CN111511750A - 新的大环衍生物、其制备方法以及包含其的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其在制备药物中的用途:其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、X、Y和G如说明书中所定义。

Description

新的大环衍生物、其制备方法以及包含其的药物组合物
本发明涉及新的大环化合物、其制备方法以及包含其的药物组合物。
本发明的化合物是新的，并且在细胞凋亡和癌症学领域具有非常有价值的药理学特性。
细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种生理过程，其对于胚胎发育和组织稳态的维持至关重要。
凋亡型细胞死亡涉及形态变化，例如细胞核凝缩、DNA断裂，并且还涉及生化现象例如胱天蛋白酶的活化，其导致对细胞关键结构成分的破坏，从而导致细胞的分解和死亡。凋亡过程的调节是复杂的，并且涉及数种细胞内信号传导途径的激活或抑制(Cory S等人,Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
细胞凋亡的失调涉及某些病理学。细胞凋亡增加与帕金森氏病、阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病以及局部缺血有关。相反，细胞凋亡的不足在癌症及其化学抗性的发展中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起重要作用。因此，细胞凋亡的缺乏是癌症的表型特征之一(Hanahan D.等人,Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族的抗凋亡蛋白与多种病理学相关。在许多类型的癌症中都记载了Bcl-2家族蛋白的参与，例如结直肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、骨髓瘤等。Bcl-2家族的抗凋亡蛋白的过表达与肿瘤发生、对化疗的抗性以及癌症患者的临床预后有关。因此，治疗上需要抑制Bcl-2家族蛋白的抗凋亡活性的化合物。
除了是新的以外，本发明的化合物还具有促凋亡特性，使得可以将它们用于涉及凋亡缺陷的病理学，例如用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
在第一个实施方案(E1)中，本发明涉及式(I)的化合物:
Figure BDA0002550048510000021
其中：
◆A1和A2彼此独立地代表氢或卤原子、直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或环烷基基团，
或者A1和A2与携带它们的原子一起形成由5、6或7个环成员组成的芳香族或非芳香族杂环Het，除氮外，所述杂环还可含有1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解，所述的氮可以被代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或基团-C(O)-O-Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
◆G代表基团–NR7-、任选地被基团T取代的1,2,3,4-四氢异喹啉亚基、任选地被基团T取代的2,3-二氢-1H-异吲哚亚基、或哌啶亚基，
◆T代表氢原子、任选地被1至3个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NR1R2基团或(C1-C4)烷基-OR6基团，
◆X代表(C2-C8)亚烷基基团，其中1至3个环成员可被选自氧、硫和N-R5的杂原子代替或被亚芳基或亚杂芳基基团代替，
◆Y代表基团–CH2-或–CO-，
◆R1和R2彼此独立地代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，或者R1和R2与携带它们的氮原子形成杂环烷基，
◆R3和R4:
-其中之一代表下式的苯基:
Figure BDA0002550048510000031
其中W代表羟基基团或选自–OPO(OM)(OM’)、–OPO(OM)(O-M1 +)、–OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、–OPO(O-)(O-)M3 2+、–OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)和–OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)的磷酸酯基团，其中M和M’彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C2-C6)链烯基基团、直链或支链的(C2-C6)炔基基团、均由5-6个环成员组成的环烷基或杂环烷基，M1 +和M2 +彼此独立地代表药学上可接受的一价阳离子，M3 2+代表药学上可接受的二价阳离子并且n是1至5的整数，
-另一个代表芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，应当理解，前述基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子可以被氘取代，
◆R5代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
◆R6和R7彼此独立地代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
◆Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基基团、三氟甲氧基基团，或者取代基对(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5至7个环成员组成的环，所述的环可含有1至2个选自氧和硫的杂原子，还应理解，上文所定义的环的一个或多个碳原子可以被氘取代或被1至3个选自卤素和直链或支链的(C1-C6)烷基的基团取代，
应当理解：
-"芳基"表示苯基、萘基、联苯基或茚基基团，
-"杂芳基"表示由5至10个环成员组成的具有至少一个芳族部分并且含有1至4个选自氧、硫、氮和季氮的杂原子的任何单环或双环基团，
-"环烷基"表示任何含有3至10个环成员的单环或双环的非芳族碳环基团，
-"杂环烷基"表示由3至10个环成员组成的任何单环或双环的稠合或螺环非芳香族基团，其可包含1至3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子，
-亚芳基、亚杂芳基、1,2,3,4-四氢异喹啉亚基、2,3-二氢-1H-异吲哚亚基或哌啶亚基表示二价的芳基、杂芳基、1,2,3,4-四氢异喹啉或哌啶基团，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以被1至3个选自下列的基团取代：任选地被羟基、吗啉基、3,3-二氟哌啶基或3,3-二氟吡咯烷基基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；(C3-C6)螺环；任选地被吗啉基基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基-S-；羟基；氧代；N-氧化物；硝基；氰基；-COOR'；-OCOR'；NR'R”；直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基；三氟甲氧基；(C1-C6)烷基磺酰基；卤素；任选地被一个或多个卤原子取代的芳基；杂芳基；芳氧基；芳硫基；环烷基；任选地被一个或多个卤原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团取代的杂环烷基；应当理解，R'和R”彼此独立地代表氢原子或任选地被甲氧基基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
它们的对映体和非对映体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
在药学上可接受的酸中，可提及但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可提及但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
下文将详细描述本发明的不同具体实施方案(E)。应当注意，不同实施方案的特征可以彼此组合以产生新的实施方案：
E2.根据实施方案E1的式(I)化合物，其中A1和A2均代表甲基基团，或者基团A1或A2之一代表甲基而另一个代表氢原子。
E3.根据实施方案E1的式(I)化合物，其中A1和A2与携带它们的原子一起形成一个由6个环成员组成的杂环。
E4.根据实施方案E1至E3之一的式(I)化合物，其中Ra、Rc和Rd均代表氢原子并且Rb代表氢或卤原子。
E5.根据实施方案E1至E4之一的式(I)化合物，其中Y代表基团–CO-。
E6.根据实施方案E1至E5之一的式(I)化合物，其中G代表选自下列的基团：
Figure BDA0002550048510000051
其中T代表甲基基团或(4-吗啉基)甲基基团。
E7.根据实施方案E1至E6之一的式(I)化合物，其中X代表选自下列的基团：
Figure BDA0002550048510000061
E8.根据实施方案E1至E7之一的式(I)化合物，其中基团R3或R4之一代表4-羟基苯基基团，而另一个代表芳基、杂芳基或直链或支链的(C1-C6)烷基基团。
E9.根据实施方案E8的式(I)化合物，其中基团R3或R4之一代表4-羟基苯基基团，而另一个代表选自下列的基团：
-任选地被氰基取代的苯基、
-吡唑基、
-1-甲基-1H-吡唑基、
-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑基、
-5-甲基-2-氰基-1H-吡咯基、
-1-甲基-2-氰基-1H-吡咯基、
-1,2-二甲基-1H-吡咯基、
-1,5-二甲基-2-氰基-1H-吡咯基、
-嘧啶基、
-乙基、
-吡啶鎓基团。
在本发明的某些实施方案中，R3或R4代表基团4-[(NaO)2OPO]苯基。
E10.根据实施方案E9的式(I)化合物，其中R4代表4-羟基苯基基团。
E11.根据实施方案E9的式(I)化合物，其中R3代表4-羟基苯基基团。
E12.根据实施方案E11的式(I)化合物，其中R3代表4-羟基苯基基团并且G代表哌啶亚基。
E13.根据实施方案E1的式(I)化合物，选自：
-6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-20,23-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-17-甲腈，
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-4,16,17,23,24,25-六氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡唑并[4,3-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳(cycloicosine)-5,14(8H)-二酮，
-6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-23-氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-17-甲腈，
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-5,14-二氧代-4,5,8,16,17,23,24,25-八氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡咯并[3,2-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-2-甲腈，
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-5,14-二氧代-1,4,5,8,16,17,23,24-八氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡咯并[2,3-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳(cyclononadecine)-2-甲腈，
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,21,22,23-六氢-14H-15,21-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[j,o]吡唑并[3,4-b][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十九碳熳-5,14(8H)-二酮，
-(16S或R)-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8,16-四甲基-5,14-二氧代-4,5,8,16,17,23,24,25-八氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡咯并[3,2-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-2-甲腈，
-4-[16-氯-3-羟基-19,20-二甲基-13,22-二氧代-6,7,8,9,10,11,19,22-八氢-13H,23H-8,12-甲桥-21,18-(甲基亚基)二苯并[b,j][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十九碳熳-23-基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈，
-10-氟-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,27,30-三氧杂-2,6,15,32,35-五氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮，
-10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,30-二氧杂-2,6,15,32,35-五氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮，
-10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6,27-三甲基-24,30-二氧杂-2,6,15,27,32,35-六氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮，
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,17,23,24-六氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡唑并[3,4-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-5,14(8H)-二酮。
E14.制备根据实施方案E1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料:
Figure BDA0002550048510000091
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、Y和G具有与E1中关于式(I)所定义的相同含义，并且Alk代表直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
式(II)化合物的酯官能团–OAlk经水解生成相应的羧酸或羧酸盐，其可在转化为相应的酰氯或酸酐之后与胺NHR3AR4偶联，其中R4具有与关于式(I)所定义的相同含义，并且R3A代表:
-如式(I)中所定义的基团R3
-或基团R3-O-Alk’-Z、R3-Alk’-Z或R3-Z，其中Alk’代表直链或支链的(C1-C6)烷基基团并且Z代表卤原子或–OH基团，
以生成式(III)化合物：
Figure BDA0002550048510000092
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R4、Y和G具有与关于式(I)所定义的相同含义，
将其进行醇官能团的脱保护反应，然后进行分子内亲核取代或Mitsunobu反应或芳族亲核取代，
以生成式(I)化合物，
该式(I)化合物可以根据常规分离技术进行纯化，可以用药学上可接受的酸或碱将其转化成其加成盐，并任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法的过程中，在任何认为合适的时间，可以根据合成的需要保护合成的试剂或中间体的羟基和氨基基团然后脱保护。
E15.制备根据实施方案E1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(IV)化合物作为原料：
Figure BDA0002550048510000101
其中R3、R4和X具有与关于式(I)所定义的相同含义，并且GA代表选自下列的基团：
Figure BDA0002550048510000102
将所述式(IV)化合物与式(V)化合物偶联：
Figure BDA0002550048510000111
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc和Rd具有与关于式(I)所定义的相同含义，以生成式(VI)化合物：
Figure BDA0002550048510000112
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和X具有与关于式(I)所定义的相同含义，
将其进行脱保护反应，然后进行分子内偶联生成式(I)化合物，
该式(I)化合物可以根据常规分离技术进行纯化，可以用药学上可接受的酸或碱将其转化成其加成盐，并任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法的过程中，在任何认为合适的时间，可以根据合成的需要保护合成的试剂或中间体的羟基和氨基基团然后脱保护。
E16.药物组合物，其包含根据实施方案E1至E13之一的式(I)化合物或其与药学上可接受的酸或碱的加成盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
E17.根据实施方案E16的药物组合物，其用作促细胞凋亡剂。
E18.根据实施方案E16的药物组合物，用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
E19.根据实施方案E18的药物组合物，其中的癌症选自以下各项：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
E20.根据实施方案E1至E13之一的式(I)化合物在制备用作促细胞凋亡剂的药物中的用途。
E21.根据实施方案E1至E13之一的式(I)化合物在制备用于治疗癌症、免疫疾病和自身免疫疾病的药物中的用途。
E22.根据实施方案E21的式(I)化合物的用途，其中的癌症选自以下各项：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
E23.根据实施方案E1至E13之一的式(I)化合物与选自基因毒性剂、有丝分裂毒物、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体的抗癌剂的组合。
E24.药物组合物，其包含根据实施方案E23的组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
E25.根据实施方案E23的组合，用于治疗癌症。
E26.根据实施方案E23的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
E27.根据实施方案E1至E13之一的式(I)化合物，用于与放射疗法联合治疗癌症。
在根据本发明的药物组合物中，可以特别提及适合于口服、胃肠外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸道给药的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片剂、小药囊、药包(parquets)、胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶和可饮用或可注射的安瓿。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症的性质或任何相关治疗的性质而有所不同，每24小时的剂量范围为0.01mg至1g，一次或分多次给药。
最后，本发明的化合物可以与单克隆抗体或其片段连接，或与可以涉及或不涉及单克隆抗体的骨架蛋白连接。
抗体片段必须理解为Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc类型或双抗体的片段，它们通常具有与其源自的抗体相同的结合特异性。根据本发明，本发明的抗体片段可以通过例如以下方法从抗体获得：通过诸如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶的酶消化，和/或通过化学还原裂解二硫键。在另一种方式中，可以通过本领域技术人员同样熟知的基因重组技术获得本发明所包含的抗体片段，或者通过例如通过自动肽合成仪(例如由AppliedBiosystems公司等提供的那些)合成肽来获得本发明的抗体片段。
可以涉及或不涉及单克隆抗体的骨架蛋白应当被理解为是指包含或不包含免疫球蛋白折叠并且产生与单克隆抗体相似的结合能力的蛋白。本领域技术人员知晓如何选择蛋白质骨架。更具体地，已知所选择的这类骨架应当展示出如下几个特征(Skerra A.,J.Mol.Recogn.,13,2000,167-187)：种系发生(phylogenetically)的良好保守性、具有充分已知的三维分子组成(例如晶体学或NMR)的稳健结构体系、尺寸小、没有或仅有低程度的翻译后修饰、易于生产、表达和纯化。这类蛋白质骨架可以是但不限于选自下组的结构：纤连蛋白、优选第十纤连蛋白III型结构域(FNfn10)、脂质运载蛋白、anticalin(Skerra A.,J.Biotechnol.,2001,74(4)：257-75)、来自葡萄球菌蛋白质A的结构域B的蛋白质Z衍生物、硫氧还蛋白A或具有重复结构域例如“锚蛋白重复单位”(Kohl等人,PNAS,2003,100(4),1700-1705)、“南美犰狳(armadillo)重复单位”、“富含亮氨酸的重复单位”或“三十四肽(tetratricopeptide)重复单位”的任意蛋白质。还可以提及来自毒素(例如蝎、昆虫、植物或软体动物毒素)或神经元一氧化氮合酶的蛋白质抑制剂(PIN)的骨架衍生物。
如下制备例和实施例举例说明了本发明，但不以任何方式限定本发明。
制备例1a:4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
步骤A:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将60％氢化钠(2.61g；65.3mmol)分三批加入到置于0℃下的2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(10g；65.3mmol)和碘甲烷(8.95mL；130.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(70mL)溶液中。然后将整个混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物通过加入冰-水(420mL)水解，然后用乙酸乙酯稀释。倾析后，将有机相依次用0.1N盐酸水溶液、饱和氯化锂水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:6.65(d,1H),6.3(1d,1H),4.1(1q,2H)；3.5(s,3H),2.4(s,3H),1.5(1t,3H)。
IR:ν:>C＝O:1688cm-1；C-O-C:1172cm-1。
步骤B:5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向步骤A所得化合物(10g；62.8mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(65mL)溶液中依次加入2-溴-4-氯苯甲醛(15.2g；69mmol)、乙酸钾(12.3g；125.6mmol)，然后将整个混合物在氩气下搅拌20分钟。然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.2g；3.14mmol)。然后将反应混合物在130℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后向其中加入骨炭(2g)。将整个混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤。然后将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.8(s,1H),7.91-7.69-7,61(d,3H),6.5(s,1H),4.2(q,2H,),3.4(s,3H),2.55(s,3H),1.28(t,3H)。
步骤C:4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基]苯甲酸
将步骤B所得化合物(12.85g；42mmol)和2-甲基-2-丁烯(35.7mL；336mmol)溶于丙酮(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物。向其中滴加200mL含氯化钠(13.3g；147mmol)和磷酸氢钠(14.5g；105mmol)的混合物的水溶液。然后将整个混合物在室温下剧烈搅拌7小时。将反应混合物浓缩以除去丙酮，然后用乙酸乙酯稀释。倾析后，将有机相用水洗涤并浓缩至干。然后向残余物中加入少量乙醚。然后将得到的固体滤出，用乙醚洗涤，然后在40℃下真空干燥过夜。标题产物不经进一步纯化即可用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:13(m,1H),7.85(d,1H),7.60(dd,1H),7.41(d,1H),6.3(s,1H),4.15(q,2H),3.25(s,3H),2.5(s,3H),1.25(t,3H).
IR:ν:-OH:3100-2500cm-1；>C＝O:1681cm-1。
制备例2a:5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
步骤A:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将50质量％氯乙醛水溶液(1206g；7.68mol)在1小时加入到置于-10℃下的乙酰乙酸乙酯(1000g；7.68mol)的四氢呋喃(3L)溶液中。然后在-10℃下在3小时内加入40质量％甲基胺水溶液(1495g；19.2mol)。然后将反应混合物在30℃下加热1.5小时并在该温度下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(3L)稀释并分相。将碱性水相保留进行萃取。将有机相冷却至10℃并在15分钟内加入1N盐酸水溶液(2.5L)。分相并将有机相再次用1N盐酸水溶液(2.5L)和饱和氯化钠水溶液(1L)洗涤。将碱性和酸性水相合并，并用乙酸乙酯(1.5L)洗涤。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(1L)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将产物通过真空蒸馏纯化得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.50(d,1H),6.45(d,1H),4.25(q,2H),3.51(s,3H),2.49(s,3H),1.33(t,3H)。
步骤B:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
将一水合氢氧化锂(251g；5.98mmol)加入到步骤A所得化合物(500g；2.99mol)的水(5L)溶液中并将混合物在100℃下加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物用甲苯(1L)和甲基-叔丁基醚(1L)洗涤。在10～15℃下将水相用盐酸水溶液(530mL)酸化至pH＝1，搅拌1小时，然后过滤。将得到的固体用水洗涤三次，在60～65℃下真空干燥36小时。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:11.52(s,1H),6.62(d,1H),6.29(d,1H),3.50(s,3H),2.41(s,3H)。
步骤C:5-(5-氯-2-甲酰基苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
标题化合物按照制备例1a的步骤B所述的方法使用2-溴-4-氯苯甲醛酸和前一步骤得到的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.8(s,1H),7.91(d,1H),7.69(dd,1H),7.61(d,1H),6.5(s,1H),4.2(quad.,2H),3.4(s,3H),2.55(s,3H),1.28(t,3H)。
制备例1a’:5-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,盐酸盐(1:1)
步骤A:5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将二氧化铂(2g；8.8mmol)加入到5-羟基异喹啉(20g；137mmol)的乙酸(120mL)溶液中。将整个混合物在氢气氛(2巴)下放置24小时。将反应混合物过滤并将催化剂用甲苯洗涤。将得到的滤液浓缩至干。得到的残余物不经进一步纯化即可用于随后的步骤。
向得到的残余物(1.95g；13mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(9.7mL；57mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.69g,16.9mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释。倾析后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.41(m,1H),6.97(t,1H),6.64/6.54(2d,2H),4.42(m,2H),3.53(t,2H),2.59(t,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:-OH:3294cm-1；>C＝O:1652cm-1。
步骤B:5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤A所得化合物(10g；40.1mmol)的乙腈(110mL)溶液中加入烯丙基溴(6mL；60.2mmol)和碳酸钾(14.6g,120.3mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.8(d,1H),7.12(t,1H),6.75(d,1H),6.05(m,1H),5.41(dquad,1H),5.28(dquad,1H),4.58(dt,2H),4.49(s,2H),3.55(t,2H),2.68(t,2H),1.43(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1691cm-1；>C-O-C<:1162cm-1。
步骤C:5-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉,盐酸盐(1:1)
将4N盐酸的二恶烷溶液(33.4mL；133.5mmol)加入到步骤B所得化合物(9.7g；33.4mmol)的二恶烷(30mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物浓缩至干并将得到的残余物溶于乙酸乙酯，然后过滤。得到固体状标题产物，其不经进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.4(s,2H),7.21(t,1H),6.92(d,1H),6.8(d,1H),6.08(m,1H),5.41(dt,1H),5.29(dt,1H),4.62(m,2H),4.25(s,2H),3.35(t,2H),2.86(t,2H)。
IR:ν:>NH2+:3250-2250cm-1。
制备例2a’:1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基甲醇
步骤A:1,2,3,4-四氢异喹啉-4-甲酸甲酯
将三甲基氯硅烷(5.4mL；42.3mmol)加入到1,2,3,4-四氢-4-异喹啉甲酸(5g；28.2mmol)的甲醇(40mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。补加三甲基氯硅烷(4mL；31.35mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩至干，向残余物中加入甲醇，然后将混合物再次浓缩。将该操作进行两次以得到标题产物，其不经进一步纯化即可用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.75-9.6(未分辨的峰,2H),7.4-7.25(未分辨的峰,4H),4.3(s,2H),4.29(m,1H),3.72(s,3H),3.65/3.55(ABx,2H)。
IR:ν:-NH2+:3200-2150cm-1；>C＝O:1731cm-1。
步骤B:1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基甲醇
将步骤A所得化合物(3.47g；18.1mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液滴加到置于0℃的氢化铝锂(1.24g；32.7mmol)的四氢呋喃(50mL)混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用水(11mL)和1N氢氧化钠水溶液(15mL)的混合物水解。加入乙酸乙酯，将整个混合物在室温下搅拌16小时。然后滤出不溶物并将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，其不经进一步纯化即可用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.2-6.95(m,4H),3.8(s,2H),3.6(d,2H),3.3(m,2H),3.18/2.85(2dd,2H),2.65(m,1H)。
IR:ν:-NH/-OH+:3295cm-1；>C＝C<:1626cm-1。
制备例1a”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-(2-氯乙氧基)苯胺
步骤A:1-溴-3-(2-氯乙氧基)苯
将碳酸钾(12g；86.7mmol)加入到3-溴苯酚(5g；18.9mmol)和溴氯乙烷(3.7mL；43.3mmol)的乙腈(80mL)溶液中，然后将整个混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.15(m,2H),7.09(m,1H),6.85(dt,1H),4.21(t,2H),3.8(t,2H)。
IR:ν:Ar:1588cm-1；>C-O-C<:1227cm-1；γ:>CH-Ar:764和678cm-1。
步骤B:4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺
标题化合物按照文献(S.Knaggs等人,Organic&Biomolecular Chemistry,3(21),4002-4010；2005)所述的方法，用4-氨基苯酚作为原料，在四氢呋喃中、在咪唑和叔丁基(二甲基)氯硅烷的存在下制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:6.45-6.55(dd,4H),4.60(m,2H),0.90(s,9H),0.10(s,6H)。
IR:ν:-NH2 +:3300-3400cm-1
步骤C:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-(2-氯乙氧基)苯胺
将步骤A得到的化合物(4.8g；20.8mmol)和步骤B得到的化合物(5.6g；24.9mmol)的甲苯(70mL)溶液通过氩气鼓泡脱气10分钟。向其中加入叔丁醇钠(2.4g；24.9mmol)和(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(0.7g；1mmol)。然后将整个混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002550048510000201
过滤。用乙酸乙酯冲洗后，将滤液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.88(s,1H),7.08(t,1H),7(d,2H),6.79(d,2H),6.54(dd,1H),6.49(t,1H),6.32(dd,1H),4.19(t,2H),3.91(t,2H),0.95(s,9H),0.2(s,6H)
IR:ν:>NH:3393cm-1；δ:Si-CH3:1250cm-1。
制备例2a”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-(3-氯丙氧基)-苯胺
标题化合物按照制备例1a”所述的方法，在步骤A中用溴氯丙烷代替溴氯乙烷制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.85(s,1H),7.05(t,1H),6.99(d,2H),6.77(d,2H),6.52(dd,1H),6.48(t,1H),6.31(dd,1H),4.02(t,2H),3.8(t,2H),2.13(quint.,2H),0.95(s,9H),0.2(s,6H)。
IR:ν:>NH:3398cm-1；δ:NH:1504cm-1；δ:Si-CH3:1250cm-1。
制备例3a”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-(4-氯丁氧基)苯胺
标题化合物按照制备例1a”所述的方法，在步骤A中用溴氯丁烷代替溴氯乙烷制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.81(m,1H),7.05(m,1H),7(m,2H),6.77(m,2H),6.5(m,1H),6.47(m,1H),6.3(m,1H),3.92(m,2H),3.7(m,2H),1.8(m,4H),0.97(m,9H),0.2(m,6H)。
IR:ν:>NH:3401cm-1。
制备例4a”:3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-(2-氯-乙氧基)苄腈
步骤A:(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇
将硼烷-二甲基硫醚复合物(32.5mL；64.9mmol)滴加到3-溴-5-甲氧基苯甲酸(10g；43.3mmol)的四氢呋喃(280mL)溶液中，然后将整个混合物搅拌2小时。将反应混合物用2N盐酸水溶液酸化至pH＝1。用乙醚萃取后，将有机相用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到油状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.08(m,1H),6.99(m,1H),6.89(m,1H),5.3(br.s,1H),4.47(s,2H),3.75(s,3H)。“br”表示“宽”。
IR:ν:-OH:1588cm-1；>C-O:1268和1038cm-1；γ:>CH-Ar:811cm-1。
步骤B:3-溴-5-甲氧基苯甲醛
将Dess-Martin试剂(20.3mL；47.8mmol)加入到步骤A所得化合物(8.6g；39.8mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中，然后将整个混合物搅拌2小时。加入乙醚后，将反应混合物通过氧化硅床层过滤。将滤液浓缩，向其中加入庚烷和乙酸乙酯的混合物，然后再次用氧化硅床层过滤。浓缩滤液后得到浅黄色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.5(s,1H),7.69(t,1H),7.5(t,1H),7.42(t,1H),3.85(s,3H)。
IR:ν:>C＝O:1691cm-1。
步骤C:(E)-1-(3-溴-5-甲氧基苯基)-N-羟基甲亚胺
向步骤B所得化合物(7.8g；36.4mmol)的乙醇(10mL)溶液中依次加入盐酸羟胺(12.6g；182mmol)和吡啶(6.27mL；87.4mmol)，然后将整个混合物在65℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到白色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:11.45(s,1H),8.1(s,1H),7.35(t,1H),7.16(d,2H),3.8(s,3H)。
IR:ν:-OH:3300-3000cm-1；Ar:1600和1564cm-1；>C-O:1220和1059cm-1；-N-O:960cm-1；γ:>CH-Ar:831cm-1。
步骤D:3-溴-5-甲氧基苄腈
向步骤C所得化合物(8.1g；35.2mmol)的二恶烷(70mL)溶液中在0℃下滴加吡啶(22mL；211mmol)和三氟乙酸酐(1.4mL；70.4mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物置于0℃下，然后第二次滴加三氟乙酸酐(1.4mL；70.4mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物再次置于0℃下，然后第三次滴加三氟乙酸酐(1.4mL；70.4mmol)。将整个混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到浅黄色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤.
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.69(t,1H),7.53(dd,1H),7.5(dd,1H),3.82(s,3H)。
IR:ν:-CN:2232cm-1；Ar:1597和1562cm-1；>C-O-C<:1278和1051cm-1；γ:>CH-Ar:848,814和671cm-1。
步骤E:3-溴-5-羟基苄腈
将碘化锂(11.2g；83.7mmol)加入到步骤D所得化合物(5.9g；27.9mmol)的2,4,6-三甲基吡啶(55mL)溶液中，然后将整个混合物在150℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中。用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到棕橙色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:10.7(br.s,1H),7.51(t,1H),7.3(t,1H),7.18(dd,1H)。
IR:ν:-OH:3283cm-1；-CN:2245cm-1。
步骤F:3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-(2-氯乙氧基)苄腈
标题化合物按照制备例1a”的步骤A和C的方法使用前一步骤所得化合物和溴氯乙烷作为原料制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.29(s,1H),7.04(d,2H),6.82(d,2H),6.79/6.75/6.67(3*m,3H),4.24(dd,2H),3.91(dd,2H),1.19(s,6H),0.95(s,9H)。
IR:ν:>NH:3332cm-1；-CN:2232cm-1；Ar:1595和1504cm-1；>C-O-C<:1250cm-1；γ:-Si-C:828cm-1。
制备例5a”:3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-(3-氯丙氧基)苄腈
标题化合物按照制备例4a”所述的方法，在步骤F中用溴氯丙烷代替溴氯乙烷制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.3(m,1H),7.05-6.85(m,4H),6.8-6.6(m,3H),4.1(m,2H),3.8(m,2H),2.05(m,2H),0.95(m,9H),0.2(m,6H)。
IR:ν:>NH:3345cm-1；-CN:2229cm-1。
制备例6a”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
步骤A:5-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基)-1-甲基-1H-吡唑
将正丁基锂的己烷溶液(26.8mL；42.9mmol)在-78℃下滴加到N-甲基吡唑(3.2g；39mmol)的四氢呋喃(65mL)溶液中，然后将整个混合物搅拌1小时至再次达到0℃。然后将反应混合物置于-78℃下并加入(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(10.6mL；46.8mmol)。将整个混合物在室温下搅拌16小时并将其倒入冰-水和乙酸乙酯的混合物中。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.35(d,1H),7(d,1H),3.8(s,3H),3.65(t,2H),2.7(m,2H),1.85(m,2H),0.9(s,9H),0.5(s,6H)。
IR:γ:CH3:1254cm-1；ν:-Si-O-:1098cm-1；-Si-C-:834和772cm-1。
步骤B:3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇
将吡啶
Figure BDA0002550048510000241
三溴化物(6.6g；20.8mmol)在0℃下加入到步骤A所得化合物(4.8g；18.9mmol)的甲醇(200mL)溶液中。将整个混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后向残余物中加入10％碳酸钾水溶液和二氯甲烷的混合物。用二氯甲烷萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.45(s,1H),4.59(t,1H),3.79(s,3H),3.4(quad,2H),2.7(t,2H),1.65(m,2H)。
IR:ν:-OH:3348cm-1。
步骤C:4-溴-5-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-吡唑
将亚硫酰氯(2.6mL；36.4mmol)在0℃下滴加到步骤B所得化合物(3.9g；17.2mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，然后将整个混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，然后向残余物中加入水和乙酸乙酯的混合物。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.48(s,1H),3.8(s,3H),3.69(t,2H),2.8(t,2H),1.95(m,2H)。
步骤D:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
将步骤C所得化合物(3.6g；15.2mmol)和制备例1a”的步骤B所得化合物(3.4g；15.2mmol)在甲苯(25mL)和四氢呋喃(25mL)的混合物中的溶液通过氩气鼓泡脱气10分钟。向其中加入叔丁醇钠(1.75g；18.2mmol)和(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(0.5g；0.76mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物经
Figure BDA0002550048510000251
过滤，然后用四氢呋喃冲洗后浓缩。向残余物中加入水和二氯甲烷的混合物，然后用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物首先通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱，然后进行第二次色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.21(s,1H),6.59(d,2H),6.45(d,2H),3.72(s,3H),3.55(t,2H),2.89(quint,2H),2.65(t,2H),0.91(s,9H),0.1(s,6H)。
制备例7a”:4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-(4-氯丁基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
步骤A:5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将乙醇钠(100g；1.47mol)加入到乙酰氨基氰基乙酸乙酯(50.0g；0.29mol)的乙醇(1.25L)溶液中，然后将整个混合物在30℃下搅拌10分钟，然后在50℃下搅拌10分钟。在该温度下在2小时内滴加1,4-二氯-2-丁炔(72.3g；0.587mol)的乙醇(250mL)溶液，然后将整个混合物搅拌回流100分钟。冷却至室温后，加入2N盐酸水溶液(588mL)，然后浓缩乙醇。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将得到的残余物真空蒸馏得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:8.76(br.s,1H),6.76(t,1H),5.93-5.96(m,1H),2.3(s,3H)。
步骤B:4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将溴(59.9g；0.374mol)的乙酸(163mL)溶液在10℃下在75分钟内滴加到步骤A所得化合物(40.7g；0.341mol)在乙酸(325mL)和二氯甲烷(122mL)的混合物中的溶液中。然后将整个混合物在该温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物水解(200mL)并将二氯甲烷浓缩。冷却至室温后，加入水(400mL)并将得到的悬浮液在0℃下搅拌2小时。滤出沉淀物并真空干燥，不经纯化即可得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:9.37(br.s,1H),6.78(d,1H),2.27(s,3H)。
步骤C:4-溴-1-(4-氯丁基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将步骤B所得化合物(4g；21.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液加入到60％氢化钠的油分散液(0.95g；23.8mmol)在微量N,N-二甲基甲酰胺中的混合物中，然后将整个混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入1,4-二氯丁烷(4.7mL；43.2mol)。将反应混合物在室温下放置3天，然后用水(1.5L)稀释。然后将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.76(s,1H),4.05(t,2H),3.56(t,2H),2.27(s,3H),1.87-1.95(m,2H)。
步骤D:4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-(4-氯丁基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
标题化合物按照制备例1a”的步骤C所述的方法从前一步骤得到的化合物开始制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.64-6.69(m,3H),6.46-6.51(m,2H),4.67(br.s,1H),4.04(t,2H),3.57(t,2H),2.15(s,3H),1.89-1.99(m,2H),1.79-1.88(m,2H),0.96(s,9H),0.15(s,6H)。
制备例8a”:4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-(3-氯丙基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
标题化合物按照制备例7a”所述的方法，在步骤C中用溴氯丙烷代替1,4-二氯丁烷制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.68(s,1H),6.67(d,2H),6.48(d,2H),4.67(br.s,1H),4.18(t,2H),3.56(t,2H),2.26(quint.,2H),2.18(m,3H),0.96(s,9H),0.15(s,6H)。
制备例9a”:3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-(3-氯丙基)苄腈
步骤A:(3-溴-5-碘苯基)甲醇
将1M硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(61.1mL；61.1mmol)在0℃下滴加到3-溴-5-碘苯甲酸(10g；30.58mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(10mL)稀释，并用1M氢氧化钠水溶液(100mL)水解。用二氯甲烷萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到浅棕色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.76-7.79(m,1H),7.63-7.66(m,1H),7.47-7.50(m,1H),4.64(s,2H)。
步骤B:3-溴-5-碘苯甲醛
将吡啶重铬酸盐(12.3g；32.8mmol)加入到步骤A所得化合物(7.89g；25.2mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用硅胶过滤，然后将滤液浓缩，不经纯化即可得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:9.87(s,1H),8.12(t,1H),8.10(t,1H),7.96(t,1H)。
步骤C:3-溴-5-碘苄腈
向步骤B所得化合物(6.95g；22.3mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入28％氢氧化铵水溶液(30mL)和碘(6.81g；26.8mmol)，然后将整个混合物搅拌至原料化合物消失。将反应混合物用亚硫酸钠水溶液稀释至橙色消失。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并与二氧化硅一起浓缩至干。将沉积在二氧化硅上的产物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和庚烷作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.76(s,1H)。
步骤D:3-溴-5-(3-氧代丙基)苄腈
向步骤C所得化合物(6.05g；19.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(85mL)溶液中加入烯丙醇(2.78mL；39.3mmol)、苄基三乙基氯化铵(4.47g；19.6mmol)和碳酸氢钠(3.30g；39.3mmol)。用氮气纯化后，加入乙酸钯(II)(0.13g；0.59mmol)，然后将整个混合物在40℃下加热16小时。将反应混合物用水(200mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:9.81(t,1H),7.64(t,1H),7.59-7.61(m,1H),7.44(t,1H),2.93-3.02(m,2H),2.81-2.88(m,2H)。
步骤E:3-溴-5-(3-羟基丙基)苄腈
将硼氢化钠(0.62g；16.27mmol)分批加入到步骤D所得化合物(2.98g；12.52mmol)的甲醇(30mL)溶液中。将整个混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液(50mL)稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，不经纯化即可得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.61-7.64(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.44(t,1H),3.68(t,2H),2.72-2.79(m,2H),1.83-1.93(m,2H)。
步骤F:3-溴-5-(3-氯丙基)苄腈
将甲磺酰氯(1.65mL；21.4mmol)在0℃下加入到步骤E所得化合物(2.57g；10.7mmol)和三乙胺(3.43mL；24.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。将整个混合物在室温下搅拌2小时，然后加入四丁基氯化铵(8.92g；32.1mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后用水和二氯甲烷的混合物稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.65(t,1H),7.60(s,1H),7.44(s,1H),3.53(t,2H),2.78-2.86(m,2H),2.04-2.14(m,2H)。
步骤G:3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-(3-氯丙基)苄腈
标题化合物按照制备例1a”的步骤C所述的方法从前一步骤得到的化合物开始制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.78-7.07(m,7H),5.60(br.s,1H),3.52(t,2H),2.71(t,2H),2.00-2.10(m,2H),0.99(s,9H),0.27(s,6H)。
制备例10a”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-胺
步骤A:5-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑
标题化合物按照制备例6a”的步骤A所述的方法，用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷代替(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷制得。
1H NMR(400/500MHz,CDCl3,300K)δppm:7.35(d,1H),7(d,1H),3.8(s,3H),3.65(t,2H),2.7(m,2H),1.85(m,2H),0.9(s,9H),0.5(s,6H)
IR:ν:-Si-O-:1098cm-1；-Si-C-:834和772cm-1。
步骤B:2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇
标题化合物按照制备例6a”的步骤B所述的方法制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.45(s,1H),4.59(t,1H),3.79(s,3H),3.4(quad,2H),2.7(t,2H),1.65(m,2H)。
IR:ν:-OH:3348cm-1。
步骤C:4-溴-1-甲基-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑
向前一步骤所得化合物(5.34g；2.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(7mL；6mmol)和对-甲苯磺酸(4.6g；2.4mmol)，然后将整个混合物搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.42(s,1H),4.55(t,1H),3.8-3.3(m,4H),3.8(s,3H),2.71(m,2H),1.78(m,2H),1.7-1.4(m,6H)。
步骤D:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-胺
标题化合物按照制备例6a”的步骤D所述的方法从前一步骤的溴化化合物开始制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.2(s,1H),6.6(s,1H),6.55(d,2H),6.45(d,2H),4.4(t,1H),3.7(s,3H),3.65-3.2(4m,4H),2.58(m,2H),1.68(m,2H),1.6-1.3(m,6H),0.92(s,9H),0.1(s,6H)。
IR:ν:>NH:3356cm-1；->C-C-O-:1240cm-1。
制备例11a”:
步骤A:4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯胺
将浓氢氧化钠溶液(7mL；83.6mmol)加入到N-(烯丙氧基苯基)乙酰胺(4g；20.9mmol)的乙醇(30mL)溶液中。将整个混合物在100℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将反应混合物的乙醇浓缩，然后向残余物中加入水(100mL)。用二氯甲烷萃取后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，不经纯化即可得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:6.66(d,2H),6.49(d,2H),6(m,1H),5.34(dq,1H),5.2(dq,1H),4.59(s,2H),4.4(dt,2H)。
IR:ν:-NH2:3428,3354和3220cm-1。
步骤B:4-氟-3-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}苄腈
标题化合物按照制备例1a”的步骤C所述的方法从前一步骤所得化合物和3-溴-4-氟苄腈制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.08(s,1H),7.36(dd,1H),7.24(dd,1H),7.19(m,1H),7.12(d,2H),6.96(d,2H),6.05(m,1H),5.4(ddt,1H),5.26(ddt,1H),4.56(dt,2H)。
IR:ν:-NH:3327cm-1；>CN:2235cm-1。
制备例1b:5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
步骤A:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
该步骤与制备例1a的步骤A所述的方法相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.50(d,1H),6.45(d,1H),4.25(q,2H),3.51(s,3H),2.49(s,3H),1.33(t,3H)。
步骤B:1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
该步骤与制备例1a的步骤B所述的方法相同。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:11.52(s,1H),6.62(d,1H),6.29(d,1H),3.50(s,3H),2.41(s,3H)。
步骤C:2-溴-4-氯苯甲酸叔丁酯
在30分钟内向硫酸镁(1431g；11.9mol)的二氯甲烷(10.5L)溶液中加入硫酸(287g；2.97mol)，然后加入2-溴-4-氯苯甲酸(700g；2.97mol)和700mL叔丁醇。将反应混合物在室温下搅拌4天，然后过滤。将滤液用5％碳酸氢钾水溶液洗涤，然后将有机相用硫酸钠干燥并浓缩至干，然后在庚烷(1L)中再次浓缩得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.65(d+d,2H),7.30(dd,1H),1.65(s,9H)。
步骤D:5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
向脱气(通过氮气鼓泡15分钟)的步骤C所得残余物(187.5g；0.643mol)和步骤B所得化合物(89.6g；0.643mol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.87L)溶液中加入碳酸钾(178g；1.29mol,事先用
Figure BDA0002550048510000331
研磨机喷洒)的乙酸乙酯悬浮液。然后将悬浮液进一步脱气15分钟。加入乙酸钯(II)(7.2g,0.003mol)，然后将悬浮液加热至100℃并搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(950mL)稀释。采用相同的步骤C所得化合物的量将该相同的操作再进行一次。
将两份溶液合并，用甲基叔丁基醚洗涤。将pH＝10的水相在10～20℃下用12N盐酸水溶液酸化至pH＝2。将得到的悬浮液冷却至0℃，搅拌1小时，然后过滤。将固体用水洗涤(2L)，然后吸滤1小时。将碳(375g)加入到残余物的甲醇(12L)溶液中。将悬浮液加热至40℃并搅拌2小时。将混合物用
Figure BDA0002550048510000332
(375g)过滤并将固体用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干并将得到的残余物用乙醇(1.3L)和甲醇(400mL)的混合物稀释。将悬浮液蒸馏；收集400mL蒸馏液。加入乙醇(1L)以继续蒸馏，直至收集到1L蒸馏液。冷却至室温后，将悬浮液搅拌16小时，然后冷却至0℃并再次搅拌2小时。将产物滤出，用冷乙醇洗涤，然后在60℃下真空干燥16小时。得到白色固体状标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:10.87-12.20(s,1H),7.77(d,1H),7.57(dd,1H),7.44(d,1H),6.25(s,1H),3.25(s,3H),2.51(s,3H),1.25(t,9H)。
制备例2b:5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氟苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
标题化合物按照制备例1b所述的方法在步骤C中使用2-溴-4-氟苯甲酸制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:12.18(s,1H),7.93(dd,1H),7.14(td,1H),7.03(dd,1H),6.52(s,1H),3.27(s,3H),2.60(s,3H),1.33(t,9H)。
制备例1b’:5-(3-羟基丙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:(2E)-3-(异喹啉-5-基)丙-2-烯酸甲酯
将5-溴异喹啉(5g；24.1mmol)加入到含有丙烯酸甲酯(5.4mL；60.2mmol)、三苯基膦(0.63g；2.4mmol)、三乙胺(13.4mL；96.0mmol)和乙酸钯(II)(0.27g；1.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液的密封试管中。将氮气鼓泡通过混合物10分钟，然后将试管密封并浸入120℃的油浴中。将反应混合物搅拌1.5小时，然后在恢复至室温后水解。将产物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:9.29(s,1H),8.62(d,1H),8.42(d,1H),8.03(d,1H),7.94-8.01(m,2H),7.64(t,1H),6.57(d,1H),3.88(s,3H)。
步骤B:5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将步骤A所得化合物(7.24g；34mmol)和氰基硼氢化钠(9.6g；152.8mmol)的甲醇(200mL)溶液置于45℃下。滴加三氟化硼乙醚合物(18.9mL；152.8mmol)，然后将反应混合物在该温度下搅拌20分钟，然后加入碳酸二-叔丁酯(8.15g；37.4mmol)和三乙胺(14.2mL；101.9mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌15分钟。冷却至室温后，用水和1N氢氧化钠水溶液水解。将产物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用盐酸水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.94(d,1H),7.44(d,1H),7,21(t,1H),7.11-7.17(m,1H),6.35(d,1H),4.58(s,2H),3.81(s,3H),3.67(t,2H),2.93(t,2H),1.49(s,9H)。
步骤C:5-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将步骤B所得化合物(10.78g；34mmol)的甲苯(200mL)溶液在-78℃下缓慢加入到25质量％二异丁基氢化铝的甲苯(50mL；74.7mmol)溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌20分钟，然后缓慢加入甲醇。冷却至室温后，将反应混合物用水和1N氢氧化钠水溶液水解。将产物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.33(d,1H),7.17(t,1H),7,03(d,1H),6.80(d,1H),6.24(dt,1H),4.54-4.60(m,2H),4.35(d,2H),3.65(t,2H),2.84(t,2H),1.49(s,9H)。
步骤D:5-(3-羟基丙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将钯碳(1g；10质量％)加入到步骤C所得化合物(9.82g；34.0mmol)的甲醇(300mL)溶液中。将反应混合物氢化16小时，然后通过
Figure BDA0002550048510000351
过滤。将滤液浓缩至干得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.32(d,1H),7.16(t,1H),7,02(d,1H),6.79(d,1H),6.24(dt,1H),4.57(s,2H),4.34(d,2H),3.62-3.67(m,2H),3.49(s,2H),2.84(t,2H),1.49(s,9H)。
制备例2b’:5-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将二氧化铂(2g；8.8mmol)加入到5-羟基-异喹啉(20g；137mmol)的乙酸(120mL)溶液中。将整个混合物置于氢气氛(2巴)下24小时。将反应混合物过滤并将催化剂用甲苯洗涤。将得到的滤液浓缩至干。得到油状标题产物，其不经进一步纯化即可用于随后的步骤。
向得到的残余物(1.95g；13mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(9.7mL；57mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.69g,16.9mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释。倾析后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.41(m,1H),6.97(t,1H),6.64/6.54(2d,2H),4.42(m,2H),3.53(t,2H),2.59(t,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:-OH:3294cm-1；>C＝O:1652cm-1。
步骤B:5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤A所得化合物(1g；4mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入2-(4-溴丁氧基)-四氢吡喃(0.77mL；4.2mmol)和碳酸铯(1.4g,4.2mmol)，然后将整个混合物在70℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。倾析后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.12(dd,1H),6.79(d,1H),6.72(d,1H),4.55(t,1H),4.45(s,2H),3.98(t,2H),3.74/3.42(2*m,2H),3.68/3.41(2*m,2H),3.54(t,2H),2.63(t,2H),1.79(m,2H),1.74-1.4(m,6H),1.68(m,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1693cm-1；>C-O-C<:1033cm-1。
步骤C:5-(4-羟基丁氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将吡啶对甲苯磺酸盐(0.16g；0.64mmol)加入到步骤B所得化合物(1.29g；3.18mmol)的甲醇(50mL)溶液中，然后将整个混合物在60℃下搅拌8小时。将反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液稀释。倾析后，将有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.12(dd,1H),6.78(d,1H),6.72(d,1H),4.45(s,2H),4.42(t,1H),3.96(t,2H),3.54(t,2H),3.45(m,2H),2.62(t,2H),1.75(m,2H),1.58(m,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:-OH:3600-3100cm-1；>C＝O:1693cm-1。
制备例3b’:5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将二氧化铂(2g；8.8mmol)加入到5-羟基-异喹啉(20g；137mmol)的乙酸(120mL)溶液中。将整个混合物置于氢气氛下(2巴)24小时。将反应混合物过滤并将催化剂用甲苯洗涤。将得到的滤液浓缩至干。得到油状标题产物，其不经纯化即可用于随后的步骤。
向得到的残余物(1.95g；13mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(9.7mL；57mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.69g,16.9mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释。倾析后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.41(m,1H),6.97(t,1H),6.64/6.54(2d,2H),4.42(m,2H),3.53(t,2H),2.59(t,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:-OH:3294cm-1；>C＝O:1652cm-1。
制备例4b’:5-羟基-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
将亚硫酰氯(17.5mL；0.24mol)在0℃下滴加到2-甲基-3-甲氧基苯甲酸(20g；0.12mol)的甲醇(200mL)溶液中。将反应混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到油状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.39(dd,1H),7.19(t,1H),6.98(d,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),2.42(s,3H)。
IR:ν:>C＝O:1719；>C-O-C 1254和1066cm-1。
步骤B:2-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向步骤A所得化合物(19.8g；0.11mol)的四氯化碳(100mL)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(19.56g；0.18mol)和偶氮异丁腈(2g；0.012mol)。将反应混合物加热回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷得到白色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.51(d,1H),7.31(t,1H),7.08(d,1H),5.05(s,2H),3.91(2s,6H)。
IR:ν:>C＝O:1713cm-1。
步骤C:(乙酰基氨基)[2-甲氧基-6-(甲氧基羰基)苄基]丙二酸二乙酯
将乙酰氨基丙二酸二乙酯(16.9g；77.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液在30℃以下滴加到氢化钠(3.42g；85.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺悬浮液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后在室温下滴加步骤B所得化合物(21.2g；81.67mmol)的溶液。反应18小时后，将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，用水和饱和氯化锂水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。向残余物中加入二异丙基醚得到碎的白色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.68(s,1H),7.3(t,1H),7.1(2d,2H),4.15/4.05(2m,4H),3.81(s,2H),3.71/3.7(2s,6H),1.79(s,3H),1.15(t,6H)。
IR:ν:-NH:3367；>C＝O:1755,1732和1707；>C＝O:1668；>C＝C<:1600cm-1。
步骤D:5-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
将乙酸(40mL)加入到步骤C所得化合物(8.1g；20mmol)的5N盐酸水溶液中。将反应混合物加热回流18小时，然后冷却至室温后过滤。将沉淀物用5N盐酸水溶液和甲苯冲洗。真空干燥后，得到奶油色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:12.75(s,1H),7.98(d,1H),7.48(d,1H),7.3(t,1H),7.15(d,1H),4.2(m,1H),3.8(s,3H),3.28/3.05(m,2H)。
IR:ν:-NH/OH:3215和3000至2000；>C＝O:1715和1627cm-1。
步骤E:5-甲氧基-3-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
向步骤D所得化合物(11.1g；50mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中依次加入吗啉(4.4mL；50mmol)、1-羟基苯并三唑(6.7g；50mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.6g；50mmol)和二异丙基乙基胺(20mL；115.2mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷，过滤并用热异丙醇冲洗得到标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.71(d,1H),7.45(d,1H),7.29(t,1H),7.11(d,1H),4.7(m,1H),3.81(s,3H),3.65-3.3(未分辨的峰,8H),3.05/2.95(2*dd,2H)。
IR:ν:-NH:3284；>C＝O:1676；>C-O-C<:1268和1248cm-1。
步骤F:5-甲氧基-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将2M硼烷/二甲基硫醚复合物的四氢呋喃(43mL；86mmol)溶液滴加到步骤E所得化合物(5g；17.2mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中。然后将整个混合物搅拌回流5小时，然后在室温下搅拌过夜。滴加5N盐酸水溶液并将反应混合物加热回流8小时。最后在0℃下加入氢氧化钠水溶液至碱性pH并将反应混合物用二氯甲烷稀释。萃取后，将有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.61(d,1H),7.09(t,1H),6.72(d,1H),3.9(s,2H),3.75(s,3H),3.6(t,4H),2.9(m,1H),2.62/2.05(2dd,2H),2.5-2.3(m,6H)。
IR:ν:-NH:3203cm-1。
步骤G:3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇
将1M三溴硼烷的二氯甲烷溶液(100mL；100mmol)在-10℃下滴加到步骤F所得化合物(5.6g；21mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。然后将整个混合物在该温度下搅拌3小时，然后在1小时内再次加热至10℃。将反应混合物在0℃下用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后过滤得到白色固体。倾析后，将水相用乙酸乙酯萃取，然后将有机相合并。将得到的残余物与白色沉淀物合并得到标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.2(br.s,1H),6.89(t,1H),6.59(d,1H),6.48(d,1H),3.81(s,2H),3.6(t,4H),2.89(m,1H),2.6/2.02(2dd,2H),2.5-2.25(m,6H)。
IR:ν:-NH/OH:3412和3000至2500；>C＝C<:1615cm-1。
步骤H:5-羟基-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤G得到的化合物(4.1g；16.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(7.4mL；72.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.9g,36.3mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释。倾析后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用1M氢氧化钾的甲醇溶液稀释。在室温下反应2小时后，将反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.41(br.s,1H),6.97(t,1H),6.62(d,1H),6.55(d,1H),4.7-4.4(d+m,2H),4.08(m,1H),3.52(m,4H),2.75-2.2(m,7H),2.08(dd,1H),1.42(br.s,9H)。
IR:ν:-OH:3295；>C＝O:1689和1656cm-1。
制备例5b’:4-(2-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:4-(丙-2-烯-1-基)异喹啉
将4-溴异喹啉(25g；0.12mol)和碳酸钾(50g；0.36mol)在水(125mL)和二甲氧基乙烷(375mL)的混合物中的溶液通过氮气流脱气。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(7g；0.006mol)和烯丙基硼酸频哪醇酯(35mL；0.18mol)。将氮气鼓泡通过混合物30分钟，然后将混合物回流并搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物水解。将产物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:9.15(s,1H),8.39(s,1H),7.98(d,2H),7.71(ddd,1H),7.60(ddd,1H),6.08(dddd,1H),5.05-5.15(m,2H),3.78(d,2H)。
步骤B:2-(异喹啉-4-基)乙醇
将步骤A所得化合物(14g；78mmol)溶于二氯甲烷(180mL)和甲醇(180mL)的混合物。将得到的溶液在-78℃下通过气体扩散器用臭氧鼓泡1.5小时，然后用空气鼓泡10分钟，最后用氮气鼓泡相同的时间。将反应混合物保持在0℃并分批加入硼氢化钠(8.83g；233mmol)。在室温下反应18小时后，将混合物用水和饱和氯化铵水溶液的混合物稀释。将产物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:9.00(s,1H),8.37(s,1H),8.03(d,1H),7.92(d,1H),7.74(ddd,1H),7.61(ddd,1H),4.01(t,2H),3.29(t,2H),2.35(s,1H)。
步骤C:4-(2-羟基乙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例1b’的步骤B所述的方法使用前一步骤得到的化合物作为原料制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.16-7.22(m,3H),7.07-7.13(m,1H),4.87(d,1H),4.32(d,1H),4.19(s,1H),3.73-3.87(m,2H),3.19(d,1H),2.97-3.04(m,1H),1.81(q,2H),1.65(s,1H),1.50(s,9H)。
制备例6b’:4-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
步骤A:呋喃-2-基2,2-二甲基丙酸酯
将三乙胺(43.5mL；0.31mol)的乙腈(11mL)溶液加入到2-(5H)-呋喃酮(22g；0.26mol)和三甲基乙酰氯(38g；0.31mol)的乙腈(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后将形成的悬浮液过滤并用甲基叔丁基醚冲洗。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将形成的油状物真空蒸馏(15托,收集76-78℃的级分)得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.05(dd,1H),6.36(dd,1H),5.86(dd,1H),1.34(s,9H)。
步骤B:1,3-二氧代-3,3a,7,7a-四氢-4,7-氧桥-2-苯并呋喃-4(1H)-基2,2-二甲基丙酸酯
将步骤A所得化合物(38.76g；0.23mol)加入到用研钵新研磨的马来酸酐(24.9g；0.25mol)的乙醚(207mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将形成的米色悬浮液过滤并将滤液浓缩至约50mL，然后再次过滤。将得到的固体合并，真空干燥得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:6.77(dd,1H),6.69(d,1H),5.33(d,1H),3.66(s,2H),1.22(s,9H)。
步骤C:4-羟基-2-苯并呋喃-1,3-二酮
将步骤B所得化合物(36.5g；0.16mol)分批加入到冷却至-15℃的浓硫酸溶液(80mL)中。将混合物在-15℃下搅拌15分钟，然后倒入冰水中。然后将形成的固体滤出，用水冲洗并干燥得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:11.72(s,1H),7.77(dd,1H),7.45(d,1H),7.33(d,1H)。
步骤D:4-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮
将4-甲氧基苄基胺(21.7mL；0.17mol)加入到步骤C所得化合物(24.76g；0.15mol)的乙酸(150mL)溶液中，然后将混合物加热回流5小时。冷却至室温后，将水(200mL)加入到混合物中并搅拌1小时。将悬浮液过滤并将固体用水冲洗。将粗产物溶于乙酸乙酯并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液洗涤，最后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.54(t,1H),7.32-7.40(m,3H),7.12(d,1H),6.84(d,2H),4.73(s,2H),3.77(s,3H)。
步骤E:2-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-醇
将步骤D所得化合物(35.5g；0.13mol)的四氢呋喃(250mL)溶液中在0℃下加入到氢化铝锂(11.9g；0.31mol)的四氢呋喃(150mL)悬浮液中，同时将混合物的内温保持在20℃以下。一旦加入完成，就将混合物加热至回流。将混合物搅拌回流2小时，然后冷却至0℃。缓慢加入乙酸乙酯，同时保持混合物的内温在20℃以下。当在加入乙酸乙酯的过程中不再观察到放热效应时，将混合物用乙酸乙酯和1.5N Rochelle盐水溶液稀释。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时。倾析后，将水相用乙酸乙酯洗涤。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.27-7.34(m,2H),6.95(t,1H),6.81-6.90(m,2H),6.68(d,1H),6.39(d,1H),3.89(d,4H),3.83(s,2H),3.80(s,3H)。
步骤F:4-羟基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
将钯碳(10质量％)加入到步骤E所得化合物(18.2g；71.3mmol)的甲醇(325mL)和乙酸(8.2mL)溶液中。将反应器密封并用氮气净化，然后用氢气净化。将反应混合物在45psi的氢气压力下进行氢化并在室温下搅拌4小时。将反应混合物过滤并用甲醇冲洗，然后将滤液真空浓缩。向粗产物的甲醇(200mL)溶液中加入三乙胺(40mL；0.29mol)和二碳酸二叔丁酯(15.6g；71.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。真空蒸出溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机相用2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.11-7.17(m,1H),7.02(s,0.5H),6.68-6.84(m,2H),5.98(s,0.5H),4.63-4.85(m,4H),1.51-1.55(m,9H)。
制备例7b’:5-羟基-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:3-(苄氧基)-2-(丙-2-烯-1-基)苯甲醛
向2-烯丙基-3-羟基-苯甲醛(20g；0.12mol)的乙腈(400mL)溶液中加入苄基溴(16mL；0.13mol)和碳酸钾(18g；0.13mol)。将反应混合物在室温下搅拌3天，然后倒入冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:10.2(s,1H),7.5-7.3(m,8H),6(ddt,1H),5.2(s,2H),5-4.85(m,2H),3.85(dt,2H)。
IR:ν:>C＝O:1681cm-1。
步骤B:N-苄基-1-[3-(苄氧基)-2-(丙-2-烯-1-基)苯基]甲胺
向步骤A所得化合物(20g；0.078mol)的二氯甲烷(800mL)溶液中加入苄基胺(10mL；0.078mol)并分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(25g；0.118mol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加入1N氢氧化钠水溶液和冰。用二氯甲烷萃取后，将有机相用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.48-7.22(m,10H),7.14(t,1H),6.99(d,1H),6.95(d,1H),5.85(m,1H),5.09(s,2H),4.85(m,1H),4.76(m,1H),3.7(s,2H),3.61(s,2H),3.44(d,2H),2.35(br.s,1H)。
步骤C:2-苄基-5-(苄氧基)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
将1.5N正丁基锂的己烷溶液(40mL；0.06mol)在60℃下滴加到步骤B所得化合物(18.9g；0.055mol)的四氢呋喃(1L)溶液中。加入完成后，将反应混合物冷却至室温，然后用水中和。用乙醚萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和氨的乙醇溶液作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.5-7.2(m,5H),7.5-7.2(m,5H),7.03(t,1H),6.83(d,1H),6.58(d,1H),5.1(s,2H),3.76(d,1H),3.53(d,1H),3.58(d,1H),3.49(d,1H),3.05(m,1H),2.8(dd,1H),2.49(dd,1H),1.09(d,3H)。
步骤D:3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-醇
向步骤C所得化合物(13.47g；39.22mmol)的甲醇(250mL)溶液中加入1N盐酸水溶液(58.8mL；58.8mmol)，然后加入钯碳(10质量％)。将烧瓶置于氢压下并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物过滤并用甲醇冲洗，然后将滤液真空浓缩。向残余物中加入乙醇并过滤得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.75(s,1H),9.3(br.s,1H),7.05(t,1H),6.75(d,1H),6.65(d,1H),4.21(m,2H),3.48(m,1H),2.95(dd,1H),2.47(dd,1H),1.4(d,3H)。
IR:ν:-OH:3226cm-1；-NH2 +:3300-3400cm-1。
步骤E:5-羟基-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤D所得化合物(5g；25.2mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中在0℃下分批加入三乙胺(7.38mL；52.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.5g；25.2mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌3小时，然后在室温下搅拌20小时。真空蒸出溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.4(br.s,1H),6.98(t,1H),6.67(d,1H),6.6(d,1H),4.59(d,1H),4.15(d,1H),4.45(m,1H),2.65(d,2H),1.42(s,9H),0.99(d,3H)。
IR:ν:-OH:3308cm-1；>C＝O:1655cm-1。
制备例8b’:5-(3-碘丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-(3-氯丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向制备例3b’得到的化合物(1g；4mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入溴-氯丙烷(0.48mL；4.8mmol)和碳酸钾(1.1g,8mmol)，然后将整个混合物在70℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。倾析后，将有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.14(t,1H),6.82(d,1H),6.75(d,1H),4.46(s,2H),4.08(t,2H),3.82(t,2H),3.55(t,2H),2.64(t,2H),2.18(quint,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1692cm-1；>C-O-C<:1241/1164/1112cm-1。
步骤B:5-(3-碘丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将碘化钠(2.3g；15.3mmol)加入到步骤A所得化合物(1g；3.07mmol)的丙酮(30mL)溶液中，然后将整个混合物搅拌回流24小时。将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.12(t,1H),6.8(d,1H),6.72(d,1H),4.45(s,2H),4(t,2H),3.55(t,2H),3.41(t,2H),2.63(t,2H),2.2(m,2H),1.41(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1692cm-1。
制备例9b’:5-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向制备例3b’得到的化合物(5g；20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(6.25mL；60mmol)和碳酸钾(8.3g,60mmol)，然后将整个混合物在125℃下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。倾析后，将有机相用饱和氯化锂水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.13(t,1H),6.81(d,1H),6.75(d,1H),4.58(m,1H),4.46(s,2H),4.09(m,2H),3.75(m,2H),3.54(t,2H),3.51(未分辨的峰,4H),2.63(t,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:-OH:3450cm-1；>C＝O:1690cm-1。
制备例10b’:5-(丁-3-炔-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将钯碳(10质量％)加入到制备例1b’的步骤B所得化合物(19.74g；62.3mmol)的甲醇(150mL)溶液中。将氢气鼓泡通过悬浮液10分钟，然后将混合物在氢气氛下(1巴)搅拌18小时。将反应混合物经
Figure BDA0002550048510000481
床过滤并将滤液浓缩至干得到标题产物，其不经纯化即可用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.10-7.16(m,1H),7.04(d,1H),6.98(d,1H),4.56(s,2H),3.68(s,3H),3.66(br.s,2H),2.90-2.96(m,2H),2.80(t,2H),2.55-2.61(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤B:5-(丁-3-炔-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将25质量％二异丁基氢化铝的甲苯溶液(25.2mL,37.6mmol)在45分钟内在-78℃下缓慢加入到步骤A得到的产物(10g；31.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。确定滴加速率以保持反应混合物的温度在-75℃以下。加入完成后，将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后将甲醇(50mL)缓慢加入到反应液中。然后将混合物逐渐升温至0℃。再次加入甲醇(50mL)，然后加入碳酸钾(8.65g；62.6mmol)和二甲基-(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(7.22g；37.6mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时并用甲基叔丁基醚(400mL)稀释。然后加入1N四水合酒石酸钠钾水溶液(250mL)。分相，将水相用甲基叔丁基醚洗涤。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.12-7.18(m,1H),7.09(d,1H),7.00(d,1H),4.57(s,2H),3.61-3.73(m,2H),2.78-2.89(m,4H),2.44(td,2H),1.98(t,1H),1.49(s,9H)。
制备例1b”:5-(3-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基苯氧基}丙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-[3-(3-溴-5-氰基苯氧基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将60％氢化钠的油分散液(1.77g；44.1mmol)分批加入到制备例1b’得到的化合物(9.89g；34.0mmol)和3-溴-5-氟苄腈(27.2g；135.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中。然后将整个混合物在室温下搅拌45分钟，然后缓慢水解。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.36(t,1H),7.26-7.28(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7,06-7.09(m,1H),6.98-7.05(m,2H),4.58(s,2H),3.98(t,2H),3.62-3.68(m,2H),2.76-2.82(m,4H),2.02-2.09(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤B:4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺
标题化合物按照文献(S.Knaggs等人,Organic&BiomolecularChemistry,3(21),4002-4010；2005)所述的方法，从4-氨基苯酚开始，在四氢呋喃中、在咪唑和叔丁基(二甲基)氯硅烷的存在下制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:6.45-6.55(dd,4H),4.60(m,2H),0.90(s,9H),0.10(s,6H)。
IR:ν:-NH2 +:3300-3400cm-1
步骤C:5-(3-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基苯氧基}丙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将步骤A得到的化合物(8.11g；17.2mmol)和步骤B得到的化合物(4.23g；17.2mmol)的甲苯(110mL)溶液用氩气脱气10分钟。加入叔丁醇钠(1.82g；18.9mmol)、2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-联苯(0.73g；1.72mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.86g；0.86mmol)，然后将整个混合物在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物通过
Figure BDA0002550048510000501
过滤。用乙酸乙酯冲洗后，将氧化硅加入到滤液中，然后将混合物浓缩并通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.13(t,1H),6.95-7.06(m,4H),6.83(d,2H),6.69(br.s,1H),6.51-6.59(m,2H),5.59(br.s,1H),4.57(s,2H),3.92(t,2H),3.58-3.68(m,2H),2.61-2.83(m,4H),2.02(quint.,2H),1.49(s,9H),1.00(s,9H),0.21(s,6H)。
制备例2b”:5-(4-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡唑-1-基}丁氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-[4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)丁氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将4-溴吡唑(0.359mg；2.44mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.58mL；2.93mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴加到制备例2b’的化合物(0.786g；2.44mmol)和三苯基膦(0.768mg；2.93mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水的混合物稀释。将水相用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过
Figure BDA0002550048510000511
相色谱纯化，用乙腈和水作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.02(s,1H),7.53(s,1H),7.12(dd,1H),6.81-6.68(2*d,2H),4.46(s,2H),4.16(t,2H),3.95(t,2H),3.54(t,2H),2.61(t,2H),1.93(m,2H),1.65(m,2H),1.41(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1688cm-1。
步骤B:5-(4-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡唑-1-基}丁氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例1b”的步骤C所述的方法，使用前一步骤得到的化合物、制备例1b”的步骤B的化合物和作为催化剂的(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)和配体制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.63(d,1H),7.26(d,1H),7.2(s,1H),7.11(t,1H),6.75(dd,2H),6.64(m,4H),4.45(s,2H),4.1(t,2H),3.96(t,2H),3.53(t,2H),2.62(t,2H),1.93(m,2H),1.68(m,2H),1.41(s,9H),0.93(s,9H),0.12(s,6H)。
IR:ν:-NH:3340cm-1；>C＝O:1690cm-1。
制备例3b”:5-(2-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡唑
将正-丁基锂的己烷溶液(100mL；160mmol)在-78℃下滴加到N-甲基吡唑(10.95g；133mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中，然后在1小时内将温度再次升至0℃。将反应混合物再次冷却至-78℃并加入(3-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(34.2mL；160mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时并将其倒入冰-水和乙酸乙酯的混合物中。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.28(d,1H),6.04(d,1H),3.79(t,2H),3.74(s,3H),2.81(t,2H),0.84(s,9H),0.1(s,6H)。
步骤B:2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇
将吡啶
Figure BDA0002550048510000521
三溴化物(14g；43mmol)在0℃下加入到步骤A所得化合物(9.8g；41.1mmol)的甲醇(400mL)溶液中，然后将整个混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩，并向残余物中加入10％碳酸钾水溶液和二氯甲烷的混合物。用二氯甲烷萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.45(s,1H),4.88(t,1H),3.81(s,3H),3.55(q,2H),2.8(t,2H)。
IR:ν:-OH:3350cm-1；>C-C-O-:1049cm-1。
步骤C:5-[2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例2b”的步骤A所述的方法使用前一步骤得到的醇和制备例3b’的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.49(s,1H),7.13(t,1H),6.82(d,1H),6.75(d,1H),4.45(s,2H),4.15(t,2H),3.87(s,3H),3.51(t,2H),3.16(t,2H),2.54(t,2H),1.41(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1689cm-1。
步骤D:5-(2-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例1b”的步骤C所述的方法，使用前一步骤得到的化合物、制备例1b”的步骤B的化合物和作为催化剂的(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)和配体制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.28(s,1H),7.06(t,1H),6.71/6.67(2*dd,2H),6.7(s,1H),6.57(d,2H),6.48(d,2H),4.43(s,2H),4.05(t,2H),3.82(s,3H),3.48(t,2H),3.03(t,2H),2.5(t,2H),1.4(s,9H),0.9(s,9H),0.09(s,6H)。
IR:ν:>NH:3321cm-1；>C＝O:1677cm-1。
制备例4b”:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]-1H-吡唑-4-胺
步骤A:5-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}丙基)-1-甲基-1H-吡唑
标题化合物按照制备例3b”的步骤A所述的方法使用(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷制得。
1H NMR(400/500MHz,CDCl3,300K)δppm:7.35(d,1H),7(d,1H),3.8(s,3H),3.65(t,2H),2.7(m,2H),1.85(m,2H),0.9(s,9H),0.5(s,6H)。
IR:ν:-Si-O-:1098cm-1；-Si-C-:834和772cm-1。
步骤B:3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇
标题化合物按照制备例3b”的步骤B所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.45(s,1H),4.59(t,1H),3.79(s,3H),3.4(quad,2H),2.7(t,2H),1.65(m,2H)。
IR:ν:-OH:3348cm-1。
步骤C:4-溴-1-甲基-5-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]-1H-吡唑
向步骤B所得化合物(5.34g；2.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(7mL；6mmol)和对-甲苯磺酸(4.6g；2,4mmol)，然后将整个混合物搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.42(s,1H),4.55(t,1H),3.8-3.3(m,4H),3.8(s,3H),2.71(m,2H),1.78(m,2H),1.7-1.4(m,6H)。
步骤D:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-5-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]-1H-吡唑-4-胺
标题化合物按照制备例3b”的步骤D所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.2(s,1H),6.6(s,1H),6.55(d,2H),6.45(d,2H),4.4(t,1H),3.7(s,3H),3.65-3.2(4m,4H),2.58(m,2H),1.68(m,2H),1.6-1.3(m,6H),0.92(s,9H),0.1(s,6H)。
IR:ν:>NH:3356cm-1；->C-C-O-:1240cm-1。
制备例5b”:5-(3-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基}丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:(2E)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-2-烯酸乙酯
将叔丁醇钾(9.25g；82.5mmol)加入到膦酰基乙酸三乙酯(14.2mL；71.5mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中，然后将整个混合物在0℃下搅拌45分钟。加入N-甲基-2-吡咯甲醛(6g；55.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液并将整个混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩溶剂。将残余物用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.59(d,1H),6.73-6.76(m,1H),6.65(dd,1H),6.11-6.18(m,2H),4.23(q,2H),3.71(s,3H),1.32(t,3H)。
步骤B:3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙酸乙酯
将钯碳(10质量％)加入到步骤A所得化合物(8.1g；45.1mmol)的乙醇(70mL)溶液中，然后将整个混合物氢化6小时30分钟。将反应混合物经
Figure BDA0002550048510000551
过滤并将滤液浓缩得到标题产物，其不经纯化即可用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.52-6.56(m,1H),6.01-6.06(m,1H),5.87(ddt,1H),4.15(q,2H),3.55(s,3H),2.83-2.91(m,2H),2.60-2.68(m,2H),1.26(t,3H)。
步骤C:3-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙酸乙酯
向步骤B所得化合物(12g；66.2mmol)的乙腈(300mL)溶液中在-20℃下滴加氯磺酰基异氰酸酯(6.92mL；79.5mmol)并同时保持该温度，然后将整个混合物在-20℃下搅拌30分钟。在-10℃下加入N,N-二甲基甲酰胺(10.3mL；132.4mmol)和三乙胺(18.5mL；132.4mmol)并将整个混合物搅拌直至其达到室温。将反应混合物用1M盐酸水溶液(500mL)稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用1M盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.72(d,1H),5.93(d,1H),4.15(q,2H),3.68(s,3H),2.86-2.93(m,2H),2.63-2.69(m,2H),1.26(t,3H)。
步骤D:4-溴-5-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将N-溴丁二酰亚胺(8.82g；49.6mmol)在0℃下分批加入到步骤C所得化合物(9.74g；47.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用水和叔丁基甲基醚稀释。用叔丁基甲基醚萃取后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干得到产物，其可直接用于下一步骤。
向该化合物(3.13g；10.97mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中在0℃下加入2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(11mL；21.95mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液(60mL)缓慢稀释。用叔丁基甲基醚萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.75(s,1H),3.73(s,3H),3.62-3.69(m,2H),2.78(t,2H),1.75-1.85(m,2H),1.38-1.45(m,1H)。
步骤E:5-[3-(3-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例2b”的步骤A所述的方法使用前一步骤得到的醇和制备例3b’的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.11(t,1H),7.06(s,1H),6.75(2d,2H),4.49(s,2H),3.99(t,2H),3.7(s,3H),3.55(t,2H),2.88(t,2H),2.61(t,2H),1.98(m,2H),1.41(s,9H)。
IR:ν:>CN:2218cm-1；->C＝O:1681cm-1。
步骤F:5-(3-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基}丙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例3b”的步骤D所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.05(t,1H),6.75(s,1H),6.75(s,1H),6.7/6.6(2d,2H),6.52(d,2H),6.45(d,2H),4.42(s,2H),3.88(t,2H),3.68(s,3H),3.5(t,2H),2.75(t,2H),2.51(t,2H),1.89(m,2H),1.41(s,9H),0.9(s,9H),0.1(s,6H)。
IR:ν:>NH:3364cm-1；>CN:2208cm-1；>C＝O:1690cm-1。
制备例6b”:5-(2-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:(1-甲基-1H-吡咯-2-基)(氧代)乙酸
将N-甲基吡咯(20g；0.25mol)在-10℃下加入到草酰氯(20.9g；0.25mol)的二氯甲烷溶液中，将温度保持在0℃以下，然后将整个混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用25％氢氧化钾水溶液在0℃下稀释。倾析后，将水相用二氯甲烷洗涤并用20％硫酸水溶液酸化至pH＝1。将沉淀物过滤并干燥得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:8.01(dd,1H),7.10(t,1H),6.27(dd,1H),3.99(s,3H)。
步骤B:(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸
将步骤A所得化合物(29g；0.19mol)加入到65％一水合肼水溶液(15.5mL；0.21mol)中，然后将整个混合物搅拌几分钟。缓慢加入20％氢氧化钠水溶液(326mL)并将整个混合物搅拌回流4小时。冷却至室温后，加入6N盐酸水溶液(25mL)。用二氯甲烷萃取后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至100mL。缓慢加入庚烷后，将沉淀物过滤得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.60-6.64(m,1H),6.04-6.12(m,2H),3.68(s,2H),3.59(s,3H)。
步骤C:(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸甲酯
将硫酸二甲酯(7mL；73.4mmol)加入到步骤B所得化合物(10.2g；73.4mmol)和碳酸钾(15.2g；110.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，然后将整个混合物在30℃下剧烈搅拌4小时。加入5％氢氧化铵水溶液(326mL)。倾析后，将有机相用5％氢氧化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干到体积为100mL。缓慢加入庚烷后，将沉淀物过滤得到标题产物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.58-6.62(m,1H),6.06-6.09(m,1H),6.03-6.06(m,1H),3.71(s,3H),3.64(s,2H),3.58(s,3H)。
步骤D:(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酸甲酯
标题化合物按照制备例5b”的步骤C所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.74(d,1H),6.08(d,1H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.66(s,2H)。
步骤E:5-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在0℃下向步骤D所得化合物(11.4g；10.97mmol)的四氢呋喃(115mL)溶液中加入温度低于5℃的2M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(47.7mL；95.4mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(150mL)缓慢稀释。用叔丁基甲基醚萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.75(d,1H),6.02(d,1H),3.88(t,2H),3.69(s,3H),2.86(t,2H)。
步骤F:4-溴-5-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将N-溴丁二酰亚胺(5.04g；28.3mmol)在0℃下分批加入到步骤E所得化合物(4.25g；28.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(43mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水和叔丁基甲基醚稀释。用叔丁基甲基醚萃取后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干得到标题产物，其不经纯化即可用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:6.76(d,1H),3.83(t,2H),3.75(s,3H),2.91(t,2H),1.64(s,1H)。
步骤G:5-[2-(3-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例2b”的步骤A所述的方法使用前一步骤得到的醇和制备例3b’的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.12(t,1H),7.11(s,1H),6.8(d,1H),6.72(d,1H),4.45(s,2H),4.15(t,2H),3.78(s,3H),3.52(t,2H),3.18(t,2H),2.55(t,2H),1.41(s,9H)。
IR:ν:>CN:2215cm-1；->C＝O:1686cm-1。
步骤H:5-(2-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例3b”的步骤D所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.05(t,1H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),6.7(2d,2H),6.55(2d,4H),4.4(s,2H),4.02(t,2H),3.7(s,3H),3.48(t,2H),3.05(t,2H),2.51(t,2H),1.41(s,9H),0.91(s,9H),0.12(s,6H)。
IR:ν:>NH:3315cm-1；>CN:2212cm-1；>C＝O:1655cm-1。
制备例7b”:5-[2-({4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氧基)乙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-{2-[(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙氧基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向制备例3b’得到的化合物(4.06g；16.28mmol)的乙腈(75mL)溶液中加入溴-氯乙烷(2mL；24.43mmol)和碳酸钾(3.35g；24.43mmol)，然后将整个混合物在70℃下搅拌2天。浓缩至2/3后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂得到无色油状物。
将碘化钠(21.15g；141.1mmol)加入到所得残余物(4.4g；14.1mmol)的丙酮(80mL)溶液中，然后将整个混合物搅拌回流5天。将反应混合物浓缩然后用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干得到棕色油状物，其不经纯化即可用于下一步骤。
向所得残余物(5.29g；13.13mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入5-羟基-N-甲基吡唑(1.29g；13.13mmol)、碳酸铯(4.7g,24.43mmol)和碘化钠(0.39g；2.6mmol)，然后将整个混合物在90℃下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，然后将残余物用乙酸乙酯和水稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱以得到无色油状物。
将吡啶
Figure BDA0002550048510000601
三溴化物(2.4g；7.5mmol)在0℃下分批加入到所得残余物(2.8g；7.5mmol)的甲醇(200mL)溶液中。将整个混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，然后向残余物中加入水和二氯甲烷的混合物。用二氯甲烷萃取后，将有机相用1M盐酸水溶液、水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过RP-18相色谱纯化，用乙腈和水作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.41(s,1H),7.14(m,1H),6.88(d,1H),6.84(d,1H),4.56/4.28(2t,4H),4.45(s,2H),3.62(s,3H),3.52(t,2H),2.55(t,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1689cm-1。
步骤B:5-[2-({4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氧基)乙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将步骤A所得化合物(2g；4.42mmol)和制备例1b”的步骤B所得化合物(1.48g；6.63mmol)的甲苯(15mL)溶液用氩气脱气10分钟。加入叔丁醇钠(0.51g；5.3mmol)、2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.187g；0.44mmol)和(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(0.3g；0.44mmol)，然后将整个混合物在100℃下在微波(300W)下搅拌2小时。将反应混合物经
Figure BDA0002550048510000611
过滤。用乙酸乙酯冲洗后，将滤液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，然后通过RP-18相色谱纯化，用乙腈和水作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.18(s,1H),7.1(m,1H),6.75(d,2H),6.7(s,1H),6.6(d,2H),6.48(d,2H),4.45(s,2H),4.42/4.15(2t,4H),3.53(s,3H),3.51(t,2H),2.52(t,2H),1.42(s,9H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
IR:ν:>NH:3485-3182；>C＝O:1689cm-1。
制备例8b”:4-[2-({4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氧基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-氯-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑
向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5g；39.34mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中在-78℃下滴加1.3M二(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃(82mL；106.22mmol)和六氯乙烷(14g,59.01mmol)溶液，然后将整个混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物转移到饱和氯化铵水溶液和冰中。将产物用二氯甲烷萃取，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.41(s,1H),3.90(s,3H)。
IR:ν:>CH:3122；-NO2:1521+1312cm-1。
步骤B:4-{2-[(1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将60％氢化钠(240mg；10.09mmol)加入到制备例5b’所得化合物(2.8g；10.09mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌1小时。加入步骤A所得化合物(1.4g；8.66mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液并将反应混合物搅拌16小时，然后将其转移到饱和氯化铵水溶液和冰中。将产物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.15(s,1H),7.20(m,4H),4.80(m,1H),4.51(m,2H),4.30(d,1H),4.08(m,1H),3.71(s,3H),3.25(m,1H),3.10(m,1H),2.03(m,1H),1.90(m,1H),1.40(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1687；-NO2:1567+1329cm-1。
步骤C:4-{2-[(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将钯碳(15质量％)加入到步骤B所得化合物(2.4g；5.96mmol)的甲醇(75mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下在1巴的压力下氢化24小时。将反应混合物过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.19(m,4H),6.88(s,1H),4.76(m,1H),4.39-4.21(m,3H),4.01(dd,1H),3.52(s,3H),3.40(s,2H),3.24(m,1H),3.04(m,1H),1.91(m,1H),1.82(m,1H),1.42(s,9H)。
IR:ν:-NH2和–NH:3390,3327和3240；>C＝O:1684cm-1。
步骤D:叔丁基(4-碘苯氧基)二甲基硅烷
向对-碘苯酚(20g；90mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(15.2mL；109mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(16.4g；109mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌1小时。水解后，将产物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.5(d,2H),6.67(d,2H),0.95(s,9H),0.20(s,6H)。
IR:ν:>C-O-C<:1252；-Si-O-C-:905；-Si-C-:822cm-1。
步骤E:4-[2-({4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}氧基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将步骤C所得化合物(1.05g；2.81mmol)和步骤D所得化合物(1.48g；3.14mmol)的甲苯(15mL)溶液用氩气脱气10分钟。加入叔丁醇钠(300mg；3.1mmol)和(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(387mg；0.56mmol)，然后将整个混合物在100℃下在微波(300W)下搅拌2.5小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002550048510000641
过滤。用二氯甲烷冲洗后，将滤液浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.2-7.20(m,5H),6.60(d,2H),6.5(d,2H),6.4(s,1H),4.65(d,1H),4.25(d,1H),4.20(m,2H),3.60(s,3H),3.30(dd,1H),3.20(dd,1H),2.88(m,1H),1.80(m,2H),1.40(s,9H),0.9(s,9H),0.01(s,6H)。
IR:ν:>NH:3328；>C＝O:1693cm-1。
制备例9b”:5-(2-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:四氢呋喃-3-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(14.6mL；0.18mol)加入到3-羟基四氢呋喃(14.8g；0.25mol)和三乙胺(35mL；0.25mol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相用水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干得到标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:5.24-5.32(m,1H),3.81-4.04(m,4H),3.02(s,3H),2.17-2.26(m,2H)。
步骤B:1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
将碳酸钾(33g；0.24mol)加入到1H-吡唑-5-甲酸甲酯(20g；0.16mol)和步骤A所得化合物(28.9g；0.18mol)的N,N-二甲基甲酰胺(400mL)溶液中，然后将整个混合物在80℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。向残余物中加入15％乙酸乙酯/庚烷混合物，然后经硅胶过滤。将滤液浓缩并将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.50(d,1H),6.83(d,1H),5.85-5.94(m,1H),4.08-4.20(m,2H),4.01(dd,1H),3.95(td,1H),3.86(s,3H),2.32-2.54(m,2H)。
步骤C:[1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
将步骤B所得化合物(8.43g；49.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液加入到冷却至0℃的氢化铝锂(3.38g；86.0mmol)的四氢呋喃(100mL)悬浮液中。然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃并用水(3.4mL)、15％氢氧化钠水溶液(6.8mL)洗涤，最后用水(6.8mL)洗涤。将硫酸镁加入到混合物中。将滤液过滤并浓缩后得到标题产物，其不经纯化即可用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.43(s,1H),6.17(s,1H),5.05-5.18(m,1H),4.69(s,2H),4.19(q,1H),4.06-4.13(m,1H),3.91-4.02(m,2H),2.32-2.50(m,2H),2.10-2.32(m,1H)。
步骤D:[4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基]甲醇
将N-溴丁二酰亚胺(8.78g；49.3mmol)在0℃下分批加入到步骤C所得化合物(7.9g；47mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌1.25小时。将反应混合物用1M氢氧化钠水溶液(100mL)稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.44(s,1H),5.08-5.19(m,1H),4.69(d,2H),4.19(q,1H),4.09(dd,1H),3.89-4.01(m,2H),2.32-2.48(m,3H)。
步骤E:4-溴-5-(氯甲基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑
将甲磺酰氯(2.85mL；36.1mmol)加入到步骤D所得化合物(8.93g；36.1mmol)和三乙胺(7.5mL；54.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干得到标题产物，其不经纯化即可用于随后的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.49(s,1H),4.97-5.05(m,1H),4.64(s,2H),4.09-4.22(m,2H),3.93-4.05(m,2H),2.42(q,2H)。
步骤F:[4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙腈
将氰化钾(3.88g；59.7mmol)加入到步骤E所得化合物(7.92g；29.8mmol)在乙腈(80mL)和水(80mL)的混合物中的溶液中，然后将整个混合物在60℃下搅拌16小时。蒸出乙腈并将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.53(s,1H),4.92-5.00(m,1H),4.14-4.25(m,2H),4.03-4.10(m,1H),3.97(td,1H),3.85(d,2H),2.36-2.54(m,2H)。
步骤G:2-[4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙醇
将1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷(53.3mL；53.3mmol)溶液在-78℃下加入到步骤F所得化合物(6.83g；26.7mmol)的二氯甲烷(133mL)溶液中，然后将整个混合物在-78℃下搅拌3小时。缓慢加入甲醇(10mL)和硼氢化钠(3.04g；80.1mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用1N盐酸水溶液(50mL)稀释。反应10分钟后，蒸出溶剂并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.48(s,1H),5.04(tt,1H),4.13-4.21(m,1H),4.06-4.12(m,1H),3.91-4.00(m,2H),3.80-3.89(m,2H),2.96(t,2H),2.29-2.44(m,2H)。
步骤H:5-{2-[4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙氧基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃下制备三苯基膦(2.64g；10.1mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.97mL；10.1mmol)的四氢呋喃溶液。颜色消失并出现白色沉淀后(5分钟后)，加入步骤G所得化合物(2.02g；7.74mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，然后将整个混合物在室温下搅拌1小时。加入制备例3b’的化合物(2.5g；10.1mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用二甲基亚砜(10mL)稀释。将反应混合物浓缩，然后将残余物通过RP-18相色谱纯化，用甲醇和水作为洗脱剂，然后通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.49(s,1H),7.12(t,1H),6.74(d,1H),6.66(d,1H),4.99-5.09(m,1H),4.54(s,2H),4.12-4.23(m,3H),4.09(dd,1H),3.93-4.02(m,2H),3.54-3.69(m,2H),3.21(td,2H),2.63-2.71(m,2H),2.28-2.47(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤I:5-(2-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例7b”的步骤B所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.48(s,1H),7.08(t,1H),6.73(d,1H),6.62-6.67(m,2H),6.56(d,1H),6.48-6.52(m,2H),4.96-5.04(m,1H),4.75(s,1H),4.54(s,2H),4.17-4.24(m,1H),4.02-4.15(m,4H),3.94-4.02(m,1H),6.61(br.s,1H),3.11(t,2H),2.67(br.s,2H),2.45-2.54(m,1H),2.31-2.42(m,1H),1.49(s,9H),0.96(s,9H),0.15(s,6H)。
制备例10b”:4-(2-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}乙氧基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
步骤A:4-[2-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
将制备例3b”的步骤B所得化合物(1g；4.92mmol)和制备例6b’的化合物(1.54g；6.54mmol)在四氢呋喃(10mL)和甲苯(10mL)的混合物中的溶液用氩气脱气10分钟。加入氰基亚甲基三正丁基膦(2.58mL；9.84mmol)，然后将整个混合物密封并在110℃下搅拌48小时。将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用环己烷研制得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.49(s,1H),7.24(t,1H),6.89(m,2H),4.55(d,2H),4.41(m,2H),4.19(t,2H),3.87(d,3H),3.16(t,2H),1.45(d,9H)。
IR:ν:>C＝C<:1686cm-1。
步骤B:4-(2-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}乙氧基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
将步骤A所得化合物(0.95g；2.25mmol)和制备例1b”的步骤B所得化合物(0.74g；3.37mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液用氩气脱气10分钟。加入叔丁醇钠(281mg；2.9mmol)和(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(154mg；0.22mmol)，然后将整个混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物通过
Figure BDA0002550048510000681
过滤。用乙酸乙酯冲洗后，将产物用乙酸乙酯萃取，然后将有机相用饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.28(s,1H),7.18(t,1H),6.88(2d,1H),6.75(d,1H),6.69(2s,1H),6.58(d,2H),6.49(d,2H),4.55(d,2H),4.41(s,2H),4.1(t,2H),3.81(s,3H),3.01(t,2H),1.48(s,9H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
IR:ν:>NH:3308cm-1；>C＝O:1681cm-1；>C＝C<:1617cm-1。
制备例11b”:(3R或3S)-5-(3-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基}丙氧基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-[3-(3-溴-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙氧基]-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将制备例5b”的步骤D所得化合物(3.19g；13.12mmol)和制备例7b’所得化合物(3.14g；11.93mmol)在四氢呋喃(30mL)和甲苯(30mL)的混合物中的溶液用氩气脱气。加入氰基亚甲基三正丁基膦(6.26mL；23.86mmol)。将烧瓶密封并将反应混合物在110℃下搅拌20小时，然后浓缩。将所得残余物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。将水相用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.11(t,1H),7.09(s,1H),6.78(t,2H),4.55(d,2H),4.5(m,1H),3.95(m,2H),3.7(m,3H),2.85(t,2H),2.69(d,2H),1.95(t,2H),1.4(s,9H),1(d,3H)。
IR:ν:-CN:2215cm-1；>C＝O:1686cm-1。
步骤B:5-(3-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基}丙氧基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例3b”的步骤D所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.05(t,1H),6.8(m,2H),6.75(d,1H),6.65(d,1H),6.55(d,2H),6.5(d,2H),4.65(d,1H),4.15(d,1H),4.45(m,1H),3.88(t,2H),3.65(s,3H),2.75(t,2H),2.55(d,2H),1.9(m,2H),1.45(s,9H),0.98(d,3H),0.95(s,6H),0.1(s,9H)。
IR:ν:>NH:3400cm-1；-CN:2208cm-1；>C＝O:1688cm-1。
步骤C:(3R或3S)-5-(3-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基}丙氧基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物通过手性相(S,S)Whelk-01色谱分离得到，用庚烷和异丙醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.07(t,1H),6.77(s,1H),6.77(m,1H),6.73(d,1H),6.66(d,1H),6.56(d,2H),6.49(d,2H),4.62(d,1H),4.14(d,1H),4.46(m,1H),3.87(t,2H),3.66(s,3H),2.74(t,2H),2.57(m,2H),1.89(m,2H),1.43(s,9H),0.95(d,3H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
制备例12b”:(3S或3R)-5-(3-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基}丙氧基)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例11b”所述的方法制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.07(t,1H),6.77(s,1H),6.77(m,1H),6.73(d,1H),6.66(d,1H),6.56(d,2H),6.49(d,2H),4.62(d,1H),4.14(d,1H),4.46(m,1H),3.87(t,2H),3.66(s,3H),2.74(t,2H),2.57(m,2H),1.89(m,2H),1.43(s,9H),0.95(d,3H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
制备例13b”:4-(2-{5-(苄氧基)-2-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A:4-(苄氧基)-2-氟-1-硝基苯
向3-氟-4-硝基苯酚(12.76g；81.2mmol)的丙酮(165mL)溶液中加入碳酸钾(13.47g；97.5mmol)和苄基溴(9.75mL；82.0mmol)。将反应混合物搅拌回流14小时，然后冷却至室温，然后用水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。向残余物中加入微量乙酸乙酯和戊烷，将得到的沉淀物过滤得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.15(t,1H),7.25(dd,1H),7.05(dd,1H),5.25(s,2H),7.3-7.5(m,5H)。
IR:ν:-NO2:1510和1500cm-1；-NO2:1329cm-1。
步骤B:4-{2-[5-(苄氧基)-2-硝基苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8g；35mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液在0℃下滴加到氢化钠(1.52g；38.1mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至0℃，然后滴加步骤A所得化合物(7.86g；31.79mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌17小时，然后水解。将水相用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.95(d,1H),7.4(m,5H),6.9(d,1H),6.7(dd,1H),5.25(s,2H),4.2(t,2H),3.9/2.7(m,4H),1.7(m,3H),1.7/1.05(m,4H),1.4(s,9H)。
IR:ν:；>C＝O:1683cm-1；-NO2:1513和1255cm-1。
步骤C:4-{2-[2-氨基-5-(苄氧基)苯氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将铁(12.9g；23.1mmol)加入到步骤B所得化合物(9.4g；22mmol)在四氢呋喃(70mL)和冰乙酸(70mL)的混合物中的溶液中，然后将整个混合物在65℃下加热18小时。将反应混合物经
Figure BDA0002550048510000721
过滤，然后加入5N氢氧化钠水溶液至pH＝7，浓缩至一半。将水相用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.4-7.3(m,5H),6.55(m,2H),6.35(dd,1H),4.95(s,2H),4.22(m,2H),3.95(m,4H),2.7(m,2H),1.65(m,3H),1.65/1.05(m,4H),1.4(s,9H)。
IR:ν:；-NH2:3450-3365cm-1；>C＝O:1669cm-1。
步骤D:4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将溴(24mL；457.74mmol)的冰乙酸(60mL)溶液滴加到1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(15g；124.8mmol)的冰乙酸(300mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩至一半，加入相同量的水(180mL)，将形成的沉淀物滤出，然后溶于二氯甲烷。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.05(s,1H),3.65(s,3H),2.23(s,3H)。
IR:ν:；>CH:3131cm-1；>CN:2220cm-1。
步骤E:4-(2-{5-(苄氧基)-2-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例2b”的步骤B所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.4(d,2H),7.35(t,2H),7.3(f,1H),6.7(s,1H),6.6(d,1H),6.35(dd,1H),6.3(d,1H),5.85(s,1H),4.95(s,2H),4.05(t,2H),3.9/2.7(m+m,2+2H),3.6(s,3H),2.05(s,3H),1.7(m,5H),1.4(s,9H),1.05(m,2H)。
IR:ν:；>NH:3404cm-1；>CN:2207cm-1；>C＝O:1684cm-1。
制备例14b”:3-(2-{5-(苄氧基)-2-[(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例13b”所述的方法，在步骤B中用3-(2-羟基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.4(d,2H),7.35(t,1H),7.3(t,2H),6.75(s,1H),6.62(d,1H),6.35(dd,1H),6.25(d,1H),5.85(s,1H),4.95(s,2H),4.05-2.5(m,4H),4.05(t,2H),3.63(s,3H),2.1(s,3H),1.8-1.3(m,7H),1.35(br.s,9H)。
IR:ν:；>NH:3400cm-1；>CN:2207cm-1；>C＝O:1684cm-1。
制备例15b”:碘化1-(3-{[2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氧基}丙基)-3-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}吡啶
步骤A:1-硝基-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯
向4-硝基苯酚(20g；0.144mol)的乙腈(500mL)溶液中加入烯丙基溴(15mL；0.173mol)和碳酸铯(52g,0.158mol)，然后将整个混合物在室温下搅拌16小时，然后在70℃下搅拌2小时。滤出不溶物，将滤液浓缩，然后将残余物用二氯甲烷和水稀释。倾析后，将有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:8.2(d,2H),7(d,2H),6(m,1H),5.45(tdd,1H),5.4(tdd,1H),4.6(m,2H)。
IR:ν:>NO2:1590和1331cm-1。
步骤B:4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯胺
标题化合物按照制备例13b”的步骤C所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:6.65(d,2H),6.49(d,2H),6(m,1H),5.34/5.2(dd,2H),4.59(s,2H),4.4(d,2H)。
IR:ν:>NH2:3429和3350cm-1。
步骤C:N-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]吡啶-3-胺
标题化合物按照制备例3b”的步骤D所述的方法用3-溴吡啶和前一步骤的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.22(d,1H),8.05(s,1H),7.92(dd,1H),7.31-7.11(2*dd,2H),7.05(d,2H),6.91(d,2H),6.04(m,1H),5.46-5.19(2*dd,2H),4.52(d,2H)。
IR:ν:>NH:3250和3184cm-1。
步骤D:碘化1-(3-{[2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氧基}丙基)-3-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}吡啶
将制备例8b’的化合物(1.05g；2.5mmol)加入到步骤C所得化合物(740mg；3.27mmol)的二恶烷(13mL)溶液中，然后将整个混合物在70℃下搅拌18小时。浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.1(s,1H),8.34(m,2H),7.81(m,2H),7.14(t,1H),7.12(d,2H),6.91(d,2H),6.78(t,2H),6.04(m,1H),5.4/5.27(2*dd,2H),4.67(t,2H),4.54(d,2H),4.46(s,2H),4.04(t,2H),3.5(t,2H),2.5(d,2H),2.37(t,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:>NH:3500-2700cm-1；>C＝O:1686cm-1。
制备例16b”:2-甲基-N-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-胺
步骤A:4-氯-2-甲基-6-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-胺
将2-四氢吡喃-2-基氧基乙醇(4.6mL；33.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液在0℃下滴加到氢化钠(1.5g；36.4mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至0℃，然后滴加5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶(5g；28mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌17小时，然后水解。将水相用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:5.01(s,2H),4.66(m,1H),4.49(m,2H),3.94(2*m,2H),3.77/3.44(2*m,2H),2.34(s,3H),1.76-1.35(m,4H),1.61/1.45(2*m,2H)。
IR:ν:-NH2:3464和3340cm-1。
步骤B:2-甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-胺
将钯碳(10质量％)加入到步骤A所得化合物(6.9g；24.0mmol)的乙醇(120mL)溶液中，然后将整个混合物在室温下在1巴下氢化6小时。将反应混合物过滤并浓缩至干。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的混合物稀释。倾析后，用二氯甲烷萃取，将有机相合并，然后用硫酸镁干燥以得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.76(s,1H),4.76(s,2H),4.65(m,1H),4.46(m,2H),3.93/3.75(2m,2H),3.75/3.44(2m,2H),2.34(s,3H),1.75-1.35(m,6H)。
IR:ν:-NH2:3600-3100cm-1。
步骤C:1-溴-4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯
向4-溴苯酚(10g；57.8mmol)的丙酮(290mL)溶液中加入烯丙基溴(5.5mL；63.6mmol)和碳酸钾(16g,116mmol)，然后将整个混合物在85℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌16小时。滤出不溶物，将滤液浓缩，然后将残余物用乙酸乙酯和水稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.36(d,2H),6.79(d,2H),6.01(m,1H),5.4(d,1H),5.3(d,1H),4.5(d,2H)。
IR:ν:>CH-Ar:821cm-1；>C＝C<:1590,1578和1488cm-1。
步骤D:2-甲基-N-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-胺
标题化合物按照制备例2b”的步骤B所述的方法使用之前的步骤B和C得到的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.07(s,1H),7.17(s,1H),6.98(d,2H),6.86(d,2H),6.03(m,1H),5.38/5.24(2*dd,2H),4.62(m,1H),4.52(m,2H),4.5(m,2H),3.94/3.76(2*m,2H),3.74/3.4(2*m,2H),2.43(s,3H),1.61(m,2H),1.42(m,4H)。
IR:ν:；>NH:3415cm-1；>C＝C<:1649cm-1。
制备例17b”:[2-(3-氰基-5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}苯氧基)乙基甲基氨基甲酸叔丁酯
步骤A:(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇
将硼烷-二甲基硫醚复合物(32.5mL；64.9mmol)滴加到3-溴-5-甲氧基苯甲酸(10g；43.3mmol)的四氢呋喃(280mL)溶液中，然后将整个混合物搅拌2小时。将反应混合物通过滴加2N盐酸水溶液酸化至pH＝1。用乙醚萃取后，将有机相用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到油状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.08(m,1H),6.99(m,1H),6.89(m,1H),5.3(br.s,1H),4.47(s,2H),3.75(s,3H)。
IR:ν:-OH:1588cm-1；>C-O:1268和1038cm-1；γ:>CH-Ar:811cm-1。
步骤B:3-溴-5-甲氧基苯甲醛
将Dess-Martin试剂(20.3mL；47.8mmol)加入到步骤A所得化合物(8.6g；39.8mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中，然后将整个混合物搅拌2小时。加入乙醚后，将反应混合物经二氧化硅床过滤。将滤液浓缩，向其中加入庚烷和乙酸乙酯的混合物，然后再次经二氧化硅床过滤。将滤液浓缩得到浅黄色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.5(s,1H),7.69(t,1H),7.5(t,1H),7.42(t,1H),3.85(s,3H)。
IR:ν:>C＝O:1691cm-1。
步骤C:(Z)-1-(3-溴-5-甲氧基苯基)-N-羟基甲亚胺
向步骤B所得化合物(7.8g；36.4mmol)的乙醇(10mL)溶液中依次加入盐酸羟胺(12.6g；182mmol)和吡啶(6.27mL；87.4mmol)，然后将整个混合物在65℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到白色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:11.45(s,1H),8.1(s,1H),7.35(t,1H),7.16(d,2H),3.8(s,3H)。
IR:ν:-OH:3300-3000cm-1；Ar:1600和1564cm-1；>C-O:1220和1059cm-1；-N-O:960cm-1；γ:>CH-Ar:831cm-1。
步骤D:3-溴-5-甲氧基苄腈
向步骤C所得化合物(8.1g；35.2mmol)的二恶烷(70mL)溶液中在0℃下滴加吡啶(22mL；211mmol)和三氟乙酸酐(1.4mL；70.4mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌24小时。返回到0℃后，滴加第二份三氟乙酸酐(1.4mL；70.4mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌24小时。返回到0℃后，滴加第三份三氟乙酸酐(1.4mL；70.4mmol)，然后将整个混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到浅黄色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.69(t,1H),7.53(dd,1H),7.5(dd,1H),3.82(s,3H)。
IR:ν:-CN:2232cm-1；Ar:1597和1562cm-1；>C-O-C<:1278和1051cm-1；
γ:>CH-Ar:848,814和671cm-1。
步骤E:3-溴-5-羟基苄腈
将碘化锂(11.2g；83.7mmol)加入到步骤D所得化合物(5.9g；27.9mmol)的可力丁(55mL)溶液中，然后将整个混合物在150℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中。用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到橙棕色固体状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:10.7(br.s,1H),7.51(t,1H),7.3(t,1H),7.18(dd,1H)。
IR:ν:-OH:3283cm-1；-CN:2245cm-1。
步骤F:(2-羟基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(87.3g；0.399mol)在室温下分批加入到2-(甲基氨基)乙醇(30g；0.399mol)的二氯甲烷(800mL)溶液中。将混合物在该温度下搅拌16小时。真空蒸出溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:3.75(t,2H),3.39(t,2H),2.91(s,3H),2.85(m,1H),1.45(s,9H)。
IR:ν:-OH:3431cm-1；>C＝O:1692和1668cm-1。
步骤G:[2-(3-溴-5-氰基苯氧基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例9b”的步骤H所述的方法，使用之前的步骤E和F得到的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.7(br.s,1H),7.52(br.s,1H),7.5(br.s,1H),4.2(m,2H),3.5(t,2H),2.88(br.s,3H),1.35(2br.s,9H)。
IR:ν:-CN:2235cm-1；>C＝O:1687cm-1。
步骤H:[2-(3-氰基-5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}苯氧基)乙基]甲基-氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例2b”的步骤B所述的方法，使用前一步骤的化合物和制备例15b”的步骤B得到的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.07(d,2H),6.94(d,2H),6.73(dd,2H),6.63(t,1H),6.05(m,1H),5.4(dd,1H),5.26(dd,1H),4.54(td,2H),4.06(t,2H),3.5(t,2H),2.83(s,3H),1.34(s,9H)。
IR:ν:-NH:3344cm-1；-CN:2231cm-1；>C＝O:1741cm-1；>C＝O:1673cm-1；>C＝C<:1591cm-1。
制备例18b”:[4-(3-氰基-5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}苯氧基)丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例17b”所述的方法在步骤F中使用4-(甲基氨基)丁醇制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.23(s,1H),7.07(d,2H),6.94(d,2H),6.73(t,1H),6.68(t,1H),6.63(t,1H),6.05(m,1H),5.39/5.26(2dquad,2H),4.54(dt,2H),3.96(t,2H),3.19(t,2H),2.76(br.s,3H),1.59(m,4H),1.37(br.s,9H)。
IR:ν:-NH:3340cm-1；-CN:2229cm-1；>C＝O:1687cm-1；>C＝O:1670cm-1。
制备例19b”:5-(2-{2-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]乙氧基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:5-[2-(2-氧代乙氧基)乙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将二甲基亚砜(0.2mL)在-78℃下滴加到草酰氯(0.2mL；2.22mmol)的四氢呋喃(7mL)溶液中。在该温度下反应30分钟后，在-78℃下滴加制备例9b’所得化合物(0.5g；1.48mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液，然后在相同的条件下加入三乙胺(0.77mL；5.93mmol)。将整个混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到栗褐色油状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.6(s,1H),7.13(t,1H),6.82(d,1H),6.75(d,1H),4.46(br.s,2H),4.29(s,2H),4.12(m,2H),3.85(m,2H),3.54(m,2H),2.64(t,2H),1.41(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1689cm-1。
步骤B:5-(2-{2-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]乙氧基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤A所得化合物(0.5g；1.49mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入制备例1b”的步骤B得到的化合物(0.4g；1.79mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g；2.98mmol)。将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.13(t,1H),6.81(d,1H),6.75(d,1H),6.59(d,2H),6.47(d,2H),5.05(t,1H),4.46(s,2H),4.1(t,2H),3.77(t,2H),3.62(t,2H),3.52(t,2H),3.13(quad,2H),2.63(t,2H),1.42(s,9H),0.92(s,9H),0.11(s,6H)。
IR:ν:>NH:3387cm-1；>C＝O:1693cm-1。
制备例20b”:5-[2-(1-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:3-溴-5-硝基苄腈
将2-氨基-3-溴-5-硝基苄腈(10g；41.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(85mL)溶液在50℃下滴加到亚硝酸叔丁酯(8.19mL；62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中。将混合物在50℃下搅拌至停止放出气体。然后将粗混合物倒入0.5N盐酸水溶液(1L)中，将整个混合物用甲基叔丁基醚萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm 8.61(t,1H),8.47(t,1H),8.12(t,1H)。
步骤B:3-氨基-5-溴苄腈
将二水合氯化锡(33.85g；150mmol)分批加入到步骤A所得化合物(6.85g；30mmol)的乙酸乙酯(20mL)和乙醇(82mL)溶液中。然后将反应混合物在70℃下加热30分钟并浓缩至约40mL，然后将其倒在冰上。将得到的混合物用2N氢氧化钠水溶液碱化并将整个混合物搅拌20分钟。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.12(t,1H),7.01(t,1H),6.80-6.83(m,1H),3.97(br.s,2H)。
步骤C:3-叠氮基-5-溴苄腈
向步骤B所得化合物(3.96g；20mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中在0℃下滴加浓盐酸(12mL)，同时保持温度在5℃以下，然后滴加亚硝酸钠(1.66g；24mmol)的水(25mL)溶液，同样地将温度保持在5℃以下。在0℃下搅拌1小时后，滴加叠氮化钠(1.56g；24mmol)的水(25mL)溶液，同时将温度保持在5℃以下。将反应混合物搅拌3小时直至其恢复至室温，然后用水稀释。将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，不经纯化即可得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.55(t,1H),7.41(t,1H),7.20-7.24(m,1H)。
步骤D:5-{2-[1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]乙基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤C所得化合物(1.56g；7mmol)和制备例10b’所得化合物(2g；7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入碘化铜(133mg；0.7mmol)和三乙胺(1.16mL；8.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩至约15mL并将整个混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用2N盐酸水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯和庚烷作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:8.17(s,1H),7.91-7.99(m,1H),7.79-7.86(m,1H),7.64(br.s,1H),7.09-7.20(m,1H),7.03(dd,2H),4.58(s,2H),3.65(br.s,2H),3.06(br.s,4H),2.82(br.s,2H),1.49(s,9H)。
步骤E:5-[2-(1-{3-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-5-氰基苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例2b”的步骤B所述的方法，使用前一步骤的化合物和制备例1b”的步骤B的化合物制得。
1H NMR(400MHz,CDCl3,300K)δppm:7.40-7.76(m,2H),7.19(s,1H),7.05-7.16(m,4H),6.95-7.05(m,2H),6.82-6.90(m,2H),6.67(br.s,1H),4.57(s,2H),3.58-3.67(m,2H),2.96-3.07(m,4H),2.70-2.81(m,2H),1.47(s,9H),1.00(s,9H),0.22(s,6H)。
制备例21b”:4-(2-{2-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}乙氧基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
步骤A:5-溴-2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]嘧啶
将碳酸铯(11.73g,36mmol)加入到5-溴-2-氯嘧啶(3.48g；18mmol)和2-(2-氯乙氧基)-乙醇(3.59g；28.8mmol)的乙腈(50mL)溶液中，然后将整个混合物在60℃下搅拌14小时。冷却后，将反应混合物过滤，然后将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.75(s,2H),4.41(m,2H),3.8(m,2H),3.72(s,4H)。
步骤B:4-{2-[2-({5-[(4-羟基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氧基)乙氧基]乙氧基}-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
向步骤A所得化合物(2.81g；10mmol)和制备例6b’的化合物(2.5g；10mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入碳酸铯(3.9g,12mmol)和碘化钾(0.35g；2.1mmol)，然后将整个混合物在60℃下搅拌14小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。
将所得残余物(3.3g；6.87mmol)和制备例15b”的步骤B的化合物(1.44g；9.6mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液用氩气脱气10分钟。加入碳酸铯(2.91g；8.9mmol)和(2-二-叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)(180mg；0.26mmol)，然后将整个混合物搅拌回流5小时，然后在50℃下搅拌15小时。冷却后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.00(1H,s),8.22(1H,s),8.21(1H,s),7.65(1H,s),6.90(1H,d),6.89(1H,d),7.24(1H,t),6.86(2H,m),6.68(2H,m),4.45–4.57(4H,m),4.33(2H,m),4.16(2H,m),3.81(4H,m),1.44(9H,s)。
步骤C:4-(2-{2-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}乙氧基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例16b”的步骤C所述的方法使用步骤B的苯酚制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.29/8.28(s,2H),7.81(brs,1H),7.24(t,1H),6.93(m,2H),6.9(m,1H),6.88(m,1H),6.86(m,2H),6.03(m,1H),5.37/5.24(m+m,2H),4.57/4.55(brs,2H),4.48/4.45(brs,2H),4.38-3.78(m,8H),1.44(s,9H)。
制备例22b”:5-(2-{2-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例21b”所述的方法，在步骤B中用制备例3b’的化合物代替制备例6b’的化合物制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.29(s,2H),7.82(s,1H),7.12(t,1H),6.94(m,2H),6.86(m,2H),6.8(d,1H),6.73(d,1H),6.02(m,1H),5.37/5.23(m+m,2H),4.49(m,2H),4.45(br.,2H),4.36(m,2H),4.1(m,2H),3.81(m,2H),3.81(m,2H),3.51(t,2H),2.61(t,2H),1.4(s,9H)。
制备例23b”:5-({6-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]己基}氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例22b”所述的方法，在步骤A中用6-氯己醇代替2-(2-氯乙氧基)-乙醇制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C33H42N4O5
[M+H]+计算值575.32,
[M+H]+实测值575.4。
制备例24b”:5-({5-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]戊基}氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例22b”所述的方法在步骤A中用6-氯戊醇代替2-(2-氯乙氧基)-乙醇制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:8.29(s,2H),7.79(s,1H),7.12(t,1H),6.93(m,2H),6.86(m,2H),6.79(d,1H),6.72(d,1H),6.03(m,1H),5.38/5.24(m,2H),4.49(dt,2H),4.45(br.,2H),4.24(t,2H),3.98(t,2H),3.53(t,2H),2.61(t,2H),1.78(m,2H),1.78(m,2H),1.56(m,2H),1.41(s,3H)。
制备例25b”:5-{4-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]丁氧基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例22b”所述的方法在步骤A中用6-氯丁醇代替2-(2-氯乙氧基)-乙醇制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.29(s,2H),7.8(s,1H),7.12(t,1H),6.93(d,2H),6.86(d,2H),6.8(d,1H),6.72(d,1H),6.07-5.98(m,1H),5.4-5.21(m,2H),4.48(dt,2H),4.45(br,2H),4.28(t,2H),4.02(t,2H),3.53(t,2H),2.62(t,2H),1.87(br,4H),1.4(s,9H)。
制备例26b”:3-[(2-{2-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A:3-({2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将60％氢化钠的油分散液(1.6g；40.2mmol)在0℃下加入到3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.54g；35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液中。然后将整个混合物搅拌60分钟。冷却至室温后，加入2-(2-苄氧基乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(12.26g,35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。然后将整个混合物搅拌60分钟，然后缓慢水解。用二氯甲烷萃取后，蒸出有机相并将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.36-7.29(m,4H),7.27(m,1H),4.48(s,2H),4-3.77/2.7-2.36(br,2H),3.75/2.74(br+td,2H),3.59-3.44(m,8H),3.27/3.21(dd,2H),1.66/1.11(br,2H),1.62(br,1H),1.55/1.29(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤B:3-{[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将钯碳(10质量％)加入到步骤A所得化合物(11.0g；27.95mmol)的乙醇(85mL)溶液中。将整个混合物在室温下在4巴下氢化10小时。将反应混合物过滤，然后浓缩至干得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 4.45(t,1H),3.87/2.57(brm+brs,2H),3.74/2.78(m+m,2H),3.56-3.46(m,4H),3.49(m,2H),3.43(t,2H),3.28/3.23(dd+dd,2H),1.68/1.15(m+m,2H),1.64(m,1H),1.58/1.32(m+m,2H),1.39(s,9H)。
步骤C:3-[(2-{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将碳酸铯(17.9g,55mmol)加入到步骤B所得化合物(8.34g,27.5mmol)和5-溴-2-氯嘧啶(5.31g；27mmol)的乙腈(160mL)溶液中，然后将整个混合物在85℃下搅拌7小时。冷却后，将反应混合物过滤，然后将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯作为洗脱剂进行洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.75(s,2H),4.4(m,2H),4.04-2.27(brm,4H),3.75(m,2H),3.57(t,2H),3.49/3.47(m+m,2H),3.25/3.2(dd+dd,2H),1.64/1.1(m+m,2H),1.6(m,1H),1.55/1.29(m+m,2H),1.37(s,9H)。
步骤D:3-[(2-{2-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例2b”的步骤B所述的方法，使用前一步骤的化合物和制备例15b”的步骤B得到的化合物制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.29(s,2H),7.81(s,1H),6.94(m,2H),6.86(m,2H),4.33(m,2H),4-3.73/2.71-2.34(br+br.,2H),3.73/2.74(br+m,2H),3.73(m,2H),3.58(t,2H),3.49(m,2H),3.27/3.21(dd+dd,2H),1.66/1.1(brd+br.,2H),1.62(br.,1H),1.55/1.29(m+m,2H),1.37(s,9H)。
制备例27b”:4-[(2-{2-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}乙氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例26b”所述的方法，在步骤A中用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.29(s,2H),7.82(s,1H),6.94(m,2H),6.86(m,2H),6.03(m,1H),5.38/5.24(m+m,2H),4.49(m,2H),4.32(m,2H),3.91/2.67(br+br.,4H),3.73(m,2H),3.57(m,2H),3.49(m,2H),3.23(d,2H),1.67(m,1H),1.61/0.98(brd+qd,4H),1.37(s,9H)。
制备例28b”:5-[2-(甲基{2-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙基}氨基)乙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤A:2-{[2-(苄氧基)乙基](甲基)氨基}乙醇
将碘化钾(1.0g,6mmol)加入到2-氯乙氧基甲基苯(4.6mL；30mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(3.1mL；39mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(40mL)溶液中，然后加入三乙胺(5.4mL；39mmol)。将整个混合物在120℃下搅拌过夜。将沉淀物过滤后，将滤液浓缩至干，然后通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.38-7.24(m,5H),4.46(s,2H),4.34(brt,1H),3.51(t,2H),3.45(brt,2H),2.58(t,2H),2.45(t,2H),2.21(s,3H)。
步骤B:5-(2-{[2-(苄氧基)乙基](甲基)氨基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤A所得化合物(6.28g,30mmol)和制备例3b’得到的化合物(4.99g,20mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中在氮气氛下在0℃下加入三苯基膦(7.87g,30mmol)，然后滴加40％偶氮二甲酸二乙酯的甲苯溶液(14mL,30mmol)。冷却至室温后，将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂后，向残余物中加入二异丙基醚两次，然后通过RP-18色谱纯化，用乙腈、水和碳酸铵作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 7.35-7.24(m,5H),7.11(t,1H),6.79(dd,1H),6.72(dd,1H),4.46(s,2H),4.45(s,2H),4.02(t,2H),3.53(t,2H),3.51(t,2H),2.7(t,2H),2.65(t,2H),2.6(t,2H),2.3(s,3H),1.41(s,9H)。
步骤C:5-{2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
向步骤B所得化合物(3.88g；8.8mmol)的四氢呋喃(50mL)和乙醇(80mL)溶液中加入4M盐酸的二恶烷(2.4mL)溶液，然后加入钯碳(570mg)。将混合物在室温下在4巴下氢化15小时。过滤并蒸发后，将残余物溶于水，然后加入2M氢氧化钠水溶液至pH＝12。用乙酸乙酯萃取并蒸发溶剂后得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm 7.12(t,1H),6.8(dd,1H),6.73(dd,1H),4.45(s,2H),4.34(t,1H),4.03(t,2H),3.53(t,2H),3.47(t,2H),2.77(t,2H),2.62(t,2H),2.51(t,2H),2.28(s,3H),1.41(s,3H)
步骤D:5-{2-[{2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]乙基}(甲基)氨基]乙氧基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例28b”的步骤B所述的方法使用前一步骤的化合物和5-溴嘧啶-2-醇制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.72(s,1H),7.11(t,1H),6.78(d,1H),6.72(d,1H),4.45(s,2H),4.38(t,2H),4.03(t,2H),3.49(t,2H),2.84(t,2H),2.83(t,2H),2.57(t,2H),2.35(s,3H),1.41(s,9H)
步骤E:5-[2-(甲基{2-[(5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙基}氨基)乙氧基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照制备例26b”的步骤D所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm 8.28(s,2H),7.8(s,1H),7.11(t,1H),6.93(m,2H),6.85(m,2H),6.8(dd,1H),6.72(dd,1H),6.03(m,1H),5.38/5.24(dq,2H),4.49(dt,2H),4.44(brs,2H),4.32(t,2H),4.04(t,2H),3.5(t,2H),2.84(t,2H),2.83(t,2H),2.59(t,2H),2.35(s,3H),1.4(s,9H)。
实施例1:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-20,23-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-2,13-二酮
Figure BDA0002550048510000901
步骤A:5-(5-氯-2-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向制备例1a得到的化合物(9.5g；29.5mmol)的二氯甲烷(110mL)溶液中依次加入制备例1a’得到的化合物(7.32g；32.4mmol)、1-羟基苯并三唑(4.78g；35.4mmol)、1,(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.1g；35.4mmol)和三乙胺(20.6mL；147.5mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.54/7.45(2m,3H),7.12/7(2t,1H),6.75/6.45(2d,1H),6.75/6.65(2d,1H),6.35/6.25(2s,1H),6.05(m,1H),5.4(m,1H),5.25(m,1H),4.55-3.95/2.95(m,8H),3.45/3.21(2s,3H),2.6-2.2(m,2H),2.49/2.05(2s,3H),1.22(t,3H)。
IR:ν:>C＝O:1695cm-1。
步骤B:5-(5-氯-2-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
将氢氧化锂(1.8g；43.8mmol)的50mL水溶液加入到步骤A所得化合物(10.8g；21.9mmol)的甲醇(100mL)溶液中。然后将整个混合物在90℃下搅拌48小时。将反应混合物浓缩以除去甲醇，然后通过加入1N盐酸水溶液酸化至pH＝4，最后用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到粉末状标题产物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:11.55(br.s,1H),7.52/7.45(m,3H),7.12/7(2t,1H),6.78/6.7/6.48(3d,2H),6.32/6.25(2s,1H),6.05(m,1H),5.4(m,1H),5.25(m,1H),4.8-3(m,6H),3.45/3.2(2s,3H),2.5(m,2H),2.5/2.05(2s,3H)。
步骤C:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-N-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-5-(5-氯-2-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.31mL；2.4mmol)加入到步骤B所得化合物(1g；2.15mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入制备例1a”的化合物(1.6g；4.3mmol)。将整个混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物稀释。将水相用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.5-7.25(m,3H),7.2(m,2H),6.95/6.65(m,4H),6.85-6.6(m,5H),6.05(m,1H),5.4/5.25(m,2H),5.35-5.2(m,1H),4.8-3.9(m,2H),4.5(m,2H),4.15(m,2H),3.85(m,2H),3.3-2.9(m,2H),3.3-3.2(m,3H),2.8-2.5(m,2H),2.35-2.2(m,3H),0.85(m,9H),0.1(m,6H)。
步骤D:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-N-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-5-{5-氯-2-[(5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]苯基}-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将1,3-二甲基巴比妥酸(0.49g；3.15mmol)加入到步骤C所得化合物(1.3g；1.57mmol)在二氯甲烷(6mL)和甲醇(3mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物通过氩气鼓泡脱气10分钟，然后加入四-(三苯基膦)钯(0)(0.09g；0.07mmol)。将整个混合物在40℃下加热19小时。浓缩甲醇后，将反应混合物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.45(m,1H),7.5-7.25(m,3H),7.2(m,1H),7-6.95(m,1H),6.8-6.6(m,2H),6.8-6.6(m,3H),6.75-6.6(m,4H),5.4-5.2(m,1H),4.8-4.1(m,2H),4.15(m,2H),3.9(m,2H),3.85(m,2H),3.3-3.2(m,3H),2.9-2.5(m,2H),2.35-2.2(m,3H),0.85(m,9H),0.1(m,6H)。
IR:ν:-OH:3260cm-1；>C＝O:1624cm-1。
步骤E:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-{5-氯-2-[(5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)羰基]苯基}-N-[3-(2-碘乙氧基)苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将碘化钠(0.35g；2.34mmol)加入到步骤D所得化合物(0.88g；1.17mmol)的丙酮(15mL)溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物过滤后，将滤液浓缩。向得到的残余物中加入乙酸乙酯和水的混合物。将水相用乙酸乙酯萃取，然后将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到的残余物不经纯化即可直接用于下一步骤。
步骤F:14-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-6-氯-10,11-二甲基-20,23-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-2,13-二酮
在室温下，将碳酸铯(0.36g；1.12mmol)以1小时的间隔分三次加入到步骤E所得化合物(0.98g；1.12mmol)的乙腈(112mL)溶液中。然后将反应混合物在50℃下加热4小时，然后浓缩。向得到的残余物中加入二氯甲烷和水的混合物。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的残余物不经纯化即可直接用于下一步骤。
步骤G:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-20,23-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-2,13-二酮
将1N四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1mL；1.01mmol)加入到步骤F得到的化合物(0.5g；0.67mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将整个混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱剂，然后通过手性IC柱色谱纯化，用乙腈、异丙醇和二乙胺作为洗脱剂。将得到的固体溶于水/乙腈混合物，过滤，然后冷冻干燥。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C37H32ClN3O5
[M+H]+计算值634.2103,
[M+H]+实测值634.2102。
实施例2:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-20,24-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[27.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～25,30～]三十五碳-3,5,7,9(35),11,15(34),16,18,25,27,29-十一烯-2,13-二酮
Figure BDA0002550048510000941
标题化合物按照实施例1所述的方法，在步骤A中使用制备例1a的酸和制备例1a’的化合物并在步骤C中使用制备例2a”的化合物制得。元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝70.42:69.92；％H＝5.29:5.00；％N＝6.48:6.48。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H34ClN3O5
[M+H]+计算值648.2259,
[M+H]+实测值648.2260。
实施例3:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-20,25-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[28.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～26,31～]三十六碳-3,5,7,9(36),11,15(35),16,18,26,28,30-十一烯-2,13-二酮
Figure BDA0002550048510000951
标题化合物按照实施例1所述的方法，在步骤A中使用制备例1a的酸和制备例1a’的化合物并在步骤C中使用制备例3a”的化合物制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝70.74:70.22；％H＝5.48:5.37；％N＝6.35:6.27。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C39H36ClN3O5
[M+H]+计算值662.2416,
[M+H]+实测值662.2422。
实施例4:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-20,23-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-17-甲腈
Figure BDA0002550048510000961
标题化合物按照实施例1所述的方法，在步骤A中使用制备例1a的酸和制备例1a’的化合物并在步骤C中使用制备例4a”的化合物制得。元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝69.24:68.29；％H＝4.74:4.68；％N＝8.50:8.70；％Cl＝5.38:5.33。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H31ClN4O5
[M+H]+计算值659.2057,
[M+H]+实测值659.2056。
实施例5:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-20,24-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[27.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～25,30～]三十五碳-3,5,7,9(35),11,15(34),16,18,25,27,29-十一烯-17-甲腈
Figure BDA0002550048510000962
标题化合物按照实施例1所述的方法，在步骤A中使用制备例1a的酸和制备例1a’的化合物并在步骤C中使用制备例5a”的化合物制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C39H33ClN4O5
[M+H]+计算值673.2212,
[M+H]+实测值673.2211。
实施例6:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-4,16,17,23,24,25-六氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡唑并[4,3-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-5,14(8H)-二酮
Figure BDA0002550048510000971
步骤A:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-(5-氯-2-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-[5-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将草酰氯(0.28mL；3.2mmol)加入到实施例1的步骤B所得化合物(0.75g；1.6mmol)的二氯乙烷(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。向残余物中加入二氯乙烷，然后浓缩，将该操作进行两次。向最终的残余物中加入二氯乙烷(20mL)，然后将其加入到制备例6a”的化合物(0.61g；1.6mmol)和吡啶(0.4mL；4.8mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中。将整个混合物在110℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后向残余物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物。将水相用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.5-7.25(m,3H),7.2-7.1(m,1H),7.15(m,1H),7.15-6.93(m,2H),6.82-6.7(m,2H),6.8(m,1H),6.62-6.5(m,1H),6.08(m,1H),5.5-5.2(m,2H),5.38-5.2(m,1H),4.75-2.9(m,2H),4.55(m,2H),4.25-3.9(m,2H),3.73(m,3H),3.55(m,2H),3.3-3.15(m,3H),2.7-2.3(m,2H),2.6(m,2H),2.3-2.15(m,3H),1.6(m,2H),0.8(m,9H),0.1(m,6H)。
步骤B:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-4,16,17,23,24,25-六氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡唑并[4,3-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-5,14(8H)-二酮
标题化合物按照实施例1的步骤D、E、F和G所述的方法使用前一步骤的化合物作为原料制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝67.97:68.05；％H＝5.39:5.25；％N＝11.01:10.77。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C36H34ClN5O4
[M+H]+计算值636.2372,
[M+H]+实测值636.2369。
实施例7:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11,33-三甲基-2,13-二氧代-23-氧杂-1,10,14,18-四氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,18～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,24,26,28-十烯-17-甲腈
Figure BDA0002550048510000991
标题化合物按照实施例6所述的方法使用实施例1的步骤B得到的酸和制备例7a”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝69.48:69.01；％H＝5.38:5.34；％N＝10.39:10.19。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C39H36ClN5O4
[M+H]+计算值674.2529,
[M+H]+实测值674.2515。
实施例8:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11,32-三甲基-2,13-二氧代-22-氧杂-1,10,14,18-四氮杂六环[25.3.1.1～9,12～.1～15,18～.0～3,8～.0～23,28～]三十三碳-3,5,7,9(33),11,15(32),16,23,25,27-十烯-17-甲腈
Figure BDA0002550048510000992
标题化合物按照实施例6所述的方法使用实施例1的步骤B得到的酸和制备例8a”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H34ClN5O4
[M+H]+计算值660.2372,
[M+H]+实测值660.2377。
实施例9:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-23-氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-17-甲腈
Figure BDA0002550048510001001
标题化合物按照实施例6所述的方法使用实施例1的步骤B得到的酸和制备例9a”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C39H33ClN4O4
[M+H]+计算值657.2263,
[M+H]+实测值657.2267。
实施例10:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,17,23,24-六氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡唑并[3,4-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-5(8H)-酮盐酸盐
Figure BDA0002550048510001011
步骤A:5-(5-氯-2-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向制备例1a的步骤B所得化合物(2g；6.54mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中依次加入制备例1a’得到的化合物(1.5g；6.54mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g；10mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在水和氯化铵的混合物上。倾析后，将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和氨的乙醇溶液作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.6(d,1H),7.47(dd,1H),7.3(d,1H),7.03(t,1H),6.74(d,1H),6.57(d,1H),6.43(s,1H),6.03(m,1H),5.38(m,1H),5.23(m,1H),4.54(m,2H),4.16(quad,2H),3.42(s,2H),3.4(s,2H),3.22(s,3H),2.64(m,2H),2.56(m,2H),2.49(s,3H),1.25(t,3H)。
IR:ν:>C＝O:1692cm-1；>C-O-C<:1063cm-1
步骤B:5-(5-氯-2-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
将1N氢氧化锂水溶液(13mL；13.1mmol)加入到步骤A所得化合物(2.1g；4.4mmol)的二恶烷(12mL)溶液中。将整个混合物在微波下(300W)在120℃下搅拌4.5小时。将反应混合物倒在1N盐酸水溶液和冰的混合物上。将产物用二氯甲烷萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，不经纯化即可得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.61(d,1H),7.45(dd,1H),7.27(br.s,1H),7.03(t,1H),6.73(d,1H),6.57(d,1H),6.33(s,1H),6.04(m,1H),5.39(d,1H),5.23(d,1H),4.53(m,2H),3.45(s,2H),3.39(s,2H),3.2(s,3H),2.63(m,2H),2.55(m,2H),2.5(s,3H)。
IR:ν:-OH:3300-2200cm-1；>C＝O:1661cm-1；>C-O-C<:1258cm-1。
步骤C:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-(5-氯-2-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}苯基)-1,2-二甲基-N-{1-甲基-5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺
将1-氯-N,N,2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.59mL；4.87mmol)加入到步骤B所得化合物(2g；4.43mmol)的二氯乙烷(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入制备例10a”的化合物(3.2g；7.4mmol)和吡啶(1.8mL；22.1mmol)。将整个混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混合物倒在饱和碳酸氢钠水溶液和冰的混合物上。将水相用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和异丙醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.45(d,1H),7.3(dd,1H),7.15(s,1H),7.05(d,1H),7.02(d,1H),6.97(t,1H),6.9/6.6(ab,4H),6.5(d,1H),5.95(m,1H),5.3(s,1H),5.3/5.15(m,2H),4.48(m,2H),4.3(m,1H),3.65(s,3H),3.5-3.25(m,6H),3.2-3.1(m,4H),3.08(s,3H),2.8-2.5(m,2H),2.5(m,2H),2.3(s,3H),1.6-1.2(m,6H),0.87-0.8(s,9H),0.1-0(s,6H)。
步骤D:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-{5-氯-2-[(5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基]苯基}-N-[5-(2-羟基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
标题化合物分两步得到。将步骤C的化合物首先按照实施例1的步骤D所述的方法进行脱保护反应，然后用于随后的步骤。
向所得到的产物(430mg；0.52mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入吡啶对甲苯磺酸盐(140mg；0.52mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，然后浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.2(s,1H),4.62(s,1H),7.44(d,1H),7.3(d,1H),7.15(s,1H),7.02(s,1H),6.94-6.6(m,4H),6.8(t,1H),6.5(d,1H),6.35(d,1H),5.7-5.3(s,1H),3.65(s,3H),3.3(m,2H),3.2(m,2H),3.1(m,2H),3.05(s,3H),2.6(m,2H),2.5(m,2H),2.48(m,2H),2.3(s,3H),0.8(s,9H),0.15(s,6H)。
步骤E:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,17,23,24-六氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡唑并[3,4-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-5(8H)-酮盐酸盐
将步骤D所得化合物(250mg；0.34mmol)在四氢呋喃(80mL)和甲苯(80mL)的混合物中的溶液用氩气脱气10分钟。向其中加入氰基亚甲基三正丁基膦(0.18mL；0.75mmol)，然后将整个混合物密封，在110℃下搅拌48小时。将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用氨的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，然后将其用于下一步骤。
向所得产物的甲醇(5mL)溶液中加入1M氢氧化钾的甲醇溶液(0.34mL；0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其倒在饱和碳酸氢钠水溶液和冰的混合物上。将水相用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的乙醇溶液作为洗脱剂。将得到的固体溶于1N盐酸水溶液和乙腈的混合物，过滤，然后冷冻干燥得到标题产物。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C35H34ClN5O3.HCl
[M+H]+计算值608.2423,
[M+H]+实测值608.2425。
实施例11:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-4,16,17,23,24,25-六氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡唑并[4,3-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-5(8H)-酮
Figure BDA0002550048510001041
步骤A:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-(5-氯-2-{[5-(丙-2-烯-1-基氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]甲基}苯基)-N-[5-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
标题化合物按照实施例6的步骤A所述的方法使用实施例10的步骤B的酸和制备例6a”的胺制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.53(d,1H),7.41(dd,1H),7.28(s,1H),7.1(d,1H),7.05(t,1H),6.99(d,2H),6.75(d,1H),6.69(d,2H),6.59(d,1H),6.04(m,1H),5.4/5.24(m+m,1+1H),5.4(s,1H),4.55(d,2H),3.7(s,3H),3.59(t,2H),3.34(s,2H),3.22(br.s,2H),3.15(s,3H),2.63(m,2H),2.62(m,2H),2.5(m,2H),2.38(s,3H),1.73(m,2H),0.87(s,9H),0.08(s,6H)。
步骤B:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-{5-氯-2-[(5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基]苯基}-N-[5-(3-氯丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
标题化合物按照实施例1的步骤D所述的方法从前一步骤得到的化合物制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm 7.55(d,1H),7.4(dd,1H),7.3(s,1H),7.1(d,1H),7(d,2H),6.9(t,1H),6.7(d,2H),6.6(d,1H),6.4(d,1H),5.4(s,1H),3.7(s,3H),3.6(t,2H),3.3(s,2H),3.2(br.s,2H),3.15(s,3H),2.6(m,2H),2.55(m,2H),2.5(m,2H),2.35(s,3H),1.7(quint,2H),0.85(s,9H),0.1(s,6H)。
IR:ν:-OH:3500-2500cm-1；>C＝O:1635和1622cm-1。
步骤C:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-5-{5-氯-2-[(5-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基]苯基}-N-[5-(3-碘丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
标题化合物按照实施例1的步骤E所述的方法从前一步骤得到的化合物制得。得到的残余物不经纯化直接用于下一步骤。
步骤D:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-4,16,17,23,24,25-六氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡唑并[4,3-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-5(8H)-酮
标题化合物按照实施例1的步骤F和G所述的方法从前一步骤得到的化合物制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C36H36ClN5O3
[M+H]+计算值622.2579,
[M+H]+实测值622.2573。
实施例12:4-[6-氯-17-氰基-10,11-二甲基-2,13-二氧代-20,23-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-14-基]苯基磷酸二钠
Figure BDA0002550048510001061
向实施例4的化合物(75mg；0.113mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(34μL；0.227mmol)，然后加入二(二甲基氨基)磷酰氯(16.5μL；0.113mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物稀释。用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。
向所得产物的乙腈(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)的水(0.5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后浓缩至干。向得到的残余物中加入乙腈，然后滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝7。将混合物浓缩至干，然后加入乙醇并过滤。将滤液浓缩，然后将得到的残余物通过
Figure BDA0002550048510001062
相色谱纯化，用乙腈和水作为洗脱剂洗脱，然后冷冻干燥得到标题产物。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H30ClN4O8P.2Na
[M+H]+计算值783.1358,
[M+H]+实测值783.1361。
实施例13:12-氯-5-(4-羟基苯基)-8,9-二甲基-6,15-二氧代-6,9,22,23-四氢-5H,15H,17H-16,22-甲桥-7,10-(甲基亚基)三苯并[b,j,o][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十八碳熳-3-甲腈
Figure BDA0002550048510001071
步骤A:5-(2-{[4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向制备例2a’(2.95g；18.1mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入咪唑(3.08g；45.25mmol)、4-(二甲基)-氨基-吡啶(0.11g；0.9mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.28g；21.72mmol)。将整个混合物在室温下搅拌2小时。水解后，将有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂，然后不经纯化即可用于下一步骤。
标题化合物按照实施例1的步骤A所述的方法使用以上中间体残余物和制备例1a的酸制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.6-7.35(m,3H),7.2-6.85(m,4H),6.45-5.9(4s,1H),5.05-2.7(m,4H),4.1/3.95(2m,2H),3.85-3.2(m,2H),3.45/3.3(2s,3H),2.9/2.6(2m,1H),2.45/2.35/2.2(3s,3H),1.2/1.05(2m,3H),0.85/0.7(2br.s,9H),0.05-0(3br.s,6H)
IR:ν:>C＝O:1697和1634cm-1。
步骤B:5-(5-氯-2-{[4-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
标题化合物按照实施例1的步骤B所述的方法利用前一步骤得到的酯制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.6-7.4(m,3H),7.2-7(m,4H),6.5-6.2(4br.s,1H),5.05/4.3-3.95(5m,2H),4.3-2.8(6m,2H),3.75-2.8(m,2H),3.47/3.3(2s,3H),2.85/2.6(3m,1H),2.5/2.35/2.25(3s,3H)。
IR:ν:>C＝O:1662和1613cm-1。
步骤C:5-(2-{[4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸
向步骤B所得化合物(3.65g；8.32mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(3g；20mmol)和4-(二甲基)-氨基-吡啶(0.11g；0.9mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌15分钟。然后在0℃下滴加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂
Figure BDA0002550048510001081
(1.65mL；10.8mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24小时。加入0.1N盐酸水溶液(10mL)，然后将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物用水和乙酸乙酯的混合物稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、甲醇和乙酸作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.5-7.1(m,7H),6.3(m,1H),3.6-3.4(m,2H),3.5(m,4H),3.4(m,3H),3(s,1H),2.5-2.3(m,3H),0.9(s,9H),0.1(s,6H)。
步骤D:5-(2-{[4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氯苯基)-N-(5-氰基-2-氟苯基)-1,2-二甲基-N-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
该化合物按照实施例6的步骤A所述的方法使用前一步骤得到的酸和制备例11a”的胺制得。得到的残余物不经纯化即可直接用于下一步骤。步骤E:5-(5-氯-2-{[4-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-2-氟苯基)-1,2-二甲基-N-[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺
标题化合物按照实施例1的步骤G所述的方法使用前一步骤得到的化合物制得。得到的残余物不经纯化即可直接用于下一步骤。
步骤F:12-氯-5-(4-羟基苯基)-8,9-二甲基-6,15-二氧代-6,9,22,23-四氢-5H,15H,17H-16,22-甲桥-7,10-(甲基亚基)三苯并[b,j,o][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十八碳熳-3-甲腈
将氢化钠(4.64mg；0.012mmol)在0℃下加入到步骤E所得化合物(40mg；0.058mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，然后将混合物在40℃下搅拌16小时。分两次补加相同量的氢化钠，然后将反应混合物在40℃下搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。标题化合物按照实施例1的步骤D所述的方法使用以上残余物制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C37H29ClN4O4
[M+H]+计算值629.195,
[M+H]+实测值629.194。
实施例14:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-20-氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-17-甲腈
Figure BDA0002550048510001101
步骤A:5-[3-(3-氰基-5-{[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}苯氧基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃下，将1N四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.45mL；2.45mmol)加入到制备例1b”的化合物(1g；1.63mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将整个混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
向得到的残余物的乙腈溶液中加入烯丙基溴(142μL；1.63mmol)，然后加入碳酸铯(0.53g；1.63mmol)。将整个混合物在室温下搅拌16小时，在加入0.2当量烯丙基溴后在60℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.24(s,1H),7.1(dd,1H),7.06(dd,2H),7(d,2H),6.94(d,2H),6.77-6.6(3dd,3H),6.04(m,1H),5.4/5.26(2*d,2H),4.54(d,2H),4.47(s,2H),3.96(t,2H),3.52(t,2H),2.76-2.64(m,4H),1.92(m,2H),1.42(s,9H)。
IR:ν:>NH:3340cm-1；-CN:2225cm-1；>C＝O:1624cm-1。
步骤B:5-[3-(3-{({5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基}羰基)[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}-5-氰基苯氧基)丙基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将1-氯-N,N-2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.53mL；4mmol)加入到制备例1b所得化合物(0.7g；2mmol)的二氯甲烷(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5滴)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。向残余物中加入二氯乙烷，然后浓缩，将该操作进行两次。向最终的残余物中加入二氯乙烷(10mL)，然后将其加入到步骤A所得化合物(1.08g；2mmol)和吡啶(0.48mL；6mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中。将整个混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化钠水溶液的混合物稀释。将水相用二氯甲烷萃取，然后将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.8(d,1H),7.55(d,1H),7.25(s,1H),7.15(d,2H),7.15/7.05/7(3s,3H),7.1-6.95(m,3H),6.9(d,2H),6(m,1H),5.35/5.2(d+d,1+1H),5.25(s,1H),4.55(d,2H),4.45(br.s,2H),4(t,2H),3.5(t,2H),3.15(s,3H),2.7(m,4H),2.45(s,3H),1.9(quint,2H),1.4(s,9H),1.3(s,9H)。
IR:ν:-CN:2230cm-1；>C＝O:1695cm-1；>C＝O:1645cm-1。
步骤C:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-20-氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-17-甲腈
向步骤B所得化合物(0.58g；0.67mmol)的二恶烷(15mL)溶液中加入三乙胺(1.38mL；10mmol)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(1.8mL；10mmol)。将反应混合物搅拌回流2小时，然后倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
向所得残余物的二氯甲烷(200mL)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(0.108g；0.67mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.153g；0.8mmol)和二异丙基乙基胺(0.57mL；3.33mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。
向所得残余物在二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)中的混合物中加入1,3-二甲基巴比妥酸(0.036g；0.23mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入四-(三苯基膦)钯(0)(0.013g；0.01mmol)。将反应混合物在40℃下加热45分钟。浓缩甲醇后，将反应混合物用乙酸乙酯和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过
Figure BDA0002550048510001121
相色谱纯化，用乙腈和水作为洗脱剂。将得到的固体溶于水和乙腈的混合物，过滤，然后冷冻干燥得到标题产物。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝71.28:70.81；％H＝5.06:4.94；％N＝8.53:8.51。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C39H33ClN4O5
[M+H]+计算值673.2212,
[M+H]+实测值673.2211。
实施例15:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-23-氧杂-1,10,14,17,18-五氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,18～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,24,26,28-十烯-2,13-二酮
Figure BDA0002550048510001131
步骤A:5-(4-{4-[({5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基}羰基)(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1H-吡唑-1-基}丁氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例14的步骤B所述的方法使用制备例1b的化合物(酸)和制备例2b”的化合物(胺)制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.83(s,1H),7.73(d,1H),7.51(dd,1H),7.15(s,1H),7.14-7.06(m,3H),7.1(s,1H),6.82(d,2H),6.73(dd,2H),4.97(s,1H),4.46(s,2H),4.1(t,2H),3.91(t,2H),3.53(t,2H),3.15(s,3H),2.59(t,2H),2.47(s,3H),1.9(m,2H),1.64(m,2H),1.41(s,9H),1.27(s,9H),0.86(s,9H),0.07(s,6H)。
IR:ν:>C＝O:1695cm-1；>C＝O:1633cm-1。
步骤B:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-23-氧杂-1,10,14,17,18-五氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,18～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,24,26,28-十烯-2,13-二酮
向步骤A所得化合物(0.13g；0.14mmol)的二恶烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL；0.71mmol)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(0.13mL；0.71mmol)。将反应混合物搅拌回流1小时，然后倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取后，将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
向所得残余物的二氯甲烷(85mL)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(0.046g；0.34mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.065g；0.34mmol)和二异丙基乙基胺(0.243mL；1.42mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。
向所得残余物的甲醇(3mL)溶液中加入1N氢氧化钾的甲醇溶液(0.11mL；0.11mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌18小时。浓缩甲醇后，将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过
Figure BDA0002550048510001142
相色谱纯化，用乙腈和水作为洗脱剂。将得到的固体溶于水和乙腈的混合物，然后冷冻干燥得到标题产物。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C36H34ClN5O4
[M+H]+计算值636.2372,
[M+H]+实测值636.2375。
实施例16:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,17,23,24-六氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡唑并[3,4-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-5,14(8H)-二酮
Figure BDA0002550048510001141
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例3b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝67.57:67.70；％H＝5.18:4.89；％N＝11.26:11.16。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C35H32ClN5O4
[M+H]+计算值622.2209,
[M+H]+实测值622.2216。
实施例17:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-16-(吗啉-4-基甲基)-4,16,17,23,24,25-六氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]-吡唑并[4,3-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-5,14(8H)-二酮
Figure BDA0002550048510001151
步骤A:2-{4-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基){1-甲基-5-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]-1H-吡唑-4-基}氨基甲酰基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基}-4-氯苯甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例14的步骤B所述的方法使用制备例1b的酸和制备例4b”的胺制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.75(d,1H),7.52(dd,1H),7.21(s,1H),7.1(d,1H),7.02(d,2H),6.71(d,2H),6.19(s,1H),4.5(t,1H),3.71(s,3H),3.7-3.2(4m,4H),3.15(s,3H),2.55(m,2H),2.41(s,3H),1.7-1.2(m,8H),1.3(s,9H),0.85(s,9H),0.1(s,6H)。
IR:ν:>C＝O:1706cm-1；>C＝O:1640cm-1。
步骤B:2-(4-{(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)[5-(3-羟基丙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-氯苯甲酸叔丁酯
将吡啶对甲苯磺酸盐(1.5g；0.42mmol)加入到步骤A所得化合物(3.28g；4.21mmol)的甲醇(30mL)溶液中，然后将整个混合物在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液稀释。倾析后，将有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.75(d,1H),7.59(dd,1H),7.22(s,1H),7.12(d,1H),7.05(d,2H),6.75(d,2H),5.15(s,1H),4.5(m,1H),3.71(s,3H),3.3(t,2H),3.2(s,3H),2.5(t,2H),2.45(s,3H),1.5(m,2H),1.31(s,9H),0.9(s,9H),0.1(s,6H)。
IR:ν:-OH:3421cm-1；>C＝O:1708cm-1；>C＝O:1634cm-1。
步骤C:5-(3-{4-[({5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基}羰基)(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}丙氧基)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将偶氮二甲酸二异丙酯(1mL；3.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液滴加到步骤B所得化合物(1.67g；2.9mmol)、三苯基膦(1.26g；3.5mmol)和制备例4’的化合物(0.84g；2.9mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和水的混合物稀释。将水相用乙酸乙酯萃取，将有机相合并，用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过RP-18相色谱纯化，用乙腈和水作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.74(d,1H),7.54(d,1H),7.26(s,1H),7.26(s,1H),7.1(t,1H),7.03(d,2H),6.74(d,1H),6.73(d,1H),6.69(d,2H),5.15(s,1H),4.64/4.08(d+m,1+1H),4.59/4.46(m+m,1H),3.9(m,2H),3.74(s,3H),3.49(m,4H),3.16(s,3H),2.73/2.58(m+m,1+1H),2.69(m,2H),2.5-2.2(m,4H),2.42(s,3H),2.24/1.98(m+m,1+1H),1.79(m,2H),1.42(s,9H),1.25(s,9H),0.85(s,9H),0.07(s,6H)。
IR:ν:>C＝O:1693cm-1；>C＝O:1641cm-1。
步骤D:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-16-(吗啉-4-基甲基)-4,16,17,23,24,25-六氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]-吡唑并[4,3-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-5,14(8H)-二酮
向步骤C所得化合物(0.315g；0.31mmol)的二氯乙烷(12.5mL)溶液中加入三乙胺(0.13mL；0.92mmol)和溴化锌(0.34g；1.53mmol)。将反应混合物在120℃下在微波(150W)下搅拌2小时，进行3次，然后倒入二氯甲烷和冰水的混合物中。用二氯甲烷萃取后，将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
向所得残余物的二氯甲烷(15mL)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(0.052g；0.23mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.072g；0.23mmol)和二异丙基乙基胺(0.2mL；0.6mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。
向所得残余物的四氢呋喃(14mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.5mL；0.5mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩后，向残余物中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液的混合物。倾析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和氨的甲醇溶液作为洗脱剂。将得到的固体溶于水和乙腈的混合物，然后冷冻干燥得到标题产物。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C41H43ClN6O5
[M+H]+计算值735.3056,
[M+H]+实测值735.3061。
实施例18:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-5,14-二氧代-4,5,8,16,17,23,24,25-八氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]-吡咯并[3,2-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-2-甲腈
Figure BDA0002550048510001181
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例5b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝69.14:68.70；％H＝5.19:5.16；％N＝10.61:9.97。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H34ClN5O4
[M+H]+计算值660.2372,
[M+H]+实测值660.2374。
实施例19:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-5,14-二氧代-1,4,5,8,16,17,23,24-八氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡咯并[2,3-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-2-甲腈
Figure BDA0002550048510001191
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例6b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝68.78:68.64；％H＝4.99:5.01；％N＝10.84:10.66。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C37H32ClN5O4
[M+H]+计算值646.2217,
[M+H]+实测值646.2216。
实施例20:11-氟-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,17,23,24-六氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡唑并[3,4-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-5,14(8H)-二酮
Figure BDA0002550048510001192
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例2b的酸和制备例3b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C35H33FN5O4
[M+H]+计算值606.2511,
[M+H]+实测值606.2517。
实施例21:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,17,23,24-六氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[m,s]吡唑并[3,4-e][1,4,7,11,16]二氧杂三氮杂环二十碳熳-5,14(8H)-二酮
Figure BDA0002550048510001201
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例7b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝65.88:65.61；％H＝5.05:4.98；％N＝10.60:10.94。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C35H32ClN5O5
[M+H]+计算值638.2165,
[M+H]+实测值638.2166。
实施例22:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,21,22,23-六氢-14H-15,21-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[j,o]吡唑并[3,4-b][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十九碳熳-5,14(8H)-二酮
Figure BDA0002550048510001211
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例8b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C35H32ClN5O4
[M+H]+计算值622.2216,
[M+H]+实测值622.2208。
实施例23:11-氯-4-(4-羟基苯基)-7,8-二甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1,4,16,17,23,24-六氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡唑并[3,4-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-5,14(8H)-二酮
Figure BDA0002550048510001212
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例9b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝67.30:67.12；％H＝5.35:5.08；％N＝10.33:10.31。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H36ClN5O5
[M+H]+计算值678.2478,
[M+H]+实测值678.2481。
实施例24:11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,22,23-四氢-14H,16H-15,17-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,g]吡唑并[4,3-o][1,5,10,14]氧杂三氮杂环十八碳熳-5,14(8H)-二酮
Figure BDA0002550048510001221
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例10b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝67.16:67.31；％H＝4.97:4.91；％N＝11.52:11.30。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C34H30ClN5O4
[M+H]+计算值608.2059,
[M+H]+实测值608.2074。
实施例25:(16R或S)-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8,16-四甲基-5,14-二氧代-4,5,8,16,17,23,24,25-八氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]-吡咯并[3,2-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-2-甲腈
Figure BDA0002550048510001231
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例11b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝69.48:69.13；％H＝5.38:5.37；％N＝10.39:10.05。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C39H36ClN5O4
[M+H]+计算值674.2529,
[M+H]+实测值674.253。
实施例26:(16S或R)-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8,16-四甲基-5,14-二氧代-4,5,8,16,17,23,24,25-八氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]-吡咯并[3,2-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-2-甲腈
Figure BDA0002550048510001232
标题化合物按照实施例15所述的方法使用制备例1b的酸和制备例12b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝69.48:68.73；％H＝5.38:5.47；％N＝10.39:10.13。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C39H36ClN5O4
[M+H]+计算值674.2529,
[M+H]+实测值674.2532。
实施例27:4-[15-氯-3-羟基-18,19-二甲基-12,21-二氧代-7,8,9,10,18,21-六氢-6H,12H,22H-8,11-乙桥-20,17-(甲基亚基)二苯并[b,j][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十八碳熳-22-基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
Figure BDA0002550048510001241
步骤A:4-(2-{5-(苄氧基)-2-[({5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基}羰基)(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)氨基]苯氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例14的步骤B所述的方法使用制备例1b的酸和制备例13b”的胺制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.8(d,1H),7.55(dd,1H),7.45-7.25(m,5H),7.05(d,1H),7.05(s,1H),6.65(br.s,1H),6.65(s,1H),6.5(d,1H),5.35(br.s,1H),5.05(s,2H),3.95(br.s,2H),3.85/2.55(2br.s,4H),3.55(s,3H),3.15(s,3H),2.35(s,3H),2.1(br.s,3H),1.6/0.95(m+m,2+2H),1.55(m,1H),1.55(m,2H),1.35(s,9H),1.25(s,9H)。
IR:ν:-CN:2209cm-1；>C＝O:1715,1688和1640cm-1。
步骤B:4-[15-氯-3-羟基-18,19-二甲基-12,21-二氧代-7,8,9,10,18,21-六氢-6H,12H,22H-8,11-乙桥-20,17-(甲基亚基)二苯并[b,j][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十八碳熳-22-基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将溴化锌(1.45g；6.44mmol)加入到步骤A所得化合物(1.3g；1.29mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中。将反应混合物搅拌回流17小时，然后倒入水中。然后将反应混合物搅拌2小时并用二氯甲烷萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。
向所得残余物的二氯甲烷(470mL)溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(0.252g；1.86mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.320g；1.86mmol)和二异丙基乙基胺(1.28mL；7.77mmol)。然后将整个混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。倾析后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。
向所得残余物在甲醇(25mL)和乙酸乙酯(25mL)中的混合物中加入钯碳(15质量％)，然后将整个混合物在室温下在0.6巴下氢化4小时。将反应混合物过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂，然后通过RP-18超临界相色谱纯化，用乙醇和0.1％二乙胺作为洗脱剂。将得到的固体溶于水和乙腈的混合物，然后冷冻干燥得到标题产物。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝66.71:66.25；％H＝5.60:5.52；％N＝11.44:11.37。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C34H34ClN5O4
[M+H]+计算值612.2367,
[M+H]+实测值612.2372。
实施例28:4-[3-羟基-18,19-二甲基-12,21-二氧代-7,8,9,10,18,21-六氢-6H,12H,22H-8,11-乙桥-20,17-(甲基亚基)二苯并[b,j][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十八碳熳-22-基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
Figure BDA0002550048510001261
标题化合物在实施例27的步骤B中以副产物的形式得到。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝70.69:70.15；％H＝6.11:6.13；％N＝12.12:12.86。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C34H35N5O4
[M+H]+计算值578.2773,
[M+H]+实测值578.2762。
实施例29:4-[16-氯-3-羟基-19,20-二甲基-13,22-二氧代-6,7,8,9,10,11,19,22-八氢-13H,23H-8,12-甲桥-21,18-(甲基亚基)二苯并[b,j][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十九碳熳-23-基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
Figure BDA0002550048510001262
标题化合物按照实施例27所述的方法利用制备例1b的酸和制备例14b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C34H34ClN5O4
[M+H]+计算值612.2372,
[M+H]+实测值612.2367。
实施例30:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-23-氧杂-1,10,14-三氮杂-19-氮阳离子六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯三氟甲磺酸盐
Figure BDA0002550048510001271
步骤A:3-{({5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基}羰基)[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}-1-(3-{[2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]氧基}丙基)吡啶
将1-氯-N,N-2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(0.183mL；1.49mmol)加入到制备例1b所得化合物(0.47g；1.36mmol)的二氯甲烷(34mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。向残余物中加入四氢呋喃(14mL)。
同时制备氢化钠(65mg；1.63mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液以及制备例15b”的化合物(960mg；1.49mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，将该溶液在室温下搅拌30分钟。向其中加入前面得到的残余物并将整个混合物搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷和水的混合物稀释。将水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:9.14(br.s,1H),8.87(d,1H),8.18(d,1H),8.06(dd,1H),7.81(d,1H),7.58(d,1H),7.17(d,2H),7.13(t,1H),7.01(s,1H),6.95(d,2H),6.77(d,1H),6.77(d,1H),6.01(m,1H),5.34(d,1H),5.21(d,1H),5.2(s,1H),4.8(t,2H),4.57(d,2H),4.45(br.s,2H),4.05(t,2H),3.48(m,2H),3.16(s,3H),2.46(m,2H),2.46(s,3H),2.4(m,2H),1.41/1.3(2s,18H)。
步骤B:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-23-氧杂-1,10,14-三氮杂-19-氮阳离子六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯三氟甲磺酸盐
标题化合物按照实施例14的步骤C所述的方法使用前一步骤得到的化合物制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝58.27:58.74；％H＝4.38:4.35；％N＝7.15:7.71。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H34ClF3N4O7S
[M-CF3SO3]+计算值633.2249,
[M-CF3SO3]+实测值633.2263。
实施例31:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11,18-三甲基-22-氧杂-1,10,14,17,19-五氮杂六环[25.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～23,28～]三十三碳-3,5,7,9(33),11,15,17,23,25,27-十烯-2,13,32-三酮
Figure BDA0002550048510001291
步骤A:4-氯-2-[1,5-二甲基-4-({2-甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]嘧啶-5-基}[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-基]苯甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例30步骤A所述的方法使用制备例1b的化合物和制备例16b”的化合物制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.36(s,1H),7.79(d,1H),7.56(dd,1H),7.21(d,2H),7.05(d,1H),6.87(d,2H),5.99(m,1H),5.33(d,1H),5.29(s,1H),5.2(d,1H),4.56(m,1H),4.53(d,2H),4.45(m,2H),3.83/3.61(2m,2H),3.69/3.35(2m,2H),3.15(s,3H),2.5(s,3H),2.39(s,3H),1.63/1.37(2m,2H),1.51/1.38(2m,2H),1.42/1.32(2m,2H),1.29(s,9H)。
IR:ν:>C＝O:1703cm-1；>C＝O:1644cm-1。
步骤B:5-{2-[5-{({5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基}羰基)[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}-2-甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基]乙氧基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
将吡啶对甲苯磺酸盐(0.34g；1.35mmol)加入到步骤A所得化合物(0.97g；1.35mmol)的甲醇(7mL)溶液中，然后将整个混合物在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯和水稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。
向得到的残余物(0.579g；0.915mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(0.349g；1.83mmol)和三乙胺(514μL；3.66mmol)，然后将整个混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。
向得到的残余物(0.7g；0.752mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入制备例3b’的化合物(0.225g；0.903mmol)和碳酸钾(0.313g；2.26mmol)，然后将整个混合物在125℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。倾析后，将有机相用水和饱和氯化锂水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.88(s,1H),7.72(d,1H),7.5(dd,1H),7.15(d,2H),7.08(t,1H),7.07(d,1H),6.84(d,2H),6.74(d,1H),6.74(d,1H),5.99(m,1H),5.36(s,1H),5.33(d,1H),5.2(d,1H),4.52(d,2H),4.43(br.s,2H),4.39(t,2H),4.2(t,2H),3.48(t,2H),3.11(s,3H),2.62(s,3H),2.47(t,2H),2.36(s,3H),1.41/1.28(2s,18H)。
IR:ν:>C＝O:1682cm-1；>C＝O:1639cm-1。
步骤C:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11,18-三甲基-22-氧杂-1,10,14,17,19-五氮杂六环[25.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～23,28～]三十三碳-3,5,7,9(33),11,15,17,23,25,27-十烯-2,13,32-三酮
标题化合物按照实施例14的步骤C所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝66.51:66.29；％H＝4.96:4.95；％N＝10.77:10.38。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C36H32ClN5O5
[M+H]+计算值650.2169,
[M+H]+实测值650.2165。
实施例32:18-氯-11-(4-羟基苯基)-2,14,15-三甲基-1,12-二氧代-1,2,3,4,12,15-六氢-11H-6,10:13,16-二(甲基亚基)-5,2,11,15-苯并氧杂三氮杂环十八碳熳-8-甲腈
Figure BDA0002550048510001311
步骤A:2-(4-{(3-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙氧基}-5-氰基苯基)[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-4-氯苯甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例14的步骤B所述的方法使用制备例1b的化合物和制备例17b”的化合物制得。
1H NMR(400MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.78(d,1H),7.56(dd,1H),7.28(br.s,1H),7.19(br.s,1H),7.14(d,2H),7.07(d,1H),6.99(未分辨的峰,1H),6.92(d,2H),6(m,1H),5.34/5.21(2dquad,2H),5.26(s,1H),4.55(m,2H),4.11(m,2H),3.48(t,2H),3.16(s,3H),2.8(s,3H),2.43(s,3H),1.3(m,18H)。
IR:ν:>CN:2230cm-1；>C＝O:1697和1645cm-1。
步骤B:18-氯-11-(4-羟基苯基)-2,14,15-三甲基-1,12-二氧代-1,2,3,4,12,15-六氢-11H-6,10:13,16-二(甲基亚基)-5,2,11,15-苯并氧杂三氮杂环十八碳熳-8-甲腈
标题化合物按照实施例14的步骤C所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝66.60:65.92；％H＝4.66:4.62；％N＝10.36:10.08。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C30H25ClN4O4
[M+H]+计算值541.1642,
[M+H]+实测值541.1637。
实施例33:21-氯-6-(4-羟基苯基)-2,3,17-三甲基-5,18-二氧代-5,6,13,14,15,16,17,18-八氢-2H-4,1:11,7-二(甲基亚基)-12,2,6,17-苯并氧杂三氮杂环二十碳熳-9-甲腈
Figure BDA0002550048510001321
标题化合物按照实施例32所述的方法使用制备例1b的酸和制备例18b”的胺制得。
元素微量分析:(％理论值:实测值)
％C＝67.54:67.16；％H＝5.14:5.05；％N＝9.85:9.27。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C32H29ClN4O4
[M+H]+计算值569.1955,
[M+H]+实测值569.1950。
实施例34:18-氯-11-(4-羟基苯基)-14,15-二甲基-6,7,10,11,23,24-六氢-9H,21H-1,22-甲桥-13,16-(甲基亚基)二苯并[m,s][1,4,7,11,16]二氧杂三氮杂环二十碳熳-12,21(15H)-二酮
Figure BDA0002550048510001331
步骤A:5-(2-{2-[({5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基}羰基)(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]乙氧基}乙氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例14的步骤B所述的方法使用制备例1b的酸和制备例19b”的胺制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:7.7(d,1H),7.5(dd,1H),7.11(d,1H),7.05(m,2H),6.8(t,1H),6.7(d,2H),6.65(m,2H),4.85(s,1H),4.42(s,2H),4.05(m,2H),3.87(m,2H),3.7(m,2H),3.65(m,2H),3.45(m,2H),3.15(s,3H),2.6(m,2H),2.4(s,3H),1.4-0.8(s,27H),0.1(s,6H)。
步骤B:18-氯-11-(4-羟基苯基)-14,15-二甲基-6,7,10,11,23,24-六氢-9H,21H-1,22-甲桥-13,16-(甲基亚基)二苯并[m,s][1,4,7,11,16]二氧杂三氮杂环二十碳熳-12,21(15H)-二酮
标题化合物按照实施例17的步骤D所述的方法使用前一步骤的化合物制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C33H32ClN3O5
[M+H]+计算值586.2103,
[M+H]+实测值586.2124。
实施例35:21-氯-29-(4-羟基苯基)-25,26-二甲基-17,28-二氧代-2,3,4,16,25,29-六氮杂七环[28.3.1.1～2,5～.1～12,16～.1～24,27～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(34),3,5(37),8,10,12,18,20,22,24(35),26,30,32-十三烯-32-甲腈
Figure BDA0002550048510001341
标题化合物按照实施例34所述的方法使用制备例1b的酸和制备例20b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C40H32ClN7O3
[M+H]+计算值694.2328,
[M+H]+实测值694.233。
实施例36:10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-23,26,29-三氧杂-2,6,15,31,34-五氮杂六环[28.2.2.1～4,7～.1～15,18～.0～8,13～.0～17,22～]三十六碳-1(32),4,7(36),8,10,12,17,19,21,30,33-十一烯-3,14-二酮
Figure BDA0002550048510001351
步骤A:4-(2-{2-[(5-{({5-[2-(叔丁氧基羰基)-5-氯苯基]-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基}羰基)[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基}嘧啶-2-基)氧基]乙氧基}乙氧基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
标题化合物按照实施例14的步骤B所述的方法使用制备例1b的酸和制备例21b”的胺制得。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:8.46/8.45(s,2H),7.77(d,1H),7.54(dd,1H),7.26-6.83(m,3H),7.21(m,2H),7.08(d,1H),6.92(m,2H),5.99(m,1H),5.33/5.2(m+m,2H),5.23/5.22(s,1H),4.6-4.41(m,4H),4.54(m,2H),4.45-3.75(m,8H),3.15(s,3H),2.43(s,3H),1.46-1.25(s,18H)。
步骤B:4-氯-2-(4-{(2-{2-[2-(2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)乙氧基]乙氧基}嘧啶-5-基)[4-(丙-2-烯-1-基氧基)苯基]氨基甲酰基}-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)苯甲酸
向步骤A所得化合物(1.2g；1.36mmol)的二恶烷(18mL)溶液中加入三乙胺(1.9mL；13.6mmol)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(2.46mL；13.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后倒入冰水中。得到的沉淀物滤出，然后通过RP-18相色谱纯化，用乙腈、水和乙酸铵作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6,300K)δppm:10.98(brs,2H),8.36(s,2H),7.58(d,1H),7.3(dd,1H),7.28(t,1H),7.16(m,2H),6.97(d,1H),6.95(m,2H),6.95(d,1H),6.92(d,1H),6.03(m,1H),5.41(s,1H),5.38/5.25(m+m,2H),4.57(m,2H),4.41(brs,2H),4.4-3.72(m,8H),4.33(brs,2H),3.15(s,3H),2.31(s,3H)。
步骤C:10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-23,26,29-三氧杂-2,6,15,31,34-五氮杂六环[28.2.2.1～4,7～.1～15,18～.0～8,13～.0～17,22～]三十六碳-1(32),4,7(36),8,10,12,17,19,21,30,33-十一烯-3,14-二酮
将4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉-4-正离子四氟硼酸盐(237mg；0.7mmol)加入到步骤B所得化合物(370mg；0.61mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用水洗涤后，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。
向所得残余物在二氯甲烷(10mL)和甲醇(5mL)混合物中的溶液中加入1,3-二甲基巴比妥酸(0.159g；1mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，然后加入四-(三苯基膦)钯(0)(0.030g；0.02mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。浓缩溶剂，然后将残余物通过RP-18相色谱纯化，用乙腈、水和乙酸铵作为洗脱剂洗脱得到标题产物。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C36H32ClN5O6
[M+H]+计算值666.2198,
[M+H]+实测值666.2108。
实施例37:10-氟-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,27,30-三氧杂-2,6,15,32,35-五氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮
Figure BDA0002550048510001371
标题化合物按照实施例36所述的方法使用制备例2b的酸和制备例22b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C37H34FN5O6
[M+H]+计算值664.2559,
[M+H]+实测值664.2571。
实施例38:10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,27,30-三氧杂-2,6,15,32,35-五氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮
Figure BDA0002550048510001372
标题化合物按照实施例36所述的方法使用制备例1b的酸和制备例22b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C37H34ClN5O6
[M+H]+计算值680.2276,
[M+H]+实测值680.2280。
实施例39:10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,31-二氧杂-2,6,15,33,36-五氮杂六环[30.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十八碳-1(34),4,7(38),8,10,12,18,20,22,32,35-十一烯-3,14-二酮
Figure BDA0002550048510001381
标题化合物按照实施例38所述的方法使用制备例23b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C39H38ClN5O5
[M+H]+计算值692.2640,
[M+H]+实测值692.2646。
实施例40:10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,30-二氧杂-2,6,15,32,35-五氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮
Figure BDA0002550048510001391
标题化合物按照实施例38所述的方法使用制备例24b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H36ClN5O5
[M+H]+计算值:678.2484,
[M+H]+实测值:678.2488。
实施例41:10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,29-二氧杂-2,6,15,31,34-五氮杂六环[28.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十六碳-1(32),4,7(36),8,10,12,18,20,22,30,33-十一烯-3,14-二酮
Figure BDA0002550048510001392
标题化合物按照实施例38所述的方法使用制备例25b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C37H34ClN5O5
[M+H]+计算值:664.2328
[M+H]+实测值:664.2331
实施例42:10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-21,24,27-三氧杂-2,6,15,29,32-五氮杂五环[26.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～]三十四碳-1(30),4,7(34),8,10,12,28,31-八烯-3,14-二酮
Figure BDA0002550048510001401
标题化合物按照实施例38所述的方法使用制备例26b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C34H36ClN5O6
[M+H]+计算值:646.2433
[M+H]+实测值:646.2427。
实施例43:6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-19,22,25-三氧杂-1,10,14,17,32-五氮杂五环[25.2.2.2～15,18～.1～9,12～.0～3,8～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15,17,32-八烯-2,13-二酮
Figure BDA0002550048510001411
标题化合物按照实施例38所述的方法使用制备例27b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C34H36ClN5O6
[M+H]+计算值:646.2433
[M+H]+实测值:646.2426。
实施例44:10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6,27-三甲基-24,30-二氧杂-2,6,15,27,32,35-六氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮
Figure BDA0002550048510001412
标题化合物按照实施例38所述的方法使用制备例28b”的胺制得。
高分辨质谱(ESI+):
经验式:C38H37ClN6O5
[M+H]+计算值:693.2593
[M+H]+实测值:693.2583。
药理学研究
实施例A：通过荧光偏振技术检测Bcl-2抑制
荧光偏振试验在微孔板(384孔)上进行。将最终浓度为5x 10-9M的标记过的Bcl-2蛋白(His-tag-Bcl-2，Bcl-2对应于
Figure BDA0002550048510001421
入藏登录号：P10415)与最终浓度为1.00x 10-9M的荧光肽(荧光素-REIGAQLRRMADDLNAQY)，在存在或不存在浓度递增的测试化合物的情况下，在缓冲溶液(Hepes 10mM,NaCl 150mM,Tween20 0.05％,pH 7.4)中混合。温育2小时后，测定荧光偏振。
结果以IC50(抑制50％的荧光偏振的化合物的浓度)表示，并在下表1中给出。
结果表明，本发明的化合物抑制了Bcl-2蛋白与上文所述的荧光肽之间的相互作用。
实施例B:体外细胞毒性
用RS4；11白血病肿瘤细胞系进行细胞毒性研究。
将细胞分配到微孔板上并与测试化合物接触48小时。然后通过比色测定法，即微培养四唑测定法(Cancer Res.,1987,47,939-942)定量细胞活力。
结果以IC50(抑制50％细胞活力的化合物的浓度)表示，并在下表1中给出。
结果表明，本发明的化合物具有细胞毒性。
表1:Bcl-2抑制(荧光偏振试验)和对RS4；11细胞的细胞毒性的IC50
IC<sub>50</sub>(μM)Bcl-2FP IC<sub>50</sub>(M)MTT RS4；11 IC<sub>50</sub>(μM)Bcl-2FP IC<sub>50</sub>(M)MTT RS4；11
实施例1 0.0067 1.07E-07 实施例22 0.0153 1.18E-08
实施例2 0.0044 1.79E-07 实施例23 0.0143 7.33E-08
实施例3 0.0655 7.49E-07 实施例24 0.0149 1.06E-07
实施例4 0.0023 7.73E-09 实施例25 0.268 8.09E-07
实施例5 0.00205 2.14E-08 实施例26 0.0041 1.66E-09
实施例6 0.0052 2.66E-08 实施例27 0.0098 1.04E-07
实施例7 0.003 4.94E-09 实施例28 0.0288 4.01E-07
实施例8 0.00615 4.93E-08 实施例29 未测 7.05E-08
实施例9 0.0023 5.24E-09 实施例30 0.0314 >1.88E-06
实施例10 0.299 >3E-07 实施例31 74.55％@1.1μM 1.33E-06
实施例11 0.157 4.48E-07 实施例34 0.0693 1.24E-06
实施例12 未测 未测 实施例36 41.5％@10μM >6E-07
实施例13 0.0332 2.39E-07 实施例37 0.0102 4.96E-08
实施例14 0.0147 1.46E-08 实施例38 0.00385 2.31E-08
实施例15 0.0037 1.16E-08 实施例39 0.0768 1.49E-07
实施例16 0.00555 5.33E-08 实施例40 0.0064 2.99E-08
实施例17 0.0123 6.28E-08 实施例41 0.0467 1.97E-07
实施例18 0.00365 8.36E-09 实施例42 39.2％@10μM >6E-07
实施例19 0.0055 1.03E-08 实施例43 34.8％@10μM >1.88E-06
实施例20 0.0123 8.12E-08 实施例44 0.00497 3.54E-08
实施例21 0.0148 1.31E-07
实施例C:体内胱天蛋白酶3裂解形式的定量
在RS4；11白血病细胞的异种移植模型中评估了本发明化合物激活胱天蛋白酶3的能力。
将1x107个RS4；11细胞皮下移植到免疫抑制的小鼠(SCID株)中。移植后25至30天，用各种化合物对动物进行口服治疗。治疗2小时后，回收并裂解肿瘤块，然后定量测定肿瘤裂解物中裂解(活化)的胱天蛋白酶3形式。
使用“Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台”测试进行该定量测定，该测试专门测定胱天蛋白酶3的裂解形式。它以活化倍数的形式表示，其对应于被治疗的小鼠中裂解的胱天蛋白酶3的量除以对照小鼠中裂解的胱天蛋白酶3的量的比值。
结果表明，本发明化合物能够在体内诱导RS4；11肿瘤细胞凋亡。
表2：口服途径治疗(括号中的确切剂量)后体内的胱天酶活化倍数(治疗小鼠与对 照小鼠的肿瘤中裂解的胱天酶3MSD测试)
Figure BDA0002550048510001441
实施例D:药物组合物:片剂
1000片包含5mg剂量的片剂
选自实施例1至44的化合物..............5g
小麦淀粉.............................20g
玉米淀粉.............................20g
乳糖.................................30g
硬脂酸镁.............................2g
二氧化硅.............................1g
羟丙基纤维素.........................2g

Claims (26)

1.式(I)化合物:
Figure FDA0002550048500000011
其中：
◆A1和A2彼此独立地代表氢或卤原子、直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或环烷基基团，
或者A1和A2与携带它们的原子一起形成由5、6或7个环成员组成的芳香族或非芳香族杂环Het，除氮外，所述杂环还可含有1至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，应当理解，所述的氮可以被代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团或基团-C(O)-O-Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
◆G代表基团–NR7-、任选地被基团T取代的1,2,3,4-四氢异喹啉亚基、任选地被基团T取代的2,3-二氢-1H-异吲哚亚基或哌啶亚基，
◆T代表氢原子、任选地被1至3个卤原子取代的直链或支链的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NR1R2基团或(C1-C4)烷基-OR6基团，
◆X代表(C2-C8)亚烷基基团，其中1至3个环成员可被选自氧、硫和N-R5的杂原子代替或被亚芳基或亚杂芳基基团代替，
◆Y代表基团–CH2-或–CO-，
◆R1和R2彼此独立地代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
或者R1和R2与携带它们的氮原子形成杂环烷基，
◆R3和R4：
-其中之一代表下式的苯基：
Figure FDA0002550048500000021
其中W代表羟基基团或选自-OPO(OM)(OM’)、–OPO(OM)(O-M1 +)、–OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、–OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)和–OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)的磷酸酯基团，其中M和M’彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、直链或支链的(C2-C6)链烯基基团、直链或支链的(C2-C6)炔基基团、均由5-6个环成员组成的环烷基或杂环烷基，M1 +和M2 +彼此独立地代表药学上可接受的一价阳离子，M3 2+代表药学上可接受的二价阳离子并且n是1-5的整数，
-另一个代表芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基或直链或支链的(C1-C6)烷基基团，应当理解，前述基团或它们的可能的取代基的一个或多个碳原子可以被氘取代，
◆R5代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团、
◆R6和R7彼此独立地代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团、
◆Ra、Rb、Rc和Rd彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C1-C6)烷基基团、卤原子、直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基基团、三氟甲氧基基团，或者取代基对(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd)之一的取代基与携带它们的碳原子一起形成由5至7个环成员组成的环，所述的环可含有1至2个选自氧和硫的杂原子，还应理解，上文所定义的环的一个或多个碳原子可以被氘取代或被1至3个选自卤素和直链或支链的(C1-C6)烷基的基团取代，应当理解：
-"芳基"表示苯基、萘基、联苯基或茚基基团，
-"杂芳基"表示由5至10个环成员组成的具有至少一个芳族部分并且含有1至4个选自氧、硫、氮和季氮的杂原子的任何单环或双环基团，
-"环烷基"表示任何含有3至10个环成员的单环或双环的非芳族碳环基团，
-"杂环烷基"表示由3至10个环成员组成的任何单环或双环的稠合或螺环非芳香族基团，其可包含1至3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子，
-亚芳基、亚杂芳基、1,2,3,4-四氢异喹啉亚基、2,3-二氢-1H-异吲哚亚基或哌啶亚基表示二价的芳基、杂芳基、1,2,3,4-四氢异喹啉或哌啶基团，
所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及烷基、链烯基、炔基和烷氧基可以被1至3个选自下列的基团取代：任选地被羟基、吗啉基、3,3-二氟哌啶基或3,3-二氟吡咯烷基基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基；(C3-C6)螺环；任选地被吗啉基基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷氧基；(C1-C6)烷基-S-；羟基；氧代；N-氧化物；硝基；氰基；-COOR'；-OCOR'；NR'R”；直链或支链的多卤代(C1-C6)烷基；三氟甲氧基；(C1-C6)烷基磺酰基；卤素；任选地被一个或多个卤原子取代的芳基；杂芳基；芳氧基；芳硫基；环烷基；任选地被一个或多个卤原子或直链或支链的(C1-C6)烷基基团取代的杂环烷基；应当理解，R'和R”彼此独立地代表氢原子或任选地被甲氧基基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
它们的对映体和非对映体，以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中A1和A2均代表甲基基团。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中A1和A2与携带它们的原子一起形成由6个环成员组成的杂环。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的式(I)化合物，其中Ra、Rc和Rd均代表氢原子并且Rb代表氢或卤原子。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的式(I)化合物，其中Y代表基团–CO-。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的式(I)化合物，其中G代表选自下列的基团：
Figure FDA0002550048500000041
其中T代表甲基基团或(4-吗啉基)甲基基团。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的式(I)化合物，其中X代表选自下列的基团：
Figure FDA0002550048500000051
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的式(I)化合物，其中基团R3或R4之一代表4-羟基苯基基团，而另一个代表选自以下的基团：
-任选地被氰基取代的苯基、
-吡唑基、
-1-甲基-1H-吡唑基、
-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑基、
-5-甲基-2-氰基-1H-吡咯基、
-1-甲基-2-氰基-1H-吡咯基、
-1,2-二甲基-1H-吡咯基、
-1,5-二甲基-2-氰基-1H-吡咯基、
-嘧啶基、
-乙基、
-吡啶鎓基团。
9.根据权利要求8所述的式(I)化合物，其中R4代表4-羟基苯基基团。
10.根据权利要求8所述的式(I)化合物，其中R3代表4-羟基苯基基团。
11.根据权利要求10所述的式(I)化合物，其中R3代表4-羟基苯基基团并且G代表哌啶亚基。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自：
-6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-20,23-二氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-17-甲腈、
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-4,16,17,23,24,25-六氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡唑并[4,3-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-5,14(8H)-二酮、
-6-氯-14-(4-羟基苯基)-10,11-二甲基-2,13-二氧代-23-氧杂-1,10,14-三氮杂六环[26.3.1.1～9,12～.1～15,19～.0～3,8～.0～24,29～]三十四碳-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-十一烯-17-甲腈、
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-5,14-二氧代-4,5,8,16,17,23,24,25-八氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡咯并[3,2-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-2-甲腈、
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-5,14-二氧代-1,4,5,8,16,17,23,24-八氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡咯并[2,3-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-2-甲腈、
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,21,22,23-六氢-14H-15,21-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[j,o]吡唑并[3,4-b][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十九碳熳-5,14(8H)-二酮、
-(16S或R)-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8,16-四甲基-5,14-二氧代-4,5,8,16,17,23,24,25-八氢-1H,14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[b,h]吡咯并[3,2-p][1,6,11,15]氧杂三氮杂环二十碳熳-2-甲腈、
-4-[16-氯-3-羟基-19,20-二甲基-13,22-二氧代-6,7,8,9,10,11,19,22-八氢-13H,23H-8,12-甲桥-21,18-(甲基亚基)二苯并[b,j][1,4,8,13]氧杂三氮杂环十九碳熳-23-基]-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈、
-10-氟-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,27,30-三氧杂-2,6,15,32,35-五氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮、
-10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6-二甲基-24,30-二氧杂-2,6,15,32,35-五氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮、
-10-氯-2-(4-羟基苯基)-5,6,27-三甲基-24,30-二氧杂-2,6,15,27,32,35-六氮杂六环[29.2.2.1～4,7～.1～15,19～.0～8,13～.0～18,23～]三十七碳-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-十一烯-3,14-二酮、
-11-氯-4-(4-羟基苯基)-1,7,8-三甲基-1,4,16,17,23,24-六氢-14H-15,18-甲桥-6,9-(甲基亚基)二苯并[l,r]吡唑并[3,4-d][1,6,10,15]氧杂三氮杂环十九碳熳-5,14(8H)-二酮。
13.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物作为原料：
Figure FDA0002550048500000071
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、Y和G具有与权利要求1中关于式(I)所定义的相同含义，并且Alk代表直链或支链的(C1-C6)烷基基团，
式(II)化合物的酯官能团–OAlk经水解生成相应的羧酸或羧酸盐，其可在转化为相应的酰氯或酸酐之后与胺NHR3AR4偶联，其中R4具有与关于式(I)所定义的相同含义，并且R3A代表:
-如式(I)所定义的基团R3
-或基团R3-O-Alk’-Z、R3-Alk’-Z或R3-Z，其中Alk’代表直链或支链的(C1-C6)烷基基团并且Z代表卤原子或–OH基团，
以形成式(III)化合物:
Figure FDA0002550048500000081
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R4、Y和G具有与关于式(I)所定义的相同含义，
将其进行醇官能团的脱保护反应，然后进行分子内亲核取代或Mitsunobu反应或进行芳族亲核取代，
以生成式(I)化合物，
该式(I)化合物可以根据常规分离技术进行纯化，可以用药学上可接受的酸或碱将其转化成其加成盐，并任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法的过程中，在任何认为合适的时间，可以根据合成的需要保护合成的试剂或中间体的羟基和氨基基团然后脱保护。
14.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(IV)化合物作为原料:
Figure FDA0002550048500000091
其中R3、R4和X具有与关于式(I)所定义的相同含义，并且GA代表选自以下的基团：
Figure FDA0002550048500000092
将所述式(IV)化合物与式(V)化合物偶联:
Figure FDA0002550048500000101
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc和Rd具有与关于式(I)所定义的相同含义，
以生成式(VI)化合物:
Figure FDA0002550048500000102
其中A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和X具有与关于式(I)所定义的相同含义，
将其进行脱保护反应，然后进行分子内偶联生成式(I)化合物，
该式(I)化合物可以根据常规分离技术进行纯化，可以用药学上可接受的酸或碱将其转化成其加成盐，并任选地根据常规分离技术将其分离成其异构体，
应当理解，在上述方法的过程中，在任何认为合适的时间，可以根据合成的需要保护合成的试剂或中间体的羟基和氨基基团然后脱保护。
15.药物组合物，其包含权利要求1至12中的任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的酸或碱的加成盐，以及一种或多种可药用赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其用作促细胞凋亡剂。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中的癌症选自以下各项：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
19.根据权利要求1至12中的任一项所述的式(I)化合物在制备用作促细胞凋亡剂的药物中的用途。
20.根据权利要求1至12中的任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗癌症、免疫疾病和自身免疫疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的式(I)化合物的用途，其中的癌症选自以下各项：膀胱癌、脑癌、乳腺癌和子宫癌、慢性淋巴细胞白血病、结直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
22.根据权利要求1至12中的任一项所述的式(I)化合物与选自基因毒性剂、有丝分裂毒物、抗代谢物、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体的抗癌剂的组合。
23.药物组合物，其包含权利要求22所述的组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
24.根据权利要求22所述的组合，用于治疗癌症。
25.根据权利要求22所述的组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
26.根据权利要求1至12中的任一项所述的式(I)化合物，用于与放射疗法联合治疗癌症。
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