之间比例的活化因子形式表示的。
表3给出了获得的结果，并且结果显示本发明化合物能体内诱导RS4；11肿瘤细胞中的细胞凋亡。
表3：口服处理后(括号内准确剂量)体内胱天蛋白酶活化因子(处理的小鼠和对照 小鼠的肿瘤中裂解的胱天蛋白酶3MSD试验)
实施例E：体内抗肿瘤活性
本发明化合物的抗肿瘤活性是在RS4；11白血病细胞的异种移植模型中评估的。
将1×107RS4；11细胞皮下移植到免疫抑制的小鼠(SCID种)中。移植后25至30天，当肿瘤块达到150mm3时，小鼠用两种不同方案的不同的化合物口服处理(每周5天，每天处理，连续两周；或每周处理两次，连续两周)。在处理开始每周两次测量肿瘤块。
口服途经的本发明化合物在RS4；11白血病模型(急性淋巴母细胞白血病)中具有抗肿瘤活性，与肿瘤消退相关的ΔT/C(产物活性的鉴定参数，其 被定义为处理组的肿瘤体积/未处理对照组的肿瘤体积的比值)范围从-15至-56％。由此获得的结果显示本发明化合物在处理期间能显著诱导肿瘤消退。
实施例F：药物组合物：片剂
包含剂量为5mg选自实施例1至160的化合物的1000片片剂··5g
小麦淀粉······················20g
玉米淀粉······················20g
乳糖························30g
硬脂酸镁······················2g
二氧化硅······················1g
羟丙基纤维素····················2g

Claims (39)

1.式(I)化合物，它们的对映异构体和非对映异构体，以及与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解的是它们不可能同时表示两个碳原子或两个氮原子，
◆基团的Het部分表示由5、6或7个环成员组成的任选取代的芳族或非芳族环，除了X或Y表示的氮之外，其可以包含1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是所述的氮可以被氢原子、线性或分支的(C1-C6)烷基或基团-C(O)-O-Alk表示的基团取代，其中Alk是线性或分支的(C1-C6)烷基，
其中所述的任选取代的芳族或非芳族环的任选取代基选自线性或分支的(C1-C6)烷基、羟基、NR1’R1”和卤素，其中R1’和R1”彼此独立地表示氢原子或者线性或分支的(C1-C6)烷基，
◆R1和R2彼此独立地表示氢原子或者线性或分支的(C1-C6)烷基，
或者R1和R2与带有它们的氮原子形成由4至7个环成员组成的杂环烷基，除了氮原子之外，其可以包含另外的选自氧、硫、SO2和NR的杂原子，其中R表示氢原子、线性或分支的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基或基团-C(O)-O-Alk，其中Alk是线性或分支的(C1-C6)烷基，
◆R3表示线性或分支的(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、环烷基、(C4-C10)环烷基-(C1-C6)烷基，其中烷基可以是线性的或分支的，芳基或杂芳基，
◆R4表示苯基、嘧啶基、环己基或者线性或分支的(C1-C6)烷基，
◆R5表示氢原子或卤素原子，
◆Ra和Rd彼此独立地表示氢原子，
◆Rb和Rc彼此独立地表示氢原子、卤素原子、线性或分支的(C1-C6)烷基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基、羟基、线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基或三氟甲氧基，或者成对(Rb,Rc)的取代基与带有它们的碳原子一起形成由5至7个环成员组成的环，其可以包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解的是所述的氮可以被氢原子、线性或分支的(C1-C6)烷基或基团-C(O)-O-Alk表示的基团取代，其中Alk是线性或分支的(C1-C6)烷基，应当理解的是上文定义的环的一个或多个碳原子可以是氘化的，
应当理解的是：
-“芳基”表示苯基、萘基、联苯基或茚基，
-“杂芳基”表示由5至10个环成员组成的任何单环或二环基团，具有至少一个芳族部分并且包含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”表示包含4至10个环成员的任何单环或二环非芳族碳环基团，
对于所定义的烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被1至3个基团取代是可能的，所述的基团选自任选取代的线性或分支的(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺环、线性或分支的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代、硝基、氰基、-COOR’、NR’R”、线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基或卤素，应当理解的是R’和R”彼此独立地表示氢原子或者线性或分支的(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中所述的氧代是N-氧化物。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中基团表示下列基团之一：任选被羟基取代的5,6,7,8-四氢中氮茚、中氮茚、1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯、3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪、任选被羟基取代的2,3-二氢-1H-吡咯里嗪、6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂或吡咯并[1,2-a]吡嗪。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2各自表示任选被甲氧基取代的烷基，或者R1和R2与带有它们的氮原子形成杂环烷基，选自下列基团：任选被一个或多个线性或分支的(C1-C6)烷基取代的吗啉、氧化吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、1,4-氧杂氮杂环庚烷、3-甲氧基吡咯烷、3,3-二氟吡咯烷、3-甲氧基氮杂环丁烷、3-氟氮杂环丁烷、氧代哌嗪或哌嗪，最后两个基团是被线性或分支的(C1-C6)烷基、线性或分支的(C1-C6)多卤代烷基或甲基磺酰基取代。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中Ra和Rd各自表示氢原子，并且(Rb,Rc)与带有它们的碳原子一起形成1,3-二氧戊环基团，其中一个碳原子任选是氘化的，1,4-二烷基团、1,4-二氧杂环庚烷基团，或者Ra、Rc和Rd各自表示氢原子，并且Rb表示卤素、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.权利要求1的式(I)化合物，其中R4表示4-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基或5-羟基嘧啶基团。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中R3表示选自下列的基团：苯基、吲哚、二氢吲哚、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-2H-1,4-苯并嗪、茚满、1H-吲唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、嘧啶、环丁基甲基、环丙基甲基、1H-吡唑、吡啶、哒嗪，那些基团任选具有一个或多个取代基，所述的取代基选自卤素、线性或分支的(C1-C6)烷基、氰基和线性或分支的(C1-C6)烷氧基。
8.权利要求1的式(I)化合物，其选自：
N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺，
N-[4-(羟基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺，
3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺，
6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺，
3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-[4-(羟基)苯基]-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺，
3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺，
6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺，
N-(3-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺，
它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
9.权利要求1的式(I)化合物，其选自：
N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺，
N-[4-(羟基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺，
N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺，
3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺，
6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺，
3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺，
它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
10.权利要求1的式(I)化合物，其是N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺。
11.权利要求1的式(I)化合物，其是3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺。
12.权利要求1的式(I)化合物，其是N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺。
13.权利要求1的式(I)化合物，其是N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺。
14.权利要求1的式(I)化合物，其是N-(4-羟基苯基)-3-{7-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-2,3-二氢-1,4--苯并二烯-6-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺。
15.权利要求1的式(I)化合物，其是N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-1-中氮茚甲酰胺。
16.权利要求1的式(I)化合物，其是N-[4-(羟基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氢-1-中氮茚甲酰胺。
17.权利要求1的式(I)化合物，其是N-(4-羟基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1-中氮茚甲酰胺。
18.权利要求1的式(I)化合物，其是3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-中氮茚甲酰胺。
19.权利要求1的式(I)化合物，其是6-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基)羰基]苯基}-N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]嗪-8-甲酰胺。
20.权利要求1的式(I)化合物，其是3-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-甲酰胺。
21.权利要求8-20的式(I)化合物的盐酸盐。
22.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物用作原料：
其中Ra、Rb、Rc和Rd如式(I)所定义的，
式(II)化合物在含水或有机介质中在钯催化剂、碱、膦和式(III)化合物的存在下进行Heck反应：
其中基团X、Y和Het如式(I)所定义的，
得到式(IV)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Het如式(I)所定义的，
式(IV)化合物的醛官能团被氧化成羧酸，形成式(V)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Het如式(I)所定义的，
然后，式(V)化合物与式(VI)化合物进行肽偶联：
其中R1、R2和R5如式(I)所定义的，
得到式(VII)化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R5、X、Y和Het如式(I)所定义的，
将式(VII)化合物的酯官能团水解，得到羧酸或相应的羧酸盐，然后与胺NHR3R4偶联，其中R3和R4具有与式(I)相同的含义，得到式(I)化合物，
式(I)化合物可以根据常规分离技术纯化，如果需要，将其与可药用酸或碱转化为加成盐，并且根据常规分离技术将其任选分离为它的异构体，
应当理解的是，在上述方法的过程中被认为合适的时候，起始试剂或合成中间体的某些基团可以根据合成的需要被保护以及随后脱保护。
23.制备式(I)化合物的权利要求22的方法，其中基团R3和R4之一被羟基官能团取代，其特征在于在与式(VII)化合物形成的羧酸或与其相应的酸衍生物偶联之前胺NHR3R4提前进行羟基官能团的保护反应，产生的保护的式(I)化合物随后进行脱保护反应，然后任选转化为与可药用酸或碱的加成盐之一。
24.制备式(I)化合物的权利要求22的方法，其中将式(VII)化合物的酯官能团水解，得到羧酸或相应的羧酸盐，将其转化为酰氯或相应的酸酐，然后与胺NHR3R4偶联，其中R3和R4具有与式(I)相同的含义，得到式(I)化合物。
25.制备式(I)化合物的权利要求22的方法，其中起始试剂或合成中间体的羟基或氨基可以根据合成的需要被保护以及随后脱保护。
26.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至20任意一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐，以及一种或多种可药用赋形剂。
27.权利要求26的药物组合物，其用作促细胞凋亡剂。
28.权利要求26的药物组合物，其用于治疗癌症以及治疗免疫和自身免疫疾病。
29.权利要求26的药物组合物，其用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、滤泡淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
30.权利要求26的药物组合物在制备用作促细胞凋亡剂的药物中的用途。
31.权利要求26的药物组合物在制备用于治疗癌症以及治疗免疫和自身免疫疾病的药物中的用途。
32.权利要求26的药物组合物在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、滤泡淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌的药物中的用途。
33.权利要求1至20任意一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐，其用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、滤泡淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
34.权利要求1至20任意一项的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐在制备用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴样白血病、结肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、滤泡淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌的药物中的用途。
35.权利要求1至20任意一项的式(I)化合物与抗癌剂的组合产品，所述的抗癌剂选自遗传毒性的活性剂、有丝分裂毒物、抗代谢剂、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体。
36.药物组合物，该药物组合物包含权利要求35的组合产品和一种或多种可药用赋形剂。
37.权利要求35的组合产品，其用于治疗癌症。
38.权利要求35的组合产品在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
39.权利要求1至20任意一项的式(I)化合物，其用于与放射治疗组合治疗癌症。
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