SA113340219B1 - مركبات إندوليزين جديدة، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها - Google Patents

مركبات إندوليزين جديدة، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها Download PDF

Info

Publication number
SA113340219B1
SA113340219B1 SA113340219A SA113340219A SA113340219B1 SA 113340219 B1 SA113340219 B1 SA 113340219B1 SA 113340219 A SA113340219 A SA 113340219A SA 113340219 A SA113340219 A SA 113340219A SA 113340219 B1 SA113340219 B1 SA 113340219B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
dihydro
phenyl
methyl
carbonyl
Prior art date
Application number
SA113340219A
Other languages
English (en)
Inventor
جين شين أي-
لو تيرا ارنود
جينست اوليفيه
كازارا باتريك
لو ديجوريه تيري
ميشيل هينلين جان-
هيكمان جون
بنوا ستارك جيروم-
دو نانتويل جيلوم
إدوارد بول ديفيدسون جيمس
بروك موراي جيمس
ديبيل ستيفان
جون جراهام كريستوفر
نيرجيس ميكلوس
Original Assignee
لي لابوراتوريز سيرفير
فيرناليس (ار آند دي) ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by لي لابوراتوريز سيرفير, فيرناليس (ار آند دي) ليمتد filed Critical لي لابوراتوريز سيرفير
Publication of SA113340219B1 publication Critical patent/SA113340219B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I): حيث تكون Ra، وRb، وRc، وRd، وR1، وR2، وR3، وR4، وR5، وX، وY، وHet كما تم تحديدهم في المواصفة. الأدوية.

Description

— \ — مركبات إندوليزين جديدة؛ وعملية لتحضيرها؛ وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها ‎New indolizine compounds, a process for their preparation and‏ ‎pharmaceutical compositions containing them‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات ‎indolizine‏ جديدة؛ وبعملية لتحضيرها؛ وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها. تعتبر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي جديدة ولها سمات مميزة دواثية قيمة للغاية في مجال © موت الخلايا ‎apoptosis‏ والدراسات الخاصة بالسرطان ‎.cancerology‏ ‏يعتبر موت الخلايا ‎apoptosis‏ ؛ أو موت الخلايا المبرمج ‎programmed cell death‏ ؛ عبارة عن عملية فسيولوجية مهمة في عملية تطور الجنين والحفاظ على الاستقرار المتجانس يتسبب موت الخلايا ‎apoptosis‏ 3 حدوث تغيرات شكلية؛ مثل: تكثيف النواة؛ وتجزئة ‎(DNA‏ ‎٠‏ والظواهر البيولوجية الكيميائية؛. مثتل: تتشيط مركبات ‎caspase)‏ التي تسبب تلف المكونات الهيكلية الرئيسية الخاصة بالخلية؛ مما يتسبب في الحث على تفككها وموتها. يعتبر تنظيم عملية موت ‎apoptosis WAN‏ أمرًا معقدًا يشتمل على تنشيط أو كبت العديد من مسارات إصدار الإشارات داخل الخلية ‎Nature Review 080061001 5. et ah)‏ 2002¢ 647-026 656( ‎Vo‏ تكون الاضطرابات التي تحدث في عملية موت الخلايا ‎apoptosis‏ متضمنة في أمراض معينة. تكون عمليات موت الخلايا ‎apoptosis‏ ._الزائدة مصحوبة بأمراض الضمور العصبي؛ مثل: مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ؛ وقصور_الدم الموضعي ‎log ischaemia‏ النقيض من ذلك؛ تلعب الاختلافات الكائنة في تنفيذ ‎ZAR‏
— اذ
موت الخلايا ‎apoptosis‏ 1350 مهمًا في تطور أمراض السرطان والمقاومة الكيميائية الخاصة بهاء
وفي أمراض المناعة الذاتية ‎«auto-immune diseases‏ والأمراض_ الالتهابية
‎inflammatory‏ وحالات العدوى الفيروسية ‎viral infections‏ وبناءً على ذلك؛ يعتبر عدم
‏حدوث موت للخلايا واحدًا من الإشارات المميزة المتعلقة بالنمط الظاهري للسرطان ( ‎Hanahan‏
‎0 57-70. 100. Cell 2000:D. et ah 5
‏ترتبط البروتينات المضادة لتلاشي الخلايا ‎anti-apoptotic proteins‏ لمجموعة 8601-2 بعدد
‏كبير من الأمراض. وتم وصف المتضمن في البروتينات الخاصة بمجموعة 5801-2 في أنواع
‏عديدة من السرطان؛ مثل سرطان القولون ‎cancer of the colon‏ وسرطان ‎breast ill‏
‎cancer‏ ؛ وسرطان الرئة صغير الخلايا ‎small-cell lung cancer‏ ؛ وسرطان ‎AH‏ غير ‎٠‏ صغير الخلايا ‎non-small-cell lung cancer‏ » وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ ؛
‏وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ¢ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ وسرطان
‏ابيضاض الدم الليمفوي المزمن ‎chronic lymphoid leukaemia‏ ؛ وسرطان الليمفومة الجريبية
‎prostate ‏؛ وسرطان البروستاتا‎ myeloma ‏؛ والسرطان النخاعي‎ follicular lymphoma
‎cancer‏ ؛ إلخ. وتم تضمين المزيد من التوضيح للبروتينات المضادة لتلاشي الخلايا لمجموعة ‎١‏ 5801-2 في مولد الأورام ؛ المقاوم للعلاج الكيميائي؛ وفي التشخيص الإكلينيكي للمرضى المصابين
‏بالسرطان. ولذلك؛ هناك حاجة علاجية لمركبات تثبط النشاط المضاد لتلاشى الخلايا الخاص
‏بالبروتينات من المجموعة 801-2.
‏الوصف العام للاختراع
‏تشتمل مركبات الاختراع الحالي؛ بالإضافة إلى كونها ‎aaa‏ على خواص معززة لتلاشي الخلايا ‎٠‏ مما يجعل من الممكن استخدامها في الأمراض المشتملة على جوانب قصور في موت ‎WAN‏
‏5 » كأن يكون ذلك في علاج السرطان على سبيل المثال؛ أمراض المناعة ‎immune‏
‏وأمراض المناعة الذاتية ‎auto—immune diseases‏ .
‏الوصف التفصيلى:
‏يتعلق الاختراع الحالي بشكل أكثر تحديدًا بمركبات لها الصيغة ‎:)١(‏
‎ZAR
— ¢ — ‎a‏ ‏0 ‏0 ‎N R.‏ ‎Rs 0‏ ‎Ry R,‏ 196 ‎R.‏ ‎A” NR,‏ حيث: ‎X‏ و7 تمثل 30 كربون ‎carbon‏ أو ذرة ‎«nitrogen‏ ومن المعروف أنه ربما لا ‎Mig‏ ‏ذرتين كربون ‎carbon atoms‏ أو ذرتين ‎nitrogen‏ ‏معن ‏© ويمثل الشق ‎Het‏ في المجموعة حلقة بها استبدال ‎Hid)‏ عطرية أو غير عطرية؛ تتكون من 0 أو + أو ‎١‏ ذرات حلقية؛ بالإضافة إلى أن ‎nitrogen‏ يتم تمثيله ب ل أو ب 7ء من ذرة واحدة إلى ؟* ذرات غير متجانسة تم اختيارها على حدة من ‎oxygen‏ ؛ كبريت ‎sulphur‏ و ‎nitrogen‏ « ينبغي إدراك أنه يمكن استبدال ‎nitrogen‏ المذكور بواسطة مجموعة تمثل ذرة ‎hydrogen‏ ؛ مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو مجموعة »ال/-0-(0)0- حيث تكون ‎Ak‏ ‎Ye‏ عبارة عن ‎alkyl (Cl -C6) ic gana‏ خطية أو متفرعة؛ 1 و42 تمثل كل واحدة منها على حدة ‎hydrogen syd‏ أو مجموعة ‎ii alkyl (C1-C6)‏ أو متفرعة؛ أو تقوم ‎R25 R1‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ التي تحملهما بتكوين ‎heterocycloalkyl‏ متكون من ؛ إلى ‎١‏ ذرات حلقية؛ يمكن أن تحتوي, بالإضافة إلى ذرة 0100980 ؛ على ذرة غير متجانسة أخرى ثم اختيارها من ‎oxygen‏ والكبريت ‎ssulphur‏ 502 و1 حيث تمثل ‎R‏ ذرة ‎hydrogen‏ أو مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة ‎alkylsulphonyl (C1-C6)‏ « أو مجموعة ‎polyhaloalkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو مجموعة ‎—C(0)-0-Alk‏ حيث تكون ‎Blue AK‏ عن مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو ‎Geta‏
‎Qo _‏ _ ‎R3‏ تمثتل مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة ‎alkenyl (C2-C6)‏ ؛ أو مجموعة ‎alkynyl (C2-C6)‏ ؛ أو مجموعة ‎cycloalkyl‏ « أو مجموعة ‎(C4-C10)‏ ‎alkyl (C1-C6) - cycloalkyl‏ حيث يمكن أن تكون مجموعة ‎alkyl‏ خطية أو متفرعة؛ مجموعة ‎aryl‏ أو مجموعة ‎aryl‏ غير متجانسة؛ © 4 تمثل ‎aryl‏ أو ‎aryl‏ غير متجانس» أو ‎cycloalkyl‏ أو مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ تمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ ‏8 و86 و86 و04 كل منها على ‎saa‏ تمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ذرة ‎«halogen‏ أو مجموعة ‎alkyl (C1-Co)‏ خطية أو متفرعة؛ أو ‎alkoxy (C1-C6) ic gana‏ خطية أو متفرعة؛ أو ‎٠‏ مجموعة ‎hydroxy‏ ؛ أو مجموعة ‎polyhaloalkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة ‎trifluoromethoxy‏ ¢ أو تقوم مجموعات الاستبدال لأحد الأزواج ‎(RbRa)‏ أو ‎(ReRb)‏ أو ‎(RGR)‏ مع ذرات الكربون التي تحملها بتكوين حلقة متكونة من © إلى ‎١‏ ذرات حلقية؛ والتي يمكن أن تحتوي على ما يتراوح من ذرة واحدة إلى ؟ ذرات غير متجانسة تم اختياره من 007/9817 والكبريت ‎sulphur‏ و ‎Nitrogen‏ ؛ ينبغي إدراك أنه يمكن استبدال ‎nitrogen‏ المذكور بواسطة ‎٠‏ مجموعة ‎(fis‏ ذرة ‎hydrogen‏ ؛ مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو مجموعة ‎~C(0)-O-Alk‏ حيث تكون ‎Alk‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ كما ينبغي إدراك أنه يمكن معالجة واحد أو أكثر من ذرات الكربون في الحلقة المحددة هنا في هذا الطلب ‎deuterated Guus‏ ؛ ينبغي إدراك أن: ‎aryl’ -‏ " تعني مجموعة ‎phenyl‏ ؛ أو مجموعة ‎naphthyl‏ ؛ أو مجموعة ‎sibiphenyl‏ ‎٠‏ مجموعة ‎cindenyl‏ ‎aryl’ -‏ غير متجانس” تعني أي مجموعة أحادية أو ثنائية الحلقة تتكون من © إلى ‎٠١‏ ذرات حلقية؛ ويمكن أن تشمل شق ‎(phe‏ واحد على الأقل وتحتوي على ما يتراوح من ‎١‏ إلى ‎GRY‏ ‏غير متجانسة مختارة من ‎OXygen‏ ؛ والكبريت» و ‎nitrogen‏ ¢
‎h —_‏ _ ‎cycloalkyl -‏ " تعني أي مجموعة كربونية غير عطرية أحادية أو ثنائية الحلقة تشمل من ؛ إلى ‎Yo‏ ذرات حلقية من الممكن بالنسبة لمجموعات ‎aryl aryl 5 alkyl‏ غير المتجانس» و ‎cycloalkyl‏ ؛ و ‎cycloalkyl‏ غير المتجانس التي تم تعريفها أن يكون بها استبدال بما يتراوح من ‎١‏ إلى ؟
‎٠‏ مجموعات مختارة من مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة بها استبدال اختياريًا؛ أو مجموعة (01-06) ‎(C3-C6) alkoxy‏ غير مستقيم أو خطي أو متفرع؛ أو مجموعة -01) ‎—S- alkyl C6)‏ أو ‎hydroxy‏ « أو ‎oxo‏ (أو ‎N-oxide‏ أينما هو مناسب)؛ أو 0100 ؛ أو ‎cyano‏ ¢ أو ‎«COOR'‏ أو "084 أو مجموعة ‎polyhaloalkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو ‎trifluoromethoxy‏ » أو مجموعة ‎alkylsulphonyl (C1-C6)‏ أو ‎halogen‏ ؛ وينبغي
‎٠‏ إدراك أن " و كل منها على حدة تمثل ذرة ‎halogen‏ أو مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية ع0 أو متفرعة؛ من الممكن بالنسبة للشق ‎Het‏ في المجموعة المحدد هنا في هذا الطلب ‎Base‏ أن يتم استبداله بمجموعة مختارة من مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو ‎hydroxy 5 de jie‏ ؛ ‎halogen; (NRI'R1"‏ « وينبغي إدراك أن "8 ‎kd Ry‏ نفس التعريفات غير "لج وج ‎١‏ المذكورين هنا في هذا الطلب مسبقًاء المتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات التجاسم؛ وأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا . من بين الأحماض المقبولة ‎iV ana‏ يمكن ذكرء على سبيل المثال لا الحصر : ‎hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, phosphonic acid,‏ ‎acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, Y.‏ ‎succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric‏ ‎acid, ascorbic acid, oxalic acid, methanesulphonic acid, camphoric acid‏
إلى غير ذلك. من بين القواعد المقبولة صيدلانيًا ¢ يمكن ذكر على سبيل المثال لا الحصر : ‎«sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, tert—-butylamine‏ إلى غير ذلك. المجموعة: ‎oD‏ ‏تمثل على نحو مفيد إحدى المجموعات التالية: ‎5,6,7,8-tetrahydroindolizine‏ به استبدال اختياريًا : ‎hydroxy, indolizine, 1,2,3,4—tetrahydropyrmrolo[1,2—a]pyrazine, tert-butyl‏ ‎3,4-dihydropyrrolo[1,2-aJpyrazine-2(1H)-carboxylate, 3,4-dihydro-1H- ٠‏ ‎pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine, 2,3—-dihydro—1H-pyrrolizine optionally‏ ‎substituted by a hydroxy, 6,7,8,9—-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2—alJazepine or‏ ‎pyrrolo[1,2—a]pyrazine‏ ‏في المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع» تمثل كل من ‎R25 R1‏ مجموعة ‎alkyl‏ بها استبدال ‎١‏ اختياريًا ‎methoxy Sue‏ « أو تقوم 41 و42 مع ذرة ‎nitrogen‏ الحاملة لهما بتكوين ‎heterocycloalkyl‏ .تم اختيارها من المجموعات التالية: ‎morpholine‏ _بها استبدال ‎Wd)‏ ‏بواحدة أو أكثر من ‎ic gana‏ (مجموعات) (06- 1 ‎(C‏ خطية أو متفرعة : ‎oxidomorpholine, thiomorpholine 1,1 —dioxide, 1,4—oxazepan, 3-‏ ‎methoxypyrrolidine, 3,3—difluoropyrrolidine, 3—-methoxyazetidine, 3-‏ ‎fluoroazetidine, oxopiperazine or piperazine ٠‏
م _ ‎Al‏ مجموعتين تم استبدالهما بمجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة ‎polyhaloalkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو ‎methylsulphonyl ic seas‏ . ومن الأفضل؛ أن تمثل كل من ‎Ra‏ و0 ذرة ‎hydrogen‏ وتقوم (ط46:4ا) مندمجة مع ذرات الكربون التي تحملهما بتكوين مجموعة ©80ا1,3-010*0 حيث تتم معالجة ‎gaa)‏ ذرات الكربون ‎deuterated ©‏ اختياريًا؛ أو مجموعة ‎group, a 1,4-dioxepane‏ ©1,4-010*30؛ أو ‎Jia‏ ‏كل من ‎halogen, a methyl, a J (Rb jis, hydrogen 3 Rds Rc (Ra‏ ‎.methoxy, an ethoxy, a trifluoromethyl or a trifluoromethoxy‏ وتكون مجموعة 84 المفضلة عبارة عن : ‎4-hydroxyphenyl, 3—fluoro-4-hydroxyphenyl or 5-hydroxypyrimidine‏ في ‎Yo‏ المركبات المفضلة؛ تمثل ‎ic gana R3‏ ثم اختيارها من : ‎phenyl, indole, indoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 3,4-dihydro-2H-1,4-‏ ‎benzoxazine, indane, 1H-indazole, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine, pyrimidine,‏ ‎cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 1H-pyrazole, pyridine, pyridazine‏ وتتضمن تلك المجموعات اختياريًا مجموعة استبدال واحدة أو أكثر تم اختيارها من ‎halogen‏ ؛ ‎٠‏ مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ 0/800 ومجموعة ‎isha alkoxy (C1-C6)‏ أو متفرعة. تم إدراج المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع أدناه: ‎N-(4-hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4~dihydro—-‏ ‎2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl] -1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-5,6,7,8- ٠‏ ‎tetrahydro—1-indolizine carboxamide,‏
_ q —_ 3—{5—chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide,
N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-{2,2-dideuterio- 6-[((3S)—3—(4—-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- © isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- indolizine carboxamide,
N-(4-hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-(6—-{[(3S)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3- benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—-1 carboxamide, ٠
N-(4-hydroxyphenyl)-3—{7-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4~dihydro—- 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin—6-yl}-N- phenyl-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide,
N—(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—-{6-[((3S)-3-[(4- methyl-1-piperazinyl)methyl]-3,4—dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]- ١ 1,3-benzodioxol-5-yl}—1-indolizine carboxamide,
N-[4—(hydroxy)phenyl]-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~ benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide,
N—(4-hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro— ٠ 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-1- indolizine carboxamide,
TAR!
_ \ «= 3-{5—chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-yl)—1-indolizine carboxamide, 6-{5-chloro-2-[((3S)-3~(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(3-fluoro—4-methylphenyl)-N-(4- © hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine—8- carboxamide, 3—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide, ٠
N—(3-fluoro—4-methylphenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3—{6-{((3S)-3-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~ benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide,
N—[4-(hydroxy)phenyl]-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-indol-5-yl)-3—{6- [((3S)—-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)- ١٠ isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- indolizine carboxamide, 3-{5—chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3~ dihydro-1H-indol-5-y1)-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide, ٠٠
N—(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—{6-[((3S)-3-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~ benzodioxol-5-yl}-1-indolizine carboxamide,
TAR!
3—{5—chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3- dihydro—1H-indol-5-yl)-1-indolizine carboxamide, 6—{5—chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—-N-(4-hydroxyphenyl)-N-phenyl-3,4- © dihydro—1H-pyrrolo[2,1—-c][1,4]oxazine—8—carboxamide,
N-(3-fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide, ‎٠‏ والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات التجاسم؛ وأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا . يتعلق الاختراع ‎Und‏ بعملية لتحضير مركبات من الصيغة ‎ol)‏ حيث تتميز العملية بأنه يتم استخدام المركبات كمادة بادئة للحصول على مركب من الصيغة (ا!): ‎Br 0
R, 0
R, Ry
R. ‎3 (1) ‏كما هي معزفة من قبل بالنسبة للصيغة‎ Rd «Rc (Rb ‏6و‎ Ra ‏حيث تكون‎ Yo ‏في وسط مائي أو عضوي؛ في وجود محفز‎ Heck ‏ويتم تعرض المركب من الصيغة (ال) لتفاعل‎ :)١|!( ‏ومركب من الصيغة‎ phosphine ‏؛ وفوسفين‎ base ‏وقاعدة‎ (palladium ‏بالاديوم‎ ‎TAR!
\ 0 ‎(In‏ ‎ol‏ ‏حبث تكون ‎١‏ = عات ‎X‏ و ا ‎Het‏ كما محددة للصبغة )1( يث تكون ‎EAE)‏ هي 2 للحصول على المركب من الصيغة ‎(IV)‏ ‏\ ‏0 ‏0 ‏بعل ‎i (Iv)‏ ‎R.‏ ‎Rj R,‏ ‎R.‏ ‎dua o‏ تكون 48 ,و طقال وبعال بام ‎Het, YX;‏ كما )43 بالنسية للصبغة ‎ol)‏ ‏يث تكون ‎Rd (RC (RD‏ و واو هي معرّفة بالنسد + وظيفة ‎aldehyde‏ التي منها تتم أكسدة مركب من الصيغة ‎(IV)‏ إلى ‎carboxylicacid‏ ‏لتكوين مركب من الصيغة (/1): \ 0 0 رحن ‎v)‏ 0 ‎HO R.‏ ‎Rj R,‏ ‎R,‏ ‏حبث تكون ‎e ‘ ‘ (RC 4 «¢ (Ra‏ )48 1 2 ‘ يث تكون ‎Re (Rb yRa‏ و40 ‎Het, Y 5X5‏ كما هي معزّفة بالنسبة للصيغة ‎l)‏ ‎٠‏ ثم يتم تعرض المركب من الصيغة ‎peptide (V)‏ يقترن مع مركب من الصيغة ‎(VI)‏
— \ _ ‎NH‏ ‎(VI)‏ 8 ‎N‏ ‎RR,‏ ‏حيث تكون ‎(RT‏ و42 و45 كما هي معزّفة بالنسبة للصيغة )1( للحصول على مركب من الصيغة (!1/1): \ 0 0 ‎Che)‏ ‏0 ‎N R, (vin‏ ‎R;‏ ‎R; R,‏ ‎R.‏ ‏8 ع ‎o‏ حيث تكون ‎«Rd «Rc «Rb «Ra‏ و 1+ و2 ‎Het Ys Xs «R5‏ كما هي معزفة بالنسبة للصيغة )1( ووظيفة ‎ester‏ التي منها يتم تحلل مركب من الصيغة ‎(VII)‏ مائيًا للحصول على ‎carboxylic‏ ‎acid‏ أو 006 المناظرء؛ الذي يمكن تحويله إلى مشتق حمضي مثل ‎acyl chloride‏ أىر ‎anhydride‏ المناظر قبل إقرانه بأمين ‎amine NHR3R4‏ حيث 3 ‎kd R45‏ نفس ‎٠‏ المعنى كما في الصيغة ‎(I)‏ للحصول على المركب من الصيغة )1( يمكن تنقية هذا المركب من الصيغة )1( وفقًا لأسلوب الفصل التقليدي؛ والذي يتم تحويله؛. حسب الطلب؛ إلى أملاح إضافة مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا والتي يتم فصلها اختياريًا إلى أيزومرتها ‎isomers‏ وفقًا لأسلوب الفصل التقليدي؛ ‎ZAR‏
-؟١-‏ ينبغي إدراك أنه في أي لحظة يمكن اعتبارها ملائمة أثناء مسار العملية الموصوفة أعلاه؛ يمكن حماية بعض المجموعات ‎hydroxy)‏ « 800100 ...) من الكواشف البادئة أو من الوسائط الاصطناعية ونزع حمايته ‎Ga‏ حسب ما هو مطلوب وفقًا لعملية التصنيع؛ بشكل أكثر تحديدًاء عندما يتم استبدال إحدى المجموعات ‎R3‏ أو ‎R4‏ الخاصة ‎amine:‏ ‏هه ‎NHR3R4‏ بواسطة وظيفة ‎hydroxy‏ « يمكن تعرض الأخير بشكل مسبق لتفاعل حماية قبل الإقتران ‎carboxylic acide‏ المتكون من المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ أو مع مشتق حمضي منه مناظر؛ ويخضع المركب من الصيغة (ا) المحمي الناتج بعد ذلك إلى تفاعل نزع حماية ثم يتم تحويله اختياريًا إلى واحد من أملاح الإضافة الخاصة به مع حمض مقبول صيدلانيًً أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. تعتبر المركبات التي لها الصيغ ‎(Il) (II)‏ و(اا/ا) ‎amine‏ ‎٠‏ | 014384 إما مركبات تجارية أو يمكن الحصول عليها بواسطة الشخص ذي الخبرة في هذا المجال عن طريق تفاعلات كيميائية تقليدية موضحة فيما سبق نشره في هذا المجال. لقد أظهرت الدراسة الدوائية الخاصة بمركبات الاختراع أن لها خواص مناهضة لموت الخلايا ‎apoptosis‏ هذا وتعتبر القدرة على ‎sale)‏ تنشيط عملية موت الخلايا ‎apoptosis‏ 4 الخلايا السرطانية ذي أهمية علاجية كبيرة في مجال علاج أمراض السرطان وأمراض المناعة ‎immune‏ ‎Vo‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎auto-immune diseases‏ . بشكل أكثر تحديدًاء ستكون المركبات ‎Ey‏ للاختراع ‎sade‏ في علاج أنواع السرطان المقاومة للعلاج الكيميائي أو الإشعاعي؛ وفي حالات أمراض الدم الخبيثة ‎malignant haemopathies‏ ‎٠‏ وفي سرطان الخلايا الرئوية الصغيرة ‎small-cell lung cancer‏ . من بين أنواع علاج أمراض السرطان التي يمكن أخذها بعين الاعتبار؛ يمكن ذكر على سبيل ‎Ys‏ المثال لا الحصرء أمراض سرطان المثانة ‎bladder cancer‏ والمخ ‎brain‏ ؛ ‎«breast gills‏ والرحم ‎uterus‏ ؛ وأمراض اللوكيميا الليمفاوية المزمنة ‎chronic lymphoid leukaemias‏ « وسرطان القولون ‎cancer of the colon‏ « والمريء 850085 ؛ والكبد ‎liver‏ ¢ وأمراض لوكيميا الأرومة الليفية ‎lymphoblastic leukaemias‏ « والأورام الليفية الجريبية ‎follicular‏ ‎lymphomas‏ « والأورام الميلانينية ‎melanomas‏ ؛ وأمراض الدم الخبيثة ‎malignant‏ ‎ZAR‏
اج \ — ‎haemopathies‏ « والأورام النخاعية ‎myelomas‏ وسرطان المبايض ‎ovarian cancer‏ ¢ وسرطان الخلايا الرئثوية غير الصغيرة ‎Nnon—small-cell lung cancer‏ « وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ » وسرطان الخلايا الرئوية الصغيرة ‎small-cell lung cancer‏ . كذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية تشمل على الأقل مركب واحد له الصيغة )1( © بمفرده أو في توليفة مع واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانيًا. من بين التركيبات الصيدلانية ‎Gy‏ للاختراع» يمكن بشكل أكثر تحديدًا ذكر تلك التركيبات الملائمة للإعطا ‎os‏ عن طريق الفم 3 أو الأنف 6 أو تحت أو عبر الجلدء أو عن طريق المستقيم أو ‎Caan‏ ‏اللسان؛ أو الإعطاء عن طريق العين أو عن طريق الجهاز التنفسي؛ خاصة الأقراص» والبرشام؛ والأقراص التي يتم وضعها تحت اللسان؛ وأكياس صغيرة؛ وعبوات؛ وكبسولات؛ وقريصات توضع ‎Yo‏ نحث اللسان 3 وأقراص للاستحلاب وتحاميل وكريمات ومراهم؛ وأنواع جيل للاستخدام على الجلد؛ وأمبولات ‎ALE‏ للشرب أو الحقن. تختلف الجرعة ‎Bg‏ لجنس؛ وعمر؛ ووزن المريض؛ وطريقة الإعطاء؛ وطبيعة التأثير العلاجي؛ أو أي من أنواع العلاج المصاحبة؛ وتتراوح من 0009 مجم إلى ‎١‏ جم لكل ‎YE‏ ساعة في مرة إعطاء واحدة أو أكثر. علاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي أيضًا بتوليفة من مركب له الصيغة (ا) مع عامل مضاد ‎٠5‏ - للسرطان مختار من: العوامل السامة للجينات ‎genotoxic agents‏ ؛ والسموم المتعلقة بالانقسام ‎mitotic poisons Lal)‏ ؛ والعوامل المضادة لنواتج التمثيل الغذائي ‎anti-metabolites‏ « ومثبطات الجسيم البروتيني ‎proteasome inhibitors‏ ؛ ومثبطات الكيناز والأجسام المضادة له ‎kinase inhibitors and antibodies‏ ؛ وأيضًا بتركيبات صيدلانية تتضمن هذا النوع من التوليفة واستخدامها في تصنيع عقاقير للاستخدام في علاج السرطان. ‎Ye‏ كما يمكن استخدام المركبات الخاصة بالاختراع في توليفة مع العلاج الإشعاعي ‎radiotherapy‏ ‏من أجل علاج السرطان. هذا وتوضح طرق التحضير والأمثلة التالية الاختراع؛ ولكنها لا تعمل على الحد منه بأية طريقة. طريقة التحضير ‎:١‏ ‎ZAR‏
‎6-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8—tetrahydro—-3—indolizinyl]-1,3-‏ ‎benzodioxole—5-carboxylic acid‏ الخطرة أ: ‎1-Formyl-2-piperidinecarboxylic acid‏ إلى محلول من ‎٠‏ جم من خليط راسمي من ‎2-piperidinecarboxylic acid‏ )+ \¥.+ ملي © مول) في ‎Yoo‏ مل من ‎formic acid‏ عند ‎dap‏ حرارة صفرم تمت إضافة ‎٠0١0‏ مل بالتقطير ‎Y.V9)‏ ملي مول) من ‎acetic anhydride‏ . ثم يتم تقليب المحلول بالكامل في درجة حرارة البيئة المحيطة طوال الليل. ثم يتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة ‎(or jaa shall‏ تحللت ‎Bile‏ من خلال إضافة ‎YOu‏ مل من الماء وتقليبه لمدة نصف ساعة عند درجة حرارة صفر م قبل تركيزه ليجف. يتم تناول الزيت الذي تم الحصول عليه ووضعه في ‎Yoo‏ مل من ‎methanol‏ ثم يتم ‎٠‏ تركيزه ليجف. يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت بحصيلة ناتجة تبلغ ‎LL AA‏ يتم استخدامه مباشرة؛ بدون إجراء المزيد من عمليات التنقية؛ للخطوة التالية. ‎MHz; 0050-06: 300°K): 13.0 (m‏ 400( ة ‎1H OH); 8.0-8.05 «1H-NMR:‏ ‎2H to «COOH); 4.1-2.6 (ms 1H o of N « 1H aldehyde); 4.9-4.5 (2d(2s‏ ‎6H piperidine)... of N); 2.2-1.2 (m‏ ‎IR: v: —-OH: 2000-3000 cm-1 acid; v: >C=0 1703 cm-1 broad band. ‘eo‏ الخطرة ب: ‎Methyl 5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizinecarboxylate‏ إلى محلول من ‎٠١‏ جم من ‎carboxylic acid‏ .تم الحصول عليه في الخطوة أ (17.7 ملي مول) في 15 مل من ‎dichloroethane there‏ .يتم إجراء إضافة على التوالي ل ‎١.4‏ جم من 56 الا105 (4. ‎٠٠‏ ملي ‎١١١8 (Js‏ مل من ‎V1Y.0) methyl 2—chloroacrylate‏ ‎9٠.‏ ملي مول) ثم إضافة ‎١١.8‏ مل من ‎N,N,N-triethylamine‏ (7.لا "9" ملي مول) بالتقطير. ثم يتم ارتجاع خليط التفاعل لمدة ساعة ونصف.
ل \ _ ثم يتم إحضاره إلى درجة حرارة البيثة المحيطة؛ ثم تتم إضافة © مل من -2 ‎methyl‏ ‎chloroacrylate‏ لد ¢ ملي مول)؛ واضافة 5 مل من ‎N,N,N-triethylamine‏ 3 1 ملي ‎(Use‏ بالتقطير. يتم تسخين خليط التفاعل بالكامل عند الارتجاع طوال الليل. يتم تخفيف خليط التفاعل بعد ذلك باستخدام ‎methylene chloride‏ ؛ وغسله على التوالي © باستخدام محلول ‎HCI‏ (١ع)؛‏ ومحلول 1801003 مشبع ثم محلول ‎NaCl‏ مشبع حتى يتم الحصول على رقم هيدروجيني ‎Jas pH‏ الطور العضوي ثم يتم تجفيفه فوق 04 وترشيحه؛ وتركيزه حتى يجف؛ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎silica gel‏ (النسبة المتدرجة ‎(AcOEt heptane‏ يتم الحصول على المنتج ‎HSA‏ في العنوان في صورة زيت. ‎MHz; 00013: 30070: 6.55-6.40 (d‏ 400( ة ‎2H1H-NMR:‏ « ‎3H « 3H methyl ester); 3.78 (s«tetrahydroindolizine); 3.91 (t ٠‏ ‎tetrahydroindolizine); 1.95-1.85 (m« 2H tetrahydroindolizine); 3.08 (t‏ « ‎tetrahydroindolizine).4H‏ ‎IR: v:>C=0 1692 cm-1 ester‏ ‎Vo‏ ‏الخطوة ‎id‏ ‎Methyl 3—(6—-formyl-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-‏ ‎indolizinecarboxylate‏ ‏إلى محلول من 1.4 جم من ‎ester‏ .تم الحصول عليه في الخطوة ب ‎Touv)‏ ملي مول) في ‎١١‏ ‎٠‏ .مل من ‎N,N-dimethylacetamide‏ يتم إجراء إضافة على التوالي ل ‎٠.7‏ جم من : ‎oY.) 6-bromo-],3-benzodioxole-5-carbaldehyde‏ ملي مول) ‎Vy‏ جم من ‎VY. £) potassium acetate‏ ملي مول)؛ ويتم تقليب الخليط بالكامل في جو من ‎saa argon‏
V.A) PACI2(PPh3)2 palladium catalyst ‏جم من محفز‎ ٠١7 ‏دقيقة. ثم تتم إضافة‎ ٠ ١34 ‏ساعة واحدة قبل إضافة‎ sad ‏م‎ ١“١ ‏ملي مول). يتم تسخين خليط التفاعل بعد ذلك عند‎ ‏له. يتم الحفاظ على التسخين عند نفس درجة الحرارة طوال الليل. ثم يترك‎ H20 ‏ميكرو لتر من‎ ‏تتم إضافة الفحم‎ LACOEL ‏الخليط ليصل إلى درجة حرارة البيئة المحيطة ثم يتم تخفيفه باستخدام‎ ‏الحيواني )¥ جم لكل جم من المنتج) ويتم تقليب الخليط بالكامل عند درجة حرارة البيئة المحيطة‎ © لمدة ساعة واحدة ثم يتم ترشيحه. يتم غسل الطور العضوي بعد ذلك باستخدام الماء؛ وتجفيفه على طبقة من ‎magnesium sulphate‏ وتركيزه حتى يجف. تتم تنقية المنتج الخام المستخلص على طبقة من ‎silica gel‏ (النسبة المتدرجة ‎SL (AcOEt) heptane‏ الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت.
H aldehyde); 1111-4 ‏:ة‎ (400 MHz; 0050-06: 35370: 9.65 )65 ٠ « 1H tetrahydroindolizine); 6.20 5 H aromatic); 6.45 5 2H(7.3-7.15 (2s 2H « 3H methyl ester); 3.5-4.0 (m:2H methylenedioxy); 3.70 (s 4H « 2H tetrahydroindolizine); 1.85 (m:tetrahydroindolizine); 3.05 (m tetrahydroindolizine)
IR: v:>C=0 1695 0011-1 ester; ‏يب‎ >C=0 1674 0-1 ١٠١ ‏الخطوة د:‎ 6-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8—tetrahydro—-3—indolizinyl]-1,3- benzodioxole—5-carboxylic acid z ‏يتم تحضير محلول يحتوي على مرضي جم من المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة‎ ١ methyl—Y ‏ملي مول) من‎ Ar YE) ‏و 8.4 مل‎ acetone ‏ملي مول) في 5.7 مل من‎ ٠٠١"( 9.7 ‏صفر م. ثم يتم إجراء إضافة بالتقطير ل‎ Sha ‏؛ ويتم وضع المحلول عند درجة‎ 2-butene
Yl ‏مل من محلول مائي يحتوي على خليط من 7.؟ جم من 180102 (1.05؟ ملي مول)‎ ‏ملي مول). يتم تقليب الخليط بالكامل بعد ذلك عند درجة حرارة البيئة‎ 75.75( Na2PO4 ‏جم من‎
المحيطة ‎١ sad‏ ساعات. خليط التفاعل ثم يتم تركيزه من أجل إزالة ‎acetone‏ . ثم يتم ترشيح المادة الصلبة المستخلصة؛ وغسلها بالماء ثم تجفيفها في الخواء عند ‎٠‏ م طوال الليل. يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة ‎Sale‏ صلبة؛ يتم استخدامها بعد ذلك دون إجراء المزيد من عمليات التنقية. ‎١ 1111-4: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 12.10 (m °‏ كربوكسي ‎lic‏
H « 1H H aromatic); 6.20 (s« 2H.acid); 7.40-6.88 (2s methyl « 3H: H methylenedioxy); 3.70 )6 2H:tetrahydroindolizine); 6.18 (s 2H tetrahydroindolizine); « 2H tetrahydroindolizine); 3.00 (tester); 3.55 (t
H tetrahydroindolizine)« 4H.1.80 (m
IR: v: —OH: 3000-2000 cm—1 acid; v: >C=0 1686-1676 cm—- ٠ 1 ester+acid; v: >C=C< 1608 cm-1 :7 ‏طريقة التحضير‎ 4-Bromo-2-[1-(methoxycarbonyl)-5,6,7,8—tetrahydro—3—indolizinyl]- benzoic acid : ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١ء مستبدلاً‎ ٠ ‏المستخدم في الخطوة ج ب‎ 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde ‏يتم الحصول على خليط من أيزومرين نطاقين‎ .2,4-015100106022 1006© .chromatography ‏؛ يتم فصلهما بواسطة كروما توجراف‎ regioisomers ‏طريقة التحضير ؟:‎ 4-Chloro-2-[1~-(methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3-indolizinyl]- ٠ benzoic acid : ‏هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١ء مستبدلاً‎ WS ‏يكون الإجراء‎
_ \ «= 6—-bromo—1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde used in Step C by 2- bromo-4-chlorobenzaldehyde : 4 ‏طريقة التحضير‎ 4-Fluoro—2-[1—-(methoxycarbonyl)-5,6,7,8—tetrahydro-3—indolizinyl]- benzoicacid ©
يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١؛‏ مستبدلاً ‎6-bromo—1,3-‏ ‎benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في ‎shall‏ ج ب ‎2-bromo-4-‏ ‎fluorobenzaldehyde‏ ‏طريقة التحضير 10
8—[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3—indolizinyl]-3,4-dihydro— ٠ 2H-1,5-benzodioxepine—7—carboxylic acid : ‏هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١ء مستبدلاً‎ WS ‏يكون الإجراء‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج ب‎ 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde .8—bromo-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepine—7—carbaldehyde
21 ‏طريقة التحضير‎ Vo 4-Methoxy—-2-[1-(methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3—-indolizinyl] - benzoic acid 6-bromo—1,3- ‏هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١؛ مستبدلاً‎ WS ‏يكون الإجراء‎ ‏المستخدم في الخطوة ج ب:‎ benzodioxole-5-carbaldehyde
.2—-bromo-4-methoxybenzaldehyde 7٠. :7 ‏طريقة التحضير‎
_— \ \ _ ‎T-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3—-indolizinyl]-2,3—-dihydro—-‏ ‎1,4-benzodioxine—-6—carboxylic acid‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١؛‏ مستبدلاً ‎6-bromo—1,3-‏ ‎benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في الخطوة ج ب : ‎.7-bromo-2,3-dihydro—1,4-benzodioxine-6—carbaldehyde ©‏
طريقة التحضير 8: ‎4-Ethoxy—-2-[1-(methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro—3—indolizinyl]-‏ ‎benzoic acid‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١؛‏ مستبدلاً ‎6-bromo—1,3-‏
‎benzodioxole-5-carbaldehyde ٠‏ المستخدم في الخطوة ج ب: ‎.2—-bromo-4-ethoxybenzaldehyde‏ ‏طريقة التحضير 4: ‎2,2-Dideuterio—6-[1-(methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3-‏ ‎indolizinyl]-1,3-benzodioxole-5—-carboxylic acid‏
‎2,2-Dideuterio—1,3-benzodioxole—5-carbaldehyde ‏الخطوة أ:‎ Yo ‏مل‎ ٠١١ ‏ملي مول) في‎ YY) 3,4-dihydroxybenzaldehyde ‏جم من‎ ١0 ‏إلى محلول من‎ caesium carbonate ‏جم من‎ ١١4 ‏لا مائي يتم إجراء إضافة على التوالي ل‎ DMF ‏من‎ ‏ملي‎ iY) deuterated ‏606الا00610_المعالج‎ chloride ‏مل من‎ YY ‏ملي مول) و‎ TEV) ‏البيئة المحيطة طوال الليل. بعد ترشيح‎ Sa ‏مول). يتم تقليب خليط التفاعل بعد ذلك عند درجة‎
‎٠‏ الجزء غير القابل للذوبان فوق طبقة من ‎Celite‏ يتم تحلل ناتج المرشح المتبقي ‎Wile Ga‏ من خلال إضافة ‎٠٠١‏ مل من الماء ثم استخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . ثم يتم دمج الأطوار العضوية بعد ذلك؛ وغسلها باستخدام محلول ‎LICH‏ مشبع ثم تجفيفها فوق 1/9504. بعد التركيز
لدرجة الجفاف؛ تتم تتقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎silica gel‏ (النسبة المتدرجة ‎L(ACOEL/ petroleum ether‏ يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة. ‎H aldehyde); 7.4-¢ 1H: 1H-NMR: §: (400 MHz; dmso—-d6; 300°K): 9.8 (s‏ ‎H aromatic) « 3H:6.95 (m ©‏ ‎C=0 aldehyde:1670 01-1‏ :ب ‎IR:‏ ‏الخطوة : ‎6-Bromo-2,2-dideuterio—1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde‏ ‏إلى محلول من ‎٠١‏ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ (15.7 ملي مول) في ‎٠‏ مل من ‎methanol‏ 5 تبريده إلى ‎٠‏ م تم إجراء إضافة بالتقطير ل 3.7 مل من محلول من ‎٠‏ البرومين ‎٠١١(‏ مكافئات مولارية) في ‎٠١‏ مل من ‎methanol‏ . يتم تقليب الخليط بالكامل بعد ذلك عند درجة حرارة البيئة المحيطة طوال الليل. خليط التفاعل يتم تركيزه حتى يجف ثم يتم وضعه في الماء. بعد التقليب؛ يتم ترشيح ‎sala)‏ الصلبة الناتجة بعد ذلك ثم تجفيفها. ‎H aldehyde); 7.4 « 1H: 1H-NMR: § (400 MHz; 0050-06: 300°K): 10.2 (s‏ ‎H aromatic) « 1H H aromatic); 7.05 (s« 5‏ ‎aldehyde: 1670 cm-1; C=C aromatic:1611 cm-1 yo‏ وح ‎IR: v:‏ الخطوة ‎id‏ ‎2,2-Dideuterio—6-[1-(methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3-‏ ‎indolizinyl]-1,3-benzodioxole-5—-carboxylic acid‏ يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في الخطوتين ج ود في طريقة التحضير ‎O‏ ‎٠‏ مستيدلاً ‎6-bromo-]1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في الخطوة ج ب ‎6-bromo—1,3-benzodioxole—-5-carbaldehyde‏ ‏طريقة التحضير ‎HAND‏ ‎TAR!‏
2-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3—indolizinyl] -4-(trifluoro— methyl)benzoic acid 6-bromo— ‏هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير ١؛ مستبدلاً‎ WS ‏يكون الإجراء‎ ‏المستخدم في الخطوة ج ب:‎ 1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde 2-bromo-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde o $V) ‏طريقة التحضير‎ 2-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3—indolizinyl] -4-(trifluoro— methoxy)benzoic acid 6-bromo— ‏يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير ١؛ مستبدلاً‎ ‏المستخدم في الخطوة ج ب:‎ 1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde | ٠ 2-bromo-4-(trifluoromethoxy) 611286106
NY ‏طريقة التحضير‎ 2-[1-(Methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3—-indolizinyl]benzoic acid 6-bromo— ‏هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير ١؛ مستبدلاً‎ WS ‏يكون الإجراء‎ 2- ‏المستخدم في الخطوة ج ب‎ 1,3-benzodioxole-5—carbaldehyde ٠ .bromobenzaldehyde
NY ‏طريقة التحضير‎ 6-[1—-(Methoxycarbonyl)-3-indolizinyl]-1,3-benzodioxole-5—carboxylic acid 1-(Carboxymethyl)—-1,2-dihydropyridinium bromide ‏الخطوة أ:‎ ٠
_— ¢ \ _ إلى محلول من ‎١607‏ مل من ‎Yoo) pyridine‏ ملي مول) في ‎٠١7١‏ مل من ‎ethyl acetate‏ تم إجراء إضافة بشكل جزئي ل 77.8 جم ‎Yor)‏ ملي مول) من ‎bromoacetic acid‏ . يتم تقليب الخليط بالكامل بعد ذلك عند درجة حرارة البيئة المحيطة طوال الليل. تم ترشيح ناتج الترسيب المستخلص ثم غسله باستخدام ‎acetate‏ الا1©_البارد. بعد التجفيف؛ يتم الحصول على المنتج 2 المذكور في العنوان في ‎Byun‏ مسحوق»؛ يتم استخدامه مباشرة للخطوة التالية. ‎H aromatic « 2H. 1H-NMR: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.15 (d‏ ‎2H H aromatic); 5.65 )6 2H¢ H aromatic); 8.25 (t 1Hpyridine)); 8.7 (t‏ « ‎H CH2COOH)‏ ‎C=0: 1732 cm-1; —OH acid: 2800 cm-1‏ :ب ‎IR:‏ ‎٠‏ الخطوة ب: ‎Methyl 1-indolizinecarboxylate‏ إلى معلق من 1.00 جم من ملح ‎pyridinium‏ تم الحصول عليه في الخطوة أ ‎7٠١(‏ ملي مول) في 5580 مل من ‎toluene‏ يتم إجراء إضافة على التوالي ل ‎١6.7‏ مل من ‎methyl acrylate‏ ‎You )‏ ملي مول)؛ ‎£.Y‏ مل من ‎triethylamine‏ ) 79 ملي مول) ثم تتم الإضافة بشكل جزئي ‎J‏ ‏4 جم من ‎YE) MNO2‏ ملي مول). ثم يتم تسخين الخليط بالكامل بعد ذلك عند 90 م لمدة ‎Vo‏ ؟ ساعات. بعد ‎cal)‏ خليط التفاعل يتم ترشيحه فوق عجين من ‎Celite‏ وتركيزه ‎Ja‏ يجف. ثم يتم ‎Jie‏ المنتج المذكور بالعنوان من خلال إجراء التنقية على طبقة من ‎silica gel‏ (النسبة المتدرجة ‎٠١ - ٠ :8008/ heptane‏ 7) في صورة زيت» ‎Ally‏ تتبلور عندما تبرد. ‎H indolizine); 8.05 « 1H: 1H-NMR: & (300 MHz; 0050-06: 30070: 8.5 (d‏ ‎1H¢ H indolizine); 7.6 )6 0‏ ص) 7.15 ‎H « 2H¢ H indolizine);‏ ‎—C(O)CH2CH3); « 2H: H indolizine); 4.25 (q« 1H:indolizine); 6.85 (m ٠‏ ‎—C(O)CH2CH3). 3H:1.35 (t‏ ‎C=0 ester: 1675 cm-1; C=C aromatic: 1634 00-1‏ :ب ‎IR:‏
اج \ — الخطوة ج: ‎6-[1-(Methoxycarbonyl)-3-indolizinyl]-1,3-benzodioxole-5-‏ ‎carboxylic acid‏ الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في الخطوتين ج ود في طريقة التحضير ‎.١‏ ‏طريقة التحضير 4 ‎4-Chloro-2-[1-(methoxycarbonyl)-3-indolizinyl]oenzoic :١‏ ‎acid o‏ يتم تكوينها ‎Methyl 1-indolizinecarboxylate‏ وففًا للعملية الموصوفة في الخطوتين أ وب في طريقة التحضير ‎NY‏ ثم يتم الحصول بعد ذلك على المنتج المذكور بالعنوان ‎Gay‏ للبروتوكول الموصوف في الخطوتين ج ود في طريقة التحضير ١؛‏ مستبدلاً ‎6-bromo-1,3—‏ ‎benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في الخطوة ج ب ‎2-bromo-4-‏ ‎.chlorobenzaldehyde ٠‏ طريقة التحضير ‎:1٠9‏ ‎7-[1-(Methoxycarbonyl)-3-indolizinyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-‏ ‎carboxylic acid‏ يتم تكوينها ‎Methyl 1-indolizinecarboxylate‏ وففًا للعملية الموصوفة في الخطوتين أ وب ‎١‏ في طريقة التحضير ‎NF‏ ثم يتم الحصول بعد ذلك على المنتج المذكور بالعنوان ‎Gay‏ لما هو موصوف في الخطوتين ج ود في طريقة التحضير 1 مستبدلاً ‎6-bromo-1,3—‏ ‎benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في الخطوة ج ب ‎T-bromo-2,3~dihydro—‏ ‎.1,4-benzodioxine—-6—-carbaldehyde‏ ‏طريقة التحضير 11: ‎4-Methoxy-2-[1-(methoxycarbonyl)-3—‏ ‎indolizinyllbenzoicacid ٠‏ يتم تكوين ‎Methyl 1-indolizinecarboxylate‏ ; 3 للعملية الموصوفة في الخطوتين أ وب في طريقة التحضير ‎NY‏ ثم يتم الحصول بعد ذلك على المنتج المذكور بالعنوان ‎Gay‏ للبروتوكول الموصوف في الخطوتين ج ود في طريقة التحضير ‎١‏ مستبدلاً -6-50000-1,3
_ أ \ _ ‎benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في الخطوة ج ب -2-52000-4 ‎.methoxybenzaldehyde‏ ‏طريقة التحضير ‎VY‏ ‏-0-0/إ4-1618, 1,2,3 - (ال01 90/6815( 0181)-8 - (ال1611-58110:0/631501)-2]-6 ‎pyrrolo[1,2—a]pyrazin-6-yl]-1,3-benzodioxole-5—-carboxylic acid ©‏ الخطوة أ: ‎-tert-Butyl 3-methyl 4—formyl-1,3-piperazinedicarboxylate‏ 1 إلى محلول من بنتا فلورو فينول في ‎57٠0‏ مل من ‎ether‏ لا مائي عند درجة حرارة صفرام يتم إجراء إضافة على التوالي ل 49 جم من ‎1-ethyl-3—(3'-dimethylaminopropyl)—‏ ‎YAT) carbodiimide‏ ملي مول) بشكل جزئي و١١‏ مل من ‎formic acid‏ (١١؟‏ ملي مول). ‎٠‏ ثم يتم تقليب الخليط بالكامل عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ساعتين. ثم بعد ذلك تتم إضافة خليط من ‎YY‏ جم من ‎VY) 1-tert-butyl 3-methyl 1,3-piperazinedicarboxylate‏ ملي مول) و8١‏ مل من ‎VY) triethylamine‏ ملي مول) في محلول في ‎57١0‏ مل من 2 . ثم يتم تقليب الخليط بالكامل طوال الليل عند درجة حرارة البيئة المحيطة. يتم تحلل خليط التفاعل ‎Bik‏ باستخدام محلول ‎Sk HOI‏ (١ع)‏ واستخلاصه باستخدام 0112012. ثم يتم ‎Yo‏ دمج الأطوار العضوية بعد ذلك ثم غسلها باستخدام محلول ‎NaHCO3‏ ماني مشبع ثم باستخدام محلول ‎NaCl‏ مائي مشبع حتى يصل لدرجة المعادلة. بعد التجفيف فوق ‎(M@SO4‏ والترشيح والتركيز حتى يصل لدرجة الجفاف؛ يتم ‎Jie‏ المنتج بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎silica‏ ‎gel‏ (النسبة المتدرجة ‎Ye - ٠ :AcOEt/ petroleum ether‏ 7). يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت. ‎C=0: 1674-1745 cm-1 ٠‏ :ب ‎IR:‏ ‎m/z (C12H20N205): 272.1(M+); 295.121 (M+Na)+; 567.253 (2M+Na)+‏ الخطرة ب: ‎Lithium 4—(tert-butoxycarbonyl)—1-formyl-2-‏ ‎piperazinecarboxylate‏
إلى محلول من ‎YA‏ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ ‎VY)‏ ملي مول) في 0 مل من ‎dioxane‏ يتم إجراء إضافة ل 4.8 جم من ‎VV) LIOH‏ ملي مول) في محلول في ‎٠‏ مل من 120. ثم يتم تقليب الخليط بالكامل عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ؛ ساعات. يتم تركيز خليط التفاعل بعد ذلك حتى يجف ثم يتم تبخيره على نحو مشترك عدة مرات © باستخدام ‎ethyl acetate‏ . يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة والتي يتم استخدامها مباشرة لخطوة تشكيل الحلقة التالية. ‎MHz; 0050-06: 30070: 46 (s‏ 500( 6 :4ا/ال-130 ‎C‏ بيبرازين) 42-38 ززع ؛ ثابيبرازين5) 58-53 ‎C ce);‏ بيبرازين5) 28.5 ‎C tBu). ce);‏ ‎C=0: 1650 00-1: 2800 cm-1‏ :ب ‎IR:‏ ‏أ الخطوة ‎id‏ ‎3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1H)-‏ الاطا08ه-8 ‎2-tert-Butyl‏ ‎J) dicarboxylate‏ معلق من 795 جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب ‎٠١"(‏ ملي مول) في ‎Ave‏ مل من ‎dichloroethane there‏ .يتم إجراء إضافة على التوالي ل ‎Y¢‏ جم من ‎chloride‏ الا105 (؛ ‎١"‏ ملي مول)؛ ‎١١١‏ مل من ‎methyl 2—chloroacrylate‏ ‎١"4( VO‏ ملي مول) ثم ‎Yo‏ مل من ‎YEV) triethylamine‏ ملي مول). ثم يتم تقليب الخليط بالكامل عند الارتجاع لمدة ساعتين. بعد التبريدء يتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ethyl acetate‏ ؛ ويتم غسل الطور العضوي باستخدام محلول ‎NACH‏ مشبع حتى يكون معادل. بعد التجفيف فوق ‎(MgSO4‏ والترشيح والتركيز حتى الجفاف»؛ يتم عزل المنتج المذكور بالعنوان باستخدام كروماتوجراف على طبقة من ‎silica gel‏ (النسبة المتدرجة ‎:AcOEt / petroleum ether‏ + ‎Y.— Ye.‏ #) في صورة مادة صلبة. ‎H pyrrole); « 2H 1H-NMR: § (400 MHz; 0050-06: 300°K): 6.8-6.43 (m‏ ‎H « 6H4.75-3.75 (m‏ بيبرازين6) 3.73 ‎9H H COOCH3); 1.48 )6 31 e));‏ « ‎H tBu).‏ ‎IR: v: C=O (conjugated ester): 1712 00-1: C=O (carbamate): 1677cm-1‏
الخطوة د: ‎6-[2—(tert—Butoxycarbonyl)-8—(methoxycarbonyl)-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydropyrrolo[1,2—a]pyrazin—6-yl]-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid‏ يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في الخطوتين ج ود في طريقة التحضير ‎.١‏ ‏0 طريقة التحضير ‎NA‏ 6-[7—(Methoxycarbonyl)-2,3-dihydro—1H-pyrrolizin-5-yl]-1,3-benzo- dioxole—5-carboxylic acid 2-piperidine— ‏مستبدلاً‎ ١٠ ‏يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير‎ . proline ‏المستخدم في الخطوة أ بواسطة‎ carboxylic acid
HAR ‏طريقة التحضير‎ ٠٠١ 4-Chloro-2~-[7—-(methoxycarbonyl)-2,3-dihydro—1H-pyrrolizin—5-yl]- benzoic acid 2-piperidine— ‏مستبدلاً‎ ١٠ ‏يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير‎ 6- ‏حين يتم استبدال‎ «proline ‏المستخدم في الخطوة أ بواسطة‎ carboxylic acid 2-bromo- ‏المستخدم في الخطوة ج ب‎ bromo—1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde ١٠ .4—chlorobenzaldehyde
HA ‏لتحضير‎ Aaa) ‏طريقة‎ ‎4-Chloro-2-[8—(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro—1H-pyrrolo[2,1-c]—- ‎[1,4]oxazin—-6-yl]benzoic acid 2-piperidine— ‏مستبدلاً‎ ١٠ ‏يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير‎ Yo 6-bromo- ‏؛ في حين يتم استبدال‎ 3-morpholinecarboxylic acid ‏ب‎ carboxylic acid
_ \ q —_ 2-bromo-4-, ‏المستخدم في الخطوة ج‎ 1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde .chlorobenzaldehyde (YY) ‏طريقة التحضير‎ 6-[8—(Methoxycarbonyl)-3,4—dihydro—1H-pyrrolo[2,1—c][1,4]oxazin-6-yl]- 1,3-benzodioxole-5—-carboxylicacid © يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير ‎١٠‏ مستبدلاً ‎2-piperidine—‏ ‎carboxylic acid‏ ب ‎carboxylic acid morpholine —Y‏ . طريقة التحضير ‎(YY‏ ‏-7010لإم-010-511/ا8,9-1178, 6,7 - ( ال016100:0/6215017)-1]-4-6001010-2 [1,2—a]azepin—-3-yl]benzoic acid ٠ 2-piperidine— ‏مستبدلاً‎ ١٠ ‏يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير‎ 6-510000- ‏؛ في حين يتم استبدال‎ 2-azepanecarboxylic acid ‏ب‎ carboxylic acid 2-bromo-4-, ‏المستخدم في الخطوة ج‎ 1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde .chlorobenzaldehyde (YY ‏طريقة التحضير‎ Vo 6-[1-(Methoxycarbonyl)-6,7,8,9—tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-alazepin-3- yl]-1,3-benzodioxole-5-carboxylic acid 2-piperidine— ‏مستبدلاً‎ ١٠ ‏يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير‎ .2—azepanecarboxylic acid ‏ب‎ carboxylic acid 7.4
Methyl 1—(4-bromobutyl)—1H-pyrrole-2-carboxylate :Y¢ ‏طريقة التحضير‎
=« اذ الخطوة أ: ‎methyl 1H-pyrrole-2—carboxylate‏ إلى معلق من 1.7 جم ‎YEVLY)‏ ملي مول) من ‎NaH‏ (بتركيز 60 2( في 5060 مل من ‎THF‏ ‏لامائي عند ‎٠‏ م يتم إجراء إضافة ل ‎Yo‏ جم ‎VIVANT)‏ ملي مول) من ‎1H-pyrrole-2—‏ ‏80036 (انظر 2008 64.1618060000 .7745 ). يتم تقليب الخليط بالكامل بعد ذلك © عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ساعة واحدة. ثم يتم إجراء إضافة ل 955 مل من -1,4
VY sad ‏بعد إجراء الإضافة؛ يتم تسخين خليط التفاعل عند الارتجاع‎ . dibromobutane ‏يتم تركيز ناتج الترشيح بعد‎ THF ‏ساعة. يتم ترشيح ناتج الترسيب بعد ذلك ثم غسله باستخدام‎ ‏(النسبة‎ silica gel ‏ذلك حتى يجف. ثم يتم عزل المركب بواسطة كروماتوجراف على طبقة من‎ ‏في صورة زيت.‎ )7 ٠١ ‏إلى‎ ٠ : ethyl acetate / ‏المتدرجة سيكلو هيكسان‎ ‎٠‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎Bri NZ HZ CL ‏ما تم حسابه ل ‎YoY 5.YA 0.8 Y‏ ما جد امد اد 0.01 2.4 لفلا ‎٠١‏ ‎cm-1‏ 1238 :0-0-0 :ب ‎cm-1;‏ 1700 :0ح - ‎IR: v:‏ ‎Methyl 5,6,7,8-tetrahydro—3-indolizinecarboxylate ‏الخطرة ب:‎ ١٠ ‏ملي مول) من مشتق معالج بالبرومين تم الحصول عليه في الخطوة أ‎ Yooh) ‏جم‎ A ‏محلول من‎ ‏يتم تعريضه للارتجاع.‎ acetonitrile ‏مل من‎ ٠٠١ ‏في‎ ‏ملي‎ YoY) azobisisobutyronitrile ‏جم من‎ Yo ‏يتم إجراء إضافة إلى محلول من خليط من‎ . toluene ‏مل من‎ 5٠٠ ‏ملي مول) في‎ ٠٠١( 8035011 ‏مول) و١7 جم من‎ ‎٠‏ يتم ارتجاع الخليط بالكامل لمدة ‎١١١‏ ساعة. يتم تركيز خليط التفاعل بعد ذلك حتى يجف. ثم يتم عزل المركب بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎silica gel‏ (النسبة المتدرجة سيكلو هيكسان ‎(ZL ٠١ Jo ethyl acetate /‏ في صورة زيت.
« H pyrrole); 5.85 (d¢ 1H: 1H-NMR: § (400 MHz; CDCI3; 300°K): 6.90 (d « Me); 2.80 (tc CH2 indolizine); 3.80 (s 3H¢ 2H. H pyrrole); 4.30 (t.1H
CH2 « 2H: CH2 indolizine); 1.80 (m« 2H. CH2 indolizine); 1.95 (m«2H indolizine)
IR: v:-C=0: 1695 00-1 © الخطوة ‎id‏ ‎4-Chloro—-2—-[3—(methoxycarbonyl)-5,6,7,8—tetrahydro-1-‏ ‎indolizinyl]lbenzoic acid‏ يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في الخطوتين ج ود في طريقة التحضير ‎.١‏ :Yo ‏طريقة التحضير‎ ٠٠١ ‏الإط4-008- [ال-210-3ا00 1010 8-1©12/0, 5,6,7 - ( ال0/161030/681000)--1]-2‎ - benzoic acid 6-bromo—1,3- ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير )¢ مستبدلاً‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج ب‎ benzodioxole-5-carbaldehyde .2—-bromo-4-methylbenzaldehyde yo (YT ‏طريقة التحضير‎ 4-Fluoro-2-[8—(methoxycarbonyl)-3,4-dihydro—1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]- oxazin—6-yl]benzoic acid 2-piperidine— ‏مستبدلاً‎ ١٠ ‏يكون الإجراء كما هو في البروتوكول الموصوف في طريقة التحضير‎ « carboxylic acid morpholine ‏ب ؟-‎ carboxylicacid - ٠٠
في حين يتم استبدال ‎6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في الخطوة ج ب ‎.2-bromo-4-fluorobenzaldehyde‏ طريقة التحضير ‎(YY‏ 4-Fluoro—2-[1'-(methoxycarbonyl)-5',6'-dihydro—8H-spiro[1,3- dioxolane-2,7'-indolizin]-3'-yllbenzoic acid © الخطوة أ: ‎Y¢ Methyl 8—formyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane-7-carboxylate‏ جم ‏من ‎١١١( methyl 1,4-dioxa—8-azaspiro[4.5]decane-9—carboxylate‏ ملي مول) ‏تمت إذابته في ‎Av‏ مل من ‎ethyl acetate‏ و ‎8١‏ مل من ‎dichloromethane‏ . يتم إجراء ‎٠‏ إضافة ل ‎YT‏ جم من ‎Y00) (4-nitrophenyl) formate‏ ملي مول)؛ وثم يتم تقليب الخليط ‏بالكامل عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ساعة واحدة. خليط التفاعل يتم تبخيره حتى يجف ‏ووضعه في ‎ethyl acetate‏ . الطور العضوي يتم غسله بعد ذلك على ‎Nall‏ باستخدام محلول ‎pH ‏مشبع حتي يصل إلى رقم هيدروجيني‎ NH4CI ‏ثم باستخدام محلول‎ ce Lal) ‏ع)؛‎ ١ ) NaOH ‏معادل. ويتم تجفيفه بعد ذلك على طبقة من ‎magnesium sulphate‏ « وترشيحه وتركيزه حتى ‎Vo‏ يجف. الزيت المستخلص تتم تنقيته بواسطة كروماتوجراف بالومض (النسبة المتدرجة ‎heptane‏ / ‎(ethyl acetate‏ يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت. ‎CHO); 5.0-4.75 « 1H«IH-NMR: 6 (400 MHz; 0050-06: 300°K): 8.15 (s ‎4H ethylenedioxy + 1H aliphatic ‏لاق‎ H tertiary); 4.3-3.7 (m¢ 1H¢(m ‎H aliphatic piperidine); « 1H. Me); 3.4-2.9 (2m¢ 3H:piperidine); 3.70 (s
H aliphatic « 2H. H aliphatic piperidine); 1.7-1.5 (m¢ 2H:2.3-1.75 (mY. ‎piperidine) ‎8—-Formyl-1,4-dioxa—8—azaspiro[4.5]decane—T7-carboxylic acid ‏الخطوة ب:‎ pp ‏تمت إذابة 159.75 جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ (17.97 ملي مول) في‎ ‏مولار بالتقطيرء‎ ١ ‏بتركيز‎ KOH ‏مل من‎ YYO ‏تتم إضافة محلول من‎ . dioxane ‏مل من‎ ٠ ‏البيئة المحيطة لمدة ساعة واحدة. ثم يتم إجراء‎ Pa ‏وثم يتم تقليب الخليط بالكامل عند درجة‎ ‏ويتم استخلاص المركب باستخدام‎ Nee ١ ‏بتركيز‎ HOE ‏مل من‎ ١5 ‏إضافة بعد ذلك ل‎ ‏وترشيحه وتركيزه‎ (MGSO ‏يتم تجفيف الطور العضوي فوق طبقة من‎ . dichloromethane © ‏حتى يجف. يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مسحوق.‎
OH); 8.1 + ¢« ‏:4ا/ال-11:11‎ § (400 MHz; 0050-06: 300°K) 13.5-12 (m « 4H¢ H tertiary); 4.0-3.8 (m¢ 1H: CHO); 4.9 + 4.6 ‏ء20)‎ 18.0 (2s « H aliphatic piperidine); 3.4 + 2.9 (2m¢ 1H.ethylenedioxy); 4.2 +3.7 (2ms
H aliphatic piperidine): 4H: H aliphatic piperidine); 2.4-1.5 (md1H ٠
IR: v: OH: 3500-2000 00-1: —~C=0 (acid + aldehyde):1731 + 1655 cm- 1
Methyl 5',6'-dihydro—8'H-spiro[1,3—dioxolane-2,7'-indolizine]-1'- ‏الخطوة ج:‎ carboxylate ‏من الحمض تم الحصول عليه في الخطوة ب في‎ (Use ‏جم (17.7 ملي‎ ١.5 ‏إلى محلول من‎ ٠ ‏مل (8.4؟7‎ Vaio ‏إجراء إضافة على التوالي‎ iy dichloroethane there ‏من‎ Js YA. ‏جم )10.71 ملي مول) من‎ ١١.0 ‏ثم؛ تتم الإضافة بالملعقة؛‎ «triethylamine ‏ملي مول) من‎ methyl ‏مل (4 .78 ملي مول) من‎ YY.V para-toluenesulphonyl chloride ‏م لمدة 8 ساعة. خليط التفاعل يتم‎ Av ‏ثم يتم تقليب الخليط بالكامل عند‎ . chloroacrylate ‏ترشيحه بعد ذلك فوق طبقة من 116ا06. ناتج الترشيح يتم غسله بعد ذلك باستخدام محلول‎ ٠ ‏مشبع. يتم تجفيف الطور العضوي فوق طبقة من‎ NHACH ‏مشبع ثم باستخدام محلول‎ NaHCO3 ‏4م؛ وترشيحه وتركيزه حتى يجف. الزيت المستخلص تتم تنقيته بواسطة كروماتوجراف‎ ‏يتم الحصول على المنتج في صورة‎ (ethyl acetate / heptane ‏بالومض (النسبة المتدرجة‎ ‏مادة صلبة.‎
« pyrrole); 6.40 (d« ‏:اانال-11111‎ & (400 MHz; dmso-d6; 300°K) 6.70 (d « 4H. piperidine); 4.00 (m¢ H aliphatic. 2H. pyrrole); 4.05 (t.1H
H aliphatic piperidine); « 2H. methyl); 3.15 )6. 3H.ethylenedioxy); 3.70 (s
H aliphatic piperidine). 2112.05 (t
IR: ‏0ح - :ب‎ (ester):1689cm-1 © الخطوة د: ‎Methyl 3'-(5-fluoro—2—formylphenyl)-5',6'-dihydro—-8'H-spiro[1,3-‏ ‎dioxolane-2,7'-indolizine]-1'-carboxylate‏ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالخطوة ج في طريقة التحضير )¢ مستبدلاً -6 2-bromo—-4- ‏عاللا 0016-5-83 3-211200, 1- 50110 ب‎ ٠ fluorobenzaldehyde ‏الخطوة ه:‎ 4-Fluoro—2-[1'-(methoxycarbonyl)-5',6'-dihydro—8H-spiro[1,3- dioxolane—-2,7'-indolizin]-3'-yl]benzoic acid .١ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالخطوة د في طريقة التحضير‎ ٠ (YA ‏طريقة التحضير‎ 4-Fluoro—-2-[(2R)-2-hydroxy—7—(methoxycarbonyl)-2,3-dihydro—1H- pyrrolizin—5-yl]benzoic acid
Methyl (4R)—-4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-L-prolinate ‏الخطوة أ:‎ ‎Yo‏ يتم إجراء حماية لوظيفة الكحول من ‎methyl (4R)—4-hydroxy-L-prolinate‏ بواسطة: ‎TAR!
اج اذ مجموعة ‎tert—butyldimethylsilyl‏ وفقًا للبروتوكول الموصوف في مستند البراءة الدولية رقم ‎.٠١ ٠١١17‏ الخطوة ب: ‎Methyl (4R)-4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}—1-formyl-L-‏ ‎prolinate‏ ‎١.7 5‏ جم (57.8 ملي ‎(se‏ من المركب الخاص بالخطوة أ تمت إذابته في ‎٠٠١‏ مل من أسيتو نيتريل. يتم إجراء إضافة له ب ‎١.7‏ جم ‎V2.7)‏ ملي مول) من ‎(4-nitrophenyl) formate‏ و9؟ مل (7748 ملي مول) من ‎diisopropylethylamine‏ . ثم يتم تقليب الخليط بالكامل عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة 7 ساعات. خليط التفاعل يتم تبخيره حتى يجف ووضعه في ‎ethyl acetate‏ . الطور العضوي يتم غسله بعد ذلك على التوالي باستخدام محلول ‎NaOH‏ ‎٠‏ (١ع)؛‏ مع الماء؛ ثم باستخدام محلول ‎NHACT‏ مشبع حتى يكون معادل. ويتم تجفيفه بعد ذلك على طبقة من ‎magnesium sulphate‏ ؛ وترشيحه وتركيزه حتى يجف. الزيت المستخلص تتم تنقيته بواسطة كروماتوجراف بالومض (النسبة المتدرجة: ‎dichloromethane‏ /أمونيكال ‎(methanol‏ يتم الحصول على المنتج ‎HSA‏ في العنوان في صورة زيت. ‎formyl); « IH(IH-NMR: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 8.15and 8.12 (s‏ ‎)i 3.65 and « SIOCH: 1H: H alpha ester); 4.40 (me 114.62 and 4.25 (t Vo‏ ‎2H proline); 2.12 and 1.95 (m« 2H: OMe); 3.5 and 3.3 ) 313.6 (s‏ « ‎SiMe2).« 6H: SitBu); 0.05 (s« 9H 2H proline); 0.8 (s«2H‏ ‎ester: 1749 0010-1: C=O formyl: 1659 cm-1‏ 0ح :ب ‎IR:‏ ‏الخطوة ‎id‏ ‎Lithium (2S,4R)-4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}-1-formylpyrrolidine-2- ٠٠‏ ‎carboxylate‏ ‏تتم إذابة المركب الخاص بالخطوة ب ‎YLT)‏ جم؛ ‎9٠١٠‏ ملي مول) تتم إذابته في ‎459٠‏ مل من 686 . محلول من ‎lithium hydroxide‏ (5.7 جم؛ ‎٠٠١‏ ملي مول) في الماء ‎(Jed)‏
© تتم إضافته. ثم يتم تقليب الخليط بالكامل عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ‎١‏ ساعات. خليط التفاعل يتم تبخيره حتى يجف ويتم استخدامه كذلك للخطوة التالية. الخطوة د: ‎Methyl (2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-2,3—-dihydro—1H-pyrrolizine—‏ ‎7—-carboxylate ©‏ إلى محلول من ‎١7.4‏ جم (8007 ملي مول) من ‎lithium carboxylate‏ تم الحصول عليه في الخطوة د في ‎14٠60‏ مل من ‎dichloroethane there‏ يتم إجراء إضافة على التوالي ل ‎YY‏ مل ‎VAY)‏ ملي مول) من ‎triethylamine‏ ؛ ثم إضافة ‎YA‏ جم ‎AT)‏ ملي مول) من ‎toluene-hl‏ ‏كلوريد السالفونيك و9.97 مل )47.7 ملي مول) من ‎methyl chloroacrylate‏ بشكل جزئي. > يتم تسخين خليط التفاعل عند الارتجاع لمدة ‎VA‏ ساعة ثم تبريده وتخفيفه في ‎ethyl acetate‏ . يتم غسل الطور العضوي بالماء ثم بالمحلول الملحي؛ قبل تجفيفه فوق 19504/ا. بعد ترشيح وتركيز الخليط؛ تتم تنقية الزيت المستخلص بواسطة كروماتوجراف بالومض (النسبة المتدرجة: ‎(ethyl acetate / heptane‏ يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت. ‎MHz; 0050-06: 30070: 6.7 (d‏ 400( & :حارال-11.111 ‎H pyrrole); 6.4 (d¢‏ « ‎2H « 2H¢); 4.2-3.75 (ABx¢ 500. 1H.
H pyrrole); 5.0 (mH ٠‏ ‎2H dihydropyrrolizine); 3.70 (s« 2H«dihydropyrrolizine); 3.3+2.8 (ABx‏ « ‎SiMe2)« 6H: tBu); 0.10 (ABx. 9H.
CO2CH3); 0.9 (s<3H‏ ‎IR: v: -C=0O (ester): 1701 00-1: SiCH3: 1249 00-1: 5-0: 1118-1090‏ ‎cm-1; Si—-C: 835-777 cm-1‏ ‎Yo‏ الخطوة ه: ‎Methyl (2R)-2-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-5—(5—-fluoro-2-‏ ‎formylphenyl)-2,3-dihydro—1H-pyrrolizine—7-carboxylate‏
يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالخطوة ج في طريقة التحضير ١؛‏ مستبدلاً -6 ‎2-bromo-4- ,bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde‏ ‎fluorobenzaldehyde‏ ‏الخطوة و: ‎lo}‏ 2-[(2R)—2—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}-7-(methoxycarbonyl)-2,3- dihydro—1H-pyrrolizin—5-yl]-4-fluorobenzoic acid .١ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالخطوة د في طريقة التحضير‎ ‏طريقة التحضير 79؟:‎ 4-Fluoro—-2-[(2S)-2-hydroxy—7-(methoxycarbonyl)-2,3—-dihydro-1H- ٠ pyrrolizin—5-yl]benzoic acid : ‏مستبدلاً‎ (YA ‏هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير‎ WS ‏يكون الإجراء‎ methyl (4R)-4-hydroxy—L-prolinate used in Step A by methyl )45(-4- hydroxy—L-prolinate
HAI ‏طريقة التحضير‎ Yo 4-Fluoro-2-[7-hydroxy—1—(methoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydro- indolizin—3-yl]benzoic acid 2-bromo—4- ‏مستبدلاً‎ (YY ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير‎ : ‏المستخدم في الخطوة د ب‎ fluorobenzaldehyde .6—-bromo-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Y. :7١ ‏طريقة التحضير‎
TAR!
6-[8—(Methoxycarbonyl)pymrolo[1,2-a]pyrazin—-6-yl]-1,3-benzodioxole-5- carboxylic acid
Methyl pyrrolo[1,2-alpyrazine—-8—carboxylate ‏الخطوة أ:‎ ‏مل‎ 1١١ ‏في‎ methyl pyrazin—2-ylacetate ‏جم (19.7 ملي مول) من‎ ٠١ ‏إلى محلول من‎ lithium ‏جم من‎ 25.١7 ‏(؛ مل/ملي مول) يتم إجراء إضافة على التوالي ل‎ SLY acetone ‏من‎ © ‏(؟71 ملي مول) ثم‎ sodium bicarbonate ‏جم من‎ YY.) (Use ‏ملي‎ T0.V) bromide ‏ملي مول). يتم‎ YY.) ‏في الماء)‎ 7# 5٠ ‏(محلول تركيز‎ chloroacetaldehyde ‏مل من‎ 4 ‏تسخين الخليط بالكامل بعد ذلك عند الارتجاع طوال الليل. يتم تركيز خليط التفاعل بعد ذلك حتى‎ sodium ‏الطور العضوي يتم غسله باستخدام محلول‎ . ethyl acetate ‏يجف ويتم وضعه في‎ ‏؛ وترشيحه ثم يتم تركيزه‎ magnesium sulphate ‏المشبع؛ وتجفيفه على طبقة من‎ chloride ٠ silica gel ‏ليجف. ويتم الحصول على زيت حيث تتم تنقيته بواسطة كروماتوجراف على طبقة من‎ ‏الا1© ). بعد التركيز؛ يتم الحصول على المنتج المذكور‎ acetate [CH2CI2 ‏(النسبة المتدرجة‎ ‏في العنوان في صورة مادة صلبة.‎
H pyrazine); 1111-لانااكب ‏ة‎ (400 MHz; 0050-06: 300°K): 9.36 (m 1H pyrrole); 7.31 « 1H pyrazine. 21: H pyrazine)); 7.8 (m. 1H:8.50 (dd ٠
OCH3)¢ 311: H pyrrole). 3.88 (s¢ 1H¢(m
IR: ‏:ب‎ -C=0 (conjugated ester): 1686 00-1 ‏الخطوة ب:‎ 6-[8—(Methoxycarbonyl)pymrolo[1,2-a]pyrazin—-6-yl]-1,3-benzodioxole-5- carboxylic acid ٠ .١ ‏هو في العمليات الخاصة بالخطوتين ج ود في طريقة التحضير‎ WS ‏يكون الإجراء‎ 4-Fluoro-2-[1-(methoxycarbonyl)-3-indolizinylJoenzoic :¥Y ‏طريقة التحضير‎ acid
‎q —_‏ اذ يتم تكوين ‎Methyl 1-indolizinecarboxylate‏ ; 3 للعملية الموصوفة في الخطوتين أ وب في طريقة التحضير ‎VY‏ ثم يتم الحصول بعد ذلك على المنتج المذكور بالعنوان ‎Gay‏ للبروتوكول الموصوف في الخطوتين ج ود في طريقة التحضير ١؛‏ مستبدلاً ‎6-bromo-1,3—‏ ‎benzodioxole-5-carbaldehyde‏ المستخدم في الخطوة ج ب -2-52000-4 ‎fluorobenzaldehyde ©‏ طريقة التحضير ‎(35)-3-(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4— :'١‏ ‎tetrahydroisoquinoline‏ ‏الخطوة أ: ‎Benzyl (3S)-3~(4-morpholinylcarbonyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinoline ٠‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول من © جم من : ‎(3S)—2~[(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic‏ ‎١١( 0‏ ملي مول) في ‎٠3١‏ مل من ‎dichloromethane‏ يتم إجراء إضافة ل ‎V.0‏ مل من ‎morpholine Yo‏ (1. لإ ملي مول) ثم 4 مل من ‎N,N,N-triethylamine‏ 3 1 ملي مول)؛ ‎٠.‏ جم من : ‎V4.Y) 1-ethyl-3—(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDC)‏ ملي مول) 7.¥ جم من ‎V4.Y) hydroxybenzotriazole (HOBT)‏ ملي مول). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة البيئة المحيطة طوال الليل ثم يتم سكبه على محلول من ‎ammonium‏ ‎chloride Y.‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . يتم تجفيف الطور العضوي بعد ذلك على طبقة من ‎magnesium sulphate‏ ثم ترشيحه وتبخيره حتى الجفاف. ثم تتم تنقية المنتج الخام ‎pallid‏ بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎silica gel‏ (النسبة المتدرجة ‎methanol/ dichloromethane‏ ). يتم الحصول على المنتج في صورة رغوة.
—¢ «= « 5H benzyl); 7.15 (m«1H-NMR: § (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.30 (m 1H dihydroisoquinoline); 4.75-« 2H benzyl. 3H.4H aromatic); 5.2-5.0 (m 8H morpholine); 3.15-2.9 « 2H dihydroisoquinoline); 3.55-3.3 (m.4.5 (2d 2H dihydroisoquinoline)«(2dd
IR: v:>C=0: 1694;1650 cm-1 ‏ه‎ الخطوة ب: ‎Benzyl (3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro—-2(1H)-isoquinoline‏ ‎carboxylate‏ ‏إلى محلول من 5.7 جم من المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ ‎VY.)‏ ملي مول) في أ ‎Je YYA‏ من تترا هيدرو فيوران يتم إجراء إضافة ل ‎Je Ye‏ من ‎BH3Me?2S‏ زلا ‎Y‏ ملي مول) عند درجة حرارة البيئة المحيطة. يتم تسخين الخليط بالكامل لمدة ؛ ساعات عند ‎Av‏ م. ويترك لتعود درجة حرارته إلى درجة حرارة البيئة المحيطة؛ ثم يتم إجراء إضافة ل 7" مل )18 ملي مول) من ‎.BH3Me2S‏ ثم يتم تسخين خليط التفاعل ‎Se‏ ثانية عند 660 م لمدة ساعتين. ثم يتم تبخير ‎wy tetrahydrofuran‏ ذلك ثم تتم الإضافة ببطء ا01910800 ثم 5.76 مل من ‎hydrochloric‏ ‎١‏ 8600 )0 ع) (77.8 ملي مول). يتم تقليب الخليط عند درجة حرارة البيئة المحيطة طوال الليل ثم عند ‎Av‏ م لمدة ساعة واحدة. تتم إضافة محلول ‎NaHCO3‏ مشبع بعد ذلك إلى خليط التفاعل عند ‎٠‏ م حتي يصل الرقم الهيدروجيني ‎PH‏ إلى ‎A‏ ثم يتم إجراء الاستخلاص باستخدام ‎ethyl‏ ‎acetate‏ يتم تجفيف الطور العضوي بعد ذلك على طبقة من ‎magnesium sulphate‏ ثم ترشيحه وتبخيره حتى يجف. يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت. ‎JH-NMR: 6 (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.43-7.30 (unresolved peak Y. 2H benzyl); 4.79-4.29 « 2H. 4H aromatic); 5.16 (m5H benzyl); 7.19 (m « 1H dihydroisoquinoline); 3.50 (m« 2H dihydroisoquinoline); 4.58 (m.(d 2H dihydroisoquinoline); 2.42-2.28 «4H morpholine); 3.02-2.80 (dd
1H 11 morpholine); 2.15 (dd 4H morpholine: SH¢(unresolved peak morpholine)
IR: v:>CH: 2810 000-17 ‏:ب‎ >C=0: 1694 cm-1; v: >C-0-C<: 1114 cm- 1; ‏:ب‎ >CH-Ar: 751; 697 cm-1 (3S)-3-(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‏الخطوة ج:‎ © ‏ملي مول) في 17 مل من‎ VTE) ‏إلى محلول من £28 جم من المركب الخاص بالخطوة ب‎ ‏بالكتلة) عند درجة حرارة‎ ZY) palladium dihydroxide ‏إيثانول تتم إضافة 0.98.6 جم من‎ dap ‏بار عند‎ ٠.١ ‏بضغط‎ hydrogen ‏البيئة المحيطة. يتم وضع خليط التفاعل تحت جو من‎ ‏ثم يتم شطفه عدة‎ (Whatman filter ‏حرارة البيئة المحيطة لمدة ؛ ساعات. ويتم تمريره فوق‎ ‏باستخدام إيثانول. ناتج الترشيح يتم تبخيره حتى يجف. يتم الحصول على المنتج المذكور في‎ he) uy ‏العنوان في صورة‎ «1H-NMR: § (400 MHz; 0150-06: 300°K): 7.12-7.0 (unresolved peak 4H « 2H tetrahydroisoquinoline); 3.60 (t<4H aromatic); 3.92 (s 1H « 1H tetrahydroisoquinoline); 2.68 (dd«morpholine); 2.98 (m 1H « 8Htetrahydroisoquinoline); 2.5-2.3 (unresolved peak ٠١ 1H NH). 6H morpholine:tetrahydroisoquinoline
IR: v:>NH: 3322 cm-1; ‏:ب‎ >C-0-C<: 1115 cm-1; v: >CH-Ar: 742 cm- 1 (3R)—-3—(4-Morpholinylmethyl)-1,2,3,4- ‏طريقة التحضير أ':‎ tetrahydroisoquinoline ٠ : ‏مستبدلاً‎ ١ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير‎ (3S)—2~[(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic ‏المستخدم في الخطوة أ ب:‎ 0
TAR!
(3R)—2-[(benzyloxy)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-3- .Isoquinolinecarboxylic acid ‏طريقة التحضير ؟:‎ (38)-3-[(4-Methyl-1-piperazinyl)methyl]-1,2,3,4—tetrahydroisoquincline pid) morpholine ‏مستيدلاً‎ "١ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير‎ © .1-methyl-piperazine ‏في الخطوة أ ب‎ ff ‏طريقة التحضير‎ (38)-3—(1,4-Oxazepan—4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ‏مستيدلاً 06 المستخدم‎ "١ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير‎ .1,4-oxazepan ‏في الخطوة أ ب‎ ٠ :'#* ‏طريقة التحضير‎ 38)-3—{[(3R)-3—-MethylmorpholinylJmethyl}-1,2,3,4-tetrahydro— ( ylmorpholiny y y ‏مستبدلاً‎ "١ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير‎ isoquinoline .(3R)-3-methylmorpholine ‏المستخدم فى الخطوة أ ب‎ morpholine : ‏م في‎ :'6 ‏طريقة التحضير‎ Vo ‏-200/ا 4-118 ,1,2,3 -(الاطا ١ت[ الا 0م١001 ا/3-1/1617-(3-11)35-(35‎ ( ylmorpholiny y y isoquinoline ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١"؛ مستيدلاً 06 المستخدم‎ . (3S)-3-methylmorpholine ‏في الخطوة أ ب‎
VY ‏طريقة التحضير‎ ٠
TAR!
_ Ad —_ (38)-3—{[(3S,55)-3,5-DimethylmorpholinylJmethyl}-1,2,3,4-tetrahydro- isoquinoline يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎١‏ مستيدلاً ‎morpholine‏ المستخدم في الخطوة أ ب ‎(38,5S)~3,5-dimethylmorpholine‏ .
N,N-Dimethyl[(3S)-1,2,3,4-tetrahydro—3— :'A ‏طريقة التحضير‎ © ‎isoquinolinyl]methanamine‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎. N,N—dimethylamine ‏_المستخدم في الخطوة أ ب‎ morpholine ‏مستيدلاً‎ ١ ‏طريقة التحضير 4': ‎(3S)-3—{[4-(2-Methoxyethyl)piperazin- 1-yllmethyl}-1,2,3,4-tetrahydro- isoquinoline. ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١"؛‏ مستيدلاً ‎morpholine‏ المستخدم ‏في الخطوة أ ب ‎.1-(2-methoxyethyl)piperazine‏ ‏طريقة التحضير ‎HAIN‏ ‎1-Methyl-4-[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3-ylmethyl]piperazin-2- ‎one ٠ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎١‏ مستيدلاً ‎morpholine‏ المستخدم ‏في الخطوة أ ب ‎.1-methylpiperazin-2-one‏ ‏طريقة التحضير ‎:'١١‏ ‎2-Methoxy-N-methyl-N-[(3S)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—3-ylmethyl]- ‎ethanamine ٠ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎١‏ مستيدلاً ‎morpholine‏ المستخدم ‏في الخطرة أ ب ‎.2-methoxy—N-methylethanamine‏
_ _ طريقة التحضير ‎:'١١‏
N-Ethyl-2-methoxy-N-[(3S)-1,2,3,4~tetrahydroisoquinolin—3-yl- methyl]lethanamine يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎١‏ مستبدلاً ‎morpholine‏ المستخدم © في الخطرة أ ب ‎N—ethyl-2-methoxyethanamine‏ . طريقة التحضير ‎:'١١‏ (3S)-3—{[4—(Methylsulphonyl)piperazin—1-yllmethyl}-1,2,3,4~tetrahydro- isoquinoline يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎١‏ مستبدلاً ‎morpholine‏ المستخدم ‎0٠‏ في الخطوة أ ب ‎.1-(methylsulphonyl)piperazine‏ طريقة التحضير 4 ‎:'١‏ (3S)-3-{[4-(2,2,2~Trifluoroethyl)piperazin—1-yljmethyl}-1,2,3,4~ tetrahydroisoquinoline يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١'؛‏ مستبدلاً ‎morpholine‏ المستخدم ‎٠‏ في الخطوة أ ب ‎.1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine‏ طريقة التحضير ‎:'١١‏ (3 S) -3 4 1,1—-dioxidothiomorpholin—4-yl )methyl] -1,2,3,4-tetrahydro— isoquinoline يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١'؛‏ مستبدلاً ‎morpholine‏ المستخدم ‎٠‏ في الخطوة أ ب ‎thiomorpholine 1,1-dioxide‏ . طريقة التحضير ‎PVT‏
اج ¢ — ‎(35)-3-[(3—-Methoxypyrrolidin—1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎"١‏ مستيدلاً 06 المستخدم
في الخطوة أ ب ‎.3-methoxypyrrolidine‏ ‏طريقة التحضير ‎:'١١‏ ‎(35)-3-[(3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl)methyl]-1,2,3,4- ©‏ ‎tetrahydroisoquinoline‏ يكون الإجراء ‎WS‏ هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ١"؛‏ ‎morpholine Vase‏ المستخدم في الخطوة أ ب ‎.3,3—difluoropyrrolidine‏ ‏طريقة التحضير ‎SYA‏ ‎(35)-3-[(3—methoxyazetidin—1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‎٠‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎"١‏ مستيدلاً 06 المستخدم في الخطوة أ ب ‎.3-methoxyazetidine‏ ‏طريقة التحضير ‎PVA‏ ‎(35)-3-[(3-fluoroazetidin—1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline‏ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بطريقة التحضير ‎"١‏ مستيدلاً ‎pid) morpholine‏ ‎Yo‏ في الخطوة أ ب ‎3-fluoroazetidine‏ ‏طريقة التحضير ‎:"١‏ تمت إضافة ‎4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-phenylaniline‏ ‏إلى محلول من ‎VY‏ جم من ‎4-anilinophenol‏ (14.7 ملي مول) في ‎Yeo‏ مل من ‎acetonitrile‏ عند درجة حرارة البيئة المحيطة ‎1.١7‏ جم من ‎J Y¥..0) imidazole‏ رجه حرارة البي 2 جم من ي موا ولا١١١‏ جم من ‎YY.TE) tert-butyl(chloro)dimethylsilane‏ ملي مول). ثم يتم تقليب ‎٠‏ الخليط بالكامل عند ‎Ve‏ م لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك تم سكب خليط التفاعل على الماء واستخلاصه باستخدام ‎ether‏ . تم بعد ذلك تجفيف الطور العضوي على طبقة من ‎magnesium‏ ‎sulphate‏ وبعد ذلك ترشيحه وتبخيره إلى الجفاف. تمت بعد ذلك تنقية المنتج الخام الذي تم ‎TAR!‏
PR petroleum ( silica gel ‏الحصول عليه بكروماتوجراف على طبقة من‎ ‏متدرج). يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة‎ dichloromethane fether ‏مسحوق.‎ ‎2H « 1H NH); 7.17 (t:1H-NMR: § (400 MHz; dmso-d6; 30070: 7.84 (s 2H « 2H aniline); 6.76 (d« 2H phenoxy); 6.94 (d.aniline); 6.98 (d © 6H « 9H tert-butyl); 0.15 (s« 1H aniline); 0.95 (s«phenoxy); 6.72(t dimethyl)
IR: v:>NH: 3403 cm—-1;>Ar: 1597 cm-1 ‏التي تمثل على حدة‎ R4 RZ ‏حيث يتم تحضير‎ NHR3R4 amine ‏تم تحضير مركبات‎
SUITY ( ‏غير متجانس طبقاً للإجراءات المعروفة الموصوفة في المراجع‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏مجموعة‎ ٠ « Charles M.D. et al.c 27-50. 2 2011. Chemical Science:D.S et al. ‏ويمكن تطبيق تفاعل إضافة الحماية على‎ .) 3965-3968: T¢ 2005:Organic Letters amine ‏على مركبات‎ "١ ‏ل 4 -أنيلينو فينول الموصوف في طريقة التحضير‎ hydroxy) ‏وظيفة‎ ‏الثانوية المتنوعة 10/163854 (طبقاً لما تم تعريفه فيما سبق) بحيث يتضمن واحدة او أكثر من‎ amine ‏يمكن تخليق مركبات‎ con ‏تكون متوفرة تجاريا. وبشكل‎ Laie ‏؛‎ hydroxy ‏وظائف‎ Yo ‏واحدة على الأقل مباشرة في صورة محمية؛ أي؛‎ hydroxy ‏التانوية التي تضم مجموعة استبدال‎ ‏الخاصة بها من قبل. من بين‎ hydroxy J) ‏من المواد الكاشفة التي تمت حماية وظيفة‎ fas . benzyloxy ‏و‎ tert-butylsilyloxy ‏المجموعات الحامية؛ يفضل بصفة خاصة‎ ‏التي يتم‎ hydroxy ‏التي تحتوي على مجموعة استبدال‎ NHR3R4 amine ‏من بين مركبات‎ ‏استخدامها لتخليق المركبات الخاصة بالاختراع يمكن ذكر:‎ ٠ 4-(4-toluidino)phenol, 4-(4-chloroanilino)phenol, 4-(3-fluoro—4- methylanilino)phenol, 4-[4-(trifluoromethoxy)anilino]phenol, 4-]4- hydroxyanilino]phenol, {4-[(1-methyl-1H-indol-6-yl)amino]phenyl}- methanol, 4-(2,3-dihydro—1H-indol-6-ylamino)phenol, 4-[(1-methyl-
لع ‎2,3-dihydro—1H-indol-6-yl)amino]phenol, 4-[(1-methyl-1H-indol-6-‏ ‎yl)amino]phenol, 4-[(1-methyl-1H-indol-6-yl)amino]cyclohexanol, 4-])1-‏ ‎methyl-1,2,3,4-tetrahydro—6-quinolinyl)amino]phenol, 4-[(4-methyl-3,4-‏ ‎dihydro—2H-1,4-benzoxazin—7-yl)amino]phenol, 4-]4-‏ ‎(diethylamino)anilino]phenol, 4—(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylamino)phenol, ©‏ ‎4-[(1-methyl-1H-indazol-5-yl)amino]phenal, 4-[(1'-methyl-1',2'-‏ ‎dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-5'-yl)amino]phenol, 4-])1,3,3-‏ ‎trimethyl-2,3-dihydro—1H-indol-5-yl)amino]phenol, 4-[4-methoxy-3-‏ ‎(trifluoromethyl)anilino]phenol, 4-[4—-(methylsulphanyl)-3-‏ ‎(trifluoromethyl)anilino]phenol, 2—fluoro—-4-[(1-methyl-1H-indol-5- ٠‏ ‎yl)amino]phenol, 4-[(1-ethyl-1H-indol-5-yl)amino]phenol, 4-[(1-ethyl-‏ ‎2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]phenol, 4-[(1-isopropyl-2,3—dihydro—-‏ ‎1H-indol-5-yl)amino]phenol, 4—(butylamino)phenol, 3—-[(1-methyl-1H-‏ ‎indol-5-yl)amino]-1-propanol, 4-[(1-methyl-1H-indol-5-yl)amino]-1-‏ م١ ‎butanol, 4-[(3-fluoro—4-methylphenyl)amino]phenol, 4-[(3—chloro-4-‏ ‎methylphenyl)amino]phenol, 4-[(4-fluorophenyl)amino]phenol, 4-])1-‏ ‎methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)amino]phenol, 4-[(4-fluorophenyl)-‏ ‎amino]phenol, 4-[(2-fluorophenyl)amino]phenol, 4-])3-‏ ‎fluorophenyl)amino]phenol, 4-[(2,4—difluorophenyl)amino]phenol, 4-])3,4-‏ ‎difluorophenyl)amino]phenol, 3~[(4-hydroxyphenyl)amino]benzonitrile, 4- ٠‏ ‎[(3—methoxyphenyl)amino]phenoal, 4-[(3,5~-difluorophenyl)amino]phenol, 4-‏ ‎[(3—methylphenyl)amino]phenol, 4-[(4-hydroxyphenyl)amino]benzonitrile,‏ ‎4~[(3—chlorophenyl)amino]phenol, 4—(pyrimidin—2-ylamino)phenol, 4-‏ ‎[(cyclobutylmethyl)amino]phenol, 2-[(4-hydroxyphenyl)amino]benzonitrile,‏ ‎4—{[(1-methyl-1H-pyrazol-4-ylymethylJamino}phenol, 4- Yo‏ ‎[(cyclopropylmethyl)amino]phenol, 4—{[(1-methyl-1H-pyrazol-3-‏
‎A —_‏ _ ‎ylymethyl]lamino}phenol, 4-(but-2-yn—1-ylamino)phenol, 4-(pyrazin-2-yl-‏ ‎amino)phenol, 4-(pyridin-2-ylamino)phenol, 4—(pyridazin-3-‏ ‎ylamino)phenol, 4—(pyrimidin—-5-ylamino)phenol, 4-(pyridin-3—‏ ‎ylamino)phenol, 4-[(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)amino]phenol, 4-‏ ‎(pyridin—4-ylamino)phenol, 4-[(3-fluoro—4-methoxyphenyl)amino] phenol, ©‏ ‎2-(phenylamino)pyrimidin-5-ol, 5-[(4-hydroxyphenyl)amino]-2-methoxy‏ ‎benzonitrile, 4—{[3~(trifluoromethyl)phenylJamino}phenol.‏ تتم حماية وظيفة (وظائف) ‎hydroxy‏ لمركبات ‎amine‏ الثلاثية المدرجة ‎lad‏ سبق من قبل بواسطة مجموعة حامية مناسبة قبل الاقتران بمشتق حمض من المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ ‎٠‏ طبقاً لما تم تعريفه في العملية العامة السابقة. المثال رقم ‎a‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ ‎١‏ الخطوة أ: ‎3—-{6-[((3S)-3-(4-Morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)-‏ ‎carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-1-‏ ‎indolizinecarboxylate‏ ‏إلى محلول من ؟ جم من المركب في طريقة التحضير ‎١‏ في ‎٠١‏ مل من ‎dichloromethane‏ ‎Yo‏ ثمت إضافتها عند درجة حرارة البيثة المحيطة 0.0 مل من ‎N,N,N-triethylamine‏ )1.47 ملي مول)؛ ‎YOY‏ جم من المركب في طريقة التحضير ‎TAT) TY‏ ملي مول)؛ وبعد ذلك ‎٠.54‏ ‏جم من ‎(HOBT) hydroxybenzotriazole‏ و4 ‎٠١‏ جم من :
‎1-ethyl-3—(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimide (EDC)‏ )1.47 مول). يتم تقليب خليط التفاعل بعد ذلك عند درجة حرارة البيئة المحيطة طوال الليل؛ وتم بعد ذلك سكبه على محلول ‎ammonium chloride‏ واستخلاصه باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم بعد ذلك تجفيف الطور العضوي على طبقة من ‎magnesium sulphate‏ وتم بعد ذلك ترشيحه وتبخيره إلى الجفاف. تمت بعد ذلك تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بكروماتوجراف على طبقة من ا98 ‎silica‏ (النسبة المتدرجة ‎heptane‏ /80601). يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة ‎uy‏ ‎H aromatic); « 4H.1H-NMR: § (500 MHz; 0050-06: 30070: 7.2-6.9 (m‏ ‎H aromatic); 6.35-¢ 1H¢ H aromatic); 6.85 (m« 1H¢7.04-7.03-7.00 (m‏ ‎H « 2H¢ H tetrahydroindolizine); 6.15-6.12 (m« 1H:6.26-6.06 (m ٠‏ ‎H dihydroisoquinoline); 4.86-4.17 « 1H:methylenedioxy); 5.06-4.84 (m‏ ‎H methyl ester); « 3H.
H dihydroisoquinoline); 3.65-3.6-3.55 (m« 2H¢(m‏ ‎H tetrahydroindolizine); 3.58-3.5 (m« 2H:3.43-4.26 (m‏ ملك ‎H‏ ‎2H « 2H dihydroisoquinoline« 4H:morpholine); 2.37-3.05 (m‏ ‎4H: H morpholine); 1.4-2.0 (m« 4H:tetrahydroindolizine); 1.68-2.56 (m ٠‏ « ‎H tetrahydroindolizine)‏ ‎>C-0O-C<‏ .ب ‎IR: v:>C=0 1695 cm-1 ester; v: >C=0 1625 cm—-1 amide;‏ ‎>CH-Ar 772-744 6000-1‏ :00-1 1214-1176-1115 الخطوة ب: ‎Lithium 3-[6-[(3S)-3—(morpholinomethyl)-3,4-dihydro—1H-isoquinoline- ٠٠‏ ‎2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-5,6,7,8-tetrahydro-1 -‏ ‎indolizinecarboxylate‏ ‏إلى محلول من 4.7 جم من مركب الخطوة أ ‎AYT)‏ ملي ‎(Use‏ في ‎Yi‏ مل من ‎dioxane‏ تتم إضافته محلول من ‎١١٠ cane YO) lithium hydroxide‏ ملي مول). تم وضع الكل في فرن
ير - ميكروويف ‎١60‏ واط عند ‎٠٠١‏ م لفتزة ‎Yoo‏ ساعة. يتم ترشيح خليط التفاعل بعد ذلك وتجفيفه. تم تجفيف ‎sald)‏ الصلبة التي تم الحصول عليها بهذه الطريقة عند 50 م في مقصورة ساخنة في وجود ‎P205‏ ‎«JH-NMR: 6 (400 MHz; dmso—-d6; 353°K): 6.7-7.15 (unresolved peak‏ ‎H « 2H¢ H aromatic); 6.03 (s« 11. H aromatic); 6.21 (s<6H ©‏ 3H dihydroisoquinoline); 3.4-«methylenedioxy); 4.0-5.0 (unresolved peak 3H morpholine); 2.5-3.1 « 3H tetrahydroindolizine3.6 (unresolved peak 2H morpholine); 1.5-2.4 « 2H tetrahydroindolizine. 4H:(unresolved peak 10H morpholine)«(unresolved peak
IR: v:>C=0 1567 broad cm-1 acetate; v: 1236 cm-1 ٠ id ‏الخطوة‎ ‎N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -3-{6-{((3S)-3—(4-morpholinyl- methyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5- yl}-N-phenyl-5,6,7,8 —tetrahydro—1 —indolizine carboxamide ‎١‏ إلى محلول من 7.6 جم من مركب الخطوة ب (77.؛ ملي مول) في 7١؛‏ مل من ‎dichloromethane‏ تمت إضافة؛ ‎٠.١‏ مل بالتنقيط من ‎oxalyl chloride‏ عند م ثم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة البيئة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة؛ وتم بعد ذلك تبخيره على نحو مشترك عدو مرات باستخدام ‎dichloromethane‏ . تم تعليق المنتج الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في ‎TV‏ مل من ‎dichloromethane‏ وتم بعد ذلك تجفيفه إلى محلول من ‎7.١‏ جم من ‎٠‏ المركب الذي تم الحصول عليه في طريقة التحضير ‎7.١( "١‏ ملي مول) في ‎٠١‏ مل من ‎dichloromethane‏ في وجود 7 مل من ‎VOY) pyridine‏ ملي مول). ثم تم تقليب الخليط بالكامل عند درجة حرارة البيئة المحيطة طوال الليل. تم تركيز خليط التفاعل وتنقيته بواسطة كروماتوجراف على طبقة من ‎methanol/ dichloromethane) silica gel‏ متدرج). يتم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة رغوة.
— \ جم ‎1H-NMR: 6 (500MHz; 001050-06: 300°K): 6.9-7.3 (9H aromatic); 6.88‏ ‎(2H aromatic); 6.72-6.87 (2H aromatic); 6.64 (2H aromatic); 6.13 (2H‏ ‎methylenedioxy); 5.05-4.74(1H dihydroisoquinoline); 4.25-4.13 (2H‏ ‎dihydroisoquinoline); 3.44-3.7 (4H morpholine); 3.62-3.52 (2H‏ ‎2H ¢ 2H tetrahydroindolizine tetrahydroindolizine); 3.0-2.6 (4H ©‏ dihydroisoquinoline); 2.54-1.94 (6H morpholine); 1.91-1.53 (4H tetrahydroindolizine); 0.92 (9H tert-butyl); 0.17 (6H dimethyl)
IR: v:>C=0:1632cm-1; v: >C-0-C<: 1237 cm-1; v: -Si-O-C-: 1035 cm-1; -Si—-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1 ‎Yo‏ الخطوة د: ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ إلى محلول من ‎٠.9‏ جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج (7.7 ملي مول) في ؛ ‎potassium hydroxide ‏ملي مول) من‎ V1.0) ‏تتم إضافة 147.» جم‎ methanol ‏من‎ Jo Vo and) ‏ثم يتم تقليب الخليط بالكامل عند درجة حرارة البيئة‎ methanol ‏مل من‎ A ‏المذاب في‎ ‏ووغسله على التوالي‎ dichloromethane ‏دقيقة. تم بعد ذلك تخفيف خليط التفاعل في‎ Ve ‏لمدة‎ ‏مشبع حتي‎ NaCl ‏ومحلول 811003 مشبع وبعد ذلك محلول‎ ؛)ع١(‎ HOI ‏باستخدام محلول‎ ‏معادل.‎ pH ‏يصل إلى رقم هيدروجيني‎ ‎Yo‏ تتم بعد ذلك تجفيف الطور العضوي على طبقة من ‎magnesium sulphate‏ ؛ وترشيحه وتبخيره. تتم تنقية المنتج الخام المستخلص على ‎dada‏ من ‎dichloromethane) silica gel‏ /061800_متدرج). تمت بعد ذلك إذابة المادة الصلبة في ‎dichloromethane‏ ؛ وتمت إضافة ‎١‏ مل من ١ع ‎HCI‏
١ه‏ تم تقليب كل ذلك لمدة ساعة واحدة وبعد ذلك تم تبخيره إلى الجفاف. تمت إذابة الهيدرو كلوريد الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في خليط ‎acetonitrilefs lll‏ حتى تم ذوبانه بالكامل وتم بعد ذلك تجفيفه بالتجميد. التحليل الدقيق العنصري: ‎-Cl/ NZ HZ CL °‏ ما تم حسابه 1.1 .8 ل ا ما جد متخ 2,1 هلا ‎EEA‏ ‏قدرة التدوير: (9 = 6) 50.89 + = 020 ‎a)‏ مجم/ ‎(MeOH «Js‏ المثال رقم 7: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(4-methylphenyl)-3-{6-[((3S)-3-(4- ٠‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~‏ ‎benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة ‎Vo‏ التحضير ‎"١‏ المستخدم في الخطوة ج ب ‎4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}—-N—-(4-methylphenyl)aniline‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎NZ HZ CL‏ 07 07 - ما ثم حسابه ‎14.¢Y‏ 0.41 7 11 11 ‎Yo‏ ما ؤجد 11.4 5.7/5 انض 17 ‎EEA‏ ‏المثال رقم :
‎Ad —‏ جم ‎N—(4-Chlorophenyl)-N—-(4—hydroxyphenyl)-3-{6-[((3S)-3—(4-morpholinyl-‏ ‎methyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير 1 المستخدم في الخطوة جب: ‎4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N—(4—chlorophenyl)aniline‏ التحليل الدقيق العنصري : ‎NJ HY 0‏ 07 7 - ما ثم حسابه ‎YAY 2.7 They‏ و 54 ‎Vo‏ ما ؤجد 1.7/4 2.74 يلا 67 ‎EEA‏ ‏قدرة التدوير: )2.5 = 6) 80.9° + = ‎D20‏ (0 مجم/ ‎(MeOH «(ls‏ المثال رقم : ‎N—(3-Fluoro—4-methylphenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~‏ ‎benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—]1 —indolizine carboxamide ٠١‏ ‎hydrochloride‏ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة ‎JEL‏ رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير 1 المستخدم في الخطوة جب: ‎4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-(3—-fluoro-4-methylphenyl)aniline‏ ‎٠‏ كتلة ذات تحلل عالي (ا5ع+): ‎TAR!‏
_ جم ‎+[M+H]‏ ما تم حسابه: 48 77. 67لا ‎+[M+H]‏ المقاس: ‎VEY.YYo.‏ ‏قدرة التدوير: )2.5 = €( 40.7° + = ‎D20‏ (0 مجم/ مل» ‎(MeOH‏ ‏المثال رقم $0 ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3-{6-{((3S)—-3—-(4-morpholinylmethyl)-3,4—- ©‏ dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-[4- (trifluoromethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة‎
‎١١‏ التحضير 1 المستخدم في الخطوة جب ‎4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-(4~trifluoromethoxyphenyl)aniline‏ التحليل الدقيق العنصري:
‎NJ HY 0‏ 7ا0-
‏ما تم حسابه ‎y.ov‏ 2.24 “ا 7
‎Vo‏ ما ؤجد ‎TAA ¢.40 TIY.YA‏ الور المثال رقم 1: -3,4- ( الاط1 106 /ر |0 4-0010) -3- (6-1))35)-3- (الاصسعدام| عدم لرا ا 4) كاملا رلا ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—-‏ ‎tetrahydro-1-indolizine carboxamide hydrochloride‏
‎٠‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير 1 المستخدم في الخطوة جب :
4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]- oxy}phenyl)aniline ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏7ا0-‎ NJ HY 0 1: 71 5.1 ‏ما تم حسابه نحأ‎ © ‏ما جد .17 2.4 .لا ا‎ (MeOH «Js ‏مجم/‎ a) 020 = + 50.89 )6 = 6( ‏قدرة التدوير:‎
Vv ‏المثال رقم‎
N-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]-N-(1-methyl-1H-indol-5-y1)-3-{6-[((3S)- 3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3- ٠ benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة‎ ‏التحضير 1 المستخدم في الخطوة جب:‎ ‏الجأناط -61]]))-4]-لا‎ (dimethyl)silylJoxy}methyl)phenyl]-1-methyl-1H-indol-5- ٠ amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏7ا0-‎ NJ HY 0 8 A 8.4 1.77 ‏ما تم حسابه‎ ‏4م ا‎ o.vo 14.77 ‏ما ؤجد‎ Yo tA ‏المثال رقم‎
TAR!
‎h —‏ جم ‎N—(2,3-Dihydro-1H-indol-5-yl)-N—[4—(hydroxy)phenyl]-3—{6-[((3S)-3-‏ ‎(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-‏ ‎benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ ‎bis (hydrochloride)‏ © يكون الإجراء ‎WS‏ هو في العملية الخاصة بالمثال رقم )0 مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير 1 المستخدم في الخطوة جب: ‎N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -5—indolinamine‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0‏ 07
‎Ve‏ ما تم حسابه 1.7 ‎o.V¢‏ ا م ما جد ‎10.4Y‏ 5.19 م" ال قدرة التدوير: (3.5 = ‎D20 = + 40.9° (Cc‏ (0 مجم/ ‎(MeOH «(ls‏ المثال رقم 9 ‎N—-[4-(Hydroxy)phenyl]-N-(1-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-{6-‏
‎[((3S)—3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- ١٠١ isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- indolizine carboxamide hydrochloride ‏هو في العملية الخاصة بالمثال رقم )0 مستبدلاً المركب الخاص بطريقة‎ WS ‏يكون الإجراء‎ ‏التحضير 1 المستخدم في الخطوة جب:‎
‎N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-5-indolinamine ٠ ‏كتلة ذات تحلل عالي (ا5ع+):‎
‎TAR!
_ 7 جم ‎+H[M+H]‏ ما تم حسابه: ‎eo‏ .16لا ‎+[M+H]‏ المقاس: 2750ل المثال رقم ‎:٠‏ ‎N-[4-(Hydroxy)phenyl]-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—{6-[((3S)-3-(4—- ©‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~‏ ‎benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة ‎١١‏ التحضير 1 المستخدم في الخطوة ‎HI z‏ ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: (نظريًا ل ‎(HCI ١١‏ ‎HJ 0‏ ملي 7ا0- ما تم حسابه ‎TALVY‏ .5 لم مد ‎Vo‏ ما ؤجد ‎A 0.00 TATA‏ ال قدرة التدوير: (7 = 6) 37.69 + = 020 ‎(MeOH «Js [axe a)‏ المثال رقم ‎AR‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—{6-[((3R)—-3—(4—-morpholinylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride Y.‏ ‎TAR!‏
‎A —‏ جم يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير ‎'١‏ المستخدم في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ". التحليل الدقيق العنصري: ‎-Cl/ NJ HY 0‏ © .ما تم حسابه 15.1 2.6 6لا لا ما جد 1.4 2.7 ا 17 قدرة التدوير: (9 = 6) 45.17 - = 020 ‎a)‏ مجم/ ‎(MeOH «x‏ المثال رقم ‎:١‏ ‎N-(4-Hydroxycyclohexyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-‏ ‎(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3- ٠‏ ‎benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير 1 المستخدم في الخطوة ج ب ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}cyclohexyl)—1-methyl-1H-indol-5- ١‏ ‎amine‏ ‏كتلة ذات تحلل عالي (ا25+): الصيغة التجريبية: ‎CA6HS5INS06‏ ‎+H[MH]‏ ما تم حسابه: ‎TIA‏ لال ‎+[M+H]‏ المقاس: 4778 .لل ‎Yo‏ المثال رقم ‎:١‏
‎q —_‏ جم ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-[(4-‏ ‎methyl-1-piperazinyl)methyl]-3,4—dihydro—2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-‏ ‎1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1—indolizine carboxamide‏ ‎bis (hydrochloride)‏ © يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة ‎JEL‏ رقم ٠؛‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص ‏بطريقة التحضير ‎'١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ‎VF‏ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -1-methyl-1H-indol-5-amine‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎- 7 07 NJ HY 0 "7
AYE AYE 1.4 2. 1. ‏ما تم حسابه‎ ‏تلا‎ AY) 4.AY 2.4 17.71 nik (MeOH ‏مجم/ مل؛‎ 0( D20 = + 60.1° )6 = 6) ‏قدرة التدوير:‎ :٠ ‏المثال رقم‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—-{6-[((3S)-3-(1.4—- ٠٠ oxazepan-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~- benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ ‎٠‏ بطريقة التحضير ‎'١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 4؛'؛ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‎TAR!
‎-1١ «=‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0‏ 07 7-- ما تم حسابه 1.7 0.9¢ ‎¢.Vo ¢.Yo ATs‏ ما جد 1.74 0.01 دم ماق :1ش © المثال رقم ‎Vo‏
‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3- ‎{[(3R)—-3—-methylmorpholinyllmethyl}-3,4-dihydro-2(1H)- ‎isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- ‎indolizine carboxamide hydrochloride
‎٠‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال ‎a8)‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎'١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 9" ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري:
‎NJ HY 0 yo‏ 7ا0- ما تم حسابه 1.777 0.9¢ ‎AT‏ 8 ما جد ‎1.٠‏ 5.1 دم ا المثال رقم ‎HA‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-‏
‎{{[(3S)—-3-methylmorpholinyl]methyl}-3,4-dihydro-2(1H)- ٠
‎TAR!
isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- indolizine carboxamide hydrochloride ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير أ" ومن ناحية‎ '١ ‏بطريقة التحضير‎ : ‏المستخدمة في الخطوة ج ب‎ ”١ ‏أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير‎ 0
N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏7ا0-‎ NJ HY 0 8 AT 0.9¢ 1.777 ‏ما تم حسابه‎ ‏ما ؤجد اغا 0.00 .م الفضن‎ Vo
ANY ‏المثال رقم‎ 3-{6-1((3S)-3—{[(3S,5S)-3,5-Dimethylmorpholinyl]methyl}-3,4—dihydro- 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N—-(4- hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-5,6,7,8—-tetrahydro-1- indolizine carboxamide hydrochloride Yo ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 7"؛ ومن ناحية‎ '١ ‏بطريقة التحضير‎ : ‏المستخدمة في الخطوة ج ب‎ "١ ‏أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير‎
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine. ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ٠ ‏7ا0-‎ NJ HY 0
TAR!
ما تم حسابه 14.04 ‎Toe A‏ د .2 ما جد 1.4 5.57 م 4 المثال رقم ‎YA‏ ‎3—-{5-Bromo-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} -N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- ©‏ ‎indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro-1—indolizine carboxamide hydrochloride‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine ٠ ‏كتلة ذات تحلل عالي (ا5ع+):‎
C45H4479BrN504 ‏الصيغة التجريبية:‎
YaAYT00 ‏تم حسابه:‎ W+[M+H]
VAAYTYT ‏المقاس:‎ +[M+H] : ‏المثال رقم‎ Yo 3—-{5-Bromo-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3~ dihydro—1H-indol-5-y1)-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride
ا يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -1-methyl-5-indolinamine‏ كتلة ذات تحلل عالي ‎:(+ESI)‏ الصيغة التجريبية: ‎C45H46T9BrNSO4‏ ‎+[M+H]‏ ما ثم حسابه: ‎Avy YAYY‏ ‎+[M+H]‏ المقاس: ‎Ave YVYAY‏ المثال رقم ‎HA‏ ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N-phenyl-5,6,7,8— ٠‏ ‎tetrahydro-1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة ‎JEL‏ رقم ٠؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ‎SF‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0 yo‏ 7ا0- ما تم حسابه ‎o.V¢ TATA‏ 7.4 6.71 ما جد 1714 5.9/1 الل 1 قدرة التدوير: (6 = 6) 53.79 + = 020 ‎(MeOH «Js [axe a)‏ المثال رقم ‎AR‏ ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- ٠‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} ~N-(2,3~dihydro-1H-indol-5-yl)-N—(4~-‏ ‎TAR!‏ hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide bis (hydrochloride) ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية‎ ١ ‏بطريقة التحضير‎ : ‏المستخدمة في الخطوة ج ب‎ ”١ ‏أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير‎ 0
N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -5-indolinamine ‏كتلة ذات تحلل عالي (ا5ع+):‎ ‏ما تم حسابه: 7.7156 لأ‎ +]0/+1[ ‏اعلا‎ ١ ٠ ‏المقاس:‎ +[M+H] Yo
YY ‏المثال رقم‎ 3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide hydrochloride ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ Vo ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية‎ ١ ‏بطريقة التحضير‎ : ‏المستخدمة في الخطوة ج ب‎ ”١ ‏أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير‎
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏7ا0-‎ NJ HY 0 Y. ¢€.9) AAY 5.7 TALE ‏ما تم حسابه‎
TAR!
اج أ — ما جد 17.4 2.1 ‎ATE‏ 5.71 (MeOH «Js [axe a) 020 = + 55.99 )6 = 7( ‏قدرة التدوير:‎ المثال رقم ‎YY‏ 3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3- © dihydro—1H-indol-5-y1)-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide bis (hydrochloride) يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية ‎٠‏ أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎”١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب :
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine التحليل الدقيق العنصري: - 7 07 NJ HY 0
A.oo ‏.ا‎ Ato o.AY ‏ما تم حسابه طم‎ 7 ١١١ AYA o.¢0 no.vo ‏ما ؤجد‎ Vo (MeOH «Js ‏مجم/‎ a) 020 = + 56.69 )6 = 6( ‏قدرة التدوير:‎ المثال رقم ‎A‏ 3—{5—-Fluoro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} -N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-y1)-5,6,7,8—tetrahydro-1-indolizine carboxamide hydrochloride ٠٠
TAR!
يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ‎of‏ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏© التحليل الدقيق العنصري: ‎-Cl/ NZ HZ CL‏ ما تم حسابه لكا .5 ‎PE‏ م ما وُجد ‎AV 8.7 19.0V‏ 1 قدرة التدوير: (5 = 6) 55.09 + = 020 ‎(MeOH «Js [axe a)‏ ‎Ve‏ المثال رقم ‎Yo‏ ‎3—{5-Fluoro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N-phenyl-5,6,7,8~‏ ‎tetrahydro-1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة ‎JEL‏ رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة ‎١‏ التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 4. التحليل الدقيق العنصري: ‎-Cl/ NZ HZ CL‏ ما تم حسابه 14.4¢ و لفلا لا 7 ما جد 16 8.7 الل ف ‎٠‏ المثال رقم 776:
3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro—-6-quinolinyl)-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ‏رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ JEL ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة‎ ©
بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro—‏ ‎6—quinolinamine‏
(HCI ٠.8 ‏التحليل الدقيق العنصري: (نظريًا ل‎ ٠
‎NJ HY 0‏ 7ا0-
‏ما تم حسابه ‎17.4Y‏ ل ا 1.5 ‎TA nik‏ 0.00 كم 1.7
‎YY ‏المثال رقم‎ Yo 3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(4-methyl-3,4- dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-5,6,7,8-tetrahydro—1—indolizine carboxamide hydrochloride
‎Yo‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال ‎a8)‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب :
‎TAR!
N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-4-methyl-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazin—7—-amine (HCY .Y ‏التحليل الدقيق العنصري: (نظريًا ل‎ ‏ملي 7ا0-‎ HJ 0
A ATTY 2.42 17.07 ala dl 8
EA AY 2.4 11.04 ny ‏ما‎ ‎: ‏المثال رقم‎ 3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —N-[4-(diethylamino)phenyl]-N—(4- hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide ٠ hydrochloride ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية‎ ١ ‏بطريقة التحضير‎ : ‏المستخدمة في الخطوة ج ب‎ "١ ‏أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير‎
N1-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyljoxy}phenyl)-N4,N4-diethyl-1,4- <١ benzenediamine (HCY 1 ‏التحليل الدقيق العنصري: (نظريًا ل‎ ‏ملي 7ا0-‎ HJ 0
TAY A EY TY 11.0) ‏ما تم حسابه‎ ‏ال‎ AYA 5.0A 11.91 ‏ماؤجد‎ ٠ :4 ‏المثال رقم‎
3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} -N-(2,3-dihydro—1H-inden-5-yl)-N-(4- hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ‏رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ JEL ‏هو في العملية الخاصة‎ WS ‏يكون الإجراء‎ © ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ؛ ومن ناحية‎ ١ ‏بطريقة التحضير‎ : ‏المستخدمة في الخطوة ج ب‎ ”١ ‏أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير‎
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-5-indanamine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏7ا0-‎ NJ HY 0 Va £.07 LAK 0.41 1.64 ‏ما تم حسابه‎ 2.7١ ‏عض‎ 2. 14.¢v nik
Ye ‏المثال رقم‎ 3—{5—-Chloro-2-[((3S)-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3,4-dihydro—- 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl- ح٠١‎ 1H-indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide bis (hydrochloride) ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركبات الخاصة‎ ‏المستخدمتين في الخطوة أ بالمركبات ذات الصلة الخاصة بطريقتي‎ '١و‎ ١ ‏بطريقتي التحضير‎ ‏المستخدمة في‎ ”١ ‏ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير‎ FT ‏التحضير‎ ٠
N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol- ‏الخطرة ج ب‎ 5—-amine
TAR!
‎١ «=‏ كتلة ذات تحلل عالي (ا5ع+): [+/ا]+ ما تم حسابه: ‎VIV.YEVT‏ ‎+[M+H]‏ المقاس: ‎VIV.Y EV‏ ‎o‏ المثال رقم 7 ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-3—{8-[((3S)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4- ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-3,4-dihydro-2H-1,5- ‎benzodioxepin—7-yl}-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro—-1 —indolizine carboxamide hydrochloride ‎٠‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 0 كتلة ذات تحلل عالي (ا5ع+): الصيغة التجريبية: ‎C45H46N406‏ ‎+[M+H]‏ ما تم حسابه: 445 .34ل ‎4.7 4749 ‏المقاس:‎ +H[M+H] Yo
YY ‏المثال رقم‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{8-[((35)-3—-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-3,4~ ‎dihydro—-2H-1,5-benzodioxepin—7-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine ٠ carboxamide hydrochloride ‎TAR!
يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ©؛ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎”١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏0 التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0‏ 7ا0- ما تم حسابه 14.014 ‎Toe A‏ د دا ما جد 1.7 2.1 ‎AED‏ 21 المثال رقم 37: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—{5-methoxy-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)- ٠‏ ‎3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}-N—-(1-methyl-1H-indol-‏ ‎5-y1)-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 6؛ ومن ناحية ‎١‏ أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0‏ 7ا0- ما تم حسابه 7 .أ نكم )0.€¢ ‎Yo‏ ما ؤجد فكت 2.7 م ا قدرة التدوير: (6 = 6) 42.19 + = 020 ‎(MeOH «Js [axe a)‏ ‎TAR!‏
المثال رقم ‎:Y¢‏ ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-3—{7-[((3S)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin—-6-‏ ‎yl}-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro—1 —indolizine carboxamide hydrochloride‏ © يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ١؛‏ مستبدلاً المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 7. التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0‏ 7ا0- ما تم حسابه ‎A 0.41 14.4 Y‏ £11 ‎٠‏ ما ؤجد 14.74 0.01 76 ا قدرة التدوير: (6 = 6) 34.59 + = 020 ‎a)‏ مجم/ ‎(MeOH «Js‏ المثال رقم 5 ؟: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{7-[((35)-3—-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-2,3~‏ ‎dihydro—-1,4-benzodioxin—6-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine ٠‏ ‎carboxamide‏ ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 7؛ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب ‎N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine ٠‏
اسل ينبغي إدراك أن المنتج المستخلص لا يتم تعريضه لخطوة تكوين الملح في وجود ‎etheral‏ ‎.hydrogen chloride‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎NZ HZ CL‏ ‎YY.ov ala dl 8‏ حي ‎Aone‏ ‏ما جد .ل ‎A.d0 5.٠‏ قدرة التدوير: (7 = 6) “88.2 + = 020 (0 مجم/ ‎(MeOH «Js‏ المثال ‎Ya)‏ ‎3—-{5-Ethoxy-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} -N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- Y.‏ ‎indol-5-y1)-5,6,7,8—tetrahydro-1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ‎١٠‏ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص بطريقة التحضير ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير ‎oA‏ ومن ناحية أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine ٠٠‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎HZ CL‏ ملي 07 ما تم ‎ala‏ ؟5..لا ‎A.Yo 1.٠٠‏ ال ما وجد ‎A 0.09 Yeou¥V‏ 7 ‎٠‏ . المثال رقم ‎:١7‏
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏يكون الإجراء كما هو في العملية الخاصة بالمثال رقم ٠؛ مستبدلاً من ناحية المركب الخاص‎ ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركب الخاص بطريقة التحضير 9؛ ومن ناحية‎ ١ ‏بطريقة التحضير‎
أخرى استبدال المركب الخاص بطريقة التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ج ب ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine ~~ ©‏ كتلة ذات تحلل عالي (ا5ع+): الصيغة التجريبية: 46114311506102 ‎W+[M+H]‏ تم حسابه: ‎YI VOVY‏ ‎+[M+H]‏ المقاس: ‎VAT.
YoryY‏ ‎٠‏ قدرة التدوير: )3.5 = 6) 35.5° + = ‎D20‏ (0 مجم/ مل» ‎(MeOH‏ ‎YA JEL‏ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)—N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—-{2,2 -dideuterio-‏ ‎6-[((3S)—3—(4—-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1-‏ ‎indolizine carboxamide hydrochloride Yo‏ الخطوة أ: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3-{2,2-dideuterio—6-[((3S)-3-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~‏ ‎benzodioxol-5-yl}—N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine‏ ‎carboxamide ٠‏ ‎TAR!‏
اج ‎١‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من ‎JE‏ ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في الخطوة أ بمركب عملية التحضير 4؛ بحيث يكون مفهوماً أنه يتم إجراء خطوة تكوين الملح في وجود ‎ethereal hydrogen chloride‏ فقط في الخطوة ب التالية. الخطوة ب: ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-3—{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4- ©‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~‏ ‎benzodioxol-5-yl}—N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ تمت إذابة المنتج الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ في ‎dichloromethane‏ ؛ وتمت إضافة ‎٠‏ ؟ مل من ١ع ‎ethereal 70009860 chloride‏ . تم تقليب الكل ‎sad‏ ساعة واحدة وبعد ذلك تم تبخيره إلى الجفاف. تمت إذابة ‎hydrochloride‏ الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في خليط ماء / ‎acetonitrile‏ حتى ذاب ‎JIL‏ وبعد ذلك تم تجفيفه بالتجميد. التحليل الدقيق العنصري: ‎N7 HY Cl‏ 07 7ا0- ‎١١‏ ما ثم حسابه 17.148 م/م اخ .77ص ‎YY.¢‏ ‏ما جد 0.1 ¢4.0 ‎ov.v‏ 1.5 .2 المثال 9 ؟: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-{7-[((3S)-3-‏ ‎(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-2,3-‏ ‎dihydro-1,4-benzodioxin—6-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine ٠‏ ‎carboxamide hydrochloride‏
نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ا ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-‏ ‎.methyl-1H-indazol-5-amine‏ ‏0 التحليل الدقيق العنصري: ‎HY 0‏ لي 7ا0- ما تم حسابه ‎FY.) AY.0 VI‏ 8م ما جد نت كم 7.5 يخ لام ‎YALE‏ ‏قدرة التدوير: ‎(a) D20‏ + = 1.47 درجة (مثوية - © مجم/ ‎(MeOH a‏ ‎tS. ‏المثال‎ Ve
N—-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro—6—quinolinyl)-3— {7-[((3S)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-y1}-5,6,7,8- tetrahydro-1-indolizine carboxamide hydrochloride ‎١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ Vo "١ ‏بمركب عملية التحضير ا ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1- ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ .methyl-1,2,3,4-tetrahydro—-6—quinolinamine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‎Cl NJ. 7 Cl Y.‏ 7ا0- ما تم حسابه 71 ‎YALA YALA ALA ١‏
ما وجد م ملم ‎EA‏ 71 1 المثال ‎6١‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(4-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-‏ ‎yl)-3—-{7-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]-2,3~dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl}-5,6,7,8- ©‏ ‎tetrahydro-1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ا ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]Joxy}phenyl) -4-methyl-3,4—dihydro-2H- ٠‏ ‎1,4-benzoxazin—-7—-amine‏ ‏كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : ‎[MH]‏ ما تم حسابه: ‎TVA VAT‏ ‎[MH] Yo‏ المقاس: 89.9793 المثال 7: ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-‏ ‎indazol-5-y1)-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ ‎Ye‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indazol-5- .amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏7ا0-‎ Cl NJ. 7 0 ‏م‎ 1. 1٠.٠ 1١.0 7١| 7 ‏ما تم حسابه‎ © 6.5 AYA 7.٠ «1.0 17.11 ‏ما جد‎ ‏المثال ؟:‎ 1-{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3~ dihydro-1H-indol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-3-indolizine carboxamide ٠ hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير ؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ .N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -1-methyl-1H-indol-5-amine ١ ‏التحليل الدقيق العنصري:‎
Cl NJ. 7 0
AY. A ATLA V§.o 35.78 هباسح ‏ما تم‎ «2.9 Y1.A 7٠ ‏ما وجد فتك‎ ‎٠‏ المثال ؛؛: ‎TAR!
3—{5-Fluoro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indazol-5-y1)-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ ct ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ 5
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1- ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ .methyl-1H-indazol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏لي 7ا0-‎ HY 0 257. ALY» ‏ما تم حسابه غمتء ا م ألا‎ 0 ٠ 9. Ad.Y «V.o 7. ‏ما جد‎ : #٠ JE 3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1'-methyl-1",2'- dihydrospiro [cyclopropane—1,3'-indol]-5'-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-1- ١٠١ indolizine carboxamide ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-(1'-methyl-1',2'- ٠ dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-5'-yl)amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎
TAR!
“Am
NJ HZ Cr’ 18. YA VONY lea ‏ما تم‎
ASA ‏مال‎ ATV) ‏ما وجد‎ 11 ‏المثال‎ ‎3—{5—-Chloro—-2-[((3S)-3-(1,4-oxazepan—4-ylmethyl)-3,4—dihydro- ٠ 2(1H)-isoquinolinyl)carbonylphenyl}-N—(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl—- 1H-indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ١ ‏باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير‎ o) ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال‎ ‏'المستخدم في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ؟ و 4 ومن ناحية أخرى‎ ١ ‏و‎ ٠ : ‏"المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ ١ ‏بمركب عملية التحضير‎ .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏ملي‎ HZ Cr’
Ye A Ad.o 18.28 هباسح ‏.ما تم‎ 5 5. 5 7. ‏ما جد‎ ) 16011: ‏درجة (مثوية - 4 مجم/ مل‎ 1.17 = + (a) 020: ‏قدرة التدوير‎ : ١7 ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-[2-[((3S)-3-(4- ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-5- ٠
(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8~tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ ٠ ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 0 .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏لي 7ا0-‎ HY 0 7,9... 25.6 5... ‏ما تم حسابه وي ل‎ "١. ‏اح‎ ١١5 NY ‏ما وجد‎ 0 ٠ : 67 ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-[2-[((3S)-3-(4- ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro—2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-5- ‎(trifluoromethoxy)phenyl]-5,6,7,8~tetrahydro—1 -indolizine carboxamide hydrochloride Yo ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ ١ ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ Yo ‏لي 07 7ا0-‎ HY 0
ما تم حسابه مدلا 0..£ ‎YY.¢ YY.¢ YY.A‏ ما جد ‎YY.¢ Yo.A ON YA.(o‏ .© المثال 5 : ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‏ه ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} -N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1,3,3~trimethyl-‏ ‎2,3-dihydro—1H-indol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1,3,3-trimethyl-5- ٠‏ ©1008 ؛ بحيث يكون مفهوماً أنه لم يتم تعريض المنتج الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة إلى الخطوة أ الخاصة بتكوين الملح في وجود ‎ethereal hydrogen chloride‏ . التحليل الدقيق العنصري: ‎N7 7 0‏ ‎Yo‏ ما تم حسابه 597.91 1 .7 ما جد ا لكام كرض .6 المثال ‎Ho‏ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)—N—(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3—2,2-dideuterio-‏ ‎6-[((3S)—3—(4—-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro-1- ٠‏ ‎indolizine carboxamide hydrochloride‏
نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎cd‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indazol-5-‏ ‎.amine ©‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎HY 0‏ لي 7ا0- ما تم ‎YAY ala‏ 11.0 6 1 ما جد 77 ملا ‎1.٠‏ 47.7 :ت5ا١ ‏المثال‎ Yo
N—(3-Fluoro—4-methylphenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3—{2,2-dideuterio— 6-[((3S)—3—(4—-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- indolizine carboxamide hydrochloride ١ ‏الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ is Vo "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ cd ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3—fluoro—4-methylaniline ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‎HY Cl Y.‏ لي 7ا0- ما تم حسابه ‏ 6.17 14.0 ا ‎of.t‏
YA. ¢ AY ٠65 AY ‏ما جد‎ :0V ‏المثال‎ ‎3-{5-Chloro-2-[((3S)-3-[(dimethylamino)methyl]-3,4-dihydro-2(1H)- ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide hydrochloride ه٠‎
نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎oF‏ باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير ‎١‏ ‏و ‎١‏ 'المستخدم في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ؟ و ‎A‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ‎z‏ بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏
: (ESI+) Je ‏كثلة ذات تحلل‎ ٠ 55.717 ‏ما تم حسابه:‎ [M+H]+ ١ ١.١ ‏المقاس:‎ [M+H]+ (MeOHiJa ‏مجم/‎ T = ‏درجة (مئوية‎ 8.75 = + (a) D20 ‏قدرة التدوير:‎ oF ‏المثال‎ yo 3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(4-hydroxyphenyl) -N—[4-methoxy-3- (trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8~tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride
اج ‎A‏ _ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب ‎N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-4-methoxy-3-‏ ‎(trifluoromethyl)aniline ©‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎HY 0‏ لي 7ا0- ما تم حسابه ‏ 732.739 8" 71 ‎Yé.¢‏ ‎٠‏ ماؤجد ‎TAL VAY‏ 7 .97 المثال 08 ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(4-hydroxyphenyl)-N-[4-‏ ‎(methylsulphanyl)-3—(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1-‏ ‎indolizine carboxamide hydrochloride Yo‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-4—(methylsulphanyl)-3-‏ ‎(trifluoromethyl)aniline ٠‏ التحليل الدقيق العنصري:
‎SYA NJ. 7 0‏ 7ا0- ما تم حسابه ‎oA. v9.0 VEY‏ ل ا ما جد ‎TY. 8.4 Yay‏ .7 4.7 المثال 5د ه: ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- ©‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} ~N-(3-fluoro—-4-hydroxyphenyl)-N—(1-‏ ‎methyl-1H-indol-5-y1)-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎Ye‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎YF‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-3-fluorophenyl)—-1-methyl-1H-indol-‏ ‎.5—amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎HY Cl Yo‏ لي 7ا0- ما تم حسابه ‎YA.
TTA AO ATT‏ ما جد ‎TAA ay.¢ ALT‏ 1.7 المثال 10 ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{2-[((35)-3—-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}-1- ٠‏ ‎indolizine carboxamide hydrochloride‏
نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ‎al‏ باستبدال مركب ‎lee‏ التحضير ‎١‏
المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎VY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏
المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine
0 التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0‏ 7ا0-
ما تم حسابه الم 17.8 ‎YY.¢ ١.5‏
ما وجد .لا 7.5 9.4 "1"
ov ‏المثال‎ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-[(4- ٠ methyl-1-piperazinyl)methyl]-3,4—dihydro—2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-
1,3-benzodioxol-5-yl}—1-indolizine carboxamide bis(hydrochloride)
نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎O‏ باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير ‎١‏
و ‎١‏ 'المستخدم في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ‎١١‏ و ‎YF‏ ومن ناحية ‎١‏ أخرى بمركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine
التحليل الدقيق العنصري:
‎NJ HY 0‏ 7ا0-
‏ما تم حسابه ‎vean‏ مم 1.4 ل ‎Yo‏ ما جد 14.11 ‎Yo.o‏ ا لا
‏قدرة التدوير: ‎YY = + (0) D20‏ درجة )3340 - 6 مجم/ ‎(MeOHca‏
‎TAR!
المثال ‎0A‏ ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-‏ ‎1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ 0 نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎NY‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎HJ 0‏ ملي 7ا0- ما تم حسابه 8.14 7.5 .5 الال ‎Yo‏ ما وجد 3.4 0 ‎1١ ve‏ 1 قدرة التدوير ‎4.1١ = + (0) D20:‏ درجة (مثوية - + مجم/ ‎(MeOHcJe‏ ‏المثال 104 ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—-{6-[((3S)-3-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~‏ ‎benzodioxol-5-yl}-1-indolizine carboxamide hydrochloride ١٠‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎VY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‎Yo‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎HJ 0‏ ملي 7ا0-
ما تم حسابه 4 ‎Ya.A YY.o‏ . ما جد .م1 ‎oV.A ١.5‏ 417.7 قدرة التدوير :020 ‎(a)‏ + = 84.16 درجة (مئوية = © ‎(MeOH [ans‏ te ‏المثال‎
N-(1-Ethyl-1H-indol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3—-{6-[((3S)-3-(4—- © morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~ benzodioxol-5-yl}—1-indolizine carboxamide hydrochloride نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎VY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‎١١‏ المستخدم في الخطوة ‎d‏ بالمركب : .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-ethyl-1H-indol-5-amine التحليل الدقيق العنصري: ‎HJ 0‏ ملي 7ا0- ‏ما تم حسابه ‏ 16.79 7/8 ‎TEA‏ م ‎Yo‏ ما جد خخد لم ‎TEA ١.8‏ ا ‎SY ‏المثال‎ ‏-6)-3- (ال111-10001-5-7- 3-0010 ,2- الإط1-008 )-لا!- (ال010:6/07180/اا-4)-لاا ‎[((38)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- ‎isoquinolinyl)carbonyl] -1,3-benzodioxol-5-yl}-1-indolizine carboxamide hydrochloride Y.
‎q «=‏ _ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎VY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -1-methyl-5-indolinamine‏ هه كثلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : ‎[M+H]+‏ ما تم حسابه: 3747.767 ‎[M+H]+‏ المقاس: 785297567 المثال ‎SY‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-isopropyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3- ٠‏ ‎(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-‏ ‎benzodioxol-5-yl}—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎VY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‎١‏ المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-isopropyl-1H-indol-5-‏ ‎.amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: (نظرياً ل ‎1613.١‏ ) ‎HJ 0‏ ملي 7ا0- ‎Yo‏ ما تم حسابه 14 1.0 25.6 ...7,9 ما جد 11.4 5..5 ل ¢ ‎YA.‏
المثال ‎$Y‏ ‎N—(1-Ethyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-3-{6-‏ ‎[((38)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl] -1,3-benzodioxol-5-yl}-1-indolizine carboxamide‏ ‎hydrochloride ©‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎VY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-ethyl-5-indolinamine‏ ‎٠‏ التحليل الدقيق العنصري: (نظرياً ل ‎1613.١‏ ) ‎NJ HY 0‏ 7ا0- ما تم حسابه ‎٠.8 25.8 1.5 OV.IA‏ ما وجد متلا ‎YA Yy.o‏ 10.0 المثال ‎$e‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-isopropyl-2,3—dihydro-1H-indol-5-yl)-3—- ١٠‏ ‎{6-[((3S)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl] -1,3—-benzodioxol-5-yl}-1-indolizine carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silyl]Joxy}phenyl) —1-isopropyl-5—indolinamine‏
التحليل الدقيق العنصري: (نظرياً ل ‎1613.١‏ ) ‎NJ HY 0‏ 7ا0- ما تم حسابه ‎o..0 1.8 AY.o ASTA‏ ما وجد ‎OATA‏ م 4 ‎٠١.0‏ ‏ته المثال ‎lo‏ ‎3—{5—-Chloro-2-[((3S)-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3,4-dihydro—-‏ ‎2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-‏ ‎1H-indol-5-yl)-1-indolizine carboxamide bis(hydrochloride)‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎O‏ باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير ‎١‏ ‎٠‏ و ‎١‏ المستخدم في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ؛١‏ و ‎FY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ‎z‏ بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: (نظرياً ل .1614 ) ‎NJ HY 0‏ 7ا0- ‎Yo‏ ما تم حسابه ‎vA) £¢.0 AP‏ د ما وجد ‎YA.0 Yo.11‏ .خم لأ يلا المثال 176: ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3~‏ ‎dihydro—1H-indol-5-yl)-1-indolizine carboxamide bis(hydrochloride) ٠‏ ‎TAR!‏
نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠64‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -1-methyl-5-indolinamine‏ 0 التحليل الدقيق العنصري: ‎HJ 0‏ ملي 07 ما تم حسابه 5.5 ملا مح ‎ALY‏ ‏ما وجد تا ‎١7 5. ay.¢‏ قدرة التدوير :020 ‎VV EY = + (a)‏ درجة (مثوية = 5.7 مجم/ ‎MeOHa‏ ) ‎Yo‏ المثال ‎HRY‏ ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-‏ ‎indol-5-yl)—1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎Yo‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠64‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎HJ 0‏ ملي 7ا0- ‎Yo‏ ما تم حسابه ‎Yo.o Ye TA‏ .5 ل ما جد متا ‎VY.¢ AYA ANE‏
قدرة التدوير :020 (0) + = 7؟١.؟‏ درجة (مئوية = 5.7 مجم/ مل.11601 ) ‎JE‏ 178 : ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-fluorophenyl)-N—(1-methyl-1H-‏ ‎indol-5-yl)—1-indolizine carboxamide hydrochloride ©‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠64‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N-(4-fluorophenyl)-1-methyl-1H-indol-5-‏ ‎amine‏ « بحيث يكون مفهوماً أن الخطوة د تكون بعد ذلك ‎sade‏ بالخطوة أ الخاصة بتكوين ‎hydrochloride ٠‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎HJ 0‏ ملي 7ا0- ما تم حسابه 2.1 ‎ANA ١١5‏ 8.6 ما جد ‎YA. ¢ «4.4 YY.¢ EAA‏ ‎Vo‏ ‏المثال $14 ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro—6—quinolinyl)-3—‏ ‎{7-[((3S)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]-2,3—-dihydro—1,4-benzodioxin-6-yl}-1-indolizine‏ ‎carboxamide hydrochloride Y.‏
اج ‎q‏ _ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ‎al‏ باستبدال مركب ‎lee‏ التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro—‏ ‎6—quinolinamine ©‏ كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : ‎[M+H]+‏ ما ثم حسابه: 6 70859.79 ‎[M+H]+‏ المقاس: 5491.796 ‎Ve‏ المثال ‎Va‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{7-[((35)-3—-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-2,3~‏ ‎dihydro-1,4-benzodioxin—6-yl}-1-indolizine carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎Yo‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎HJ 0‏ ملي 07 7 - ‎LY.‏ تم حسابه 11.4 د.ا ‎TEA‏ "1" 9 ما جد £0.14 ‎"١. 1. 5. TALE‏ ‎TAR!‏
VY ‏المثال‎ ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-3—{5-methoxy-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)- ‎3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}-N—-(1-methyl-1H-indol- 5-yl)-1-indolizine carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ 0 المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير 1؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ :
C46H43N505 ‏الصيغة التجريبية:‎ A 47.743 ‏ما تم حسابه:‎ [M+H]+ ١7 7.9747 ‏المقاس:‎ [M+H]+
YY JE
8—{[4-hydroxy(1-methyl-1H-indol-5-yl)anilinoJcarbonyl}-6—-{6-[((3S)-3- (4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3- ١٠ benzodioxol-5-yl}-3,4-dihydropyrolo[1,2—-a]pyrazine—2(1H)—carboxylate ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ VV ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ « N=(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine ~~ ٠ ‏بحيث يكون مفهوماً أنه لم يتم تعريض المنتج الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة إلى الخطوة أ‎ . ethereal hydrogen chloride ‏الخاصة بتكوين الملح في وجود‎
التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0‏ ما تم حسابه ‏ 19.؛ 1 774 ما جد 14 مم 1.4 هه المثال ‎YY‏ ‎8—{[4-hydroxy(1-methyl-2,3-dihydro—1H-indol-5-yl)anilino]carbonyl}-6-‏ ‎{6-[((3S)—-3—(4—-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)—-isoquinolinyl)—‏ ‎carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-3,4—-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine—‏ ‎2(1H)—carboxylate‏ ‎Vo‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎VV‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -1-methyl-5-indolinamine‏ « بحيث يكون مفهوماً أنه لم يتم تعريض المنتج الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة إلى الخطوة أ ‎٠‏ الخاصة بتكوين الملح في وجود ‎ethereal hydrogen chloride‏ . التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0‏ ما تم ‎YA 77.59 ala‏ 19.4 9ص ما جد ‎YVv.4 ١ ١.4‏ المثال ‎Ve‏ ‎TAR!‏
N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-6-{6-[((3S)-3—-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~ benzodioxol-5-yl}-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[ 1,2 —a]pyrazine—8- carboxamide bis(hydrochloride)
0 نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎VV‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine‏ « بحيث يكون مفهوماً أنه لم يتم تعريض المنتج الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة إلى الخطوة أ
‎Ye‏ الخاصة بتكوين الملح في وجود ‎ethereal hydrogen chloride‏ طبقاً لما تم وصفه في المثال )0 الخطوة د. تم نزع المركب الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في وجود ‎٠١‏ مكافئات ‎٠١) dichloromethane trifluoroacetic acid‏ مل/ ملي مول) عند درجة ‎shall‏ ‏المحيطة طوال الليل. بعد ذلك؛ بعد ذلك تم ‎Jie‏ المنتج بتركيز خليط التفاعل إلى درجة الجفاف . وتم تعريضه في النهاية إلى الخطوة أ الخاصة بتكوين الملح في وجود ‎ethereal hydrogen‏ ‎chloride Yo‏ . التحليل الدقيق العنصري: (نظرياً ل .1614 ) ‎NJ HY 0‏ 7ا0- ما تم حسابه ام 55.5 ‎٠٠8‏ ل ما جد ‎¢).o EATS‏ .مم ‎ACY‏ ‎Yo‏ المثال د: ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3—-dihydro—1H-indol-5-yl)-6—{6-‏ ‎[((3S)—3—(4-morpholinylmethyl)-3,4—-dihydro—2(1H)-isoquinolinyl)‏
‎carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2 —‏ ‎a]pyrazine—8-carboxamide tris(hydrochloride)‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠١‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏0 المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-5-indolinamine‏ « بحيث يكون مفهوماً أنه لم يتم تعريض المنتج الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة إلى الخطوة أ الخاصة بتكوين الملح في وجود ‎ethereal hydrogen chloride‏ طبقاً لما تم وصفه في المثال ‎١‏ الخطوة د. تم نزع المركب الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة في وجود ‎٠١‏ مكافئات ‎trifluoroacetic acidJ ©.‏ في ‎[de ٠١0601000611806‏ ملي مول) عند درجة ‎shall‏ ‏المحيطة طوال الليل. بعد ذلك؛ تم عزل المنتج بتركيز خليط التفاعل إلى درجة الجفاف. وتم تعريضه في النهاية إلى الخطوة أ الخاصة بتكوين الملح في وجود ‎ethereal hydrogen‏ ‎chloride‏ . التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HY 0 yo‏ 7ا0- ما تم حسابه ‎٠.١7 5.4 1.5 TAY‏ ما وجد 19.31 ‎Yo.o‏ £0.49 الضف المثال ‎VI‏ ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-5-{6-[((3S)-3-[(4-‏ ‎methyl—1-piperazinyl)methyl]-3,4—dihydro—2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]- ٠‏ ‎1,3-benzodioxol-5-yl}-2,3—dihydro—1H-pyrrolizine—7-carboxamide‏ ‎bis (hydrochloride)‏
ا ‎-١‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎O‏ باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير ‎١‏ ‏و ‎'١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ‎١8‏ و 7 ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ المستخدمة في الخطوة ‎z‏ بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏هه كثلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : +[00+11] ما تم حسابه: 8.9717 ‎[M+H]+‏ المقاس: 544.717 ‎YY JE‏ ‎5-{5-Chloro-2-[((3S)-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-3,4-dihydro— ٠‏ ‎2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-‏ ‎1H-indol-5-yl)-2,3~dihydro—1H-pyrrolizine-7-carboxamide‏ ‎bis (hydrochloride)‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎O‏ باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير ‎١‏ ‎Vo‏ و ‎١‏ المستخدمة في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ‎١9‏ و 7 ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ‎z‏ بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: (نظرياً ل .1614 ) ‎HY 0‏ لي 7ا0- ‎Yo‏ ما تم حسابه دا .لا مدلا ‎Ya.A 77.٠‏ ما وجد 1.15 00.0 ‎nov 186٠‏ ‎TAR!‏
‎٠ \ —_‏ \ _ ‎YA JE‏ ‎6—{5—Chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N-phenyl-3,4-‏ ‎dihydro—1H-pyrrolo[2,1—c][1,4]oxazine—8—carboxamide hydrochloride‏ © نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في
‏الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎Noe‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎N7 HY Cl‏ 7ا0- ما تم ‎ov.v ¢o0.0 57,616 ala‏ 7.6
‎25. 5. Yy.o YY. an ‏ما ؤجد‎ ٠ :79 ‏المثال‎ ‎6—{5—Chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} ~N-(2,3~dihydro-1H-indol-5-yl)-N—(4~- hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine—8-
‎carboxamide bis(hydrochloride) ١٠ ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ ٠ ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ —(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-5-indolinamine
‎٠‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎N7 HY Cl‏ 7ا0-
‎TAR!
‎٠ \ —_‏ \ _ ما تم ‎٠١.١7 ala‏ 7.0 ااه ‎TAA‏ ‏ما وجد 1.7 ‎Ya.A V4.0‏ لك المثال ‎A‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-6-{6-[((3S)-3—-(4-‏ ‎morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3- ©‏ ‎benzodioxol-5-yl}—3,4-dihydro—1H-pyrrolo[2,1—c][1,4]oxazine—8—‏ ‎carboxamide‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ١؛‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‎١١‏ المستخدم في الخطوة ‎d‏ بالمركب : ‎N—(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine‏ « بحيث يكون مفهوماً أنه لم يتم تعريض المنتج الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة إلى الخطوة أ الخاصة بتكوين الملح في وجود ‎ethereal hydrogen chloride‏ . التحليل الدقيق العنصري: ‎N7 HY Cl Yo‏ ما تم حسابه ‎٠.4 11.5 ov.Ve‏ ما وجد 44.74 ‎oy.o‏ 04 المثال ‎AY‏ ‏-6)-6- (ال-111-10001-5- 3-0010 ,2- الإط1-008 )-لا!- (ال010:6/07180/اا-4)-لاا ‎[((3S)—-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- ٠‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-3,4-dihydro—-1H-‏ ‎pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine—8—carboxamide hydrochloride‏ ‎TAR!‏
_ \ ٠ ".-
نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب ‎lee‏ التحضير ‎١‏
المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ١؛‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏
المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -1-methyl-5-indolinamine
0 التحليل الدقيق العنصري:
‎HY 0‏ لي 7ا0-
‏ما تم حسابه ‎7١.197‏ 78 .ال 1
‎Velo TA 1١.5 17. ‏ما وجد‎
‎TAY JE 6—{5—Chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- ٠
‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(3-fluoro—4-methylphenyl)-N-(4-
‎hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine—8-
‎carboxamide hydrochloride
‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎١١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏
‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
‎.N—(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -3-fluoro—4-methylaniline
‏التحليل الدقيق العنصري:
‎HY 0‏ لي 07 7ا0- ‎Ye‏ ما تم حسابه | 77.3159 ‎Yo.o‏ يأ 4 8.6
‏ما جد 8.5 17.4 و 4 3 ‎tI‏
_ \ ٠ _ ) 1601: ‏مجم/ مل‎ T= ‏درجة (مثوية‎ ٠.325 = + (a) 020: ‏قدرة التدوير‎
TAY JE
3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-6-y1)-6,7,8,9—tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-aJazepine—-1—-carboxamide ه٠‎ hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ YY ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ -N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indol-5-amine ٠ : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎
TRVVVIA ‏ما تم حسابه:‎ [MH] ١54.971 ‏المقاس:‎ [M+H]+
AE ‏المثال‎ Yo
N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-6-yl)-3-{6-[((3S)-3—-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~ benzodioxol-5-yl}-6,7,8,9-tetrahydro—5H-pyrrolo[1,2-alazepine—1 — carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ Ye "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ YY ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
-١.8- .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏ملي 7ا0©-‎ HZ Cr’
Yo.¢ 1 ‏م‎ 37.595 ales ‏ما تم‎ v0. ‏علا‎ oY.o ‏ماؤجد .7ص‎ © ) ‏مجم/ مل.11601‎ A - ‏درجة (مثوية‎ 1.87 = + (a) D20 ‏قدرة التدوير:‎ ‏المثال دم:‎ 3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} -N-(4-hydroxyphenyl)-N—(3-thienyl)- - ٠ 5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ١ ‏من تاحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ ١٠ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال‎ " ١ ‏المستخدم في الخطوة أ بمركب عملية التحضير “؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silyl]Joxy}phenyl) -3-thiophenamine ٠ ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ -Cl/ 57 ‏ملي‎ HZ Cr’
VY. ¢ YY. ov.Y ¢Y.0 60.15 ales ‏ما تم‎
Ya.¢ ‏يحض ال‎ v0.0 Ive ‏ما وجد‎
AT ‏المثال‎ ٠
‎٠ h —_‏ \ _ ‎6—{5—Chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-‏ ‎indol-5-yl)-3,4-dihydro—1H-pyrrolo[2,1 —c][1,4]oxazine-8—carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏0 نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎٠‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‏كتلة ذات تحلل عالي ‎(ESI)‏ ‎441142356011505 ‏الصيغة التجريبية:‎ A 7587.787 ‏ما تم حسابه:‎ [M+H]+ 975.781 ‏المقاس:‎ [M+H]+
TAY JE
N-Butyl-N-(4-hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3~(4-morpholinylmethyl)—- ‎3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}- ١٠ 5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide hydrochloride ‏"المستخدم في‎ ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ باستبدال مركب عملية التحضير‎ -N-butyl-4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}aniline ‏الخطوة ج بالمركب‎ ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‎HY Cl Y.‏ لي 7ا0- ما تم حسابه ‏ 67.الا 1 ‎AY. ERY‏
ل ‎-١ ٠‏ ما ‎Yoel £ALTY amy‏ ل علا م ‎AA JE‏ ‎N-Butyl-N-[(3—{6-[((3S)—3—(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1-‏ ‎indolizinyl)methyl]-1-butanamine hydrochloride ©‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ج بالمركب ١أ ‎(N,N-dibutylamine‏ بحيث يكون مفهوماً أن الخطوة د تكون بعد ذلك مقيدة بالخطوة أ الخاصة بتكوين ‎hydrochloride‏ . كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : ‎٠‏ الصيغة التجريبية: 3915011405 ‎[M+H]+‏ ما تم حسابه: 854.155 ‎[M+H]+‏ المقاس: 1.255 تم ‎AS JE‏ ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-‏ ‎isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N—(3-hydroxypropyl)-N—(1-methyl-1H- ١٠١‏ ‎indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N-(3—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}propyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ٠‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎TAR!‏
_ \ ٠ ‏م‎ ‏لي 07 7ا0-‎ HY 0
TALE Yv.a Yo.4 yi.a 11. ‏ما تم حسابه‎ "١. ١. Yo.4 AY.o oy. 1 ‏ما جد‎ 4 ‏المثال‎ ‎3—{5-Chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- © isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(4-hydroxybutyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏بالمركب‎ d ‏المستخدم في الخطوة‎ ١١ .N—(3—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}butyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏لي 7ا0-‎ HY 0
Te. «4.4 1.1 NY ‏ما تم حسابه‎ ‎Yo‏ ما جد .7 ملم .97 ا ‎JE‏ )$4 ‎N—(3-Fluoro—4-methylphenyl)-3—(5-fluoro—2-{[(3S)~3~(morpholin-4-‏ ‎ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride‏ ‎TAR!
_ \ ٠ q —_
نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏
المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎ct‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏
المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
.N—(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -3-fluoro—4-methylaniline
0 التحليل الدقيق العنصري:
‎HY 0‏ لي 7ا0-
‏ما تم ‎Yo.o 51.68 ala‏ ل ال
‏ما جد فتاه ‎Yy.o‏ .5 7"
‎AY ‏المثال‎ ‎N-(3-Fluoro—-4-methylphenyl)-N—-(4-hydroxyphenyl)-6—(6—[(3S)-3- ٠
‎(morpholin—-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-
‎benzodioxol-5-yl)-3,4-dihydro—1H-pyrrolo[2,1 -c][1,4]oxazine-8~
‎carboxamide hydrochloride
‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎Yo‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ١؛‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏
‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
‎.N—(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -3-fluoro—4-methylaniline
‏التحليل الدقيق العنصري:
‎HY 0‏ لي 7ا0- ‎LY.‏ تم حسابه .ا ‎YV.Y ¢v.o‏ 2
‏ما جد اد .47 ا .1
-١١٠١-
AY ‏المثال‎ ‎3—(5-Chloro-2-{[(3R)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol- 5-y1)=5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride ه٠‎ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎O‏ باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير ‎١‏ ‏و ‎١‏ 'المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عمليات التحضير ‎YY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine‏ ‎٠‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎Cl NJ. 7 0‏ 7ا0- ما تم ‎alia‏ 5.2786 معلا ‎ATA‏ .53 م ما وجد غمت حا ‎١٠.5‏ .7 أ يلأ ‎ALE‏ ‏المثال 4 5: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3—(6—-{[(3S)-3—- ٠٠ (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3- benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride ‏"المستخدم في‎ ١ ‏باستبدال مركب عملية التحضير‎ ؛١‎ JE ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من‎ ‎N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H- ‏الخطوة ج بالمركب‎ ٠ .indazol-5-amine ‎TAR!
-١١١- ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏لي 7ا0-‎ HY 0 7 6 11.0 45.77 alas ‏ما تم‎ "4 6 V4.0 ‏ما جد ا‎ 40 ‏هه المثال‎
N—-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—(5-methyl-2- {I(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ ٠ "١ ‏بمركب عملية التحضير © ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‎HY Cl Yo‏ لي 7ا0- ما تم حسابه .أل ‎YA‏ 4.4« 1.4 ما جد ‎ASA 11.0 ١١/1‏ 7 المثال 57: ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-5-(6—{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3- ٠
-١١- benzodioxol-5-yl)-2,3~dihydro-1H-pyrrolizine~7-carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ VA ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 0 .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏لي 7ا0-‎ HY 0 "9 1. 1.5 YEA ‏ما تم حسابه‎ ‏نص‎ AEA a.¢ EVA ‏ما وجد‎ 0
AY ‏المثال‎ ‎N—(3-Chloro—4-methylphenyl)-3—(5-chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4- ‎ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4- ‎hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride ١ ‏الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ is Vo "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -3—chloro-4-methylaniline ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏لي 7ا0-‎ HY Cl Y. °0).¢ ١. 5.5 15.65 ala ‏ما تم‎
-١-
Yo.¢ ‏ما وجد ا د و‎
AA ‏المثال‎ ‎N—(3-Fluoro—4-methylphenyl)-6—(5-fluoro—2-{[(3S)~3~(morpholin-4- ‎ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(4- ‎hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine-8- © carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ YT ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ .N—(4-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]Joxy}phenyl)-3fluoro—4-methylaniline ٠ : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎ 4211401211405 ‏الصيغة التجريبية:‎ ١65.719 ‏ما تم حسابه:‎ [M+H]+ ١١١. ‏المقاس:‎ [M+H]+ :49 ‏المثال‎ ١٠ 6—(5-Fluoro—-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N-(4-fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3,4- dihydro—1H-pyrrolo[2,1—c][1,4]oxazine—8—carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير 1؟؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ ١ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
-١١5- 4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-(4—fluorophenyl)aniline : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎
C41H38F2N405: 4. jail) ‏الصيغة‎ ‎YAAGY co ‏ما تم حسابه:‎ [M+H]+ 887.7١5 ‏المقاس:‎ [M+H]+ ° :٠ ‏المثال‎ ‎3—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-7-hydroxy—N—(4-hydroxyphenyl)-N-phenyl- ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride :f ‏الخطوة‎ Yo 3'=(5-fluoro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-5',6'-dihydro—8'H-spiro[1,3-dioxolane-2,7'- indolizine]-1'-carboxylate ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من الخطوة أ من المثال ١؛ باستبدال مركب عملية التحضير‎
YY ‏بمركب عملية التحضير‎ Yo
HE) ‏الخطوة‎ ‎Methyl 3—(5-fluoro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroiso- quinolin-2(1H)-yllcarbonyl}phenyl)-7-(prop—2-en-1-yloxy)-5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxylate
ANY JB ‏ج و د من‎ eo ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من الخطوات‎ Ye id ‏الخطوة‎
TAR!
اج \ \ _ ‎N-(4-{[tert-Butyl(dimethylsilylJoxy}phenyl)-3—(5-fluoro-2-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-N-phenyl-7-(prop-2-en-1-yloxy)-5,6,7,8~‏ ‎tetrahydroindolizine—]1-carboxamide‏ ‏0 هذا الإجراء مماثل للإجراء في عمليات من الخطوات ب و ج من ‎.١ JE‏ الخطوة د : ‎N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3—(5-fluoro-2-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-‏ ‎yllcarbonyl}phenyl)-N-phenyl-7-hydroxy-5,6,7,8tetrahydroindolizine—1-‏ ‎carboxamide ٠‏ بعد ذلك تم إجراء تفاعل ‎A)‏ حماية مجموعة الااا8 في وجود ‎1,3—dimethylpyrimidine—‏ ‎2,4,6(1H,3H,5H)—trione‏ يُطلق عليها كذلك ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ في خليط من ‎methanol‏ ‏و ‎dichloromethane‏ . ‎١٠‏ الخطوة ‎1a‏ ‎3—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-7-hydroxy—N—(4-hydroxyphenyl)-N-phenyl-‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride‏ إزالة الحماية لمجموعة ‎tert-butylsilyloxy‏ يتم إجراؤها طبقاً للعملية من الخطوة د من المثال ‎.١‏ ‎٠‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HJ 0‏ ما تم ‎ales‏ 18.721 8 7 ‎TAR!‏
-١١-
YAY ‏0م‎ ١6.91 ‏ما جد‎ : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎ 421142111405 ‏الصيغة التجريبية:‎ 374.700 ‏ما تم حسابه:‎ [MH] 3١74.700 ‏المقاس:‎ [MAH]: ٠ :٠١١ JE 6-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indazol-5-yl)-3,4-dihydro—1H-pyrrolo[2,1—c][1,4]oxazine-8—carboxamide hydrochloride ٠ ١ ‏من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ ؛٠‎ JE ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من‎ " ١ ‏المستخدم في الخطوة أ بمركب عملية التحضير ١٠؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indazol-5- .amine ٠٠ ‏التحليل الدقيق العنصري:‎
NZ HZ. CZ 594.٠ 77.5 7.765 ‏ما تم حسابه‎ 597.٠ 87.4 0545.65 ‏ما ؤجد‎
Nay ‏المثال‎ ٠
-١١- (2R)-5—(5-Fluoro-2-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro- isoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2-hydroxy -N—(4-hydroxyphenyl)—
N-phenyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolizine—7-carboxamide hydrochloride ‏الخطوة أ:‎
Methyl (2R)-2—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-5—(5-fluoro-2—{[(3S)-3- © (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-2,3-dihydro—1H-pyrrolizine—7-carboxylate ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من الخطوة أ من المثال ١؛ باستبدال مركب عملية التحضير‎
YA ‏بمركب عملية التحضير‎ : ‏الخطوة ب‎ Yo
Methyl (2R)—-5—(5-fluoro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydro- isoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2—hydroxy-2,3-dihydro-1H- pyrrolizine—7—carboxylate ‏مولار‎ ١ ‏تمت إضافة‎ (Je AYTHF ‏جم؛ ).08 ملي مول) في‎ ١( ‏إلى محلول من مركب الخطوة أ‎ ‎VO‏ .من محلول ‎VOY) tetrabutylammonium fluoride‏ مل؛ ‎7.١‏ ملي مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ¥ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة؛ و بعد ذلك تم تبخير ‎THF‏ وتم استبداله ‎ethyl acetates‏ . تم ‎Jue‏ الطور العضوي بماء وبعد ذلك بمحلول ملحي؛ قبل تجفيفه فوق 4 وتم ترشيحه و تركيزه إلى الجفاف. تم استخدام المنتج الخام الذي تم الحصول عليه ‎AT)‏ مجم) كما هو في الخطوة التالية. ‎1H-NMR: 6 (500 MHz; 0050-06: 30070 7.55-6.9 (m, 7H, H aromatic); ٠ 6.55-6.35 (m, 1H, H aromatic dihydropyrrolizine); 5.5-5.3 (m, 1H, alcohol); 5.25-4.6 (m, 1H, H tertiary tetrahydroisoquinoline); 5.0-4.2 (m, 2H, H aliphatic tetrahydroisoquinoline); 4.95-4.62 (m, 1H, HCOH); 3.7- ‎TAR!
-١ ١ 3.6 (sl, 3H, OMe); 3.6-3.2. (m, 2H, 2H, H aliphatic dihydropyrrolizine); 3.7-3.5 (m, 4H, H morpholine); 3.0-2.4 (m, 2H, H aliphatic tetrahydroisoquinoline); 2.6-1.96 (m,4H,H morpholine); 2.6-1.96 (m, 2H,
H aliphatic dihydropyrrolizine) lo) id ‏الخطوة‎ ‎Methyl (2R)—-5—(5-fluoro—2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydro- isoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2—(prop-2-en—1-yloxy)-2,3- dihydro—1H-pyrrolizine—7-carboxylate ‎٠‏ إلى معلق من ‎TY‏ مجم (4.1© ملي مول) من ‎sodium hydride‏ في ‎A‏ مل من ‎THF‏ لا مائي مبرد إلى ‎٠‏ درجة ‎YEP‏ ثمت إضافة محلول من مركب الخطوة ب ) ‎AY»‏ مجم ¢ ).0% ملي مول) في 1117 ‎(JT)‏ تم تقليب المعلق لمدة ‎١١‏ دقيقة عند ٠درجة‏ مئوية. بعد ذلك تمت إضافة ‎١5.0‏ ‏مل (19.1 ملي مول) من ‎allyl bromide‏ ؛ بالتنقيط. تم تقليب خليط التفاعل لمدة © ساعات عند درجة الحرارة المحيطة 6 وبعد ذلك ثم تحليلها ‎Lb‏ ءِِ باستخدام محلول بكربونات صوديوم ماني ‎VO‏ مشبع وتم استخلاصه ب ‎dichloromethane‏ . تم تجفيف الطور العضوي فوق 0/9504 وتم ترشيحه وتركيزه إلى الجفاف. تمت تنقية تمت تنقية الزيت الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة بكروماتوجراف الوميض (متدرج: ‎(dichloromethane/ammoniacal methanol‏ للحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة صلبة. ‎1H-NMR: 6 (500 MHz; dmso—-d6; 300°K): 7.5-6.8 (m, TH, H aromatic); 9٠. 6.55-6.3 (m, 1H, H aromatic dihydropyrrolizine); 5.9 (s, 1H, H allyl); 5.3- 5.2 (m, 2H, H allyl); 5.2-5.0 (m, 1H, H tertiary tetrahydroisoquinoline); 5.0-4.2 (m, 2H, H aliphatic tetrahydroindolizine); 4.7-4.42 (m, 1H,
HCOallyl); 4.6-3.85 (m, 2H, H aliphatic dihydropyrrolizine); 4.6-3.85 (m,
-١١؟-‎ 2H, CH2 allylic); 3.7-3.5 (m, 3H, OMe ); 3.65-3.5 (m, 4H , morpholine); 3.3-2.4 (m, 4H, morpholine and H aliphatic dihydropyrrolidine); 2.4-1.7 (m, 6H, morpholine and CH2N) ‏الخطوة د:‎ (2R)-N—(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silylloxy}phenyl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)-3- ‏هم‎ (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]lcarbonyl}phenyl)-N-phenyl-2—(prop—2-en—1-yloxy)-2,3-dihydro-1H- pyrrolizine—7—-carboxamide .١ ‏هذا الإجراء مماثل للإجراء في عمليات من الخطوات ب و ج من المثال‎
HS ‏الخطوة‎ Yo (2R)—-N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylloxy}phenyl)-5—(5-fluoro-2—{[(3S)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yl]carbonyl}phenyl)-2—-hydroxy-N-phenyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolizine—7- carboxamide : ‏حماية مجموعة الااا8 في وجود‎ AY) ‏"تم بعد ذلك إجراء تفاعل‎ V0 dimethyl ‏(يُطلق عليها كذلك‎ 1,3-dimethylpyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione (YAY ‏الكت لنت .م‎ «tetrakis(triphenylphosphine)palladium (barbiturate ‏الخطوة و:‎ (2R)-5—(5-Fluoro-2-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro- isoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2-hydroxy-N—(4-hydroxyphenyl)— ٠
N-phenyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolizine—7—carboxamide hydrochloride
TAR!
-76؟١-‏ إزالة الحماية لمجموعة ‎tert-butylsilyloxy‏ يتم إجراؤها طبقاً للعملية من الخطوة د من المثال ‎١‏ .التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ.
HI‏ 017 - ما تم ‎«ATA ala‏ ف./اه ‎٠.46 Voy‏ © ما ؤجد 77.717 0473.5 ‎At.g‏ ‏كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : ‎[MH]‏ ما تم حسابه: 1487.541 ‎[M+H]+‏ المقاس: 9587.279 ‎Yo‏ المثال ‎YoY‏ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-‏ ‎pyrrolo[2,3-b]pyridin—5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎Yo‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N-(4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -1-methyl-1H-pyrrolo[2,3-‏ ‎b]pyridin-5—amine‏ ‏كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : ‎٠‏ الصيغة التجريبية: ‎446١114411604‏ ‎[M+H]+‏ ما تم حسابه: ‎١١7.755‏ ‎TAR!‏
-١؟١-‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎٠8.9755‏ ‏المثال 8 ‎Yo‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—(5-methoxy-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(1-‏ ‎methyl-1H-indazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—] —carboxamide ©‏ ‎hydrochloride‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎cl‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-1-methyl-1H-indazol-5- Yu‏ ‎.amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ.
HI‏ 017 - ما ثم حسابه مخطت ما تلات ‎AVY‏ 6ه ‎Yo‏ ما ؤجد ‎AVY‏ قا ‎١‏ تف المثال ‎HAN‏ ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)-3—{[4-(2-methoxyethyl)piperazin—1-‏ ‎yllmethyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide‏ ‎bis(hydrochloride) ٠‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ 'المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير 4
-١"- ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏ري رلا‎ CZ
FANT 11.55 ‏ما تم حسابه‎ ‏اف ا‎ an) be
HAN ‏المثال‎ o (25) -5 —(5-Fl uoro -2- 3 S) -3 —(morpholi n—4-yl methyl) —3,4~dihydro— isoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-2-hydroxy -N—(4-hydroxyphenyl)—
N-phenyl-2,3-dihydro—1H-pyrrolizine—7—carboxamide hydrochloride ‏المستخدم‎ YA ‏باستبدال مركب عملية التحضير‎ ٠١١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال‎
YA ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏في الخطوة‎ Yo ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ - 017 NJ. HI ‏7ن‎ ‎٠.46 Voy ‏ف./اه‎ «ATA ala ‏ما تم‎
IVE VEY IT.0 1362548 ‏ما وجد‎ :٠١١ ‏المثال‎ Yo 3—(5—Chloro-2-{[(3S)-3~[(4-methyl-3-oxopiperazin—1-yl)methyl]-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N- (1-methyl-1H-indol-5-y1)-5,6,7,8tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride
TAR!
A
١ ‏باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير‎ O ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال‎ ‏ومن ناحية‎ ٠١ ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ؟ و‎ '١ ‏و‎ ‎: ‏بالمركب‎ z ‏"المستخدم في الخطوة‎ ١ ‏أخرى بمركب عملية التحضير‎ .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ 0 - 017 ‏مان‎ NZ HZ CZ ٠.6 ‏لاح‎ YAY «Ye ‏ما ثم حسابه ف1.3ه‎ ‏ما وجد اخ م١ راغا لاا تكلا‎
YA ‏المثال‎ ‎3—(5-Chloro-2-{[(3S)-3—{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]methyl}-3,4- + dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N- (1-methyl-1H-indol-5-y1)-5,6,7,8tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride ١ ‏باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير‎ O ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال‎ ‏ومن ناحية‎ ١١ ‏المستخدمة في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ؟ و‎ '١ ‏و‎ Vo : ‏بالمركب‎ z ‏"المستخدم في الخطوة‎ ١ ‏أخرى بمركب عملية التحضير‎ .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ - 017 NJ. HI ‏7ن‎ ‎EVE AYA AA ١تنم‎ alia ‏ما تم‎ Yo ‏كت‎ YALA ‏ما زجد فت ملت‎
TAR!
-١74-
HAN ‏المثال‎ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)-3-{(4—oxidomorpholin—4-yl)methyl]- ‎3,4—-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N- ‎phenyl-5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide ‏مل من‎ ٠١ ‏المأخوذ في صورة القاعدة الحرة» في‎ ١ ‏إلى محلول من المركب من المثال‎ ‏ملي‎ 2.1 tans ١٠ ) ‏ناتمت إضافة حمض ميتا -كلوروبربينزويك في صورة أجزاء‎ 2 ‏مول). تم بعد ذلك تقليب الكل عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل.‎ ‏تم بعد ذلك تركيز خليط التفاعل إلى الجفاف؛ و تمت بعد ذلك تنقية المتبقي بواسطة‎ [trifluoroacetic acid ‏كروماتوجراف الومض في الطور العكسي (المتدرج:/ 86610010116 ماء‎ ‏بعد التركيز؛ المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة.‎ (Jo ‏تم الحصول‎ .) ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏ري رلا‎ CZ
VAY AY. 129/1 ‏ما تم حسابه‎
TAY Ye 842976 ‏ما جد‎ :(ESI+) Sle ‏كثلة ذات تحلل‎ yo 431142114607 ‏الصيغة التجريبية:‎
FAVY.VYY ‏ما تم حسابه:‎ ]00+11[+ ١١.771 ‏المقاس:‎ ]1/+11[[+
HARI ‏المثال‎ ‎3—(5—Chloro-2-{[(3S)-3—{[ethyl(2-methoxyethyl)amino]methyl}-3,4- ٠ dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N-
TAR!
اج \ \ _ ‎(1-methyl-1H-indol-5-y1)-5,6,7,8tetrahydroindolizine—1 —carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎O‏ باستبدال من ناحية مركبات عمليات التحضير ‎١‏ ‏و ‎١‏ 'المستخدمة في الخطوة أ بالمركبات المناظرة من عمليات التحضير ؟ و ‎VY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ‎z‏ بالمركب : .N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-indol-5-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ - 017 NJ. HI ‏7ن‎ ‏ىتخا‎ TAA NYT SATA alia ‏ما تم‎
YY.€ ‏ما وجد عت صملااادلنح‎ 0 ٠
NYY JE
3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-fluorophenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)- 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride ١ ‏الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ uss VO "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-(4—fluorophenyl)aniline : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎
C42H40CIN4O4 ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠ 1777.971 ‏ما تم حسابه:‎ [MH]
TAR!
-1؟١-‏ ‎[MH]‏ المقاس: 78032719 ‎VY JE‏ ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—(5-methoxy-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—-phenyl-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride ©‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من ‎JE‏ ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎A‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ.
HI‏ 017 - ‎Vo‏ ما تم حسابه 670776 11257 ‎TEV‏ كلام ما جد ‎١7.70‏ فكلا اف 19.6 المثال ‎VY‏ ‎7-Hydroxy—N-(4-hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide hydrochloride ١٠‏ الخطوة أ: ‎Methyl 3'-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-y1)-5',6'-dihydro-8'H-spiro[1,3-‏ ‎dioxolane—-2,7'-indolizine] —1'-carboxylate‏ ‎٠‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من الخطوة أ من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏بمركب عملية التحضير ‎AN‏ ‎TAR!‏
-١١/- : ‏الخطوة ب‎
Methyl 3—(6—{[(3S)~3~(morpholin—4-ylmethyl)-3,4~dihydroisoquinolin- 2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-7-ox0-5,6,7,8- tetrahydroindolizine—1-carboxylate
THF ‏مل من‎ Vo ‏تم تقليب 15.7 جم من مركب من الخطوة أ (7.4؛ ملي مول) في محلول في‎ © ‏مل من ماء‎ ٠٠١ Ala) ‏ساعة. تمت‎ Vo ‏عند ارتجاع لمدة‎ HOE ‏مولار‎ ١ ‏مل من‎ YY ‏في وجود‎ ‏إلى خليط التفاعل. تمت بعد ذلك إضافة ؛ جم من‎ ethyl acetate ‏مل من‎ ٠٠١ ‏و‎ ‎PH ‏في صورة مسحوق حتى تم الحصول على الرقم الهيدروجيني‎ (Use ‏ملي‎ .©( NaHCO3 ‏؛ وتم تجفيف الطور العضوي فوق‎ ethyl acetate ‏ي القاعدي. تم استخلاص المركب‎ ‏وتم ترشيحه وتركيزه إلى الجفاف. تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في‎ (MgSO ٠ ‏صورة زيت.‎ 1H-NMR: § (500MHz; 0050-06: 300°K): 7.9-7.2 (m, 4H, H aromatic); 7.02 (m, 1H, H aromatic); 6.88 ) 1H, H aromatic); 6.44-5.87 (m, 1H,
H aromatic tetrahydroindolizine); 6.17 (d, 2H, CH2 methylenedioxy); 5.07/4.85/3.79 (m, 1H, H tertiary tetrahydroisoquinoline); 4.88/4.27/4.24 ٠٠ (m, 2H, H aliphatic tetrahydroisoquinoline); 4.22-3.43 (m, 4H, H aliphatic tetrahydroindolizine); 3.59-3.49 (m, 4H, H aliphatic morpholine); 3.75- 3.52 (s, 3H, Me); 2.93-2.49 (m, 2H, H aliphatic tetrahydroindolizine); 2.75-2.28 (m, 2H, H aliphatic tetrahydroindolizine); 2.68-1.68 (m, 6H, H aliphatic morpholine + CH2) ٠ الخطوة ج:
Methyl 7-hydroxy—-3—(6—{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro- isoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3—-benzodioxol-5-y1)-5,6,7,8—- tetrahydroindolizine—1-carboxylate
—VYA- (dso ‏ملي‎ EV. 8) ‏إلى محلول من 7.55 جم من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب‎ ‏مل من ا010647800 تمت إضافة 004 مجم في أجزاء (715.14 ملي مول)‎ 7١ ‏تمت إضافة في‎ ‏ساعة عند درجة الحرارة المحيطة.‎ sad ‏تم تقليب خليط التفاعل‎ . sodium borohydride ‏من‎ ‏وتم تبخير ا76108©00”"بعد ذلك تمت معادلة‎ HCI ‏مولار من‎ ١ ‏تمت بعد ذلك إضافة؛ © مل من‎
Jue ‏تم‎ dichloromethane ‏الطور المائي باستخدام 1811003 وبعد ذلك تم استخلاصه ب‎ © ‎shall‏ العضوي في تتابع باستخدام 0120 وتم تجفيفه فوق 0/9504 وتم ترشيحه وتركيزه إلى الجفاف. تمت تنقية الزيت الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة بكروماتوجراف الوميض ‎dichloromethane /ethanol-ammonia (‏ متدرج) . تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة. ‎(500MHz; 0050-06: 300°K): 7.22-6.97 (m, 4H, H aromatic.‏ 6 :ال-1 ‎tetrahydroisoquinoline); 7.05 5 1H, H aromatic); 6.89 (s, 1H, H‏ ‎aromatic); 6.37/6.3/6.07 (m, 1H, H aromatic tetrahydroindolizine); 6.16‏ ‎(d, 2H, CH2 methylenedioxy); 5.09 (m, 1H, H tertiary‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 4.87-4.21 (m, 2H, H aliphatic‏ ‎tetrahydroindolizine); 4.20-3.67 (m, 2H, H aliphatic tetrahydroindolizine); ٠ 4.10-3.86 (m, 1H, H tertiary tetrahydroindolizine); 3.69-3.58 (s, 3H, Me); 3.69-3.52 (m, 4H, H aliphatic morpholine); 2.96 + 2.43 (m, 2H, H aliphatic tetrahydroisoquinoline); 2.55-2.0 (m, 6H, H aliphatic morpholine + CH2); 2.4-1.5 (m, 4H, H aliphatic tetrahydroindolizine) ‎IR: OH: 3239 00-1: -C=0 (ester): 1696 00-1: -C=0 (amide): 1624 ٠٠ cm-1; C-C-OH (secondary alcohol): 1034 00-1 : ‏الخطوة د‎
-4؟١-‏ ‎Methyl 3—(6—{[(3S)~3~(morpholin—4-ylmethyl)-3,4~dihydroisoquinolin-‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)—-7-(prop—2-en—1-yloxy)-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxylate‏ إلى معلق من ‎TTY‏ مجم ‎YA)‏ ملي مول) من ‎sodium hydride‏ في ‎Vo‏ مل من ‎THF‏ لا ‎Se ©‏ مبرد إلى ٠درجة‏ مثوية تمت إضافة 7.7 جم ‎١.4(‏ ملي مول) من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ج. تم تقليب المعلق لمدة ‎١١5‏ دقيقة عند ‎٠‏ درجة مئوية؛ وتمت بعد ذلك إضافة محلول من 7980 ميكرو لتر ‎٠.5(‏ ملي مول) من ‎allyl bromide‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ ببطء (على ‎sae‏ فترة زمنية تبلغ ‎Vo‏ دقيقة). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة عند ٠درجة‏ مثوية وبعد ذلك لمدة ‎١5‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تم تحليل المحلول بالماء ‎٠‏ باستخدام محلول ‎NHACT‏ مائي مشبع. تم استخلاص المركب ب ‎ethyl acetate‏ ؛ تم تجفيف الطور العضوي فوق ‎(MgSO‏ وتم ترشيحه وتركيزه إلى الجفاف. تمت تنقية الزيت الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة بكروماتوجراف الوميض ‎cyclohexane ethyl acetate)‏ متدرج). تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة. ‎1H-NMR: 6 (500 MHz; 000050-06: 300°K): 7.2-6.9 (m, 4H, H aromatic‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 7.2-6.8 (m, 2H, H aromatic); 6.4-6.0 (m, 1H, ١ ١٠‏ ‎aromatic tetrahydroindolizine); 6.10 (d, 2H, CH2 methylenedioxy); 5.9 (m,‏ ‎1H, allyl); 5.35-5.10 (m, 2H, allyl); 5.1+4.75 (m, 1H, H tertiary‏ ‎tetrahydroisoquinoline); 4.15-3.9 (m, 2H, CH2 allyl); 3.9-3.6 (m, 1H, H‏ ‎tertiary tetrahydroindolizine); 4.1-3.4 (m, 4H, H aliphatic morpholine);‏ ‎(m, 4H, 2H aliphatic tetrahydroindolizine + 2H aliphatic ٠‏ 4.9-3.4 ‎tetrahydroisoquinoline); 3.8-3.6 (s, 3H, Me); 2.55-1.6 (m, 6H, H aliphatic‏ ‎morpholine + CH2); 3.3-1.5 (m, 6H, 4H aliphatic tetrahydroindolizine +‏ ‎2H aliphatic tetrahydroisoquinoline)‏ الخطوة ه:
١».
N-(4—{[tert-Butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3-(6—{[(3S)-3—(morpholin—4- ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- ‎yl)-N-phenyl-7-(prop-2-en—-1-yloxy)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 -‏ ‎carboxamide‏ ‏0 هذا الإجراء مماثل للإجراء في عمليات من الخطوات ب و ج من ‎.١ JE‏ الخطوة و: ‎N-(4-{[tert-Butyl(dimethyl)silyljoxy}phenyl) -7-hydroxy—-3—(6—-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-‏ ‎benzodioxol-5-yl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 carboxamide‏ تتم بعد ذلك إجراء تفاعل إزالة حماية مجموعة الااا8 في وجود : ‎1,3—dimethylpyrimidine—-2,4,6(1H,3H,5H)-trione‏ ‏الخطوة ز: ‎7-Hydroxy—N-(4-hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)—-3—(morpholin—4-‏ ‎ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide hydrochloride ١٠‏ إزالة الحماية لمجموعة ‎silyloxy‏ تم إجراؤها طبقاً للعملية من الخطوة د من المثال ‎.١‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ. HI‏ 017 - ما تم حسابه ‎TTY‏ صغا اطق ا خأ ‎٠٠‏ ما ‎asi‏ لات فلا لفت كلا كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ :
-١٠3١- الصيغة التجريبية: 431143114607 77.7797 ‏ما تم حسابه:‎ [M+H]+ ١71.771 ‏المقاس:‎ [M+H]+ :١١ 6 ‏المثال‎
N-(3-Fluoro—4-methylphenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3—(5-methoxy-2- ‏هم‎ {I(3S)—-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)- yllcarbonyl}phenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 carboxamide hydrochloride نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎Ye‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎Oh‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3-fluoro-4-methylaniline . التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ. HI‏ 017 - ‎Vo‏ ما تم حسابه ته 1.7« ‎YYW‏ 17.2 ما جد 10.524 فته ازا ‎EY.‏ :١١١ ‏المثال‎ 3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(2-fluorophenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)- 5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride ٠
١- ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ " ١ ‏المستخدم في الخطوة أ بمركب عملية التحضير “؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-(2-fluorophenyl)aniline : (ESI+) Je ‏هه كثلة ذات تحلل‎
C42H40CIN4O4 ‏الصيغة التجريبية:‎ 1777.971 ‏ما تم حسابه:‎ [MH] 7857.719 ‏المقاس:‎ [M+H]+
VT JE
3—(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(3-fluorophenyl)—N—(4-hydroxyphenyl)- 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال )0 من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ " ١ ‏المستخدم في الخطوة أ بمركب عملية التحضير “؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ Vo 4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-(3—fluorophenyl)aniline : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎
C42H40CIN4O4 ‏الصيغة التجريبية:‎ 1777.971 ‏ما تم حسابه:‎ [MH] 780 4.9719 ‏المقاس:‎ [MH] | ٠
VY JE
١ 3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(2,4-difluorophenyl)-N—(4—hydroxyphenyl)- 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ 5 : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
N—-(4—{[tert-butyl (dimethyl)silylJoxy}phenyl)-2,4-difluoroaniline : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎
C42H39CIF2N404 ‏الصيغة التجريبية:‎
YIYALNTY ‏ما تم حسابه:‎ [MHF | ٠ 7156.777 ‏+[[1]+/ا] المقاس:‎
NYA JE
3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(3,4—difluorophenyl)-N—(4—hydroxyphenyl)- 5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride ‘Yo ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ oY ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3,4—difluoroaniline ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ٠ - 017 NJ. HI ‏7ن‎ ‎TAR!
١©4- ‏كمه‎ 5.7 7.5 ١.65 ‏ما تم حسابه‎ ‏ما جد 7161.615 0.5 40201 كلاه‎ $V Ya ‏المثال‎ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(3—cyanophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)- © 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 3-[(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]benzonitrile ٠ ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ - 017 NJ. HI ‏7ن‎ ‎10.6 YALA £Y.0 ال١.‎ alia ‏ما تم‎ 0.8 ‏44م‎ Yo ‏ما جد اكت‎
DY. ‏المثال‎ ١٠
N—-(4-Hydroxyphenyl)—6—(6—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4- dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N- phenylpyrrolo[1,2—a]pyrazine—8—carboxamide hydrochloride ‏المستخدم في‎ ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ باستبدال مركب عملية التحضير‎
JY ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏الخطوة‎ ٠ : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎
TAR!
١+0 7877.١ ‏ما تم حسابه:‎ [M+H]+
YYAAY ١ ‏المقاس: م‎ [M+H]+
VY JE
N—(3-Fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-6—-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4- © ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine-8-carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير ١؟؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏بالمركب‎ d ‏المستخدم في الخطوة‎ ١١ 4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N-(3—fluorophenyl)aniline : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎ 4211361 ‏الصيغة التجريبية:1506‎
YYYANYT ‏ما تم حسابه:‎ [MH] 7777.777 ‏المقاس:‎ [M+H]+ yo
VYY ‏المثال‎ ‎N—(3-Fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)-3—(morpholin-4- ‎ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- ‎yl)=5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride ‏"المستخدم في‎ ١ ‏باستبدال مركب عملية التحضير‎ o) ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال‎ Ye 4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N—-(3-fluorophenyl)aniline ‏الخطوة ج بالمركب‎
-١“1- : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎ ‏ما تم حسابه : 8.7/79 ؟‎ [MEH] ١ 1 ‏المقاس ا6‎ [M+H]+
YY ‏هه المثال‎
N-(4-Hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)-3-{[4—(methylsulphonyl)piperazin—1- yllmethyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1—carboxamide hydrochloride ‏'المستخدم في‎ ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ باستبدال مركب عملية التحضير‎
AY ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏الخطوة‎ Ye ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ -017 57 NJ HI 7
Yet AMAY 00 AY 0 ١١.24 ‏ما تم حسابه‎ ‏كات‎ AY.Y OY.A ‏ما جد 64 قدا‎ :١7؛ ‏المثال‎ ١٠ 3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(3-methoxyphenyl)—- 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride
TAR!
-لا ‎١‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب ‎lee‏ التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -3-methoxyaniline‏ 0 التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ.
HI‏ 017 - ما ثم حسابه 17.59 ‎FY VALS‏ أ ما جد 084.19 ‎Yoo‏ 77.7 1.6 المثال ‎VY Yo‏ ‎3—(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(3,5-difluorophenyl)-N—(4—hydroxyphenyl)-‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎eo)‏ ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‎١‏ المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3,5—difluoroaniline‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ.
HI‏ 017 - ما تم ‎OAE 5.7 7.5 ١.65 la‏ ‎Yo‏ ما ؤجد 85.25 47.4 لا تكلا المثال ‎AY‏ ‎TAR!‏
حم ‎-١‏ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(3-methylphenyl)-‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏5 المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silyl]Joxy}phenyl)-3-methylaniline‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ.
HI‏ 017 - ‎Yo‏ ما تم حسابه غات .حا ف اقم .الا ما جد ‎4¢.7A‏ م فاخا عم المثال ‎YY‏ ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-N-phenyl-3—(6—{[(3S)-3—{[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-‏ ‎piperazin—1-ylJmethyl}-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]Jcarbonyl}-1,3-‏ ‎benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 carboxamide ٠‏ ‎hydrochloride‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ 'المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير 6 التحليل الدقيق العنصري: ‎NZ HZ 07 ٠‏ 7ا0- ما تم ‎١5.55 Ala‏ دم خم للا ‎TAR!‏
-١٠384- 47.2 ‏ما جد 654 .ااانا‎ :١١78 JE
N—-(4-Hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)-3-[(4-methyl-3—-oxopiperazin—-1- ylymethyl]-3,4~dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)=-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride ه٠‎ ‏'المستخدم في‎ ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ باستبدال مركب عملية التحضير‎
AIS ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏الخطوة‎ ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ - 017 NJ. HI ‏7ن‎ ‏مه‎ IRE FE ARTI 75.214 ‏ما تم حسابه‎ ١٠
TEE ‏ما جد 254 فى لم‎ $V YA ‏المثال‎ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4—cyanophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)- ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride ‘Yo ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 4-[(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]benzonitrile ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ٠ ‏ري رلا‎ CZ
_ \ ¢ «= ما ثم حسابه 71.57 47.8 ‎١8.4‏ ما وجد ‎١9.148‏ قدا خالا
IY ‏المثال‎ 3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-N,N-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1- © carboxamide hydrochloride نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ المستخدم في الخطوة ج بالمركب ‎N-phenylaniline‏ ‎٠‏ كثلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : الصيغة التجريبية: ‎C42H40CI2N404‏ ١717.775 ‏ما تم حسابه:‎ [M+H]+ 57 5.775 ‏المقاس:‎ [M+H]+
FY ‏المثال‎ ‎3—(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ١٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(3—chlorophenyl)-N—(4—-hydroxyphenyl)- 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏9ص المستخدم في الخطوة ‎d‏ بالمركب :
N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3—chloroaniline
-١؟١-‏ التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ.
HI‏ 017 - ما ثم حسابه 77.265 ف.؟ 1.7 .كه ما جد ‎«ATE‏ 1.0 17.72 09.2 هه المثال ‎YY‏ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(pyrimidin-2-yl)—‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‎Ye‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎eV‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyrimidin—2—-amine‏ ‏التحليل الدقيق العنصري: ‎N7Z 7 CJ‏ ‎Le ٠5‏ تم حسابه 45.7646 45.5 ‎FM)‏ ‏ما وجد 17.74 فيلا .17 المثال ‎YY‏ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(cyclobutylmethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-‏ ‎5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride Y.‏ ‎TAR!‏
-١157- ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N—(cyclobutylmethyl)aniline ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ 0 - 017 NJ. HI ‏7ن‎ ‎AFF ‏لامكلا‎ FOTIA alia ‏ما تم‎ ‏الم الم‎ 17.8 TTA ‏ما جد‎
Ve ‏المثال‎ ‎3—(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(2—cyanophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)— 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ ١ 2-[(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino]benzonitrile ‏التحليل الدقيق العنصري:‎
N7Z 7 CJ ١8.4 47.8 71.57 ‏ما ثم حسابه‎ ‏ما ؤجد 74237 24 مالا‎ ٠ :١ 5 ‏المثال‎
١60- 3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ 5 : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-pyrazol-4- amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏7ا0-‎ NZ HZ 07 ٠
VALE YT) VY0 YY. ‏ما تم حسابه‎ ٠. YY TTL 17.74 ‏ما جد‎ :٠ 7 ‏المثال‎ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin- ‎2(1H)=yl]carbonyl}phenyl)-N—(cyclopropylmethyl)-N—(4-hydroxyphenyl)- - ١٠١ 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 4-{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N—(cyclopropylmethyl)aniline ٠ ‏التحليل الدقيق العنصري:‎
TAR!
- 017 NJ. HI ‏7ن‎ ما تم حسابه 17.57 70.5 7077م 10.8 ما جد لأكية فكلا ‎VILE TTY‏
YY ‏المثال‎ 3—(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— © 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- pyrazol-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‎١١‏ المستخدم في الخطوة ‎d‏ بالمركب :
N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)—1-methyl-1H-pyrazol-3- amine التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ. HI‏ 017 - ‎Yo‏ ما تم حسابه 7.242/ا .الا ‎YALE ١.١١‏ ما جد 70054 ‎YA ١ £V.0‏ فلالا
YA JEL
N-(But-2-yn-1-yl)-3—(5-chloro-2-{[(3S)~3~(morpholin—4-ylmethyl)—- 3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)— - ٠ 5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride
TAR!
—Vgo- ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ 4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}-N—-(but-2-yn—1-yl)aniline ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ 0 - 017 NJ. HI ‏7ن‎ ‏كلا‎ 1.١ 59.9 48.7646 ‏ما تم حسابه‎ ‏داخم مما‎ ١1.5 57.15 ‏ما جد‎ :٠ 9 ‏المثال‎ ‎3—(5—-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin-4-ylmethyl)-3,4- Y dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N- (pyridin—2-yl)-5,6,7 8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ ١
N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyridin—2-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‏ري رلا‎ CZ 28.45 55.5 11.267 ‏ما تم حسابه‎ ١١. ‏ما ود 17.57 ف‎ Ye
HARA ‏المثال‎
-1؟١-‏ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(pyridazin-3-yl)—-‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎oF‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب -4-4]1611)-لا ‎butyl (dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyridazin—3-amine‏ كتلة ذات تحلل عالي(+ا5) : ‎[MH]‏ ما تم حسابه: 7771.9707أ ‎[M+H]+ Yo‏ المقاس: اا كنا المثال ‎:١ ١‏ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(pyrimidin-5-yl)—‏ ‎5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—-1 —carboxamide hydrochloride‏ ‎١ ‏من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال‎ Yo "١ ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyrimidin—5—-amine ‏التحليل الدقيق العنصري:‎ ‎NZ HZ 07 ٠‏ 7ا0- ما تم حسابه 77.54 29.0 18.11 ف ‎TAR!
-/؟١-‏ ‎ns kL‏ 09.178 07.5 .5.2.007 المثال ‎$V EY‏ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin—‏ ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(pyridin-3-yl)-‏ ‏٠ه ‎5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide bis(hydrochloride)‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ‎eo)‏ ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyridin-3-amine‏ ‎ais yy.‏ ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : الصيغة التجريبية: ‎C41H40CINSO4‏ ‎[MH]‏ ما تم حسابه: ‎YYTAVLY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: 82709767 المثال ‎$V ey‏ ‎3—(5-Chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ١٠‏ ‎2(1H)~yl]carbonyl}phenyl)-N-(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)—N—-(4-‏ ‎hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎"١‏ ‏9ص المستخدم في الخطوة ‎d‏ بالمركب : ‎N-(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3,5-difluoro—4-methoxyaniline‏ ‎TAR!‏
-0؟١-‏ كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : الصيغة التجريبية: ‎C43H41CIF2N405‏ ‎[M+H]+‏ ما تم حسابه: ‎YYFEVTY‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: 4.719 85أ ‎Veg Jado‏ 3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(pyridin—-4-yl)- 5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide bis(hydrochloride) ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ "١ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ oF ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ Ye
N—-(4-{[tert— ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ : (ESI) dle ‏كتلة ذات تحلل‎ butyl(dimethyl)silylJoxy }phenyl)pyridin—4-amine 411140611504 ‏الصيغة التجريبية:‎ 1/47.707 ‏ما تم حسابه:‎ [MH] 7857.767 ‏المقاس:‎ [MHH[+ ٠ :١ 0 ‏المثال‎ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N-(3-fluoro—4-methoxyphenyl)-N-(4- ‎hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1—carboxamide hydrochloride
TAR!
-4؟١-‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من ‎JB‏ ؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة أ بمركب عملية التحضير “؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎١‏ " المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N—(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)-3—fluoro—4-methoxyaniline‏ ‏هه كثلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : الصيغة التجريبية: ‎43114260١11405‏ ‎[M+H]+‏ ما تم حسابه: 8.7/495 787 ‎[M+H]+‏ المقاس: ‎YAYA.Y£Q‏ ‏المثال ‎eT‏ )2 ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)-3—{[(2-methoxyethyl)(methyl)amino]- ٠‏ ‎methyl}-3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-‏ ‎yl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1—carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ 'المستخدم في الخطوة أ بمركب عملية التحضير ‎AY‏ ‎١‏ التحليل الدقيق العنصري: ‎NZ HI CZ‏ 017- ما تم حسابه ‎ATTA‏ كف للم ‎VY.‏ ‏ما وجد ‎Trg oY Aco ALTA‏ المثال ‎ey‏ ‎3-(6—{[(3S)-3-[(1,1-Dioxidothiomorpholin—4-yl)methyl}-3,4-dihydro- ٠٠‏ ‎isoquinolin—-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3—-benzodioxol-5-yl)-N-(4-‏
‎OW —‏ \ _ ‎hydroxyphenyl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—]-carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ 'المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎Vo‏ ‏0 التحليل الدقيق العنصري: ‎NJ HI 7‏ 57 017- ما ثم حسابه 14.7242 م.م فى ىت 7.8 ما جد 7.65 17.5 6.7 ‎Food eV‏ المثال ‎$Y EA‏ ‎N—(5-Hydroxypyrimidin—-2-yl)-3-(6—{[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)- ٠‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-‏ ‎phenyl-5,6,7,8tetrahydroindolizine—1 carboxamide trifluoroacetate‏ الخطوة أ: ‎N-[5-(Benzyloxy)pyrimidin—2-yl]-3—(6—{[(3S)~3—(morpholin—4-ylmethyl)—‏ ‎3,4-dihydroisoquinolin—2(1H)-ylJcarbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N- ١٠‏ ‎phenyl-5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide‏ هذا الإجراء يمائل الإجراء في الخطوات ‎of‏ و ج من العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎5—(benzyloxy)-N-phenylpyrimidin-2-amine‏ ‎Yo‏ الخطوة ‎HE)‏
‎o \ —_‏ \ _ ‎N—(5-Hydroxypyrimidin—-2-yl)-3-(6—{[(3S)-3~(morpholin—4-ylmethyl)-‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-‏ ‎phenyl-5,6,7,8tetrahydroindolizine—1 —carboxamide trifluoroacetate‏ تمت إذابة المركب من الخطوة أ )100 مجم؛ ‎Yor‏ ملي ‎Ad (se‏ مل من ميثانول؛ وتمت © إضافة ‎٠١‏ مجم من ‎7٠١( Pd/C‏ بالكتلة 08180000 ). تم تقليب خليط التفاعل تحت جو ‎١/000‏ ؟ بار) ‎Vo sad‏ ساعة وبعد ذلك تم ترشيحه فوق مرشح ‎Whatman‏ ؛ وتم تركيزه في وسط مفرغ وتمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف الطور العكسي (متدرج: ‎acetonitrile‏ ‏/ماء في وجود ‎trifluoroacetic acid‏ ). تم الحصول على المنتج المطلوب في صورة ملح ‎trifluoroacetate‏ . ‎٠‏ كثلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : الصيغة التجريبية: 41114011606 ‎[M+H]+‏ ما تم حسابه: ‎١7.7297‏ ‎[M+H]+‏ المقاس: ل ا المثال ‎١9‏ : ‎N—-(4-Hydroxyphenyl)-3—(6—{[(3S)-3-[(3—-methoxypyrrolidin-1-yl)methyl]- ١١‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-‏ ‎phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎pal’‏ ‏في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎AR‏ ‎٠‏ التحليل الدقيق العنصري: 7ن ‎NJ.
HI‏ 017 - ما تم حسابه 47.54 47.0 ‎TIE FLY‏
_ \ o \ —_ 5.6 YY.V ‏صل‎ ١٠ ‏ما جد‎ : ٠ ‏المثال‎ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(3-cyano—4-methoxyphenyl)-N-(4- ‎hydroxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride ©‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير 7 المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎5-[(4—{[tert-butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)amino] -2-methoxybenzonitrile‏ ‎: (ESI+) Je ‏ذات تحلل‎ ais yy.
YAVE.YOT : ‏ما تم حسابه‎ [M+H]+ 5117.755 : ‏المقاس‎ [M+H]+ : ١٠١ ‏المثال‎ ‎Vo ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—(5-methoxy-2-{[(3S)-3—(morpholin—4- ‎ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)—N—(1- ‎methyl-1H-pyrazol-4-y1)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide hydrochloride
‎o —‏ \ _ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير 1 ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير 7 المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N-(4—{[tert-butyl(diméthyl)silylJoxy}phényl)—1-méthyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎amine ©‏ ‏كتلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : ‎[M+H]+‏ ما تم حسابه : 5434.976 ‎[M+H]+‏ المقاس : 4432.761 ‎: ٠0١7 ‏المثال‎ ٠ 3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N-[3- (trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1 carboxamide hydrochloride ‎١ ‏الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ is Vo 7 ‏بمركب عملية التحضير "ء ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎
N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl) -3—(trifluoromethyl)aniline : (ESI+) Je ‏كتلة ذات تحلل‎ ‎C43H40CIF3N404 ‏الصيغة التجريبية:‎ ٠ 1156.715 : ‏ما تم حسابه‎ [M+H]+
‎o ¢ —_‏ \ _ ‎[M+H]+‏ المقاس : 7171.759 المثال ‎yoy‏ : ‎3-(6—{[(3S)-3-[(3,3-Difluoropyrrolidin—1-yl)methyl]-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-‏ ‏٠ه ‎hydroxyphenyl)-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-]1 carboxamide‏ ‎hydrochloride‏ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎pid’ ١‏ الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير بحت التحليل الدقيق العنصري: الث ‎NZ HZ‏ ما تم حسابه 70.57 ‎TeV Fae‏ ما جد متلا ف ‎7١٠‏ ‏المثال ‎Vos‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-3—(7-{[(3S)-3-‏ ‎(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-2,3— ١‏ ‎dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-‏ ‎carboxamide hydrochloride‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎eV‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير 7 9ص المستخدم في الخطوة ‎d‏ بالمركب : ‎N-(4—{[tert-butyl(diméthyl)silylJoxy}phényl)—1-méthyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎amine‏
— 00 \ _ المثال ‎Yoo‏ : ‎N—(4-Hydroxyphenyl)-3—(7—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-‏ ‎dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-2,3—dihydro-1,4-benzodioxin—6-‏ ‎yh)=N—(pyrimidin-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide‏ ‎hydrochloride ©‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎eV‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير 7 المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎.N—(4—{[tert—butyl(dimethyl)silylJoxy}phenyl)pyrimidin—5—-amine‏ ‎Yo‏ المثال ‎Yo‏ : ‎N-(4-Hydroxyphenyl)-3—(6-{[(3S)-3-[(3-methoxyazetidin—1-yl)methyl]-‏ ‎3,4—-dihydroisoquinolin—2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-‏ ‎phenyl-5,6,7,8—-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide‏ نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في ‎Vo‏ الخطوة أ بمركب عملية التحضير ‎"AA‏ ‏التحليل الدقيق العنصري : ‎CZ‏ ري رلا ما تم حسابه 152977 116.8 ‎ANY‏ ‏ما جد 7.9/7 01.0 ‎AT.¥‏ ‎٠‏ كثلة ذات تحلل ‎(ESI+) Je‏ : الصيغة التجريبية : 4311421146906 ‎TAR!‏
_ \ o ‏أ‎ _ 3١77.711 : ‏ما تم حسابه‎ [MH] 1978.711 : ‏المقاس‎ [M+H]+ : ١٠١7 ‏المثال‎ 3—-(6—{[(3S)-3-[(3-Fluoroazetidin—1-yl)methyl]-3,4—-dihydroisoquinolin— 2(1H)~yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5-yl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N- © phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ "المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎AR‏ : YoA ‏المثال‎ ‎3—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1-carboxamide hydrochloride نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ؛؛ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير 7 ‎١‏ المستخدم في الخطوة ج بالمركب :
N-(4—{[tert-butyl(diméthyl)silylJoxy}phényl)—1-méthyl-1H-pyrazol-4- amine : ١٠9 Jud 3—(5-Fluoro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- ٠ pyrazol-4-yljindolizine—]-carboxamide hydrochloride
TAR!
ل ‎o‏ \ — نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛‏ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير ‎١‏ ‏المستخدم في الخطوة ‎i‏ بمركب عملية التحضير ‎YY‏ ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير ‎١‏ ””المستخدم في الخطوة ج بالمركب : ‎N-(4—{[tert-butyl(diméthyl)silylJoxy}phényl)—1-méthyl-1H-pyrazol-4-‏ ‎.amine ©‏ : ٠٠ ‏المثال‎ ‎3-(5-Chloro-2-{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ‎2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- ‎pyrazol-4-yljindolizine—]-carboxamide hydrochloride ١ ‏نفس الإجراء المذكور في العملية من المثال ١؛ من ناحية باستبدال مركب عملية التحضير‎ ٠ ‏ومن ناحية أخرى بمركب عملية التحضير‎ ٠64 ‏بمركب عملية التحضير‎ i ‏المستخدم في الخطوة‎ : ‏””المستخدم في الخطوة ج بالمركب‎ ١
N-(4—{[tert-butyl(diméthyl)silylJoxy}phényl)—1-méthyl-1H-pyrazol-4- .amine ‎١‏ الدراسة الدوائية المثال أ: تثبيط 801-2 بتقنية قطبية التألق الفلوري تم إجراء اختبارات قطبية التألق الفلوري ‎fluorescence polarisation‏ على أطباق دقيقة (بها ‎(lee YAS‏ ثم ‎protein Cd g Lia‏ 5801-2 بتركيز نهائي ‎١٠17‏ مولارء مع ببثيد فلوري ‎«(REIGAQLRRMADDLNAQY-Fluorescein) fluorescent peptide‏ بتركيز ‎١‏ نهائي يبلغ ‎A=) eX)‏ مولار في محلول منظم ‎Hepes)‏ أ ملي مولارء ‎yo. NaCl‏ ملي ‎Leo. Yo Tween: Nga‏ برقم هيدروجيني ‎¢.V pH‏ ( » في وجود أو عدم وجود تركيزات زائدة من مركبات الاختبار .بعد الحضانة لمدة ساعتين؛ تم قياس قطبية التألق الفلوري.
م ‎o‏ \ — تم التعبير عن النتائج بقيمة 1050 (تركيز المركب الذي يثبط قطبية التألق الفلوري ‎fluorescence polarisation‏ بنسبة ‎٠‏ 75) وتم تقديمها في الجدول ‎١‏ فيما يلي. توضح النتائج أن مركبات الاختراع تثبط التفاعل بين بروتين 8061-2 والببتيد الفلوري ‎fluorescent peptide‏ الموصوف فيما سبق. 0 المثال ب: السمية الخلوية في المختبر تم إجراء دراسات السمية الخلوية على سلالة ورم ‎(RSS‏ واللوكيميا ‎leukaemia‏ . تتوزع الخلايا على الأطباق الدقيقة وتتعرض إلى مركبات الاختبار لمدة 4؛ ساعة. بعد ذلك؛ يتم تحديد إمكانية ‎sha‏ الخلية بواسطة اختبار بتحليل اللون؛ وهو اختبار المزرعة الدقيقة تترازوليرم ‎1987.Cancer Res.) Microculture Tetrazolium Assay‏ .939-047 ‎0٠‏ 942( ثم التعبير عن النتائج في ‎IC50‏ (تركيز المركب الذي يبط إمكانية حياة الخلية بنسبة .25 10 وتم تقديمها في الجدول ‎١‏ فيما يلي. وتوضح النتائج أن المركبات الخاصة بالاختراع سامة للخلايا. الجدول ‎:١‏ قيمة 1050 لتثبيط 8061-2 (اختبار قطبية التألق الفلوري) والسمية الخلوية ‎Walcytotoxicity Yo‏ 454:11 050 0 (نانو 0 ا(نانو ‎1C50‏ (نانو (نانو مولار مولار) مولار) ‎MTT‏ مولار) 8201-2 مولار )-ا86 ‎MTT‏ ‎FP RS4;11‏ ‎RS4;11 2 FP‏ ‎ZAR‏
الل
EAN
-1؟١-‏ ع الل
-١١7- ‏في جسم الكائن الحي‎ caspase ‏ج: حث نشاط إنزيم‎ JU) dad) ‏على نموذج‎ ¥ caspase ‏قدرة المركبات الخاصة بالاختراع على تنشيط إنزيم‎ and ‏تم‎ ‎.454:11 leukaemia ‏خارجية من خلايا ورم اللوكيميا‎ ‏تحت الجلد إلى فثران ذات مناعة تم إخمادها (سلالة‎ 454:11 ١7 ٠١ XY ‏تم زرع خلايا‎ © ‏يوم من الزرع؛ تمت معالجة الحيوانات عن طريق الفم‎ 7١و‎ YO ‏بعد فترة تتراوح بين‎ (SCID ‏بالمركبات المتنوعة. بعد ستة عشرة ساعة من العلاج؛ شفيت كتل الورم وتم تحليلها وتم قياس‎ ‏؟ في نواتج تحلل الورم.‎ caspase aj) ‏نشاط‎ ‎DEVDase ( ‏هذا التحليل الإنزيمي باختبار مظهر ناتج الانشطار المولد للفلور‎ cha) ‏تم‎ ‎La ‏عامل تنشيط مناظر للنسبة بين‎ 3 da ‏رتم الة‎ .) Promegacactivity | ٠ ِ ‏به بين‎ 3 pa ‏وثم النعبد في‎ ‏النشاط الخاص بالفئران المعالجة مقسوماً على نشاط الفئران المقارنة.‎ :caspase ‏كابساز‎ ‏تم تقديم النتائج التي تم الحصول عليها في الجدول ¥ وتوضح أن المركبات الخاصة بالاختراع‎
-١©- ‏في أورام فئران معالجة مقابل‎ DEVDase ‏(نشاط‎ caspase ‏عوامل تنشيط إنزيم‎ :Y ‏الجدول‎ ‏فثران مقارنة) في جسم الكائن الحي؛ بعد العلاج عن طريق الفم (الجرعات الفعلية بين أقواس)‎ ‏الحي‎ GE ‏جسم‎ AY caspase ‏المثال د: تحديد كمية الصورة المنشطرة من إنزيم‎ 0
-١166- ‏؟ في نموذج طعم خارجي من‎ caspase aj ‏يتم تقييم قدرة مركبات الاختراع على تنشيط‎ ‏تحت الجلد إلى فثران ذات مناعة‎ 454:11 ١7 ٠١ ١ WDA ‏خلايا لوكيميا 454:11. تم زرع‎ ‏يوم من الزرع؛ تمت معالجة الحيوانات‎ 7٠و‎ YO ‏بعد فترة تتراوح بين‎ (SCID ‏تم إخمادها (سلالة‎ ‏كتل الورم وتم تحليلها؛ وتم تحديد كمية‎ dls ‏عن طريق الفم بالمركبات المتنوعة. بعد المعالجة؛‎ ‏؟ في نواتج تحلل الورم.تم إجراء تحديد‎ caspase ‏الصورة التي تم شطرها (تنشيطها) من إنزيم‎ © ‏الذي‎ " Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform” ‏الكمية باستخدام اختبار‎ ‏؟ على وجه التحديد. وتم التعبير عن ذلك في‎ caspase ‏يختبر الصورة المنشطرة من إنزيم‎ ‏المعالجة‎ ash ‏؟ المنشطر في‎ caspase ‏صورة عامل تنشيط مناظر للنسبة بين كمية إنزيم‎ ‏مقسوماً على كمية إنزيم 08503856 ؟ المنشطر في الفئران المقارنة.‎ ‏”تم تقديم النتائج التي تم الحصول عليها في الجدول ؟ وتوضح أن المركبات الخاصة بالاختراع‎ cleaved ‏لإنزيم كابساز المنشطر‎ 3 MSD ‏(اختبار‎ caspase ‏الجدول ؟: عوامل تنشيط إنزيم‎ ‏في أورام فثران معالجة مقابل فثران مقارنة) في جسم الكائن الحي؛ بعد العلاج عن‎ 6 ‏طريق الفم (الجرعات الفعلية بين أقواس)‎ ‏عامل التنشيط‎ ‏(مقابل العينة المقارنة)‎ = I= = = ~ = (pS ‏مجم/‎ ©0( To ١١ ‏المثال‎ ‏يتم تقييم النشاط المضاد للأورام للمركبات‎ ad) ‏المثال م: النشاط المضاد للأورام في جسم الكائن‎ Vo .454:11 ‏ورم لوكيميا‎ WIA ‏من‎ Xenograft ‏الخاصة بالاختراع في نموذج طعم خارجي‎
-١١8- ‏تحت الجلد إلى فثران ذات مناعة تم إخمادها (سلالة‎ 454:11 ١7 ٠١ XY) ‏تم زرع خلايا‎
Vou ‏يوم من الزرع؛ عندما وصلت كتلة الورم إلى حوالي‎ "٠١و‎ YO ‏بعد فترة تتراوح بين‎ (SCID ‏.تمت معالجة الفثران عن طريق الفم بالمركبات المتنوعة في نظامين مختلفين (المعالجة‎ (Tae ‏يومياً لمدة خمسة أيام في الأسبوع لمدة أسبوعين؛ أو معالجتين أسبوعياً لمدة أسبوعين). وتم قياس‎ ‏كتلة الورم مرتين أسبوعيا من بداية المعالجة. تتسم مركبات الاختراع بأنشطة مضادة للورم؛ من‎ © 2 ‏(لوكيميا أرومة لمفاوية حادة)‎ RS4;11 ‏عن طريق الفم في نموذج لوكيميا‎ os ‏خلال الإعطا‎ ‏(متغير تحديد النوعية لنشاط منتج؛ يتم تعريفه بأنه نسبة حجم الورم للمجموعة المعالجة/‎ AT/C ‏إلى -1ه 7 المرتبط بتراجع‎ Yo — ‏حجم الورم للمجموعة المقارنة غير المعالجة) التي تتراوح من‎ ‏الورم. وتوضح النتائج التي تم الحصول عليها أن مركبات الاختراع تتمكن من حث تراجع الورم‎ ‏أثناء فترة العلاج.‎ ٠ ‏المثال و: التركيبة الصيدلانية: الأقراص‎ ٠6١ ‏إلى‎ ١ ‏قرص يحتوي على جرعة من © مجم من المركب المنتقى من الأمثلة من‎ ٠ ‏م © جم‎ ‏جم‎ 5
PR ]/8]26 518-00 ‏نشا الذرة‎ ‏جم‎ ‎PRP 801056 ‏لاكتوز‎ ‏جم‎ ‏ممم ممم ممم ممم مم ممق‎ Magnesium stearate ‏ستيارات الماغنسيوم‎ Ye ‏جم‎ ¥ ‏ميليكا 0/168 ...ممم ممم ممم ممم ومو ممم وو وقوه ال‎ ‏جم‎ ‎ZAR
-١11- ‏ممم يميف ا‎ Hydroxypropyleellulose ‏هيدروكسي سيلولوز بروبيل‎ ‏جم‎

Claims (1)

  1. -١/- ‏عناصر الحمابة‎ :)١( ‏مركبات لها الصيغة‎ -١ a 0 0 R: 0 8 R, R, RNR ‏حيث:‎ ‏؛ ومن المعروف أنه ربما لا يمثلا ذرتين‎ atoms nitrogen ‏و تمثل ذرة كربون أو ذرة‎ X 0110:0990 atoms nitrogen ‏أو ذرتين‎ carbon atoms ‏كربون‎ © gi) ‏في المجموعة حلقة بها استبدال اختياريًا عطرية أو غير‎ Het ‏ويمثل الشق‎ ‏تمثيله ب أو ب‎ nitrogen ‏عطرية؛ تتكون من © أو + أو 7 ذرات حلقية؛ بالإضافة إلى أن‎ ‏؛ كبريت‎ OXygen ‏من ذرة واحدة إلى ؟ ذرات غير متجانسة تم اختيارها على حدة من‎ oY ‏المذكور بواسطة مجموعة تمثل ذرة‎ Nitrogen ‏؛ ينبغي إدراك أنه يمكن استبدال‎ nitrogen ‏و‎ ‏خطية أو متفرعة أو مجموعة »ال/-0-(0)0- حيث‎ alkyl (C1-C6) ‏مجموعة‎ «hydrogen ٠ ‏خطية أو متفرحة؛‎ alkyl )01-06( ‏تكون »الل عبارة عن مجموعة‎ ‏خطية‎ alkyl (C1-C6) ‏أو مجموعة‎ hydrogen syd ‏و42 تمثل كل واحدة منها على حدة‎ 1 ‏أو متفرعة؛‎ ‏متكون من ؛‎ heterocycloalkyl ‏التي تحملهما بتكوين‎ nitrogen ‏مع ذرة‎ R2 3 R1 ‏أو تقوم‎ ‏إلى ذرات حلقية؛ يمكن أن تحتوي, بالإضافة إلى ذرة 0500980 ؛ على ذرة غير متجانسة أخرى‎ Ve ‏أو‎ hydrogen! ‏ذرة‎ R ‏حيث تمثل‎ NR 5 502 ‏والكبريت و‎ oxygen ‏تم اختيارها من‎ ‏أو‎ «alkylsulphonyl (C1-C6) ‏خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة‎ alkyl (C1-C6) ‏مجموعة‎ ‏خطية أو متفرعة أو مجموعة »ال/-0-(0)0- حيث‎ polyhaloalkyl (C1-C6) ‏مجموعة‎ ‏خطية أو متفرحة؛‎ alkyl )01-06( ‏تكون »الل عبارة عن مجموعة‎
    -١١8- ‏أو‎ calkenyl (C2-C6) ‏خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة‎ alkyl (C1-C6) ‏تمثل مجموعة‎ R3 (C4-C10) ‏أو مجموعة‎ « cycloalkyl ‏أو مجموعة‎ » alkynyl (C2-C6) ‏مجموعة‎ ‏خطية أو متفرعة؛‎ alkyl ‏حيث يمكن أن تكون مجموعة‎ alkyl (C1-C6) - cycloalkyl ‏غير متجانسة؛‎ aryl ‏أو مجموعة‎ aryl ‏مجموعة‎ ‏خطية‎ alkyl (C1-C6) ‏أو مجموعة‎ cycloalkyl ‏غير متجانس» أو‎ aryl ‏أو‎ aryl ‏تمثل‎ 4 ©
    أو ‎(ie jie‏ تمثل ذرة ‎hydrogen‏ أو ,3 ‎halogen‏ ‏8 و86 و6 و0 كل منها على ‎Jici saa‏ ذرةة ‎«hydrogen‏ أو ذرة ‎halogen‏ ؛ أو مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة ‎alkoxy (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو
    ‎٠‏ مجموعة ‎hydroxy‏ » أو مجموعة ‎polyhaloalkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ أو مجموعة ‎trifluoromethoxy‏ ؛ أو تقوم مجموعات الاستبدال لأحد الأزواج (4548) أو ‎(ReRb)‏ أو ‎(RAR)‏ مع ذرات الكربون التي تحملها بتكوين حلقة متكونة من © إلى ‎١‏ ذرات حلقية؛ والتي يمكن أن تحتوي على ما يتراوح من 33 واحدة إلى ؟ ذرات غير متجانسة تم اختياره من 00/960 والكبريت و ‎nitrogen‏ ؛ ينبغي إدراك أنه يمكن استبدال ‎Nitrogen‏ المذكور بواسطة مجموعة تمثتل
    ‎٠‏ ذرةٍ ‎«hydrogen‏ مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة أو مجموعة »ال5/-0-(0)0- حيث تكون ‎AlK‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl (C1-C6)‏ خطية أو متفرعة؛ كما ينبغي إدراك أنه يمكن معالجة واحد أو أكثر من ذرات الكربون في الحلقة المحددة هنا في هذا الطلب ‎Base‏ ‎deuterated‏ « ينبغي إدراك أن:
    ‎sibiphenyl ‏؛ أو مجموعة‎ naphthyl ‏؛ أو مجموعة‎ phenyl ‏"الا81 " تعني مجموعة‎ - ٠ ¢ indenyl ic gens ‏ذرات‎ ٠١ do ‏متجانس” تعني أي مجموعة أحادية أو ثنائية الحلقة تتكون من‎ pe aryl’ - SRY ‏إلى‎ ١ ‏شق عطري واحد على الأقل وتحتوي على ما يتراوح من‎ dedi ‏حلقية؛ ويمكن أن‎ ‏؛‎ nitrogen 5 ‏غير متجانسة مختارة من 0707961 » والكبريت»‎
    ‎cycloalkyl’ - Yo‏ " تعني أي مجموعة كربونية غير عطرية أحادية أو ثنائية الحلقة ‎dedi‏ من ؛ إلى ‎٠‏ ذرات حلقية؛
    -١١4- ‏؛‎ cycloalkyl ‏غير المتجانس» و‎ aryl caryl ‏؛ و‎ alkyl ‏من الممكن بالنسبة لمجموعات‎ ‏إلى ؟‎ ١ ‏غير المتجانس التي تم تعريفها أن يكون بها استبدال بما يتراوح من‎ cycloalkyl ‏خطية أو متفرعة بها استبدال اختياريًا؛ أو‎ alkyl (C1-C6) ‏مجموعات مختارة من مجموعة‎ (Cl- ‏غير مستقيم أو خطي أو متفرع؛ أو مجموعة‎ (C3-C6) alkoxy (C1-C6) ‏مجموعة‎ ‏أينما هو مناسب)؛ أو 0100 ؛ أو‎ N-oxide ‏(أو‎ oxo ‏أو‎ » hydroxy ‏أو‎ S-alkyl 66( ٠ ‏خطية أو متفرعة؛‎ polyhaloalkyl (C1-C6) ‏أو 600 أو "48ل أو مجموعة‎ » cyano ‏؛ وينبغي‎ halogen ‏أو‎ alkylsulphonyl (C1-C6) ‏أو مجموعة‎ « trifluoromethoxy ‏أو‎ ‏خطية‎ alkyl (C1-C6) ‏أو مجموعة‎ halogen ‏و كل منها على حدة تمثل ذرة‎ Rf ‏إدراك‎ ‎(ie jie ‏أو‎ ‎gi ‏الممكن بالنسبة للشق 168 في المجموعة المحدد هنا في هذا الطلب مسب‎ ge ٠ hydroxy 5 die ie ‏خطية أو‎ alkyl (C1-C6) ‏أن يتم استبداله بمجموعة مختارة من مجموعة‎ RR ‏لهما نفس التعريفات غير‎ RR ‏وينبغي إدراك أن‎ » halogen; ‏و81817ل‎ « (Bre ‏المذكورين هنا في هذا الطلب‎ ‏المتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات التجاسم؛ وأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو‎ ‏قاعدة مقبولة صيدلانيًا.‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم )0 حيث المجموعة:‎ i (1) ‏مركب له الصيغة‎ -" ‏عن‎ ‏تمثل إحدى المجموعات التالية:‎ ٠ ‏وفقًا لعنصر الحماية رقم )0 حيث تمثل كل من 41 و42 مجموعة‎ (I) ‏مركب له الصيغة‎ =F ‏الحاملة لهما بتكوين‎ nitrogen ‏و42 مع ذرة‎ RT ‏ا7»اا2_بها استبدال اختياريًا بميثوكسي؛ أو تقوم‎
    SAV ‏استبدال اختياريًا‎ lee morpholine ‏.تم اختيارها من المجموعات التالية:‎ heterocycloalkyl : ‏بواحدة أو أكثر من مجموعة‎ (C1-C6)alkyl(s), oxidomorpholine, thiomorpholine 1,1 -dioxide, 1,4- oxazepan, ,3—methoxypyrrolidine, 3,3—difluoropyrrolidine, 3- methoxyazetidine, 3—fluoroazetidine, oxopiperazine or piperazine, © ‏أخر مجموعتني تم استبدالها بمجموعة خطيه او متفرعه من‎ (C1-C6)alkyl group, linear or branched (C1 -C6)—polyhaloalkyl group or .methylsulphonyl ‏ذرة‎ Rd ‏حيث تمثل كل من 48 و‎ ٠ ‏لعنصر الحماية رقم‎ Ga, (I) ‏مركب له الصيغة‎ -4 00 1,3- ‏مندمجة مع ذرات الكربون التي تحملهما بتكوين مجموعة‎ (RCRD) ‏وتقوم‎ hydrogen 1,4-dioxane ‏وتمتل كل من‎ «Glial ‏ذرات الكربون‎ (saa) ‏تتم معالجة‎ Cua dioxolane ‏و‎ hydrogen ‏ذرة هيدروجين‎ group, a 1,4-dioxepane group, or Ra, Rc and Rd halogen, a methyl, a methoxy, an ethoxy, a trifluoromethylora ‏تمثل‎ Rb trifluoromethoxy ٠٠ ‏تمثل مجموعة:‎ R4 ‏حيث‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ Ga, (1) ‏مركب له الصيغة‎ —0 4-hydroxyphenyl group, a 3—fluoro—4-hydroxyphenyl group ora 5- hydroxypyrimidine ٠١ : ‏مجموعة تم اختيارها من‎ RB ‏لعنصر الحماية رقم )6 حيث تمثل‎ Ga, (1) ‏مركب له الصيغة‎ -١ phenyl, indole, indoline, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazine, indane, 1H-indazole, 1H-pyrrolo[2,3—-b]pyridine, pyrimidine, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 1H-pyrazole, pyridine, pyridazine, those groups optionally having one or more substituents selected from Yo
    -١9/1- halogen, linear or branched (C1-C6)alkyl, cyano and linear or branched (C1-C6)alkoxy. ‏حيث تم اختياره من المجموعة التالية:‎ V8) ‏لعنصر الحماية‎ Gy (1) ‏مركب له الصيغة‎ -١ N—(4-hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3—(4-momholinylmethyl)-3,4—-dihydro- © 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-5,6,7,8- tetrahydro—1-indolizine carboxamide, 3-{5—chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-y1)-5,6,7,8—tetrahydro-1-indolizine carboxamide, ٠ N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-{2,2-dideuterio- 6-[((3S)—3—(4—-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- indolizine carboxamide, N-(4-hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-(6-{[(3S)-3—- ٠ (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3- benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide, N-(4-hydroxyphenyl)-3—{7-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4~dihydro—- 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin—6-yl}-N- phenyl-5,6,7,8tetrahydro-1-indolizine carboxamide, Y.
    N—(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—-{6-[((3S)-3-[(4- methyl-1-piperazinyl)methyl]-3,4—dihydro—2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]- 1,3-benzodioxol-5-yl}—1-indolizine carboxamide, N-[4—(hydroxy)phenyl]-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-(4- morpholinyl methyl)-3,4~dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3—- +٠ benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide,
    -١١/9- N-(4-hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4~dihydro—- 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-1- indolizine carboxamide, 3-{5—chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} -N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- © indol-5-yl)—1-indolizine carboxamide, 6-{5-chloro-2-[((3S)-3~(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(3-fluoro—4-methylphenyl)-N-(4- hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine—8- carboxamide, ٠ 3—(5—chloro-2—{[(3S)-3-(morpholin—4-ylmethyl)-3,4—dihydroisoquinolin— 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide, N—(3-fluoro—4-methylphenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3—{6-{((3S)-3-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3— ١٠٠ benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide, N—[4-(hydroxy)phenyl]-N—(1-methyl-2,3-dihydro—1H-indol-5-yl)-3—{6- [((38)—-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- indolizine carboxamide, Y. 3—{5—chloro-2-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3~ dihydro—1H-indol-5-yl)-5,6,7,8—tetrahydro—1-indolizine carboxamide, N—(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—{6-[((3S)-3-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3— +٠ benzodioxol-5-yl}-1-indolizine carboxamide,
    Sh A 3-{5—chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-2,3- dihydro—1H-indol-5-yl)-1-indolizine carboxamide, 6-{5-chloro-2-[((3S)-3~(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—-N-(4-hydroxyphenyl)-N-phenyl-3,4- © dihydro—1H-pyrrolo[2,1—-c][1,4]oxazine—8—carboxamide, N-(3-fluorophenyl)-N—(4-hydroxyphenyl)-3-(6—{[(3S)-3—(morpholin-4- ylmethyl)-3,4~-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3-benzodioxol-5- yl)-5,6,7,8—tetrahydroindolizine—1-carboxamide, ‏والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات التجاسم؛ وأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو‎ ٠ ‏قاعدة مقبولة صيدلانيًا.‎ ‏حيث تم اختياره من المجموعة التالية:‎ ٠ ‏مركب له الصيغة )1( وفقًا لعنصر الحماية رقم‎ —A N-(4-hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4~dihydro—- 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-5,6,7,8- ١٠ tetrahydro—1-indolizine carboxamide, 3-{5—chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydro—1—indolizine carboxamide, N—(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-{2,2-dideuterio- ٠ 6-[((3S)—3—(4—-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8-tetrahydro—1- indolizine carboxamide, N-(4-hydroxyphenyl)-N-(1-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-(6-{[(3S)-3- (morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}-1,3- +٠ benzodioxol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide,
    -١/4- N-(4-hydroxyphenyl)-3—{7-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4~dihydro—- 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin—6-yl}-N- phenyl-5,6,7,8-tetrahydro—-1-indolizine carboxamide, N—(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3—-{6-[((3S)-3-[(4- methyl-1-piperazinyl)methyl]-3,4—dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]- © 1,3-benzodioxol-5-yl}—1-indolizine carboxamide, N-[4—(hydroxy)phenyl]-N—(1-methyl-1H-indol-5-yl)-3-{6-[((3S)-3-(4- morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3~ benzodioxol-5-yl}-5,6,7,8—tetrahydro—1 —indolizine carboxamide, N—(4-hydroxyphenyl)-3—{6-[((3S)-3—(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro— ٠ 2(1H)-isoquinolinyl)carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl}-N-phenyl-1- indolizine carboxamide, 3-{5—chloro-2-[((3S)-3-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl} —~N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- indol-5-yl)-1-indolizine carboxamide, ١٠ 6-{5-chloro-2-[((3S)-3~(4-morpholinylmethyl)-3,4—dihydro-2(1H)- isoquinolinyl)carbonyl]phenyl}—N-(3-fluoro—4-methylphenyl)-N-(4- hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,4]oxazine—8- carboxamide, 3—(5-chloro-2—{[(3S)-3—(morpholin—4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin— ٠ 2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(4-hydroxyphenyl)-N—(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizine—1 —carboxamide, ‏والمتشاكلات الخاصة بها ومزدوجات التجاسم؛ وأملاح إضافة منها مع حمض مقبول صيدلانيًا أو‎ ‏قاعدة مقبولة صيدلانيًا.‎ Yo
    اج 7 \ — 4- عملية لتحضير مركب من ‎Ga, ( ) Lal)‏ لعنصر الحماية رقم حيث تتميز العملية بأنه يتم استخدامه كمادة بادئة للحصول على مركب من الصيغة ) { : ‎Br 0‏ ‎R, |‏ 00 ‎R, Ry‏
    ‎R.‏ ‏حيث تكون ‎Ra‏ 6و ‎Rd «Rc (Rb‏ كما هي معزفة من قبل بالنسبة للصيغة )1( 3 ‎ay ©‏ تعرض المركب من ‎all‏ ) { لتفاعل ‎Heck‏ » في وسط ‎le‏ أو عضوي؛ في وجود محفز بالاديوم ‎xy palladium‏ و ‎phosphine‏ ومركب من الصيغة ‎:(I)‏ ‏0 ‎Be‏ ‎a‏ ‎ol‏ ‏حيث تكون المجموعات ‎X‏ ولاء ‎Het‏ كما هي محددة للصيغة )1(« للحصول على المركب من الصيغة ‎IV)‏ ( : \ 0 0 بعل ‎i av)‏ يو ‎RJ R,‏ ‎R, \‏ حيث تكون ‎Het Ys Xs «Rd 3 Re 3 Rb Ra‏ كما هي معزفة بالنسبة للصيغة )1( 3 وظيفة ‎aldehyde‏ التي منها تتم أكسدة مركب من الصيغة ‎(IV)‏ إلى ‎carboxylicacid‏ ‏لتكوين مركب من الصيغة (/1): ‎ZAR‏
    AA \ 0 0 ‏رحن‎ ‎0 00 HO R, Rg R,
    R. ‘ (1) ‏كما هي معزفة بالنسبة للصيغة‎ Het Ys Xs «Rd ‘ Re ‘ Rb «Ra ‏حيث تكون‎ : (VI) ‏6م يقترن مع مركب من الصيغةٌ‎ (Vv) ‏ثم يتم تعرض المركب من الصيغة‎ NH ELK 0 N RY” TR, ‘ (1) ‏حيث تكون 1ج و2 و45 كما هي معزّفة بالنسبة للصيغة‎ 0 : (VI | ) ‏للحصول على مركب من الصيغة‎ 0 ‏حل‎ ‎0 ‎N R, (vin Rs R; R,
    R. Ry” ‏ا‎ 8 ‏كما هي معزفة‎ Het Ys Xs «R5 ‏و 41+ و2‎ «Rd «Rc «Rb «Ra ‏حيث تكون‎ ‘ 0 ‏بالنسبة للصيغة‎ ‏للحصول على‎ Bile (VI ) pall ‏التي منها يتم تحلل مركب من‎ ester ‏ووظيفة استر‎ ٠ ‏الذي يمكن تحويله إلى مشتق حمضي مثل‎ «lll carboxylate ‏أو‎ carboxylic acid
    لال ‎-١‏ ‎acyl chloride‏ أو ‎anhydride‏ المناظر قبل إقرانه بأمين ‎NHR3R4‏ حيث 3 و44 لهما نفس المعنى كما في الصيغة (ا)؛ للحصول على المركب من الصيغة (ا)؛ يمكن تنقية هذا المركب من الصيغة (ا) وفقًا لأسلوب الفصل التقليدي؛ والذي يتم تحويله. حسب الطلب؛ إلى أملاح إضافة مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا والتي يتم فصلها 0 اختياريًا إلى أيزومرتها 15007615 وفقًا لأسلوب الفصل التقليدي؛ ينبغي إدراك أنه في أي لحظة يمكن اعتبارها ملائمة أثناء مسار العملية الموصوفة ‎code]‏ يمكن حماية بعض المجموعات ‎hydroxy)‏ » 800100 ...) من الكواشف البادئة أو من الوسائط الاصطناعية ونزع حمايتها بعد ذلك حسب ما هو مطلوب ‎Gay‏ لعملية التصنيع؛ ‎-٠١ Vy‏ عملية وفقًا لعنصر الحماية رقم 9 خاصة بتحضير مركب من الصيغة (ا) حيث يتم استبدال إحدى المجموعات ‎R3‏ أو ‎R4‏ الخاصة ‎amines‏ ل ‎NHR3R4‏ بواسطة وظيفة ‎hydroxy‏ « يمكن تعرض الأخير بشكل مسبق لتفاعل حماية قبل الإقتران ب ‎carboxylic acid‏ المتكون من المركب الذي له الصيغة ‎(VI)‏ أو مع مشتق حمضي منه ‎lle‏ ويخضع المركب من الصيغة (ا) المحمي الناتج بعد ذلك إلى تفاعل نزع حماية ثم يتم تحويله اختياريًا إلى واحد من أملاح ‎Vo‏ الإضافة الخاصة به مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا. ‎-١‏ تركيبة صيدلانية تتضمن مركب له الصيغة )1( وفقًا لأي من عناصر الحماية بدءًا من رقم ‎١‏ إلى رقم ‎cA‏ أو ملح إضافة منه مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا في توليفة مع واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانيًا. ‎٠ ‎pro— ‏للاستخدام كعوامل مؤازرة لموت الخلايا‎ ١١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ B85 ‏تركيبة صيدلانية‎ -١ .apoptotic ‏للاستخدام في علاج أمراض السرطان‎ ١١ ‏تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم‎ -
    ‎. auto—immune diseases ‏وأمراض المناعة الذاتية‎ immune ‏وأمراض المناعة‎ Yo
    —\VA- ‏للاستخدام في علاج أمراض سرطان المثانة‎ ١١ ‏تركيبة صيدلانية وفقًا لعنصر الحماية رقم‎ -٠6 ‏وأمراض اللوكيميا الليمفاوية‎ ¢ uterus ‏والرحم‎ breast ‏والثدي‎ » brain ‏والمخ‎ 0180© « cancer of the colon ‏؛ وسرطان القولون‎ chronic lymphoid leukaemias ‏المزمنة‎ ‎lymphoblastic ‏وأمراض لوكيميا الأرومة الليفية‎ ¢ liver ‏والكبد‎ cesophagus ‏والمريء‎ ‏والأورام الميلانينية‎ « follicular lymphomas ‏؛ والأورام الليفية الجريبية‎ leukaemias © ‏والأورام النخاعية‎ « malignant haemopathies ‏وأمراض الدم الخبيثة‎ « melanomas ‏؛ وسرطان الخلايا 460 غير الصغيرة‎ Ovarian cancer ‏المبايض‎ jaye sc myelomas ‏وسرطان الخلايا‎ prostate cancer ‏وسرطان البروستاتا‎ « non—small—-cell lung cancer . small-cell lung cancer ‏الرئوية الصغيرة‎ ye ‏ملح إضافة‎ SoA ‏إلى‎ ١ ‏مركب له الصيغة )1( وفقًا لأي من عناصر الحماية بدءًا من رقم‎ - ‏منه مع حمض مقبول صيدلانيًا أو قاعدة مقبولة صيدلانيًا؛ للاستخدام في علاج أمراض سرطان‎ ‏؛ وأمراض اللوكيميا‎ uterus ‏والرحم‎ breast ‏؛ والثدي‎ brain ‏والمخ‎ bladder ‏المثانة‎ ‎cancer of the ‏وسرطان القولون‎ chroniclymphoid leukaemias ‏الليمفاوية المزمنة‎ ‏وأمراض لوكيميا الأرومة الليفية‎ » liver ‏والكبد‎ oesophagus ‏؛ والمريء‎ colon Yo ‏والأورام‎ « follicular lymphomas ‏والأورام الليفية الجريبية‎ « lymphoblastic leukaemias ‏والأورام‎ « malignant haemopathies ‏وأمراض الدم الخبيثة‎ « melanomas ‏الميلانينية‎ ‏؛ وسرطان الخلايا الرئوية غير‎ ovarian cancer ‏؛ وسرطان المبايض‎ myelomas ‏النخاعية‎ ‏وسرطان‎ prostate cancer ‏؛ وسرطان البروستاتا‎ non—small-cell lung cancer ‏الصغيرة‎
    ‎. small-cell lung cancer ‏الخلايا الرئوية الصغيرة‎ ٠ ‏إلى + مع‎ ١ ‏توليفة من مركب له الصيغة (ا) وفقًا لأي من عناصر الحماية بدءًا من رقم‎ - genotoxic ‏تم اختياره من العوامل السامة للجينات‎ anti-cancer agent ‏عامل مضاد للسرطان‎ ‏؛ العوامل المضادة لنواتج التمثيل‎ mitotic poisons ‏»؛ السموم المتعلقة بالانقسام الفتيلي‎ 5 ‏؛ مثبطات‎ proteasome inhibitors ‏؛ مثبطات الجسيم البروتيني‎ anti-metabolites ‏الغذائي‎ Yo
    ‏له.‎ salad) ‏والأجسام‎ kinase inhibitors ‏الكيناز‎ ‎ZAR
    حولا١-‏ ‎-١١‏ تركيبة صيدلانية تشمل توليفة وفقًا لعنصر الحماية رقم ‎VT‏ بالاندماج مع واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ المقبولة صيدلانيًا . ‎-٠‏ توليفة وفقًا لعنصر الحماية رقم ‎VT‏ للاستخدام في علاج أمراض السرطان ‎cancer‏ . ‎lo}‏ ‏9 مركب له الصيغة )1( ‎BE‏ لأي من عناصر الحماية بدءًا من رقم ‎١‏ إلى ‎A‏ للاستخدام في توليفة مع العلاج الإشعاعي من أجل علاج أمراض السرطان ‎cancer‏ .
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA113340219A 2012-01-24 2013-01-22 مركبات إندوليزين جديدة، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها SA113340219B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200193A FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2012-01-24 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA113340219B1 true SA113340219B1 (ar) 2015-10-14

Family

ID=47714428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA113340219A SA113340219B1 (ar) 2012-01-24 2013-01-22 مركبات إندوليزين جديدة، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها

Country Status (50)

Country Link
US (3) US9120791B2 (ar)
EP (1) EP2807159B1 (ar)
JP (1) JP5978317B2 (ar)
KR (1) KR101946911B1 (ar)
CN (1) CN104144930B (ar)
AP (1) AP4028A (ar)
AR (1) AR089774A1 (ar)
AU (1) AU2013213474B2 (ar)
BR (1) BR112014018165B1 (ar)
CA (1) CA2861160C (ar)
CL (1) CL2014001829A1 (ar)
CR (1) CR20140311A (ar)
CU (1) CU20140089A7 (ar)
CY (1) CY1118547T1 (ar)
DK (1) DK2807159T3 (ar)
DO (1) DOP2014000156A (ar)
EA (1) EA026641B1 (ar)
EC (1) ECSP14008606A (ar)
ES (1) ES2616679T3 (ar)
FR (1) FR2986002B1 (ar)
GE (1) GEP201606540B (ar)
GT (1) GT201400142A (ar)
HK (2) HK1201527A1 (ar)
HR (1) HRP20170153T1 (ar)
HU (1) HUE031895T2 (ar)
IL (1) IL233663B (ar)
JO (1) JO3195B1 (ar)
LT (1) LT2807159T (ar)
MA (1) MA35903B1 (ar)
MD (1) MD4490C1 (ar)
ME (1) ME02601B (ar)
MX (1) MX351206B (ar)
MY (1) MY172811A (ar)
NI (1) NI201400081A (ar)
NZ (1) NZ626942A (ar)
PE (1) PE20141405A1 (ar)
PH (1) PH12014501488A1 (ar)
PL (1) PL2807159T3 (ar)
PT (1) PT2807159T (ar)
RS (1) RS55739B1 (ar)
RU (1) RU2646223C2 (ar)
SA (1) SA113340219B1 (ar)
SG (1) SG11201403748RA (ar)
SI (1) SI2807159T1 (ar)
TN (1) TN2014000283A1 (ar)
TW (1) TWI476198B (ar)
UA (1) UA112215C2 (ar)
UY (1) UY34578A (ar)
WO (1) WO2013110890A1 (ar)
ZA (1) ZA201405101B (ar)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008978A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016190847A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2017013271A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Les Laboratoires Servier Combination of an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase delta and a bcl-2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
UY37316A (es) 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
TWI759316B (zh) 2016-07-22 2022-04-01 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2019008126A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Les Laboratoires Servier NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
BR112020001299A2 (pt) 2017-07-27 2020-07-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivados de piperazina heteroarila, método de preparação dos mesmos e uso dos mesmos em medicina
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2019134970A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
AU2019221672A1 (en) * 2018-02-16 2020-09-03 Abbvie Inc. Selective BCL-2 inhibitors in combination with an anti-PD- 1 or an anti-PD-L1 antibody for the treatment of cancers
JP2022532335A (ja) 2019-05-14 2022-07-14 レ ラボラトワール セルヴィエ ＧＬＹ１０１ＶＡＬ突然変異を有するＢＣＬ－２媒介性ガンの処置に使用するためのＢｃｌ－２阻害剤
US20230081720A1 (en) 2019-05-20 2023-03-16 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
JP2023553808A (ja) 2020-11-24 2023-12-26 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
CA3206906A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Andras Herner Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2022192703A1 (en) * 2021-03-12 2022-09-15 Eil Therapeutics, Inc. Compounds having tetrahydroindolizine-1-carboxamide as bcl-2 inhibitors
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP1436291B1 (en) * 2001-09-19 2009-01-14 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
BRPI0514504A (pt) 2004-08-20 2008-06-10 Univ Michigan pequenas moléculas inibidoras de membros da famìlia bcl-2 anti-apoptóticos e os usos das mesmas
MX2009011211A (es) * 2007-04-16 2009-10-30 Abbott Lab Indoles sustituidos en la posicion 7 inhibidores de mci-1.
CA2707445A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Biota Scientific Management Pty Ltd Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
WO2009073845A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Linde North America, Inc. Methods for monitoring hydrogen fueling systems
EP2252617A1 (en) * 2008-02-13 2010-11-24 CGI Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a]pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
CN103732589B (zh) * 2011-05-25 2016-03-30 百时美施贵宝公司 可用作抗细胞凋亡bcl抑制剂的取代的磺酰胺
FR2986002B1 (fr) * 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015506368A (ja) 2015-03-02
PE20141405A1 (es) 2014-10-20
AP2014007882A0 (en) 2014-08-31
BR112014018165A8 (pt) 2017-07-11
TN2014000283A1 (fr) 2015-09-30
TWI476198B (zh) 2015-03-11
EA026641B1 (ru) 2017-04-28
IL233663A0 (en) 2014-08-31
JO3195B1 (ar) 2018-03-08
AU2013213474A1 (en) 2014-07-24
LT2807159T (lt) 2017-01-10
ZA201405101B (en) 2015-12-23
AP4028A (en) 2017-02-04
CN104144930A (zh) 2014-11-12
IL233663B (en) 2018-04-30
MA35903B1 (fr) 2014-12-01
NI201400081A (es) 2014-10-24
US20170151251A1 (en) 2017-06-01
KR101946911B1 (ko) 2019-02-12
PH12014501488B1 (en) 2014-09-22
KR20140129052A (ko) 2014-11-06
GT201400142A (es) 2015-11-24
EP2807159A1 (fr) 2014-12-03
NZ626942A (en) 2016-07-29
WO2013110890A1 (fr) 2013-08-01
AU2013213474B2 (en) 2017-06-08
TW201335157A (zh) 2013-09-01
HK1201527A1 (en) 2015-09-04
AR089774A1 (es) 2014-09-17
PH12014501488A1 (en) 2014-09-22
ECSP14008606A (es) 2015-07-31
US9603854B2 (en) 2017-03-28
HRP20170153T1 (hr) 2017-03-24
CN104144930B (zh) 2017-02-22
RS55739B1 (sr) 2017-07-31
SI2807159T1 (sl) 2017-03-31
ES2616679T3 (es) 2017-06-14
SG11201403748RA (en) 2014-10-30
DK2807159T3 (en) 2017-02-27
US10258626B2 (en) 2019-04-16
RU2646223C2 (ru) 2018-03-02
EA201400833A1 (ru) 2014-12-30
ME02601B (me) 2017-06-20
PT2807159T (pt) 2017-01-05
CL2014001829A1 (es) 2015-01-02
US20150051189A1 (en) 2015-02-19
DOP2014000156A (es) 2014-10-15
HK1203507A1 (en) 2015-10-30
MD4490C1 (ro) 2018-01-31
HUE031895T2 (hu) 2017-08-28
GEP201606540B (en) 2016-09-12
FR2986002A1 (fr) 2013-07-26
CY1118547T1 (el) 2017-07-12
EP2807159B1 (fr) 2016-11-23
FR2986002B1 (fr) 2014-02-21
PL2807159T3 (pl) 2017-04-28
MD4490B1 (ro) 2017-06-30
MX351206B (es) 2017-10-05
US20150313911A1 (en) 2015-11-05
RU2014134388A (ru) 2016-03-27
UY34578A (es) 2013-09-02
UA112215C2 (uk) 2016-08-10
US9120791B2 (en) 2015-09-01
BR112014018165B1 (pt) 2020-11-17
MX2014008913A (es) 2015-01-19
BR112014018165A2 (ar) 2017-06-20
MD20140084A2 (en) 2014-12-31
MY172811A (en) 2019-12-12
CU20140089A7 (es) 2014-11-27
JP5978317B2 (ja) 2016-08-24
CR20140311A (es) 2014-10-07
CA2861160C (en) 2016-08-09
CA2861160A1 (en) 2013-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA113340219B1 (ar) مركبات إندوليزين جديدة، وعملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها
CN105916848B (zh) 激酶抑制剂及其用途
ES2543050T3 (es) Inhibidores de serina/treonina quinasa
JP2020505327A5 (ar)
CA3033239A1 (en) Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
TW201726680A (zh) 作為IRAK4調節劑之吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
KR102007516B1 (ko) 신규한 인돌리진 유도체, 이의 생성을 위한 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CN104910137A (zh) Cdk激酶抑制剂
KR20200006125A (ko) 키나아제 억제제 및 이의 용도
KR20230167386A (ko) 옥사제핀 화합물 및 암 치료에서의 이의 사용
WO2018216795A1 (ja) 新規なビフェニル化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
KR20200115623A (ko) 4-하이드록시 피페리딘 유도체 및 유비퀴틴 특이 프로테아제 19 (ubiquitin specific protease 19) (usp1) 억제제로서의 이들의 용도
KR20200027994A (ko) Pde7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물
CN117940425A (zh) Her2突变抑制剂
OA16963A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
OA16957A (en) PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone.