相關申請案
本申請案主張於2016年1月4日提出申請之美國臨時專利申請案第62/274,640號之優先權權益，其全部內容以引用方式併入本文中。 在某些態樣中，本發明提供經取代之稠合四環化合物及其醫藥組合物。具體而言，該等經取代之稠合四環化合物可用作MK2抑制劑，且因此可用作抗癌劑、抗發炎劑或抗糖尿病劑。
I. 化合物
在某些實施例中，本發明係關於具有式(I)之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
， 其中 X
1
、X
2
及X
3
每次出現時獨立地係CR
5
或N； X
5
、X
6
及X
7
每次出現時獨立地係CR
7
或N； R
1
每次出現時獨立地係H、鹵基、-OH、-CN或視情況經取代之烷基、烷氧基、醚基、胺基甲酸酯基或酯基； R
2
係H、鹵基、-CN、烷基或酯； R
3
係H、烷基或環烷基； R
5
係H、鹵基、-CN或視情況經取代之烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、胺基甲酸酯基或酯基； R
7
係H、鹵基、-OH、-CN、或視情況經取代之烷基、烷氧基、胺基甲酸酯基或酯基； Z係鹵基或視情況經取代之胺基、烷基胺基、雜烷基胺基、環烷基胺基或雜環烷基胺基；且 n係0至5之整數。 在某些實施例中，本發明係關於具有式(II)之結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
其中X
1
係N或CH； X
2
及X
3
每次出現時獨立地係CR
5
或N； R
1a
係H、鹵基、-CN、-OH或視情況經取代之烷基； R
1b
係H、鹵基、-CN、-OH或視情況經取代之烷基； R
2
係H或鹵基； R
5
係H、鹵基或視情況經取代之烷基；且 Z係鹵基或視情況經取代之胺基、烷基胺基、雜烷基胺基、環烷基胺基或雜環烷基胺基。 在式I及II之某些實施例中，X
1
係N；且X
2
及X
3
係CH。在式I及II之某些實施例中，X
1
及X
2
係N；且X
3
係CH。在式I及II之某些實施例中，X
1
及X
3
係N；且X
2
係CH。在式I及II之某些實施例中，X
1
、X
2
及X
3
係N。 在式I及II之某些實施例中，Z係鹵基、較佳溴。在替代實施例中，Z係視情況經取代之胺基、烷基胺基、雜烷基胺基、環烷基胺基或雜環烷基胺基。 在式I及II之某些實施例中，Z係視情況經取代之烷基胺基、雜環烷基胺基、環烷基胺基或-NR
8
R
9
；且R
8
及R
9
各自獨立地係H或視情況經取代、烷基、環烷基或雜環烷基；或R
8
及R
9
與其結合之N一起組合以形成視情況經取代之4-、5-或6員雜環。 在式I及II之某些實施例中，Z係
；且R
20
、R
21
、R
22
及R
23
各自獨立地係H、鹵基、羥基、胺基或視情況經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、烷基胺基、環烷基或雜環烷基；或R
23
與R
20
組合以形成視情況經取代之3-、4-、5-或6員環；R
21
與R
20
組合以形成視情況經取代之3-、4-、5-或6員環；或R
21
與R
22
組合以形成視情況經取代之4-、5-或6員環。在一些實施例中，視情況經取代之4-、5-或6員環包含雜原子。在一些實施例中，雜原子係N。 在式I及II之某些實施例中，Z係
,
或
。 在式I及II之某些實施例中，Z係
或
。 在式I及II之某些實施例中，Z係
；X
20
係CR
24
R
26
、NH或O；且 R
24
、R
25
、R
26
及R
27
各自獨立地係H、胺基或視情況經取代之烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、烷基胺基、環烷基或雜環烷基；或 R
24
與R
26
組合以形成視情況經取代之4-、5-或6員環。在一些實施例中，視情況經取代之4-、5-或6員環包含雜原子。在一些實施例中，雜原子係N。 在式I及II之某些實施例中，Z係
或
。 在式I及II之某些實施例中，Z係
；且R
28
及R
29
各自獨立地係H、胺基或視情況經取代之烷基、烷氧基、胺基烷基、烷基胺基烷基、烷基胺基、環烷基、或雜環烷基；或R
28
與R
29
組合以形成視情況經取代之4-、5-或6員環。在一些實施例中，視情況經取代之4-、5-或6員環包含雜原子。在一些實施例中，雜原子係N。 在式I及II之某些實施例中，Z係
,
或
。 在式I及II之某些實施例中，Z係
；且X
21
係NH或O。在一些實施例中，Z係
。 在式I及II之某些實施例中，Z係視情況經取代之烷基胺基、環烷基胺基或雜環烷基胺基。 在式I及II之某些實施例中，Z係
或
。 在式I及II之某些實施例中，Z係
,
或
。 在式I之某些實施例中，R
1
每次出現時獨立地係氟、氯、-CN、-O-R
31
、-OCF
3
、-O-C(O)-NR
31
R
32
或-C(O)-OR
31
；且R
31
及R
32
每次出現時獨立地係視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基或芳烷基。在式I之某些較佳實施例中，R
1
係氟或-CN。 在式II之某些實施例中，R
1a
及R
1b
每次出現時獨立地係氟、氯、-CN、-O-R
31
、-OCF
3
、-O-C(O)-NR
31
R
32
或-C(O)-OR
31
；且R
31
及R
32
每次出現時獨立地係視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基或芳烷基。在式II之某些較佳實施例中，R
1a
及R
1b
每次出現時獨立地係氟或-CN。 在式I及II之某些實施例中，R
2
係-C(O)-OR
41
；且R
41
係視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基或芳烷基。在一些實施例中，R
2
係H或氯。 在式I之某些實施例中，R
3
係視情況經取代之C
1-6
烷基或C
3-6
環烷基、較佳環丙基。在式I之一些實施例中，R
3
係H。 在式I及II之某些實施例中，R
5
係視情況經取代之烷基、-O-C(O)-NR
61
R
62
或-C(O)-OR
61
；R
61
及R
62
每次出現時獨立地係視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基或芳烷基。 在式I及II之某些實施例中，R
7
係-O-C(O)-NR
71 2
或-C(O)-OR
71
；且R
71
係視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基或芳烷基。 在式I之某些實施例中，n係0、1或2。 在某些實施例中，本發明化合物可為式I或式II化合物之前藥，例如，其中母化合物中之羥基係提供為酯或碳酸酯，或母化合物中存在之羧酸係提供為酯。在某些該等實施例中，前藥在活體內經代謝為活性母化合物(例如，酯經水解為相應羥基或羧酸)。 在某些實施例中，本發明化合物可為外消旋化合物。在某些實施例中，本發明化合物可以一種鏡像異構物富集。舉例而言，本發明化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更大ee。本發明化合物具有一個以上立體中心。因此，本發明化合物可以一或多種非鏡像異構物富集。舉例而言，本發明化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或更大de。 在某些實施例中，如下文詳細闡述，本發明係關於利用式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽治療或預防癌症或發炎病症之方法。在某些實施例中，可富集治療性製劑以主要提供化合物(例如，式I或II化合物)之一種鏡像異構物。鏡像異構物富集之混合物可包含(例如)至少60 mol%之一種鏡像異構物、或更佳至少75、90、95或甚至99 mol%。在某些實施例中，以一種鏡像異構物富集之化合物實質上不含另一鏡像異構物，其中實質上不含意指與另一鏡像異構物之量相比，例如組合物或化合物混合物中所述物質佔小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若組合物或化合物混合物含有98克第一鏡像異構物及2克第二鏡像異構物，則據稱其可含有98 mol%第一鏡像異構物及僅2%第二鏡像異構物。 在某些實施例中，可富集治療性製劑以主要提供化合物(例如，式I或II化合物)之一種非鏡像異構物。非鏡像異構物富集之混合物可包含(例如)至少60 mol%之一種非鏡像異構物、或更佳至少75、90、95或甚至99 mol%。 在某些實施例中，本發明提供適用於在人類患者中治療癌症、發炎病症之醫藥製劑，其包含有效量之任何式I或式II化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，醫藥製劑可用於治療或預防如本文所述之病況或疾病。在某些實施例中，醫藥製劑具有適用於人類患者之足夠低之熱原活性。 上述結構中之任一者之化合物可用於製造用於治療本文揭示之任何疾病或病況的藥劑。 實例性式I及式II化合物繪示於實例及表5中。實例及表5中揭示之化合物應理解為涵蓋游離鹼及共軛酸二者。舉例而言，實例及表5中之化合物可繪示為與三氟乙酸或鹽酸之複合物或鹽，但呈其相應游離鹼形式或呈與其他酸之鹽形式之化合物同樣在本發明之範疇內。化合物可經分離呈游離鹼形式、呈鹽(例如、鹽酸鹽)形式或呈兩種形式。在下文所示化學結構中，有時使用標準化學縮寫。
表 5 ： 實例性式 I 及式 II 化合物 II. MK2 抑制劑之用途
在某些態樣中，本發明提供治療癌症之方法，其包含向個體投與例如治療有效量之式I或式II化合物。 在某些實施例中，癌症可為以下中之一者或變體：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症(卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)及淋巴瘤)、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤及惡性纖維性組織細胞瘤)、腦瘤(例如星細胞瘤、腦及脊髓腫瘤、腦幹膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、中間分化之松果體實質腫瘤、幕上原始神經外胚層瘤及松果體母細胞瘤)、乳癌、支氣管腫瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、基底細胞癌、膽管癌(包括肝外)、膀胱癌、骨癌(包括骨肉瘤及惡性纖維性組織細胞瘤)、類癌腫瘤、未知原發性中樞神經系統之癌瘤(例如非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、胚胎瘤及淋巴瘤)、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(蕈狀肉芽腫及塞紮裡症候群(Sézary Syndrome))、膽管(肝外)、導管原位癌(DCIS)、胚胎瘤(中樞神經系統)、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食管癌、敏感性神經胚細胞瘤、腫瘤之尤恩氏肉瘤(Ewing Sarcoma)家族、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、肝外膽管癌、眼癌(如眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤)、骨之纖維性組織細胞瘤(包括惡性及骨肉瘤)膽囊癌、胃(Gastric或Stomach)癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤(GIST)、生殖細胞瘤(顱外、性腺外、卵巢)、妊娠滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝細胞(肝)癌、組織球增生症、蘭格罕細胞(Langerhans Cell)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、咽下癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤(內分泌、胰臟)、卡波西肉瘤、腎(包括腎細胞)、蘭格罕細胞組織球增生症、喉癌、白血病(包括急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、毛細胞)、唇及口腔癌、肝癌(原發性)、小葉原位癌(LCIS)、肺癌(非小細胞及小細胞)、淋巴瘤(AIDS相關、柏基特、皮膚T-細胞(蕈狀肉芽腫及塞紮裡症候群)、霍奇金、非霍奇金、原發性中樞神經系統(CNS)、男性乳癌、骨之惡性纖維性組織細胞瘤及骨肉瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤(包括眼內(眼))、默克爾細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、間皮瘤(惡性)、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及
NUT
基因之中線道癌、口腔癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、脊髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤及多發性骨髓瘤、骨髓增生性病症(慢性)、鼻腔及鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口腔癌、唇及口咽癌、骨肉瘤及骨之惡性纖維性組織細胞瘤、卵巢癌(例如上皮、生殖細胞瘤、及低惡性潛在腫瘤)、胰臟癌(包括胰島細胞腫瘤)、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、鼻旁竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中間分化之松果體實質腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層瘤、垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠期乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、腎盂及輸尿管、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如尤恩氏肉瘤家族腫瘤、卡波西肉瘤、軟組織肉瘤、子宮肉瘤)、塞紮裡症候群、皮膚癌(例如黑色素瘤、默克爾細胞癌、非黑色素瘤)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、隱匿性原發性鱗狀頸癌、轉移性胃(Stomach或Gastric)癌、幕上原始神經外胚層瘤、T-細胞淋巴瘤(皮膚、蕈狀肉芽腫及塞紮裡症候群)、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤(妊娠期)、未知、原發性兒童期不常見癌症、輸尿管及腎盂、移行細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜、子宮肉瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström Macroglobulinemia)及威爾姆氏瘤(Wilms Tumor)。 在某些實施例中，癌症係KRAS-或BRAF-依賴性癌症。 在某些實施例中，癌症係實體腫瘤。個體通常係診斷為患有癌性腫瘤者或先前已針對癌性腫瘤進行治療者(例如，其中先前已藉由手術移除腫瘤)。癌性腫瘤可為原發性腫瘤及/或繼發性(例如，轉移性)腫瘤。 在某些實施例中，個體係哺乳動物，例如人類。 在某些實施例中，癌症與膀胱、骨髓、乳房、結腸、腎、肝、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚或甲狀腺之組織相關。 在某些實施例中，治療癌症之方法進一步包含聯合投與放射療法。 在一些實施例中，治療癌症之方法進一步包含聯合投與一或多種其他化學治療劑。 可與本發明化合物聯合投與之化學治療劑包括：ABT-263, 胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶(asparaginase)、AZD5363、芽孢桿菌屬Calmette-Guérin疫苗(bcg)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、demethoxyviridin(去甲氧綠膠黴素)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸酯、己二烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)及5-氟尿嘧啶、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基脲(hydroxyurea)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、柳培林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、LY2603618、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、二甲雙胍(metformin)、胺甲喋呤(methotrexate)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MK2206、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、噴司他汀(pentostatin)、帕唑帕尼(pazopanib)、哌立福辛(perifosine)、PF-04691502、PF477736、普卡黴素(plicamycin)、泊馬竇邁(pomalidomide)、卟菲爾鈉(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、司美替尼(selumetinib)、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒拉明(suramin)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、二氯化二茂鈦(titanocene dichloride)、托泊替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及伏立諾他(vorinostat) (SAHA)。舉例而言，可與本發明化合物聯合投與之化學治療劑包括：胺魯米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬醯胺酶、bcg、比卡魯胺、博來黴素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜樹鹼、卡培他濱、卡鉑、卡非佐米、卡莫司汀、氮芥苯丁酸、氯喹、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、秋水仙鹼、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、道諾黴素、去甲氧綠膠黴素、二氯乙酸酯、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他賽、多柔比星、泛艾黴素、雌二醇、雌氮芥、依託泊苷、依維莫司、依西美坦、非格司亭、氟達拉濱、氟氫可的松、氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他濱、金雀異黃酮、戈舍瑞林、羥基脲、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、干擾素、伊立替康、雷利竇邁、來曲唑、甲醯四氫葉酸、柳培林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼達明、甲基二氯乙基胺、甲羥助孕酮、甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、美司鈉、二甲雙胍、胺甲喋呤、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、尼魯米特、諾考達唑、奧曲肽、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸、噴司他汀、哌立福辛、普卡黴素、泊馬竇邁、卟菲爾鈉、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔單抗、索拉菲尼、鏈脲黴素、舒尼替尼、舒拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替西羅莫司、替尼泊苷、睪固酮、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派、二氯化二茂鈦、托泊替康、曲妥珠單抗、維甲酸、長春鹼、長春新鹼、長春地辛及長春瑞濱。在某些實施例中，化學治療劑係順鉑。在某些實施例中，其他化學治療劑係CHK1抑制劑。 已研發許多組合療法用於治療癌症。在某些實施例中，本發明化合物可與組合療法聯合投與。可與本發明化合物聯合投與之組合療法之實例包括於表1中。
表 1 ： 用於治療癌症之實例性組合療法 .
在一些實施例中，聯合投與之化學治療劑係免疫-腫瘤學治療劑，例如CTLA-4、吲哚胺2,3-雙加氧酶及/或PD-1/PD-L1之抑制劑。 在某些實施例中，式I或式II之MK2抑制劑與一或多種其他治療劑(例如，一或多種其他化學治療劑)之聯合投與相對於MK2抑制劑(例如，式I或II化合物)或一或多種其他治療劑之個別投與提供改良之效能。在某些該等實施例中，聯合投與提供加和效應，其中加和效應係指個別投與MK2抑制劑及一或多種其他治療劑之效應之每一者之總和。在某些實施例中，共投與產生協同效應。 在某些實施例中，MK2抑制劑及一或多種其他化學治療劑係同時投與。在替代實施例中，一或多種其他化學治療劑係在投與MK2抑制劑之前或之後之約5分鐘內至約168小時內投與。 在某些實施例中，本發明提供抑制癌細胞增生之方法，其包含使癌細胞與有效量之式I或式II化合物接觸。 本發明亦提供抑制細胞中之MK2活性之方法，其包含使細胞與式I或式II化合物接觸。在某些實施例中，細胞係癌細胞。該等方法可在活體內或活體外實施。 本發明亦提供治療或預防代謝失調之方法，其包含向個體投與式I或II化合物。在某些實施例中，代謝失調係糖尿病、胰島素抗性、肥胖症或代謝症候群。在一些實施例中，糖尿病係I型、II型或妊娠糖尿病。在一些實施例中，治療或預防影響個體中之肝醣分解或葡萄糖新生。在一些實施例中，治療或預防減少個體中肝葡萄糖產生、高血糖症、脂肪肝、胰島素抗性、胰島素抗性相關之發炎、胰島素抗性相關之異常血脂症或其任一組合。 在例如治療糖尿病之方法之某些實施例中，該方法進一步包含聯合投與一或多種其他抗糖尿病劑。可與本發明化合物聯合投與之抗糖尿病劑包括(但不限於)磺醯脲、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑啶二酮(TZD)、二肽基肽酶-抑制劑(DPP-4抑制劑)、非磺醯脲胰島素促泌素、類升糖素肽-1類似物(GLP-1類似物)及胰島素。更特定而言，抗糖尿病藥物包括(但不限於)二甲雙胍、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列比脲(glipyride)、格列吡嗪(glipizide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列齊特(gliclazide)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、依格列酮(isaglitazone)、莫格列紮(muraglitizar)、培格列紮(peliglitazar)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、度格列汀、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格林丁(mitiglindine)、艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)及胰島素。 III. 醫藥組合物 在某些實施例中，本發明提供包含式I或II化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體係哺乳動物，例如人類或非人類哺乳動物。在投與動物(例如人類)時，組合物或化合物較佳係以包含(例如)本發明化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物形式投與。醫藥上可接受之載劑為業內熟知且包括(例如)水溶液，例如水或生理緩衝鹽水或其他溶劑或媒劑，例如二醇、甘油、油(例如橄欖油)或可注射有機酯。在較佳實施例中，在該等醫藥組合物係用於人類投與、具體而言用於投與之侵襲性途徑(即，防止經由上皮屏障發生傳送或擴散之途徑，例如注射或植入)時，水溶液無熱原或實質上無熱原。賦形劑可經選擇以(例如)實現試劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多個細胞、組織或器官。醫藥組合物可呈劑量單位形式，例如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、重構用親液物、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或諸如此類。組合物亦可存於經皮遞送系統(例如皮膚貼片)中。組合物亦可存於適於局部投與之溶液中，例如滴眼劑。 醫藥上可接受之載劑可含有用於(例如)穩定化合物(例如本發明化合物)、增加其溶解性或增加其吸收之生理上可接受之試劑。該等生理上可接受之試劑包括(例如)碳水化合物(例如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖)、抗氧化劑(例如抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥上可接受之載劑(包括生理上可接受之試劑)之選擇依賴於(例如)組合物之投與途徑。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可納入例如本發明化合物。例如包含磷脂或其他脂質之脂質體係製備及投與相對簡單之無毒、生理上可接受且可代謝之載劑。 本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理得益/風險比率相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。 如本文所用片語「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在與調配物之其他成份相容且不損害患者之意義上，每一載劑必須係「可接受的」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽糖；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝液溶液；及(21)醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。 醫藥組合物(製劑)可藉由若干投與途徑中之任一者投與個體，該等途徑包括(例如)經口(例如，如呈水性或非水性溶液或懸浮液之灌服劑、錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、濃注劑、粉末、顆粒、用於施用至舌之膏糊)；經由口腔黏膜吸收(例如，經舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如，以子宮托、乳膏或泡沫形式)；非經腸(包括肌內、靜脈內、皮下或鞘內，以例如無菌溶液或懸浮液形式)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如以施加至皮膚之貼片形式)；及經局部(例如，以施加至皮膚之乳膏、軟膏劑或噴霧形式或以滴眼劑形式)。化合物亦可經調配用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單溶解或懸浮於無菌水中。適於其之適當投與途徑及組合物之詳情可參見(例如)美國專利第6,110,973號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中引用之專利。 調配物可便捷地以單位劑型提供，且可藉由製藥領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成份之量將端視所治療主體及特定投與模式而變。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成份之量通常應為產生治療效應之化合物的量。一般而言，以100%計，此量介於約1%至約99%、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%活性成份範圍內。 製備該等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(例如本發明化合物)與載劑及視情況一或多種輔助成份混合之步驟。一般而言，該等調配物係藉由以下方式來製備：使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地混合，且隨後(若需要)使產物成型。 適於經口投與之本發明調配物可呈以下形式：膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用矯味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、親液物、粉末、顆粒；或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型或油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及諸如此類，每一者皆含有預定量之本發明化合物作為活性成份。組合物亦可以濃注、舐劑或膏糊之形式投與。 為製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒及諸如此類)，將活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1) 填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3) 保濕劑，例如甘油；(4) 崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5) 緩溶劑，例如石蠟；(6) 吸收加速劑，例如四級銨化合物；(7) 潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8) 吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9) 潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10) 複合劑，例如經修飾及未經修飾之環糊精；及(11) 著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情形下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固體組合物作為填充劑。 可藉由壓製或模製來製備錠劑，其視情況含有一或多種輔助成份。壓製錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備模製錠劑。 醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或使用諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣等包衣及外殼來製備。亦可使用(例如)提供期望釋放性質之不同比例之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體對其進行調配以便在其中提供活性成份的緩慢或控制釋放。其可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入滅菌劑來進行滅菌，該等滅菌劑呈可在使用前即刻溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中的無菌固體組合物形式。該等組合物亦可視情況含有遮光劑且可為視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。可使用之包埋用組合物的實例包括聚合物質及蠟。若適當，活性成份亦可呈含有一或多種上述賦形劑之微囊封形式。 可用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、重構用親液物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成份外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之肪酸酸酯及其混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。 除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚環氧乙烷山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。 用於直腸、陰道或尿道投與之醫藥組合物之調配物可提供為栓劑，其可藉由混合一或多種活性化合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑來製備，該等適宜非刺激性賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或柳酸酯，且其在室溫下為固體但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。 用於投與口腔之醫藥組合物之調配物可提供為漱口劑、或經口噴霧劑或經口軟膏劑。 或者或另外，組合物可經調配用於經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置來遞送。經由該等裝置之遞送尤其可用於遞送至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。 適於陰道投與之調配物亦包括含有業內已知適當之該等載劑之子宮托、塞子、乳膏、凝膠、膏糊、泡沫或噴霧劑調配物。 用於局部或經皮投與之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、膏糊、乳膏、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑並與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 除活性化合物外，軟膏劑、膏糊、乳膏及凝膠可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。 除活性化合物以外，粉末及噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。 經皮貼片具有額外優點，即提供本發明化合物至身體之受控遞送。該等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。 眼用調配物、眼用軟膏劑、粉末、溶液及諸如此類亦涵蓋於本發明範疇內。實例性眼用調配物闡述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號及美國專利第6,583,124號中，其內容以引用方式併入本文中。若期望，液體眼用調配物具有類似於淚液、眼房水或玻璃體液之性質之性質或與該等流體相容。較佳投與途徑係經口投與(
例如
，局部投與，例如滴眼劑，或經由植入體投與)。 如本文所用片語「非經腸投與(parenteral administration及administered parenterally)」意指除經腸及局部投與外通常藉由注射之投與模式，且包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。適於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物與以下物質之組合：一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液；或無菌粉末，其可在即將使用前重構為無菌可注射溶液或分散液，該等物質可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、可使調配物與既定接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。 可用於本發明醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、藉由維持所需粒徑(在分散劑之情形下)及藉由使用表面活性劑維持適當流動性。 該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。該等組合物中亦可期望包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。此外，可藉由納入延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。 在一些情形下，為延長藥物效應，期望減緩來自皮下或肌內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料的液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則取決於其溶解速率，而溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將非經腸投與之藥物形式溶解或懸浮於油媒劑中來達成該藥物之延遲吸收。 可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製備。端視藥物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦可藉由將藥物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 對於本發明方法中之使用，活性化合物可本身給予或以含有(例如) 0.1%至99.5% (更佳0.5%至90%)活性成份與醫藥上可接受之載劑之組合之醫藥組合物形式給予。 引入方法亦可藉由可更換或生物可降解裝置提供。近年來針對藥物(包括蛋白質生物醫藥)之控制遞送已研發各種緩慢釋放聚合裝置並在活體內測試。可使用各種生物相容聚合物(包括水凝膠) (包括生物可降解及不可降解之聚合物)以形成植入體用於在特定靶位點持續釋放化合物。 醫藥組合物中活性成份之實際劑量值可有所變化，以便獲得對於特定患者、組合物及投與模式可有效地達到期望治療反應而對患者不具毒性之活性成份量。 所選劑量值將端視眾多種因素而定，該等因素包括所用特定化合物或化合物之組合、或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療之持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、一般健康狀況及先前病史及已為醫學技術中所熟知之類似因素。 具有業內一般技術之醫師或獸醫師可容易地確定並規定所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，為達成期望治療效應，醫師或獸醫師開始可以低於所需值開始醫藥組合物或化合物之劑量，並逐漸增加劑量直至達成期望效應。「治療有效量」意指足以引發期望治療效應之化合物之濃度。通常應瞭解，化合物之有效量將根據個體之體重、性別及病史而變化。影響有效量之其他因素可包括(但不限於)患者病況之嚴重程度、所治療病症、化合物之穩定劑及(若期望)與本發明化合物一起投與之另一類型之治療劑。藉由試劑之多次投與遞送更大總劑量。用以測定效能及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher
等人
(1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine第13版，1814-1882，其以引用方式併入本文中)。 一般而言，本發明組合物及方法中所用之活性化合物之適宜日劑量係可有效地產生治療效應之最低劑量之化合物量。此一有效劑量通常將端視上述因素而定。 若期望，活性化合物之有效日劑量可以1、2、3、4、5、6或更多個子劑量來投與，該等子劑量係以適宜間隔在全天內、視情況以單位劑型分開投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每日兩次或三次投與。在較佳實施例中，活性化合物將每日一次投與。 一般而言，接受此治療之患者係任何所需動物，包括靈長類動物(具體而言人類)及其他哺乳動物(例如馬、牛、豬及綿羊)；及家禽及寵物。 在某些實施例中，本發明化合物可單獨使用或與另一類型之治療劑聯合投與。如本文所用片語「聯合投與」係指兩種或更多種不同治療性化合物之投與之任何形式，使得在先前投與之治療性化合物在體內仍有效時投與第二化合物(
例如
，兩種化合物在患者中同時有效，其可包括兩種化合物之協同效應)。舉例而言，不同治療性化合物可在相同調配物中或在單獨調配物中並行或依序投與。在某些實施例中，不同治療性化合物可彼此在1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或1週內投與。因此，接受該治療之個體可有益於不同治療性化合物之組合效應。 在某些實施例中，本發明化合物與一或多種其他治療劑(例如，一或多種其他化學治療劑)之聯合投與相對於本發明化合物(例如，式I或Ia化合物)或一或多種其他治療劑之每一個別投與提供改良效能。在某些該等實施例中，聯合投與提供加和效應，其中加和效應係指個別投與本發明化合物及一或多種其他治療劑之效應之每一者之和。 本發明包括本發明之組合物及方法中本發明化合物之醫藥上可接受之鹽的用途。如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」包括衍生自無機酸或有機酸之鹽，該等酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、柳酸、檸檬酸、甲烷磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸。醫藥上可接受之鹽形式可包括其中包含鹽之分子之比率不為1:1之形式。舉例而言，鹽可包含一個以上無機或有機酸分子/鹼分子，例如兩個鹽酸分子/式I或式II化合物分子。作為另一實例，鹽可包含小於一個無機或有機酸分子/鹼分子，例如兩個式I或式II化合物分子/酒石酸分子。 在其他實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四-烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於) L-精胺酸、苄胺、苄星青黴素、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、六氫吡嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、胺丁三醇及鋅鹽。在某些實施例中，本發明之預期鹽包括(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。 醫藥上可接受之酸加成鹽亦可以例如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及諸如此類之各種溶劑合物形式存在。亦可製備該等溶劑合物之混合物。該溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑，其在製備或結晶之溶劑中係固有的或對於該溶劑係外來的。 潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及加香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。 醫藥上可接受之抗氧化劑的實例包括：(1) 水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、氫氯酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2) 油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3) 金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。 IV. 定義 術語「醯基」係業內公認的且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-代表之基團。 術語「醯基胺基」係業內公認的且係指經醯基取代之胺基且可由(例如)式烴基C(O)NH-代表。 術語「醯氧基」係業內公認的且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-代表之基團。 術語「烷氧基」係指具有附接至其之氧的烷基、較佳地低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、-OCF
3
、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及諸如此類。 術語「環烷基氧基」係指具有附接至其之氧之環烷基。 術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基代表。 術語「烷基胺基烷基」係指經烷基胺基取代之烷基。 如本文所用術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂肪族基團且意欲包括「未經取代之烯基」及「經取代之烯基」，後者係指具有置換烯基之一或多個碳上之氫之取代基的烯基部分。該等取代基可在一或多個雙鍵中包括或不包括之一或多個碳上出現。此外，該等取代基包括針對烷基預期之所有彼等，如下文所論述，穩定性禁止除外。舉例而言，涵蓋由一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代烯基。 「烷基」或「烷烴」係完全飽和之直鏈或具支鏈非芳香族烴。通常，除非另有定義，否則直鏈或具支鏈烷基具有1至約20、較佳1至約10個碳原子。直鏈及具支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C
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-C
6
直鏈或具支鏈烷基亦稱為「低碳烷基」。 另外，如貫穿說明書、實例及申請專利範圍使用之術語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代之烷基」及「經取代之烷基」，後者係指具有置換烴主鏈中一或多個碳上之氫之取代基的烷基部分。若並未另外指定，則該等取代基可包括(例如)鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。彼等彼等熟習此項技術者應理解，烴鏈上之經取代部分視需要可自身經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括經取代及未經取代形式之胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯及次膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯)及矽基以及醚、烷基硫醇、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF
3
、-CN及諸如此類。下文闡述實例性經取代之烷基。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、羰基取代之烷基、-CF
3
、-CN及諸如此類取代。 術語「C
x-y
」在結合化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)一起使用時意欲包括在鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「C
x-y
烷基」係指在鏈中含有x至y個碳之經取代或未經取代之飽和烴基團(包括直鏈烷基及具支鏈烷基)，包括鹵代烷基，例如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C
0
烷基指示氫(若基團位於末端位置)、鍵(若位於內部)。術語「C
2-y
烯基」及「C
2-y
炔基」係指與上述烷基在長度及可能取代上類似、但分別含有至少一個雙鍵或三鍵之經取代或未經取代之不飽和脂肪族基團類似物。 如本文所用術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。 如本文所用術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基團且可由通式烷基S-代表。 如本文所用術語「炔基」係指含有至少一個三鍵之脂肪族基團且意欲包括「未經取代之炔基」及「經取代之炔基」，後者係指具有置換炔基之一或多個碳上之氫之取代基的炔基部分。該等取代基可在一或多個三鍵中包括或不包括之一或多個碳上出現。此外，該等取代基包括針對烷基預期之所有彼等，如上文所論述，穩定性禁止除外。舉例而言，涵蓋由一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代炔基。 如本文所用術語「醯胺」係指基團
其中每一R
10
獨立地代表氫或烴基，或兩個R
10
與其所附接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「胺」及「胺基」係業內公認的且係指未經取代及經取代之胺及其鹽，例如可由以下代表之部分：
其中每一R
10
獨立地代表氫或烴基，或兩個R
10
與其所附接之N原子一起構成在環結構中具有4至8個原子之雜環。 如本文所用術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。 如本文所用術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。 如本文所用術語「芳基」包括環中之每一原子皆為碳之經取代或未經取代之單環芳香族基團。較佳地，環為5-至7員環、更佳地6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及諸如此類。 術語「胺基甲酸酯」係業內公認的且係指基團
其中R
9
及R
10
獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R
9
及R
10
與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。 如本文所用之術語「碳環」(「carbocycle」及「carbocyclic」)係指其中環中之每一原子皆係碳之飽和或不飽和環。術語碳環包括芳香族碳環及非芳香族碳環。非芳香族碳環包括所有碳原子皆飽和之環烷烴環及含有至少一個雙鍵之環烯烴。「碳環」包括5至7員單環及8至12員二環。二環碳環之每一環皆可選自飽和、不飽和及芳香族環。碳環包括兩個環之間共用1、2或3個或更多個原子之二環分子。術語「稠合碳環」係指環中之每一者與另一環共用兩個毗鄰原子之二環碳環。稠合碳環中之每一環皆可選自飽和、不飽和及芳香族環。在實例性實施例中，芳香族環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。碳環之定義中包括飽和、不飽和及芳香族二環之任一組合，若化合價允許。實例性「碳環」包括環戊烷、環己烷、二環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。實例性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及二環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在能帶有氫原子之任一或多個位置經取代。 「環烷基」係完全飽和之環狀烴。「環烷基」包括單環及二環。通常，除非另外定義，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子、更通常3至8個碳原子。二環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳香族環。環烷基包括兩個環之間共用1、2或3個或更多個原子之二環分子。術語「稠合環烷基」係指環中之每一者與另一環共用兩個毗鄰原子之二環環烷基。稠合二環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳香族環。「環烯基」係含有一或多個雙鍵之環狀烴。 如本文所用之術語「碳環基烷基」係指經碳環基團取代之烷基。 術語「碳酸酯」係業內公認的且係指基團-OCO
2
-R
10
，其中R
10
代表烴基。 如本文所用術語「羧基」係指由式-CO
2
H代表之基團。 如本文所用之術語「酯」係指基團-C(O)OR
10
，其中R
10
代表烴基。 如本文所用之術語「醚」係指經由氧連接至另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱的。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」，其可由通式烷基-O-烷基代表。 如本文所用術語「鹵基」及「鹵素」意指鹵素且包括氯、氟、溴及碘。 如本文所用術語「雜芳烷基」(「hetaralkyl」及「heteroaralkyl」)係指經雜芳基取代之烷基。 如本文所用之術語「雜烷基」係指碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中兩個雜原子不毗鄰。 如本文所用之術語「雜烷基胺基」係指經雜烷基取代之胺基。 術語「雜芳基」及「雜芳基」包括經取代或未經取代之芳香族單環結構、較佳5至7員環、更佳5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1或2個雜原子。術語「雜芳基」(「heteroaryl」及「hetaryl」)亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜芳香族環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括(例如)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪及嘧啶及諸如此類。 如本文所用之術語「雜原子」意指除碳或氫外任何元素之原子。較佳雜原子係氮、氧及硫。 術語「雜環基」、「雜環」(「heterocycle」及「heterocyclic」)係指經取代或未經取代之非芳香族環結構、較佳3至10員環、更佳3至7員環，其環結構包括至少一個雜原子、較佳1至4個雜原子、更佳1或2個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，其中該等環中之至少一者為雜環，舉例而言，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括(例如)六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及諸如此類。雜環基亦可由側氧基取代。舉例而言，「雜環基」涵蓋吡咯啶及吡咯啶酮。 如本文所用之術語「雜環烷基」係指經雜環基團取代之烷基。 如本文所用之術語「雜環烷基胺基」係指經雜環烷基取代之胺基。 如本文所用術語「烴基」係指經由碳原子鍵結且並不具有=O或=S取代基之基團，且其通常具有至少一個碳-氫鍵及(主要地)碳主鏈，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，諸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基等基團可視為烴基，但諸如乙醯基(其在連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳連接)等取代基並非烴基。烴基包括(但不限於)芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。 如本文所用之術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。 術語「低碳」在結合化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)一起使用時意欲包括其中取代基中存在10個或更少、較佳6個或更少非氫原子之基團。「低碳烷基」係指(例如)含有10個或更少、較佳6個或更少碳原子之烷基。在某些實施例中，本文中定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別係低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，無論其單獨或與其他取代基組合出現於例如列舉羥基烷基及芳烷基中(在該情形下，例如在對烷基取代基中之碳原子進行計數時，未對芳基內之原子進行計數)。 如本文所用術語「側氧基」係指羰基。在側氧基取代基在原本飽和基團上出現時，例如側氧基取代之環烷基(例如，3-側氧基-環丁基)，經取代基團仍意欲為飽和基團。在基團稱作由「側氧基」取代時，此可意指羰基部分(即，-C(=O)-)置換亞甲基單元(即，-CH
2
-)。 術語「多環」(「polycyclyl」、「polycycle」及「polycyclic」)係指兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個鄰接環所共有，例如，環係「稠合環」。多環之每一環皆可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環之每一環在環中含有3至10、較佳5至7個原子。 術語「矽基」係指其上附接三個烴基部分之矽部分。 術語「經取代」係指具有置換主鏈中一或多個碳上之氫之取代基的部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含前提，亦即此取代應與經取代原子及取代基之允許化合價一致，且該取代會產生穩定化合物，例如，其不會自發發生轉變(例如藉由重排、環化、消去等)。如本文所用術語「經取代」預期包括有機化合物之所有允許取代基。廣義上，該等允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物而言，該等允許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本發明之目的，雜原子(例如氮)可具有滿足雜原子化合價要求之氫取代基及/或本文所述任一允許之有機化合物取代基。取代基可包括本文所述任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基或芳香族或雜芳香族部分。彼等熟習此項技術者應理解，取代基可視需要可自身經取代。除非具體陳述為「未經取代」，否則在本文中所提及之化學部分應理解為包括經取代之變化形式。舉例而言，所提及之「芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變化形式二者。 術語「硫酸酯」係業內公認的且係指基團-OSO
3
H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「磺醯胺」係業內公認的且係指由以下通式代表之基團
其中R
9
及R
10
獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R
9
及R
10
與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。 術語「亞碸」係業內公認的且係指基團-S(O)-R
10
，其中R
10
代表烴基。 術語「磺酸酯」係業內公認的且係指基團SO
3
H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「碸」係業內公認的且係指基團-S(O)
2
-R
10
，其中R
10
代表烴基。 如本文所用之術語「硫代烷基」係指經硫醇基團取代之烷基。 如本文所用之術語「硫酯」係指基團-C(O)SR
10
或-SC(O)R
10
，其中R
10
代表烴基。 如本文所用之術語「硫醚」等效於醚，其中氧經硫置換。 術語「脲」係業內公認的且可由通式代表
其中R
9
及R
10
獨立地代表氫或烴基(例如烷基)，或R
9
及R
10
在每次出現時與插入原子一起構成在環結構中具有4至8個碳之雜環。 「保護基團」係指在附接至分子中之反應性官能基時掩蔽、降低或防止官能基之反應性之原子的基團。通常，若期望，可在合成過程期間選擇性移除保護基團。保護基團之實例可參見Greene and Wuts,
Protective Groups in Organic Chemistry,
第3版，1999, John Wiley & Sons, NY及Harrison等人，
Compendium of Synthetic Organic Methods
，第1-8卷，1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基團包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄基氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代之三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基團包括(但不限於)其中羥基經醯基化(酯化)或烷基化之彼等，例如苄基及三苯甲基醚、以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基矽基醚(例如，TMS或TIPS基團)、二醇醚(例如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。 如本文所用，「預防」病症或病況之治療劑係指在統計試樣中，在經治療試樣中相對於未經治療之對照試樣減少病症或病況之發生率、或相對於未經治療之對照試樣延遲病症或病況之一或多種症狀之發作或降低其嚴重程度的化合物。 術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療係業內公認的且包括向主體投與一或多個標的組合物。若將其在臨床表現不期望病況(例如疾病或宿主動物之其他不期望狀態)前投與，則該治療為預防性的(亦即其保護宿主免於發生不期望病況)，而若將其在表現不期望病況後投與，則該治療為治療性的(亦即其意欲減少、改善或穩定現有不期望病況或其副作用)。 術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化成本發明之治療活性劑之化合物(例如，式I化合物)。製備前藥之常見方法係包括一或多個在生理條件下水解以展現期望分子之選擇部分。在其他實施例中，前藥係藉由宿主動物之酶活性轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯)係本發明之較佳前藥。在某些實施例中，上文代表之調配物中之一些或全部式I化合物可經相應適宜前藥置換，例如，其中母化合物中之羥基提供為酯或碳酸酯，或母化合物中存在之羧酸提供為酯。 術語「MK2相關病症」係MK2在疾病或病症之發病率或症狀中起作用之病症或病況。舉例而言，MK2相關病症包括(但不限於)發炎性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨病症、增生性病症、血管生成病症、傳染病、神經退化疾病及病毒疾病。 如本文所用術語「發炎性病症」或「發炎性疾病」包括係由發炎或主要由發炎引起之疾病及病症、以及發炎在疾病或病症之發病率或症狀、疾病或病症之傳播、疾病或病症之症狀之惡化及/或由於疾病或病症患者之預後或存活時間之惡化中起作用的疾病及病症。
實例
下文闡述具有有用生物活性之式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽的實例。該等化合物之製備可由熟習有機合成技術者使用已知技術及方法來實現。
A. 化學合成
下文闡述用以製備本發明化合物之方法中所用之一般程序。
方案 1 4- 溴 -1H- 吡咯 -1, 2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 ， S2.
於0℃下向4-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(120 g, 588 mmol, 1.0 eq.)於MeCN (1200 mL)中之溶液中添加DMAP (7.2 g, 58 mmol, 0.1 eq.)，之後添加(Boc)
2
O (141 g, 647 mmol, 1.1 eq.)。將混合物於25℃下攪拌2 hr。濃縮混合物並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2.0 L)中。將溶液用冰1M HCl (200 mL*2)、飽和NaHCO
3
水溶液(200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機相經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀粗製4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(174 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。TLC: R
f
= 0.77 (石油醚 : 乙酸乙酯 = 5:1)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ= 7.29 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 6.77 (d,
J
=1.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.56 (s, 9H)。
4-(4- 氰基苯基 )-1H- 吡咯 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯 ， S3.
將4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(131 g, 432 mmol, 1.0 eq.)、(4-氰基苯基)
酸(95.3 g, 648.5 mmol, 1.5 eq.)、Na
2
CO
3
(91 g, 864 mmol, 2.0 eq)及(Boc)
2
O (141 g, 648 mmol, 1.5 eq.)、Pd(dppf)Cl
2
(15.8 g, 21.6 mmol, 0.05 eq.)於二噁烷/H
2
O (4.9 L, 10:1)中之懸浮液脫氣且隨後在N
2
下加熱至80℃至100℃並持續12 hr。在減壓下濃縮混合物並將殘餘物分配在乙酸乙酯(3.0 L)與鹽水(500 mL)之間。將有機層經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀粗製4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(150 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI [M+H] = 327.2
4-(4- 氰基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯 ， S4.
將4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(150 g，粗製)於TFA (500 mL)中之溶液於50℃下攪拌2 hr。在減壓下濃縮溶液。向殘餘物中添加MeOH (300 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(80 g, 353 mmol)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.30 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.33 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H)。ESI [M+H] = 227.1
方案 2 5- 溴 -2- 硝基苯甲酸 ， S6.
於0℃下冷卻3-溴苯甲酸(249 g, 1.24 mol, 1.0 eq.)於濃硫酸(800 mL)中之懸浮液。逐滴添加濃硝酸(57.1 mL, 1.2 mol)並將混合物升溫至20℃並攪拌1 hr。將混合物倒入冰水(2 L)中。藉由過濾收集沈澱，用水(1000 mL * 2)洗滌並乾燥，從而產生白色固體狀5-溴-2-硝基苯甲酸(280 g, 1.14 mol, 91.94%產率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 14.12 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H)。
(5- 溴 -2- 硝基苯基 ) 甲醇 ， S7.
經30分鐘向5-溴-2-硝基苯甲酸(280 g, 1.14 mol, 1.0 eq.)於THF (1.5 L)中之溶液中逐滴添加BH
3
-Me
2
S於THF (119.7 mL, 1.05 eq.)中之10 M溶液。添加後，將混合物加熱至70℃並保持3 hr。將混合物冷卻至0℃，藉由MeOH (100 mL)緩慢驟冷且隨後在真空中濃縮。向殘餘物中添加石油醚/乙酸乙酯(1000 mL, 10:1)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(160 g, 689 mmol, 60.49%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.55 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 232.2/234.2
1-(5- 溴 -2- 硝基苄基 )-4-(4- 氰基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯 ， S8.
於0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(80 g, 344 mmol, 1.0
eq.
)及TEA (48.8 g, 482 mmol, 1.40
eq.
)於DCM (1.5 L)中之溶液中添加MsCl (41.4 g, 362 mmol, 1.05
eq.
)並於20℃下將混合物攪拌0.5 hr。隨後於0℃下向溶液中添加4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(74.1 g, 327 mmol, 0.95
eq.
)、之後添加四丁基氫氧化銨(35.8 g, 34.5 mmol, 0.1
eq.
)及NaOH (69 g, 1724 mmol, 5.0
eq
)於H
2
O (210 mL)中之溶液。將混合物於20℃下攪拌10 hr且隨後用冰水(500 mL)及DCM (2000 mL)稀釋。將有機層分離，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加EtOH (200 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生灰白色固體狀1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(127 g, 239 mmol, 69.3%產率)。TLC: R
f
= 0.32 (石油醚 : 乙酸乙酯 = 4:1)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 5H), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.29 (s, 3H)。ESI [M+H] = 440.1/ 442.1
1-(2- 胺基 -5- 溴苄基 )-4-(4- 氰基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯 ， S9.
將1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(125 g, 284 mmol, 1.00
eq.
)
、
Fe (79 g, 1420 mmol, 5.0
eq.
)及NH
4
Cl (76 g, 1420 mmol, 5.0
eq.
)於EtOH (800 mL)、H
2
O (400 mL)及THF (800 mL)中之懸浮液加熱至80℃並保持2 hr。將混合物濃縮至乾燥，且向殘餘物中添加熱THF (5.0 L)。過濾混合物且濃縮濾液。向殘餘物中添加EtOH (300 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生黃色固體狀1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(106 g, 242 mmol, 85.54%產率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.88 (br. s., 1H), 7.85 - 7.68 (m, 4H), 7.50 (br. s., 1H), 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 5.37 (br. s., 4H), 3.73 (br. s., 3H)。ESI [M+H] = 410.2/412.2
4-(7- 溴 -11- 側氧基 -10,11- 二氫 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 苯甲腈 ， S10.
於0℃下向1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(105 g, 256 mmol, 1.0
eq.
)於甲苯(1.5 L)中之懸浮液中添加Me
3
Al (2 M，於甲苯中，500 mL，3.9
eq.
)並於20℃下將混合物攪拌10 hr。將混合物倒入1M冰-HCl (300 mL)中並用熱EtOAc/THF(1:1, 500 mL*4)萃取。將有機層經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加EtOH (100 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀4-(7-溴-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(86 g, 166 mmol, 65%產率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.30 (s, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.66 (dd, J=2.0, 4.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H)。ESI [M+H] = 378.2/380.2
4-(7- 溴 -11- 氯 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 苯甲腈 ， S11.
於100℃下將4-(7-溴-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(6.2 g, 16 mol, 1.0 eq.)於POCl
3
(100 mL)中之溶液攪拌2 hr。將溶液在減壓下濃縮，從而產生黑褐色油狀粗製4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(16 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(7- 溴 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S12.
向4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2 g, 4.4 mmol, 1
eq.
)於THF/二噁烷(1:1, 40 mL)中之溶液中添加TEA以調節pH=7。隨後添加甲醯肼(8 g, 133 mmol, 30.0
eq.
)並將混合物在密封管中加熱至120℃並保持10 hr。將混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物溶解於熱EtOAc/THF(1:1, 2.0 L)中。將溶液用冰1M HCl (100 mL *2)、飽和NaHCO
3
水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。將有機相經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。向殘餘物中添加MeOH (10 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生黃色固體狀4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(900 mg, 2.2 mmol, 50.4%產率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (s, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.82 - 7.76 (m, 6H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.33 (s, 2H)。ESI [M+H] = 402.1/404.1
一般程序 A – Ullmann 反應 . 4-(12-(4- 氰基苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ， S13.
將4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(30.0 mg, 74 umol, 1.0 eq.)、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(41 mg, 223 umol, 3.0 eq.)、K
3
PO
4
(47 mg, 223 umol, 3.0 eq.)、L-脯胺酸(4.2 mg, 37.2 umol, 0.5 eq.)及CuI (14 mg, 74 umol, 1.0 eq.)於DMSO (2 mL)中之混合物脫氣並於100℃下在N
2
下攪拌12 hr。將混合物用乙酸乙酯/THF (2:1, 20 mL)稀釋並過濾。將濾液用鹽水(5 mL)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而得到黃色固體狀4-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 508.2
4-(7-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 1.
向4-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 59.1 umol, 1.0 eq.)於CH
2
Cl
2
(2 mL)中之溶液中添加CF
3
COOH (2 mL)並將混合物於40℃下攪拌30 min。將混合物濃縮至乾燥且藉由prep-HPLC純化殘餘物，從而產生黃色固體狀4-(7-(六氫吡嗪-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(15 mg, 27.9 umol, 47.2%產率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.13 (s, 1H), 8.85 (br. s., 2H), 7.80 - 7.68 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=2.0, 17.2 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.23 (br. s., 4H), 2.52 (br. s., 4H)。ESI [M+H] = 408.1
方案 3 一般程序 C ((1-(12-(4- 氰基苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ， S16.
向4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(25 mg, 62.1 umol, 1.0
eq.
)於DMSO (2.0 mL)中之溶液中添加(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(17.6 mg, 74 umol, 1.2
eq.,
HCl)、吡咯啶-2-甲酸(3.6 mg, 31 umol, 0.5
eq.
)
、
CuI (5.9 mg, 31 umol, 0.5
eq.
)及K
3
PO
4
(40 mg, 186 umol, 3.0
eq.
)。將混合物於100℃下在N
2
下攪拌12 hr且隨後過濾。將濾液濃縮並藉由prep-TLC (SiO
2
, DCM: MeOH = 20:1)純化，從而產生黃色油狀((1-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)氮雜環丁-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(30 mg, 34.5 umol, 55.5%產率, 60%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 522.3
4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 11.
將((1-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)氮雜環丁-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(30.0 mg, 57.51 umol, 1.0
eq.
)於CF
3
COOH (1.5 mL)中之溶液於50℃下攪拌0.5 hr且隨後在減壓下濃縮，從而產生黃色油狀粗製4-(7-(3-((甲基胺基)甲基)氮雜環丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(30.00 mg, 粗製, TFA)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 422.1。
4-(7-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 12.
向4-(7-(3-((甲基胺基)甲基)氮雜環丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(30.0 mg, 71.17 umol, 1.0
eq.
)於MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加HCHO (57.7 mg, 711.7 umol, 10.0
eq.
)並將混合物於15℃下攪拌2 hr。隨後添加NaBH
3
CN (6.71 mg, 106.7 umol, 1.5
eq.
)並將混合物於15℃下攪拌14 hr。將混合物在減壓下濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而產生白色固體狀4-(7-(3-((二甲基胺基)甲基)氮雜環丁-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(6.0 mg, 13.6 umol, 19.1%產率, 99%純度)。1HNMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.12 (br. s., 1H), 7.78 - 7.62 (m, 5H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.95 (s, 6H)。ESI [M+H] =436.2
方案 5 一般程序 E 4-(7-(2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 嗎啉基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S18.
使用一般程序A用N,N-二甲基-1-(嗎啉-2-基)甲胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 466.2
(S)-4-(7-(2-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 嗎啉基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 23.
藉由SFC分離4-(7-(2-((二甲基胺基)甲基)嗎啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈，從而產生白色固體狀(S)-4-(7-(2-((二甲基胺基)甲基)嗎啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.01 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.10 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.10 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.90 (dt, J=3.1, 11.9 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.59 (t, J=11.0 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 466.2
方案 7 一般程序 G (( 反式 -1-(12-(4- 氰基苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯 ， S22.
使用一般程序A用((反式-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 586.2
4-(7-( 反式 -3- 羥基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 72.
向((反式-1-(12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯(30 mg, 20 umol, 1.0
eq.
)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加TMSI (20.5 mg, 102.4 umol, 14 uL, 5.0
eq.
)。將混合物於26℃下攪拌0.5 hr且隨後濃縮。藉由酸性prep-HPLC純化殘餘物，從而產生黃色固體狀4-(7-(反式-3-羥基-4-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.93 mg, 3.28 umol, 16.%產率)。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.00 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H)。ESI [M+H] = 452.1
方案 8 一般程序 H 4-(7-(4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S23.
使用一般程序A用六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 423.2
4-(7-(4- 側氧基六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S24.
向4-(7-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a] [1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(690 mg, 1.6 mmol, 1.0
eq.
)於DCM (20 mL)中之溶液中一次性添加戴斯-馬丁(Dess-Martin) (898 mg, 2.1 mmol, 1.3
eq.
)並將混合物於20℃下攪拌16 hr。在反應完成後，過濾混合物。濃縮濾液且藉由矽膠層析(DCM : MeOH = 20 : 1, Rf = 0.50)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀4-(7-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(600 mg, 78.8%產率, 90%純度)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 9.14 - 9.07 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 5H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 3.68 (t, J=5.8 Hz, 4H), 2.44 - 2.34 (m, 4H)。ESI [M+H] = 421.0
(S)-4-(7-(4-((1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S25.
將4-(7-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(40 mg, 95 umol, 1.0
eq.
)及(2S)-2-胺基丙-1-醇(7.1 mg, 95.1 umol, 1.0
eq.
)於MeOH (3.0 mL)中之混合物於25℃下攪拌2 hr，隨後添加Ti(i-PrO)
4
(5.4 mg, 19.0 umol, 5.6 uL, 0.2
eq.
)及NaBH
3
CN (11.9 mg, 190.2 umol, 2.0
eq.
)。將混合物於25℃下攪拌10 hr並濃縮。藉由prep-HPLC (TFA條件)純化殘餘物，從而產生白色固體狀(S)-4-(7-(4-((1-羥基丙-2-基)胺基)六氫吡啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(15.8 mg, 26.7 umol, 28%產率, 100%純度, TFA鹽)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.04 (s, 1H), 7.74 - 7.57 (m, 5H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.82 (dd, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 3H), 2.94 (t, J=12.1 Hz, 2H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 480.2
(S)-4-(7-(4-((1- 羥基丙 -2- 基 )( 甲基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 104.
將(S)-4-(7-(4-((1-羥基丙-2-基)胺基)六氫吡啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(20 mg, 41.7 umol, 1.0
eq.
)及甲醛(16.9 mg, 208.5 umol, 15.5 uL, 5.0
eq.
)於MeOH (2.0 mL)中之混合物於30℃下攪拌1 hr，隨後添加NaBH
3
CN (5.2 mg, 83.4 umol, 2.0
eq.
)並將混合物攪拌1 hr。將混合物濃縮且藉由prep-HPLC (TFA條件)純化殘餘物，從而產生白色固體狀(S)-4-(7-(4-((1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基)六氫吡啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(4.5 mg, 7.2 umol, 17.4%產率, 98%純度, TFA)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.04 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.12 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.04 (d, J=12.3 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.63 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J=12.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.34 - 2.13 (m, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.27 (d, J=6.6 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 494.2
方案 9 化學實驗方法 ： 4-(7- 溴 -11-((2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 苯甲腈 ， S26.
向4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.1 g, 5.2 mmol, 1.0
eq.
)於THF (20 mL)及二噁烷(40 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(8.8 g, 83.8 mmol, 15
eq
.)並將混合物於100℃下在密封管中加熱16 hr。濃縮所得混合物且隨後分配在EtOAc (1000 mL)與0.5 M HCl (150 mL)之間。將有機層乾燥並濃縮，從而得到褐色固體狀4-(7-溴-11-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.6 g)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.51(s, 1H), 10.15(s, 1H), 8.01-7.27(m, 9H), 5.38(s, 2H), 4.77(s, 1H), 3.98-3.90(s, 2H), 3.57-3.39(s, 6H)。ESI [M+H] = 464.9/466.9
4-(7- 溴 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S27.
將4-(7-溴-11-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.6 g, 3.4 mmol, 1.0
eq.
)於1 M HCl (60 mL)及二噁烷(60 mL)中之混合物於60℃下攪拌20 hr。濃縮反應混合物，從而得到灰色固體狀4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.4 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.30(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.93(s, 2H), 7.86-7.83(m, 4H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.46(s, 1H), 5.47(s, 2H)。ESI [M+H] = 401.0/402.9
4-(7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 125.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 6H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.84 -6.72 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 3H), 2.40 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 447.1 方案10
一般程序 I 4-(7- 溴 -11- 氯 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S29.
向4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.0 g, 2.5 mmol, 1.0
eq.
)於THF (20 mL)及DMF (30 mL)中之溶液中添加NCS (399 mg, 3 mmol, 1.2
eq.
)並將混合物於25℃下攪拌16hr。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析(SiO
2
, 石油醚/乙酸乙酯/THF=5/1/1至1/1/1)純化，從而得到灰色固體狀4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(760 mg, 1.7 mmol, 69.8%產率)。ESI [M+H] = 435.9/437.9
(S)-((1-(11- 氯 -12-(4- 氰基苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ， S30.
使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 556.4
(R)-((1-(11- 氯 -12-(4- 氰基苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ， S31.
向(S)-((1-(11-氯-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(15 mg, 26.9 umol, 1.0
eq.
)
及
MeI (11.4 mg, 80.9 umol, 5.04 uL, 3.0
eq.
)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加NaH (2.1 mg, 53.9 umol, 60%純度, 2.0
eq.
)並將混合物於25℃下攪拌20 min。隨後將混合物倒入水(10 mL)中並用EtOAc (30 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生褐色油狀粗製(R)-((1-(11-氯-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(20 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 570.1
(S)-4-(11- 氯 -7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 173.
將(R)-((1-(11-氯-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(20 mg, 35 umol, 1.0
eq.
)於TFA (2.0 mL)中之溶液於50℃下攪拌5 min。濃縮反應物並藉由prep-HPLC (TFA條件)純化，從而得到黃色固體狀(S)-4-(11-氯-7-(3-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(2.31 mg, 3.83 umol, 10.91%產率, 96.8%純度, TFA鹽)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.03 (br. s., 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.25 (br. s., 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.53 (dt, J=3.9, 8.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 3H), 2.82 - 2.66 (m, 4H), 2.33 (dd, J=4.5, 11.4 Hz, 1H), 1.89 (qd, J=8.4, 12.4 Hz, 1H)。ESI [M+H] =470.1
方案 11 化學實驗方法 ： 4-(7- 溴 -3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S32.
向4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.1 g, 5.3 mmol, 1.0 eq.)於甲苯/THF (5:2, 70 mL)中之溶液中添加丙-2-炔-1-胺(5 g, 91.1 mmol, 17.2 eq.)並將混合物於120℃下在密封管中加熱56 hr。將所得混合物濃縮並分配在THF/EtOAc (1:1, 200 mL)與0.25 M冰-HCl (100 mL)之間。用THF/ EtOAc (1:1, 100 mL*3)萃取分離之水層。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水MgSO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，從而得到灰色固體狀4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.8 g, 3.0 mmol, 57%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.63 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 5H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.07 (d, 14.0 Hz, 1H ), 4.81 (d, 14.2 Hz, 1H ), 2.38 (s, 3H)。ESI [M+H] = 415.2/417.2
4-(3- 甲基 -7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 201.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (t, J=6.8 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 447.1
方案 12 化學實驗方法 ： 4-(7- 溴 -11- 側氧基 -10-(2- 側氧基丙基 )-10,11- 二氫 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 苯甲腈 ， S34.
於15℃下向4-(7-溴-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.5 g, 6.6 mmol, 1.0
eq.
)、18-冠-6 (192 mg, 727 umol, 0.11
eq.
)及K
2
CO
3
(5.0 g, 36.1 mmol, 5.4
eq.
)於DMF (40 mL)中之混合物中添加1-氯丙-2-酮(12 g, 129.7 mmol, 19.6
eq.
)。將反應混合物加熱至70℃ (油浴)並攪拌4天。將反應混合物在真空中濃縮，用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(10 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，隨後濃縮，從而產生黑褐色油狀4-(7-溴-11-側氧基-10-(2-側氧基丙基)-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(3.0 g, 粗製)，其未經純化即直接使用。ESI [M+H] = 434.0/436.0
4-(7- 溴 -2- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S35.
將4-(7-溴-11-側氧基-10-(2-側氧基丙基)-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.5 g, 5.7 mmol, 1.0
eq.
)及NH
4
OAc (25 g, 324 mmol, 56.3
eq.
)於AcOH (200 mL)中之混合物於120℃下攪拌48 hr。將混合物濃縮且藉由prep-HPLC (TFA)純化殘餘物，從而產生褐色固體狀4-(7-溴-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(450 mg, 845 umol, 14.68%產率, 78%純度)，其直接使用。ESI [M+H] = 414.8/416.8
4-(7-( 順式 -3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )-2- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 215.
使用一般程序A用4-(7-溴-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用順式-2,6-二甲基六氫吡嗪置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.83 - 7.69 (m, 6H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=2.2, 11.9 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.08 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J=11.6, 13.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 449.2 方案13
化學實驗方法 ： 4-(7- 溴 -11- 側氧基 -10-(3- 側氧基丁 -2- 基 )-10,11- 二氫 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 苯甲腈 ， S36.
向4-(7-溴-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.0 g, 2.6 mmol, 1.0
eq.
)及3-氯丁-2-酮(560 mg, 2.0 eq.)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(1.8 g, 13.2 mmol, 5.0
eq.
)及18-C-6 (348 mg, 1.3 mmol, 0.5
eq.
)。將混合物於70℃下攪拌12 hr並倒入冰水(100 mL)中。將混合物用乙酸乙酯(200 mL*3)萃取，用鹽水(30 mL*2)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黑褐色油狀4-(7-溴-11-側氧基-10-(3-側氧基丁-2-基)-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.5 g, 粗製)。ESI [M+H] = 447.9/449.9
4-(7- 溴 -2,3- 二甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S37.
將4-(7-溴-11-側氧基-10-(3-側氧基丁-2-基)-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.5 g, 3.3 mmol, 1.0 eq.)及NH
4
OAc (7.7 g, 100 mmol, 30.0 eq.)於HOAc (50 mL)中之混合物在N
2
氣氛下加熱至120℃並保持16 hr且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物倒入冰水(50 mL)中並用乙酸乙酯/THF (1:1, 30 mL*5)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL*2)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-HPLC (TFA條件)純化殘餘物，從而產生褐色油狀4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(700 mg, 1.3 mmol, 38.94%產率, 80%純度)。ESI [M+H] = 429.2/431.2
4-(7-( 順式 -3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )-2,3- 二甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 221.
使用一般程序A用4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并-[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]-[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用順式-2,6-二甲基六氫吡嗪置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇- d4) δ = 7.77 - 7.66 (m, 5H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.07 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.50 (br. s., 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.42 (d, J=4.4 Hz, 6H), 1.41 (d, J=6.2 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 463.2 方案14
化學實驗方法 ： 4-(7- 溴 -3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4]- 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S38.
將4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]-吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(2.0 g, 5 mmol, 1.0
eq.
)及乙醯肼(746 mg, 10 mmol, 2.0
eq.
)於二噁烷(25 mL)中之溶液於110℃下攪拌16 hr。將反應混合物在減壓下濃縮以移除溶劑。將殘餘物用冰水(20 mL)稀釋並用熱乙酸乙酯/THF (2:1, 25 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而得到黑褐色固體。將固體用MeOH (10 mL)洗滌，從而產生淺黃色固體狀4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]-[1,2,4]三唑并-[3,4-c][1,4]-二氮呯-12-基)苯甲腈(1.30 g, 粗製)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.97 (s, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 6H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)。
4-(7-((S)-3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， 230.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并-[1,2-a][1,2,4]-三唑并-[3,4-c][1,4]-二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]
-
[1,4]二氮呯- 12-基)苯甲腈、用(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.71 - 7.62 (m, 5H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 6.89 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.70 (br. s., 3H), 2.55 -2.44 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H)。ESI [M+H] = 422.1 方案15
化學實驗方法 ： 4-(7- 溴 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈 ， S40.
將4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(850 mg, 2.1 mmol, 1.0
eq.
)及TMSN
3
(271.5 mg, 2.3 mmol, 1.1
eq.
)於DMF (10 mL)中之混合物於10℃下攪拌16 hr且隨後濃縮。向殘餘物中添加MeOH (20 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生紅色固體狀4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(600 mg, 62.5%產率, 90%純度)。ESI [M+H] = 403.0/405.0
4-(7-( 順式 -3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 242.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H -苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用順式-2,6-二甲基六氫吡嗪置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.68 (m, 3H), 7.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 437.2 方案16
化學實驗方法： 4-(10- 胺基 -7- 溴 -11- 側氧基 -10,11 二氫 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 苯甲腈， S41.
於0℃下向4-(7-溴-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1 g, 2.64 mmol, 1.0 eq.)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (169 mg, 4.2 mmol, 60%純度, 1.6 eq.)。於0℃下攪拌1 hr後，添加(胺基氧基)二苯基氧化膦(738 mg, 3.2 mmol, 1.2 eq.)並將混合物於20℃下攪拌1 hr。將混合物倒入冰水(100 mL)中並用EtOAc (300 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥並在真空中濃縮。向殘餘物中添加MTBE (20 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生黃色固體狀4-(10-胺基-7-溴-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.0 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 393.1/395.1
4-(7- 溴 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S42.
將4-(10-胺基-7-溴-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(900 mg, 2.29 mmol, 1.0
eq.
)於甲醯胺(10 mL)中之溶液於200℃下攪拌1.5 hr，隨後將混合物倒入冰水(20 mL)中並過濾。向濾餅中添加EtOH (10 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生黃色固體狀4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(600 mg)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.34 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.78 (br. s., 6H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.38 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 402.1/404.1
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 256.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.16 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.47 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.9 Hz, 2H)。ESI [M+H] =434.1 方案19
化學實驗方法： 4-(11- 胺基 -7- 溴 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 苯甲腈， S49.
向4-(7-溴-11-氯-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.6 g, 4 mmol, 1.0
eq.
)於MeCN (20 mL)及THF (20 mL)中之溶液中添加NH
3
.H
2
O (1.4 g, 40 mmol, 10.0
eq.
)並將混合物於120℃下在密封管中加熱16 hr。將反應混合物濃縮，從而產生黃色固體狀4-(11-胺基-7-溴-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.4 g, 粗製)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。ESI [M+H] = 377.1 /379.1
4-(7- 溴 -3- 甲醯基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S50.
向4-(11-胺基-7-溴-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(1.4 g, 3.7 mmol, 1.0
eq.
)於i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加Et
3
N (413 mg, 4 mmol, 1.1
eq.
)及2-溴丙二醛(616 mg, 4 mmol, 1.0
eq.
)。將混合物於10℃下攪拌0.1 hr且隨後添加AcOH (267 mg, 4.4 mmol, 1.2
eq.
)。將混合物加熱至90℃並保持2 hr並濃縮。藉由prep-HPLC (TFA條件)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀4-(7-溴-3-甲醯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(300 mg, 545 umol, 14.68%產率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (s., 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) , 7.75 (s, 4H) , 7.62(d, J=12 Hz, 1H), 7.34 (d, J=12 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 5.35 (d, J=12 Hz, 1H), 5.22 (d, J=12 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 429.0/431.0
4-(7- 溴 -3-( 羥基甲基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S51.
向4-(7-溴-3-甲醯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(300 mg, 699 umol, 1.0
eq.
)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaBH
4
(105 mg, 2.8 mmol, 4.0
eq.
)並將混合物於10℃下攪拌16 hr。濃縮反應混合物，用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL*3)萃取。濃縮有機相，從而得到淺黃色固體狀4-(7-溴-3-(羥基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(300 mg, 695.6 umol, 99.53%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。ESI [M+H] = 431.1/433.1
4-(7-((R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3-( 羥基甲基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 274.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-(羥基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.81 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.07 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J=3.7, 7.2, 10.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.45 (q, J=7.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 6H), 2.65 -2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 1H)。ESI [M+H] = 465.1 方案20
化學實驗方法： 4-(7- 溴 -3-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S52.
向4-(7-溴-3-甲醯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(100 mg, 232 umol, 1.0
eq.
)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加MeNH
2
(144 mg, 4.6 mmol, 20
eq.
)並將混合物於10℃下攪拌1 hr。隨後添加NaBH
3
CN (58.5 mg, 931.8 umol, 4.0
eq.
)，將混合物於10℃下攪拌16 hr並濃縮，從而產生黑褐色固體狀4-(7-溴-3-((甲基胺基)甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(110 mg, 粗製)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。ESI [M+H] = 444.0/446.0
((7- 溴 -12-(4- 氰基苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， S53.
向4-(7-溴-3-((甲基胺基) 甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(110 mg, 247 umol, 1.0
eq.
)於THF (5 mL)中之溶液中添加(Boc)
2
O (59 mg, 272 umol, 1.1
eq.
)及Et
3
N (50.1 mg, 495 umol, 2.0
eq.
)。將混合物於10℃下攪拌1 hr並濃縮至乾燥，藉由prep-TLC (SiO
2
, 乙酸乙酯 : 甲醇 = 20:1)純化，從而產生黃色固體狀((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(150 mg, 粗製)。ESI [M+H] = 544.1/546.1
4-(7-((R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 276.
使用一般程序A用((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 2H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.14 -4.04 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H)。ESI [M+H] = 478.2 方案21
化學實驗方法： 4-(3-( 胺基甲基 )-7- 溴 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S55.
向4-(7-溴-3-甲醯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(100 mg, 233 umol, 1.0
eq.
)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加NH
3
H
2
O (81 mg, 2.3 mmol, 10
eq.
)及NH
4
OAc (35.9 mg, 465.9 umol, 2.0
eq.
)。將混合物於80℃下攪拌2 hr且隨後添加NaBH
3
CN (29 mg, 465.9 umol, 2.0
eq.
)。將反應混合物於80℃下加熱16 hr並濃縮，從而產生黑褐色固體狀粗製4-(3-(胺基甲基)-7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(110 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。ESI [M+H] = 430.2/432.0
((7- 溴 -12-(4- 氰基苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， S56.
向4-(3-(胺基甲基)-7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(110 mg, 255 umol, 1.0
eq.
)於THF (5 mL)中之溶液中添加(Boc)
2
O (61.3 mg, 281.2 umol, 1.1
eq.
)及Et
3
N (51.7 mg, 511.2 umol, 2.0
eq.
)。將反應混合物於10℃下攪拌1 hr，濃縮並藉由prep-TLC (SiO
2
, 二氯甲烷: 甲醇10:1, R
f
= 0.75)純化，從而得到黃色固體狀((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯(120 mg)。ESI [M+H] = 530.1/532.1
4-(3-( 胺基甲基 )-7-((R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 277.
使用一般程序A用((7-溴-12-(4-氰基苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (m, 2H), 4.53 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.81 (br. s., 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (br. s., 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.32 (d, J=12.8 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 464.2 方案22
化學實驗方法： 4-(7- 溴 -3-( 甲氧基甲基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S58.
於0℃下向4-(7-溴-3-(羥基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(60 mg, 139 umol, 1.0
eq.
)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (11 mg, 278 umol, 2.0
eq.
)。在攪拌0.1 hr後，向反應混合物中添加MeI (23.7 mg, 167 umol, 1.2
eq.
)並將混合物於10℃下攪拌16 hr。將混合物用飽和NH
4
Cl溶液(50 mL)驟冷，用EtOAc (30 mL*2)萃取並濃縮。藉由prep-TLC (SiO
2
, 石油醚 : 乙酸乙酯=1:1, R
f
= 0.30)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀4-(7-溴-3-(甲氧基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(40 mg)。ESI [M+H] = 445.0/447.0
4-(7-((R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3-( 甲氧基甲基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 278.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-(甲氧基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 3H), 7.72 - 7.66 (m, 3H), 7.25 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 2H), 4.63 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.08 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (br. s., 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.24 (m, 1H)。ESI [M+H] = 479.2 方案25
化學實驗方法： 3- 胺基吡啶甲酸甲基酯， S66.
於15℃下向3-胺基吡啶甲酸(100 g, 724 mmol, 1.0
eq.
)於無水MeOH (1.5 L)中之懸浮液中逐滴添加濃H
2
SO
4
(460 g, 4.69 mol, 6.48
eq.
)並將混合物加熱至80℃並攪拌5天。將反應混合物濃縮至約500 mL並用冷水(2 L)稀釋。於0℃下用固體Na
2
CO
3
將所得混合物調節至約9並用DCM/MeOH (10:1, 1.0 L × 5)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生褐色固體狀3-胺基吡啶甲酸甲基酯(60 g, 394.35 mmol, 54.47%產率, 100%純度)。
1
HNMR (400 MHz, CDCl
3
) δ = 8.08-8.06 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 3.97 (s, 3H)。ESI [M+H] = 153.1
3- 胺基 -6- 溴吡啶甲酸甲基酯， S67.
於0℃下向3-胺基吡啶甲酸甲基酯(50 g, 328 mmol, 1.0
eq.
)於MeCN (600 mL)中之溶液中逐份添加NBS (60 g, 337 mmol, 1.0
eq.
)並將反應混合物於15℃下攪拌16 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生淺黃色固體狀3-胺基-6-溴-吡啶-2-甲酸甲基酯(48 g, 187 mmol, 56.9%產率, 90%純度)，其不經進一步純化即直接使用。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ = 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.83 (br. s, 1H), 3.96 (s, 3H)。ESI [M+H] = 231.0/233.0
(3- 胺基 -6- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲醇， S68.
於0℃下向3-胺基-6-溴吡啶甲酸甲基酯(16 g, 69 mmol, 1.0
eq.
)於THF (500 mL)及MeOH (50 mL)中之溶液中逐份添加NaBH
4
(10.5 g, 277 mmol, 4.0
eq.
)並將混合物於15℃下攪拌16 hr。將混合物用EtOAc (2 L)稀釋並用10% NH
4
Cl水溶液(300 mL)洗滌。分離水層並用EtOAc (200 mL × 2)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮，從而產生淺黃色固體狀(3-胺基-6-溴-2-吡啶基)甲醇(13 g, 57.6 mmol, 83.2%產率, 90%純度)。
1
HNMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.36 (br. s, 1H), 5.19 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J=5.6 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 203.0/205.0
1-((3- 胺基 -6- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4-(4- 氰基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S69.
於-70℃下在N
2
氣氛下向(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)甲醇(10 g, 49 mmol, 1.0
eq.
)及Et
3
N (15 g, 148.2 mmol, 3
eq.
)於無水DCM (1 L)中之溶液中逐滴添加MsCl (6.50 g, 56.7 mmol, 1.15
eq.
)。將混合物升溫至15℃並攪拌30 min。隨後將混合物冷卻至0℃並依次添加4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(8.5 g, 37 mmol, 0.76
eq.
)、Bu
4
NOH (25%，於H
2
O中, 5.0 g, 4.8 mmol, 0.1
eq.
)及NaOH水溶液(25%，於H
2
O中，30 g, 187 mmol, 3.8
eq.
)。將反應混合物升溫至15℃並再攪拌16 hr。將混合物用鹽水(1 L)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，隨後濃縮，從而產生褐色固體狀1-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(13 g, 粗製)，其直接使用。ESI [M+H] = 411.0/413.0
4-(2- 溴 -6- 側氧基 -6,11- 二氫 -5H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S70.
於0℃下在N
2
氣氛下向1-[(3-胺基-6-溴-2-吡啶基)甲基]-4-(4-氰基苯基)吡咯-2-甲酸甲基酯(22 g, 24 mmol, 1.0
eq.
)於無水甲苯(2.0 L)中之懸浮液中逐滴添加AlMe
3
(2 M，於甲苯中，65 mL, 5.4
eq.
)。將反應混合物升溫至15℃並攪拌16 hr。添加冷飽和NH
4
Cl水溶液(500 mL)及水(500 mL)。藉由過濾收集所得沈澱(極少產物溶解於甲苯層中)。將粗產物用THF (1 L)洗滌並藉由過濾收集固體，從而產生淺黃色固體狀4-(2-溴-6-側氧基-6,11-二氫-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(12 g, 27.5 mmol, 57%產率, 86.8%純度)，其直接使用。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ = 10.43 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 4H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.36 (br. s, 1H), 5.37 (s, 2H)。ESI [M+H] = 379.0。
4-(2- 溴 -6- 氯 -11H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S71.
將4-(2-溴-6-側氧基-6,11-二氫-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(2.0 g, 4.54 mmol, 1.0
eq.
)於POCl
3
(100 mL)中之懸浮液加熱至100℃並攪拌3.5 hr。濃縮反應混合物，從而產生深黃色固體狀4-(2-溴-6-氯-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(2.0 g, 粗製)，其直接使用。
4-(7- 溴 -9H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S72.
將4-(2-溴-6-氯-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.8 g, 4.5 mmol, 1.0
eq.
)及甲醯肼(1.8 g, 30 mmol, 6.6
eq.
)於無水二噁烷(40 mL)及無水THF (10 mL)中之混合物於120℃下在密封管中攪拌16 hr。濃縮混合物並將殘餘固體用1M HCl (20 mL)及EtOAc (20 mL)洗滌，過濾並在真空中乾燥，從而產生黃色固體狀4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(1.33 g, 粗製)，其直接使用。ESI [M+H] = 403.0/405.0
4-(7-(4-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 293.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.07 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 3H), 7.27 (br. s., 1H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J=3.9, 8.3, 11.9 Hz, 1H), 3.00 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.18 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.70 (dq, J=4.0, 12.1 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 451.2 方案26
化學實驗方法： 4-(2- 溴 -6-((2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺基 )-11H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S73.
將4-(2-溴-6-氯-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(2.1 g, 粗製)及2,2-二甲氧基乙胺(12 g, 100 mmol, 19.07
eq.
)於無水二噁烷(100 mL)中之混合物加熱至100℃並保持16 hr且隨後濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (200 mL)中，用飽和Na
2
CO
3
(50 mL)、1M HCl (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。乾燥並濃縮有機層，從而產生褐色固體狀4-(2-溴-6-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(2.5 g, 粗製)，其直接使用。ESI [M+H] = 466.0/468.0
4-(7- 溴 -9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S74.
將4-(2-溴-6-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(700 mg, 1.50 mmol, 1.0
eq.
)於二噁烷(25 mL)及1 M HCl (25 mL)中之懸浮液加熱至60℃並保持10 hr且隨後濃縮。將殘餘固體用THF (30 mL)洗滌，從而產生白色固體狀4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(450 mg, 1.04 mmol, 69.36%產率, 93%純度)，其不經進一步純化即直接使用。
(R)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 312.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.16 -4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H)。ESI [M+H] = 436.1 方案27
化學實驗方法： (E)-2-(2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 )-N,N- 二甲基乙胺， S76.
於20℃下向2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(40 g, 231 mmol, 1.0
eq.
)於DMF (200 mL)中之溶液中添加DMF-DMA (55 g, 463 mmol, 2.0
eq.
)並將混合物於90℃下攪拌5 hr。隨後將混合物倒入冷水(300 mL)中並藉由過濾收集沈澱，從而產生紅色固體狀粗製(E)-2-(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)-N,N-二甲基-乙胺(44.3 g, 粗製)，其不經進一步純化。
2- 氯 -5- 硝基異菸鹼醛， S77.
於20℃下向(E)-2-(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)-N,N-二甲基-乙胺(44.3 g, 194.6 mmol, 1.0
eq.
)於THF (250 mL)及H
2
O (250 mL)中之溶液中逐份添加NaIO
4
(145 g, 681 mmol, 3.5
eq.
)並將反應混合物於20℃下攪拌16 hr。隨後過濾混合物並用EtOAc (100 mL × 2)洗滌濾餅。用EtOAc (500 mL × 2)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮，從而產生黑褐色油狀2-氯-5-硝基異菸鹼醛(37.2 g, 92%產率, 90%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.49 (br. s., 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.74(br. s., 1H)。
(2- 氯 -5- 硝基吡啶 -4- 基 ) 甲醇
，
S78.
於0℃下向2-氯-5-硝基異菸鹼醛(40 g, 214 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (300 mL)中之溶液中逐份添加NaBH
4
(12.1 g, 321.6 mmol, 1.5
eq.
)。將混合物於0℃下攪拌3 hr並藉由飽和NH
4
Cl (200 mL)驟冷。移除MeOH後，用EtOAc (200 mL*2)萃取水層。將有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥並濃縮。藉由管柱層析(SiO
2
, 石油醚:乙酸乙酯20:1至10:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)甲醇(19.5 g, 103.4 mmol, 48.2%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.12 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 5.16-5.14 (m, J=2.2 Hz, 2H)。
(5- 胺基 -2- 氯吡啶 -4- 基 ) 甲醇， S79.
向(2-氯-5-硝基吡啶-4-基)甲醇(16 g, 84.8 mmol, 1.0 eq.)於EtOH (160 mL)及THF (160 mL)中之溶液中添加Fe (23.6 g, 424 mmol, 5.0 eq.)及飽和NH
4
Cl (80 mL)。將混合物於90℃下攪拌1 hr並過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析(石油醚 : 乙酸乙酯=2:1, Rf=0.12)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀(5-胺基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(12.9 g, 74.83 mmol, 88.19%產率, 92%純度)。ESI [M+H] = 158.8
1-((5- 胺基 -2- 氯吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-(4- 氰基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S80.
於-70℃下向(5-胺基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(4.0 g, 25.2 mmol, 1.0 eq.)及TEA (7.6 g, 75.6 mmol, 3.0 eq.)於DCM (320 mL)中之溶液中添加MsCl (4.3 g, 37.8 mmol, 1.5 eq.)。將混合物緩慢升溫至20℃並攪拌3 hr。隨後於0℃下添加4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(4.5 g, 20.1 mmol, 0.8
eq.
)，之後添加NaOH水溶液(25%, 6.00
eq.
)及四丁基氫氧化銨(2.62 g, 2.52 mmol, 0.1
eq.
)。添加後，將混合物於15℃下攪拌16 hr。隨後將所得混合物用水(500 mL)稀釋並用DCM (100 mL*2)萃取。將合併之有機層經無水MgSO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而得到黃色固體狀1-((5-胺基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.2 g, 4.4 mmol, 17.6%產率, 74%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.86 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 2H), 3.86 - 3.85 (m, 3H)。ESI [M+H] = 367.0
4-(3- 氯 -10- 側氧基 -10,11- 二氫 -5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S81.
向1-((5-胺基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.3 g, 6.2 mmol, 1.0 eq.)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加AlMe
3
(2 M, 15.6 mL, 5.0 eq.)並將混合物於20℃下攪拌16 hr。將混合物倒入冷水(100 mL)中並用EtOAc (200 mL*2)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥並濃縮。用EtOH (20 mL)洗滌所得固體。過濾後，收集濾餅，從而產生黃色固體狀4-(3-氯-10-側氧基-10,11-二氫-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.82 g, 4.73 mmol, 75.44%產率, 87%純度)。ESI [M+H] = 334.9
4-(3- 氯 -10- 硫酮 -10,11 二氫 -5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S82.
向4-(3-氯-10-側氧基-10,11-二氫-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.8 g, 5.4 mmol, 1.0 eq.)於THF (20 mL)中之溶液中添加Lawesson試劑(2.6 g, 6.5 mmol, 1.2
eq.
)並將混合物於70℃下攪拌1 hr。濃縮混合物並用MeOH (20 mL)洗滌殘餘物。過濾後，收集濾餅並濃縮，從而產生黃色固體狀粗製4-(3-氯-10-硫酮-10,11-二氫-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.39 g, 粗製)。
4-(3- 氯 -10-( 甲硫基 )-5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S83.
於0℃下向4-(3-氯-10-硫酮-10,11-二氫-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.4 g, 3.9 mmol, 1.0 eq.)及K
2
CO
3
(3.8 g, 27.7 mmol, 7.0 eq.)於DMF (20 mL)中之懸浮液中添加MeI (1.1 g, 7.9 mmol, 2.0 eq.)。將混合物於20℃下攪拌1 hr並過濾。濃縮濾液，從而產生黃色固體狀4-(3-氯-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.3 g, 粗製)。
4-(7- 氯 -9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S84.
將4-(3-氯-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(535 mg, 8.9 mmol, 2.5 eq.)及甲醯肼(3.0 g)於n-BuOH (20 mL)中之混合物於130℃下攪拌16 hr並濃縮。將殘餘物用1N HCl (20 mL)及EtOH (10 mL)洗滌。過濾後，收集濾餅，從而產生黃色固體狀4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(600 mg, 33.3%產率, 71%純度)。ESI [M+H] = 358.9
4-(7-(4-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 321.
使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.15 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 7.76 - 7.58 (m, 5H), 7.26 (br. s., 1H), 7.13 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.66 (d, J=13.7 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J=3.9, 8.3, 11.9 Hz, 1H), 3.01 (t, J=12.5 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 6H), 2.16 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.70 (dq, J=4.0, 12.1 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 451.2 方案28
化學實驗方法： 4-(3,10- 二氯 -5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S85.
將4-(3-氯-10-側氧基-10,11-二氫-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(500 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq.)於POCl
3
(30 mL)中之溶液於90℃下攪拌1 hr並濃縮，從而產生黑褐色油狀4-(3,10-二氯-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(550 mg, 粗製, HCl)。
4-(3- 氯 -10-((2,2- 二甲氧基乙基 ) 胺基 )-5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S86.
將4-(3,10-二氯-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(550 mg, 1.41 mmol, 1.0 eq., HCl)於THF (10 mL)及二噁烷(10 mL)中之溶液用TEA調節至pH=9，隨後添加2,2-二甲氧基乙胺(1.48 g, 14.1 mmol, 1.53 mL, 10.0 eq.)並將混合物於120℃下在密封管下攪拌16 hr。在反應完成後，將混合物倒入0.5 M HCl (50 mL)中並用熱EtOAc/THF = 1/1 (50 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥並濃縮。藉由管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1, Rf=0.53)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀4-(3-氯-10-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(130 mg, 150 umol, 10.6%產率, 48.8%純度)。ESI [M+H] = 422.1
4-(7- 氯 -9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S87.
將4-(3-氯-10-((2,2-二甲氧基乙基)胺基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(130 mg, 150 umol, 1.0 eq.)於二噁烷(6.0 mL)及1M HCl (6.0 mL)中之溶液於80℃下攪拌16 hr。在反應完成後，濃縮混合物。將殘餘固體用THF (5 mL)洗滌並過濾。收集濾餅，從而產生黑色固體狀粗產物4-(7-氯-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(70 mg, 粗製, HCl)，其不經進一步純化。ESI [M+H] = 358.1
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 323.
使用一般程序A用4-(7-氯-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.40 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.80-7.68 (d, J=9.9 Hz, 6H), 7.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.33 (t, J=6.9 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 434.1 方案29
化學實驗方法： (4,5- 二氟 -2- 硝基苯基 ) 甲醇， S90.
於0℃下經30 min之時段下在N
2
下向4,5-二氟-2-硝基苯甲酸(8.0 g, 39.39 mmol, 1.0
eq.
)於THF (80 mL)中之溶液中逐滴添加BH
3
-Me
2
S (10 M, 11.82 mL, 3.0
eq.
)之溶液。經30 min之時段將反應混合物加熱至70℃並於70℃下攪拌3 hr。將反應物藉由冰水緩慢驟冷且隨後用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL*2)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色固體狀(4,5-二氟-2-硝基苯基)甲醇(7.2 g, 粗製)。TLC: R
f
= 0.6 (石油醚/乙酸乙酯=3/1)。
4-(2- 氟 -5-( 羥基甲基 )-4- 硝基苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯， S91.
將(4,5-二氟-2-硝基苯基)甲醇(7.6 g, 40.3 mmol, 1.00
eq.
)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(9.0 g, 48.4 mmol, 1.2
eq.
)於DMSO (80 mL)中之混合物加熱至90℃並保持3 hr並倒入冰水(100 mL)中。將水相用乙酸乙酯(200 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL*2)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而得到黃色固體狀4-(2-氟-5-(羥基甲基)-4-硝基苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(11.26 g, 粗製)。TLC: R
f
= 0.35 (石油醚/乙酸乙酯=3/1). 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.85 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.89 (br. s., 2H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
4-(5-((4-(4- 氰基苯基 )-2-( 甲氧基羰基 )-1H- 吡咯 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟 -4- 硝基苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯， S92.
於30℃下在N
2
下向4-(2-氟-5-(羥基甲基)-4-硝基苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(863 mg, 2.43 mmol, 1.1
eq.
)及4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(500 mg, 2.21 mmol, 1.0
eq.
)於Tol. (10 mL)中之混合物中一次性添加2-(三丁基-亞膦基)乙腈(1.07 g, 4.42 mmol, 2.0
eq.
)。將混合物於30℃下攪拌30 min，隨後加熱至100℃並攪拌11.5 hr。將混合物濃縮並用冰水(50 mL)稀釋。將水相用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL*2)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由Pre-HPLC純化殘餘物，從而得到黃色固體狀4-(5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟-4-硝基苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(600 mg, 1.0 mmol, 45.76%產率, 95%純度)。TLC: R
f
= 0.3 (石油醚/乙酸乙酯=3/1)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.96 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.53 - 3.42 (m, 4H), 3.02 (br. s., 4H), 1.44 (s, 9H)。ESI [M+H] = 564.5
4-(4- 胺基 -5-((4-(4- 氰基苯基 )-2-( 甲氧基羰基 )-1H- 吡咯 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯， S93.
於30℃下在N
2
下向4-(5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟-4-硝基苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(620 mg, 1.1 mmol, 1.0
eq.
)於AcOH (10 mL)中之混合物中一次性添加Zn (719 mg, 11.0 mmol, 10.0
eq.
)。將混合物於30℃下攪拌1 hr，過濾並濃縮。將殘餘物用冰水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(15 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(5 mL*2)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而得到黃色固體狀4-(4-胺基-5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(580 mg, 粗製)。TLC: R
f
= 0.26 (石油醚/乙酸乙酯=3/1)。ESI [M+H] = 533.9
4-(8- 氟 -11- 側氧基 -7-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-10,11- 二氫 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 苯甲腈， S94.
於0℃下經30 min之時段在N
2
下向4-(4-胺基-5-((4-(4-氰基苯基)-2-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 562 umol, 1.0
eq.
)於甲苯(20 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe
3
(2 M, 1.41 mL, 5.0
eq.
)之溶液。將反應混合物升溫至30℃並攪拌3 hr。將反應物藉由冰水(30 mL)緩慢驟冷並用DCM (30 mL*3)萃取。將合併之有機相用飽和鹽水(5 mL*2)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色固體狀粗製4-(8-氟-11-側氧基-7-(六氫吡嗪-1-基)-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(140 mg, 粗製)。TLC: R
f
= 0.46 (石油醚/乙酸乙酯=3/1)。ESI [M+H] = 402.1
4-(2-(4- 氰基苯基 )-8- 氟 -11- 側氧基 -10,11- 二氫 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯， S95.
向4-(8-氟-11-側氧基-7-(六氫吡嗪-1-基)-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-2-基)苯甲腈(150 mg, 373 umol, 1.0
eq.
)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中一次性添加Boc
2
O (97 mg, 448 umol, 1.2
eq.
)。將混合物於30℃下攪拌2 hr並在減壓下濃縮，從而得到黃色固體狀4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 粗製)。TLC: R
f
= 0.53 (石油醚/乙酸乙酯=3/1)。ESI [M+H] = 502.2
4-(2-(4- 氰基苯基 )-8- 氟 -11- 硫酮 -10,11- 二氫 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯， S96.
將4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-側氧基-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 398 umol, 1.0
eq.
)及lawesson試劑(193 mg, 478 umol, 1.2
eq.
)於THF (10.0 mL)中之溶液於80℃下攪拌16 hr並濃縮。藉由Pre-TLC (DCM/甲醇 = 15/1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-硫酮-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 123 umol, 31%產率, 80%純度)。TLC: R
f
= 0.33 (二氯甲烷/ 甲醇=20/1)。
4-(2-(4- 氰基苯基 )-8- 氟 -11-( 甲硫基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯， S97.
向4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-硫酮-10,11-二氫-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 154 umol, 1.0
eq.
)及K
2
CO
3
(42.7 mg, 309 umol, 2.0
eq.
)於MeCN (3.0 mL)中之混合物中添加MeI (109 mg, 772 umol, 5.0
eq.
)。將混合物於28℃下攪拌16 hr並在真空中濃縮。藉由Pre-TLC (石油醚/乙酸乙酯 = 2/1)純化殘餘物，從而得到橙色油狀4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-(甲硫基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(75 mg, 112 umol, 73%產率, 80%純度)。TLC: R
f
= 0.23 (石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)。
4-(12-(4- 氰基苯基 )-6- 氟 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯， S98.
將甲醯肼(18 mg, 300 umol, 2.0
eq.
)及4-(2-(4-氰基苯基)-8-氟-11-(甲硫基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 150 umol, 1.0
eq.
)於n-BuOH (2.0 mL)中之混合物於130℃下攪拌16 hr並在減壓下濃縮，從而產生4-(12-(4-氰基苯基)-6-氟-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(50 mg, 粗製)，其不經進一步純化。TLC: R
f
= 0.05 (石油醚/乙酸乙酯 = 3/1)。
4-(6- 氟 -7-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 325.
將4-(12-(4-氰基苯基)-6-氟-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-7-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(80 mg, 152 umol, 1.0
eq.
)溶解於HCl/EtOAc (4 M, 3.0 mL)中並將混合物於28℃下攪拌0.5 hr。將混合物濃縮且藉由pre-HPLC純化殘餘物，從而產生4-(6-氟-7-(六氫吡嗪-1-基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(30 mg, 70 umol, 46.3%產率, 100%純度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.07 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 4H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 8H)。ESI [M+H] = 426.1 方案30
化學實驗方法 3- 胺基 -5- 氟吡啶甲酸甲基酯， S100.
將2-溴-5-氟吡啶-3-胺(22 g, 115.18 mmol, 1.00
eq.
)、Et
3
N (23.3 g, 230 mmol, 2.0
eq.
)及Pd(dppf)Cl
2
(4.2 g, 5.7 mmol, 0.05
eq.
)於MeOH (1 L)中之混合物脫氣並於80℃下在CO (2 MPa)下攪拌50 hr。將混合物濃縮且添加冰水(300 mL)。將相用鹽水(50 mL)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，從而產生黃色固體狀3-胺基-5-氟吡啶甲酸甲基酯(15 g, 74.3 mmol, 64.5%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H)。ESI [M+H] = 171.1
3- 胺基 -6- 溴 -5- 氟吡啶甲酸甲基酯， S101.
向3-胺基-5-氟吡啶甲酸甲基酯(15 g, 88 mmol, 1.0
eq.
)於MeCN (500 mL)中之溶液中添加NBS (15.7 g, 88.4 mmol, 1.0
eq.
)並將混合物於15℃下攪拌14 hr。將混合物濃縮並將殘餘物分配在EtOAc (500 mL)與冰水(100 mL)之間。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，從而產生白色固體狀3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲基酯(18 g, 62 mmol, 70.27%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 3.95 (s, 3H)。ESI [M+H] = 249.2/251.2
(3- 胺基 -6- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲醇， S102.
向3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲基酯(13.8 g, 55.5 mmol, 1.0
eq.
)於THF (200 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(11.6 g, 277 mmol, 5.00
eq.,
1 M，於H
2
O中)並將混合物於15℃下攪拌2 hr。將溶液用4 M HCl調節至pH=2且隨後濃縮。將殘餘物分配在EtOAc (300 mL)與冰水(100 mL)之間。將有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色固體狀3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸(13 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 向3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸(11.0 g, 46.8 mmol, 1.0
eq.
)於THF (20 mL)中之溶液中添加BH
3
.THF (1 M, 300 mL, 6.4
eq.
)並將混合物加熱至70℃並保持16 hr。將混合物冷卻至0℃，藉由MeOH (400 mL)緩慢驟冷且隨後在真空中濃縮。向殘餘物中添加MeOH (30 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀(3-胺基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(8.0 g, 36.19 mmol, 77.31%產率)。ESI [M+H] = 221.2/223.2
甲烷磺酸 (3- 胺基 -6- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基酯， S103.
於-70℃下在N
2
下向(3-胺基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(6 g, 27.12 mmol, 1.0 eq.)及TEA (5.49 g, 54.24 mmol, 2.0 eq.)於DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(3.26 g, 28.5 mmol, 1.05 eq.)。在添加後，將混合物升溫至15℃並攪拌30 min。溶液直接用於下一步驟。
1-((3- 胺基 -6- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4-(4- 氰基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S104.
於0℃下向上述溶液中添加4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(4.9 g, 21.8 mmol, 0.80
eq.
)、Bu
4
NOH (2.6 g, 2.7 mmol, 0.1
eq.
)及NaOH (10.4 g, 163.7 mmol, 6.0
eq.
25%, w%)。將混合物於15℃下攪拌3.5 hr且隨後用冰水(100 mL)稀釋。將有機層用鹽水(100 mL*2)洗滌，經無水MgSO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-HPLC純化殘餘物，從而得到黃色固體狀1-((3-胺基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(3 g, 4.9 mmol)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)。ESI [M+H] = 429.1/431.1
4-(2- 溴 -3- 氟 -6- 側氧基 -6,11- 二氫 -5H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S105.
於0℃下向1-((3-胺基-6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.80 g, 6.52 mmol, 1.0
eq.
)於甲苯(50 mL)中之懸浮液中添加Me
3
Al (2 M，於甲苯中, 16.30 mL, 5.0
eq.
)並將混合物於15℃下攪拌12 hr。將混合物倒入冰水(100 mL)中並用熱EtOAc/THF(1:1, 100 mL*4)萃取。將有機層經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加THF (20 mL)並於0℃下攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀4-(2-溴-3-氟-6-側氧基-6,11-二氫-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(1.0 g, 2.11 mmol, 32.44%產率)。ESI [M+H] = 397.1/399.1
4-(2- 溴 -6- 氯 -3- 氟 -11H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -8- 基 ) 苯甲腈， S106.
將4-(2-溴-3-氟-6-側氧基-6,11-二氫-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(550 mg, 1.38 mmol, 1.0
eq.
)於POCl
3
(30 mL)中之溶液於90℃下攪拌2 hr。將溶液在減壓下濃縮，從而產生黑褐色油狀粗製4-(2-溴-6-氯-3-氟-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(575.00 mg, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
4-(7- 溴 -6- 氟 -9H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， S107.
向4-(2-溴-6-氯-3-氟-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)苯甲腈(575 mg, 1.38 mmol, 1.0
eq.
)於二噁烷(50 mL)中之溶液中添加TEA以調節pH = 7。隨後添加甲醯肼(1.7 g, 28.9 mmol, 21.0
eq.
)並在密封管中將混合物加熱至120℃並保持10 hr。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物溶解於熱EtOAc/THF(1:1, 200 mL)中。將溶液用1M冰HCl (10 mL)、飽和 NaHCO
3
水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機相經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。向殘餘物中添加EtOH (5 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀4-(7-溴-6-氟-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(450 mg, 粗製)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.76 (s, 4H), 7.31 (s, 1H), 5.43 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 421.2/423.2
(S)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-6- 氟 -9H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 328.
使用一般程序A用4-(7-溴-6-氟-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。 1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.04 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 5H), 7.26 (br. s., 1H), 5.23 (s, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.56 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=8.6, 12.6 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 455.2 方案31
化學實驗方法： 4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯， S108.
向4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(59.8 g, 196.6 mmol, 1.0
eq.
)及(4-氟苯基)
酸(41 g, 294 mmol, 1.5
eq.
)於二噁烷(1.8 L)及H
2
O (180 mL)中之混合物中添加Boc
2
O (64.3 g, 294.9 mmol, 1.50
eq.
)、Na
2
CO
3
(41.68 g, 393.24 mmol, 2.00
eq.
)及Pd(dppf)Cl
2
(7.1 g, 9.8 mmol, 0.05
eq.
)。將混合物於100℃下攪拌12 hr且隨後濃縮。將殘餘物分配在乙酸乙酯/THF (700 mL/100 mL)與水(500 mL)之間。將有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經無水MgSO
4
乾燥，過濾並濃縮，以提供4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(75 g, 粗製, 黑色固體)。ESI [M+H] = 320.1
4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S109.
將4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(75 g, 234 mmol, 1.0
eq.
)於TFA (500 mL)中之溶液於50℃下攪拌1 hr且隨後在真空中濃縮。向殘餘物中添加MeOH (250 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生灰色固體狀4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(25 g, 112 mmol, 47.8%產率, 98.6%純度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.55 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。ESI [M+H] = 220.1
1-(5- 溴 -2- 硝基苄基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S110.
於0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(30 g, 129 mmol, 1.0
eq.
)及TEA (19 g, 193 mmol, 1.50
eq.
)於DCM (600 mL)中之溶液中添加MsCl (16 g, 142 mmol, 1.1
eq.
)並將混合物於20℃下攪拌30 min。隨後於0℃下添加4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(24 g, 110 mmol, 0.95
eq.
)，之後添加NaOH (25%水溶液, 5.00
eq.
)及四丁基氫氧化銨(12.0 g, 11.6 mmol, 0.10
eq.
)。將混合物於20℃下攪拌16 hr且隨後倒入冷水(800 mL)中，用DCM (300 mL*3)萃取。將有機層用MgSO
4
乾燥並在真空中濃縮。向殘餘物中添加EtOH/MeOH (220 mL, 10/1)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱以提供黃色固體狀1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(48.6 g, 107.45 mmol, 92.57%產率, 95.78%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)。ESI [M+H] = 435.0
1-(2- 胺基 -5- 溴苄基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S111.
向1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(47.60 g, 109.87 mmol, 1.0
eq.
)於THF (480 mL)及EtOH (480 mL)中之溶液中添加Fe (30.68 g, 549.35 mmol, 5.0
eq.
)及飽和NH
4
Cl水溶液(240 mL)。將混合物於90℃下攪拌30 min並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於熱THF (2 L)中。過濾後，濃縮濾液以提供黃色固體狀1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(66 g, 粗製)。TLC: R
f
= 0.25 (石油醚 : 乙酸乙酯 = 5:1)。
7- 溴 -2-(4- 氟苯基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11(10H)- 酮， S112.
向1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(65 g, 101.55 mmol, 1.0
eq.
)於甲苯(650 mL)中之懸浮液中添加AlMe
3
(2 M, 253.88 mL, 5.0
eq.
)並將混合物於20℃下攪拌16 hr。將混合物藉由1M冰-HCl (2 L)驟冷並用乙酸乙酯/THF (2/1, 1000 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(1 L)洗滌，經MgSO
4
乾燥並在真空中濃縮。向殘餘物中添加EtOH/MeOH (220 mL)並過濾。收集濾餅並乾燥以提供黃色固體狀7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(28 g, 67.89 mmol, 66.85%產率, 90%純度)。ESI [M+H] = 370.9/372.9
7- 溴 -11- 氯 -2-(4- 氟苯基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S113.
將7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]-二氮呯-11(10H)-酮(2.00 g, 5.39 mmol, 1.0
eq.
)於POCl
3
(50 mL)中之溶液於90℃下攪拌1 hr且隨後濃縮，從而產生黑褐色油狀7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(2.3 g, 粗製)。
7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯， S114
. 將7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(2.30 g, 5.90 mmol, 1.0
eq.
)於THF (20 mL)及二噁烷(20.00 mL)中之溶液用TEA調節至pH=9。隨後向溶液中添加甲醯肼(5.45 g, 90 mmol, 20.0
eq.
)並將混合物於120℃下在密封管中攪拌16 hr。在真空中濃縮反應物且藉由管柱層析(SiO
2
, 石油醚/乙酸乙酯=10:1至3:1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯(2.3 g, 3.4 mmol)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.61 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.29 (s, 2H)。
(S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 胺， 338.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]-吡咯并[1,2-a]
-
[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]
-
[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.06 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (br. s., 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.17 -4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (q, J=8.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.60 (br. s., 1H), 2.40 - 2.22 (m, 1H)。ESI [M+H] =429.2 方案32
化學實驗方法： 7- 溴 -N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-2-(4- 氟苯基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11- 胺， S115.
向7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(3.0 g, 8.0 mmol, 1.0
eq.
)於THF (30 mL)及二噁烷(30 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(8.5 g, 80.8 mmol, 10.0
eq.
)並將混合物於130℃下在密封管中攪拌16 hr。將混合物倒入1N冰-HCl溶液(300 mL)中並用乙酸乙酯(300 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(400 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黑褐色固體狀7-溴-N- (2,2-二甲氧基乙基)-2- (4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(3.70 g, 粗製)，其不經任何純化即使用。ESI [M+H] = 458.1/460.1
7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S116.
將7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(3.7 g, 8.0 mmol, 1.0
eq.
)於二噁烷(50 mL)及1M HCl (50 mL)中之溶液於70℃下攪拌16 hr且隨後濃縮。將殘餘固體用甲醇(30 mL)洗滌並過濾，從而產生黑褐色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(2.5 g, 6.3 mmol, 78.6%產率)，其不經任何純化即直接使用。
1
HNMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ = 8.22 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 3H), 5.38 (s, 2H)。ESI [M+H] = 394.1/396.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S376.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.42 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 4H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 4.93 (br. s., 2H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.34 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J=6.6 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 426.1
一般程序 J 如下： 2-(6-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 乙醇， S369.
向12-(4-氟苯基)-7-(2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(16 mg, 37 umol, 1.0
eq.
)及2-溴乙醇(14.1 mg, 112.8 umol, 8.0 uL, 3.0
eq.
)於CH3CN (3.0 mL)中之溶液中添加Na
2
CO
3
(7.9 mg, 75.2 umol, 2.0
eq.
)並將混合物於60℃下攪拌16 hr。濃縮混合物且藉由中性prep-HPLC純化殘餘物，從而產生白色固體狀2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)乙醇(2.4 mg, 4.7 umol, 12.6%產率)。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.56 -7.48 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.58 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 6H), 2.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.22 (t, J=6.6 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 470.3 方案33
化學實驗方法： 7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， S118.
於20℃下向7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(2.1 g, 粗製)於無水DMF (10 mL)中之溶液逐滴中添加TMSN
3
(1.86 g, 16.17 mmol, 3.0
eq.
)。將反應混合物於20℃下攪拌16 hr並倒入冰水(50 mL)中。將所得混合物用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥並濃縮。將殘餘固體用MeOH (20 mL)洗滌並乾燥，從而產生灰色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(1.6 g, 粗製)，其不經進一步純化即直接使用。ESI [M+H] = 396.0/398.0
7-( 順式 -3,5- 二甲基六氫吡嗪 -1- 基 )-12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， 395.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用順式-2,6-二甲基六氫吡嗪置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.88 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.08 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 2.82 (t, J=12.3 Hz, 2H), 1.42 (d, J=6.6 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 430.2 方案34
化學實驗方法： 10- 胺基 -7- 溴 -2-(4- 氟苯基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11(10H)- 酮， S119.
於0℃下向7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.0 g, 2.69 mmol, 1.0
eq.
)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (161.64 mg, 4.04 mmol, 60%純度, 1.5
eq.
)。攪拌1 hr後，添加(胺基氧基)二苯基氧化膦(753.88 mg, 3.23 mmol, 1.2
eq.
)。將反應混合物於30℃下攪拌1hr，且隨後藉由飽和NH
4
Cl溶液(100 mL)驟冷。將所得混合物用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥並濃縮。將殘餘固體用TBME (20 mL)洗滌並乾燥，從而產生黃色固體狀10-胺基-7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(700 mg, 1.81 mmol, 67.29%產率)。ESI [M+H] = 386.1/388.1
7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， S120.
將10-胺基-7-溴-2-(4-氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(700 mg, 1.8 mmol, 1.0
eq.
)於甲醯胺(10 mL)中之混合物於200℃下攪拌2 hr且隨後倒入冷水(20 mL)中。藉由過濾收集所得沈澱並藉由矽膠上管柱層析(石油醚/乙酸乙酯 =20:1至2:1)純化，從而產生黃色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(240 mg, 607.24 umol, 33.55%產率)。TLC: R
f
= 0.7 (石油醚/EtOAc = 2/1)。ESI [M+H] = 394.9/396.9
1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基六氫吡啶 -4- 胺， 428.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5 3, 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.04 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.82 (dq, J=3.7, 12.1 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 443.2 方案35
化學實驗方法： 1-((3- 胺基 -6- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S121.
於-70℃下在N
2
氣氛下向(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)甲醇(8.0 g, 39.40 mmol, 1.0
eq.
)及Et
3
N (12.00 g, 118.59 mmol, 16.44 mL, 3.01
eq.
)於無水DCM (1.60 L)及無水THF (160 mL)中之混合物中逐滴添加MsCl (6.0 g, 52.40 mmol, 4.05 mL, 1.33
eq.
)。將混合物緩慢升溫至20℃並攪拌30 min。隨後再次將混合物冷卻至0℃並依次添加4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(5.5 g, 25.09 mmol, 0.64
eq.
)、Bu
4
NOH (5.0 g, 4.82 mmol, 6.25 mL, 25%，於H
2
O中，0.12
eq.
)、NaOH溶液(25%，於H
2
O中，30 g, 187.54 mmol, 4.76
eq.
)。將反應混合物緩慢升溫至25℃並再攪拌15.5 hr。將混合物用水(1L)及鹽水(1 L)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(石油醚 /THF = 30/1至5/1)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀1-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(3.3 g, 6.94 mmol, 17.61%產率, 90%純度)。TLC: R
f
= 0.35 (石油醚/THF = 5/1)。
1
HNMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ = 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (br. s, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.17 - 7.14 (m, 3H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。ESI [M+H] = 404.0/406.0
2- 溴 -8-(4- 氟苯基 )-5H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -6(11H)- 酮， S122.
於0℃下在N
2
氣氛下向1-((3-胺基-6-溴吡啶-2-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(3.3 g, 8.16 mmol, 1.0
eq.
)於無水甲苯(150 mL)中之懸浮液中逐滴添加AlMe
3
(2 M，於甲苯中, 20 mL, 4.9
eq.
)。將反應混合物升溫至25℃並攪拌16小時。將混合物倒入冷NH
4
Cl水溶液(200 mL)中並用熱EtOAc/THF (4:1, 100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮。將殘餘固體用EtOH (10 mL × 2)洗滌並乾燥，從而產生淺黃色固體狀2-溴-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6(11H)-酮(1.80 g, 4.05 mmol, 49.68%產率, 83.82%純度)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ = 10.35 (s, 1H), 7.69 -7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 5.34 (s, 2H)。ESI [M+H] = 372.0/374.0
2- 溴 -6- 氯 -8-(4- 氟苯基 )-11H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S123.
於25℃下在N
2
氣氛下向2-溴-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6 (11H)-酮(600 mg, 1.61 mmol, 1.0
eq.
)於無水二噁烷(20 mL)中之懸浮液中逐滴添加POCl
3
(1.0 g, 6.52 mmol, 600 uL, 4.0
eq.
)。將混合物於85℃下攪拌4小時且隨後濃縮至乾燥。粗產物不經純化即直接使用。
2- 溴 -N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-8-(4- 氟苯基 )-11H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -6- 胺， S124.
於0℃下在N
2
氣氛下向2-溴-6-氯-8-(4-氟苯基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(600 mg, 1.6 mmol, 1.0
eq.
)於無水二噁烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加2,2-二甲氧基乙胺(7 g, 66 mmol, 7.2 mL, 41
eq.
)。將混合物於100℃下攪拌8小時並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油/THF = 40:1至10:1純化殘餘物，從而產生淺黃色固體狀2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6-胺(600 mg, 1.09 mmol, 67.6%產率, 83.4%純度)，其不經進一步純化即直接使用。TLC: R
f
= 0.6, 石油醚/THF = 2/1。ESI [M+H] = 459.1/461.1
7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S125.
將2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-11H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-6-胺(700 mg, 1.27 mmol, 1.00
eq.
)於二噁烷(30 mL)及1M HCl (30 mL)中之混合物加熱至70℃並保持16 hr且隨後濃縮。將殘餘固體用THF (10 mL × 2)洗滌並在真空中乾燥，從而產生淺黃色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(500 mg, 粗製)，其不經進一步純化即直接使用。ESI [M+H] = 395.0/397.0
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 440.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t,
J=
6.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.40 (t, J=6.7 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 427.1 方案36
化學實驗方法： 1-((5- 胺基 -2- 氯吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S127.
於-78℃下在N
2
下向(5-胺基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(4.0 g, 25 mmol, 1.0
eq.
)及TEA (7.6 g, 75.6 mmol, 10.4 mL, 3.0
eq.
)於DCM (400 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(3.4 g, 30.2 mmol, 2.3 mL, 1.2
eq.
)。將混合物升溫至26℃並於26℃下在N
2
下攪拌1 hr。於0℃下向溶液中添加4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(4.4 g, 20.1 mmol, 0.8
eq.
)、NaOH (25%, 6.00
eq.
)及TBAOH (2.62 g, 2.52 mmol, 3.28 mL, 25%純度, 0.10
eq.
)。將混合物於26℃下攪拌16 hr，用水(500 mL)稀釋並用DCM (500 mL*2)萃取。將合併之有機層經無水MgSO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀1-((5-胺基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯基) -1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.9 g, 5.28 mmol, 20.94%產率)。TLC: Rf =0.22 (石油醚/乙酸乙酯 = 1/1)。ESI [M+H] = 360.0
3- 氯 -8-(4- 氟苯基 )-5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -10(11H)- 酮， S128.
於0℃下在N
2
下向1-((5-胺基-2-氯吡啶-4-基)甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.8 g, 5.2 mmol, 1.0
eq.
)於甲苯(100 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe
3
(2 M, 12.85 mL, 5.0
eq.
)。隨後將混合物於20℃下攪拌16 hr，用冰水(200 mL)驟冷並用熱EtOAc/THF (1/1, 200 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮。用MeOH (20 mL)洗滌殘餘固體。過濾後，收集濾餅，從而產生黃色固體狀3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-酮(1.60 g, 粗製)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.13 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H)。ESI [M+H] = 327.9
3,10- 二氯 -8-(4- 氟苯基 )-5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S129.
將3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-酮(300 mg, 806 umol, 1.0
eq.
)於POCl
3
(5 mL)中之溶液於90℃下攪拌1 hr。將反應混合物在減壓下濃縮，用THF (5 mL)稀釋，用TEA調節至pH 7-8並在減壓下濃縮，從而產生粗製3,10-二氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(310 mg)而不經進一步純化。
3- 氯 -N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-8-(4- 氟苯基 )-5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -10- 胺， S130.
將3,10-二氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(310 mg, 793 umol, 1.0
eq.
)及2,2-二甲氧基乙胺(834 mg, 7.94 mmol, 860 uL, 10
eq.
)於THF (10 mL)/1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液於130℃下在密封管中攪拌16 hr。將反應混合物在減壓下濃縮，用THF/EtOAc (50 mL /50 mL)稀釋並用1 M HCl (20 mL)洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮，從而產生黑褐色油狀粗製3-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯-10-胺(360.00 mg, 粗製)而不經進一步純化。
7- 氯 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S131.
將3-氯-N-(2,2-二甲氧基乙基)-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10-胺(360 mg, 867 umol, 1.0
eq.
)於二噁烷(10 mL)及1M HCl (10 mL)中之溶液於70℃下攪拌16 hr並在減壓下濃縮。將殘餘固體用THF (5 mL)洗滌並過濾，從而產生黑褐色固體狀粗製7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(250 mg, 粗製)而不經進一步純化。ESI [M+H] = 350.9
(R)-2-((((R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， 442.
使用一般程序A用7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.43 (s, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.24 (br. s., 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.41 (br. s., 2H), 3.26 -3.16 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.02 - 1.86 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 473.1 方案37
化學實驗方法： 3- 氯 -8-(4- 氟苯基 )-5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -10(11H)- 硫酮， S132.
向3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-酮(1.3 g, 3.9 mmol, 1.0
eq.
)於THF (30 mL)中之溶液中添加Lawesson試劑(2.1 g, 5.2 mmol, 1.3
eq.
)並將混合物於70℃下攪拌1 hr。濃縮混合物並將殘餘固體用甲醇(10 mL)洗滌，從而產生黃色固體狀3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-硫酮(1.0 g, 2.9 mmol, 73.5%產率)，其不經任何純化即使用。ESI [M+H] = 344.1
3- 氯 -8-(4- 氟苯基 )-10-( 甲硫基 )-5H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S133.
向3-氯-8-(4-氟苯基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-10(11H)-硫酮(1.0 g, 2.9 mmol, 1.0
eq.
)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(1.2 g, 8.7 mmol, 3.0
eq.
)及碘甲烷(2.0 g, 14 mmol, 905 uL, 5.0
eq.
)。將混合物於26℃下攪拌1 hr並過濾。在減壓下濃縮濾液，從而產生黃色固體狀3-氯-8-(4-氟苯基)-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.0 g, 2.8 mmol, 96%產率)，其不經任何純化即直接使用。ESI [M+H] = 358.1
7- 氯 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯， S134.
向3-氯-8-(4-氟苯基)-10-(甲硫基)-5H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.0 g, 2.8 mmol, 1.0
eq.
)於n-BuOH (30 mL)中之溶液中添加甲醯肼(837 mg, 14 mmol, 5.0
eq.
)並將混合物於120℃下攪拌16 hr。濃縮混合物並將殘餘固體用1N HCl (20 mL)洗滌，從而產生黃色固體狀7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯(650 mg, 1.85 mmol, 66.23%產率)。ESI [M+H] = 352.2
(S)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 443.
使用一般程序C用7-氯-12-(4-氟苯基)-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.04 (br. s., 1H), 8.35 (br. s., 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.18 (br. s., 2H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.58 -3.47 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H)。ESI [M+H] = 444.2 方案38
化學實驗方法 4-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯， S137.
於25℃下在N
2
氣氛下向4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(34 g, 111 mmol, 1.0
eq.
)、(2,4-二氟苯基)
酸(26 g, 164 mmol, 1.47
eq
.)、Boc
2
O (38 g, 174 mmol, 40 mL, 1.56
eq
.)及Na
2
CO
3
(24 g, 226 mmol, 2.0
eq.
)於二噁烷(1.0 L)及H
2
O (100 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl
2
(4 g, 5.4 mmol, 0.05
eq.
)。將混合物於100℃下攪拌16 hr並濃縮。將殘餘物用EtOAc/THF (400 mL/100 mL)稀釋並用鹽水(400 mL)洗滌。分離水層並用EtOAc (150 mL × 2)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮，從而產生黑褐色油狀4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(40 g, 粗製)之混合物，其直接使用。ESI [M+H] = 338.0
4-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S138.
向4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(40 g, 粗製)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (100 mL)。將反應混合物於25℃下攪拌1.0 hr並濃縮。向殘餘物中添加MeOH (50 mL)並攪拌1.0 hr。藉由過濾收集固體，從而產生深褐色固體4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(15 g, 56.91 mmol, 經所有2個步驟56.41%產率)，其直接使用。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ = 9.21, (br. s, 1H), 7.54-7.48, (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)。ESI [M+H] = 238.0
1-(5- 溴 -2- 硝基苄基 )-4-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S139.
於0℃下在N
2
氣氛下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(9.0 g, 38.7 mmol, 1.0
eq.
)及Et
3
N (6.0 g, 59.2 mmol, 8.20 mL, 1.5
eq.
)於無水DCM (300 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (5.2 g, 45.5 mmol, 3.5 mL, 1.2
eq.
)。將反應混合物於0℃下攪拌1.0 hr，隨後依次添加4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(9.0 g, 37.9 mmol, 1.0
eq.
)、Bu
4
NOH (25%，於H
2
O中, 4.0 g, 3.8 mmol, 0.1
eq.
)及NaOH水溶液(25%, 35 g, 218.9 mmol, 5.7
eq.
)。將反應混合物升溫至25℃並再攪拌16 hr。將混合物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮。將殘餘固體用EtOAc/石油醚(1:1, 50 mL × 2)洗滌，過濾並乾燥，從而產生黃色固體狀1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(14.50 g, 粗製)，其直接使用。ESI [M+H] = 450.9/452.9
1-(2- 胺基 -5- 溴苄基 )-4-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S140.
將1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(14.5 g, 32.1 mmol, 1.0
eq.
)、Fe (9.0 g, 161 mmol, 5.0
eq.
)及NH
4
Cl (5.0 g, 93.5 mmol, 3.27 mL, 2.9
eq.
)於THF (100 mL)、EtOH (100 mL)及H
2
O (50 mL)中之混合物於100℃下攪拌2.5 hr且隨後濃縮。將殘餘物用熱THF (2 L)溶解，過濾並濃縮濾液，從而產生黃色固體狀1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(13 g, 粗製)，其直接使用。ESI [M+H] = 420.9/422.9
7- 溴 -2-(2,4- 二氟苯基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11(10H)- 酮， S141.
於0℃下在N
2
氣氛下向1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(13 g, 30.8 mmol, 1.0
eq.
)於無水甲苯(150 mL)中之懸浮液中逐滴添加AlMe
3
(2 M，於甲苯中, 75 mL, 4.8
eq
.)。將反應混合物於25℃下攪拌16 hr且隨後緩慢倒入冷0.5 M HCl (100 mL)中。分離水層並用EtOAc/THF (8:1, 100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，Na
2
SO
4
乾燥並濃縮。將殘餘固體用石油醚/EtOAc (3:1, 50 mL × 2)洗滌並在真空中乾燥，從而產生淺黃色固體狀7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(7.5 g, 粗製)，其不經進一步純化即直接使用。ESI [M+H] = 388.9/390.9
7- 溴 -11- 氯 -2-(2,4- 二氟苯基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S142.
將7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.5 g, 3.8 mmol, 1.0
eq.
)於POCl
3
(50 mL)中之溶液加熱至90℃並保持6 hr且隨後在真空中濃縮，從而產生粗產物，其不經純化即直接使用。
7- 溴 -12-(2,4- 二氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯， S143.
向7-溴-11-氯-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.6 g, 3.9 mmol, 1.0
eq.
)於無水二噁烷(50 mL)中之混合物中添加甲醯肼(2.4 g, 39.9 mmol, 10.1
eq.
)並將反應混合物於110℃下攪拌16 hr。隨後將混合物冷卻至25℃並倒入冰-冷水(150 mL)中，用熱EtOAc/THF (4:1, 100 mL × 4)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮。將殘餘固體用EtOAc (50 mL × 2)洗滌並在真空中乾燥，從而產生灰白色固體狀7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯(1.0 g, 粗製)，其直接使用。ESI [M+H] = 412.9/414.9
(S)-1-(12-(2,4- 二氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 胺， 449.
使用一般程序A用7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.97 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.88 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.65 (dt, J=3.1, 9.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J=6.6, 10.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.26 (dd, J=7.9, 12.8 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 447.1 方案39
化學實驗方法： 10- 胺基 -7- 溴 -2-(2,4- 二氟苯基 )-5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11(10H)- 酮， S144.
向7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.0 g, 2.5 mmol, 1.0
eq.
)於無水DMF (15 mL)中之溶液中添加NaH (260 mg, 6.50 mmol, 60%純度, 2.53
eq.
)並將混合物於0℃下攪拌30 min。隨後逐份添加(胺基氧基)二苯基氧化膦(797.1 mg, 3.4 mmol, 1.3
eq.
)並將反應混合物於25℃下再攪拌2.5 hr。將混合物用冰冷飽和NH
4
Cl水溶液(50 mL)驟冷並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油/EtOAc (10:1至1:1)純化殘餘物，從而產生灰白色固體狀10-胺基-7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(600 mg, 1.34 mmol, 52.14%產率, 90.2%純度)。TLC: R
f
= 0.55 (石油醚/EtOAc = 1/1)。ESI [M+H] = 404.0/406.0
7- 溴 -12-(2,4- 二氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， S145.
將10-胺基-7-溴-2-(2,4-二氟苯基)-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(250 mg, 618 umol, 1.0
eq
.)及ZnCl
2
(250 mg, 1.8 mmol, 85.9 uL, 2.9
eq
.)於NH
2
CHO (5.0 mL)中之混合物於200℃下攪拌1 hr且隨後將混合物倒入水(50 mL)中。藉由過濾收集所得沈澱且隨後藉由prep-TLC (石油醚/EtOAc = 2:1)純化，從而產生淺黃色固體狀7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(125 mg, 453 umol, 36%產率, 75%純度)，其直接使用。ESI [M+H] =413.0/415.0
(S)-1-(12-(2,4- 二氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N- 甲基吡咯啶 -3- 胺， 451.
使用一般程序A用7-溴-12-(2,4-二氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.16 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 2H), 5.25 - 5.17 (m, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 3H), 3.46 (dt, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (dt, J=6.7, 14.4 Hz, 1H), 2.28 (dt, J=5.3, 13.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] =433.1 方案40
化學實驗方法： 4- 苯基 -1H- 吡咯 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯， S147.
將4-溴-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(44 g, 144 mmol, 1.0
eq.
)、苯基
酸(26.4 g, 217 mmol, 1.5
eq.
)、Na
2
CO
3
(30.6 g, 289 mmol, 12 mL, 2.0
eq.
)及(Boc)
2
O (47.3 g, 217 mmol, 49.8 mL, 1.5
eq.
)、Pd(dppf)Cl
2
(5.3 g, 7.2 mmol, 0.05
eq.
)於二噁烷/H
2
O (1.5 L, 10:1)中之懸浮液脫氣且隨後在N
2
下加熱至80℃至100℃並保持12 hr。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物分配在乙酸乙酯(1.0 L)與鹽水(200 mL)之間。將有機層經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生灰白色固體狀粗製4-苯基-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(43.00 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 302.2
4- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S148.
將4-苯基-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(43 g, 142.7 mmol, 1.0
eq.
)於TFA (300 mL)中之溶液於50℃下攪拌2 hr且隨後在減壓下濃縮。向殘餘物中添加MeOH (200 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(20 g, 粗製)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ= 7.60 (d,
J
=7.4 Hz, 2H), 7.49 (dd,
J
=1.6, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (t,
J
=7.6 Hz, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)。ESI [M+H] = 202.2
1-(5- 溴 -2- 硝基苄基 )-4- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S149.
於0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(12.0 g, 51.7 mmol, 1.00
eq.
)及TEA (10.4 g, 103.4 mmol, 14.3 mL, 2.0
eq.
)於DCM (300 mL)中之溶液中添加MsCl (6.5 g, 56.8 mmol, 4.4 mL, 1.1
eq.
)並將混合物於0℃下攪拌0.5 hr。隨後於0℃下向溶液中添加4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(10.4 g, 51.7 mmol, 1.0
eq
)，之後添加四丁基氫氧化銨(5.37 g, 5.2 mmol, 6.7 mL, 25% w%, 0.10
eq.
)及NaOH溶液(25%, 5.0 eq.)。將混合物於20℃下攪拌11 hr且隨後用冰水(200 mL)及DCM (800 mL)稀釋。分離有機層，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加EtOH (50 mL)並攪拌1 hr. 藉由過濾收集沈澱，從而產生灰白色固體狀1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(20 g)。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ= 8.01 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d,
J
=7.5 Hz, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
1-(2- 胺基 -5- 溴苄基 )-4- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S150.
將1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(17 g, 40.9 mmol, 1.0
eq.
)、Fe (11.43 g, 204.70 mmol, 5.00
eq
.)及NH
4
Cl (10.9 g, 204.7 mmol, 7.1 mL, 5.0
eq
.)於EtOH (80 mL)、H
2
O (40 mL)及THF (80 mL)中之懸浮液加熱至80℃並保持5 hr。將混合物濃縮至乾燥，且向殘餘物中添加熱THF (2 L)。過濾混合物並濃縮濾液。向殘餘物中添加EtOH (100 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生黃色固體狀1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(13.00 g)。ESI [M+H] = 385.1/ 387.1
7- 溴 -2- 苯基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11(10H)- 酮， S151.
於0℃下向1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-苯基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(13 g, 33.74 mmol, 1.0
eq.
)於甲苯(150 mL)中之懸浮液中添加Me
3
Al (2 M，於甲苯中, 85 mL, 5.0
eq
.)並將混合物於30℃下攪拌10 hr。將混合物倒入1M冰-HCl (300 mL)中並用熱EtOAc/THF(1:1, 300 mL*4)萃取。將有機層經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物中添加MeOH (50 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀7-溴-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(10 g)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ = 10.29 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.39 (t,
J
=7.5 Hz, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 5.27 (s, 2H)
7- 溴 -11- 氯 -2- 苯基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S152.
將7-溴-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.0 g, 2.83 mmol, 1.0
eq.
)於POCl
3
(50 mL)中之溶液於90℃下攪拌2 hr。將溶液在減壓下濃縮，從而產生黑色油狀7-溴-11-氯-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.2 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
7- 溴 -12- 苯基 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯， S153.
將7-溴-11-氯-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(670 mg, 1.75 mmol, 1.0
eq.
)及甲醯肼(525 mg, 8.75 mmol, 5.0
eq.
)於二噁烷(20 mL)中之溶液於130℃下在密封管中攪拌12小時。濃縮混合物並將殘餘物分配在熱EtOAc/THF (1:1, 200 mL)與HCl (3 M, 50 mL)之間。將有機相用鹽水(15 mL)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。向殘餘物中添加MeOH (10 mL)並攪拌1 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯(500 mg, 1.19 mmol, 68.16%產率)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ = 9.21 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.78 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.67 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.33 (t,
J
=7.0 Hz, 2H), 7.16 (t,
J
=7.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.28 (s, 2H)。
(R)-1-((1-(12- 苯基 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -4- 醇， 459.
使用一般程序A用7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.14 (br. s., 1H), 7.59 - 7.39 (m, 4H), 7.32 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.74 (br. s., 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.54 -3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.11 - 1.69 (m, 5H)。ESI [M+H] = 481.2 方案41
化學實驗方法： 7- 溴 -N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-2- 苯基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11- 胺， S154.
向7-溴-11-氯-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.05 g, 2.83 mmol, 1.0
eq.
)於二噁烷(30 mL)及THF (30 mL)中之溶液中添加TEA (1.4 g, 14.1 mmol, 1.9 mL, 5.0
eq.
)及2,2-二甲氧基乙胺(5.9 g, 56.6 mmol, 6.1 mL, 20.0
eq.
)
。
將混合物於130℃下在密封管中攪拌16 hr並濃縮。將殘餘物用溶劑EtOAc (300 mL)及THF (100 mL)稀釋，用0.5 M HCl (100 mL)、飽和NaHCO
3
(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黑褐色油狀粗製7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(1.25 g, 粗製)。ESI [M+H] = 440.0/442.0
7- 溴 -12- 苯基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S155.
將7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-苯基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(1.25 g, 2.84 mmol, 1.0 eq.)於二噁烷(20 mL)及1M HCl (20 mL)中之混合物於80℃下攪拌16 hr。在反應完成後，濃縮混合物並向殘餘物中添加THF (15 mL)及乙醇(1 mL)。攪拌1 hr後，藉由過濾收集沈澱，從而產生黑褐色固體狀7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.5 g, 粗製)。ESI [M+H] = 376.0/378.0
12- 苯基 -7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 462.
使用一般程序A用7-溴-12-苯基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.86 - 3.69 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 2.35 - 2.24 (m, 2H)。ESI [M+H] = 408.1
胺合成 化學實驗方法： 6- 氧雜 -3- 氮雜二環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁基酯， M2.
於0℃下向2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯(100 g, 590.9 mmol, 1.0 eq.)於DCM (1.2 L)中之溶液中逐份添加m-CPBA (180 g, 886.43 mmol, 85%純度, 1.50 eq.)並將混合物於25℃下攪拌16 hr。將混合物用10% NaHSO
3
水溶液(600 mL × 2)、飽和NaHCO
3
水溶液(600 mL × 2)及鹽水(600 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮，從而產生黃色油狀6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(220 g, 粗製)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.75 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.67 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J=5.0, 12.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 9H)
反式 -3-( 苄基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M3.
於25℃下向6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(135 g, 728.8 mmol, 1.0
eq.
)於EtOH (1.3 L)中之溶液中逐份添加BnNH
2
(160 g, 1.49 mol, 163.27 mL, 2.05
eq.
)。將反應混合物加熱至回流溫度(油浴95℃)並保持16 hr且隨後濃縮。向殘餘物中添加EtOAc/石油醚(1:1, 400 mL)並攪拌1.0 hr。藉由過濾收集沈澱，從而產生白色固體狀反式-3-(苄基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(137 g, 421.7 mmol, 57.8%產率, 90%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.37 - 7.18 (m, 5H), 4.09 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.31 - 3.07 (m, 3H), 1.48 - 1.37 (m, 9H)
一般程序 K (3S,4S)-3-( 苄基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M4.
向反式-3-(苄基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(151 g, 516.4 mmol, 1.0 eq.)於MeCN (4.20 L)及H
2
O (280.00 mL)中之懸浮液中添加(2S)-2-羥基-2-苯基-乙酸(85.6 g, 562.9 mmol, 1.1 eq.)。將混合物加熱至85℃並保持2 hr並緩慢溶解固體。將溶液冷卻至20℃並保持11 hr並藉由過濾收集沈澱。將濾餅自MeCN/H
2
O (3L, 20:1)再次重結晶，得到另一批固體。將固體添加至K
2
CO
3
水溶液(3%, 1.0 L)中並用EtOAc (500 mL*3)萃取。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮，從而產生白色固體狀(3S,4S)-3-(苄基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(50 g, 168 mmol, 32.7%產率, 98.7%純度)。
= +63.8°，藉由SFC，ee%=97.5%。
(3S,4S) -3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ， M5.
向(3S,4S)-3-(苄基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(30 g, 102 mmol, 1.0
eq.
)及HCHO (102.7 g, 1.0 mol, 94.2 mL, 10
eq.
)於MeOH (1.0 L)中之溶液中添加Pd(OH)
2
(2.8 g, 10.2 mmol, 50%純度, 0.1
eq.
)並在50 psi氫下將混合物加熱至50℃並保持5 hr。將混合物過濾並濃縮，從而產生黃色油狀(3S,4S)-3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(23.5 g, 102 mmol, 99.4%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.23 - 4.20 (m, 1H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)
(3S,4S)-4-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M6.
將(3S,4S)-3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(23.5 g, 102 mmol, 1.0
eq.
)於HCl/MeOH (4 M, 200 mL)中之溶液於40℃下攪拌2 hr。將混合物濃縮至乾燥。隨後向殘餘物中添加100 mL MeOH並將溶液添加至鹼性樹脂。將混合物攪拌1小時且將溶液之pH調節至7~8。過濾混合物並濃縮濾液。向殘餘物中添加100 mL THF並將懸浮液攪拌過夜。藉由過濾收集固體，從而產生黃色固體狀(3S,4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇(13 g, 99 mmol, 97.8%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.35 (br. s., 3H), 3.41 -3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.32 (m, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.27 (s, 6H)
一般程序 L (3S,4S)-3- 胺基 -4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M7.
向(3S,4S)-3-(苄基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(20 g, 68.4 mmol, 1.0
eq
)於AcOH (300 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2
(5.0 g, 3.56 mmol, 10%純度, 0.05
eq.
)並將混合物於50℃下在50 psi H
2
下攪拌1 hr。過濾混合物並濃縮濾液，從而產生黃色油狀(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(17.9 g, 68.3 mmol, 100%產率, AcOH鹽)。ESI [M+H] = 203.1
(3S,4S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M8.
於0℃下向(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(29.0 g, 110.5 mmol, 1.0
eq.,
AcOH鹽)於THF (290 mL)及H
2
O (290 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(45.8 g, 331 mmol, 3.0
eq.
)及CbzCl (24.5 g, 143.7 mmol, 20.4 mL, 1.3
eq.
)。將反應物於25℃下攪拌1 hr並用EtOAc (500 mL*3)萃取。將有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥並濃縮。藉由管柱層析(SiO
2
, 石油醚/乙酸乙酯=10:1至1:1)純化殘餘物，從而產生無色油狀(3S,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(18.3 g, 54.4 mmol, 49.2%產率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.32-7.26 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.07-3.89 (s, 1H), 3.65-3.61 (s, 1H), 3.50-3.48 (s, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。ESI [M+H] = 336.9
(3S,4R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((4- 硝基苯甲醯基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M9.
於0℃下在N
2
下向(3S,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(8.0 g, 23.7 mmol, 1.0
eq.
)、4-硝基苯甲酸(5.9 g, 35.6 mmol, 1.5
eq.
)及PPh
3
(11.2 g, 42.8 mmol, 1.8
eq.
)於甲苯(200 mL)中之溶液中一次性添加DEAD (7.4 g, 42.8 mmol, 7.7 mL, 1.8
eq.
)。攪拌10 min後，將混合物加熱至80℃並保持16 hr。將溶液濃縮並藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 3:1)純化，從而產生黃色固體狀(3S,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(14 g, 粗製)。ESI [M+H] = 486.2
(3S,4R)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M10.
向(3S,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(6.0 g, 12.3 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (20 mL)中之溶液中一次性添加K
2
CO
3
(2.0 g, 14.8 mmol, 1.2
eq.
)並將混合物於20℃下攪拌10 min。過濾混合物並將濾液用1M HCl調節至pH=3。將濾液濃縮並藉由管柱層析純化，從而產生黃色油狀(3S,4R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(4.1 g, 粗製)。
(3S,4R)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M11.
向(3S,4R)-3-(苄基氧基羰基胺基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.6 g, 10.7 mmol, 1.0
eq.
)及甲醛(6.4 g, 214 mmol, 5.9 mL, 20
eq.
)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2
(20.5 g, 14.6 mmol, 10%純度, 1.3
eq.
)並將混合物在50 psi H
2
下於20℃下攪拌16 hr。過濾混合物並濃縮濾液。藉由矽膠層析(DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物，從而產生黃色油狀(3S,4R)-3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 粗製)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 4.22 (br. s., 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.27 -3.16 (m, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 2.29 (d, J=2.4 Hz, 6H), 1.56 - 1.36 (m, 9H)。ESI [M+H] = 231.1
(3R,4S)-4-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M12.
將(3S,4R)-3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 4.3 mmol, 1.0
eq.
)於HCl/MeOH (4 M, 20 mL)中之溶液於20℃下攪拌30 min。濃縮溶液，從而產生黃色油狀(3R,4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇(600 mg , HCl鹽)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 4.70 (br. s., 1H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 6H)。ESI [M+H] = 131.1
化學實驗方法： 順式 -2- 苄基四氫 -2H- 吡咯并 [3,4-d] 異噁唑 -5(3H)- 甲酸第三丁基酯， M13.
向2,5-二氫吡咯-1-甲酸第三丁基酯(70.6 g, 417.6 mmol, 1.0
eq.
)於甲苯(2.1 L)及EtOH (700 mL)中之溶液中添加(HCHO)
n
(62.8 g, 697 mmol, 1.6
eq.
)、N-苄基羥基胺(100 g, 626 mmol, 1.5
eq.,
HCl鹽)及TEA (63.4 g, 626 mmol, 86 mL, 1.5
eq.
)。將混合物於80℃下攪拌24 hr，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用己烷/EtOAc(1.5L/1.5L)稀釋，過濾並在減壓下濃縮濾液，從而產生黃色油狀順式-2-苄基四氫-2H-吡咯并[3,4-d]異噁唑-5(3H)-甲酸第三丁基酯(230 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 305.1
順式 -3-(( 苄基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M14.
將順式-2-苄基四氫-2H-吡咯并[3,4-d]異噁唑-5(3H)-甲酸第三丁基酯(229 g, 752 mmol, 1.0
eq.
)溶解於AcOH (2.5 L)中。將溶液加熱至70℃且隨後在劇烈攪拌下逐份添加Zn粉末(245 g, 3.7 mol, 5.0 eq.)，之後30 min後添加另一批Zn粉末(80 g)。將混合物於70℃下攪拌1.5hr，用水(1.5 L)稀釋並用DCM (2 L*3)萃取。將合併之有機層經MgSO
4
乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(SiO
2
, DCM:MeOH
=
1/0至10:1)純化殘餘物，從而產生淺橙色固體狀順式-3-((苄基胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(107 g, 272 mmol, 36.2%產率, 78%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.31 - 7.17 (m, 5H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.78 -3.67 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.34 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 2H), 2.20 (br. s., 1H), 1.48 - 1.31 (s, 9H)。ESI [M+H] = 307.0
順式 -3-( 胺基甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M15.
向順式-3-((苄基胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(20 g, 65.2 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (500 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2
(13.9 g, 99 mmol, 1.5
eq.
)並將混合物於70℃下在50 psi H
2
下攪拌36 hr。過濾反應混合物並在減壓下濃縮濾液，從而產生無色油狀粗製順式-3-(胺基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(11 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 217.1
順式 -3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M16.
向順式-3-(胺基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(11 g, 50.8 mmol, 1.0 eq.)於H
2
O (50 mL)及THF (50 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(14 g, 101.7 mmol, 2.0 eq.)及CbzCl (10.4 g, 61 mmol, 8.6 mL, 1.2 eq.)。將反應物於20℃下攪拌12 hr，且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用H
2
O (50 mL)稀釋並用DCM (50 mL*3)萃取。將合併之有機層濃縮並藉由管柱層析(SiO
2
, 二氯甲烷/乙酸乙酯 = 10/1至1/1至DCM/甲醇 = 20/1)純化，從而產生白色固體狀順式-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(10 g)。
(3S,4S)-3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯及 (3R,4R)-3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M16A 及 M16B.
藉由SFC分離順式-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯，從而產生白色固體狀(3S,4S)-3-(苄基氧基羰基胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(4.0 g, 10.7 mmol, 21%產率, 93.7%純度) (
= +17.62º ± 0.29º，藉由SFC，ee%=100%)及白色固體狀(3R,4R)-3-(苄基氧基羰基胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(4.0 g, 10.10 mmol, 19.8%產率, 88%純度) (
= -18.13º ± 0.24º，藉由SFC，ee%=99.5%)。
一般程序 M (3R,4R)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M17.
將(3R,4R)-3-(苄基氧基羰基胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 5.71 mmol, 1.0
eq.
)、HCHO (4.5 g, 57.1 mmol, 4.14 mL, 10
eq.
)及Pd(OH)
2
(1.6 g, 5.7 mmol, 50%純度, 1.0
eq.
)於MeOH (50 mL)中之混合物在50 psi H
2
下於50℃下攪拌50 hr。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO
2
, DCM /MeOH=100/1至20:1)純化殘餘物，從而產生白色固體狀(3R,4R)-3-((二甲基胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.2 g, 4.9 mmol, 86%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.43 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.81 (q, J=11.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 8H), 1.44 (s, 9H)。ESI [M+H] = 245.0
(3R, 4S)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M18.
將(3R,4R)-3-((二甲基胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.2 g, 4.9 mmol, 1.0
eq.
)於HCl/MeOH (4 M, 20 mL)中之溶液於45℃下攪拌1 hr。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用H
2
O (10 mL)稀釋並藉由鹼性樹脂鹼化。過濾混合物並凍乾濾液，從而產生淺黃色固體狀(3R,4S)-4-[(二甲基胺基)甲基]吡咯啶-3-醇(700 mg, 粗製)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 4.46 (t, J=3.1 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=8.6, 11.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (br. s., 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.90 (dd, J=6.7, 12.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 6H)。ESI [M+H] = 145.0
一般程序 N (3R,4S)-3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-((4- 硝基苯甲醯基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M19.
於25℃下在N
2
下向(3R,4R)-3-(苄基氧基羰基胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 2.8 mmol, 1.0
eq.
)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加4-硝基苯甲酸(714 mg, 4.2 mmol, 1.5
eq.
)及PPh
3
(1.5 g, 5.7 mmol, 2.0
eq.
)。隨後於0℃下添加DEAD (992 mg, 5.7 mmol, 1.0 mL, 2.0
eq.
)並在N
2
下將混合物加熱至80℃並保持16hr。將反應混合物濃縮且藉由管柱層析(SiO
2
, 石油醚/乙酸乙酯 = 20/1至3:1)純化殘餘物，從而產生黃色油狀(3R,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.2 g, 粗製)。ESI [M+H] = 500.1
(3R,4S)-3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M20.
向(3R,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.2 g, 4.4 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(1.2 g, 8.8 mmol, 2.0
eq.
)並將混合物於25℃下攪拌30 min。在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶解於水(30 mL)中並用DCM (20 mL*3)萃取。將有機層經MgSO
4
乾燥並濃縮。藉由管柱層析(SiO
2
, 石油醚/乙酸乙酯 = 20/1至1:1)純化殘餘物，從而產生黃色油狀(3R,4S)-3-(苄基氧基羰基胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(900 mg, 粗製)。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.27 (d,
J
=4.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.08 -3.99 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.23 (dd,
J
=4.0, 7.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H)。ESI [M+H] = 351.2
(3R,4S)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M21.
向(3R,4S)-3-(苄基氧基羰基胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(900 mg, 2.5 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2
(0.5 g)並將混合物在50psi H
2
下於60℃下攪拌16 hr。在過濾後，濃縮濾液。將殘餘物藉由冷0.5M HCl (30 mL)酸化並用EtOAC (10 mL*2)萃取。將水相用飽和K
2
CO
3
溶液調節至pH=11並用DCM (50 mL*4)萃取。將有機層經MgSO
4
乾燥並濃縮，從而產生黃色油狀(3R,4S)-3-((二甲基胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.60 (dd,
J
=5.3, 10.1 Hz, 1H), 3.52 (dd,
J
=6.0, 11.2 Hz, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 8H), 1.44 (s, 9H)。ESI [M+H] = 245.1
(3S,4S)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M22.
向(3R,4S)-3-[(二甲基胺基)甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(250 mg, 1.02 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加HCl/MeOH (4M, 10 mL)並將混合物於25℃下攪拌30 min。在真空中濃縮反應物。將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中並藉由陰離子交換樹脂鹼化至pH=7~8。在過濾後，濃縮濾液，從而產生黃色油狀(3S,4S)-4-[(二甲基胺基)甲基]吡咯啶-3-醇(150 mg, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 4.23 (td,
J
=2.6, 5.0 Hz, 1H), 3.54 (dd,
J
=7.1, 11.9 Hz, 1H), 3.33 (dd,
J
=4.9, 12.3 Hz, 1H), 3.15 (dd,
J
=2.6, 12.3 Hz, 1H), 3.06 (dd,
J
=4.9, 11.9 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 2H), 2.40 -2.35 (m, 1H), 2.33 (s, 6H)。ESI [M+H] = 145.1
一般程序 O 反式 -3- 羥基 -4-(((4- 甲氧基苄基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M24.
向反式-3-(胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 9.2 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加AcOH (666 mg, 11 mmol, 1.2
eq.
)及4-甲氧基苯甲醛(1.5 g, 11 mmol, 1.2
eq.
)。將混合物於26℃下攪拌0.5小時且隨後添加NaBH
3
CN (1.4 g, 23.1 mmol, 2.5
eq
)，之後1.0 hr後添加HCHO (3.7 g, 46.2 mmol, 5.0
eq
)。將混合物於26℃下攪拌16小時，且在減壓下濃縮。藉由酸性prep-HPLC純化殘餘物，從而產生無色油狀反式-3-羥基-4-(((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(3.0 g, 8.5 mmol, 92.5%產率)。ESI [M+H] = 351.1
反式 -3- 羥基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M25.
向反式-3-羥基-4-(((4-甲氧基苄基)(甲基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.8 g, 5.1 mmol, 1.0
eq
)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2
(72.1 mg, 513 umol, 0.1
eq.
)並將混合物於26℃下在50 psi H
2
下攪拌16小時。過濾混合物並在減壓下濃縮濾液，從而產生黃色油狀反式-3-羥基-4-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.1 g, 4.7 mmol, 92.9%產率)，其不經任何純化即直接使用。ESI [M+H] = 231.1
反式 -3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M26.
於0℃下向反式-3-羥基-4-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.1 g, 4.7 mmol, 1.0
eq
)於THF (15 mL)及H
2
O (15 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(1.3 g, 9.5 mmol, 2.0
eq
)及CbzCl (1.2 g, 7.1 mmol, 1.5
eq.
)。將混合物於26℃下攪拌16 hr並在減壓下濃縮。藉由鹼性prep-HPLC純化殘餘物，從而產生黃色油狀反式-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(800 mg, 2.2 mmol, 45.9%產率)。ESI [M+H] = 365.1
(( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， M27.
將反式-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(400 mg, 1.1 mmol, 1.0
eq
)溶解於HCl/MeOH (4M, 10 mL)中並將混合物於26℃下攪拌1小時。將混合物在減壓下濃縮且隨後溶解於MeOH (15 mL)中。藉由鹼性樹脂將pH調節至8-9並過濾混合物。濃縮濾液，從而產生黃色油狀((反式-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯(120 mg, 454 umol, 41.2%產率)。[M+H] = 264.9
一般程序 P (S)-3-(4- 羥基六氫吡啶 -1- 羰基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M29.
向(3S)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-甲酸(1.0 g, 4.6 mmol, 1.0
eq.
)及六氫吡啶-4-醇(1.4 g, 13.9 mmol, 3.0
eq
)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (2.3 g, 6.0 mmol, 1.3
eq
)及DIEA (1.5 g, 11.6 mmol, 2.0 mL, 2.5
eq
)。將混合物於20℃下攪拌1小時並用DCM (100 mL)稀釋。將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而產生黃色油狀(S)-3-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.2 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 3.69 -3.62 (m, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 3.20 (br. s., 1H), 2.90 (d,
J
=7.1 Hz, 1H), 2.71 (d,
J
=5.3 Hz, 2H), 2.28 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.92 - 1.79 (m, 3H), 1.52 (d,
J
=8.8 Hz, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 9H)。ESI [M+H] = 299.0
(R)-3-((4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M30.
於0℃下向(S)-3-(4-羥基六氫吡啶-1-羰基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.2 g, 4.0 mmol, 1.0 eq.)於THF (30 mL)中之溶液中添加LiAlH
4
(183 mg, 4.8 mmol, 1.2 eq.)。將混合物於20℃下攪拌1小時，用飽和MgSO
4
水溶液(20 mL)驟冷並過濾。濃縮濾液並藉由矽膠層析(DCM:MeOH = 10:1)純化，從而產生黃色油狀(R)-3-((4-羥基六氫吡啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(600 mg, 粗製)。ESI [M+H] = 285.2
(S)-1-( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 六氫吡啶 -4- 醇， M31.
將(R)-3-((4-羥基六氫吡啶-1-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(600 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq.)於HCl/MeOH (4M, 10 mL)中之溶液於20℃下攪拌0.5小時且隨後在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH (20 mL)稀釋，藉由鹼性樹脂鹼化至pH=7~8並過濾。濃縮濾液，從而產生淺黃色油狀(S)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇(400 mg, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 184.9
一般程序 Q 3-((3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯， M33.
於20℃下向1-苄基氧基羰基吡咯啶-3-甲酸(300 mg, 1.2 mmol, 1.0
eq
)、DIEA (466 mg, 3.6 mmol, 3.0
eq
)及HATU (686 mg, 1.8 mmol, 1.5
eq
)於DCM (20 mL)中之混合物中一次性添加N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(418 mg, 2.4 mmol, 2.0
eq
)。將混合物於20℃下攪拌0.5小時且隨後倒入冰水(50 mL)中。用乙酸乙酯(20 mL*3)萃取水層。將合併之有機相用鹽水(10 mL*2)洗滌，用無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由prep-TLC (SiO
2
, 乙酸乙酯)純化殘餘物，從而產生無色油狀3-((3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(450 mg, 654 umol, 54.5%產率, 59%純度)。ESI [M+H] = 406.1
3-(((3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯， M34.
向3-((3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(400 mg, 986 umol, 1.0
eq
)於THF (5 mL)中之溶液中添加BH
3
.THF (1 M, 9.8 mL, 10
eq.
)並將反應混合物升溫至70℃並保持1 hr。將反應物緩慢用甲醇(100 mL)驟冷並於40℃下在減壓下濃縮，從而產生無色油狀粗製3-[[3-(第三丁氧基羰基胺基)丙基胺基]甲基]吡咯啶-1-甲酸苄基酯(400 mg, 粗製)。ESI [M+H] = 392.1
3-((( 第三丁氧基羰基 )(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄基酯， M35.
向3-[[3-(第三丁氧基羰基胺基)丙基胺基]甲基]吡咯啶-1-甲酸苄基酯(400 mg, 1.0 mmol, 1.0
eq
)及碳酸第三丁氧基羰基酯第三丁基酯(1.3 g, 6.1 mmol, 6.0
eq
)於MeOH (50 mL)中之溶液中一次性添加TEA (309 mg, 3.0 mmol, 3.0
eq
)，將混合物於20℃下攪拌10小時。濃縮混合物並藉由prep-HPLC (中性條件)純化，從而產生無色油狀3-(((第三丁氧基羰基)(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(200 mg, 227 umol, 22.3%產率, 56%純度)。ESI [M+H] = 492.4
(3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M36
向3-(((第三丁氧基羰基)(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸苄基酯(100 mg, 203 umol, 1.0
eq.
)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg, 203 umol, 1.0
eq
)並將混合物於20℃下在50 psi H
2
下攪拌1 hr。過濾混合物並在真空中濃縮濾液，從而產生無色油狀(3-((第三丁氧基羰基)胺基)丙基)(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯(70 mg, 粗製)。ESI [M+H] = 358.2
胺合成 (3R,4R)-4-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M37.
使用一般程序K用(2R)-2-羥基-2-苯基-乙酸置換(2S)-2-羥基-2-苯基-乙酸來合成。ESI [M+H] = 130.8
(3S,4R)-4-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M38.
使用一般程序L用(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 4.60 (br. s., 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 3H), 2.82 (s, 6H)。ESI [M+H] = 130.8
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M39.
使用一般程序M用(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換(3R,4R)- 3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 4.44 (t, J=3.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=8.6, 11.3 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.08 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=6.8, 12.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.54 (s, 6H)。ESI [M+H] = 145.0
(3R,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M40.
使用一般程序N用(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換(3R,4R)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.55 (dd, J=6.8, 11.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=4.9, 12.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=3.1, 12.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=4.9, 11.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.28 (s, 6H)。ESI [M+H] = 145.0
(((3R,4R)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， M41.
使用一般程序O用(3S,4R)- 3-(胺基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換反式-3-(胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.38 -7.26 (m, 5H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.16 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 2H), 3.00 - 2.73 (m, 4H), 2.25 (br. s., 1H), 2.11 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 265.1
(((3S,4S)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， M42.
使用一般程序O用(3R,4S)-3-(胺基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換反式-3-(胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 265.1
(((3R,4S)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， M43.
使用一般程序O用(3S,4S)-3-(胺基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換反式-3-(胺基甲基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 265.1
(R)-2-(((R)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， M44.
使用一般程序P用(3R)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-甲酸置換(3S)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-甲酸、用(R)-2-胺基丙-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。ESI [M+H] = 159.1
(R)-2-(((S)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， M45.
使用一般程序
P
用(R)-2-胺基丙-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 3.84 (dd,
J
=3.7, 12.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.11 (dd,
J
=9.0, 11.7 Hz, 1H), 2.85 -2.73 (m, 1H), 2.35 (dd,
J
=4.6, 13.0 Hz, 1H), 1.85 (qd,
J
=8.7, 13.2 Hz, 1H), 1.35 (d,
J
=6.6 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 159.1
(S)-2-(((R)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， M46.
使用一般程序
P
用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸置換(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸、用(S)-2-胺基丙-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。ESI [M+H] = 159.1
(S)-2-(((S)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， M47.
使用一般程序
P
用(S)-2-胺基丙-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。ESI [M+H] = 159.1
(R)-3- 甲基 -2-(((R)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丁 -1- 醇， M48.
使用一般程序
P
用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸置換(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸、用(R)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。ESI [M+H] = 187.1
(R)-3- 甲基 -2-(((S)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丁 -1- 醇， M49.
使用一般程序P用(R)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。ESI [M+H] = 187.1
(S)-3- 甲基 -2-(((R)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丁 -1- 醇， M50.
使用一般程序P用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸置換(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸並用(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。ESI [M+H] = 187.1
(S)-3- 甲基 -2-(((S)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丁 -1- 醇， M51.
使用一般程序P用(S)-2-胺基-3-甲基丁-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。ESI [M+H] = 187.1
(1R,4r)-4-(((R)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 環己醇， M52.
使用一般程序P用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸置換(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸並用(1r,4r)-4-胺基環己醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.52 -3.46 (m, 2H), 3.43 - 3.42 (m, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 2.90 (m, 3H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.02 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.96 (m, 4H), 1.73 - 1.71 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 4H)。ESI [M+H] = 199.1
(1S,4r)-4-(((S)- 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 環己醇， M53.
使用一般程序P用(1r,4r)-4-胺基環己醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.07 - 3.01 (m, 4H), 2.66 -2.62 (m, 1H), 2.31 - 2.28 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.80 - 1.77 (m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 6H)。ESI [M+H] = 199.1
(R)-2- 甲基 -2-(( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， M54.
使用一般程序P用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸置換(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸、用2-胺基-2-甲基丙-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.57-3.53 (m, 3H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 3H), 2.93 (s, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.32-2.31 (m, 1H), 1.82-.177 (m, 1H), 1.30 (s, 6H)。ESI [M+H] = 173.2
(S)-2- 甲基 -2-(( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， M55.
使用一般程序P用2-胺基-2-甲基丙-1-醇置換六氫吡啶-4-醇來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.46-3.41 (m, 3H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.97-2.96 (m, 1H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.19 (s, 6H)。ESI [M+H] = 173.2
(R)-1-( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 六氫吡啶 -4- 醇， M56.
使用一般程序P用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸置換(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸來合成。ESI [M+H] = 185.1
(3-(( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 丙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M57.
使用一般程序Q用(3-胺基丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 372.2
(3-( 二甲基胺基 ) 丙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M58.
使用一般程序Q用N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 286.1
4-( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯， M59.
使用一般程序Q用六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 270.0
(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M60.
使用一般程序Q用(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁基酯置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 344.1
(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M61.
使用一般程序Q用(2-胺基乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 358.1
(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M62.
使用一般程序Q用N
1
,N
1
-二甲基乙烷-1,2-二胺置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 272.1
(2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M63.
使用一般程序Q用(1-胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 358.1
(2- 羥基乙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M64.
使用一般程序Q用2-胺基乙醇置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 245.1
(3- 羥基丙基 )( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M65.
使用一般程序Q用3-胺基丙-1-醇置換N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+H] = 259.1
4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 2
. 使用一般程序A用N,N-二甲基六氫吡啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.13 (br. s., 1H), 7.85 - 7.64 (m, 5H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.90 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.48 (br. s., 1H), 3.11 (t, J=9.5 Hz, 2H), 3.01 (d, J=3.8 Hz, 6H), 2.18 (br. s., 1H), 2.01 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 2H)。ESI [M+H] = 450.2
4-(7-( 反式 - 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 3
使用一般程序A用反式-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.06 (br. s., 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.69 (dt, J=5.5, 11.1 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H)。ESI [M+H] = 434.2
(R)-4-(7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 4.
使用一般程序A用(R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.06 (s, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 3.53 -3.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J=5.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 422.2
(S)-4-(7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 5
使用一般程序A用(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.06 (s, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 5H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.77 - 3.60 (m, 3H), 3.53 -3.46 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J=5.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 422.2
4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 18
使用一般程序A用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.17 (br. s., 1H), 7.73 - 7.60 (m, 5H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.78 (br. s., 1H), 6.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.42 (br. s., 1H), 3.15 (br. s., 3H), 2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.32 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.4, 11.5 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 436.2
(S)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 20
使用一般程序C用(S)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.06 (br. s., 1H), 7.80 - 7.64 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.88 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.45 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.04 -2.86 (m, 6H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.99 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H)。ESI [M+H] = 450.2
4-(7-( 反式 -3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 57.
使用一般程序A用反式-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.07 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.72 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.96 -3.82 (m, 3H), 3.59 (dd, J=6.8, 9.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 6H)。ESI [M+H] = 452.2
4-(7-((3S,4S)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 58.
使用一般程序A用(3S, 4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.07 (br. s., 1H), 7.75 - 7.58 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.88 (br. s., 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 2H), 4.73 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 3H), 3.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (br. s., 1H), 3.08 (br. s., 6H)。ESI [M+H] = 452.2
4-(7-( 順式 -3- 羥基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 73.
使用一般程序A用順式-4-((甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.02 (br. s., 1H), 7.77 - 7.60 (m, 5H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 3.23 (dd, J=5.7, 12.8 Hz, 1H), 3.00 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 452.1
4-(7-( 反式 -3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 74.
使用一般程序A用反式-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 9.15 (br. s., 1H), 7.67 - 7.51 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 2H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 1H)。ESI [M+H] = 466.2
4-(7-( 順式 -3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 75.
使用一般程序A用順式-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.10 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 5H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.74 - 3.53 (m, 4H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.24 (br. s., 1H), 2.98 (s, 6H), 2.86 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 466.2
4-(7-( 順式 -3- 胺基 -4- 氟吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 76.
使用一般程序A用(順式-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.06 (br. s., 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.51 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H)。ESI [M+H] = 426.1
4-(7-((3S,4S)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 81.
使用一般程序A用(3S, 4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.02 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.54 (m, 3H), 3.44 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.91 - 2.81 (m, 1H)。ESI [M+H] = 466.2
4-(7-((3R,4R)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 82.
使用一般程序A用(3R, 4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.01 (br. s., 1H), 7.74 - 7.60 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.90 - 2.82 (m, 1H)。ESI [M+H] = 466.2
4-(7-((3R,4S)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 83.
使用一般程序A用(3S, 4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.05 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 3.99 - 3.86 (m, 2H), 3.69 (dd, J=3.3, 11.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 6H)。ESI [M+H] = 452.2
4-(7-((R)-3-((((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 85.
使用一般程序A用(R)-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.01 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.83 (dd, J=3.7, 12.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.51 (dt, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 2.73 (td, J=7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.90 (qd, J=8.2, 12.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 480.2
4-(7-((S)-3-((((S)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 86.
使用一般程序A用(S)-2-(((R)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.04 (br. s., 1H), 7.75 - 7.57 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (dd, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J=5.7, 11.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.80 - 2.66 (m, 1H), 2.35 (dd, J=4.6, 11.7 Hz, 1H), 1.96 -1.85 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 480.2
4-(7-((3R,4S)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 108.
使用一般程序A用(3S, 4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.97 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.26 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.20 (ddd, J=16.3, 9.9, 6.4 Hz, 2H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.54-2.63 ppm (m, 1H)。ESI [M+H] = 466.1
4-(7-((3S,4R)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 109.
使用一般程序A用(3R, 4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.97 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.25 (q, J=6.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (s, 6H), 2.63 - 2.53 (m, 1H)。ESI [M+H] = 466.1
(S)-4-(7-(3-((4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 110.
使用一般程序A用(R)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.00 (s, 1H), 7.78 - 7.60 (m, 5H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.74 -3.61 (m, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 2.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.17 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 4H), 1.77 (d, J=13.7 Hz, 1H)。ESI [M+H] =506.2
(R)-4-(7-(3-((4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 111.
使用一般程序A用(S)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.10 (br. s., 1H), 7.73 - 7.61 (m, 5H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.90 -3.76 (m, 1H), 3.65 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.56 - 3.34 (m, 4H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.85 (td, J=7.6, 14.8 Hz, 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.15 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.71 (m, 5H)。ESI [M+H] = 506.2
4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 112.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.07 (br. s., 1H), 7.84 - 7.67 (m, 6H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.9, 9.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.06 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.18 (br. s., 1H), 1.99 (dd, J=4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 2H)。ESI [M+H] = 449.2
4-(7-( 反式 - 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 113.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.05 (br. s., 1H), 7.89 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (br. s., 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.68 -4.49 (m, 1H), 4.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=6.1, 10.7 Hz, 1H), 2.22 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.06 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 433.2
(R)-4-(7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 114.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 6H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 3.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.32 (d, J=5.8 Hz, 1H) ESI [M+H] = 421.2
(S)-4-(7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 115.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.06 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 6H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 3H), 3.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.32 (d, J=5.8 Hz, 1H) ESI [M+H] = 421.2
4-(7-(3-( 胺基甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 118.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮雜環丁-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (br. s., 1H), 7.85 - 7.63 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.14 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.07 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 407.1
4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 122.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (br. s., 1H), 7.84 - 7.66 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.82 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (br. s., 1H), 2.35 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H)。ESI [M+H] = 435.2
(S)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 123.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、置換用(S)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.06 (s, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 6H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.99 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 3.45 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H)。ESI [M+H] = 449.2
4-(7-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 124.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.85 -7.66 (m, 6H), 7.58 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (dd, J=3.7, 10.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 1H), 2.24 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 407.1
4-(7-((3S,4S)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 128.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 6H), 7.53 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.86 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 465.1
4-(7-((3R,4R)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 129.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.6, 9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.56 (br. s., 1H), 3.71 - 3.53 (m, 4H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.86 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 465.1
4-(7-((3R,4R)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 130.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 6H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.72 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.2, 10.2 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.15 - 2.96 (m, 6H)。ESI [M+H] = 451.1
4-(7-((3S,4S)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 131.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.72 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.1, 10.1 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.06 (s, 6H)。ESI [M+H] = 451.1
4-(7-((3S,4R)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 133.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.99 (br. s., 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (d, J=16.0 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 451.1
4-(7-((3R,4S)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 134.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.02 (br. s., 1H), 7.82 - 7.67 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.73 (dd, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.03 (br. s., 6H)。ESI [M+H] = 451.1
4-(7-((S)-3-((((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 135.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-(((R)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 6H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (dd, J=3.8, 12.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 3H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 3H), 2.81 - 2.64 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.92 (dd, J=8.6, 12.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 479.2
4-(7-((R)-3-((((R)-1- 羥基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 136.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.96 (br. s., 1H), 7.77 - 7.65 (m, 6H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.84 - 6.71 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.83 (dd, J=4.0, 11.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 479.2
4-(7-((3S,4R)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 137.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.99 (br. s., 1H), 7.79 - 7.66 (m, 6H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.78 - 2.65 (m, 1H)。ESI [M+H] = 465.1
4-(7-((3R,4S)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 138.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.00 (br. s., 1H), 7.83 - 7.66 (m, 6H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.29 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 6H), 2.75 - 2.61 (m, 1H)。ESI [M+H] = 465.2
(S)-4-(7-(3-(((1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 141.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-甲基-2-((吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.96 (br. s., 1H), 7.72 (dd, J=7.4, 19.1 Hz, 6H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 6H)。ESI [M+H] = 493.3
(S)-4-(7-(3-((4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 142.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.02 (br. s., 1H), 7.83 - 7.66 (m, 6H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 3.69 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.37 (m, 4H), 3.18 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.89 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.67 (m, 4H)。ESI [M+H] = 505.3
(R)-4-(7-(3-((4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 143.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.32 (br. s., 3H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (d, J=11.0 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 505.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 146.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.98 (br. s., 1H), 7.83 - 7.63 (m, 6H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.83 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J=7.1 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 433.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 149.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.05 (br. s., 1H), 7.86 - 7.69 (m, 6H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.90 (d, J=7.8 Hz, 2H), 3.80 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.18 (br. s., 2H), 2.02 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.90 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 447.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 152.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈(S12)並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.39 (t, J=7.3 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 433.2
4-(7-((1R,5S,6S)-6- 胺基 -3- 氮雜二環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 153.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(1R,5S,6S)-3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.02 (br. s., 1H), 7.86 - 7.65 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.78 (d, J=9.3 Hz, 2H), 3.44 (d, J=9.3 Hz, 2H), 2.53 (br. s., 1H), 2.21 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 419.2
4-(7-( 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 154.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.02 (br. s., 1H), 7.83 - 7.68 (m, 6H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.64 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.53 (br. s., 4H), 3.29 - 3.20 (m, 4H)。ESI [M+H] = 433.1
4-(7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 155.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.04 (br. s., 1H), 7.85 - 7.65 (m, 6H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (br. s., 1H), 6.92 (br. s., 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.01 (br. s., 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.65 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H)。ESI [M+H] = 421.1
(R)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 156.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.86 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J=6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 (dd, J=8.2, 13.2 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 435.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 157.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.03 (br. s., 1H), 7.84 - 7.65 (m, 6H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 1H), 6.73 (br. s., 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.18 (s, 4H)。ESI [M+H] = 419.2
(S)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 158.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.86 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (dd, J=6.4, 10.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.35 (dd, J=8.2, 13.2 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 435.2
(S)-4-(7-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 159.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H -苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.26 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 407.1
(R)-4-(7-(3- 胺基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 161.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H -苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 6H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.26 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 407.1
4-(11- 氯 -7-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 164.
使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.09 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 4H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=2.9, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 4H)。ESI [M+H] = 442.1
(R)-4-(11- 氯 -7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 166.
使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.06 (br. s., 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 1H), 3.79 - 3.58 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.55 (dt, J=6.7, 14.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H)。ESI [M+H] = 456.1
(S)-4-(11- 氯 -7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 167.
使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.04 (br. s., 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 3H), 3.45 (dt, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.27 (dt, J=5.4, 13.4 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 456.1
4-(11- 氯 -7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 168.
使用一般程序C用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.03 (s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.72 (t, J=6.6 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.22 -4.07 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.45 (td, J=6.7, 13.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 2H)。ESI [M+H] = 482.1
(S)-4-(7-(3-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-11- 氯 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 169.
使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.04 (br. s., 1H), 7.86 -7.79 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.32 - 5.18 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.01 (m, 3H), 2.68 (td, J=7.4, 14.9 Hz, 1H), 2.32 (dt, J=6.9, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (qd, J=8.3, 12.4 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 456.1
(S)-4-(11- 氯 -7-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 170.
使用一般程序C用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 9.03 (s, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.52 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.88 (qd, J=8.8, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 484.1
(R)-4-(7-(3-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-11- 氯 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 171.
使用一般程序A用4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
)6 = 9.04 (br. s., 1H), 7.84 -7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.32 (dt, J=6.9, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (qd, J=8.3, 12.5 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 456.1
4-(7-( 順式 - 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 184.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用順式-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.44 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.51 (d, J=3.1 Hz, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (d, J=16.8 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 447.2
(R)-4-(3- 甲基 -7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 186.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.81 (s, 1H), 7.74 (q, J=8.2 Hz, 4H), 7.59 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.82 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 2.83 (s, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 2.32 (d, J=5.8 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 435.2
(S)-4-(3- 甲基 -7-(3-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 187.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.81 (s, 1H), 7.74 (q, J=8.2 Hz, 4H), 7.59 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.82 - 3.60 (m, 3H), 3.51 (br. s., 1H), 2.83 (s, 3H), 2.63 - 2.48 (m, 4H), 2.32 (d, J=5.8 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 435.2
4-(3- 甲基 -7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 190.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.80 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.19 (dt, J=4.0, 7.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.39 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。ESI [M+H] = 435.2
(S)-4-(7-(3-( 胺基甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 196.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.78 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.18 (m, 2H), 3.67 -3.51 (m, 2H), 3.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.69 (td, J=7.1, 14.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H)。ESI [M+H] = 435.2
(S)-4-(7-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 197.
使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.76 (s, 1H), 7.70 (q, J=8.4 Hz, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.16 (dt, J=4.2, 8.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 3H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H)。ESI [M+H] = 463.2
(R)-4-(7-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 198.
使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.77 (s, 1H), 7.72 (q, J=7.9 Hz, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85 (br. s., 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.56 (br. s., 1H), 3.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.34 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (br. s., 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H)。ESI [M+H] = 463.2
4-(3- 甲基 -7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 203.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.80 (s, 1H), 7.74 (q, J=8.4 Hz, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 5.25 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.10 -3.97 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.42 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (t, J=7.3 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 447.2
4-(7-( 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 )-3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 204.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并-[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.76 (s, 1H), 7.72 (q, J=8.1 Hz, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.52 (br. s., 4H), 3.29 - 3.21 (m, 4H), 2.50 (s, 3H)。ESI [M+H] = 447.2
(R)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 218.
使用一般程序A用4-(7-溴-2-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.81 - 7.68 (m, 6H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.10 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=7.6, 10.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H)。ESI [M+H] = 449.2
4-(2,3- 二甲基 -7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 220.
使用一般程序A用4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c]
-
[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.75 - 7.67 (m, 5H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.41 (d, J=7.1 Hz, 6H), 2.32 (dd, J=5.1, 11.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 463.2
4-(2,3- 二甲基 -7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 222.
使用一般程序A用4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.76 - 7.66 (m, 5H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 4H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.46 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 8H)。ESI [M+H] = 461.2
4-(7-((R)-3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2,3- 二甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 223.
使用一般程序A用4-(7-溴-2,3-二甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.79 - 7.65 (m, 5H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 2H), 4.09 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.60 (br. s., 1H), 2.42 (d, J=6.2 Hz, 6H), 2.34 (dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 463.2
4-(3- 甲基 -7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 225.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.74 - 7.62 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=17.6 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.16 (br. s., 2H), 4.15 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.78 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.37 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.12 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 6H)。ESI [M+H] = 436.2
4-(3- 甲基 -7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 226.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 3H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 3H), 2.77 - 2.70 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.31 (dd, J=4.4, 11.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H)。ESI [M+H] = 450.2
4-(3- 甲基 -7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 227.
使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.74 -7.62 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (br. s., 1H), 6.70 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.51 -3.41 (m, 2H), 2.99 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 2H)。ESI [M+H] = 462.2
4-(7-((S)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 228.
使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.74 - 7.61 (m, 5H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (br. s., 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.34 (d, J=4.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H)。ESI [M+H] = 464.2
4-(7-((R)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 229.
使用一般程序C用4-(7-溴-3-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.73 - 7.65 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 8H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.72 (br. s., 3H), 2.40 -2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H)。ESI [M+H] = 464.2
4-(7-( 反式 - 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 232.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 5H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.84 (d, J=9.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。ESI [M+H] = 435.1
4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 235.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用N,N-二甲基氮雜環丁-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 3H), 7.38 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 4.16 (dd, J=4.0, 9.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 6H)。ESI [M+H] = 423.1
4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 239.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.75 (s, 3H), 7.70 (d, J=4.9 Hz, 3H), 7.36 (s, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.64 (br. s., 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 437.2
4-(7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 240.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基) (甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.35 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 1H), 3.77 -3.60 (m, 4H), 3.48 (br. s., 2H), 3.00 (s, 3H), 2.41 (t, J=6.6 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 449.2
(S)-4-(7-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 241.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.68 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.88 (br. s., 1H), 2.36 (d, J=5.7 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=8.8, 11.9 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 451.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 244.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c]-[1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.86 -7.60 (m, 6H), 7.37 (br. s., 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.49 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 2H)。ESI [M+H] =435.2
4-(7-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 245.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.64 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.12 - 2.05 (m, 4H)。ESI [M+H] = 449.2
4-(7-( 反式 - 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 249.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.16 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 3H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 2H), 3.66 (dt, J=5.5, 11.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 1.95 (m, 2H)。ESI [M+H] =434.2
4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 250.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.14 (s, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 6.69 - 6.53 (m, 2H), 5.21 - 5.11 (m, 2H), 4.12 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.3, 7.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 3H)。ESI [M+H] =422.2
4-(7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 253.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.16 (s, 1H), 7.81 -7.58 (m, 6H), 7.20 (s, 1H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.22 -4.06 (m, 2H), 3.64 (d, J=19.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.47 -2.33 (m, 2H)。ESI [M+H] =448.2
(S)-4-(7-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 254.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.20 (br. s., 1H), 7.78 - 7.57 (m, 6H), 7.24 (br. s., 1H), 6.80 - 6.68 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.16 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H)。ESI [M+H] =450.2
(R)-4-(7-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 255.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.22 (br. s., 1H), 7.84 -7.47 (m, 6H), 7.24 (br. s., 1H), 6.83 - 6.55 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.00 -2.76 (m, 6H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 1H)。ESI [M+H] =450.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 258.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.15 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 434.1
(R)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 259.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基) (甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.18 (br. s., 1H), 7.79 - 7.56 (m, 6H), 7.22 (br. s., 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.09 (td, J=7.2, 13.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.57 (m, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 1H)。ESI [M+H] =436.2
(S)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 260.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基) (甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (br. s., 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.07 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=7.4, 10.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 6H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H)。ESI [M+H] =436.2
(S)-4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 262.
使用一般程序I用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12 -基)苯甲腈來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.13 (s, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 5H), 7.60 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.53 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=3.3, 8.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.69 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.78 (dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 436.1
(R)-4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 263.
使用一般程序I用4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.13 (s, 1H), 7.76 -7.57 (m, 6H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.45 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.23 (dd, J=3.7, 11.7 Hz, 1H), 1.78 (dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 436.2
4-(3-( 羥基甲基 )-7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 272.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-(羥基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.78 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.71 - 7.67 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 2H), 4.80 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 3.44 (q, J=7.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 3H), 2.83 -2.68 (m, 4H), 2.34 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H)。ESI [M+H] = 465.2
4-(3-( 羥基甲基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 273.
使用一般程序A用4-(7-溴-3-(羥基甲基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.77 (d, J=7.9 Hz, 3H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.62 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J=3.1, 7.5 Hz, 2H), 3.76 (dd, J=4.4, 7.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.13 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.85 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 477.2
(R)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 291.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、置換用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.06 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.27 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H)。ESI [M+H] = 437.2
(S)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 292.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.07 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 1H)。ESI [M+H] = 437.2
4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 295.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 -7.73 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.29 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.91 (dd, J=5 3, 8.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H)。ESI [M+H] = 422.2
4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 296.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.95 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 6H), 7.31 (br. s., 1H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.73 (br. s., 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.17 (dd, J=2.9, 7.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.33 (dd, J=4.6, 11.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H)。ESI [M+H] = 436.2
4-(7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 297.
使用一般程序C用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.73 - 7.60 (m, 5H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.17 (m, 2H)。ESI [M+H] = 448.1
4-(7-((3S,4S)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 298.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 3H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.56 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.58 (dd, J=8.0, 13.1 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.86 (d, J=3.9 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 466.2
4-(7-((3R,4R)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 299.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (br. s., 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.80 -7.71 (m, 3H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.35 (br. s., 1H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.25 (m, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.57 (dd, J=7.9, 13.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 6H), 2.89 - 2.75 (m, 1H)。ESI [M+H] = 466.1
4-(7-((3R,4R)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 300.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.03 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 3H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=7.9, 10.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J=7.6 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=6.8, 10.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H)。ESI [M+H] = 452.1
4-(7-((3S,4S)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 301.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=7.1, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H)。ESI [M+H] = 452.1
4-(7-((3S,4R)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 302.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.05 (br. s., 1H), 7.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88 -7.67 (m, 6H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.88 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.92 (m, 6H)。ESI [M+H] =452.1
4-(7-((3R,4S)-3-( 二甲基胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 303.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.04 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.69 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 3.66 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.03 (br. s., 6H)。ESI [M+H] = 452.1
4-(7-((3S,4R)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 306.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3R,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 5H), 7.34 (br. s., 1H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.29 (q, J=6.7 Hz, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 6H), 2.77 -2.65 (m, 1H)。ESI [M+H] = 466.2
4-(7-((3R,4S)-3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 307.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 6.66 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.27 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.74 - 2.63 (m, 1H)。ESI [M+H] = 466.2
(S)-4-(7-(3-((4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 308.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.12 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.85 (t, J=10.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 3.09 (t, J=12.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.35 (br. s., 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 3H)。ESI [M+H] = 506.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 310.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.24 -4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.88 - 3.81 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.40 (t, J=6.9 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 434.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 311.
使用一般程序A用4-(7-溴-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.35 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J=7.3 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 434.2
4-(7-( 反式 - 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -1(2H)- 基 )-9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 314.
使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 4.07 -3.88 (m, 3H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 2.79 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.23 -2.10 (m, 1H), 2.02 (quin, J=10.5 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 435.1
4-(7-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 315.
使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.16 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 - 7.55 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 3.37 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 3H)。ESI [M+H] = 423.1
(S)-4-(7-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 317.
使用一般程序C用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.09 (s, 1H),8.35 (br. s., 1H), 7.78 - 7.56 (m, 5H), 7.30 (s, 1H),6.78 (s, 1H), 5.21 (br. s., 2H), 3.88 (dd, J=7.7, 10.1 Hz, 1H), 3.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.32 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.25 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 6H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.34 (td, J=2.8, 6.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H)。ESI [M+H] = 451.2
4-(7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 318.
使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.19 (br. s., 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 5H), 7.27 (br. s., 1H), 6.78 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H)。ESI [M+H] = 435.1
(R)-4-(7-(3-( 二甲基胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-9H- 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 319.
使用一般程序A用4-(7-氯-9H-吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.16 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 - 7.56 (m, 5H), 7.27 (br. s., 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.05 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.87 - 3.67 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.02 - 2.89 (m, 6H), 2.62 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H)。ESI [M+H] = 437.1
4-(7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,4-e] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -12- 基 ) 苯甲腈， 322.
使用一般程序C用4-(7-氯-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,4-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.43 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.84 -7.66 (m, 6H), 7.35 (s, 1H), 6.77 (br. s., 1H), 5.36 (s, 2H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.98 (br. s., 3H), 2.42 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 448.2
1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 330.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.14 (br. s., 1H), 7.58 - 7.43 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.12 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.75 (dd, J=5.3, 7.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H)。ESI [M+H] = 415.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯， 332.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.14 (br. s., 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.16 (br. s., 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (td, J=6.8, 13.3 Hz, 2H), 2.98 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H)。ESI [M+H] = 441.2
(S)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 333.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.06 (br. s., 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 6H), 2.87 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.35 (dd, J=3.1, 12.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.8, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 443.1
(R)-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲胺， 334.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.06 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5 3, 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.12 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.20 - 2.99 (m, 3H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.31 (dd, J=4.4, 11.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H)。ESI [M+H] = 415.1
(R)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 335.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.15 (br. s., 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.14 (br. s., 1H), 7.04 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.12 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 1H), 1.86 (dd, J=8.8, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 443.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [3,4-c][1,4] 二氮呯， 336.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 9.08 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H)。ESI [M+H] =427.2
1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 341.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 4H), 7.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 2H), 4.14 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=5.1, 7.7 Hz, 2H), 3.36 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.74 (s, 3H)。ESI [M+H] = 414.2
1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 342.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.99 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.67 -3.60 (m, 1H), 3.55 (dt, J=3.6, 8.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 1.90 (qd, J=8.3, 12.5 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 428.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 344.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.69 (br. s., 1H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.61 (br. s., 1H), 3.45 (s, 2H), 3.35 (br. s., 5H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (t, J=6.6 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 440.1
(S)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 345.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.00 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 -3.63 (m, 1H), 3.56 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.35 (ddd, J=3.3, 6.1, 9.2 Hz, 1H), 1.89 (qd, J=8.7, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 442.2
(R)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 346.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.00 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.19 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.56 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.36 (dd, J=3.3, 12.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H)。ESI [M+H] = 442.2
(S)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 347.
使用一般程序I用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12 -基)苯甲腈來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 -7.48 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.61 (dd, J=7.5, 9.7 Hz, 1H), 3.53 (dt, J=3.7, 8.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.82 - 2.65 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 1.88 (qd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 428.1
(R)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 348.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J=10.6 Hz, 3H), 7.12 -7.00 (m, 3H), 6.78 (br. s., 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.61 (br. s., 1H), 3.53 (br. s., 1H), 3.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.17 (br. s., 3H), 2.84 - 2.66 (m, 4H), 2.32 (br. s., 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H)。ESI [M+H] = 428.1
(3S,4S)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 349.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.33 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.86 (d, J=7.5 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 458.1
(3R,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 350.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.58 (dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.86 (d, J=7.5 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 458.1
(3R,4R)-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 351.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.72 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 3H), 3.60 (dd, J=7.2, 10.2 Hz, 1H), 3.33 (br. s., 1H), 3.06 (s, 6H)。ESI [M+H] =444.2
(3S,4S)-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 352.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.3, 8.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 3H), 3.61 (dd, J=7.3, 9.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.06 (s, 6H)。ESI [M+H] =444.2
(3S,4R)-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 353.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (br. s., 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.95 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=3.1, 11.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.03 (br. s., 6H)。ESI [M+H] = 444.1
(R)-2-((((S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， 354.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-(((R)-吡咯啶-3-基甲基) 胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.33 - 5.20 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.75 (td, J=7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.36 (dt, J=6.8, 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 3H)。ESI [M+H] =472.2
(R)-2-((((R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7 - 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， 355.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基) 胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (dd, J=3.7, 11.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.52 (m, 3H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 2.76 (td, J=7.3, 14.8 Hz, 1H), 2.37 (dd, J=4.3, 11.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 472.2
(3R,4S)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 356.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.00 (br. s., 6H), 2.78 - 2.66 (m, 1H)。ESI [M+H] = 458.1
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 357.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.77 - 2.67 (m, 1H)。ESI [M+H] = 458.1
(R)-2-((((R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基丁 -1- 醇， 358.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-3-甲基-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丁-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.93 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.91 (dd, J=3.5, 12.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=6.6, 12.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.39 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.15 (dt, J=6.9, 13.5 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H)。ESI [M+H] =500.3
(S)-2-((((R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-3- 甲基丁 -1- 醇， 359.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-3-甲基-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丁-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (br. s., 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.28 (br. s., 2H), 3.91 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=6.8, 11.9 Hz, 1H), 3.69 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (br. s., 1H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.38 (d, J=6.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.22 - 0.96 (m, 6H)。ESI [M+H] = 500.2
(S)-2-(((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基丙 -1- 醇， 360.
使用一般程序A用7-溴-12-(4 -氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-甲基-2-((吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.95 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.16 (br. s., 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.94 (dd, J=8.3, 12.2 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H)。ESI [M+H] =486.2
(S)-1-((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -4- 醇， 361.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.11 (br. s., 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.60 - 3.39 (m, 3H), 3.33 (br. s., 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.90 (td, J=7.6, 14.8 Hz, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 3H)。ESI [M+H] = 498.2
(R)-1-((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -4- 醇， 362.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.10 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.68 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.87 (br. s., 1H), 2.34 (br. s., 1H), 2.21 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 3H)。ESI [M+H] = 498.2
(3R,4S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 363.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇 -d
4
) δ = 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.26 -3.09 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 1H)。ESI [M+H] = 444.1
(3S,4R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,
1
-
c
] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 364.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯置換(((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 4H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H)。ESI [M+H] = 444.1
(3R,4S)-4-( 胺基甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 365.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸苄基酯置換(((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.93 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.62 - 7.46 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=7.3, 17.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (dd, J=12.3, 19.8 Hz, 2H), 2.54 (d, J=6.6 Hz, 1H)。ESI [M+H] =430.1
(3S,4R)-4-( 胺基甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 366.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)胺基甲酸苄基酯置換(((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 7.99 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.32 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.28 - 2.99 (m, 4H), 2.59 - 2.49 (m, 1H)。ESI [M+H] =430.1
7-(2- 乙基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 367.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯並用乙醛置換甲醛來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 6H), 2.61 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.24 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J=6.7 Hz, 3H)。ESI [M+H] =454.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2- 異丙基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 368.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯並用丙-2-酮置換甲醛來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.56 - 7.47 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.48 (br. s., 6H), 3.39 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.04 (d, J=5.7 Hz, 6H)。ESI [M+H] =468.2
(R)-2-(6-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 丙 -1- 醇， 370.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯並用1-羥基丙-2-酮置換甲醛來合成。SFC分離，使用一般程序E用2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)丙-1-醇置換4-(7-(2-((二甲基胺基)甲基) 嗎啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.54 -7.46 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 10H), 2.55 (br. s., 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H)。ESI [M+H] =484.2
(S)-2-(6-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 丙 -1- 醇， 371.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯並用1-羥基丙-2-酮置換甲醛來合成。SFC分離，使用一般程序E，用2-(6-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)丙-1-醇置換4-(7-(2-((二甲基胺基)甲基)嗎啉基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.55 -7.48 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 8H), 2.45 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.21 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H)。ESI [M+H] =484.1
7-(2- 環戊基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 375.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯並用環戊酮置換甲醛來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (br. s., 6H), 2.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.20 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.49 (m, 6H), 1.32 (d, J=5.3 Hz, 2H)。ESI [M+H] =494.2
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 376.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.42 (dd, J=55, 8.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 4H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 4.93 (br. s., 2H), 3.70 - 3.54 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.34 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J=6.6 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 426.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 377.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.70 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.76 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.14 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.86 (d, J=4.9 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 440.2
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 378.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.34 -5.20 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 2.36 (t, J=7.4 Hz, 2H)。ESI [M+H] =426.2
(R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 胺， 379.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.02 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 -2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 1H)。ESI [M+H] = 428.2
(S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 胺， 380.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.21 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.09 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H)。ESI [M+H] = 428.2
1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基六氫吡啶 -4- 胺， 381.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 4H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.08 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.87 (m, 6H), 2.18 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.88 -1.74 (m, 2H)。ESI [M+H] = 442.2
1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 386.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.17 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J=5.3, 7.7 Hz, 2H), 3.39 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.12 (ddd, J=5.2, 7.5, 12.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H)。ESI [M+H] = 416.1
1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 388.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用甲基(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 2.82 - 2.69 (m, 4H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H)。ESI [M+H] = 430.2
(R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 六氫吡啶 -3- 胺， 389.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.67 (dd, J=2.9, 12.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.86 -1.69 (m, 2H)。ESI [M+H] = 416.2
(S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 六氫吡啶 -3- 胺， 390.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-六氫吡啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.18 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 2H), 3.69 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.54 -3.44 (m, 1H), 3.40 (br. s., 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.05 (dd, J=4.2, 8.2 Hz, 1H), 1.94 (dd, J=3.7, 6.8 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J=4.9, 8.8, 13.2 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 416.2
12-(4- 氟苯基 )-7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， 392.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.34 (br. s., 4H), 2.99 (s, 3H), 2.40 (t, J=6.8 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 442.2
(S)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 393.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 -6.74 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.34 (br. s., 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H)。ESI [M+H] = 444.2
(R)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 394.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H)。ESI [M+H] = 444.2
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， 398.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J=6.9 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 428.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， 402.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.73 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.0, 12.1 Hz, 2H), 7.08 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 4H)。ESI [M+H] = 442.2
12-(4- 氟苯基 )-7-(2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， 403.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.40 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.4 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 428.1
(R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 胺， 406.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.08 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.83 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.70 (dt, J=3.5, 9.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=6.4, 10.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H)。ESI [M+H] = 430.2
(S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] 四唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 胺， 407.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a]四唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.05 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.84 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (dd, J=6.2, 10.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.63 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H)。ESI [M+H] = 430.2
(R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N- 甲基吡咯啶 -3- 胺， 409.
使用一般程序I用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-11-氯-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.88 -6.77 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 3H), 3.45 (dt, J=5.7, 9.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H)。ESI [M+H] = 415.1
(S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N- 甲基吡咯啶 -3- 胺， 410.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.23 - 5.12 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 3H), 3.44 (dt, J=5.7, 9.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 3H), 2.53 (dt, J=6.6, 14.3 Hz, 1H), 2.26 (dt, J=5.3, 13.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 415.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， 412.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.19 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5 3, 8.4 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 7.06 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.21 -4.08 (m, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 2.99 (d, J=5.3 Hz, 3H), 2.44 -2.34 (m, 2H)。ESI [M+H] = 441.1
(S)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 413.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.18 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.77 - 6.66 (m, 2H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.54 (dt, J=3.1, 8.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.15 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.85 (td, J=7.5, 15.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.88 (qd, J=8.7, 12.2 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 443.2
(R)-1-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 414.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.22 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.4, 8.3 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.22 - 6.98 (m, 3H), 6.75 -6.64 (m, 2H), 5.19 - 5.07 (m, 2H), 3.64 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.14 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.97 (s, 6H), 2.85 (tt, J=8.0, 15.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.87 (qd, J=8.6, 12.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 443.2
(3S,4S)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 415.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.13 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.72 - 3.52 (m, 3H), 3.44 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.32 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.97 (br. s., 6H), 2.84 (dd, J=5.3, 13.2 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 459.2
(3R,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 416.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.12 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5 5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.53 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.97 (d, J=3.1 Hz, 6H), 2.88 - 2.80 (m, 1H)。ESI [M+H] = 459.1
(3R,4R)-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 417.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.70 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 3H), 3.58 (dd, J=6.7, 9.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.07 (br. s., 6H)。ESI [M+H] = 445.1
(3S,4S)-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 418.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4R)-4-((二甲基胺基) 甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.14 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 3H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.69 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 4H), 3.57 (dd, J=6.6, 9.7 Hz, 1H), 3.05 (br. s., 6H)。ESI [M+H] = 445.2
(R)-2-((((S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， 419.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-(((R)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.1, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.84 (dd, J=3.7, 11.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 2.74 (td, J=7.3, 14.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.91 (qd, J=8.1, 12.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 473.2
(R)-2-((((R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， 420.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.15 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.84 (dd, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.52 (dt, J=3.7, 8.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.74 (td, J=7.3, 14.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 473.1
(3R,4S)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 421.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.74 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (br. s., 6H), 2.76 - 2.64 (m, 1H)。ESI [M+H] = 459.3
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 422.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.14 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (q, J=8.7 Hz, 3H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.98 (br. s., 6H), 2.73 - 2.65 (m, 1H)。ESI [M+H] = 459.3
(S)-2-(((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基丙 -1- 醇， 425.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-甲基-2-((吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 3.46 -3.37 (m, 1H), 3.19 (dd, J=6.8, 9.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (dd, J=4.7, 11.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 6H)。ESI [M+H] = 487.3
(R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 胺， 426.
使用一般程序C用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.80 (dd, J=7.5, 10.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 6H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H)。ESI [M+H] = 429.1
(S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-N,N- 二甲基吡咯啶 -3- 胺， 427.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用((S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.61 (dd, J=6.2, 10.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.61 (d, J=19.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H)。ESI [M+H] = 429.2
(3S,4S)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 429.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.43 -3.30 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 6H), 2.89 - 2.78 (m, 1H)。ESI [M+H] = 459.1
(3R,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 430.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (br. s., 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J=7.9, 12.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 6H), 2.88 - 2.78 (m, 1H)。ESI [M+H] = 459.1
(3R,4R)-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 431.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.72 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=8.2, 11.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=7.9, 10.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J=7.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.39 (dd, J=7.1, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (s, 6H)。ESI [M+H] = 445.1
(3R,4S)-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 432.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4S)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.01 (d, J=15.0 Hz, 6H)。ESI [M+H] = 445.1
(3S,4R)-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 433.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3S,4R)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.68 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.65 (t, J=9.9 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 6H)。ESI [M+H] = 445.1
(R)-2-((((R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， 434.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.23 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.21 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.73 (td, J=7.3, 14.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J=4.6, 11.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 473.1
(3R,4S)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 435.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4R)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.97 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.22 (br. s., 1H), 7.09 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.29 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.79 - 2.62 (m, 1H)。ESI [M+H] = 459.3
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 436.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用((3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.27 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 1H)。ESI [M+H] = 459.2
(S)-2-((((R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 咪唑并 [2,
1
-
c
] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙 -1- 醇， 437.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-2-(((S)-吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙-1-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.74 (br. s., 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.74 (td, J=7.2, 14.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J=4.9, 11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 473.1
12-(4- 氟苯基 )-7-(2- 甲基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-9H- 咪唑并 [2,1-c] 吡啶并 [3,2-e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 441.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-咪唑并[2,1-c]吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁基酯置換(氮雜環丁-3-基甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J=6.3 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 3H), 2.41 (d, J=6.1 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 441.1
方案 42 ： 化學實驗方法： 一般程序 R 如下 . 2-(((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基丙酸甲基酯， S157.
將7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(40 mg, 101 umol, 1.0
eq
)、2-甲基-2-((吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙酸甲基酯(60 mg, 304 umol, 3.0
eq
)、CuI (80 mg, 420 umol, 4.1
eq
)、L-脯胺酸(16 mg, 139 umol, 1.37
eq
)及K
3
PO
4
(96 mg, 452.5 umol, 4.4
eq
)於DMSO (1.5 mL)中之混合物於90℃下在N
2
氣氛下攪拌12 hr。溶液不經處理即用於下一步驟。
2-(((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 胺基 )-2- 甲基丙酸， 479.
將2-(((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸甲基酯(52 mg, 101 umol, 1.0
eq
)於DMSO (1.5 mL)中之混合物用THF (1.5 mL)稀釋且隨後添加NaOH (20 mg, 506 umol, 5.0
eq
)於H
2
O (500 uL)中之溶液。將混合物於50℃下攪拌5 hr。藉由TFA將混合物之pH調節至6-7。隨後對其進行過濾並濃縮濾液。藉由prep-HPLC (TFA條件)純化殘餘物，從而產生白色固體狀2-(((1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)胺基)-2-甲基丙酸(21 mg, 34 umol, 33.8%產率, 98.4%純度, TFA)。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=9.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (dd, J=4.0, 8.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 2.75 (td, J=7.1, 14.1 Hz, 1H), 2.38 (dd, J=4.9, 11.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.63 (s, 6H)。ESI [M+H] = 500.2 方案43：
化學實驗方法： 一般程序 S 如下 . 2,2,2- 三氟 -N-(( 反式 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 乙醯胺， S158.
向7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(70 mg, 177 umol, 1.0
eq
)於DMSO (3.0 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氟-N-((反式)-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)乙醯胺(289.6 mg, 887.8 umol, 5.0
eq,
TFA)、CuI (101 mg, 532.7 umol, 3.0
eq
)、L-脯胺酸(10.2 mg, 88.8 umol, 0.5
eq
)及K
3
PO
4
(188.4 mg, 887.8 umol, 5.0
eq
)並將混合物於90℃下在N
2
氣氛下攪拌16 hr。將混合物倒入水(50 mL)中並將水相用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機相乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-40%，15min)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀2,2,2-三氟-N-((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯-7-基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)乙醯胺(60 mg, 粗製)。
(( 反式 )-4- 胺基 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， 489.
向2,2,2-三氟-N-((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)乙醯胺(60 mg, 114 umol, 1.0
eq
)於MeOH (5.0 mL)中之溶液中添加K
2
CO
3
(47.3 mg, 342.5 umol, 3.0
eq
)並將混合物於60℃下攪拌16 hr。濃縮混合物且藉由酸性prep-HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：1%-40%，15min)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀((反式)-4-胺基-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲醇(40.7 mg, 92 umol, 80.6%產率, 97%純度)。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 3H), 3.64 (dd, J=7.3, 10.8 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=4.3, 10.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H)。ESI [M+H] = 430.1 方案44：
化學實驗方法： 一般程序 T 如下 . ((( 順式 )-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， S159.
將7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(300 mg, 761 umol, 1.0
eq
)、(((順式)-4-氟吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯(810 mg, 3 mmol, 4.0
eq
)、CuI (144.9 mg, 760.9 umol, 1.0
eq
)、K
3
PO
4
(484.6 mg, 2.3 mmol, 3.0
eq
)及L-脯胺酸(26.3 mg, 228.3 umol, 0.3
eq
)於DMSO (5.0 mL)中之混合物於100℃下在N
2
氣氛下攪拌12 hr。將混合物用THF (20 mL)及TMT (5 mL)稀釋，於60℃下攪拌30 min且隨後過濾。在真空中濃縮濾液。藉由prep-HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：45%-75%，10min)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀(((順式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯(110 mg, 170 umol, 22.4%產率, 90%純度)。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.55 (s, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 11H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 2H), 5.14 - 5.11 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.72 - 3.23 (m, 7H), 3.04 (s, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 1H)。ESI [M+H] = 580.3
1-((3S,4S)-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 466. 1-((3R,4R)-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 474.
向(((順式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯(500 mg, 862 umol, 1.0
eq
)於DCM (5.0 mL)及ACN (5.0 mL)中之溶液中逐滴添加TMSI (345 mg, 1.7 mmol, 234.8 uL, 2.0
eq
)，隨後於35℃下攪拌0.5 hr並濃縮。藉由酸性prep-HPLC純化殘餘物，從而得到1-(順式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺(
476)
(300 mg)。隨後藉由SFC分離順式-化合物
476
，從而產生兩種純手性化合物。獲得白色固體狀1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺(
466)
(100 mg, 177 umol, 20.6%產率, 99.4%純度, TFA, ee% = 100%)，將其隨機分配為SFC中之左峰。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ =δ = 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.33 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.44 (dd, J=7.7, 13.0 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.88 (d, J=15.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H)。ESI [M+H] = 446.2 獲得黃色固體狀1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺(
474)
(3.41 mg, 6.97 umol, 3.67%產率, 91%純度, ee% = 96.6%)，將其隨機分配為SFC中之右峰。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.78 -3.56 (m, 3H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 3.04 (dd, J=7.4, 12.0 Hz, 1H), 2.87 (br dd, J=7.1, 11.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 1H), 2.52 (s, 3H)。ESI [M+H] = 446.1 方案45：
化學實驗方法： 一般程序 U 如下 . 1-(( 順式 )-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 477.
將1-((順式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺(5.0 mg, 11.2 umol, 1.0
eq
)及甲醛(9.1 mg, 112 umol, 8.3 uL, 10
eq
)於MeOH (3.0 mL)中之混合物於25℃下攪拌10 min，隨後添加NaBH
3
CN (2.1 mg, 33.6 umol, 3.0
eq
)並於25℃下攪拌5 min。濃縮混合物且藉由prep-HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：17%-47%，10min)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀產物1-((順式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1.0 mg, 1.7 umol, 15.2%產率, 95%純度, TFA)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.03 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 -7.53 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.56 -5.37 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.80 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=7.0, 13.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=6.8, 13.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 7H)。ESI [M+H] = 460.2 方案46：
化學實驗方法： 一般程序 V 如下 . 氮雜環丁 -1- 基 (( 反式 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲酮， S160.
將7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(100 mg, 253 umol, 1.0
eq
)、氮雜環丁-1-基((反式)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲酮(86.4 mg, 507 umol, 2.0
eq
)、CuI (144.9 mg, 760.9 umol, 3.0
eq
)、K
3
PO
4
(26.9 mg, 126.8 umol, 0.5
eq
)及L-脯胺酸(87.6 mg, 760.9 umol, 3.0
eq
)於DMSO (5.0 mL)中之混合物於100℃下在N
2
下攪拌2 hr。將混合物用THF (20 mL)及TMT (2 mL)稀釋並於60℃下攪拌30 min。過濾混合物並濃縮濾液。藉由prep-HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：23%-53%，10min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀氮雜環丁-1-基((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲酮(40 mg, 82 umol, 32.6%產率)。ESI [M+H] = 484.3
反式 -4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， S161.
將氮雜環丁-1-基((反式)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲酮(70 mg, 144 umol, 1.0
eq
)於BH
3 .
THF (1 M, 20 mL, 138
eq
)中之溶液於65℃下攪拌30 min。於0℃下將混合物用甲醇(100 mL)驟冷且隨後濃縮。將殘餘物用乙醇(50 mL)溶解並於80℃下攪拌10 hr。濃縮混合物且藉由prep-HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：15%-45%，10min)純化殘餘物，從而產生黃色固體狀(反式)-4-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-醇(45 mg, 77 umol, 53%產率, 100%純度, TFA)。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 4H), 7.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 5H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.65 – 2.43 (m, 3H)。ESI [M+H] = 470.1
(3R,4S)-4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 468 (3S,4R)-4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 469
藉由SFC分離外消旋化合物
S161
。 將左峰隨機分配為(3R,4S)-4-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-醇(17 mg, 29 umol, 30%產率, 100%純度, TFA, ee% = 99.78%)，其係以黃色固體形式獲得。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.40 - 4.09 (m, 5H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H)。ESI [M+H] = 470.1 將右峰隨機分配為(3S,4R)-4-(氮雜環丁-1-基甲基)-1-(12-(4-氟苯基) -9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-醇(21 mg, 36 umol, 37.9%產率, 97%純度, TFA, ee% = 94.62%)，其係以黃色固體形式獲得。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 4H), 7.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.40 - 4.09 (m, 5H), 3.72 (ddd, J=7.4, 9.6, 16.9 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.63 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H)。ESI [M+H] = 470.2 方案47：
化學實驗方法： 4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁基酯 2- 甲基酯， S162.
向4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(5.5 g, 25 mmol, 1.0
eq
)及(Boc)
2
O (6.5 g, 30.1 mmol, 6.9 mL, 1.2
eq
)於THF (200 mL)中之混合物中一次性添加DMAP (306 mg, 2.5 mmol, 0.1
eq
)。將混合物於20℃下攪拌1 hr且隨後濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 =5:1)純化殘餘物，從而產生黃色油狀4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(17 g, 47.9 mmol, 95.5%產率, 90%純度)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.50 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.06 - 7.04 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.58 (s, 9H)。
1-(4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 戊 -4- 烯 -1- 酮， S163.
向4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-第三丁基酯2-甲基酯(4.7 g, 14.8 mmol, 1.0
eq
)於THF (90 mL)中之溶液中添加CuCN (799 mg, 8.9 mmol, 1.9 mL, 0.6
eq
)並將混合物冷卻至-78℃，隨後在N
2
下逐滴添加溴(乙烯基)鎂(1M, 89.2 mmol, 89.2 mL, 6.0
eq
)。將反應混合物於-78℃下攪拌1 hr，隨後升溫至0℃並再攪拌1 hr。於0℃下將混合物藉由飽和NH
4
Cl溶液(100 mL)驟冷並用EtOAc (100 mL×3)萃取。乾燥並濃縮合併之有機相。藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯=10:1溶析來純化殘餘物，從而產生黃色固體狀1-(4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮(1.5 g, 4.3 mmol, 粗製)。ESI [M+H] = 243.9
1-(1-(5- 溴 -2- 硝基苄基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 戊 -4- 烯 -1- 酮， S164.
於0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(1.9 g, 8.3 mmol, 1.5
eq
)及TEA (648 mg, 6.4 mmol, 888 uL, 1.2
eq
)於DCM (20 mL)中之混合物中添加MsCl (1.2 g, 10.6 mmol, 826 uL, 2.0
eq
)。將混合物升溫至10℃並攪拌2 hr。隨後向混合物中添加1-[4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基]戊-4-烯-1-酮(1.3 g, 5.3 mmol, 1.0
eq
)、25% NaOH溶液(4.2 g, 26.7 mmol, 5.0
eq
)及四丁基氫氧化銨(25%, 138 mg, 534 umol, 173.31 uL, 0.1
eq
)並將其於10℃下攪拌16 hr。將混合物用水(50 mL)稀釋並用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機相乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯=20:1溶析來純化殘餘物，從而產生黃色油狀產物1-[1-[(5-溴-2-硝基-苯基)甲基]-4-(4-氟苯基)吡咯-2-基]戊-4-烯-1-酮(1.4 g, 粗製)。ESI [M+H] = 457.0/459.0
1-(1-(2- 胺基 -5- 溴苄基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 戊 -4- 烯 -1- 酮， S165.
向1-(1-(5-溴-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮(700 mg, 1.5 mmol, 1.0
eq
)於THF (10 mL)、EtOH (10 mL)及H
2
O (3 mL)中之溶液中添加Fe (256 mg, 4.5 mmol, 3.0
eq
)及NH
4
Cl (122 mg, 2.3 mmol, 80.2 uL, 1.5
eq
)並將混合物於90℃下攪拌1 hr。隨後對其進行過濾並用EtOAc/THF (1:1, 20 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用 NaHCO
3
(20 mL)洗滌，乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10 um；移動相：[水(10mM NH
4
HCO3)-ACN]；B%：45%-75%，20min)純化殘餘物，從而產生白色固體狀1-(1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮(220 mg, 514 umol, 33.6%產率)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 6.56 - 6.54 (m, 1H), 5.90 -5.83 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.09 - 4.98 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H)。ESI [M+H] = 427.1/429.1
4-(1-(2- 胺基 -5- 溴苄基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 基 )-4- 側氧基丁醛， 5166.
向1-(1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)戊-4-烯-1-酮(220 mg, 514 umol, 1.0
eq
)於二噁烷(30 mL)及H
2
O (8 mL)中之溶液中添加NaIO
4
(440 mg, 2 mmol, 114 uL, 4.0
eq
)、OsO
4
(2.6 mg, 10.3 umol, 0.53 uL, 0.02
eq
)及2,6-二甲基吡啶(110 mg, 1.0 mmol, 119.9 uL, 2.0
eq
)。將混合物於10℃下攪拌16 hr。將混合物用水(20 mL)稀釋，隨後用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機相乾燥，過濾並濃縮，從而產生黑褐色固體狀4-(1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)-4-側氧基丁醛(250 mg, 粗製)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 二吡咯并 [1,2-a:2',1'-c][1,4] 二氮呯， S167.
將4-(1-(2-胺基-5-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-基)-4-側氧基丁醛(150 mg, 349 umol, 1.0
eq
)溶解於ACN (5.0 mL)中，隨後向混合物中添加AcONa (28.6 mg, 349.4 umol, 1.0
eq
)、AcOH (20.9 mg, 349.4 umol, 19.9 uL, 1.0
eq
)及甲酸銨(22 mg, 349 umol, 1.0
eq
)。將混合物於65℃下攪拌16 hr，隨後過濾並濃縮濾液。藉由prep-HPLC (管柱：Daiso 250*50mm, 10um；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：55%-85%，20min)純化殘餘物，從而產生黑褐色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]二吡咯并[1,2-a:2',1'-c][1,4]二氮呯(80 mg, 203 umol, 58.2%產率)。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (dd,
J
=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.57 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 6.52 (dd,
J
=1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.45 (t,
J
=3.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H)。 方案48：
化學實驗方法： 1-(5- 溴 -2- 硝基苯基 ) 乙醇， S169.
於0℃下向1-(5-溴-2-硝基苯基)乙酮(4.9 g, 20.4 mmol, 1.0
eq
)於MeOH (100 mL)中之溶液中逐份添加NaBH
4
(1.5 g, 40 mmol, 2.0
eq
)。將混合物升溫至15℃並攪拌2 hr。將反應混合物用水(50 mL)驟冷，且隨後濃縮以移除MeOH。用DCM (50 mL× 3)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色固體狀1-(5-溴-2-硝基苯基)乙醇(4.9 g, 90%純度)，其不經純化即用於下一步驟。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.00 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd,
J
=2.4, 8.4 Hz, 2H), 5.29 (q, J=6.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
1-(1-(5- 溴 -2- 硝基苯基 ) 乙基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S170.
將4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.2 g, 10 mmol, 1.0
eq
)、1-(5-溴-2-硝基苯基)乙醇(2.99 g, 12 mmol, 1.2
eq
)及PPh
3
(4.7 g, 18 mmol, 1.8
eq
)於THF (20 mL)中之混合物脫氣並用N
2
吹掃3次，且隨後向溶液中逐滴添加DEAD (3.15 g, 18 mmol, 3.3 mL, 1.8
eq
)。將混合物於70℃下在N
2
氣氛下攪拌1 hr且隨後濃縮。藉由管柱層析(SiO
2
, 石油醚
/
乙酸乙酯
=
100
:
1至50:1)純化殘餘物，從而產生淺紅色固體狀1-(1-(5-溴-2-硝基苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.05 g, 2.1 mmol, 21%產率, 90%純度)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.1 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 447.0/449.0
1-(1-(2- 胺基 -5- 溴苯基 ) 乙基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S170A.
向1-(1-(5-溴-2-硝基苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.0 g, 2.2 mmol, 1.0
eq
)於H
2
O (2.0 mL), THF (6.0 mL)及MeOH (6.0 mL)中之混合物中添加Fe (1.25 g, 22.4 mmol, 10.0
eq
)及NH
4
Cl (5.0 g, 93.5 mmol, 3.3 mL, 41.7
eq
)。將混合物於80℃下攪拌1 hr，隨後過濾並濃縮濾液，從而產生淺黃色固體狀1-(1-(2-胺基-5-溴苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.1 g, 粗製)，其不經純化即用於下一步驟。
7- 溴 -2-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11(10H)- 酮， S171.
向1-(1-(2-胺基-5-溴苯基)乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(1.1 g, 2.6 mmol, 1.0
eq
)於甲苯(30 mL)中之混合物中逐滴添加AlMe
3
(2M, 6.6 mL, 13.2 mmol, 5.0
eq
)並將混合物於15℃下攪拌12 hr。將混合物藉由冷卻之1N HCl (30 mL)驟冷並用乙酸乙酯/THF (2:1, 100mL×3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO
4
乾燥並濃縮，從而產生淺黃色固體狀7-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.05 g, 粗製)，其不經純化即用於下一步驟。ESI [M+H] = 385.0/387.0
7- 溴 -11- 氯 -2-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S172.
將7-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(300 mg, 778 umol, 1.0
eq
)於POCl
3
(30 mL)中之混合物於70℃下攪拌2 hr。濃縮反應混合物，從而產生黃色油狀7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.50 g, 粗製)，其不經純化即用於下一步驟。
7- 溴 -N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-2-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -11- 胺， S173.
向7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(1.5 g, 3.7 mmol, 1.0
eq
)於THF (5 mL)及二噁烷(5 mL)中之混合物中添加Et
3
N直至pH=9。隨後添加2,2-二甲氧基乙胺(2.3 g, 22.3 mmol, 2.4 mL, 6.0
eq
)並將混合物於120℃下攪拌12 hr。濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO2, 石油醚/乙酸乙酯
=
10
/
1至6/1)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(305 mg, 368 umol, 9.9%產率, 57%純度)。ESI [M+H] = 472.2/ 474.2
7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-9- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S174.
將7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(305 mg, 645 umol, 1.0
eq
)於1M HCl (5 mL)及二噁烷(5 mL)中之混合物於80℃下攪拌12 hr且隨後濃縮。將殘餘固體用THF (2mL×2)洗滌，並乾燥，從而產生褐色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(150 mg, 粗製)。ESI [M+H] = 407.9/ 409.9 方案49：
化學實驗方法：
方案50：
化學實驗方法： 3-(4- 氟苯基 ) 丙炔酸甲基酯， S181.
於-70℃下在N
2
氣氛下向1-乙炔基-4-氟苯(22.5 g, 187.3 mmol, 21.4 mL, 1.0
eq
)於無水THF (400 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M, 88 mL, 1.17
eq
)。於-70℃下攪拌1 hr後，逐滴添加氯甲酸甲基酯(20 g, 211 mmol, 16 mL, 1.13
eq
)並將混合物於-70℃下攪拌0.5 hr，隨後升溫至15℃並保持1.5 hr。將混合物冷卻至-5℃，用飽和NH
4
Cl水溶液(200 mL)驟冷並用EtOAc (100 mL× 3)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮至乾燥。將殘餘固體用EtOAc/石油醚(1:80, 100 mL × 2)洗滌並過濾。在真空中乾燥濾餅，從而產生白色固體狀3-(4-氟苯基)丙炔酸甲基酯(23 g, 122 mmol, 65.5%產率, 95%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) d = 7.60 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)
3-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2,4- 二甲酸二甲基酯， S182.
在N
2
氣氛下向Cu
2
O (915 mg, 6.4 mmol, 654 uL, 0.06
eq
)、1,10-菲咯啉(2.3 g, 12.8 mmol, 0.12
eq
)及3-(4-氟苯基)丙炔酸甲基酯(19 g, 106 mmol, 1.0
eq
)於二噁烷(300 mL)中之混合物中逐滴添加2-異氰基乙酸甲基酯(13 g, 131 mmol, 11.9 mL, 1.2
eq
)。將混合物於100℃下攪拌16 hr，過濾並濃縮濾液。將殘餘固體用石油醚/EtOAc (1:1, 150 mL)洗滌，隨後乾燥，從而產生淺褐色固體狀3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(25 g, 63 mmol, 59.5%產率, 70.4%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) d = 7.59 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。ESI [M+H] = 277.9
3-(4- 氟苯基 )-5- 碘 -1H- 吡咯 -2,4- 二甲酸二甲基酯， S182A.
向3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(5.0 g, 18 mmol, 1.0
eq.
)於AcOH (200 mL)中之溶液中添加AcONa (8.9 g, 108 mmol, 6.0
eq.
)並將混合物加熱至80℃。隨後添加AcOH (200 mL)中之ICl (8.8 g, 54 mmol, 2.7 mL, 3.0
eq.
)溶液並將混合物於80℃下攪拌16 hr。冷卻混合物並向混合物中添加硫代硫酸鈉直至顏色變為黃色為止。隨後添加水直至形成黃色沈澱。過濾出黃色固體，用水洗滌並乾燥，從而產生黃色固體狀3-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(4.3 g, 粗製)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.38 (br. s., 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。
3-(4- 氟苯基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 )-1H- 吡咯 -2,4- 二甲酸二甲基酯， S182B.
向3-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(4.3 g, 10.7 mmol, 1.0
eq.
)於THF (100 mL)中之溶液中添加乙炔基(三異丙基)矽烷(2.9 g, 16 mmol, 3.6 mL, 1.5
eq.
)、Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
(748 mg, 1.07 mmol, 0.1
eq.
)、CuI (406 mg, 2.1 mmol, 0.2
eq.
)及TEA (3.2 g, 32 mmol, 4.4 mL, 3.0
eq.
)並將混合物於70℃下在N
2
下攪拌16 hr。濃縮混合物且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 50:1至5:1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀3-(4-氟苯基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(4.0 g, 粗製)。ESI [M+H] = 458.3
5- 乙炔基 -3-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2,4- 二甲酸二甲基酯， S182C.
向3-(4-氟苯基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(1.0 g, 2.2 mmol, 1.0
eq.
)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M, 6.6 mL, 3.0
eq.
)並將混合物於26℃下攪拌0.5 hr。濃縮混合物且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=5:1至1:1)純化殘餘物，從而得到淺紅色固體狀5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(650 mg, 粗製)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 9.49 (br. s., 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.48 (s, 1H)。
2- 疊氮基 -5- 溴苯甲醛， S184.
向5-溴-2-氟-苯甲醛(5.0 g, 24.6 mmol, 1.0
eq.
)於HMPA (100 mL)中之溶液中添加疊氮基鈉(4.8 g, 73.9 mmol, 2.6 mL, 3.0
eq.
)並將混合物於50℃下攪拌2 hr。將混合物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (150 mL× 3)萃取，乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=50:1至5:1)純化殘餘物，從而得到黃色固體狀2-疊氮基-5-溴苯甲醛(5.0 g, 粗製)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 10.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H)。
(2- 疊氮基 -5- 溴苯基 ) 甲醇， S185.
向2-疊氮基-5-溴苯甲醛(1.0 g, 4.4 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (50 mL)中之溶液中緩慢添加NaBH
4
(501 mg, 13 mmol, 3.0
eq.
)並將混合物於26℃下攪拌0.5 hr。濃縮混合物，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋並用H
2
O (15 mL×2)洗滌。用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取水相。將合併之有機層經無水MgSO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀(2-疊氮基-5-溴苯基)甲醇(980 mg, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1-(2- 疊氮基 -5- 溴苄基 )-5- 乙炔基 -3-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2,4- 二甲酸二甲基酯， S186.
於0℃下向(2-疊氮基-5-溴苯基)甲醇(S185) (417 mg, 1.8 mmol, 1.0
eq.
)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (554 mg, 5.5 mmol, 759 uL, 3.0
eq.
)及MsCl (251 mg, 2.2 mmol, 170 uL, 1.2
eq.
)。將混合物於20℃下攪拌0.5 hr，且隨後冷卻至0℃。向混合物中添加5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(
S182C)
(550 mg, 1.8 mmol, 1.0
eq.
)，之後添加四丁基氫氧化銨(189 mg, 182 umol, 236 uL, 25%純度, 0.1
eq.
)及NaOH (1.7 g, 10.9 mmol, 25%純度, 6.0
eq.
)。將混合物於40℃下攪拌3 hr，倒入H
2
O (5 mL)中並用DCM (10 mL× 5)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色固體狀1-(2-疊氮基-5-溴苄基)-5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(1.0 g, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI [M+H] = 511.0/513.1
10- 溴 -5-(4- 氟苯基 )-8H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,3] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -4,6- 二甲酸二甲基酯， S187.
將1-(2-疊氮基-5-溴苄基)-5-乙炔基-3-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二甲基酯(990 mg, 815 umol, 1.0
eq.
)於MeCN (10 mL)中之溶液於80℃下攪拌20 min。過濾混合物並濃縮濾液，從而產生淺黃色固體狀10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-4,6-二甲酸二甲基酯(379 mg, 粗製)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 8.41 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.74 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.44 (br s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (s, 3H)。ESI [M+H] = 511.0/513.1
10- 溴 -5-(4- 氟苯基 )-8H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,3] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -4,6- 二甲酸， S188.
向10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-4,6-二甲酸二甲基酯(150 mg, 293 umol, 1.0
eq.
)於EtOH (2 mL)/THF (1 mL)中之溶液中添加KOH (82 mg, 1.5 mmol, 5.0
eq.
)水溶液(2.0 mL)。將所得混合物於60℃下攪拌20 hr，且隨後冷卻至0℃。將混合物之pH用6M HCl調節至pH 6-7並濃縮以移除EtOH及THF。隨後其以水(2 mL)中之溶液形式直接用於下一步驟。ESI [M+H] = 482.9/484.9
10- 溴 -5-(4- 氟苯基 )-8H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,3] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， S189.
向10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-4,6-二甲酸(141 mg, 291 umol, 1.0
eq.
)於H
2
O (2 mL)/二噁烷(2 mL)中之懸浮液中添加HCl (2 M, 4.5 mL, 31.2
eq.
)直至pH=1。將所得混合物於100℃下攪拌10 hr。隨後藉由飽和Na
2
CO
3
溶液將pH調節至8。濃縮混合物，用5 mL水稀釋並用EtOAc/THF (5:1, 6 mL*3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由prep-HPLC (TFA條件)純化殘餘物，從而產生淺褐色固體狀10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(42 mg, 95 umol, 32.8%產率, 90%純度)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H)。ESI [M+H] = 394.9/396.9 方案51：
化學實驗方法： 5- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯甲酸， S191.
於0℃下向3-溴-5-甲基-苯甲酸(9.5 g, 44.2 mmol, 1.0
eq.
)於H
2
SO
4
(50 mL)中之溶液中添加HNO
3
(2.8 g, 44 mmol, 1.99 mL, 1.0
eq
.)。隨後將混合物於20℃下攪拌1 hr。在劇烈攪拌的同時將溶液緩慢倒入冰(500 g)中。形成一些白色固體。將混合物用乙酸乙酯(300 mL*3)萃取，乾燥，過濾並濃縮。得到黃色固體狀5-溴-3-甲基-2-硝基苯甲酸(
S191)
及3-溴-5-甲基-2-硝基苯甲酸之混合物(10 g, 混合物)。
(5- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苯基 ) 甲醇， S192.
向5-溴-3-甲基-2-硝基苯甲酸(
S191) 及
3-溴-5-甲基-2-硝基苯甲酸(9.9 g, 38 mmol, 1.0
eq
.)於THF (50 mL)中之溶液中添加BH
3
.THF (1 M, 190 mL, 5.0
eq
.)並將混合物於70℃下攪拌1 hr。將混合物冷卻至0℃，藉由MeOH (20 mL)驟冷，且隨後濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=20:1至5:1)純化殘餘物，從而得到白色固體狀產物(5-溴-3-甲基-2-硝基苯基)甲醇(2.1 g)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)
1-(5- 溴 -3- 甲基 -2- 硝基苄基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S193.
於0℃下在N
2
氣氛下向(5-溴-3-甲基-2-硝基苯基)甲醇(2.0 g, 8.1 mmol, 1.0
eq.
)及Et
3
N (1.6 g, 15.7 mmol, 2.2 mL, 1.9
eq.
)於無水DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (1.1 g, 9.6 mmol, 743 uL, 1.2
eq.
)。將混合物於0℃下攪拌1 hr。隨後添加4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(
S108)
(1.6 g, 7.3 mmol, 0.9
eq.
)，之後添加四丁基氫氧化銨(800 mg, 770 umol, 1.0 mL, 25%純度, 0.09
eq.
)及NaOH水溶液(8.0 g, 50 mmol, 25%純度, 6.1
eq.
)。將混合物升溫至25℃並攪拌16 hr。將混合物用水(50 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生褐色固體狀1-(5-溴-3-甲基-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(3.5 g, 粗製)，其直接使用。ESI [M+H] = 447.0/449.0
1-(2- 胺基 -5- 溴 -3- 甲基苄基 )-4-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲基酯， S194.
向1-(5-溴-3-甲基-2-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(3.4 g, 7.6 mmol, 1.0
eq.
)於EtOH (100 mL)、THF (50 mL)及H
2
O (50 mL)中之溶液中添加NH
4
Cl (406 mg, 7.6 mmol, 265 uL, 1.0
eq.
)及Fe (2.1 g, 38 mmol, 5.0
eq.
)並將混合物於90℃下攪拌2 hr。過濾混合物並濃縮濾液以移除THF及EtOH。用乙酸乙酯(100mL*3)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮，從而得到黃色固體狀1-(2-胺基-5-溴-3-甲基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(3.0 g, 粗製)，其不經純化即使用。ESI [M+H] = 417.0/419.0
7- 溴 -2-(4- 氟苯基 )-9- 甲基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11(10H)- 酮， S195.
於0℃下向1-(2-胺基-5-溴-3-甲基苄基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(2.9 g, 6.9 mmol, 1.0
eq.
)於甲苯(100 mL)中之溶液中逐滴添加AlMe
3
(2 M, 17 mL, 5.0
eq.
)並將混合物於26℃下在N
2
下攪拌6 hr。將混合物藉由飽和NH
4
Cl (100 mL)驟冷並用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。向殘餘物中添加石油醚: 乙酸乙酯(20 mL, 4:1)並攪拌2 hr。藉由過濾收集固體，從而產生淺黃色固體狀7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(1.6 g, 粗製)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.45 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 2H), 7.20 - 7.00 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。ESI [M+H] = 385.1/387.1
7- 溴 -11- 氯 -2-(4- 氟苯基 )-9- 甲基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S196.
將7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(300 mg, 778 umol, 1.0
eq.
)溶解POCl
3
(5 mL)中，於80℃下攪拌1 hr並濃縮，從而產生黃色固體狀7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(300 mg, 粗製)，其可不經任何純化即使用。
7- 溴 -N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-2-(4- 氟苯基 )-9- 甲基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a] [1,4] 二氮呯 -11- 胺， S197.
向7-溴-11-氯-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(300 mg, 743 umol, 1.0
eq.
)於THF (15 mL)及二噁烷(15 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(781 mg, 7.4 mmol, 805 uL, 10
eq.
)並將混合於130℃下在密封管中攪拌16 hr。將混合物倒入冰水(150 mL)中並用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黑褐色固體狀7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(350 mg)，其可不經任何純化即使用。ESI [M+H] = 472.1/474.1
7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， S198.
向7-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11-胺(350 mg, 741 umol, 1.0
eq.
)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加2 M HCl (7.4 mL, 20
eq.
)並將混合物於100℃下攪拌16 hr。濃縮混合物且藉由酸性prep-HPLC純化殘餘物，從而產生黃色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯(100 mg, 232 umol, 31.4%產率, 95%純度)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.03 (s, 1H), 7.81 - 7.63 (m, 3H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.31 - 5.07 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。ESI [M+H] = 408.0/410.0 方案52：
化學實驗方法： 10- 胺基 -7- 溴 -2-(4- 氟苯基 )-9- 甲基 -5H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -11(10H)- 酮， S199.
於0℃下向7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(
S195)
(500 mg, 1.3 mmol, 1.0
eq.
)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (100 mg, 2.5 mmol, 60%純度, 1.9
eq.
)。於0℃下攪拌30 min後，添加(胺基氧基)二苯基氧化膦(400 mg, 1.7 mmol, 1.3
eq.
)，升溫至20℃並攪拌1 hr。將混合物用冰冷飽和NH
4
Cl水溶液(100 mL)驟冷並用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥並濃縮，從而產生淺褐色固體狀10-胺基-7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(400 mg)，其直接使用。ESI [M+H] = 400.0/402.0
7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯， S200.
於200℃下向ZnCl
2
(50 mg, 366 umol, 17 uL, 2.9
eq.
)於NH
2
CHO (1.0 mL)中之混合物中添加10-胺基-7-溴-2-(4-氟苯基)-9-甲基-5H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-11(10H)-酮(50 mg, 124 umol, 1.0
eq.
)並將混合物攪拌1 hr。隨後將混合物用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯/THF (5:1, 30 mL*3)萃取。將有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。藉由酸性prep-HPLC純化殘餘物，從而得到白色固體狀7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯(20 mg, 44 umol, 35%產率, 90.9%純度)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。ESI [M+H] = 409.0/411.0
胺之一般方法 . 化學實驗方法： 一般程序 A1 如下 . ( 反式 )-3- 氰基 -4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M66.
向6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(43.00 g, 232.16 mmol, 1.00
eq
)及LiClO
4
(37.05 g, 348.24 mmol, 15.31 mL, 1.50
eq
)於CH
3
CN (1.00 L)中之混合物中一次性添加KCN (30.24 g, 464.32 mmol, 19.89 mL, 2.00
eq
)。將混合物於70℃下攪拌20 hr。於40℃下在減壓下濃縮混合物。將殘餘物倒入冰水(300 mL)中，並用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(20:1至5:1)來純化殘餘物。獲得黃色油狀(反式)-3-氰基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(31.00 g, 131.45 mmol, 56.62%產率, 基於HNMR，90%純度)。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.65 - 4.52 (m, 1H), 3.76 (br. s., 3H), 3.45 - 3.28 (m, 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.83 (br. s., 1H), 1.46 - 1.41 (m, 9H)。
( 順式 )-3- 氰基 -4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M67.
於-78℃下在N
2
氣氛下向(反式)-3-氰基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(10.0 g, 47.11 mmol, 1.0
eq
)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加DAST (15.19 g, 94.23 mmol, 12.45 mL, 2.0
eq
)。將反應混合物於-78℃下攪拌2 hr，且隨後用飽和Na
2
CO
3
溶液(100 mL)驟冷。用DCM (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機相經Na
2
SO
4
乾燥，隨後過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(20:1至10:1)純化殘餘物，從而得到淺黃色油狀(順式)-3-氰基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(9.0 g, 42 mmol, 89%產率)。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ= 5.42 - 5.22 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 1.56 - 1.38 (m, 9H)。
( 順式 )-3-( 胺基甲基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M68.
於10℃下向(順式)-3-氰基-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(11.0 g, 51.34 mmol, 1.0 eq.)於THF (15.00 mL)中之溶液中逐滴添加BH
3
.THF (1M, 250 mL, 5.0 eq.)並將反應混合物於70℃下回流2 hr。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加EtOH直至不形成氣體為止。濃縮混合物，溶解於EtOH (30 mL)中並回流16 hr。濃縮混合物，從而得到無色油狀(順式)-3-(胺基甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(11.0 g, 粗製)，其不經純化即使用。ESI [M+H] = 219.1
( 順式 )-3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M69.
於10℃下向(順式)-3-(胺基甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(11 g, 50.40 mmol, 1.0
eq
)及Na
2
CO
3
(10.68 g, 100.8 mmol, 2.0
eq
)於THF (100 mL)及H
2
O (100 mL)中之混合物中逐滴添加CbzCl (17.19 g, 100.8 mmol, 2.0
eq
)。將反應混合物攪拌2 hr並用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機相經Na
2
SO
4
乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(8:1)純化殘餘物，從而得到無色油狀(順式)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(9.0 g, 25.54 mmol, 50%產率)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ= 7.33 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.24 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 3.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 1.44 (d, J=4.0 Hz, 9H)。ESI [M+H] = 353.2
( 順式 )-3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M70.
於0℃下向(順式)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(9.0 g, 25.5 mmol, 1.0
eq
)及MeI (7.25 g, 51 mmol, 3.18 mL, 2.0
eq
)於DMF (80 mL)中之溶液中逐份添加NaH (2.04 g, 51.08 mmol, 60%純度, 2.0
eq
)並將混合物升溫至10℃並攪拌0.5 hr。將反應混合物冷卻至0℃並用飽和冰-NH
4
Cl溶液(500 mL驟冷)。將所得混合物用EtOAc: THF (1:1, 200 mL×2)萃取.將合併之有機相經Na
2
SO
4
乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠層析用石油醚: 乙酸乙酯(15:1至4:1)溶析來純化殘餘物，從而得到無色油狀(順式)-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(9.0 g, 24.56 mmol, 96%產率)。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ= 7.39 - 7.24 (m, 5H), 5.19 - 5.01 (m, 3H), 3.56 (br. s., 5H), 3.14 -3.03 (m, 1H), 2.96 (d, J=11.0 Hz, 3H), 2.59 (br. s., 1H), 1.44 (s, 9H)。ESI [M+H] = 367.2
((( 順式 )-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， M71.
將(順式)-3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(9.0 g, 24.56 mmol, 1.0
eq
)於HCl/MeOH (4 M, 150 mL)中之溶液於30℃下攪拌0.5 hr。將反應混合物濃縮，溶解於MeOH (50 mL)中並用鹼性樹脂鹼化至pH=7~8。過濾混合物並將濾液濃縮至乾燥。獲得淺黃色油狀(((順式)-4-氟吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯(6.0 g, 22.5 mmol, 91.7%產率)。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.44 - 7.19 (m, 5H), 5.34 - 5.13 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 4H), 3.10 - 2.91 (m, 4H), 2.74 - 2.53 (m, 1H)。ESI [M+H] = 267.1
化學實驗方法： 一般程序 A2 如下 . 3-(((1- 甲氧基 -2- 甲基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M73.
向3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 2.5 mmol, 1.0
eq
)及2-胺基-2-甲基-丙酸甲基酯(352 mg, 3.0 mmol, 1.2
eq
)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NaBH
3
CN (315 mg, 5 mmol, 2.0
eq
)。將混合物於20℃下攪拌12 hr。藉由pre-HPLC (管柱：Luna C18 100*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：5%-35%，12min)純化混合物，從而得到黃色油狀3-(((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 998 umol, 39.79%產率)。ESI [M+H] = 301.2
2- 甲基 -2-(( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺基 ) 丙酸甲基酯， M74.
向3-(((1-甲氧基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(300 mg, 998.7 umol, 1.0 eq)於CH
2
Cl
2
(10 mL)中之溶液中添加TFA (1.14 g, 9.99 mmol, 739 uL, 10 eq)。將混合物於45℃下攪拌15 min並於40℃下在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (50 mL)中並用鹼性樹脂鹼化至pH=9。過濾混合物並將濾液濃縮至乾燥。獲得黃色油狀2-甲基-2-((吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙酸甲基酯(200 mg, 粗製)，其不經純化即直接使用。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ= 3.71 (s, 3H), 3.45 - 3.42 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H) , 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.32 (s, 6H)。ESI [M+H] = 201.1
化學實驗方法： 一般程序 A3 如下 . (3R,4S)-3-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M75.
使用一般程序L用(3R,4R)-3-(苄基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換(3S,4S)-3-(苄基胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。ESI [M+Na] = 359.0
(3aR,6aS)- 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 酮， M77.
將(3R,4S)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(700 mg, 2.08 mmol, 1.0
eq
)溶解至HCl/MeOH (4M, 20 mL)中。將混合物於26℃下攪拌16 hr，且在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：[水(0.1%TFA)-ACN]；B%：12%-42%，10min)純化殘餘物並凍乾。將產物溶解至MeOH (10 mL)中並用鹼性樹脂將pH調節至8-9。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。獲得黃色固體狀((3R,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(
M76
) (300 mg, 粗製)。HNMR
( 1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 5.00 (br. s.,2H), 4.26 (br. s., 2H), 3.48 (br. s., 1H), 3.40 - 3.18 (m, 2H), 3.07 (br. s., 1H))顯示結構正確，但不夠純。ESI [M+H] = 237.1 藉由prep-HPLC (管柱：Gemini 150*25 5u；移動相：[水(10mM NH
4
HCO
3
)-ACN]；B%：1%-30%，15min)再次對其進行純化。於50度下在減壓下濃縮期間，((3R,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(
M76
)變成(3aR,6aS)-六氫-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮(
M77
)。獲得白色固體狀(3aR,6aS)-六氫-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮(
M77
) (50 mg, 234 umol, 22%產率, 基於HNMR，約60%純度)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.26 - 4.26 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H)。ESI [M+H] = 129.1
化學實驗方法： 一般程序 A4 如下 . (3S,4S)-3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M78.
向(3S,4S)- 3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.43 mmol, 1.0
eq
)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMAP (522.9 mg, 4.28 mmol, 3.0
eq
)及TBSCl (1.08 g, 7.1 mmol, 874 uL, 5.0
eq
)並將混合物於26℃下攪拌32 hr。將混合物倒入冰冷飽和KHSO
4
溶液(100 mL)中並用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析利用石油醚: 乙酸乙酯(20:1至1:1)純化殘餘物，從而得到黃色油狀(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(580 mg, 粗製)。ESI [M+Na] = 487.2
(3S,4S)-3-(((( 苄基氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-4-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M79.
於0℃下向(3S,4S)-3-((((苄基氧基) 羰基)胺基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(580 mg, 1.25 mmol, 1.0
eq
)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (75.2 mg, 1.88 mmol, 60%純度, 1.5
eq
)。於26℃下攪拌0.2 hr後，添加MeI (532 mg, 3.7 mmol, 233 uL, 3.0
eq
)並將混合物於26℃下攪拌0.3 hr。於0℃下將混合物藉由飽和NH
4
Cl溶液(20 mL)驟冷，倒入冰-冷水(100 mL)中並用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚: 乙酸乙酯20:1至2:1)純化殘餘物，從而得到黃色油狀(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基) (甲基)胺基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(550 mg, 粗製)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.28 (br. s., 5H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.18 (d, J=18.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.04 (m, 6H), 2.88 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.49 - 2.16 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.81 (br. s., 9H), 0.00 (br. s., 6H)。ESI [M+Na] = 501.2
(((3R,4S)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， M80.
將(3S,4S)-第3-((((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)甲基)-4-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-甲酸三丁基酯(550 mg, 1.15 mmol, 1.0
eq
)溶解於HCl/MeOH (4M, 20 mL)中。將混合物於40℃下攪拌2 hr，且隨後在減壓下濃縮。藉由prep-HPLC (TFA條件)純化殘餘物，從而產生黃色油狀(((3R,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯(420 mg, 粗製, TFA)。ESI [M+H] = 265.1
化學實驗方法： 一般程序 A5 如下 . ( 反式 )-4- 羥基吡咯啶 -3- 甲酸乙基酯， M81
於15℃下向(反式)-3-氰基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(70 g, 329 mmol, 1.0
eq
)於無水EtOH (50 mL)中之混合物中逐滴添加HCl/EtOH (無水，5M，1.0 L)。將混合物於15℃下攪拌4天，且隨後濃縮，從而產生(反式)-4-羥基吡咯啶-3-甲酸乙基酯(70 g, 粗製, HCl鹽)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
( 反式 )-4- 羥基吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁基酯 3- 乙基酯， M82.
於0℃下向(反式)-4-羥基吡咯啶-3-甲酸乙基酯(64.5 g, 329 mmol, 1.0
eq,
HCl)於H
2
O (400 mL)中之溶液中逐份添加固體NaHCO
3
直至將pH調節至約7，隨後再添加NaHCO
3
(45 g, 535 mmol, 1.6
eq
)。向上述混合物中逐滴添加Boc
2
O (85 g, 389 mmol, 89.4 mL, 1.18
eq
)於THF (400 mL)之溶液。將混合物升溫至15℃並攪拌16 hr。分離水層並用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(10:1至3:1)純化殘餘物。得到黃色油狀(反式)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(50 g, 173.7 mmol, 52.7%產率, 90%純度)。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.55 (q, J=5.7 Hz, 1H), 4.20 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 2.99 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 3H)。
(3R,4S)-4- 乙醯氧基吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁基酯 3- 乙基酯， M83. (3S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁基酯 3- 乙基酯， M84.
向(反式)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(27 g, 104.13 mmol, 1.0
eq
)及乙酸乙烯酯(27 g, 313.6 mmol, 29 mL, 3.01
eq
)於MTBE (1.3 L)中之混合物中逐份添加Novozyme 435 (11 g)。將反應混合物於20℃下攪拌20 hr (兩批)。將兩批混合物經由矽藻土過濾並用EtOAc (300 mL×2)洗滌固體。將合併之濾液用飽和NaHCO
3
水溶液(1 L)及鹽水(500 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(10:1至2:1)純化殘餘物。得到黃色油狀(3R,4S)-4-乙醯氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯，M83 (26 g, 83 mmol, 39.9%產率, 96.3%純度)。得到黃色油狀(3S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯，M84 (31 g, 100 mmol, 48.2%產率, 83.9%純度, ee%:95.58%)。
(3R,4S)-4- 羥基吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁基酯 3- 乙基酯， M85.
向(3R,4S)-4-乙醯氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(30 g, 99.6 mmol, 1.0
eq
)於EtOH (300 mL)中之溶液中逐份添加濃HCl (12 M, 15 mL, 4.2
eq
)。將反應混合物加熱至60℃並攪拌10 hr。將反應混合物冷卻至0℃並添加H
2
O (200 mL)。用固體NaHCO
3
將pH調節至約7，隨後再添加NaHCO
3
(15 g, 178 mmol, 6.9 mL, 1.79
eq
)，之後添加Boc
2
O (25 g, 114.5 mmol, 26.3 mL, 1.15
eq
)。將混合物升溫至15℃並攪拌16 hr。將混合物用EtOAc (300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(10:1至3:1)純化殘餘物。得到黃色油狀(3R,4S)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(22 g, 80 mmol, 80.4%產率, 94.3%純度, ee%=89%)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ= 4.54 (q, J=5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.80 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=6.8, 13.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 - 1.24 (m, 3H)。ESI [M+Na] = 282.1
(3R,4S)-4- 乙醯氧基吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁基酯 3- 乙基酯， M86.
向(3R,4S)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(22 g, 80.4 mmol, 1.0
eq
, ee%=89%)及乙酸乙烯酯(40 g, 464.6 mmol, 43 mL, 5.8
eq
)於MTBE (1.0 L)中之混合物中添加Novozyme 435 (12 g)。將反應混合物於10℃下攪拌20 hr。過濾混合物並用EtOAc (300 mL×2)洗滌固體。將合併之濾液用飽和NaHCO
3
水溶液(1 L)及鹽水(500 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，隨後過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(10:1至2:1)純化殘餘物。得到黃色油狀(3R,4S)-4-乙醯氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(20 g, 59.7 mmol, 74.3%產率, 基於HNMR，90%純度)。
1
HNMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.45 (br. s., 1H), 4.18 (q,
J
=7.1 Hz, 2H), 3.72 (br. s., 3H), 3.51 -3.31 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t,
J
=7.2 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 302.1
(3R,4S)-4- 羥基吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁基酯 3- 乙基酯， M87.
向(3R,4S)-4-乙醯氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(20 g, 66.3 mmol, 1.0
eq
)於EtOH (200 mL)中之溶液中逐份添加濃HCl (12 M, 20 mL, 3.6
eq
)。將反應混合物加熱至65℃並攪拌6 hr。將反應混合物冷卻至0℃並添加H
2
O (200 mL)。用固體NaHCO
3
將pH調節至約7，隨後再添加NaHCO
3
(10 g, 119 mmol, 1.8
eq
)，之後添加Boc
2
O (16 g, 73.3 mmol, 16.8 mL, 1.1
eq
)。將反應混合物升溫至15℃並攪拌16 hr。將混合物用EtOAc (300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，隨後過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(10:1至3:1)純化殘餘物。得到黃色油狀(3R,4S)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(13.0 g, 50.1 mmol,
75.6% 產率
, 100%純度, ee%: 99.86%)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.54 -4.44 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.21 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 1H), 1.39 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 3H)。ESI [M+Na] = 282.1
(3S,4S)-3-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M88.
向(3R,4S)-1-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸第三丁基酯3-乙基酯(200 mg, 771.3 umol, 1.0
eq
)及DMAP (150 mg, 1.23 mmol, 1.59
eq
)於DCM (10 mL)中之混合物中添加TBDPSCl (220 mg, 800 umol, 205.6 uL, 1.04
eq
)。將反應混合物於15℃下攪拌16 hr，用HCl水溶液(0.5 M, 10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。向殘餘物及MeOH (40 mg, 1.25 mmol, 2.07
eq
)於無水THF (4.0 mL)中之溶液中添加LiBH4 (40 mg, 1.8 mmol, 3.05
eq
)。將混合物於30℃下攪拌16 hr。將混合物用飽和NaHCO
3
(20 mL)驟冷並用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，隨後過濾並濃縮。藉由prep-TLC利用石油醚: 乙酸乙酯(4:1)純化殘餘物。得到淺黃色油狀(3S,4S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(160 mg, 316 umol, 52.4%產率, 基於HNMR，90%純度)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.73 - 7.59 (m, 4H), 7.51 - 7.33 (m, 6H), 4.27 - 4.06 (m, 1H), 3.68 - 3.09 (m, 7H), 2.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.45 (br. s., 9H), 1.08 (s, 9H)。ESI [M+Na] = 478.2
((3S,4S)-4-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， M89.
將(3S,4S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-4-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(160 mg, 351 umol, 1.0
eq
)溶解於HCl/MeOH (4M, 20 mL)中並於30℃下攪拌0.5 hr。將反應混合物濃縮並用MeOH (20 mL)溶解。將混合物用鹼性樹脂鹼化至pH =7~8，隨後過濾並濃縮。獲得淺黃色油狀((3S,4S)-4-((第三丁基二苯基矽基)氧基)吡咯啶-3-基)甲醇(120 mg, 337.5 umol, 96.1%產率)。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.74 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.31 (m, 6H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.31 (br. s., 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.06 (s, 5H), 1.01 - 0.98 (m, 4H)。ESI [M+H] = 356.4
化學實驗方法： 一般程序 A6 如下 . 反式 -1- 苄基 -4-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸， M91.
於0℃下在N
2
氣氛下向(E)-4-甲氧基-4-側氧基-丁-2-烯酸(50 g, 384 mmol, 1.0
eq.
)及TFA (4.4 g, 38 mmol, 2.8 mL, 0.1
eq.
)於無水DCM (1.0 L)中之混合物中逐滴添加N-(甲氧基甲基)-1-苯基-N-(三甲基矽基甲基)甲胺(183.4 g, 772 mmol, 2.0
eq.
)。將反應混合物於0℃下攪拌30 min，隨後升溫至20℃並再攪拌48 hr。濃縮混合物並藉由矽膠上管柱層析利用DCM MeOH (100:1至15:1)純化，以獲得淺黃色固體狀(反式)-1-苄基-4-甲氧基羰基-吡咯啶-3-甲酸(60 g, 205.1 mmol, 53.4%產率, 90%純度)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 12.44 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 3.66 - 3.50 (m, 5H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.26 -3.18 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H)。ESI [M+H] = 264.1
反式 -1- 苄基 -4-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲基酯， M92.
將(反式)-1-苄基-4-甲氧基羰基-吡咯啶-3-甲酸(20 g, 75.9 mmol, 1.0
eq.
)、TEA (9.99 g, 98 mmol, 13.7 mL, 1.3
eq.
)、DPPA (25.09 g, 91.15 mmol, 19.75 mL, 1.20
eq.
)、t-BuOH (28 g, 379.8 mmol, 36.1 mL, 5.0
eq.
)於甲苯(200 mL)中之混合物於110℃下回流16 hr。濃縮反應物且隨後用飽和NaHCO
3
溶液(300 mL)洗滌，用DCM (200 mL*3)萃取，乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚: 乙酸乙酯=20:1)純化殘餘物，以獲得黃色油狀反式-1-苄基-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸甲基酯(14 g, 41.8 mmol, 55%產率)。
1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.33 - 7.18 (m, 5H), 5.00 (br s, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.09 (t,
J
=9.0 Hz, 1H), 2.82 (dt,
J
=4.0, 8.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (dd,
J
=7.8, 9.2 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 9H)。ESI [M+H] = 335.1
( 反式 -1- 苄基 -4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M93.
將反式-1-苄基-4-((第三丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-3-甲酸甲基酯(14 g, 41.8 mmol, 1.0
eq.
)溶解於THF (100 mL)中，隨後向反應混合物中添加MeOH (2.35 g, 73.3 mmol, 1.75
eq.
)及LiBH
4
(1.37 g, 62.8 mmol, 1.5
eq.
)。將混合物於30℃下攪拌0.5 hr且藉由MeOH (50 mL)驟冷。將其濃縮並用飽和NaHCO
3
溶液(200 mL)稀釋，用DCM (300 mL*3)萃取，乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(石油醚: 乙酸乙酯=5:1至二氯甲烷: 甲醇=40:1)純化並藉由prep-HPLC(中性條件)純化，以獲得淺黃色油狀(反式-1-苄基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(8.0 g, 26.1 mmol, 62%產率)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ= 7.36 - 7.19 (m, 5H), 5.04 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.83 (td, J=3.5, 7.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.42 (m, 4H), 2.90 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.47 (dd, J=2.9, 9.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.51 - 1.31 (m, 9H)。ESI [M+H] = 307.4
反式 -4- 胺基 -1- 苄基吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， M94.
向(反式-1-苄基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.5 g, 4.9 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (5 mL)中之溶液中逐份添加HCl/MeOH (4M, 50 mL)。將反應混合物加熱至40℃並攪拌2 hr。濃縮混合物，從而產生灰白色固體狀反式-4-胺基-1-苄基吡咯啶-3-基)甲醇(1.4 g, 粗製, 2HCl)，其直接使用。ESI [M+H] = 207.1
N-( 反式 -1- 苄基 -4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺， M95.
於0℃下向反式-4-胺基-1-苄基吡咯啶-3-基)甲醇(300 mg, 1.45 mmol, 1.0
eq.
)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (880 mg, 8.7 mmol, 1.2 mL, 6.0
eq.
)及2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙醯基)酯(1.07 g, 5.07 mmol, 705.9 uL, 3.5
eq.
)。隨後將混合物於26℃下攪拌2 hr。濃縮混合物並藉由酸性prep-HPLC純化，從而產生黃色油狀N-(反式-1-苄基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(550 mg, 粗製, TFA)。ESI [M+H] = 303.1
2,2,2- 三氟 -N-( 反式 -4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 乙醯胺， M96.
向N-(反式-1-苄基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(740 mg, 1.78 mmol, 1.0
eq.,
TFA)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.0 g, 1.78 mmol, 10%純度)，隨後於50℃下在50 Psi氫下攪拌16 hr。過濾混合物並濃縮濾液，從而產生無色油狀2,2,2-三氟-N-(反式-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)乙醯胺(520 mg, 粗製, TFA)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.76 - 3.52 (m, 6H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 2.61 -2.48 (m, 1H)。ESI [M+H] = 212.9
化學實驗方法： 一般程序 A7 如下 . N-( 反式 -1- 苄基 -4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醯胺， M97
向反式-4-胺基-1-苄基吡咯啶-3-基)甲醇(1.0 g, 3.6 mmol, 1.0
eq.,
2HCl)於無水MeOH (20 mL)中之混合物中逐滴添加MeOH中之NaOMe (1.6 g, 7.4 mmol, 25%純度, 2.07
eq.
)，之後添加甲酸甲基酯(1.0 g, 16.6 mmol, 1 mL, 4.6
eq
.)。將混合物升溫至40℃並攪拌3 hr。濃縮混合物並藉由prep-HPLC (中性條件)純化，從而產生無色油狀N-(反式-1-苄基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)甲醯胺(550 mg, 2.1 mmol, 58.9%產率, 90%純度)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.96 (s, 1H), 7.34 -7.19 (m, 5H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 5H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.77 (dd, J=7.2, 9.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.33 (dd, J=6.8, 9.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H)。ESI [M+H] = 234.9
N-( 反式 -4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醯胺， M98.
在H
2
(50 Psi)下於50℃下將N-[(反式)-1-苄基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基]甲醯胺(550 mg, 2.35 mmol, 1.0
eq.
)於無水MeOH (20 mL)中之溶液經Pd(OH)
2
(200 mg, 1.42 mmol, 0.61
eq.
)氫化3 hr。過濾混合物且濃縮濾液，從而產生灰色油狀N-(反式-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)甲醯胺(320 mg, 粗製)，其直接使用。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.03 (s, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H)。ESI [M+H] = 145.1
化學實驗方法： 一般程序 A8 如下 . 反式 -3-( 氰基甲基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M99.
在N
2
氣氛下於-70℃下向LDA (2 M, 80 mL, 1.48
eq.
)於無水THF (350 mL)中之混合物中逐滴添加MeCN (8.0 g, 195 mmol, 10.3 mL, 1.8
eq
.)。在添加後，將混合物升溫至20℃並攪拌30 min。將混合物冷卻至-5℃，且逐滴添加6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(20 g, 108 mmol, 1.0
eq.
)於無水THF (50 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至15℃並攪拌16 hr。將混合物倒入冰冷飽和NH
4
Cl水溶液(500mL)中並濃縮以移除THF。用EtOAc (200 mL × 3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(10:1至2:1)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀反式-3-(氰基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(10 g, 42 mmol, 38.88%產率, 95%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 4.22-4.17 (m, 1H), 3.71 (br. s., 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.68 -2.36 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
反式 -3-(2- 胺基乙基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M100.
在35 Psi H
2
氣氛下於30℃下將反式-3-(氰基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(7.5 g, 33 mmol, 1.0
eq
.)於MeOH (150 mL)及NH
3
.H
2
O (30 mL)之混合物經Ni (3.0 g, 51 mmol, 1.5
eq
.)氫化4 hr。過濾混合物並濃縮濾液，從而產生深黃色油狀反式-3-(2-胺基乙基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(8.0 g, 粗製)，其直接使用。
反式 -3-(2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M101.
於0℃下向反式-3-(2-胺基乙基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(7.6 g, 33.1 mmol, 1.0
eq.
)及K
2
CO
3
(10 g, 72.3 mmol, 2.2
eq.
)於H
2
O (60 mL)及THF (60 mL)中之混合物中逐滴添加CbzCl (10 g, 58.6 mmol, 8.3 mL, 1.8
eq
.)。將混合物升溫至15℃並攪拌2 hr。分離水層並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析利用石油醚: 乙酸乙酯(8:1至1:1)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(10 g, 26 mmol, 78.7%產率, 95%純度)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.03 (br. s., 1H), 3.63 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.01 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
(2-( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苄基酯， M102.
向反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.3 g, 3.6 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (5 mL)中之溶液中逐份添加HCl/MeOH (4M, 40 mL)。將混合物於15℃下攪拌4 hr。濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH (20 mL)中並用鹼性樹脂將pH調節至10。將混合物經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀(2-(反式-4-羥基吡咯啶-3-基)乙基)胺基甲酸苄基酯(950 mg, 粗製)，其直接使用。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.41 -7.26 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.73 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=7.6, 11.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.06 (dd, J=2.0, 12.1 Hz, 1H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.87 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.69 (qd, J=7.0, 13.8 Hz, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H)。ESI [M+H] = 265.2
化學實驗方法： 一般程序 A9 如下 . 反式 -3-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M103.
將反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2 g, 5.5 mmol, 1.0
eq.
)溶解於MeOH (50 mL)中，隨後添加HCHO (164 mg, 5.5 mmol, 151 uL, 1.0
eq.
)及Pd(OH)
2
(3.0 g, 10.7 mmol, 50%純度, 1.95
eq.
)並將反應混合物於50℃下在50 Psi H
2
下攪拌2 hr。將混合物過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷: 甲醇=40:1至10:1)純化殘餘物，從而產生淺黃色油狀反式-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.3 g, 5 mmol, 91.6%產率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.90 (q, J=6.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.07 (dd, J=6.2, 10.6 Hz, 1H), 2.98 (q, J=9.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 10H)。ESI [M+H] = 259.1
反式 -4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M104.
將反式-3-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸酯第三丁基(1.3 g, 5 mmol, 1.0
eq.
)溶解於HCl/MeOH (50 mL, 4 mol/L)中。將混合物於30℃下攪拌0.5 hr並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)中並藉由鹼性樹脂(800 mg)鹼化至pH=7~8。對其進行過濾並濃縮，從而產生黃色油狀反式-4-(2-(二甲基胺基)乙基)吡咯啶-3-醇(780 mg, 4.9 mmol, 98%產率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 4.18 (q, J=4.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=7.5, 11.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=5.3, 12.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=4.0, 12.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J=7.1, 11.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 1H)。ESI [M+H] = 159.0
化學實驗方法： 一般程序 A10 如下 . ( 反式 -4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯， M105.
向(反式-1-苄基-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(900 mg, 2.9 mmol, 1.0
eq.
)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd(OH)
2
(998 mg, 7.1 mmol, 2.4
eq.
)並將反應混合物於30℃下在50 Psi H
2
下攪拌1 hr。將反應混合物過濾並濃縮，從而產生白色固體狀(反式-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(600 mg, 2.7 mmol, 94%產率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.72 (q, J=5.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=5.7, 10.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=7.2, 10.8 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 9H)。ESI [M+H] = 217.0
( 反式 -4- 胺基吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， M106.
將(反式-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(270 mg, 1.25 mmol, 1.0
eq.
)於HCl/MeOH (20 mL, 4 mol/L)中之溶液於10℃下攪拌0.5 hr並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)中，用鹼性樹脂(500 mg)鹼化至pH=7~8。對其進行過濾並濃縮，從而產生淺黃色油狀(反式-4-胺基吡咯啶-3-基)甲醇(140 mg, 1.2 mmol, 96.8%產率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.69 - 3.59 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.96 (dd, J=6.0, 11.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H)
化學實驗方法： 一般程序 A11 如下 . 反式 -1-( 第三丁氧基羰基 )-4- 羥基吡咯啶 -3- 甲酸， M107.
向(反式)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯(1.4 g, 5.4 mmol, 1.0
eq
)於THF (10 mL)、H
2
O (10 mL)及EtOH (30 mL)中之溶液中添加NaOH (413 mg, 10.8 mmol, 2.0 eq)並將混合物於25℃下攪拌1hr。濃縮混合物且將殘餘物溶解至水(50 mL)中。用DCM (50ml*2)萃取水相。藉由HCl溶液(0.5 M)將水相調節至pH=2，濃縮，從而產生白色固體狀反式-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-3-甲酸(1.25 g, 粗製)，其可不經任何純化即使用。ESI [M+H] = 232.1
反式 -3-( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M108.
向(反式)-1-第三丁氧基羰基-4-羥基-吡咯啶-3-甲酸(892 mg, 3.8 mmol, 1.0
eq
)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DIEA (1.7 g, 13.5 mmol, 2.3 mL, 3.5
eq
)、HATU (1.7 g, 4.6 mmol, 1.2
eq
)及氮雜環丁烷(541 mg, 5.8 mmol, 636 uL, 1.5
eq,
HCl)。將混合物於25℃下攪拌2 hr，且在真空中濃縮。藉由酸性prep-HPLC純化殘餘物，從而產生黃色油狀反式-3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(750 mg, 2.5 mmol, 64.7%產率, 90%純度)。ESI [M+H] = 271.2
氮雜環丁 -1- 基 ( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲酮， M109.
將反式-3-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(800 mg, 2.9 mmol, 1.0
eq
)溶解至TFA (5.0 mL) 中並將混合物於25℃下攪拌5 min。濃縮混合物且隨後溶解至THF (10 mL)中。藉由鹼性樹脂將混合物調節至pH= 9。對其進行過濾並濃縮，從而產生黃色油狀氮雜環丁-1-基(反式-4-羥基吡咯啶-3-基)甲酮(450 mg, 2.5 mmol, 84.8%產率, 95%純度)。ESI [M+H] = 171.2
化學實驗方法： 一般程序 A12 如下 . 3-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M111.
將2-(1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基)乙酸(1.4 g, 6.1 mmol, 1.0
eq
)、NH
4
Cl (979 mg, 18 mmol, 3.0
eq
)及DIEA (2.7 g, 21.4 mmol, 3.7 mL, 3.5
eq
)於DMF (20 mL)中之混合物於20℃下攪拌10 min，隨後一次性添加HATU (2.8 g, 7.3 mmol, 1.2
eq
)並將混合物於20℃下攪拌50 min。將混合物倒入冷水(200 mL)中並用乙酸乙酯(100 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生無色油狀3-(2-胺基-2-側氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 粗製)，其可不經任何純化即使用。ESI [M+H]= 229.1
3-(2- 胺基乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M112.
於0℃下向3-(2-胺基-2-側氧基-乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(2.0 g, 8.7 mmol, 1.0 eq)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加BH
3
.THF (1 M, 50 mL, 5.7
eq
)。將混合物於70℃下攪拌30 min。將混合物冷卻至0℃並藉由MeOH (50 mL)驟冷。隨後將混合物於70℃下攪拌2 hr並濃縮，從而產生黃色油狀3-(2-胺基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.8 g, 粗製)，其可不經任何純化即使用。ESI [M+H] = 215.1
3-(2-((( 苄基氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M113.
於0℃下向3-(2-胺基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.8 g, 7.8 mmol, 1.0
eq
)於THF (30 mL)及水(30 mL)中之溶液中一次性添加Na
2
CO
3
(1.6 g, 15.7 mmol, 2.0
eq
)及CbzCl (1.5 g, 8.6 mmol, 1.2 mL, 1.1
eq
)。將混合物於30℃下攪拌1 hr，倒入冰水(50 mL)中並用乙酸乙酯(200 mL*3)萃取。將合併之有機相用鹽水(200 mL*2)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並濃縮，從而產生無色油狀3-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.0 g, 粗製)，其可不經任何純化即使用。ESI [M+H]= 349.2
3-(2-((( 苄基氧基 ) 羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯， M114.
於0℃下向3-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.4 mmol, 1.0
eq
)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (85 mg, 2.1 mmol, 60%純度, 1.5
eq
)。將混合物於0℃下攪拌0.1 hr且隨後添加MeI (608 mg, 4.2 mmol, 267 uL, 3.0
eq
)。將混合物於26℃下攪拌0.4 hr並藉由冷飽和NH
4
Cl溶液(100 mL)驟冷。用乙酸乙酯(50 mL*3)萃取混合物。將合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由酸性prep-HPLC純化殘餘物，從而產生黃色油狀3-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg)。ESI [M+H]= 363.2
甲基 (2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苄基酯， M115.
將3-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(400 mg, 1.1 mmol, 1.0 eq)於HCl/MeOH (30 mL, 4 M)中之溶液於30℃下攪拌0.5 hr且隨後濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (30 mL)中並藉由鹼性樹脂鹼化至pH=8-9。對其進行過濾並濃縮，從而產生淺黃色油狀甲基(2-(吡咯啶-3-基)乙基)胺基甲酸苄基酯(250 mg, 952 umol, 86.6%產率)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.34 (br. s., 5H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.48 - 3.30 (m, 3H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.75 -1.51 (m, 3H)。ESI [M+H] = 263.2
其他胺之合成 . (S)-N-( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 乙胺， M116.
使用一般程序A12用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸置換2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)乙酸、用乙胺置換氯化銨來合成。ESI [M+H] = 129.1
(R)-2,2- 二氟 -N-( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 乙胺， M117.
使用一般程序A12用(R)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸置換2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)乙酸、用2,2-二氟乙胺置換氯化銨來合成。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 5.88 - 5.58 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.19 (br. s., 1H), 3.04 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 2.74 - 2.72 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.42 - 2.41 (m, 1H), 2.12 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 1H)。ESI [M+H] = 165.0
( 反式 )-4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M118.
使用一般程序Q用反式-1-苄基-4-(苄基氧基)吡咯啶-3-甲酸置換1-((苄基氧基)羰基)吡咯啶-3-甲酸、用吡咯啶置換(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 4.29 - 4.27 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.59 - 3.58 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.83 (m, 4H), 2.79 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 4H)。ESI [M+H] = 171.1
(2-( 吡咯啶 -3- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苄基酯， M119.
使用一般程序A12用3-(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換3-(2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.41 - 7.23 (m, 5H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 3.48 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 2.79 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 3H)。ESI [M+H] = 249.1
1-( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸甲基酯， M120.
使用一般程序A2用六氫吡啶-4-甲酸甲基酯置換2-胺基-2-甲基丙酸甲基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 3.72 - 3.66 (m, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.95 (m, 3H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.21 - 2.16 (m, 3H), 1.93 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 3H)。ESI [M+H] = 227.0
(((3S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， M121.
使用一般程序A4用(3R,4R)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) d = 7.45 - 7.21 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.28 (br. s., 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.08 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.54 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 265.2
外消旋
(2-( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸苄基酯， M122.
使用一般程序A4用反式-3-(2-(((苄基氧基)羰基) 胺基)乙基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯置換(3S,4S)-3-((((苄基氧基)羰基)胺基)甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) d = 7.36 (d, J=3.5 Hz, 5H), 5.12 (br. s., 2H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.61 - 3.33 (m, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 2.88 (m, 5H), 2.14 (br. s., 1H), 1.77 (td, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.49 (dtd, J=5.6, 8.2, 13.9 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 279.0
(3R,4R)-4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， M123.
使用一般程序A5用(3S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯置換(3R,4S)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) d = 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.35 (dd, J=7.9, 11.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=5.1, 12.1 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H)。ESI [M+H] = 117.8
(3S,4R)-N- 環丙基 -4- 羥基吡咯啶 -3- 甲醯胺， M124.
使用一般程序A11用(3S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯置換反式-4-羥基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁基酯3-乙基酯、用環丙胺置換氮雜環丁烷來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) d = 4.46 (br. s., 1H), 3.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.42 (dd, J=3.5, 11.9 Hz, 1H), 3.21 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.02 (br. s., 1H), 2.67 (dd, J=3.5, 7.1 Hz, 1H), 0.73 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.50 (br. s., 2H)。ESI [M+H] = 171.0
其他靶標之合成 . 7- 溴 -12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯， 463.
參見一般程序J中之S116。
1
HNMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ = 7.91 (dd,
J
=1.9, 7.2 Hz, 2H), 7.73 (dd,
J
=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.46 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.96 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H)。ESI [M+H] = 394.0/396.0
(S)-N-((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙胺， 464.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(S)-N-(吡咯啶-3-基甲基)乙胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 5H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.34 -2.32 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.4 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 442.1
(S)-2,2- 二氟 -N-((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 乙胺， 465.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(R)-2,2-二氟-N-(吡咯啶-3-基甲基)乙胺置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.18 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.70 - 3.40 (m, 6H), 3.34 (br. s., 1H), 3.21 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.36 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H)。ESI [M+H] = 478.1
1-((3S,4S)-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 467.
使用一般程序U用1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺置換1-((順式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.02 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (t, J=9.0 Hz, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.02 (s, 7H)。ESI [M+H] = 460.1
1-((3R,4R)-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 475.
使用一般程序U用1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺置換1-((順式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.80 -3.67 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 7H)。ESI [M+H] = 460.1
( 反式 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 472. 1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 4H), 2.69 - 2.64 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (s, 4H), 1.33 - 1.29 (m, 1H)。ESI [M+H] = 484.1 上述所有三種化合物(
470 、 471 、 472
)皆係使用一般程序E用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(反式)-4-(吡咯啶-1-基甲基)吡咯啶-3-醇置換N,N-二甲基-1-(嗎啉-2-基)甲胺來合成。
(3R,4S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 470. 1
HNMR (400MHz, DMSO-d
6
) δ= 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 3H), 4.07 (br. s., 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 6H), 1.67 (br. s., 4H)。ESI [M+H] = 484.2
(3S,4R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 471. 1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 3.77 -3.32 (m, 13H), 2.20 - 2.07 (s, 2H)。ESI [M+H] = 484.2
(3R,4S)-4-(( 環丙基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 473.
使用一般程序V用(3S,4R)-N-環丙基-4-羥基吡咯啶-3-甲醯胺置換氮雜環丁-1-基((反式)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲酮來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 -7.51 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.82 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.27 -3.14 (m, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.61 (dd, J=7.1, 14.1 Hz, 1H), 0.94 (br. s., 4H)。ESI [M+H] = 470.1
2-(6-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -2- 基 ) 乙酸 , 478.
使用一般程序J用2-溴乙酸置換2-溴乙醇來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.03 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.38 (br t, J=7.1 Hz, 2H)。ESI [M+H] = 484.1
1-((1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸 , 480.
使用一般程序R用1-(吡咯啶-3-基甲基)六氫吡啶-4-甲酸甲基酯置換2-甲基-2-((吡咯啶-3-基甲基)胺基)丙酸甲基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.01 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.54 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.49 -3.38 (m, 1H), 3.18 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.21 (m, 3H), 2.13 (br. s., 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H)。ESI [M+H] = 526.2
(3aR,6aS)-5-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 六氫 -2H- 吡咯并 [3,4-d] 噁唑 -2- 酮， 481.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3aR,6aS)-六氫-2H-吡咯并[3,4-d]噁唑-2-酮置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.11 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.51 - 5.45 (m, 1H), 5.44 - 5.37 (m, 3H), 3.88 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 2H)。ESI [M+H] = 442.0
(3S,4S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 482.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(((3R,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯置換(((反式)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.56 (t, J=3.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (br. s., 1H), 3.22 (dd, J=6.2, 12.8 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 4H)。ESI [M+H] = 444.1
(3R,4R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 483.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯置換(((反式)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。
1
HNMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.56 (t, J=3.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.22 (dd, J=6.0, 12.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (d, J=5.3 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 444.1
(3R,4R)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 484.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(3R,4R)-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.33 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.44 (br. s., 1H)。ESI[M+H] = 431.2
(3S,4S)-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 485.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用((3S,4S)-4-((第三丁基二苯基矽基)氧基)吡咯啶-3-基)甲醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.00 (d,
J
=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.51 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (t,
J
=8.6 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 431.2
2-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 乙胺， 486.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用(2-(吡咯啶-3-基)乙基)胺基甲酸苄基酯置換(((反式)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 -7.47 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 3H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 1.95 - 1.66 (m, 3H)。ESI [M+H] = 428.1
2-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基乙胺， 487.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用甲基(2-(吡咯啶-3-基)乙基)胺基甲酸苄基酯置換(((反式)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.28 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 3H)。ESI [M+H] = 442.2
2-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基乙胺， 488.
使用一般程序U用2-(1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)乙胺置換1-((順式)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 4H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.59 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 1.99 -1.71 (m, 3H)。ESI [M+H] = 456.2
(( 反式 )-4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， 490.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈並用((反式)-4-(二甲基胺基)吡咯啶-3-基)甲醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。
1
H NMR (400MHz, 甲醇-d
4
) δ = 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 -7.55 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.08 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.22 (dd, J=4.8, 10.1 Hz, 1H), 2.95 (s, 7H)。ESI [M+H] = 458.1
(( 反式 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， 491.
使用一般程序V用N-((反式)-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)甲醯胺置換氮雜環丁-1-基((反式)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲酮來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.03 (br. s., 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=10.4 Hz, 4H), 7.21 (br. s., 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 - 6.79 (m, 2H), 5.31 (br. s., 2H), 3.89 (br. s., 1H), 3.83 -3.74 (m, 3H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.25 (br. s., 1H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 3H)。ESI [M+H] = 444.1
反式 -4-(2- 胺基乙基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 492.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(2-((反式)-4-羥基吡咯啶-3-基)乙基)胺基甲酸苄基酯置換((反式-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.00 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=2.2, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (q, J=6.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.25 (dd, J=5.7, 9.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 2.29 (qd, J=7.1, 14.2 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H)。ESI [M+H] = 444.1
反式 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-(2-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 493.
使用一般程序G用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(2-(反式-4-羥基吡咯啶-3-基)乙基)(甲基)胺基甲酸苄基酯置換((反式-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)(甲基)胺基甲酸苄基酯來合成。1HNMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.1, 8.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (qd, J=7.0, 14.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 1H)。ESI [M+H] = 458.2
反式 -4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 494.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用反式-4-(2-(二甲基胺基)乙基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.01 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.64 - 7.51 (m, 4H), 7.21 (br. s.,1H), 7.10 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.26 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 2.93 (br. s., 7H), 2.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 472.2
( 反式 -4-((12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 胺基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， 495.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(反式-4-胺基吡咯啶-3-基)甲醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.99 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.45 (m, 4H), 7.20 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 5.25 (d, J=6.7 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 3H), 3.60 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.20 (br. s., 2H), 2.52 (br. s., 1H)。ESI [M+H] = 430.1
(R)-(1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲胺， 496.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c] [1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(S)-(吡咯啶-3-基甲基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.13 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.41 -7.40 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 6.72 - 6.70 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.13 -3.09 (m, 1H), 2.84 -2.82 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 1H)。ESI [M+H] = 415.1
1-((3S,4S)-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 497.
使用一般程序T用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.5, 8.2 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 5.52 - 5.34 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.45 (dd, J=7.2, 12.7 Hz, 1H), 3.26 (br. s., 1H), 2.82 (s, 4H)。ESI [M+H] = 447.1
1-((3S,4S)-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 498.
使用一般程序U用1-((3S,4S)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺置換1-(順式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 3H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 5.53 - 5.34 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 - 3.67 (m, 3H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.35 (br. s., 1H), 3.09 - 2.93 (m, 7H)。ESI [M+H] = 461.1
1-((3R,4R)-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 499.
使用一般程序T用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.13 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 3H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.44 (dd, J=7.1, 12.8 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.93 - 2.77 (m, 4H)。ESI [M+H] = 447.2
1-((3R,4R)-4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c] [1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 500.
使用一般程序U用1-((3R,4R)-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺置換1-(順式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.11 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 3H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.15 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 6H)。ESI [M+H] = 461.2
1-( 順式 -4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N- 甲基甲胺， 501.
使用一般程序T用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換7-溴-12-(4-氟苯基)- 9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 3H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 5.50 - 5.36 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 -3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.45 (dd, J=7.1, 12.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 1H),2.94 - 2.76 (m, 4H)。ESI [M+H] = 447.2
1-( 順式 -4- 氟 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-N,N- 二甲基甲胺， 502.
使用一般程序U用1-(順式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺置換1-(順式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.16 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5 3, 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 3H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.42 (dd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 7H)。ESI [M+H] = 461.2
( 反式 -4- 胺基 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， 503.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用((反式)-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=5.3, 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 3H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, J=4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=5.7, 10.1 Hz, 1H), 2.63 (d, J=5.7 Hz, 1H)。ESI [M+H] = 431.1
( 反式 -4-( 二甲基胺基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， 504.
使用一般程序U用(反式-4-胺基-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)甲醇置換1-(順式-4-氟-1-(12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a] [1,4]二氮呯-7-基)吡咯啶-3-基)-N-甲基甲胺來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.20 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.87 - 3.65 (m, 4H), 3.60 (dd, J=7.7, 10.7 Hz, 1H), 3.16 (dd, J=5.0, 9.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 7H)。ESI [M+H] = 459.2
( 反式 -1-(12-(4- 氟苯基 )-9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -7- 基 )-4-( 甲基胺基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 甲醇， 505.
使用一般程序V用7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換7-溴-12-(4-氟苯基)-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯、用N-(反式-4-(羥基甲基)吡咯啶-3-基)甲醯胺置換氮雜環丁-1-基(反式-4-羥基吡咯啶-3-基)甲酮來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.07 -7.01 (m, 3H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.21 (dd, J=5.8, 9.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.41 (m, 4H)。ESI [M+H] = 445.1
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-9- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 507.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e] 咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 5.69 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 1H), 3.83 -3.68 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (br. s., 6H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 1.45 (d, J=7.1 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 472.2
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-((R)-12-(4- 氟苯基 )-9- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 508.
使用一般程序E用7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換N,N-二甲基-1-(嗎啉-2-基)甲胺來合成。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (br. s., 1H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.63 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.53 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.06 (br. S., 1H), 3.47 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.08 (m, 9H), 1.28 - 1.17 (m, 3H)。ESI [M+H] = 472.2
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-((S)-12-(4- 氟苯基 )-9- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 509.
使用一般程序E用7-溴-12-(4-氟苯基)-9-甲基-9H-苯并[e] 咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換N,N-二甲基-1-(嗎啉-2-基)甲胺來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ= 8.07 -7.98 (m, 1H), 7.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 5.68 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J=6.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.98 (br. s., 6H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 1.44 (d, J=7.1 Hz, 3H)。ESI [M+H] = 472.2
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(5-(4- 氟苯基 )-8H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,3] 三唑并 [5,1-c][1,4] 二氮呯 -10- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 511.
使用一般程序A用10-溴-5-(4-氟苯基)-8H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,3]三唑并[5,1-c] [1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.27 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.44 -3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.99 (br s, 6H), 2.75 - 2.64 (m, 1H)。ESI [M+H] = 459.1
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -9H- 苯并 [e] 咪唑并 [2,1-c] 吡咯并 [1,2-a][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 512.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]咪唑并[2,1-c]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (m, 3H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 4.28 (q, J=6.9 Hz, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.44 -3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H)。ESI [M+H] = 472.1
(3S,4R)-4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-1-(12-(4- 氟苯基 )-5- 甲基 -9H- 苯并 [e] 吡咯并 [1,2-a][1,2,4] 三唑并 [5,1c][1,4] 二氮呯 -7- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇， 513.
使用一般程序A用7-溴-12-(4-氟苯基)-5-甲基-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[5,1-c][1,4]二氮呯置換4-(7-溴-9H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]二氮呯-12-基)苯甲腈、用(3S,4S)-4-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-3-醇置換六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯來合成。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ = 8.17 (s, 1H), 7.58 -7.49 (m, 2H), 7.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 6.60 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.28 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。ESI [M+H] = 473.2
B. 生物分析
使用以下分析方法以鑑別並評估有效抑制MK2酶之式(I)或式(II)化合物。
實例： MK2 酶分析
針對如表4中所列舉之本發明之某些化合物測定MK2之抑制。簡言之，將5 µL 2X (4 µM) 100%磷酸化肽遞送至384-孔分析板之對照孔中。使用Eppendorf電子多通道吸量管將分析緩衝液中之5 µL 2× (1 nM) MAPKAPK2及2×肽(4 µM)混合物分配至分析板之其餘管柱。將分析板培育20分鐘。將分析緩衝液中之5 µL 2× ATP (6 µM)分配至每一孔且隨後將分析板輕輕地離心。將分析板再培育120分鐘。
表 2 ： MK2 酶分析之條件
使用Eppendorf電子多通道吸量管將5 µL研發試劑分配至所有孔。在將研發反應物培育120 min後，利用Perkin Elmer Envision儀器對板進行讀數。
表 3 ：研發反應之條件
使用下式計算磷酸化%： 磷酸化% =
其中 C100% = 100%磷酸化對照之平均香豆素發射信號 C0% = 0%磷酸化對照之平均香豆素發射信號 F100%= 100%磷酸化對照之平均螢光黃發射信號 F0% = 0%磷酸化對照之平均螢光黃發射信號
使用上述分析用表4中列舉之代表性式(I或式(II))化合物確立式(I)或式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽抑制MK2之能力。
表 4 ： MK2 分析 參考文獻之納入
本文所提及之所有出版物及專利之全部內容皆以引用方式併入本文中，如同將每一個別出版物或專利特定且個別地指示以引用方式併入本文中一般。倘若出現衝突，則以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
等效內容
儘管已論述本發明之具體實施例，但上文之說明具有闡釋性而非限制性。閱讀本說明書及下文申請專利範圍後，彼等熟習此項技術者將明瞭本發明之許多變化形式。應參照申請專利範圍、以及其等效內容之完整範圍、及說明書以及此等變化形式來確定本發明之完整範圍。