TWI476198B - 新穎之吲嗪化合物、其製備方法及含彼之醫藥組合物 - Google Patents

新穎之吲嗪化合物、其製備方法及含彼之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI476198B
TWI476198B TW102102524A TW102102524A TWI476198B TW I476198 B TWI476198 B TW I476198B TW 102102524 A TW102102524 A TW 102102524A TW 102102524 A TW102102524 A TW 102102524A TW I476198 B TWI476198 B TW I476198B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
dihydro
phenyl
methyl
group
Prior art date
Application number
TW102102524A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201335157A (zh
Inventor
泰瑞 勒迪古荷
派屈克 卡薩拉
傑若姆 畢諾特 史塔克
尙 麥可 海琳
詹母士 愛德華 保羅 德維森
詹母士 布魯基 莫瑞
克理斯多夫 約翰 葛拉漢
宜 傑 陳
奧莉薇 居內斯特
約翰 希克曼
史戴芬 德皮爾
雅諾 樂提倫
米克羅司 倪兒祺
古洛姆 德南度爾
Original Assignee
施維雅藥廠
佛納利斯（Ｒ＆Ｄ）股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 施維雅藥廠, 佛納利斯（Ｒ＆Ｄ）股份有限公司 filed Critical 施維雅藥廠
Publication of TW201335157A publication Critical patent/TW201335157A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI476198B publication Critical patent/TWI476198B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

新穎之吲嗪化合物、其製備方法及含彼之醫藥組合物
本發明係關於新穎之吲嗪化合物、其製備方法及含彼之醫藥組合物。
本發明化合物在細胞凋亡及癌學領域中屬新穎且具有極有價值醫藥特性。
細胞凋亡或程式化細胞死亡係胚胎發育及維持組織體內平衡之關鍵生理過程。
細胞凋亡型細胞死亡涉及形態變化，如核濃縮、DNA片段化及生物化學現象，如卡斯蛋白活化，破壞細胞關鍵結構組分，進而誘導其分解及死亡。細胞凋亡過程之調控甚為複雜且涉及數種細胞內訊息傳遞路徑之活化或阻遏(Cory S.等人，Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
在某些病理中涉及細胞凋亡失調。增強之細胞凋亡與神經退化性疾病相關，如帕金森氏病、阿茲海默氏病及局部缺血。相反，細胞凋亡實現之缺失對癌症發展及其等化學抗性、自體免疫疾病、發炎性疾病及病毒感染具有重要作用。因此，細胞凋亡缺失係癌症表型信號之一(Hanahan D.等人，Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質與多種病理相關。據描述，Bcl-2 家族蛋白質參與多類型癌症，如結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴細胞性白血病、濾泡性淋巴瘤、骨髓瘤、前列腺癌等。Bcl-2家族抗細胞凋亡蛋白質之過度表現牽涉腫瘤形成、耐化學療法及癌症病患之臨床預後。因此，需要抑制Bcl-2家族蛋白質之抗細胞凋亡活性之化合物來進行治療。
除屬新穎外，本發明化合物具有促細胞凋亡性質，使得可用於牽涉細胞凋亡缺失之病理，如例如，治療癌症及免疫及自體免疫疾病。
更特別地，本發明係關於如式(I)之化合物：
其中：◆X及Y表示碳原子或氮原子，應理解其等不可同時表示兩個碳原子或兩個氮原子，◆基團之Het部分表示由5、6或7個環組員組成之視需要經取代芳族或非芳族環，除由X或由Y表示之氮原子外，其可含有獨立地選自氧、硫及氮之一至三個雜原子，應理解所提及之氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基或基團-C(O)-O-Alk之基團取代，其中Alk係直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基， ◆R1 及R2 彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，或R1 及R2 與帶有其等之氮原子一起形成由4至7個環組員組成之雜環烷基，除該氮原子外，其可另含有選自氧、硫、SO2 及NR之另一雜原子，其中R表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、(C1 至C6 )烷基磺醯基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )多鹵烷基或基團-C(O)-O-Alk，其中Alk係直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，◆R3 表示直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、(C2 至C6 )烯基、(C2 至C6 )炔基、環烷基、(C4 至C10 )環烷基-(C1 至C6 )烷基，其中該烷基可為直鏈或分支鏈；芳基或雜芳基，◆R4 表示芳基、雜芳基、環烷基或直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，◆R5 表示氫原子或鹵原子，◆Ra 、Rb 、Rc 及Rd 彼此獨立地表示氫原子、鹵原子、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )多鹵烷基、或三氟甲氧基，或其中一對(Ra 、Rb )、(Rb 、Rc )或(Rc 、Rd )之取代基與帶有其等之碳原子一起形成由5至7個環組員組成之環，其可含有選自氧、硫及氮之一至三個雜原子，應理解，所提及之氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基或基團-C(O)-O-Alk之基團取代，其中Alk係直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，亦應理解，上文所定義之環中之一或多個碳原子可經氘化，應理解：- 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基或茚基，- 「雜芳基」意指由5至10個環組員組成之任何單或雙環基團，其具有至少一個芳族部分及含有選自氧、硫及氮之1至3個雜原子，- 「環烷基」意指含有4至10個環組員之任何單或雙環非芳族碳環基團，所定義之烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可經選自視需 要經取代之直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )螺基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷氧基、(C1 至C6 )烷基-S-、羥基、側氧基(或在合適時為N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、NR'R"、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )多鹵烷基、三氟甲氧基、(C1 至C6 )烷基磺醯基或鹵素之1至3個基團取代，應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，上文所定義之基團之Het部分可經選自直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、羥基、NR1 'R1 "及鹵素之基團取代，應理解R1 '及R1 "具有與上文所述基團R'及R"相同之定義，其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽。
在醫藥可接受酸中，值得一提的是，但不意欲限制，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲烷磺酸、樟腦酸等。
在醫藥可接受鹼中，值得一提的是，但不意欲限制，氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。
基團：
宜表示以下基團中之一者：視需要經羥基取代之5,6,7,8-四氫吲嗪、吲嗪、1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪、3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯、3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪、視需要經羥基取代之2,3-二氫-1H -吡咯嗪、6,7,8,9-四氫-5H -吡咯并[1,2-a ]氮雜環庚烯或吡咯并[1,2-a ]吡嗪。
在較佳本發明化合物中，R1 及R2 各自表示視需要經甲氧基取代之 烷基，或R1 及R2 與帶有其等之氮原子一起形成選自以下基團之雜環烷基：視需要經一或多個直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基取代之嗎啉、氧離子基嗎啉、硫代嗎啉1,1-二氧化物、1,4-氧氮雜環庚烷、3-甲氧基吡咯啶、3,3-二氟吡咯啶、3-甲氧基氮雜環丁烷、3-氟氮雜環丁烷、側氧基哌嗪或哌嗪，最後兩基團係經直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )多鹵烷基或甲基磺醯基取代。
較佳，Ra 及Rd 各自表示氫原子及(Rb 、Rc )與帶有其等之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基，其中該等碳原子中之一者係視需要經氘化；1,4-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基(1,4-dioxepane group)，或Ra 、Rc 及Rd 各自表示氫原子及Rb 表示鹵素、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
較佳基團R4 為4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基或5-羥基嘧啶。
在較佳化合物中，R3 表示選自以下之基團：苯基、吲哚、吲哚啉、1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪、茚滿、1H -吲唑、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶、嘧啶、環丁基甲基、環丙基甲基、1H -吡唑、吡啶、噠嗪，彼等基團視需要具有選自鹵素、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、氰基及直鏈或分支鏈(C1 至C6 )-烷氧基之一或多個取代基。
較佳本發明化合物出示在以下：-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、-3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)-羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并 二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺、-N -(4-羥基苯基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺、-N -[4-(羥基)苯基]-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基-甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-1-吲嗪甲醯胺、-3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺、-6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)-羰基]苯基}-N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺、-3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺、-N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、 -N -[4-(羥基)苯基]-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、-3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺、-3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)-羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺、-6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)-羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ]-[1,4]噁嗪-8-甲醯胺、-N -(3-氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺、其對映異構體及非對映異構體，及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽。
本發明亦係關於一種製備式(I)化合物之方法，該方法之特徵在於將式(II)化合物用作起始材料：
其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係如針對式(I)所定義，該式(II)化合物在水性或有機介質中，在鈀觸媒、鹼、膦及式(III)化合物存在下發生黑克(Heck)反應：
其中基團X、Y及Het係如針對式(I)所定義，以獲得式(IV)化合物：
其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、X、Y及Het係如針對式(I)所定義，該式(IV)化合物之醛官能基經氧化成羧酸以形成式(V)化合物：
其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、X、Y及Het係如針對式(I)所定義，該式(V)化合物隨後與式(VI)化合物發生肽偶合：
其中R1 、R2 及R5 係如針對式(I)所定義，以生成式(VII)化合物：
其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R1 、R2 、R5 、X、Y及Het係如針對式(I)所定義，該式(VII)化合物之酯官能基經水解以生成羧酸或相應羧酸根，其可轉化為酸衍生物，如醯基氯或相應酐，然後與胺NHR3 R4 偶合，其中 R3 及R4 具有如式(I)所示之相同含義，以生成式(I)化合物，該式(I)化合物可依照習知分離技術經純化，若需要，將其轉化為與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽及依照習知分離技術視需要將其分離成其異構體，應理解，在上述方法期間所提及之任何時間點，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基...)可依合成所需而經保護及隨後脫除保護，更特定言之，當胺NHR3 R4 之基團R3 或R4 中之一者經羥基官能基取代時，後者可先經由保護反應，然後與自式(VII)化合物所形成之羧酸，或與其對應酸衍生物偶合，所獲得之受保護式(I)化合物隨後發生脫除保護反應及然後視需要經轉化為其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽中之一者。
式(II)、(III)、(VI)化合物及胺NHR3 R4 可自市面購置或可由熟習本項技術者，利用文獻中所描述之習知化學反應獲得。
本發明化合物之醫藥研究已顯示其等具有促細胞凋亡性質。使癌細胞發生細胞凋亡過程之能力係治療癌症及免疫及自體免疫疾病中之主要治療目的。
更特別言之，本發明化合物可用於治療耐化學或放射癌症及惡性血液病及小細胞肺癌。
在所面臨之癌症治療中，值得一提的是，但不意欲限制，膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌。
本發明亦係關於醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物，組合一或多種醫藥可接受賦形劑。
在本發明之醫藥組合物中，更尤其值得一提的是，適合經口、經 腸外、經鼻、經皮或穿皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之彼等物，尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、小包、膠囊、直腸投藥劑型、口含錠、栓劑、乳霜、軟膏、皮膠及可飲用或可注射安瓶。
劑量依據病患性別、年齡及體重、投藥路徑、治療適應症或任何相關治療之屬性變化，及範圍介於0.01 mg至1 g/24小時之間，分一或多次投與。
此外，本發明亦係關於式(I)化合物與選自基因毒性劑、有絲分裂毒藥、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌藥之組合，及亦係關於包含彼類組合之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
本發明化合物亦可與放射療法組合用於治療癌症。
以下製備例及實例說明本發明但不以任何方式予以限制。
製備例1：6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸 步驟A：1-甲醯基-2-哌啶甲酸
在0℃下將200 ml(2.15 mmol)乙酸酐逐滴添加至40 g 2-哌啶甲酸(0.310 mol)消旋混合物在300 ml甲酸中之溶液。隨後在將整個混合物在環境溫度下攪拌隔夜。隨後將反應混合物冷卻至0℃，藉由添加250 ml水水解並在0℃下攪拌半小時，然後濃縮至乾。將所獲得之油溶於200 ml甲醇中及隨後濃縮至乾。標題產物係以油之形式獲得，產率為98%。將其直接用於以下步驟而不進一步純化。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：13.0(m,1H OH)；8.0-8.05(2s,1H醛)；4.9-4.5(2d,1H α N及COOH)；4.1-2.6(m,2H to α N)；2.2-1.2(m,6H哌啶)
IR： v ：-OH：2000-3000 cm-1 酸；v ：>C=O 1703 cm-1 寬頻
步驟B：5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲酸甲酯
將13.4 g甲苯磺醯氯(70.4 mmol)、11.5 ml 2-氯丙烯酸甲酯(113.5 mmol)依次添加至步驟A所獲得之10 g羧酸(63.6 mmol)在65 ml二氯乙烷中之溶液，隨後逐滴添加17.8 mlN,N,N -三乙胺(127.2 mmol)。隨後將反應混合物回流1.5小時。隨後使其冷卻至環境溫度，及隨後添加5 ml 2-氯丙烯酸甲酯(48.9 mmol)及逐滴添加9 mlN,N,N -三乙胺(64 mmol)。將整個混合物在回流下加熱隔夜。
然後以二氯甲烷稀釋反應混合物，藉由1N HCl溶液、飽和NaHCO3 溶液及隨後飽和NaCl溶液依次清洗，直至獲得中性pH。隨後藉由MgSO4 乾燥有機相，過濾，濃縮至乾，及藉由矽膠層析(庚烷/AcOEt梯度)純化。標題產物係以油之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；CDCl3 ；300°K)：6.55-6.40(d,2H，四氫吲嗪)；3.91(t,3H甲基酯)；3.78(s,3H四氫吲嗪)；3.08(t,2H，四氫吲嗪)；1.95-1.85(m,4H，四氫吲嗪)
IR： v ：>C=O 1692 cm-1 酯
步驟C：3-(6-甲醯基-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪-甲酸甲酯
將12.3 g 6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛(53.6 mmol)及7 g乙酸鉀(71.4 mmol)依次添加至6.4 g步驟B中所獲得之酯(35.7 mmol)在12 mlN,N -二甲基乙醯胺中之溶液，及隨後將整個混合物在氬氣下攪拌20分鐘。隨後添加1.3 g鈀觸媒PdCl2 (PPh3 )2 (1.8 mmol)。隨後將反應混合物在130℃下加熱一小時，然後添加139 μL H2 O。在相同溫度下繼續加熱隔夜。使混合物回復至環境溫度及隨後以AcOEt稀釋。添加動物炭(2 g/g產物)及將整個混合物在環境溫度下攪拌一小時及隨後過濾。隨後以水清洗有機相，藉由硫酸鎂乾燥及濃縮至乾。在矽膠(庚烷/AcOEt梯度)上純化所獲得之粗產物。標題化合物係以油之形式獲得。
1 H-NMR： δ：(400 MHz；dmso-d6；353°K)：9.65(s,1H,H醛)； 7.3-7.15(2s,2H,H芳族)；6.45(s,1H四氫吲嗪)；6.20(s,2H亞甲基二氧基)；3.70(s,3H甲基酯)；3.5-4.0(m,2H四氫吲嗪)；3.05(m,2H四氫吲嗪)；1.85(m,4H四氫吲嗪)
IR： v ：>C=O 1695 cm-1 酯；v ：>C=O 1674 cm-1
步驟D：6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
製備在9.3 ml丙酮及8.8 ml(80.24 mmol)2-甲基-2-丁烯中含有3.37 g步驟C中所獲得之化合物(10.3 mmol)之溶液，將該溶液置於0℃下。逐滴添加9.3 ml含有3.3 g NaClO2 (36.05 mmol)及3.6 g Na2 PO4 (25.75 mmol)之混合物之水溶液。隨後將整個混合物在環境溫度下攪拌7小時。隨後濃縮反應混合物以移除丙酮。過濾所獲得之固體，藉由水清洗及隨後在真空、40℃下乾燥隔夜。標題產物係以固體之形式獲得，其隨後使用而不進一步純化。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：12.10(m,1H,H羧酸)；7.40-6.88(2s,2H,H芳族)；6.20(s,1H,H四氫吲嗪)；6.18(s,2H,H亞甲基二氧基)；3.70(s,3H，甲基酯)；3.55(t,2H四氫吲嗪)；3.00(t,2H四氫吲嗪)；1.80(m,4H,H四氫吲嗪)
IR： v ：-OH：3000-2000 cm-1 酸；v ：>C=O 1686-1676 cm-1 酯+酸；v ：>C=C<1608 cm-1
製備例2：4-溴-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪]-苯甲酸
製程依照製備例1之方法，以2,4-二溴苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。獲得兩種位向異構體之混合物，藉由層析分離。
製備例3：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-苯甲酸
製程係如製備例1之方法，以2-溴-4-氯苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例4：4-氟-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-苯甲酸
製程係如製備例1之方法，以2-溴-4-氟苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例5：8-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪]-3,4-二氫-2H -1,5-苯并二氧雜環庚烯-7-甲酸
製程係如製備例1之方法，以8-溴-3,4-二氫-2H -1,5-苯并二氧雜環庚烯-7-甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例6：4-甲氧基-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-苯甲酸
製程係如製備例1之方法，以2-溴-4-甲氧基苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例7：7-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸
製程係如製備例1之方法，以7-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例8：4-乙氧基-2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-苯甲酸
製程係如製備例1之方法，以2-溴-4-乙氧基苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例9：2,2-二氘-6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸 步驟A：2,2-二氘-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛
將114 g碳酸銫(347 mmol)及22 ml二氘化二氯甲烷(347 mmol)依次添加至30 g 3,4-二羥基苯甲醛(217 mmol)在110 ml無水DMF中之溶液。隨後將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。藉由矽藻土濾出不可溶部分後，透過添加200 ml水水解殘餘濾液及隨後藉由乙酸乙酯萃取。隨後合併有機相，藉由飽和LiCl溶液清洗及隨後藉由MgSO4 乾燥。濃縮至乾後，藉由矽膠層析(石油醚/AcOEt梯度)純化殘餘物。標題產 物係以固體之形式獲得。
1 H-NMR： δ：(400 MHz；dmso-d6；300°K)：9.8(s,1H,H醛)；7.4-6.95(m,3H,H芳族)
IR： v ：C=O醛：1670 cm-1
步驟B：6-溴-2,2-二氘-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛
將3.7 ml溴(1.1莫耳當量)在10 ml甲醇中之溶液逐滴添加至經冷卻至0℃之10 g步驟A中所獲得之化合物(65.7 mmol)在100 ml甲醇中之溶液。隨後將整個混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾及隨後溶於水中。攪拌後，過濾所獲得之固體及隨後乾燥。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：10.2(s,1H,H醛)；7.4(s,1H,H芳族)；7.05(s,1H,H芳族)
IR： v ：C=O醛：1670 cm-1 ；C=C芳族：1611 cm-1
步驟C：2,2-二氘-6-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
製程係如製備例1之步驟C及D中所描述之協定，以6-溴-2,2-二氘-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例10：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例11：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]-4-(三氟甲氧基)苯甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以2-溴-4-(三氟甲氧基)-苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例12：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪基]苯甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以2-溴苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例13：6-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸步驟A：溴化1-(羧甲基)-1,2-二氫吡啶鎓
將27.8 g(200 mmol)溴乙酸逐份添加至16.2 ml吡啶(200 mmol)在120 ml乙酸乙酯之溶液。隨後將整個混合物在環境溫度下攪拌隔夜。濾出所獲得之沉澱物及隨後藉由冷乙酸乙酯清洗。乾燥後，標題產物係以粉末之形式獲得，將其直接用於下一步驟。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：9.15(d,2H,H芳族吡啶)；8.7(t,1H,H芳族)；8.25(t,2H,H芳族)；5.65(s,2H,H CH2 COOH)
IR： v ：C=O：1732 cm-1 ；-OH酸：2800 cm-1
步驟B：1-吲嗪甲酸甲酯
將16.7 ml丙烯酸甲酯(150 mmol)、4.2 ml三乙胺(30 mmol)依次添加至6.55 g步驟A中所獲得之吡啶鎓鹽(30 mmol)在240 ml甲苯中之懸浮液，及隨後逐份添加20.9 g MnO2 (240 mmol)。隨後將整個混合物在90℃下加熱3小時。冷卻後，藉由矽藻土餅過濾反應混合物及濃縮至乾。隨後藉由矽膠純化(庚烷/AcOEt梯度：0至10%)單離呈油形式之標題產物，冷卻時，其結晶。
1 H-NMR： δ(300 MHz；dmso-d6；300°K)：8.5(d,1H,H吲嗪)；8.05(d,1H,H吲嗪)；7.6(s,1H,H吲嗪)；7.15(m,2H,H吲嗪)；6.85(m,1H,H吲嗪)；4.25(q,2H,-C(O)CH2 CH3 )；1.35(t,3H,-C(O)CH2 CH3 )
IR： v ：C=O酯：1675 cm-1 ；C=C芳族：1634 cm-1
步驟C：6-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
製程係如製備例1之步驟C及D中所描述之協定。
製備例14：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]苯甲酸
依照製備例13之步驟A及B中所描述之方法形成1-吲嗪甲酸甲酯。隨後依照製備例1之步驟C及D中所描述之協定，以2-溴-4-氯苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛獲得標題產物。
製備例15：7-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸
依照製備例13之步驟A及B中所描述之方法形成1-吲嗪甲酸甲酯。隨後依照製備例1之步驟C及D中所描述，以7-溴-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛獲得標題產物。
製備例16：4-甲氧基-2-[1-(甲氧基羰基)-2-吲嗪基]苯甲酸
依照製備例13之步驟A及B中所描述之方法形成1-吲嗪甲酸甲酯。隨後依照製備例1之步驟C及D中所描述之協定，以2-溴-4-甲氧基苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛獲得標題產物。
製備例17：6-[2-(第三丁氧基羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氫-吡咯并[1,2-a ]吡嗪-6-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸 步驟A：3-甲基-4-甲醯基-1,3-哌嗪二甲酸1-第三丁酯
在0℃下將49 g 1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)-碳化二醯亞胺(286 mmol)逐份地及12 ml甲酸(312 mmol)依次添加至五氟苯酚在520 ml無水醚中之溶液。將整個混合物在環境溫度下攪拌2小時。隨後添加32 g 3-甲基1,3-哌嗪二甲酸1-第三丁酯(130 mmol)及18 ml三乙胺(130 ml)之混合物在520 ml CH2 Cl2 中之溶液。將整個混合物在環境溫度下攪拌隔夜。藉由1N HCl水溶液水解反應混合物及藉由CH2 Cl2 萃取。隨後合併有機相及藉由飽和NaHCO3 水溶液及隨後藉由飽和NaCl水溶液萃取直至達中性。藉由MgSO4 乾燥，過濾及濃縮至乾後，藉由矽膠層析(石油 醚/AcOEt梯度：0至30%)單離產物。標題產物係以油之形式獲得。
IR： v ：C=O：1674-1745 cm-1
m/z (C12 H20 N2 O5 )：272.1(M+)；295.121(M+Na)+ ；567.253(2M+Na)+
步驟B：4-(第三丁氧基羰基)-1-甲醯基-2-哌嗪甲酸鋰
將4.8 g LiOH(113 mmol)在100 ml H2 O中之溶液添加至28 g步驟A中所獲得之化合物(103 mmol)在515 ml二氧雜環己烷中之溶液。將整個混合物在環境溫度下攪拌4小時。隨後將反應混合物濃縮至乾及隨後與乙酸乙酯共蒸發數次。標題產物係以固體之形式獲得並直接用於隨後環化步驟。
13 C-NMR： δ(500 MHz；dmso-d6；300°K)：46(s,C哌嗪)；42-38(m,C哌嗪)；58-53(s,C哌嗪)；28.5(s,Ct Bu)。
IR： v ：C=O：1650 cm-1 ；2800 cm-1
步驟C：8-甲基3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2,8(1H)-二甲酸2-第三丁酯
將24 g甲苯磺醯氯(124 mmol)、12.6 ml 2-氯丙烯酸甲酯(124 mmol)及隨後35 ml三乙胺(247 mmol)依次添加至29 g步驟B中所獲得之化合物(103 mmol)在800 ml二氯乙烷中之懸浮液。將整個混合物在回流下攪拌2小時。冷卻後，藉由乙酸乙酯稀釋反應混合物，及藉由飽和NaCl溶液清洗有機相直至達中性。藉由MgSO4 乾燥，過濾及濃縮至乾後，藉由矽膠層析(石油醚/AcOEt梯度：0至20%)單離呈固體形式之標題產物。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：6.8-6.43(m,2H,H吡咯)；4.75-3.75(m,6H,H哌嗪)；3.73(s,3H,H COOCH3 )；1.48(s,9H,Ht Bu)。
IR： v ：C=O(共軛酯)：1712 cm-1 ；C=O(胺基甲酸酯)：1677cm-1
步驟D：6-[2-(第三丁氧基羰基)-8-(甲氧基羰基)-1,2,3,4-四氫吡咯并 [1,2-a]吡嗪-6-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
製程係如製備例1之步驟C及D中所描述之協定。
製備例18：6-[7-(甲氧基羰基)-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-5-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以脯胺酸替代用於步驟A中2-哌啶-甲酸。
製備例19：4-氯-2-[7-(甲氧基羰基)-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-5-基]-苯甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以脯胺酸替代用於步驟A中之2-哌啶-甲酸，同時以2-溴-4-氯苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環己烯-5-甲醛。
製備例20：4-氯-2-[8-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c]-[1,4]噁嗪-6-基]苯甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以3-嗎啉甲酸替代2-哌啶-甲酸，同時以2-溴-4-氯苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例21：6-[8-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-6-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以3-嗎啉甲酸替代2-哌啶-甲酸。
製備例22：4-氯-2-[1-(甲氧基羰基)-6,7,8,9-四氫-5H -吡咯并[1,2-a ]氮呯-3-基]苯甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以2-氮雜環庚烷甲酸替代2-哌啶-甲酸，同時以2-溴-4-氯苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例23：6-[1-(甲氧基羰基)-6,7,8,9-四氫-5H -吡咯并[1,2-a]氮呯-3-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以2-氮雜環庚烷甲酸替代2-哌啶-甲酸。
製備例24：4-氯-2-[3-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪基]-苯甲酸步驟A：1-(4-溴丁基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下將20 g(161.13 mmol)1H -吡咯-2-甲酸甲酯添加至6.7 g(241.7 mmol)NaH(60%)在400 ml無水THF中之懸浮液(參見Tetrahedron 2008,64,7745)。隨後將整個混合物在環境溫度下攪拌一小時。隨後，添加95 ml 1,4-二溴丁烷。添加後，將反應混合物在回流下加熱12小時。濾出所獲得之沉澱物及隨後藉由THF清洗。隨後將濾液濃縮至乾。隨後藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯梯度：0至20%)單離呈油形式之化合物。
元素微量分析：
IR： v ：-C=O：1700 cm-1 ；v ：C-O-C：1238 cm-1
步驟B：5,6,7,8-四氫-3-吲嗪甲酸甲酯
將8 g(30.8 mmol)步驟A中所獲得之溴酸衍生物在700 ml乙腈中之溶液加熱至回流。將25 g偶氮二異丁腈(151 mmol)及30 g Bu3 SnH(100 mmol)之混合物在500 ml甲苯中之溶液添加至以上溶液。將整個混合物回流120小時。隨後將反應混合物濃縮至乾。隨後藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯梯度5至10%)單離呈油形式之化合物。
1 H-NMR：δ(400 MHz；CDCl3 ；300°K)：6.90(d,1H,H吡咯)；5.85(d,1H,H吡咯)；4.30(t,2H,CH2 吲嗪)；3.80(s 3H,Me)；2.80(t,2H,CH2 吲嗪)；1.95(m,2H,CH2 吲嗪)；1.80(m,2H,CH2 吲嗪)
IR：v ：-C=O：1695 cm-1
步驟C：4-氯-2-[3-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪基]苯甲酸
製程係如製備例1之步驟C及D中所描述之協定。
製備例25：2-[1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-3-基]-4-甲基-苯甲酸
製程係如製備例1之方法，以2-溴-4-甲基苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例26：4-氟-2-[8-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]-噁嗪-6-基]苯甲酸
製程係如製備例1中所描述之協定，以3-嗎啉甲酸替代2-哌啶-甲酸，同時以2-溴4-氟苯甲醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
製備例27：4-氟-2-[1'-(甲氧基羰基)-5',6'-二氫-8'H-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,7'-吲嗪]-3'-基]苯甲酸 步驟A：8-甲醯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
將24 g 1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(111 mmol)溶於80 ml乙酸乙酯及80 ml二氯甲烷中。添加26 g(4-硝基苯基)甲酸酯(155 mmol)，及將整個混合物在環境溫度下攪拌一小時。將反應混合物蒸發至乾並溶於乙酸乙酯中。隨後藉由1N NaOH溶液、水及飽和NH4 Cl溶液依次清洗有機相直至達中性pH。隨後藉由硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化所獲得之油。標題產物係以油之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：8.15(s,1H,CHO)；5.0-4.75(m,1H,H三級)；4.3-3.7(m,5H,4H伸乙基二氧基+1H脂族哌啶)；3.70(s,3H,Me)；3.4-2.9(2m,1H,H脂族哌啶)；2.3-1.75(m,2H,H脂族哌啶)；1.7-1.5(m,2H,H脂族哌啶)
步驟B：8-甲醯基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸
將15.25 g步驟A中所獲得之化合物(62.7 mmol)溶於160 ml二氧雜 環己烷中。逐滴添加125 ml 1M KOH溶液，及將整個混合物在環境溫度下攪拌一小時。隨後添加125 ml 1M HCl，及藉由二氯甲烷萃取該化合物。藉由MgSO4 乾燥有機相，過濾及濃縮至乾。標題產物係以粉末之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)13.5-12(m,1H,OH)；8.1+8.0(2s,1H,CHO)；4.9+4.6(2m,1H,H三級)；4.0-3.8(m,4H，伸乙基二氧基)；4.2+3.7(2ms,1H,H脂族哌啶)；3.4+2.9(2m,1H,H脂族哌啶)；2.4-1.5(m,4H,H脂族哌啶)
IR： v ：OH：3500-2000 cm-1 ；-C=O(酸+醛)：1731+1655 cm-1
步驟C：5',6'-二氫-8'H-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,7'-吲嗪]-1'-甲酸甲酯
將39.5 ml(238.4 mmol)三乙胺及隨後藉由抹刀，將12.5 g(65.6 mmol)對甲苯磺醯氯及23.7 ml(238.4 mmol)氯丙烯酸甲酯依次添加至13.5 g(62.7 mmol)步驟B中所獲得之酸在380 ml二氯乙烷中之溶液。將整個混合物在80℃下攪拌18小時。隨後藉由矽藻土過濾反應混合物。隨後藉由飽和NaHCO3 溶液及接著藉由飽和NH4 Cl溶液清洗濾液。藉由MgSO4 乾燥有機相，過濾及濃縮至乾。藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化所獲得之油。產物係以固體之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)6.70(d,1H，吡咯)；6.40(d,1H，吡咯)；4.05(t,2H,H脂族，哌啶)；4.00(m,4H，伸乙基二氧基)；3.70(s,3H，甲基)；3.15(s,2H,H脂族哌啶)；2.05(t,2H,H脂族哌啶)
IR： v ：-C=O(酯)：1689 cm-1
步驟D：3'-(5-氟-2-甲醯基苯基)-5',6'-二氫-8'H-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,7'-吲嗪]-1'-甲酸甲酯
製程係如製備例1之步驟C之方法，以2-溴-4-氟苯甲醛替代6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
步驟E：4-氟-2-[1'-(甲氧基羰基)-5',6'-二氫-8'H-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,7'-吲嗪]-3'-基]苯甲酸
製程係如製備例1之步驟D之方法。
製備例28：4-氟-2-[(2R )-2-羥基-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-5-基]苯甲酸 步驟A：(4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-L-脯胺酸甲酯
依照文獻WO2012040242所描述之協定，藉由第三丁基二甲基矽烷基保護(4R )-4-羥基-L -脯胺酸甲酯之醇官能基。
步驟B：(4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲醯基-L-脯胺酸甲酯
將13.7 g(52.8 mmol)步驟A之化合物溶於100 ml乙腈中。向其添加13.2 g(79.3 mmol)(4-硝基苯基)甲酸酯及39 ml(238 mmol)二異丙基乙胺。將整個混合物在環境溫度下攪拌6小時。將反應混合物蒸發至乾及溶於乙酸乙酯中。隨後藉由1N NaOH溶液、水及接著飽和NH4 Cl溶液依次清洗有機相直至達中性。隨後藉由硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由急驟層析(梯度：二氯甲烷/甲醇之氨溶液)純化所獲得之油。標題產物係以油之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：8.15及8.12(s,1H，甲醯基)；4.62及4.25(t,1H,H α酯)；4.40(m,1H,SiOCH)；3.65及3.6(s,3H,OMe)；3.5及3.3(m,2H,2H脯胺酸)；2.12及1.95(m,2H,2H脯胺酸)；0.8(s,9H,Sit Bu)；0.05(s,6H,SiMe2 )。
IR： v ：C=O酯：1749 cm-1 ；C=O甲醯基：1659 cm-1
步驟C：(2S,4R)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲醯基吡咯啶-2-甲酸鋰
將步驟B之化合物(26.2 g；91.1 mmol)溶於450 ml二氧雜環己烷中。添加氫氧化鋰(4.2 g；100 mmol)在水(90 ml)中之溶液。將整個混 合物在環境溫度下攪拌7小時。將反應混合物蒸發至乾並以製得形式用於下一步驟。
步驟D：(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲酯
將27 ml(192 mmol)三乙胺及隨後逐份地將18 g(96 mmol)對甲苯磺醯氯及9.7 ml(96.2 mmol)氯丙烯酸甲酯添加至22.4 g(80.2 mmol)步驟D中所獲得之甲酸鋰在640 ml二氯乙烷中之溶液。將反應混合物在回流下加熱18小時及隨後冷卻及稀釋在乙酸乙酯中。藉由水及接著鹽水清洗有機相，然後藉由MgSO4 乾燥。過濾及濃縮混合物後，藉由急驟層析(梯度：庚烷/乙酸乙酯)純化所獲得之油。標題產物係以油之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：6.7(d,1H,H吡咯)；6.4(d,1H,H吡咯)；5.0(m,1H,SiOCH)；4.2-3.75(ABx,2H,2H二氫吡咯嗪)；3.3+2.8(ABx,2H,2H二氫吡咯嗪)；3.70(s,3H,CO2 CH3 )；0.9(s,9H,t Bu)；0.10(ABx,6H,SiMe2 )
IR： v ：-C=O(酯)：1701 cm-1 ；SiCH3 ：1249 cm-1 ；Si-O：1118-1090 cm-1 ；Si-C：835-777 cm-1
步驟E：(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-(5-氟-2-甲醯基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲酯
製程係如製備例1之步驟C之方法，以2-溴-4-氟苯甲醛替代6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛。
步驟F：2-[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-5-基]-4-氟苯甲酸
製程係如製備例1之步驟D之方法。
製備例29：4-氟-2-[(2S)-2-羥基-7-(甲氧基羰基)-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-5-基]苯甲酸
製程係如製備例28之方法，以(4S )-4-羥基-L -脯胺酸替代用於步驟A中之(4R )-4-羥基-L -脯胺酸甲酯。
製備例30：4-氟-2-[7-羥基-1-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-吲嗪-3-基]苯甲酸
製程係如製備例27之方法，以6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛替代用於步驟D中之2-溴-4-氟苯甲醛。
製備例31：6-[8-(甲氧基羰基)吡咯[1,2-a]吡嗪-6-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸 步驟A：吡咯并[1,2-a]吡嗪-8-甲酸甲酯
將5.7 g溴化鋰(65.7 mmol)、22.1 g碳酸氫鈉(263 mmol)及接著9.4 ml氯乙醛(50%水溶液)(72.6 mmol)依次添加至10 g(65.7 mmol)吡嗪-2-基乙酸甲酯在263 ml無水丙酮(4 ml/mmol)之溶液。隨後將整個混合物在回流下加熱隔夜。隨後將反應混合物濃縮至乾及隨後溶於乙酸乙酯中。藉由飽和氯化鈉溶液清洗有機相，藉由硫酸鎂乾燥，過濾及隨後濃縮至乾。獲得油，藉由矽膠層析(CH2 Cl2 /乙酸乙酯梯度)純化。濃縮後，標題產物係以固體之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：9.36(m,1H,H吡嗪)；8.50(dd,1H,H吡嗪)；7.8(m,2H,1H吡嗪，1H吡咯)；7.31(m,1H,H吡咯).3.88(s,3H,OCH3 )
IR： v ：-C=O(共軛酯)：1686 cm-1
步驟B：6-[8-(甲氧基羰基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲酸
製程係如製備例1之步驟C及D之方法。
製備例32：4-氟-2-[1-(甲氧基羰基)-3-吲嗪基]苯甲酸
依照製備例13之步驟A及B中所描述之方法形成1-吲嗪甲酸甲酯。隨後依照製備例1之步驟C及D中所描述之協定，以2-溴-4-氟苯甲 醛替代用於步驟C中之6-溴-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-甲醛獲得標題產物。
製備例1'：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉 步驟A：(3S)-3-(4-嗎啉基羰基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸苄酯
將1.5 ml嗎啉(17.6 mmol)及隨後9 mlN,N,N -三乙胺(64 mmol)、3.3 g 1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)-碳化二醯亞胺(EDC)(19.2 mmol)及2.6 g(羥基苯并三唑)(HOBT)(19.2 mmol)添加至5 g(3S )-2-[(苄氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉-甲酸(16 mmol)在160 ml二氯甲烷中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜及隨後傾倒至氯化銨溶液上及藉由乙酸乙酯萃取。隨後藉由硫酸鎂乾燥有機相及隨後過濾及蒸發至乾。隨後藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化所獲得之粗產物。產物係以泡沫之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；353°K)：7.30(m,5H苄基)；7.15(m,4H芳族)；5.2-5.0(m,3H,2H苄基，1H二氫異喹啉)；4.75-4.5(2d,2H二氫異喹啉)；3.55-3.3(m,8H嗎啉)；3.15-2.9(2dd,2H二氫異喹啉)
IR： v ：>C=O：1694；1650 cm-1
步驟B：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉甲酸苄酯
在環境溫度下將14 ml BH3 Me2 S(27.8 mmol)添加至5.3 g步驟A中所獲得之產物(13.9 mmol)在278 ml四氫呋喃中之溶液。將整個混合物在80℃下加熱4小時。將其冷卻至環境溫度，及隨後添加7 ml(14 mmol)BH3 Me2 S。將反應混合物再次在80℃下加熱2小時。隨後蒸去四氫呋喃，及隨後緩慢添加甲醇及接著5.6 ml 5N鹽酸(27.8 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌隔夜及隨後在80℃下攪拌一小時。隨後在0℃下將飽和NaHCO3 溶液添加至反應混合物直至達到pH 8，及隨後藉由乙酸乙酯萃取。隨後藉由硫酸鎂乾燥有機相及隨後過濾及蒸發至乾。標題 產物係以油之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；353°K)：7.43-7.30(未解析峰，5H苄基)；7.19(m,4H芳族)；5.16(m,2H,2H苄基)；4.79-4.29(d,2H二氫異喹啉)；4.58(m,1H二氫異喹啉)；3.50(m,4H嗎啉)；3.02-2.80(dd,2H二氫異喹啉)；2.42-2.28(未解析峰，5H,4H嗎啉，1H嗎啉)；2.15(dd,1H嗎啉)
IR： v ：>CH：2810 cm-1 ；v ：>C=O：1694 cm-1 ；v ：>C-O-C<：1114 cm-1 ；v ：>CH-Ar：751；697 cm-1
步驟C：(3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
在環境溫度下將0.980 g二氫氧化鈀(20質量%)添加至4.9 g步驟B化合物(13.4 mmol)在67 ml乙醇中之溶液。將反應混合物置於1.2巴氫氣、環境溫度下4小時。隨後使其通過Whatman過濾器，及隨後藉由乙醇沖洗鈀數次。將濾液蒸乾。標題產物係以油之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：7.12-7.0(未解析峰，4H芳族)；3.92(s,2H四氫異喹啉)；3.60(t,4H嗎啉)；2.98(m,1H四氫異喹啉)；2.68(dd,1H四氫異喹啉)；2.5-2.3(未解析峰，8H,1H四氫異喹啉，6H嗎啉，1H NH)
IR： v ：>NH：3322 cm-1； v ：>C-O-C<：1115 cm-1； v ：>CH-Ar：742 cm-1
製備例2'：(3R )-3-(4-嗎啉基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以(3R )-2-[(苄氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸替代用於步驟A中之(3S )-2-[(苄氧基)羰基]-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉甲酸。
製備例3'：(3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以1-甲基-哌嗪替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例4'：(3S )-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以1,4-氧氮雜環庚烷替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例5'：(3S )-3-[[(3R )-3-甲基嗎啉基]甲基]-1,2,3,4-四氫-異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以(3R )-3-甲基嗎啉替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例6'：(3S )-3-{[(3S )-3-甲基嗎啉基]甲基}-1,2,3,4-四氫-異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以(3S)-3-甲基嗎啉替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例7'：(3S )-3-{[(3S ,5S )-3,5-二甲基嗎啉基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以(3S ,5S )-3,5-二甲基嗎啉替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例8'：N,N -二甲基[(3S )-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉基]甲烷胺
製程係如製備例1'之方法，以N,N -二甲基胺替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例9'：(3S )-3-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以1-(2-甲氧基乙基)哌嗪替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例10'：1-甲基-4-[(3S )-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]-哌嗪-2-酮
製程係如製備例1'之方法，以1-甲基哌嗪-2-酮替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例11'：2-甲氧基-N -甲基-N -[(3S )-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]乙烷胺
製程係如製備例1'之方法，以2-甲氧基-N -甲基乙烷胺替代用於步 驟A中之嗎啉。
製備例12'：N -乙基-2-甲氧基-N -[(3S )-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲基]乙烷胺
製程係如製備例1'之方法，以N -乙基-2-甲氧基乙烷胺替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例13'：(3S )-3-{[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以1-(甲基磺醯基)哌嗪替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例14'：(3S )-3-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例15'：(3S )-3-[(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以硫代嗎啉-1,1-二氧化物替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例16'：(3S )-3-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以3-甲氧基吡咯啶替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例17'：(3S )-3-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以3,3-二氟吡咯啶替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例18'：(3S )-3-[(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以3-甲氧基氮雜環丁烷替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例19'：(3S )-3-[(3-氟氮雜環丁-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉
製程係如製備例1'之方法，以3-氟氮雜環丁烷替代用於步驟A中之嗎啉。
製備例1"：4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -苯基苯胺
在環境溫度下將6.7 g咪唑(97.05 mmol)及11.7 g第三丁基(氯)二甲基矽烷(77.64 mmol)添加至12 g 4-苯胺基苯酚(64.7 mmol)在200 ml乙腈中之溶液。將整個混合物在70℃下攪拌4小時。隨後將反應混合物傾倒至水上及藉由醚萃取。隨後藉由硫酸鎂乾燥有機相及接著過濾及蒸發至乾。隨後藉由矽膠層析(石油醚/二氯甲烷梯度)純化所獲得之粗產物。標題產物係以粉末之形式獲得。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；300°K)：7.84(s,1H NH)；7.17(t,2H苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t,1H苯胺)；0.95(s,9H第三丁基)；0.15(s,6H二甲基)
IR： v ：>NH：3403 cm-1 ；>Ar：1597 cm-1
依照文獻中所描述之已知製程製備胺NHR3 R4 ，其中R3 及R4 彼此獨立地表示芳基或雜芳基(Surry D.S.等人，Chemical Science,2011,2,27-50；Charles M.D.等人，Organic Letters,2005,7,3965-3968)。當自市面購得時，將製備例1"中所描述之4-苯胺基苯酚之羥基官能基保護反應應用至具有一或多個羥基官能基之各種二級胺NHR3 R4 (如上文定義)。或者，具有至少一個羥基取代基之二級胺可直接合成受保護形式，即，從已經事先保護羥基官能基之試劑開始。在保護基中，第三丁基矽烷基氧基及苄氧基尤佳。
在可用於合成本發明化合物之具有羥基取代基之胺NHR3 R4 中，可述及：4-(4-甲苯胺基)苯酚、4-(4-氯苯胺基)苯酚、4-(3-氟-4-甲基苯胺基)苯酚、4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯酚、4-[4-羥基苯胺基]苯酚、{4-[(1-甲基-1H -吲哚-6-基)胺基]苯基}甲醇、4-(2,3-二氫-1H -吲哚-6-基 胺基)苯酚、4-[(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-6-基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H -吲哚-6-基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H -吲哚-6-基)胺基]環己醇、4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)胺基]苯酚、4-[(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)胺基]苯酚、4-[4-(二乙基胺基)苯胺基]苯酚、4-(2,3-二氫-1H -茚-5-基胺基)苯酚、4-[(1-甲基-1H -吲唑-5-基)胺基]-苯酚、4-[(1'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)胺基]苯酚、4-[(1,3,3-三甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、4-[4-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚、2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-乙基-1H -吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-乙基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-[(1-異丙基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)胺基]苯酚、4-(丁基胺基)苯酚、3-[(1-甲基-1H -吲哚-5-基)胺基]-1-丙醇、4-[(1-甲基-1H -吲哚-5-基)胺基]-1-丁醇、4-[(3-氟-4-甲基苯基)胺基]苯酚、4-[(3-氯-4-甲基苯基)胺基]苯酚、4-[(4-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-基)胺基]苯酚、4-[(4-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(2-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3-氟苯基)胺基]苯酚、4-[(2,4-二氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3,4-二氟苯基)胺基]苯酚、3-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-[(3-甲氧基苯基)胺基]苯酚、4-[(3,5-二氟苯基)胺基]苯酚、4-[(3-甲基苯基)胺基]苯酚、4-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-[(3-氯苯基)胺基]苯酚、4-(嘧啶-2-基胺基)苯酚、4-[(環丁基甲基)胺基]苯酚、2-[(4-羥基苯基)胺基]苯甲腈、4-{[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基]胺基}苯酚、4-[(環丙基甲基)胺基]苯酚、4-{[(1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基]胺基}苯酚、4-(丁-2-炔-1-基胺基)苯酚、4-(吡嗪-2-基胺基)苯酚、4-(吡啶-2-基胺基)苯酚、4-(噠嗪-3-基胺基)苯酚、4-(嘧啶-5-基胺基)苯酚、4-(吡啶-3-基胺基)苯酚、4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)胺基]苯酚、4-(吡啶-4-基胺基)苯酚、4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)胺基]苯酚、2-(苯基胺基)嘧啶-5-醇、5-[(4-羥基苯基)胺基]-2-甲氧基苯甲腈、4-{[3-(三 氟甲基)苯基]胺基}苯酚。
上述二級胺之羥基官能基係於事前藉由合適保護基保護，然後偶合至如上述基本方法中所定義之式(VII)化合物之酸衍生物。
實例1：N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲酸甲酯
在環境溫度下將5.5 mlN,N,N -三乙胺(6.96 mmol)、2.12 g製備例1'化合物(6.96 mmol)及接著0.94 g羥基苯并三唑(HOBT)及1.34 g 1-乙基-3-(3'-二甲基胺基丙基)-碳化二醯亞胺(EDC)(6.96 mmol)添加至2 g製備例1化合物在20 ml二氯甲烷中之溶液。隨後將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜，及隨後傾倒至氯化銨溶液上及藉由乙酸乙酯萃取。隨後藉由硫酸鎂乾燥有機相及隨後過濾及蒸發至乾。隨後藉由矽膠層析(庚烷/AcOEt梯度)純化所獲得之粗產物。標題產物係以油之形式獲得。
1 H-NMR： δ(500 MHz；dmso-d6；300°K)：7.2-6.9(m,4H,H芳族)；7.04-7.03-7.00(m,1H,H芳族)；6.85(m,1H,H芳族)；6.35-6.26-6.06(m,1H,H四氫吲嗪)；6.15-6.12(m,2H,H亞甲基二氧基)；5.06-4.84(m,1H,H二氫異喹啉)；4.86-4.17(m,2H,H二氫異喹啉)；3.65-3.6-3.55(m,3H,H甲基酯)；3.43-4.26(m,2H,H四氫吲嗪)；3.58-3.5(m,4H,H嗎啉)；2.37-3.05(m,4H,2H二氫異喹啉，2H四氫吲嗪)；1.68-2.56(m,4H,H嗎啉)；1.4-2.0(m,4H,H四氫吲嗪)
IR： v ：>C=O 1695 cm-1 酯；v ：>C=O 1625 cm-1 醯胺；v ：>C-O-C<1214-1176-1115 cm-1 ；>CH-Ar 772-744 cm-1
步驟B：3-[6-[(3S)-3-(嗎啉基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基]-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲酸鋰
將氫氧化鋰(675 mg，16.1 mmol)溶液添加至4.6 g步驟A化合物(8.26 mmol)在24 ml二氧雜環己烷中之溶液。將整個混合物置於100℃之140W微波爐中2.5小時。隨後過濾及乾燥反應混合物。在40℃熱櫃中，在P2 O5 存在下乾燥所獲得之固體。
1 H-NMR： δ(400 MHz；dmso-d6；353°K)：6.7-7.15(未解析峰，6H,H芳族)；6.21(s,1H,H芳族)；6.03(s,2H,H亞甲基二氧基)；4.0-5.0(未解析峰，3H二氫異喹啉)；3.4-3.6(未解析峰，3H四氫吲嗪，3H嗎啉)；2.5-3.1(未解析峰，4H,2H四氫吲嗪，2H嗎啉)；1.5-2.4(未解析峰，10H嗎啉)
IR： v ：>C=O 1567寬cm-1 乙酸酯；v ：1236 cm-1
步驟C：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺
在0℃下將1.2 ml草醯氯逐滴添加至2.6 g步驟B化合物(4.73 mmol)在47 ml二氯甲烷中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌11小時，及隨後與二氯甲烷一起共蒸發數次。將所獲得之產物懸浮在37 ml二氯甲烷中及隨後添加至2.1 g製備例1"所獲得之化合物(7.1 mmol)在10 ml二氯甲烷中之存在0.6 ml吡啶(7.1 mmol)之溶液。將整個混合物在環境溫度下攪拌隔夜。濃縮反應混合物及藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化。標題產物係以泡沫之形式獲得。
1 H-NMR： δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：6.9-7.3(9H芳族)；6.88(2H芳族)；6.72-6.87(2H芳族)；6.64(2H芳族)；6.13(2H亞甲基二氧基)；5.05-4.74(1H二氫異喹啉)；4.25-4.13(2H二氫異喹啉)；3.44-3.7(4H嗎啉)；3.62-3.52(2H四氫吲嗪)；3.0-2.6(4H,2H四氫吲嗪，2H二氫異喹啉)；2.54-1.94(6H嗎啉)；1.91-1.53(4H四氫吲嗪)；0.92(9H第三丁基)；0.17(6H二甲基)
IR： v ：>C=O：1632 cm-1 ；v ：>C-O-C<：1237 cm-1； v ：-Si-O-C-：1035 cm-1； -Si-C-：910 cm-1； >CH-Ar：806 cm-1
步驟D：N-(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
將0.646 g(11.5 mmol)氫氧化鉀溶於8 ml甲醇中之溶液添加至1.9 g步驟C所獲得之化合物(2.3 mmol)在4 ml甲醇中之溶液。將整個混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物稀釋在二氯甲烷中及藉由1N HCl溶液、飽和NaHCO3 溶液及接著飽和NaCl溶液依次清洗直至達中性pH。隨後藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾及蒸發。在矽膠(二氯甲烷/甲醇梯度)上純化所獲得之粗產物。隨後將固體溶於二氯甲烷中，及添加2 ml 1N醚鹽酸鹽。將整個混合物攪拌一小時及隨後蒸發至乾。將所獲得之鹽酸鹽溶於水/乙腈混合物中，直至完全溶解及隨後凍乾。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+50.8°(c=9 mg/mL,MeOH)
實例2：N -(4-羥基苯基)-N -(4-甲基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(4-甲基苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：%C %H %N %Cl %Cl-
實例3：N -(4-氯苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(4-氯苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+80.9°(c=2.5 mg/mL,MeOH)
實例4：N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(3-氟-4-甲基苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C44 H43 FN4 O6
計得[M+H]+ ：743.3245
測得[M+H]+ ：743.3250
旋光度：(α)D 20 =+40.7°(c=2.5 mg/mL,MeOH)
實例5：N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -[4-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧 基}-N -(4-三氟甲氧基苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例6：N,N -雙(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+50.8°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例7：N -[4-(羥基甲基)苯基]-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以N -[4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例8：N -(2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-N -[4-(羥基)苯基]-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+40.9°(c=3.5 mg/mL,MeOH)
實例9：N -[4-(羥基)苯基]-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H47 N5 O6
計得[M+H]+ ：766.3605
測得[M+H]+ ：766.3601
實例10：N -[4-(羥基)苯基]-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：(針對1.1 HCl之理論)
旋光度：(α)D 20 =+37.6°(c=7 mg/mL,MeOH)
實例11：N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3R )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例2'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =-45.1°(c=9 mg/mL,MeOH)
實例12：N -(4-羥基環己基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H51 N5 O6
計得[M+H]+ ：770.3918
測得[M+H]+ ：770.3928
實例13：N-(4-羥基苯基)-N-(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3'化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+60.1°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例14：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例4'化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例15：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-{[(3R )-3-甲基嗎啉基]甲基}-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例5'化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基] 氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例16：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-{[(3S)-3-甲基嗎啉基]甲基}-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例6'化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例17：3-{6-[((3S )-3-{[(3S ,5S )-3,5-二甲基嗎啉基]甲基}-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例7'化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例18：3-{5-溴-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例2化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C45 H44 79 BrN5 O4
計得[M+H]+ ：798.2655
測得[M+H]+ ：798.2626
實例19：3-{5-溴-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程依係如實例1之方法，一方面以製備例2化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C45 H46 79 BrN5 O4
計得[M+H]+ ：800.2811
測得[M+H]+ ：800.2791
實例20：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+53.7°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例21：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C44 H44 35 ClN5 O4
計得[M+H]+ ：742.3160
測得[M+H]+ ：742.3120
實例22：3-{5-氯-2-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+55.9°(c=7 mg/mL,MeOH)
實例23：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+56.6°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例24：3-{5-氟-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例4化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析： 實際 69.57 5.62 8.76 4.47
旋光度：(α)D 20 =+55.0°(c=5 mg/mL,MeOH)
實例25：3-{5-氟-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例4化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物。
元素微量分析：
實例26：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析(針對1.5 HCl之理論)：
實例27：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基] 氧基}苯基)-4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：(針對1.1 HCl之理論)
實例28：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -[4-(二乙基胺基)苯基]-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N 1 -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-N 4 ,N 4 -二乙基-1,4-苯二胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：(針對1.6 HCl之理論)
實例29：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(2,3-二氫-1H -茚-5-基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-茚滿胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析： 實際 69.47 5.43 7.21 4.21
實例30：3-{5-氯-2-[((3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3及3'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'之化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H47 35 ClN6 O3
計得[M+H]+ ：767.3476
測得[M+H]+ ：767.3476
實例31：N -(4-羥基苯基)-3-{8-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-3,4-二氫-2H -1,5-苯并二氧雜環庚烯-7-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例5化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C45 H46 N4 O6
計得[M+H]+ ：739.3496
測得[M+H]+ ：739.3479
實例32：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{8-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-3,4-二氫-2H -1,5-苯并二氧雜環庚烯-7-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例5化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基] 氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例33：N -(4-羥基苯基)-3-{5-甲氧基-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例6化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+42.1°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例34：N -(4-羥基苯基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例7化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物。
元素微量分析：%C %H %N %Cl-
旋光度：(α)D 20 =+34.5°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例35：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺
製程係如實例1之方法，一方面以製備例7化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解所獲得之產物不進行在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+88.2°(c=7 mg/mL,MeOH)
實例36：3-{5-乙氧基-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例8化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例37：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例9化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H43 N5 O6 D2
計得[M+H]+ ：766.3573
測得[M+H]+ ：766.3533
旋光度：(α)D 20 =+35.5°(c=3.5 mg/mL,MeOH)
實例38：N -(4-羥基苯基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：N-(4-羥基苯基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺
製程係如實例1之方法，以製備例9化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，應理解僅在以下步驟B中實施在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟。
步驟B：N-(4-羥基苯基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H)-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N-苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
將步驟A中所獲得之產物溶於二氯甲烷中，及添加2 ml 1N醚鹽酸 鹽。將整個混合物攪拌一小時及隨後蒸發至乾。將所獲得之鹽酸鹽溶於水/乙腈混合物中，直至完全溶解，及隨後凍乾。
元素微量分析：
實例39：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例7化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+42.6°(c=5 mg/mL,MeOH)
實例40：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例7化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例41：N -(4-羥基苯基)-N -(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例7化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C47 H49 N5 O7
計得[M+H]+ ：796.3710
測得[M+H]+ ：796.3687
實例42：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例43：1-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基) 羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-3-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例24化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例44：3-{5-氟-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例4化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例45：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基] 氧基}苯基)-(1'-甲基-1',2'-二氫螺[環丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例46：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3及4'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'之化合物，及另一方面，以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+13.6°(c=4 mg/mL,MeOH)
實例47：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-[2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-5-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例10化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例48：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-[2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-5-(三氟甲氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例11化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例49：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1,3,3-三甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1,3,3-三甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解所獲得之產物不進行在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟。
元素微量分析：
實例50：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘 -6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例9化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例51：N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例9化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例52：3-{5-氯-2-[((3S )-3-[(二甲基胺基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3及8'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'之化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之 製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C43 H42 35 ClN5 O3
計得[M+H]+ ：712.3054
測得[M+H]+ ：712.3060
旋光度：(α)D 20 =+35.8°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例53：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例54：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -[4-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-4-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：%C %H %N %S %Cl-
實例55：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(3-氟-4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-氟苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例56：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例12化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例57：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例13及3'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'之化合物，及另一方面，以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+113.2°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例58：N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例13化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+111.4°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例59：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例13化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合 物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+116.8°(c=5 mg/mL,MeOH)
實例60：N -(1-乙基-1H -吲哚-5-基)-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例13化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-乙基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例61：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例13化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H43 N5 O6
計得[M+H]+ ：762.3292
測得[M+H]+ ：762.3284
實例62：N -(4-羥基苯基)-N -(1-異丙基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例13化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-異丙基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：(針對1.3 HCl之理論)
實例63：N -(1-乙基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例13化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-乙基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：(針對1.3 HCl之理論)
實例64：N -(4-羥基苯基)-N -(1-異丙基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例13化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-異丙基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：(針對1.3 HCl之理論)
實例65：3-{5-氯-2-[((3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例14及3'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'之化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：(針對1.9 HCl之理論)
實例66：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例14化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+142.2°(c=3.5 mg/mL,MeOH)
實例67：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例14化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+133.3°(c=3.5 mg/mL,MeOH)
實例68：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-氟苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例14化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-氟苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解，在步驟D後不實施鹽酸鹽形成步驟。
元素微量分析： 實際 68.48 4.71 9.09 4.28
實例69：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例15化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫-6-喹啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C48 H47 N5 O6
計得[M+H]+ ：790.3605
測得[M+H]+ ：790.3591
實例70：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例15化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例71：N -(4-羥基苯基)-3-{5-甲氧基-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例16化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H43 N5 O5
計得[M+H]+ ：746.3342
測得[M+H]+ ：746.3348
實例72：8-{[4-羥基(1-甲基-1H -吲哚-5-基)苯胺基]羰基}-6-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-甲酸第三丁基酯
製程係如實例1之方法，一方面以製備例17化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解，所獲得之產物不進行在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟。
元素微量分析：
實例73：8-{[4-羥基(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)苯胺基]羰基}-6-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-甲酸第三丁基酯
製程係如實例1之方法，一方面以製備例17化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基] 氧基}苯基)-1-甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解，所獲得之產物不進行在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟。
元素微量分析：
實例74：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-6-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-8-甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例17化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解所獲得之產物不進行如實例1中所描述之在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟，即步驟D。在10當量三氟乙酸在二氯甲烷(10 ml/mmol)中之溶液存在下，在環境溫度下隔夜使所獲得之化合物脫除保護。隨後藉由將反應混合物濃縮至乾單離產物。最後實施在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟。
元素微量分析：(針對1.9 HCl之理論)
實例75：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-6-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-8-甲醯胺三(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例17化合物替代用於步驟A 中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解所獲得之產物不進行如實例1中所描述之在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟，即步驟D。在10當量三氟乙酸在二氯甲烷(10 ml/mmol)中之溶液存在下，在環境溫度下隔夜使所獲得之化合物脫除保護。隨後藉由將反應混合物濃縮至乾單離產物。最後實施在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟。
元素微量分析：
實例76：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5-{6-[((3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-7-甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例18及3'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'之化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H46 N6 O5
計得[M+H]+ ：763.3608
測得[M+H]+ ：763.3594
實例77：5-{5-氯-2-[((3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-7-甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例19及3'之各別化合物替代 用於步驟A中之製備例1及1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：(針對1.9 HCl之理論)
實例78：6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例20化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物。
元素微量分析：
實例79：6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-N -(4-羥基苯基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例20化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例80：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-6-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺
製程係如實例1之方法，一方面以製備例21化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解所獲得之產物不進行在醚鹽酸鹽存在下之鹽形成步驟。
元素微量分析：
實例81：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-6-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例21化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-吲哚啉胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例82：6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例20化合物替代用於步驟A 中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+35.0°(c=6 mg/mL,MeOH)
實例83：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H -吡咯并[1,2-a ]氮雜環庚烯-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例22化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H46 35 ClN5 O4
計得[M+H]+ ：768.3317
測得[M+H]+ ：768.3254
實例84：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-6-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-6,7,8,9-四氫-5H -吡咯并[1,2-a ]氮雜環庚烯-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例23之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
旋光度：(α)D 20 =+86.6°(c=8 mg/mL,MeOH)
實例85：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(3-噻吩基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-噻吩胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例86：6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例20之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C46 H42 35 ClN5 O5
計得[M+H]+ ：756.2953
測得[M+H]+ ：756.2936
實例87：N -丁基-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二 氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以N -丁基-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例88：N -丁基-N -[(3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪基)甲基]-1-丁胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以N,N -二丁胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物，應理解步驟D不進行形成鹽酸鹽之步驟。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C39 H50 N4 O5
計得[M+H]+ ：655.3859
測得[M+H]+ ：655.3826
實例89：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(3-羥基丙基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丙基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：%C %H %N %Cl %Cl-
實例90：3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基丁基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例91：N -(3-氟-4-甲基苯基)-3-(5-氟-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例4之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例92：N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-6-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例21之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例93：3-(5-氯-2-{[(3R )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3及2'之化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例94：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析： 實際 67.40 5.19 10.40 4.11
實例95：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-(5-甲基-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例25之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例96：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-7-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例18之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例97：N -(3-氯-4-甲基苯基)-3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氯-4-甲基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例98：N -(3-氟-4-甲基苯基)-6-(5-氟-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例26之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H40 F2 N4 O5
計得[M+H]+ ：719.3045
測得[M+H]+ ：719.3030
實例99：6-(5-氟-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例26之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(4-氟苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C41 H38 F2 N4 O5
計得[M+H]+ ：705.2889
測得[M+H]+ ：705.2882
實例100：3-(5-氟-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-7-羥基-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：3'-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5',6'-二氫-8'H-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,7'-吲嗪]-1'-甲酸甲基酯
製程係如實例1之步驟A之方法，以製備例27之化合物替代製備例1化合物。
步驟B：3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲酸甲基酯
製程係如實例113之步驟B、C及D之方法。
步驟C：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺
製程係如實例1之步驟B及C之方法。
步驟D：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-7-羥基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺
隨後在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(亦稱為巴比妥酸二甲基酯)及肆(三苯基膦)鈀存在下，於甲醇與二氯甲烷之混合物中實施烯丙基之脫除保護反應。
步驟E：3-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-7-羥基-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
依照實例1之步驟D之方法實施第三丁基矽烷氧基之脫除保護。
元素微量分析：
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H42 FN4 O5
計得[M+H]+ ：701.3139
測得[M+H]+ ：701.3134
實例101：6-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例20之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例102：(2R )-5-(5-氟-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-2-羥基-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-7-甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲基酯
製程係如實例1之步驟A之方法，以製備例28之化合物替代製備例 1之化合物。
步驟B：(2R)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫-異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-羥基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲基酯
將1M氟化四丁基銨溶液(1.7 ml；1.7 mmol)添加至步驟A化合物(1 g，1.54 mmol)在THF(8 ml)中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，及隨後蒸去THF及以乙酸乙酯替代。藉由水及隨後藉由鹽水清洗有機相，然後藉由MgSO4 乾燥，過濾及濃縮至乾。將所獲得之粗產物(830 mg)以製得形式用於後續步驟。
1 H-NMR： δ(500 MHz；dmso-d6；300°K)7.55-6.9(m,7H,H芳族)；6.55-6.35(m,1H,H芳族二氫吡咯嗪)；5.5-5.3(m,1H，醇)；5.25-4.6(m,1H,H三級四氫異喹啉)；5.0-4.2(m,2H,H脂族四氫異喹啉)；4.95-4.62(m,1H,HCOH)；3.7-3.6(sl,3H,OMe)；3.6-3.2.(m,2H,2H,H脂族二氫吡咯嗪)；3.7-3.5(m,4H,H嗎啉)；3.0-2.4(m,2H,H脂族四氫異喹啉)；2.6-1.96(m,4H,H嗎啉)；2.6-1.96(m,2H,H脂族二氫吡咯嗪)
步驟C：(2R)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-(丙-2-烯-1-基氧基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲酸甲基酯
將步驟B化合物(820 mg；1.54 mmol)在THF(6 ml)中的溶液添加至經冷卻至0℃之62 mg(1.54 mmol)氫化鈉在8 ml無水THF中之懸浮液。將該懸浮液在0℃下攪拌15分鐘。隨後逐滴添加0.15 ml(1.69 mmol)烯丙基溴。將反應混合物在環境溫度下攪拌5小時，及隨後使用飽和碳酸氫鈉水溶液水解，及使用二氯甲烷萃取。藉由MgSO4 乾燥有機相，過濾及濃縮至乾。藉由急驟層析(梯度：二氯甲烷/甲醇之氨溶液)純化所獲得之油，提供呈固體形式之標題產物。
1 H-NMR： δ(500 MHz；dmso-d6；300°K)：7.5-6.8(m,7H,H芳族)； 6.55-6.3(m,1H,H芳族二氫吡咯嗪)；5.9(s,1H,H烯丙基)；5.3-5.2(m,2H,H烯丙基)；5.2-5.0(m,1H,H三級四氫異喹啉)；5.0-4.2(m,2H,H脂族四氫吲嗪)；4.7-4.42(m,1H,HCO烯丙基)；4.6-3.85(m,2H,H脂族二氫吡咯嗪)；4.6-3.85(m,2H,CH2烯丙基)；3.7-3.5(m,3H,OMe)；3.65-3.5(m,4H，嗎啉)；3.3-2.4(m,4H，嗎啉及H脂族二氫吡咯啶)；2.4-1.7(m,6H，嗎啉及CH2 N)
步驟D：(2R)-N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-苯基-2-(丙-2-烯-1-基氧基)-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺
製程係如實例1之步驟B及C之方法。
步驟E：(2R)-N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-羥基-N-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺
隨後在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(亦稱為巴比妥酸二甲基酯)及肆(三苯基膦)鈀存在下實施烯丙基之脫除保護反應(Synlett ,2007,21,p.3136)。
步驟F：(2R)-5-(5-氟-2-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-2-羥基-N-(4-羥基苯基)-N-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯嗪-7-甲醯胺鹽酸鹽
依照實例1之步驟D之方法實施第三丁基矽烷氧基之脫除保護反應。
元素微量分析：
高解析質量(ESI+)： 經驗式：C41 FH39 N4 O5
計得[M+H]+ ：687.2983
測得[M+H]+ ：687.2958
實例103：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]-吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C44 ClH44 N6 O4
計得[M+H]+ ：755.3113
測得[M+H]+ ：755.3088
實例104：N -(4-羥基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例6之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲唑-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例105：N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基] 甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，以製備例9'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析：
實例106：(2S )-5-(5-氟-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-2-羥基-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-2,3-二氫-1H -吡咯嗪-7-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例102之方法，以製備例29之化合物替代用於步驟A中之製備例28化合物。
元素微量分析：
實例107：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-[(4-甲基-3-氧雜哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3及10'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：%C %H %N %Cl %Cl-
實例108：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3及11'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例109：N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-[(4-氧離子基嗎啉-4-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺
將間氯過苯甲酸(0.242 mg；1.4 mmol)逐份添加至呈自由鹼形式之實例1化合物在10 ml CH2 Cl2 中之溶液。隨後將整個混合物在環境溫度下攪拌隔夜。隨後將反應混合物濃縮至乾，及隨後藉由反相急驟層析(梯度：乙腈/水/三氟乙酸)純化殘餘物。濃縮後，獲得呈固體形式之標題產物。
元素微量分析：
高解析質量(ESI+)： 經驗式：C43 H42 N4 O7
計得[M+H]+ ：727.3132
測得[M+H]+ ：727.3110
實例110：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-{[乙基(2-甲氧基乙基)胺基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3及12'之各別化合物替代用於步驟A中之製備例1及1'化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例111：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(4-氟苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H40 ClN4 O4
計得[M+H]+ ：719.2722
測得[M+H]+ ：719.2806
實例112：N -(4-羥基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺 鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例6之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物。
元素微量分析：
實例113：7-羥基-N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 步驟A：3'-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5',6'-二氫-8'H-螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,7'-吲嗪]-1'-甲酸甲基酯
製程係如實例1之步驟A中之方法，以製備例30之化合物替代用於製備例1化合物。
步驟B：3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-氧雜-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲酸甲基酯
在37 ml 1 M HCl存在下將2.75 g步驟A化合物(4.47 mmol)在75 ml THF中之溶液在回流下攪拌15小時。將100 ml水及100 ml乙酸乙酯添加至反應混合物。隨後添加呈粉末形式之4 g NaHCO3 (4.7 mmol)直至達到鹼性pH。藉由乙酸乙酯萃取化合物，及藉由MgSO4 乾燥有機相，過濾及濃縮至乾。獲得呈油形式之標題產物。
1 H-NMR： δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：7.9-7.2(m,4H,H芳族)；7.02(m,1H,H芳族)；6.88(m,1H,H芳族)；6.44-5.87(m,1H,H芳族 四氫吲嗪)；6.17(d,2H,CH2 亞甲基二氧基)；5.07/4.85/3.79(m, 1H,H三級四氫異喹啉)；4.88/4.27/4.24(m,2H,H脂族四氫異喹啉)；4.22-3.43(m,4H,H脂族四氫吲嗪)；3.59-3.49(m,4H,H脂族嗎啉)；3.75-3.52(s,3H,Me)；2.93-2.49(m,2H,H脂族 四氫吲嗪)；2.75-2.28(m,2H,H脂族四氫吲嗪)；2.68-1.68(m,6H,H脂族嗎啉+CH2 )
步驟C：7-羥基-3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲酸甲基酯
將558 mg(14.75 mmol)硼氫化鈉逐份添加至2.55 g在步驟B中所獲得之化合物(4.47 mmol)在30 ml甲醇中之溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌一小時。隨後添加50 ml 1M HCl，及蒸去甲醇。隨後藉由NaHCO3 中和水相及隨後藉由二氯甲烷萃取。藉由H2 O連續清洗有機相，藉由MgSO4 乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇-氨梯度)純化所獲得之油。獲得呈固體形式之標題產物。
1 H-NMR： δ(500MHz；dmso-d6；300°K)：7.22-6.97(m,4H,H芳族 四氫異喹啉)；7.05(s,1H,H芳族)；6.89(s,1H,H芳族)；6.37/6.3/6.07(m,1H,H芳族四氫吲嗪)；6.16(d,2H,CH2 亞甲基二氧基)；5.09(m,1H,H三級四氫異喹啉)；4.87-4.21(m,2H,H脂族四氫吲嗪)；4.20-3.67(m,2H,H脂族四氫吲嗪)；4.10-3.86(m,1H,H三級四氫吲嗪)；3.69-3.58(s,3H,Me)；3.69-3.52(m,4H,H脂族嗎啉)；2.96+2.43(m,2H,H脂族四氫異喹啉)；2.55-2.0(m,6H,H脂族嗎啉+CH2 )；2.4-1.5(m,4H,H脂族四氫吲嗪)
IR： OH：3239 cm-1 ；-C=O(酯)：1696 cm-1 ；-C=O(醯胺)：1624 cm-1 ；C-C-OH(二級醇)：1034 cm-1
步驟D：3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲酸甲基酯
將2.37 g(4.13 mmol)在步驟C中所獲得之化合物添加至經冷卻至0℃之331 mg(8.26 mmol)氫化鈉在15 ml無水THF中之懸浮液。將該懸浮液在0℃下攪拌15分鐘，及隨後緩慢(在15分鐘內)添加790 μl(9.1 mmol)烯丙基溴在10 ml THF中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌一小時及隨後在環境溫度下攪拌15小時。藉由飽和NH4 Cl水溶液水解該溶液。藉由乙酸乙酯萃取化合物；藉由MgSO4 乾燥有機相，過濾及濃縮至乾。藉由急驟層析(環己烷/乙酸乙酯梯度)純化所獲得之油。獲得呈固體形式之標題產物。
1 H-NMR： δ(500 MHz；dmso-d6；300°K)：7.2-6.9(m,4H,H芳族 四氫異喹啉)；7.2-6.8(m,2H,H芳族)；6.4-6.0(m,1H,H芳族四氫吲嗪)；6.10(d,2H,CH2 亞甲基二氧基)；5.9(m,1H，烯丙基)；5.35-5.10(m,2H，烯丙基)；5.1+4.75(m,1H,H三級四氫異喹啉)；4.15-3.9(m,2H,CH2 烯丙基)；3.9-3.6(m,1H,H三級四氫吲嗪)；4.1-3.4(m,4H,H脂族嗎啉)；4.9-3.4(m,4H,2H脂族四氫吲嗪+2H脂族四氫異喹啉)；3.8-3.6(s,3H,Me)；2.55-1.6(m,6H,H脂族嗎啉+CH2 )；3.3-1.5(m,6H,4H脂族四氫吲嗪+2H脂族四氫異喹啉)
步驟E：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺
製程係如實例1之步驟B及C之方法。
步驟F：N-(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-7-羥基-3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺
隨後在1,3-二甲基嘧啶-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮(亦稱為巴比妥酸二甲基酯)及肆(三苯基膦)鈀存在下，在甲醇與二氯甲烷之混合物中實施烯丙基之脫除保護反應。
步驟G：7-羥基-N-(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
依照實例1之步驟D之方法實施矽烷氧基之脫除保護。
元素微量分析：
高解析質量(ESI+)：經驗式：C43 H43 N4 O7
計得[M+H]+ ：727.3132
測得[M+H]+ ：727.3121
實例114：N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例6之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例115：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(2-氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟 A中之製備例1化合物，及另一方面以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(2-氟苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H40 ClN4 O4
計得[M+H]+ ：719.2722
測得[M+H]+ ：719.2802
實例116：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(3-氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(3-氟苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H40 ClN4 O4
計得[M+H]+ ：719.2722
測得[M+H]+ ：719.2819
實例117：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(2,4-二氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-2,4-二氟苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H39 ClF2 N4 O4
計得[M+H]+ ：737.2628
測得[M+H]+ ：737.2660
實例118：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(3,4-二氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3,4-二氟苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例119：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(3-氰基苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以3-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)胺基]苯甲腈替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例120：N -(4-羥基苯基)-6-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基吡咯并[1,2-a ]吡嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例31之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物。
高解析質量(ESI+)： 經驗式：C42 H37 N5 O6
計得[M+H]+ ：708.2822
測得[M+H]+ ：708.2788
實例121：N -(3-氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-6-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)吡咯并[1,2-a ]吡嗪-8-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例31之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(3-氟苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H36 FN5 O6
計得[M+H]+ ：726.2728
測得[M+H]+ ：726.2723
實例122：N -(3-氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(3-氟苯基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C43 H41 FN4 O6
計得[M+H]+ ：729.3088
測得[M+H]+ ：729.3068
實例123：N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-{[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例13'之化合物替代用於步驟A中之 製備例1'化合物。
元素微量分析：
實例124：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-甲氧基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例125：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(3,5-二氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3,5-二氟苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例126：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )- 基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(3-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-甲基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例127：N -(4-羥基苯基)-N -苯基-3-(6-{[(3S )-3-{[4-(2,2,2-tri氟乙基)哌嗪-1-基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例14'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析：
實例128：N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-[(4-甲基-3-氧雜哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例10'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析： 實際 68.04 5.09 8.82 4.64
實例129：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-氰基苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以4-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)胺基]苯甲腈替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例130：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N ,N -二苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -苯基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H40 Cl2 N4 O4
計得[M+H]+ ：735.2427
測得[M+H]+ ：735.2524
實例131：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(3-氯苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氯苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例132：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例133：：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(環丁基甲基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(環丁基甲基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例134：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(2-氰基苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲 醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以2-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)胺基]苯甲腈替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例135：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吡唑-4-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例136：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(環丙基甲基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(環丙基甲基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例137：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-3-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吡唑-3-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例138：N -(丁-2-炔-1-基)-3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-N -(丁-2-炔-1-基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例139：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲 醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡啶-2-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：
實例140：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(噠嗪-3-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)噠嗪-3-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C42 H39 ClN6 O4
計得[M+H]+ ：703.2721
測得[M+H]+ ：703.2783
實例141：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)嘧啶-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
元素微量分析：%C %H %N %Cl-
實例142：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡啶-3-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C41 H40 ClN5 O4
計得[M+H]+ ：702.2769
測得[M+H]+ ：702.2858
實例143：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3,5-二氟-4-甲氧基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C43 H41 ClF2 N4 O5
計得[M+H]+ ：767.2734
測得[M+H]+ ：767.2804
實例144：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺雙(鹽酸鹽)
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)吡啶-4-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C41 H40 ClN5 O4
計得[M+H]+ ：702.2842
測得[M+H]+ ：702.2842
實例145：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(3-氟-4-甲氧基苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-氟-4-甲氧基苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C43 H42 ClFN4 O5
計得[M+H]+ ：749.2828
測得[M+H]+ ：749.2878
實例146：N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]甲基}-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例11'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析：
實例147：3-(6-{[(3S )-3-[(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例15'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析：
實例148：N -(5-羥基嘧啶-2-基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺三氟乙酸酯 步驟A：N-[5-(苄氧基)嘧啶-2-基]-3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺
製程係如實例1之步驟A、B及C之方法，以5-(苄氧基)-N -苯基嘧啶-2-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
步驟B：N-(5-羥基嘧啶-2-基)-3-(6-{[(3S)-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-苯基-5,6,7,8-四氫-吲嗪-1-甲醯胺三氟乙酸酯
將步驟A之化合物(150 mg，0.2 mmol)溶於8 ml甲醇中，及添加30 mg Pd/C(10質量%鈀)。將反應混合物在氫氣氛圍(1.2 bar)下攪拌15小時及隨後藉由Whatman過濾器過濾，在真空中濃縮及藉由反相層析(梯度：乙腈/水，存在三氟乙酸)純化。獲得呈三氟乙酸鹽形式之所需產物。
高解析質量(ESI+)： 經驗式：C41 H40 N6 O6
計得[M+H]+ ：713.3082
測得[M+H]+ ：713.3080
實例149：N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-[(3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例16'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析：
實例150：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(3-氰基-4-甲氧基苯基)-N -(4-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以5-[(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)胺基]-2-甲氧基苯甲腈替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C44 H42 ClN5 O5
計得[M+H]+ ：756.2874
測得[M+H]+ ：756.2917
實例151：N -(4-羥基苯基)-3-(5-甲氧基-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例6之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吡唑-4-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C41 H44 ClN6 O5
計得[M+H]+ ：701.3446
測得[M+H]+ ：701.3446
實例152：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -[3-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例3之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-3-(三氟甲基)苯胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
高解析質量(ESI+)：經驗式：C43 H40 ClF3 N4 O4
計得[M+H]+ ：769.2690
測得[M+H]+ ：769.2718
實例153：3-(6-{[(3S )-3-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例17'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析： 實際 68.07 5.60 7.23
實例154：N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3-(7-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例7之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吡唑-4-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
實例155：N -(4-羥基苯基)-3-(7-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-N -(嘧啶-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例7之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)嘧啶-5-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
實例156：N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-[(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺
製程係如實例1之方法，以製備例18'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
元素微量分析：
高解析質量(ESI+)：經驗式：C43 H42 N4 O6
計得[M+H]+ ：711.3177
測得[M+H]+ ：711.3178
實例157：3-(6-{[(3S )-3-[(3-氟氮雜環丁-1-基)甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，以製備例19'之化合物替代用於步驟A中之製備例1'化合物。
實例158：3-(5-氟-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例4之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吡唑-4-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
實例159：3-(5-氟-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例32之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吡唑-4-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合物。
實例160：3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)吲嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
製程係如實例1之方法，一方面以製備例14之化合物替代用於步驟A中之製備例1化合物，及另一方面以N -(4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H -吡唑-4-胺替代用於步驟C中之製備例1"化合 物。
藥理研究 實例A：藉由螢光極化技術之Bcl-2抑制
在微滴定盤(384孔)上實施螢光極化測試。將最終濃度2.50×10-8 M之Bcl-2蛋白質與在緩衝液(Hepes 10 mM、NaCl 150 mM、Tween20 0.05%，pH 7.4)中之最終濃度為1.00×10-8 M之螢光肽(螢光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)，在濃度漸增之測試化合物之存在或不存在下混合。培養2小時後，測量螢光極化。
將結果以IC50 (抑制螢光極化達50%之化合物濃度)表示並出示在以下表1中。
結果顯示，本發明之化合物抑制Bcl-2蛋白質與上述螢光肽之間之相互作用。
實例B：體外細胞毒性
對RS4；11白血病腫瘤細胞株實施細胞毒性研究。
將細胞分佈至微滴定盤上及曝露於測試化合物48小時。隨後藉由比色試驗Microculture Tetrazolium Assay(Cancer Res.,1987,47 ,939-942)量化細胞存活率。
將結果以IC50 (抑制細胞存活率達50%之化合物濃度)表示及出示在以下表1中。
結果顯示，本發明之化合物具有細胞毒性。
實例C：體內卡斯蛋白活性誘導
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物活化卡斯蛋白3之能力。
將1×107 個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，以各種化合物經口治療該等動物。治療後之第十六 小時，回收並溶解腫瘤塊體，及測量腫瘤溶解產物中的卡斯蛋白3活性。
透過檢定螢光生成裂解產物之出現實施此酶促測量(DEVDase activity,Promega)。將其表示為活化因子形式，對應於兩種卡斯蛋白活性之間之比：經治療小鼠之活性除以對照小鼠之活性。
所獲得之結果出示在表2中及顯示，本發明之化合物可誘導RS4；11腫瘤細胞之體內細胞凋亡。
實例D：體內卡斯蛋白3之裂解形式之量化
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物活化卡斯蛋白3之能力。
將1×107 個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，以各種化合物經口治療該等動物。治療後，回收並溶解腫瘤塊體，及量化腫瘤溶解產物中之卡斯蛋白3之裂解(活化)形 式。
利用「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台」測試實施該量化，該測試專門檢定卡斯蛋白3之裂解形式。將其表示為活化因子形式，對應於經治療小鼠中之裂解卡斯蛋白3之量除以對照小鼠中之裂解卡斯蛋白3之量。
所獲得之結果出示於表3中及顯示，本發明之化合物可誘導RS4；11腫瘤細胞之體內細胞凋亡。
實例E：體內抗腫瘤活性
在RS4；11白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×107 個RS4；11細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後25至30天，當腫瘤塊體達到約150 mm3 時，以各種化合物依照兩種不同方案(每日治療，每週五天持續兩週，或每週兩次治療，持續兩週)經口治療小鼠。自治療開始每週測量腫瘤塊體兩次。
本發明化合物在RS4；11白血病模型(急性淋巴母細胞白血病)中透過經口路徑產生抗腫瘤活性，其中與腫瘤退行有關之△T/C(產物活性之量化參數，定義為治療組之腫瘤體積/未經治療對照組之腫瘤體積之比)介於-15至-56%之間。因此，所獲得之結果顯示，本發明之化合物可在治療期間誘導顯著腫瘤退行。
實例F：醫藥組合物：錠劑

Claims (21)

  1. 一種如式(I)之化合物： 其中：X及Y表示碳原子或氮原子，應理解其等不可同時表示兩個碳原子或兩個氮原子，基團之Het部分表示由5、6或7個環組員組成之未經取代或經取代芳族或非芳族環，除由X或由Y表示之氮原子外，其可含有獨立地選自氧、硫及氮之一至三個雜原子，應理解所提及之氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基或基團-C(O)-O-Alk之基團取代，其中Alk係直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，R1 及R2 彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，或R1 及R2 與帶有其等之氮原子一起形成由4至7個環組員組成之雜環烷基，除該氮原子外，其可另含有選自氧、硫、SO2 及NR之雜原子，其中R表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、(C1 至C6 )烷基磺醯基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )多鹵烷基或基團-C(O)-O-Alk，其中Alk係直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基， R3 表示直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、(C2 至C6 )烯基、(C2 至C6 )炔基、環烷基、(C4 至C10 )環烷基-(C1 至C6 )烷基，其中該烷基可為直鏈或分支鏈；芳基或雜芳基，R4 表示芳基、雜芳基、環烷基或直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，R5 表示氫原子或鹵原子，Ra 、Rb 、Rc 及Rd 彼此獨立地表示氫原子、鹵原子、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )多鹵烷基、或三氟甲氧基，或其中一對(Ra 、Rb )、(Rb 、Rc )或(Rc 、Rd )之取代基與帶有其等之碳原子一起形成由5至7個環組員組成之環，其可含有選自氧、硫及氮之一至三個雜原子，應理解，所提及之氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基或基團-C(O)-O-Alk之基團取代，其中Alk係直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，亦應理解，該環中之一或多個碳原子可經氘化，應理解：「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基或茚基，「雜芳基」意指由5至10個環組員組成之任何單或雙環基團，其具有至少一個芳族部分及含有選自氧、硫及氮之1至3個雜原子，「環烷基」意指含有4至10個環組員之任何單或雙環非芳族碳環基團，所定義之烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可經選自未經取代或經取代之直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、(C3 至C6 )螺基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷氧基、(C1 至C6 )烷基-S-、羥基、側氧基(或當合適時為N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、NR'R"、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )多鹵烷基、三氟甲氧基、(C1 至C6 )烷基磺醯基或鹵素之1至3個基團取代，應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或直 鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基，基團之Het部分可經選自直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、羥基、NR1 'R1 "及鹵素之基團取代，應理解R1 '及R1 "具有與基團R'及R"相同之定義，其對映異構體或非對映異構體，或其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中基團表示以下基團之一：未經取代或經羥基取代之5,6,7,8-四氫吲嗪基、吲嗪基、1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪基、3,4-二氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H)-甲酸第三丁酯、3,4-二氫-1H-吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪基、未經取代或經羥基取代之2,3-二氫-1H -吡咯嗪基、6,7,8,9-四氫-5H -吡咯并[1,2-a ]氮雜環庚烯基或吡咯并[1,2-a ]吡嗪基。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 及R2 各自表示未經取代或經甲氧基取代之烷基，或R1 及R2 與帶有其等之氮原子一起形成選自以下基團之雜環烷基：未經取代或經一或多個直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基取代之嗎啉基、氧離子基嗎啉基、硫代嗎啉基1,1-二氧化物、1,4-氧氮雜環庚烷基、3-甲氧基吡咯啶基、3,3-二氟吡咯啶基、3-甲氧基氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、側氧基哌嗪基或哌嗪基，最後兩基團係經直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )多鹵烷基或甲基磺醯基取代。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其中Ra 及Rd 各自表示氫原子，及(Rb ,Rc )與帶有其等之碳原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷基，其中該等碳原子中之一者係未經氘化或經氘化；1,4-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基，或Ra 、Rc 及Rd 各自表示氫原子及Rb 表示鹵素、 甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
  5. 如請求項1之式(I)化合物，其中R4 表示4-羥基苯基、3-氟-4-羥基苯基或5-羥基嘧啶基。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其中R3 表示選自以下之基團：苯基、吲哚基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪基、茚滿基、1H -吲唑基、1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶基、嘧啶基、環丁基甲基、環丙基甲基、1H -吡唑基、吡啶基、噠嗪基，彼等基團係未經取代或具有選自鹵素、直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷基、氰基及直鏈或分支鏈(C1 至C6 )烷氧基之一或多個取代基。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，其選自以下之群中：N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-[(4-甲 基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺、N -[4-(羥基)苯基]-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-1-吲嗪甲醯胺、3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺、6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺、3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺、N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -[4-(羥基)苯基]-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺、3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺、6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -苯基-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c]-[1,4]噁嗪-8-甲醯胺、N -(3-氟苯基)-N -(4-羥基苯基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺，其對映異構體或非對映異構體，或其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽。
  8. 如請求項1之式(I)化合物，其選自以下之群中：N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-{2,2-二氘-6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲唑-5-基)-3-(6-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}-1,3-苯并二氧雜環戊 烯-5-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-3-{7-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基}-N -苯基-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S )-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-1-吲嗪甲醯胺、N -[4-(羥基)苯基]-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-3-{6-[((3S)-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-5,6,7,8-四氫-1-吲嗪甲醯胺、N -(4-羥基苯基)-3-{6-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基}-N -苯基-1-吲嗪甲醯胺、3-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吲哚-5-基)-1-吲嗪甲醯胺、6-{5-氯-2-[((3S )-3-(4-嗎啉基甲基)-3,4-二氫-2(1H )-異喹啉基)羰基]苯基}-N -(3-氟-4-甲基苯基)-N -(4-羥基苯基)-3,4-二氫-1H -吡咯并[2,1-c ][1,4]噁嗪-8-甲醯胺、3-(5-氯-2-{[(3S )-3-(嗎啉-4-基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H )-基]羰基}苯基)-N -(4-羥基苯基)-N -(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吲嗪-1-甲醯胺，其對映異構體或非對映異構體，或其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽。
  9. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用如式(II)之化合物作為起始材料： 其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係如式(I)所定義，該式(II)化合物在水性或有機介質中，在鈀觸媒、鹼、膦及式(III)化合物： 存在下進行黑克(Heck)反應，其中基團X、Y及Het係如式(I)所定義，以獲得式(IV)化合物： 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、X、Y及Het係如式(I)所定義，該式(IV)化合物之醛官能基經氧化成羧酸以形成式(V)化合物： 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、X、Y及Het係如式(I)所定義，隨後該式(V)化合物與式(VI)化合物進行肽偶合： 其中R1 、R2 及R5 係如式(I)所定義，以產生式(VII)化合物： 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、R1 、R2 、R5 、X、Y及Het係如式(I)所定義，該式(VII)化合物之酯官能基經水解，產生羧酸或對應羧酸根，其可轉化為酸衍生物，然後與胺NHR3 R4 偶合，其中R3 及R4 具有如 式(I)所述之相同含義，以產生該式(I)化合物，可依照習知分離技術純化該式(I)化合物，將其轉化為與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，及依照習知分離技術分離成其異構體，應理解，於上述方法期間之任何適當時間點，起始試劑或合成中間物之一些基團可依合成所需而經保護，及隨後脫除保護。
  10. 如請求項9之方法，其中該酸衍生物為醯基氯或相應酐。
  11. 如請求項9之方法，其中起始試劑或合成中間物之羥基或胺基可依合成所需而經保護，及隨後脫除保護。
  12. 如請求項9之製備式(I)化合物之方法，其中基團R3 及R4 中之一係經羥基官能基取代，其中該胺NHR3 R4 事先進行羥基官能基之保護反應，然後與自該式(VII)化合物形成之羧酸，或與其對應酸衍生物偶合，所獲得之受保護式(I)化合物隨後發生脫除保護反應及隨後經轉化為與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽中之一者。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之式(I)化合物或其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，及一或多種醫藥可接受賦形劑。
  14. 一種如請求項13之醫藥組合物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥劑。
  15. 一種如請求項13之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療癌症及免疫及自體免疫疾病用之藥劑。
  16. 一種如請求項13之醫藥組合物之用途，其用於製造供治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌用之藥劑。
  17. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物或其與醫藥可接受酸 或鹼之加成鹽之用途，其用於製造供治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌及小細胞肺癌用之藥劑。
  18. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物與抗癌藥之組合，該抗癌藥選自基因毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項18之組合及一或多種醫藥可接受賦形劑。
  20. 一種如請求項18之組合之用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
  21. 一種如請求項1至8中任一項之式(I)化合物之用途，其用於製備與放射療法組合以治療癌症之藥物。
TW102102524A 2012-01-24 2013-01-23 新穎之吲嗪化合物、其製備方法及含彼之醫藥組合物 TWI476198B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1200193A FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2012-01-24 Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201335157A TW201335157A (zh) 2013-09-01
TWI476198B true TWI476198B (zh) 2015-03-11

Family

ID=47714428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102102524A TWI476198B (zh) 2012-01-24 2013-01-23 新穎之吲嗪化合物、其製備方法及含彼之醫藥組合物

Country Status (50)

Country Link
US (3) US9120791B2 (zh)
EP (1) EP2807159B1 (zh)
JP (1) JP5978317B2 (zh)
KR (1) KR101946911B1 (zh)
CN (1) CN104144930B (zh)
AP (1) AP4028A (zh)
AR (1) AR089774A1 (zh)
AU (1) AU2013213474B2 (zh)
BR (1) BR112014018165B1 (zh)
CA (1) CA2861160C (zh)
CL (1) CL2014001829A1 (zh)
CR (1) CR20140311A (zh)
CU (1) CU20140089A7 (zh)
CY (1) CY1118547T1 (zh)
DK (1) DK2807159T3 (zh)
DO (1) DOP2014000156A (zh)
EA (1) EA026641B1 (zh)
EC (1) ECSP14008606A (zh)
ES (1) ES2616679T3 (zh)
FR (1) FR2986002B1 (zh)
GE (1) GEP201606540B (zh)
GT (1) GT201400142A (zh)
HK (2) HK1201527A1 (zh)
HR (1) HRP20170153T1 (zh)
HU (1) HUE031895T2 (zh)
IL (1) IL233663B (zh)
JO (1) JO3195B1 (zh)
LT (1) LT2807159T (zh)
MA (1) MA35903B1 (zh)
MD (1) MD4490C1 (zh)
ME (1) ME02601B (zh)
MX (1) MX351206B (zh)
MY (1) MY172811A (zh)
NI (1) NI201400081A (zh)
NZ (1) NZ626942A (zh)
PE (1) PE20141405A1 (zh)
PH (1) PH12014501488B1 (zh)
PL (1) PL2807159T3 (zh)
PT (1) PT2807159T (zh)
RS (1) RS55739B1 (zh)
RU (1) RU2646223C2 (zh)
SA (1) SA113340219B1 (zh)
SG (1) SG11201403748RA (zh)
SI (1) SI2807159T1 (zh)
TN (1) TN2014000283A1 (zh)
TW (1) TWI476198B (zh)
UA (1) UA112215C2 (zh)
UY (1) UY34578A (zh)
WO (1) WO2013110890A1 (zh)
ZA (1) ZA201405101B (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008979B1 (fr) * 2013-07-23 2015-07-24 Servier Lab Nouveaux derives phosphates, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3008977A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoline ou d'isoquinoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008975A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008978A1 (fr) * 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016190847A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
FR3037956B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037959B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2017013271A1 (en) * 2015-07-23 2017-01-26 Les Laboratoires Servier Combination of an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase delta and a bcl-2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
UY37316A (es) 2016-07-07 2018-01-31 Servier Lab Dispersión sólida farmacéutica de un inhibidor de bcl-2, composiciones farmacéuticas de ésta, y usos para el tratamiento de cáncer
UY37342A (es) 2016-07-22 2018-01-31 Servier Lab Combinación de un inhibidor de bcl-2 y un inhibidor de mcl1, usos y composiciones farmacéuticas de éstos
WO2018158225A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Les Laboratoires Servier Combination of a bcl-2 inhibitor and a mdm2 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2019008126A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Les Laboratoires Servier NOVEL CRYSTALLINE FORM OF BCL-2 INHIBITOR, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
AU2018305614B2 (en) 2017-07-27 2022-05-12 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Piperazine heteroaryl derivative, preparation method therefor and use of same in medicine
FR3072679B1 (fr) * 2017-10-25 2020-10-30 Servier Lab Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2019134970A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 Les Laboratoires Servier Novel salts of a bcl-2 inhibitor,related crystalline forms,method for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
MX2020008569A (es) * 2018-02-16 2020-09-21 Abbvie Inc Inhibidores selectivos de bcl-2 en combinacion con un anticuerpo anti-pd-1 o anti-pd-l1 para el tratamiento de tipos de cancer.
FI3969000T3 (fi) 2019-05-14 2023-11-20 Servier Lab Bcl-2-inhibiittoreita käytettäväksi bcl-2-välitteisen gly101val-mutaation sisältävän syövän hoitamisessa
CA3138058A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Matthew T. Burger Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
JP2023553808A (ja) 2020-11-24 2023-12-26 ノバルティス アーゲー Ｍｃｌ－１阻害剤抗体－薬物コンジュゲートおよび使用方法
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
KR20230157419A (ko) * 2021-03-12 2023-11-16 에일 테라퓨틱스 인코포레이티드 Bcl-2 저해제로서의 테트라하이드로인돌리진-1-카복스아마이드를 갖는 화합물
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04002243A (es) * 2001-09-19 2004-06-29 Aventis Pharma Sa Compuestos quimicos.
AU2003234464B2 (en) * 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US20050070570A1 (en) 2003-06-18 2005-03-31 4Sc Ag Novel potassium channels modulators
CA2577752A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
MX2009011211A (es) * 2007-04-16 2009-10-30 Abbott Lab Indoles sustituidos en la posicion 7 inhibidores de mci-1.
CA2707445A1 (en) 2007-11-30 2009-06-11 Biota Scientific Management Pty Ltd Tetrahydro-isoquinoline ppat inhibitors as antibacterial agents
JP2011506932A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 リンデ アクチエンゲゼルシヤフト 水素燃料補給システムを監視する方法
JP5496915B2 (ja) 2008-02-13 2014-05-21 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ６−アリール−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
JP2014521595A (ja) * 2011-05-25 2014-08-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗アポトーシスＢｃｌ阻害剤として有用な置換スルホンアミド
FR2986002B1 (fr) 2012-01-24 2014-02-21 Servier Lab Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932590A (en) * 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Porter J. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19: 230-233 *

Also Published As

Publication number Publication date
MA35903B1 (fr) 2014-12-01
BR112014018165A8 (pt) 2017-07-11
HRP20170153T1 (hr) 2017-03-24
JO3195B1 (ar) 2018-03-08
ME02601B (me) 2017-06-20
SG11201403748RA (en) 2014-10-30
CY1118547T1 (el) 2017-07-12
AP4028A (en) 2017-02-04
PH12014501488A1 (en) 2014-09-22
GEP201606540B (en) 2016-09-12
AU2013213474A1 (en) 2014-07-24
DOP2014000156A (es) 2014-10-15
EA201400833A1 (ru) 2014-12-30
CN104144930A (zh) 2014-11-12
MX2014008913A (es) 2015-01-19
MD20140084A2 (en) 2014-12-31
EA026641B1 (ru) 2017-04-28
JP5978317B2 (ja) 2016-08-24
IL233663B (en) 2018-04-30
BR112014018165A2 (zh) 2017-06-20
FR2986002A1 (fr) 2013-07-26
TW201335157A (zh) 2013-09-01
NI201400081A (es) 2014-10-24
BR112014018165B1 (pt) 2020-11-17
MD4490C1 (ro) 2018-01-31
FR2986002B1 (fr) 2014-02-21
MY172811A (en) 2019-12-12
US10258626B2 (en) 2019-04-16
WO2013110890A1 (fr) 2013-08-01
NZ626942A (en) 2016-07-29
DK2807159T3 (en) 2017-02-27
MD4490B1 (ro) 2017-06-30
CA2861160C (en) 2016-08-09
SI2807159T1 (sl) 2017-03-31
ECSP14008606A (es) 2015-07-31
AP2014007882A0 (en) 2014-08-31
PT2807159T (pt) 2017-01-05
RU2014134388A (ru) 2016-03-27
CA2861160A1 (en) 2013-08-01
CN104144930B (zh) 2017-02-22
HUE031895T2 (hu) 2017-08-28
PH12014501488B1 (en) 2014-09-22
IL233663A0 (en) 2014-08-31
RU2646223C2 (ru) 2018-03-02
RS55739B1 (sr) 2017-07-31
GT201400142A (es) 2015-11-24
CR20140311A (es) 2014-10-07
TN2014000283A1 (fr) 2015-09-30
US20170151251A1 (en) 2017-06-01
EP2807159A1 (fr) 2014-12-03
JP2015506368A (ja) 2015-03-02
HK1203507A1 (zh) 2015-10-30
LT2807159T (lt) 2017-01-10
ZA201405101B (en) 2015-12-23
EP2807159B1 (fr) 2016-11-23
CU20140089A7 (es) 2014-11-27
SA113340219B1 (ar) 2015-10-14
UA112215C2 (uk) 2016-08-10
MX351206B (es) 2017-10-05
US9603854B2 (en) 2017-03-28
UY34578A (es) 2013-09-02
US9120791B2 (en) 2015-09-01
ES2616679T3 (es) 2017-06-14
AR089774A1 (es) 2014-09-17
US20150313911A1 (en) 2015-11-05
KR20140129052A (ko) 2014-11-06
AU2013213474B2 (en) 2017-06-08
HK1201527A1 (zh) 2015-09-04
PE20141405A1 (es) 2014-10-20
CL2014001829A1 (es) 2015-01-02
US20150051189A1 (en) 2015-02-19
PL2807159T3 (pl) 2017-04-28
KR101946911B1 (ko) 2019-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI476198B (zh) 新穎之吲嗪化合物、其製備方法及含彼之醫藥組合物
US10414754B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR101961500B1 (ko) 세린/트레오닌 키나제 억제제
JP5121716B2 (ja) ピリジン誘導体および精神異常の処置におけるそれらの使用
TWI527824B (zh) 新穎的磷酸鹽化合物，其製備方法及含有其之醫藥組合物
BR102014017950A2 (pt) compostos de pirrol, um processo para sua preparação e composições farmacêuticas contendo os mesmos
JP6458028B2 (ja) インドール及びピロールの新規な誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
KR20160033224A (ko) 이소인돌린 또는 이소퀴놀린 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물
OA16963A (fr) Nouveaux dérivés d&#39;indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees