CN108779123A - 稠合四环化合物、其组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供可用作MK2抑制剂的经取代的稠合四环化合物。本发明另外提供本发明化合物的医药组合物。本发明还提供经取代的稠合四环化合物的医学用途。

Description

稠合四环化合物、其组合物和用途
相关申请案
本申请案主张于2016年1月4日提出申请的美国临时专利申请案第62/274,640号的优先权权益，其全部内容以引用方式并入本文中。
背景技术
p38有丝分裂促进剂活化的蛋白激酶(p38MAPK)转导多种引起炎症反应、细胞分裂和分化、细胞凋亡和细胞运动的细胞外信号。最初认为p38MAPK是抗炎症治疗剂的理想靶标。然而，临床期中十几种以上化学上不同的化合物的失败表明p38MAPK可能是较差的治疗靶标。发现这些化合物中的许多具有不同程度的肝毒性且耐受数周内发生的抗炎症效应。事后看来，由于不需要的副作用的临床试验中的失败可能并非意外的，这是因为p38MAPK调控60种以上底物的活性。
p38MAPK的一种下游底物是有丝分裂促进剂活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶-2(MAPKAPK或MK2)。在其它作用中，MK2调控肿瘤坏死因子α和其它细胞因子的生物合成。另外，MK2是在引起细胞周期停滞的DNA损伤后被活化，使得细胞具有修复其DNA并继续增殖的能力。MK2还磷酰化热休克27(Hsp27)，即癌症进展的显著生物标记物。因此，MK2可用作潜在抗炎症靶标和抗癌靶标以改良化学疗法的效能，而无影响进一步上游的靶标(即，p38MAPK)的不需要的副作用。
因此，业内持续需要发现并研发出抑制MK2且可为有用治疗剂的新化合物。
发明内容
在某些实施例中，本发明涉及具有式(I)的结构和其医药上可接受的盐的化合物：
其中R1-R3、X1-X3、X5-X7、Z和n如说明书中所定义。
在某些实施例中，本发明涉及具有式(II)的结构和其医药上可接受的盐的化合物：
其中R1a、R1b、R2、R3、X1-X3、X6、X7和Z如说明书中所定义。
在一些实施例中，本发明涉及式(I)或式(II)化合物和医药上可接受的载剂的医药组合物。
本发明还涉及治疗MK2相关病症的方法，其包含向个体投与本发明化合物。
本发明另外涉及抑制癌细胞增殖的方法，其包含使癌细胞与本发明化合物接触。
本发明还提供抑制细胞中的MK2活性的方法，其包含使细胞与本发明化合物接触。
本发明还提供治疗或预防代谢失调的方法，其包含向个体投与本发明化合物。
具体实施方式
在某些方面中，本发明提供经取代的稠合四环化合物和其医药组合物。具体来说，所述经取代的稠合四环化合物可用作MK2抑制剂，且因此可用作抗癌剂、抗炎症剂或抗糖尿病剂。
I.化合物
在某些实施例中，本发明涉及具有式(I)的结构或其医药上可接受的盐的化合物：
其中
X1、X2和X3每次出现时独立地是CR5或N；
X5、X6和X7每次出现时独立地是CR7或N；
R1每次出现时独立地是H、卤基、-OH、-CN或任选地经取代的烷基、烷氧基、醚、氨基甲酸酯或酯；
R2是H、卤基、-CN、烷基或酯；
R3是H、烷基或环烷基；
R5是H、卤基、-CN或任选地经取代的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基甲酸酯或酯；
R7是H、卤基、-OH、-CN或任选地经取代的烷基、烷氧基、氨基甲酸酯或酯；
Z是卤基或任选地经取代的氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；且
n是0-5的整数。
在某些实施例中，本发明涉及具有式(II)的结构或其医药上可接受的盐的化合物：
其中X1是N或CH；
X2和X3每次出现时独立地是CR5或N；
R1a是H、卤基、-CN、-OH或任选地经取代的烷基；
R1b是H、卤基、-CN、-OH或任选地经取代的烷基；
R2是H或卤基；
R5是H、卤基或任选地经取代的烷基；且
Z是卤基或任选地经取代的氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基。
在式I和II的某些实施例中，X1是N；且X2和X3是CH。在式I和II的某些实施例中，X1和X2是N；且X3是CH。在式I和II的某些实施例中，X1和X3是N；且X2是CH。在式I和II的某些实施例中，X1、X2和X3是N。
在式I和II的某些实施例中，Z是卤基、优选溴。在替代实施例中，Z是任选地经取代的氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基。
在式I和II的某些实施例中，Z是任选地经取代的烷基氨基、杂环烷基氨基、环烷基氨基或-NR8R9；且R8和R9各自独立地是H或任选地经取代的烷基、环烷基或杂环烷基；或R8和R9与其结合的N一起组合形成任选地经取代的4元、5元或6元杂环。
在式I和II的某些实施例中，Z是且
R20、R21、R22和R23各自独立地是H、卤基、羟基、氨基或任选地经取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、环烷基或杂环烷基；或
R23和R20组合形成任选地经取代的3元、4元、5元或6元环；
R21和R20组合形成任选地经取代的3元、4元、5元或6元环；或
R21和R22组合形成任选地经取代的4元、5元或6元环。在一些实施例中，任选地经取代的4元、5元或6元环包含杂原子。在一些实施例中，杂原子是N。
在式I和II的某些实施例中，Z是
在式I和II的某些实施例中，Z是
在式I和II的某些实施例中，Z是X20是CR24R26、NH或O；且
R24、R25、R26和R27各自独立地是H、氨基或任选地经取代的烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、环烷基或杂环烷基；或
R24与R26组合形成任选地经取代的4元、5元或6元环。在一些实施例中，任选地经取代的4元、5元或6元环包含杂原子。在一些实施例中，杂原子是N。
在式I和II的某些实施例中，Z是
在式I和II的某些实施例中，Z是且R28和R29各自独立地是H、氨基或任选地经取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、环烷基或杂环烷基；或R28和R29组合形成任选地经取代的4元、5元或6元环。在一些实施例中，任选地经取代的4元、5元或6元环包含杂原子。在一些实施例中，杂原子是N。
在式I和II的某些实施例中，Z是
在式I和II的某些实施例中，Z是且X21是NH或O。在一些实施例中，Z是
在式I和II的某些实施例中，Z是任选地经取代的烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基。
在式I和II的某些实施例中，Z是
在式I和II的某些实施例中，Z是
在式I的某些实施例中，R1每次出现时独立地是氟、氯、-CN、-O-R31、-OCF3、-O-C(O)-NR31R32或-C(O)-OR31；且R31和R32每次出现时独立地是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。在式I的某些优选实施例中，R1是氟或-CN。
在式II的某些实施例中，R1a和R1b每次出现时独立地是氟、氯、-CN、-O-R31、-OCF3、-O-C(O)-NR31R32或-C(O)-OR31；且R31和R32每次出现时独立地是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。在式II的某些优选实施例中，R1a和R1b每次出现时独立地是氟或-CN。
在式I和II的某些实施例中，R2是-C(O)-OR41；且R41是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。在一些实施例中，R2是H或氯。
在式I的某些实施例中，R3是任选地经取代的C1-6烷基或C3-6环烷基、优选环丙基。在式I的一些实施例中，R3是H。
在式I和II的某些实施例中，R5是任选地经取代的烷基、-O-C(O)-NR61R62或-C(O)-OR61；R61和R62每次出现时独立地是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。
在式I和II的某些实施例中，R7是-O-C(O)-NR71 2或-C(O)-OR71；且R71是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。
在式I的某些实施例中，n是0、1或2。
在某些实施例中，本发明化合物可为式I或式II化合物的前药，例如，其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或母体化合物中存在的羧酸呈现为酯。在某些所述实施例中，前药在体内代谢为活性母体化合物(例如，酯水解为相应羟基或羧酸)。
在某些实施例中，本发明化合物可为外消旋的。在某些实施例中，本发明化合物可以一种对映异构体富集。举例来说，本发明化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee或甚至95％ee或更大。本发明化合物具有一个以上的立体中心。因此，本发明化合物可以一或多种非对映异构体富集。举例来说，本发明化合物可具有大于30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de或甚至95％de或更大。
在某些实施例中，如下文详细描述，本发明涉及用式I或式II或其医药上可接受的盐的化合物治疗或预防癌症或炎症性病症的方法。在某些实施例中，可富集治疗性制剂以主要提供化合物(例如式I或II化合物)的一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可包含(例如)至少60mol％的一种对映异构体、或更优选至少75mol％、90mol％、95mol％或甚至99mol％。在某些实施例中，以一种对映异构体富集的化合物大体上不含另一对映异构体，其中大体上不含意指与另一对映异构体的量相比，例如在组合物或化合物混合物中所述物质占小于10％、或小于5％、或小于4％、或小于3％、或小于2％、或小于1％。举例来说，如果组合物或化合物混合物含有98克第一对映异构体和2克第二对映异构体，那么据称其含有98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
在某些实施例中，可富集治疗性制剂以主要提供化合物(例如式I或II化合物)的一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可包含(例如)至少60mol％的一种非对映异构体、或更优选至少75mol％、90mol％、95mol％或甚至99mol％。
在某些实施例中，本发明提供适用于在人类患者中治疗癌症、炎症性病症的医药制剂，其包含有效量的任何式I或式II化合物和一或多种医药上可接受的赋形剂。在某些实施例中，医药制剂可用于治疗或预防如本文所述的病况或疾病。在某些实施例中，医药制剂具有适用于人类患者的足够低的热原活性。
上述结构中的任一个的化合物可用于制造用来治疗本文揭示的任何疾病或病况的药剂。
实例性式I和式II化合物绘示于实例和表1中。实例和表1中揭示的化合物应理解为涵盖游离碱和共轭酸二者。举例来说，实例和表1中的化合物可绘示为与三氟乙酸或盐酸的复合物或盐，但呈其相应游离碱形式或呈与其它酸的盐形式的化合物同样在本发明的范围内。化合物可经分离呈游离碱形式、呈盐(例如盐酸盐)形式或呈两种形式。在下文所示的化学结构中，有时使用标准化学缩写。
表1：实例性式I和式II化合物
II.MK2抑制剂的用途
在某些方面中，本发明提供治疗癌症的方法，其包含向个体投与例如治疗有效量的式I或式II化合物。
在某些实施例中，癌症可为以下中的一种或变体：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(卡波西肉瘤(KaposiSarcoma)和淋巴瘤)、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维性组织细胞瘤)、脑瘤(例如星细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤、颅咽管瘤、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、幕上原始神经外胚层瘤和松果体母细胞瘤)、乳癌、支气管肿瘤、柏基特淋巴瘤(BurkittLymphoma)、基底细胞癌、胆管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维性组织细胞瘤)、类癌肿瘤、未知原发性中枢神经系统的癌瘤(例如非典型畸胎样/横纹肌样瘤、胚胎瘤和淋巴瘤)、子宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤(蕈状肉芽肿和塞扎里症候群(Sézary Syndrome))、胆管(肝外)、导管原位癌(DCIS)、胚胎瘤(中枢神经系统)、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、敏感性神经胚细胞瘤、肿瘤的尤恩氏肉瘤(Ewing Sarcoma)家族、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌(如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、骨的纤维性组织细胞瘤(包括恶性和骨肉瘤)胆囊癌、胃(Gastric或Stomach)癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质瘤(GIST)、生殖细胞瘤(颅外、性腺外、卵巢)、妊娠滋养层肿瘤、神经胶母细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞(肝)癌、组织球增生症、兰格罕细胞(Langerhans Cell)、霍奇金氏淋巴瘤(HodgkinLymphoma)、咽下癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞肿瘤(内分泌、胰脏)、卡波西肉瘤、肾(包括肾细胞)、兰格罕细胞组织球增生症、喉癌、白血病(包括急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛细胞白血病)、唇和口腔癌、肝癌(原发性)、小叶原位癌(LCIS)、肺癌(非小细胞和小细胞)、淋巴瘤(AIDS相关、柏基特、皮肤T-细胞(蕈状肉芽肿和塞扎里症候群)、霍奇金、非霍奇金、原发性中枢神经系统(CNS)、男性乳癌、骨的恶性纤维性组织细胞瘤和骨肉瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤(包括眼内(眼))、默克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、间皮瘤(恶性)、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌赘瘤形成症候群、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈状肉芽肿、骨髓发育不良症候群、脊髓发育不良/骨髓增生性赘瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤和多发性骨髓瘤、骨髓增生性病症(慢性)、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经胚细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇和口咽癌、骨肉瘤和骨的恶性纤维性组织细胞瘤、卵巢癌(例如上皮、生殖细胞瘤和低恶性潜在肿瘤)、胰脏癌(包括胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体瘤、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠期乳癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、肾盂和输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如尤恩氏肉瘤家族肿瘤、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫肉瘤)、塞扎里症候群、皮肤癌(例如黑色素瘤、默克尔细胞癌、非黑色素瘤)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性鳞状颈癌、转移性胃(Stomach或Gastric)癌、幕上原始神经外胚层瘤、T-细胞淋巴瘤(皮肤、蕈状肉芽肿和塞扎里症候群)、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养层肿瘤(妊娠期)、未知原发性儿童期不常见癌症、输尿管和肾盂的移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫内膜、子宫肉瘤、华氏巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)和威尔姆氏瘤(Wilms Tumor)。
在某些实施例中，癌症是KRAS依赖性或BRAF依赖性癌症。
在某些实施例中，癌症是实体肿瘤。个体通常是诊断为患有癌性肿瘤者或先前已针对癌性肿瘤进行治疗者(例如，其中先前已通过手术移除肿瘤)。癌性肿瘤可为原发性肿瘤和/或继发性(例如转移性)肿瘤。
在某些实施例中，个体是哺乳动物，例如人类。
在某些实施例中，癌症与膀胱、骨髓、乳房、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰脏、前列腺、皮肤或甲状腺的组织相关。
在某些实施例中，治疗癌症的方法进一步包含联合投与放射疗法。
在一些实施例中，治疗癌症的方法进一步包含联合投与一或多种其它化学治疗剂。
可与本发明化合物联合投与的化学治疗剂包括：ABT-263、胺鲁米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬酰胺酶(asparaginase)、AZD5363、卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin vaccine，bcg)、比卡鲁胺(bicalutamide)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜树碱(campothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙碱(colchicine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、去甲氧绿胶霉素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸酯、己二烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾霉素(epirubicin)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟达拉滨(fludarabine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)和5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他滨(gemcitabine)、金雀异黄酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、干扰素、伊立替康(irinotecan)、雷利窦迈(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、柳培林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、LY2603618、甲基二氯乙胺(mechlorethamine)、甲羟助孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法仑(melphalan)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、二甲双胍(metformin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MK2206、尼鲁米特(nilutamide)、诺考达唑(nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、喷司他汀(pentostatin)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、PF477736、普卡霉素(plicamycin)、泊马窦迈(pomalidomide)、卟菲尔钠(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、司美替尼(selumetinib)、索拉菲尼(sorafenib)、链脲霉素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒拉明(suramin)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾固酮(testosterone)、沙利窦迈(thalidomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、二氯化二茂钛(titanocenedichloride)、托泊替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、维甲酸(tretinoin)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)和伏立诺他(vorinostat，SAHA)。举例来说，可与本发明化合物联合投与的化学治疗剂包括：胺鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、bcg、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、氮芥苯丁酸、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、去甲氧绿胶霉素、二氯乙酸酯、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔比星、泛艾霉素、雌二醇、雌氮芥、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他滨、金雀异黄酮、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、雷利窦迈、来曲唑、甲酰四氢叶酸、柳培林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、甲基二氯乙基胺、甲羟助孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸、喷司他汀、哌立福辛、普卡霉素、泊马窦迈、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉菲尼、链脲霉素、舒尼替尼、舒拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睪固酮、沙利窦迈、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯化二茂钛、托泊替康、曲妥珠单抗、维甲酸、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。在某些实施例中，化学治疗剂是顺铂。在某些实施例中，其它化学治疗剂是CHK1抑制剂。
已研发出许多组合疗法来治疗癌症。在某些实施例中，本发明化合物可与组合疗法联合投与。可与本发明化合物联合投与的组合疗法的实例包括于表2中。
表2：用于治疗癌症的实例性组合疗法.
在一些实施例中，联合投与的化学治疗剂是免疫肿瘤学治疗剂，例如CTLA-4、吲哚胺2,3-双加氧酶和/或PD-1/PD-L1的抑制剂。
在某些实施例中，式I或式II的MK2抑制剂与一或多种其它治疗剂(例如一或多种其它化学治疗剂)的联合投与相对于MK2抑制剂(例如式I或II化合物)或一或多种其它治疗剂的每一个别投与提供改良的效能。在某些所述实施例中，联合投与提供加和效应，其中加和效应是指个别投与MK2抑制剂和一或多种其它治疗剂的效应的每一个的总和。在某些实施例中，共投与产生协同效应。
在某些实施例中，MK2抑制剂和一或多种其它化学治疗剂是同时投与。在替代实施例中，一或多种其它化学治疗剂是在投与MK2抑制剂之前或之后的约5分钟内到约168小时内投与。
在某些实施例中，本发明提供抑制癌细胞增殖的方法，其包含使癌细胞与有效量的式I或式II化合物接触。
本发明还提供抑制细胞中的MK2活性的方法，其包含使细胞与式I或式II化合物接触。在某些实施例中，细胞是癌细胞。所述方法可在体内或体外进行。
本发明还提供治疗或预防代谢失调的方法，其包含向个体投与式I或II化合物。在某些实施例中，代谢失调是糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症或代谢综合症。在一些实施例中，糖尿病是I型、II型或妊娠糖尿病。在一些实施例中，治疗或预防影响个体中的肝糖分解或葡萄糖新生。在一些实施例中，治疗或预防减少个体中的肝葡萄糖产生、高血糖症、脂肪肝、胰岛素抗性、胰岛素抗性相关的炎症、胰岛素抗性相关的异常血脂症或其任一组合。
在例如治疗糖尿病的方法的某些实施例中，所述方法进一步包含联合投与一或多种其它抗糖尿病剂。可与本发明化合物联合投与的抗糖尿病剂包括(但不限于)磺酰脲、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(TZD)、二肽基肽酶抑制剂(DPP-4抑制剂)、非磺酰脲胰岛素促泌素、类升糖素肽-1类似物(GLP-1类似物)和胰岛素。更特定来说，抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列比脲(glipyride)、格列吡嗪(glipizide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列齐特(gliclazide)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、依格列酮(isaglitazone)、莫格列扎(muraglitizar)、培格列扎(peliglitazar)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、度格列汀、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格林丁(mitiglindine)、艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)和胰岛素。
III.医药组合物
在某些实施例中，本发明提供包含式I或II化合物和医药上可接受的载剂的医药组合物。
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施例中，个体是哺乳动物，例如人类或非人类哺乳动物。在投与动物(例如人类)时，组合物或化合物优选地是以包含(例如)本发明化合物和医药上可接受的载剂的医药组合物形式投与。医药上可接受的载剂为业内熟知且包括(例如)水溶液，例如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或媒剂，例如二醇、甘油、油(例如橄榄油)或可注射有机酯。在优选实施例中，在所述医药组合物是用于人类投与、具体来说用于侵入性投与途径(即，防止通过上皮屏障发生传送或扩散的途径，例如注射或植入)时，水溶液是无热原或大体上无热原的。赋形剂可经选择以(例如)实现药剂的延迟释放或选择性靶向一或多个细胞、组织或器官。医药组合物可呈剂量单位形式，例如片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒、重构用亲液物、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。组合物还可存在于经皮递送系统(例如皮肤贴片)中。组合物还可存在于适于局部投与的溶液中，例如滴眼剂。
医药上可接受的载剂可含有用于(例如)稳定化合物(例如本发明化合物)、增加其溶解性或增加其吸收的生理上可接受的试剂。所述生理上可接受的试剂包括(例如)碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(例如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。医药上可接受的载剂(包括生理上可接受的试剂)的选择取决于(例如)组合物的投与途径。制剂或医药组合物可为自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。医药组合物(制剂)还可为脂质体或其它聚合物基质，其中可纳入例如本发明化合物。例如包含磷脂或其它脂质的脂质体是制备和投与相对简单的无毒、生理上可接受且可代谢的载剂。
本文所用的词组“医药上可接受”是指那些在合理医学判断范围内适于与人类和动物组织接触使用且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且与合理得益/风险比率相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用词组“医药上可接受的载剂”意指医药上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。在与调配物的其它成分相容且不损害患者的意义上，每一载剂必须是“可接受的”。可用作医药上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽糖；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液溶液；和(21)医药调配物中所采用的其它无毒相容物质。
医药组合物(制剂)可通过若干投与途径中的任一种投与个体，所述途径包括(例如)经口(例如，如呈水性或非水性溶液或悬浮液的灌服剂、片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、浓注剂、粉末、颗粒、用于施用到舌的膏糊)；通过口腔粘膜吸收(例如，经舌下)；经肛门、经直肠或经阴道(例如，以子宫托、乳膏或泡沫形式)；非经肠(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，以例如无菌溶液或悬浮液形式)；经鼻；腹膜内；皮下；经皮(例如以施加到皮肤的贴片形式)；和经表面(例如，以施加到皮肤的乳膏、软膏剂或喷雾形式或以滴眼剂形式)。化合物还可经调配用于吸入。在某些实施例中，化合物可简单溶解或悬浮于无菌水中。适于其的适当投与途径和组合物的详情可参见(例如)美国专利第6,110,973号、第5,731,000号、第5,541,231号、第5,427,798号、第5,358,970号和第4,172,896号以及其中引用的专利。
调配物可便捷地以单位剂型呈现，并且可通过制药领域熟知的任何方法来制备。可与载剂材料组合产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗主体和特定投与模式而变。可与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常应为产生治疗效应的化合物的量。一般来说，以100％计，此量介于约1％到约99％、优选约5％到约70％、最优选约10％到约30％活性成分范围内。
制备这些调配物或组合物的方法包括使活性化合物(例如本发明化合物)与载剂和任选地一或多种辅助成分混合的步骤。一般来说，所述调配物是通过以下方式来制备：使本发明化合物与液体载剂或微细固体载剂或二者均匀且充分地混合，并且随后(如果需要)使产物成型。
适于经口投与的本发明调配物可呈以下形式：胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、菱形片剂(使用矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液物、粉末、颗粒；或呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或呈水包油型或油包水型液体乳液；或呈酏剂或糖浆；或呈软片剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或呈漱口剂等，每一个都含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物还可以浓注、舔剂或膏糊的形式投与。
为制备用于经口投与的固体剂型(胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣片剂、粉末、颗粒等)，将活性成份与一或多种医药上可接受的载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任一个混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)缓溶剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；(10)复合剂，例如经修饰和未经修饰的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情形下，医药组合物还可包含缓冲剂。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
可通过压制或模制来制备片剂，其任选地含有一或多种辅助成分。压制片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。可通过在适宜机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备模制片剂。
医药组合物的片剂和其它固体剂型(例如糖衣片剂、胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒)可任选地经刻痕或使用诸如肠溶包衣和医药调配技术中熟知的其它包衣等包衣和外壳来制备。还可使用(例如)提供所需释放性质的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体对其进行调配以便在其中提供活性成分的缓慢或控制释放。其可通过(例如)细菌截留过滤器过滤或通过纳入灭菌剂来进行灭菌，所述灭菌剂呈可在使用前即刻溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。这些组合物还可任选地含有遮光剂且可为任选地以延迟方式仅或优先在胃肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋用组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果适当，活性成分还可呈含有一或多种上述赋形剂的微囊封形式。
可用于经口投与的液体剂型包括医药上可接受的乳液、重构用亲液物、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有业内常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、环糊精和其衍生物；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体来说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚环氧乙烷山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶和其混合物。
用于直肠、阴道或尿道投与的医药组合物的调配物可呈现为栓剂，其可通过混合一或多种活性化合物与一或多种适宜非刺激性赋形剂或载剂来制备，所述适宜非刺激性赋形剂或载剂包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温下为固体但在体温下为液体，并且因此可在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
用于投与口腔的医药组合物的调配物可呈现为漱口剂、或经口喷雾剂或经口软膏剂。
或者或另外，组合物可经调配用于通过导管、支架、导线或其它管腔内装置递送。通过所述装置的递送特别可用于递送到膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。
适于阴道投与的调配物还包括含有业内已知适当的所述载剂的子宫托、塞子、乳膏、凝胶、膏糊、泡沫或喷雾剂调配物。
用于表面或经皮投与的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、膏糊、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与医药上可接受的载剂并与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物外，软膏剂、膏糊、乳膏和凝胶可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除活性化合物以外，粉末和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃类和未经取代的挥发性烃类，例如丁烷和丙烷。
经皮贴片具有额外优点，即提供本发明化合物到身体的受控递送。所述剂型可通过将活性化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可使用吸收促进剂来增加化合物跨越皮肤的通量。所述通量的速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来加以控制。
眼用调配物、眼用软膏剂、粉末、溶液等也涵盖于本发明范围内。实例性眼用调配物阐述于美国公开案第2005/0080056号、第2005/0059744号、第2005/0031697号和第2005/004074号和美国专利第6,583,124号中，其内容以引用方式并入本文中。如果需要，液体眼用调配物具有类似于泪液、眼房水或玻璃体液的性质的性质或与所述流体相容。优选投与途径是局部投与(例如表面投与，例如滴眼剂，或通过植入体投与)。
如本文所用词组“非经肠投与(parenteral administration和administeredparenterally)”意指除经肠和表面投与外通常通过注射的投与模式，并且包括(但不限于)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜腔内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛膜下、脊椎内和胸骨内注射和输注。适于非经肠投与的医药组合物包含一或多种活性化合物与以下物质的组合：一或多种医药上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液；或无菌粉末，其可在即将使用前重构为无菌可注射溶液或分散液，所述物质可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、可使调配物与既定接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明医药组合物中的适宜水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适宜混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。举例来说，可通过使用诸如卵磷脂等包衣材料、通过维持所需粒径(在分散剂的情形下)和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可通过纳入各种抗细菌和抗真菌剂来确保，例如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸等。所述组合物中还可需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，可通过纳入延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现可注射医药形式的长效吸收。
在一些情形下，为延长药物效应，需要减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶型材料的液体悬浮液来实现。药物吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率继而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将非经肠投与的药物形式溶解或悬浮于油媒剂中来实现所述药物的延迟吸收。
可注射储积形式是通过在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成标的化合物的微囊封基质来制备。根据药物对聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储积可注射调配物还可通过将药物包裹入与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
对于本发明方法中的使用，活性化合物可本身给予或以含有(例如)0.1％到99.5％(更优选0.5％到90％)活性成分与医药上可接受的载剂的组合的医药组合物形式给予。
引入方法还可通过可更换或生物可降解装置提供。近年来针对药物(包括蛋白质生物医药)的控制递送已研发出各种缓慢释放聚合装置并在体内测试。可使用各种生物相容聚合物(包括水凝胶)(包括生物可降解和不可降解的聚合物)以形成植入体用于在特定靶位点持续释放化合物。
医药组合物中活性成分的实际剂量值可有所变化，以便获得对于特定患者、组合物和投与模式可有效地达到所需治疗反应而对患者不具毒性的活性成分量。
所选剂量值将根据众多种因素而定，所述因素包括所用特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、投与途径、投与时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和先前病史和已为医学技术中所熟知的类似因素。
具有业内一般技术的医师或兽医师可容易地确定并规定所需医药组合物的治疗有效量。举例来说，为实现所需治疗效应，医师或兽医师开始可以低于所需值开始医药组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到实现所需效应。“治疗有效量”意指足以引发所需治疗效应的化合物的浓度。通常应了解，化合物的有效量将根据个体的体重、性别和病史而变化。影响有效量的其它因素可包括(但不限于)患者病况的严重程度、所治疗病症、化合物的稳定剂和(如果需要)与本发明化合物一起投与的另一类型的治疗剂。可通过试剂的多次投与递送更大总剂量。用以测定效能和剂量的方法为所属领域技术人员已知(伊塞尔巴赫尔(Isselbacher)等人(1996)哈里森内科学原理(Harrison’s Principles of InternalMedicine)第13版，1814-1882，其以引用方式并入本文中)。
一般来说，本发明组合物和方法中所用的活性化合物的适宜日剂量是可有效地产生治疗效应的最低剂量的化合物量。所述有效剂量通常将根据上述因素而定。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以1、2、3、4、5、6或更多个子剂量来投与，所述子剂量是以适宜间隔在全天内、任选地以单位剂型分开投与。在本发明的某些实施例中，活性化合物可每日两次或三次投与。在优选实施例中，活性化合物将每日一次投与。
一般来说，接受此治疗的患者是任何所需动物，包括灵长类动物(具体来说人类)和其它哺乳动物(例如马、牛、猪和绵羊)；和家禽和宠物。
在某些实施例中，本发明化合物可单独使用或与另一类型的治疗剂联合投与。如本文所用片语“联合投与”係指两种或更多种不同治疗性化合物的投与的任何形式，使得在先前投与的治疗性化合物在体内仍有效时投与第二化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，其可包括两种化合物的协同效应)。举例来说，不同治疗性化合物可在相同调配物中或在单独调配物中并行或依序投与。在某些实施例中，不同治疗性化合物可彼此在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内投与。因此，接受所述治疗的个体可受益于不同治疗性化合物的组合效应。
在某些实施例中，本发明化合物与一或多种其它治疗剂(例如一或多种其它化学治疗剂)的联合投与相对于本发明化合物(例如式I或Ia化合物)或一或多种其它治疗剂的每一个别投与提供改良的效能。在某些所述实施例中，联合投与提供加和效应，其中加和效应是指个别投与本发明化合物和一或多种其它治疗剂的效应的每一个的和。
本发明包括本发明的组合物和方法中本发明化合物的医药上可接受的盐的用途。如本文所用术语“医药上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述酸包括(例如)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、马来酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸和其它酸。医药上可接受的盐形式可包括其中包含盐的分子的比率不为1:1的形式。举例来说，盐可包含一个以上无机或有机酸分子/碱分子，例如两个盐酸分子/式I或式II化合物分子。作为另一实例，盐可包含小于一个无机或有机酸分子/碱分子，例如两个式I或式II化合物分子/酒石酸分子。
在其它实施例中，本发明的预期盐包括(但不限于)烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施例中，本发明的预期盐包括(但不限于)L-精氨酸、苄胺、苄星青霉素、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、胺丁三醇和锌盐。在某些实施例中，本发明的预期盐包括(但不限于)Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。
医药上可接受的酸加成盐还可以例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等各种溶剂合物形式存在。还可制备所述溶剂合物的混合物。所述溶剂合物的来源可来自结晶的溶剂，其在制备或结晶的溶剂中是固有的或对于所述溶剂是外来的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
医药上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
IV.定义
术语“酰基”是业内公认的且是指由通式烃基C(O)-、优选烷基C(O)-表示的基团。
术语“酰基氨基”是业内公认的且是指经酰基取代的氨基且可由(例如)式烃基C(O)NH-表示。
术语“酰氧基”是业内公认的且是指由通式烃基C(O)O-、优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指具有附接到其的氧的烷基、优选低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、-OCF3、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷基氧基”是指具有附接到其的氧的环烷基。
术语“烷氧基烷基”是指经烷氧基取代的烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。
术语“烷基氨基烷基”是指经烷基氨基取代的烷基。
如本文所用术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂肪族基团且打算包括“未经取代的烯基”和“经取代的烯基”二者，后者是指具有代替烯基的一或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。所述取代基可在一或多个双键中包括或不包括的一或多个碳上出现。此外，所述取代基包括针对烷基预期的所有那些，如下文所论述，稳定性禁止除外。举例来说，涵盖由一或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代烯基。
“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或具支链非芳香族烃。通常，除非另有定义，否则直链或具支链烷基具有1到约20、优选1到约10个碳原子。直链和具支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或具支链烷基还称为“低碳烷基”。
另外，如贯穿说明书、实例和权利要求书使用的术语“烷基”(或“低碳烷基”)打算包括“未经取代的烷基”和“经取代的烷基”二者，后者是指具有代替烃主链中一或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如果并未另外指定，那么所述取代基可包括(例如)卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族或杂芳香族部分。那些所属领域技术人员应理解，烃链上的经取代部分视需要可自身经取代。举例来说，经取代烷基的取代基可包括经取代和未经取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和硅基以及醚、烷基硫醇、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-CF3、-CN等。下文描述实例性经取代的烷基。环烷基可进一步经烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
术语“Cx-y”在结合化学部分(例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)一起使用时打算包括在链中含有x到y个碳的基团。举例来说，术语“Cx-y烷基”是指在链中含有x到y个碳的经取代或未经取代的饱和烃基团(包括直链烷基和具支链烷基)，包括卤代烷基，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C0烷基指示氢(如果基团位于末端位置)、键(如果位于内部)。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指与上述烷基在长度和可能取代上类似、但分别含有至少一个双键或三键的经取代或未经取代的不饱和脂肪族基团类似物。
如本文所用术语“烷基氨基”是指经至少一个烷基取代的氨基。
如本文所用术语“烷硫基”是指经烷基取代的硫醇基团且可由通式烷基S-表示。
如本文所用术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂肪族基团且打算包括“未经取代的炔基”和“经取代的炔基”二者，后者是指具有代替炔基的一或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。所述取代基可在一或多个三键中包括或不包括的一或多个碳上出现。此外，所述取代基包括针对烷基预期的所有那些，如上文所论述，稳定性禁止除外。举例来说，涵盖由一或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代炔基。
如本文所用术语“酰胺”是指基团
其中每一R10独立地表示氢或烃基，或两个R10与其所附接的N原子一起构成在环结构中具有4到8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是业内公认的且是指未经取代和经取代的胺和其盐，例如可由以下表示的部分：
其中每一R10独立地表示氢或烃基，或两个R10与其所附接的N原子一起构成在环结构中具有4到8个原子的杂环。
如本文所用术语“氨基烷基”是指经氨基取代的烷基。
如本文所用术语“芳烷基”是指经芳基取代的烷基。
如本文所用术语“芳基”包括环中的每一原子都为碳的经取代或未经取代的单环芳香族基团。优选地，环为5到7元环、更优选地6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有，其中所述环中的至少一个为芳香族环，举例来说，其它环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是业内公认的且是指基团
其中R9和R10独立地表示氢或烃基(例如烷基)，或R9和R10与插入原子一起构成在环结构中具有4到8个碳的杂环。
如本文所用术语“碳环”(“carbocycle”和“carbocyclic”)是指其中环中的每一原子都是碳的饱和或不饱和环。术语碳环包括芳香族碳环和非芳香族碳环二者。非芳香族碳环包括所有碳原子都饱和的环烷烃环和含有至少一个双键的环烯烃。“碳环”包括5到7元单环和8到12元二环。二环碳环的每一环都可选自饱和、不饱和和芳香族环。碳环包括两个环之间共用1、2或3个或更多个原子的二环分子。术语“稠合碳环”是指环中的每一个与另一环共用两个相邻原子的二环碳环。稠合碳环中的每一环都可选自饱和、不饱和和芳香族环。在实例性实施例中，芳香族环(例如苯基)可稠合到饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。碳环的定义中包括饱和、不饱和和芳香族二环的任一组合，如果化合价允许。实例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、二环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、二环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。实例性稠合碳环包括十氢萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、二环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和二环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能带有氢原子的任一或多个位置经取代。
“环烷基”是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和二环。通常，除非另外定义，否则单环环烷基具有3到约10个碳原子、更通常3到8个碳原子。二环环烷基的第二环可选自饱和、不饱和和芳香族环。环烷基包括两个环之间共用1、2或3个或更多个原子的二环分子。术语“稠合环烷基”是指环中的每一个与另一环共用两个相邻原子的二环环烷基。稠合二环环烷基的第二环可选自饱和、不饱和和芳香族环。“环烯基”是含有一或多个双键的环状烃。
如本文所用的术语“碳环基烷基”是指经碳环基团取代的烷基。
术语“碳酸酯”是业内公认的且是指基团-OCO2-R10，其中R10代表烃基。
如本文所用术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
如本文所用的术语“酯”是指基团-C(O)OR10，其中R10代表烃基。
如本文所用的术语“醚”是指通过氧连接到另一烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可为烃基-O-。醚可为对称或不对称的。醚的实例包括(但不限于)杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用术语“卤基”和“卤素”意指卤素且包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用术语“杂芳烷基”(“hetaralkyl”和“heteroaralkyl”)是指经杂芳基取代的烷基。
如本文所用的术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中两个杂原子不相邻。
如本文所用的术语“杂烷基氨基”是指经杂烷基取代的氨基。
术语“杂芳基”和“杂芳基”包括经取代或未经取代的芳香族单环结构、优选5到7元环、更佳5到6元环，其环结构包括至少一个杂原子、优选1到4个杂原子、更优选1或2个杂原子。术语“杂芳基”(“heteroaryl”和“hetaryl”)还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有，其中所述环中的至少一个为杂芳香族环，例如，其它环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括(例如)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用的术语“杂原子”意指除碳或氢外的任何元素的原子。优选杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”(“heterocycle”和“heterocyclic”)是指经取代或未经取代的非芳香族环结构、优选3到10元环、更优选3到7元环，其环结构包括至少一个杂原子、优选1到4个杂原子、更优选1或2个杂原子。术语“杂环基”和“杂环”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有，其中所述环中的至少一个为杂环，例如，其它环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括(例如)哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。杂环基还可由氧代基取代。举例来说，“杂环基”涵盖吡咯烷和吡咯烷酮二者。
如本文所用的术语“杂环烷基”是指经杂环基团取代的烷基。
如本文所用的术语“杂环烷基氨基”是指经杂环烷基取代的氨基。
如本文所用术语“烃基”是指通过碳原子键结且并不具有＝O或＝S取代基的基团，并且其通常具有至少一个碳-氢键和(主要地)碳主链，但可任选地包括杂原子。因此，出于本申请案的目的，诸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基等基团可视为烃基，但诸如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)等取代基并非烃基。烃基包括(但不限于)芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基和其组合。
如本文所用的术语“羟基烷基”是指经羟基取代的烷基。
术语“低碳”在结合化学部分(例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)一起使用时打算包括其中取代基中存在10个或更少、优选6个或更少非氢原子的基团。“低碳烷基”是指(例如)含有10个或更少、优选6个或更少碳原子的烷基。在某些实施例中，本文中定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低碳酰基、低碳酰氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，无论其单独还是与其它取代基组合出现于例如列举羟基烷基和芳烷基中(在所述情形下，例如在对烷基取代基中的碳原子进行计数时，未对芳基内的原子进行计数)。
如本文所用术语“氧代基”是指羰基。在氧代基取代基在原本饱和基团上出现时，例如氧代基取代的环烷基(例如3-氧代基-环丁基)，经取代基团仍打算为饱和基团。在基团称作由“氧代基”取代时，此可意指羰基部分(即，-C(＝O)-)代替亚甲基单元(即-CH2-)。
术语“多环”(“polycyclyl”、“polycycle”和“polycyclic”)是指两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个邻接环所共有，例如环是“稠合环”。多环的每一环都可经取代或未经取代。在某些实施例中，多环的每一环在环中含有3到10、优选5到7个原子。
术语“硅基”是指其上附接三个烃基部分的硅部分。
术语“经取代”是指具有代替主链中一或多个碳上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“经……取代”包括隐含前提，也就是所述取代应与经取代原子和取代基的允许化合价一致，并且所述取代会产生稳定化合物，例如，其不会自发发生转变(例如通过重排、环化、消去等)。如本文所用术语“经取代”预期包括有机化合物的所有允许取代基。广义上，所述允许取代基包括有机化合物的非环状和环状、具支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于适当有机化合物来说，所述允许取代基可为一或多个且可相同或不同。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有满足杂原子化合价要求的氢取代基和/或本文所述任一允许的有机化合物取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族或杂芳香族部分。所属领域技术人员应理解，取代基可视需要可自身经取代。除非具体陈述为“未经取代”，否则在本文中所提到的化学部分应理解为包括经取代的变化形式。举例来说，所提到的“芳基”基团或部分隐含地包括经取代和未经取代的变化形式二者。
术语“硫酸酯”是业内公认的且是指基团-OSO3H或其医药上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是业内公认的且是指由以下通式表示的基团：
其中R9和R10独立地表示氢或烃基(例如烷基)，或R9和R10与插入原子一起构成在环结构中具有4到8个碳的杂环。
术语“亚砜”是业内公认的且是指基团-S(O)-R10，其中R10代表烃基。
术语“磺酸酯”是业内公认的且是指基团SO3H或其医药上可接受的盐。
术语“砜”是业内公认的且是指基团-S(O)2-R10，其中R10代表烃基。
如本文所用的术语“硫代烷基”是指经硫醇基团取代的烷基。
如本文所用的术语“硫酯”是指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10代表烃基。
如本文所用的术语“硫醚”等效于醚，其中氧经硫代替。
术语“脲”是业内公认的且可由通式表示
其中R9和R10独立地表示氢或烃基(例如烷基)，或R9和R10在每次出现时与插入原子一起构成在环结构中具有4到8个碳的杂环。
“保护基团”是指在附接到分子中的反应性官能团时掩蔽、降低或防止官能团的反应性的原子的基团。通常，如果需要，可在合成过程期间选择性移除保护基团。保护基团的实例可参见格林(Greene)和伍斯(Wuts),有机化学中的保护基团(Protective Groups inOrganic Chemistry)，第3版，1999，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约(NY)和哈里森等人，合成有机方法的概要(Compendium of Synthetic Organic Methods)，第1-8卷，1971-1996，约翰威利父子公司，纽约。代表性氮保护基团包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基硅基(“TMS”)、2-三甲基硅基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和经取代的三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基团包括(但不限于)其中羟基经酰基化(酯化)或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚、以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基硅基醚(例如TMS或TIPS基团)、二醇醚(例如乙二醇和丙二醇衍生物)和烯丙基醚。
如本文所用，“预防”病症或病况的治疗剂是指在统计试样中，在经治疗试样中相对于未经治疗的对照试样减少病症或病况的发生率、或相对于未经治疗的对照试样延迟病症或病况的一或多种症状的发作或降低其严重程度的化合物。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是业内公认的且包括向主体投与一或多个标的组合物。如果将其在临床表达不需要的病况(例如疾病或宿主动物的其它不需要的状态)前投与，那么所述治疗为预防性的(也就是其保护宿主免于发生不需要的病况)，而如果将其在表达不需要的病况后投与，那么所述治疗为治疗性的(也就是其打算减少、改善或稳定现有不需要的病况或其副作用)。
术语“前药”打算涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的化合物(例如式I化合物)。制备前药的常见方法是包括一或多个在生理条件下水解以展现所需分子的选择部分。在其它实施例中，前药是通过宿主动物的酶活性转化。举例来说，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施例中，上文表示的调配物中的一些或全部式I化合物可被相应适宜前药代替，例如，其中母体化合物中的羟基呈现为酯或碳酸酯，或母体化合物中存在的羧酸呈现为酯。
术语“MK2相关病症”是MK2在疾病或病症的发病率或症状中起作用的病症或病况。举例来说，MK2相关病症包括(但不限于)炎症性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨病症、增生性病症、血管生成病症、传染病、神经退化疾病和病毒疾病。
如本文所用术语“炎症性病症”或“炎症性疾病”包括是由炎症或主要由炎症引起的疾病和病症、以及炎症在疾病或病症的发病率或症状、疾病或病症的传播、疾病或病症的症状的恶化和/或由于疾病或病症患者的预后或存活时间的恶化中起作用的疾病和病症。
实例
下文描述具有有用生物活性的式(I)或式(II)或其医药上可接受的盐的化合物的实例。这些化合物的制备可由有机合成领域的技术人员使用已知技术和方法来实现。
A.化学合成
下文描述用以制备本发明化合物的方法中所用的一般程序。
方案1
4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯，S2.于0℃下向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(120g,588mmol,1.0eq.)于MeCN(1200mL)中的溶液中添加DMAP(7.2g,58mmol,0.1eq.)，之后添加(Boc)2O(141g,647mmol,1.1eq.)。将混合物于25℃下搅拌2hr。浓缩混合物并将残余物溶解于乙酸乙酯(2.0L)中。将溶液用冰1M HCl(200mL*2)、饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生黄色油状粗制4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(174g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。TLC:Rf＝0.77(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.29(d,J＝1.8Hz,1H),6.77(d,J＝1.3Hz,1H),3.82(s,3H),1.56(s,9H)。
4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯，S3.将4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(131g,432mmol,1.0eq.)、(4-氰基苯基)硼酸(95.3g,648.5mmol,1.5eq.)、Na2CO3(91g,864mmol,2.0eq)和(Boc)2O(141g,648mmol,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(15.8g,21.6mmol,0.05eq.)于二噁烷/H2O(4.9L,10:1)中的悬浮液脱气且随后在N2下加热到80℃到100℃并持续12hr。在减压下浓缩混合物并将残余物分配在乙酸乙酯(3.0L)与盐水(500mL)之间。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黄色油状粗制4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(150g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI[M+H]＝327.2
4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S4.将4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(150g，粗制)于TFA(500mL)中的溶液于50℃下搅拌2hr。在减压下浓缩溶液。向残余物中添加MeOH(300mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(80g,353mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.30(br.s.,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.79-7.69(m,3H),7.33(br.s.,1H),3.80(s,3H)。ESI[M+H]＝227.1
方案2
5-溴-2-硝基苯甲酸，S6.于0℃下冷却3-溴苯甲酸(249g,1.24mol,1.0eq.)于浓硫酸(800mL)中的悬浮液。逐滴添加浓硝酸(57.1mL,1.2mol)并将混合物升温到20℃并搅拌1hr。将混合物倒入冰水(2L)中。通过过滤收集沉淀，用水(1000mL*2)洗涤并干燥，从而产生白色固体状5-溴-2-硝基苯甲酸(280g,1.14mol,91.94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝14.12(br.s.,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.98-7.90(m,2H)。
(5-溴-2-硝基苯基)甲醇，S7.经30分钟向5-溴-2-硝基苯甲酸(280g,1.14mol,1.0eq.)于THF(1.5L)中的溶液中逐滴添加BH3-Me2S于THF(119.7mL,1.05eq.)中的10M溶液。添加后，将混合物加热到70℃并保持3hr。将混合物冷却到0℃，通过MeOH(100mL)缓慢骤冷且随后在真空中浓缩。向残余物中添加石油醚/乙酸乙酯(1000mL,10:1)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(160g,689mmol,60.49％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.98-7.91(m,2H),7.55(dd,J＝1.8,8.8Hz,1H),4.97(br.s.,2H),2.77(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝232.2/234.2
1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S8.于0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(80g,344mmol,1.0eq.)和TEA(48.8g,482mmol,1.40eq.)于DCM(1.5L)中的溶液中添加MsCl(41.4g,362mmol,1.05eq.)并于20℃下将混合物搅拌0.5hr。随后于0℃下向溶液中添加4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(74.1g,327mmol,0.95eq.)、之后添加四丁基氢氧化铵(35.8g,34.5mmol,0.1eq.)和NaOH(69g,1724mmol,5.0eq)于H2O(210mL)中的溶液。将混合物于20℃下搅拌10hr且随后用冰水(500mL)和DCM(2000mL)稀释。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中添加EtOH(200mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生灰白色固体状1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(127g,239mmol,69.3％产率)。TLC：Rf＝0.32(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.84-7.76(m,5H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),6.71(d,J＝1.3Hz,1H),5.86(s,2H),3.29(s,3H)。ESI[M+H]＝440.1/442.1
1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S9.将1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(125g,284mmol,1.00eq.)、Fe(79g,1420mmol,5.0eq.)和NH4Cl(76g,1420mmol,5.0eq.)于EtOH(800mL)、H2O(400mL)和THF(800mL)中的悬浮液加热到80℃并保持2hr。将混合物浓缩到干燥，并且向残余物中添加热THF(5.0L)。过滤混合物并浓缩滤液。向残余物中添加EtOH(300mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生黄色固体状1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(106g,242mmol,85.54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.88(br.s.,1H),7.85-7.68(m,4H),7.50(br.s.,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(br.s.,1H),5.37(br.s.,4H),3.73(br.s.,3H)。ESI[M+H]＝410.2/412.2
4-(7-溴-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈，S10.于0℃下向1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(105g,256mmol,1.0eq.)于甲苯(1.5L)中的悬浮液中添加Me3Al(2M，于甲苯中，500mL，3.9eq.)并于20℃下将混合物搅拌10hr。将混合物倒入1M冰HCl(300mL)中并用热EtOAc/THF(1:1,500mL*4)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中添加EtOH(100mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状4-(7-溴-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(86g,166mmol,65％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.30(s,1H),7.73(s,4H),7.66(dd,J＝2.0,4.2Hz,2H),7.50(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(s,2H)。ESI[M+H]＝378.2/380.2
4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈，S11.于100℃下将4-(7-溴-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(6.2g,16mol,1.0eq.)于POCl3(100mL)中的溶液搅拌2hr。将溶液在减压下浓缩，从而产生黑褐色油状粗制4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(16g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S12.向4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2g,4.4mmol,1eq.)于THF/二噁烷(1:1,40mL)中的溶液中添加TEA以调节pH＝7。随后添加甲酰肼(8g,133mmol,30.0eq.)并将混合物在密封管中加热到120℃并保持10hr。将混合物浓缩到干燥，并且将残余物溶解于热EtOAc/THF(1:1,2.0L)中。将溶液用冰1M HCl(100mL*2)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。向残余物中添加MeOH(10mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生黄色固体状4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(900mg,2.2mmol,50.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.25(s,1H),7.97(br.s.,1H),7.82-7.76(m,6H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(s,1H),5.33(s,2H)。ESI[M+H]＝402.1/404.1
一般程序A–乌尔曼反应(Ullmann Reaction).
4-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，S13.将4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(30.0mg,74umol,1.0eq.)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(41mg,223umol,3.0eq.)、K3PO4(47mg,223umol,3.0eq.)、L-脯氨酸(4.2mg,37.2umol,0.5eq.)和CuI(14mg,74umol,1.0eq.)于DMSO(2mL)中的混合物脱气并于100℃下在N2下搅拌12hr。将混合物用乙酸乙酯/THF(2:1,20mL)稀释并过滤。将滤液用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而得到黄色固体状4-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(30mg,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝508.2
4-(7-(哌嗪-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，1.向4-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(30mg,59.1umol,1.0eq.)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加CF3COOH(2mL)并将混合物于40℃下搅拌30min。将混合物浓缩到干燥且通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生黄色固体状4-(7-(哌嗪-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(15mg,27.9umol,47.2％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.13(s,1H),8.85(br.s.,2H),7.80-7.68(m,5H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝2.0,17.2Hz,2H),7.14(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.21(s,2H),3.23(br.s.,4H),2.52(br.s.,4H)。ESI[M+H]＝408.1
方案3
一般程序C
((1-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)氮杂环丁-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，S16.向4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(25mg,62.1umol,1.0eq.)于DMSO(2.0mL)中的溶液中添加(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(17.6mg,74umol,1.2eq.,HCl)、吡咯烷-2-甲酸(3.6mg,31umol,0.5eq.)、CuI(5.9mg,31umol,0.5eq.)和K3PO4(40mg,186umol,3.0eq.)。将混合物于100℃下在N2下搅拌12hr且随后过滤。将滤液浓缩并通过制备型TLC(SiO2,DCM:MeOH＝20:1)纯化，从而产生黄色油状((1-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)氮杂环丁-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(30mg,34.5umol,55.5％产率,60％纯度)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝522.3
4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，11.将((1-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)氮杂环丁-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(30.0mg,57.51umol,1.0eq.)于CF3COOH(1.5mL)中的溶液于50℃下搅拌0.5hr且随后在减压下浓缩，从而产生黄色油状粗制4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(30.00mg,粗制,TFA)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝422.1。
4-(7-(3-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，12.向4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(30.0mg,71.17umol,1.0eq.)于MeOH(2.0mL)中的溶液中添加HCHO(57.7mg,711.7umol,10.0eq.)并将混合物于15℃下搅拌2hr。随后添加NaBH3CN(6.71mg,106.7umol,1.5eq.)并将混合物于15℃下搅拌14hr。将混合物在减压下浓缩并通过制备型HPLC纯化，从而产生白色固体状4-(7-(3-((二甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(6.0mg,13.6umol,19.1％产率,99％纯度)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.12(br.s.,1H),7.78-7.62(m,5H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(br.s.,1H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),5.17(s,2H),4.21(t,J＝7.8Hz,2H),3.82-3.74(m,2H),3.54(d,J＝7.3Hz,2H),3.29-3.23(m,1H),2.95(s,6H)。ESI[M+H]＝436.2
方案5
一般程序E
4-(7-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S18.使用一般程序A用N,N-二甲基-1-(吗啉-2-基)甲胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝466.2
(S)-4-(7-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，23.通过SFC分离4-(7-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，从而产生白色固体状(S)-4-(7-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.61(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝4.4Hz,2H),7.10(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.10(d,J＝9.7Hz,1H),4.00(t,J＝9.3Hz,1H),3.87-3.78(m,1H),3.72(d,J＝11.5Hz,1H),3.64(d,J＝11.9Hz,1H),3.17-3.01(m,2H),2.90(dt,J＝3.1,11.9Hz,1H),2.76(s,6H),2.59(t,J＝11.0Hz,1H)。ESI[M+H]＝466.2
方案7
一般程序G
((反式-1-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，S22.使用一般程序A用((反式-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝586.2
4-(7-(反式-3-羟基-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，72.向((反式-1-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯(30mg,20umol,1.0eq.)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TMSI(20.5mg,102.4umol,14uL,5.0eq.)。将混合物于26℃下搅拌0.5hr且随后浓缩。通过酸性制备型HPLC纯化残余物，从而产生黄色固体状4-(7-(反式-3-羟基-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.93mg,3.28umol,16.％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.70-7.64(m,2H),7.62(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.30(q,J＝6.6Hz,1H),3.78-3.64(m,2H),3.27-3.10(m,4H),2.77(s,3H),2.62-2.52(m,1H)。ESI[M+H]＝452.1
方案8
一般程序H
4-(7-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S23.使用一般程序A用哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝423.2
4-(7-(4-氧代基哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S24.向4-(7-(4-羟基哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(690mg,1.6mmol,1.0eq.)于DCM(20mL)中的溶液中一次性添加戴斯-马丁(Dess-Martin)(898mg,2.1mmol,1.3eq.)并将混合物于20℃下搅拌16hr。在反应完成后，过滤混合物。浓缩滤液且通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1,Rf＝0.50)纯化残余物，从而产生黄色固体状4-(7-(4-氧代基哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(600mg,78.8％产率,90％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14-9.07(m,1H),7.80-7.68(m,5H),7.57-7.49(m,1H),7.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.25-5.14(m,2H),3.68(t,J＝5.8Hz,4H),2.44-2.34(m,4H)。ESI[M+H]＝421.0
(S)-4-(7-(4-((1-羟基丙-2-基)氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S25.将4-(7-(4-氧代基哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(40mg,95umol,1.0eq.)和(2S)-2-氨基丙-1-醇(7.1mg,95.1umol,1.0eq.)于MeOH(3.0mL)中的混合物于25℃下搅拌2hr，随后添加Ti(i-PrO)4(5.4mg,19.0umol,5.6uL,0.2eq.)和NaBH3CN(11.9mg,190.2umol,2.0eq.)。将混合物于25℃下搅拌10hr并浓缩。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，从而产生白色固体状(S)-4-(7-(4-((1-羟基丙-2-基)氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(15.8mg,26.7umol,28％产率,100％纯度,TFA盐)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(s,1H),7.74-7.57(m,5H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),7.11(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.16(s,2H),4.00(d,J＝12.8Hz,2H),3.82(dd,J＝3.5,11.9Hz,1H),3.64-3.41(m,3H),2.94(t,J＝12.1Hz,2H),2.18(d,J＝11.5Hz,2H),1.90-1.65(m,2H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI[M+H]＝480.2
(S)-4-(7-(4-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，104.将(S)-4-(7-(4-((1-羟基丙-2-基)氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(20mg,41.7umol,1.0eq.)和甲醛(16.9mg,208.5umol,15.5uL,5.0eq.)于MeOH(2.0mL)中的混合物于30℃下搅拌1hr，随后添加NaBH3CN(5.2mg,83.4umol,2.0eq.)并将混合物搅拌1hr。将混合物浓缩且通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，从而产生白色固体状(S)-4-(7-(4-((1-羟基丙-2-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(4.5mg,7.2umol,17.4％产率,98％纯度,TFA)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(d,J＝3.5Hz,1H),7.76-7.59(m,5H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),7.12(d,J＝9.3Hz,1H),5.19(s,2H),4.04(d,J＝12.3Hz,2H),3.83-3.74(m,2H),3.63(d,J＝4.0Hz,2H),2.92(t,J＝12.6Hz,2H),2.84(s,1H),2.76(s,2H),2.34-2.13(m,2H),1.99-1.75(m,2H),1.37(d,J＝6.2Hz,1H),1.27(d,J＝6.6Hz,2H)。ESI[M+H]＝494.2
方案9
化学实验方法：
4-(7-溴-11-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈，S26.向4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.1g,5.2mmol,1.0eq.)于THF(20mL)和二噁烷(40mL)中的溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(8.8g,83.8mmol,15eq.)并将混合物于100℃下在密封管中加热16hr。浓缩所得混合物且随后分配在EtOAc(1000mL)与0.5M HCl(150mL)之间。将有机层干燥并浓缩，从而得到褐色固体状4-(7-溴-11-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.51(s,1H),10.15(s,1H),8.01-7.27(m,9H),5.38(s,2H),4.77(s,1H),3.98-3.90(s,2H),3.57-3.39(s,6H)。ESI[M+H]＝464.9/466.9
4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S27.将4-(7-溴-11-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.6g,3.4mmol,1.0eq.)于1M HCl(60mL)和二噁烷(60mL)中的混合物于60℃下搅拌20hr。浓缩反应混合物，从而得到灰色固体状4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.4g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.30(s,1H),8.01(s,1H),7.93(s,2H),7.86-7.83(m,4H),7.76-7.70(m,2H),7.46(s,1H),5.47(s,2H)。ESI[M+H]＝401.0/402.9
4-(7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，125.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.78-7.67(m,6H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.84-6.72(m,2H),5.29(s,2H),4.40-4.24(m,2H),4.20-4.06(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.46(br.s.,2H),2.98(br.s.,3H),2.40(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝447.1
方案10
一般程序I
4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S29.向4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.0g,2.5mmol,1.0eq.)于THF(20mL)和DMF(30mL)中的溶液中添加NCS(399mg,3mmol,1.2eq.)并将混合物于25℃下搅拌16hr。将反应混合物浓缩并通过柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯/THF＝5/1/1到1/1/1)纯化，从而得到灰色固体状4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(760mg,1.7mmol,69.8％产率)。ESI[M+H]＝435.9/437.9
(S)-((1-(11-氯-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，S30.
使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝556.4
(R)-((1-(11-氯-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，S31.向(S)-((1-(11-氯-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(15mg,26.9umol,1.0eq.)和MeI(11.4mg,80.9umol,5.04uL,3.0eq.)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加NaH(2.1mg,53.9umol,60％纯度,2.0eq.)并将混合物于25℃下搅拌20min。随后将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(30mL*3)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而产生褐色油状粗制(R)-((1-(11-氯-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(20mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝570.1
(S)-4-(11-氯-7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，173.将(R)-((1-(11-氯-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(20mg,35umol,1.0eq.)于TFA(2.0mL)中的溶液于50℃下搅拌5min。浓缩反应物并通过制备型HPLC(TFA条件)纯化，从而得到黄色固体状(S)-4-(11-氯-7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(2.31mg,3.83umol,10.91％产率,96.8％纯度,TFA盐)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.03(br.s.,1H),7.87-7.79(m,2H),7.78-7.70(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.73(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.25(br.s.,2H),3.68-3.58(m,1H),3.53(dt,J＝3.9,8.9Hz,1H),3.48-3.38(m,1H),3.24-3.10(m,3H),2.82-2.66(m,4H),2.33(dd,J＝4.5,11.4Hz,1H),1.89(qd,J＝8.4,12.4Hz,1H)。ESI[M+H]＝470.1
方案11
化学实验方法：
4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S32.向4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.1g,5.3mmol,1.0eq.)于甲苯/THF(5:2,70mL)中的溶液中添加丙-2-炔-1-胺(5g,91.1mmol,17.2eq.)并将混合物于120℃下在密封管中加热56hr。将所得混合物浓缩并分配在THF/EtOAc(1:1,200mL)与0.25M冰HCl(100mL)之间。用THF/EtOAc(1:1,100mL*3)萃取分离的水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物，从而得到灰色固体状4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.8g,3.0mmol,57％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.63(s,1H),7.63-7.51(m,5H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.01(s,1H),5.07(d,14.0Hz,1H),4.81(d,14.2Hz,1H),2.38(s,3H)。ESI[M+H]＝415.2/417.2
4-(3-甲基-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，201.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.81(s,1H),7.78-7.72(m,4H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.88(br.s.,1H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.23-4.17(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.67(s,2H),3.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.53(s,3H),2.43(t,J＝6.8Hz,2H)。ESI[M+H]＝447.1
方案12
化学实验方法：
4-(7-溴-11-氧代基-10-(2-氧代基丙基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈，S34.于15℃下向4-(7-溴-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.5g,6.6mmol,1.0eq.)、18-冠-6(192mg,727umol,0.11eq.)和K2CO3(5.0g,36.1mmol,5.4eq.)于DMF(40mL)中的混合物中添加1-氯丙-2-酮(12g,129.7mmol,19.6eq.)。将反应混合物加热到70℃(油浴)并搅拌4天。将反应混合物在真空中浓缩，用EtOAc(100mL)稀释，用水(10mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后浓缩，从而产生黑褐色油状4-(7-溴-11-氧代基-10-(2-氧代基丙基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(3.0g,粗制)，其未经纯化即直接使用。ESI[M+H]＝434.0/436.0
4-(7-溴-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S35.将4-(7-溴-11-氧代基-10-(2-氧代基丙基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.5g,5.7mmol,1.0eq.)和NH4OAc(25g,324mmol,56.3eq.)于AcOH(200mL)中的混合物于120℃下搅拌48hr。将混合物浓缩且通过制备型HPLC(TFA)纯化残余物，从而产生褐色固体状4-(7-溴-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(450mg,845umol,14.68％产率,78％纯度)，其直接使用。ESI[M+H]＝414.8/416.8
4-(7-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，215.使用一般程序A用4-(7-溴-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用顺式-2,6-二甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.83-7.69(m,6H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝2.2,11.9Hz,2H),7.26(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.35(s,2H),4.08(d,J＝11.5Hz,2H),3.51(d,J＝6.8Hz,2H),2.82(dd,J＝11.6,13.3Hz,2H),2.49(s,3H),1.42(d,J＝6.4Hz,6H)。ESI[M+H]＝449.2
方案13
化学实验方法：
4-(7-溴-11-氧代基-10-(3-氧代基丁-2-基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈，S36.向4-(7-溴-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.0g,2.6mmol,1.0eq.)和3-氯丁-2-酮(560mg,2.0eq.)于DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.8g,13.2mmol,5.0eq.)和18-C-6(348mg,1.3mmol,0.5eq.)。将混合物于70℃下搅拌12hr并倒入冰水(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(200mL*3)萃取，用盐水(30mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黑褐色油状4-(7-溴-11-氧代基-10-(3-氧代基丁-2-基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.5g,粗制)。ESI[M+H]＝447.9/449.9
4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S37.将4-(7-溴-11-氧代基-10-(3-氧代基丁-2-基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.5g,3.3mmol,1.0eq.)和NH4OAc(7.7g,100mmol,30.0eq.)于HOAc(50mL)中的混合物在N2气氛下加热到120℃并保持16hr且随后在减压下浓缩。将残余物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯/THF(1:1,30mL*5)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，从而产生褐色油状4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(700mg,1.3mmol,38.94％产率,80％纯度)。ESI[M+H]＝429.2/431.2
4-(7-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，221.使用一般程序A用4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并-[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]-[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用顺式-2,6-二甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.77-7.66(m,5H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(br.s.,1H),7.28-7.17(m,2H),5.26(s,2H),4.07(d,J＝13.2Hz,2H),3.50(br.s.,2H),2.87-2.76(m,2H),2.42(d,J＝4.4Hz,6H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H)。ESI[M+H]＝463.2
方案14
化学实验方法：
4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]-二氮呯-12-基)苯甲腈，S38.将4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]-吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.0g,5mmol,1.0eq.)和乙酰肼(746mg,10mmol,2.0eq.)于二噁烷(25mL)中的溶液于110℃下搅拌16hr。将反应混合物在减压下浓缩以移除溶剂。将残余物用冰水(20mL)稀释并用热乙酸乙酯/THF(2:1,25mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，从而得到黑褐色固体。将固体用MeOH(10mL)洗涤，从而产生浅黄色固体状4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]-[1,2,4]三唑并-[3,4-c][1,4]-二氮呯-12-基)苯甲腈(1.30g,粗制)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.97(s,1H),7.80-7.50(m,6H),7.70-7.64(m,1H),7.19(s,1H),5.34-5.13(m,2H),2.58(s,3H)。
4-(7-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，230.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并-[1,2-a][1,2,4]-三唑并-[3,4-c][1,4]-二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]-[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯置换哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.71-7.62(m,5H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(br.s.,1H),6.89(br.s.,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(br.s.,2H),4.07(br.s.,1H),3.75-3.60(m,2H),3.54-3.43(m,2H),2.70(br.s.,3H),2.55-2.44(m,1H),2.25-2.16(m,1H)。ESI[M+H]＝422.1
方案15
化学实验方法：
4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S40.将4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(850mg,2.1mmol,1.0eq.)和TMSN3(271.5mg,2.3mmol,1.1eq.)于DMF(10mL)中的混合物于10℃下搅拌16hr且随后浓缩。向残余物中添加MeOH(20mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生红色固体状4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(600mg,62.5％产率,90％纯度)。ESI[M+H]＝403.0/405.0
4-(7-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，242.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用顺式-2,6-二甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.71-7.68(m,3H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),5.30(s,2H),4.09(d,J＝11.5Hz,2H),3.52(d,J＝7.1Hz,2H),2.86-2.79(m,2H),1.42(d,J＝6.6Hz,6H)。ESI[M+H]＝437.2
方案16
化学实验方法：
4-(10-氨基-7-溴-11-氧代基-10,11二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈，S41.于0℃下向4-(7-溴-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1g,2.64mmol,1.0eq.)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(169mg,4.2mmol,60％纯度,1.6eq.)。于0℃下搅拌1hr后，添加(氨基氧基)二苯基氧化膦(738mg,3.2mmol,1.2eq.)并将混合物于20℃下搅拌1hr。将混合物倒入冰水(100mL)中并用EtOAc(300mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。向残余物中添加MTBE(20mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生黄色固体状4-(10-氨基-7-溴-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.0g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝393.1/395.1
4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S42.将4-(10-氨基-7-溴-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(900mg,2.29mmol,1.0eq.)于甲酰胺(10mL)中的溶液于200℃下搅拌1.5hr，随后将混合物倒入冰水(20mL)中并过滤。向滤饼中添加EtOH(10mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生黄色固体状4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(600mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.34(br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),7.78(br.s.,6H),7.40-7.11(m,2H),5.38(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝402.1/404.1
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，256.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替六氢吡嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(s,1H),7.79-7.64(m,5H),7.62(s,1H),7.21(s,1H),6.80-6.70(m,2H),5.19(s,2H),4.21-4.13(m,2H),4.12-4.04(m,2H),3.63(s,2H),3.47(t,J＝6.8Hz,2H),2.39(t,J＝6.9Hz,2H)。ESI[M+H]＝434.1
方案19
化学实验方法：
4-(11-氨基-7-溴-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈，S49.向4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.6g,4mmol,1.0eq.)于MeCN(20mL)和THF(20mL)中的溶液中添加NH3.H2O(1.4g,40mmol,10.0eq.)并将混合物于120℃下在密封管中加热16hr。将反应混合物浓缩，从而产生黄色固体状4-(11-氨基-7-溴-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.4g,粗制)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESI[M+H]＝377.1/379.1
4-(7-溴-3-甲酰基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S50.向4-(11-氨基-7-溴-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.4g,3.7mmol,1.0eq.)于i-PrOH(10mL)中的溶液中添加Et3N(413mg,4mmol,1.1eq.)和2-溴丙二醛(616mg,4mmol,1.0eq.)。将混合物于10℃下搅拌0.1hr且随后添加AcOH(267mg,4.4mmol,1.2eq.)。将混合物加热到90℃并保持2hr并浓缩。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，从而得到黄色固体状4-(7-溴-3-甲酰基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(300mg,545umol,14.68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(s.,1H),8.24(s,1H),7.88(s,1H),7.78(s,1H),7.75(s,4H),7.62(d,J＝12Hz,1H),7.34(d,J＝12Hz,1H),7.29(s,1H),5.35(d,J＝12Hz,1H),5.22(d,J＝12Hz,1H)。ESI[M+H]＝429.0/431.0
4-(7-溴-3-(羟基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S51.向4-(7-溴-3-甲酰基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(300mg,699umol,1.0eq.)于MeOH(30mL)中的溶液中添加NaBH4(105mg,2.8mmol,4.0eq.)并将混合物于10℃下搅拌16hr。浓缩反应混合物，用水(30mL)稀释并用EtOAc(30mL*3)萃取。浓缩有机相，从而得到浅黄色固体状4-(7-溴-3-(羟基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(300mg,695.6umol,99.53％产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESI[M+H]＝431.1/433.1
4-(7-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(羟基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，274.使用一般程序A用4-(7-溴-3-(羟基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.70-7.65(m,2H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.24(d,J＝7.1Hz,2H),4.81(d,J＝14.1Hz,1H),4.62(d,J＝14.1Hz,1H),4.07(quin,J＝7.2Hz,1H),3.82(ddd,J＝3.7,7.2,10.7Hz,1H),3.73-3.57(m,2H),3.45(q,J＝7.5Hz,1H),3.00-2.94(m,6H),2.65-2.54(m,1H),2.39-2.27(m,1H)。ESI[M+H]＝465.1
方案20
化学实验方法：
4-(7-溴-3-((甲基氨基)甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S52.向4-(7-溴-3-甲酰基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(100mg,232umol,1.0eq.)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加MeNH2(144mg,4.6mmol,20eq.)并将混合物于10℃下搅拌1hr。随后添加NaBH3CN(58.5mg,931.8umol,4.0eq.)，将混合物于10℃下搅拌16hr并浓缩，从而产生黑褐色固体状4-(7-溴-3-((甲基氨基)甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(110mg,粗制)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESI[M+H]＝444.0/446.0
((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，S53.向4-(7-溴-3-((甲基氨基)甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(110mg,247umol,1.0eq.)于THF(5mL)中的溶液中添加(Boc)2O(59mg,272umol,1.1eq.)和Et3N(50.1mg,495umol,2.0eq.)。将混合物于10℃下搅拌1hr并浓缩到干燥，通过制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯:甲醇＝20:1)纯化，从而产生黄色固体状((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(150mg,粗制)。ESI[M+H]＝544.1/546.1
4-(7-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-((甲基氨基)甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，276.使用一般程序A用((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.74-7.70(m,2H),7.69-7.64(m,4H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.83-6.77(m,1H),5.25-5.16(m,2H),4.67-4.60(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.75-3.60(m,2H),3.51-3.40(m,1H),2.99(s,6H),2.68(s,3H),2.66-2.56(m,1H),2.38-2.27(m,1H)。ESI[M+H]＝478.2
方案21
化学实验方法：
4-(3-(氨基甲基)-7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S55.向4-(7-溴-3-甲酰基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(100mg,233umol,1.0eq.)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加NH3H2O(81mg,2.3mmol,10eq.)和NH4OAc(35.9mg,465.9umol,2.0eq.)。将混合物于80℃下搅拌2hr且随后添加NaBH3CN(29mg,465.9umol,2.0eq.)。将反应混合物于80℃下加热16hr并浓缩，从而产生黑褐色固体状粗制4-(3-(氨基甲基)-7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(110mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESI[M+H]＝430.2/432.0
((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，S56.向4-(3-(氨基甲基)-7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(110mg,255umol,1.0eq.)于THF(5mL)中的溶液中添加(Boc)2O(61.3mg,281.2umol,1.1eq.)和Et3N(51.7mg,511.2umol,2.0eq.)。将反应混合物于10℃下搅拌1hr，浓缩并通过制备型TLC(SiO2,二氯甲烷:甲醇10:1,Rf＝0.75)纯化，从而得到黄色固体状((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(120mg)。ESI[M+H]＝530.1/532.1
4-(3-(氨基甲基)-7-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，277.使用一般程序A用((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.74-7.68(m,2H),7.68-7.63(m,2H),7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),6.95(s,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.25-5.06(m,2H),4.53(d,J＝15.0Hz,1H),4.32(d,J＝15.4Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),3.81(br.s.,1H),3.72-3.69(m,1H),3.61(br.s.,1H),3.50-3.39(m,1H),2.99(s,6H),2.66-2.57(m,1H),2.32(d,J＝12.8Hz,1H)。ESI[M+H]＝464.2
方案22
化学实验方法：
4-(7-溴-3-(甲氧基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S58.于0℃下向4-(7-溴-3-(羟基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(60mg,139umol,1.0eq.)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(11mg,278umol,2.0eq.)。在搅拌0.1hr后，向反应混合物中添加MeI(23.7mg,167umol,1.2eq.)并将混合物于10℃下搅拌16hr。将混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)骤冷，用EtOAc(30mL*2)萃取并浓缩。通过制备型TLC(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0.30)纯化残余物，从而得到黄色固体状4-(7-溴-3-(甲氧基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(40mg)。ESI[M+H]＝445.0/447.0
4-(7-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(甲氧基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，278.使用一般程序A用4-(7-溴-3-(甲氧基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.80(s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.72-7.66(m,3H),7.25(d,J＝1.3Hz,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.27-5.17(m,2H),4.63(d,J＝12.8Hz,1H),4.45(d,J＝12.8Hz,1H),4.08(quin,J＝7.1Hz,1H),3.87-3.78(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.46(br.s.,1H),3.42(s,3H),3.03-2.95(m,6H),2.67-2.55(m,1H),2.39-2.24(m,1H)。ESI[M+H]＝479.2
方案25
化学实验方法：
3-氨基吡啶甲酸甲酯，S66.于15℃下向3-氨基吡啶甲酸(100g,724mmol,1.0eq.)于无水MeOH(1.5L)中的悬浮液中逐滴添加浓H2SO4(460g,4.69mol,6.48eq.)并将混合物加热到80℃并搅拌5天。将反应混合物浓缩到约500mL并用冷水(2L)稀释。于0℃下用固体Na2CO3将所得混合物调节到约9并用DCM/MeOH(10:1,1.0L×5)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生褐色固体状3-氨基吡啶甲酸甲酯(60g,394.35mmol,54.47％产率,100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.08-8.06(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.06-7.01(m,1H),5.75(br.s,1H),3.97(s,3H)。ESI[M+H]＝153.1
3-氨基-6-溴吡啶甲酸甲酯，S67.于0℃下向3-氨基吡啶甲酸甲酯(50g,328mmol,1.0eq.)于MeCN(600mL)中的溶液中逐份添加NBS(60g,337mmol,1.0eq.)并将反应混合物于15℃下搅拌16hr。通过过滤收集沉淀，从而产生浅黄色固体状3-氨基-6-溴-吡啶-2-甲酸甲酯(48g,187mmol,56.9％产率,90％纯度)，其不经进一步纯化即直接使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.83(br.s,1H),3.96(s,3H)。ESI[M+H]＝231.0/233.0
(3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲醇，S68.于0℃下向3-氨基-6-溴吡啶甲酸甲酯(16g,69mmol,1.0eq.)于THF(500mL)和MeOH(50mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(10.5g,277mmol,4.0eq.)并将混合物于15℃下搅拌16hr。将混合物用EtOAc(2L)稀释并用10％NH4Cl水溶液(300mL)洗涤。分离水层并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生浅黄色固体状(3-氨基-6-溴-2-吡啶基)甲醇(13g,57.6mmol,83.2％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.36(br.s,1H),5.19(t,J＝5.6Hz,1H),4.43(d,J＝5.6Hz,2H)。ESI[M+H]＝203.0/205.0
1-((3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S69.于-70℃下在N2气氛下向(3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲醇(10g,49mmol,1.0eq.)和Et3N(15g,148.2mmol,3eq.)于无水DCM(1L)中的溶液中逐滴添加MsCl(6.50g,56.7mmol,1.15eq.)。将混合物升温到15℃并搅拌30min。随后将混合物冷却到0℃并依次添加4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(8.5g,37mmol,0.76eq.)、Bu4NOH(25％，于H2O中，5.0g,4.8mmol,0.1eq.)和NaOH水溶液(25％，于H2O中，30g,187mmol,3.8eq.)。将反应混合物升温到15℃并再搅拌16hr。将混合物用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，随后浓缩，从而产生褐色固体状1-((3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(13g,粗制)，其直接使用。ESI[M+H]＝411.0/413.0
4-(2-溴-6-氧代基-6,11-二氢-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S70.于0℃下在N2气氛下向1-[(3-氨基-6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(4-氰基苯基)吡咯-2-甲酸甲酯(22g,24mmol,1.0eq.)于无水甲苯(2.0L)中的悬浮液中逐滴添加AlMe3(2M，于甲苯中，65mL,5.4eq.)。将反应混合物升温到15℃并搅拌16hr。添加冷饱和NH4Cl水溶液(500mL)和水(500mL)。通过过滤收集所得沉淀(极少产物溶解于甲苯层中)。将粗产物用THF(1L)洗涤并通过过滤收集固体，从而产生浅黄色固体状4-(2-溴-6-氧代基-6,11-二氢-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(12g,27.5mmol,57％产率,86.8％纯度)，其直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.43(br.s,1H),7.91(br.s,1H),7.77(br.s,4H),7.67-7.65(m,1H),7.56-7.54(m,1H),7.36(br.s,1H),5.37(s,2H)。ESI[M+H]＝379.0。
4-(2-溴-6-氯-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S71.将4-(2-溴-6-氧代基-6,11-二氢-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(2.0g,4.54mmol,1.0eq.)于POCl3(100mL)中的悬浮液加热到100℃并搅拌3.5hr。浓缩反应混合物，从而产生深黄色固体状4-(2-溴-6-氯-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(2.0g,粗制)，其直接使用。
4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S72.将4-(2-溴-6-氯-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.8g,4.5mmol,1.0eq.)和甲酰肼(1.8g,30mmol,6.6eq.)于无水二噁烷(40mL)和无水THF(10mL)中的混合物于120℃下在密封管中搅拌16hr。浓缩混合物并将残余固体用1M HCl(20mL)和EtOAc(20mL)洗涤，过滤并在真空中干燥，从而产生黄色固体状4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.33g,粗制)，其直接使用。ESI[M+H]＝403.0/405.0
4-(7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，293.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用N,N-二甲基哌啶-4-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.07(br.s.,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.77-7.71(m,2H),7.70-7.64(m,3H),7.27(br.s.,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),5.24(s,2H),4.72(d,J＝13.7Hz,2H),3.51(ddd,J＝3.9,8.3,11.9Hz,1H),3.00(t,J＝12.2Hz,2H),2.89(s,6H),2.18(d,J＝11.2Hz,2H),1.70(dq,J＝4.0,12.1Hz,2H)。ESI[M+H]＝451.2
方案26
化学实验方法：
4-(2-溴-6-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S73.将4-(2-溴-6-氯-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(2.1g,粗制)和2,2-二甲氧基乙胺(12g,100mmol,19.07eq.)于无水二噁烷(100mL)中的混合物加热到100℃并保持16hr且随后浓缩。将残余物溶解于EtOAc(200mL)中，用饱和Na2CO3(50mL)、1M HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥并浓缩有机层，从而产生褐色固体状4-(2-溴-6-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(2.5g,粗制)，其直接使用。ESI[M+H]＝466.0/468.0
4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S74.将4-(2-溴-6-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(700mg,1.50mmol,1.0eq.)于二噁烷(25mL)和1M HCl(25mL)中的悬浮液加热到60℃并保持10hr且随后浓缩。将残余固体用THF(30mL)洗涤，从而产生白色固体状4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(450mg,1.04mmol,69.36％产率,93％纯度)，其不经进一步纯化即直接使用。
(R)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，312.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.06-7.99(m,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.78-7.76(m,3H),7.73-7.68(m,2H),7.36(s,1H),6.77(d,J＝9.0Hz,1H),5.37(s,2H),4.16-4.04(m,2H),3.91-3.83(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.00(s,6H),2.68-2.56(m,1H),2.41-2.29(m,1H)。ESI[M+H]＝436.1
方案27
化学实验方法：
(E)-2-(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺，S76.于20℃下向2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(40g,231mmol,1.0eq.)于DMF(200mL)中的溶液中添加DMF-DMA(55g,463mmol,2.0eq.)并将混合物于90℃下搅拌5hr。随后将混合物倒入冷水(300mL)中并通过过滤收集沉淀，从而产生红色固体状粗制(E)-2-(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)-N,N-二甲基-乙胺(44.3g,粗制)，其不经进一步纯化。
2-氯-5-硝基异烟碱醛，S77.于20℃下向(E)-2-(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)-N,N-二甲基-乙胺(44.3g,194.6mmol,1.0eq.)于THF(250mL)和H2O(250mL)中的溶液中逐份添加NaIO4(145g,681mmol,3.5eq.)并将反应混合物于20℃下搅拌16hr。随后过滤混合物并用EtOAc(100mL×2)洗涤滤饼。用EtOAc(500mL×2)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黑褐色油状2-氯-5-硝基异烟碱醛(37.2g,92％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.49(br.s.,1H),9.23(br.s.,1H),7.74(br.s.,1H)。
(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)甲醇，S78.于0℃下向2-氯-5-硝基异烟碱醛(40g,214mmol,1.0eq.)于MeOH(300mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(12.1g,321.6mmol,1.5eq.)。将混合物于0℃下搅拌3hr并通过饱和NH4Cl(200mL)骤冷。移除MeOH后，用EtOAc(200mL*2)萃取水层。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱(SiO2,石油醚:乙酸乙酯20:1到10:1)纯化残余物，从而产生黄色固体状(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)甲醇(19.5g,103.4mmol,48.2％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.12(br.s.,1H),7.92(br.s.,1H),5.16-5.14(m,J＝2.2Hz,2H)。
(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇，S79.向(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)甲醇(16g,84.8mmol,1.0eq.)于EtOH(160mL)和THF(160mL)中的溶液中添加Fe(23.6g,424mmol,5.0eq.)和饱和NH4Cl(80mL)。将混合物于90℃下搅拌1hr并过滤。浓缩滤液且通过柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝2:1,Rf＝0.12)纯化残余物，从而产生黄色固体状(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(12.9g,74.83mmol,88.19％产率,92％纯度)。ESI[M+H]＝158.8
1-((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S80.于-70℃下向(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(4.0g,25.2mmol,1.0eq.)和TEA(7.6g,75.6mmol,3.0eq.)于DCM(320mL)的溶液中添加MsCl(4.3g,37.8mmol,1.5eq.)。将混合物缓慢升温到20℃并搅拌3hr。随后于0℃下添加4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.5g,20.1mmol,0.8eq.)，之后添加NaOH水溶液(25％,6.00eq.)和四丁基氢氧化铵(2.62g,2.52mmol,0.1eq.)。添加后，将混合物于15℃下搅拌16hr。随后将所得混合物用水(500mL)稀释并用DCM(100mL*2)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而得到黄色固体状1-((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.2g,4.4mmol,17.6％产率,74％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.86(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.58-7.56(m,2H),7.34-7.33(m,1H),7.21(br.s.,1H),6.71(br.s.,1H),5.45(br.s.,2H),3.86-3.85(m,3H)。ESI[M+H]＝367.0
4-(3-氯-10-氧代基-10,11-二氢-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S81.向1-((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.3g,6.2mmol,1.0eq.)于甲苯(25mL)中的溶液中添加AlMe3(2M,15.6mL,5.0eq.)并将混合物于20℃下搅拌16hr。将混合物倒入冷水(100mL)中并用EtOAc(200mL*2)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用EtOH(20mL)洗涤所得固体。过滤后，收集滤饼，从而产生黄色固体状4-(3-氯-10-氧代基-10,11-二氢-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.82g,4.73mmol,75.44％产率,87％纯度)。ESI[M+H]＝334.9
4-(3-氯-10-硫酮-10,11二氢-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S82.向4-(3-氯-10-氧代基-10,11-二氢-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.8g,5.4mmol,1.0eq.)于THF(20mL)中的溶液中添加劳森试剂(2.6g,6.5mmol,1.2eq.)并将混合物于70℃下搅拌1hr。浓缩混合物并用MeOH(20mL)洗涤残余物。过滤后，收集滤饼并浓缩，从而产生黄色固体状粗制4-(3-氯-10-硫酮-10,11-二氢-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.39g,粗制)。
4-(3-氯-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S83.于0℃下向4-(3-氯-10-硫酮-10,11-二氢-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.4g,3.9mmol,1.0eq.)和K2CO3(3.8g,27.7mmol,7.0eq.)于DMF(20mL)中的悬浮液中添加MeI(1.1g,7.9mmol,2.0eq.)。将混合物于20℃下搅拌1hr并过滤。浓缩滤液，从而产生黄色固体状4-(3-氯-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.3g,粗制)。
4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S84.将4-(3-氯-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(535mg,8.9mmol,2.5eq.)和甲酰肼(3.0g)于n-BuOH(20mL)中的混合物于130℃下搅拌16hr并浓缩。将残余物用1N HCl(20mL)和EtOH(10mL)洗涤。过滤后，收集滤饼，从而产生黄色固体状4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(600mg,33.3％产率,71％纯度)。ESI[M+H]＝358.9
4-(7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，321.使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用N,N-二甲基哌啶-4-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.15(br.s.,1H),8.42(s,1H),7.76-7.58(m,5H),7.26(br.s.,1H),7.13(s,1H),5.22(s,2H),4.66(d,J＝13.7Hz,2H),3.51(ddd,J＝3.9,8.3,11.9Hz,1H),3.01(t,J＝12.5Hz,2H),2.92-2.80(m,6H),2.16(d,J＝11.5Hz,2H),1.70(dq,J＝4.0,12.1Hz,2H)。ESI[M+H]＝451.2
方案28
化学实验方法：
4-(3,10-二氯-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S85.将4-(3-氯-10-氧代基-10,11-二氢-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(500mg,1.49mmol,1.0eq.)于POCl3(30mL)中的溶液于90℃下搅拌1hr并浓缩，从而产生黑褐色油状4-(3,10-二氯-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(550mg,粗制,HCl)。
4-(3-氯-10-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S86.将4-(3,10-二氯-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(550mg,1.41mmol,1.0eq.,HCl)于THF(10mL)和二噁烷(10mL)中的溶液用TEA调节到pH＝9，随后添加2,2-二甲氧基乙胺(1.48g,14.1mmol,1.53mL,10.0eq.)并将混合物于120℃下在密封管下搅拌16hr。在反应完成后，将混合物倒入0.5M HCl(50mL)中并用热EtOAc/THF＝1/1(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝1:1,Rf＝0.53)纯化残余物，从而产生黄色固体状4-(3-氯-10-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(130mg,150umol,10.6％产率,48.8％纯度)。ESI[M+H]＝422.1
4-(7-氯-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S87.将4-(3-氯-10-((2,2-二甲氧基乙基)氨基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(130mg,150umol,1.0eq.)于二噁烷(6.0mL)和1M HCl(6.0mL)中的溶液于80℃下搅拌16hr。在反应完成后，浓缩混合物。将残余固体用THF(5mL)洗涤并过滤。收集滤饼，从而产生黑色固体状粗产物4-(7-氯-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(70mg,粗制,HCl)，其不经进一步纯化。ESI[M+H]＝358.1
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，323.使用一般程序A用4-(7-氯-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.40(s,1H),8.08(m,1H),7.80-7.68(d,J＝9.9Hz,6H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.1Hz,1H),5.11(s,2H),4.00-3.92(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.73(s,2H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),2.33(t,J＝6.9Hz,2H)。ESI[M+H]＝434.1
方案29
化学实验方法：
(4,5-二氟-2-硝基苯基)甲醇，S90.于0℃下经30min的时段在N2下向4,5-二氟-2-硝基苯甲酸(8.0g,39.39mmol,1.0eq.)于THF(80mL)中的溶液中逐滴添加BH3-Me2S的溶液(10M,11.82mL,3.0eq.)。经30min的时段将反应混合物加热到70℃并于70℃下搅拌3hr。将反应物通过冰水缓慢骤冷且随后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黄色固体状(4,5-二氟-2-硝基苯基)甲醇(7.2g,粗制)。TLC:Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。
4-(2-氟-5-(羟基甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，S91.将(4,5-二氟-2-硝基苯基)甲醇(7.6g,40.3mmol,1.00eq.)和哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(9.0g,48.4mmol,1.2eq.)于DMSO(80mL)中的混合物加热到90℃并保持3hr并倒入冰水(100mL)中。将水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，从而得到黄色固体状4-(2-氟-5-(羟基甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(11.26g,粗制)。TLC:Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.85(d,J＝13.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(br.s.,2H),3.61-3.49(m,4H),3.31-3.14(m,4H),1.42(s,9H)。
4-(5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，S92.于30℃下在N2下向4-(2-氟-5-(羟基甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(863mg,2.43mmol,1.1eq.)和4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(500mg,2.21mmol,1.0eq.)于Tol.(10mL)中的混合物中一次性添加2-(三丁基-亚膦基)乙腈(1.07g,4.42mmol,2.0eq.)。将混合物于30℃下搅拌30min，随后加热到100℃并搅拌11.5hr。将混合物浓缩并用冰水(50mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，从而得到黄色固体状4-(5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(600mg,1.0mmol,45.76％产率,95％纯度)。TLC:Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.96(d,J＝13.2Hz,1H),7.69-7.57(m,4H),7.39(s,1H),7.29(s,2H),5.99(s,2H),3.79(s,3H),3.53-3.42(m,4H),3.02(br.s.,4H),1.44(s,9H)。ESI[M+H]＝564.5
4-(4-氨基-5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，S93.于30℃下在N2下向4-(5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(620mg,1.1mmol,1.0eq.)于AcOH(10mL)中的混合物中一次性添加Zn(719mg,11.0mmol,10.0eq.)。将混合物于30℃下搅拌1hr，过滤并浓缩。将残余物用冰水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，从而得到黄色固体状4-(4-氨基-5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(580mg,粗制)。TLC:Rf＝0.26(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。ESI[M+H]＝533.9
4-(8-氟-11-氧代基-7-(哌嗪-1-基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈，S94.于0℃下经30min的时段在N2下向4-(4-氨基-5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(300mg,562umol,1.0eq.)于甲苯(20mL)中的溶液中逐滴添加AlMe3的溶液(2M,1.41mL,5.0eq.)。将反应混合物升温到30℃并搅拌3hr。将反应物通过冰水(30mL)缓慢骤冷并用DCM(30mL*3)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(5mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黄色固体状粗制4-(8-氟-11-氧代基-7-(哌嗪-1-基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(140mg,粗制)。TLC:Rf＝0.46(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。ESI[M+H]＝402.1
4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，S95.向4-(8-氟-11-氧代基-7-(哌嗪-1-基)-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(150mg,373umol,1.0eq.)于MeOH(5.0mL)中的溶液中一次性添加Boc2O(97mg,448umol,1.2eq.)。将混合物于30℃下搅拌2hr并在减压下浓缩，从而得到黄色固体状4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(200mg,粗制)。TLC:Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。ESI[M+H]＝502.2
4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-硫酮-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，S96.将4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-氧代基-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(200mg,398umol,1.0eq.)和劳森试剂(193mg,478umol,1.2eq.)于THF(10.0mL)中的溶液于80℃下搅拌16hr并浓缩。通过制备型TLC(DCM/甲醇＝15/1)纯化残余物，从而产生白色固体状4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-硫酮-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(80mg,123umol,31％产率,80％纯度)。TLC:Rf＝0.33(二氯甲烷/甲醇＝20/1)。
4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-(甲硫基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，S97.向4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-硫酮-10,11-二氢-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(80mg,154umol,1.0eq.)和K2CO3(42.7mg,309umol,2.0eq.)于MeCN(3.0mL)中的混合物中添加MeI(109mg,772umol,5.0eq.)。将混合物于28℃下搅拌16hr并在真空中浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，从而得到橙色油状4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-(甲硫基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(75mg,112umol,73％产率,80％纯度)。TLC:Rf＝0.23(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。
4-(12-(4-氰基苯基)-6-氟-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，S98.将甲酰肼(18mg,300umol,2.0eq.)和4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-(甲硫基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(80mg,150umol,1.0eq.)于n-BuOH(2.0mL)中的混合物于130℃下搅拌16hr并在减压下浓缩，从而产生4-(12-(4-氰基苯基)-6-氟-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(50mg,粗制)，其不经进一步纯化。TLC:Rf＝0.05(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。
4-(6-氟-7-(哌嗪-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，325.将4-(12-(4-氰基苯基)-6-氟-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(80mg,152umol,1.0eq.)溶解于HCl/EtOAc(4M,3.0mL)中并将混合物于28℃下搅拌0.5hr。将混合物浓缩且通过制备型HPLC纯化残余物，从而产生4-(6-氟-7-(哌嗪-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(30mg,70umol,46.3％产率,100％纯度)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.07(s,1H),7.77-7.65(m,4H),7.65-7.58(m,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),5.25(s,2H),3.50-3.39(m,8H)。ESI[M+H]＝426.1
方案30
化学实验方法
3-氨基-5-氟吡啶甲酸甲酯，S100.将2-溴-5-氟吡啶-3-胺(22g,115.18mmol,1.00eq.)、Et3N(23.3g,230mmol,2.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(4.2g,5.7mmol,0.05eq.)于MeOH(1L)中的混合物脱气并于80℃下在CO(2MPa)下搅拌50hr。将混合物浓缩且添加冰水(300mL)。将水相用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将所述相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物，从而产生黄色固体状3-氨基-5-氟吡啶甲酸甲酯(15g,74.3mmol,64.5％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.92(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(dd,J＝2.3,9.8Hz,1H),5.96(br.s.,2H),3.98(s,3H)。ESI[M+H]＝171.1
3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯，S101.向3-氨基-5-氟吡啶甲酸甲酯(15g,88mmol,1.0eq.)于MeCN(500mL)中的溶液中添加NBS(15.7g,88.4mmol,1.0eq.)并将混合物于15℃下搅拌14hr。将混合物浓缩并将残余物分配在EtOAc(500mL)与冰水(100mL)之间。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，从而产生白色固体状3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(18g,62mmol,70.27％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.98(br.s.,2H),3.95(s,3H)。ESI[M+H]＝249.2/251.2
(3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇，S102.向3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(13.8g,55.5mmol,1.0eq.)于THF(200mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(11.6g,277mmol,5.00eq.,1M，于H2O中)并将混合物于15℃下搅拌2hr。将溶液用4M HCl调节到pH＝2且随后浓缩。将残余物分配在EtOAc(300mL)与冰水(100mL)之间。将有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黄色固体状3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸(13g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
向3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸(11.0g,46.8mmol,1.0eq.)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M,300mL,6.4eq.)并将混合物加热到70℃并保持16hr。将混合物冷却到0℃，通过MeOH(400mL)缓慢骤冷且随后在真空中浓缩。向残余物中添加MeOH(30mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状(3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(8.0g,36.19mmol,77.31％产率)。ESI[M+H]＝221.2/223.2
甲烷磺酸(3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲酯，S103.于-70℃下在N2下向(3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(6g,27.12mmol,1.0eq.)和TEA(5.49g,54.24mmol,2.0eq.)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(3.26g,28.5mmol,1.05eq.)。在添加后，将混合物升温到15℃并搅拌30min。溶液直接用于下一步骤。
1-((3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S104.于0℃下向上述溶液中添加4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.9g,21.8mmol,0.80eq.)、Bu4NOH(2.6g,2.7mmol,0.1eq.)和NaOH(10.4g,163.7mmol,6.0eq.25％,w％)。将混合物于15℃下搅拌3.5hr且随后用冰水(100mL)稀释。将有机层用盐水(100mL*2)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，从而得到黄色固体状1-((3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3g,4.9mmol)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.56-7.52(m,2H),7.49(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.19(s,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(s,2H),3.83(s,3H)。ESI[M+H]＝429.1/431.1
4-(2-溴-3-氟-6-氧代基-6,11-二氢-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S105.于0℃下向1-((3-氨基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.80g,6.52mmol,1.0eq.)于甲苯(50mL)中的悬浮液中添加Me3Al(2M，于甲苯中，16.30mL,5.0eq.)并将混合物于15℃下搅拌12hr。将混合物倒入冰水(100mL)中并用热EtOAc/THF(1:1,100mL*4)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中添加THF(20mL)并于0℃下搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状4-(2-溴-3-氟-6-氧代基-6,11-二氢-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.0g,2.11mmol,32.44％产率)。ESI[M+H]＝397.1/399.1
4-(2-溴-6-氯-3-氟-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈，S106.将4-(2-溴-3-氟-6-氧代基-6,11-二氢-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(550mg,1.38mmol,1.0eq.)于POCl3(30mL)中的溶液于90℃下搅拌2hr。将溶液在减压下浓缩，从而产生黑褐色油状粗制4-(2-溴-6-氯-3-氟-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(575.00mg,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
4-(7-溴-6-氟-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，S107.向4-(2-溴-6-氯-3-氟-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(575mg,1.38mmol,1.0eq.)于二噁烷(50mL)中的溶液中添加TEA以调节pH＝7。随后添加甲酰肼(1.7g,28.9mmol,21.0eq.)并在密封管中将混合物加热到120℃并保持10hr。将混合物浓缩到干燥并将残余物溶解于热EtOAc/THF(1:1,200mL)中。将溶液用1M冰HCl(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。向残余物中添加EtOH(5mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状4-(7-溴-6-氟-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(450mg,粗制)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.21(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(br.s.,1H),7.76(s,4H),7.31(s,1H),5.43(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝421.2/423.2
(S)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-6-氟-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，328.使用一般程序A用4-(7-溴-6-氟-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(br.s.,1H),7.87(d,J＝12.3Hz,1H),7.76-7.60(m,5H),7.26(br.s.,1H),5.23(s,2H),4.24-4.12(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.96-3.87(m,1H),3.78(d,J＝9.3Hz,1H),3.01(s,6H),2.56(d,J＝6.2Hz,1H),2.29(dd,J＝8.6,12.6Hz,1H)。ESI[M+H]＝455.2
方案31
化学实验方法：
4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯，S108.向4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(59.8g,196.6mmol,1.0eq.)和(4-氟苯基)硼酸(41g,294mmol,1.5eq.)于二噁烷(1.8L)和H2O(180mL)中的混合物中添加Boc2O(64.3g,294.9mmol,1.50eq.)、Na2CO3(41.68g,393.24mmol,2.00eq.)和Pd(dppf)Cl2(7.1g,9.8mmol,0.05eq.)。将混合物于100℃下搅拌12hr且随后浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯/THF(700mL/100mL)与水(500mL)之间。将有机层用盐水(400mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(75g,粗制,黑色固体)。ESI[M+H]＝320.1
4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S109.将4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(75g,234mmol,1.0eq.)于TFA(500mL)中的溶液于50℃下搅拌1hr且随后在真空中浓缩。向残余物中添加MeOH(250mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生灰色固体状4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(25g,112mmol,47.8％产率,98.6％纯度)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.55(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),3.86(s,3H)。ESI[M+H]＝220.1
1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S110.于0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(30g,129mmol,1.0eq.)和TEA(19g,193mmol,1.50eq.)于DCM(600mL)中的溶液中添加MsCl(16g,142mmol,1.1eq.)并将混合物于20℃下搅拌30min。随后于0℃下添加4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(24g,110mmol,0.95eq.)，之后添加NaOH(25％水溶液,5.00eq.)和四丁基氢氧化铵(12.0g,11.6mmol,0.10eq.)。将混合物于20℃下搅拌16hr且随后倒入冷水(800mL)中，用DCM(300mL*3)萃取。将有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。向残余物中添加EtOH/MeOH(220mL,10/1)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀以提供黄色固体状1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(48.6g,107.45mmol,92.57％产率,95.78％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,2H),6.77(s,1H),5.95(s,2H),3.78(s,3H)。ESI[M+H]＝435.0
1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S111.向1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(47.60g,109.87mmol,1.0eq.)于THF(480mL)和EtOH(480mL)中的溶液中添加Fe(30.68g,549.35mmol,5.0eq.)和饱和NH4Cl水溶液(240mL)。将混合物于90℃下搅拌30min并在真空中浓缩。将残余物溶解于热THF(2L)中。过滤后，浓缩滤液以提供黄色固体状1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(66g,粗制)。TLC:Rf＝0.25(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)。
7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮，S112.向1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(65g,101.55mmol,1.0eq.)于甲苯(650mL)中的悬浮液中添加AlMe3(2M,253.88mL,5.0eq.)并将混合物于20℃下搅拌16hr。将混合物通过1M冰HCl(2L)骤冷并用乙酸乙酯/THF(2/1,1000mL*3)萃取。将有机层用盐水(1L)洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。向残余物中添加EtOH/MeOH(220mL)并过滤。收集滤饼并干燥以提供黄色固体状7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(28g,67.89mmol,66.85％产率,90％纯度)。ESI[M+H]＝370.9/372.9
7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S113.将7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]-二氮呯-11(10H)-酮(2.00g,5.39mmol,1.0eq.)于POCl3(50mL)中的溶液于90℃下搅拌1hr且随后浓缩，从而产生黑褐色油状7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(2.3g,粗制)。
7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯，S114.将7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(2.30g,5.90mmol,1.0eq.)于THF(20mL)和二噁烷(20.00mL)中的溶液用TEA调节到pH＝9。随后向溶液中添加甲酰肼(5.45g,90mmol,20.0eq.)并将混合物于120℃下在密封管中搅拌16hr。在真空中浓缩反应物且通过柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝10:1到3:1)纯化残余物，从而产生黄色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯(2.3g,3.4mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.22(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(t,J＝6.0Hz,2H),7.53(s,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),5.29(s,2H)。
(S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，338.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]-吡咯并[1,2-a]-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]-[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(s,1H),7.61-7.49(m,3H),7.43(s,1H),7.13(s,1H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),6.89(br.s.,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.17-4.01(m,1H),3.87-3.75(m,1H),3.72-3.56(m,2H),3.44(q,J＝8.3Hz,1H),2.99(s,6H),2.60(br.s.,1H),2.40-2.22(m,1H)。ESI[M+H]＝429.2
方案32
化学实验方法：
7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺，S115.向7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(3.0g,8.0mmol,1.0eq.)于THF(30mL)和二噁烷(30mL)中的溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(8.5g,80.8mmol,10.0eq.)并将混合物于130℃下在密封管中搅拌16hr。将混合物倒入1N冰HCl溶液(300mL)中并用乙酸乙酯(300mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黑褐色固体状7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(3.70g,粗制)，其不经任何纯化即使用。ESI[M+H]＝458.1/460.1
7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S116.将7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(3.7g,8.0mmol,1.0eq.)于二噁烷(50mL)和1M HCl(50mL)中的溶液于70℃下搅拌16hr且随后浓缩。将残余固体用甲醇(30mL)洗涤并过滤，从而产生黑褐色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(2.5g,6.3mmol,78.6％产率)，其不经任何纯化即直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.22(s,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J＝5.6Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.59-7.55(m,2H),7.21-7.18(m,3H),5.38(s,2H)。ESI[M+H]＝394.1/396.1
12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S376.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.42(dd,J＝5.5,8.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.05-6.92(m,4H),6.57-6.46(m,2H),4.93(br.s.,2H),3.70-3.54(m,4H),3.50(s,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.24(t,J＝6.6Hz,2H)。ESI[M+H]＝426.1
一般程序J如下：
2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙醇，S369.向12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(16mg,37umol,1.0eq.)和2-溴乙醇(14.1mg,112.8umol,8.0uL,3.0eq.)于CH3CN(3.0mL)中的溶液中添加Na2CO3(7.9mg,75.2umol,2.0eq.)并将混合物于60℃下搅拌16hr。浓缩混合物且通过中性制备型HPLC纯化残余物，从而产生白色固体状2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙醇(2.4mg,4.7umol,12.6％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.56-7.48(m,3H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(s,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝0.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.01(s,2H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.47(s,2H),3.42-3.32(m,6H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.22(t,J＝6.6Hz,2H)。ESI[M+H]＝470.3
方案33
化学实验方法：
7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，S118.于20℃下向7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(2.1g,粗制)于无水DMF(10mL)中的溶液中逐滴添加TMSN3(1.86g,16.17mmol,3.0eq.)。将反应混合物于20℃下搅拌16hr并倒入冰水(50mL)中。将所得混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余固体用MeOH(20mL)洗涤并干燥，从而产生灰色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(1.6g,粗制)，其不经进一步纯化即直接使用。ESI[M+H]＝396.0/398.0
7-(顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，395.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用顺式-2,6-二甲基哌嗪代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.88(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(dd,J＝5.5,8.2Hz,2H),7.49(s,1H),7.31(br.s.,1H),7.28-7.20(m,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),5.26(s,2H),4.08(d,J＝13.2Hz,2H),3.53(br.s.,2H),2.82(t,J＝12.3Hz,2H),1.42(d,J＝6.6Hz,6H)。ESI[M+H]＝430.2
方案34
化学实验方法：
10-氨基-7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮，S119.于0℃下向7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.0g,2.69mmol,1.0eq.)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(161.64mg,4.04mmol,60％纯度,1.5eq.)。搅拌1hr后，添加(氨基氧基)二苯基氧化膦(753.88mg,3.23mmol,1.2eq.)。将反应混合物于30℃下搅拌1hr，并且随后通过饱和NH4Cl溶液(100mL)骤冷。将所得混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余固体用TBME(20mL)洗涤并干燥，从而产生黄色固体状10-氨基-7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(700mg,1.81mmol,67.29％产率)。ESI[M+H]＝386.1/388.1
7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，S120.将10-氨基-7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(700mg,1.8mmol,1.0eq.)于甲酰胺(10mL)中的混合物于200℃下搅拌2hr且随后倒入冷水(20mL)中。通过过滤收集所得沉淀并通过硅胶上柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1到2:1)纯化，从而产生黄色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(240mg,607.24umol,33.55％产率)。TLC:Rf＝0.7(石油醚/EtOAc＝2/1)。ESI[M+H]＝394.9/396.9
1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺，428.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用N,N-二甲基哌啶-4-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.19(s,1H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),7.54(dd,J＝53,8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.20-7.01(m,5H),5.17(s,2H),4.04(d,J＝13.2Hz,2H),3.47-3.35(m,1H),2.96-2.90(m,2H),2.89(s,6H),2.18(d,J＝11.5Hz,2H),1.82(dq,J＝3.7,12.1Hz,2H)。ESI[M+H]＝443.2
方案35
化学实验方法：
1-((3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S121.于-70℃下在N2气氛下向(3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲醇(8.0g,39.40mmol,1.0eq.)和Et3N(12.00g,118.59mmol,16.44mL,3.01eq.)于无水DCM(1.60L)和无水THF(160mL)中的混合物中逐滴添加MsCl(6.0g,52.40mmol,4.05mL,1.33eq.)。将混合物缓慢升温到20℃并搅拌30min。随后再次将混合物冷却到0℃并依次添加4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.5g,25.09mmol,0.64eq.)、Bu4NOH(5.0g,4.82mmol,6.25mL,25％，于H2O中，0.12eq.)、NaOH溶液(25％，于H2O中，30g,187.54mmol,4.76eq.)。将反应混合物缓慢升温到25℃并再搅拌15.5hr。将混合物用水(1L)和盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶上柱色谱(石油醚/THF＝30/1到5/1)纯化残余物，从而产生黄色固体状1-((3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.3g,6.94mmol,17.61％产率,90％纯度)。TLC:Rf＝0.35(石油醚/THF＝5/1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64-7.60(m,2H),7.55(br.s,1H),7.27(br.s,1H),7.17-7.14(m,3H),6.99-6.97(m,1H),5.56(s,2H),5.43(s,2H),3.71(s,3H)。ESI[M+H]＝404.0/406.0
2-溴-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6(11H)-酮，S122.于0℃下在N2气氛下向1-((3-氨基-6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.3g,8.16mmol,1.0eq.)于无水甲苯(150mL)中的悬浮液中逐滴添加AlMe3(2M，于甲苯中,20mL,4.9eq.)。将反应混合物升温到25℃并搅拌16小时。将混合物倒入冷NH4Cl水溶液(200mL)中并用热EtOAc/THF(4:1,100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余固体用EtOH(10mL×2)洗涤并干燥，从而产生浅黄色固体状2-溴-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6(11H)-酮(1.80g,4.05mmol,49.68％产率,83.82％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.35(s,1H),7.69-7.64(m,2H),7.59-7.54(m,3H),7.19-7.14(m,3H),5.34(s,2H)。ESI[M+H]＝372.0/374.0
2-溴-6-氯-8-(4-氟苯基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S123.
于25℃下在N2气氛下向2-溴-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6(11H)-酮(600mg,1.61mmol,1.0eq.)于无水二噁烷(20mL)中的悬浮液中逐滴添加POCl3(1.0g,6.52mmol,600uL,4.0eq.)。将混合物于85℃下搅拌4小时且随后浓缩到干燥。粗产物不经纯化即直接使用。
2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6-胺，S124.于0℃下在N2气氛下向2-溴-6-氯-8-(4-氟苯基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(600mg,1.6mmol,1.0eq.)于无水二噁烷(50mL)中的溶液中逐滴添加2,2-二甲氧基乙胺(7g,66mmol,7.2mL,41eq.)。将混合物于100℃下搅拌8小时并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油/THF＝40:1到10:1纯化残余物，从而产生浅黄色固体状2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6-胺(600mg,1.09mmol,67.6％产率,83.4％纯度)，其不经进一步纯化即直接使用。TLC:Rf＝0.6,石油醚/THF＝2/1。ESI[M+H]＝459.1/461.1
7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S125.将2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6-胺(700mg,1.27mmol,1.00eq.)于二噁烷(30mL)和1M HCl(30mL)中的混合物加热到70℃并保持16hr且随后浓缩。将残余固体用THF(10mL×2)洗涤并在真空中干燥，从而产生浅黄色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(500mg,粗制)，其不经进一步纯化即直接使用。ESI[M+H]＝395.0/397.0
12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，440.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(s,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝6.2Hz,2H),7.24(s,1H),7.10(t,J＝8.1Hz,2H),6.68(d,J＝9.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.23-4.15(m,2H),4.13-4.05(m,2H),3.85(br.s.,2H),3.70-3.56(m,2H),2.40(t,J＝6.7Hz,2H)。ESI[M+H]＝427.1
方案36
化学实验方法：
1-((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S127.于-78℃下在N2下向(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(4.0g,25mmol,1.0eq.)和TEA(7.6g,75.6mmol,10.4mL,3.0eq.)于DCM(400mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(3.4g,30.2mmol,2.3mL,1.2eq.)。将混合物升温到26℃并于26℃下在N2下搅拌1hr。于0℃下向溶液中添加4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4.4g,20.1mmol,0.8eq.)、NaOH(25％,6.00eq.)和TBAOH(2.62g,2.52mmol,3.28mL,25％纯度,0.10eq.)。将混合物于26℃下搅拌16hr，用水(500mL)稀释并用DCM(500mL*2)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而产生残余物。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)纯化残余物，从而得到黄色固体状1-((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.9g,5.28mmol,20.94％产率)。TLC:Rf＝0.22(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。ESI[M+H]＝360.0
3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-酮，S128.于0℃下在N2下向1-((5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.8g,5.2mmol,1.0eq.)于甲苯(100mL)中的溶液中逐滴添加AlMe3(2M,12.85mL,5.0eq.)。随后将混合物于20℃下搅拌16hr，用冰水(200mL)骤冷并用热EtOAc/THF(1/1,200mL*2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。用MeOH(20mL)洗涤残余固体。过滤后，收集滤饼，从而产生黄色固体状3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-酮(1.60g,粗制)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.13(s,1H),7.49-7.39(m,3H),7.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H)。ESI[M+H]＝327.9
3,10-二氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S129.将3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-酮(300mg,806umol,1.0eq.)于POCl3(5mL)中的溶液于90℃下搅拌1hr。将反应混合物在减压下浓缩，用THF(5mL)稀释，用TEA调节到pH 7-8并在减压下浓缩，从而产生粗制3,10-二氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(310mg)而不经进一步纯化。
3-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10-胺，S130.将3,10-二氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(310mg,793umol,1.0eq.)和2,2-二甲氧基乙胺(834mg,7.94mmol,860uL,10eq.)于THF(10mL)/1,4-二噁烷(10mL)中的溶液于130℃下在密封管中搅拌16hr。将反应混合物在减压下浓缩，用THF/EtOAc(50mL/50mL)稀释并用1M HCl(20mL)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，从而产生黑褐色油状粗制3-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10-胺(360.00mg,粗制)而不经进一步纯化。
7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S131.将3-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10-胺(360mg,867umol,1.0eq.)于二噁烷(10mL)和1M HCl(10mL)中的溶液于70℃下搅拌16hr并在减压下浓缩。将残余固体用THF(5mL)洗涤并过滤，从而产生黑褐色固体状粗制7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(250mg,粗制)而不经进一步纯化。ESI[M+H]＝350.9
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)丙-1-醇，442.使用一般程序A用7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.43(s,1H),8.09(br.s.,1H),7.78(br.s.,1H),7.65-7.53(m,3H),7.24(br.s.,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H),6.76(s,1H),5.33(s,2H),3.94-3.79(m,2H),3.72(br.s.,1H),3.65-3.50(m,2H),3.41(br.s.,2H),3.26-3.16(m,2H),2.81-2.67(m,1H),2.36(br.s.,1H),2.02-1.86(m,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)。ESI[M+H]＝473.1
方案37
化学实验方法：
3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-硫酮，S132.向3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-酮(1.3g,3.9mmol,1.0eq.)于THF(30mL)中的溶液中添加劳森试剂(2.1g,5.2mmol,1.3eq.)并将混合物于70℃下搅拌1hr。浓缩混合物并将残余固体用甲醇(10mL)洗涤，从而产生黄色固体状3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-硫酮(1.0g,2.9mmol,73.5％产率)，其不经任何纯化即使用。ESI[M+H]＝344.1
3-氯-8-(4-氟苯基)-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S133.向3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-硫酮(1.0g,2.9mmol,1.0eq.)于DMF(8.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.2g,8.7mmol,3.0eq.)和碘甲烷(2.0g,14mmol,905uL,5.0eq.)。将混合物于26℃下搅拌1hr并过滤。在减压下浓缩滤液，从而产生黄色固体状3-氯-8-(4-氟苯基)-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.0g,2.8mmol,96％产率)，其不经任何纯化即直接使用。ESI[M+H]＝358.1
7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯，S134.向3-氯-8-(4-氟苯基)-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.0g,2.8mmol,1.0eq.)于n-BuOH(30mL)中的溶液中添加甲酰肼(837mg,14mmol,5.0eq.)并将混合物于120℃下搅拌16hr。浓缩混合物并将残余固体用1N HCl(20mL)洗涤，从而产生黄色固体状7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯(650mg,1.85mmol,66.23％产率)。ESI[M+H]＝352.2
(S)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，443.使用一般程序C用7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(br.s.,1H),8.35(br.s.,1H),7.61-7.51(m,2H),7.42(s,1H),7.17(br.s.,1H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),6.76(s,1H),5.18(br.s.,2H),3.94-3.82(m,1H),3.69(d,J＝6.7Hz,1H),3.58-3.47(m,1H),3.37-3.32(m,2H),2.96(s,6H),2.90-2.76(m,1H),2.70(s,1H),2.34(br.s.,1H),1.96-1.83(m,1H)。ESI[M+H]＝444.2
方案38
化学实验方法
4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯，S137.于25℃下在N2气氛下向4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(34g,111mmol,1.0eq.)、(2,4-二氟苯基)硼酸(26g,164mmol,1.47eq.)、Boc2O(38g,174mmol,40mL,1.56eq.)和Na2CO3(24g,226mmol,2.0eq.)于二噁烷(1.0L)和H2O(100mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(4g,5.4mmol,0.05eq.)。将混合物于100℃下搅拌16hr并浓缩。将残余物用EtOAc/THF(400mL/100mL)稀释并用盐水(400mL)洗涤。分离水层并用EtOAc(150mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黑褐色油状4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(40g粗制)的混合物，其直接使用。ESI[M+H]＝338.0
4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S138.向4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(40g,粗制)于DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加TFA(100mL)。将反应混合物于25℃下搅拌1.0hr并浓缩。向残余物中添加MeOH(50mL)并搅拌1.0hr。通过过滤收集固体，从而产生深褐色固体4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(15g,56.91mmol,经所有2个步骤56.41％产率)，其直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.21,(br.s,1H),7.54-7.48,(m,1H),7.38(s,1H),7.22(s,1H),6.92-6.85(m,2H),3.90(s,3H)。ESI[M+H]＝238.0
1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S139.于0℃下在N2气氛下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(9.0g,38.7mmol,1.0eq.)和Et3N(6.0g,59.2mmol,8.20mL,1.5eq.)于无水DCM(300mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(5.2g,45.5mmol,3.5mL,1.2eq.)。将反应混合物于0℃下搅拌1.0hr，随后依次添加4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(9.0g,37.9mmol,1.0eq.)、Bu4NOH(25％，于H2O中,4.0g,3.8mmol,0.1eq.)和NaOH水溶液(25％,35g,218.9mmol,5.7eq.)。将反应混合物升温到25℃并再搅拌16hr。将混合物用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余固体用EtOAc/石油醚(1:1,50mL×2)洗涤，过滤并干燥，从而产生黄色固体状1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(14.50g,粗制)，其直接使用。ESI[M+H]＝450.9/452.9
1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S140.
将1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(14.5g,32.1mmol,1.0eq.)、Fe(9.0g,161mmol,5.0eq.)和NH4Cl(5.0g,93.5mmol,3.27mL,2.9eq.)于THF(100mL)、EtOH(100mL)和H2O(50mL)中的混合物于100℃下搅拌2.5hr且随后浓缩。将残余物用热THF(2L)溶解，过滤并浓缩滤液，从而产生黄色固体状1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(13g,粗制)，其直接使用。ESI[M+H]＝420.9/422.9
7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮，S141.于0℃下在N2气氛下向1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(13g,30.8mmol,1.0eq.)于无水甲苯(150mL)中的悬浮液中逐滴添加AlMe3(2M，于甲苯中,75mL,4.8eq.)。将反应混合物于25℃下搅拌16hr且随后缓慢倒入冷0.5M HCl(100mL)中。分离水层并用EtOAc/THF(8:1,100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，Na2SO4干燥并浓缩。将残余固体用石油醚/EtOAc(3:1,50mL×2)洗涤并在真空中干燥，从而产生浅黄色固体状7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(7.5g,粗制)，其不经进一步纯化即直接使用。ESI[M+H]＝388.9/390.9
7-溴-11-氯-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S142.将7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.5g,3.8mmol,1.0eq.)于POCl3(50mL)中的溶液加热到90℃并保持6hr且随后在真空中浓缩，从而产生粗产物，其不经纯化即直接使用。
7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯，S143.向7-溴-11-氯-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.6g,3.9mmol,1.0eq.)于无水二噁烷(50mL)中的混合物中添加甲酰肼(2.4g,39.9mmol,10.1eq.)并将反应混合物于110℃下搅拌16hr。随后将混合物冷却到25℃并倒入冰冷水(150mL)中，用热EtOAc/THF(4:1,100mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余固体用EtOAc(50mL×2)洗涤并在真空中干燥，从而产生灰白色固体状7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯(1.0g,粗制)，其直接使用。ESI[M+H]＝412.9/414.9
(S)-1-(12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，449.使用一般程序A用7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.97(s,1H),7.68-7.60(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.15(s,1H),6.99-6.90(m,2H),6.88(d,J＝2.6Hz,1H),6.76(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.91(br.s.,1H),3.79-3.72(m,1H),3.65(dt,J＝3.1,9.0Hz,1H),3.55(dd,J＝6.6,10.1Hz,1H),3.46-3.37(m,1H),2.88(s,6H),2.73-2.65(m,1H),2.26(dd,J＝7.9,12.8Hz,1H)。ESI[M+H]＝447.1
方案39
化学实验方法：
10-氨基-7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮，S144.向7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.0g,2.5mmol,1.0eq.)于无水DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(260mg,6.50mmol,60％纯度,2.53eq.)并将混合物于0℃下搅拌30min。随后逐份添加(氨基氧基)二苯基氧化膦(797.1mg,3.4mmol,1.3eq.)并将反应混合物于25℃下再搅拌2.5hr。将混合物用冰冷饱和水溶液NH4Cl(50mL)骤冷并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油/EtOAc(10:1到1:1)纯化残余物，从而产生灰白色固体状10-氨基-7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(600mg,1.34mmol,52.14％产率,90.2％纯度)。TLC:Rf＝0.55(石油醚/EtOAc＝1/1)。ESI[M+H]＝404.0/406.0
7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，S145.将10-氨基-7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(250mg,618umol,1.0eq.)和ZnCl2(250mg,1.8mmol,85.9uL,2.9eq.)于NH2CHO(5.0mL)中的混合物于200℃下搅拌1hr且随后将混合物倒入水(50mL)中。通过过滤收集所得沉淀且随后通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝2:1)纯化，从而产生浅黄色固体状7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(125mg,453umol,36％产率,75％纯度)，其直接使用。ESI[M+H]＝413.0/415.0
(S)-1-(12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺，451.使用一般程序A用7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.50(s,1H),7.17(s,1H),7.03-6.92(m,2H),6.89-6.78(m,2H),5.25-5.17(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.75-3.56(m,3H),3.46(dt,J＝5.7,9.0Hz,1H),2.86-2.74(m,3H),2.55(dt,J＝6.7,14.4Hz,1H),2.28(dt,J＝5.3,13.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝433.1
方案40
化学实验方法：
4-苯基-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯，S147.将4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(44g,144mmol,1.0eq.)、苯基硼酸(26.4g,217mmol,1.5eq.)、Na2CO3(30.6g,289mmol,12mL,2.0eq.)和(Boc)2O(47.3g,217mmol,49.8mL,1.5eq.)、Pd(dppf)Cl2(5.3g,7.2mmol,0.05eq.)于二噁烷/H2O(1.5L,10:1)中的悬浮液脱气且随后在N2下加热到80℃到100℃并保持12hr。将混合物在减压下浓缩并将残余物分配在乙酸乙酯(1.0L)与盐水(200mL)之间。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生灰白色固体状粗制4-苯基-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(43.00g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝302.2
4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S148.将4-苯基-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(43g,142.7mmol,1.0eq.)于TFA(300mL)中的溶液于50℃下搅拌2hr且随后在减压下浓缩。向残余物中添加MeOH(200mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(20g,粗制)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.60(d,J＝7.4Hz,2H),7.49(dd,J＝1.6,2.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.19-7.11(m,2H),3.77(s,3H)。ESI[M+H]＝202.2
1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S149.于0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(12.0g,51.7mmol,1.00eq.)和TEA(10.4g,103.4mmol,14.3mL,2.0eq.)于DCM(300mL)中的溶液中添加MsCl(6.5g,56.8mmol,4.4mL,1.1eq.)并将混合物于0℃下搅拌0.5hr。随后于0℃下向溶液中添加4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(10.4g,51.7mmol,1.0eq)，之后添加四丁基氢氧化铵(5.37g,5.2mmol,6.7mL,25％w％,0.10eq.)和NaOH溶液(25％,5.0eq.)。将混合物于20℃下搅拌11hr且随后用冰水(200mL)和DCM(800mL)稀释。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中添加EtOH(50mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生灰白色固体状1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(20g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,3H),7.41-7.34(m,3H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),6.73(s,1H),5.92(s,2H),3.75(s,3H)
1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S150.将1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(17g,40.9mmol,1.0eq.)、Fe(11.43g,204.70mmol,5.00eq.)和NH4Cl(10.9g,204.7mmol,7.1mL,5.0eq.)于EtOH(80mL)、H2O(40mL)和THF(80mL)中的悬浮液加热到80℃并保持5hr。将混合物浓缩到干燥，并且向残余物中添加热THF(2L)。过滤混合物并浓缩滤液。向残余物中添加EtOH(100mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生黄色固体状1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(13.00g)。ESI[M+H]＝385.1/387.1
7-溴-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮，S151.于0℃下向1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(13g,33.74mmol,1.0eq.)于甲苯(150mL)中的悬浮液中添加Me3Al(2M，于甲苯中,85mL,5.0eq.)并将混合物于30℃下搅拌10hr。将混合物倒入1M冰HCl(300mL)中并用热EtOAc/THF(1:1,300mL*4)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物中添加MeOH(50mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状7-溴-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(10g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.29(s,1H),7.73(s,1H),7.63-7.52(m,4H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.26-7.17(m,3H),5.27(s,2H)
7-溴-11-氯-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S152.将7-溴-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.0g,2.83mmol,1.0eq.)于POCl3(50mL)中的溶液于90℃下搅拌2hr。将溶液在减压下浓缩，从而产生黑色油状7-溴-11-氯-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.2g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯，S153.将7-溴-11-氯-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(670mg,1.75mmol,1.0eq.)和甲酰肼(525mg,8.75mmol,5.0eq.)于二噁烷(20mL)中的溶液于130℃下在密封管中搅拌12小时。浓缩混合物并将残余物分配在热EtOAc/THF(1:1,200mL)与HCl(3M,50mL)之间。将有机相用盐水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。向残余物中添加MeOH(10mL)并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯(500mg,1.19mmol,68.16％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.21(s,1H),7.94(br.s.,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.33(t,J＝7.0Hz,2H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(s,1H),5.28(s,2H)。
(R)-1-((1-(12-苯基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇，459.使用一般程序A用7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.14(br.s.,1H),7.59-7.39(m,4H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.24-7.12(m,2H),6.74(br.s.,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),5.08(s,2H),4.11(br.s.,1H),3.84(br.s.,1H),3.76-3.58(m,2H),3.54-3.42(m,2H),3.42-3.32(m,2H),3.17-3.02(m,2H),2.93-2.76(m,1H),2.33(d,J＝5.3Hz,1H),2.15(d,J＝13.2Hz,1H),2.11-1.69(m,5H)。ESI[M+H]＝481.2
方案41
化学实验方法：
7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺，S154.向7-溴-11-氯-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.05g,2.83mmol,1.0eq.)于二噁烷(30mL)和THF(30mL)中的溶液中添加TEA(1.4g,14.1mmol,1.9mL,5.0eq.)和2,2-二甲氧基乙胺(5.9g,56.6mmol,6.1mL,20.0eq.)。将混合物于130℃下在密封管中搅拌16hr并浓缩。将残余物用溶剂EtOAc(300mL)和THF(100mL)稀释，用0.5MHCl(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黑褐色油状粗制7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(1.25g,粗制)。ESI[M+H]＝440.0/442.0
7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S155.将7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(1.25g,2.84mmol,1.0eq.)于二噁烷(20mL)和1M HCl(20mL)中的混合物于80℃下搅拌16hr。在反应完成后，浓缩混合物并向残余物中添加THF(15mL)和乙醇(1mL)。搅拌1hr后，通过过滤收集沉淀，从而产生黑褐色固体状7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.5g,粗制)。ESI[M+H]＝376.0/378.0
12-苯基-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，462.使用一般程序A用7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.56-7.48(m,3H),7.38-7.25(m,4H),7.17(s,1H),7.15-7.08(m,1H),6.93(s,1H),6.73(br.s.,1H),6.65(d,J＝6.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.86-3.69(m,2H),3.54(s,2H),3.49-3.34(m,4H),2.35-2.24(m,2H)。ESI[M+H]＝408.1
胺合成
化学实验方法：
6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯，M2.于0℃下向2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁基酯(100g,590.9mmol,1.0eq.)于DCM(1.2L)中的溶液中逐份添加m-CPBA(180g,886.43mmol,85％纯度,1.50eq.)并将混合物于25℃下搅拌16hr。将混合物用10％NaHSO3水溶液(600mL×2)、饱和NaHCO3水溶液(600mL×2)和盐水(600mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(220g,粗制)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝3.75(d,J＝12.8Hz,1H),3.67(d,J＝12.8Hz,1H),3.60(d,J＝3.3Hz,2H),3.24(dd,J＝5.0,12.7Hz,2H),1.43-1.31(m,9H)
反式-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M3.于25℃下向6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(135g,728.8mmol,1.0eq.)于EtOH(1.3L)中的溶液中逐份添加BnNH2(160g,1.49mol,163.27mL,2.05eq.)。将反应混合物加热到回流(油浴95℃)并保持16hr且随后浓缩。向残余物中添加EtOAc/石油醚(1:1,400mL)并搅拌1.0hr。通过过滤收集沉淀，从而产生白色固体状反式-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(137g,421.7mmol,57.8％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.37-7.18(m,5H),4.09(d,J＝4.0Hz,1H),3.88-3.73(m,2H),3.73-3.56(m,2H),3.31-3.07(m,3H),1.48-1.37(m,9H)
一般程序K
(3S,4S)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M4.向反式-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(151g,516.4mmol,1.0eq.)于MeCN(4.20L)和H2O(280.00mL)中的悬浮液中添加(2S)-2-羟基-2-苯基-乙酸(85.6g,562.9mmol,1.1eq.)。将混合物加热到85℃并保持2hr并缓慢溶解固体。将溶液冷却到20℃并保持11hr并通过过滤收集沉淀。将滤饼从MeCN/H2O(3L,20:1)再次重结晶，得到另一批固体。将固体添加到K2CO3水溶液(3％,1.0L)中并用EtOAc(500mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生白色固体状(3S,4S)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(50g,168mmol,32.7％产率,98.7％纯度)。通过SFC，ee％＝97.5％。
(3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M5.向(3S,4S)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(30g,102mmol,1.0eq.)和HCHO(102.7g,1.0mol,94.2mL,10eq.)于MeOH(1.0L)中的溶液中添加Pd(OH)2(2.8g,10.2mmol,50％纯度,0.1eq.)并在50psi氢下将混合物加热到50℃并保持5hr。将混合物过滤并浓缩，从而产生黄色油状(3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(23.5g,102mmol,99.4％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.23-4.20(m,1H),3.75-3.50(m,2H),3.26-3.14(m,2H),2.75(m,1H),2.29(s,6H),1.42(s,9H)
(3S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇，M6.将(3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(23.5g,102mmol,1.0eq.)于HCl/MeOH(4M,200mL)中的溶液于40℃下搅拌2hr。将混合物浓缩到干燥。随后向残余物中添加100mL MeOH并将溶液添加到碱性树脂。将混合物搅拌1小时且将溶液的pH调节到7～8。过滤混合物并浓缩滤液。向残余物中添加100mL THF并将悬浮液搅拌过夜。通过过滤收集固体，从而产生黄色固体状(3S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇(13g,99mmol,97.8％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.35(br.s.,3H),3.41-3.44(m,1H),3.29-3.32(m,1H),3.13-3.18(m,2H),2.85(m,1H),2.27(s,6H)
一般程序L
(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M7.向(3S,4S)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(20g,68.4mmol,1.0eq)于AcOH(300mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(5.0g,3.56mmol,10％纯度,0.05eq.)并将混合物于50℃下在50psi H2下搅拌1hr。过滤混合物并浓缩滤液，从而产生黄色油状(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(17.9g,68.3mmol,100％产率,AcOH盐)。ESI[M+H]＝203.1
(3S,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M8.于0℃下向(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(29.0g,110.5mmol,1.0eq.,AcOH盐)于THF(290mL)和H2O(290mL)中的溶液中添加K2CO3(45.8g,331mmol,3.0eq.)和CbzCl(24.5g,143.7mmol,20.4mL,1.3eq.)。将反应物于25℃下搅拌1hr并用EtOAc(500mL*3)萃取。将有机层用盐水(500mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过管柱层析(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝10:1到1:1)纯化残余物，从而产生无色油状(3S,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(18.3g,54.4mmol,49.2％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.32-7.26(m,5H),5.06(s,2H),4.08(s,1H),4.07-3.89(s,1H),3.65-3.61(s,1H),3.50-3.48(s,1H),3.29-3.22(m,2H),1.43(s,9H)。ESI[M+H]＝336.9
(3S,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M9.于0℃下在N2下向(3S,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.0g,23.7mmol,1.0eq.)、4-硝基苯甲酸(5.9g,35.6mmol,1.5eq.)和PPh3(11.2g,42.8mmol,1.8eq.)于甲苯(200mL)中的溶液中一次性添加DEAD(7.4g,42.8mmol,7.7mL,1.8eq.)。搅拌10min后，将混合物加热到80℃并保持16hr。将溶液浓缩并通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，从而产生黄色固体状(3S,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(14g,粗制)。ESI[M+H]＝486.2
(3S,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M10.向(3S,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(6.0g,12.3mmol,1.0eq.)于MeOH(20mL)中的溶液中一次性添加K2CO3(2.0g,14.8mmol,1.2eq.)并将混合物于20℃下搅拌10min。过滤混合物并将滤液用1M HCl调节到pH＝3。将滤液浓缩并通过柱色谱纯化，从而产生黄色油状(3S,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.1g,粗制)。
(3S,4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M11.向(3S,4R)-3-(苄基氧基羰基氨基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.6g,10.7mmol,1.0eq.)和甲醛(6.4g,214mmol,5.9mL,20eq.)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(20.5g,14.6mmol,10％纯度,1.3eq.)并将混合物在50psi H2下于20℃下搅拌16hr。过滤混合物并浓缩滤液。通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，从而产生黄色油状(3S,4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,粗制)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.22(br.s.,1H),3.65-3.54(m,1H),3.48-3.37(m,2H),3.27-3.16(m,1H),2.61-2.45(m,1H),2.29(d,J＝2.4Hz,6H),1.56-1.36(m,9H)。ESI[M+H]＝231.1
(3R,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇，M12.将(3S,4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1g,4.3mmol,1.0eq.)于HCl/MeOH(4M,20mL)中的溶液于20℃下搅拌30min。浓缩溶液，从而产生黄色油状(3R,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇(600mg,HCl盐)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.70(br.s.,1H),4.13-4.01(m,1H),3.88(t,J＝10.2Hz,1H),3.57-3.43(m,3H),3.11-2.90(m,6H)。ESI[M+H]＝131.1
化学实验方法：
顺式-2-苄基四氢-2H-吡咯并[3,4-d]异噁唑-5(3H)-甲酸叔丁基酯，M13.向2,5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁基酯(70.6g,417.6mmol,1.0eq.)于甲苯(2.1L)和EtOH(700mL)中的溶液中添加(HCHO)n(62.8g,697mmol,1.6eq.)、N-苄基羟基胺(100g,626mmol,1.5eq.,HCl盐)和TEA(63.4g,626mmol,86mL,1.5eq.)。将混合物于80℃下搅拌24hr且随后在减压下浓缩。将残余物用己烷/EtOAc(1.5L/1.5L)稀释，过滤并在减压下浓缩滤液，从而产生黄色油状顺式-2-苄基四氢-2H-吡咯并[3,4-d]异噁唑-5(3H)-甲酸叔丁基酯(230g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝305.1
顺式-3-((苄基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M14.
将顺式-2-苄基四氢-2H-吡咯并[3,4-d]异噁唑-5(3H)-甲酸叔丁基酯(229g,752mmol,1.0eq.)溶解于AcOH(2.5L)中。将溶液加热到70℃且随后在剧烈搅拌下逐份添加Zn粉(245g,3.7mol,5.0eq.)，之后30min后添加另一批Zn粉(80g)。将混合物于70℃下搅拌1.5hr，用水(1.5L)稀释并用DCM(2L*3)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱(SiO2,DCM:MeOH＝1/0到10:1)纯化残余物，从而产生浅橙色固体状顺式-3-((苄基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(107g,272mmol,36.2％产率,78％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.31-7.17(m,5H),4.40-4.32(m,1H),3.78-3.67(m,2H),3.46-3.35(m,2H),3.34-3.09(m,2H),2.99-2.84(m,2H),2.20(br.s.,1H),1.48-1.31(s,9H)。ESI[M+H]＝307.0
顺式-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M15.向顺式-3-((苄基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(20g,65.2mmol,1.0eq.)于MeOH(500mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(13.9g,99mmol,1.5eq.)并将混合物于70℃下在50psi H2下搅拌36hr。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液，从而产生无色油状粗制顺式-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(11g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝217.1
顺式-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M16.向顺式-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(11g,50.8mmol,1.0eq.)于H2O(50mL)和THF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(14g,101.7mmol,2.0eq.)和CbzCl(10.4g,61mmol,8.6mL,1.2eq.)。将反应物于20℃下搅拌12hr，且随后在减压下浓缩。将残余物用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mL*3)萃取。将合并的有机层浓缩并通过柱色谱(SiO2,二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1到1/1到DCM/甲醇＝20/1)纯化，从而产生白色固体状顺式-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10g)。
(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和(3R,4R)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M16A和M16B.通过SFC分离顺式-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，从而产生白色固体状(3S,4S)-3-(苄基氧基羰基氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.0g,10.7mmol,21％产率,93.7％纯度)(通过SFC，ee％＝100％)和白色固体状(3R,4R)-3-(苄基氧基羰基氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.0g,10.10mmol,19.8％产率,88％纯度)(通过SFC，ee％＝99.5％)。
一般程序M
(3R,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M17.将(3R,4R)-3-(苄基氧基羰基氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,5.71mmol,1.0eq.)、HCHO(4.5g,57.1mmol,4.14mL,10eq.)和Pd(OH)2(1.6g,5.7mmol,50％纯度,1.0eq.)于MeOH(50mL)中的混合物在50psi H2下于50℃下搅拌50hr。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2,DCM/MeOH＝100/1到20:1)纯化残余物，从而产生白色固体状(3R,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.2g,4.9mmol,86％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.43(d,J＝5.5Hz,1H),3.72-3.57(m,1H),3.50-3.38(m,1H),3.35-3.20(m,1H),3.16-3.00(m,1H),2.81(q,J＝11.6Hz,1H),2.45-2.27(m,8H),1.44(s,9H)。ESI[M+H]＝245.0
(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇，M18.将(3R,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.2g,4.9mmol,1.0eq.)于HCl/MeOH(4M,20mL)中的溶液于45℃下搅拌1hr。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用H2O(10mL)稀释并通过碱性树脂碱化。过滤混合物并冻干滤液，从而产生浅黄色固体状(3R,4S)-4-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-3-醇(700mg,粗制)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.46(t,J＝3.1Hz,1H),3.53(dd,J＝8.6,11.3Hz,1H),3.39-3.31(m,2H),3.28(br.s.,1H),3.14-3.03(m,2H),2.90(dd,J＝6.7,12.9Hz,1H),2.63(s,6H)。ESI[M+H]＝145.0
一般程序N
(3R,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M19.于25℃下在N2下向(3R,4R)-3-(苄基氧基羰基氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.0g,2.8mmol,1.0eq.)于甲苯(20mL)中的溶液中添加4-硝基苯甲酸(714mg,4.2mmol,1.5eq.)和PPh3(1.5g,5.7mmol,2.0eq.)。随后于0℃下添加DEAD(992mg,5.7mmol,1.0mL,2.0eq.)并在N2下将混合物加热到80℃并保持16hr。将反应混合物浓缩且通过柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝20/1到3:1)纯化残余物，从而产生黄色油状(3R,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.2g,粗制)。ESI[M+H]＝500.1
(3R,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M20.向(3R,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-((4-硝基苯甲酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.2g,4.4mmol,1.0eq.)于MeOH(30mL)中的溶液中添加K2CO3(1.2g,8.8mmol,2.0eq.)并将混合物于25℃下搅拌30min。在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于水(30mL)中并用DCM(20mL*3)萃取。将有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝20/1到1:1)纯化残余物，从而产生黄色油状(3R,4S)-3-(苄基氧基羰基氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(900mg,粗制)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.38-7.29(m,4H),7.27(d,J＝4.9Hz,1H),5.06(s,2H),4.08-3.99(m,1H),3.57-3.46(m,2H),3.21-3.10(m,3H),3.07-2.98(m,1H),2.23(dd,J＝4.0,7.1Hz,1H),1.43(s,9H)。ESI[M+H]＝351.2
(3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M21.向(3R,4S)-3-(苄基氧基羰基氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(900mg,2.5mmol,1.0eq.)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(0.5g)并将混合物在50psi H2下于60℃下搅拌16hr。在过滤后，浓缩滤液。将残余物通过冷0.5M HCl(30mL)酸化并用EtOAC(10mL*2)萃取。将水相用饱和K2CO3溶液调节到pH＝11并用DCM(50mL*4)萃取。将有机层经MgSO4干燥并浓缩，从而产生黄色油状(3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(250mg,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.07-3.97(m,1H),3.60(dd,J＝5.3,10.1Hz,1H),3.52(dd,J＝6.0,11.2Hz,1H),3.19-3.05(m,2H),2.46-2.33(m,1H),2.31-2.18(m,8H),1.44(s,9H)。ESI[M+H]＝245.1
(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇，M22.向(3R,4S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(250mg,1.02mmol,1.0eq.)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M,10mL)并将混合物于25℃下搅拌30min。在真空中浓缩反应物。将残余物溶解于MeOH(10mL)中并通过阴离子交换树脂碱化到pH＝7～8。在过滤后，浓缩滤液，从而产生黄色油状(3S,4S)-4-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-3-醇(150mg,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.23(td,J＝2.6,5.0Hz,1H),3.54(dd,J＝7.1,11.9Hz,1H),3.33(dd,J＝4.9,12.3Hz,1H),3.15(dd,J＝2.6,12.3Hz,1H),3.06(dd,J＝4.9,11.9Hz,1H),2.51-2.41(m,2H),2.40-2.35(m,1H),2.33(s,6H)。ESI[M+H]＝145.1
一般程序O
反式-3-羟基-4-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M24.向反式-3-(氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,9.2mmol,1.0eq.)于MeOH(40mL)中的溶液中添加AcOH(666mg,11mmol,1.2eq.)和4-甲氧基苯甲醛(1.5g,11mmol,1.2eq.)。将混合物于26℃下搅拌0.5小时且随后添加NaBH3CN(1.4g,23.1mmol,2.5eq)，之后1.0hr后添加HCHO(3.7g,46.2mmol,5.0eq)。将混合物于26℃下搅拌16小时，且在减压下浓缩。通过酸性制备型HPLC纯化残余物，从而产生无色油状反式-3-羟基-4-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.0g,8.5mmol,92.5％产率)。ESI[M+H]＝351.1
反式-3-羟基-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M25.向反式-3-羟基-4-(((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,5.1mmol,1.0eq)于MeOH(25mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(72.1mg,513umol,0.1eq.)并将混合物于26℃下在50psi H2下搅拌16小时。过滤混合物并在减压下浓缩滤液，从而产生黄色油状反式-3-羟基-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.1g,4.7mmol,92.9％产率)，其不经任何纯化即直接使用。ESI[M+H]＝231.1
反式-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M26.于0℃下向反式-3-羟基-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.1g,4.7mmol,1.0eq)于THF(15mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加K2CO3(1.3g,9.5mmol,2.0eq)和CbzCl(1.2g,7.1mmol,1.5eq.)。将混合物于26℃下搅拌16hr并在减压下浓缩。通过碱性制备型HPLC纯化残余物，从而产生黄色油状反式-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(800mg,2.2mmol,45.9％产率)。ESI[M+H]＝365.1
((反式-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，M27.将反式-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(400mg,1.1mmol,1.0eq)溶解于HCl/MeOH(4M,10mL)中并将混合物于26℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩且随后溶解于MeOH(15mL)中。通过碱性树脂将pH调节到8-9并过滤混合物。浓缩滤液，从而产生黄色油状((反式-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯(120mg,454umol,41.2％产率)。[M+H]＝264.9
一般程序P
(S)-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M29.向(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸(1.0g,4.6mmol,1.0eq.)和哌啶-4-醇(1.4g,13.9mmol,3.0eq)于DCM(20mL)中的溶液中添加HATU(2.3g,6.0mmol,1.3eq)和DIEA(1.5g,11.6mmol,2.0mL,2.5eq)。将混合物于20℃下搅拌1小时并用DCM(100mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，从而产生黄色油状(S)-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.2g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝3.69-3.62(m,1H),3.48-3.31(m,1H),3.20(br.s.,1H),2.90(d,J＝7.1Hz,1H),2.71(d,J＝5.3Hz,2H),2.28(br.s.,2H),2.13(br.s.,2H),1.92-1.79(m,3H),1.52(d,J＝8.8Hz,3H),1.46-1.35(m,9H)。ESI[M+H]＝299.0
(R)-3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M30.于0℃下向(S)-3-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.2g,4.0mmol,1.0eq.)于THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(183mg,4.8mmol,1.2eq.)。将混合物于20℃下搅拌1小时，用饱和水溶液MgSO4(20mL)骤冷并过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，从而产生黄色油状(R)-3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(600mg,粗制)。ESI[M+H]＝285.2
(S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇，M31.将(R)-3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(600mg,2.1mmol,1.0eq.)于HCl/MeOH(4M,10mL)中的溶液于20℃下搅拌0.5小时且随后在减压下浓缩。将残余物用MeOH(20mL)稀释，通过碱性树脂碱化到pH＝7～8并过滤。浓缩滤液，从而产生浅黄色油状(S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇(400mg,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝184.9
一般程序Q
3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯，M33.于20℃下向1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-甲酸(300mg,1.2mmol,1.0eq)、DIEA(466mg,3.6mmol,3.0eq)和HATU(686mg,1.8mmol,1.5eq)于DCM(20mL)中的混合物中一次性添加N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(418mg,2.4mmol,2.0eq)。将混合物于20℃下搅拌0.5小时且随后倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(20mL*3)萃取水层。将合并的有机相用盐水(10mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC(SiO2,乙酸乙酯)纯化残余物，从而产生无色油状3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(450mg,654umol,54.5％产率,59％纯度)。ESI[M+H]＝406.1
3-(((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯，M34.向3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(400mg,986umol,1.0eq)于THF(5mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M,9.8mL,10eq.)并将反应混合物升温到70℃并保持1hr。将反应物缓慢用甲醇(100mL)骤冷并于40℃下在减压下浓缩，从而产生无色油状粗制3-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯(400mg,粗制)。ESI[M+H]＝392.1
3-(((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯，M35.向3-[[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基]甲基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯(400mg,1.0mmol,1.0eq)和碳酸叔丁氧基羰基酯叔丁基酯(1.3g,6.1mmol,6.0eq)于MeOH(50mL)中的溶液中一次性添加TEA(309mg,3.0mmol,3.0eq)，将混合物于20℃下搅拌10小时。浓缩混合物并通过制备型HPLC(中性条件)纯化，从而产生无色油状3-(((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(200mg,227umol,22.3％产率,56％纯度)。ESI[M+H]＝492.4
(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M36.向3-(((叔丁氧基羰基)(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄基酯(100mg,203umol,1.0eq.)于EtOAc(30mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg,203umol,1.0eq)并将混合物于20℃下在50psi H2下搅拌1hr。过滤混合物并在真空中浓缩滤液，从而产生无色油状(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(70mg,粗制)。ESI[M+H]＝358.2
胺合成
(3R,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇，M37.使用一般程序K用(2R)-2-羟基-2-苯基-乙酸代替(2S)-2-羟基-2-苯基-乙酸来合成。ESI[M+H]＝130.8
(3S,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇，M38.使用一般程序L用(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替(3S4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.60(br.s.,1H),3.81-3.63(m,2H),3.48-3.37(m,3H),2.82(s,6H)。ESI[M+H]＝130.8
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇，M39.使用一般程序M用(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替(3R,4R)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.44(t,J＝3.3Hz,1H),3.50(dd,J＝8.6,11.3Hz,1H),3.40-3.31(m,2H),3.27(s,1H),3.08(t,J＝11.3Hz,1H),2.96(dd,J＝6.8,12.7Hz,1H),2.83-2.75(m,1H),2.54(s,6H)。ESI[M+H]＝145.0
(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇，M40.使用一般程序N用(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替(3R,4R)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.29-4.19(m,1H),3.55(dd,J＝6.8,11.7Hz,1H),3.34(dd,J＝4.9,12.3Hz,1H),3.15(dd,J＝3.1,12.3Hz,1H),3.06(dd,J＝4.9,11.9Hz,1H),2.54-2.39(m,3H),2.39-2.28(s,6H)。ESI[M+H]＝145.0
(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，M41.
使用一般程序O用(3S,4R)-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替反式-3-(氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.38-7.26(m,5H),5.16-5.04(m,2H),4.16-3.91(m,1H),3.35(d,J＝7.5Hz,1H),3.17(br.s.,2H),3.00-2.73(m,4H),2.25(br.s.,1H),2.11(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝265.1
(((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，M42.
使用一般程序O用(3R,4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替反式-3-(氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝265.1
(((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，M43.
使用一般程序O用(3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替反式-3-(氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝265.1
(R)-2-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇，M44.使用一般程序P用(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸代替(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-甲酸、用(R)-2-氨基丙-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。ESI[M+H]＝159.1
(R)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇，M45.使用一般程序P用(R)-2-氨基丙-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.84(dd,J＝3.7,12.1Hz,1H),3.67-3.54(m,2H),3.52-3.37(m,2H),3.34(s,1H),3.28-3.20(m,2H),3.11(dd,J＝9.0,11.7Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.35(dd,J＝4.6,13.0Hz,1H),1.85(qd,J＝8.7,13.2Hz,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI[M+H]＝159.1
(S)-2-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇，M46.使用一般程序P用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸、用(S)-2-氨基丙-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。ESI[M+H]＝159.1
(S)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇，M47.使用一般程序P用(S)-2-氨基丙-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。ESI[M+H]＝159.1
(R)-3-甲基-2-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丁-1-醇，M48.使用一般程序P用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸、用(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。ESI[M+H]＝187.1
(R)-3-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丁-1-醇，M49.使用一般程序P用(R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。ESI[M+H]＝187.1
(S)-3-甲基-2-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丁-1-醇，M50.使用一般程序P用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸并用(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。ESI[M+H]＝187.1
(S)-3-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丁-1-醇，M51.使用一般程序P用(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。ESI[M+H]＝187.1
(1R,4r)-4-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)环己醇，M52.使用一般程序P用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸并用(1r,4r)-4-氨基环己醇代替哌啶-4-醇来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.52-3.46(m,2H),3.43-3.42(m,1H),3.32-3.22(m,1H),2.96-2.90(m,3H),2.88-2.86(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.02-2.01(m,1H),1.98-1.96(m,4H),1.73-1.71(m,1H),1.31-1.26(m,4H)。ESI[M+H]＝199.1
(1S,4r)-4-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)环己醇，M53.使用一般程序P用(1r,4r)-4-氨基环己醇代替哌啶-4-醇来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.56-3.51(m,2H),3.07-3.01(m,4H),2.66-2.62(m,1H),2.31-2.28(m,1H),2.13-2.02(m,4H),1.80-1.77(m,1H),1.44-1.28(m,6H)。ESI[M+H]＝199.1
(R)-2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇，M54.使用一般程序P用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸、用2-氨基-2-甲基丙-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.57-3.53(m,3H),3.41-3.38(m,1H),3.09-3.02(m,3H),2.93(s,1H),2.67-2.64(m,1H),2.32-2.31(m,1H),1.82-.177(m,1H),1.30(s,6H)。ESI[M+H]＝173.2
(S)-2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇，M55.使用一般程序P用2-氨基-2-甲基丙-1-醇代替哌啶-4-醇来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.46-3.41(m,3H),3.33-3.30(m,1H),3.22(m,1H),2.97-2.96(m,1H),2.88-2.86(m,2H),2.54-2.50(m,1H),2.25-2.23(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.19(s,6H)。ESI[M+H]＝173.2
(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇，M56.使用一般程序P用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸代替(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸来合成。ESI[M+H]＝185.1
(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M57.使用一般程序Q用(3-氨基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝372.2
(3-(二甲基氨基)丙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M58.
使用一般程序Q用N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝286.1
4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯，M59.使用一般程序Q用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝270.0
(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M60.使用一般程序Q用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝344.1
(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M61.使用一般程序Q用(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝358.1
(2-(二甲基氨基)乙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M62.
使用一般程序Q用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝272.1
(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M63.使用一般程序Q用(1-氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝358.1
(2-羟基乙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M64.使用一般程序Q用2-氨基乙醇代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝245.1
(3-羟基丙基)(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯，M65.使用一般程序Q用3-氨基丙-1-醇代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+H]＝259.1
4-(7-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，2.使用一般程序A用N,N-二甲基哌啶-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.13(br.s.,1H),7.85-7.64(m,5H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(br.s.,1H),7.24-7.18(m,1H),5.26(s,2H),3.90(d,J＝11.8Hz,1H),3.63(d,J＝12.5Hz,1H),3.48(br.s.,1H),3.11(t,J＝9.5Hz,2H),3.01(d,J＝3.8Hz,6H),2.18(br.s.,1H),2.01(d,J＝9.3Hz,1H),1.93-1.80(m,2H)。ESI[M+H]＝450.2
4-(7-(反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，3.使用一般程序A用反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(br.s.,1H),7.77-7.70(m,2H),7.70-7.61(m,3H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),6.89-6.83(m,1H),5.22(s,2H),4.34-4.19(m,1H),4.13-3.97(m,2H),3.90-3.76(m,2H),3.69(dt,J＝5.5,11.1Hz,1H),2.79-2.67(m,1H),2.39-2.25(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.08-1.97(m,1H)。ESI[M+H]＝434.2
(R)-4-(7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，4.使用一般程序A用(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(s,1H),7.83-7.60(m,5H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),5.24(s,2H),4.03(br.s.,1H),3.77-3.60(m,3H),3.53-3.46(m,1H),2.83(s,3H),2.65-2.51(m,1H),2.30(d,J＝5.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝422.2
(S)-4-(7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，5.使用一般程序A用(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(s,1H),7.83-7.60(m,5H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),5.24(s,2H),4.03(br.s.,1H),3.77-3.60(m,3H),3.53-3.46(m,1H),2.83(s,3H),2.65-2.51(m,1H),2.30(d,J＝5.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝422.2
4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，18.使用一般程序A用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.17(br.s.,1H),7.73-7.60(m,5H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.26(br.s.,1H),6.78(br.s.,1H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),5.14(br.s.,2H),3.59(br.s.,1H),3.55-3.46(m,1H),3.42(br.s.,1H),3.15(br.s.,3H),2.77(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.32(d,J＝6.2Hz,1H),1.88(dd,J＝8.4,11.5Hz,1H)。ESI[M+H]＝436.2
(S)-4-(7-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，20.使用一般程序C用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(br.s.,1H),7.80-7.64(m,4H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.19(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.23(s,2H),3.88(d,J＝11.9Hz,1H),3.66-3.56(m,1H),3.45(t,J＝9.0Hz,1H),3.35(br.s.,1H),3.13-3.05(m,1H),3.04-2.86(m,6H),2.24-2.12(m,1H),1.99(d,J＝11.5Hz,1H),1.92-1.77(m,2H)。ESI[M+H]＝450.2
4-(7-(反式-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，57.使用一般程序A用反式-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.07(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.68-7.60(m,3H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.89(d,J＝2.2Hz,1H),6.79(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),5.20(s,2H),4.72(q,J＝6.6Hz,1H),3.96-3.82(m,3H),3.59(dd,J＝6.8,9.5Hz,1H),3.28-3.22(m,1H),3.14-2.99(m,6H)。ESI[M+H]＝452.2
4-(7-((3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，58.使用一般程序A用(3S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.07(br.s.,1H),7.75-7.58(m,5H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(br.s.,1H),6.88(br.s.,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(br.s.,2H),4.73(d,J＝6.6Hz,1H),3.99-3.79(m,3H),3.60(t,J＝7.7Hz,1H),3.27(br.s.,1H),3.08(br.s.,6H)。ESI[M+H]＝452.2
4-(7-(顺式-3-羟基-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，73.使用一般程序A用顺式-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(br.s.,1H),7.77-7.60(m,5H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.57(br.s.,1H),3.72-3.56(m,2H),3.49-3.38(m,2H),3.23(dd,J＝5.7,12.8Hz,1H),3.00(d,J＝11.9Hz,1H),2.78(s,3H),2.71(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝452.1
4-(7-(反式-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，74.使用一般程序A用反式-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.15(br.s.,1H),7.67-7.51(m,5H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(br.s.,1H),6.71(br.s.,1H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(br.s.,2H),4.28-4.15(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.38-3.25(m,2H),3.20-3.07(m,2H),2.97-2.86(m,6H),2.69-2.60(m,1H)。ESI[M+H]＝466.2
4-(7-(顺式-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，75.使用一般程序A用顺式-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.10(s,1H),7.79-7.59(m,5H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(br.s.,1H),6.79(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.57(br.s.,1H),3.74-3.53(m,4H),3.44(d,J＝10.6Hz,1H),3.24(br.s.,1H),2.98(s,6H),2.86(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝466.2
4-(7-(顺式-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，76.使用一般程序A用(顺式-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(br.s.,1H),7.77-7.70(m,2H),7.69-7.61(m,3H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.21(s,2H),4.25-4.11(m,1H),3.91(t,J＝8.8Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.77(s,1H),3.51(t,J＝9.3Hz,1H),3.41-3.32(m,1H)。ESI[M+H]＝426.1
4-(7-((3S,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，81.
使用一般程序A用(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.02(s,1H),7.74-7.60(m,5H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.78(d,J＝2.3Hz,1H),6.69(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),5.16(s,2H),4.57(br.s.,1H),3.72-3.54(m,3H),3.44(d,J＝10.2Hz,1H),3.34(br.s.,1H),3.28-3.22(m,1H),2.99(s,6H),2.91-2.81(m,1H)。ESI[M+H]＝466.2
4-(7-((3R,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，82.
使用一般程序A用(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(br.s.,1H),7.74-7.60(m,5H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(s,1H),6.78(d,J＝2.3Hz,1H),6.69(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.57(br.s.,1H),3.73-3.55(m,3H),3.44(d,J＝10.6Hz,1H),3.34(br.s.,1H),3.29-3.22(m,1H),2.99(s,6H),2.90-2.82(m,1H)。ESI[M+H]＝466.2
4-(7-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，83.使用一般程序A用(3S,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.05(s,1H),7.74-7.67(m,2H),7.67-7.60(m,3H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(br.s.,1H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.1Hz,1H),5.19(s,2H),4.68(br.s.,1H),3.99-3.86(m,2H),3.69(dd,J＝3.3,11.2Hz,1H),3.61-3.47(m,2H),3.13-2.90(m,6H)。ESI[M+H]＝452.2
4-(7-((R)-3-((((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，85.使用一般程序A用(R)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.01(s,1H),7.76-7.67(m,2H),7.67-7.57(m,3H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝1.3Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.83(dd,J＝3.7,12.1Hz,1H),3.65-3.55(m,2H),3.51(dt,J＝4.0,8.8Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),3.23-3.14(m,3H),2.73(td,J＝7.3,14.9Hz,1H),2.39-2.29(m,1H),1.90(qd,J＝8.2,12.3Hz,1H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H)。ESI[M+H]＝480.2
4-(7-((S)-3-((((S)-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，86.
使用一般程序A用(S)-2-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(br.s.,1H),7.75-7.57(m,5H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(br.s.,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.68(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.15(s,2H),3.83(dd,J＝3.5,11.9Hz,1H),3.59(dd,J＝5.7,11.9Hz,2H),3.55-3.47(m,1H),3.41(d,J＝8.4Hz,2H),3.23-3.13(m,3H),2.80-2.66(m,1H),2.35(dd,J＝4.6,11.7Hz,1H),1.96-1.85(m,1H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI[M+H]＝480.2
4-(7-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，108.
使用一般程序A用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.97(s,1H),7.67-7.73(m,2H),7.57-7.67(m,3H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.3Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.26(q,J＝6.0Hz,1H),3.62-3.76(m,2H),3.20(ddd,J＝16.3,9.9,6.4Hz,2H),2.98-3.07(m,1H),2.86-2.96(m,1H),2.70(s,6H),2.54-2.63ppm(m,1H)。ESI[M+H]＝466.1
4-(7-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，109.
使用一般程序A用(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.97(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.67-7.57(m,3H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝1.3Hz,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.66(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),5.13(s,2H),4.25(q,J＝6.2Hz,1H),3.74-3.62(m,2H),3.27-3.14(m,2H),3.08-2.95(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.68(s,6H),2.63-2.53(m,1H)。ESI[M+H]＝466.1
(S)-4-(7-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，110.使用一般程序A用(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.00(s,1H),7.78-7.60(m,5H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.74-6.68(m,1H),5.18(s,2H),4.11(br.s.,1H),3.85(br.s.,1H),3.74-3.61(m,2H),3.57-3.41(m,3H),3.17-3.06(m,3H),2.88(d,J＝7.9Hz,1H),2.36(br.s.,1H),2.17(d,J＝13.9Hz,1H),2.08-1.86(m,4H),1.77(d,J＝13.7Hz,1H)。ESI[M+H]＝506.2
(R)-4-(7-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，111.使用一般程序A用(S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.10(br.s.,1H),7.73-7.61(m,5H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.69(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.17(s,2H),4.10(br.s.,1H),3.90-3.76(m,1H),3.65(t,J＝8.2Hz,2H),3.56-3.34(m,4H),3.19-3.03(m,2H),2.85(td,J＝7.6,14.8Hz,1H),2.34(br.s.,1H),2.15(d,J＝13.7Hz,1H),2.07-1.71(m,5H)。ESI[M+H]＝506.2
4-(7-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，112.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.07(br.s.,1H),7.84-7.67(m,6H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.23(dd,J＝2.9,9.0Hz,1H),5.36(s,2H),3.99(d,J＝12.3Hz,1H),3.70(s,1H),3.50-3.40(m,1H),3.25(s,1H),3.06(d,J＝10.1Hz,1H),2.98(s,6H),2.18(br.s.,1H),1.99(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),1.90-1.79(m,2H)。ESI[M+H]＝449.2
4-(7-(反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，113.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.05(br.s.,1H),7.89-7.69(m,6H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(br.s.,1H),6.99(br.s.,1H),6.96-6.88(m,1H),5.36(s,2H),4.68-4.49(m,1H),4.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.14-4.00(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.74(d,J＝5.3Hz,1H),3.45(d,J＝7.8Hz,1H),2.77(d,J＝5.5Hz,1H),2.37(dd,J＝6.1,10.7Hz,1H),2.22(d,J＝10.5Hz,1H),2.06(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝433.2
(R)-4-(7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，114.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.06(s,1H),7.84-7.71(m,6H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),5.36(s,2H),4.10-4.00(m,1H),3.82-3.58(m,3H),3.51(d,J＝6.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.32(d,J＝5.8Hz,1H)ESI[M+H]＝421.2
(S)-4-(7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，115.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.06(s,1H),7.84-7.71(m,6H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),5.36(s,2H),4.10-4.00(m,1H),3.82-3.58(m,3H),3.51(d,J＝6.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.62-2.53(m,1H),2.32(d,J＝5.8Hz,1H)ESI[M+H]＝421.2
4-(7-(3-(氨基甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，118.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮杂环丁-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(br.s.,1H),7.85-7.63(m,6H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(br.s.,1H),6.71(br.s.,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(br.s.,2H),4.14(t,J＝7.5Hz,2H),3.86-3.74(m,2H),3.31-3.26(m,2H),3.07(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝407.1
4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，122.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(br.s.,1H),7.84-7.66(m,6H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.82(br.s.,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.64(br.s.,1H),3.55(br.s.,1H),3.44(d,J＝7.9Hz,1H),3.18(d,J＝7.1Hz,3H),2.78(s,3H),2.75(br.s.,1H),2.35(d,J＝6.2Hz,1H),1.98-1.83(m,1H)。ESI[M+H]＝435.2
(S)-4-(7-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，123.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、代替用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.06(s,1H),7.85-7.68(m,6H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.23(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.35(s,2H),3.99(d,J＝11.9Hz,1H),3.76-3.63(m,1H),3.45(d,J＝3.1Hz,1H),3.25(br.s.,1H),3.13-3.03(m,1H),2.98(s,6H),2.27-2.13(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.89-1.78(m,2H)。ESI[M+H]＝449.2
4-(7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，124.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.85-7.66(m,6H),7.58(d,J＝9.3Hz,1H),7.32(s,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.83(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.09(br.s.,1H),3.79-3.61(m,2H),3.52(dd,J＝3.7,10.8Hz,2H),2.58-2.43(m,1H),2.24(dd,J＝4.6,8.6Hz,1H)。ESI[M+H]＝407.1
4-(7-((3S,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，128.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.80-7.64(m,6H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.28(d,J＝1.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.74(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.57(br.s.,1H),3.70-3.55(m,4H),3.44(d,J＝10.6Hz,2H),2.97(s,6H),2.86(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝465.1
4-(7-((3R,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，129.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(s,1H),7.79-7.66(m,6H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝2.6,9.3Hz,1H),5.29(s,2H),4.56(br.s.,1H),3.71-3.53(m,4H),3.44(d,J＝10.6Hz,2H),2.97(s,6H),2.86(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝465.1
4-(7-((3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，130.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.67(m,6H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.3Hz,1H),6.85(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.72(q,J＝6.8Hz,1H),4.00-3.82(m,3H),3.60(dd,J＝7.2,10.2Hz,1H),3.33(br.s.,1H),3.15-2.96(m,6H)。ESI[M+H]＝451.1
4-(7-((3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，131.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.79-7.66(m,6H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.84(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.72(q,J＝7.0Hz,1H),4.00-3.82(m,3H),3.60(dd,J＝7.1,10.1Hz,1H),3.33(br.s.,1H),3.06(s,6H)。ESI[M+H]＝451.1
4-(7-((3S,4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，133.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(br.s.,1H),7.79-7.66(m,6H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(br.s.,1H),6.88(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.70(br.s.,1H),3.95(br.s.,2H),3.77-3.69(m,1H),3.63-3.52(m,2H),3.03(d,J＝16.0Hz,6H)。ESI[M+H]＝451.1
4-(7-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，134.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(br.s.,1H),7.82-7.67(m,6H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(br.s.,1H),6.88(s,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.70(br.s.,1H),3.95(br.s.,2H),3.73(dd,J＝3.1,11.0Hz,1H),3.63-3.51(m,2H),3.03(br.s.,6H)。ESI[M+H]＝451.1
4-(7-((S)-3-((((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，135.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.81-7.68(m,6H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.76(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),5.29(s,2H),3.84(dd,J＝3.8,12.0Hz,1H),3.70-3.51(m,3H),3.50-3.37(m,2H),3.26-3.14(m,3H),2.81-2.64(m,1H),2.36(s,1H),1.92(dd,J＝8.6,12.3Hz,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H)。ESI[M+H]＝479.2
4-(7-((R)-3-((((R)-1-羟基丙-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，136.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.96(br.s.,1H),7.77-7.65(m,6H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(br.s.,1H),6.84-6.71(m,2H),5.27(s,2H),3.83(dd,J＝4.0,11.9Hz,1H),3.69-3.50(m,3H),3.47-3.36(m,2H),3.23-3.14(m,3H),2.79-2.69(m,1H),2.36(br.s.,1H),1.99-1.84(m,1H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI[M+H]＝479.2
4-(7-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，137.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(br.s.,1H),7.79-7.66(m,6H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(br.s.,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.75(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),5.29(s,2H),4.30(q,J＝6.7Hz,1H),3.82-3.71(m,2H),3.46-3.34(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.99(s,6H),2.78-2.65(m,1H)。ESI[M+H]＝465.1
4-(7-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，138.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(br.s.,1H),7.83-7.66(m,6H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(br.s.,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.29(q,J＝6.6Hz,1H),3.80-3.69(m,2H),3.44-3.33(m,2H),3.26-3.19(m,2H),3.02-2.90(m,6H),2.75-2.61(m,1H)。ESI[M+H]＝465.2
(S)-4-(7-(3-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，141.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.96(br.s.,1H),7.72(dd,J＝7.4,19.1Hz,6H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(br.s.,1H),6.81(br.s.,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.72-3.61(m,1H),3.57(s,3H),3.50-3.41(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.16-3.08(m,2H),2.76-2.64(m,1H),2.38(d,J＝6.6Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.40-1.27(m,6H)。ESI[M+H]＝493.3
(S)-4-(7-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，142.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(br.s.,1H),7.83-7.66(m,6H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(br.s.,1H),6.82(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.11(br.s.,1H),3.84(br.s.,1H),3.69(t,J＝8.2Hz,2H),3.61-3.37(m,4H),3.18(br.s.,1H),3.09(br.s.,1H),2.89(d,J＝6.2Hz,1H),2.36(br.s.,1H),2.21-1.99(m,2H),1.99-1.67(m,4H)。ESI[M+H]＝505.3
(R)-4-(7-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，143.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.76-7.67(m,5H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.6Hz,1H),6.75(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.10(br.s.,1H),3.73-3.62(m,2H),3.58-3.49(m,1H),3.48-3.38(m,2H),3.32(br.s.,3H),3.22-3.01(m,2H),2.94-2.79(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.15(d,J＝11.0Hz,1H),2.03(d,J＝11.5Hz,1H),1.97-1.84(m,2H),1.77(d,J＝11.0Hz,1H)。ESI[M+H]＝505.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，146.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(br.s.,1H),7.83-7.63(m,6H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(br.s.,1H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),6.76(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.25-4.04(m,4H),3.65(s,2H),3.48(t,J＝6.8Hz,2H),2.40(t,J＝7.1Hz,2H)。ESI[M+H]＝433.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，149.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.05(br.s.,1H),7.86-7.69(m,6H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(br.s.,1H),6.74(s,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),5.33(s,2H),3.90(d,J＝7.8Hz,2H),3.80(d,J＝7.5Hz,2H),3.44(s,2H),3.18(br.s.,2H),2.02(d,J＝5.3Hz,2H),1.90(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝447.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，152.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(S12)并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.05(s,1H),7.85-7.70(m,6H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.76(s,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),5.33(s,2H),4.09-3.99(m,4H),3.56(s,2H),3.42(t,J＝7.3Hz,2H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H)。ESI[M+H]＝433.2
4-(7-((1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，153.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(1R,5S,6S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(br.s.,1H),7.86-7.65(m,6H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(br.s.,1H),6.87(br.s.,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.31(s,2H),3.78(d,J＝9.3Hz,2H),3.44(d,J＝9.3Hz,2H),2.53(br.s.,1H),2.21(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝419.2
4-(7-(哌咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，154.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用哌咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(br.s.,1H),7.83-7.68(m,6H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(br.s.,1H),6.96(br.s.,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),5.32(s,2H),3.64(d,J＝4.9Hz,2H),3.53(br.s.,4H),3.29-3.20(m,4H)。ESI[M+H]＝433.1
4-(7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，155.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.04(br.s.,1H),7.85-7.65(m,6H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(br.s.,1H),6.92(br.s.,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.01(br.s.,1H),3.80-3.71(m,1H),3.65(d,J＝4.0Hz,2H),3.54-3.43(m,1H),2.81(s,3H),2.64-2.49(m,1H),2.37-2.24(m,1H)。ESI[M+H]＝421.1
(R)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，156.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.81-7.69(m,6H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.88(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.16-4.06(m,1H),3.86(dd,J＝7.7,10.7Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),3.66(dd,J＝6.4,10.7Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.02(s,6H),2.71-2.59(m,1H),2.35(dd,J＝8.2,13.2Hz,1H)。ESI[M+H]＝435.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，157.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.03(br.s.,1H),7.84-7.65(m,6H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(br.s.,1H),6.73(br.s.,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.33(s,4H),4.18(s,4H)。ESI[M+H]＝419.2
(S)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，158.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.81-7.69(m,6H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.3Hz,1H),6.88(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.16-4.06(m,1H),3.86(dd,J＝7.7,10.7Hz,1H),3.78-3.70(m,1H),3.66(dd,J＝6.4,10.7Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.02(s,6H),2.71-2.59(m,1H),2.35(dd,J＝8.2,13.2Hz,1H)。ESI[M+H]＝435.2
(S)-4-(7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，159.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.69(m,6H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.16-4.07(m,1H),3.81-3.63(m,2H),3.59-3.49(m,2H),2.61-2.48(m,1H),2.26(dd,J＝4.4,8.7Hz,1H)。ESI[M+H]＝407.1
(R)-4-(7-(3-氨基吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，161.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.69(m,6H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,1H),6.92(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),5.35(s,2H),4.16-4.07(m,1H),3.81-3.63(m,2H),3.59-3.49(m,2H),2.61-2.48(m,1H),2.26(dd,J＝4.4,8.7Hz,1H)。ESI[M+H]＝407.1
4-(11-氯-7-(哌嗪-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，164.使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.09(s,1H),7.84-7.71(m,4H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.21(dd,J＝2.9,9.0Hz,1H),7.15(s,1H),5.31(s,2H),3.61-3.52(m,4H),3.46-3.37(m,4H)。ESI[M+H]＝442.1
(R)-4-(11-氯-7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，166.使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(br.s.,1H),7.87-7.79(m,2H),7.78-7.72(m,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.82(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.28(br.s.,2H),4.00(br.s.,1H),3.79-3.58(m,3H),3.52-3.41(m,1H),2.86-2.74(m,3H),2.55(dt,J＝6.7,14.3Hz,1H),2.34-2.19(m,1H)。ESI[M+H]＝456.1
(S)-4-(11-氯-7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，167.使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(br.s.,1H),7.84-7.76(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.80(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.26(br.s.,2H),4.04-3.93(m,1H),3.76-3.55(m,3H),3.45(dt,J＝5.7,9.0Hz,1H),2.85-2.73(m,3H),2.61-2.46(m,1H),2.27(dt,J＝5.4,13.4Hz,1H)。ESI[M+H]＝456.1
4-(11-氯-7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，168.使用一般程序C用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.03(s,1H),7.83-7.75(m,2H),7.75-7.66(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.80(d,J＝3.5Hz,1H),6.72(t,J＝6.6Hz,1H),5.24(br.s.,2H),4.40-4.25(m,2H),4.22-4.07(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.45(td,J＝6.7,13.1Hz,2H),2.98(d,J＝5.1Hz,3H),2.44-2.33(m,2H)。ESI[M+H]＝482.1
(S)-4-(7-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，169.使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(br.s.,1H),7.86-7.79(m,2H),7.78-7.71(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.73(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),5.32-5.18(m,2H),3.66-3.50(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.22-3.01(m,3H),2.68(td,J＝7.4,14.9Hz,1H),2.32(dt,J＝6.9,11.5Hz,1H),1.88(qd,J＝8.3,12.4Hz,1H)。ESI[M+H]＝456.1
(S)-4-(11-氯-7-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，170.使用一般程序C用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.03(s,1H),7.82-7.69(m,4H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(s,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.71(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.30-5.17(m,2H),3.72-3.61(m,1H),3.52(dt,J＝3.1,8.8Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.34(s,2H),3.20-3.11(m,1H),2.97(s,6H),2.91-2.80(m,1H),2.40-2.29(m,1H),1.88(qd,J＝8.8,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝484.1
(R)-4-(7-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，171.使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.04(br.s.,1H),7.84-7.78(m,2H),7.77-7.70(m,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.72(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.24(br.s.,2H),3.65-3.49(m,2H),3.47-3.39(m,1H),3.22-3.02(m,3H),2.74-2.61(m,1H),2.32(dt,J＝6.9,11.5Hz,1H),1.88(qd,J＝8.3,12.5Hz,1H)。ESI[M+H]＝456.1
4-(7-(顺式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，184.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用顺式-六氢-吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.67(m,4H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(br.s.,1H),6.99(br.s.,1H),6.86(d,J＝9.3Hz,1H),5.33-5.21(m,2H),4.66-4.48(m,2H),3.72-3.56(m,2H),3.44(d,J＝4.4Hz,1H),3.25(br.s.,1H),2.51(d,J＝3.1Hz,3H),2.47-2.34(m,2H),2.17(d,J＝16.8Hz,2H)。ESI[M+H]＝447.2
(R)-4-(3-甲基-7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，186.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.81(s,1H),7.74(q,J＝8.2Hz,4H),7.59(br.s.,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(br.s.,1H),6.97(br.s.,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(br.s.,2H),4.03(br.s.,1H),3.82-3.60(m,3H),3.51(br.s.,1H),2.83(s,3H),2.63-2.48(m,4H),2.32(d,J＝5.8Hz,1H)。ESI[M+H]＝435.2
(S)-4-(3-甲基-7-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，187.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.81(s,1H),7.74(q,J＝8.2Hz,4H),7.59(br.s.,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(br.s.,1H),6.97(br.s.,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(br.s.,2H),4.03(br.s.,1H),3.82-3.60(m,3H),3.51(br.s.,1H),2.83(s,3H),2.63-2.48(m,4H),2.32(d,J＝5.8Hz,1H)。ESI[M+H]＝435.2
4-(3-甲基-7-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，190.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.80(d,J＝1.3Hz,1H),7.78-7.68(m,4H),7.59(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝1.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),6.63(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),5.25(d,J＝4.8Hz,2H),4.19(dt,J＝4.0,7.8Hz,2H),3.87-3.76(m,2H),3.39(d,J＝7.3Hz,2H),3.22-3.08(m,1H),2.77(s,3H),2.52(s,3H)。ESI[M+H]＝435.2
(S)-4-(7-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，196.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.78(s,1H),7.76-7.66(m,4H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.84(br.s.,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.28-5.18(m,2H),3.67-3.51(m,2H),3.44(d,J＝7.9Hz,1H),3.24-3.14(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.69(td,J＝7.1,14.4Hz,1H),2.50(s,3H),2.33(d,J＝6.2Hz,1H),1.95-1.82(m,1H)。ESI[M+H]＝435.2
(S)-4-(7-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，197.使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.76(s,1H),7.70(q,J＝8.4Hz,4H),7.55(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.27-5.17(m,2H),3.73-3.61(m,1H),3.59-3.50(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.37-3.30(m,2H),3.16(dt,J＝4.2,8.5Hz,1H),2.96(s,6H),2.90-2.80(m,1H),2.55-2.44(m,3H),2.41-2.29(m,1H),1.94-1.81(m,1H)。ESI[M+H]＝463.2
(R)-4-(7-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，198.使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.77(s,1H),7.72(q,J＝7.9Hz,4H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.85(br.s.,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(s,2H),3.73-3.62(m,1H),3.56(br.s.,1H),3.45(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(br.s.,2H),3.17(br.s.,1H),2.97(s,6H),2.92-2.82(m,1H),2.50(s,3H),2.35(br.s.,1H),1.96-1.83(m,1H)。ESI[M+H]＝463.2
4-(3-甲基-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，203.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.80(s,1H),7.74(q,J＝8.4Hz,4H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),6.79(d,J＝2.5Hz,1H),6.66(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),5.25(d,J＝2.8Hz,2H),4.10-3.97(m,4H),3.56(s,2H),3.42(t,J＝7.3Hz,2H),2.52(s,3H),2.38(t,J＝7.3Hz,2H)。ESI[M+H]＝447.2
4-(7-(哌咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，204.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用哌咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.76(s,1H),7.72(q,J＝8.1Hz,4H),7.54(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.98(br.s.,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(s,2H),3.64(d,J＝4.9Hz,2H),3.52(br.s.,4H),3.29-3.21(m,4H),2.50(s,3H)。ESI[M+H]＝447.2
(R)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，218.使用一般程序A用4-(7-溴-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.81-7.68(m,6H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝1.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.10(quin,J＝7.2Hz,1H),3.84(dd,J＝7.6,10.7Hz,1H),3.74-3.60(m,2H),3.51-3.41(m,1H),3.00(s,6H),2.68-2.57(m,1H),2.49(s,3H),2.40-2.27(m,1H)。ESI[M+H]＝449.2
4-(2,3-二甲基-7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，220.使用一般程序A用4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]-[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.75-7.67(m,5H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝1.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.6Hz,1H),6.71(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.20(s,2H),3.66-3.50(m,2H),3.48-3.37(m,1H),3.18-3.13(m,3H),2.75(s,3H),2.74-2.67(m,1H),2.41(d,J＝7.1Hz,6H),2.32(dd,J＝5.1,11.2Hz,1H),1.88(dd,J＝8.4,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝463.2
4-(2,3-二甲基-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，222.使用一般程序A用4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.76-7.66(m,5H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.26-5.15(m,2H),4.20-4.03(m,4H),3.66-3.60(m,2H),3.46(t,J＝7.1Hz,2H),2.45-2.35(m,8H)。ESI[M+H]＝461.2
4-(7-((R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，223.使用一般程序A用4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.79-7.65(m,5H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.94(br.s.,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),5.30-5.17(m,2H),4.09(t,J＝6.8Hz,1H),3.87-3.77(m,1H),3.74-3.58(m,2H),3.46(d,J＝6.6Hz,1H),2.98(s,6H),2.60(br.s.,1H),2.42(d,J＝6.2Hz,6H),2.34(dd,J＝7.9,13.2Hz,1H)。ESI[M+H]＝463.2
4-(3-甲基-7-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，225.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.74-7.62(m,5H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝17.6Hz,1H),6.72(br.s.,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(br.s.,2H),4.15(d,J＝3.1Hz,2H),3.78(d,J＝4.9Hz,2H),3.37(d,J＝7.1Hz,2H),3.12(d,J＝5.7Hz,1H),2.77-2.64(m,6H)。ESI[M+H]＝436.2
4-(3-甲基-7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，226.使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.72-7.68(m,2H),7.64(d,J＝7.5Hz,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(br.s.,1H),6.81(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.12(s,2H),3.64-3.48(m,2H),3.41(d,J＝7.5Hz,1H),3.21-3.10(m,3H),2.77-2.70(m,4H),2.67(s,3H),2.31(dd,J＝4.4,11.5Hz,1H),1.93-1.82(m,1H)。ESI[M+H]＝450.2
4-(3-甲基-7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，227.使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.74-7.62(m,5H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),6.83(br.s.,1H),6.70(d,J＝6.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.40-4.27(m,2H),4.19-4.09(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.51-3.41(m,2H),2.99(d,J＝4.4Hz,3H),2.68(s,3H),2.44-2.34(m,2H)。ESI[M+H]＝462.2
4-(7-((S)-3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，228.使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.74-7.61(m,5H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.83(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.70-3.61(m,1H),3.54(br.s.,1H),3.49-3.39(m,1H),3.33(br.s.,2H),3.20-3.12(m,1H),2.97(s,6H),2.91-2.80(m,1H),2.66(s,3H),2.34(d,J＝4.0Hz,1H),1.94-1.83(m,1H)。ESI[M+H]＝464.2
4-(7-((R)-3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，229.使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.73-7.65(m,5H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(br.s.,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.17(d,J＝3.5Hz,2H),3.71-3.62(m,1H),3.54(d,J＝4.4Hz,1H),3.48-3.39(m,1H),3.20-3.11(m,1H),3.01-2.92(m,8H),2.91-2.81(m,1H),2.72(br.s.,3H),2.40-2.31(m,1H),1.94-1.83(m,1H)。ESI[M+H]＝464.2
4-(7-(反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，232.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.64(m,5H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),5.28(s,2H),4.28(d,J＝7.5Hz,1H),4.09-3.96(m,2H),3.84(d,J＝9.7Hz,2H),3.75-3.65(m,1H),2.76(d,J＝5.3Hz,1H),2.37-2.29(m,1H),2.17(d,J＝11.0Hz,1H),2.08-2.00(m,1H)。ESI[M+H]＝435.1
4-(7-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，235.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用N,N-二甲基氮杂环丁-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.73-7.66(m,3H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.40-4.24(m,3H),4.16(dd,J＝4.0,9.0Hz,2H),2.98(s,6H)。ESI[M+H]＝423.1
4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，239.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.75(s,3H),7.70(d,J＝4.9Hz,3H),7.36(s,1H),6.84-6.74(m,2H),5.24(s,2H),3.64(br.s.,1H),3.60-3.51(m,1H),3.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.24-3.14(m,3H),2.78(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.35(d,J＝7.5Hz,1H),1.91(dd,J＝8.4,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝437.2
4-(7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，240.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.81-7.72(m,3H),7.71-7.65(m,3H),7.35(d,J＝1.3Hz,1H),6.83-6.74(m,2H),5.24(s,2H),4.31(br.s.,1H),4.18(br.s.,1H),3.77-3.60(m,4H),3.48(br.s.,2H),3.00(s,3H),2.41(t,J＝6.6Hz,2H)。ESI[M+H]＝449.2
(S)-4-(7-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，241.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.83-7.71(m,3H),7.71-7.64(m,3H),7.35(d,J＝0.9Hz,1H),6.83-6.73(m,2H),5.23(s,2H),3.68(t,J＝8.4Hz,1H),3.56(d,J＝6.2Hz,1H),3.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(d,J＝7.1Hz,2H),3.18(t,J＝8.6Hz,1H),2.98(s,6H),2.88(br.s.,1H),2.36(d,J＝5.7Hz,1H),1.90(dd,J＝8.8,11.9Hz,1H)。ESI[M+H]＝451.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，244.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c]-[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.86-7.60(m,6H),7.37(br.s.,1H),6.84-6.76(m,2H),5.26(s,2H),4.23-4.15(m,2H),4.14-4.06(m,2H),3.66(br.s.,2H),3.49(d,J＝7.1Hz,2H),2.49-2.33(m,2H)。ESI[M+H]＝435.2
4-(7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，245.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.80-7.72(m,3H),7.71-7.64(m,3H),7.37-7.33(m,1H),6.71-6.62(m,2H),5.23(s,2H),3.81(s,4H),3.25-3.10(m,4H),2.12-2.05(m,4H)。ESI[M+H]＝449.2
4-(7-(反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，249.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(s,1H),7.75-7.70(m,3H),7.68-7.63(m,2H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.20(d,J＝1.3Hz,1H),6.93-6.82(m,2H),5.21(s,2H),4.33-4.21(m,1H),4.13-3.93(m,2H),3.87-3.75(m,2H),3.66(dt,J＝5.5,11.0Hz,1H),2.79-2.67(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.22-1.95(m,2H)。ESI[M+H]＝434.2
4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，250.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.14(s,1H),7.76-7.55(m,6H),7.19(s,1H),6.69-6.53(m,2H),5.21-5.11(m,2H),4.12(t,J＝7.7Hz,2H),3.75(dd,J＝5.3,7.5Hz,2H),3.36(d,J＝7.3Hz,2H),3.15-3.01(m,1H),2.79-2.66(m,3H)。ESI[M+H]＝422.2
4-(7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，253.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(s,1H),7.81-7.58(m,6H),7.20(s,1H),6.80-6.69(m,2H),5.19(s,2H),4.42-4.25(m,2H),4.22-4.06(m,2H),3.64(d,J＝19.8Hz,2H),3.52-3.41(m,2H),3.06-2.94(m,3H),2.47-2.33(m,2H)。ESI[M+H]＝448.2
(S)-4-(7-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，254.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.20(br.s.,1H),7.78-7.57(m,6H),7.24(br.s.,1H),6.80-6.68(m,2H),5.18(s,2H),3.65(t,J＝8.4Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.49-3.39(m,1H),3.34(s,2H),3.16(t,J＝8.6Hz,1H),2.98(s,6H),2.91-2.78(m,1H),2.41-2.28(m,1H),1.95-1.81(m,1H)。ESI[M+H]＝450.2
(R)-4-(7-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，255.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.22(br.s.,1H),7.84-7.47(m,6H),7.24(br.s.,1H),6.83-6.55(m,2H),5.14(s,2H),3.69-3.59(m,1H),3.58-3.47(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.20-3.10(m,1H),3.09-3.02(m,1H),3.00-2.76(m,6H),2.73-2.61(m,1H),2.46-2.26(m,1H),1.96-1.78(m,1H)。ESI[M+H]＝450.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，258.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.15(s,1H),7.75-7.62(m,5H),7.59(s,1H),7.19(s,1H),6.69-6.60(m,2H),5.17(s,2H),4.01-3.92(m,4H),3.51(s,2H),3.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.34(t,J＝7.3Hz,2H)。ESI[M+H]＝434.1
(R)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，259.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.18(br.s.,1H),7.79-7.56(m,6H),7.22(br.s.,1H),6.88-6.79(m,2H),5.21(s,2H),4.09(td,J＝7.2,13.9Hz,1H),3.80(dd,J＝7.5,10.6Hz,1H),3.74-3.57(m,2H),3.50-3.39(m,1H),3.06-2.94(m,6H),2.67-2.55(m,1H),2.38-2.23(m,1H)。ESI[M+H]＝436.2
(S)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，260.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.17(s,1H),7.75-7.63(m,5H),7.60(s,1H),7.20(br.s.,1H),6.92-6.77(m,2H),5.20(s,2H),4.07(quin,J＝7.1Hz,1H),3.79(dd,J＝7.4,10.7Hz,1H),3.73-3.55(m,2H),3.49-3.39(m,1H),3.04-2.89(m,6H),2.65-2.52(m,1H),2.37-2.21(m,1H)。ESI[M+H]＝436.2
(S)-4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，262.使用一般程序I用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.13(s,1H),7.76-7.62(m,5H),7.60(d,J＝1.3Hz,1H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),6.74-6.61(m,2H),5.14(s,2H),3.53(t,J＝8.4Hz,1H),3.44(dd,J＝3.3,8.6Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.69(d,J＝7.1Hz,2H),2.60-2.50(m,1H),2.44(s,3H),2.29-2.17(m,1H),1.78(dd,J＝8.4,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝436.1
(R)-4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，263.使用一般程序I用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.13(s,1H),7.76-7.57(m,6H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),6.73-6.64(m,2H),5.14(s,2H),3.53(s,1H),3.45(d,J＝3.1Hz,1H),3.35(d,J＝8.4Hz,1H),3.06(t,J＝8.6Hz,1H),2.70(d,J＝7.1Hz,2H),2.61-2.50(m,1H),2.45(s,3H),2.23(dd,J＝3.7,11.7Hz,1H),1.78(dd,J＝8.4,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝436.2
4-(3-(羟基甲基)-7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，272.使用一般程序A用4-(7-溴-3-(羟基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.78(br.s.,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,4H),7.71-7.67(m,2H),7.28(s,1H),6.84(br.s.,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.28-5.17(m,2H),4.80(br.s.,1H),4.65(d,J＝14.1Hz,1H),3.62(br.s.,1H),3.55(br.s.,1H),3.44(q,J＝7.9Hz,1H),3.25-3.09(m,3H),2.83-2.68(m,4H),2.34(d,J＝6.2Hz,1H),1.97-1.85(m,1H)。ESI[M+H]＝465.2
4-(3-(羟基甲基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，273.使用一般程序A用4-(7-溴-3-(羟基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.77(d,J＝7.9Hz,3H),7.75-7.71(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.28(d,J＝0.9Hz,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.26-5.17(m,2H),4.79(s,1H),4.62(d,J＝14.1Hz,1H),3.86(dd,J＝3.1,7.5Hz,2H),3.76(dd,J＝4.4,7.5Hz,2H),3.39(s,2H),3.13(t,J＝5.3Hz,2H),1.97(d,J＝5.7Hz,2H),1.85(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝477.2
(R)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，291.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、代替用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.68-7.66(m,3H),7.27(d,J＝1.3Hz,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.13-4.03(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.79-3.70(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.01(s,6H),2.68-2.57(m,1H),2.38-2.26(m,1H)。ESI[M+H]＝437.2
(S)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，292.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.07(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.71-7.65(m,3H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.16-4.01(m,2H),3.85(t,J＝8.0Hz,1H),3.75-3.74(m,1H),3.63-3.53(m,1H),3.01(s,6H),2.66-2.62(m,1H),2.37-2.27(m,1H)。ESI[M+H]＝437.2
4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，295.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.96(s,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.72-7.67(m,3H),7.30(s,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.29(t,J＝8.4Hz,2H),3.91(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),3.36(d,J＝7.5Hz,2H),3.18-3.06(m,1H),2.79-2.70(m,3H)。ESI[M+H]＝422.2
4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，296.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.95(br.s.,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.67(m,6H),7.31(br.s.,1H),6.66(d,J＝9.3Hz,1H),5.29(s,2H),3.91-3.82(m,1H),3.73(br.s.,1H),3.60-3.50(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.17(dd,J＝2.9,7.3Hz,2H),2.77(s,3H),2.75-2.67(m,1H),2.33(dd,J＝4.6,11.2Hz,1H),1.97-1.82(m,1H)。ESI[M+H]＝436.2
4-(7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，297.使用一般程序C用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.73-7.60(m,5H),7.56(s,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝1.8Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.10(s,2H),3.64(s,2H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),3.42-3.36(m,4H),2.44(s,3H),2.24-2.17(m,2H)。ESI[M+H]＝448.1
4-(7-((3S,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，298.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.79-7.73(m,3H),7.72-7.67(m,2H),7.34(s,1H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),5.33(s,2H),4.56(br.s.,1H),3.90(br.s.,1H),3.81-3.65(m,2H),3.58(dd,J＝8.0,13.1Hz,1H),3.44-3.32(m,2H),2.99(s,6H),2.86(d,J＝3.9Hz,1H)。ESI[M+H]＝466.2
4-(7-((3R,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，299.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(br.s.,1H),7.90-7.80(m,2H),7.80-7.71(m,3H),7.71-7.65(m,2H),7.35(br.s.,1H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),5.38-5.25(m,2H),4.55(br.s.,1H),3.89(br.s.,1H),3.80-3.62(m,2H),3.57(dd,J＝7.9,13.0Hz,1H),3.44-3.30(m,2H),3.05-2.92(m,6H),2.89-2.75(m,1H)。ESI[M+H]＝466.1
4-(7-((3R,4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，300.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.03(br.s.,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.80-7.72(m,3H),7.71-7.66(m,2H),7.36(br.s.,1H),6.75(d,J＝9.3Hz,1H),5.36(s,2H),4.72(q,J＝7.4Hz,1H),4.19(dd,J＝8.2,11.2Hz,1H),4.09(dd,J＝7.9,10.6Hz,1H),3.85(q,J＝7.6Hz,1H),3.72(dd,J＝7.9,11.5Hz,1H),3.39(dd,J＝6.8,10.8Hz,1H),3.05(s,6H)。ESI[M+H]＝452.1
4-(7-((3S,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，301.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(s,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.79-7.66(m,5H),7.35(s,1H),6.75(d,J＝9.3Hz,1H),5.36(s,2H),4.72(d,J＝7.1Hz,1H),4.23-4.14(m,1H),4.09(d,J＝3.1Hz,1H),3.85(d,J＝7.5Hz,1H),3.72(dd,J＝7.9,11.5Hz,1H),3.39(dd,J＝7.1,10.6Hz,1H),3.05(s,6H)。ESI[M+H]＝452.1
4-(7-((3S,4R)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，302.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.05(br.s.,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.88-7.67(m,6H),7.37(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.38(s,2H),4.69(br.s.,1H),4.23(br.s.,1H),3.94(br.s.,1H),3.88-3.73(m,2H),3.66(t,J＝9.9Hz,1H),3.11-2.92(m,6H)。ESI[M+H]＝452.1
4-(7-((3R,4S)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，303.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.04(br.s.,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.82-7.66(m,5H),7.37(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.37(s,2H),4.69(br.s.,1H),4.23(br.s.,1H),4.01-3.90(m,1H),3.85-3.71(m,2H),3.66(t,J＝9.9Hz,1H),3.03(br.s.,6H)。ESI[M+H]＝452.1
4-(7-((3S,4R)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，306.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(br.s.,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.78-7.66(m,5H),7.34(br.s.,1H),6.67(d,J＝9.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.29(q,J＝6.7Hz,1H),4.04-3.89(m,2H),3.45-3.32(m,4H),3.05-2.95(m,6H),2.77-2.65(m,1H)。ESI[M+H]＝466.2
4-(7-((3R,4S)-3-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，307.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(br.s.,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.77-7.67(m,5H),7.32(s,1H),6.66(d,J＝9.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.27(q,J＝6.6Hz,1H),4.03-3.89(m,2H),3.45-3.33(m,4H),2.98(s,6H),2.74-2.63(m,1H)。ESI[M+H]＝466.2
(S)-4-(7-(3-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，308.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.04(s,1H),7.94-7.84(m,3H),7.81(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.37(s,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.12(br.s.,1H),3.95(br.s.,1H),3.85(t,J＝10.1Hz,1H),3.79-3.62(m,2H),3.60-3.43(m,3H),3.34(br.s.,2H),3.09(t,J＝12.6Hz,1H),2.96-2.79(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.22-2.01(m,2H),1.99-1.71(m,3H)。ESI[M+H]＝506.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，310.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.79-7.74(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.38(s,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.35(s,2H),4.24-4.16(m,2H),4.13-4.05(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),2.40(t,J＝6.9Hz,2H)。ESI[M+H]＝434.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，311.使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.77-7.73(m,2H),7.73-7.67(m,2H),7.35(d,J＝1.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.34(s,2H),4.20-4.14(m,2H),4.14-4.10(m,2H),3.53(s,2H),3.38(t,J＝7.3Hz,2H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H)。ESI[M+H]＝434.2
4-(7-(反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，314.使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-哌咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.09(s,1H),8.43(s,1H),7.77-7.59(m,5H),7.25(s,1H),6.81(s,1H),5.24(s,2H),4.27-4.12(m,1H),4.07-3.88(m,3H),3.85-3.66(m,2H),2.79(d,J＝6.6Hz,1H),2.42-2.26(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.02(quin,J＝10.5Hz,1H)。ESI[M+H]＝435.1
4-(7-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，315.使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.16(br.s.,1H),8.36(s,1H),7.73-7.55(m,5H),7.25(s,1H),6.74-6.63(m,1H),5.30-5.19(m,2H),4.37-4.27(m,2H),3.95(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),3.37(d,J＝7.5Hz,2H),3.24-3.09(m,1H),2.79-2.71(m,3H)。ESI[M+H]＝423.1
(S)-4-(7-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，317.使用一般程序C用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.09(s,1H),8.35(br.s.,1H),7.78-7.56(m,5H),7.30(s,1H),6.78(s,1H),5.21(br.s.,2H),3.88(dd,J＝7.7,10.1Hz,1H),3.70(t,J＝7.8Hz,1H),3.60-3.45(m,1H),3.32(d,J＝7.1Hz,2H),3.25(d,J＝10.6Hz,1H),3.02-2.90(m,6H),2.88-2.75(m,1H),2.34(td,J＝2.8,6.0Hz,1H),1.97-1.79(m,1H)。ESI[M+H]＝451.2
4-(7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，318.使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.19(br.s.,1H),8.38(s,1H),7.77-7.60(m,5H),7.27(br.s.,1H),6.78(s,1H),5.24(s,2H),4.24-4.01(m,4H),3.82(s,2H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.47-2.32(m,2H)。ESI[M+H]＝435.1
(R)-4-(7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，319.使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.16(br.s.,1H),8.42(s,1H),7.80-7.56(m,5H),7.27(br.s.,1H),6.87-6.74(m,1H),5.23(s,2H),4.05(d,J＝7.3Hz,2H),3.87-3.67(m,2H),3.63-3.50(m,1H),3.02-2.89(m,6H),2.62(d,J＝12.6Hz,1H),2.38-2.24(m,1H)。ESI[M+H]＝437.1
4-(7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，322.使用一般程序C用4-(7-氯-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.43(s,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.84-7.66(m,6H),7.35(s,1H),6.77(br.s.,1H),5.36(s,2H),4.44-4.26(m,2H),4.21-4.07(m,2H),3.92-3.76(m,2H),3.67-3.55(m,2H),2.98(br.s.,3H),2.42(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝448.2
1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)氮杂环丁-3-基)-N-甲基甲胺，330.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.14(br.s.,1H),7.58-7.43(m,4H),7.15(br.s.,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),6.67(d,J＝2.6Hz,1H),6.57(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.12(t,J＝7.7Hz,2H),3.75(dd,J＝5.3,7.9Hz,2H),3.35(d,J＝7.5Hz,2H),3.15-3.04(m,1H),2.74(s,3H)。ESI[M+H]＝415.1
12-(4-氟苯基)-7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯，332.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.14(br.s.,1H),7.57-7.46(m,4H),7.16(br.s.,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝4.9Hz,1H),6.74-6.67(m,1H),5.17(s,2H),4.39-4.27(m,2H),4.18-4.08(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.44(td,J＝6.8,13.3Hz,2H),2.98(d,J＝5.3Hz,3H),2.43-2.34(m,2H)。ESI[M+H]＝441.2
(S)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，333.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(br.s.,1H),7.55(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.13(br.s.,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),5.14(s,2H),3.64(d,J＝7.9Hz,1H),3.53(d,J＝5.7Hz,1H),3.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.34(s,2H),3.19-3.11(m,1H),3.03-2.94(m,6H),2.87(d,J＝7.1Hz,1H),2.35(dd,J＝3.1,12.3Hz,1H),1.88(dd,J＝8.8,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝443.1
(R)-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲胺，334.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.06(s,1H),7.54(dd,J＝5 3,8.4Hz,2H),7.50-7.39(m,2H),7.12(d,J＝1.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.13(s,2H),3.63-3.46(m,2H),3.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.20-2.99(m,3H),2.74-2.60(m,1H),2.31(dd,J＝4.4,11.5Hz,1H),1.95-1.80(m,1H)。ESI[M+H]＝415.1
(R)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，335.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.15(br.s.,1H),7.59-7.48(m,2H),7.41(s,2H),7.14(br.s.,1H),7.04(t,J＝8.6Hz,2H),6.75(s,1H),6.66(d,J＝7.1Hz,1H),5.09(s,2H),3.66-3.57(m,1H),3.50(d,J＝2.6Hz,1H),3.39(d,J＝8.4Hz,1H),3.31(s,2H),3.12(t,J＝8.6Hz,1H),2.96(s,6H),2.89-2.76(m,1H),2.39-2.26(m,1H),1.86(dd,J＝8.8,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝443.1
12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯，336.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝9.08(s,1H),7.58-7.41(m,4H),7.14(s,1H),7.06(t,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.70(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.21-5.12(m,2H),4.22-4.14(m,2H),4.13-4.04(m,2H),3.62(s,2H),3.45(t,J＝6.8Hz,2H),2.43-2.35(m,2H)。ESI[M+H]＝427.2
1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)氮杂环丁-3-基)-N-甲基甲胺，341.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.59-7.47(m,4H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.62(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.26-5.20(m,2H),4.14(t,J＝7.7Hz,2H),3.77(dd,J＝5.1,7.7Hz,2H),3.36(d,J＝7.5Hz,2H),3.15-3.04(m,1H),2.74(s,3H)。ESI[M+H]＝414.2
1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，342.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(br.s.,1H),7.72(br.s.,1H),7.60-7.51(m,4H),7.19(br.s.,1H),7.09(t,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),5.27(s,2H),3.67-3.60(m,1H),3.55(dt,J＝3.6,8.9Hz,1H),3.48-3.41(m,1H),3.22-3.12(m,3H),2.82-2.69(m,4H),2.40-2.29(m,1H),1.90(qd,J＝8.3,12.5Hz,1H)。ESI[M+H]＝428.1
12-(4-氟苯基)-7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，344.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.55-7.46(m,3H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(br.s.,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.01(br.s.,2H),4.61(br.s.,1H),3.45(s,2H),3.35(br.s.,5H),2.40(s,3H),2.21(t,J＝6.6Hz,2H)。ESI[M+H]＝440.1
(S)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，345.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(br.s.,1H),7.74(br.s.,1H),7.63-7.48(m,4H),7.20(br.s.,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.72(m,2H),5.28(s,2H),3.73-3.63(m,1H),3.56(dt,J＝3.1,8.8Hz,1H),3.49-3.39(m,1H),3.34(s,2H),3.22-3.12(m,1H),2.97(s,6H),2.92-2.80(m,1H),2.35(ddd,J＝3.3,6.1,9.2Hz,1H),1.89(qd,J＝8.7,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝442.2
(R)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，346.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(br.s.,1H),7.74(br.s.,1H),7.62-7.49(m,4H),7.19(br.s.,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.82(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.28(s,2H),3.67(t,J＝8.6Hz,1H),3.56(dt,J＝3.1,8.8Hz,1H),3.49-3.39(m,1H),3.33(d,J＝7.5Hz,2H),3.21-3.12(m,1H),2.97(s,6H),2.92-2.80(m,1H),2.36(dd,J＝3.3,12.1Hz,1H),1.95-1.81(m,1H)。ESI[M+H]＝442.2
(S)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，347.使用一般程序I用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.61(dd,J＝7.5,9.7Hz,1H),3.53(dt,J＝3.7,8.9Hz,1H),3.47-3.38(m,1H),3.21-3.07(m,3H),2.82-2.65(m,4H),2.39-2.24(m,1H),1.88(qd,J＝8.4,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝428.1
(R)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，348.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.78(s,1H),7.59-7.51(m,2H),7.46(d,J＝10.6Hz,3H),7.12-7.00(m,3H),6.78(br.s.,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(s,2H),3.61(br.s.,1H),3.53(br.s.,1H),3.42(d,J＝8.4Hz,1H),3.17(br.s.,3H),2.84-2.66(m,4H),2.32(br.s.,1H),1.97-1.81(m,1H)。ESI[M+H]＝428.1
(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，349.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(s,1H),7.71(s,1H),7.62-7.50(m,4H),7.18(s,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.58(br.s.,1H),3.73-3.63(m,2H),3.58(dd,J＝7.9,13.2Hz,1H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),3.33(d,J＝6.2Hz,1H),3.29-3.24(m,1H),2.98(s,6H),2.86(d,J＝7.5Hz,1H)。ESI[M+H]＝458.1
(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，350.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(s,1H),7.72(s,1H),7.63-7.50(m,4H),7.19(s,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.58(br.s.,1H),3.72-3.63(m,2H),3.58(dd,J＝7.9,13.2Hz,1H),3.45(d,J＝10.6Hz,1H),3.33(d,J＝5.7Hz,1H),3.29-3.24(m,1H),2.98(s,6H),2.86(d,J＝7.5Hz,1H)。ESI[M+H]＝458.1
(3R,4R)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，351.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.61-7.52(m,4H),7.18(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.72(q,J＝7.0Hz,1H),4.00-3.80(m,3H),3.60(dd,J＝7.2,10.2Hz,1H),3.33(br.s.,1H),3.06(s,6H)。ESI[M+H]＝444.2
(3S,4S)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，352.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.62-7.52(m,4H),7.19(s,1H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.83(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),5.29(s,2H),4.77-4.68(m,1H),3.98-3.82(m,3H),3.61(dd,J＝7.3,9.9Hz,1H),3.36-3.31(m,1H),3.06(s,6H)。ESI[M+H]＝444.2
(3S,4R)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，353.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(br.s.,1H),7.73(br.s.,1H),7.63-7.52(m,4H),7.20(br.s.,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.88(br.s.,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.70(br.s.,1H),3.95(d,J＝3.5Hz,2H),3.72(dd,J＝3.1,11.0Hz,1H),3.64-3.52(m,2H),3.03(br.s.,6H)。ESI[M+H]＝444.1
(R)-2-((((S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)丙-1-醇，354.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.49(m,4H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝2.2Hz,1H),6.75(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.33-5.20(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.71-3.50(m,3H),3.48-3.34(m,2H),3.25-3.08(m,3H),2.75(td,J＝7.3,14.9Hz,1H),2.36(dt,J＝6.8,11.4Hz,1H),1.96-1.86(m,1H),1.41-1.26(m,3H)。ESI[M+H]＝472.2
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)丙-1-醇，355.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(s,1H),7.71(s,1H),7.62-7.50(m,4H),7.18(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H),6.75(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),5.26(s,2H),3.84(dd,J＝3.7,11.9Hz,1H),3.68-3.52(m,3H),3.49-3.37(m,2H),3.27-3.16(m,3H),2.76(td,J＝7.3,14.8Hz,1H),2.37(dd,J＝4.3,11.7Hz,1H),1.99-1.87(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H)。ESI[M+H]＝472.2
(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，356.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.62-7.53(m,4H),7.19(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.82(s,2H),5.28(s,2H),4.34-4.26(m,1H),3.81-3.73(m,2H),3.44-3.35(m,2H),3.28-3.16(m,2H),3.00(br.s.,6H),2.78-2.66(m,1H)。ESI[M+H]＝458.1
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，357.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(s,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.62-7.53(m,4H),7.19(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.82(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.30(q,J＝6.6Hz,1H),3.81-3.72(m,2H),3.45-3.33(m,2H),3.28-3.19(m,2H),2.99(s,6H),2.77-2.67(m,1H)。ESI[M+H]＝458.1
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-3-甲基丁-1-醇，358.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-3-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丁-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.93(br.s.,1H),7.66(br.s.,1H),7.60-7.48(m,4H),7.15(br.s.,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(br.s.,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(s,2H),3.91(dd,J＝3.5,12.1Hz,1H),3.76(dd,J＝6.6,12.1Hz,1H),3.70-3.62(m,1H),3.54(d,J＝4.9Hz,1H),3.49-3.39(m,2H),3.25-3.17(m,2H),3.11(d,J＝4.0Hz,1H),2.85-2.74(m,1H),2.39(d,J＝6.4Hz,1H),2.15(dt,J＝6.9,13.5Hz,1H),2.00-1.89(m,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI[M+H]＝500.3
(S)-2-((((R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-3-甲基丁-1-醇，359.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-3-甲基-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丁-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(br.s.,1H),7.71(s,1H),7.64-7.50(m,4H),7.19(s,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,2H),6.84(br.s.,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),5.28(br.s.,2H),3.91(d,J＝12.1Hz,1H),3.78(dd,J＝6.8,11.9Hz,1H),3.69(t,J＝8.4Hz,1H),3.54(br.s.,1H),3.49-3.35(m,2H),3.29-3.19(m,2H),3.13(br.s.,1H),2.88-2.75(m,1H),2.38(d,J＝6.7Hz,1H),2.23-2.10(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.22-0.96(m,6H)。ESI[M+H]＝500.2
(S)-2-(((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇，360.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.95(br.s.,1H),7.67(br.s.,1H),7.62-7.49(m,4H),7.16(br.s.,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(br.s.,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.25(s,2H),3.71-3.62(m,1H),3.57(s,2H),3.49-3.39(m,1H),3.25-3.18(m,2H),3.17-3.08(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.38(d,J＝6.6Hz,1H),1.94(dd,J＝8.3,12.2Hz,1H),1.35(s,6H)。ESI[M+H]＝486.2
(S)-1-((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇，361.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.61-7.51(m,3H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.11(br.s.,1H),3.91-3.80(m,1H),3.77-3.63(m,2H),3.60-3.39(m,3H),3.33(br.s.,2H),3.25-3.17(m,1H),3.11(t,J＝12.3Hz,1H),2.90(td,J＝7.6,14.8Hz,1H),2.36(br.s.,1H),2.21-2.05(m,2H),1.99-1.74(m,3H)。ESI[M+H]＝498.2
(R)-1-((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-醇，362.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.60-7.50(m,4H),7.18(d,J＝1.3Hz,1H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.10(br.s.,1H),3.83(br.s.,1H),3.68(t,J＝8.6Hz,2H),3.57-3.49(m,1H),3.48-3.37(m,2H),3.35(br.s.,2H),3.22-3.01(m,2H),2.87(br.s.,1H),2.34(br.s.,1H),2.21-1.99(m,2H),1.97-1.71(m,3H)。ESI[M+H]＝498.2
(3R,4S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇，363.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.61-7.49(m,4H),7.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.30(q,J＝6.3Hz,1H),3.78-3.65(m,2H),3.26-3.09(m,4H),2.76(s,3H),2.64-2.52(m,1H)。ESI[M+H]＝444.1
(3S,4R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇，364.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯代替(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.60-7.51(m,4H),7.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.73(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.30(q,J＝6.5Hz,1H),3.77-3.66(m,2H),3.26-3.12(m,4H),2.75(s,3H),2.61-2.54(m,1H)。ESI[M+H]＝444.1
(3R,4S)-4-(氨基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，365.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸苄基酯代替(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.93(br.s.,1H),7.65(br.s.,1H),7.62-7.46(m,4H),7.15(br.s.,1H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),6.82(br.s.,1H),6.74(d,J＝9.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.32(d,J＝6.0Hz,1H),3.73(dd,J＝7.3,17.0Hz,2H),3.48(s,2H),3.09(dd,J＝12.3,19.8Hz,2H),2.54(d,J＝6.6Hz,1H)。ESI[M+H]＝430.1
(3S,4R)-4-(氨基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，366.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(((3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸苄基酯代替(((3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(s,1H),7.73(s,1H),7.64-7.50(m,4H),7.19(s,1H),7.09(t,J＝8.4Hz,2H),6.82(br.s.,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),5.28(s,2H),4.32(d,J＝6.1Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.28-2.99(m,4H),2.59-2.49(m,1H)。ESI[M+H]＝430.1
7-(2-乙基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，367.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯并用乙醛代替甲醛来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.58-7.48(m,3H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),7.03(t,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,1H),6.72(br.s.,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.48(s,2H),3.40-3.33(m,6H),2.61(d,J＝7.0Hz,2H),2.24(t,J＝6.5Hz,2H),1.02(t,J＝6.7Hz,3H)。ESI[M+H]＝454.1
12-(4-氟苯基)-7-(2-异丙基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，368.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯并用丙-2-酮代替甲醛来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.56-7.47(m,3H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),7.03(t,J＝8.1Hz,2H),6.89(s,1H),6.71(br.s.,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.03(s,2H),3.48(br.s.,6H),3.39(t,J＝6.5Hz,2H),2.70(br.s.,1H),2.25(t,J＝6.3Hz,2H),1.04(d,J＝5.7Hz,6H)。ESI[M+H]＝468.2
(R)-2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)丙-1-醇，370.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯并用1-羟基丙-2-酮代替甲醛来合成。SFC分离，使用一般程序E，用2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)丙-1-醇代替4-(7-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.54-7.46(m,3H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(d,J＝1.1Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝1.8Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.00(s,2H),3.48-3.36(m,10H),2.55(br.s.,1H),2.27-2.16(m,2H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H)。ESI[M+H]＝484.2
(S)-2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)丙-1-醇，371.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯并用1-羟基丙-2-酮代替甲醛来合成。SFC分离，使用一般程序E，用2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)丙-1-醇代替4-(7-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.55-7.48(m,3H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.03-4.98(m,2H),3.47-3.42(m,2H),3.38-3.31(m,8H),2.45(d,J＝6.0Hz,1H),2.21(t,J＝6.7Hz,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)。ESI[M+H]＝484.1
7-(2-环戊基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，375.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯并用环戊酮代替甲醛来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.59-7.47(m,3H),7.37-7.24(m,2H),7.17(s,1H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),6.89(s,1H),6.68(br.s.,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.00(s,2H),3.43(s,2H),3.28(br.s.,6H),2.85(d,J＝5.7Hz,1H),2.20(t,J＝6.5Hz,2H),1.80-1.49(m,6H),1.32(d,J＝5.3Hz,2H)。ESI[M+H]＝494.2
12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，376.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.42(dd,J＝5.5,8.6Hz,2H),7.30(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.05-6.92(m,4H),6.57-6.46(m,2H),4.93(br.s.,2H),3.70-3.54(m,4H),3.50(s,2H),3.34(t,J＝6.6Hz,2H),2.24(t,J＝6.6Hz,2H)。ESI[M+H]＝426.1
12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，377.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.49(m,4H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.86(d,J＝7.5Hz,2H),3.76(d,J＝7.5Hz,2H),3.40(s,2H),3.14(t,J＝5.5Hz,2H),2.04-1.93(m,2H),1.86(d,J＝4.9Hz,2H)。ESI[M+H]＝440.2
12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，378.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.79-7.72(m,1H),7.63-7.50(m,4H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.34-5.20(m,2H),4.08-3.94(m,4H),3.58-3.49(m,2H),3.43-3.34(m,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H)。ESI[M+H]＝426.2
(R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，379.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(br.s.,1H),7.75(br.s.,1H),7.65-7.49(m,4H),7.21(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.84(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.09(quin,J＝7.3Hz,1H),3.83(dd,J＝7.5,10.6Hz,1H),3.74-3.58(m,2H),3.52-3.41(m,1H),2.99(s,6H),2.67-2.54(m,1H),2.41-2.24(m,1H)。ESI[M+H]＝428.2
(S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，380.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.63-7.51(m,4H),7.21(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),6.84(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.30(s,2H),4.09(quin,J＝7.2Hz,1H),3.83(dd,J＝7.5,10.6Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.51-3.40(m,1H),2.99(s,6H),2.67-2.56(m,1H),2.42-2.29(m,1H)。ESI[M+H]＝428.2
1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺，381.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.60-7.52(m,4H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),5.29(s,2H),4.08(d,J＝13.2Hz,2H),3.42(t,J＝12.1Hz,1H),2.99-2.92(m,2H),2.90-2.87(m,6H),2.18(d,J＝11.5Hz,2H),1.88-1.74(m,2H)。ESI[M+H]＝442.2
1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)氮杂环丁-3-基)-N-甲基甲胺，386.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.69(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.17(t,J＝7.8Hz,2H),3.80(dd,J＝5.3,7.7Hz,2H),3.39(d,J＝7.3Hz,2H),3.12(ddd,J＝5.2,7.5,12.7Hz,1H),2.77(s,3H)。ESI[M+H]＝416.1
1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，388.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用甲基(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝5.4,8.7Hz,2H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝1.5Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.81-6.72(m,2H),5.19(s,2H),3.67-3.61(m,2H),3.56-3.46(m,1H),3.23-3.13(m,3H),2.82-2.69(m,4H),2.41-2.29(m,1H),1.91(m,1H)。ESI[M+H]＝430.2
(R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)哌啶-3-胺，389.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝5.3,8.4Hz,2H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.18(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,2H),5.23(s,2H),3.67(dd,J＝2.9,12.6Hz,1H),3.52-3.41(m,2H),3.27-3.19(m,2H),2.13-2.03(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.86-1.69(m,2H)。ESI[M+H]＝416.2
(S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)哌啶-3-胺，390.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.83(d,J＝9.3Hz,1H),7.55(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(s,2H),7.18(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),5.26-5.19(m,2H),3.69(d,J＝10.1Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.40(br.s.,1H),3.25-3.14(m,2H),2.05(dd,J＝4.2,8.2Hz,1H),1.94(dd,J＝3.7,6.8Hz,1H),1.79(ddd,J＝4.9,8.8,13.2Hz,2H)。ESI[M+H]＝416.2
12-(4-氟苯基)-7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，392.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝5.3,8.4Hz,2H),7.49(s,1H),7.22(s,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.83-6.72(m,2H),5.20(s,2H),3.65(br.s.,2H),3.52-3.44(m,2H),3.34(br.s.,4H),2.99(s,3H),2.40(t,J＝6.8Hz,2H)。ESI[M+H]＝442.2
(S)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，393.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.49(s,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),6.81-6.74(m,2H),5.21(s,2H),3.71-3.64(m,1H),3.57(s,1H),3.50-3.42(m,1H),3.34(br.s.,3H),3.20-3.08(m,1H),2.97(s,6H),2.90-2.80(m,1H),1.92-1.76(m,1H)。ESI[M+H]＝444.2
(R)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，394.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝5.5,8.6Hz,2H),7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(t,J＝8.8Hz,2H),6.81-6.73(m,2H),5.20(s,2H),3.71-3.63(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.49-3.39(m,1H),3.33(s,3H),3.21-3.12(m,1H),2.97(s,6H),2.91-2.81(m,1H),1.95-1.83(m,1H)。ESI[M+H]＝444.2
12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，398.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.84-6.76(m,2H),5.22(s,2H),4.24-4.16(m,2H),4.14-4.05(m,2H),3.66(s,2H),3.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.41(t,J＝6.9Hz,2H)。ESI[M+H]＝428.1
12-(4-氟苯基)-7-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，402.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.73(d,J＝9.3Hz,1H),7.51(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),7.16(dd,J＝2.0,12.1Hz,2H),7.08(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),5.13(s,2H),3.90(s,4H),3.34-3.29(m,4H),2.06-1.93(m,4H)。ESI[M+H]＝442.2
12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，403.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),6.71(d,J＝2.2Hz,1H),6.67(dd,J＝2.5,8.7Hz,1H),5.20(s,2H),4.05-3.99(m,4H),3.55(s,2H),3.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.38(t,J＝7.4Hz,2H)。ESI[M+H]＝428.1
(R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，406.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),6.90-6.82(m,2H),5.21(s,2H),4.08(quin,J＝7.2Hz,1H),3.83(dd,J＝7.5,10.6Hz,1H),3.70(dt,J＝3.5,9.3Hz,1H),3.63(dd,J＝6.4,10.8Hz,1H),3.52-3.42(m,1H),3.03-2.96(m,6H),2.67-2.55(m,1H),2.38-2.26(m,1H)。ESI[M+H]＝430.2
(S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，407.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.94-6.84(m,2H),5.24(s,2H),4.05(d,J＝6.2Hz,1H),3.84(dd,J＝7.5,10.6Hz,1H),3.76-3.68(m,1H),3.62(dd,J＝6.2,10.6Hz,1H),3.54-3.42(m,1H),2.98(s,6H),2.63(d,J＝14.6Hz,1H),2.38-2.26(m,1H)。ESI[M+H]＝430.2
(R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺，409.使用一般程序I用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.14(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.10-7.00(m,3H),6.88-6.77(m,2H),5.18(s,2H),4.04-3.94(m,1H),3.74-3.59(m,3H),3.45(dt,J＝5.7,9.0Hz,1H),2.80(s,3H),2.61-2.48(m,1H),2.34-2.22(m,1H)。ESI[M+H]＝415.1
(S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺，410.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.14(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(dd,J＝5.3,8.6Hz,2H),7.39(s,1H),7.10-7.00(m,3H),6.84-6.76(m,2H),5.23-5.12(m,2H),4.04-3.92(m,1H),3.74-3.55(m,3H),3.44(dt,J＝5.7,9.2Hz,1H),2.83-2.74(m,3H),2.53(dt,J＝6.6,14.3Hz,1H),2.26(dt,J＝5.3,13.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝415.1
12-(4-氟苯基)-7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，412.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.19(br.s.,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝5 3,8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.12(br.s.,1H),7.06(t,J＝8.6Hz,2H),6.80-6.70(m,2H),5.16(s,2H),4.40-4.27(m,2H),4.21-4.08(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.51-3.40(m,2H),2.99(d,J＝5.3Hz,3H),2.44-2.34(m,2H)。ESI[M+H]＝441.1
(S)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，413.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.18(br.s.,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(dd,J＝5.4,8.5Hz,2H),7.40(s,1H),7.15-7.00(m,3H),6.77-6.66(m,2H),5.22-5.08(m,2H),3.71-3.60(m,1H),3.54(dt,J＝3.1,8.8Hz,1H),3.47-3.38(m,1H),3.33(s,2H),3.15(t,J＝8.6Hz,1H),2.97(s,6H),2.85(td,J＝7.5,15.4Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),1.88(qd,J＝8.7,12.2Hz,1H)。ESI[M+H]＝443.2
(R)-1-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，414.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.22(br.s.,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(dd,J＝5.4,8.3Hz,2H),7.39(s,1H),7.22-6.98(m,3H),6.75-6.64(m,2H),5.19-5.07(m,2H),3.64(t,J＝8.5Hz,1H),3.57-3.49(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.33(s,2H),3.14(t,J＝8.5Hz,1H),2.97(s,6H),2.85(tt,J＝8.0,15.4Hz,1H),2.39-2.29(m,1H),1.87(qd,J＝8.6,12.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝443.2
(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，415.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.13(s,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝5.5,8.6Hz,2H),7.39(s,1H),7.10-7.00(m,3H),6.74-6.67(m,2H),5.14(s,2H),4.57(br.s.,1H),3.72-3.52(m,3H),3.44(d,J＝10.6Hz,1H),3.32(d,J＝5.7Hz,2H),2.97(br.s.,6H),2.84(dd,J＝5.3,13.2Hz,1H)。ESI[M+H]＝459.2
(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，416.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.12(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝5 5,8.6Hz,2H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.11-6.99(m,3H),6.76-6.65(m,2H),5.15(s,2H),4.56(d,J＝1.8Hz,1H),3.74-3.53(m,3H),3.48-3.40(m,1H),3.36-3.30(m,2H),2.97(d,J＝3.1Hz,6H),2.88-2.80(m,1H)。ESI[M+H]＝459.1
(3R,4R)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，417.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(dd,J＝5.5,8.6Hz,2H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.11-7.01(m,3H),6.86-6.76(m,2H),5.16(s,2H),4.70(q,J＝7.0Hz,1H),3.96-3.81(m,3H),3.58(dd,J＝6.7,9.8Hz,1H),3.28(d,J＝7.0Hz,1H),3.07(br.s.,6H)。ESI[M+H]＝445.1
(3S,4S)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，418.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.14(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝5.5,8.6Hz,2H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),6.84-6.76(m,2H),5.16(s,2H),4.69(q,J＝6.9Hz,1H),3.94-3.80(m,4H),3.57(dd,J＝6.6,9.7Hz,1H),3.05(br.s.,6H)。ESI[M+H]＝445.2
(R)-2-((((S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)丙-1-醇，419.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-(((R)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.15(s,1H),7.67(d,J＝9.4Hz,1H),7.54(dd,J＝5.1,8.6Hz,2H),7.39(s,1H),7.12-7.00(m,3H),6.75-6.67(m,2H),5.13(s,2H),3.84(dd,J＝3.7,11.9Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),3.57-3.48(m,1H),3.45-3.37(m,2H),3.26-3.15(m,3H),2.74(td,J＝7.3,14.8Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),1.91(qd,J＝8.1,12.5Hz,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)。ESI[M+H]＝473.2
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)丙-1-醇，420.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.15(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝5.3,8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.11-7.00(m,3H),6.75-6.67(m,2H),5.12(s,2H),3.84(dd,J＝3.5,11.9Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),3.52(dt,J＝3.7,8.7Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),3.26-3.12(m,3H),2.74(td,J＝7.3,14.6Hz,1H),2.42-2.28(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI[M+H]＝473.1
(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，421.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.17(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.40(s,1H),7.11-7.01(m,3H),6.75-6.67(m,2H),5.14(s,2H),4.28(q,J＝6.6Hz,1H),3.74(t,J＝8.4Hz,2H),3.46-3.33(m,2H),3.28-3.15(m,2H),2.99(br.s.,6H),2.76-2.64(m,1H)。ESI[M+H]＝459.3
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，422.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.14(br.s.,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.05(q,J＝8.7Hz,3H),6.75-6.67(m,2H),5.14(s,2H),4.28(q,J＝6.6Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.42-3.32(m,2H),3.26-3.16(m,2H),2.98(br.s.,6H),2.73-2.65(m,1H)。ESI[M+H]＝459.3
(S)-2-(((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙-1-醇，425.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.17(br.s.,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝5.4,8.5Hz,2H),7.39(s,1H),7.17-6.99(m,3H),6.76-6.67(m,2H),5.13(s,2H),3.68-3.59(m,1H),3.58-3.48(m,3H),3.46-3.37(m,1H),3.19(dd,J＝6.8,9.5Hz,1H),3.15-3.07(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.35(dd,J＝4.7,11.8Hz,1H),1.97-1.85(m,1H),1.39-1.28(m,6H)。ESI[M+H]＝487.3
(R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，426.使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.15(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝5.5,8.6Hz,2H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.11-7.01(m,3H),6.86-6.78(m,2H),5.17(s,2H),4.13-4.03(m,1H),3.80(dd,J＝7.5,10.6Hz,1H),3.72-3.59(m,2H),3.48-3.39(m,1H),2.99(s,6H),2.67-2.55(m,1H),2.38-2.27(m,1H)。ESI[M+H]＝429.1
(S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺，427.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用((S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.13(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.09-7.00(m,3H),6.85-6.78(m,2H),5.16(s,2H),4.06(t,J＝6.4Hz,1H),3.83-3.75(m,1H),3.72-3.64(m,1H),3.61(dd,J＝6.2,10.1Hz,1H),3.48-3.39(m,1H),2.98(s,6H),2.61(d,J＝19.8Hz,1H),2.36-2.24(m,1H)。ESI[M+H]＝429.2
(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，429.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.55(br.s.,1H),3.89(br.s.,1H),3.78-3.62(m,2H),3.56(dd,J＝7.9,13.2Hz,1H),3.43-3.30(m,2H),3.01-2.92(m,6H),2.89-2.78(m,1H)。ESI[M+H]＝459.1
(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，430.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝9.3Hz,1H),5.29(s,2H),4.55(br.s.,1H),3.97-3.83(m,1H),3.78-3.62(m,2H),3.56(dd,J＝7.9,12.8Hz,1H),3.43-3.31(m,2H),3.02-2.92(m,6H),2.88-2.78(m,1H)。ESI[M+H]＝4591
(3R,4R)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，431.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.63(s,1H),7.57(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.23(s,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝9.3Hz,1H),5.33(s,2H),4.72(q,J＝7.2Hz,1H),4.19(dd,J＝8.2,11.2Hz,1H),4.09(dd,J＝7.9,10.6Hz,1H),3.85(q,J＝7.8Hz,1H),3.72(dd,J＝7.9,11.5Hz,1H),3.39(dd,J＝7.1,10.6Hz,1H),3.05(s,6H)。ESI[M+H]＝445.1
(3R,4S)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，432.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.25(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.68(br.s.,1H),4.22(br.s.,1H),3.98-3.89(m,1H),3.84-3.70(m,2H),3.65(t,J＝9.9Hz,1H),3.01(d,J＝15.0Hz,6H)。ESI[M+H]＝445.1
(3S,4R)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，433.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3S,4R)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝9.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.68(br.s.,1H),4.22(br.s.,1H),4.00-3.88(m,1H),3.82-3.71(m,2H),3.65(t,J＝9.9Hz,1H),3.02(br.s.,6H)。ESI[M+H]＝445.1
(R)-2-((((R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)丙-1-醇，434.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.63-7.53(m,3H),7.23(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.65(d,J＝9.3Hz,1H),5.29(s,2H),3.95-3.78(m,2H),3.73(br.s.,1H),3.63-3.47(m,2H),3.44-3.32(m,2H),3.21(d,J＝7.5Hz,2H),2.73(td,J＝7.3,14.9Hz,1H),2.34(dd,J＝4.6,11.2Hz,1H),1.99-1.83(m,1H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI[M+H]＝473.1
(3R,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，435.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.97(br.s.,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.64-7.53(m,3H),7.22(br.s.,1H),7.09(t,J＝8.2Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),5.29(s,2H),4.29(d,J＝6.6Hz,1H),3.97(d,J＝8.4Hz,2H),3.45-3.32(m,4H),2.99(s,6H),2.79-2.62(m,1H)。ESI[M+H]＝459.3
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，436.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用((3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(br.s.,1H),7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.62-7.53(m,3H),7.21(s,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.66(d,J＝9.3Hz,1H),5.29(s,2H),4.27(q,J＝6.6Hz,1H),4.02-3.89(m,2H),3.42-3.31(m,4H),2.98(s,6H),2.73-2.64(m,1H)。ESI[M+H]＝459.2
(S)-2-((((R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)丙-1-醇，437.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-2-(((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙-1-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝1.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.66-7.53(m,3H),7.25(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.95-3.80(m,2H),3.74(br.s.,1H),3.67-3.50(m,2H),3.46-3.33(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.74(td,J＝7.2,14.8Hz,1H),2.35(dd,J＝4.9,11.0Hz,1H),1.98-1.84(m,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,3H)。ESI[M+H]＝473.1
12-(4-氟苯基)-7-(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，441.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯代替(氮杂环丁-3-基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J＝6.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.10(t,J＝8.3Hz,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),5.32(s,2H),4.42-4.27(m,1H),4.22-4.05(m,3H),3.93-3.80(m,2H),3.64(d,J＝6.3Hz,2H),3.00(br.s.,3H),2.41(d,J＝6.1Hz,2H)。ESI[M+H]＝441.1
方案42：
化学实验方法：一般程序R如下.
2-(((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯，S157.将7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(40mg,101umol,1.0eq)、2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙酸甲酯(60mg,304umol,3.0eq)、CuI(80mg,420umol,4.1eq)、L-脯氨酸(16mg,139umol,1.37eq)和K3PO4(96mg,452.5umol,4.4eq)于DMSO(1.5mL)中的混合物于90℃下在N2气氛下搅拌12hr。溶液不经处理即用于下一步骤。
2-(((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸，479.将2-(((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(52mg,101umol,1.0eq)于DMSO(1.5mL)中的混合物用THF(1.5mL)稀释且随后添加NaOH(20mg,506umol,5.0eq)于H2O(500uL)中的溶液。将混合物于50℃下搅拌5hr。通过TFA将混合物的pH调节到6-7。随后对其进行过滤并浓缩滤液。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，从而产生白色固体状2-(((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸(21mg,34umol,33.8％产率,98.4％纯度,TFA)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.66-7.49(m,4H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(br.s.,1H),6.76(d,J＝9.3Hz,1H),5.28(s,2H),3.72-3.61(m,1H),3.54(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),3.50-3.38(m,1H),3.28-3.13(m,3H),2.75(td,J＝7.1,14.1Hz,1H),2.38(dd,J＝4.9,11.5Hz,1H),2.03-1.90(m,1H),1.63(s,6H)。ESI[M+H]＝500.2
方案43：
化学实验方法：一般程序S如下.
2,2,2-三氟-N-((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，S158.向7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(70mg,177umol,1.0eq)于DMSO(3.0mL)中的溶液中添加2,2,2-三氟-N-((反式)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(289.6mg,887.8umol,5.0eq,TFA)、CuI(101mg,532.7umol,3.0eq)、L-脯氨酸(10.2mg,88.8umol,0.5eq)和K3PO4(188.4mg,887.8umol,5.0eq)并将混合物于90℃下在N2气氛下搅拌16hr。将混合物倒入水(50mL)中并将水相用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-40％，15min)纯化残余物，从而产生黄色固体状2,2,2-三氟-N-((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(60mg,粗制)。
((反式)-4-氨基-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲醇，489.向2,2,2-三氟-N-((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(60mg,114umol,1.0eq)于MeOH(5.0mL)中的溶液中添加K2CO3(47.3mg,342.5umol,3.0eq)并将混合物于60℃下搅拌16hr。浓缩混合物且通过酸性制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：1％-40％，15min)纯化残余物，从而产生黄色固体状((反式)-4-氨基-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲醇(40.7mg,92umol,80.6％产率,97％纯度)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.64-7.50(m,4H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),5.29(s,2H),3.97-3.89(m,1H),3.83-3.70(m,3H),3.64(dd,J＝7.3,10.8Hz,1H),3.51(dd,J＝4.3,10.9Hz,1H),3.27-3.22(m,1H),2.71-2.60(m,1H)。ESI[M+H]＝430.1
方案44：
化学实验方法：一般程序T如下.
(((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，S159.将7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(300mg,761umol,1.0eq)、(((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯(810mg,3mmol,4.0eq)、CuI(144.9mg,760.9umol,1.0eq)、K3PO4(484.6mg,2.3mmol,3.0eq)和L-脯氨酸(26.3mg,228.3umol,0.3eq)于DMSO(5.0mL)中的混合物于100℃下在N2气氛下搅拌12hr。将混合物用THF(20mL)和TMT(5mL)稀释，于60℃下搅拌30min且随后过滤。在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：45％-75％，10min)纯化残余物，从而产生黄色固体状(((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯(110mg,170umol,22.4％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.55(s,1H),7.40-7.22(m,11H),6.99-6.95(m,2H),6.54-6.50(m,2H),5.14-5.11(m,2H),4.94(s,2H),3.72-3.23(m,7H),3.04(s,3H),3.00-2.68(m,1H)。ESI[M+H]＝580.3
1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，466.
1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，474.
向(((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯(500mg,862umol,1.0eq)于DCM(5.0mL)和ACN(5.0mL)中的溶液中逐滴添加TMSI(345mg,1.7mmol,234.8uL,2.0eq)，随后于35℃下搅拌0.5hr并浓缩。通过酸性制备型HPLC纯化残余物，从而得到1-(顺式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺(476)(300mg)。随后通过SFC分离顺式-化合物476，从而产生两种纯手性化合物。获得白色固体状1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺(466)(100mg,177umol,20.6％产率,99.4％纯度,TFA,ee％＝100％)，将其随机分配为SFC中的左峰。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝δ＝8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.62-7.51(m,4H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.53-5.33(m,1H),5.28(s,2H),3.87-3.81(m,1H),3.80-3.71(m,2H),3.71-3.66(m,1H),3.44(dd,J＝7.7,13.0Hz,1H),3.26(br.s.,1H),2.88(d,J＝15.0Hz,1H),2.80(s,3H)。ESI[M+H]＝446.2
获得黄色固体状1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺(474)(3.41mg,6.97umol,3.67％产率,91％纯度,ee％＝96.6％)，将其随机分配为SFC中的右峰。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.56-7.49(m,3H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(s,1H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.90(s,1H),6.74(s,1H),6.66(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.44-5.26(m,1H),5.05(s,2H),3.78-3.56(m,3H),3.24-3.13(m,1H),3.04(dd,J＝7.4,12.0Hz,1H),2.87(br dd,J＝7.1,11.9Hz,1H),2.76-2.57(m,1H),2.52(s,3H)。ESI[M+H]＝446.1
方案45：
化学实验方法：一般程序U如下.
1-((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，477.将1-((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺(5.0mg,11.2umol,1.0eq)和甲醛(9.1mg,112umol,8.3uL,10eq)于MeOH(3.0mL)中的混合物于25℃下搅拌10min，随后添加NaBH3CN(2.1mg,33.6umol,3.0eq)并于25℃下搅拌5min。浓缩混合物且通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：17％-47％，10min)纯化残余物，从而产生黄色固体状产物1-((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1.0mg,1.7umol,15.2％产率,95％纯度,TFA)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.63-7.53(m,4H),7.21(s,1H),7.10(t,J＝8.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.56-5.37(m,1H),5.30(s,2H),3.89-3.82(m,1H),3.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.73(d,J＝11.8Hz,1H),3.63(dd,J＝7.0,13.6Hz,1H),3.43(dd,J＝6.8,13.4Hz,1H),3.37-3.32(m,1H),3.08-2.97(m,7H)。ESI[M+H]＝460.2
方案46：
化学实验方法：一般程序V如下.
氮杂环丁-1-基((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮，S160.将7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(100mg,253umol,1.0eq)、氮杂环丁-1-基((反式)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮(86.4mg,507umol,2.0eq)、CuI(144.9mg,760.9umol,3.0eq)、K3PO4(26.9mg,126.8umol,0.5eq)和L-脯氨酸(87.6mg,760.9umol,3.0eq)于DMSO(5.0mL)中的混合物于100℃下在N2下搅拌2hr。将混合物用THF(20mL)和TMT(2mL)稀释并于60℃下搅拌30min。过滤混合物并浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS150*305u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：23％-53％，10min)纯化残余物，从而产生白色固体状氮杂环丁-1-基((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮(40mg,82umol,32.6％产率)。ESI[M+H]＝484.3
反式-4-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，S161.将氮杂环丁-1-基((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮(70mg,144umol,1.0eq)于BH3.THF(1M,20mL,138eq)中的溶液于65℃下搅拌30min。于0℃下将混合物用甲醇(100mL)骤冷且随后浓缩。将残余物用乙醇(50mL)溶解并于80℃下搅拌10hr。浓缩混合物且通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：15％-45％，10min)纯化残余物，从而产生黄色固体状(反式)-4-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇(45mg,77umol,53％产率,100％纯度,TFA)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.58-7.52(m,4H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.75-6.65(m,1H),5.26(s,2H),4.30-4.14(m,5H),3.73-3.67(m,2H),3.41-3.38(m,2H),3.24-3.16(m,2H),2.65–2.43(m,3H)。ESI[M+H]＝470.1
(3R,4S)-4-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，468
(3S,4R)-4-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，469
通过SFC分离外消旋化合物S161。
将左峰随机分配为(3R,4S)-4-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇(17mg,29umol,30％产率,100％纯度,TFA,ee％＝99.78％)，其是以黄色固体形式获得。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.52(m,4H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(t,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.40-4.09(m,5H),3.77-3.66(m,2H),3.46-3.35(m,2H),3.28-3.15(m,2H),2.70-2.56(m,1H),2.53-2.40(m,2H)。ESI[M+H]＝470.1
将右峰随机分配为(3S,4R)-4-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇(21mg,36umol,37.9％产率,97％纯度,TFA,ee％＝94.62％)，其是以黄色固体形式获得。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.53(m,4H),7.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝2.6Hz,1H),6.74(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),5.28(s,2H),4.40-4.09(m,5H),3.72(ddd,J＝7.4,9.6,16.9Hz,2H),3.47-3.36(m,2H),3.27-3.15(m,2H),2.63(br d,J＝9.5Hz,1H),2.54-2.40(m,2H)。ESI[M+H]＝470.2
方案47：
化学实验方法：
4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯，S162.向4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(5.5g,25mmol,1.0eq)和(Boc)2O(6.5g,30.1mmol,6.9mL,1.2eq)于THF(200mL)中的混合物中一次性添加DMAP(306mg,2.5mmol,0.1eq)。将混合物于20℃下搅拌1hr且随后浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物，从而产生黄色油状4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(17g,47.9mmol,95.5％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.50-7.49(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.06-7.04(m,3H),3.86(s,3H),1.58(s,9H)。
1-(4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮，S163.向4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(4.7g,14.8mmol,1.0eq)于THF(90mL)中的溶液中添加CuCN(799mg,8.9mmol,1.9mL,0.6eq)并将混合物冷却到-78℃，随后在N2下逐滴添加溴(乙烯基)镁(1M,89.2mmol,89.2mL,6.0eq)。将反应混合物于-78℃下搅拌1hr，随后升温到0℃并再搅拌1hr。于0℃下将混合物通过饱和NH4Cl溶液(100mL)骤冷并用EtOAc(100mL×3)萃取。干燥并浓缩合并的有机相。通过硅胶色谱用石油醚/乙酸乙酯＝10:1洗脱来纯化残余物，从而产生黄色固体状1-(4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮(1.5g,4.3mmol,粗制)。ESI[M+H]＝243.9
1-(1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮，S164.于0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(1.9g,8.3mmol,1.5eq)和TEA(648mg,6.4mmol,888uL,1.2eq)于DCM(20mL)中的混合物中添加MsCl(1.2g,10.6mmol,826uL,2.0eq)。将混合物升温到10℃并搅拌2hr。随后向混合物中添加1-[4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]戊-4-烯-1-酮(1.3g,5.3mmol,1.0eq)、25％NaOH溶液(4.2g,26.7mmol,5.0eq)和四丁基氢氧化铵(25％,138mg,534umol,173.31uL,0.1eq)并将其于10℃下搅拌16hr。将混合物用水(50mL)稀释并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机相干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱用石油醚/乙酸乙酯＝20:1洗脱来纯化残余物，从而产生黄色油状产物1-[1-[(5-溴-2-硝基-苯基)甲基]-4-(4-氟苯基)吡咯-2-基]戊-4-烯-1-酮(1.4g,粗制)。ESI[M+H]＝457.0/459.0
1-(1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮，S165.向1-(1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮(700mg,1.5mmol,1.0eq)于THF(10mL)、EtOH(10mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加Fe(256mg,4.5mmol,3.0eq)和NH4Cl(122mg,2.3mmol,80.2uL,1.5eq)并将混合物于90℃下搅拌1hr。随后对其进行过滤并用EtOAc/THF(1:1,20mL×3)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10um；移动相：[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％：45％-75％，20min)纯化残余物，从而产生白色固体状1-(1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮(220mg,514umol,33.6％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.42-7.39(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.10-7.02(m,4H),6.56-6.54(m,1H),5.90-5.83(m,1H),5.45(s,2H),5.09-4.98(m,2H),2.97-2.93(m,2H),2.49-2.44(m,2H)。ESI[M+H]＝427.1/429.1
4-(1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)-4-氧代基丁醛，S166.向1-(1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮(220mg,514umol,1.0eq)于二噁烷(30mL)和H2O(8mL)中的溶液中添加NaIO4(440mg,2mmol,114uL,4.0eq)、OsO4(2.6mg,10.3umol,0.53uL,0.02eq)和2,6-二甲基吡啶(110mg,1.0mmol,119.9uL,2.0eq)。将混合物于10℃下搅拌16hr。将混合物用水(20mL)稀释，随后用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机相干燥，过滤并浓缩，从而产生黑褐色固体状4-(1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)-4-氧代基丁醛(250mg,粗制)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]二吡咯并[1,2-a:2',1'-c][1,4]二氮呯，S167.将4-(1-(2-氨基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)-4-氧代基丁醛(150mg,349umol,1.0eq)溶解于ACN(5.0mL)中，随后向混合物中添加AcONa(28.6mg,349.4umol,1.0eq)、AcOH(20.9mg,349.4umol,19.9uL,1.0eq)和甲酸铵(22mg,349umol,1.0eq)。将混合物于65℃下搅拌16hr，随后过滤并浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：Daiso 250*50mm,10um；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：55％-85％，20min)纯化残余物，从而产生黑褐色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]二吡咯并[1,2-a:2',1'-c][1,4]二氮呯(80mg,203umol,58.2％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.57-7.52(m,2H),7.44(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),7.05-6.97(m,3H),6.57(d,J＝1.8Hz,1H),6.52(dd,J＝1.8,3.5Hz,1H),6.45(t,J＝3.1Hz,1H),5.03(s,2H)。
方案48：
化学实验方法：
1-(5-溴-2-硝基苯基)乙醇，S169.于0℃下向1-(5-溴-2-硝基苯基)乙酮(4.9g,20.4mmol,1.0eq)于MeOH(100mL)中的溶液中逐份添加NaBH4(1.5g,40mmol,2.0eq)。将混合物升温到15℃并搅拌2hr。将反应混合物用水(50mL)骤冷，并且随后浓缩以移除MeOH。用DCM(50mL×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黄色固体状1-(5-溴-2-硝基苯基)乙醇(4.9g,90％纯度)，其不经纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝2.4,8.4Hz,2H),5.29(q,J＝6.4Hz,1H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H)。
1-(1-(5-溴-2-硝基苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S170.将4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.2g,10mmol,1.0eq)、1-(5-溴-2-硝基苯基)乙醇(2.99g,12mmol,1.2eq)和PPh3(4.7g,18mmol,1.8eq)于THF(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并且随后向溶液中逐滴添加DEAD(3.15g,18mmol,3.3mL,1.8eq)。将混合物于70℃下在N2气氛下搅拌1hr且随后浓缩。通过柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝100:1到50:1)纯化残余物，从而产生浅红色固体状1-(1-(5-溴-2-硝基苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.05g,2.1mmol,21％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.49-7.40(m,4H),7.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H),6.72(q,J＝6.8Hz,1H),3.60(s,3H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H)。ESI[M+H]＝447.0/449.0
1-(1-(2-氨基-5-溴苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S170A.向1-(1-(5-溴-2-硝基苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.0g,2.2mmol,1.0eq)于H2O(2.0mL),THF(6.0mL)和MeOH(6.0mL)中的混合物中添加Fe(1.25g,22.4mmol,10.0eq)和NH4Cl(5.0g,93.5mmol,3.3mL,41.7eq)。将混合物于80℃下搅拌1hr，随后过滤并浓缩滤液，从而产生浅黄色固体状1-(1-(2-氨基-5-溴苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.1g,粗制)，其不经纯化即用于下一步骤。
7-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮，S171.向1-(1-(2-氨基-5-溴苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.1g,2.6mmol,1.0eq)于甲苯(30mL)中的混合物中逐滴添加AlMe3(2M,6.6mL,13.2mmol,5.0eq)并将混合物于15℃下搅拌12hr。将混合物通过冷却的1N HCl(30mL)骤冷并用乙酸乙酯/THF(2:1,100mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，从而产生浅黄色固体状7-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.05g,粗制)，其不经纯化即用于下一步骤。ESI[M+H]＝385.0/387.0
7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S172.将7-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(300mg,778umol,1.0eq)于POCl3(30mL)中的混合物于70℃下搅拌2hr。浓缩反应混合物，从而产生黄色油状7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.50g,粗制)，其不经纯化即用于下一步骤。
7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺，S173.向7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.5g,3.7mmol,1.0eq)于THF(5mL)和二噁烷(5mL)中的混合物中添加Et3N直到pH＝9。随后添加2,2-二甲氧基乙胺(2.3g,22.3mmol,2.4mL,6.0eq)并将混合物于120℃下搅拌12hr。浓缩反应混合物且通过柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝10/1到6/1)纯化残余物，从而产生浅黄色油状7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(305mg,368umol,9.9％产率,57％纯度)。ESI[M+H]＝472.2/474.2
7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S174.将7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(305mg,645umol,1.0eq)于1M HCl(5mL)和二噁烷(5mL)中的混合物于80℃下搅拌12hr且随后浓缩。将残余固体用THF(2mL×2)洗涤，并干燥，从而产生褐色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(150mg,粗制)。ESI[M+H]＝407.9/409.9
方案49：
化学实验方法：
方案50：
化学实验方法：
3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯，S181.于-70℃下在N2气氛下向1-乙炔基-4-氟苯(22.5g,187.3mmol,21.4mL,1.0eq)于无水THF(400mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M,88mL,1.17eq)。于-70℃下搅拌1hr后，逐滴添加氯甲酸甲酯(20g,211mmol,16mL,1.13eq)并将混合物于-70℃下搅拌0.5hr，随后升温到15℃并保持1.5hr。将混合物冷却到-5℃，用饱和NH4Cl水溶液(200mL)骤冷并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩到干燥。将残余固体用EtOAc/石油醚(1:80,100mL×2)洗涤并过滤。在真空中干燥滤饼，从而产生白色固体状3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯(23g,122mmol,65.5％产率,95％纯度)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)d＝7.60(dd,J＝5.6,8.4Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),3.85(s,3H)
3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯，S182.在N2气氛下向Cu2O(915mg,6.4mmol,654uL,0.06eq)、1,10-菲咯啉(2.3g,12.8mmol,0.12eq)和3-(4-氟苯基)丙炔酸甲酯(19g,106mmol,1.0eq)于二噁烷(300mL)中的混合物中逐滴添加2-异氰基乙酸甲酯(13g,131mmol,11.9mL,1.2eq)。将混合物于100℃下搅拌16hr，过滤并浓缩滤液。将残余固体用石油醚/EtOAc(1:1,150mL)洗涤，随后干燥，从而产生浅褐色固体状3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(25g,63mmol,59.5％产率,70.4％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d＝7.59(d,J＝3.5Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),3.70(s,3H),3.69(s,3H)。ESI[M+H]＝277.9
3-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯，S182A.向3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(5.0g,18mmol,1.0eq.)于AcOH(200mL)中的溶液中添加AcONa(8.9g,108mmol,6.0eq.)并将混合物加热到80℃。随后添加AcOH(200mL)中的ICl(8.8g,54mmol,2.7mL,3.0eq.)溶液并将混合物于80℃下搅拌16hr。冷却混合物并向混合物中添加硫代硫酸钠直到颜色变为黄色为止。随后添加水直到形成黄色沉淀。过滤出黄色固体，用水洗涤并干燥，从而产生黄色固体状3-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(4.3g,粗制)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.38(br.s.,1H),7.23-7.17(m,2H),7.07-6.99(m,2H),3.67(s,3H),3.60(s,3H)。
3-(4-氟苯基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯，S182B.向3-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(4.3g,10.7mmol,1.0eq.)于THF(100mL)中的溶液中添加乙炔基(三异丙基)硅烷(2.9g,16mmol,3.6mL,1.5eq.)、Pd(PPh3)2Cl2(748mg,1.07mmol,0.1eq.)、CuI(406mg,2.1mmol,0.2eq.)和TEA(3.2g,32mmol,4.4mL,3.0eq.)并将混合物于70℃下在N2下搅拌16hr。浓缩混合物且通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50:1到5:1)纯化残余物，从而得到黄色固体状3-(4-氟苯基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(4.0g,粗制)。ESI[M+H]＝458.3
5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯，S182C.向3-(4-氟苯基)-5-((三异丙基硅基)乙炔基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(1.0g,2.2mmol,1.0eq.)于THF(20mL)中的溶液中添加TBAF(1M,6.6mL,3.0eq.)并将混合物于26℃下搅拌0.5hr。浓缩混合物且通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5:1到1:1)纯化残余物，从而得到浅红色固体状5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(650mg,粗制)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.49(br.s.,1H),7.27-7.24(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,2H),3.68(s,3H),3.65(s,3H),3.48(s,1H)。
2-叠氮基-5-溴苯甲醛，S184.向5-溴-2-氟-苯甲醛(5.0g,24.6mmol,1.0eq.)于HMPA(100mL)中的溶液中添加叠氮基钠(4.8g,73.9mmol,2.6mL,3.0eq.)并将混合物于50℃下搅拌2hr。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(150mL×3)萃取，干燥并浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50:1到5:1)纯化残余物，从而得到黄色固体状2-叠氮基-5-溴苯甲醛(5.0g,粗制)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.21(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H)。
(2-叠氮基-5-溴苯基)甲醇，S185.向2-叠氮基-5-溴苯甲醛(1.0g,4.4mmol,1.0eq.)于MeOH(50mL)中的溶液中缓慢添加NaBH4(501mg,13mmol,3.0eq.)并将混合物于26℃下搅拌0.5hr。浓缩混合物，用乙酸乙酯(30mL)稀释并用H2O(15mL×2)洗涤。将水相用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黄色油状(2-叠氮基-5-溴苯基)甲醇(980mg,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1-(2-叠氮基-5-溴苄基)-5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯，S186.于0℃下向(2-叠氮基-5-溴苯基)甲醇(S185)(417mg,1.8mmol,1.0eq.)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(554mg,5.5mmol,759uL,3.0eq.)和MsCl(251mg,2.2mmol,170uL,1.2eq.)。将混合物于20℃下搅拌0.5hr，并且随后冷却到0℃。向混合物中添加5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(S182C)(550mg,1.8mmol,1.0eq.)，之后添加四丁基氢氧化铵(189mg,182umol,236uL,25％纯度,0.1eq.)和NaOH(1.7g,10.9mmol,25％纯度,6.0eq.)。将混合物于40℃下搅拌3hr，倒入H2O(5mL)中并用DCM(10mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黄色固体状1-(2-叠氮基-5-溴苄基)-5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(1.0g,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI[M+H]＝511.0/513.1
10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-4,6-二甲酸二甲酯，S187.将1-(2-叠氮基-5-溴苄基)-5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲酯(990mg,815umol,1.0eq.)于MeCN(10mL)中的溶液于80℃下搅拌20min。过滤混合物并浓缩滤液，从而产生浅黄色固体状10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-4,6-二甲酸二甲酯(379mg,粗制)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.41(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.74(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),7.09-6.97(m,2H),6.44(br s,1H),4.63(br s,1H),3.61(s,3H),3.54(s,3H)。ESI[M+H]＝511.0/513.1
10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-4,6-二甲酸，S188.向10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-4,6-二甲酸二甲酯(150mg,293umol,1.0eq.)于EtOH(2mL)/THF(1mL)中的溶液中添加KOH(82mg,1.5mmol,5.0eq.)水溶液(2.0mL)。将所得混合物于60℃下搅拌20hr，并且随后冷却到0℃。将混合物的pH用6M HCl调节到pH 6-7并浓缩以移除EtOH和THF。随后其以水(2mL)中的溶液形式直接用于下一步骤。ESI[M+H]＝482.9/484.9
10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，S189.向10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-4,6-二甲酸(141mg,291umol,1.0eq.)于H2O(2mL)/二噁烷(2mL)中的悬浮液中添加HCl(2M,4.5mL,31.2eq.)直到pH＝1。将所得混合物于100℃下搅拌10hr。随后通过饱和Na2CO3溶液将pH调节到8。浓缩混合物，用5mL水稀释并用EtOAc/THF(5:1,6mL*3)萃取。将合并的有机层浓缩且通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，从而产生浅褐色固体状10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(42mg,95umol,32.8％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.17(s,1H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.62-7.53(m,3H),7.19(t,J＝8.9Hz,2H),7.02(d,J＝1.9Hz,1H),5.30(s,2H)。ESI[M+H]＝394.9/396.9
方案51：
化学实验方法：
5-溴-3-甲基-2-硝基苯甲酸，S191.于0℃下向3-溴-5-甲基-苯甲酸(9.5g,44.2mmol,1.0eq.)于H2SO4(50mL)中的溶液中添加HNO3(2.8g,44mmol,1.99mL,1.0eq.)。随后将混合物于20℃下搅拌1hr。在剧烈搅拌的同时将溶液缓慢倒入冰(500g)中。形成一些白色固体。将混合物用乙酸乙酯(300mL*3)萃取，干燥，过滤并浓缩。得到黄色固体状5-溴-3-甲基-2-硝基苯甲酸(S191)和3-溴-5-甲基-2-硝基苯甲酸的混合物(10g,混合物)。
(5-溴-3-甲基-2-硝基苯基)甲醇，S192.向5-溴-3-甲基-2-硝基苯甲酸(S191)和3-溴-5-甲基-2-硝基苯甲酸(9.9g,38mmol,1.0eq.)于THF(50mL)中的溶液中添加BH3.THF(1M,190mL,5.0eq.)并将混合物于70℃下搅拌1hr。将混合物冷却到0℃，通过MeOH(20mL)骤冷，并且随后浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝20:1到5:1)纯化残余物，从而得到白色固体状产物(5-溴-3-甲基-2-硝基苯基)甲醇(2.1g)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.56-7.52(m,1H),7.36(d,J＝1.5Hz,1H),4.60(d,J＝6.4Hz,2H),2.29(s,3H)
1-(5-溴-3-甲基-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S193.于0℃下在N2气氛下向(5-溴-3-甲基-2-硝基苯基)甲醇(2.0g,8.1mmol,1.0eq.)和Et3N(1.6g,15.7mmol,2.2mL,1.9eq.)于无水DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(1.1g,9.6mmol,743uL,1.2eq.)。将混合物于0℃下搅拌1hr。随后添加4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(S108)(1.6g,7.3mmol,0.9eq.)，之后添加四丁基氢氧化铵(800mg,770umol,1.0mL,25％纯度,0.09eq.)和NaOH水溶液(8.0g,50mmol,25％纯度,6.1eq.)。将混合物升温到25℃并搅拌16hr。将混合物用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生褐色固体状1-(5-溴-3-甲基-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.5g,粗制)，其直接使用。ESI[M+H]＝447.0/449.0
1-(2-氨基-5-溴-3-甲基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯，S194.向1-(5-溴-3-甲基-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.4g,7.6mmol,1.0eq.)于EtOH(100mL)、THF(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中添加NH4Cl(406mg,7.6mmol,265uL,1.0eq.)和Fe(2.1g,38mmol,5.0eq.)并将混合物于90℃下搅拌2hr。过滤混合物并浓缩滤液以移除THF和EtOH。用乙酸乙酯(100mL*3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，从而得到黄色固体状1-(2-氨基-5-溴-3-甲基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.0g,粗制)，其不经纯化即使用。ESI[M+H]＝417.0/419.0
7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮，S195.于0℃下向1-(2-氨基-5-溴-3-甲基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2.9g,6.9mmol,1.0eq.)于甲苯(100mL)中的溶液中逐滴添加AlMe3(2M,17mL,5.0eq.)并将混合物于26℃下在N2下搅拌6hr。将混合物通过饱和NH4Cl(100mL)骤冷并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。向残余物中添加石油醚:乙酸乙酯(20mL,4:1)并搅拌2hr。通过过滤收集固体，从而产生浅黄色固体状7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.6g,粗制)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.45(s,1H),7.61-7.48(m,3H),7.44(s,2H),7.20-7.00(m,3H),5.17(s,2H),2.33(s,3H)。ESI[M+H]＝385.1/387.1
7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S196.将7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(300mg,778umol,1.0eq.)溶解POCl3(5mL)中，于80℃下搅拌1hr并浓缩，从而产生黄色固体状7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(300mg,粗制)，其可不经任何纯化即使用。
7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺，S197.向7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(300mg,743umol,1.0eq.)于THF(15mL)和二噁烷(15mL)中的溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(781mg,7.4mmol,805uL,10eq.)并将混合于130℃下在密封管中搅拌16hr。将混合物倒入冰水(150mL)中并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黑褐色固体状7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(350mg)，其可不经任何纯化即使用。ESI[M+H]＝472.1/474.1
7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，S198.向7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(350mg,741umol,1.0eq.)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加2M HCl(7.4mL,20eq.)并将混合物于100℃下搅拌16hr。浓缩混合物且通过酸性制备型HPLC纯化残余物，从而产生黄色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(100mg,232umol,31.4％产率,95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.03(s,1H),7.81-7.63(m,3H),7.60-7.49(m,3H),7.22-7.10(m,2H),7.03(s,1H),5.31-5.07(m,2H),2.36(s,3H)。ESI[M+H]＝408.0/410.0
方案52：
化学实验方法：
10-氨基-7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮，S199.于0℃下向7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(S195)(500mg,1.3mmol,1.0eq.)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(100mg,2.5mmol,60％纯度,1.9eq.)。于0℃下搅拌30min后，添加(氨基氧基)二苯基氧化膦(400mg,1.7mmol,1.3eq.)，升温到20℃并搅拌1hr。将混合物用冰冷饱和NH4Cl水溶液(100mL)骤冷并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而产生浅褐色固体状10-氨基-7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(400mg)，其直接使用。ESI[M+H]＝400.0/402.0
7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯，S200.于200℃下向ZnCl2(50mg,366umol,17uL,2.9eq.)于NH2CHO(1.0mL)中的混合物中添加10-氨基-7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(50mg,124umol,1.0eq.)并将混合物搅拌1hr。随后将混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯/THF(5:1,30mL*3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过酸性制备型HPLC纯化残余物，从而得到白色固体状7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(20mg,44umol,35％产率,90.9％纯度)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.33(s,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(t,J＝8.9Hz,2H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),5.37-5.24(m,1H),5.10-4.98(m,1H),2.39(s,3H)。ESI[M+H]＝409.0/411.0
胺的一般方法.
化学实验方法：一般程序A1如下.
(反式)-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M66.向6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(43.00g,232.16mmol,1.00eq)和LiClO4(37.05g,348.24mmol,15.31mL,1.50eq)于CH3CN(1.00L)中的混合物中一次性添加KCN(30.24g,464.32mmol,19.89mL,2.00eq)。将混合物于70℃下搅拌20hr。于40℃下在减压下浓缩混合物。将残余物倒入冰水(300mL)中，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(20:1到5:1)来纯化残余物。获得黄色油状(反式)-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(31.00g,131.45mmol,56.62％产率,基于HNMR，90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.65-4.52(m,1H),3.76(br.s.,3H),3.45-3.28(m,1H),3.04(br.s.,1H),2.83(br.s.,1H),1.46-1.41(m,9H)。
(顺式)-3-氰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M67.于-78℃下在N2气氛下向(反式)-3-氰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10.0g,47.11mmol,1.0eq)于DCM(100mL)中的溶液中逐滴添加DAST(15.19g,94.23mmol,12.45mL,2.0eq)。将反应混合物于-78℃下搅拌2hr，并且随后用饱和Na2CO3溶液(100mL)骤冷。用DCM(100mL×3)萃取混合物。将合并的有机相经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(20:1到10:1)纯化残余物，从而得到浅黄色油状(顺式)-3-氰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(9.0g,42mmol,89％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝5.42-5.22(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.73-3.55(m,2H),3.53-3.43(m,2H),1.56-1.38(m,9H)。
(顺式)-3-(氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M68.于10℃下向(顺式)-3-氰基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(11.0g,51.34mmol,1.0eq.)于THF(15.00mL)中的溶液中逐滴添加BH3.THF(1M,250mL,5.0eq.)并将反应混合物于70℃下回流2hr。将反应混合物冷却到0℃并逐滴添加EtOH直到不形成气体为止。浓缩混合物，溶解于EtOH(30mL)中并回流16hr。浓缩混合物，从而得到无色油状(顺式)-3-(氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(11.0g,粗制)，其不经纯化即使用。ESI[M+H]＝219.1
(顺式)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M69.于10℃下向(顺式)-3-(氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(11g,50.40mmol,1.0eq)和Na2CO3(10.68g,100.8mmol,2.0eq)于THF(100mL)和H2O(100mL)中的混合物中逐滴添加CbzCl(17.19g,100.8mmol,2.0eq)。将反应混合物搅拌2hr并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(8:1)纯化残余物，从而得到无色油状(顺式)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(9.0g,25.54mmol,50％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.33(d,J＝4.4Hz,4H),7.24(d,J＝4.4Hz,1H),5.17-5.05(m,2H),4.99(br.s.,1H),3.81-3.64(m,2H),3.63-3.52(m,1H),3.47-3.32(m,2H),3.11(d,J＝7.5Hz,1H),2.63-2.43(m,1H),1.44(d,J＝4.0Hz,9H)。ESI[M+H]＝353.2
(顺式)-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M70.于0℃下向(顺式)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(9.0g,25.5mmol,1.0eq)和MeI(7.25g,51mmol,3.18mL,2.0eq)于DMF(80mL)中的溶液中逐份添加NaH(2.04g,51.08mmol,60％纯度,2.0eq)并将混合物升温到10℃并搅拌0.5hr。将反应混合物冷却到0℃并用饱和冰NH4Cl溶液(500mL骤冷)。将所得混合物用EtOAc:THF(1:1,200mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱用石油醚:乙酸乙酯(15:1到4:1)洗脱来纯化残余物，从而得到无色油状(顺式)-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(9.0g,24.56mmol,96％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.39-7.24(m,5H),5.19-5.01(m,3H),3.56(br.s.,5H),3.14-3.03(m,1H),2.96(d,J＝11.0Hz,3H),2.59(br.s.,1H),1.44(s,9H)。ESI[M+H]＝367.2
(((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，M71.将(顺式)-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(9.0g,24.56mmol,1.0eq)于HCl/MeOH(4M,150mL)中的溶液于30℃下搅拌0.5hr。将反应混合物浓缩，溶解于MeOH(50mL)中并用碱性树脂碱化到pH＝7～8。过滤混合物并将滤液浓缩到干燥。获得浅黄色油状(((顺式)-4-氟吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯(6.0g,22.5mmol,91.7％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.44-7.19(m,5H),5.34-5.13(m,1H),5.11(s,2H),3.71-3.62(m,1H),3.52-3.34(m,4H),3.10-2.91(m,4H),2.74-2.53(m,1H)。ESI[M+H]＝267.1
化学实验方法：
一般程序A2如下.
3-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代基丙-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M73.向3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,2.5mmol,1.0eq)和2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯(352mg,3.0mmol,1.2eq)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH3CN(315mg,5mmol,2.0eq)。将混合物于20℃下搅拌12hr。通过制备型HPLC(柱：Luna C18 100*30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：5％-35％，12min)纯化混合物，从而得到黄色油状3-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代基丙-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(300mg,998umol,39.79％产率)。ESI[M+H]＝301.2
2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙酸甲酯，M74.向3-(((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代基丙-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(300mg,998.7umol,1.0eq)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加TFA(1.14g,9.99mmol,739uL,10eq)。将混合物于45℃下搅拌15min并于40℃下在减压下浓缩。将残余物溶解于MeOH(50mL)中并用碱性树脂碱化到pH＝9。过滤混合物并将滤液浓缩到干燥。获得黄色油状2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙酸甲酯(200mg,粗制)，其不经纯化即直接使用。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.71(s,3H),3.45-3.42(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.61-2.57(m,2H),2.44-2.35(m,1H),2.25-2.15(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.32(s,6H)。ESI[M+H]＝201.1
化学实验方法：一般程序A3如下.
(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M75.使用一般程序L用(3R,4R)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替(3S,4S)-3-(苄基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。ESI[M+Na]＝359.0
(3aR,6aS)-六氢-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮，M77.将(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(700mg,2.08mmol,1.0eq)溶解到HCl/MeOH(4M,20mL)中。将混合物于26℃下搅拌16hr，且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：BostonGreen ODS 150*30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：12％-42％，10min)纯化残余物并冻干。将产物溶解到MeOH(10mL)中并用碱性树脂将pH调节到8-9。过滤混合物且在减压下浓缩滤液。获得黄色固体状((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(M76)(300mg,粗制)。HNMR(1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.30-7.25(m,3H),7.24-7.20(m,2H),5.00(br.s.,2H),4.26(br.s.,2H),3.48(br.s.,1H),3.40-3.18(m,2H),3.07(br.s.,1H))显示结构正确，但不够纯。ESI[M+H]＝237.1
通过制备型HPLC(柱：Gemini 150*25 5u；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：1％-30％，15min)再次对其进行纯化。于50度下在减压下浓缩期间，((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸苄基酯(M76)变成(3aR,6aS)-六氢-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮(M77)。获得白色固体状(3aR,6aS)-六氢-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮(M77)(50mg,234umol,22％产率,基于HNMR，约60％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝5.05-5.02(m,1H),4.26-4.26(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.04-3.00(m,1H),2.72-2.67(m,2H)。ESI[M+H]＝129.1
化学实验方法：一般程序A4如下.
(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M78.向(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,1.43mmol,1.0eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加DMAP(522.9mg,4.28mmol,3.0eq)和TBSCl(1.08g,7.1mmol,874uL,5.0eq)并将混合物于26℃下搅拌32hr。将混合物倒入冰冷饱和KHSO4溶液(100mL)中并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱利用石油醚:乙酸乙酯(20:1到1:1)纯化残余物，从而得到黄色油状(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(580mg,粗制)。ESI[M+Na]＝487.2
(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M79.于0℃下向(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(580mg,1.25mmol,1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(75.2mg,1.88mmol,60％纯度,1.5eq)。于26℃下搅拌0.2hr后，添加MeI(532mg,3.7mmol,233uL,3.0eq)并将混合物于26℃下搅拌0.3hr。于0℃下将混合物通过饱和NH4Cl溶液(20mL)骤冷，倒入冰冷水(100mL)中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯20:1到2:1)纯化残余物，从而得到黄色油状(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(550mg,粗制)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.28(br.s.,5H),5.15-4.96(m,2H),4.18(d,J＝18.4Hz,1H),3.64-3.04(m,6H),2.88(d,J＝5.1Hz,3H),2.49-2.16(m,1H),1.39(s,9H),0.81(br.s.,9H),0.00(br.s.,6H)。ESI[M+Na]＝501.2
(((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，M80.将(3S,4S)-第3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(550mg,1.15mmol,1.0eq)溶解于HCl/MeOH(4M,20mL)中。将混合物于40℃下搅拌2hr，且随后在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，从而产生黄色油状(((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯(420mg,粗制,TFA)。ESI[M+H]＝265.1
化学实验方法：一般程序A5如下.
(反式)-4-羟基吡咯烷-3-甲酸乙酯，M81于15℃下向(反式)-3-氰基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(70g,329mmol,1.0eq)于无水EtOH(50mL)中的混合物中逐滴添加HCl/EtOH(无水，5M，1.0L)。将混合物于15℃下搅拌4天，且随后浓缩，从而产生(反式)-4-羟基吡咯烷-3-甲酸乙酯(70g,粗制,HCl盐)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
(反式)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯，M82.于0℃下向(反式)-4-羟基吡咯烷-3-甲酸乙酯(64.5g,329mmol,1.0eq,HCl)于H2O(400mL)中的溶液中逐份添加固体NaHCO3直到将pH调节到约7，随后再添加NaHCO3(45g,535mmol,1.6eq)。向上述混合物中逐滴添加Boc2O(85g,389mmol,89.4mL,1.18eq)于THF(400mL)的溶液。将混合物升温到15℃并搅拌16hr。分离水层并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(10:1到3:1)纯化残余物。得到黄色油状(反式)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(50g,173.7mmol,52.7％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.55(q,J＝5.7Hz,1H),4.20(quin,J＝7.3Hz,2H),3.71(br s,2H),3.61-3.51(m,1H),3.28(br s,1H),2.99(br s,1H),2.74(br s,1H),1.45(s,9H),1.34-1.24(m,3H)。
(3R,4S)-4-乙酰氧基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯，M83.
(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯，M84.
向(反式)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(27g,104.13mmol,1.0eq)和乙酸乙烯酯(27g,313.6mmol,29mL,3.01eq)于MTBE(1.3L)中的混合物中逐份添加Novozyme 435(11g)。将反应混合物于20℃下搅拌20hr(两批)。将两批混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(300mL×2)洗涤固体。将合并的滤液用饱和NaHCO3水溶液(1L)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(10:1到2:1)纯化残余物。得到黄色油状(3R,4S)-4-乙酰氧基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯，M83(26g,83mmol,39.9％产率,96.3％纯度)。得到黄色油状(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯，M84(31g,100mmol,48.2％产率,83.9％纯度,ee％:95.58％)。
(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯，M85.向(3R,4S)-4-乙酰氧基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(30g,99.6mmol,1.0eq)于EtOH(300mL)中的溶液中逐份添加浓HCl(12M,15mL,4.2eq)。将反应混合物加热到60℃并搅拌10hr。将反应混合物冷却到0℃并添加H2O(200mL)。用固体NaHCO3将pH调节到约7，随后再添加NaHCO3(15g,178mmol,6.9mL,1.79eq)，之后添加Boc2O(25g,114.5mmol,26.3mL,1.15eq)。将混合物升温到15℃并搅拌16hr。将混合物用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(10:1到3:1)纯化残余物。得到黄色油状(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(22g,80mmol,80.4％产率,94.3％纯度,ee％＝89％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.54(q,J＝5.5Hz,1H),4.23-4.13(m,2H),3.80-3.62(m,2H),3.56(d,J＝6.6Hz,1H),3.27(t,J＝10.5Hz,1H),2.97(dd,J＝6.8,13.6Hz,2H),1.45(s,9H),1.32-1.24(m,3H)。ESI[M+Na]＝282.1
(3R,4S)-4-乙酰氧基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯，M86.向(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(22g,80.4mmol,1.0eq,ee％＝89％)和乙酸乙烯酯(40g,464.6mmol,43mL,5.8eq)于MTBE(1.0L)中的混合物中添加Novozyme 435(12g)。将反应混合物于10℃下搅拌20hr。过滤混合物并用EtOAc(300mL×2)洗涤固体。将合并的滤液用饱和NaHCO3水溶液(1L)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(10:1到2:1)纯化残余物。得到黄色油状(3R,4S)-4-乙酰氧基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(20g,59.7mmol,74.3％产率,基于HNMR，90％纯度)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝5.45(br.s.,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(br.s.,3H),3.51-3.31(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.08(s,3H),1.46(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。ESI[M+H]＝302.1
(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯，M87.向(3R,4S)-4-乙酰氧基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(20g,66.3mmol,1.0eq)于EtOH(200mL)中的溶液中逐份添加浓HCl(12M,20mL,3.6eq)。将反应混合物加热到65℃并搅拌6hr。将反应混合物冷却到0℃并添加H2O(200mL)。用固体NaHCO3将pH调节到约7，随后再添加NaHCO3(10g,119mmol,1.8eq)，之后添加Boc2O(16g,73.3mmol,16.8mL,1.1eq)。将反应混合物升温到15℃并搅拌16hr。将混合物用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(10:1到3:1)纯化残余物。得到黄色油状(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(13.0g,50.1mmol,75.6％产率,100％纯度,ee％:99.86％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.54-4.44(m,1H),4.17-4.08(m,2H),3.73-3.58(m,2H),3.50(d,J＝4.4Hz,1H),3.21(br.s.,1H),2.93(br.s.,1H),2.78(br.s.,1H),1.39(s,9H),1.25-1.18(m,3H)。ESI[M+Na]＝282.1
(3S,4S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M88.向(3R,4S)-1-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸叔丁基酯3-乙酯(200mg,771.3umol,1.0eq)和DMAP(150mg,1.23mmol,1.59eq)于DCM(10mL)中的混合物中添加TBDPSCl(220mg,800umol,205.6uL,1.04eq)。将反应混合物于15℃下搅拌16hr，用HCl水溶液(0.5M,10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。向残余物和MeOH(40mg,1.25mmol,2.07eq)于无水THF(4.0mL)中的溶液中添加LiBH4(40mg,1.8mmol,3.05eq)。将混合物于30℃下搅拌16hr。将混合物用饱和NaHCO3(20mL)骤冷并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。通过制备型TLC利用石油醚:乙酸乙酯(4:1)纯化残余物。得到浅黄色油状(3S,4S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(160mg,316umol,52.4％产率,基于HNMR，90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.73-7.59(m,4H),7.51-7.33(m,6H),4.27-4.06(m,1H),3.68-3.09(m,7H),2.28(d,J＝5.3Hz,1H),1.45(br.s.,9H),1.08(s,9H)。ESI[M+Na]＝478.2
((3S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)吡咯烷-3-基)甲醇，M89.将(3S,4S)-3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(160mg,351umol,1.0eq)溶解于HCl/MeOH(4M,20mL)中并于30℃下搅拌0.5hr。将反应混合物浓缩并用MeOH(20mL)溶解。将混合物用碱性树脂碱化到pH＝7～8，随后过滤并浓缩。获得浅黄色油状((3S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)吡咯烷-3-基)甲醇(120mg,337.5umol,96.1％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.74-7.57(m,4H),7.49-7.31(m,6H),4.26-4.13(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.31(br.s.,1H),3.21-3.07(m,1H),2.97-2.78(m,3H),2.33-2.19(m,1H),1.06(s,5H),1.01-0.98(m,4H)。ESI[M+H]＝356.4
化学实验方法：一般程序A6如下.
反式-1-苄基-4-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸，M91.于0℃下在N2气氛下向(E)-4-甲氧基-4-氧代基-丁-2-烯酸(50g,384mmol,1.0eq.)和TFA(4.4g,38mmol,2.8mL,0.1eq.)于无水DCM(1.0L)中的混合物中逐滴添加N-(甲氧基甲基)-1-苯基-N-(三甲基硅基甲基)甲胺(183.4g,772mmol,2.0eq.)。将反应混合物于0℃下搅拌30min，随后升温到20℃并再搅拌48hr。浓缩混合物并通过硅胶上柱色谱利用DCM/MeOH(100:1到15:1)纯化，以获得浅黄色固体状(反式)-1-苄基-4-甲氧基羰基-吡咯烷-3-甲酸(60g,205.1mmol,53.4％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.44(s,1H),7.36-7.21(m,5H),3.66-3.50(m,5H),3.36-3.28(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.72-2.62(m,2H)。ESI[M+H]＝264.1
反式-1-苄基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯，M92.将(反式)-1-苄基-4-甲氧基羰基-吡咯烷-3-甲酸(20g,75.9mmol,1.0eq.)、TEA(9.99g,98mmol,13.7mL,1.3eq.)、DPPA(25.09g,91.15mmol,19.75mL,1.20eq.)、t-BuOH(28g,379.8mmol,36.1mL,5.0eq.)于甲苯(200mL)中的混合物于110℃下回流16hr。浓缩反应物且随后用饱和NaHCO3溶液(300mL)洗涤，用DCM(200mL*3)萃取，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化残余物，以获得黄色油状反式-1-苄基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(14g,41.8mmol,55％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.33-7.18(m,5H),5.00(br s,1H),4.37(br s,1H),3.70-3.64(m,3H),3.61-3.52(m,2H),3.09(t,J＝9.0Hz,1H),2.82(dt,J＝4.0,8.0Hz,1H),2.70-2.58(m,2H),2.45(dd,J＝7.8,9.2Hz,1H),1.45-1.34(m,9H)。ESI[M+H]＝335.1
(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，M93.将反式-1-苄基-4-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(14g,41.8mmol,1.0eq.)溶解于THF(100mL)中，随后向反应混合物中添加MeOH(2.35g,73.3mmol,1.75eq.)和LiBH4(1.37g,62.8mmol,1.5eq.)。将混合物于30℃下搅拌0.5hr且通过MeOH(50mL)骤冷。将其浓缩并用饱和NaHCO3溶液(200mL)稀释，用DCM(300mL*3)萃取，干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1到二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化并通过制备型HPLC(中性条件)纯化，以获得浅黄色油状(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(8.0g,26.1mmol,62％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.36-7.19(m,5H),5.04(d,J＝6.6Hz,1H),3.83(td,J＝3.5,7.1Hz,1H),3.64-3.42(m,4H),2.90(t,J＝8.6Hz,1H),2.74-2.63(m,1H),2.47(dd,J＝2.9,9.9Hz,1H),2.22-2.10(m,1H),2.06-1.97(m,1H),1.51-1.31(m,9H)。ESI[M+H]＝307.4
反式-4-氨基-1-苄基吡咯烷-3-基)甲醇，M94.向(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.5g,4.9mmol,1.0eq.)于MeOH(5mL)中的溶液中逐份添加HCl/MeOH(4M,50mL)。将反应混合物加热到40℃并搅拌2hr。浓缩混合物，从而产生灰白色固体状反式-4-氨基-1-苄基吡咯烷-3-基)甲醇(1.4g,粗制,2HCl)，其直接使用。ESI[M+H]＝207.1
N-(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺，M95.
于0℃下向反式-4-氨基-1-苄基吡咯烷-3-基)甲醇(300mg,1.45mmol,1.0eq.)于DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(880mg,8.7mmol,1.2mL,6.0eq.)和2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙酰基)酯(1.07g,5.07mmol,705.9uL,3.5eq.)。随后将混合物于26℃下搅拌2hr。浓缩混合物并通过酸性制备型HPLC纯化，从而产生黄色油状N-(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(550mg,粗制,TFA)。ESI[M+H]＝303.1
2,2,2-三氟-N-(反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，M96.向N-(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(740mg,1.78mmol,1.0eq.,TFA)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(1.0g,1.78mmol,10％纯度)，随后于50℃下在50Psi氢下搅拌16hr。过滤混合物并浓缩滤液，从而产生无色油状2,2,2-三氟-N-(反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(520mg,粗制,TFA)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.76-3.52(m,6H),3.27-3.21(m,1H),2.61-2.48(m,1H)。ESI[M+H]＝212.9
化学实验方法：一般程序A7如下.
N-(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲酰胺，M97向反式-4-氨基-1-苄基吡咯烷-3-基)甲醇(1.0g,3.6mmol,1.0eq.,2HCl)于无水MeOH(20mL)中的混合物中逐滴添加MeOH中的NaOMe(1.6g,7.4mmol,25％纯度,2.07eq.)，之后添加甲酸甲酯(1.0g,16.6mmol,1mL,4.6eq.)。将混合物升温到40℃并搅拌3hr。浓缩混合物并通过制备型HPLC(中性条件)纯化，从而产生无色油状N-(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲酰胺(550mg,2.1mmol,58.9％产率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.96(s,1H),7.34-7.19(m,5H),4.12-4.02(m,1H),3.65-3.46(m,5H),2.91-2.82(m,1H),2.77(dd,J＝7.2,9.8Hz,1H),2.53-2.46(m,1H),2.33(dd,J＝6.8,9.7Hz,1H),2.19-2.10(m,1H)。ESI[M+H]＝234.9
N-(反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲酰胺，M98.在H2(50Psi)下于50℃下将N-[(反式)-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲酰胺(550mg,2.35mmol,1.0eq.)于无水MeOH(20mL)中的溶液经Pd(OH)2(200mg,1.42mmol,0.61eq.)氢化3hr。过滤混合物且浓缩滤液，从而产生灰色油状N-(反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲酰胺(320mg,粗制)，其直接使用。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.03(s,1H),4.11-4.02(m,1H),3.67-3.59(m,1H),3.57-3.48(m,1H),3.21-3.06(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.19-2.08(m,1H)。ESI[M+H]＝145.1
化学实验方法：一般程序A8如下.
反式-3-(氰基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M99.在N2气氛下于-70℃下向LDA(2M,80mL,1.48eq.)于无水THF(350mL)中的混合物中逐滴添加MeCN(8.0g,195mmol,10.3mL,1.8eq.)。在添加后，将混合物升温到20℃并搅拌30min。将混合物冷却到-5℃，并且逐滴添加6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯(20g,108mmol,1.0eq.)于无水THF(50mL)中的溶液。将反应混合物升温到15℃并搅拌16hr。将混合物倒入冰冷饱和NH4Cl水溶液(500mL)中并浓缩以移除THF。用EtOAc(200mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(10:1到2:1)纯化残余物，从而产生浅黄色油状反式-3-(氰基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10g,42mmol,38.88％产率,95％纯度)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.22-4.17(m,1H),3.71(br.s.,2H),3.31-3.17(m,2H),2.68-2.36(m,4H),1.47(s,9H)。
反式-3-(2-氨基乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M100.在35Psi H2气氛下于30℃下将反式-3-(氰基甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(7.5g,33mmol,1.0eq.)于MeOH(150mL)和NH3.H2O(30mL)的混合物经Ni(3.0g,51mmol,1.5eq.)氢化4hr。过滤混合物并浓缩滤液，从而产生深黄色油状反式-3-(2-氨基乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.0g,粗制)，其直接使用。
反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M101.于0℃下向反式-3-(2-氨基乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(7.6g,33.1mmol,1.0eq.)和K2CO3(10g,72.3mmol,2.2eq.)于H2O(60mL)和THF(60mL)中的混合物中逐滴添加CbzCl(10g,58.6mmol,8.3mL,1.8eq.)。将混合物升温到15℃并搅拌2hr。分离水层并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上柱色谱利用石油醚:乙酸乙酯(8:1到1:1)纯化残余物，从而产生浅黄色油状反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10g,26mmol,78.7％产率,95％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.42-7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.03(br.s.,1H),3.63(d,J＝7.9Hz,2H),3.44-3.31(m,1H),3.29-3.11(m,2H),3.01(d,J＝5.7Hz,1H),2.77(d,J＝12.1Hz,1H),2.05(s,1H),1.69-1.50(m,2H),1.46(s,9H)。
(2-(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄基酯，M102.向反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.3g,3.6mmol,1.0eq.)于MeOH(5mL)中的溶液中逐份添加HCl/MeOH(4M,40mL)。将混合物于15℃下搅拌4hr。浓缩混合物。将残余物溶解于MeOH(20mL)中并用碱性树脂将pH调节到10。将混合物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生黄色油状(2-(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄基酯(950mg,粗制)，其直接使用。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.41-7.26(m,5H),5.07(s,2H),4.17-4.06(m,1H),3.73(t,J＝6.3Hz,1H),3.50(dd,J＝7.6,11.3Hz,1H),3.30-3.25(m,1H),3.06(dd,J＝2.0,12.1Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.87(t,J＝6.4Hz,1H),1.69(qd,J＝7.0,13.8Hz,1H),1.53-1.42(m,1H)。ESI[M+H]＝265.2
化学实验方法：一般程序A9如下.
反式-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M103.将反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g,5.5mmol,1.0eq.)溶解于MeOH(50mL)中，随后添加HCHO(164mg,5.5mmol,151uL,1.0eq.)和Pd(OH)2(3.0g,10.7mmol,50％纯度,1.95eq.)并将反应混合物于50℃下在50Psi H2下搅拌2hr。将混合物过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷:甲醇＝40:1到10:1)纯化残余物，从而产生浅黄色油状反式-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.3g,5mmol,91.6％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.90(q,J＝6.3Hz,1H),3.64-3.52(m,2H),3.07(dd,J＝6.2,10.6Hz,1H),2.98(q,J＝9.3Hz,1H),2.51-2.40(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.26(s,6H),1.99-1.88(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.54-1.39(m,10H)。ESI[M+H]＝259.1
反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-醇，M104.将反式-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸酯叔丁基(1.3g,5mmol,1.0eq.)溶解于HCl/MeOH(50mL,4mol/L)中。将混合物于30℃下搅拌0.5hr并浓缩。将残余物溶解于MeOH(30mL)中并通过碱性树脂(800mg)碱化到pH＝7～8。对其进行过滤并浓缩，从而产生黄色油状反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-醇(780mg,4.9mmol,98％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.18(q,J＝4.4Hz,1H),3.54(dd,J＝7.5,11.9Hz,1H),3.42(dd,J＝5.3,12.3Hz,1H),3.11(dd,J＝4.0,12.3Hz,1H),3.01(dd,J＝7.1,11.9Hz,1H),2.96-2.77(m,2H),2.62(s,6H),2.24-2.12(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.74-1.61(m,1H)。ESI[M+H]＝159.0
化学实验方法：一般程序A10如下.
(反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，M105.向(反式-1-苄基-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(900mg,2.9mmol,1.0eq.)于MeOH(50mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(998mg,7.1mmol,2.4eq.)并将反应混合物于30℃下在50Psi H2下搅拌1hr。将反应混合物过滤并浓缩，从而产生白色固体状(反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(600mg,2.7mmol,94％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.72(q,J＝5.9Hz,1H),3.62(dd,J＝5.7,10.8Hz,1H),3.50(dd,J＝7.2,10.8Hz,1H),3.14-3.03(m,2H),2.73-2.59(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.51-1.38(m,9H)。ESI[M+H]＝217.0
(反式-4-氨基吡咯烷-3-基)甲醇，M106.将(反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(270mg,1.25mmol,1.0eq.)于HCl/MeOH(20mL,4mol/L)中的溶液于10℃下搅拌0.5hr并浓缩。将残余物溶解于MeOH(30mL)中，用碱性树脂(500mg)碱化到pH＝7～8。对其进行过滤并浓缩，从而产生浅黄色油状(反式-4-氨基吡咯烷-3-基)甲醇(140mg,1.2mmol,96.8％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.69-3.59(m,2H),3.51-3.36(m,3H),3.12-3.01(m,1H),2.96(dd,J＝6.0,11.7Hz,1H),2.27-2.16(m,1H)
化学实验方法：一般程序A11如下.
反式-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-甲酸，M107.向(反式)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯(1.4g,5.4mmol,1.0eq)于THF(10mL)、H2O(10mL)和EtOH(30mL)中的溶液中添加NaOH(413mg,10.8mmol,2.0eq)并将混合物于25℃下搅拌1hr。浓缩混合物且将残余物溶解到水(50mL)中。用DCM(50ml*2)萃取水相。通过HCl溶液(0.5M)将水相调节到pH＝2，浓缩，从而产生白色固体状反式-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-甲酸(1.25g,粗制)，其可不经任何纯化即使用。ESI[M+H]＝232.1
反式-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M108.向(反式)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-3-甲酸(892mg,3.8mmol,1.0eq)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIEA(1.7g,13.5mmol,2.3mL,3.5eq)、HATU(1.7g,4.6mmol,1.2eq)和氮杂环丁烷(541mg,5.8mmol,636uL,1.5eq,HCl)。将混合物于25℃下搅拌2hr，并且在真空中浓缩。通过酸性制备型HPLC纯化残余物，从而产生黄色油状反式-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(750mg,2.5mmol,64.7％产率,90％纯度)。ESI[M+H]＝271.2
氮杂环丁-1-基(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮，M109.将反式-3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(800mg,2.9mmol,1.0eq)溶解到TFA(5.0mL)中并将混合物于25℃下搅拌5min。浓缩混合物且随后溶解到THF(10mL)中。通过碱性树脂将混合物调节到pH＝9。对其进行过滤并浓缩，从而产生黄色油状氮杂环丁-1-基(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮(450mg,2.5mmol,84.8％产率,95％纯度)。ESI[M+H]＝171.2
化学实验方法：一般程序A12如下.
3-(2-氨基-2-氧代基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M111.将2-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基)乙酸(1.4g,6.1mmol,1.0eq)、NH4Cl(979mg,18mmol,3.0eq)和DIEA(2.7g,21.4mmol,3.7mL,3.5eq)于DMF(20mL)中的混合物于20℃下搅拌10min，随后一次性添加HATU(2.8g,7.3mmol,1.2eq)并将混合物于20℃下搅拌50min。将混合物倒入冷水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生无色油状3-(2-氨基-2-氧代基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,粗制)，其可不经任何纯化即使用。ESI[M+H]＝229.1
3-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M112.于0℃下向3-(2-氨基-2-氧代基-乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.0g,8.7mmol,1.0eq)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加BH3.THF(1M,50mL,5.7eq)。将混合物于70℃下搅拌30min。将混合物冷却到0℃并通过MeOH(50mL)骤冷。随后将混合物于70℃下搅拌2hr并浓缩，从而产生黄色油状3-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,粗制)，其可不经任何纯化即使用。ESI[M+H]＝215.1
3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M113.于0℃下向3-(2-氨基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.8g,7.8mmol,1.0eq)于THF(30mL)和水(30mL)中的溶液中一次性添加Na2CO3(1.6g,15.7mmol,2.0eq)和CbzCl(1.5g,8.6mmol,1.2mL,1.1eq)。将混合物于30℃下搅拌1hr，倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而产生无色油状3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.0g,粗制)，其可不经任何纯化即使用。ESI[M+H]＝349.2
3-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，M114.于0℃下向3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg,1.4mmol,1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(85mg,2.1mmol,60％纯度,1.5eq)。将混合物于0℃下搅拌0.1hr且随后添加MeI(608mg,4.2mmol,267uL,3.0eq)。将混合物于26℃下搅拌0.4hr并通过冷饱和NH4Cl溶液(100mL)骤冷。用乙酸乙酯(50mL*3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过酸性制备型HPLC纯化残余物，从而产生黄色油状3-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg)。ESI[M+H]＝363.2
甲基(2-(吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄基酯，M115.将3-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(400mg,1.1mmol,1.0eq)于HCl/MeOH(30mL,4M)中的溶液于30℃下搅拌0.5hr且随后浓缩。将残余物溶解于MeOH(30mL)中并通过碱性树脂碱化到pH＝8-9。对其进行过滤并浓缩，从而产生浅黄色油状甲基(2-(吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄基酯(250mg,952umol,86.6％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.34(br.s.,5H),5.14-5.05(m,2H),3.48-3.30(m,3H),3.22-3.04(m,1H),2.98-2.87(m,3H),2.87-2.70(m,1H),2.19(br.s.,2H),1.75-1.51(m,3H)。ESI[M+H]＝263.2
其它胺的合成.
(S)-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺，M116.使用一般程序A12用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸代替2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)乙酸、用乙胺代替氯化铵来合成。ESI[M+H]＝129.1
(R)-2,2-二氟-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺，M117.使用一般程序A12用(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸代替2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)乙酸、用2,2-二氟乙胺代替氯化铵来合成。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝5.88-5.58(m,1H),3.34-3.29(m,2H),3.19(br.s.,1H),3.04-3.02(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.74-2.72(m,1H),2.64(m,1H),2.42-2.41(m,1H),2.12-2.10(m,1H),1.72-1.68(m,1H)。ESI[M+H]＝165.0
(反式)-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-3-醇，M118.使用一般程序Q用反式-1-苄基-4-(苄基氧基)吡咯烷-3-甲酸代替1-((苄基氧基)羰基)吡咯烷-3-甲酸、用吡咯烷代替(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝4.29-4.27(m,1H),3.72(s,1H),3.59-3.58(m,1H),3.37-3.34(m,1H),3.16-3.09(m,2H),2.88-2.83(m,4H),2.79-2.76(m,1H),2.50-2.49(m,1H),1.92-1.85(m,4H)。ESI[M+H]＝171.1
(2-(吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄基酯，M119.使用一般程序A12用3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替3-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.41-7.23(m,5H),5.13-5.01(m,2H),3.48-3.32(m,2H),3.23-3.09(m,3H),2.79(t,J＝10.4Hz,1H),2.36-2.12(m,2H),1.73-1.50(m,3H)。ESI[M+H]＝249.1
1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-甲酸甲酯，M120.使用一般程序A2用哌啶-4-甲酸甲酯代替2-氨基-2-甲基丙酸甲酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝3.72-3.66(m,3H),3.42-3.39(m,1H),3.34(m,1H),3.25(m,1H),3.00-2.95(m,3H),2.49-2.48(m,3H),2.46(m,1H),2.21-2.16(m,3H),1.93-1.90(m,2H),1.74-1.70(m,3H)。ESI[M+H]＝227.0
(((3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，M121.
使用一般程序A4用(3R,4R)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d＝7.45-7.21(m,5H),5.12(s,2H),4.28(br.s.,1H),3.67(br.s.,1H),3.56-3.40(m,2H),3.40-3.30(m,2H),3.08(t,J＝11.4Hz,1H),2.99(s,3H),2.54(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝265.2
(2-(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸苄基酯，M122.
使用一般程序A4用反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯代替(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)氨基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d＝7.36(d,J＝3.5Hz,5H),5.12(br.s.,2H),4.24-4.10(m,1H),3.61-3.33(m,3H),3.29-3.23(m,1H),3.17-2.88(m,5H),2.14(br.s.,1H),1.77(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),1.49(dtd,J＝5.6,8.2,13.9Hz,1H)。ESI[M+H]＝279.0
(3R,4R)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇，M123.使用一般程序A5用(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯代替(3R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d＝4.24-4.16(m,1H),3.61-3.50(m,2H),3.35(dd,J＝7.9,11.5Hz,1H),3.16(dd,J＝5.1,12.1Hz,1H),3.00-2.88(m,2H),2.31-2.22(m,1H)。ESI[M+H]＝117.8
(3S,4R)-N-环丙基-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺，M124.使用一般程序A11用(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯代替反式-4-羟基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙酯、用环丙胺代替氮杂环丁烷来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d＝4.46(br.s.,1H),3.52(d,J＝4.4Hz,2H),3.42(dd,J＝3.5,11.9Hz,1H),3.21(d,J＝11.9Hz,1H),3.02(br.s.,1H),2.67(dd,J＝3.5,7.1Hz,1H),0.73(d,J＝6.6Hz,2H),0.50(br.s.,2H)。ESI[M+H]＝171.0
其它靶标的合成.
7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯，463.参见一般程序J中的S116。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.91(dd,J＝1.9,7.2Hz,2H),7.73(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.59-7.51(m,3H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.18-7.09(m,2H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H),5.23(s,2H)。ESI[M+H]＝394.0/396.0
(S)-N-((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)乙胺，464.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(S)-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00-7.99(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.59-7.52(m,4H),7.19-7.18(m,1H),7.10-7.06(m,2H),6.80-6.79(m,1H),6.75-6.65(m,1H),5.27(s,2H),3.64-3.42(m,3H),3.20-3.08(m,5H),2.73-2.69(m,1H),2.34-2.32(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H)。ESI[M+H]＝442.1
(S)-2,2-二氟-N-((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)乙胺，465.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(R)-2,2-二氟-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(br.s.,1H),7.75(br.s.,1H),7.65-7.52(m,4H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(s,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.49-6.18(m,1H),5.28(s,2H),3.70-3.40(m,6H),3.34(br.s.,1H),3.21(t,J＝8.6Hz,1H),2.86-2.73(m,1H),2.36(d,J＝6.3Hz,1H),2.00-1.84(m,1H)。ESI[M+H]＝478.1
1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，467.使用一般程序U用1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺代替1-((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.75(d,J＝1.3Hz,1H),7.62-7.54(m,4H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.55-5.38(m,1H),5.29(s,2H),3.84(t,J＝9.0Hz,2H),3.79-3.67(m,2H),3.63(dd,J＝6.8,13.5Hz,1H),3.43(dd,J＝6.8,13.5Hz,1H),3.02(s,7H)。ESI[M+H]＝460.1
1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，475.使用一般程序U用1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺代替1-((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(s,1H),7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.63-7.54(m,4H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.85(s,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.56-5.37(m,1H),5.29(s,2H),3.84(t,J＝8.8Hz,2H),3.80-3.67(m,2H),3.63(dd,J＝6.6,13.2Hz,1H),3.43(dd,J＝6.6,13.2Hz,1H),3.02(s,7H)。ESI[M+H]＝460.1
(反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-3-醇，472.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.60-7.55(m,4H),7.20(s,1H),7.12-7.03(m,2H),6.82-6.75(m,2H),5.29(s,2H),4.31-4.30(m,1H),3.80-3.76(m,3H),3.47-3.37(m,2H),3.27-3.16(m,4H),2.69-2.64(m,1H),2.20-2.07(s,4H),1.33-1.29(m,1H)。ESI[M+H]＝484.1
上述所有三种化合物(470、471、472)都是使用一般程序E用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(反式)-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-3-醇代替N,N-二甲基-1-(吗啉-2-基)甲胺来合成。
(3R,4S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-3-醇，470.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.64(s,1H),7.54(dd,J＝5.5,8.2Hz,2H),7.39(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),6.81(s,1H),6.71(br.s.,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.14-4.98(m,3H),4.07(br.s.,1H),3.53-3.41(m,2H),3.15-3.01(m,2H),2.45-2.24(m,6H),1.67(br.s.,4H)。ESI[M+H]＝484.2
(3S,4R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-3-醇，471.1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.58-7.54(m,4H),7.16(s,1H),7.11-7.07(m,2H),6.82-6.75(m,2H),5.26(s,2H),4.31-4.30(m,1H),3.77-3.32(m,13H),2.20-2.07(s,2H)。ESI[M+H]＝484.2
(3R,4S)-4-((环丙基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，473.使用一般程序V用(3S,4R)-N-环丙基-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺代替氮杂环丁-1-基((反式)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.64-7.51(m,4H),7.19(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.82(br.s.,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.37-4.25(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.49-3.34(m,2H),3.27-3.14(m,2H),2.84(br.s.,1H),2.61(dd,J＝7.1,14.1Hz,1H),0.94(br.s.,4H)。ESI[M+H]＝470.1
2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙酸,478.使用一般程序J用2-溴乙酸代替2-溴乙醇来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.57-7.49(m,3H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.18(s,1H),7.03(t,J＝8.8Hz,2H),6.90(s,1H),6.75(s,1H),6.68(br d,J＝8.6Hz,1H),5.05(s,2H),4.19(s,4H),3.81(s,2H),3.62(s,2H),3.43(br t,J＝6.8Hz,2H),2.38(br t,J＝7.1Hz,2H)。ESI[M+H]＝484.1
1-((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸,480.使用一般程序R用1-(吡咯烷-3-基甲基)哌啶-4-甲酸甲酯代替2-甲基-2-((吡咯烷-3-基甲基)氨基)丙酸甲酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(d,J＝1.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.63-7.50(m,4H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,2H),6.81(br.s.,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.27(s,2H),3.79-3.67(m,2H),3.54(t,J＝7.5Hz,2H),3.49-3.38(m,1H),3.18(t,J＝8.6Hz,2H),3.07(t,J＝12.3Hz,2H),2.89(br.s.,1H),2.73-2.60(m,1H),2.42-2.21(m,3H),2.13(br.s.,1H),2.05-1.83(m,3H)。ESI[M+H]＝526.2
(3aR,6aS)-5-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)六氢-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮，481.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3aR,6aS)-六氢-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.11(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.84-7.76(m,2H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(dd,J＝5.3,8.4Hz,2H),7.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),5.51-5.45(m,1H),5.44-5.37(m,3H),3.88(d,J＝13.7Hz,1H),3.73-3.65(m,1H),3.64-3.53(m,2H)。ESI[M+H]＝442.0
(3S,4S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇，482.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(((3R,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯代替(((反式)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.62-7.48(m,4H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.71(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.25(s,2H),4.56(t,J＝3.5Hz,1H),3.69-3.56(m,2H),3.46-3.36(m,2H),3.32(br.s.,1H),3.22(dd,J＝6.2,12.8Hz,1H),2.81-2.65(m,4H)。ESI[M+H]＝444.1
(3R,4R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇，483.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(((3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯代替(((反式)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.50(m,4H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.56(t,J＝3.4Hz,1H),3.72-3.57(m,2H),3.47-3.35(m,2H),3.22(dd,J＝6.0,12.8Hz,2H),2.76(s,3H),2.71(d,J＝5.3Hz,1H)。ESI[M+H]＝444.1
(3R,4R)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇，484.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(3R,4R)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(s,1H),7.71(s,1H),7.61-7.53(m,3H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),6.78(s,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.25(s,2H),4.33(d,J＝4.9Hz,1H),3.68-3.58(m,3H),3.55-3.44(m,1H),3.27-3.23(m,2H),2.44(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝431.2
(3S,4S)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇，485.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用((3S,4S)-4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)吡咯烷-3-基)甲醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.63-7.54(m,3H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),6.78(s,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.26(s,2H),4.33(br.s.,1H),3.68-3.58(m,3H),3.55-3.43(m,1H),3.35(br.s.,2H),2.44(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝431.2
2-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)乙胺，486.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用(2-(吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄基酯代替(((反式)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.62-7.47(m,4H),7.18(d,J＝1.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.64-3.56(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.08-2.96(m,3H),2.50-2.35(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.95-1.66(m,3H)。ESI[M+H]＝428.1
2-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基乙胺，487.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用甲基(2-(吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄基酯代替(((反式)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.49(m,4H),7.18(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.64-3.56(m,1H),3.53-3.46(m,1H),3.43-3.36(m,1H),3.14-3.00(m,3H),2.72(s,3H),2.46-2.34(m,1H),2.28(d,J＝12.3Hz,1H),1.92-1.72(m,3H)。ESI[M+H]＝442.2
2-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基乙胺，488.使用一般程序U用2-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)乙胺代替1-((顺式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.62-7.46(m,4H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),6.72(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.59(t,J＝8.4Hz,1H),3.54-3.44(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.26-3.15(m,2H),3.10-3.01(m,1H),2.90(s,6H),2.45-2.20(m,2H),1.99-1.71(m,3H)。ESI[M+H]＝456.2
((反式)-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲醇，490.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈并用((反式)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-基)甲醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.62-7.55(m,4H),7.21(s,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),6.97(s,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.08(d,J＝3.3Hz,1H),3.91-3.81(m,2H),3.80-3.71(m,2H),3.66-3.57(m,1H),3.22(dd,J＝4.8,10.1Hz,1H),2.95(s,7H)。ESI[M+H]＝458.1
((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-3-基)甲醇，491.使用一般程序V用N-((反式)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲酰胺代替氮杂环丁-1-基((反式)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.03(br.s.,1H),7.76(br.s.,1H),7.60(d,J＝10.4Hz,4H),7.21(br.s.,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.79(m,2H),5.31(br.s.,2H),3.89(br.s.,1H),3.83-3.74(m,3H),3.70-3.60(m,2H),3.25(br.s.,1H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.70(m,3H)。ESI[M+H]＝444.1
反式-4-(2-氨基乙基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，492.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(2-((反式)-4-羟基吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸苄基酯代替((反式-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.51(m,4H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.74(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.19(q,J＝6.2Hz,1H),3.76-3.65(m,2H),3.25(dd,J＝5.7,9.8Hz,1H),3.18-3.06(m,3H),2.29(qd,J＝7.1,14.2Hz,1H),1.97-1.86(m,1H),1.85-1.75(m,1H)。ESI[M+H]＝444.1
反式-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(2-(甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-醇，493.使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(2-(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)乙基)(甲基)氨基甲酸苄基酯代替((反式-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸苄基酯来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.64-7.50(m,4H),7.20(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),5.27(s,2H),4.20(q,J＝6.0Hz,1H),3.76-3.63(m,2H),3.27-3.10(m,4H),2.74(s,3H),2.28(qd,J＝7.0,14.1Hz,1H),2.01-1.88(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。ESI[M+H]＝458.2
反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，494.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-4-(2-(二甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.01(br.s.,1H),7.75(br.s.,1H),7.64-7.51(m,4H),7.21(br.s.,1H),7.10(t,J＝7.9Hz,2H),6.81(br.s.,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,1H),5.29(br.s.,2H),4.23(d,J＝5.3Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.26(d,J＝8.8Hz,2H),3.16(t,J＝8.2Hz,1H),2.93(br.s.,7H),2.26(d,J＝7.1Hz,1H),2.00(br.s.,1H),1.87(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝472.2
(反式-4-((12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)氨基)吡咯烷-3-基)甲醇，495.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(反式-4-氨基吡咯烷-3-基)甲醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.65-7.45(m,4H),7.20(d,J＝6.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,2H),6.96-6.80(m,2H),5.25(d,J＝6.7Hz,2H),4.21(br.s.,1H),3.72(br.s.,3H),3.60(d,J＝8.6Hz,1H),3.20(br.s.,2H),2.52(br.s.,1H)。ESI[M+H]＝430.1
(R)-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲胺，496.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.13(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.57-7.54(m,2H),7.41-7.40(m,1H),7.08-7.04(m,3H),6.72-6.70(m,2H),5.15(s,2H),3.57-3.37(m,3H),3.13-3.09(m,1H),2.84-2.82(m,2H),2.53-2.49(m,1H),2.26-2.24(m,1H),1.84-1.81(m,1H)。ESI[M+H]＝415.1
1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，497.使用一般程序T用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(dd,J＝5.5,8.2Hz,2H),7.40(s,1H),7.12-7.02(m,3H),6.78-6.71(m,2H),5.52-5.34(m,1H),5.15(s,2H),3.88-3.79(m,1H),3.79-3.71(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.45(dd,J＝7.2,12.7Hz,1H),3.26(br.s.,1H),2.82(s,4H)。ESI[M+H]＝447.1
1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，498.使用一般程序U用1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺代替1-(顺式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.14(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝5.3,8.8Hz,2H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.11-7.00(m,3H),6.79-6.71(m,2H),5.53-5.34(m,1H),5.16(s,2H),3.88-3.67(m,3H),3.66-3.58(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.35(br.s.,1H),3.09-2.93(m,7H)。ESI[M+H]＝461.1
1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，499.使用一般程序T用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.13(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.12-6.98(m,3H),6.79-6.66(m,2H),5.52-5.31(m,1H),5.14(s,2H),3.86-3.78(m,1H),3.78-3.69(m,2H),3.69-3.62(m,1H),3.44(dd,J＝7.1,12.8Hz,1H),3.25(br.s.,1H),2.93-2.77(m,4H)。ESI[M+H]＝447.2
1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，500.使用一般程序U用1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺代替1-(顺式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.11(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(dd,J＝5.3,8.6Hz,2H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.09-6.99(m,3H),6.73-6.64(m,2H),5.38-5.20(m,1H),5.12(s,2H),3.77-3.69(m,1H),3.67-3.58(m,2H),3.15(br t,J＝9.6Hz,1H),2.77-2.61(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.33(s,6H)。ESI[M+H]＝461.2
1-(顺式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺，501.使用一般程序T用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.50(m,2H),7.41(s,1H),7.12-7.00(m,3H),6.79-6.72(m,2H),5.50-5.36(m,1H),5.17(s,2H),3.88-3.80(m,1H),3.79-3.71(m,2H),3.71-3.65(m,1H),3.45(dd,J＝7.1,12.8Hz,1H),3.35-3.32(m,1H),2.94-2.76(m,4H)。ESI[M+H]＝447.2
1-(顺式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N,N-二甲基甲胺，502.使用一般程序U用1-(顺式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺代替1-(顺式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.16(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝5 3,8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.11-6.99(m,3H),6.78-6.71(m,2H),5.50-5.37(m,1H),5.16(s,2H),3.85-3.78(m,1H),3.76(d,J＝7.5Hz,1H),3.70(d,J＝15.0Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),3.42(dd,J＝6.6,13.2Hz,1H),3.30(br s,1H),3.06-2.94(m,7H)。ESI[M+H]＝461.2
(反式-4-氨基-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲醇，503.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用((反式)-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.15(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝5.3,8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.10-7.00(m,3H),6.82-6.75(m,2H),5.16(s,2H),3.92(d,J＝4.9Hz,1H),3.81-3.71(m,3H),3.67-3.60(m,1H),3.48(dd,J＝4.2,10.8Hz,1H),3.23(dd,J＝5.7,10.1Hz,1H),2.63(d,J＝5.7Hz,1H)。ESI[M+H]＝431.1
(反式-4-(二甲基氨基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲醇，504.使用一般程序U用(反式-4-氨基-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)甲醇代替1-(顺式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲胺来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.20(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝5.3,8.3Hz,2H),7.41(s,1H),7.13-7.00(m,3H),6.93-6.79(m,2H),5.17(s,2H),4.10-4.00(m,1H),3.87-3.65(m,4H),3.60(dd,J＝7.7,10.7Hz,1H),3.16(dd,J＝5.0,9.9Hz,1H),2.94(s,7H)。ESI[M+H]＝459.2
(反式-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-3-基)甲醇，505.使用一般程序V用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯、用N-(反式-4-(羟基甲基)吡咯烷-3-基)甲酰胺代替氮杂环丁-1-基(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)甲酮来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.11(s,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(dd,J＝5.4,8.7Hz,2H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.07-7.01(m,3H),6.75-6.70(m,2H),5.14(s,2H),3.70-3.56(m,4H),3.21(dd,J＝5.8,9.8Hz,3H),2.53-2.41(m,4H)。ESI[M+H]＝445.1
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，507.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.07-7.99(m,1H),7.77(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.52(m,3H),7.25(s,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),6.78-6.69(m,2H),5.69(d,J＝7.1Hz,1H),4.32-4.21(m,1H),3.83-3.68(m,2H),3.43-3.33(m,2H),3.27-3.18(m,2H),2.99(br.s.,6H),2.77-2.64(m,1H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H)。ESI[M+H]＝472.2
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-((R)-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，508.使用一般程序E用7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替N,N-二甲基-1-(吗啉-2-基)甲胺来合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.62(s,1H),7.58-7.44(m,2H),7.40(br.s.,1H),7.36-7.23(m,2H),7.16-7.05(m,2H),6.83(d,J＝1.8Hz,1H),6.63(br.s.,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(q,J＝6.9Hz,1H),4.06(br.S.,1H),3.47(d,J＝5.7Hz,2H),3.06(d,J＝8.8Hz,2H),2.38-2.08(m,9H),1.28-1.17(m,3H)。ESI[M+H]＝472.2
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-((S)-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，509.使用一般程序E用7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替N,N-二甲基-1-(吗啉-2-基)甲胺来合成。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.07-7.98(m,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.49(m,3H),7.25(s,1H),7.09(t,J＝8.7Hz,2H),6.79-6.66(m,2H),5.68(q,J＝7.0Hz,1H),4.29(q,J＝6.5Hz,1H),3.79-3.68(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.27-3.17(m,2H),2.98(br.s.,6H),2.75-2.59(m,1H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H)。ESI[M+H]＝472.2
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-10-基)吡咯烷-3-醇，511.使用一般程序A用10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.98(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(t,J＝8.9Hz,2H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.76-6.68(m,2H),5.06(s,2H),4.27(q,J＝6.8Hz,1H),3.79-3.69(m,2H),3.44-3.32(m,2H),3.26-3.13(m,2H),2.99(brs,6H),2.75-2.64(m,1H)。ESI[M+H]＝459.1
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，512.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝7.91(s,1H),7.70(s,1H),7.60-7.49(m,3H),7.16-7.03(m,3H),6.68(d,J＝2.4Hz,1H),6.58(s,1H),5.19-5.06(m,2H),4.28(q,J＝6.9Hz,1H),3.81-3.69(m,2H),3.44-3.33(m,2H),3.28-3.17(m,2H),2.99(s,6H),2.75-2.63(m,1H),2.39(s,3H)。ESI[M+H]＝472.1
(3S,4R)-4-((二甲基氨基)甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯烷-3-醇，513.使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯代替4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-3-醇代替哌嗪-1-甲酸叔丁基酯来合成。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ＝8.17(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.60(d,J＝2.6Hz,1H),6.53(d,J＝2.2Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),4.92(br s,1H),4.28(q,J＝6.7Hz,1H),3.78-3.69(m,2H),3.44-3.33(m,2H),3.28-3.16(m,2H),3.00(s,6H),2.75-2.64(m,1H),2.38(s,3H)。ESI[M+H]＝473.2
B.生物分析
使用以下分析方法以鉴别并评估有效抑制MK2酶的式(I)或式(II)化合物。
实例：MK2酶分析
针对如表5中所列举的本发明的某些化合物测定MK2的抑制。简言之，将5μL 2×(4μM)100％磷酸化肽递送到384孔分析板的对照孔中。使用艾本德电子多通道吸量管将分析缓冲液中的5μL 2×(1nM)MAPKAPK2和2×肽(4μM)混合物分配到分析板的其余柱。将分析板培育20分钟。将分析缓冲液中的5μL 2×ATP(6μM)分配到每一孔且随后将分析板轻轻地离心。将分析板再培育120分钟。
表3：MK2酶分析的条件
[MAPKAPK2] 0.5nM
[ATP] 3μM
肽底物： 2μM Ser/Thr4
反应时间： 120分钟
温度： 23℃
总体积： 10μL
使用艾本德电子多通道吸量管将5μL显影试剂分配到所有孔。在将显影反应物培育120min后，在Perkin Elmer Envision仪器上对板进行读数。
表4：显影反应的条件
使用下式计算磷酸化％：
其中
C100％＝100％磷酸化对照的平均香豆素发射信号
C0％＝0％磷酸化对照的平均香豆素发射信号
F100％＝100％磷酸化对照的平均荧光黄发射信号
F0％＝0％磷酸化对照的平均荧光黄发射信号
使用上述分析用表4中列举的代表性式(I)或式(II)化合物确立式(I)或式(II)或其医药上可接受的盐的化合物抑制MK2的能力。
表5：MK2分析
参考文献的纳入
本文所提到的所有出版物和专利的全部内容都以引用方式并入本文中，如同将每一个别出版物或专利特定且个别地指示以引用方式并入本文中一般。如果出现冲突，那么以本申请案(包括本文中的任何定义)为准。
等效内容
尽管已论述本发明的具体实施例，但上文的说明具有阐释性而非限制性。阅读本说明书和所附权利要求书后，所属领域技术人员将明了本发明的许多变化形式。应参照权利要求书以及其等效内容的完整范围和说明书以及所述变化形式来确定本发明的完整范围。

Claims (52)

1.一种具有式I的结构或其医药上可接受的盐的化合物，
其中
X1、X2和X3每次出现时独立地是CR5或N；
X5、X6和X7每次出现时独立地是CR7或N；
R1每次出现时独立地是H、卤基、-OH、-CN或任选地经取代的烷基、烷氧基、醚、氨基甲酸酯或酯；
R2是H、卤基、-CN、烷基或酯；
R3是H、烷基或环烷基；
R5是H、卤基、-CN或任选地经取代的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基甲酸酯或酯；
R7是H、卤基、-OH、-CN或任选地经取代的烷基、烷氧基、氨基甲酸酯或酯；
Z是卤基或任选地经取代的氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基；且
n是0-5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II的结构，或其医药上可接受的盐，
其中X1是N或CH；
X2和X3每次出现时独立地是CR5或N；
R1a是H、卤基、-CN、-OH或任选地经取代的烷基；
R1b是H、卤基、-CN、-OH或任选地经取代的烷基；
R2是H或卤基；
R5不存在或是H、卤基或任选地经取代的烷基；且
Z是卤基或任选地经取代的氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1是N；且X2和X3是CH。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1和X2是N；且X3是CH。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1和X3是N；且X2是CH。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1、X2和X3是N。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中
Z是任选地经取代的烷基氨基、杂环烷基氨基、环烷基氨基或-NR8R9；且
R8和R9各自独立地是H或任选地经取代的烷基、环烷基或杂环烷基；或
R8和R9与其结合的N一起组合形成任选地经取代的4元、5元或6元杂环。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中
Z是且
R20、R21、R22和R23各自独立地是H、卤基、羟基、氨基或任选地经取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、环烷基或杂环烷基；或
R23和R20组合形成任选地经取代的3元、4元、5元或6元环；
R21和R20组合形成任选地经取代的3元、4元、5元或6元环；或
R21和R22组合形成任选地经取代的4元、5元或6元环。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述任选地经取代的4元、5元或6元环包含杂原子。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述杂原子是N。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中Z是
12.根据权利要求8所述的化合物，其中Z是
13.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中
Z是
X20是CR24R26、NH或O；且
R24、R25、R26和R27各自独立地是H、氨基或任选地经取代的烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、环烷基或杂环烷基；或
R24和R26组合形成任选地经取代的4元、5元或6元环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述任选地经取代的4元、5元或6元环包含杂原子。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述杂原子是N。
16.根据权利要求13所述的化合物，其中Z是
17.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中
Z是且
R28和R29各自独立地是H、氨基或任选地经取代的烷基、烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷基氨基、环烷基或杂环烷基；或
R28与R29组合形成任选地经取代的4元、5元或6元环。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述任选地经取代的4元、5元或6元环包含杂原子。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述杂原子是N。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中Z是
21.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中
Z是
X21是NH或O。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中Z是
23.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的化合物，其中Z是任选地经取代的烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中Z是
25.根据权利要求22所述的化合物，其中Z是
26.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R1每次出现时独立地是氟、氯、-CN、-O-R31、OCF3、-O-C(O)-NR31R32或-C(O)-OR31；且
R31和R32每次出现时独立地是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。
27.根据权利要求24所述的化合物，其中R1是氟或-CN。
28.根据权利要求2到25中任一权利要求所述的化合物，其中R1a和R1b每次出现时独立地是氟、氯、-CN、-O-R31、-OCF3、-O-C(O)-NR31R32或-C(O)-OR31；且
R31和R32每次出现时独立地是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。
29.根据权利要求2到25中任一权利要求所述的化合物，其中R1a和R1b每次出现时独立地是氟或-CN。
30.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)-OR41；且
R41是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。
31.根据权利要求1到29中任一权利要求所述的化合物，其中R2是H或氯。
32.根据权利要求1、3到27、30和31中任一权利要求所述的化合物，其中R3是任选地经取代的C1-6烷基或C3-6环烷基，优选环丙基。
33.根据权利要求1、3到27、30和31中任一权利要求所述的化合物，其中R3是H。
34.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R5是任选地经取代的烷基、-O-C(O)-NR61R62或C(O)-OR61；
R61和R62每次出现时独立地是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。
35.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R7是-O-C(O)-NR71 2或-C(O)-OR71；
R71是任选地经取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基或芳烷基。
36.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中n是0、1或2。
37.一种化合物，其选自：
或其医药上可接受的盐。
38.一种医药组合物，其包含根据任一前述权利要求所述的化合物和医药上可接受的载剂。
39.一种治疗或预防有丝分裂促进剂活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶-2(MK2)相关病症的方法，其包含向个体投与根据任一前述权利要求所述的化合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述MK2相关病症是炎症性病症或癌症。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症是KRAS依赖性或BRAF依赖性癌症。
42.根据权利要求39所述的方法，其进一步包含联合投与一或多种其它化学治疗剂或组合疗法。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述其它化学治疗剂是CHK1抑制剂或顺铂。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述CHK1抑制剂是PF477736或LY2603618。
45.一种抑制癌细胞增殖的方法，其包含使癌细胞与根据权利要求1到37中任一权利要求所述的化合物接触。
46.一种抑制细胞中的MK2活性的方法，其包含使细胞与根据权利要求1到37中任一权利要求所述的化合物接触。
47.一种治疗或预防代谢失调的方法，其包含向个体投与根据权利要求1到37中任一权利要求所述的化合物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述代谢失调是糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症或代谢综合症。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述糖尿病是I型、II型或妊娠糖尿病。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述治疗或预防影响所述个体中的肝糖分解或葡萄糖新生。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述治疗或预防减少所述个体中的肝葡萄糖产生、高血糖症、脂肪肝、胰岛素抗性、胰岛素抗性相关的炎症、胰岛素抗性相关的异常血脂症或其任一组合。
52.根据权利要求47到51中任一权利要求所述的方法，其进一步包含联合投与一或多种其它抗糖尿病剂。
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