ES2915901T3 - Compuestos tetracíclicos condensados, composiciones y usos de los mismos - Google Patents

Compuestos tetracíclicos condensados, composiciones y usos de los mismos Download PDF

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Casey Mccomas
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Joseph VACCA
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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en el que X1 es N o CH, X2 y X3 son, independientemente para cada ocurrencia, CR5 o N; X6 y X7 son, independientemente para cada ocurrencia, CR7 o N; R1a es H, halo o -CN; R1b es H, halo o -CN; R2 es H o halo; R5 es H, o alquilo opcionalmente sustituido; R7 es H, halo o alquilo opcionalmente sustituido; y Z es amino, alquilamino, heteroalquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos tetracíclicos condensados, composiciones y usos de los mismos
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad para la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No.
62/274,640. presentada el 4 de enero de 2016.
Antecedentes
La proteína quinasa activada por mitógeno p38 (MAPK p38) transduce una variedad de señales extracelulares que dan como resultado una respuesta inflamatoria, división y diferenciación celular, apoptosis y motilidad celular. Inicialmente, se creía que MAPk p38 era un objetivo ideal para la terapia antiinflamatoria. Sin embargo, el fracaso de más de una docena de compuestos químicamente diferentes en la fase clínica sugiere que MAPK p38 podría ser un objetivo terapéutico deficiente. Se encontró que muchos de estos compuestos eran hepatotóxicos en varios grados y se desarrolló tolerancia al efecto antiinflamatorio en semanas. En retrospectiva, los fracasos en los ensayos clínicos debido a los efectos secundarios no deseados quizás no sean inesperados, ya que MAPK p38 regula la actividad de más de 60 sustratos.
Rao et al., (Bioorg Med Chem Lett. 15 de enero de 2012; 22 (2): 1068-72) divulgan la síntesis fácil de dos series de análogos tetracíclicos de azepina y oxazocina. Estos análogos se evaluaron por su potencial como inhibidores de MAPKAP-K2 (MK2) y se encontró que varios eran potentes para inhibir MK2 con un modo de unión competitivo sin ATP.
Uno de los sustratos secuencia abajo de MAPK p38 es la proteína quinasa-2 activada por la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPKAPK o MK2). Entre otras funciones, MK2 regula la biosíntesis del factor de necrosis tumoral a y otras citoquinas. Además, MK2 se activa después del daño del ADN, lo que provoca la detención del ciclo celular, de modo que las células tienen la capacidad de reparar su ADN y seguir proliferando. MK2 también fosforila el choque térmico 27 (Hsp27), un biomarcador destacado de la progresión del cáncer. Por lo tanto, MK2 podría servir como un objetivo antiinflamatorio potencial y un objetivo anticancerígeno para mejorar la eficacia de la quimioterapia sin los efectos secundarios no deseados que afectan a las dianas secuencia arriba (es decir, MAPK p38).
Por lo tanto, existe una necesidad continua de descubrir y desarrollar nuevos compuestos que inhiban MK2 y que puedan ser compuestos terapéuticos útiles.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la invención se relaciona con un compuesto que tiene una estructura de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000002_0001
en el que
X1 es N o CH,
X2 y X3 son, independientemente para cada ocurrencia, CR5 o N;
X6 y X7 son, independientemente para cada ocurrencia, CR7 o N;
R1a es H, halo o -CN;
R1b es H, halo o -CN;
R2 es H o halo;
R5 es H, o alquilo opcionalmente sustituido;
R7 es H, halo o alquilo opcionalmente sustituido; y
Z es amino, alquilamino, heteroalquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
(II),
en el que
X1 es N o CH,
X2 y X3 son, independientemente para cada ocurrencia, CR5 o N;
X6 y X7 son, independientemente para cada ocurrencia, CR7 o N;
R1a es H, halo o -CN;
R1b es H, halo o -CN;
R2 es H o halo;
R5 es H, o alquilo opcionalmente sustituido;
R7 es H, halo o alquilo opcionalmente sustituido; y
Z es halo.
También se divulgan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), que no forman parte de la presente invención:
Figure imgf000003_0002
(I ) ,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R1-R3. X1-X3. X5-X7. Z y n son como se definen en la memoria descriptiva.
La referencia a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de la divulgación debe interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención como se define en las presentes reivindicaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto del primer aspecto para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio o un cáncer dependiente de k Ra S o BRAF.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto del primer aspecto para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno metabólico; opcionalmente en el que el trastorno metabólico es diabetes, resistencia a la insulina, obesidad o síndrome metabólico; y opcionalmente en el que la diabetes es tipo I, tipo II o diabetes gestacional.
Descripción detallada de la invención
En ciertos aspectos, la invención proporciona compuestos tetracíclicos condensados sustituidos de acuerdo con la Fórmula II y composiciones farmacéuticas de los mismos. En particular, dichos compuestos tetracíclicos condensados sustituidos son útiles como inhibidores de MK2 y, por lo tanto, pueden usarse como agentes anticancerígenos, agentes antiinflamatorios o agentes antidiabéticos.
I. Compuestos
También se divulgan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no forman parte de la presente invención:
Figure imgf000004_0001
en los que
X1- X2- y X3 son, independientemente para cada ocurrencia, CR5 o N;
X5- X6. y X7 son, independientemente para cada ocurrencia, CR7 o N;
R1 es, independientemente para cada ocurrencia, H, halo, -OH, -CN, o alquilo, alcoxi, éter, carbamato o éster opcionalmente sustituido;
R2 es H, halo, -CN, alquilo o éster;
R3 es H, alquilo o cicloalquilo;
R5 es H, halo, -CN o alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, carbamato o éster opcionalmente sustituido;
R7 es H, halo, -OH, -CN, o alquilo, alcoxi, carbamato o éster opcionalmente sustituido;
Z es halo o amino, alquilamino, heteroalquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido; y
n es un número entero de 0-5.
También se divulgan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no forman parte de la presente invención ya que tienen un alcance más amplio que el proporcionado en la presente reivindicación 1:
Figure imgf000004_0002
en los que
X1 es N o CH;
X2 y X3 son, independientemente para cada ocurrencia, CR5 o N;
R1a es H, halo, -Cn, -OH o alquilo opcionalmente sustituido;
R1b es H, halo, -CN, -OH o alquilo opcionalmente sustituido;
R2 es H o halo;
R5 es H, halo o alquilo opcionalmente sustituido; y
Z es halo o amino, alquilamino, heteroalquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones de Fórmula II, X1 es N; y X2 y X3 son CH. En ciertas realizaciones de Fórmula II, X1 y X2 son N; y X3 es CH. En ciertas realizaciones de Fórmula II, X1 y X3 son N; y X2 es CH. En ciertas realizaciones de Fórmula II, X1 X2. y X3 son N.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es halo, preferiblemente bromo. En realizaciones alternativas, Z es amino, alquilamino, heteroalquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es alquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilamino opcionalmente sustituido o -NR8R9; y R8 y R9 son cada uno, independientemente, H o alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; o R8 y R9 junto con el N al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000004_0003
; y
r 2o. r 2i . r 22 y R23son cada un0 independientemente H, halo, hidroxilo, amino o alquilo, alcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; o
r23 y R20 se combinan para formar un anillo de 3, 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;
R21 y R20 se combinan para formar un anillo de 3, 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o
R21 y R22 se combinan para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido comprende un heteroátomo. En algunas realizaciones, el heteroátomo es N.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000007_0002
; X20 es CR24R26 NH u O; y
R24. R25. R26y R27 son cada uno independientemente H, amino o alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; o
R24 y R26 se combinan para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido comprende un heteroátomo.
En algunas realizaciones, el heteroátomo es N.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000008_0002
; y R28 y R29 son cada uno independientemente H, amino o alquilo, alcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; o R28 y R29 se combinan para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido comprende un heteroátomo. En algunas realizaciones, el heteroátomo es N.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000008_0003
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000008_0004
; y X21 es NH u O. En algunas realizaciones, Z es
Figure imgf000008_0005
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es alquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, Z es
Figure imgf000008_0006
Figure imgf000009_0001
En ciertas partes de la divulgación de Fórmula I, R1 es, independientemente para cada ocurrencia, flúor, cloro, -CN, --O-R31- -oCF s. -OC(O)-NR31R32 o -C(O)-OR31; y R31 y R32 son, independientemente para cada ocurrencia, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituidos. En ciertas partes de la divulgación de Fórmula I, R1 es flúor o -Cn.
En ciertas realizaciones de Fórmula II, R1a y R1b son, independientemente para cada ocurrencia, flúor, cloro, -CN. En ciertas realizaciones preferidas de Fórmula II, R1a y R1b son, independientemente para cada ocurrencia, flúor o -CN. En ciertas partes de la divulgación de Fórmulas I y II, R2 es -C(O)-OR41; y R41 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones de Fórmula II, R2 es H o cloro.
En ciertas partes de la divulgación de Fórmula I, R3 está opcionalmente sustituido alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6. preferiblemente ciclopropilo. En algunas partes de la divulgación de Fórmula I, R3 es H.
En ciertas partes de la divulgación de Fórmulas I y II, R5 es alquilo opcionalmente sustituido, -O-C(O)-NR61R62 o -C(O)-OR61; R61y R62 son, independientemente para cada ocurrencia, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituidos.
En ciertas partes de la divulgación de Fórmulas I y II, R7 es -O-C(O)-NR712 o -C(O)-OR71; y R71 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido.
En ciertas partes de la divulgación de Fórmula I, n es 0, 1 o 2.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención como se definen en las presentes reivindicaciones pueden ser racémicos. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden enriquecerse en un enantiómero. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener más del 30 % de ee, 40 % de ee, 50 % de ee, 60 % de ee, 70 % de ee, 80 % de ee, 90 % de ee, o incluso 95 % o más de ee. Los compuestos de la invención tienen más de un estereocentro. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden enriquecerse en uno o más diastereómeros. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener más de 30 % de de, 40 % de de, 50 % de de, 60 % de de, 70 % de de, 80 % de de, 90 % de de, o incluso 95 % o más de de.
Como se describirá en detalle a continuación, la presente divulgación también se refiere a métodos para tratar o prevenir el cáncer o un trastorno inflamatorio con un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, la preparación terapéutica puede enriquecerse para proporcionar predominantemente un enantiómero de un compuesto (p. ej., de Fórmula II). Una mezcla enantioméricamente enriquecida puede comprender, por ejemplo, al menos 60 por ciento en moles de un enantiómero, o más preferiblemente al menos 75, 90, 95 o incluso 99 por ciento en moles. En ciertas realizaciones, el compuesto enriquecido en un enantiómero está sustancialmente libre del otro enantiómero, en el que sustancialmente libre significa que la sustancia en cuestión constituye menos del 10 %, o menos del 5 %, o menos del 4 %, o menos del 3 %, o menos del 2%, o menos del 1% en comparación con la cantidad del otro enantiómero, por ejemplo, en la composición o mezcla de compuestos. Por ejemplo, si una composición o mezcla de compuestos contiene 98 gramos de un primer enantiómero y 2 gramos de un segundo enantiómero, se diría que contiene 98 por ciento en moles del primer enantiómero y solo 2% del segundo enantiómero.
En determinadas realizaciones, la preparación terapéutica se puede enriquecer para proporcionar predominantemente un diastereómero de un compuesto (p. ej., de Fórmula II). Una mezcla distereoméricamente enriquecida puede comprender, por ejemplo, al menos 60 por ciento en moles de un diastereómero, o más preferiblemente al menos 75, 90, 95 o incluso 99 por ciento en moles.
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una preparación farmacéutica adecuada para usar en un paciente humano en el tratamiento del cáncer, un trastorno inflamatorio, que comprende una cantidad eficaz de cualquier compuesto de la invención como se define en las presentes reivindicaciones, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, las preparaciones farmacéuticas pueden usarse para tratar o prevenir una afección o enfermedad como se describe en el presente documento. En ciertas realizaciones, las preparaciones farmacéuticas tienen una actividad de pirógenos suficientemente baja para ser adecuadas para su uso en un paciente humano.
Los compuestos de cualquiera de las estructuras anteriores se pueden usar en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de cualquier enfermedad o afección divulgada en el presente documento.
Los ejemplos de compuestos como se definen en las presentes reivindicaciones se representan en los ejemplos y en la Tabla 1. Se entiende que los compuestos divulgados en los ejemplos y en la Tabla 1 abarcan tanto la base libre como el ácido conjugado. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos y la Tabla 1 pueden representarse como complejos o sales con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, pero los compuestos en sus correspondientes formas de base libre o como sales con otros ácidos están igualmente dentro del alcance de la invención. Los compuestos se pueden aislar en forma de base libre, como una sal (por ejemplo, una sal de clorhidrato) o en ambas formas. En las estructuras químicas que se muestran a continuación, a veces se utilizan abreviaturas químicas estándar.
T l 1: E m l m F rm l II
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II. Usos de los inhibidores de MK2
También se divulgan métodos para tratar el cáncer, que comprenden administrar a un sujeto un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, por ejemplo, en una cantidad terapéuticamente eficaz.
En determinadas realizaciones, el cáncer puede ser uno o una variante de leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con el SIDA (sarcoma de Kaposi y linfoma), cáncer anal, cáncer del apéndice, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de las vías biliares (incluido el extrahepático), cáncer de vejiga, cáncer de hueso (incluido osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), tumor cerebral (tal como astrocitomas, tumores cerebrales y de la médula espinal, glioma del tronco encefálico, tumor teratoide/rabdoide atípico del sistema nervioso central, tumores embrionarios del sistema nervioso central, craneofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineoblastoma), cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, carcinoma de células basales, cáncer del conducto biliar (incluido extrahepático), cáncer de vejiga, cáncer de hueso (incluido osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), tumor carcinoide, carcinoma del sistema nervioso central primario desconocido (yal como tumor teratoide/rabdoide atípico, tumores embrionarios y linfoma), cáncer de cuello uterino, cánceres infantiles, cordoma, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mielógena crónica (CML)), trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide y síndrome de Sézary), carcinoma ductal del conducto biliar (extrahepático), in situ (DCIS), tumores embrionarios (sistema nervioso central), cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, familia de tumores del sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer extrahepático de las vías biliares, cáncer ocular (como melanoma intraocular, retinoblastoma), histiocitoma fibroso óseo (incluido maligno y osteosarcoma), cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (de estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales (extracraneal, extragonadal, de ovario), tumor trofoblástico gestacional, glioblastoma, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular (hígado), histiocitosis, células de Langerhans, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (endocrino, páncreas), sarcoma de Kaposi, riñón (incluyendo células renales), histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia (incluyendo linfoblástica aguda (ALL), mieloide aguda (AML), linfocítica crónica (CLL), mielógena crónica (CML), de células pilosas), cáncer de labio y de cavidad oral, cáncer de hígado (primario), carcinoma lobular in situ (LCIS), cáncer de pulmón (de células no pequeñas y de células pequeñas), linfoma (relacionado con el SIDA, de Burkitt, de células T cutáneas (micosis fungoide y síndrome de Sezary), Hodgkin, no Hodgkin, del sistema nervioso central primario (SNC), cáncer de mama masculino, histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma (incluido intraocular (ojo)), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma (maligno), cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto, carcinoma del tracto de la línea media que involucra al gen NUT, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielógena aguda (AML), mieloma y mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos (crónicos), cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer de labio y orofaringe, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario (tal como epitelial, tumor de células germinales y tumor de bajo potencial maligno), cáncer de páncreas (incluidos los tumores de células de islotes), papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor pituitario, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de embarazo y de mama, linfoma primario del sistema nervioso central (SNC), cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de células renales (riñón), pelvis renal y uréter, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma (tal como familia de tumores del sarcoma de Ewing, de Kaposi, de tejido blando, uterino), síndrome de Sezary, cáncer de piel (tal como melanoma, carcinoma de células de Merkel, no melanoma), cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, carcinoma de células escamosas, cáncer de cuello escamoso con primario oculto, cáncer de estómago metastásico (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de células T (cutáneo, micosis fungoide y síndrome de Sezary), cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de pelvis renal y uréter, tumor trofoblástico (gestacional), primario desconocido, cánceres inusuales de la niñez, uréter y pelvis renal, cáncer de células transicionales, cáncer de uretra, cáncer uterino, endometrio, sarcoma uterino, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilms.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer dependiente de KRAS o BRAF.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. El sujeto es generalmente uno a quien se le ha diagnosticado un tumor canceroso o uno que ha sido tratado previamente por un tumor canceroso (por ejemplo, cuando el tumor se ha extirpado previamente mediante cirugía). El tumor canceroso puede ser un tumor primario y/o un tumor secundario (por ejemplo, metastásico).
En determinadas realizaciones, el sujeto es un mamífero, por ejemplo, un ser humano.
En ciertas realizaciones, el cáncer está asociado con tejido de vejiga, médula ósea, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, próstata, piel o tiroides.
En ciertas partes de la divulgación, el método para tratar el cáncer comprende además la administración conjunta de radioterapia.
En algunas partes de la divulgación, el método para tratar el cáncer comprende además la administración conjunta de uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales.
Los agentes quimioterapéuticos que se pueden administrar conjuntamente con los compuestos de la invención incluyen: ABT-263, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, AZD5363, vacuna del bacilo Calmette-Guérin (bcg), bicalutamida, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfano, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carfilzomib, carmustina, clorambucilo, cloroquina, cisplatino, cladribina clodronato, cobimetinib, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridina, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo y 5-fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserelina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecano, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, LY2603618, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, MK2206, nilutamida, nocodazol, octreotida, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, pazopanib, perifosina, PF-04691502. PF477736, plicamicina, pomalidomida, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, romidepsina, selumetinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, suramina, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecano, trametinib, trastuzumab, tretinoina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina y vorinostat (SAHA). Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos que pueden administrarse conjuntamente con los compuestos de la invención incluyen: aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, asparaginasa, bcg, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfano, campotecina, capecitabina, carboplatino, carfilzomib, carmustina, clorambucilo, cloroquina, cisplatino, cladribina, clodronato, colchicina, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, demetoxiviridina, dicloroacetato, dienestrol, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracilo, fluoximesterona, flutamida, gemcitabina, genisteína, goserelina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, interferón, irinotecano, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, nocodazol, octreotida, oxaliplatino, paclitaxel, pamidronato, pentostatina, perifosina, plicamicina, pomalidomida, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, suramina, tamoxifeno, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloruro de titanoceno, topotecano, trastuzumab, tretinoína, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina. En ciertas realizaciones, el agente quimioterapéutico es cisplatino. En ciertas realizaciones, el agente quimioterapéutico adicional es un inhibidor de CHK1.
Se han desarrollado muchas terapias de combinación para el tratamiento del cáncer. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse conjuntamente con una terapia de combinación. En la Tabla 2 se incluyen ejemplos de terapias de combinación con las que se pueden administrar conjuntamente los compuestos de la invención.
T l 2: E m l r i m in i n r l r mi n n r
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En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico administrado conjuntamente es un agente terapéutico de oncología inmunológica, tal como un inhibidor de CTLA-4, indolamina 2,3-dioxigenasa y/o PD-1/PD-L1.
En ciertas realizaciones, la administración conjunta del o los inhibidores de MK2 de Fórmula II con uno o más agentes terapéuticos adicionales (p. ej., uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales) proporciona una eficacia mejorada en relación con cada administración individual del inhibidor de MK2 (por ejemplo, un compuesto de Fórmula II) o uno o más agentes terapéuticos adicionales. En determinadas realizaciones de este tipo, la administración conjunta proporciona un efecto aditivo, en el que un efecto aditivo se refiere a la suma de cada uno de los efectos de la administración individual del inhibidor de MK2 y uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, la coadministración produce un efecto sinérgico.
En ciertas realizaciones, el inhibidor de MK2 y uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales se administran simultáneamente. En realizaciones alternativas, uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales se administran dentro de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 168 h antes o después de la administración del inhibidor de MK2.
La divulgación también proporciona métodos para inhibir la proliferación de una célula cancerosa que comprende poner en contacto una célula cancerosa con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II.
La divulgación también proporciona métodos para inhibir la actividad de MK2 en una célula, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto de Fórmula I o Fórmula II. En ciertas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. Dichos métodos se pueden realizar in vivo o in vitro.
La divulgación también proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno metabólico, que comprende administrar a un sujeto un compuesto de Fórmula I o II. En ciertas realizaciones, el trastorno metabólico es diabetes, resistencia a la insulina, obesidad o síndrome metabólico. En algunas realizaciones, la diabetes es tipo I, tipo II o diabetes gestacional. En algunas realizaciones, el tratamiento o la prevención afectan la glicogenólisis o la gluconeogénesis en el sujeto. En algunas realizaciones, el tratamiento o la prevención reducen la producción de glucosa hepática, la hiperglucemia, el hígado graso, la resistencia a la insulina, la inflamación asociada a la resistencia a la insulina, la dislipidemia asociada a la resistencia a la insulina, o cualquier combinación de los mismos, en el sujeto.
En ciertas realizaciones, el compuesto se administra con uno o más agentes antidiabéticos adicionales. Los agentes antidiabéticos que pueden administrarse conjuntamente con los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, sulfonilurea, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, tiazolidindionas (TZD), inhibidores de dipeptidil peptidasa (inhibidores de DPP-4), secretagogos de insulina no sulfonilurea, análogos del péptido-1 similar al glucagón (análogos de GLP-1) e insulina. Más específicamente, los fármacos antidiabéticos incluyen, pero no se limitan a, metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, muraglitizar, peliglitazar, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina, linagliptina, dutogliptina, dutogliptina, repaglinida, nateglinida, mitiglindina, exenatida, liraglutida, albiglutida e insulina.
III. Composiciones farmacéuticas
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define en las presentes reivindicaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar a un individuo que lo necesite. En ciertas realizaciones, el individuo es un mamífero tal como un humano o un mamífero no humano. Cuando se administra a un animal, tal como un humano, la composición o el compuesto se administra preferiblemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas tales como agua o solución salina tamponada fisiológicamente u otros disolventes o vehículos tales como glicoles, glicerol, aceites tales como aceite de oliva o ésteres orgánicos inyectables. En una realización preferida, cuando dichas composiciones farmacéuticas son para administración humana, particularmente para vías de administración invasivas (es decir, vías, tales como inyección o implantación, que eluden el transporte o la difusión a través de una barrera epitelial), la solución acuosa está libre de pirógenos o sustancialmente libre de pirógenos. Los excipientes se pueden elegir, por ejemplo, para efectuar la liberación retardada de un agente o para dirigirse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos. La composición farmacéutica puede estar en forma de dosificación unitaria, como comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), gránulos, liofilizados para reconstitución, polvos, soluciones, jarabes, supositorios, inyecciones o similares. La composición también puede estar presente en un sistema de administración transdérmica, por ejemplo, un parche para la piel. La composición también puede estar presente en una solución adecuada para administración tópica, tal como un colirio.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede contener agentes fisiológicamente aceptables que actúen, por ejemplo, para estabilizar, aumentar la solubilidad o aumentar la absorción de un compuesto tal como un compuesto de la invención. Dichos agentes fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes o excipientes. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable, incluido un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. La preparación o composición farmacéutica puede ser un sistema de suministro de fármacos autoemulsionante o un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante. La composición farmacéutica (preparación) también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que puede tener incorporado, por ejemplo, un compuesto de la invención. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son vehículos no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente simples de preparar y administrar.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo.
La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) polvo de tragacanto; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Una composición farmacéutica (preparación) se puede administrar a un sujeto por cualquiera de varias vías de administración que incluyen, por ejemplo, por vía oral (por ejemplo, pociones farmacéuticas líquidas tal como en soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, comprimidos, cápsulas (incluidas cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua); absorción a través de la mucosa oral (p. ej., sublingualmente); por vía anal, rectal o vaginal (por ejemplo, como un pesario, crema o espuma); por vía parenteral (incluyendo por vía intramuscular, intravenosa, subcutánea o intratecal como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril); por vía nasal; por vía intraperitoneal; subcutánea; transdérmica (por ejemplo, como un parche aplicado a la piel); y por vía tópica (por ejemplo, como crema, ungüento o atomizador aplicado a la piel, o como gotas para los ojos). El compuesto también se puede formular para inhalación. En ciertas realizaciones, un compuesto puede simplemente disolverse o suspenderse en agua estéril. Los detalles de las vías de administración apropiadas y las composiciones adecuadas para las mismas se pueden encontrar, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 6,110,973, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970 y 4,172,896 así como en las patentes allí citadas.
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped que se esté tratando, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una única forma de dosificación generalmente será la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad oscilará desde aproximadamente 1 por ciento hasta aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente desde aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento, lo más preferiblemente desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto activo, tal como un compuesto de la invención, con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas (incluyendo cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), cápsulas lisas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (utilizando una base saborizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto), liófilos, polvos, gránulos, o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Las composiciones o compuestos también pueden administrarse como un bolo, electuario o pasta.
Para preparar formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas (incluidas cápsulas para espolvorear y cápsulas de gelatina), comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; (10) agentes complejantes, tales como ciclodextrinas modificadas y no modificadas; y (11) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas (incluidas las cápsulas para espolvorear y las cápsulas de gelatina), comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una comprimido se puede elaborar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las cápsulas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico o carboximetilcelulosa sódica entrecruzada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas, tales como grageas, cápsulas (incluidas las cápsulas para espolvorear y las cápsulas de gelatina), píldoras y gránulos, se pueden marcar o preparar opcionalmente con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el o los ingredientes activos solos, o preferiblemente, en una determinada porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principio activo también puede estar en forma microencapsulada, si procede, con uno o varios de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas útiles para la administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, liofilizados para reconstitución, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, ciclodextrinas y derivados de las mismas, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilén sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración rectal, vaginal o uretral pueden presentarse como un supositorio, que puede prepararse mezclando uno o más compuestos activos con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirá en el recto o en la cavidad vaginal y liberará el compuesto activo.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración en la boca pueden presentarse como un enjuague bucal, un aerosol oral o un ungüento oral.
Como alternativa o adicionalmente, las composiciones se pueden formular para su administración a través de un catéter, cánula intraluminal, alambre u otro dispositivo intraluminal. La administración a través de dichos dispositivos puede ser especialmente útil para la administración a la vejiga, la uretra, el uréter, el recto o el intestino.
Las formulaciones que son adecuadas para la administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen los vehículos que se sabe que son apropiados en la técnica.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propulsor que pueda ser necesario.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un principio activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, además de un principio activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto activo en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos para los ojos, los polvos, las soluciones y similares también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Las formulaciones oftálmicas ejemplares se describen en las publicaciones de patente de los Estados Unidos Nos. 2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 y 2005/004074 y la patente de los Estados Unidos No. 6,583,124. Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lagrimales, humor acuoso o humor vítreo o son compatibles con tales fluidos. Una vía preferida de administración es la administración local (p. ej., administración tópica, como gotas para los ojos o administración a través de un implante).
Las frases "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", tal como se utilizan en el presente documento, significan modos de administración distintos de la administración enteral y tópica, normalmente por inyección, e incluyen, pero no se limitan a, inyección e infusión intravenoso, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbitaria, intracardiaco, intradérmico intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos activos en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que puede contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como el oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable retardar la absorción del fármaco desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño y la forma del cristal. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas de los compuestos en cuestión en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco con respecto al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Para usar en los métodos de esta invención, los compuestos activos pueden administrarse por sí mismos o como una composición farmacéutica que contenga, por ejemplo, 0.1 a 99.5 % (más preferiblemente, 0.5 a 90 %) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los métodos de introducción también pueden proporcionarse mediante dispositivos recargables o biodegradables. Se han desarrollado y probado varios dispositivos poliméricos de liberación lenta in vivo en los últimos años para el suministro controlado de medicamentos, incluidos los biofarmacéuticos proteicos. Se puede usar una variedad de polímeros biocompatibles (incluidos los hidrogeles), incluidos los polímeros biodegradables y no degradables, para formar un implante para la liberación sostenida de un compuesto en un sitio diana particular.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración en particular, sin ser tóxico para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto particular o combinación de compuestos empleados, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto o compuestos particulares empleados, la duración del tratamiento, otras drogas, compuestos y/o materiales usados en combinación con el compuesto o compuestos particulares empleados, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historial médico previo del paciente que está siendo tratado, y como factores bien conocidos en las artes médicas.
Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de la composición o compuesto farmacéutico a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende la concentración de un compuesto que es suficiente para provocar el efecto terapéutico deseado. Generalmente se entiende que la cantidad eficaz del compuesto variará de acuerdo con el peso, el sexo, la edad y el historial médico del sujeto. Otros factores que influyen en la cantidad eficaz pueden incluir, pero no se limitan a, la gravedad del estado del paciente, el trastorno que se está tratando, la estabilidad del compuesto y, si se desea, otro tipo de agente terapéutico que se administre con el compuesto de la invención. Se puede administrar una dosis total mayor mediante administraciones múltiples del agente. Los métodos para determinar la eficacia y la dosificación son conocidos por los expertos en la técnica (Isselbacher et al., (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine, décimo tercera ed., 1814-1882).
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto activo utilizado en las composiciones de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitaria. En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto activo se puede administrar dos o tres veces al día. En realizaciones preferidas, el compuesto activo se administrará una vez al día.
El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, y otros mamíferos tales como equinos, bovinos, porcinos y ovinos; y aves y mascotas en general.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse solos o administrarse conjuntamente con otro tipo de agente terapéutico. Como se usa en el presente documento, la frase "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes, de modo que el segundo compuesto se administre mientras el compuesto terapéutico administrado previamente todavía es eficaz en el cuerpo (p. ej, los dos compuestos son simultáneamente eficaces en el paciente, lo que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos pueden administrarse en la misma formulación o en una formulación separada, ya sea de forma concomitante o secuencial. En ciertas realizaciones, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar espaciadamente en el lapso de una h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h o una semana. Por lo tanto, un individuo que recibe tal tratamiento puede beneficiarse de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos.
En ciertas realizaciones, la administración conjunta de los compuestos de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales (p. ej., uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales) proporciona una eficacia mejorada en relación con cada administración individual del compuesto de la invención (p. ej., compuesto de Fórmula II) o uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas de dichas realizaciones, la administración conjunta proporciona un efecto aditivo, en el que un efecto aditivo se refiere a la suma de cada uno de los efectos de la administración individual del compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Esta invención incluye el uso de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención en las composiciones de la presente invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, incluye sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, benzoico, malónico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfónico y otros ácidos. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables pueden incluir formas en las que la proporción de moléculas que comprenden la sal no es 1:1. Por ejemplo, la sal puede comprender más de una molécula de ácido inorgánico u orgánico por molécula de base, tal como dos moléculas de ácido clorhídrico por molécula de compuesto de Fórmula II. Como otro ejemplo, la sal puede comprender menos de una molécula de ácido inorgánico u orgánico por molécula de base, tal como dos moléculas de compuesto de Fórmula II por molécula de ácido tartárico.
En realizaciones adicionales, las sales contempladas de la invención incluyen, por ejemplo, sales de alquil, dialquil, trialquil o tetraalquilamonio. En ciertas realizaciones, las sales contempladas de la invención incluyen L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, litio, L-lisina, magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sodio, trietanolamina, trometamina y sales de zinc. En ciertas realizaciones, las sales contempladas de la invención incluyen, Na, Ca, K, Mg, Zn u otras sales metálicas.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables también pueden existir como diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol o dimetilformamida. También se pueden preparar mezclas de dichos solvatos. La fuente de tal solvato puede ser del disolvente de cristalización, inherente al disolvente de preparación o cristalización, o adventicio de dicho disolvente.
Los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.
Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico.
IV. Definiciones
El término "acilo" está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)-, preferiblemente alquilC(O)-.
El término "acilamino" está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo acilo y puede representarse, por ejemplo, mediante la fórmula hidrocarbilC(O)NH-.
El término "aciloxi" está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo representado por la fórmula general hidrocarbilC(O)O-, preferiblemente alquilC(O)O-.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo inferior, que tiene un oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, -OCF3. etoxi, propoxi, tert-butoxi.
El término "cicloalquiloxi" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene un oxígeno unido al mismo.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi y puede estar representado por la fórmula general alquil-O-alquilo.
El término "alquilaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alquilamino.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un doble enlace y pretende incluir tanto "alquenilos no sustituidos" como "alquenilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a fracciones alquenilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquenilo. Dichos sustituyentes pueden aparecer en uno o más carbonos que están incluidos o no en uno o más dobles enlaces. Además, dichos sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se discute a continuación, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquenilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Un grupo "alquilo" o "alcano" es un hidrocarburo no aromático de cadena lineal o ramificado que está completamente saturado. Típicamente, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 a menos que se defina de otro modo. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal y ramificada incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, pentilo y octilo. Un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1-C6 también se denomina grupo "alquilo inferior".
Además, el término "alquilo" (o "alquilo inferior"), tal como se utiliza en la memoria descriptiva, los ejemplos y las reivindicaciones, pretende incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a fracciones alquilo que tienen sustituyentes que sustituyen a un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal hidrocarbonada. Dichos sustituyentes, si no se especifica lo contrario, pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (como un tioéster, un tioacetato, o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una fracción aromática o heteroaromático. Los expertos en la técnica entenderán que las fracciones sustituidas en la cadena hidrocarbonada pueden estar sustituidas ellas mismas, si es apropiado. Por ejemplo, los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas sustituidas y no sustituidas de grupos amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluidos fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluidos sulfato, sulfonamido, sulfamoilo y sulfonato) y sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF3, -CN y similares. A continuación se divulgan ejemplos de alquilos sustituidos. Los cicloalquilos se pueden sustituir adicionalmente con alquilos, alquenilos, alcoxi, alquiltios, aminoalquilos, alquilos sustituidos con carbonilo, -CF3 , -CN.
El término "Cx-y" cuando se usa junto con una fracción química, tal como acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi, se entiende que incluye grupos que contienen de x a y carbonos en la cadena. Por ejemplo, el término " alquilo Cx-y" se refiere a grupos hidrocarbonados saturados sustituidos o no sustituidos, incluidos grupos alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada que contienen de x a y carbonos en la cadena, incluidos grupos haloalquilo tales como trifluorometilo y 2,2-2-trifluoretilo, etc.. Alquilo C0 indica un hidrógeno en el que el grupo está en una posición terminal, un enlace si es interno. Los términos "alquenilo C2-y" y "alquinilo C2-y" se refieren a grupos alifáticos insaturados sustituidos o no sustituidos análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.
El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con al menos un grupo alquilo.
El término "alquiltio", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo tiol sustituido con un grupo alquilo y puede representarse por la fórmula general alquilS-.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático que contiene al menos un triple enlace y pretende incluir tanto "alquinilos no sustituidos" como "alquinilos sustituidos", el último de los cuales se refiere a fracciones alquinilo que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos del grupo alquinilo. Dichos sustituyentes pueden ocurrir en uno o más carbonos que están incluidos o no en uno o más enlaces triples. Además, tales sustituyentes incluyen todos los contemplados para los grupos alquilo, como se discutió anteriormente, excepto cuando la estabilidad es prohibitiva. Por ejemplo, se contempla la sustitución de grupos alquinilo por uno o más grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
El término "amida", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
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en el que cada R10 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R10 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.
Los términos "amina" y "amino" se reconocen en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas y sales de las mismas, p. ej., una fracción que puede representarse por
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en la que cada R10 representa independientemente un hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, o dos R10 se toman junto con el átomo de N al que están unidos para completar un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.
El término "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino.
El término "aralquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.
El término "arilo" como se usa en el presente documento incluye grupos aromáticos de un solo anillo sustituidos o no sustituidos en los que cada átomo del anillo es carbono. Preferiblemente, el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros, más preferiblemente un anillo de 6 miembros. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina.
El término "carbamato" está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo
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en el que R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o un grupo hidrocarbilo, tal como un grupo alquilo, o R9 y R10 tomados junto con el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.
Los términos "carbociclo" y "carbocíclico", como se usan en el presente documento, se refieren a un anillo saturado o insaturado en el que cada átomo del anillo es carbono. El término carbociclo incluye tanto carbociclos aromáticos como carbociclos no aromáticos. Los carbociclos no aromáticos incluyen tanto anillos de cicloalcano, en los que todos los átomos de carbono están saturados, como anillos de cicloalqueno, que contienen al menos un doble enlace. "Carbociclo" incluye anillos monocíclicos de 5-7 miembros y bicíclicos de 8-12 miembros. Cada anillo de un carbociclo bicíclico se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos. El carbociclo incluye moléculas bicíclicas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos. El término "carbociclo condensado" se refiere a un carbociclo bicíclico en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo. Cada anillo de un carbociclo condensado puede seleccionarse de anillos aromáticos, insaturados y saturados. En un ejemplo de realización, un anillo aromático, por ejemplo, fenilo, puede fusionarse con un anillo saturado o insaturado, por ejemplo, ciclohexano, ciclopentano o ciclohexeno. Cualquier combinación de anillos bicíclicos saturados, insaturados y aromáticos, según lo permita la valencia, se incluye en la definición de carbocíclico. Los ejemplos de "carbociclos" incluyen ciclopentano, ciclohexano, biciclo[2.2.1]heptano, 1,5-ciclooctadieno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]oct-3-eno, naftaleno y adamantano. Los ejemplos de carbociclos condensados incluyen decalina, naftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, biciclo[4.2.0]octano, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indeno y biciclo[4.1.0]hept-3-eno. Los "carbociclos" pueden estar sustituidos en una cualquiera o más posiciones capaces de portar un átomo de hidrógeno.
Un grupo "cicloalquilo" es un hidrocarburo cíclico que está completamente saturado. "Cicloalquilo" incluye anillos monocíclicos y bicíclicos. Típicamente, un grupo cicloalquilo monocíclico tiene de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, más típicamente de 3 a 8 átomos de carbono a menos que se defina de otra manera. El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos. El cicloalquilo incluye moléculas bicíclicas en las que uno, dos o tres o más átomos se comparten entre los dos anillos. El término "cicloalquilo condensado" se refiere a un cicloalquilo bicíclico en el que cada uno de los anillos comparte dos átomos adyacentes con el otro anillo. El segundo anillo de un cicloalquilo bicíclico condensado se puede seleccionar de anillos saturados, insaturados y aromáticos. Un grupo "cicloalquenilo" es un hidrocarburo cíclico que contiene uno o más dobles enlaces.
El término "carbociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo carbociclo.
El término "carbonato" está reconocido en la técnica y se refiere a un grupo -OCO2-R10 En el que R10 representa un grupo hidrocarbilo.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo representado por la fórmula -CO2H
El término "éster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)OR10 en el que R10 representa un grupo hidrocarbilo.
El término "éter", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo unido a través de un oxígeno a otro grupo hidrocarbilo. Por consiguiente, un sustituyente éter de un grupo hidrocarbilo puede ser hidrocarbil-O-. Los éteres pueden ser simétricos o asimétricos. Los ejemplos de éteres incluyen heterociclo-O-heterociclo y aril-O-heterociclo. Los éteres incluyen grupos "alcoxialquilo", que pueden estar representados por la fórmula general alquil-O-alquilo.
Los términos "halo" y "halógeno", tal como se utilizan en el presente documento, significan halógeno e incluyen cloro, flúor, bromo y yodo.
Los términos "hetaralquilo" y "heteroaralquilo", como se usan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo sustituido con un grupo hetarilo.
El término "heteroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena saturada o insaturada de átomos de carbono y al menos un heteroátomo, en la que no hay dos heteroátomos adyacentes.
El término "heteroalquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo heteroalquilo.
Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" incluyen estructuras de un solo anillo aromáticas sustituidas o no sustituidas, preferiblemente anillos de 5 a 7 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heteroarilo" y "hetarilo" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina.
El término "heteroátomo", tal como se usa en el presente documento, significa un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los términos "heterociclilo", "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a estructuras de anillos no aromáticos sustituidos o no sustituidos, preferiblemente anillos de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen al menos un heteroátomo, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, más preferiblemente uno o dos heteroátomos. Los términos "heterociclilo" y "heterocíclico" también incluyen sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas. Los grupos heterociclilo también pueden estar sustituidos por grupos oxo. Por ejemplo, "heterociclilo" abarca tanto pirrolidina como pirrolidinona.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo.
El término "heterocicloalquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo heterocicloalquilo.
El término "hidrocarbilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo que está unido a través de un átomo de carbono que no tiene un sustituyente =O o =S, y normalmente tiene al menos un enlace carbono-hidrógeno y una cadena principalmente de carbono, pero puede incluir opcionalmente heteroátomos. Por lo tanto, los grupos como metilo, etoxietilo, 2-piridilo y trifluorometilo se consideran hidrocarbilo para los fines de esta solicitud, pero sustituyentes como acetilo (que tiene un sustituyente =O en el carbono de enlace) y etoxi (que está unido a través de oxígeno, no carbono) no lo son. Los grupos hidrocarbilo incluyen arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y combinaciones de los mismos.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxilo.
El término "inferior", cuando se usa junto con una fracción químico, tal como acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi, se entiende que incluye grupos en los que hay diez o menos átomos distintos de hidrógeno en el sustituyente, preferiblemente seis o menos Un "alquilo inferior", por ejemplo, se refiere a un grupo alquilo que contiene diez o menos átomos de carbono, preferiblemente seis o menos. En ciertas realizaciones, los sustituyentes acilo, aciloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi definidos en el presente documento son respectivamente acilo inferior, aciloxi inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior, ya sea que aparezcan solos o en combinación con otros sustituyentes, tal como en las menciones de hidroxialquilo y aralquilo (en cuyo caso, por ejemplo, los átomos dentro del grupo arilo no se cuentan cuando se cuentan los átomos de carbono en el sustituyente alquilo).
Como se usa en el presente documento, el término "oxo" se refiere a un grupo carbonilo. Cuando se produce un sustituyente oxo en un grupo saturado, tal como con un grupo cicloalquilo sustituido con oxo (p. ej., 3-oxo-ciclobutilo), se pretende que el grupo sustituido siga siendo un grupo saturado. Cuando se hace referencia a un grupo como sustituido por un grupo "oxo", esto puede significar que una fracción carbonilo (es decir, -C(=O)-) reemplaza una unidad de metileno (es decir, -CH2-).
Los términos "policiclilo", "policiclo" y "policíclico" se refieren a dos o más anillos (p. ej., cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos) en los que dos o más átomos son comunes a dos anillos contiguos, por ejemplo, los anillos son "anillos condensados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o no sustituido. En ciertas realizaciones, cada anillo del policiclo contiene de 3 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente de 5 a 7.
El término "sililo" se refiere a una fracción de silicio con tres fracciones de hidrocarbilo unidos al mismo.
El término "sustituido" se refiere a fracciones que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la cadena principal. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo que no experimenta transformación espontanea mediante reordenamiento, ciclación, eliminación, etc. Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en el presente documento, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoilo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o una fracción aromática o heteroaromática. Los expertos en la técnica entenderán que los propios sustituyentes pueden sustituirse, si es apropiado. A menos que se indique específicamente como "sin sustituir", se entiende que las referencias a fracciones químicas en el presente documento incluyen variantes sustituidas. Por ejemplo, la referencia a un grupo o fracción "arilo" incluye implícitamente tanto variantes sustituidas como no sustituidas.
El término "sulfato" está reconocido en la técnica y se refiere al grupo -OSO3H, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "sulfonamida" está reconocido en la técnica y se refiere al grupo representado por las fórmulas generales
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en las que R9 y R10 representa independientemente hidrógeno o hidrocarbilo, tal como alquilo, o R9 y R10 tomados junto con el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.
El término "sulfóxido" está reconocido en la técnica y se refiere al grupo -S(O)-R10 en el que R10 representa un hidrocarbilo.
El término "sulfonato" está reconocido en la técnica y se refiere al grupo SO3H, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "sulfona" está reconocido en la técnica y se refiere al grupo -S(O)2-R10 en el que R10 representa un hidrocarbilo.
El término "tioalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo tiol.
El término "tioéster", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -C(O)SR10 o -SC(O)R10 en el que R10 representa un hidrocarbilo.
El término "tioéter", como se usa en el presente documento, es equivalente a un éter, en el que el oxígeno se reemplaza con un azufre.
El término "urea" está reconocido en la técnica y puede representarse mediante la fórmula general
Figure imgf000054_0002
en la que R9 y R10 representan independientemente hidrógeno o un hidrocarbilo, tal como alquilo, o cualquier ocurrencia de R9 tomado junto con R10 y el átomo o átomos intermedios completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo.
"Grupo protector" se refiere a un grupo de átomos que, cuando se une a un grupo funcional reactivo en una molécula, enmascara, reduce o previene la reactividad del grupo funcional. Normalmente, un grupo protector puede eliminarse selectivamente según se desee durante el transcurso de una síntesis. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, tercera edición, 1999. John Wiley & Sons, NY y Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8, 1971-1996. John Wiley & Sons, Nueva York. Los grupos protectores de nitrógeno representativos incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), tert-butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo ("TES"), tritilo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC"). Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, pero no se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo está acilado (esterificado) o alquilado, tal como éteres de bencilo y tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo (p. ej., grupos TMS o TIPS) éteres de glicol, tales como derivados de etilenglicol y propilenglicol y éteres de alilo.
Como se usa en el presente documento, un agente terapéutico que "previene" un trastorno o afección se refiere a un compuesto que, en una muestra estadística, reduce la ocurrencia del trastorno o afección en la muestra tratada en relación con una muestra de control no tratada, o retrasa el inicio o reduce la gravedad de uno o más síntomas del trastorno o afección en relación con la muestra de control no tratada.
El término "tratamiento" incluye tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" está reconocido en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones en cuestión. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (p. ej., enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección no deseada), mientras que si se administra después manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o los efectos secundarios de la misma).
El término "trastorno relacionado con MK2" es un trastorno o afección en la que MK2 desempeña un papel en la morbilidad o los síntomas de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, un trastorno relacionado con MK2 incluye, pero no se limita a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, trastornos angiogénicos, enfermedades infecciosas, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades virales.
Como se usa en el presente documento, el término "trastorno inflamatorio" o "enfermedad inflamatoria" incluye enfermedades y trastornos que son causados o causados principalmente por inflamación, así como enfermedades y trastornos en los que la inflamación juega un papel en la morbilidad o los síntomas de la enfermedad o trastorno, la propagación de la enfermedad o trastorno, el empeoramiento de los síntomas de una enfermedad o trastorno y/o el empeoramiento del pronóstico o tiempo de supervivencia de un paciente debido a una enfermedad o trastorno.
Ejemplos
A continuación se divulgan ejemplos de compuestos de la invención tal como se definen en las presentes reivindicaciones o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad biológica útil. La preparación de estos compuestos puede ser realizada por un experto en la técnica de la síntesis orgánica utilizando técnicas y metodologías conocidas.
A. Síntesis Químicas
Los procedimientos generales usados en los métodos para preparar los compuestos de la presente invención se describen a continuación.
Esquema 1
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4-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil de 2-metilo, S2. A una solución de 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (120 g, 588 mmol, 1.0 eq.) en MeCN (1200 ml) se le añadió DMAP (7.2 g, 58 mmol, 0.1 eq.) seguido de (boc)2O (141 g, 647 mmol, 1.1 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (2.0 l). La solución se lavó con HCl 1 M frio (200 mL * 2), NaHCO3 acuoso saturado (200 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro se filtró y se concentró al vacío para obtener 4-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo sin purificar (174 g) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: Rf = 0.77 (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
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4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo, S3. Una suspensión de 4-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo (131 g, 432 mmol, 1.0 eq.), ácido (4-cianofenil)borónico (95.3 g, 648.5 mmol, 1.5 equiv.), Na2CO3 (91 g, 864 mmol, 2.0 eq) y (Boc)2O (141 g, 648 mmol, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2 (15.8 g, 21.6 mmol, 0.05 eq.) en dioxano/H2O (4.9 l, 10:1) se desgasificó y luego se calentó a 80~100 °C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (3.0 l) y salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro se filtró y se concentró para obtener 4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo sin purificar (150 g) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 327.2
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4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S4. Una solución de 4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo (150 g, sin purificar) en TFA (500 ml) se agitó durante 2 h a 50 °C. La solución se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió MeOH (300 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (80 g, 353 mmol) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 12.30 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.33 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H). ESI [M H] = 227.1
Esquema 2
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Ácido 5-bromo-2-nitrobenzoico, S6. Una suspensión de ácido 3-bromobenzoico (249 g, 1.24 mol, 1.0 eq.) en ácido sulfúrico concentrado (800 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota ácido nítrico concentrado (57.1 ml, 1.2 mol) y la mezcla se calentó a 20 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (2 l). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (1000 mL * 2) y se secó para obtener ácido 5-bromo-2-nitrobenzoico (280 g, 1.14 mol, 91.94 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 14.12 (br. s., 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H).
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(5-bromo-2-nitrofenil)metanol, S7. A una solución de ácido 5-bromo-2-nitrobenzoico (280 g, 1.14 mol, 1.0 eq.) en THF (1.5 l) se le añadió una solución 10 M de BH3-Me2S en THF (119.7 ml, 1.05 eq.) gota a gota durante 30 minutos. Después de la adición, la mezcla se calentó a 70 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se inactivó lentamente con MeOH (100 ml) y luego se concentró al vacío. Al residuo se le añadió éter de petróleo/acetato de etilo (1000 ml, 10:1) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener (5-bromo-2-nitrofenil)metanol (160 g, 689 mmol, 60.49 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 1H). ESI [M H] = 232.2 / 234.2
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1- (5-bromo-2-nitrobencil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S8. A una solución de (5-bromo-2-nitrofenil)metanol (80 g, 344 mmol, 1.0 eq.) y TEA (48.8 g, 482 mmol, 1.40 eq.) en DCM (1.5 l) se le añadió MsCl (41.4 g, 362 mmol, 1.05 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 0.5 h a 20 °C. Luego, se añadió 4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2- carboxilato de metilo (74.1 g, 327 mmol, 0.95 eq.) a la solución seguido de hidróxido de tetrabutilamonio (35.8 g, 34.5 mmol, 0.1 eq.) y una solución de NaOH (69 g, 1724 mmol, 5.0 eq.) en H2O (210 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 h a 20 °C y luego se diluyó con agua helada (500 ml) y d Cm (2000 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Al residuo se le añadió EtOH (200 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (127 g, 239 mmol, 69.3 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. TLC: Rf = 0.32 (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 5H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.29 (s, 3H). ESI [M H] = 440.1 / 442.1
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1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S9. Una suspensión de 1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (125 g, 284 mmol, 1.00 eq.), Fe (79 g, 1420 mmol, 5.0 eq.) y NH4Cl (76 g, 1420 mmol, 5.0 eq.) en EtOH (800 ml), H2O (400 ml) y THF (800 ml) se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y al residuo se le añadió THF caliente (5.0 l). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Al residuo se le añadió EtOH (300 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (106 g, 242 mmol, 85.54 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7.88 (br. s., 1H), 7.85 - 7.68 (m, 4H), 7.50 (br. s., 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 5.37 (br. s., 4H), 3.73 (br. s., 3H). ESI [M H] = 410.2 / 412.2
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4-(7-bromo-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo, S10. A una suspensión de 1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (105 g, 256 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (1.5 l) se le añadió Me3Al (2 M en tolueno, 500 ml, 3.9 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 h a 20 °C. La mezcla se vertió en HCl helado 1 M (300 ml) y se extrajo con EtOAc/THF caliente (1:1,500 ml*4). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro se filtró y se concentró. Al residuo se le añadió EtOH (100 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(7-bromo-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrol[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (86 g, 166 mmol, 65 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10.30 (s, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.66 (dd, J = 2.0, 4.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 2. 2, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H). ESI [M H] = 378.2 / 380.2
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4-(7-bromo-11-cloro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo, S11. Una solución de 4-(7-bromo-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (6.2 g, 16 mol, 1.0 eq.) en POCb (100 ml) se agitó durante 2 h a 100 °C. La solución se concentró a presión reducida para obtener 4-(7-bromo-11-cloro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo sin purificar (16 g, sin purificar) como un aceite marrón negro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S12. A una solución de 4-(7-bromo-11-cloro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (2 g, 4.4 mmol, 1 eq.) en THF/dioxano (1:1,40 ml) se le añadió TEA para ajustar a pH = 7. Luego se le añadió formohidrazida ( 8 g, 133 mmol, 30.0 eq.) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 10 h en un tubo sellado. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc/THF caliente (1:1, 2.0 l). La solución se lavó con HCl helado 1 M (100 mL *2), NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió MeOH (10 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (900 mg, 2.2 mmol, 50.4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) ó = 9.25 (s, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.82 - 7.76 (m, 6 H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.33 (s, 2H). ESI [M H] = 402.1 / 404.1
Procedimiento general A - Reacción de Ullmann.
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4-(12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tertbutilo, S13. Una mezcla de 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (30.0 mg, 74 pmol, 1.0 eq.), piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (41 mg, 223 pmol, 3.0 eq.), K3PO4 (47 mg, 223 pmol, 3.0 eq.), L-prolina (4.2 mg, 37.2 pmol, 0.5 eq.) y Cul (14 mg, 74 pmol, 1.0 eq.) en DMSO (2 ml) se desgasificó y agito a 100 ° C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/THF (2:1, 20 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera (5 ml), se secó con Na2SO4 anhidro se filtró y se concentró para proporcionar 4-(12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (30 mg, sin purificar) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 508.2
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4-(7-(piperazin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 1. A una solución de 4-(12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tertbutilo (30 mg, 59.1 pmol, 1.0 eq.) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió CF3COOH (2 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 4-(7-(piperazin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (15 mg, 27.9 pmol, 47.2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) ó = 9.13 (s, 1H), 8.85 (br. s., 2H), 7.80 - 7.68 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 17.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8 . 8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.23 (br. s., 4H), 2.52 (br. s., 4H). ESI [M H] = 408.1
E sq u e m a 3
Figure imgf000059_0001
Procedimiento general C
Figure imgf000059_0002
((1-(12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)azetidin-3-il)metil)(metil)carbamato de tert-butilo, S16. A una solución de 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (25 mg, 62.1 pmol, 1.0 eq.) en DMSO (2.0 ml) se le añadió (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tertbutilo (17.6 mg, 74 pmol, 1.2 eq., HCl), ácido pirrolidin-2-carboxílico (3.6 mg, 31 pmol, 0.5 eq.), Cul (5.9 mg, 31 pmol, 0.5 eq.) y K3PO4 (40 mg, 186 pmol, 3.0 eq.). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h bajo atmósfera de N2 y luego se filtró. El filtrado se concentró y purificó por TLC preparativa (SiO2 , DCM:MeOH = 20:1) para obtener ((1-(12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)azetidin-3-il)metil) (metil)carbamato de tertbutilo (30 mg, 34.5 pmol, 55.5 % de rendimiento, 6 0 % de pureza) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 522.3
Figure imgf000059_0003
4-(7-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 11. Una solución de ((1-(12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)azetidin-3-il)metil)(metil)carbamato de tert-butilo (30.0 mg, 57.51 pmol, 1.0 eq.) en CF3COOH (1.5 ml) se agitó a 50 °C durante 0.5 h y luego se concentró a presión reducida para obtener 4-(7-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo sin purificar (30.00 mg, sin purificar, TFA) como un aceite amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 422.1.
Figure imgf000059_0004
4-(7-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 12. A una solución de 4-(7-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (30.0 mg, 71.17 pmol, 1.0 eq.) en MeOH (2.0 ml) se le añadió HCHO (57.7 mg, 711.7 pmol, 10.0 eq.) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 2 h. Luego se añadió NaBH3CN (6.71 mg, 106.7 pmol, 1.5 eq.) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 14 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por HpLC preparativa para obtener 4-(7-(3-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (6.0 mg, 13.6 pmol, 19.1 % de rendimiento, 99 % de pureza) como un sólido blanco. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.12 (br. s., 1H), 7.78 - 7.62 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.95 (s, 6H). ESI [M H] = 436.2
Esquema 5
Figure imgf000060_0001
Procedimiento general E
Figure imgf000060_0002
4-(7-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S 18. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con N,N-dimetil-1-(morfolin-2-il)metanamina. ESI [M H] = 466.2
Figure imgf000060_0003
(S)-4-(7-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 23. 4-(7-(2-((dimetilamino)metN)morfoNno)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo se separó por SFC para obtener (S)-4-(7-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo como un sólido blanco. RMN 1H (400 Mh z , METANOL-d4) 6 = 9.01 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (dt, J = 3.1. 11.9 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.59 (t, J = 11.0 Hz, 1H). ESI [M H] = 466.2
Esquema 7
Figure imgf000061_0001
Procedimiento general G
Figure imgf000061_0002
((trans-1-(12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil) (metil)carbamato de bencilo, S22. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por ((trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo. ESI [M H] = 586.2
Figure imgf000061_0003
4-(7-(trans-3-hidroxi-4-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 72. A una solución de ((trans-1-(12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-7-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo (30 mg, 2o pmol, 1.0 eq.) en DCM (2.0 ml) se le añadió TMSI (20.5 mg, 102.4 pmol, 14 pL , 5.0 eq.). La mezcla se agitó a 26 °C durante 0.5 h y luego se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida para obtener 4-(7-(trans-3-hidroxi-4-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2- a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (1.93 mg, 3.28 pmol, 16% de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.00 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.70 -7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H). ESI [M H] = 452.1
Esquema 8
Figure imgf000062_0001
Procedimiento general H
Figure imgf000062_0002
4-(7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo, S23. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con piperidin-4-ol. ESI [M H] = 423.2
Figure imgf000062_0003
4-(7-(4-oxopiperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo, S24. A una solución de 4-(7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (690 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq.) en DCM (20 ml) se le añadió Dess-Martin (898 mg, 2.1 mmol, 1.3 eq.) en una porción y la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1. Rf = 0.50) para obtener 4-(7-(4-oxopiperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (600 mg, 78.8 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 9.14 - 9.07 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 5H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 4H). ESI [M H] = 421.0
Figure imgf000063_0001
(S)-4-(7-(4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S25. Una mezcla de 4-(7-(4-oxopiperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (40 mg, 95 pmol, 1.0 eq.) y (2S)-2-aminopropan-1-ol (7.1 mg, 95.1 pmol, 1.0 eq.) en MeoH (3.0 ml) se agitó durante 2 h a 25 °C, luego se añadió Ti(i-PrO)4 (5.4 mg, 19.0 pmol, 5.6 pL , 0.2 eq.) y NaB^CN (11.9 mg, 190.2 pmol, 2.0 eq.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 10 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acondicionado con TFA) para obtener (S)-4-(7-(4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (15.8 mg, 26.7 pmol, 28 % de rendimiento, 100 % de pureza, sal de TFA) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 9.04 (s, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 5H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 3H), 2.94 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI [M H] = 480.2
Figure imgf000063_0002
(S)-4-(7-(4-((1-hidroxipropan-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 104. Una mezcla de (S)-4-(7-(4-((1-hidroxipropan-2-il)amino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (20 mg, 41.7 pmol, 1.0 eq.) y formaldehído (16.9 mg, 208.5 pmol, 15.5 pL , 5.0 eq.) en MeOH (2.0 ml) se agitó a 30 °C durante 1 h, luego se añadió NaBHaCN (5.2 mg, 83.4 pmol, 2.0 eq.) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acondicionado con TFA) para obtener (S)-4-(7-(4-((1-hidroxipropan-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (4.5 mg, 7.2 pmol, 17.4 % de rendimiento, 98 % de pureza, TFA) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 9.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.76 -7.59 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.04 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.63 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.34 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H). ESI [M H] = 494.2
Esquema 9
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000064_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000064_0002
4-(7-bromo-11-((2,2-dimetoxietil)amino)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo, S26. A una solución de 4-(7-bromo-11-cloro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (2.1 g, 5.2 mmol, 1.0 eq.) en THF (20 ml) y dioxano (40 ml) se le añadió 2,2-dimetoxietanamina (8.8 g, 83.8 mmol, 15 eq.) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h en un tubo sellado. La mezcla resultante se concentró y luego se repartió entre EtOAc (1000 ml) y HCl 0.5 M (150 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para producir 4-(7-bromo-11-((2,2-dimetoxietil)amino)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin- 2-il)benzonitrilo (1.6 g) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 11.51 (s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.01-7.27(m, 9H), 5.38(s, 2H), 4.77(s, 1H), 3.98- 3.90(s, 2H), 3.57-3.39(s, 6H). ESI [M H] = 464.9 / 466.9
Figure imgf000064_0003
4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S27. Una mezcla de 4-(7-bromo-11-((2,2-dimetoxietil)amino)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (1.6 g, 3.4 mmol, 1.0 eq.) en HCl 1 M (60 ml) y dioxano (60 ml) se agitó a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (1.4 g, sin purificar) como un sólido gris, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8.30(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.86-7.83(m, 4H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.46 (s, 1H), 5.47 (s, 2H). ESI [M H] = 401.0 / 402.9
Figure imgf000064_0004
4-(7-(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 125. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de milimoles tert-butilo con 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 3H), 2.40 (br. s., 2H). ESI [M H] = 447.1
Esquema 10
Figure imgf000064_0005
Figure imgf000065_0001
Procedimiento general I
Figure imgf000065_0002
4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-ilo)benzonitrilo, S29. A una solución de 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (1.0 g, 2.5 mmol, 1.0 eq.) en Th F (20 ml) y DMF (30 ml) se le añadió NCS (399 mg, 3 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo/THF=5/1/1 a 1/1/1) para producir 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo (760 mg, 1.7 mmol, 69.8 % de rendimiento) como un sólido gris. e S i [M H] = 435.9 / 437.9
Figure imgf000065_0003
(S)-((1-(11-cloro-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il) metil) carbamato de tert-butilo, S30. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con (R)-(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo. ESI [M H] = 556.4
Figure imgf000065_0004
(R)-((1-(11-cloro-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil) (metil)carbamato de tert-butilo, S31. A una solución de (S)-((1-(11-cloro-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)carbamato de tert-butilo (15 mg, 26.9 pmol, 1.0 eq.) y Mel (11.4 mg, 80.9 pmol, 5.04 pL , 3.0 eq.) en DMF (2.0 ml) se le añadió NaH (2.1 mg, 53.9 pmol, 60 % de pureza, 2.0 eq.) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 20 min. Luego, la mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mL * 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener (R)- ((1-(11-cloro-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)(metil) carbamato de tert-butilo (20 mg) sin purificar como un aceite marrón, que se usó en la siguiente etapa sin mayor purificación. ESI [M H] = 570.1
Figure imgf000066_0001
(S)-4-(11-cloro-7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 173. Una solución de (R)-((1-(11-cloro-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de tert-butilo (20 mg, 35 pmol, 1.0 eq.) en TFA (2.0 ml) se agitó a 50 °C durante 5 min. La reacción se concentró y purificó mediante HPLC preparativa (acondicionado con TFA) para producir (S)-4-(11-cloro-7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo (2.31 mg, 3.83 pmol, 10.91 % de rendimiento, 96.8 % de pureza, sal de t Fa ) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.03 (br. s., 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.25 (br. s., 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.53 (dt, J = 3.9, 8.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 3H), 2.82 - 2.66 (m, 4H), 2.33 (dd, J = 4.5, 11.4 Hz, 1H), 1.89 (qd, J = 8.4, 12.4 Hz, 1H). ESI [M H] = 470.1
Esquema 11
Figure imgf000066_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000066_0003
4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S32. A una solución de 4-(7-bromo-11-cloro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (2.1 g, 5.3 mmol, 1.0 eq..) en tolueno/THF (5:2, 70 ml) se le añadió prop-2-il-1-amina (5 g, 91.1 mmol, 17.2 eq.) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 56 h en un tubo sellado. La mezcla resultante se concentró y se repartió entre THF/EtOAc (1:1, 200 ml) y HCl helado 0.25 M (100 ml). La capa acuosa separada se extrajo con THF/EtOAc (1:1. 100 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para producir 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (1.8 g, 3.0 mmol, 57 % de rendimiento) como un sólido gris. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.63 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.07 (d, 14.0 Hz, 1H), 4.81 (d, 14.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). ESI [M H] = 415.2 / 417.2
Figure imgf000067_0001
4-(3-metil-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 201. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6 . 8 8 (br. s., 1H), 6.77 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6 . 8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6 . 8 Hz, 2H). ESI [M H] = 447.1
Esquema 12
Figure imgf000067_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000067_0003
4-(7-bromo-11-oxo-10-(2-oxopropil)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo, S34. A una mezcla de 4-(7-bromo-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (2.5 g, 6 . 6 mmol, 1.0 eq.), 18-corona-6 (192 mg, 727 pmol, 0.11 eq.) y K2CO3 (5.0 g, 36.1 mmol, 5.4 eq.) en DMF (40 ml) se le añadió1-cloropropan-2-ona (12 g, 129.7 mmol, 19.6 eq.) a 15 °C. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C (baño de aceite) y se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (10 mL x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , luego se concentró para obtener 4-(7-bromo-11-oxo-10-(2-oxopropil)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-2-il)benzonitrilo (3.0 g, sin purificar) como un aceite de color marrón oscuro, que se usó directamente sin purificación. ESI [M H] = 434.0 / 436.0
Figure imgf000067_0004
4-(7-bromo-2-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S35. Una mezcla de 4-(7-bromo-11-oxo-10-(2-oxopropil)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (2.5 g, 5.7 mmol, 1.0 eq.) y NH4OAc (25 g, 324 mmol, 56.3 eq.) en AcOH (200 ml) se agitó a 120 °C durante 48 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (TFA) para obtener 4-(7-bromo-2-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (450 mg, 845 pmol, rendimiento del 14.68 %, pureza del 78 %) como un sólido marrón, que se usó directamente. ESI [M H] = 414.8 / 416.8
Figure imgf000068_0001
4-(7-(cis-3.5-dimetilpiperazin-1-il)-2-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 215. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-2-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con cis-2,6-dimetilpiperazina. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.83 - 7.69 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2,2- 11.9 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.08 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 11.6, 13.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M H] = 449.2
Esquema 13
Figure imgf000068_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000068_0003
4-(7-bromo-11-oxo-10-(3-oxobutan-2-il)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo, S36. A una solución de 4-(7-bromo-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo [e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (1.0 g, 2.6 mmol, 1.0 eq.) y 3-clorobutan-2-ona (560 mg, 2.0 eq.) en DMF (20 ml), K2CO3 (1 .8 g, 13.2 mmol, 5.0 eq.) y 18-C-6 (348 mg, 1.3 mmol, 0.5 eq.). La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h y se vertió en agua helada (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mL * 3), se lavó con salmuera (30 mL * 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 4-(7-bromo-11-oxo-10-(3-oxobutan-2-il)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-2-il)benzonitrilo (1.5 g, sin purificar) como un aceite marrón negro. ESI [M H] = 447.9 / 449.9
Figure imgf000068_0004
4-(7-bromo-2,3-dimetil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S37. Una mezcla de 4-(7-bromo-11-oxo-10-(3-oxobutan-2-il)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (1.5 g, 3.3 mmol, 1.0 eq.) y NH4OAc (7.7 g, 100 mmol, 30.0 eq.) en HOAc (50 ml) se calentó a 120 °C durante 16 h en atmósfera de N2 y luego se concentra a presión reducida. El residuo se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo/THF (1:1, 30 mL * 5). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL * 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acondicionado con TFA) para obtener 4-(7-bromo-2,3-dimetil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (700 mg, 1.3 mmol, 38.94 % de rendimiento, 80 % de pureza) como un aceite marrón. ESI [M H] = 429.2 / 431.2
Figure imgf000069_0001
4-(7-(cis-3.5-dimetilpiperazin-1-il)-2,3-dimetil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 221. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]-[1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-2,3-dimetil-9H-benzo[e]imidazo-[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, piperazina-1-car-boxilato de tert-butilo con cis-2,6-dimetilpiperazina. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 6 = 7.77 - 7.66 (m, 5H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.07 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.42 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H). ESI [M H] = 463.2
Esquema 14
Figure imgf000069_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000069_0003
4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]-diazepin-12-il)benzonitrilo, S38. Una solución de 4-(7-bromo-11-cloro-5H-benzo[e]-pirrolo-[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (2.0 g, 5 mmol, 1.0 eq.) y acetohidrazida (746 mg, 10 mmol, 2.0 eq.) en dioxano (25 ml) se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el disolvente. El residuo se diluyó con agua helada (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo/THF caliente (2:1, 25 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar un sólido marrón negro. El sólido se lavó con MeOH (10 ml) para obtener 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]-[1,2,4]triazolo-[3,4-c][1,4]-diazepin-12-il)benzonitrilo (1.30 g, sin purificar) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 7.97 (s, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 6H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 2H), 2.58 (s, 3H).
Figure imgf000069_0004
4-(7-((S)-3-aminopirrolidin-1-il)-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 230. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]-[1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo-[1,2-a][1,2,4]-triazolo-[3,4-c] [1,4]-diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.71 - 7.62 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.70 (br. s., 3H), 2.55 - 2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H). ESI [M H] = 422.1
Esquema 15
Figure imgf000070_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000070_0002
4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S40. Una mezcla de 4-(7-bromo-11-cloro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (850 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq.) y TMSN3 (271.5 mg, 2.3 mmol, 1.1 eq.) en DMf (10 ml) se agitó a 10 °C durante 16 h y luego se concentró. Al residuo se le añadió MeOH (20 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (600 mg, 62.5 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido rojo. ESI [M H] = 403.0 / 405.0
Figure imgf000070_0003
4-(7-(cis-3.5-dimetilpiperazin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo, 242. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H -benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con cis-2,6-dimetilpiperazina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M H] = 437.2
Esquema 16
Figure imgf000071_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000071_0002
4-(10-amino-7-bromo-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo, S41. A una solución de 4-(7-bromo-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (1 g, 2.64 mmol, 1.0 eq.) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (169 mg, 4.2 mmol, 60 % de pureza, 1.6 eq.) a 0 °C. Después de agitar durante 1 h a 0 °C, se le añadió óxido de (aminooxi)difenilfosfina (738 mg, 3.2 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (300 mL * 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió MTBE (20 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(10-amino-7-bromo-11-oxo-10,11 -dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (1.0 g, sin purificar) como un sólido amarillo, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. ESI [M H] = 393.1 / 395.1
Figure imgf000071_0003
4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S42. Una solución de 4-(10-amino-7-bromo-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (900 mg, 2.29 mmol, 1.0 eq.) en formamida (10 ml) se agitó a 200 °C durante 1.5 h, luego la mezcla se vertió en agua helada (20 ml) y se filtró.
A la torta del filtro se le añadió EtOH (10 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo (600 mg) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8.34 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.78 (br. s., 6H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.38 (br. s., 2H). ESI [M H] = 402.1 / 404.1
Figure imgf000071_0004
4-(7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 256.
Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo
[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.9 Hz, 2H). ESI [M H] = 434.1
Esquema 19
Figure imgf000072_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000072_0002
4-(11-amino-7-bromo-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo, S49. A una solución de 4-(7-bromo-11-cloro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (1.6 g, 4 mmol, 1.0 eq.) en MeCN (20 ml) y THF (20 ml) se le añadió NH3.H2O (1.4 g, 40 mmol, 10.0 eq.) y la mezcla se calentó a 120 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener 4-(11-amino-7-bromo-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il) benzonitrilo (1.4 g, sin purificar) como un sólido amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 377.1 /379.1
Figure imgf000072_0003
4-(7-bromo-3-formil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S50. A una solución de 4-(11-amino-7-bromo-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (1.4 g, 3.7 mmol, 1.0 eq.) en i-PrOH (10 ml) se le añadió Et3N (413 mg, 4 mmol, 1.1 eq.) y 2-bromomalonaldehído (616 mg, 4 mmol, 1.0 eq.). La mezcla se agitó a 10 °C durante 0.1 h y luego se añadió AcOh (267 mg, 4.4 mmol, 1.2 eq.). La mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acondicionado con TFA) para producir 4-(7-bromo-3-formil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (300 mg, 545 pmol, 14.68 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 9.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 4H), 7.62 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 5.35 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12 Hz, 1H). ESI [M H] = 429.0 / 431.0
Figure imgf000073_0001
4-(7-bromo-3-(hidroximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S51. A una solución de 4-(7-bromo-3-formil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (300 mg, 699 pmol, 1.0 eq.) en MeOH (30 ml) se le añadió NaBH4 (105 mg, 2.8 mmol, 4.0 eq.) y la mezcla se agitó a 10 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 mL * 3). La fase orgánica se concentró para producir 4-(7-bromo-3-(hidroximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (300 mg, 695.6 pmol, 99.53 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente para la etapa siguiente sin purificación adicional. ESI [M H] = 431.1 / 433.1
Figure imgf000073_0002
4-(7-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(hidroximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 274. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-(hidroximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.07 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J = 3.7, 7.2, 10.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.45 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 6H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H). ESI [M H] = 465.1
Esquema 20
Figure imgf000073_0003
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000074_0001
4-(7-bromo-3-((metilamino)metil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S52. A una solución de 4-(7-bromo-3-formil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (100 mg, 232 pmol, 1.0 eq.) en MeOH (5.0 ml) se le añadió MeNH2 (144 mg, 4.6 mmol, 20 eq.) y la mezcla se agitó a 10 °C durante 1 h. Liego se la añadió NaBH3CN (58.5 mg, 931.8 pmol, 4.0 eq.), la mezcla se agitó a 10 °C durante 16 h y se concentró para obtener 4-(7-bromo-3-((metilamino)metil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (110 mg, sin purificar) como un sólido marrón negro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 444.0 / 446.0
Figure imgf000074_0002
((7-bromo-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-il)(metil)(metil)carbamato de tertbutilo, S53. A una solución de 4-(7-bromo-3-((metilamino)metil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (110 mg, 247 pmol, 1.0 eq.) en THF (5 ml) se le añadió (Boc)2O (59 mg, 272 pmol, 1.1 eq.) y Et3N (50.1 mg, 495 pmol, 2.0 eq.). La mezcla se agitó a 10 °C durante 1 h y se concentró hasta sequedad, se purificó por TLC preparativa (SiO2. acetato de etilo:metanol = 20:1) para obtener ((7-bromo-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]imidazo [2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-il)metil)(metil)carbamato de tert-butilo (150 mg, sin purificar) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 544.1 / 546.1
Figure imgf000074_0003
4-(7-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-((metilamino)metil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 276. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por ((7-bromo-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-il)metil)(metil)carbamato de tert-butilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tertbutilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H). ESI [M H] = 478.2
Esquema 21
Figure imgf000074_0004
Figure imgf000075_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000075_0002
4-(3-(aminometil)-7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S55. A una solución de 4-(7-bromo-3-formil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (100 mg, 233 gmol, 1.0 eq.) en MeOH (5.0 ml) se le añadió NH3.H2O (81 mg, 2.3 mmol, 10 eq.) y NH4ÜAc (35.9 mg, 465.9 gmol, 2.0 eq.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h y luego se le añadió NaBH3CN (29 mg, 465.9 gmol, 2.0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h y se concentró para obtener el 4-(3-(aminometil)-7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (110 mg) como un sólido marrón negro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 430.2 / 432.0
Figure imgf000075_0003
((7-bromo-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-3-ilo)metil)carbamato de tert-butilo, S56. A una solución de 4-(3-(aminometil)-7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo (110 mg, 255 gmol, 1.0 eq.) en THF (5 ml) se la añadió (Boc)2O (61.3 mg, 281.2 gmol, 1.1 eq.) y Et3N (51.7 mg, 511.2 gmol, 2.0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 1 h, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (SiO2 , diclorometano:metanol = 10:1, Rf= 0.75) para producir ((7-bromo-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e] imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-3-il)metil)carbamato de te rt-butilo (120 mg) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 530.1 / 532.1
Figure imgf000075_0004
4-(3-(aminometil)-7-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 277. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por ((7-bromo-12-(4-cianofenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-3-il)metil)carbamato de tert-butilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) S = 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (m, 2H), 4.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H). ESI [M H] = 464.2
Esquema 22
Figure imgf000076_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000076_0002
4-(7-bromo-3-(metoximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1 -c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S58. A una solución de 4-(7-bromo-3-(hidroximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (60 mg, 139 pmol, 1.0 eq.) en THF (10 ml) se le añadió NaH (11 mg, 278 pmol, 2.0 eq.) a 0 °C. Después de agitar durante 0.1 h, se le añadió Mel (23.7 mg, 167 pmol, 1.2 eq.) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 10 °C durante 16 h. La mezcla se inactivó con solución de saturada de NH4Cl (50 ml), extraída con EtOAc (30 mL * 2) y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2 , éter de petróleo acetato de etilo = 1:1, Rf = 0.30) para producir 4-(7-bromo-3-(metoximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-ilo)benzonitrilo (40 mg) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 445.0 / 447.0
Figure imgf000076_0003
4-(7-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-(metoximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 278. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-(metoximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.66 (m, 3H), 7.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 2H), 4.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.08 (quin, J = 7.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (br. s., 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H). ESI [M H] = 479.2
Esquema 25
Figure imgf000076_0004
Figure imgf000077_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000077_0002
3-aminopicolinato de metilo, S66. A una suspensión de ácido 3-aminopicolínico (100 g, 724 mmol, 1.0 eq.) en MeOH seco (1.5 l) se le añadió H2SO4 concentrado (460 g, 4.69 mol, 6.48 eq.) gota a gota a 15 °C y la mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró hasta aproximadamente 500 mL y se diluyó con agua fría (2 l). La mezcla resultante se ajustó a aproximadamente 9 con Na2CO3 sólido a 0 °C y se extrajo con DCM/MeOH (10:1. 1.0 L x 5). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se concentraron para obtener 3-aminopicolinato de metilo (60 g, 394.35 mmol, 54.47 % de rendimiento, 100 % de pureza) como un sólido pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 = 8.08 - 8.06 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 3.97 (s, 3H). ESI [M H] = 153.1
Figure imgf000077_0003
3-amino-6-bromopicolinato de metilo, S67. A una solución de 3-aminopicolinato de metilo (50 g, 328 mmol, 1.0 eq.) en MeCN (600 ml) se le añadió NBS (60 g, 337 mmol, 1.0 eq.) en porciones a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 3-amino-6-bromo-piridin-2-carboxilato de metilo (48 g, 187 mmol, 56.9 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente sin purificación adicional.. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 = 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (br. s, 1H), 3.96 (s, 3H). ESI [M H] = 231.0 / 233.0
Figure imgf000077_0004
(3-amino-6-bromopiridin-2-il)metanol, S68. A una solución de 3-amino-6-bromo picolinato de metilo (16 g, 69 mmol, 1.0 eq.) en THF (500 ml) y MeOH (50 ml) se le añadió NaBH4 (10.5 g, 277 mmol, 4.0 eq.) en porciones a 0 °C y la mezcla se agitó a 15 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (2 l) y se lavó con NH4Cl acuoso al 10% (300 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (200 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener (3-amino-6-bromo-2-piridil)metanol (13 g, 57.6 mmol, 83.2 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 67.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.36 (br. s, 1H), 5.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H). ESI [M H] = 203.0 / 205.0
Figure imgf000078_0001
1-((3-Amino-6-bromopiridin-2-il)metil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S69. A una solución de (3-amino-6-bromopiridin-2-il)metanol (10 g, 49 mmol, 1.0 eq.) y Et3N (15 g, 148.2 mmol, 3 eq.) en DCM seco (1 l) se le añadió gota a gota MsCl (6.50 g, 56.7 mmol, 1.15 eq.) a -70 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 15 °C y se agitó durante 30 min. Luego, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadieron sucesivamente 4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (8.5 g, 37 mmol, 0.76 eq.), Bu4NOH (25% en H2O, 5.0 g, 4.8 mmol, 0.1 eq.) y NaOH acuoso (25% en H2O, 30 g, 187 mmol, 3.8 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 15 °C y se agitó durante otras 16 h. La mezcla se lavó con salmuera (1 l), se secó sobre Na2SO4, luego se concentró para obtener 1-((3-amino-6-bromopiridin-2-il)metil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (13 g, sin purificar) como un marrón sólido, que se utilizó directamente. ESI [M H] = 411.0 / 413.0
Figure imgf000078_0002
4-(2-bromo-6-oxo-6,11-dihidro-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo, S70. A una suspensión de 1-[(3-amino-6-bromo-2-piridil)metil]-4-(4-ciano fenil)pirrol-2-carboxilato de metilo (22 g, 24 mmol, 1.0 eq.) en tolueno seco (2.0 l) se le añadió AlMe3 (2 M en tolueno, 65 ml, 5.4 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 h. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado frío (500 ml) y agua (500 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración (poco producto disuelto en la capa de tolueno). El producto sin purificar se lavó con THF (1 l) y el sólido se recogió por filtración para obtener 4-(2-bromo-6-oxo-6,11-dihidro-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (12 g, 27.5 mmol, 57 % de rendimiento, 86.8 % de pureza) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10.43 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 4H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.36 (br. s, 1H), 5.37 (s, 2H). ESI [M H] = 379.0.
Figure imgf000078_0003
4-(2-bromo-6-cloro-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo, S71. Una suspensión de 4-(2-bromo-6-oxo-6,11-dihidro-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (2.0 g, 4.54 mmol, 1.0 eq.) en POCl3 (100 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 3.5 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener 4-(2-bromo-6-cloro-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (2.0 g, sin purificar) como un sólido de color amarillo oscuro, que se utilizó directamente.
Figure imgf000078_0004
4-(7-bromo-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-ilo)benzonitrilo, S72. Una mezcla de 4-(2-bromo-6-cloro-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (1.8 g, 4.5 mmol, 1.0 eq.) y formohidrazida (1.8 g, 30 mmol, 6.6 eq.) en dioxano seco (40 ml) y THF seco (10 ml) se agitó a 120 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo sólido se lavó con HCl 1 M (20 ml) y EtOAc (20 ml), se filtró y se secó al vacío para obtener 4-(7-bromo-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo (1.33 g, sin purificar) como un sólido amarillo, que se usó directamente. ESI [M H] = 403.0 / 405.0
Figure imgf000079_0001
4-(7-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 293. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con N,N-dimetilpiperidin-4-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.07 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 3H), 7.27 (br. s., 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 3.9, 8.3, 11.9 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.18 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.70 (dq, J = 4.0, 12.1 Hz, 2H). ESI [M H] = 451.2
Esquema 26
Figure imgf000079_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000079_0003
4-(2-bromo-6-((2,2-dimetoxietil)amino)-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo, S73. Una mezcla de 4-(2-bromo-6-cloro-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (2.1 g, sin purificar) y 2,2-dimetoxietanamina (12 g, 100 mmol, 19.07 eq.) en dioxano seco (100 ml) se calentó a 100 °C durante 16 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con Na2CO3 saturado (50 ml), HCl 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para obtener 4-(2-bromo-6-((2,2-dimetoxietil)amino)-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (2.5 g, sin purificar) como un sólido pardo, que se usó directamente. ESI [M H] = 466.0 / 468.0
Figure imgf000079_0004
4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido [3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S74. Una suspensión de 4-(2-bromo-6-((2,2-dimetoxietil)amino)-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (700 mg, 1.50 mmol, 1.0 eq.) en dioxano (25 ml) y HCl 1 M (25 ml) se calentó a 60 °C durante 10 h y luego se concentró. El residuo sólido se lavó con THF (30 ml) para obtener 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo (450 mg, 1.04 mmol, 69.36 % de rendimiento, 93 % de pureza) como un sólido blanco, que se usó directamente sin purificación adicional.
Figure imgf000080_0001
(R)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 312. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 3H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H). ESI [M H] = 436.1
Esquema 27
Figure imgf000080_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000080_0003
(E)-2-(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)-N,N-dimetiletenamina, S76. A una solución de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (40 g, 231 mmol, 1.0 eq..) en DMF (200 ml) se le añadió DMF-DMA (55 g, 463 mmol, 2.0 eq.) a 20 °C y la mezcla se agitó a 90 °C durante 5 h. Luego, la mezcla se vertió en agua fría (300 ml) y el precipitado se recogió por filtración para obtener (E)-2-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-N,N-dimetil-etenamina sin purificar (44.3 g, sin purificar) como un sólido rojo, sin purificación adicional.
Figure imgf000081_0001
2-cloro-5-nitroisonicotinaldehído, S77. A una solución de (E)-2-(2-cloro-5-nitro-4-piridil)-N,N-dimetil-etenamina (44.3 g, 194.6 mmol, 1.0 eq.) en THF (250 ml) y H2O (250 ml) se le añadió NaIO4 (145 g, 681 mmol, 3.5 eq.) en porciones a 20 °C y la mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h. Luego, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con EtOAc (100 mL x 2). El filtrado se extrajo con EtOAc (500 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener 2-cloro-5-nitroisonicotinaldehído (37.2 g, 92 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un aceite de color marrón oscuro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 10.49 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H).
Figure imgf000081_0002
(2-cloro-5-nitropiridin-4-il)metanol, S78. A una solución de 2-cloro-5-nitroisonicotinaldehído (40 g, 214 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (300 ml) se le añadió NaBH4 (12.1 g, 321.6 mmol, 1.5 eq.) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h y se inactivó con NH4Cl saturado (200 ml). Después de que se eliminó el MeOH, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo:acetato de etilo de 20:1 a 10:1) para obtener (2-cloro-5-nitropiridin-4-il)metanol (19.5 g, 103.4 mmol, 48.2 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 9.12 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 5.16-5.14 (m, J = 2.2 Hz, 2H).
Figure imgf000081_0003
(5-amino-2-cloropiridin-4-il)metanol, S79. A una solución de (2-cloro-5-nitropiridin-4-il)metanol (16 g, 84.8 mmol, 1.0 eq.) en EtOH (160 ml) y THF (160 ml) se le añadió Fe (23.6 g, 424 mmol, 5.0 eq.) y NH4Cl saturado (80 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1, Rf = 0.12) para obtener (5-amino-2-cloropiridin-4-il)metanol (12.9 g, 74.83 mmol, 88.19 % de rendimiento, 92 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 158.8
Figure imgf000081_0004
1-((5-amino-2-cloropiridin-4-il)metil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S80. A una solución de (5-amino-2-cloropiridin-4-il)metanol (4.0 g, 25.2 mmol, 1.0 eq.) y TEA (7.6 g, 75.6 mmol, 3.0 eq.) en DCM (320 ml) se le añadió MsCl (4.3 g, 37.8 mmol, 1.5 eq.) a -70 °C. La mezcla se dejó calentar hasta 20 °C lentamente y se agitó durante 3 h. Luego, se le añadió 4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (4.5 g, 20.1 mmol, 0.8 eq.) seguido de NaOH acuoso (25 %, 6.00 eq.) e hidróxido de tetrabutilamonio (2.62 g, 2.52 mmol, 0.1 eq.) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 15 °C durante 16 h. Luego, la mezcla resultante se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con DCM (100 mL * 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para producir 1-((5-amino-2-cloropiridin-4-il)metil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2.2 g, 4.4 mmol, 17.6 % rendimiento, 74% de pureza) como un sólido amarillo. Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.86 (s, 1H), 7.64­ 7.62 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 2H), 3.86 - 3.85 (m, 3H). ESI [M H] = 367.0
Figure imgf000081_0005
4-(3-cloro-10-oxo-10,11-dihidro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo, S81. A una solución de 1-((5-amino-2-cloropiridin-4-il)metil)-4-(4-ciano fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2.3 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (25 ml) se le añadió AlMe3 (2 M, 15.6 ml, 5.0 eq.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con EtOAc (200 mL * 2). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo sólido se lavó con EtOH (20 ml). Después de la filtración, la torta del filtro se recogió para obtener 4-(3-cloro-10-oxo-10,11-dihidro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il) benzonitrilo (1.82 g, 4.73 mmol, 75.44 % de rendimiento, 87 % de pureza) como un sólido amarillo. e S i [M H] = 334.9
Figure imgf000082_0001
4-(3-cloro-10-tioxo-10,11-dihidro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo, S82. A una solución de 4-(3-cloro-10-oxo-10,11-dihidro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-ilo)benzonitrilo (1.8 g, 5.4 mmol, 1.0 eq..) en THF (20 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (2.6 g, 6.5 mmol, 1.2 eq.) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se lavó con MeOH (20 ml). Después de la filtración, la torta del filtro se recogió y se concentró para obtener 4-(3-cloro-10-tioxo-10,11-dihidro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (1.39 g, sin purificar) como un sólido amarillo.
Figure imgf000082_0002
4-(3-cloro-10-(metiltio)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4[diazepin-8-il)benzonitrilo, S83. A una suspensión de 4-(3-cloro -10-tioxo-10,11 -dihidro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (1.4 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.) y K2CO3 (3.8 g, 27.7 mmol, 7.0 eq.) en d Mf (20 ml) se le añadió Mel (1.1 g, 7.9 mmol, 2.0 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h y se filtró. El filtrado se concentró para obtener 4-(3-cloro-10-(metiltio)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-8-il)benzonitrilo (1.3 g, sin purificar) como un sólido amarillo.
Figure imgf000082_0003
4-(7-cloro-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-ilo)benzonitrilo, S84. Una mezcla de 4-(3-cloro-10-(metiltio)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (535 mg, 8.9 mmol, 2.5 eq.) y formohidrazida (3.0 g) en n-BuOH (20 ml) se agitó a 130 °C durante 16 h y se concentró. El residuo se lavó con HCl 1 N (20 ml) y EtOH (10 ml). Después de la filtración, la torta del filtro se recogió para obtener 4-(7-cloro-9H-pirido[3,4-e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (600 mg, 33.3 % de rendimiento, 71 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 358.9
Figure imgf000082_0004
4-(7-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 321. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-cloro-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4 ] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por N,N-dimetilpiperidin-4-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 9.15 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 5H), 7.26 (br. s., 1H), 7.13 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.66 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 3.9, 8.3, 11.9 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 6H), 2.16 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.70 (dq, J = 4.0, 12.1 Hz, 2H). ESI [M H] = 451.2
Esquema 28
Figure imgf000083_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000083_0002
4-(3,10-dicloro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo, S85. Una solución de 4-(3-cloro-10-oxo-10,11-dihidro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (500 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq.) en POCl3 (30 ml) se agitó a 90 °C durante 1 h y se concentró para obtener 4-(3,10-dicloro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina -8-il)benzonitrilo (550 mg, sin purificar, HCl) como un aceite de color marrón negro.
Figure imgf000083_0003
4-(3-cloro-10-((2,2-dimetoxietil)amino)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo, S86. Una solución de 4-(3,10-dicloro-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (550 mg, 1.41 mmol, 1.0 eq., HCl) en THF (10 ml) y dioxano (10 ml) se ajustó a pH = 9 con TEA, luego se le añadió 2,2-dimetoxietanamina (1.48 g, 14.1 mmol, 1.53 ml, 10.0 eq.) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h bajo un tubo sellado. Una vez completada la reacción, la mezcla se vertió en HCl 0.5 M (50 ml) y se extrajo con EtOAc/THF caliente = 1/1 (50 mL * 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1, Rf = 0.53) para obtener 4-(3-cloro-10-((2,2-dimetoxietil)amino)-5H-pirido[3,4-e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (130 mg, 150 pmol, 10.6 % de rendimiento, 48.8 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 422.1
Figure imgf000083_0004
4-(7-cloro-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, S87. Una solución de 4-(3-cloro-10-((2,2-dimetoxietil)amino)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (130 mg, 150 pmol, 1.0 eq..) en dioxano (6.0 ml) y HCl 1 M (6.0 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró. El residuo sólido se lavó con THF (5 ml) y se filtró. La torta del filtro se recogió para obtener el producto sin purificar 4-(7-cloro-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo (70 mg, sin purificar, HCl) como un sólido negro sin purificación adicional. ESI [M H] = 358.1
Figure imgf000084_0001
4-(7-(2,6-diazaespiro[3,4]octan-6-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 323. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-cloro-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.40 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.80-7.68 (d, J = 9.9 Hz, 6H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H). ESI [M H] = 434.1
Esquema 29
Figure imgf000084_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000085_0001
(4,5-difluoro-2-nitrofenil)metanol, S90. A una solución de ácido 4,5-difluoro-2-nitrobenzoico (8.0 g, 39.39 mmol, 1.0 eq.) en THF (80 ml) se le añadió una solución de BH3-Me2S (10 M, 11.82 ml, 3.0 eq.) gota a gota a 0 °C durante un período de 30 min bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante un período de 30 min y se agitó a 70 °C durante 3 h. La reacción se inactivó lentamente con agua helada y luego se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL * 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener (4,5-difluoro-2-nitrofenil)metanol (7.2 g, sin purificar) como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0.6 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1).
Figure imgf000085_0002
4-(2-fluoro-5-(hidroximetil)-4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo, S91. Una mezcla de (4,5-difluoro-2-nitrofenil)metanol (7.6 g, 40.3 mmol, 1.00 eq.) y piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (9.0 g, 48.4 mmol, 1.2 eq.) en DMSO (80 ml) se calentó a 90 °C durante 3 h y se vertió en agua helada (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL * 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 4-(2-fluoro-5-(hidroxilmetil)-4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (11.26 g, sin purificar) como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0.35 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.85 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 2H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
Figure imgf000085_0003
4-(5-((4-(4-cianofenil)-2-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)metil)-2-fluoro-4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de tertbutilo, S92. A una mezcla de 4-(2-fluoro-5-(hidroximetil)-4-nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (863 mg, 2.43 mmol, 1.1 eq.) y 4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (500 mg, 2.21 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (10 ml) se le añadió 2-(tributil-fosfaniliden)acetonitrilo (1.07 g, 4.42 mmol, 2.0 eq.) en una porción a 30 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 30 °C durante 30 min, luego se calentó a 100 °C y se agitó durante 11.5 h. La mezcla se concentró y se diluyó con agua helada (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL * 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir 4-(5-((4-(4-cianofenil)-2-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)metil)-2-fluoro-4 -nitrofenil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (600 mg, 1.0 mmol, 45.76 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0.3 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.02 (br. s., 4H), 1.44 (s, 9H). ESI [M H] = 564.5
Figure imgf000085_0004
4-(4-amino-5-((4-(4-cianofenil)-2-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)metil)-2-fluorfenil)piperazina-1-carboxilato de tertbutilo, S93. A una mezcla de 4-(5-((4-(4-cianofenil)-2-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)metil)-2-fluoro-4-nitrofenil) piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (620 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq.) en AcOH (10 ml) se le añadió Zn (719 mg, 11.0 mmol, 10.0 eq.) en una porción a 30 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 30 °C durante 1 h, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con agua helada (20 ml) se extrajo con acetato de etilo (15 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 mL * 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir 4-(4-amino-5-((4-(4-ciano fenil)-2-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)metil)-2-fluorfenil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (580 mg, sin purificar) como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0.26 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). ESI [M H] = 533.9
Figure imgf000086_0001
4-(8-fluoro-11-oxo-7-(piperazin-1-il)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo, S94. A una solución de 4-(4-amino-5-((4-(4-cianofenil)-2-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-1-il)metil)-2-fluorfenil) piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 562 pmol, 1.0 eq.) en tolueno (20 ml) se le añadió una solución de AlMe3 (2 M, 1.41 ml, 5.0 eq.) gota a gota a 0 °C durante un período de 30 min bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó lentamente con agua helada (30 ml) y se extrajo con DCM (30 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (5 mL * 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 4-(8-fluoro-11-oxo-7-(piperazin-1-il)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-2-il) benzonitrilo (140 mg, sin purificar) como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0.46 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). ESI [M H] = 402.1
Figure imgf000086_0002
4-(2-(4-cianofenil)-8-fluoro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo, S95. A una solución de 4-(8-fluoro-11-oxo-7-(piperazin-1-il)-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-2-il)benzonitrilo (150 mg, 373 pmol, 1.0 eq.) en MeOH (5.0 ml) se le añadió Boc2O (97 mg, 448 pmol, 1.2 eq.) en una porción. La mezcla se agitó a 30 °C durante 2 h y se concentró a presión reducida para producir 4-(2-(4-cianofenil)-8-fluoro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tertbutil (200 mg, sin purificar) como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0.53 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1). ESI [M H] = 502.2
Figure imgf000086_0003
4-(2-(4-cianopbenil)-8-fluoro-11-tioxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo, S96. Una solución de 4-(2-(4-cianofenil)-8-fluoro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-7-il) piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (200 mg, 398 pmol, 1.0 eq.) y reactivo de Lawesson (193 mg, 478 pmol, 1.2 eq.) en THF (10.0 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (DCM/metanol = 15/1) para obtener 4-(2-(4-cianofenil)-8-fluoro-11-tioxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (80 mg, 123 pmol, 31 % de rendimiento, 80 % de pureza) como un sólido blanco. TLC: Rf = 0.33 (diclorometano/metanol = 20/1).
Figure imgf000086_0004
4-(2-(4-cianofenil)-8-fluoro-11-(metiltio)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tertbutilo, S97. A una mezcla de 4-(2-(4-cianofenil)-8-fluoro-11-tioxo-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (80 mg, 154 pmol, 1.0 eq.) y K2CO3 (42.7 mg, 309 pmol, 2.0 eq.) en MeCN (3.0 ml) se le añadió Mel (109 mg, 772 pmol, 5.0 eq.). La mezcla se agitó a 28 °C durante 16 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para producir 4-(2-(4-cianofenil)-8fluoro-11-(metiltio)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 112 pmol, 73 % de rendimiento, 80 % de pureza) como un aceite de color naranja. TLC: Rf = 0.23 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1).
Figure imgf000087_0001
4-(12-(4-cianofenil)-6-fluoro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo, S98. Una mezcla de formohidrazida (18 mg, 300 pmol, 2.0 eq.) y 4-(2-(4-cianofenil)-8-fluoro-11-(metiltio)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (80 mg, 150 pmol, 1.0 eq.) en n-BuOH (2.0 ml) se agitó a 130 °C durante 16 h y se concentró a presión reducida para obtener 4-(12-(4-cianofenil)-6-fluoro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (50 mg, sin purificar) sin purificación adicional. TLC: Rf = 0.05 (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1).
Figure imgf000087_0002
4-(6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 325. 4-(12-(4-cianofenil)-6-fluoro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)piperazina-1-carboxilato de tertbutilo (80 mg, 152 pmol, 1.0 eq.) se disolvió en HCl/EtOAc (4 M, 3.0 ml) y la mezcla se agitó a 28 °C durante 0.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 4-(6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (30 mg, 70 pmol, 46.3 % de rendimiento, 100 % de pureza). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 9.07 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 4H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 8H). ESI [M H] = 426.1
Esquema 30
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000088_0001
Métodos Experimentales de Química
Figure imgf000088_0002
3-amino-5-fluorpicolinato de metilo, S100. Una mezcla de 2-bromo-5-fluorpiridin-3-amina (22 g, 115.18 mmol, 1.00 eq.), Et3N (23.3 g, 230 mmol, 2.0 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (4.2 g, 5.7 mmol, 0.05 eq.) en MeOH (1 l) se desgasificó y se agitó a 80 °C durante 50 h bajo CO (2 MPa). La mezcla se concentró y se le añadió agua helada (300 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 3-amino-5-fluorpicolinato de metilo (15 g, 74.3 mmol, 64.5 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H). ESI [M H] = 171.1
Figure imgf000088_0003
3-amino-6-bromo-5-fluorpicolinato de metilo, S101. A una solución de 3-amino-5-fluorpicolinato de metilo (15 g, 88 mmol, 1.0 eq.) en MeCN (500 ml) se le añadió NBS (15.7 g, 88.4 mmol, 1.0 eq.) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 14 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (500 ml) y agua helada (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para obtener 3-amino-6-bromo-5-fluorpicolinato de metilo (18 g, 62 mmol, 70.27% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H). ESI [M H] = 249.2 / 251.2
Figure imgf000088_0004
(3-amino-6-bromo-5-fluorpiridin-2-il)metanol, S102. A una solución de 3-amino-6-bromo-5-fluorpicolinato de metilo (13.8 g, 55.5 mmol, 1.0 eq.) en Th F (200 ml) se le añadió LiOH acuoso (11.6 g, 277 mmol, 5.00 eq., 1 M en H2O) y la mezcla se agitó a 15 °C durante 2 h. La solución se ajustó a pH = 2 con HCl 4 M y luego se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua helada (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener ácido 3-amino-6-bromo-5-fluorpicolínico (13 g, sin purificar) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de ácido 3-amino-6-bromo-5-fluorpicolínico (11.0 g, 46.8 mmol, 1.0 eq.) en THF (20 ml) se le añadió BH3.THF (1 M, 300 ml, 6.4 eq.) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se inactivó lentamente con MeOH (400 ml) y luego se concentró al vacío. Al residuo se le añadió MeOH (30 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener (3-amino-6-bromo-5-fluorpiridin-2-il)metanol (8.0 g, 36.19 mmol, 77.31 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI [M H] = 221.2 / 223.2
Figure imgf000088_0005
(3-amino-6-bromo-5-fluorpiridin-2-il)metilmetanosulfonato, S103. A una solución de (3-amino-6-bromo-5-fluorpiridin-2-il)metanol (6 g, 27.12 mmol, 1.0 eq.) y TEA (5.49 g, 54.24 mmol, 2.0 eq.) en DCM (200 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (3.26 g, 28.5 mmol, 1.05 eq.) a -70 °C bajo atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla se calentó a 15 °C y se agitó durante 30 min. La solución se usó para la siguiente etapa directamente.
Figure imgf000089_0001
Metil-1-((3-amino-6-bromo-5-fluorpiridin-2-il)metil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato, S104. A la solución anterior se le añadió 4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (4.9 g, 21.8 mmol, 0.80 eq.), Bu4NOH (2.6 g, 2.7 mmol, 0.1 eq.) y NaOH (10.4 g, 16 3 . 7 mmol, 6.0 eq. 25%, % en peso) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 3.5 h a 15 °C y luego se diluyó con agua helada (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL * 2), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1-((3-amino-6-bromo-5-fluorpiridin-2-il)metil)-4-(4-ciano fenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3 g, 4.9 mmol) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). ESI [M H] = 429.1 / 431.1
Figure imgf000089_0002
4-(2-bromo-3-fluoro-6-oxo-6,11-dihidro-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1.4[diazepin-8-il)benzonitrilo, S105. A una suspensión de 1-((3-amino-6-bromo-5-fluorpiridin-2-il)metil)-4-(4-cianofenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2.80 g, 6.52 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (50 ml) se le añadió Me3Al (2 M en tolueno, 16.30 ml, 5.0 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 12 h a 15 °C. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc/THF caliente (1:1, 100 mL * 4). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Al residuo se le añadió THF (20 ml) y se agitó durante 1 h a 0 °C. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(2-bromo-3-fluoro-6-oxo-6,11-dihidro-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (1.0 g, 2.11 mmol, 32.44 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI [M H] = 397.1 / 399.1
Figure imgf000089_0003
4-(2-bromo-6-cloro-3-fluoro-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1.4[diazepin-8-il)benzonitrilo, S106. Una solución de 4-(2-bromo-3-fluoro-6-oxo-6,11-dihidro-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8 -il)benzonitrilo (550 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq.) en POCb (30 ml) se agitó durante 2 h a 90 °C. La solución se concentró a presión reducida para obtener 4-(2-bromo-6-cloro-3-fluoro-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin- 8-il)benzonitrilo (575.00 mg, sin purificar) como un aceite marrón negro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000089_0004
4-(7-bromo-6-fluoro-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo, S107. A una solución de 4-(2-bromo-6-cloro-3-fluoro-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-8-il)benzonitrilo (575 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq.) en dioxano (50 ml) se le añadió TEA para ajustar a pH = 7. Luego se añadió formohidrazida (1.7 g, 28.9 mmol, 21.0 eq.) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 10 h en un tubo sellado. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc/THF caliente (1:1,200 ml). La solución se lavó con HCl helado 1 M (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió EtOH (5 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(7-bromo-6-fluoro-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (450 mg, sin purificar) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9.21 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.76 (s, 4H), 7.31 (s, 1H), 5.43 (br. s., 2H). ESI [M H] = 421.2 / 423.2
Figure imgf000090_0001
(S)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 328. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-6-fluoro-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.04 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 5H), 7.26 (br. s., 1H), 5.23 (s, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 8.6, 12.6 Hz, 1H). ESI [M H] = 455.2
Esquema 31
Figure imgf000090_0002
5114 338
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000090_0003
4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo, S108. A una mezcla de 4-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo (59.8 g, 196.6 mmol, 1.0 eq.) y ácido (4-fluorfenil)borónico (41 g, 294 mmol, 1.5 eq.) en dioxano (1.8 l) y H2O (180 ml) se le añadió Boc2O (64.3 g, 294.9 mmol, 1.50 eq.), Na2CO3 (41.68 g, 393.24 mmol, 2.00 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (7.1 g, 9.8 mmol, 0.05 eq.). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h y luego se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo/THF (700 ml/100 ml) y agua (500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (400 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro se filtró y se concentró para proporcionar 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo (75 g, sólido negro sin purificar). ESI [M H] = 320.1
Figure imgf000091_0001
4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo, S109. Una solución de 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butilo (75 g, 234 mmol, 1.0 eq.) en TFA (500 ml) se agitó a 50 °C durante 1 h y luego se concentró al vacío. Al residuo se le añadió MeOH (250 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (25 g, 112 mmol, 47.8 % de rendimiento, 98.6 % de pureza) como un sólido gris. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) ó = 7.55 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H). ESI [M H] = 220.1
Figure imgf000091_0002
1- (5-bromo-2-nitrobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S110. A una solución de (5-bromo-2-nitrofenil)metanol (30 g, 129 mmol, 1.0 eq.) y TEA (19 g, 193 mmol, 1.50 eq.) en DCM (600 ml) se le añadió MsCl (16 g, 142 mmol, 1.1 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó a 20 °C durante 30 min. Luego, se le añadió 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2- carboxilato de metilo (24 g, 110 mmol, 0.95 eq.), seguido de NaOH (acuoso al 25%, 5.00 eq.) e hidróxido de tetrabutilamonio (12.0 g, 11.6 mmol, 0.10 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h y luego se vertió en agua fría (800 ml), se extrajo con DCM (300 mL * 3). La capa orgánica se secó con MgSO4 y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió EtOH/MeOH (220 ml, 10/1) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para proporcionar 1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (48.6 g, 107.45 mmol, rendimiento del 92.57 %, pureza del 95.78 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ó = 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). ESI [M H] = 435.0
Figure imgf000091_0003
1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S111. A una solución de 1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (47.60 g, 109.87 mmol, 1.0 eq.) en THF (480 ml) y EtOH (480 ml) se le añadió Fe (30.68 g, 549.35 mmol, 5.0 eq.) y NH4Cl acuoso saturado (240 ml). La mezcla se agitó a 90 °C durante 30 min y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF caliente (2 l). Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar 1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (66 g, sin purificar) como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0.25 (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1).
Figure imgf000091_0004
7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona, S112. A una suspensión de 1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (65 g, 101.55 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (650 ml) se le añadió AlMe3 (2 M, 253.88 ml, 5.0 eq.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla se inactivó con HCl helado 1 M (2 l) y se extrajo con acetato de etilo/THF (2/1, 1000 mL * 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 l), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió EtOH/MeOH (220 ml) y se filtró. La torta del filtro se recogió y se secó para proporcionar 7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (28 g, 67.89 mmol, 66.85 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 370.9 / 372.9
Figure imgf000092_0001
7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S113. Una solución de 7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]-diazepin-11(10H)-ona (2.00 g, 5.39 mmol, 1.0 eq.) en POCl3 (50 ml) se agitó a 90 °C durante 1 h y luego se concentró para obtener 7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]
[1,4]diazepina (2.3 g, sin purificar) como un aceite marrón negro.
Figure imgf000092_0002
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina, S114. Una solución de 7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo [e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (2.30 g, 5.90 mmol, 1.0 eq.) en THF (20 ml) y dioxano (20.00 ml) se ajustó a pH = 9 con t Ea . Luego se le añadió formohidrazida (5.45 g, 90 mmol, 20.0 eq.) a la solución y la mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h en un tubo sellado. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 3:1) para obtener 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina (2.3 g, 3.4 mmol) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H).
Figure imgf000092_0003
(S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-7-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 338. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]
[1.2.4] triazolo[3,4-c]-[1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]-pirrolo[1,2-a]-[1.2.4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 9.06 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (br. s., 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.72 -3.56 (m, 2H), 3.44 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.60 (br. s., 1H), 2.40 - 2.22 (m, 1H). ESI [M H] = 429.2
Esquema 32
Figure imgf000092_0004
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000093_0001
7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina, S115. A una solución de 7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (3.0 g, 8.0 mmol, 1.0 eq.) en THF (30 ml) y dioxano (30 ml) se le añadió 2,2-dimetoxietanamina (8.5 g, 80.8 mmol, 10.0 eq.) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 16 h en un tubo sellado. La mezcla se vertió en una solución de HCl helado 1 N (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (400 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11 -amina (3.70 g, sin purificar) en forma de un sólido marrón negro, que se usó sin ninguna purificación. ESI [M H] = 458.1 / 460.1
Figure imgf000093_0002
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S116. Una solución de 7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina (3.7 g, 8.0 mmol, 1.0 eq.) en dioxano (50 ml) y HCl 1 M (50 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h y luego se concentró. El residuo sólido se lavó con metanol (30 ml) y se filtró para obtener 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (2.5 g, 6.3 mmol, 78.6 % de rendimiento) como un sólido marrón oscuro, que se usó directamente sin ninguna purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59­ 7.55 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 5.38 (s, 2H). ESI [M H] = 394.1 / 396.1
Figure imgf000093_0003
12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[mi]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S376. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.42 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 4H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 4.93 (br. s., 2H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H). ESI [M H] = 426.1
Figure imgf000093_0004
Procedimiento general J como se muestra a continuación:
2-(6-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-2,6-diazaspiro[3,4]octan-2-il)etanol, S369. A una solución de 12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina (16 mg, 37 pmol, 1.0 eq.) y 2-bromoetanol (14.1 mg, 112.8 pmol, 8.0 pL , 3.0 eq.) en CH3CN (3.0 ml) se le añadió Na2CO3 (7.9 mg, 75.2 pmol, 2.0 eq.) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa neutra para obtener 2-(6-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-7-il)-2,6-diazaespiro[3,4]octan-2-il)etanol (2.4 mg, 4.7 pmol, 12.6 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 6H), 2.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H). ESI [M H] = 470.3 Esquema 33
Figure imgf000094_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000094_0002
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina, S118. A una solución de 7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (2.1 g, sin purificar) en DMF seco (10 ml) se le añadió TMSN3 (1 . 8 6 g, 16.17 mmol, 3.0 eq.) gota a gota a 20 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h y se vertió en agua helada (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo sólido se lavó con MeOH (20 ml) y se secó para obtener 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina (1.6 g, sin purificar) como un sólido gris, que se usó directamente sin purificación adicional. ESI [M H] = 396.0 / 398.0
Figure imgf000094_0003
7-(cis-3.5-dimetilpiperazin-1-il)-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina, 395. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por cis-2,6-dimetilpiperazina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.28 -7.20 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 2.82 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M H] = 430.2
Esquema 34
Figure imgf000094_0004
Figure imgf000095_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000095_0002
10-amino-7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona, S119. A una solución de 7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (1.0 g, 2.69 mmol, 1.0 eq.) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (161.64 mg, 4.04 mmol, 60 % de pureza, 1.5 eq.) a 0 °C. Después de agitar durante 1 h, se añadió óxido de (aminooxi)difenilfosfina (753.88 mg, 3.23 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 1 h y luego se inactivó con solución saturada de NH4Cl (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo sólido se lavó con TBME (20 ml) y se secó para obtener 10-amino-7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (700 mg, 1.81 mmol, 67.29 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 386.1 / 388.1
Figure imgf000095_0003
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, S120. Una mezcla de 10-amino-7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (700 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq.) en formamida (10 ml) se agitó a 200 °C durante 2 h y luego se vertió en agua fría (20 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 2:1) para obtener 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina (240 mg, 607.24 pmol, 33.55 % de rendimiento) como un sólido amarillo. t Lc : Rf = 0.7 (éter de petróleo/EtOAc = 2/1). ESI [M H] = 394.9 / 396.9
Figure imgf000095_0004
1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-ilo)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina, 428. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo"[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por N,N-dimetilpiperidin-4-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.04 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.82 (dq, J = 3.7, 12.1 Hz, 2H). ESI [M H] = 443.2
Esquema 35
Figure imgf000095_0005
Figure imgf000096_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000096_0002
1-((3-Amino-6-bromopiridin-2-il)metil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S121. A una mezcla de (3-amino-6-bromopiridin-2-il)metanol (8.0 g, 39.40 mmol, 1.0 eq.) y Et3N (12.00 g, 118.59 mmol, 16.44 ml, 3.01 eq.) en DCM seco (1.60 l) y THF seco (160 ml) se le añadió MsCl (6.0 g, 52.40 mmol, 4.05 ml, 1.33 eq.) gota a gota a -70 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se dejó calentar hasta 20 °C lentamente y se agitó durante 30 min. Luego, la mezcla se enfrió nuevamente a 0 °C y se agregó 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (5.5 g, 25.09 mmol, 0.64 eq.), Bu4NOH (5.0 g, 4.82 mmol, 6.25 ml, 25 % en H2O, 0.12 eq.), solución de NaOH (25% en H2O, 30 g, 187.54 mmol, 4.76 eq.) sucesivamente. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 25°C y se agitó durante otras 15.5 h. La mezcla se lavó con agua (1 l) y salmuera (1 l), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/THF = 30/1 a 5/1) para obtener 1-((3-amino-6-bromopiridin-2-il)metil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3.3 g, 6.94 mmol, 17.61 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido amarillo. t Lc : Rf = 0.35 (éter de petróleo/THF = 5/1). RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (br. s, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 3H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). ESI [M H] = 404.0 / 406.0
Figure imgf000096_0003
2-bromo-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(11H)-ona, S122. A una suspensión de 1-((3-amino-6-bromopiridin-2-il)metil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3.3 g, 8.16 mmol, 1.0 eq.) en tolueno seco (150 ml) se le añadió AlMe3 (2 M en tolueno, 20 ml, 4.9 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso frío (200 ml) y se extrajo con EtOAc/THF caliente (4:1, 100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo sólido se lavó con EtOH (10 mL x 2) y se secó para obtener 2-bromo-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(11H)-ona (1.80 g, 4.05 mmol, 49.68 % de rendimiento, 83.82 % de pureza) como un sólido amarillo claro. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 10.35 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 5.34 (s, 2H). ESI [M H] = 372.0 / 374.0
Figure imgf000097_0001
2-bromo-6-cloro-8-(4-fluorfenil)-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1.4[diazepina, S123. A una suspensión de 2-bromo-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6(11H)-ona (600 mg, 1.61 mmol, 1.0 eq.) en dioxano seco (20 ml) se le añadió POCb (1.0 g, 6.52 mmol, 600 pL , 4.0 eq.) gota a gota a 25 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 85 °C durante 4 h y luego se concentró a sequedad. El producto sin purificar se usó directamente sin purificación.
Figure imgf000097_0002
2-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-8-(4-fluorfenil)-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6-amina, S124. A una solución de 2-bromo-6-cloro-8-(4-fluorfenil)-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (600 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq.) en dioxano seco (50 ml) se le añadió 2,2-dimetoxietanamina (7 g, 6 6 mmol, 7.2 ml, 41 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 8 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con petróleo/THF = 40:1 a 10:1 para obtener 2-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-8-(4-fluorfenil)-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-6-amina (600 mg, 1.09 mmol, 67.6 % de rendimiento, 83.4 % de pureza) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente sin mayor purificación. TLC: Rf = 0.6, éter de petróleo/THF = 2/1. ESI [M H] = 459.1 / 461.1
Figure imgf000097_0003
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S125. Una mezcla de 2-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-8-(4-fluorfenil)-11H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin- 6 -amina (700 mg, 1.27 mmol, 1.00 eq.) en dioxano (30 ml) y HCl 1 M (30 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h y luego se concentró. El residuo sólido se lavó con THF (10 mL x 2) y se secó al vacío para obtener 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina (500 mg, sin purificar) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente sin purificación adicional. ESI [M H] = 395.0 / 397.0
Figure imgf000097_0004
[12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 440. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6 . 6 8 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H). ESI [M H] = 427.1
Esquema 36
Figure imgf000097_0005
Figure imgf000098_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000098_0002
1-((5-amino-2-cloropiridin-4-il)metil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S127. A una solución de (5-amino-2-cloropiridin-4-il)metanol (4.0 g, 25 mmol, 1.0 eq.) y TEA (7.6 g, 75.6 mmol, 10.4 ml, 3.0 eq.) en DCM (400 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (3.4 g, 30.2 mmol, 2.3 ml, 1.2 eq.) a -78 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 26 °C y se agitó a 26 °C durante 1 h bajo atmósfera de N2. A la solución se le añadió 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (4.4 g, 20.1 mmol, 0.8 eq.), NaOH (25%, 6.00 eq.) y TBAOH (2.62 g, 2.52 mmol, 3.28 ml, 25 % de pureza, 0.10 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 26 °C durante 16 h, se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con DCM (500 mL * 2). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1 a 1/1) para producir 1-((5-amino-2-cloropiridin-4-il)metil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1.9 g, 5.28 mmol, 20.94 % de rendimiento) como un sólido amarillo. TLC: Rf = 0.22 (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1). ESI [M H] = 360.0
Figure imgf000098_0003
3-cloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10(11 H)-ona, S128. A una solución de 1 -((5-amino-2-cloropiridin-4-il)metil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1.8 g, 5.2 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (100 ml) se le añadió AlMe3 (2 M, 12.85 ml, 5.0 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. Luego, la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 h, se inactivó con agua helada (200 ml) y se extrajo con EtOAc/THF caliente (1/1, 200 mL * 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo sólido se lavó con MeOH (20 ml). Después de la filtración, la torta del filtro se recogió para obtener 3-cloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido [3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-10(11H)-ona (1.60 g, sin purificar) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.13 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8 .8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H). ESI [M H] = 327.9
Figure imgf000099_0001
3,10-dicloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S129. Una solución de 3-cloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10(11H)-ona (300 mg, 8 06 pmol, 1.0 eq.) en POCb (5 ml) se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con THF (5 ml), se ajustó a pH 7-8 con TEA y se concentró a presión reducida para obtener 3,10-dicloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina sin purificar (310 mg), sin purificación adicional.
Figure imgf000099_0002
3-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-a iT iina, S130. Una solución de 3,10-dicloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (310 mg, 793 pmol, 1.0 eq.) y 2,2-dimetoxietanamina (834 mg, 7.94 mmol, 8 6 0 pL , 10 eq.) en THF (10 ml)/1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 130 °C durante 16 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con THF/EtOAc (50 ml/50 ml) y se lavó con HCl 1 M (20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 3-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-amina sin purificar (360.00 mg, sin purificar) como un aceite marrón negro sin purificación adicional.
Figure imgf000099_0003
7-cloro-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S131. Una solución de 3-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10-amina (360 mg, 867 pmol, 1.0 eq.) en dioxano (10 ml) y HCl 1 M (10 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se lavó con THF (5 ml) y se filtró para obtener 7-cloro-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina sin purificar (250 mg, sin purificar) como un sólido marrón negro sin purificación adicional. ESI [M H] = 350.9
Figure imgf000099_0004
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino) propan-1 -ol, 442. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 7-cloro-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino) propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.43 (s, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.24 (br. s., 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.41 (br. s., 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI [M H] = 473.1
Esquema 37
Figure imgf000099_0005
Figure imgf000100_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000100_0002
3-cloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10(11H)-tiona, S132. A una solución de 3-cloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10(11H)-ona (1.3 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.) en THF (30 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (2.1 g, 5.2 mmol, 1.3 eq.) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo sólido se lavó con metanol (10 ml) para obtener 3-cloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-10(11H)-tiona (1.0 g, 2.9 mmol, 73.5 % de rendimiento) como un sólido amarillo, que se usó sin ninguna purificación. ESI [M H] = 344.1
Figure imgf000100_0003
3-cloro-8-(4-fluorfenil)-10-(metiltio)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S133. A una solución de 3-cloro-8-(4-fluorfenil)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-10(HH)-tiona (1 . 0 g, 2.9 mmol, 1 . 0 eq.) en DMF (8 . 0 ml) se le añadió K2CO3 (1 . 2 g, 8.7 mmol, 3.0 eq.) y yodometano (2.0 g, 14 mmol, 905 pL , 5.0 eq.). La mezcla se agitó a 26 °C durante 1 h y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3-cloro-8-(4-fluorfenil)-10-(metiltio)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (1.0 g, 2.8 mmol, 96 % de rendimiento) como un sólido amarillo, que se usó directamente sin ninguna purificación. ESI [M H] = 358.1
Figure imgf000100_0004
7-cloro-12-(4-fluorfenil)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina, S134. A una solución de 3-cloro-8-(4-fluorfenil)-10-(metiltio)-5H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (1.0 g, 2.8 mmol, 1.0 eq.) en n-BuOH (30 ml) se le añadió formohidrazida (837 mg, 14 mmol, 5.0 eq.) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo sólido se lavó con HCl 1 N (20 ml) para obtener el 7-cloro-12-(4-fluorfenil)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo
[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina (650 mg, 1.85 mmol, 66.23 % de rendimiento) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 352.2
Figure imgf000101_0001
(S)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 443. Sintetizado utilizando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 7-cloro-12-(4-fluorfenil)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 9.04 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.06 (t, J = 8 . 6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.18 (br. s., 2H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (s, 6 H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H). ESI [M H] = 444.2
Esquema 38
Figure imgf000101_0002
Métodos Experimentales de Química
Figure imgf000101_0003
4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo, S137. A una mezcla de 4-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo (34 g, 111 mmol, 1.0 eq.), ácido (2,4-difluorfenil)borónico (26 g, 164 mmol, 1.47 eq.), boc2O (38 g, 174 mmol, 40 ml, 1.56 eq.) y Na2CO3 (24 g, 226 mmol, 2.0 eq.) en dioxano (1.0 l) y H2O (100 ml), se le añadió Pd(dppf)Cl2 (4 g, 5.4 mmol, 0.05 eq.) a 25 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc/THF (400 ml/100 ml) y se lavó con salmuera (400 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtoAc (150 mL x 2 ). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener una mezcla de 4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo (40 g, sin purificar) como un aceite de color marrón negro, que se usó directamente. ESI [M H] = 338.0
Figure imgf000102_0001
4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S138. A una solución de 4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo (40 g, sin purificar) en DCM (50 ml) se le añadió TFA (100 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h y se concentró. Al residuo se le añadió MeOH (50 ml) y se agitó durante 1.0 h. El sólido se recogió por filtración para obtener 4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (15 g, 56.91 mmol, 56.41 % de rendimiento en las 2 etapas) como un sólido marrón oscuro, que se usó directamente. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 = 9.21. (br. s, 1H), 7.54-7.48. (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H). ESI [M H] = 238.0
Figure imgf000102_0002
1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S139. A una solución de (5-bromo-2-nitrofenil)metanol (9.0 g, 38.7 mmol, 1.0 eq.) y Et3N (6.0 g, 59.2 mmol, 8.20 ml, 1.5 eq.) en DCM seco (300 ml) se le añadió MsCl (5.2 g, 45.5 mmol, 3.5 ml, 1.2 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1.0 h, luego se añadieron 4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (9.0 g, 37.9 mmol, 1.0 eq.), Bu4NOH (25% en H2O, 4.0 g, 3.8 mmol, 0.1 eq.) y NaOH acuoso (25 %, 35 g, 218.9 mmol, 5.7 eq.) secuencialmente. La mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante otras 16 h. La mezcla se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo sólido se lavó con EtOAc/éter de petróleo (1:1, 50 mL x 2), se filtró y se secó para obtener 1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (14.50 g, sin purificar) como un sólido amarillo, que se usó directamente. ESI [M H] = 450.9 / 452.9
Figure imgf000102_0003
1-(2-Amino-5-bromobencil)-4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S140. Una mezcla de 1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (14.5 g, 32.1 mmol, 1.0 eq.), Fe (9.0 g, 161 mmol, 5.0 eq.) y NH4Cl (5.0 g, 93.5 mmol, 3.27 ml, 2.9 eq.) en THF (100 ml), EtOH (100 ml) y H2O (50 ml) se agitó a 100 °C durante 2.5 h y luego se concentró. El residuo se disolvió con THF caliente (2 l), se filtró y el filtrado se concentró para obtener 1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo. (13 g, sin purificar) como un sólido amarillo, que se usó directamente. ESI [M H] = 420.9 / 422.9
Figure imgf000102_0004
7-bromo-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona, S141. A una suspensión de 1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(2,4-difluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (13 g, 30.8 mmol, 1.0 eq.) en tolueno seco (150 ml) se le añadió AlMe3 (2 M en tolueno, 75 ml, 4.8 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h y luego se vertió lentamente en HCl 0.5 M frío (100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc/THF (8:1, 100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo sólido se lavó con éter de petróleo/EtOAc (3:1,50 mL x 2) y se secó al vacío para obtener 7-bromo-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11 (10H)-ona (7.5 g, sin purificar) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente sin purificación adicional. ESI [M H] = 388.9 / 390.9
Figure imgf000103_0001
7-bromo-11-cloro-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4[diazepina, S142. Una solución de 7-bromo-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11 (10H)-ona (1.5 g, 3.8 mmol, 1.0 eq.) en POCl3 (50 ml) se calentó a 90 °C durante 6 h y luego se concentró al vacío para obtener el producto sin purificar, que se usó directamente sin purificación.
Figure imgf000103_0002
7-bromo-12-(2,4-difluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina, S143. A una mezcla de 7-bromo-11-cloro-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (1.6 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.) en dioxano seco (50 ml) se le añadió formohidrazida (2.4 g, 39.9 mmol, 10.1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. Luego, la mezcla se enfrió a 25 °C y se vertió en agua helada (150 ml), se extrajo con EtOAc/THF caliente (4:1, 100 mL x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo sólido se lavó con EtOAc (50 mL x 2) y se secó al vacío para obtener 7-bromo-12-(2,4-difluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina (1.0 g, sin purificar) como un sólido blanquecino, que se usó directamente. ESI [M H] = 412.9 / 414.9
Figure imgf000103_0003
(S)-1-(12-(2,4-difluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 449. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(2,4-difluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.97 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.4, 8 . 6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.65 (dt, J = 3.1, 9.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 6.6 , 10.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.88 (s, 6 H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 7.9, 12.8 Hz, 1H). ESI [M H] = 447.1
Esquema 39
Figure imgf000103_0004
Figure imgf000104_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000104_0002
10-amino-7-bromo-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona, S144. A una solución de 7-bromo-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (1.0 g, 2.5 mmol, 1.0 eq.) en DMF seca (15 ml) se le añadió NaH (260 mg, 6.50 mmol, 60 % de pureza, 2.53 eq..) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Luego, se le añadió óxido de (aminooxi)difenilfosfina (797.1 mg, 3.4 mmol, 1.3 eq.) en porciones y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante otras 2.5 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado enfriado con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con petróleo/EtOAc (10:1 a 1:1) para obtener 10-amino-7-bromo-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (600 mg, 1.34 mmol, 52.14 % de rendimiento, 90.2 % de pureza) como un sólido blanquecino. TLC: Rf = 0.55 (éter de petróleo/EtOAc = 1/1). ESI [M H] = 404.0 / 406.0
Figure imgf000104_0003
7-bromo-12-(2,4-difluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, S145. Una mezcla de 10-amino-7-bromo-2-(2,4-difluorfenil)-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (250 mg, 618 pmol, 1.0 eq.) y ZnCl2 (250 mg, 1.8 mmol, 85.9 pL , 2.9 eq.) en NH2CHO (5.0 ml) se agitó a 200 °C durante 1 h y luego se vertió la mezcla en agua (50 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y luego se purificó por TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para obtener 7-bromo-12-(2,4-difluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c] [1,4]diazepina (125 mg, 453 pmol, 36 % de rendimiento, 75 % de pureza) como un sólido amarillo claro, que se usó directamente. ESI [M H] = 413.0 / 415.0
Figure imgf000104_0004
(S)-1-(12-(2,4-difluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)-N-metilpirrolidin-3-amina, 451. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(2,4-difluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.16 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.46 (dt, J = 5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (dt, J = 6.7, 14.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J = 5.3, 13.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 433.1
Esquema 40
Figure imgf000105_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000105_0002
4-fenil-1H-pirrol-1,2-dicarboxMato de 1 -tert-butil 2-metilo, S147. Una suspensión de 4-bromo-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo (44 g, 144 mmol, 1.0 eq..), ácido fenilborónico (26.4 g, 217 mmol, 1.5 eq.), Na2CO3 (30.6 g, 289 mmol, 12 ml, 2.0 eq.) y (BOC)2O (47.3 g, 217 mmol, 49.8 ml, 1.5 eq.), Pd(dppf)Cb (5.3 g, 7.2 mmol, 0.05 eq..) en dioxano/H2O (1.5 L, 10:1) se desgasificó y luego se calentó a 80 ~ 100 ° C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (1.0 l) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 4-fenil-1H-pirrol-1,2 -dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo sin purificar (43.00 g, sin purificar) como un sólido blanquecino, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 302.2
Figure imgf000105_0003
4-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S148. Una solución de 4-fenil-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1-tert-butil 2-metilo (43 g, 142.7 mmol, 1.0 eq.) en TFA (300 ml) se agitó durante 2 h a 50 °C y luego se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió MeOH (200 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 4-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (20 g, sin purificar) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSOda) 8 = 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 1.6, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.77 (s, 3H). ESI [M H] = 202.2
Figure imgf000106_0001
1- (5-bromo-2-nitrobencil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S149. A una solución de (5-bromo-2-n¡trofenil) metanol (12.0 g, 51.7 mmol, 1.00 eq.) y TEA (10.4 g, 103.4 mmol, 14.3 ml, 2.0 eq.) en DCM (300 ml) se le añadió MsCl (6.5 g, 56.8 mmol, 4.4 ml, 1.1 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 0.5 h a 0 °C. Luego, se añadió 4-fenil-1H-pirrol-2- carboxilato de metilo (10.4 g, 51.7 mmol, 1.0 eq.) a la solución, seguido de hidróxido de tetrabutilamonio (5.37 g, 5.2 mmol, 6.7 ml, 25%, % en peso, 0.10 eq.) y una solución de NaOH (25%, 5.0 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 11 h a 20 °C y luego se diluyó con agua helada (200 ml) y DCM (800 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Al residuo se le añadió EtOH (50 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (20 g) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8.01 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
Figure imgf000106_0002
1-(2-amino-5-bromobencil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S150. Una suspensión de 1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (17 g, 40.9 mmol, 1.0 eq.), Fe (11.43 g, 204.70 mmol, 5.00 eq.) y NH4Cl (10.9 g, 204.7 mmol, 7.1 ml, 5.0 eq.) en EtOH (80 ml), H2O (40 ml) y THF (80 ml) se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se concentró a sequedad y al residuo se le añadió THF caliente (2 l). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Al residuo se le añadió EtOH (100 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 1-(2-amino-5-bromobencil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (13.00 g) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 385.1 / 387.1
Figure imgf000106_0003
7-bromo-2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona, S151. A una suspensión de 1-(2-amino-5-bromobencil)-4-fenil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (13 g, 33.74 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (150 ml) se le añadió Me3Al (2 M en tolueno, 85 ml, 5.0 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 h a 30 °C. La mezcla se vertió en HCl helado 1 M (300 ml) y se extrajo con EtOAc/THF caliente (1:1, 300 mL * 4). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. Al residuo se le añadió MeOH (50 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 7-bromo-2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (10 g) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 10.29 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 5.27 (s, 2H)
Figure imgf000106_0004
7-bromo-11-cloro-2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S152. Una solución de 7-bromo-2-fenil-5H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (1.0 g, 2.83 mmol, 1.0 eq.) en POCb (50 ml) se agitó durante 2 h a 90 °C. La solución se concentró a presión reducida para obtener 7-bromo-11-cloro-2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina (1 . 2 g, sin purificar) como un aceite negro, que se utilizó para la siguiente etapa de purificación adicional.
Figure imgf000107_0001
7-bromo-12-fenil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina, S153. Una solución de 7-bromo-11-cloro -2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (670 mg, 1.75 mmol, 1.0 eq.) y formohidrazida (525 mg, 8.75 mmol, 5.0 eq.) en dioxano (20 ml) se agitó a 130 °C durante 12 h en un tubo sellado. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc/THF caliente (1:1, 200 ml) y HCl (3 M, 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (15 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió MeOH (10 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 7-bromo-12-fenil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c] [1,4]diazepina (500 mg, 1.19 mmol, 68.16 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 9.21 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.78 (d, j =8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 . 6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.28 (s, 2H).
Figure imgf000107_0002
(R)-1-((1-(12-fenil-9H-benzo[e[pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1.4[diazepina-7-il)pirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-ol, 459. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-fenil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c] [1,4]diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-I-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 9.14 (br. s., 1H), 7.59 - 7.39 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.74 (br. s., 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.11 - 1.69 (m, 5H). ESI [M H] = 481.2
Esquema 41
Figure imgf000107_0003
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000108_0001
7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina, S154. A una solución de 7-bromo-11-cloro-2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (1.05 g, 2.83 mmol, 1.0 eq.) en dioxano (30 ml) y THF (30 ml) se le añadió TEA (1.4 g, 14.1 mmol, 1.9 ml, 5.0 eq.) y 2,2-dimetoxietanamina (5.9 g, 56.6 mmol, 6.1 ml, 20.0 eq.). La mezcla se agitó a 130 °C durante 16 h en un tubo sellado y se concentró. El residuo se diluyó con el disolvente EtOAc (300 ml) y THF (100 ml), se lavó con HCl 0.5 M (100 ml), NaHCO3 saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró para obtener 7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina cruda (1.25 g, sin purificar) como un aceite de color marrón oscuro. ESI [M H] = 440.0 / 442.0
Figure imgf000108_0002
7-bromo-12-fenil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S155. Una mezcla de 7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-fenil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina (1.25 g, 2.84 mmol, 1.0 eq.) en dioxano (20 ml) y HCl 1 M (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró y al residuo se le añadió THF (15 ml) y etanol (1 ml). Después de agitar durante 1 h, el precipitado se recogió por filtración para obtener 7-bromo-12-fenil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (1.5 g, sin purificar) como un sólido marrón negro. ESI [M H] = 376.0 / 378.0
Figure imgf000108_0003
6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de tert-butilo, M2. A una solución de 2,5-dihidropirrol-1 -carboxilato de tert-butilo (100 g, 590.9 mmol, 1.0 eq.) en DCM (1.2 l) se le añadió m-CPBA (180 g, 886.43 mmol, 85% de pureza, 1.50 eq.) en porciones a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h a 25 °C. La mezcla se lavó con NaHSÜ3 acuoso al 10 % (600 mL x 2), NaHCÜ3 acuoso saturado (600 mL x 2) y salmuera (600 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para obtener 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de tert-butilo (220 g, sin purificar) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 3.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 5.0, 12.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 9H)
Figure imgf000109_0001
3-(bencilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M3. A una solución de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilato de tert-butilo (135 g, 728.8 mmol, 1.0 eq.) en EtOH (1.3 l) se le añadió BnNH2 (160 g, 1.49 mol, 163.27 ml, 2.05 eq.) en porciones a 25 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (baño de aceite a 95 °C) durante 16 h y luego se concentró. Al residuo se le añadió EtOAc/éter de petróleo (1:1, 400 ml) y se agitó durante 1.0 h. El precipitado se recogió por filtración para obtener 3-(bencilamino)-4-hidroxipirrolidin-4-carboxilato de trans-tert-butilo (137 g, 421.7 mmol, 57.8 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.37 - 7.18 (m, 5H), 4.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.31 -3.07 (metro, 3H), 1.48 - 1.37 (metro, 9H)
Procedimiento general K
Figure imgf000109_0002
3-(bencilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo, M4. A una suspensión de 3-(bencilamino)-4-hidroxipirrolidin- 1 -carboxilato de trans-tert-butilo (151 g, 516.4 mmol, 1 .0 eq.) en MeCN (4.20 l) y H2O (280.00 ml) se le añadió ácido (2S)-2-hidroxi-2-fenil-acético (85.6 g, 562.9 mmol, 1.1 eq.). La mezcla se calentó a 85 °C durante 2 h y el sólido se disolvió lentamente. La solución se enfrió a 20 °C durante 11 h y el precipitado se recogió por filtración. La torta de filtración se recristalizó nuevamente en MeCN/H2O (3L, 20:1) para obtener otro lote de sólido. El sólido se le añadió a K2CO3 acuoso (3%, 1.0 l) y se extrajo con EtOAc (500 mL * 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener 3-(bencilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (50 g, 168 mmol, 32.7 % de rendimiento, 98.7 % de pureza) como un sólido blanco. [a]D22 = 63.8°, % de ee = 97.5% por SFC.
Figure imgf000109_0003
3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo, M5. A una solución de 3-(bencilamino)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (30 g, 102 mmol, 1.0 eq.) y HCHO (102.7 g, 1.0 mol, 94.2 ml, 10 eq.) en MeOH (1.0 l) se le añadió Pd(OH)2 (2.8 g, 10.2 mmol, 50 % de pureza, 0.1 eq.) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 5 h bajo 50 psi de hidrógeno. La mezcla se filtró y se concentró para obtener 3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (23.5 g, 102 mmol, 99.4 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 6 H)), 1.42 (segundos, 9H)
Figure imgf000109_0004
(3S,4S)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol, M6. Una solución de 3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S, 4S)-tert-butilo (23.5 g, 102 mmol, 1.0 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 200 ml) se agitó a 40 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad. Luego se añadieron 100 mL de MeOH al residuo y a la solución se le añadió resina básica. La mezcla se agitó durante 1 h y el pH de la solución se ajustó a 7~8. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Se añadieron 100 mL de THF al residuo y la suspensión se agitó durante la noche. El sólido se recogió por filtración para obtener (3S,4S)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol (13 g, 99 mmol, 97.8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 4.35 (br. s., 3H), 3.41 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.32 (m, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.27 (s, 6 H).
Figure imgf000110_0001
MI 2
Procedimiento general L
Figure imgf000110_0002
3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo, M7. A una solución de 3-(bencilamino)-4-hldroxlplrrolidln-1-carboxllato de (3S,4S)-tert-butilo (20 g, 68.4 mmol, 1.0 eq.) en AcOH (300 ml) se le añadió Pd(OH)2 (5.0 g, 3.56 mmol, 10 % de pureza, 0.05 eq.) y la mezcla se agitó durante 1 h a 50 °C bajo 50 psl de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (17.9 g, 68.3 mmol, 100 % de rendimiento, sal AcOH) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 203.1
Figure imgf000110_0003
3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo, M8. A una solución de 3-amlno-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (29.0 g, 110.5 mmol, 1.0 eq., sal AcOH) en THF (290 ml) y H2O (290 ml) se le añadió K2CO3 (45.8 g, 331 mmol, 3.0 eq.) y CbzCl (24.5 g, 143.7 mmol, 20.4 ml, 1.3 eq.) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h y se extrajo con EtOAc (500 mL * 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 a 1:1) para obtener 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (18.3 g, 54.4 mmol, 49.2 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.32-7.26 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.07-3.89 (s, 1H), 3.65-3.61 (s, 1H)), 3.50-3.48 (s, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). ESI [M H] = 336.9
Figure imgf000110_0004
3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo, M9. A una solución de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (8.0 g, 23.7 mmol, 1.0 eq.), ácido 4-nitrobenzoico (5.9 g, 35.6 mmol, 1.5 eq..) y HPP3 (11.2 g, 42.8 mmol, 1.8 eq.) en tolueno (200 ml) se le añadió DEAD (7.4 g, 42.8 mmol, 7.7 ml, 1.8 eq.) en una porción a 0 °C bajo atmósfera de N2. Después de agitar durante 10 min, la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h. La solución se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para obtener 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oxi) plrrolldin-1 -carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo (14 g, sin purificar) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 486.2
Figure imgf000111_0001
3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo, M10. A una solución de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-((4-nitrobenzoil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo (6.0 g, 12.3 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (20 ml) se le añadió K2CO3 (2.0 g, 14.8 mmol, 1.2 eq.) en una porción y la mezcla se agitó a 20 °C durante 10 min. La mezcla se filtró y el filtrado se ajustó a pH = 3 con HCl 1 M. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna para obtener 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo (4.1 g, sin purificar) como un aceite amarillo.
Figure imgf000111_0002
3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo, M11. A una solución de (3S,4R)-3-(benciloxicarbonilamino)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (3.6 g, 10.7 mmol, 1 . 0 eq.) y formaldehído (6.4 g, 214 mmol, 5.9 ml, 20 eq.) en MeOH (30 ml) se le añadió Pd(OH)2 (20.5 g, 14.6 mmol, 10 % de pureza, 1.3 eq.) y la mezcla se agitó a 50 psi de H2 a 20 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 20:1) para obtener 3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo (2.0 g, sin purificar) como una sustancia amarilla. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 4.22 (br. s., 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.4 Hz, 6 H), 1.56 - 1.36 (m, 9H). ESI [M H] = 231.1
HrQ a o H
N—
/
(3R,4S)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol, M12. Una solución de 3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo (1 g, 4.3 mmol, 1.0 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 20 ml) se agitó a 20 °C durante 30 min. La solución se concentró para obtener (3R,4S)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol (600 mg, sal HCl) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 4.70 (br. s., 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 6 H). ESI [M H] = 131.1
Figure imgf000111_0003
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000111_0004
2-benciltetrahidro-2H-pirrolo[3.4-d]isoxazol-5(3H)-carboxilato de cis-tert-butilo, M13. A una solución de 2,5-dihidropirrol-1-carboxilato de tert-butilo (70.6 g, 417.6 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (2.1 l) y EtOH (700 ml) se le añadió (HCHO)n (62.8 g, 697 mmol, 1.6 eq.), N-bencil hidroxilamina (100 g, 626 mmol, 1.5 eq., sal HCl) y TeA (63.4 g, 626 mmol, 86 ml, 1.5 eq.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 24 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con hexano/EtOAc (1.5 l/1.5 l), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-benciltetrahidro-2H-pirrolo[3.4-d]isoxazol-5(3H)-carboxilato de cis-tert-butilo (230 g, sin purificar) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 305.1
Figure imgf000112_0001
3-((bencilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-tert-butilo, M14, 2-benciltetrahidro-2H-pirrolo[3,4-d] isoxazol-5(3H)-carboxilato de cis-tert-butilo (229 g, 752 mmol, 1.0 eq.) se disolvió en AcOH (2.5 l). La solución se calentó a 70 °C y luego se le añadió polvo de Zn (245 g, 3.7 mol, 5.0 eq.) en porciones con agitación vigorosa seguido de otro lote de polvo de Zn (80 g) después de 30 min. La mezcla se agitó a 70 °C durante 1.5 h, se diluyó con agua (1.5 l) y se extrajo con DCM (2 L * 3). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , DCM:MeOH = 1/0 a 10:1) para obtener 3-((bencilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-tert-butilo (107 g, 272 mmol, 36.2 % de rendimiento, 78 % de pureza) como un sólido de color naranja claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7.31 - 7.17 (m, 5H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.20 (br. s., 1H), 1.48 - 1.31 (s, 9H). ESI [M H] = 307.0
Figure imgf000112_0002
3-(Aminometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-tert-butilo, M15. A una solución de 3-((bencilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de cis-tert-butilo (20 g, 65.2 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (500 ml) se le añadió Pd(OH)2 (13.9 g, 99 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 36 h bajo 50 psi de H2. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3-(aminometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-tert-butilo sin purificar ( 11 g, sin purificar) como un aceite incoloro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 217.1
Figure imgf000112_0003
3- ((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-tert-butilo, M16. A una solución de 3-(aminometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de cis-tert-butilo (11 g, 50.8 mmol, 1.0 eq.) en H2O (50 ml) y THF (50 ml) se le añadió K2CO3 (14 g, 101.7 mmol, 2.0 eq.) y CbzCl (10.4 g, 61 mmol, 8 . 6 ml, 1.2 eq.). La reacción se agitó a 20 °C durante 12 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (50 mL * 3). La capa orgánica combinada se concentró y purificó por cromatografía en columna (SiO2 , diclorometano/acetato de etilo = 10/1 a 1/1 a DCM/metanol = 20/1) para obtener 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4- hidroxipirrolidin-1- carboxilato de cis-tert-butilo (10 g) como un sólido blanco.
Figure imgf000112_0004
3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo y 3-(((((benciloxi))carbonil) amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-tert-butilo, M16A y M16B. El 3-((((benciloxi)carbonil)amino) metil)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de cis-tert-butilo se separó mediante SFC para obtener (3S,4S)-3-(benciloxicarbonilaminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (4.0 g, 10.7 mmol, 21 % de rendimiento, 93.7 % de pureza) como un sólido blanco ([a]D22 = 17.62° ± 0.29°, % de ee = 100% por SFC) y (3R,4R)-3-(benciloxicarbonilaminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (4.0 g, 10.10 mmol, 19.8% de rendimiento, 8 8 % de pureza) como un sólido blanco ([a]D22 = -18.13° ± 0.24°, % de ee = 99.5 % por SFC).
Procedimiento general M
Figure imgf000113_0001
3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-tert-butilo, M17. Una mezcla de (3R,4R)-3-(benciloxicarbonilaminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (2.0 g, 5.71 mmol, 1.0 eq.), HCHO (4.5 g, 57.1 mmol, 4.14 ml, 10 eq.) y Pd(OH)2 (1.6 g, 5.7 mmol, 50 % de pureza, 1.0 eq.) en MeOH (50 ml) se agitó a 50 psi de H2 a 50 °C durante 50 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , DCM/MeOH=100/1 a 20:1) para obtener 3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-tert-butilo (1.2 g, 4.9 mmol, 86 % rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 4.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.81 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 8 H), 1.44 (s, 9H). ESI [M H] = 245.0
Figure imgf000113_0002
(3R,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol, M18. Una solución de 3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-tert-butilo (1.2 g, 4.9 mmol, 1.0 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 20 ml) se agitó a 45 °C durante 1 h. La reacción de la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y se basificó por resina básica. La mezcla se filtró y el filtrado se liofilizó para obtener (3R,4S)-4-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-3-ol (700 mg, sin purificar) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 4.46 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 8.6 , 11.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (br. s., 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 6.7, 12.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 6 H). ESI [M H] = 145.0
Figure imgf000113_0003
Procedimiento general N
Figure imgf000113_0004
3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-((4-nitrobenzoil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tert-butilo, M19. A una solución de (3R,4R)-3-(benciloxicarbonilaminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 2.8 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (20 ml) se le añadió ácido 4-nitrobenzoico (714 mg, 4.2 mmol, 1.5 eq.) y HPP3 (1.5 g, 5.7 mmol, 2.0 eq.) a 25 °C bajo atmósfera de N2. Luego se le añadió DEAD (992 mg, 5.7 mmol, 1.0 ml, 2.0 eq.) a 0 °C y la mezcla se calentó a 80 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 3:1) para obtener 3-((((benciloxi)carbonil) amino)metil)-4-((4-nitrobenzoil)oxi) pirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tert-butilo (2.2 g, sin purificar) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 500.1
Figure imgf000113_0005
bbz
3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tert-butilo, M20. A una solución de 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-((4-nitrobenzoil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tert-butilo (2.2 g, 4.4 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (30 ml) se le añadió K2CO3 (1.2 g, 8 . 8 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo con DCM (20 mL * 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SÍO2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 1:1) para obtener (3R,4S)-3-(benciloxicarbonilaminometil)-4-hidroxi-pirrolidna-1-carboxilato de tert-butilo (900 mg, sin purificar) como un amarillo petróleo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.27 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 4.0, 7.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H). ESI [M H] = 351.2
Figure imgf000114_0001
3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tert-butilo, M21. A una solución de (3R,4S)-3-(benciloxicarbonilaminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (900 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (50 ml) se le añadió Pd(OH)2 (0.5 g) y la mezcla se agitó a 50 psi de H2 a 60 °C durante 16 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró. El residuo se acidificó con HCl 0.5 M frío (30 ml) y se extrajo con EtOAc (10 mL * 2). La fase acuosa se ajustó a pH = 11 con solución saturada de K2CO3 y se extrajo con DCM (50 mL * 4). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener 3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tertbutilo (250 mg, sin purificar) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 5.3, 10.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 8 H), 1.44 (seg.), 9 HORAS). ESI [M H] = 245.1
Figure imgf000114_0002
(3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol, M22. A una solución de (3R,4S)-3-[(dimetilamino)metil]-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (5.0 ml) se le añadió HCl/MeOH (4 M, 10 ml) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min. La reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se alcalinizó a pH = 7~8 mediante resina de intercambio aniónico. Después de la filtración, el filtrado se concentró para obtener (3S,4S)-4-[(dimetilamino)metil]pirrolidin-3-ol (150 mg, sin purificar) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 4.23 (td, J = 2.6, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 7.1, 11.9 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 4.9, 12.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 2.6, 12.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 4.9, 11.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 6 H). ESI [M H] = 145.1
Figure imgf000114_0003
Procedimiento general O
Figure imgf000114_0004
3-hidroxi-4-(((4-metoxibencil)(metil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M24. A una solución de trans-3-(aminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (2.0 g, 9.2 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (40 ml) se le añadió AcOH ( 6 66 mg, 11 mmol, 1 . 2 eq.) y 4-metoxibenzaldehído (1.5 g, 11 mmol, 1 . 2 eq.). La mezcla se agitó a 26 °C durante 0.5 h y luego se le añadió NaBHaCN (1.4 g, 23.1 mmol, 2.5 eq.) seguido de h Ch O (3.7 g, 46.2 mmol, 5.0 eq.) después de 1.0 h. La mezcla se agitó a 26 °C durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida para obtener 3-hidroxi-4-(((4-metoxibencil)(metil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (3.0 g, 8.5 mmol, 92.5% de rendimiento) como un aceite incoloro. ESI [M H] = 351.1
Figure imgf000115_0001
3-hidroxi-4-((metilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M25. A una solución de 3-hidroxi-4-(((4-metoxibencil)(metil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (1.8 g, 5.1 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (25 ml) se le añadió Pd(OH)2 (72.1 mg, 513 pmol, 0.1 eq.) y la mezcla se agitó a 26 °C durante 16 h bajo 50 psi de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 3-hidroxi-4-((metilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (1.1 g, 4.7 mmol, 92.9 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que se utilizó directamente sin ninguna purificación. ESI [M H] = 231.1
Figure imgf000115_0002
3-((((benciloxi)carbonil)(metil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M26. A una solución de 3-hidroxi-4-((metilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (1.1 g, 4.7 mmol, 1.0 eq.) en THF (15 ml) y H2O (15 ml) se le añadió K2CO3 (1.3 g, 9.5 mmol, 2.0 eq.) y CbzCl (1.2 g, 7.1 mmol, 1.5 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 26 °C durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa básica para obtener 3-((((benciloxi)carbonil)(metil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (800 mg, 2.2 mmol, 45.9% de rendimiento) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 365.1
Figure imgf000115_0003
((trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo, M27. 3-((((benciloxi)carbonil)(metil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de trans-tert-butilo (400 mg, 1.1 mmol, 1 . 0 eq.) se disolvió en HCl/MeoH (4 M, 10 ml) y la mezcla se agitó a 26 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida y luego se disolvió en MeOH (15 ml). El pH se ajustó a 8-9 con resina básica y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para obtener ((trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo (120 mg, 454 pmol, 41.2% de rendimiento) como un aceite amarillo. [M H] = 264.9
Figure imgf000115_0004
Procedimiento general P
Figure imgf000115_0005
3-(4-hidroxipiperidina-1 -carbonil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo, M29. A una solución de ácido (3S)-1-tertbutoxicarbonilpirrolidin-3-carboxílico (1.0 g, 4.6 mmol, 1.0 eq.) y piperidin-4-ol (1.4 g, 13.9 mmol, 3.0 eq.) en DCM (20 ml) se le añadió HATU (2.3 g, 6.0 mmol, 1.3 eq.) y DIEA (1.5 g, 11.6 mmol, 2.0 ml, 2.5 eq.). La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h y se diluyó con DCM (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener 3-(4-hidroxi piperidin-1-carbonil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tert-butilo (1.2 g, sin purificar) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 3.20 (br. s., 1H), 2.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.28 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.52 (d, J = 8 . 8 Hz, 3H), 1.46 -1.35 (m, 9H). ESI [M H] = 299.0
Figure imgf000116_0001
(R)-3-((4-hidroxipiperidin-1 -M)metil)pirroMdin-1-carboxilato de tert-butilo, M30. A una solución de 3-(4-hidroxi piperidin-1 -carbonil)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-tert-butilo (1.2 g, 4.0 mmol, 1.0 eq.) en THF (30 ml) se le añadió LiAlH4 (183 mg, 4.8 mmol, 1.2 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h, se inactivó con MgSO4 acuoso saturado (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM:MeOH = 10:1) para obtener 3-((4-hidroxipiperidin-1 -il)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-tert-butilo (600 mg, sin purificar) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 285.2
Figure imgf000116_0002
(S)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol, M31. Una solución de 3-((4-hidroxi piperidin-1 -il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tert-butilo (600 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 10 ml) se agitó a 20 °C durante 0.5 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con MeOH (20 ml), se alcalinizó a pH = 7~8 con resina básica y se filtró. El filtrado se concentró para obtener (S)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol (400 mg, sin purificar) como un aceite amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 184.9
Figure imgf000116_0003
Procedimiento general Q
Figure imgf000116_0004
3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo, M33. A una mezcla de ácido 1­ benciloxicarbonilpirrolidin-3-carboxílico (300 mg, 1.2 mmol, 1.0 eq.), DIEA (466 mg, 3.6 mmol, 3.0 eq.) y HATU ( 6 86 mg, 1.8 mmol, 1.5 eq.) en DCM (20 ml) se le añadió N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo (418 mg, 2.4 mmol, 2.0 eq.) en una porción a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 0.5 h y luego se vertió en agua helada (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL * 2), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (SiO2 , acetato de etilo) para obtener 3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (450 mg, 654 pmol, 54.5 % de rendimiento, 59 % de pureza) como un aceite incoloro. ESI [M H] = 406.1
Figure imgf000116_0005
3-(((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo, M34. A una solución de 3-((3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)carbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (400 mg, 986 pmol, 1.0 eq.) en THF (5 ml) se le añadió BH3.THF (1 M, 9.8 ml, 10 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se inactivó lentamente con metanol (100 ml) y se concentró a presión reducida a 40 °C para obtener 3-[[3-(tertbutoxicarbonilamino)propilamino]metil]pirrolidin-1-carboxilato de bencilo sin purificar (400 mg, sin purificar) como un aceite incoloro. ESI [m H] = 392.1
Figure imgf000117_0001
3-(((tert-butoxicarbonil)(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo, M35. A una solución de 3-[[3-(tert-butoxicarbonilamino) propilamino]metil] pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (400 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) y carbonato de tert-butoxi carbonil tert-butilo (1.3 g, 6.1 mmol, 6.0 eq.) en MeOH (50 ml) se le añadió TEA (309 mg, 3.0 mmol, 3.0 eq.) en una porción y la mezcla se agitó a 20 °C durante 10 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (acondicionamiento neutro) para obtener 3-(((tert-butoxicarbonil)(3-((tertbutoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (200 mg, 227 pmol, 22.3 % de rendimiento, 56 % de pureza) como un aceite incoloro. ESI [M H] = 492.4
Figure imgf000117_0002
(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M36. A una solución de 3-(((tertbutoxicarbonil)(3-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 203 pmol, 1.0 eq.) en EtOAc (30 ml) se le añadió Pd/C (100 mg, 203 pmol, 1.0 eq.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h bajo 50 psi de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtener (3-((tert-butoxicarbonil)amino) propil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo (70 mg, sin purificar) como un aceite incoloro. ESI [M H] = 358.2
Síntesis de aminas
Figure imgf000117_0003
(3R,4R)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol, M37. Sintetizado utilizando el Procedimiento general K, reemplazando el ácido (2S)-2-hidroxi-2-fenil-acético por el ácido (2R)-2-hidroxi-2-fenil-acético. ESI [M H] = 130.8
Figure imgf000117_0004
(3S,4R)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol, M38. Sintetizado utilizando el Procedimiento general L, reemplazando 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo por 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 4.60 (br. s., 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 2.82 (s, 6 H). ESI [M H] = 130.8
Figure imgf000117_0005
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol, M39. Sintetizado utilizando el Procedimiento general M, reemplazando 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-tert-butilo por 3-((((benciloxi) carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 4.44 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 8.6 , 11.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.08 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 6.8 , 12.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.54 (s, 6 H). ESI [M H] = 145.0
Figure imgf000117_0006
(3R,4R)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol, M40. Sintetizado utilizando el Procedimiento general N, reemplazando 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-tert-butilo por 3-((((benciloxi) carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 6.8 , 11.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.9, 12.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 3.1. 12.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 4.9, 11.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (s, 6 H). ESI [M H] = 145.0
Figure imgf000118_0001
Cbz
(((3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo, M41. Sintetizado utilizando el Procedimiento general O, reemplazando tert-butil-trans-3-(aminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato por 3-(aminometil)-4-hidroxipirrolidin-1- carboxilato de (3S,4R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.38 - 7.26 (m, 5H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.16 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 2H), 3.00 - 2.73 (m, 4H), 2.25 (br. s., 1H), 2.11 (br. s., 2H). ESI [M H] = 265.1
Figure imgf000118_0002
(((3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo, M42. Sintetizado utilizando el Procedimiento general O, reemplazando tert-butil-trans-3-(aminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato por 3-(aminometil)-4-hidroxipirrolidin-1- carboxilato de (3R,4S)-tert-butilo. ESI [M H] = 265.1
Figure imgf000118_0003
Cbz
(((3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo, M43. Sintetizado usando el Procedimiento general O, reemplazando tert-butil-trans-3-(aminometil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato por (3S,4S)-tert-butil-3-(aminometil)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato. ESI [M H] = 265.1
Figure imgf000118_0004
(R)-2-(((R)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol, M44. Sintetizado utilizando el Procedimiento general P, reemplazando el ácido (3S)-1-tert-butoxicarbonilpirrolidin-3-carboxílico por ácido (3R)-1 -tert-butoxicarbonilpirrolidin-3-carboxílico, reemplazando el piperidin-4-ol por (R)-2- aminopropan-1-ol. ESI [M H] = 159.1
Figure imgf000118_0005
(R)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol, M45. Sintetizado usando Procedimiento general P, reemplazando el piperidin-4-ol por (R)-2-aminopropan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 3.84 (dd, J = 3.7, 12.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 9.0, 11.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 4.6, 13.0 Hz, 1H), 1.85 (qd, J = 8.7, 13.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H). ESI [M H] = 159.1
Figure imgf000118_0006
(S)-2-(((R)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol, M46. Sintetizado usando Procedimiento general P, reemplazando el ácido (S)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico por el ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico, reemplazando el piperidin-4-ol por (S)-2-amino propan-1-ol. ESI [M H] = 159.1
Figure imgf000118_0007
(S)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol, M47. Sintetizado usando Procedimiento general P, reemplazando el piperidin-4-ol por (S)-2-aminopropan-1-ol. ESI [M H] = 159.1
Figure imgf000119_0001
(R)-3-metil-2-(((R)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)butan-1-ol, M48. Sintetizado usando Procedimiento general P, reemplazando el ácido (S)-1-(tert-butoxicarbonil) pirrolidin-3-carboxílico por el ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil) pirrolidin-3-carboxílico, reemplazando el piperidin-4-ol por (R)-2 -amino-3-metilbutan-1-ol. ESI [M H] = 187.1
Figure imgf000119_0002
(R)-3-metil-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)butan-1-ol, M49. Sintetizado utilizando el Procedimiento general P, reemplazando el piperidin-4-ol por (R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol. ESI [M H] = 187.1
Figure imgf000119_0003
(S)-3-metil-2-(((R)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)butan-1-ol, M50. Sintetizado usando el Procedimiento general P, reemplazando el ácido (S)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico por el ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil) pirrolidin-3-carboxílico y reemplazando el piperidin-4-ol por (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol. ESI [M H] = 187.1
Figure imgf000119_0004
(S)-3-metil-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)butan-1-ol, M51. Sintetizado utilizando el Procedimiento general P, reemplazando el piperidin-4-ol por (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol. ESI [M H] = 187.1
Figure imgf000119_0005
(1R,4r)-4-(((R)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)ciclohexanol, M52. Sintetizado usando el Procedimiento general P, reemplazando el ácido (S)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico por el ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil) pirrolidin-3-carboxílico y reemplazando el piperidin-4-ol por (1r,4r)-4-amino ciclohexanol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.42 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 3H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.02 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.71 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 4H). ESI [M H] = 199.1
Figure imgf000119_0006
(1S,4r)-4-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)ciclohexanol, M53. Sintetizado usando el Procedimiento general P, reemplazando el piperidin-4-ol por (1r,4r)-4-aminociclohexanol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 6 H). ESI [M H] = 199.1
Figure imgf000119_0007
(R)-2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol, M54. Sintetizado utilizando el Procedimiento general P, reemplazando el ácido (S)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico por el ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil) pirrolidin-3-carboxílico, reemplazando el piperidin-4-ol por 2-amino-2-metilpropan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 3.57 - 3.53 (m, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.31 (m, 1H), 1.82 - 0.177 (m, 1H), 1.30 (s, 6H). ESI [M H] = 173.2
Figure imgf000120_0001
(S)-2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol, M55. Sintetizado utilizando el Procedimiento general P, reemplazando el piperidin-4-ol por 2-amino-2-metilpropan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 3.46 - 3.41 (m, 3H), 3.33 - 3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.97 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.25 - 2.23 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.19 (s, 6H). ESI [M H] = 173.2
Figure imgf000120_0002
(R) -1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol, M56. Sintetizado utilizando el Procedimiento general P, reemplazando el ácido (S) -1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico por el ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico. ESI [M H] = 185.1
Figure imgf000120_0003
Boc
(3-((tert-butoxicarbonil)(metil)amino)propil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M57. Sintetizado utilizando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por (3-aminopropil)(metil) carbamato de tert-butilo. ESI [M H] = 372.2
Figure imgf000120_0004
(3-(dimetilamino)propil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M58. Sintetizado utilizando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por N,N-dimetilpropano-1,3-diamina. ESI [M H] = 286.1
Figure imgf000120_0005
4-(pirrolidin-3-ilmetil)piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo, M59. Sintetizado utilizando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por piperazina-1-carboxilato de tert-butilo. ESI [M H] = 270.0
Figure imgf000120_0006
(2-((tert-butoxicarbonil)amino)etil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M60. Sintetizado utilizando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por (2-aminoetil)carbamato de tert-butilo. ESI [M H] = 344.1
Figure imgf000120_0007
(2-((tert-butoxicarbonil)amino)etil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M61. Sintetizado utilizando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por (2-aminoetil)(metil) carbamato de tert-butilo. ESI [M H] = 358.1
Figure imgf000121_0001
(2-(dimetilamino)etil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M62. Sintetizado usando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina. ESI [M H] = 272.1
Figure imgf000121_0002
(2-((tert-butoxicarbonil)amino)propil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M63. Sintetizado utilizando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por (1-aminopropan-2-il) carbamato de tert-butilo. ESI [M H] = 358.1
Figure imgf000121_0003
(2-hidroxietil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M64. Sintetizado usando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por 2-aminoetanol. ESI [M H] = 245.1
Figure imgf000121_0004
(3-hidroxipropil)(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo, M65. Sintetizado usando el Procedimiento general Q, reemplazando el N-(3-aminopropil)carbamato de tert-butilo por 3-aminopropan-1-ol. ESI [M H] = 259.1
Figure imgf000121_0005
4-(7-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e[pirrolo[1,2-a[[1,2,4[triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 2. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por N,N-dimetilpiperidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.13 (br. s., 1H), 7.85 - 7.64 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.48 (br. s., 1H), 3.11 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 3.8 Hz, 6 H), 2.18 (br. s., 1H), 2.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H). ESI [M H] = 450.2
Figure imgf000121_0006
4-(7-(trans-hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 3. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 m Hz , METANOL-d4) 6 = 9.06 (br. s., 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (dt, J = 5.5, 11.1 Hz, 1H), 2.79 -2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H). ESI [M H] = 434.2
Figure imgf000122_0001
(R)-4-(7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 4. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-tert-butil metil (pirrolidin-3-il)carbamato. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.06 (s, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8 .8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 422.2
Figure imgf000122_0002
(S)-4-(7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 5. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.06 (s, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 422.2
Figure imgf000122_0003
4-(7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 18. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.17 (br. s., 1H), 7.73 - 7.60 (m, 5H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 6 . 6 8 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.15 (br. s., 3H), 2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.32 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.4, 11.5 Hz, 1H). ESI [M H] = 436.2
Figure imgf000122_0004
(S)-4-(7-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e[pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 20. Sintetizado utilizando el Procedimiento general C, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.06 (br. s., 1H), 7.80 - 7.64 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.6, 8 . 8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.04 - 2.86 (m, 6 H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.99 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H). ESI [M H] = 450.2
Figure imgf000123_0001
4-(7-(trans-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 57. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo por trans-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.07 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4, 8 . 6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.72 (q, J = 6 . 6 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 6.8 , 9.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 6 H). ESI [M H] = 452.2
Figure imgf000123_0002
4-(7-((3S,4S)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 58. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo por (3S, 4S)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.07 (br. s., 1H), 7.75 - 7.58 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6 . 8 8 (br. s., 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 2H), 4.73 (d, J = 6 . 6 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.27 (br. s., 1H), 3.08 (br. s., 6 H). ESI [M H] = 452.2
Figure imgf000123_0003
4-(7-(cis-3-hidroxi-4-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 73. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tertbutilo por cis-4-((metilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.02 (br. s., 1H), 7.77 - 7.60 (m, 5H), 7.50 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.6, 8 . 8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 5.7, 12.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (br. s., 1H). ESI [M H] = 452.1
Figure imgf000123_0004
4-(7-(trans-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 74. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tertbutilo por trans-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.15 (br. s., 1H), 7.67 -7.51 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 2H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 6 H), 2.69 - 2.60 (m, 1H). ESI [M H] = 466.2
Figure imgf000124_0001
4-(7-(Cis-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 75. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por cis-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.10 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.74 - 3.53 (m, 4H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.24 (br. s., 1H), 2.98 (s, 6 H), 2.86 (br. s., 1H). ESI [M H] = 466.2
Figure imgf000124_0002
4-(7-(cis-3-amino-4-fluorpirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 76. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo por (cis-4-fluorpirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.06 (br. s., 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2,2- 8 . 8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (t, J = 8 . 8 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.41 -3.32 (m, 1H). ESI [M H] = 426.1
Figure imgf000124_0003
4-(7-((3S,4S)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, 81. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S, 4R)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.02 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8 . 6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.3, 8 . 6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.54 (m, 3H), 3.44 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 6 H), 2.91 - 2.81 (m, 1H). ESI [M H] = 466.2
Figure imgf000124_0004
4-(7-((3R,4R)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12 -il)benzonitrilo, 82. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo por (3R, 4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.01 (br. s., 1H), 7.74 - 7.60 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8 . 6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 6 H), 2.90 - 2.82 (m, 1H). ESI [M H] = 466.2
Figure imgf000125_0001
4-(7-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 83. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tertbutilo por (3S, 4R)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.05 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6 . 8 6 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (dd, J = 3.3, 11.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 6 H). ESI [M H] = 452.2
Figure imgf000125_0002
4-(7-((R)-3-((((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12 -il)benzonitrilo, 85. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.01 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6 . 68 (dd, J = 2. 2, 8 . 8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 3.7, 12.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (dt, J = 4.0, 8 . 8 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 2.73 (td, J = 7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.90 (qd, J = 8.2, 12.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ESI [M H] = 480.2
Figure imgf000125_0003
4-(7-((S)-3-((((S)-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, 8 6. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-2-(((R)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.04 (br. s., 1H), 7.75 - 7.57 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6 . 6 8 (dd, J = 2. 2, 8 . 8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 5.7, 11.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 4.6, 11.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6 . 6 Hz, 3H). ESI [M H] = 480.2
Figure imgf000125_0004
4-(7-((3R,4S)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]
diazepin-12 -il)benzonitrilo, 108. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo por (3S, 4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.97 (s, 1H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 7.57 - 7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6 . 6 6 (dd, J = 8.8 , 2.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.76 (m, 2H), 3.20 (ddd, J = 16.3, 9.9, 6.4 Hz, 2H), 2.98 - 3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.96 (m, 1H), 2.70 (s, 6 H), 2.54 - 2.63 ppm (m, 1H). ESI [M H] = 466.1
Figure imgf000126_0001
4-(7-((3S,4R)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 109. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tertbutilo por (3R, 4R)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.97 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6 . 6 6 (dd, J = 2.4, 8 . 6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 6 H), 2.63 - 2.53 (m, 1H). ESI [M H] = 466.1
Figure imgf000126_0002
(S)-4-(7-(3-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 110. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tertbutilo por (R)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.00 (s, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8 . 6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 - 6 . 6 8 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 2.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.17 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H). ESI [M H] = 506.2
Figure imgf000126_0003
(R)-4-(7-(3-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 1 1 1. Sintetizado usando el Procedimiento general A, reemplazando piperazina-1 -carboxilato de tert-butilo por (S)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.10 (br. s., 1H), 7.73 - 7.61 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.6, 8 . 8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.65 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 4H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.85 (td, J = 7.6, 14.8 Hz, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.71 (m, 5H). ESI [M H] = 506.2
Figure imgf000126_0004
4-(7-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e[imidazo[2,1-c[pirrolo[1,2-a[[1,4]diazepin-12-ilo)benzonitrilo, 112. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2 -a][1 ,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-1,2-il) benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por piperidin-3-il-carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.07 (br. s., 1H), 7.84 - 7.67 (m, 6 H), 7.63 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 6 H), 2.18 (br. s., 1H), 1.99 (dd, J = 4.4, 8 . 8 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H). ESI [M H] = 449.2
Figure imgf000127_0001
4-(7-(trans-hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 113. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H) -carboxilato de trans-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.05 (br. s., 1H), 7.89 - 7.69 (m, 6 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (br. s., 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.96 - 6 . 8 8 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 6.1. 10.7 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.06 (br. s., 1H). ESI [M H] = 433.2
Figure imgf000127_0002
(R)-4-(7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo, 114. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il)carbamato de (R)-tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 6 H), 7.62 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz), 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H). ESI [M H] = 421.2
Figure imgf000127_0003
(S)-4-(7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo, 115. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 6 H), 7.62 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 3.51 (d, J = 6.0 Hz), 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H). ESI [M H] = 421.2
Figure imgf000127_0004
4-(7-(3-(aminometil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-ilo)benzonitrilo, 118. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (br. s., 1H), 7.85 - 7.63 (m, 6 H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.14 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.07 (br. s., 1H). ESI [M H] = 407.1
Figure imgf000128_0001
4-(7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 122. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (br. s., 1H), 7.84 - 7.66 (m, 6 H), 7.55 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 6.76 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (br. s., 1H), 2.35 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H). ESI [M H] = 435.2
Figure imgf000128_0002
(S)-4-(7-(3-(dimetilamino)piperidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo, 123. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.06 (s, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 6 H), 7.63 (d, J = 8 . 8 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.6, 8 . 8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.99 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H)), 3.25 (br. s., 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 6 H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H). ESI [M H] = 449.2
Figure imgf000128_0003
4-(7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 124. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por pirrolidin-3-il-carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 6 H), 7.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.6, 8 . 8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 3.7, 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 4.6, 8 . 6 Hz, 1H). ESI [M H] = 407.1
Figure imgf000128_0004
4 -(7 -((3 S ,4 S )-3 -((d im e tila m in o )m e til) -4 -h id ro x ip irro lid in -1 - il) -9 H -b e n z o [e ]im id a z o [2 ,1 -c ]p irro lo [1 ,2 -a ][1 ,4 ]d ia z e p in -12 -il) benzon itrilo , 128. S in te tiza d o u tilizan do el P ro ce d im ie n to ge ne ra l A, ree m p la za n d o 4 -(7 -b ro m o -9 H -b e n z o [e ]p irro lo [1 ,2 -a ][1 ,2 ,4 ]tr ia z o lo [3 ,4 -c ][1 ,4 ]d ia z e p in -12 -il)b e n z o n itr ilo po r 4 -(7 -b ro m o -9 H -b e n z o [e ]im id a z o [2 ,1 -c ]p irro lo [1 ,2 -a ][1 ,4 ] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 6H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.86 (br. s., 1H). ESI [M H] = 465.1
Figure imgf000129_0001
4-(7-((3R,4R)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 129. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.6, 9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.56 (br. s., 1H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.86 (br. s., 1H). ESI [M H] = 465.1
Figure imgf000129_0002
4-(7-((3R,4R)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 130. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 6H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 7.2, 10.2 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.15 - 2.96 (m, 6H). ESI [M H] = 451.1
Figure imgf000129_0003
4-(7-((3S,4S)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 131. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-(dimetilamino) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 7.1, 10.1 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.06 (s, 6H). ESI [M H] = 451.1
Figure imgf000129_0004
4-(7-((3S,4R)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 133. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4S)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (br. s., 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (d, J = 16.0 Hz, 6H). ESI [M H] = 451.1
Figure imgf000130_0001
4-(7-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 134. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-(dimetilamino) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (br. s., 1H), 7.82 - 7.67 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.73 (dd, J = 3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.03 (br. s., 6H). ESI [M H] = 451.1
Figure imgf000130_0002
4-(7-((S)-3-((((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 135. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((R)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 6H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 3.8, 12.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.92 (dd, J = 8.6, 12.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H). ESI [M H] = 479.2
Figure imgf000130_0003
4-(7-((R)-3-((((R)-1-hidroxipropan-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 136. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.96 (br. s., 1H), 7.77 - 7.65 (m, 6H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 4.0, 11.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.47 -3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI [M H] = 479.2
Figure imgf000131_0001
4-(7-((3S,4R)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 137. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (br. s., 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 -3.71 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.78 - 2.65 (m, 1H). ESI [M H] = 465.1
Figure imgf000131_0002
4-(7-((3R,4S)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 138. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (br. s., 1H), 7.83 - 7.66 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.29 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.80 -3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 6H), 2.75 - 2.61 (m, 1H). ESI [M H] = 465.2
Figure imgf000131_0003
(S)-4-(7-(3-(((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, 141. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.96 (br. s., 1H), 7.72 (dd, J = 7.4, 19.1 Hz, 6H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 6H). ESI [M H] = 493.3
Figure imgf000131_0004
(S)-4-(7-(3-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 142. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin -4-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (br. s., 1H), 7.83 - 7.66 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.69 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.37 (m, 4H), 3.18 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.99 -1.67 (m, 4H). ESI [M H] = 505.3
Figure imgf000132_0001
(R)-4-(7-(3-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 143. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzo-nitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-1 -(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 -7.67 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.32 (br. s., 3H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.15 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H). ESI [M H] = 505.2
Figure imgf000132_0002
4-(7-(2,6-diazaespiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 146. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (br. s., 1H), 7.83 - 7.63 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H). ESI [M H] = 433.2
Figure imgf000132_0003
4-(7-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 149. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3.5]nonano-6-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.05 (br. s., 1H), 7.86 - 7.69 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.18 (br. s., 2H), 2.02 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.90 (br. s., 2H). ESI [M H] = 447.2
Figure imgf000132_0004
4 -(7 -(2 ,6 -d ia z a s p iro [3 ,4 ]o c ta n -2 - il) -9 H -b e n z o [e ]im id a z o [2 ,1 -c ]p irro lo [1 ,2 -a ][1 ,4 ]d ia z e p in -12 -il)b e n z o n itr ilo , 152. S in te tiza d o u tiliza n d o el P ro ce d im ie n to ge ne ra l A, ree m p la za n d o 4 -(7 -b ro m o -9 H -b e n z o [e ]p irro lo [1 ,2 -a ][1 ,2 ,4 ]tr ia z o lo
[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo (S12) por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 6H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz), 2H). ESI [M H] = 433.2
Figure imgf000133_0001
4-(7-((1R,5S,6S)-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 153. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzo-nitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (1R,5S,6S)-3-azabiciclo[3.1.0] hexan-6-ilcarbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (br. s., 1H), 7.86 - 7.65 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.53 (br s., 1H), 2.21 (s. br., 2H). ESI [M H] = 419.2
Figure imgf000133_0002
4-(7-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 154. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (br. s., 1H), 7.83 - 7.68 (m, 6H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.64 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 4H), 3.29 - 3.20 (m, 4H). ESI [M H] = 433.1
Figure imgf000133_0003
4-(7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-ilo)benzonitrilo, 155. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo -9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.04 (br. s., 1H), 7.85 - 7.65 (m, 6H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.01 (br. s., 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.65 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H). ESI [M H] = 421.1
Figure imgf000133_0004
(R )-4 -(7 -(3 -(d im e tila m in o )p irro lid in -1 - il) -9 H -b e n z o [e ]im id a z o [2 ,1 -c ]p irro lo [1 ,2 -a ][1 ,4 ]d ia z e p in a -12 -il)b e n z o n itr ilo , 156. S in te tiza d o u tilizan do el P ro ce d im ie n to ge ne ra l A, re e m p la za n d o 4 -(7 -b ro m o -9 H -b e n z o [e ]p irro lo [1 ,2 -a ][1 ,2 ,4 ]tr ia z o lo
[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazo piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.2, 13.2 Hz, 1H). ESI [M H] = 435.2
Figure imgf000134_0001
4-(7-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 157. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.03 (br. s., 1H), 7.84 - 7.65 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.18 (s, 4H). ESI [M H] = 419.2
Figure imgf000134_0002
(S)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo, 158. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazo piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 8.2, 13.2 Hz, 1H). ESI [M H] = 435.2
Figure imgf000134_0003
(S)-4-(7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 159. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H -benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 4.4, 8.7 Hz, 1H). ESI [M H] = 407.1
Figure imgf000134_0004
(R)-4-(7-(3-aminopirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 161. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H -benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 4.4, 8.7 Hz, 1H). ESI [M H] = 407.1
Figure imgf000135_0001
4-(11-cloro-7-(piperazin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 164. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.09 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 4H). ESI [M H] = 442.1
Figure imgf000135_0002
(R)-4-(11-cloro-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 166. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il)carbamato de (R)-tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.06 (br. s., 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 -7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 1H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (dt, J = 6.7, 14.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H). ESI [M H] = 456.1
Figure imgf000135_0003
(S)-4-(11-cloro-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]tri-azolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 167. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.04 (br. s., 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.75 -7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 3H), 3.45 (dt, J = 5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 5.4, 13.4 Hz, 1H). ESI [M H] = 456.1
Figure imgf000136_0001
4-(11-cloro-7-(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 168. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.03 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.45 (td, J = 6.7, 13.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 2H). ESI [M H] = 482.1
Figure imgf000136_0002
(S)-4-(7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 169. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.04 (br. s., 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.78 -7.71 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 3H), 2.68 (td, J = 7.4, 14.9 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 6.9, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (qd, J = 8.3, 12.4 Hz, 1H). ESI [M H] = 456.1
Figure imgf000136_0003
(S)-4-(11-cloro-7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 170. Sintetizado utilizando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tertbutilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.03 (s, 1H), 7.82 -7.69 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (dt, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.88 (qd, J = 8.8, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 484.1
Figure imgf000136_0004
(R)-4-(7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 171. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo
[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.04 (br. s., 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.77 -7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 6.9, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (qd, J = 8.3, 12.5 Hz, 1H). ESI [M H] = 456.1
Figure imgf000137_0001
4-(7-(cis-hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 184. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por hexahidropirrolo[3,2-b] pirrol-1(2H)-carboxilato de cis-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.51 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (d, J = 16.8 Hz, 2H). ESI [M H] = 447.2
Figure imgf000137_0002
(R)-4-(3-metil-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 186. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzo-nitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-metil(pirrolidin-3-il) carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.81 (s, 1H), 7.74 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.59 (br. s., 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.82 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 2.83 (s, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 2.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H). ESI [M H] = 435.2
Figure imgf000137_0003
(S)-4-(3-metil-7-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 187. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.81 (s, 1H), 7.74 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.59 (br. s., 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.82 -3.60 (m, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 2.83 (s, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 2.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H). ESI [M H] = 435.2
Figure imgf000137_0004
4-(3-metil-7-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 190. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]
[1.2.4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a]
[1.4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil)(metil) carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 4.0, 7.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). ESI [M H] = 435.2
Figure imgf000138_0001
(S)-4-(7-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 196. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetilo)carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.78 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.69 (td, J = 7.1. 14.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H). ESI [M H] = 435.2
Figure imgf000138_0002
(S)-4-(7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 197. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a]
[1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de(R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.76 (s, 1H), 7.70 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.16 (dt, J = 4, 2, 8.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H). ESI [M H] = 463.2
Figure imgf000138_0003
(R)-4-(7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 198. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a]
[1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.77 (s, 1H), 7.72 (q, J = 7.9 Hz, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (br. s., 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H). ESI [M H] = 463.2
Figure imgf000139_0001
4-(3-metil-7-(2,6-diazaespiro[3,4]octan-2-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 203. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo-[1,2-a] [1,4]diazepin-12-ilo)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.80 (s, 1H), 7.74 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H). ESI [M H] = 447.2
Figure imgf000139_0002
4-(7-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 204. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo-[1,2-a] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.76 (s, 1H), 7.72 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 2.50 (s, 3H). ESI [M H] = 447.2
Figure imgf000139_0003
(R)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-2-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 218. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-2-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-ilo)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.81 - 7.68 (m, 6H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.10 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 7.6, 10.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H). ESI [M H] = 449.2
Figure imgf000139_0004
4-(2,3-dimetil-7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 220. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c]-[1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-2,3-dimetil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por metil(pirrolidin-3-ilmetil) carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.75 - 7.67 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 2.32 (dd, J = 5.1. 11.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.4, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 463.2
Figure imgf000140_0001
4-(2,3-dimetil-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 222. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-2,3-dimetil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.76 - 7.66 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 4H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 8H). ESI [M H] = 461.2
Figure imgf000140_0002
4-(7-((R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-2,3-dimetil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 223. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-2,3-dimetil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.79 - 7.65 (m, 5H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.60 (br. s., 1H), 2.42 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.34 (dd, J = 7.9, 13.2 Hz, 1H). ESI [M H] = 463.2
Figure imgf000140_0003
4-(3-metil-7-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 225. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil) (metil)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.74 - 7.62 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.16 (br. s., 2H), 4.15 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 6H). ESI [M H] = 436.2
Figure imgf000140_0004
4-(3-metil-7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 226. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 4.4, 11.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H). ESI [M H] = 450.2
Figure imgf000141_0001
4-(3-metil-7-(2-metil-2,6-diazaespiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 227. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.74 - 7.62 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 6.70 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 2H). ESI [M H] = 462.2
Figure imgf000141_0002
4-(7-((S)-3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 228. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.74 - 7.61 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (br. s., 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (d, J = 4.0 Hz), 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H). ESI [M H] = 464.2
Figure imgf000141_0003
4-(7-((R)-3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 229. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.73 - 7.65 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz), 1H), 6.71 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 8H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (br. s., 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H). ESI [M H] = 464.2
Figure imgf000142_0001
4-(7-(trans-hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 232. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 5H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.84 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H). ESI [M H] = 435.1
Figure imgf000142_0002
4-(7-(3-(dimetilamino)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4|diazepin-12-ilo)benzonitrilo, 235. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por N,N-dimetilazetidin-3-amina. Rm N 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 4.16 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H). ESI [M H] = 423.1
Figure imgf000142_0003
4-(7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 239. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.75 (s, 3H), 7.70 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 8.4, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 437.2
Figure imgf000142_0004
4-(7-(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 240. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 1H), 3.77 - 3.60 (m, 4H), 3.48 (br. s., 2H), 3.00 (s, 3H), 2.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H). ESI [M H] = 449.2
Figure imgf000143_0001
(S)-4-(7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo [5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 241. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil) carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.88 (br. s., 1H), 2.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 8.8, 11.9 Hz, 1H). ESI [M H] = 451.2
Figure imgf000143_0002
4-(7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 244. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c]-[1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.86 - 7.60 (m, 6H), 7.37 (br. s., 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H). ESI [M H] = 435.2
Figure imgf000143_0003
4-(7-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 245. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,7-diazaespiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 4H). ESI [M H] = 449.2
Figure imgf000143_0004
4-(7-(trans-hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 249. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H) -carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 3H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (dt, J = 5.5, 11.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 2H). ESI [M H] = 434.2
Figure imgf000144_0001
4-(7-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 250. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil)(metil) carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.14 (s, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 6.69 -6.53 (m, 2H), 5.21 - 5.11 (m, 2H)), 4.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 5.3, 7.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (metro, 3H). ESI [M H] = 422.2
Figure imgf000144_0002
4-(7-(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 253. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4] octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.16 (s, 1H), 7.81 - 7.58 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.64 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.47 - 2.33 (metro, 2H). ESI [M H] = 448.2
Figure imgf000144_0003
(S)-4-(7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 254. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil) carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.20 (br. s., 1H), 7.78 - 7.57 (m, 6H), 7.24 (br. s., 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H). ESI [M H] = 450.2
Figure imgf000145_0001
(R)-4-(7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]riazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 255. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil) carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.22 (br. s., 1H), 7.84 - 7.47 (m, 6H), 7.24 (br. s., 1H), 6.83 - 6.55 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.00 - 2.76 (m, 6H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 1H). ESI [M H] = 450.2
Figure imgf000145_0002
4-(7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-2-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 258. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H). ESI [M H] = 434.1
Figure imgf000145_0003
(R)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 259. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.18 (br. s., 1H), 7.79 - 7.56 (m, 6H), 7.22 (br. s., 1H), 6.88 -6.79 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.09 (td, J = 7.2, 13.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.50 -3.39 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H). ESI [M H] = 436.2
Figure imgf000145_0004
(S)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 260. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.07 (quin, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 7.4, 10.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 6H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H). ESI [M H] = 436.2
Figure imgf000146_0001
(S)-4-(7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 262. Sintetizado mediante el Procedimiento general I, reemplazando 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [5,1 -c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 5H), 7.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 3.3, 8.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 -2.17 (m, 1H), 1.78 (dd, J = 8.4, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 436.1
Figure imgf000146_0002
(R)-4-(7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 263. Sintetizado mediante el Procedimiento general I, reemplazando 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [5,1 -c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 6H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.78 (dd, J = 8.4, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 436.2
Figure imgf000146_0003
4-(3-(hidroximetil)-7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 272. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-(hidroximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por metil(pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.78 (br. s., 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 2H), 4.80 (br. s., 1H), 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.44 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.83 - 2.68 (m, 4H), 2.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H). ESI [M H] = 465.2
Figure imgf000147_0001
4-(3-(hidroximetil)-7-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 273. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-3-(hidroximetil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro [3.5]nonano-6-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.62 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 3.1, 7.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 4.4, 7.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.13 (t, J = 5.3 Hz), 2H), 1.97 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.85 (br. s., 2H). ESI [M H] = 477.2
Figure imgf000147_0002
(R)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 291. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.06 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H). ESI [M H] = 437.2
Figure imgf000147_0003
(S)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 292. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H). ESI [M H] = 437.2
Figure imgf000147_0004
4-(7-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 295. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.72 7.67 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H). ESI [M H] = 422.2
Figure imgf000148_0001
4-(7-(3-((metilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 296. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.95 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 6H), 7.31 (br. s., 1H)), 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 2.9, 7.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 4.6, 11.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H). ESI [M H] = 436.2
Figure imgf000148_0002
4-(7-(2-metil-2,6-diazaespiro[3.4[octan-6-il)-9H-imidazo[2,1-c[pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 297. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.73 - 7.60 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H). ESI [M H] = 448.1
Figure imgf000148_0003
4-(7-((3S,4S)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 298. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-((dimetilamino) metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.56 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 8.0, 13.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.86 (d, J = 3.9 Hz, 1H). ESI [M H] = 466.2
Figure imgf000148_0004
4-(7-((3R,4R)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 299. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (br. s., 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.80 -7.71 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 7.9, 13.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 6H), 2.89 - 2.75 (m, 1H). ESI [M H] = 466.1
Figure imgf000149_0001
4-(7-((3R,4R)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 300. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-ilo)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-(dimetilamino) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.03 (br. s., 1H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.9, 10.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 6.8, 10.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H). ESI [M H] = 452.1
Figure imgf000149_0002
4-(7-((3S,4S)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 301. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-ilo)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-(dimetilamino) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 7.1. 10.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H)). ESI [M H] = 452.1
Figure imgf000149_0003
4-(7-((3S,4R)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 302. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-ilo)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4S)-4-(dimetilamino) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.05 (br. s., 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.67 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 6H). ESI [M H] = 452.1
Figure imgf000150_0001
4-(7-((3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 303. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-ilo)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-(dimetilamino) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.04 (br. s., 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.03 (br. s., 6H). ESI [M H] = 452.1
Figure imgf000150_0002
4-(7-((3S,4R)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 306. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 5H), 7.34 (br. s., 1H), 6.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.29 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 6H), 2.77 - 2.65 (m, 1H). ESI [M H] = 466.2
Figure imgf000150_0003
4-(7-((3R,4S)-3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 307. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-((dimetilamino) metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.27 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.45 -3.33 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.74 - 2.63 (m, 1H). ESI [M H] = 466.2
Figure imgf000150_0004
(S)-4-(7-(3-((4-hidroxipiperidin-1-il)metil)pirrolidin-1-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 308. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin 4-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.74 -7.68 (m, 1H)), 7.37 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.12 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.85 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.09 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 3H). ESI [M H] = 506.2
Figure imgf000151_0001
4-(7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 310. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7 -bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.13 -4.05 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H). ESI [M H] = 434.2
Figure imgf000151_0002
4-(7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-2-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 311. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-bromo-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H). ESI [M H] = 434.2
Figure imgf000151_0003
4-(7-(trans-hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-il)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 314. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-cloro-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1(2H)-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.02 (quin, J = 10.5 Hz, 1H). ESI [M H] = 435.1
Figure imgf000151_0004
4-(7-(3-((metilamino)metil)azetidin-1-il)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 315. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-cloro-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil)(metil) carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.16 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 3H). ESI [M H] = 423.1
Figure imgf000152_0001
(S)-4-(7-(3-((dimetilamino)metil)pirrolidin-1-il)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 317. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-cloro-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.09 (s, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.78 - 7.56 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.21 (br. s., 2H), 3.88 (dd, J = 7.7, 10.1 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.32 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 6H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.34 (td, J = 2.8, 6.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H). ESI [M H] = 451.2
Figure imgf000152_0002
4-(7-(2,6-diazaespiro[3,4]octan-6-il)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 318. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-cloro-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.19 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 5H), 7.27 (br. s., 1H), 6.78 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H). ESI [M H] = 435.1
Figure imgf000152_0003
(R)-4-(7-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il) benzonitrilo, 319. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-cloro-9H-pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c] [1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.16 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 - 7.56 (m, 5H), 7.27 (br. s., 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 6H), 2.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H). ESI [M H] = 437.1
Figure imgf000153_0001
4-(7-(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo, 322. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 4-(7-cloro-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,4-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 5.36 (s, 2H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.67 -3.55 (m, 2H), 2.98 (br. s., 3H), 2.42 (br. s., 2H). ESI [M H] = 448.2
Figure imgf000153_0002
1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)azetidin-3-il)-N-metilmetanamina, 330. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.14 (br. s., 1H), 7.58 - 7.43 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.12 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 5.3, 7.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H). ESI [M H] = 415.1
Figure imgf000153_0003
12-(4-fluorfenil)-7-(2-metil-2,6-diazaespiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina, 332. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.14 (br. s., 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.16 (br. s., 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (td, J = 6.8, 13.3 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H). ESI [M H] = 441.2
Figure imgf000153_0004
(S)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 333. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetilo) carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.06 (br. s., 1H), 7.55 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 6H), 2.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 3.1. 12.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 8.8, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 443.1
Figure imgf000154_0001
(R)-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metanamina, 334. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetilo) carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.06 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 4.4, 11.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H). ESI [M H] = 415.1
Figure imgf000154_0002
(R)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 335. Sintetizado mediante el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetilo)carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.15 (br. s., 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.14 (br. s., 1H), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.12 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 8.8, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 443.1
Figure imgf000154_0003
12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina, 336. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 9.08 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H). ESI [M H] = 427.2
Figure imgf000155_0001
1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)azetidin-3-il)-N-metilmetanamina, 341. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 2H), 4.14 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 5.1, 7.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H). ESI [M H] = 414.2
Figure imgf000155_0002
1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin- 3-il)-N-metilmetanamina, 342. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (br. s., 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.55 (dt, J = 3.6, 8.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.90 (qd, J = 8.3, 12.5 Hz, 1H). ESI [M H] = 428.1
Figure imgf000155_0003
12-(4-fluorfenil)-7-(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 344. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.61 (br. s., 1H), 3.45 (s, 2H), 3.35 (br. s., 5H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H). ESI [M H] = 440.1
Figure imgf000155_0004
(S)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-ilo)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 345. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil) carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz), 2H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.56 (dt, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H)), 3.34 (s, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 3.3, 6.1, 9.2 Hz, 1H), 1.89 (qd, J = 8.7, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 442.2
Figure imgf000156_0001
(R)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-ilo)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 346. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil) carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.19 (br. s., 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz), 2H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.67 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 3.3, 12.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H). ESI [M H] = 442.2
Figure imgf000156_0002
(S)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-ilo)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina, 347. Sintetizado mediante el Procedimiento general I, reemplazando 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 7.5, 9.7 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 3.7, 8.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.82 -2.65 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.88 (qd, J = 8.4, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 428.1
Figure imgf000156_0003
(R)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-ilo)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina, 348. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-il metil)carbamato de (S)-tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.78 (br. s., 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.61 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 3.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 2.84 - 2.66 (m, 4H), 2.32 (br. s., 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H). ESI [M H] = 428.1
Figure imgf000157_0001
(3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 349. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H). ESI [M H] = 458.1
Figure imgf000157_0002
(3R,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 350. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H). ESI [M H] = 458.1
Figure imgf000157_0003
(3R,4R)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 351. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert- butilo por (3R,4R)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.72 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 7.2, 10.2 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.06 (s, 6H). ESI [M H] = 444.2
Figure imgf000157_0004
(3S,4S)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 352. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 7.3, 9.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.06 (s, 6H). ESI [M H] = 444.2
Figure imgf000158_0001
(3S,4R)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 353. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (br. s., 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 3.1. 11.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (br. s., 6H). ESI [M H] = 444.1
Figure imgf000158_0002
(R)-2-((((S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino) propan-1-ol, 354. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((R)-pirrolidin-3-il metil)amino) propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.33 -5.20 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.75 (td, J = 7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.36 (dt, J = 6.8, 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 3H). ESI [M H] = 472.2
Figure imgf000158_0003
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino) propan-1-ol, 355. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino) propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 3.7, 11.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.76 (td, J = 7.3, 14.8 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 4.3, 11.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI [M H] = 472.2
Figure imgf000159_0001
(3R,4S)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2.1c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3 -ol, 356. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.00 (br. s., 6H), 2.78 - 2.66 (m, 1H). ESI [M H] = 458.1
Figure imgf000159_0002
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 357. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.77 - 2.67 (m, 1H). ESI [M H] = 458.1
Figure imgf000159_0003
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)-3-metilbutan-1-ol, 358. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e] imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-3-metil-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)butan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.93 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 6.6, 12.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI [M H] = 500.3
Figure imgf000159_0004
(S)-2-((((R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)-3-metilbutan-1-ol, 359. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S )-3-meti l-2-(((S )-p i rrol id in-3-ilmetil)amino)butan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (br. s., 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (br. s., 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 3.91 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 6.8, 11.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (br. s., 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.22 - 0.96 (m, 6H). ESI [M H] = 500.2
Figure imgf000160_0001
(S)-2-(((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c[pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-1-ol, 360. Sintetizado mediante el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepina-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.95 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.16 (br. s., 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 8.3, 12.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H). ESI [M H] = 486.2
Figure imgf000160_0002
(S)-1-((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-ol, 361. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.39 (m, 3H), 3.33 (br. s., 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.90 (td, J = 7.6, 14.8 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 3H). ESI [M H] = 498.2
Figure imgf000160_0003
(R)-1-((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)piperidin-4-ol, 362. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-4-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.68 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.87 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (metro, 3H). ESI [M H] = 498.2
Figure imgf000161_0001
(3R,4S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) -4-((metilamino)metil)pirrolidin-3-ol, 363. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina. RMN 1H (400 MHz, METANOL -d4) 8 = 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 1H). ESI [M H] = 444.1
Figure imgf000161_0002
(3S,4R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-((metilamino)metil)pirrolidin-3-ol, 364. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando (((3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo por (((3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 = 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H). ESI [M H] = 444.1
Figure imgf000161_0003
(3R,4S)-4-(aminometil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 365. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando bencilo (((3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato por (((3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 8 = 7.93 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.62 - 7.46 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 7.3, 17.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 12.3, 19.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.6 Hz, 1H). ESI [M H] = 430.1
Figure imgf000162_0001
(3S,4R)-4-(aminometil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 366. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando (((3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo por (((3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.32 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.28 - 2.99 (m, 4H), 2.59 - 2.49 (m, 1H). ESI [M H] = 430.1
Figure imgf000162_0002
7-(2-etil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 367. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo y reemplazando el formaldehído por acetaldehído. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 6H), 2.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 6.7 Hz, 3H). ESI [M H] = 454.1
Figure imgf000162_0003
12-(4-fluorfenil)-7-(2-isopropil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 368. Sintetizado utilizando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][l,4] diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo y reemplazando el formaldehído por propan-2-ona. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.48 (br. s., 6H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 5.7 Hz, 6H). ESI [M H] = 468.2
Figure imgf000162_0004
(R)-2-(6-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-ilo)-2,6-diazaspiro[3,4]octan-2-il) propan-1-ol, 370. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo y sustituyendo el formaldehído por 1-hidroxipropan-2-ona. Separación por SFC utilizando el Procedimiento general E, reemplazando 4-(7-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 2-(6-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-7-il)-2,6-diazaspiro[3,4] octan-2-il)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 10H), 2.55 (br. s., 1H), 2.27 -2.16 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI [M H] = 484.2
Figure imgf000163_0001
(S)-2-(6-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-ilo)-2,6-diazaspiro[3,4]octan-2-il) propan-1-ol, 371. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo y reemplazando el formaldehído por 1-hidroxipropan-2-ona. Separación por SFC utilizando el Procedimiento general E, reemplazando 4-(7-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 2-(6-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-7-il)-2,6-diazaspiro[3,4]octan-2-il)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 8H), 2.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H)), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI [M H] = 484.1
Figure imgf000163_0002
7-(2-ciclopentil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 375. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo y reemplazando el formaldehído por ciclopentanona. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (br. s., 6H), 2.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.49 (m, 6H), 1.32 (d, J = 5.3 Hz, 2H). ESI [M H] = 494.2
Figure imgf000163_0003
12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 376. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7.42 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 4H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 4.93 (br. s., 2H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H). ESI [M H] = 426.1
Figure imgf000163_0004
12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3.5]nonan-2-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 377. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3.5]nonano-6-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J = 4.9 Hz, 2H). ESI [M H] = 440.2
Figure imgf000164_0001
12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-2-il)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 378. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.20 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H). ESI [M H] = 426.2
Figure imgf000164_0002
(R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 379. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (quin, J = 7.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 1H). ESI [M H] = 428.2
Figure imgf000164_0003
(S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 380. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert- butilo por (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.42 -2.29 (m, 1H). ESI [M H] = 428.2
Figure imgf000165_0001
1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-N,N-dimetilpiperidina-4-amina, 381. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por piperidin-4-ilcarbamato de tert-butilo. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.08 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 6H), 2.18 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H). ESI [M H] = 442.2
Figure imgf000165_0002
1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)azetidin-3-il)-N-metilmetanamina, 386. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4] diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 5.3, 7.7 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J = 5.2, 7.5, 12.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H). ESI [M H] = 416.1
Figure imgf000165_0003
1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina, 388. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c] [1,4]diazepina y reemplazando a piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de tert-butil metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.56 -3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H). ESI [M H] = 430.2
Figure imgf000165_0004
(R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)piperidin-3-amina, 389. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo"[5,1-c"][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.67 (dd, J = 2.9, 12.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 2H). ESI [M H] = 416.2
Figure imgf000166_0001
(S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)piperidin- 3-amina, 390. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4] diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 2H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 4, 2, 8.2 Hz, 1H), 1.94 (dd, J = 3.7, 6.8 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 4.9, 8.8, 13.2 Hz, 2H). ESI [M H] = 416.2
Figure imgf000166_0002
12-(4-fluorfenil)-7-(2-metil-2,6-diazaespiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1- c][1,4]diazepina, 392. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.34 (br. s., 4H), 2.99 (s, 3H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H). ESI [M H] = 442.2
Figure imgf000166_0003
(S)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-ilo)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 393. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo [5,1-c][1,4]diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.50 -3.42 (m, 1H), 3.34 (br. s., 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H). ESI [M H] = 444.2
Figure imgf000166_0004
(R)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-ilo)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 394. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo [5,1-c][1,4]diazepina, reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.95 -1.83 (m, 1H). ESI [M H] = 444.2
Figure imgf000167_0001
12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina, 398. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.14 -4.05 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H). ESI [M H] = 428.1
Figure imgf000167_0002
12-(4-fluorfenil)-7-(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina, 402. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.0, 12.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 4H). ESI [M H] = 442.2
Figure imgf000167_0003
12-(4-fluorfenil)-7-(2,6-diazaspiro[3,4]octan-2-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina, 403. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H). ESI [M H] = 428.1
Figure imgf000168_0001
(R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 406. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.08 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 3.5, 9.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 6.4, 10.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H). ESI [M H] = 430.2
Figure imgf000168_0002
(S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 407. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]tetrazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tert-butilo. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 6.2, 10.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.63 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H). ESI [M H] = 430.2
Figure imgf000168_0003
(R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina-7-il)-N-metilpirrolidin-3-amina, 409. Sintetizado mediante el Procedimiento general I, reemplazando 4-(7-bromo-11-cloro-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (R)-tert-butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tertbutilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.45 (dt, J = 5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H). ESI [M H] = 415.1
Figure imgf000168_0004
(S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina-7-il)-N-metilpirrolidin-3-amina, 410. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.3, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 3H), 3.44 (dt, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 2.53 (dt, J = 6.6, 14.3 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 5.3, 13.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 415.1
Figure imgf000169_0001
12-(4-fluorfenil)-7-(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, 412. Sintetizado utilizando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.19 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.99 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 2H). ESI [M H] = 441.1
Figure imgf000169_0002
(S)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 413. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil) carbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.18 (br. s., 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.15 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.85 (td, J = 7.5, 15.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.88 (qd, J = 8.7, 12.2 Hz, 1H). ESI [M H] = 443.2
Figure imgf000169_0003
(R)-1-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 414. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.22 (br. s., 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.4, 8.3 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.22 - 6.98 (m, 3H), 6.75 - 6.64 (m, 2H), 5.19 - 5.07 (m, 2H), 3.64 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.57 -3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.14 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.85 (tt, J = 8.0, 15.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.87 (qd, J = 8.6, 12.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 443.2
Figure imgf000170_0001
(3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 415. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-((dimetilamino) metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.13 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.52 (m, 3H), 3.44 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (br. s., 6H), 2.84 (dd, J = 5.3, 13.2 Hz, 1H). ESI [M H] = 459.2
Figure imgf000170_0002
(3R,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 416. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4S)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.74 -3.53 (m, 3H)), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.97 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 1H). ESI [M H] = 459.1
Figure imgf000170_0003
(3R,4R)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 417. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.70 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 3H)), 3.58 (dd, J = 6.7, 9.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.07 (br. s., 6H). ESI [M H] = 445.1
Figure imgf000170_0004
(3S,4S)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 418. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 4H)), 3.57 (dd, J = 6.6, 9.7 Hz, 1H), 3.05 (br. s., 6H). ESI [M H] = 445.2
Figure imgf000171_0001
(R)-2-((((8)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil) amino)propan-1-ol, 419. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((R)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.1, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 3.7, 11.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.74 (td, J = 7.3, 14.8 Hz, 1H), 2.40 -2.30 (m, 1H), 1.91 (qd, J = 8.1. 12.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H). ESI [M H] = 473.2
Figure imgf000171_0002
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil) amino)propan-1-ol, 420. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.74 (td, J = 7.3, 14.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI [M H] = 473.1
Figure imgf000171_0003
(3R,4S)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 421. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a] [1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 -7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (br. s., 6H), 2.76 - 2.64 (m, 1H). ESI [M H] = 459.3
Figure imgf000171_0004
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 422. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.14 (br. s., 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (q, J = 8.7 Hz, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.98 (br. s., 6H), 2.73 - 2.65 (m, 1H). ESI [M H] = 459.3
Figure imgf000172_0001
(S)-2-(((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)-2-metilpropan-1-ol, 425. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]
[1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.17 (br. s., 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 6.8, 9.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 4.7, 11.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 6H). ESI [M H] = 487.3
Figure imgf000172_0002
(R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina-7-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 426. Sintetizado usando el Procedimiento general C, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 7.5, 10.6 Hz), 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H). ESI [M H] = 429.1
Figure imgf000172_0003
(S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina-7-il)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina, 427. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.09 -7.00 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 6.2, 10.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.61 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H). ESI [M H] = 429.2
Figure imgf000173_0001
(3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 429. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 6H), 2.89 - 2.78 (m, 1H). ESI [M H] = 459.1
Figure imgf000173_0002
(3R,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 430. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4S)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 7.9, 12.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 6H), 2.88 - 2.78 (m, 1H). ESI [M H] = 459.1
Figure imgf000173_0003
(3R,4R)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 431. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.72 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 7.9, 10.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 7.1. 10.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H). ESI [M H] = 445.1
Figure imgf000173_0004
(3R,4S)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 432. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4S)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 15.0 Hz, 6H). ESI [M H] = 445.1
Figure imgf000174_0001
(3S,4R)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 433. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4R)-4-(dimetilamino) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 6H). ESI [M H] = 445.1
Figure imgf000174_0002
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino) propan-1-ol, 434. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (R)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino) propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.21 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.73 (td, J = 7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 4.6, 11.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI [M H] = 473.1
Figure imgf000174_0003
(3R,4S)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 435. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3R,4R)-4-((dimetilamino) metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.97 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.22 (br. s., 1H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.79 - 2.62 (m, 1H). ESI [M H] = 459.3
Figure imgf000175_0001
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 436. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por ((3S,4S)-4-((dimetilamino)metil) pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.62 -7.53 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.27 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 1H). ESI [M H] = 459.2
Figure imgf000175_0002
(S)-2-((((R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino) propan-1-ol, 437. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (S)-2-(((S)-pirrolidin-3-ilmetil)amino) propan-1-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (br. s., 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.74 (td, J = 7.2, 14.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 4.9, 11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H). ESI [M H] = 473.1
Figure imgf000175_0003
12-(4-fluorfenil)-7-(2-metil-2,6-diazaspiro[3,4]octan-6-il)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 441. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-imidazo[2,1-c]pirido[3,2-e]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina y reemplazando (azetidin-3-ilmetil)(metil)carbamato de tert-butilo por 2,6-diazaespiro[3,4] octano-2-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 3H), 2.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H). ESI [M H] = 441.1
Esquema 42
Figure imgf000175_0004
Figure imgf000176_0001
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general R como se indica a continuación.
Figure imgf000176_0002
2-(((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)-2-metil propanoato de metilo, S157. Una mezcla de 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina (40 mg, 101 pmol, 1.0 eq.), 2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propanoato de metilo (60 mg, 304 pmol, 3.0 eq.), Cul (80 mg, 420 pmol, 4.1 eq.), L-prolina (16 mg, 139 pmol, 1.37 eq.) y K3PO4 (96 mg, 452.5 pmol, 4.4 eq.) en DMSO (1.5 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h bajo atmósfera de N2. La solución se usó en la siguiente etapa sin elaboración.
Figure imgf000176_0003
Ácido 2-(((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)-2-metilpropanoico, 479. Una mezcla de metil 2-(((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-7 -il)pirrolidin-3-il)metil)amino)-2-metilpropanoato (52 mg, 101 pmol, 1.0 eq.) en DMSO (1.5 ml) se diluyó con THF (1.5 ml) y luego se añadió una solución de NaOH (20 mg, 506 pmol, 5.0 eq.) en H2O (500 pL ). La mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h. El pH de la mezcla se ajustó a 6-7 mediante TFA. Luego se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acondicionado por TFA) para obtener ácido 2-(((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e] imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2- a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)amino)-2-metilpropanoico (21 mg, 34 pmol, 33.8 % de rendimiento, 98.4 % de pureza, TFA) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.28 -3.13 (m, 3H), 2.75 (td, J = 7.1. 14.1 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 4.9, 11.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.63 (s, 6H). ESI [M H] = 500.2
Esquema 43
Figure imgf000176_0004
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general S como se indica a continuación.
Figure imgf000177_0001
2,2,2-trifluoro-N-((trans)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-(hidroximetil) pirrolidin-3-il)acetamida, S158. A una solución de 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina (70 mg, 177 pmol, 1.0 eq.) en DMSO (3.0 ml) se le añadió 2,2-2-trifluoro-N-((trans)-4-(hidroximetil) pirrolidin-3-il)acetamida (289.6 mg, 887.8 pmol, 5.0 eq., TFA), Cul (101 mg, 532.7 pmol, 3.0 eq.), L-prolina (10.2 mg, 88.8 pmol, 0.5 eq.) y K3PO4 (188.4 mg, 887.8 pmol, 5.0 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla se vertió en agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Boston Green ODS 150*30 5 p; fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 1% - 40%, 15 min) para obtener 2,2-2-trifluoro-N-((trans)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il) acetamida (60 mg, sin purificar) como un sólido amarillo.
Figure imgf000177_0002
((trans)-4-amino-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metanol, 489. A una solución de 2,2-2-trifluoro-N-((trans)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2- a][1,4] diazepin-7-il)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)acetamida (60 mg, 114 pmol, 1.0 eq.) en MeOH (5.0 ml) se le añadió K2CO3 (47.3 mg, 342.5 pmol, 3.0 eq.) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida (columna: Boston Green ODS 150*305 p; fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 1% - 40%, 15 min) para obtener ((trans)-4-amino-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2- a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metanol (40.7 mg, 92 pmol, 80.6 % de rendimiento, 97 % de pureza) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.64 (dd, J = 7.3, 10.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 4.3, 10.9 Hz, 1H), 3.27 -3.22 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H). ESI [M H] = 430.1
Esquema 44
Figure imgf000177_0003
Figure imgf000178_0001
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general T como se muestra a continuación.
Figure imgf000178_0002
(((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-7-il)pirrolidin-3-il)metil)(metil) carbamato de bencilo, S159. Una mezcla de 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (300 mg, 761 pmol, 1.0 eq.), (((cis)-4-fluorpirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo (810 mg, 3 mmol, 4.0 eq.), Cul (144.9 mg, 760.9 pmol, 1.0 eq.), K3PO4 (484.6 mg, 2.3 mmol, 3.0 eq.) y L-prolina (26.3 mg, 228.3 pmol, 0.3 eq.) en d Ms O (5.0 ml) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de N2 por 12 h. La mezcla se diluyó por THF (20 ml) y TMT (5 ml), se agitó a 60 °C durante 30 min y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Boston Green ODS 150*305p; fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 45% - 75%, 10 min) para obtener (((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo (110 mg, 170 pmol, 22.4 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.55 (s, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 11H), 6.99 -6.95 (m, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.14 - 5.11 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.72 - 3.23 (m, 7H), 3.04 (s, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 1H). ESI [M+H] = 580.3
Figure imgf000178_0003
1-((3S,4S)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metil metanamina, 466.
1-((3R,4R)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metil metanamina, 474.
A una solución de (((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo (500 mg, 862 pmol, 1.0 eq.) en d Cm (5.0 ml) y ACN (5.0 ml) se le añadió TMSI (345 mg, 1.7 mmol, 234.8 pL , 2.0 eq.) gota a gota, luego se agitó a 35 °C durante 0.5 h y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida para producir 1-(cis-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina (476) (300 miligramos). Luego el compuesto cis 476 se separó por SFC para obtener dos compuestos homoquirales 1-((3S,4S)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e] imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina (466) (100 mg, 177 pmol, 20.6 % de rendimiento, 99.4 % de pureza, TFA, % de ee = 100 %) se obtuvo como un sólido blanco, que se asignó aleatoriamente como el pico izquierdo en el SFC. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 =5 = 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.33 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 7.7, 13.0 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.88 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H). ESI [M H] = 446.2
1-((3R,4R)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina (474) (3.41 mg, 6.97 gmol, rendimiento del 3.67 %, pureza del 91 %, % de ee = 96.6 %) se obtuvo como un sólido amarillo, que se asignó aleatoriamente como el pico derecho en el SFC. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H)), 3.78 - 3.56 (m, 3H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 7.4, 12.0 Hz, 1H), 2.87 (br dd, J = 7.1. 11.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 3H). ESI [M H] = 446.1
Esquema 45
Figure imgf000179_0001
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general U como se muestra a continuación.
Figure imgf000179_0002
1-((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 477. Una mezcla de 1-((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina (5.0 mg, 11.2 gmol, 1.0 eq.) y formaldehído (9.1 mg, 112 gmol, 8.3 gL , 10 eq.) en MeOH (3.0 ml) se agitó a 25 °C durante 10 min, luego se añadió NaBHsCN (2.1 mg, 33.6 gmol, 3.0 eq.) y se agitó a 25 °C durante 5 min. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Boston Green ODS 150*305 g; fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 17 % - 47 %, 10 min) para obtener el producto 1-((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (1.0 mg, 1.7 gmol, 15.2 % de rendimiento, 95 % de pureza, TFA) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 7.0, 13.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.8, 13.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 7H). ESI [M H] = 460.2
Esquema 46
Figure imgf000179_0003
Figure imgf000180_0001
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general V como se indica a continuación.
Figure imgf000180_0002
Azetidin-1-il((trans)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metanona, S160. Mezcla de 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (100 mg, 253 pmol, 1.0 eq.), azetidin-1-il((trans)-4-hidroxipirroNdin-3-N)metanona (86.4 mg, 507 pmol, 2.0 eq.), Cul (144.9 mg, 760.9 pmol, 3.0 eq.), K3PO4 (26.9 mg, 126.8 pmol, 0.5 eq.) y L-prolina (87.6 mg, 760.9 pmol, 3.0 eq.) en DMSO (5.0 ml) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de N2 por 2 h. La mezcla se diluyó con THF (20 ml) y TMT (2 ml) y se agitó a 60 °C durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Boston Green ODS 150*305 p; fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 23 % - 53 %, 10 min) para obtener azetidin-1-il((trans)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metanona (40 mg, 82 pmol, 32.6 % de rendimiento) como un sólido blanco. ESI [M H] = 484.3
Figure imgf000180_0003
Trans-4-(azetidin-1-ilmetil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, S161. Una solución de azetidin-1-il((trans)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metanona (70 mg, 144 pmol, 1.0 eq.) en BH3 THF (1 M, 20 ml, 138 eq.) se agitó a 6 5 °C durante 30 min. La mezcla se inactivó con metanol (100 ml) a 0 °C y luego se concentró. El residuo se disolvió con etanol (50 ml) y se agitó a 80 °C durante 10 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Boston Green ODS 150*305 p; fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 15 % - 45 %, 10 min) para obtener (trans)-4-(azetidin-1-ilmetil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol (45 mg, 77 pmol, 53 % de rendimiento, 100 % de pureza, TFA) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 5H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.43 (m, 3H). ESI [M H] = 470.1
Figure imgf000181_0001
(3R,4S)-4-(azetidin-1-ilmetil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 468
(3S,4R)-4-(azetidin-1-ilmetil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 469
El compuesto racémico S161 se separó por SFC.
El pico izquierdo se asignó aleatoriamente como (3R,4S)-4-(azetidin-1-ilmetil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo [2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol (17 mg, 29 pmol, 30% de rendimiento, 100% de pureza, TFA, % de ee = 99.78%), que se obtuvo como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.40 - 4.09 (m, 5H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H). ESI [M H] = 470.1
El pico de la derecha se asignó aleatoriamente como (3S,4R)-4-(azetidin-1-ilmetil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e] imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol (21 mg, 36 pmol, 37.9% de rendimiento, 97% de pureza, TFA, % de ee = 94.62%) que se obtuvo como sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.40 - 4.09 (m, 5H), 3.72 (ddd, J = 7.4, 9.6, 16.9 Hz, 2H), 3.47 -3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.63 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H). ESI [M H] = 470.2
Esquema 47
Figure imgf000181_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000181_0003
4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo, S162. A una mezcla de 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (5.5 g, 25 mmol, 1.0 eq.) y (BOC)2O (6.5 g, 30.1 mmol, 6.9 ml, 1.2 eq.) en THF (200 ml) se le añadió DMAP (306 mg, 2.5 mmol, 0.1 eq.) en una porción. La mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) para obtener 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo (17 g, 47.9 mmol, 95.5 % de rendimiento, 90 % de pureza) como aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.06 - 7.04 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)).
Figure imgf000182_0001
1-(4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)pent-4-en-1-ona, S163. A una solución de 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butil 2-metilo (4.7 g, 14.8 mmol, 1.0 eq.) en THF (90 ml) se le añadió CuCN (799 mg, 8.9 mmol, 1.9 ml, 0.6 eq.) y la mezcla se enfrió a -78 °C, luego se le añadió bromo(vinil)magnesio (1M, 89.2 mmol, 89.2 ml, 6.0 eq.) gota a gota bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se calentó a 0 °C y se agitó durante otra hora. La mezcla se inactivó con solución saturada de NH4Cl (100 ml) a 0 °C y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1 para obtener 1-(4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)pent-4-en-1-ona (1.5 g, 4.3 mmol, sin purificar) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 243.9
Figure imgf000182_0002
1-(1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)pent-4-en-1-ona, S164. A una mezcla de (5-bromo-2-nitrofenil)metanol (1.9 g, 8.3 mmol, 1.5 eq.) y TEA (648 mg, 6.4 mmol, 888 pL , 1.2 eq.) en DCM (20 ml) se le añadió MsCl (1.2 g, 10.6 mmol, 826 pL , 2.0 eq.) a 0 °C. La mezcla se calentó a 10 °C y se agitó durante 2 h. Luego, se añadieron 1-[4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il]pent-4-en-1-ona (1.3 g, 5.3 mmol, 1.0 eq.), solución de NaOH al 25 % (4.2 g, 26.7 mmol, 5.0 eq.) e hidróxido de tetrabutilamonio (25 %, 138 mg, 534 pmol, 173.31 pL , 0.1 eq.) a la mezcla y se agitó a 10 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (30 mL x 3). La fase orgánica combinada se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluido con éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 para obtener el producto 1-[1-[(5-bromo-2-nitro-fenil)metil]-4-(4-fluorfenil) pirrol-2-il] pent-4-en-1-ona (1.4 g, sin purificar) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 457.0 / 459.0
Figure imgf000182_0003
1-(1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)pent-4-en-1-ona, S165. A una solución de 1-(1-(5-bromo-2-nitrobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)pent-4-en-1-ona (700 mg, 1.5 mmol, 1.0 eq.) en THF (10 ml), EtOH (10 ml) y H2O (3 ml) se le añadió Fe (256 mg, 4.5 mmol, 3.0 eq.) y NH4Cl (122 mg, 2.3 mmol, 80.2 pL , 1.5 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h. Luego se filtró y la capa acuosa se extrajo con EtOAc/THF (1:1, 20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO3 (20 ml), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Phenomenex luna C18 250*50 mm*10 pm; fase móvil: [agua (NH4HCO3 10 mM)-ACN]; % de B: 45 % - 75 %, 20 min) para obtener 1-(1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)pent-4-en-1-ona (220 mg, 514 pmol, 33.6 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.56 - 6.54 (m, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H). ESI [M H] = 427.1 / 429.1
Figure imgf000182_0004
4-(1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)-4-oxobutal, S166. A una solución de 1-(1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)pent-4-en-1-ona (220 mg, 514 pmol, 1.0 eq.) en dioxano (30 ml) y H2O (8 ml) se le añadieron NaIO4 (440 mg, 2 mmol, 114 pL , 4.0 eq.), OsO4 (2.6 mg, 10.3 pmol, 0.53 pL , 0.02 eq.) y 2,6-lutidina (110 mg, 1.0 mmol, 119.9 pL , 2.0 eq.). La mezcla se agitó a 10 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y luego se extrajo con DCM (50 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para obtener 4-(1-(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)-4-oxobutal (250 mg, sin purificar) como un sólido marrón negro, que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000183_0001
7-bromo- 12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]dipirrolo[1,2-a:2',1 '-c][1,4]diazepina, S167. 4-(1 -(2-amino-5-bromobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-il)-4-oxobutal (150 mg, 349 pmol, 1.0 eq.) se disolvió en ACN (5.0 ml), luego se añadieron AcONa (28.6 mg, 349.4 pmol, 1.0 eq.), AcOH (20.9 mg, 349.4 pmol, 19.9 pL , 1.0 eq.) y formiato de amonio (22 mg, 349 pmol, 1.0 eq.) a la mezcla. La mezcla se agitó a 65 °C durante 16 h, luego se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Daiso 250*50 mm, 10 pm, fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 55 % - 85 %, 20 min) para obtener 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]dipirrolo[1,2-a:2',1'-c][1,4]diazepina (80 mg, 203 pmol, 58.2 % de rendimiento) como un sólido marrón negro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 3.1 Hz, 1H)), 5.03 (s, 2H).
Esquema 48: esquema análogo, ya que S174 no es un compuesto intermedio de acuerdo con la presente invención
Figure imgf000183_0002
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000183_0003
1-(5-bromo-2-nitrofenil)etanol, S169. A una solución de 1-(5-bromo-2-nitrofenil)etanona (4.9 g, 20.4 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (100 ml) se le añadió NaBH4 (1.5 g, 40 mmol, 2.0 eq.) en porciones a 0 °C. La mezcla se calentó a 15 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y luego se concentró para eliminar el MeOH. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener 1-(5-bromo-2-nitrofenil)etanol (4.9 g, 90 % de pureza) como un sólido amarillo, que se usó en la etapa siguiente sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO d) 6 = 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 2H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Figure imgf000184_0001
1-(1-(5-bromo-2-nitrofenil)etil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S170. Una mezcla de 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2.2 g, 10 mmol, 1.0 eq.), 1-(5-bromo-2-nitrofenil)etanol (2.99 g, 12 mmol, 1.2 eq.) y HPP3 (4.7 g, 18 mmol, 1.8 eq.) en THF (20 ml) se desgasificó y se purgó con N2 por 3 veces, y luego se le añadió DEAD (3.15 g, 18 mmol, 3.3 ml, 1.8 eq.) gota a gota a la solución. La mezcla se agitó a 70 °C bajo atmósfera de N2 durante 1 h y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 100:1 a 50:1) para obtener 1-(1-(5-bromo-2-nitrofenil)etil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1.05 g, 2.1 mmol, 21 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido rojo claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ESI [M H] = 447.0 / 449.0
Figure imgf000184_0002
1-(1-(2-amino-5-bromofenil)etil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S170A. A una mezcla de 1-(1-(5-bromo-2-nitrofenil)etil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1.0 g, 2.2 mmol, 1.0 eq.) en H2O (2.0 ml), t Hf (6.0 ml) y MeOH (6.0 ml) se le añadió Fe (1.25 g, 22.4 mmol, 10.0 eq.) y n H4CI (5.0 g, 93.5 mmol, 3.3 ml, 41.7 eq.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h, luego se filtró y el filtrado se concentró para obtener 1-(1-(2-amino-5-bromofenil)etil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1.1 g, sin purificar) como un sólido amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Figure imgf000184_0003
7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirro|o[1,2-a][1,4[diazepin-11(10H)-ona, S171. A una mezcla de 1-(1-(2-amino-5-bromofenil)etil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1.1 g, 2.6 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (30 ml) se le añadió AlMe3 (2 M, 6.6 ml, 13.2 mmol, 5.0 eq.) gota a gota y la mezcla se agitó a 15 °C durante 12 h. La mezcla se inactivó con HCl 1 N enfriado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo/THF (2:1. 100 mL x 3). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para obtener 7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (1.05 g, sin purificar) como un sólido de color amarillo claro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. ESI [M H] = 385.0 / 387.0
Figure imgf000184_0004
7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S172. Una mezcla de 7-bromo-2-(4-fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (300 mg, 778 pmol, 1.0 eq.) en POCI3 (30 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener 7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (1.50 g, sin purificar) como un aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Figure imgf000184_0005
7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4-fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina, S173. A una mezcla de 7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (1.5 g, 3.7 mmol, 1.0 eq.) en THF (5 ml) y dioxano (5 ml) se le añadió Et3N hasta el pH = 9. Luego, se le añadió 2,2-dimetoxietanamina (2.3 g, 22.3 mmol, 2.4 ml, 6.0 eq.) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 6/1) para obtener 7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4 -fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina (305 mg, 368 pmol, 9.9 % de rendimiento, 57 % de pureza) como una aceite amarillo claro. ESI [M H] = 472.2/ 474.2, compuesto no intermedio de acuerdo con la presente invención
Figure imgf000185_0001
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S174. Una mezcla de 7-bromo -N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4-fluorfenil)-5-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina (305 mg, 645 pmol, 1.0 eq.) en HCl 1 M (5 ml) y dioxano (5 ml) se agitó a 80 °C durante 12 h y luego se concentró. El residuo sólido se lavó con THF (2 mL x 2) y se secó para obtener 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina (150 mg, sin purificar) como un sólido marrón. ESI [M H] = 407.9 / 409.9
Esquema 49
Figure imgf000185_0002
Métodos experimentales de química:
Esquema 50
Figure imgf000185_0003
Figure imgf000186_0001
S 188 S 189
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000186_0002
3-(4-fluorfenil)propiolato de metilo, S181. A una solución de 1-etinil-4-fluorbenceno (22.5 g, 187.3 mmol, 21.4 ml, 1.0 eq.) en THF seco (400 ml) se le añadió n-BuLi (2.5 M, 88 ml, 1.17 eq.) gota a gota a -70 °C bajo atmósfera de N2. Después de agitar durante 1 h a -70 °C, se mezcló el carbonocloridato de metilo (20 g, 211 mmol, 16 ml, 1.13 eq.) se le añadió gota a gota y la mezcla se agitó a -70 °C durante 0.5 h, luego se calentó a 15 °C durante 1.5 h. La mezcla se enfrió a -5 °C, se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo sólido se lavó con EtOAc/éter de petróleo (1:80, 100 mL x 2) y se filtró. La torta del filtro se secó al vacío para obtener 3-(4-fluorfenil) propiolato de metilo (23 g, 122 mmol, 65.5 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 7.60 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)
Figure imgf000186_0003
3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo, S182. A una mezcla de Cu2O (915 mg, 6.4 mmol, 654 pL , 0.06 eq.), 1.10-fenantrolina (2.3 g, 12.8 mmol, 0.12 eq.) y 3-(4-fluorfenil)propiolato de metilo (19 g, 106 mmol, 1.0 eq.) en dioxano (300 ml) se le añadió 2-isocianoacetato de metilo (13 g, 131 mmol, 11.9 ml, 1.2 eq.) gota a gota bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo sólido se lavó con éter de petróleo/EtOAc (1:1. 150 ml), luego se secó para obtener 3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (25 g, 63 mmol, 59.5 % rendimiento, 70.4% de pureza) como un sólido marrón claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). ESI [M H] = 277.9
Figure imgf000187_0001
3-(4-fluorfenil)-5-yodo-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo, S182A. A una solución de 3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (5.0 g, 18 mmol, 1.0 eq.) en AcOH (200 ml) se le añadió AcONa (8.9 g, 108 mmol, 6.0 eq.) y la mezcla se calentó a 80 °C. Luego se añadió una solución de ICl (8.8 g, 54 mmol, 2.7 ml, 3.0 eq.) en AcOH (200 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió y se le añadió tiosulfato de sodio a la mezcla hasta que el color se volvió amarillo. Luego se agregó agua hasta que se formó un precipitado amarillo. El sólido amarillo se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener 3-(4-fluorfenil)-5-yodo-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (4.3 g, sin purificar) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 Mhz , CLOROFORMO-d) 5 = 9.38 (br. s., 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 3H).
Figure imgf000187_0002
3-(4-fluorfenil)-5-((triisopropilsilil)etinil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo, S182B. A una solución de 3-(4-fluorfenil)-5-yodo-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (4.3 g, 10.7 mmol, 1.0 eq.) en THF (100 ml) se le añadió etinilo(triisopropil)silano (2.9 g, 16 mmol, 3.6 ml, 1.5 eq.), Pd(PPh3)2Cl2 (748 mg, 1.07 mmol, 0.1 eq.), CuI (406 mg, 2.1 mmol, 0.2 eq.) y TEA (3.2 g, 32 mmol, 4.4 ml, 3.0 eq.) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para producir 3-(4-fluorfenil)-5-((triisopropilsilil)etinil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (4.0 g, sin purificar) como un sólido amarillo. ESI [M H] = 458.3
Figure imgf000187_0003
5-etinil-3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo, S182C. A una solución de 3-(4-fluo rfe n i l )-5-((triisopropilsilil)etinil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (1.0 g, 2.2 mmol, 1.0 eq.) en THF (20 ml) se le añadió TBAF (1 M, 6.6 ml, 3.0 eq.) y la mezcla se agitó a 26 °C durante 0.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para producir 5-etinil-3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (650 mg, sin purificar) como un sólido rojo claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 9.49 (br. s., 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (s, 1H).
Figure imgf000187_0004
2-azido-5-bromobenzaldehído, S184. A una solución de 5-bromo-2-fluoro-benzaldehído (5.0 g, 24.6 mmol, 1.0 eq.) en HMPA (100 ml) se le añadió azidosodio (4.8 g, 73.9 mmol, 2.6 ml, 3.0 eq.) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con EtOAc (150 mL x 3), se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 50:1 a 5:1) para proporcionar 2-azido-5-bromobenzaldehído (5.0 g, sin purificar) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 10.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
Figure imgf000187_0005
(2-azido-5-bromofenil)metanol, S185. A una solución de 2-azido-5-bromobenzaldehído (1.0 g, 4.4 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (50 ml) se le añadió NaBH4 (501 mg, 13 mmol, 3.0 eq.) lentamente y la mezcla se agitó a 26 °C durante 0.5 h. La mezcla se concentró, se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con H2O (15 mL x 2). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener (2-azido-5-bromofenil)metanol (980 mg, sin purificar) como aceite amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Figure imgf000188_0001
1-(2-azido-5-bromobencil)-5-etinil-3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo, S186. A una solución de (2-azido-5-bromofenil)metanol (S185) (417 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq.) en DCM (5 ml) se le añadió TEA (554 mg, 5.5 mmol, 759 pL , 3.0 eq.) y MsCl (251 mg, 2.2 mmol, 170 pL , 1.2 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 0.5 h y luego se enfrió a 0 °C. Se añadió 5-etinil-3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (S182C) (550 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq.) a la mezcla, seguido de hidróxido de tetrabutilamonio (189 mg, 182 pmol, 236 pL , 25 % de pureza, 0.1 eq.) y NaOH (1.7 g, 10.9 mmol, 25 % de pureza, 6.0 eq.). La mezcla se agitó a 40 °C durante 3 h, se vertió en H2O (5 ml) y se extrajo con DCM (10 mL x 5). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener 1-(2-azido-5-bromobencil)-5-etinil-3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol -2,4-dicarboxilato de dimetilo (1.0 g, sin purificar) como un sólido amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI [M H] = 511.0 / 513.1
Figure imgf000188_0002
10-bromo-5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2.3]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-4,6-dicarboxilato de dimetilo, S187. Una solución de 1-(2-azido-5-bromobencil)-5-etinil-3-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (990 mg, 815 pmol, 1.0 eq.) en MeCN (10 ml) se agitó a 80 °C durante 20 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener 10-bromo-5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2.3]triazolo[5,1-c][1,4] diazepin-4,6-dicarboxilato de dimetilo (379 mg, sin purificar) como un sólido amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 8.41 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.44 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). ESI [M H] = 511.0 / 513.1
Figure imgf000188_0003
Ácido 10-bromo-5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2.3]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-4,6-dicarboxílico, S188. A una solución de 10-bromo-5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2.3]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-4,6-dicarboxilato de dimetilo (150 mg, 293 pmol, 1.0 eq.) en EtOH (2 ml)/THF (1 ml) se le añadió una solución acuosa de KOH (82 mg, 1.5 mmol, 5.0 eq.) (2.0 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 20 h y luego se enfrió a 0 °C. El pH de la mezcla se ajustó a pH 6-7 con HCl 6 M y se concentró para eliminar el EtOH y el THF. Luego se utilizó directamente para la siguiente etapa como una solución en agua (2 ml). ESI [M H] = 482.9 / 484.9
Figure imgf000188_0004
10-bromo-5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2.3]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, S189. A una suspensión de ácido 10-bromo-5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2.3]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-4,6-dicarboxílico (141 mg, 291 pmol, 1.0 eq..) en H2O (2 ml)/dioxano (2 ml) se le añadió HCl (2 M, 4.5 ml, 31.2 eq.) hasta el pH = 1. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 10 h. Luego se ajustó el pH a 8 mediante una solución saturada de Na2CO3. La mezcla se concentró, se diluyó con 5 mL de agua y se extrajo con EtOAc/THF (5:1, 6 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acondicionado con TFA) para obtener 10-bromo-5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1, 2.3]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina (42 mg, 95 pmol, 32.8 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido marrón claro. Rm N 1H (400 Mh z , DMSO-d6) ó = 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H). ESI [M H] = 394.9 / 396.9
Esquema 51
Figure imgf000189_0001
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000189_0002
Ácido 5-bromo-3-metil-2-nitrobenzoico, S191. A una solución de ácido 3-bromo-5-metil-benzoico (9.5 g, 44.2 mmol, 1.0 eq.) en H2SO4 (50 ml) se le añadió HNO3 (2.8 g, 44 mmol, 1.99 ml, 1.0 eq.) a 0 °C. Luego la mezcla se agitó a 20 °C durante 1 h. La solución se vertió en hielo (500 g) lentamente mientras se agitaba vigorosamente. Se formó algo de sólido blanco. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL * 3), se secó, se filtró y se concentró. Se obtuvo una mezcla de ácido 5-bromo-3-metil-2-nitrobenzoico (S191) y ácido 3-bromo-5-metil-2-nitrobenzoico (10 g, mezcla) como un sólido amarillo.
Figure imgf000189_0003
(5-bromo-3-metil-2-nitrofenil)metanol, S192. A una solución de ácido 5-bromo-3-metil-2-nitrobenzoico (S191) y ácido 3-bromo-5-metil-2-nitrobenzoico (9.9 g, 38 mmol, 1.0 eq.) en THF (50 ml) se le añadió BH3.THF (1 M, 190 ml, 5.0 eq.) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se inactivó con MeOH (20 ml) y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 a 5:1) para proporcionar el producto (5-bromo-3-metil-2-nitrofenil)metanol (2.1 g) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)
Figure imgf000190_0001
1-(5-bromo-3-metil-2-nitrobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S193. A una solución de (5-bromo-3-metil-2-nitrofenil)metanol (2.0 g, 8.1 mmol, 1.0 eq.) y Et3N (1.6 g, 15.7 mmol, 2.2 ml, 1.9 eq.) en DCM seco (50 ml) se le añadió MsCl (1.1 g, 9.6 mmol, 743 pL , 1.2 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Luego, se le añadió 4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (S108) (1.6 g, 7.3 mmol, 0.9 eq.), seguido de hidróxido de tetrabutilamonio (800 mg, 770 pmol, 1.0 ml, 25 % de pureza, 0.09 eq.) y solución acuosa de NaOH (8.0 g, 50 mmol, 25 % de pureza, 6.1 eq.). La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se lavó con agua (50 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener 1-(5-bromo-3-metil-2-nitrobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3.5 g, sin purificar) como un sólido pardo, que fue utilizado directamente. ESI [M H] = 447.0 / 449.0
Figure imgf000190_0002
1-(2-Amino-5-bromo-3-metilbencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo, S194. A una solución de 1-(5-bromo-3-metil-2-nitrobencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3.4 g, 7.6 mmol, 1.0 eq.) en EtOH (100 ml), THF (50 ml) y H2O (50 ml) se le añadió NH4Cl (406 mg, 7.6 mmol, 265 pL , 1.0 eq.) y Fe (2.1 g, 38 mmol, 5.0 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para eliminar el THF y el EtOH. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1-(2-amino-5-bromo-3-metilbencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (3.0 g, sin purificar) como un sólido amarillo, que se utilizó sin purificación. ESI [M H] = 417.0 / 419.0
Figure imgf000190_0003
7-bromo-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirro|o[1,2-a][1.4[diazepin-11(10H)-ona, S195. A una solución de 1-(2-amino-5-bromo-3-metilbencil)-4-(4-fluorfenil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (2.9 g, 6.9 mmol, 1.0 eq.) en tolueno (100 ml) se le añadió AlMe3 (2 M, 17 ml, 5.0 eq.) a 0 °C gota a gota y la mezcla se agitó a 26 °C durante 6 h bajo atmósfera de N2. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió éter de petróleo:acetato de etilo (20 ml, 4:1) y se agitó durante 2 h. El sólido se recogió por filtración para obtener 7-bromo-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (1.6 g, sin purificar) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 9.45 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.20 - 7.00 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). ESI [M H] = 385.1 / 387.1
Figure imgf000190_0004
7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S196. Se disolvió 7-bromo-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (300 mg, 778 pmol, 1.0 eq..) en POCl3 (5 ml), se agitó a 80 °C durante 1 h y se concentró para obtener 7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (300 mg, sin purificar) como un sólido amarillo, que puede usarse sin ninguna purificación.
Figure imgf000191_0001
7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11-amina, S197. A una solución de 7-bromo-11-cloro-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (300 mg, 743 pmol, 1.0 eq.) en THF (15 ml) y dioxano (15 ml) se le añadió 2,2-dimetoxietanamina (781 mg, 7.4 mmol, 805 pL , 10 eq.) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 16 h en un tubo sellado. La mezcla se vertió en agua helada (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,4] diazepin-11-amina (350 mg) como un sólido marrón negro, que puede usarse sin ninguna purificación. ESI [M H] = 472.1 / 474.1
Figure imgf000191_0002
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-5-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, S198. A una solución de 7-bromo-N-(2,2-dimetoxietil)-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-11-amina (350 mg, 741 pmol, 1.0 eq..) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 2 M (7.4 ml, 20 eq.) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida para obtener 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-5-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina (100 mg, 232 pmol, 31.4 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó = 8.03 (s, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 1H)), 5.31 - 5.07 (m, 2H), 2.36 (s, 3H). ESI [M H] = 408.0 / 410.0
Esquema 52
Figure imgf000191_0003
Métodos experimentales de química:
Figure imgf000191_0004
10-amino-7-bromo-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona, S199. A una solución de 7-bromo-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)-ona (S195) (500 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq.) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (100 mg, 2.5 mmol, 60 % de pureza, 1.9 eq..) en 0 °C. Después de agitar 30 minutos a 0 °C, se le añadió óxido de (aminooxi)difenilfosfina (400 mg, 1.7 mmol, 1.3 eq.), se calentó a 20 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (100 ml) enfriado con hielo y se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener 10-amino-7-bromo-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-11(10H)- ona (400 mg) como un sólido marrón claro, que se usó directamente. ESI [M H] = 400.0 / 402.0
Figure imgf000192_0001
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-5-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, S200. A una mezcla de ZnCÍ2 (50 mg, 366 pmol, 17 pL , 2.9 eq..) en NH2CH0 (1.0 ml) se le añadió 10-amino-7-bromo-2-(4-fluorfenil)-9-metil-5H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepin-11(10H)-ona (50 mg, 124 pmol, 1.0 eq..) a 200 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. Luego, la mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo/THF (5:1, 30 mL * 3). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida para producir 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-5-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina (20 mg, 44 pmol, 35 % de rendimiento, 90.9 % de pureza) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) 5 = 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H). ESI [M H] = 409.0 / 411.0
El método general de las aminas.
Figure imgf000192_0002
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A1 como se muestra a continuación.
Figure imgf000192_0003
3-ciano-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (trans)-tert-butilo, M66. A una mezcla de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de tert-butilo (43.00 g, 232.16 mmol, 1.00 eq.) y LiCl04 (37.05 g, 348.24 mmol, 15.31 ml, 1.50 eq.) en CH3CN (1.00 l) se le añadió KCN (30.24 g, 464.32 mmol, 19.89 ml, 2.00 eq.) en una porción. La mezcla se agitó a 70 °C durante 20 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se vertió en agua helada (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (20:1 a 5:1). Se obtuvo 3-ciano-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (trans)-tert-butilo (31.00 g, 131.45 mmol, 56.62 % de rendimiento, 90 % de pureza basado en RMN H) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CL0R0F0RM 0-d) 5 = 4.65 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.45 - 3.28 (m, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 1.46 - 1.41 (m, 9H).
Boc
1
Figure imgf000192_0004
3-ciano-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo, M67. A una solución de (trans)-3-ciano-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (10.0 g, 47.11 mmol, 1.0 eq.) en DCM (100 ml) se le añadió DAST (15.19 g, 94.23 mmol, 12.45 ml, 2.0 eq.) gota a gota a -78 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y luego se inactivó con solución saturada de Na2C03 (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (100 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, luego se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (20:1 a 10:1) para producir 3-ciano-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo (9.0 g, 42 mmol, 89% de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 5.42 - 5.22 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 9H).
Figure imgf000193_0001
3-(aminometil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo, M68. A una solución de 3-ciano-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo (11.0 g, 51.34 mmol, 1.0 eq.) en THF (15.00 ml) se le añadió BH3.THF (1 M, 250 ml, 5.0 eq.) gota a gota a 10 °C y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se le añadió gota a gota EtOH hasta que no se formó gas. La mezcla se concentró, se disolvió en EtOH (30 ml) y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró para proporcionar 3-(aminometil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo (11.0 g, sin purificar) como un aceite incoloro, que se usó sin purificación. ESI [M H] = 219.1
Figure imgf000193_0002
3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo, M69. A una mezcla de 3­ (aminometil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo (11 g, 50.40 mmol, 1.0 eq.) y Na2CO3 (10.68 g, 100.8 mmol, 2.0 eq.) en THF (100 ml) y H2O (100 ml) se le añadió CbzCl (17.19 g, 100.8 mmol, 2.0 eq.) gota a gota a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (8:1) para proporcionar 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo (9.0 g, 25.54 mmol, 50 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 1.44 (d, J = 4.0 Hz, 9H). ESI [M H] = 353.2
Figure imgf000193_0003
3-((((benciloxi)carbonil)(metil)amino)metil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo, M70. A una solución de 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo (9.0 g, 25.5 mmol, 1.0 eq.) y MeI (7.25 g, 51 mmol, 3.18 ml, 2.0 eq.) en DMF (80 ml) se le añadió NaH (2.04 g, 51.08 mmol, 60 % de pureza, 2.0 eq.) en porciones a 0 °C y la mezcla se calentó a 10 °C y se agitó durante 0.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con solución saturada de NH4Cl en hielo (500 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc:THF (1:1, 200 mL x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluida con éter de petróleo:acetato de etilo (15:1 a 4:1) para producir 3-((((benciloxi)carbonil)(metil)amino)metil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo (9.0 g, 24.56 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.19 - 5.01 (m, 3H), 3.56 (br. s., 5H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.96 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.59 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H). ESI [M H] = 367.2
Figure imgf000193_0004
(((cis)-4-fluorpirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo, M71. Una solución de 3-((((benciloxi)carbonil)(metil) amino)metil)-4-fluorpirrolidin-1-carboxilato de (cis)-tert-butilo (9.0 g, 24.56 mmol, 1.0 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 150 ml) se agitó a 30 °C durante 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en MeOH (50 ml) y se basificó con resina básica a pH = 7~8. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. Se obtuvo ((cis)-4-fluorpirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo (6.0 g, 22.5 mmol, 91.7 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.34 - 5.13 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 3.10 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.53 (m, 1H). ESI [M H] = 267.1
Figure imgf000194_0001
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A2 como se muestra a continuación.
Figure imgf000194_0002
3-(((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo, M73. A una solución de 3-formilpirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 2.5 mmol, 1.0 eq.) y 2-amino-2-metil-propanoato de metilo (352 mg, 3.0 mmol, 1.2 eq.) en MeOH (20 ml) se le añadió NaBHaCN (315 mg, 5 mmol, 2.0 eq.). La mezcla se agitó durante 12 h a 20 °C. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (columna: Luna C18 100*305 p; fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 5 % - 35 %, 12 min) para proporcionar 3-(((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 998 pmol, 39.79% de rendimiento) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 301.2
Figure imgf000194_0003
2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propanoato de metilo, M74. A una solución de 3-(((1-metoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (300 mg, 998.7 pmol, 1.0 eq) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TFA (1.14 g, 9.99 mmol, 739 pL , 10 eq). La mezcla se agitó a 45 °C durante 15 min y se concentró a presión reducida a 40 °C. El residuo se disolvió en MeOH (50 ml) y se alcalinizó con resina básica a pH = 9. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. Se obtuvo 2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propanoato de metilo (200 mg, sin purificar) como un aceite amarillo, que se usó directamente sin purificación. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 3.71 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.32 (s, 6H). ESI [M H] = 201.1
Figure imgf000194_0004
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A3 como se muestra a continuación.
Figure imgf000194_0005
3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tert-butilo, M75. Sintetizado usando el Procedimiento general L, reemplazando 3-(bencilamino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo con 3-(bencilamino)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (3R,4R)-tert-butilo. ESI [M Na] = 359.0
Figure imgf000195_0001
(3aR,6aS)-hexahidro-2H-pirrolo[3.4-d]oxazol-2-ona, M77. 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-tert-butilo (700 mg, 2.08 mmol, 1.0 eq.) se disolvió en HCl/MeOH (4 M, 20 ml). La mezcla se agitó a 26 °C durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: Boston Green ODS 150*30 5 p; fase móvil: [agua (TFA al 0.1 %)-ACN]; % de B: 12% - 42%,10min) y se liofilizó. El producto se disolvió en MeOH (10 ml) y el pH se ajustó a 8-9 con resina básica. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo ((3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (M76) (300 mg, sin purificar) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 5.00 (br. s., 2H), 4.26 (br. s., 2H), 3.48 (br. s., 1H), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 3.07 (br. s., 1H)) mostró que la estructura era correcta, pero no lo suficientemente pura. ESI [M H] = 237.1
Se purificó nuevamente por HPLC preparativa (columna: Gemini 150*25 5 p; fase móvil: [agua (NH4HCO310 mM)-Ac N]; % de B: 1% - 30%, 15min). Durante la concentración a 50 grados bajo presión reducida, ((3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (M76) convertido en (3aR,6aS)-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-ona (M77). (3aR,6aS)-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-ona (M77) (50 mg, 234 pmol, 22 % de rendimiento, aproximadamente 60 % de pureza basado en RMN H) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.26 - 4.26 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H). ESI [M H] = 129.1
Figure imgf000195_0002
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A4 como se muestra a continuación.
Figure imgf000195_0003
3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-((tercbutildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo, M78. A una solución de 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (500 mg, 1.43 mmol, 1.0 eq.) en DCM (10 ml), se le añadieron DMAP (522.9 mg, 4.28 mmol, 3.0 eq.) y TBSCl (1.08 g, 7.1 mmol, 874 pL , 5.0 eq.) y la mezcla se agitó a 26 °C durante 32 h. La mezcla se vertió en solución saturada de KHSO4 enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (20:1 a 1:1) para producir 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-((tert-butildimetilsilil) oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (580 mg, sin purificar) como un aceite amarillo. ESI [M Na] = 487.2
Figure imgf000195_0004
3-((((benciloxi)carbonil)(metil)amino)metil)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo, M79. A una solución de 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (580 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq.) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (75.2 mg, 1.88 mmol, 60 % de pureza, 1.5 eq.) a 0 °C. Después de agitar a 26 °C durante 0.2 h, se le añadió MeI (532 mg, 3.7 mmol, 233 pL , 3.0 eq.) y la mezcla se agitó a 26°C durante 0.3 h. La mezcla se inactivo mediante solución saturada de NH4CI (20 ml) a 0 °C, se vertió en agua helada (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo 20:1 a 2:1) para proporcionar 3­ ((((benciloxi)carbonil)(metil)amino)metil)-4-((tertbutildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (550 mg, sin purificar) como un aceite amarillo. Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.28 (br. s., 5H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.18 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.04 (m, 6H), 2.88 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.49 - 2.16 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.81 (br. s., 9H), 0.00 (br. s., 6H). ESI [M Na] = 501.2
Figure imgf000196_0001
Cbz
(((3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo, M80. 3-((((benciloxi)carbonil)(metil)amino)metil)-4-((tert-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (550 mg, 1.15 mmol, 1.0 eq.) se disolvió en HCl/MeOH (4 M, 20 ml). La mezcla se agitó a 40 °C durante 2 h y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (acondicionado con TFA) para obtener (((3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil) (metil)carbamato de bencilo (420 mg, sin purificar, TFA) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 265.1
Figure imgf000196_0002
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A5 como se muestra a continuación.
Figure imgf000196_0003
(Trans)-4-hidroxipirrolidin-3-carboxilato de etilo, M81. A una mezcla de 3-ciano-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (trans)-tert-butilo (70 g, 329 mmol, 1.0 eq.) en EtOH seco (50 ml) se le añadió gota a gota HCl/EtOH (seco, 5 M, 1.0 l) a 15 °C. La mezcla se agitó a 15 °C durante 4 días y luego se concentró para obtener (trans)-4-hidroxipirrolidin-3-carboxilato de etilo (70 g, sal de HCl sin purificar), que se usó directamente para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Figure imgf000197_0001
3-etilo 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (trans)-1 -tert-butilo, M82. A una solución de 4-hidroxipirrolidin-3-carboxilato de (trans)-etilo (64.5 g, 329 mmol, 1.0 eq., HCl) en H2O (400 ml) se le añadió NaHCO3 sólido en porciones a 0 °C hasta que el pH se ajustó a aproximadamente 7, luego se añadió más NaHCO3 (45 g, 535 mmol, 1.6 eq.). A la mezcla anterior, se le añadió gota a gota una solución de Boc2O (85 g, 389 mmol, 89.4 ml, 1.18 eq.) en THF (400 ml). La mezcla se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1 a 3:1). Se obtuvo 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (trans)-1 -tert-butil 3-etilo (50 g, 173.7 mmol, 52.7 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 4.55 (q, J = 5.7 Hz, 1H), 4.20 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 -1.24 (m, 3H).
Figure imgf000197_0002
4-acetoxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1 -tert-butil 3-etilo, M83.
4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3S,4R)-1 -tert-butil 3-etilo, M84.
A una mezcla de 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (trans)-1 -tert-butil 3-etilo (27 g, 104.13 mmol, 1.0 eq.) y acetato de vinilo (27 g, 313.6 mmol, 29 ml, 3.01 eq.) en MTb E (1.3 l) se le añadió Novozyme 435 (11 g) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 20 h (dos lotes). La mezcla de dos lotes se filtró a través de Celite y el sólido se lavó con EtOAc (300 mL x 2). Los filtrados combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (1 l) y salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1 a 2:1). Se obtuvo 4-acetoxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1 -tert-butil 3-etilo, M83 (26 g, 83 mmol, 39.9 % de rendimiento, 96.3 % de pureza) como un aceite amarillo. 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3S,4R)-1 -tert-butil 3-etilo, M84 (31 g, 100 mmol, 48.2 % de rendimiento, 83.9 % de pureza, % ee: 95.58 %) se obtuvo como un aceite amarillo.
Figure imgf000197_0003
(3R,4S)-3-etil4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -tert-butilo, M85. A una solución de 4-acetoxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1 -tert-butil 3-etilo (30 g, 99.6 mmol, 1.0 eq.) en EtOH (300 ml) se le añadió HCl concentrado (12 M, 15 ml, 4.2 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió H2O (200 ml). El pH se ajustó a aproximadamente 7 con NaHCO3 sólido, luego se añadió más NaHCO3 (15 g, 178 mmol, 6.9 ml, 1.79 eq.), seguido por Boc2O (25 g, 114.5 mmol, 26.3 ml, 1.15 eq.). La mezcla se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1 a 3:1). Se obtuvo 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1 -tert-butil 3-etilo (22 g, 80 mmol, 80.4 % de rendimiento, 94.3 % de pureza, % de ee = 89 %) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 4.54 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6 . 6 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 6.8 , 13.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 3H). ESI [M Na] = 282.1
Figure imgf000197_0004
4-acetoxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1 -tert-butil 3-etilo, M8 6. A una mezcla de 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1 -tert-butil 3-etilo (22 g, 80.4 mmol, 1.0 eq., % de ee = 89 %) y acetato de vinilo (40 g, 464.6 mmol, 43 ml, 5.8 eq.) en MTBE (1.0 l) se le añadió Novozyme 435 (12 g). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 20 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (300 mL x 2). El filtrado combinado se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (1 l) y salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SÜ4 , luego se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1 a 2:1). Se obtuvo 4-acetoxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1-tert-butil 3-etilo (20 g, 59.7 mmol, 74.3 % de rendimiento, 90 % de pureza basado en RMN H) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 5.45 (br. s., 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (br. s., 3H), 3.51 - 3.31 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M H] = 302.1
Figure imgf000198_0001
4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1 -tert-butil 3-etilo, M87. A una solución de 4-acetoxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1-tert-butil 3-etilo (20 g, 66.3 mmol, 1.0 eq.) en EtOH (200 ml) se le añadió HCl concentrado (12 M, 20 ml, 3.6 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió H2O (200 ml). El pH se ajustó a aproximadamente 7 con NaHCO3 sólido, luego se añadió más NaHCO3 (10 g, 119 mmol, 1.8 eq.) seguido de Boc2O (16 g, 73.3 mmol, 16.8 ml, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (300 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1 a 3:1). Se obtuvo 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1-tert-butil 3-etilo (13.0 g, 50.1 mmol, rendimiento del 75.6 %, pureza del 100 %, % de ee: 99.86 %) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.50 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 3H). ESI [M Na] = 282.1
Figure imgf000198_0002
3-((tert-butildifenilsilil)oxi)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo, M8 8. A una mezcla de 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1 -tert-butil 3-etilo (200 mg, 771.3 pmol, 1.0 eq.) y DMAP (150 mg, 1.23 mmol, 1.59 eq.) en DCM (10 ml) se le añadió TBDPSCl (220 mg, 800 pmol, 205.6 pL , 1.04 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 15 °C durante 16 h, se lavó con HCl acuoso (0.5 M, 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. A una solución del residuo y MeOH (40 mg, 1.25 mmol, 2.07 eq.) en THF seco (4.0 ml) se le añadió LiBH4 (40 mg, 1.8 mmol, 3.05 eq.). La mezcla se agitó a 30 °C durante 16 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, luego se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante TLC preparativa con éter de petróleo:acetato de etilo (4:1). Se obtuvo 3-((tert-butildifenilsilil)oxi)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo (160 mg, 316 pmol, 52.4 % de rendimiento, 90 % de pureza basado en RMN H) como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 7.73 - 7.59 (m, 4H), 7.51 - 7.33 (m, 6 H), 4.27 - 4.06 (m, 1H), 3.68 - 3.09 (m, 7H), 2.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.45 (br. s., 9H), 1.08 (s, 9H). ESI [M Na] = 478.2
Figure imgf000198_0003
((3S,4S)-4-((tert-butildifenilsilil)oxi)pirrolidin-3-il)metanol, M89. Se disolvió 3-((tert-butildifenilsilil)oxi)-4-(hidroximetil) pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo ( 1 60 mg, 351 pmol, 1.0 eq.) en HCl/MeOH (4 M, 20 ml) y se agitó a 30 °C durante 0.5 h. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió con MeOH (20 ml). La mezcla se alcalinizó con resina básica a pH = 7~8, luego se filtró y se concentró. Se obtuvo ((3S,4S)-4-((tert-butildifenilsilil)oxi)pirrolidin-3-il)metanol (120 mg, 337.5 pmol, 96.1% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 7.74 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.31 (m, 6 H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.06 (s, 5H), 1.01 - 0.98 (m, 4H). ESI [M H] = 356.4
Figure imgf000198_0004
Figure imgf000199_0001
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A6 como a continuación.
Figure imgf000199_0002
Ácido trans-1-bencil-4-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico, M91. A una mezcla de ácido (E)-4-metoxi-4-oxo-but-2-enoico (50 g, 384 mmol, 1.0 eq.) y TfA (4.4 g, 38 mmol, 2.8 ml, 0.1 eq.) en DCM seco (1.0 l) se le añadió N-(metoximetil)-1-fenil-N-(trimetilsililmetil)metanamina (183.4 g, 772 mmol, 2.0 eq.) gota a gota a 0 °C bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, luego se calentó a 20 °C y se agitó durante otras 48 h. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con DCM/MeOH (100:1 a 15:1) para obtener ácido (trans)-1-bencil-4-metoxicarbonil-pirrolidin-3-carboxílico (60 g, 205.1 mmol, 53.4 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 12.44 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 3.66 - 3.50 (m, 5H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H). ESI [M H] = 264.1
Figure imgf000199_0003
1-bencil-4-((tert-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-3-carboxilato de trans-metilo, M92. Una mezcla de ácido (trans)-1-bencil-4-metoxicarbonil-pirrolidin-3-carboxílico (20 g, 75.9 mmol, 1.0 eq.), TEA (9.99 g, 98 mmol, 13.7 ml, 1.3 eq.), DPPA (25.09 g, 91.15 mmol, 19.75 ml, 1.20 eq.), t-BuOH (28 g, 379.8 mmol, 36.1 ml, 5.0 eq.) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo a 110 °C durante 16 h. La reacción se concentró y luego se lavó con solución saturada de NaHCO3 (300 ml), se extrajo con DCM (200 mL * 3), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para obtener 1-bencil-4-((tert-butoxicarbonil) amino)pirrolidin-3-carboxilato de trans-metilo (14 g, 41.8 mmol, 55 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.33 - 7.18 (m, 5H), 5.00 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 3H), 3.61 -3.52 (m, 2H), 3.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.82 (dt, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 7.8, 9.2 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 9H). ESI [M H] = 335.1
Figure imgf000199_0004
(trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo, M93. Se disolvió 1-bencil-4-((tert-butoxicarbonil) amino)pirrolidin-3-carboxilato de trans-metilo (14 g, 41.8 mmol, 1.0 eq.) en THF (100 ml), luego se añadieron a la mezcla de reacción MeOH (2.35 g, 73.3 mmol, 1.75 eq.) y LiBH4 (1.37 g, 62.8 mmol, 1.5 eq.). La mezcla se agitó a 30 °C durante 0.5 h y se inactivó con MeOH (50 ml). Se concentró y diluyó con solución saturada de NaHCO3 (200 ml), se extrajo con DCM (300 mL * 3), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5: 1 a diclorometano: metanol = 40: 1) y se purificó por HPLC preparativa (acondicionamiento neutro) para obtener (trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tertbutilo (8.0 g, 26.1 mmol, 62 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.36 - 7.19 (m, 5H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 3.5, 7.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 4H), 2.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 2.9, 9.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.51 - 1.31 (m, 9H). ESI [M H] = 307.4
Figure imgf000199_0005
Trans-4-amino-1-bencilpirrolidin-3-il)metanol, M94. A una solución de (trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo (1.5 g, 4.9 mmol, 1.0 eq..) en MeOH (5 ml) se le añadió en porciones HCl/MeOH (4 M, 50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró para obtener trans-4-amino-1-bencilpirrolidin-3-il)metanol (1.4 g, sin purificar, 2HCl) como un sólido blanquecino, que se usó directamente. ESI [M H] = 207.1
Figure imgf000200_0001
N-(trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)-2,2-2-triflúoracetamida, M95. A una solución de trans-4-amino-1-bencilpirrolidin-3-il)metanol (300 mg, 1.45 mmol, 1.0 eq.) en DCM (15 ml) se le añadieron TEA (880 mg, 8.7 mmol, 1.2 ml, 6.0 eq.) y 2,2-2-trifluoracetato de (2,2-2-trifluoracetilo) (1.07 g, 5.07 mmol, 705.9 pL , 3.5 eq.) a 0 °C. Luego la mezcla se agitó a 26 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa ácida para obtener N-(trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)-2,2-2-trifluoracetamida (550 mg, sin purificar, TFA) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 303.1
Figure imgf000200_0002
2,2-2-trifluoro-N-(trans-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)acetamida, M96. A una solución de N-(trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)-2,2-2-triflúoracetamida (740 mg, 1.78 mmol, 1.0 eq., TFA) en MeOH (20 ml) se le añadió Pd/C (1.0 g, 1.78 mmol, 10 % de pureza), luego se agitó a 50 °C durante 16 h bajo 50 Psi de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener 2,2-2-trifluoro-N-(trans-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)acetamida (520 mg, sin purificar, TFA) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 3.76 - 3.52 (m, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H). ESI [M H] = 212.9
Figure imgf000200_0003
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A7 como se muestra a continuación.
Figure imgf000200_0004
N-(trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)formamida, M97. A una mezcla de trans-4-amino-1-bencilpirrolidin-3-il)metanol (1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 eq., 2HCl) en MeOH seco (20 ml) se le añadió NaOMe en MeOH (1.6 g, 7.4 mmol, 25 % de pureza, 2.07 eq.) gota a gota, seguido de formiato de metilo (1.0 g, 16.6 mmol, 1 ml, 4.6 eq.). La mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC preparativa (acondicionamiento neutro) para obtener N-(trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)formamida (550 mg, 2.1 mmol, 58.9 % de rendimiento, 90 % pureza) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 7.96 (s, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 5H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 5H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 7.2, 9.8 Hz, 1H), 2.53 -2.46 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 6.8, 9.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H). ESI [M H] = 234.9
Figure imgf000200_0005
N -(tra n s -4 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 - il) fo rm a m id a , M98. U na so luc ió n de N -[( tra n s )-1 -b e n c il-4 -(h id ro x im e til)p irro lid in -3 -il]fo rm a m id a (550 mg, 2.35 m m ol, 1.0 e q .) en M eO H seco (20 m l) se h id ro gen ó sob re P d (O H )2 (200 mg, 1.42 m m ol, 0.61 eq.) bajo atmósfera de H2 (50 Psi) a 50 °C por 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener N-(trans-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)formamida (320 mg, sin purificar) como un aceite gris, que se usó directamente. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó = 8.03 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H). ESI [M H] = 145.1
Figure imgf000201_0001
Procedimiento general A8 como se muestra a continuación.
Figure imgf000201_0002
3-(cianometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M99. A una mezcla de LDA (2 M, 80 ml, 1.48 eq.) en t Hf seco (350 ml) se le añadió MeCN (8.0 g, 195 mmol, 10.3 ml, 1.8 eq.) gota a gota bajo atmósfera de N2 a -70 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 20 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a -5 °C y se le añadió gota a gota una solución de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de tert-butilo (20 g, 108 mmol, 1.0 eq.) en THF seco (50 ml). La mezcla de reacción se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se vertió en NH4Cl saturado acuoso enfriado con hielo (500 ml) y se concentró para eliminar el THF. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (10:1 a 2:1) para obtener 3-(cianometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (10 g, 42 mmol, 38.88 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó = 4.22-4.17 (m, 1H), 3.71 (br. s., 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.68 - 2.36 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
Figure imgf000201_0003
3-(2-aminoetil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M100. Una mezcla de 3-(cianometil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (7.5 g, 33 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (150 ml) y NH3H2O (30 ml) se hidrogenó sobre Ni (3.0 g, 51 mmol, 1.5 eq.) bajo 35 Psi de atmósfera de H2 a 30 °C durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para obtener 3-(2-aminoetil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (8.0 g, sin purificar) como un aceite amarillo oscuro que se usó directamente.
Figure imgf000201_0004
3-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M101. A una mezcla de 3-(2-aminoetil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (7.6 g, 33.1 mmol, 1.0 eq.) y K2CO3 (10 g, 72.3 mmol, 2.2 eq.) en H2O (60 ml) y THF (60 ml) se le añadió CbzCl (10 g, 58.6 mmol, 8.3 ml, 1.8 eq.) gota a gota a 0 °C. La mezcla se calentó a 15 °C y se agitó durante 2 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo:acetato de etilo (8:1 a 1:1) para obtener trans-tert-butil 3-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)-4-1-carboxilato de hidroxipirrolidina (10 g, 26 mmol, 78.7 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 = 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
Figure imgf000202_0001
(2-(trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)etil)carbamato de bencilo, M102. A una solución de 3-(2-(((benciloxi)carbonil)amino) etil)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de trans-tert-butilo (1.3 g, 3.6 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (5 ml) se le añadió en porciones HCl/MeOH (4 M, 40 ml). La mezcla se agitó a 15 °C durante 4 h. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml) y el pH se ajustó a 10 con resina básica. La mezcla se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener (2-(trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)etil)carbamato de bencilo (950 mg, sin purificar) como un aceite amarillo, que se usó directamente. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 7.6, 11.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 2.0, 12.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.69 (qd, J = 7.0, 13.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H). ESI [M H] = 265.2
Figure imgf000202_0002
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A9 como se muestra a continuación.
Figure imgf000202_0003
3- (2-(dimetilamino)etil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M103. Se disolvió 3-(2-(((benciloxi)carbonil) amino)etil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (2 g, 5.5 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (50 ml), luego se le añadió HCHO (164 mg, 5.5 mmol, 151 pL , 1.0 eq.) y Pd(OH)2 (3.0 g, 10.7 mmol, 50 % de pureza, 1.95 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 50 ° C bajo 50 Psi de H2 por 2 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1 a 10:1) para obtener 3-(2-(dimetilamino)etil)-4- hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de trans-tert-butilo (1.3 g, 5 mmol, 91.6 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 3.90 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 6.2, 10.6 Hz, 1H), 2.98 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 10H). ESI [M H] = 259.1
Figure imgf000202_0004
Trans-4-(2-(dimetilamino)etil)pirrolidin-3-ol, M104. Se disolvió 3-(2-(dimetilamino)etil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (1.3 g, 5 mmol, 1.0 eq..) en HCl/MeOH (50 ml, 4 mol/l). La mezcla se agitó a 30 °C durante 0.5 h y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml) y se basificó con resina básica (800 mg) a pH = 7~8. Se filtró y se concentró para obtener trans-4-(2-(dimetilamino)etil)pirrolidin-3-ol (780 mg, 4.9 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 4.18 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 7.5, 11.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 5.3, 12.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 4.0, 12.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 7.1. 11.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H). ESI [M H] = 159.0
Figure imgf000203_0001
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A10 como se muestra a continuación.
Figure imgf000203_0002
(trans-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo, M105. A una solución de (trans-1-bencil-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo (900 mg, 2.9 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (50 ml) se le añadió Pd(OH)2 (998 mg, 7.1 mmol, 2.4 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 1 h bajo 50 Psi de H2. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para obtener (trans-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo (600 mg, 2.7 mmol, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 3.72 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 5.7, 10.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 9H). ESI [M H] = 217.0
Figure imgf000203_0003
(Trans-4-aminopirrolidin-3-il)metanol, M106. Una solución de (trans-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tertbutilo (270 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq.) en HCl/MeOH (20 ml, 4 mol/l), se agitó a 10 °C durante 0.5 h y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml) alcalinizado con resina básica (500 mg) a pH = 7~8. Se filtró y se concentró para obtener (trans-4-aminopirrolidin-3-il)metanol (140 mg, 1.2 mmol, 96.8 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 6.0, 11.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (metro, 1H)
Figure imgf000203_0004
Procedimiento general A11 como se muestra a continuación.
Figure imgf000203_0005
Ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-3-carboxílico, M107. A una solución de 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (trans)-1 -tert-butil 3-etilo (1.4 g, 5.4 mmol, 1.0 eq.) en THF (10 ml), H2O (10 ml) y EtOH (30 ml) se le añadió NaOH (413 mg, 10.8 mmol, 2.0 eq) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (50mL * 2). La fase acuosa se ajustó a pH = 2 con solución de HCl (0.5 M) y se concentró para obtener ácido trans-1-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-3-carboxílico (1.25 g, sin purificar) como un sólido blanco, que puede utilizarse sin ninguna purificación. ESI [M H] = 232.1
Figure imgf000204_0001
3-(azetidina-1-carbonil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo, M108. A una solución de ácido (trans)-1-tert-butoxicarbonil-4-hidroxi-pirrolidin-3-carboxílico (892 mg, 3.8 mmol, 1.0 eq.) en DCM (30 ml) se le añadió DIEA (1.7 g, 13.5 mmol, 2.3 ml, 3.5 eq.), HATU (1.7 g, 4.6 mmol, 1.2 eq.) y azetidina (541 mg, 5.8 mmol, 636 pL , 1.5 eq., HCI). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida para obtener 3-(azetidina-1-carbonil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (750 mg, 2.5 mmol, 64.7 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un aceite amarillo ESI [M H] = 271.2
Figure imgf000204_0002
Azetidin-1-il(trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)metanona, M109. Se disolvió 3-(azetidina-1-carbonil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo (800 mg, 2.9 mmol, 1.0 eq.) en TFA (5.0 ml) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 5 min. La mezcla se concentró y luego se disolvió en THF (10 ml). La mezcla se ajustó a pH = 9 mediante resina básica. Se filtró y se concentró para obtener azetidin-1-il(trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)metanona (450 mg, 2.5 mmol, 84.8 % de rendimiento, 95 % de pureza) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 171.2
Figure imgf000204_0003
Métodos experimentales de química:
Procedimiento general A12 como se muestra a continuación.
Figure imgf000204_0004
3-(2-amino-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo, M111. Una mezcla de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonilpirrolidin-3-il)acético (1.4 g, 6.1 mmol, 1.0 eq.), NH4Cl (979 mg, 18 mmol, 3.0 eq.) y DIEA (2.7 g, 21.4 mmol, 3.7 ml, 3.5 eq.) en DMF (20 ml) se agitó a 20 °C durante 10 min, luego se le añadió HATU (2.8 g, 7.3 mmol, 1.2 eq.) en una porción y la mezcla se agitó a 20 °C durante 50 min. La mezcla se vertió en agua fría (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 3-(2-amino-2-oxoetil) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (2.0 g, sin purificar) como un aceite incoloro, que puede usarse sin ninguna purificación. ESI [M H] = 229.1
Figure imgf000205_0001
3-(2-aminoetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo, M112. A una solución de 3-(2-amino-2-oxo-etil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (2.0 g, 8.7 mmol, 1.0 eq) en THF (10 ml) se le añadió BH3.t Hf (1 M, 50 ml, 5.7 eq.) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 70 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió a 0 °C y se inactivó con MeOH (50 ml). Luego, la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h y se concentró para obtener 3-(2-aminoetil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.8 g, sin purificar) como un aceite amarillo, que puede usarse sin ninguna purificación. ESI [M H] = 215.1
Figure imgf000205_0002
3-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo, M113. A una solución de 3-(2-aminoetil) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.8 g, 7.8 mmol, 1.0 eq.) en THF (30 ml) y agua (30 ml) se le añadieron Na2CO3 (1.6 g, 15.7 mmol, 2.0 eq.) y CbzCl (1.5 g, 8.6 mmol, 1.2 ml, 1.1 eq.) en una porción a 0 °C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 1 h, se vertió en agua helada (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL * 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para obtener 3-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, sin purificar) como un aceite incoloro, que puede usarse sin ninguna purificación. ESI [M H] = 349.2
Figure imgf000205_0003
3-(2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo, M114. A una solución de 3-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq.) en DMF (10 ml) se le añadió NaH (85 mg, 2.1 mmol, 60 % de pureza, 1.5 eq.) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 0.1 h y luego se le añadió Mel (608 mg, 4.2 mmol, 267 pL , 3.0 eq.). La mezcla se agitó a 26 °C durante 0.4 h y se inactivó mediante una solución saturada fría de NH4Cl (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida para obtener 3-(2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (500 mg) como un aceite amarillo. ESI [M H] = 363.2
Figure imgf000205_0004
Metil(2-(pirrolidin-3-il)etil)carbamato de bencilo, M115. Una solución de 3-(2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)etil) pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo (400 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq) en HCl/MeoH (30 ml, 4 m ) se agitó a 30 °C durante 0.5 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml) y se alcalinizó con resina básica a pH = 8-9. Se filtró y se concentró para obtener metil(2-(pirrolidin-3-il)etil)carbamato de bencilo (250 mg, 952 pmol, 86.6 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.34 (br. s., 5H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.48 - 3.30 (m, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.75 - 1.51 (m, 3H). ESI [M H] = 263.2
La síntesis de otras aminas.
Figure imgf000205_0005
(S)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)etanamina, M116. Sintetizado usando el Procedimiento general A12, reemplazando el ácido 2-(1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético con ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico, reemplazando el cloruro de amonio con etanamina. ESI [M H] = 129.1
Figure imgf000206_0001
(R)-2,2-difluoro-N-(pirrolidin-3-ilmetil)etanamina, M117. Sintetizado usando el Procedimiento general A12, reemplazando el ácido 2-(1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético con ácido (R)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico, reemplazando el cloruro de amonio con 2,2-diflúoretanamina. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 5.88 - 5.58 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.19 (br. s., 1H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.74 - 2.72 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 - 2.41 (m, 1H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 1H). ESI [M H] = 165.0
Figure imgf000206_0002
(Trans)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-3-ol, M118. Sintetizado utilizando el Procedimiento general Q, reemplazando el ácido 1-((benciloxi)carbonil)pirrolidin-3-carboxílico con ácido trans-1-bencil-4-(benciloxi)pirrolidin-3-carboxílico, reemplazando (3-aminopropilo)carbamato de tert-butilo con pirrolidina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 4.29 -4.27 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 4H), 2.79 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 4H). ESI [M H] = 171.1
Figure imgf000206_0003
(2-(pirrolidin-3-il)etil)carbamato de bencilo, M119. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A12, reemplazando el 3-(2-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo por 3-(2-(((benciloxi)carbonil) amino)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.41 - 7.23 (m, 5H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 2.79 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 3H). ESI [M H] = 249.1
Figure imgf000206_0004
1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidina-4-carboxilato de metilo, M120. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A2, reemplazando el 2-amino-2-metilpropanoato de metilo con piperidina-4-carboxilato de metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 3.72 - 3.66 (m, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 3H)), 2.49 -2.48 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 3H). ESI [M H] = 227.0
Figure imgf000206_0005
(((3S,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo, M121. Sintetizado usando el Procedimiento general A4, reemplazando 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo con 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3R,4R)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d = 7.45 - 7.21 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.28 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.08 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (br. s., 1H). ESI [M H] = 265.2
Figure imgf000207_0001
(2-(trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)etil)(metil)carbamato de bencilo, M122. Sintetizado usando el Procedimiento general A4, reemplazando 3-((((benciloxi)carbonil)amino)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (3S,4S)-tert-butilo con 3-(2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de trans-tert-butilo. RMN 1H (400 Mh z , METANOL-d4) d = 7.36 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 5.12 (br. s., 2H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.88 (m, 5H), 2.14 (br. s., 1H), 1.77 (td, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.49 (dtd, J = 5.6, 8.2, 13.9 Hz, 1H). ESI [M H] = 279.0
Figure imgf000207_0002
(3R,4R)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol, M123. Sintetizado usando el Procedimiento general A5, reemplazando 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-1-tert-butil 3-etilo con 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3S,4R)-1-tert-butil 3-etilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d = 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 5.1, 12.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H). ESI [M H] = 117.8
Figure imgf000207_0003
(3S,4R)-N-ciclopropil-4-hidroxipirrolidin-3-carboxamida, M124. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A11, reemplazando 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de trans-1-tert-butil 3-etilo con 4-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de (3S,4R)-1 -tert-butil 3-etilo, reemplazando azetidina por ciclopropanamina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d = 4.46 (br. s., 1H), 3.52 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.67 (dd, J = 3.5, 7.1 Hz, 1H), 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.50 (br. s., 2H). ESI [M H] = 171.0
La síntesis de otros objetivos.
Figure imgf000207_0004
7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, 463. Véase S116 en el Procedimiento general J. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 7.91 (dd, J = 1.9, 7.2 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H). ESI [M H] = 394.0 / 396.0
Figure imgf000207_0005
(S)-N-((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil)etanamina, 464. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert- butilo con (S)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)etanamina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 5H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.34 - 2.32 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI [M H] = 442.1
Figure imgf000208_0001
(S)-2,2-difluoro-N-((1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metil) etanamina, 465. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con (R)-2,2-difluoro-N-(pirrolidin-3-ilmetil)etanamina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.18 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.70 - 3.40 (m, 6H), 3.34 (br. s., 1H), 3.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H). ESI [M H] = 478.1
Figure imgf000208_0002
1-((3S,4S)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 467. Sintetizado mediante el Procedimiento general U, reemplazando 1-((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina con 1-((3 S,4 S)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 7H). ESI [M H] = 460.1
Figure imgf000208_0003
1-((3R,4R)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetimetanamina, 475. Sintetizado mediante el Procedimiento general U, reemplazando 1-((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina con 1-((3R,4R)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 -3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 7H). ESI [M H] = 460.1
Figure imgf000208_0004
(Trans)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo [2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4 -(pirrolidin-1 -ilmetil)pirrolidin-3-ol, 472. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 4H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (s, 4H), 1.33 - 1.29 (m, 1H). ESI [M H] = 484.1
Los tres compuestos (470.471.472) anteriores se sintetizaron utilizando el Procedimiento general E, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepino y reemplazando N,N-dimetil-1-(morfolin-2-il)metanamina con (trans)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-3-ol.
Figure imgf000209_0001
(3R,4S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-3-ol, 470. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 3H), 4.07 (br. s., 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 6H), 1.67 (br. s., 4H). ESI [M H] = 484.2
Figure imgf000209_0002
(3S,4R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-3-ol, 471. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 3.77 - 3.32 (m, 13H), 2.20 - 2.07 (s, 2H). ESI [M H] = 484.2
Figure imgf000209_0003
(3R,4S)-4-((ciclopropilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 473. Sintetizado mediante el Procedimiento general V, reemplazando azetidin-1 -il((trans)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metanona por (3S,4R)-N-ciclopropil-4-hidroxipirrolidin-3-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.61 (dd, J = 7.1. 14.1 Hz, 1H), 0.94 (br. s., 4H). ESI [M H] = 470.1
Figure imgf000209_0004
2 -(6 -(12 -(4 - flu o rfe n il)-9 H -b e n z o [e ]im id a z o [2 ,1 -c ]p irro lo [1 ,2 -a ][1 ,4 ]d ia z e p in -7 - il) -2. Á c id o 6 -d ia z a s p iro [3 ,4 ]o c ta n -2 - il) acé tico , 478. S in te tiza d o usando el P ro ce d im ie n to ge ne ra l J, re e m p la za n d o 2 -b ro m o e ta n o l con ác ido 2 -b ro m o a cé tico . R M N 1H (400 M Hz, M E T A N O L-d4 ) 6 = 7.57 - 7.49 (m, 3H ), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (br t, J = 7.1 Hz, 2H).ESI [M H] = 484.1
Figure imgf000210_0001
Ácido 1-((1-(12-(4-fluorfenN)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-N)pirroNdin-3-N)metN)piperidina-4-carboxílico, 480. Sintetizado utilizando el Procedimiento general R, reemplazando el 2-metil-2-((pirrolidin-3-ilmetil)amino)propanoato de metilo con 1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidina-4-carboxilato de metilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.18 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.21 (m, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H). ESI [M H] = 526.2
Figure imgf000210_0002
(3aR,6aS)-5-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)hexahidro-2H-pirrolo[3,4-d] oxazol-2-ona, 481. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c] pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con (3aR,6aS)-hexahidro-2H-pirrolo[3.4-d]oxazol-2-ona. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 5.44 - 5.37 (m, 3H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H). ESI [M H] = 442.0
Figure imgf000210_0003
(3S,4S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) -4-((metilamino)metil)pirrolidin-3-ol, 482. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo [1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando ((trans)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo con (((3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.56 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (br. s., 1H), 3.22 (dd, J = 6.2, 12.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 4H). ESI [M H] = 444.1
Figure imgf000211_0001
(3R,4R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) -4-((metilamino)metil)pirrolidin-3-ol, 483. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando ((trans)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo con (((3S,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.56 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 6.0, 12.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H). ESI [M H] = 444.1
Figure imgf000211_0002
(3R,4R)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol, 484. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina y reemplazando tert- butil piperazina-1-carboxilato con (3R,4R)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.55 -3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.44 (br. s., 1H). ESI [M H] = 431.2
Figure imgf000211_0003
(3S,4S)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-ol, 485. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzo-nitrilo con 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a] [1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con ((3S,4S)-4-((tert-butildifenilsilil)oxi)pirrolidin-3-il)metanol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., 1H). ESI [M H] = 431.2
Figure imgf000211_0004
2-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)etanamina, 486. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4 c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando (((trans)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo con (2-(pirrolidin-3-il)etil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 3H). ESI [M H] = 428.1
Figure imgf000212_0001
2-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metiletanamina, 487.
Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando (((trans)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo con metil(2-(pirrolidin-3-il)etil) carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 -7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.28 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 3H). ESI [M H] = 442.2
Figure imgf000212_0002
2-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetiletanamina, 488. Sintetizado utilizando el Procedimiento general U, reemplazando 1-((cis)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina con 2-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)etanamina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 4H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 3H). ESI [M H] = 456.2
Figure imgf000212_0003
((Trans)-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina-7-il)pirrolidin-3-il) metanol, 490. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a]
[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina y reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con ((trans)-4-(dimetilamino)pirrolidin-3-il)metanol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.80 -3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 4.8, 10.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 7H). ESI [M H] = 458.1
Figure imgf000213_0001
((Trans)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-(metilamino)pirrolidin-3-il) metanol, 491. Sintetizado usando el Procedimiento general V, reemplazando azetidin-1 -il((trans)-4-hidroxipirrolidin-3-il)metanona con N-((trans)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)formamida. Rm N 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.03 (br. s., 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.60 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 7.21 (br. s., 1H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 5.31 (br. s., 2H), 3.89 (br. s., 1H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 3H). ESI [M H] = 444.1
Figure imgf000213_0002
Trans-4-(2-aminoetil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 492. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando ((trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo con (2-((trans)-4-hidroxipirrolidin-3-il) etil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2. 2, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 5.7, 9.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.29 (qd, J = 7.1. 14.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H). ESI [M H] = 444.1
Figure imgf000213_0003
Trans-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)-4-(2-(metilamino)etil)pirrolidin-3-ol, 493. Sintetizado usando el Procedimiento general G, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina, reemplazando ((trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)metil)(metil)carbamato de bencilo con (2-(trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)etil)(metil)carbamato de bencilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (qd, J = 7.0, 14.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H). ESI [M H] = 458.2
Figure imgf000213_0004
Trans-4-(2-(dimetilamino)etil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzol[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 494. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con trans-4-(2-(dimetilamino)etil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.01 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.64 - 7.51 (m, 4H), 7.21 (br. s., 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.93 (br. s., 7H), 2.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 1H). ESI [M H] = 472.2
Figure imgf000214_0001
(Trans-4-((12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)amino)pirrolidin-3-il)metanol, 495. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo [e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4] diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con (trans-4-aminopirrolidin-3-il)metanol. r Mn 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 4H), 7.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 5.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 3H), 3.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.20 (br. s., 2H), 2.52 (br. s., 1H). ESI [M H] = 430.1
Figure imgf000214_0002
(R)-(1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metanamina, 496. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4] diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con (pirrolidin-3-ilmetil)carbamato de (S)-tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.13 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 6.72 - 6.70 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.13 - 3.09 (m, 1H), 2.84 - 2.82 (m, 2H), 2.53 -2.49 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H). ESI [M H] = 415.1
Figure imgf000214_0003
1-((3S,4S)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina, 497. Sintetizado utilizando el Procedimiento general T, reemplazando 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina con 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1 -c][1,4]diazepina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 5.52 - 5.34 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 7.2, 12.7 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.82 (s, 4H). ESI [M H] = 447.1
Figure imgf000215_0001
1-((3S,4S)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N, N-dimetilmetanamina, 498. Sintetizado usando el Procedimiento general U, reemplazando 1-(cis-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina con 1-((3S,4S)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetaamina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.53 - 5.34 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 - 3.67 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.09 - 2.93 (m, 7H). ESI [M H] = 461.1
Figure imgf000215_0002
1-((3R,4R)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina, 499. Sintetizado utilizando el Procedimiento general T, reemplazando 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina con 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1 -c][1,4]diazepina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 7.1. 12.8 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.93 - 2.77 (m, 4H). ESI [M H] = 447.2
Figure imgf000215_0003
1-((3R,4R)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N, N-dimetilmetanamina, 500. Sintetizado mediante el Procedimiento general U, reemplazando 1-(cis-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina con 1-((3R,4R)-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.11 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.3, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 3H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.15 (br t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 6H). ESI [M H] = 461.2
Figure imgf000215_0004
1-(cis-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina, 501. Sintetizado utilizando el Procedimiento general T, reemplazando 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina con 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1 -c][1,4]diazepina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 5.50 - 5.36 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 7.1. 12.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H), 2.94 - 2.76 (m, 4H). ESI [M H] = 447.2
Figure imgf000216_0001
1-(cis-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina, 502. Sintetizado mediante el Procedimiento general U, reemplazando 1-(cis-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina con 1 -(cis-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.06 - 2.94 (metro, 7H). ESI [M H] = 461.2
Figure imgf000216_0002
(Trans-4-amino-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il) metanol, 503. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con ((trans)-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de tert-butilo. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.81 -3.71 (m, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 5.7, 10.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H). ESI [M H] = 431.1
Figure imgf000216_0003
(Trans-4-(dimetilamino)-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metanol, 504. Sintetizado usando el Procedimiento general U, reemplazando 1-(cis-4-fluoro-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)-N-metilmetanamina con (trans-4-amino-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-il)metanol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 3.60 (dd, J = 7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 5.0, 9.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 7H). ESI [M H] = 459.2
Figure imgf000217_0001
(Trans-1-(12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)-4-(metilamino)pirrolidin-3-il) metanol, 505. Sintetizado utilizando el Procedimiento general V, reemplazando 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina con 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4] triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, reemplazando azetidin-1-il(trans-4-hidroxipirrolidin-3-il)metanona con N-(trans-4-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)formamida. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 3H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.70 -3.56 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 5.8, 9.8 Hz), 3H), 2.53 - 2.41 (m, 4H). ESI [M H] = 445.1
Figure imgf000217_0002
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-9-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 507. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9-metil-9H-benzo[e] imidazo [2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-((dimetilamino) metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.25 (s, 1H)), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 5.69 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (br. s., 6H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ESI [M H] = 472.2
Figure imgf000217_0003
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-((R)-12-(4-fluorfenil)-9-metil-9H-benzo[e] imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 508. Sintetizado utilizando el Procedimiento general E, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9-metil-9H-benzo[e] imidazo [2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando la N,N-dimetil-1-(morfolin-2-il)metanamina por (3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (br. s., 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (br. s., 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.06 (br. S., 1H), 3.47 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.08 (m, 9H), 1.28 - 1.17 (m, 3H). ESI [M H] = 472.2
Figure imgf000217_0004
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-((S)-12-(4-fluorfenil)-9-metil-9H-benzo[e] imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 509. Sintetizado utilizando el Procedimiento general E, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e] pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-9-metil-9H-benzo[e] imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando la N,N-dimetil-1-(morfolin-2-il)metanamina por (3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 5.68 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.98 (br. s., 6H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H). ESI [M H] = 472.2
Figure imgf000218_0001
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2.3]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-10-il) pirrolidin-3-ol, 511. Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo [1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 10-bromo-5-(4-fluorfenil)-8H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1.2.3] triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-((dimetilamino) metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (br s, 6H), 2.75 - 2.64 (m, 1H). ESI [M H] = 459.1
Figure imgf000218_0002
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-5-metil-9H-benzo[e]imidazo[2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepin-7-il) pirrolidin-3-ol, 512 (Ejemplo Comparativo). Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-5-metil-9H-benzo[e]imidazo [2,1-c]pirrolo[1,2-a][1,4]diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo por (3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 -7.49 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H). ESI [M H] = 472.1
Figure imgf000218_0003
(3S,4R)-4-((dimetilamino)metil)-1-(12-(4-fluorfenil)-5-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepin-7-il)pirrolidin-3-ol, 513 (Ejemplo Comparativo). Sintetizado utilizando el Procedimiento general A, reemplazando 4-(7-bromo-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]diazepin-12-il)benzonitrilo por 7-bromo-12-(4-fluorfenil)-5-metil-9H-benzo[e]pirrolo[1,2-a][1,2,4]triazolo[5,1-c][1,4]diazepina, reemplazando piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con (3S,4S)-4-((dimetilamino)metil)pirrolidin-3-ol. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 = 8.17 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.28 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (s, 3H). ESI [M H] = 473.2
B. Ensayos biológicos
Se usaron los siguientes métodos de ensayo para identificar y evaluar compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) que son eficaces para inhibir la enzima MK2.
Ejemplo : Ensayo enzimático con MK2
Se determinó la inhibición de MK2 para ciertos compuestos de la invención como se enumeran en la Tabla 5. Brevemente, se administraron 5 |jL de péptido de fosforilación al 100 % 2X (4 j M) en los pocillos de control de una placa de ensayo de 384 pocillos. Se dispensaron 5 j L de mezcla de péptido MAPKAPK2 2x (1 nM) y 2X (4 j M) en tampón de ensayo a las columnas restantes de la placa de ensayo usando una pipeta electrónica de múltiples canales Eppendorf. La placa de ensayo se incubó durante 20 minutos. Se dispensaron 5 j L de ATP 2x (6 j M) en tampón de ensayo a cada pocillo y luego se centrifugó ligeramente la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó durante 120 minutos más.
T l : n i i n r l n nzim i n MK2
Figure imgf000219_0002
Se dispensaron 5 j L del reactivo de desarrollo A en todos los pocillos utilizando una pipeta electrónica de múltiples canales Eppendorf. Después de incubar la reacción de desarrollo durante 120 min, las placas se leyeron en un instrumento Perkin Elmer Envision.
Figure imgf000219_0001
El porcentaje de fosforilación se calculó utilizando la siguiente fórmula:
Relación de Emisión * F100% — C100%
% de fosforilación = 1 - * 100
(C0% - C100%) [Relación de Emisión * (F100% - F0%)].
En la que
C100% = Señal promedio de emisión de cumarina del 100% del control de fosforilación
C0% = Señal promedio de emisión de cumarina del 0% del control de fosforilación
F100%= Señal promedio de emisión de fluoresceína del 100% del control de fosforilación
F0% = Señal promedio de emisión de fluoresceína del 0% del control de fosforilación
Intensidad de la señal de emisión de cumarina a 445 nm
Y Relación de Emisión =
Intensidad de la señal de emisión de fluoresceína a 520 nm
La capacidad de los compuestos de Fórmula (I) o Fórmula (II) o sus sales farmacéuticamente aceptables para inhibir MK2 se estableció con los compuestos representativos de Fórmula (I) o Fórmula (II) enumerados en la Tabla 5 utilizando los ensayos descritos anteriormente.
Tabla 5. Ensa o con MK2
Figure imgf000219_0003
Figure imgf000220_0001
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
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Figure imgf000226_0001
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000228_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000229_0001
en el que
X1 es N o CH,
X2 y X3 son, independientemente para cada ocurrencia, CR5 o N;
X6 y X7 son, independientemente para cada ocurrencia, CR7 o N;
R1a es H, halo o -CN;
R1b es H, halo o -CN;
R2 es H o halo;
R5 es H, o alquilo opcionalmente sustituido;
R7 es H, halo o alquilo opcionalmente sustituido; y
Z es amino, alquilamino, heteroalquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
(a) X1 es N; y X2 y X3 son CH;
(b) X1 y X2 son N; y X3 es CH;
(c) X1 y X3 son N; y X2 es CH; o
(d) X1, X2, y X3 son N.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que
Z es alquilamino, heterocicloalquilamino, cicloalquilamino o -NR8R9 opcionalmente sustituido; y
R8 y R9 son cada uno, independientemente, H o alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; o R8 y R9 junto con el N al que están unidos se combinan para formar un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que:
(a) Z es
Figure imgf000229_0002
; y
R20, R21, R22 y R23 son cada uno independientemente H, halo, hidroxilo, amino o alquilo, alcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; o
R23 y R20 se combinan para formar un anillo de 3, 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o
R21 y R20 se combinan para formar un anillo de 3, 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o
R21 y R22 se combinan para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y opcionalmente el anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido comprende un heteroátomo, preferiblemente en el que el heteroátomo es N; o
(b) Z es
Figure imgf000230_0001
X20 es CR24R26, NH u O; y
R24, R25, R26 y R27 son cada uno independientemente H, amino o alquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; o
R24 y R26 se combinan para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y opcionalmente el anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido comprende un heteroátomo, preferiblemente en el que el heteroátomo es N; o
c) Z es
Figure imgf000230_0002
; y
R28 y R29 son cada uno independientemente H, amino o alquilo, alcoxi, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alquilamino, cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; o
R28 y R29 se combinan para formar un anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y opcionalmente el anillo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido comprende un heteroátomo, preferiblemente en el que el heteroátomo es N; o
(d) Z es
Figure imgf000230_0003
X21 es NH u O; o
(e) Z es alquilamino, cicloalquilamino o heterocicloalquilamino opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Z es
Figure imgf000230_0004
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0002
6. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R1a y R1b son, independientemente para cada ocurrencia, flúor o -CN.
7. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R2 es H o cloro.
8. El compuesto de cualquier reivindicación anterior, en el que R5 es alquilo opcionalmente sustituido.
9. Un compuesto seleccionado entre
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
Figure imgf000236_0001
Figure imgf000237_0001
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio o un cáncer dependiente de KRAS o BRAF.
12. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en el que el compuesto se administra conjuntamente con uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales o una terapia de combinación, preferiblemente en el que el agente quimioterapéutico adicional es un inhibidor de CHK1 o cisplatino, y preferiblemente en el que el inhibidor de CHK1 es PF477736 o LY2603618.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para usar en el tratamiento o prevención de un trastorno metabólico; opcionalmente en el que el trastorno metabólico es diabetes, resistencia a la insulina, obesidad o síndrome metabólico; y opcionalmente en el que la diabetes es tipo I, tipo II o diabetes gestacional.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en el que el compuesto se administra conjuntamente con uno o más agentes antidiabéticos adicionales.
15. Un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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en el que
X1 es N o CH,
X2 y X3 son, independientemente para cada ocurrencia, CR5 o N;
X6 y X7 son, independientemente para cada ocurrencia, CR7 o N;
R1a es H, halo o -CN;
R1b es H, halo o -CN;
R2 es H o halo;
R5 es H, o alquilo opcionalmente sustituido;
R7 es H, halo o alquilo opcionalmente sustituido; y
Z es halo.
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