RU2020116154A - Новые макроциклические производные, способ их получения и содержащие их фамацевтические композиции - Google Patents
Новые макроциклические производные, способ их получения и содержащие их фамацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2020116154A RU2020116154A RU2020116154A RU2020116154A RU2020116154A RU 2020116154 A RU2020116154 A RU 2020116154A RU 2020116154 A RU2020116154 A RU 2020116154A RU 2020116154 A RU2020116154 A RU 2020116154A RU 2020116154 A RU2020116154 A RU 2020116154A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- branched
- linear
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 31
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- -1 atom hydrogen Chemical class 0.000 claims 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 4
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- TXFQVMAPWPCPGN-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-2,3,4-triazacycloicosa-3,5,7,9,11,13,15,17,19-nonaene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=CC=CC=CN=NN(OC=CC=CC=CC=C1)C#N TXFQVMAPWPCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
- C07F9/65335—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (97)
1. Соединение формулы (I)
в которой A1 и А2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, (С1-С6)-полигалогеналкил линейный или разветвленный, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу или циклоалкильную группу,
или A1 и А2 вместе с несущими их атомами образуют гетероцикл Het, ароматический или неароматический, состоящий из 5, 6 или 7 кольцевых членов, и который может содержать, помимо азота, от одного до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, сера и азота, при условии, что соответствующий азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу или группу С(O)-O-Alk, в которой Alk представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6) алкильную группу,
G представляет собой группу -NR7-, группу 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинилена, необязательно замещенного группой Т, группу 2,3-дигидро-1H-изоиндолилена, необязательно замещенного группой Т, или группу пиперидинилена,
Т представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одним - тремя атомами галогена, группу (С1-С4)алкил-NR1R2, или группу (С1-С4)алкил-OR6,
X представляет собой группу (С2-С8)алкилен, из которых от 1 до 3 кольцевых членов могут быть заменены гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и N-R5, или группой арила или гетероарила,
Y представляет собой группу СН2- или СО-,
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу,
или R1 и R2 с атомом азота, который несет их, образуют гетероциклоалкил,
R3 и R4 являются следующими:
один из них представляет собой фенильную группу следующей формулы:
в которой W представляет собой гидроксигруппу или фосфатную группу, выбранную из -ОРО(ОМ)(ОМ'), -OPO(OM)(O-M1+), -OPO(O-M1+)(O-M2+), -ОРО(O-)(O-)М32+, -ОРО(ОМ)(O[CH2CH2O]nCH3), и -ОРО(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), в которых М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)-алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоят из 5-6 кольцевых членов, тогда как M1+ и М2+ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М32+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и n означает целое число от 1 до 5, тогда как другая представляет собой арильную, гетероарильную, гетероциклоалкильную, циклоалкильную группу или алкил (C1-C6) линейный или разветвленный, следует понимать, что один или несколько атомов углерода предшествующих групп или их возможных заместителей могут быть дейтерированными,
R5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Ra, Rb, Rc и Rd независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, трифторметокси-группу, или заменители одного из пары (Ra,Rb), (Rb,Rc) или (Rc,Rd) вместе с несущими их атомами углерода образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, который может содержать от одного до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, также при условии, что один или несколько атомов углерода определенного выше кольца могут быть дейтерированными или замещенными от 1 до 3 группами, выбранными из галогена или линейного или разветвленного (С1-С6)алкила,
при условии, что
«арил» означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,
«гетероарил» означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, азота и четвертичного азота,
«циклоалкил» означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
«гетероциклоалкил» означает моно- или бициклическую неароматическую конденсированную или спиро-группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO2 или азота,
арилен, гетероарилен, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолилен или пиперидинилен, означает двухвлентную арильную, гетероарильную, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновую или пиперидиновую группу,
определенные таким образом арильная, гетероарильная, циклоалкильная и гетероциклоалкильная группы и алкильная, алкенильная, алкинильная, алкоксигруппа, которые могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из: линейный или разветвленный (С1-С6)алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, морфолинил, 3,3-дифторпиперидинил или 3,3-дифторпирролидинил; спиро(С3-С6); линейный или разветвленный (C1-С6)алкокси, необязательно замещенный группой морфолинила; (С1-С6)алкил-S-; гидрокси; оксо; N-оксид; нитро; циано; -COOR'; -OCOR'; NR'R''; линейный или разветвленный (С1-С6)полигалогеналкил; трифторметокси; (C1-С6)алкилсульфонил; галоген; арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; гетероарил; арилокси; арилтио; циклоалкил; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена или линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; при условии, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную метоксигруппой,
его энантиомеры, диастереоизомеры или его соли присоединения к кислоте или к фармацевтически приемлемому основанию.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, в котором A1 и А2 каждый представляют собой группу метила.
3. Соединение формулы (I) по п. 1, в котором A1 и А2 вместе с несущими их атомами образуют гетероцикл, состоящий из 6 кольцевых членов.
4. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-3, в котором Ra, Rc и Rd каждый представляют собой атом водорода и Rb представляет собой атом водорода или галогена.
5. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-4, в котором Y представляет собой группу -СО-.
6. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-5, в котором G представляет собой группу, выбранную из следующих групп
где Т представляет собой группу метила или группу (4-морфолинил)метила.
7. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-6, в котором X представляет собой группу, выбранную из следующих групп
8. Соединение формулы (I) по одному из пп. 1-7, в котором одна из групп R3 или R4 представляет собой группу 4-гидроксифенила, тогда как другая представляет собой группу, выбранную из нижеследующего списка:
фенильная группа, необязательно замещенная цианогруппой,
пиразолильная группа,
1-метил-1Н-пиразолильная группа,
1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразолильная группа,
5-метил-2-циано-1H-пирролильная группа,
1-метил-2-циано-1H-пирролильная группа,
1,2-диметил-1H-пирролильная группа,
1,5-диметил-2-циано-1H-пирролильная группа,
пиримидинильная группа,
этильная группа,
пиримидиниевая группа.
9. Соединение формулы (I) по п. 8, в котором R4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.
10. Соединение формулы (I) по п. 8, в котором R3 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.
11. Соединение формулы (I) по п. 10, в котором R3 представляет собой 4-гидроксифенильную группу и G представляет собой пиперидинильную группу.
12. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из следующей группы
- 6-хлор- 14-(4-гидроксифенил)-10,11-диметил-2,13-диоксо-20,23-диокса-1,10,14-триазагексацикло[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]тетратриаконта-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-ундекаен-17-карбонитрил,
- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-4,16,17,23,24,25-гексагидро-1Н,14Н-15,18-метано-6,9-(метено)дибензо[b,h]пиразоло[4,3-р][1,6,11,15]оксатриазациклоикозин-5,14(8Н)-дион,
- 6-хлор-14-(4-гидроксифенил)-10,11-диметил-2,13-диоксо-23-окса-1,10,14-триазагексацикло[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]тетратриаконта-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-ундекаен-17-карбонитрил,
- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-5,14-диоксо-4,5,8,16,17,23,24,25-октагидро-1Н,14Н-15,18-метано-6,9-(метено)дибензо[b,h]пирроло[3,2-р][1,6,11,15]оксатриазациклоикозин-2-карбонитрил,
- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-5,14-диоксо-1,4,5,8,16,17,23,24-октагидро-14Н-15,18-метано-6,9- (метено)дибензо[l,r]пирроло[2,3-d][1,6,10,15]оксатриазациклононадецин-2-карбонитрил,
- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-1,4,16,21,22,23-гексагидро-14Н-15,21-метано-6,9-(метено)дибензо[j,о]пиразоло[3,4-b][1,4,8,13]оксатриазациклононадецин-5,14(8Н)-дион,
- (16S или R)-11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8,16-тетраметил-5,14-диоксо-4,5,8,16,17,23,24,25-октагидро-1Н,14Н-15,18-метано-6,9-(метено)дибензо[b,h]пирроло[3,2-р][1,6,11,15]оксатриазациклоикозин-2-карбонитрил,
- 4-[16-хлор-3-гидрокси-19,20-диметил-13,22-диоксо-6,7,8,9,10,11,19,22-октагидро-13Н,23Н-8,12-метано-21,18-(метено)дибензо[b,j][1,4,8,13]оксатриазациклононадецин-23-ил]-1,5-диметил-1H-пиррол-2-карбонитрил,
- 10-фтор-2-(4-гидроксифенил)-5,6-диметил-24,27,30-триокса-2,6,15,32,35-пентаазагексацикло[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]гептатриаконта-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-ундекаен-3,14-дион,
- 10-хлор-2-(4-гидроксифенил)-5,6-диметил-24,30-диокса-2,6,15,32,35-пентаазагексацикло[29.2.2.1-4,7~.1-15,19~.0~8,13~.0~18,23~]гептатриаконта-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-ундекаен-3,14-дион,
- 10-хлор-2-(4-гидроксифенил)-5,6,27-триметил-24,30-диокса-2,6,15,27,32,35-гексаазагексацикло[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]гептатриаконта-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-ундекаен-3,14-дион,
- 11-хлор-4-(4-гидроксифенил)-1,7,8-триметил-1,4,16,17,23,24-гексагидро-14Н-15,18-метано-6,9-(метено)дибензо[l,r]пиразоло[3,4-d][1,6,10,15]оксатриазациклононадецин-5,14(8Н)-дион.
13. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение формулы (II)
в котором A1, А2, Ra, Rb, Rc, Rd, Y и G имеют то же самое значение, как и в формуле (I), определенное в п. 1, и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, соединение формулы (II), сложноэфирная функция -OAlk которого гидролизуется с образованием карбоновой кислоты или соответствующего карбоксилата, которые могут быть превращены в ацилхлорид или соответствующий ангидрид, перед сочетанием с амином NHR3AR4, где R4 имеет то же значение, что и в формуле (I), a R3A представляет собой:
- группу R3, как определено в формуле (I); или группу R3-O-Alk'-Z, R3-Alk'-Z или R3-Z, где Alk' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, и Z представляет собой атом галогена или группу -ОН,
чтобы образовать соединение формулы (III)
в котором A1, А2, Ra, Rb, Rc, Rd, R4, Y и G имеют то же самое значение, как и в формуле (I), которое подвергают реакции снятия защиты со спиртовой функции с последующим или внутримолекулярным нуклеофильным замещением, или реакцией Мицунобу или ароматическим нуклеофильным замещением, чтобы получить соединение формулы (I), соединение формулы (I), которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, которое может быть преобразовано в его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте или основанию и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычной методикой разделения, при условии, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, гидрокси- или аминогруппы реагентов или промежуточные соединения синтеза могут быть защищены, а затем с них может быть снята защита для целей синтеза.
14. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта используют соединение формулы (IV)
в которой R3, R4 и X имеют то же самое значение, как и в формуле (I), и GA представляет собой группу, выбранную из следующего списка
соединение формулы (IV), которое затем сочетают с соединением формулы (V)
в которой A1, А2, Ra, Rb, Rc, и Rd имеют то же самое значение, как и в формуле (I),
чтобы получить соединение формулы (VI)
в котором A1, А2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 и X имеют то же самое значение, как и в формуле (I), которое подвергают реакции снятия защиты с последующим внутримолекулярным сочетанием чтобы получить соединение формулы (I), соединение формулы (I) которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, которое может быть преобразовано в его соли присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте или основанию и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычной методикой разделения, при условии, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, гидрокси- или аминогруппы реагентов или промежуточные соединения синтеза могут быть защищены, а затем с них может быть снята защита для целей синтеза.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-12, или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте или основанию, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15 для ее использования в качестве проапоптотического средства.
17. Фармацевтическая композиция по п. 15 для применения в лечении злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и иммунной системы.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, причем злокачественное новообразование выбирают из следующего списка: рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак прямой кишки, рак пищевода, печени, лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, меланома, злокачественная гемопатия, миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого.
19. Применение соединения формулы (I) по одному из пп. 1-12 для изготовления лекарственного средства, пригодного в качестве проапоптотического средства.
20. Применение соединения формулы (I) по одному из пп. 1-12 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных новообразований, иммунных и аутоиммунных заболеваний.
21. Применение соединения формулы (I) по п. 20, причем злокачественное новообразование выбирают из следующего списка: рак мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы, матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, рак прямой кишки, рак пищевода, печени, лимфобластный лейкоз, неходжкинская лимфома, меланома, злокачественная гемопатия, миелома, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы и мелкоклеточный рак легкого.
22. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп. 1-12 с противораковым средством, выбранным из генотоксических средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ или антител.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п. 22 в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
24. Комбинация по п. 22 для применения в лечении злокачественных новообразований.
25. Применение комбинации по п. 22 для изготовления лекарственного средства, пригодного в лечении злокачественных новообразований.
26. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-12 для применения в комбинации с лучевой терапией в лечении злокачественных новообразований.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1760078 | 2017-10-25 | ||
| FR1760078A FR3072679B1 (fr) | 2017-10-25 | 2017-10-25 | Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/EP2018/079113 WO2019081559A1 (fr) | 2017-10-25 | 2018-10-24 | Nouveaux derives macrocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020116154A true RU2020116154A (ru) | 2021-11-25 |
| RU2020116154A3 RU2020116154A3 (ru) | 2022-03-11 |
| RU2808689C2 RU2808689C2 (ru) | 2023-12-01 |
Family
ID=
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6631616B2 (ja) | ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用 | |
| HRP20192073T1 (hr) | Novi derivati amonija, postupak za njihovu pripravu te farmaceutski pripravci koji ih sadrže | |
| RU2014130129A (ru) | Новые фосфатные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| HRP20170349T1 (hr) | Novi derivati pirola, postupak njihove priprave i farmaceutski pripravci koji ih sadrže | |
| HRP20201782T1 (hr) | Biciklički derivati, postupak za njihovu pripravu i farmaceutski pripravci koji ih sadrže | |
| HRP20200107T1 (hr) | Novi derivati hidroksiestera, postupak za njihovu pripravu i farmaceutski pripravci koji ih sadrže | |
| JP2021513555A5 (ja) | ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 | |
| HRP20171752T1 (hr) | Novi derivati indolizina, postupak za njihovu pripravu i farmaceutski pripravci koji ih sadrže | |
| BR112016012262A2 (pt) | Pirrolo[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3-b]pirazinila e pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas | |
| BR112019012604A2 (pt) | composto da fórmula (i) ou fórmula (ii), uso de um composto, métodos para tratar um distúrbio hiperproliferativo, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imune, ou um distúrbio autoimune e para tratar um câncer de tumor sólido, e, composição farmacêutica. | |
| UA126349C2 (uk) | Заміщені біциклічні гетероциклічні сполуки як інгібітори prmt5 | |
| ES2572105T3 (es) | Compuesto de piridopirimidina o pirimidopirimidina, su método de preparación, su composición farmacéutica y su uso | |
| AU2013213474A1 (en) | New indolizine derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA2845159A1 (en) | Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors | |
| US9682991B2 (en) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors | |
| ES2713403T3 (es) | Derivados de pirazolo-piridina como inhibidores de quinasa | |
| JP2022542669A (ja) | Ｉｒａｋ４キナーゼ阻害剤及びその調製方法 | |
| JP7378488B2 (ja) | Ｆｇｆｒ４キナーゼ阻害剤、その製造方法及び用途 | |
| BR112021002408A2 (pt) | carboxamidas como inibidores da protease específica de ubiquitina | |
| CN113614087B (zh) | Wee1抑制剂及其制备和用途 | |
| RU2016106003A (ru) | Новые изоиндолиновые или изохинолиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JP2016525529A5 (ru) | ||
| CA3191362A1 (en) | Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof | |
| ES2740224T3 (es) | 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1) | |
| ES2626790T3 (es) | Derivados de profármacos de triazlopiridinas sustituidas |