CN113614087B - Wee1抑制剂及其制备和用途 - Google Patents

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CN113614087B CN202080022850.5A CN202080022850A CN113614087B CN 113614087 B CN113614087 B CN 113614087B CN 202080022850 A CN202080022850 A CN 202080022850A CN 113614087 B CN113614087 B CN 113614087B
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Abstract

本发明涉及WEE1抑制剂及其制备和用途。本发明所述WEE1抑制剂为式I化合物或式II化合物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明同时提供了所述WEE1抑制剂在制备用来治疗跟WEE1活性相关的疾病的药物中的用途。本发明提供的WEE1抑制剂可有效治疗跟WEE1活性相关的疾病。

Description

WEE1抑制剂及其制备和用途
交叉引用
本申请要求2019年3月22日提交的专利名称为“WEE1抑制剂及其制备和用途”的第201910225653.2号中国专利申请以及2019年10月14日提交的专利名称为“WEE1抑制剂及其制备和用途”的第201910972247.2号中国专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请涉及抑制WEE1激酶活性的化合物，还涉及这些化合物的制备方法及其药物组合物和用途。
背景技术
WEE1酪氨酸激酶是细胞周期G2期检查点。细胞周期受到严密调控，当细胞的DNA未受到损伤时，G1期、S期和G2期检查点促进细胞进入分裂期，保证细胞周期顺利完成。(Clinical Cancer Research，2011，17(13)：4200-4207.)细胞周期受细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)调控，CDKs家族有14个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK的活性被磷酸化和结合不同周期蛋白所调控。细胞从G2期到进入分裂期的转换被CDK1(也被称为CDC2)的磷酸化及其相关周期蛋白B正调控。细胞分裂前，CDK1处于非活性状态，它的第15位酪氨酸被WEE1磷酸化，然后它的第14位苏氨酸被髓鞘转录因子(MYT1)磷酸化。因此，WEE1是细胞周期的负调控因子，通过阻止周期蛋白B和激活的CDK1复合物进入细胞核，负调控细胞从G2期进入分裂期。WEE1在S期和G2期的表达量和活性都提高，在高度磷酸化的M期降低。当细胞进入G2期，没有DNA损伤发生时，polo样蛋白激酶1(PLK1)磷酸化WEE1，通过泛素连接酶复合物将WEE1降解。PLK1也磷酸化并且激活蛋白磷酸酶细胞分裂周期25类似物(CDC25)，CDC25通过去磷酸化激活CDK1。活性的CDK1可以和周期蛋白B结合，促进细胞进入分裂期。(Molecular&CellularBiology，2012，32(20)：4226.)
当细胞的DNA受到损伤时，G1期、S期和G2期检查延迟细胞进入分裂期，为细胞进入分裂之前修复损伤的DNA争取了时间，从而保证了基因组的完整性。G1期检查点的关键调控因子P53在很多恶性肿瘤细胞中是突变形式。(Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America，2007，104(10)：3753-3758.)P53功能缺陷的肿瘤细胞，在DNA受到损伤时，不能将细胞周期阻滞在G1期，因此更加依赖于G2期检查点。针对DNA损伤，G2期检查点通过平行且互相联系的两条路径抑制CDK1的磷酸化，从而延迟细胞进入分裂期。根据DNA损伤类型，共济失调性毛细血管扩张症变异(ATM)蛋白激酶或者共济失调性毛细血管扩张相关(ATR)蛋白激酶被激活。(Oncotarget，2016，7(31)：49902-49916.)
ATM被离子辐射、放射剂和引起双链DNA断裂的试剂激活。ATM磷酸化和激活检查点激酶2(CHK2)，CHK2磷酸化细胞分裂周期25C磷酸酶(CDC25C)的Ser216。这就导致CDC25C的向核输出和细胞质分离，从而抑制它的磷酸化活性。抑制CDC25C的活性导致CDK1/CDK2结合周期蛋白B复合物磷酸化被抑制，使CDK1处于失活形式，抑制细胞进入分裂期。(MolecularCancer，2014，13(1)：72.)
ATR由广泛的导致单链DNA断裂的基因毒性刺激因素激活的。ATR是负责磷酸化和激活CHK1的主要激酶。与CHK2只能被ATM激活相比，CHK1可以被ATM和ATR激活。CHK1同时磷酸化WEE1和CDC25C，激活WEE1激酶活性，抑制CDC25C的磷酸酶活性。WEE1磷酸化CDK1-结合周期蛋白B，导致细胞周期阻滞在G2期，为DNA修复提供时间。(Drug News&Perspectives，2010，23(7)：425.)
WEE1在很多恶性肿瘤中过表达，比如肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人和儿童脑瘤。其中一部分肿瘤细胞G1检查点异常，如果抑制WEE1活性会导致G2期检查点故障，此时带有没有修复的损伤DNA的细胞会持续进行分裂，最终分裂致死。(Molecular CancerTherapeutics，2013，12(12)：2675-2684.)无论通过嘧啶衍生物(PD0166285)或者小干扰RNA敲低方式，抑制WEE1的活性都会使卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、恶性胶质瘤和肺癌细胞对放射和拓扑异构酶抑制产生的DNA损伤更敏感。因此，WEE1抑制剂单药和联合用药都具有广阔的发展空间。(Cancer Biology&Therapy，2010，9(7)：523-525.)
专利WO2007126122，WO2008133866，WO2013012681，WO2013126656，WO2014167347，WO2015092431，WO2018011569，WO2018011570，WO2018090939，WO2018133829，WO2018171633等中描述了具有WEE1激酶抑制活性的小分子化合物。目前最领先的化合物是AZD1775，已经进入临床II期试验，显示出良好的癌症治疗效果。
发明内容
在一个方面，本发明提供了式I化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
Figure GPA0000310717560000041
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R4；
R1选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、
Figure GPA0000310717560000042
Figure GPA0000310717560000043
R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；
R3选自H、卤素和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、-CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CO)-NH2、-CH2(CO)OH、-CH2(CO)OCH3、-CH2CN、-CH2(CO)NHOH、-(CH2)2-NRcRd、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。
在一些实施方案中，R1选自
Figure GPA0000310717560000051
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基，优选为甲基和环丙基。
在一些实施方案中，R3选自H和卤素，优选为H和氟，更优选为H。
在一些实施方案中，R4选自H和卤素，优选为H和氟。
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代；R6选自C1-6烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，R6选自C1-6烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，R6选自3-8元杂环，并且R6可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代，Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代，Rc和Rd各自独立地选自C1-6烷基。
在一些实施方案中，R5选自
Figure GPA0000310717560000052
烷基和/>
Figure GPA0000310717560000053
烷基。
在一些实施方案中，m为0、1、或2。
在一些实施方案中，n独立地为1或2。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure GPA0000310717560000061
/>
Figure GPA0000310717560000071
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在另一个方面，本发明提供了式II化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，
Figure GPA0000310717560000081
其中，
R1选自C1-6烷基、
Figure GPA0000310717560000082
R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；
R3选自H、卤素和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。
在一些实施方案中，R1选自
Figure GPA0000310717560000083
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基，优选为C3-8环烷基，更优选为环丙基。
在一些实施方案中，R3选自H和卤素，优选为H和氟。
在一些实施方案中，R4选自H和卤素，优选为H和氟。
在一些实施方案中，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，
R6选自C1-6烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，
R6选自3-8元杂环，并且R6可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代，Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代，Rc和Rd各自独立地选自C1-6烷基。
在一些实施方案中，R5选自
Figure GPA0000310717560000091
烷基和/>
Figure GPA0000310717560000092
烷基。
在一些实施方案中，m为0、1、或2。
在一些实施方案中，n独立地为1或2。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
Figure GPA0000310717560000093
/>
Figure GPA0000310717560000101
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
本发明的式I化合物和式II化合物可以用于治疗跟WEE1活性相关的疾病；在一些实施方案中，所述跟WEE1活性相关的疾病为肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、头颈癌或白血病。
本发明另一方面还涉及药物组合物，其包含本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、和/或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、以及药学上可接受的载体。
本发明所述WEE1抑制剂可以为式I化合物或式II化合物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述药物组合物。
在另一方面，本发明提供了治疗跟WEE1活性相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、和/或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述组合物；在一些实施方案中，所述跟WEE1活性相关的疾病为肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、头颈癌或白血病。
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备用来治疗跟WEE1活性相关的疾病的药物中的用途；在一些实施方案中，所述跟WEE1活性相关的疾病为肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、头颈癌或白血病。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本发明化合物的制备
以下反应路线图显示了制备本申请化合物的方法。
应了解，以下描述中，只有在形成稳定化合物的情况下才允许取代基团和/或所述分子式的变量进行组合。
本领域的技术人员也应了解，在以下所述流程中，中间体化合物的官能团可能需要被合适的保护基团保护。保护基团可以通过本领域技术人员知道的标准技术方法加上或去掉。
具体实施方式
合成方法
流程1
Figure GPA0000310717560000151
流程2
Figure GPA0000310717560000161
流程3
Figure GPA0000310717560000162
可按照流程1或者流程2或者流程3中所述路线制备本申请化合物。流程1或者流程2或者流程3中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于AdricH或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本申请所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
在流程1中，原料1在合适的钯催化剂、配体和碱存在下与亚磺酰亚胺类原料发生偶联反应，得到中间体2；中间体2在氧化亚铜的催化下与氨水发生SN2反应得到中间体3；中间体3在合适的碱存在下与原料4发生取代反应生成中间体5；中间体5与炔类原料6在合适的钯、铜催化剂、配体和碱存在下发生SonogasHira偶联反应，进一步升温后发生分子内异构化环化反应，生产中间体7；中间体7与氟化试剂发生取代反应生成中间体8；中间体8与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生BucHwald-Hartwig反应生成目标产物9。或者非氟代中间体7与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生BucHwald-Hartwig反应生成目标产物10。
在流程2中，原料1经过丁基锂或者合适的碱处理后，与酮类原料反应生成中间体11；中间体11在氧化亚铜的催化下与氨水发生SN2反应得到中间体12；中间体12在合适的碱存在下与原料4发生取代反应生成中间体13；中间体13与炔类原料6在合适的钯、铜催化剂、配体和碱存在下发生SonogasHira偶联反应，进一步升温后发生分子内异构化环化反应，生产中间体14；中间体14与氟化试剂发生取代反应生成中间体15；中间体15与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生BucHwald-Hartwig反应生成目标产物16。或者非氟代中间体14与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生BucHwald-Hartwig反应生成目标产物17。
在流程3中，原料18在合适的碱存在下与原料4发生取代反应生成中间体19；中间体19与炔类原料6在合适的钯、铜催化剂、配体和碱存在下发生SonogasHira偶联反应，进一步升温后发生分子内异构化环化反应，生产中间体20；中间体20在碱存在下与烷基磺酰氯反应生成中间体21；中间体21与氟化试剂发生取代反应生成中间体22；中间体22与芳香胺类原料在合适的钯催化剂、配体和碱存在下发生BucHwald-Hartwig反应生成目标产物23。
实施例
下述非限制性实施例仅仅是说明性的，不以任何方式限制本申请。
除非另有说明，否则温度是摄氏温度。试剂购自国药集团化学试剂北京有限公司，阿法埃莎(Alfa Aesar)，或北京百灵威科技有限公司等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，否则下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或氩气的正压下或使用干燥管进行；反应瓶上装有橡胶隔膜，以便通过注射器加入底物和试剂；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，否则柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用THermo LCQ Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪；旋光测定使用SGW-3自动旋光仪，上海申光仪器仪表有限公司。
核磁数据(1H NMR)使用Varian设备于400MHz运行。核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6等，以四甲基硅烷(0.00ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm)。当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
缩略语：
Figure GPA0000310717560000171
Figure GPA0000310717560000181
实施例1
((6-(5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000182
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步骤A：((6-溴吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000183
氮气保护下，将含有2，6-二溴吡啶(6.00g)、二甲基亚磺酰亚胺(1.63g)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(1.50g)、Pd2(dba)3(0.793g)和碳酸铯(8.59g)的1，4-二氧六环(100mL)悬浊液加热至回流过夜。冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％EtOAc)纯化得到产物(4.0g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.31-7.35(m，1H)，6.93(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)，3.36(s，6H)。
步骤B：((6-氨基吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000184
将含有((6-溴吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(4.0g)、氧化亚铜(0.230g)、N，N’-二甲基乙二胺(0.142g)、无水碳酸钾(4.43g)、氨水(20mL)和乙二醇(20mL)的混合物加热至60℃搅拌过夜。冷却至室温后，经过硅藻土过滤，并用二氯甲烷淋洗，分液后水相用二氯甲烷萃取(100mL×4)，合并有机相，蒸干去除溶剂后得到产物(1.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.31(m，1H)，6.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.04(d，J＝7.6Hz，1H)，4.26(brs，2H)，3.35(s，6H)。
步骤C：((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4基)氨基)吡啶-1-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000185
氮气保护下，将含有((6-氨基吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(0.83g)、5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.02g)、二异丙基乙胺(1.16g)和异丙醇(10mL)的混合物加热至回流过夜。冷却至室温后经过滤收集析出的固体并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥后得到产物(1.20g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.76-7.81(m，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36(s，6H)。
步骤D：((6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000191
氮气保护下，将1-戊炔(0.352g)缓慢加入含有((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4基)氨基)吡啶-1-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(1.95g)，碘化亚铜(0.393g)，Pd(dppf)Cl2(0.37g)的DMF(20mL)和三乙胺(20mL)的混合溶液中，室温搅拌过夜，升温至50℃搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(50％EtOAc/PE-100％EtOAc)纯化得到产物(0.65g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.02(s，1H)，6.98(dd，J＝8.0Hz，0.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8Hz，0.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，3.36(s，6H)，2.88-2.90(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤E：((6-(2-氯-5-氟-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000192
氮气保护下，将((6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(184mg)的乙腈(3mL)溶液冷却至0℃，分批加入选择氟试剂(90mg)，缓慢恢复至室温搅拌过夜。加水淬灭反应后，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后用制备TLC纯化(100％EtOAc)得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，3.34(s，6H)，2.98-3.03(m，2H)，1.42-1.47(m，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤F：((6-(5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000193
将((6-(2-氯-5-氟-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(30mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(30mg)、Pd2(dba)3(7.5mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(11mg)和碳酸铯(40mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至101℃反应2小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.52-7.55(m，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.86(m，3H)，3.41-3.43(m，4H)，3.31(s，6H)，3.13(brs，4H)，3.01-3.05(m，2H)，2.75(s，3H)，1.35-1.41(m，2H)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例2
2-(6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000201
步骤A：2-(6-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000202
氮气保护下，在三口瓶中加入2.5M的丁基锂正己烷溶液(19.4mL)，并冷却至-78℃后，向反应体系内缓慢滴加2，6-二溴吡啶(11.5g)的四氢呋喃(50mL)溶液，在此温度下搅拌半小时。缓慢加入丙酮(6.0mL)。反应体系缓慢升温至25℃，并在此温度下继续搅拌1小时。向反应体系内缓慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应并用二氯甲烷萃取。蒸除溶剂后得到产物(10.5g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.39(m，2H)，3.72-4.42(brs，1H)，1.55(s，6H)。
步骤B：2-(6-氨基吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000203
参照实施例1中步骤B的方法，以2-(6-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇和氨水为原料，得到产物(4.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.37(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(s，1H)，4.39-4.53(brs，2H)，1.48(s，6H)。
步骤C：2-(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000204
参照实施例1中步骤C的方法，以2-(6-氨基吡啶-2-基)丙烷-2-醇和5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，得到产物(5.41g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(s，1H)，1.56(s，6H)。
步骤D：2-(6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000211
参照实施例1中步骤D的方法，以2-(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇和1-戊炔为原料，得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，3.92(s，1H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，1.50-1.67(m，8H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤E：2-(6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000212
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.21(brs，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.30(s，1H)，4.07(s，1H)，3.15-3.25(m，4H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51-2.85(m，4H)，2.44(s，3H)，1.59-1.66(m，8H)，0.92(t，J＝9.6Hz，3H)。
实施例3
2-(6-((5-氟-6-(2-羟基乙基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000213
步骤A：2-(6-(2-氯-6-(2-羟基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000214
参照实施例1中步骤D的合成方法，以3-丁炔醇和2-(6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇为原料，得到产物(1.0g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67-3.79(brs，1H)，3.20(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53-2.60(brs，1H)，1.62(s，6H)。
步骤B：2-(6-(2-氯-5-氟-6-(2-羟基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000221
/>
参照实施例1中步骤E的合成方法，以2-(6-(2-氯-6-(2-羟基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇为原料得到产物(0.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，7.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，4.10-4.45(brs，2H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，3.26(t，J＝6.4Hz，2H)，1.62(s，6H)。
步骤C：2-(6-((5-氟-6-(2-羟基乙基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000222
参照实施例1中步骤F的合成方法，以2-(6-(2-氯-5-氟-6-(2-羟基乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(5mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.53(m，3H)，7.10(s，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，2H)，4.39-4.40(brs，2H)，3.90(t，J＝6.4Hz，2H)，3.32-3.37(m，4H)，3.23(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88-2.99(m，4H)，2.60(s，3H)，1.63(s，6H)。
实施例4
((6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000223
将((6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(30mg)，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(30mg)，Pd2(dba)3(7.5mg)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(11mg)和碳酸铯(40mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶液中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至101℃反应2小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.25(s，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82-6.86(m，3H)，6.25(s，1H)，3.30-3.34(m，4H)，3.28(s，6H)，2.91-2.99(m，6H)，2.64(s，3H)，1.33-1.39(m，2H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例5
2-(6-(5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000231
步骤A：2-(6-(5-氟-2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000232
参照实施例1中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和选择氟试剂为原料，得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，3.65-3.92(brs，1H)，2.99(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60(s，6H)，1.39-1.49(m，2H)，0.87(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤B：2-(6-(5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000233
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(5-氟-2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，3.81-4.16(brs，1H)，3.39-3.48(m，4H)，3.00-3.12(m，4H)，2.98(d，J＝8.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.61(s，6H)，1.37-1.46(m，2H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例6
((6-(6-异丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000234
步骤A：((6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000241
常温下，将((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(226mg)、碘化亚铜(12mg)和Pd(dppf)Cl2(42mg)加入装有DMF/TEA(2ml/2mL)的封管中，氮气鼓泡，加入3-甲基丁炔(40mg)，25℃搅拌7小时，升至50℃过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到产物(70mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，3.37(s，6H)，2.86-2.93(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤B：((6-(6-异丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000242
将((6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(53mg)、Pd2(dba)3(13mg)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(20mg)和碳酸铯(68mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至101℃反应2小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.83-6.88(m，3H)，6.27(s，1H)，3.63-3.71(m，1H)，3.28(s，6H)，3.24-3.28(m，4H)，2.76-2.86(m，4H)，2.51(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例7
((6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000243
步骤A：((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000251
常温下，将((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(226mg)、碘化亚铜(12mg)和Pd(dppf)Cl2(42mg)加入装有DMF/TEA(2ml/2mL)的封管中，氮气鼓泡，加入环丙乙炔(60mg)，35℃搅拌过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.43(s，6H)，2.12-2.18(m，1H)，0.99-1.05(m，2H)，0.78-0.83(m，2H)。
步骤B：((6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000252
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(40mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(40mg)、Pd2(dba)3(9mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(14mg)和碳酸铯(52mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至101℃反应2小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，6.83-6.87(m，3H)，6.08(s，1H)，3.46-3.53(m，4H)，3.31(s，6H)，3.15-3.29(m，4H)，2.80(s，3H)，2.31-2.39(m，1H)，0.86-0.94(m，2H)，0.66-0.71(m，2H)。
实施例8
4-(4-((7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure GPA0000310717560000253
步骤A：1-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure GPA0000310717560000254
/>
氮气保护下，将含有哌嗪(4.6g)、对硝基氟苯(5.0g)、三乙胺(7.2g)的乙腈(50mL)溶液加热至回流过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％EtOAc)纯化得到产物(5.0g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.13(d，J＝9.6Hz，2H)，6.83(d，J＝9.6Hz，2H)，3.38-3.41(m，4H)，3.02-3.04(m，4H)。
步骤B：4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure GPA0000310717560000261
将含有1-(4-硝基苯基)哌嗪(5.0g)和二异丙基乙胺(4.58g)的四氢呋喃(100mL)溶液冷却至0℃，搅拌下向体系内逐滴加入氯甲酸甲酯(3.17g)，恢复至室温后，搅拌1小时。加水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相蒸干去除溶剂后粗产品经过硅胶柱层析纯化(50％EtOAc/PE)，得到产物(4.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝9.6Hz，2H)，6.83(d，J＝9.6Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.63-3.69(m，4H)，3.41-3.46(m，4H)。
步骤C：4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure GPA0000310717560000262
在反应瓶中依次加入4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯(300mg)、10％Pd/C(10mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(100％EtOAc)，得到产物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.66(d，J＝8.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.58-3.65(m，4H)，2.94-3.02(m，4H)。
步骤D：4-(4-((7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯
Figure GPA0000310717560000263
参照实施例1中步骤F的方法，以((6-(2-氯-5-氟-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯为原料，得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.20(brs，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.59-3.67(m，4H)，3.29(s，6H)，3.01-3.09(m，6H)，1.33-1.42(m，2H)，0.84(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例9
((6-(5-氟-2-((4-吗啉基苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000271
步骤A：N-(4-硝基苯基)吗啉
Figure GPA0000310717560000272
参照实施例8中步骤A的方法，以吗啡啉和对硝基氟苯为原料，得到产物(28g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝9.2Hz，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，3.85-3.89(m，4H)，3.36-3.39(m，4H)。
步骤B：4-吗啉基苯胺
Figure GPA0000310717560000273
参照实施例8中步骤C的方法，以N-(4-硝基苯基)吗啉为原料，得到产物(10g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，3.83-3.87(m，4H)，2.99-3.05(m，4H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((4-吗啉基苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000274
参照实施例1中步骤F的方法，以((6-(2-氯-5-氟-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和4-吗啉基苯胺为原料，得到产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.20(brs，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.83-3.91(m，4H)，3.29(s，6H)，3.07-3.13(m，4H)，3.03(t，J＝7.6Hz，2H)，1.32-1.42(m，2H)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例10
4-(4-((7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)吡啶-2-基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸甲酯
Figure GPA0000310717560000275
将((6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸甲酯(13mg)、Pd2(dba)3(2.5mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(4mg)和碳酸铯(13mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(3mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.74(s，3H)，3.61-3.67(m，4H)，3.30(s，6H)，3.02-3.08(m，4H)，2.95(t，J＝7.2Hz，2H)，1.51-1.59(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例11
((6-(2-((4-(吗啉-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000281
将((6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、4-(吗啉-1-基)苯胺(10mg)、Pd2(dba)3(2.5mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(4mg)和碳酸铯(13mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(3mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.25(m，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，6.27(s，1H)，3.83-3.89(m，4H)，3.27(s，6H)，3.06-3.12(m，4H)，2.92(t，J＝7.6Hz，2H)，1.49-1.58(m，2H)，0.93(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例12
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000282
步骤A：((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000283
常温下，将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(280mg)加入乙腈(10mL)中，冰水浴，氮气氛围加入选择氟试剂(248mg)，搅拌1小时，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/EA＝1/1)纯化得到产物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，3.40(s，6H)，2.05-2.11(m，1H)，0.88-0.99(m，4H)。
步骤B：((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000291
将((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(50mg)、Pd2(dba)3(12mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(19mg)和碳酸铯(65mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至101℃反应2小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.36-3.43(m，4H)，3.30(s，6H)，2.96-3.09(m，4H)，2.66(s，3H)，2.18-2.27(m，1H)，0.82-0.91(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
实施例13
((6-(6-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000292
步骤A：((6-(2-氯-6-羟甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000293
氮气保护下，将丙炔醇(0.135g)缓慢加入含有((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4基)氨基)吡啶-1-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(0.756g)、碘化亚铜(0.191g)和Pd(dppf)Cl2(0.143g)的DMF(10mL)和三乙胺(10mL)的混合溶液中，升温至50℃搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(50％EtOAc/PE-100％EtOAc)纯化得到产物(0.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.69(d，J＝6.8Hz，2H)，4.57(t，J＝6.8Hz，1H)，3.30(s，6H)。
步骤B：((6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000301
氮气保护下，向((6-(2-氯-6-羟甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(112mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)和三乙基硅烷(10mL)，升温至70℃搅拌过夜。待降至室温后，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，然后二氯甲烷萃取，有机相浓缩后用制备TLC纯化(100％EtOAc)得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.40(s，1H)，3.39(s，6H)，2.54(s，3H)。
步骤C：((6-(6-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000302
将((6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(33mg)，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(20mg)，Pd2(dba)3(10mg)，2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(15mg)和碳酸铯(49mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶液中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至95℃反应4小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.55(m，8H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.32(s，6H)，3.25-3.11(m，8H)，2.72(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例14
((6-(5-氟-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000303
步骤A：N1，N1，N2-三甲基-N2-(4-硝基苯基)-1，2-乙二胺
Figure GPA0000310717560000311
氮气保护下，将含有N1，N1，N2-三甲基1，2-乙二胺(1.0g)，对硝基氟苯(1.4g)、碳酸钾(4.2g)的二甲基亚砜(20mL)悬浊液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.61(d，J＝9.2Hz，2H)，3.55(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，6H)。
步骤B：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-1，4-苯二胺
Figure GPA0000310717560000312
在反应瓶中依次加入N1，N1，N2-三甲基-N2-(4-硝基苯基)-1，2-乙二胺(1.7g)、10％Pd/C(500mg)和甲醇(15mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(1.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.61-6.70(m，4H)，3.33(t，J＝7.6Hz，2H)，2.96-3.28(brs，2H)，2.84(s，3H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，2.29(s，6H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000313
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(25mg)、N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-1，4-苯二胺(30mg)、Pd2(dba)3(6mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(8mg)和碳酸铯(43mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，3.85(t，J＝6.8Hz，2H)，3.28(s，6H)，3.11(t，J＝6.8Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.83(s，6H)，2.15-2.22(m，1H)，0.83-0.90(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)。
实施例15
((6-(5-氟-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000321
步骤A：N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-胺
Figure GPA0000310717560000322
氮气保护下，将含有N，N-二甲基哌啶-4-胺的盐酸盐(1.0g)、对硝基氟苯(706mg)、碳酸钾(2.8g)的二甲基亚砜(20mL)悬浊液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝9.6Hz，2H)，6.81(d，J＝9.6Hz，2H)，3.85-4.01(m，2H)，2.94-3.03(m，2H)，2.36-2.43(m，1H)，2.31(s，6H)，，1.91-1.98(m，2H)，1.52-1.64(m，2H)。
步骤B：1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺
Figure GPA0000310717560000323
在反应瓶中依次加入N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌啶-4-胺(1.2g)、10％Pd/C(360mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(900mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.43(s，2H)，2.58-2.64(m，2H)，2.33-2.42(m，7H)，1.93-2.01(m，2H)，1.64-1.77(m，2H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000324
/>
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(30mg)、1-(4-氨基苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(35mg)、Pd2(dba)3(8mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(12mg)和碳酸铯(40mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.15-12.20(brs，1H)，8.61(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80-6.85(m，3H)，3.64-3.73(m，2H)，3.30(s，6H)，3.17-3.28(m，1H)，2.81(s，6H)，2.74(t，J＝12.0Hz，2H)，2.18-2.30(m，3H)，1.86-1.99(m，2H)，0.82-0.91(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
实施例16
6-环丙基-5-氟-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-N-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure GPA0000310717560000331
步骤A：5-溴-2-氯-N-(6-异丙基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺
Figure GPA0000310717560000332
参照实施例CT-4500中步骤C的方法，以2-异丙基-6-氨基吡啶和5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，得到产物(1.9g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，2.93-3.01(m，1H)，1.29(t，J＝6.8Hz，6H)。
步骤B：2-氯-6-环丙基-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000310717560000333
参照实施例CT-4500中步骤D的方法，以5-溴-2-氯-N-(6-异丙基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺和环丙乙炔为原料，得到产物(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.86(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.07-3.15(m，1H)，2.25-2.33(m，1H)，1.31(d，J＝7.2Hz，6H)，0.86-0.92(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)。
步骤C：2-氯-6-环丙基5-氟-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000310717560000334
参照实施例CT-4500中步骤E的方法，以2-氯-6-环丙基-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和选择氟试剂为原料，得到产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，3.05-3.14(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，6H)，0.81-0.87(m，4H)。
步骤D：6-环丙基-5-氟-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-N-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-氨
Figure GPA0000310717560000341
参照实施例1中步骤F的方法，以2-氯-6-环丙基5-氟-7-(6-异丙基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，3.44-3.11(m，4H)，3.06-3.28(m，5H)，2.78(s，3H)，2.15-2.24(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)，0.68-0.82(m，4H)。
实施例17
(6-(6-烯丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000342
步骤A：((6-(2-氯-6-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000343
氮气保护下，将3-丁炔-1-醇(0.140g)缓慢加入含有((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4基)氨基)吡啶-1-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(0.756g)、碘化亚铜(0.191g)、Pd(dppf)Cl2(0.143g)的DMF(10mL)和三乙胺(10mL)的混合溶液中，室温搅拌过夜，升温至50℃搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(50％EtOAc/PE-100％EtOAc)纯化得到产物(0.37g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.84(t，J＝6.8Hz，2H)，3.36(s，6H)，3.23(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10(s，1H)。
步骤B：((6-(2-氯-6-乙醛基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000351
氮气保护下，将((6-(2-氯-6-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(120mg)溶于二氯甲烷(10mL)后置于冰浴中，后向溶液中加入戴斯-马丁试剂(200mg)，搅拌15分钟，后缓慢升至室温继续搅拌1小时。待反应完成后用饱和的碳酸氢钠水溶液与饱和的硫代硫酸钠洗涤，然后二氯甲烷萃取，有机相浓缩后用制备TLC纯化(50％EtOAc/PE)得到产物(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，8.81(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，4.35(s，2H)，3.36(s，6H)。
步骤C：((6-(2-氯-6-烯丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000352
氮气保护下，将甲基三苯基溴化膦(100mg)加入到50mL的干燥三口瓶中，随后加入四氢呋喃(3mL)，反应降温至-20℃后，用注射器加入2mol//L的LDA四氢呋喃溶液(0.14mL)，搅拌10分钟后，升温至0℃继续搅拌1小时，然后缓慢加入((6-(2-氯-6-烯丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)的二氯甲烷(2mL)溶液，搅拌15分钟，然后缓慢升至室温继续搅拌2小时。然后用饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后用制备TLC纯化(50％EtOAc/PE)得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.44(s，1H)，5.93-5.81(m，1H)，5.11-5.06(m，2H)，3.73(d，J＝6.8Hz，2H)，3.37(s，6H)。
步骤D：(6-(6-烯丙基基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000353
将((6-(2-氯-6-烯丙基基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(36mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(20mg)、Pd2(dba)3(10mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(15mg)和碳酸铯(49mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至85℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.78-5.62(m，1H)，5.15(d，J＝12.0Hz，1H)，4.90-4.83(m，1H)，3.65(d，J＝6.8Hz，2H)，3.24(s，6H)，3.18-3.11(m，4H)，2.98-2.91(m，4H)，2.57(s，3H)。
实施例18
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000361
步骤A：1-甲基-4-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪
Figure GPA0000310717560000362
参照实施例8步骤A的方法，以对硝基氟苯和1-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪为原料，得到产品(0.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝9.6Hz，2H)，6.81(d，J＝9.6Hz，2H)，3.94-4.03(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，2.56-2.68(m，4H)，2.39-2.55(m，5H)，2.29(s，3H)，1.93-2.01(m，2H)，1.57-1.66(m，2H)。
步骤B：1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪
Figure GPA0000310717560000363
参照实施例8步骤C的方法，以1-甲基-4-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料，得到产品(0.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.94-3.56(m，2H)，3.31-3.48(brs，2H)，2.41-2.70(m，10H)，2.30-2.39(m，1H)，2.30(s，3H)，1.87-1.96(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)。
步骤C：((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000364
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)，4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(18mg)、Pd2(dba)3(12mg)、Dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(18mg)混合于甲苯(3mL)中，氮气充分鼓泡后，封管密闭加热至101℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，3.59-3.68(m，2H)，3.30(s，6H)，2.72-3.02(m，8H)，2.68(t，J＝12.4Hz，2H)，2.48-2.59(m，4H)，2.17-2.26(m，1H)，1.95-2.05(m，2H)，1.67-1.82(m，2H)，0.82-0.91(m，2H)，0.71-0.77(m，2H)。
实施例19
((6-(6-环丙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000371
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(144mg)、4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(55mg)、Pd2(dba)3(37mg)、Dave-phos(47mg)和叔丁醇钠(58mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡后，封管密闭加热至101℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.62(d，J＝11.6Hz，2H)，3.30(s，6H)，2.55-2.89(m，10H)，2.41-2.53(m，1H)，2.41(s，3H)，2.29-2.38(m，1H)，1.97(d，J＝12.0Hz，2H)，1.65-1.78(m，2H)，0.87-0.92(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例20
6-环丙基-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure GPA0000310717560000372
步骤A：2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-甲基吡啶
Figure GPA0000310717560000373
将2-氨基-6-甲基吡啶(10.0g)、2，5-己二酮(10.8mL)、乙酸(1.0mL)和甲苯(100mL)的混合物加热至回流，并通过分水器将产生的水去除，搅拌下回流过夜。冷却至室温后，经二氯甲烷稀释并依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗，有机相去除溶剂后得到产物(12.0g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88(s，2H)，2.59(s，3H)，2.12(s，6H)。
步骤B：2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-异丁基吡啶
Figure GPA0000310717560000381
将含有2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-甲基吡啶(1.86g)的无水乙醚(10mL)溶液冷却至-70℃，搅拌下滴加2mol/L的LDA四氢呋喃溶液(7.5mL)，滴加完毕后在此温度下搅拌半小时，然后加入溴代异丙烷(1.85g)。将反应液逐渐恢复到室温，在室温下搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。用乙醚萃取反应液，有机相用饱和食盐水洗，有机相经过浓缩后硅胶柱层析(50％EtOAc/PE)后得到产物(1.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)5.88(s，2H)，2.69(d，J＝7.2Hz，2H)，2.11-2.20(m，1H)，2.12(s，6H)，0.93(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤C：2-氨基-6-异丁基吡啶
Figure GPA0000310717560000382
将2-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-6-异丁基吡啶(1.5g)、盐酸羟胺(2.27g)、甲醇(10mL)和水(5mL)的混合物加热至100℃，搅拌过夜。蒸干去除溶剂后残留物溶于二氯甲烷，所得溶液经饱和NaHCO3水溶液和饱和食盐水洗后蒸干溶剂，经过硅胶柱层析(5％-20％MeOH/DCM)纯化后得到产物(0.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，6.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(s，2H)，2.46(d，J＝7.6Hz，2H)，2.01-2.08(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤D：5-溴-2-氯-N-(6-异丁基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺
Figure GPA0000310717560000383
参照实施例1中步骤C的方法，以2-氨基-6-异丁基吡啶和5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，得到产物(0.66g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，2.58(d，J＝7.2Hz，2H)，2.05-2.15(m，2H)，0.94(t，J＝6.4Hz，6H)。
步骤E：2-氯-6-环丙基-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000310717560000391
常温下，将5-溴-2-氯-N-(6-异丁基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(760mg)、碘化亚铜(125mg)、Pd(dppf)Cl2(157mg)加入装有DMF/TEA(5ml/5mL)的封管中，氮气鼓泡，加入环丙乙炔(145mg)，30℃搅拌过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到产物(230mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.25(s，1H)，2.71(d，J＝7.6Hz，2H)，2.09-2.24(m，2H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，0.85-0.90(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)。
步骤F：6-环丙基-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure GPA0000310717560000392
将2-氯-6-环丙基-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(34mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(19mg)、Pd2(dba)3(9mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(14mg)和碳酸铯(49mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至101℃反应2小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.81(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.12(s，1H)，3.13-3.19(m，4H)，2.72(d，J＝7.6Hz，2H)，2.58-2.66(m，4H)，2.38(s，3H)，2.23-2.29(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，0.76-0.81(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例21
6-环丙基-5-氟-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure GPA0000310717560000393
步骤A：2-氯-6-环丙基-5-氟-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000310717560000401
常温下，将2-氯-6-环丙基-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(135mg)加入乙腈(10mL)中，冰水浴降温至0℃，氮气氛围加入选择性氟试剂(146mg)，搅拌1小时，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/EA＝1/1)纯化得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，2.70(d，J＝7.2Hz，2H)，2.04-2.18(m，2H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，0.81-0.86(m，4H)。
步骤B：6-环丙基-5-氟-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure GPA0000310717560000402
将2-氯-6-环丙基-5-氟-7-(6-异丁基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(42mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(35mg)、Pd2(dba)3(9mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(19mg)和碳酸铯(58mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至101℃反应2小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9.2Hz，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，2H)，3.21-3.28(m，4H)，2.75-2.86(m，4H)，2.70(d，J＝7.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.07-2.22(m，2H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H)，0.69-0.81(m，4H)。
实施例22
((6-(5-氟-2-((4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000403
步骤A：1-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure GPA0000310717560000404
氮气保护下，将无水哌嗪(900mg)、对硝基氟苯(1.0g)、碳酸钾(3.8g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝9.2Hz，2H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，3.36-3.42(m，4H)，2.99-3.06(m，4H)。
步骤B：1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure GPA0000310717560000411
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.1g)、N-甲基哌啶酮(934mg)溶于二氯甲烷(20mL)，向混合液中滴加冰醋酸(1mL)，室温下搅拌0.5小时，再加入醋酸硼氢化钠(2.3g)，室温下搅拌过夜。用1N的氢氧化钠溶液调节pH至碱性，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝9.2Hz，2H)，6.81(d，J＝9.2Hz，2H)，3.41-3.45(m，4H)，2.89-2.96(m，2H)，2.68-2.73(m，4H)，2.28(s，3H)，1.92-2.04(m，3H)，1.78-1.85(m，2H)，1.57-1.68(m，2H)。
步骤C：1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪
Figure GPA0000310717560000412
在反应瓶中依次加入1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(1g)、10％Pd/C(300mg)和甲醇(20mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(800mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.32-3.49(brs，2H)，3.04-3.08(m，4H)，2.89-2.96(m，2H)，2.69-2.75(m，4H)，2.23-2.32(m，4H)，1.94(td，J＝12.0Hz，2.4Hz，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.57-1.67(m，2H)。
步骤D：((6-(5-氟-2-((4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000413
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(38mg)、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(4-氨基苯基)哌嗪(28mg)、Pd2(dba)3(10mg)、Dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(15mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(4mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝9.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，3.57-3.68(m，2H)，3.34(s，6H)，3.01-3.29(m，8H)，2.88(s，3H)，2.29-2.43(m，4H)，2.16-2.24(m，1H)，1.90-2.07(m，4H)，0.79-0.85(m，2H)，0.68-0.74(m，2H)。
实施例23
((6-(5-氟-2-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000421
步骤A：4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000422
将N-Boc哌嗪(1.0g)、2-溴乙醇(675mg)、三乙胺(3mL)的1，4-二氧六环(10mL)溶液加热至50℃搅拌三小时。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％DCM)纯化得到产物(1.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.42(s，1H)，2.83-2.89(m，4H)，2.56(t，J＝5.2Hz，2H)，2.44-2.49(m，4H)，1.46(s，9H)。
步骤B：2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇盐酸盐
Figure GPA0000310717560000423
将4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g)溶于甲醇(10mL)，向混合液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到产物(1.2g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，3H)，3.79(t，J＝5.2Hz，2H)，3.41-3.64(m，8H)，3.27(t，J＝5.2Hz，2H)。
步骤C：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇
Figure GPA0000310717560000424
氮气保护下，将2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇盐酸盐(1.2g)、对硝基氟苯(1.3g)、碳酸钾(5.5g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(500mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝9.6Hz，2H)，6.83(d，J＝9.6Hz，2H)，3.69(t，J＝5.2Hz，2H)，3.43-3.47(m，4H)，2.65-2.71(m，4H)，2.63(t，J＝5.2Hz，2H)。
步骤D：2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇
Figure GPA0000310717560000431
在反应瓶中依次加入2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(500mg)、10％Pd/C(150mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(420mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.26-3.58(brs，2H)，3.04-3.09(m，4H)，2.65-2.69(m，4H)，2.61(t，J＝5.2Hz，2H)。
步骤E：((6-(5-氟-2-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000432
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(30mg)、2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(35mg)、Pd2(dba)3(8mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(12mg)和碳酸铯(78mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(3mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81-3.87(m，4H)，3.38-3.40(m，2H)，3.28-3.36(m，6H)，2.93-3.04(m，4H)，2.83-2.91(m，3H)，2.18-2.27(m，1H)，0.83-0.91(m，2H)，0.72-0.77(m，2H)。
实施例24
((6-(2-((4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000433
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(100mg)、2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(62mg)、Pd2(dba)3(26mg)、Dave-phos(33mg)和叔丁醇钠(41mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.75(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30(s，6H)，3.19-3.26(m，4H)，2.81-2.89(m，4H)，2.74(t，J＝5.2Hz，2H)，2.31-2.38(m，1H)，0.87-0.92(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例25
(N-(6-(5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))甲基磺酰胺
Figure GPA0000310717560000441
步骤A：N-((5-溴-2-氯嘧啶-4基)氨基)吡啶-2，6-二胺
Figure GPA0000310717560000442
氮气保护下，将2，6-二氨基吡啶(1.09g)、5-溴-2，4-二氯嘧啶(2.28g)、二异丙基乙胺(2.58g)和异丙醇(10mL)的混合物加热至回流搅拌过夜。冷却至室温后经过滤收集析出的固体并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥后得到产物(2.32g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.09(s，2H)。
步骤B：6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-氨
Figure GPA0000310717560000443
氮气保护下，将环丙乙炔(0.33g)缓慢加入含有氮-((5-溴-2-氯嘧啶-4基)氨基)吡啶-2，6-二胺(1.5g)、碘化亚铜(0.475g)、Pd(dppf)Cl2(0.35g)的DMF(20mL)和三乙胺(20mL)的混合溶液中，升温至40℃搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(50％EtOAc/PE-100％EtOAc)纯化得到产物(0.45g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.63(s，2H)，2.12-2.03(m，1H)，0.96-0.90(m，2H)，0.81-0.75(m，2H)。
步骤C：(N-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))甲基磺酰胺
Figure GPA0000310717560000444
氮气保护下，将6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-胺(84mg)溶于5mL二氯甲烷中，反应冷却至0℃，然后加入三乙胺(20mg)，反应搅拌10分钟，随后将甲基磺酰氯(18mg)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢滴加到反应液中，搅拌30分钟，然后升至室温继续搅拌2小时，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，然后用饱和碳酸氢钠洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干得到产物(80mg)，无需提纯直接进行下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，3.35(s，3H)，2.29-2.27(m，1H)，0.98-0.96(m，2H)，0.78-0.74(m，2H)。
步骤D：(氮-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))甲基磺酰胺
Figure GPA0000310717560000451
氮气保护下，(氮-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))甲基磺酰胺(108mg)的乙腈(3mL)溶液冷却至0℃，分批加入选择氟试剂(80mg)，缓慢恢复至室温搅拌过夜。加水淬灭反应后，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后用制备TLC纯化(100％EtOAc)得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，3.35(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，0.98-0.90(m，2H)，0.89-0.81(m，2H)。
步骤E：(N-(6-(5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))甲基磺酰胺
Figure GPA0000310717560000452
将(N-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))甲基磺酰胺(38mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(30mg)、Pd2(dba)3(7.5mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(11mg)和碳酸铯(40mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至95℃反应4小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(11mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.97(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，3.46-3.32(m，9H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H)，2.36-2.25(m，1H)，0.84-0.78(m，2H)，0.69-0.64(m，2H)。
实施例26
(氮-(6-(5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))乙基磺酰胺
Figure GPA0000310717560000461
步骤A：(N-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))乙基磺酰胺
Figure GPA0000310717560000462
氮气保护下，将6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-胺(87mg)溶于5mL二氯甲烷中，反应冷却至0℃，然后加入三乙胺(20mg)，反应搅拌10分钟，随后将乙基磺酰氯(18mg)的二氯甲烷(1mL)溶液缓慢滴加到反应液中，搅拌30分钟，然后升至室温继续搅拌5小时，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，合并有机相，然后旋干得到产物(75mg)，无需提纯直接进行下一步。氮气保护下，将(N-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))乙基磺酰胺(11mg)的乙腈(2mL)溶液冷却至0℃，分批加入选择氟试剂(80mg)，缓慢恢复至室温搅拌过夜。加水淬灭反应后，二氯甲烷萃取，有机相浓缩后用制备TLC纯化(100％EtOAc)得到产物(32mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，3.50(d，J＝8.0Hz，2H)，2.20-2.12(m，1H)，1.42(t，J＝7.6Hz，3H)，0.97-0.91(m，2H)，0.86-0.81(m，2H)。
步骤B：(N-(6-(5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))乙基磺酰胺
Figure GPA0000310717560000463
将(N-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基))乙基磺酰胺(40mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(30mg)、Pd2(dba)3(7.5mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(11mg)和碳酸铯(40mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至95℃反应4小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(11mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.96(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，3.47-3.25(m，9H)，3.20(d，J＝7.6Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.36-2.24(m，1H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)，0.84-0.78(m，2H)，0.70-0.64(m，2H)。
实施例27
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(3-羟甲基-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000471
步骤A：3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000472
将3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(540mg)、40％甲醛水溶液(5mL)、醋酸(0.5mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产物(540mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ3.78-3.94(m，3H)，3.49(dd，J＝11.6Hz，1.6Hz，1H)，2.89-3.09(m，2H)，2.78(d，J＝11.6Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.23-2.32(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤B：(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇
Figure GPA0000310717560000473
将3-(羟甲基)-4-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg)加入到4mol/L的氯化氢的甲醇溶液(5mL)中，室温搅拌过夜，蒸干去除溶剂后得到盐酸盐产物(400mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56-11.02(brs，1H)，9.95-10.06(brs，2H)，3.12-3.89(m，9H)，2.88(s，3H)。
步骤C：(1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)甲醇
Figure GPA0000310717560000474
室温下，将对氟硝基苯(352mg)、(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇(327mg)和碳酸钾(690mg)加入到DMF(10mL)中，90℃搅拌过夜。加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得到产物(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝9.2Hz，2H)，6.83(t，J＝9.2Hz，2H)，3.92(dd，J＝11.6Hz，4.8Hz，1H)，3.75-3.81(m，2H)，3.62(dd，J＝11.6Hz，2.0Hz，1H)，3.10-3.22(m，2H)，2.96-3.02(m，1H)，2.51(td，J＝11.6Hz，3.2Hz，1H)，2.41-2.48(brs，1H)，2.41(s，3H)，2.31-2.37(m，1H)。
步骤D：(4-(4-氨基苯基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇
Figure GPA0000310717560000481
(1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)甲醇(100mg)和Pd/C(10mg)加入甲醇(5mL)中，氢气氛围搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后得到产物(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，3.89-3.96(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.44(s，2H)，3.26-3.33(m，2H)，2.93-2.98(m，1H)，2.87(dd，J＝11.6Hz，9.6Hz，1H)，2.78(td，J＝11.2Hz，2.8Hz，1H)，2.57(td，J＝11.2Hz，3.2Hz，1H)，2.45(dd，J＝7.6Hz，2.8Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.33-2.38(m，1H)。
步骤E：((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(3-羟甲基-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000482
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(38mg)、4-(4-氨基苯基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇(22mg)、Pd2(dba)3(9mg)、Dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(18mg)混合于甲苯(3mL)中，氮气充分鼓泡后，封管密闭加热至101℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(dd，J＝12.0Hz，3.6Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.4Hz，2.0Hz，1H)，3.52-3.62(m，2H)，3.43(d，J＝12.4Hz，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.25(s，6H)，2.89-3.02(m，3H)，2.89(s，3H)，2.09-2.13(m，1H)，0.70-0.75(m，2H)，0.59-0.63(m，2H)。
实施例28
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(2-羟甲基-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000483
步骤A：3-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000484
室温下，将对氟硝基苯(528mg)、3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(327mg)和磷酸氢二钾(783mg)加入到DMSO(5mL)中，加热至90℃搅拌过夜。冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝20/1)得到产物(150mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.13(d，J＝9.2Hz，2H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，4.21-4.47(m，1H)，4.01-4.18(m，2H)，3.48-3.76(m，3H)，3.08-3.29(m，3H)，2.77-2.96(brs，1H)，1.50(s，9H)。
步骤B：(1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)甲醇
Figure GPA0000310717560000491
将3-(羟甲基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg)加入到3mol/L的氯化氢的甲醇溶液(3mL)中，室温搅拌过夜，蒸干去除溶剂后得到盐酸盐产物(130mg)。
步骤C：(4-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)甲醇
Figure GPA0000310717560000492
将(1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)甲醇(170mg)、40％甲醛水溶液(3mL)和醋酸(0.5mL)加入到二氯甲烷(20mL)中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(600mg)，室温搅拌过夜。用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产物(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝9.6Hz，2H)，6.81(d，J＝9.6Hz，2H)，4.03-4.09(m，1H)，3.98(dd，J＝10.8Hz，3.2Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.2Hz，3.6Hz，1H)，3.55-3.68(m，2H)，3.24(d，J＝11.6Hz，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，1H)，2.51(dd，J＝11.6Hz，2.4Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.31(td，J＝11.6Hz，4.4Hz，1H)。
步骤D：(1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪-2-基)甲醇
Figure GPA0000310717560000493
将(4-甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)甲醇(200mg)和Pd/C(20mg)加入甲醇(5mL)中，氢气氛围搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后得到产物(130mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，3.75(dd，J＝11.2Hz，3.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.2Hz，3.2Hz，1H)，3.55-3.68(m，2H)，3.24(d，J＝11.6Hz，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，1H)，3.46-3.54(m，1H)，3.34-3.41(m，1H)，3.10-3.15(m，1H)，2.84(dd，J＝11.2Hz，4.4Hz，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，2.35(s，3H)。
步骤E：((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(2-羟甲基-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000501
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(38mg)、4-(4-氨基苯基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇(22mg)、Pd2(dba)3(9mg)、Dave-phos(18mg)和叔丁醇钠(18mg)混合于甲苯(3mL)中，氮气充分鼓泡后，封管密闭加热至101℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.85-3.94(m，1H)，3.76-3.82(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.42-3.51(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.230(s，6H)，3.22-3.28(m，1H)，3.02-3.08(m，1H)，2.84-2.96(m，1H)，2.65-2.78(m，1H)，2.58(s，3H)，2.17-2.6(m，1H)，0.82-0.89(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
实施例29
((6-(6-环丙基-2-((4-(2-羟甲基-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000502
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(144mg)、(1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪-2-基)甲醇(46mg)、Pd2(dba)3(37mg)、Dave-phos(47mg)和叔丁醇钠(58mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡后，封管密闭加热至101℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.86(dd，J＝10.8Hz，4.0Hz，1H)，3.69-3.76(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.41-3.47(m，1H)，3.30(s，6H)，3.24-3.32(m，1H)，3.11(d，J＝8.0Hz，1H)，2.89-2.97(m，1H)，2.77(d，J＝6.8Hz，1H)，2.52-2.64(m，1H)，2.46(s，3H)，2.28-2.37(m，1H)，0.84-0.93(m，2H)，0.65-0.71(m，2H)。
实施例30
((6-(5-氟-2-((4-(N，N-二甲基乙酰氨基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000511
步骤A：N，N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙酰胺
Figure GPA0000310717560000512
在反应瓶中依次加入对硝基苯乙酸(1.0g)、二甲胺(248mg)，EDCI(2.1g)、DMAP(1.3g)、三乙胺(1.1g)和二氯甲烷(20mL)，室温下搅拌四小时。在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(800mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.06(s，3H)，2.99(s，3H)。
步骤B：N，N-二甲基-2-(4-氨基苯基)乙酰胺
Figure GPA0000310717560000513
在反应瓶中依次加入N，N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙酰胺(200mg)，10％Pd/C(60mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(180mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，3.60(s，4H)，2.98(s，3H)，2.95(s，3H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((4-(N，N-二甲基乙酰氨基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000514
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(30mg)、N，N-二甲基-2-(4-氨基苯基)乙酰胺(15mg)、Pd2(dba)3(8mg)、Dave-phos(10mg)和叔丁醇钠(12mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.29(s，6H)，3.01(s，3H)，2.96(s，3H)，2.16-2.24(m，1H)，0.82-0.91(m，2H)，0.73-0.79(m，2H)。
实施例31
1-((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩
Figure GPA0000310717560000521
步骤A：1-亚氨基四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩
Figure GPA0000310717560000522
在反应瓶中加入四亚甲基亚砜(1.0g)、醋酸碘苯(9.3g)、氨基甲酸铵(3.0g)和甲醇(20mL)，敞口下室温搅拌1小时，蒸干去除溶剂，粗产品经过硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产品(1.0g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ4.56(s，1H)，3.09-3.23(m，4H)，2.22-2.31(m，4H)。
步骤B：1-((6-溴吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩
Figure GPA0000310717560000523
参照实施例1中步骤A的方法，以1-亚氨基四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩和2，6-二溴吡啶为原料，得到产物(1.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，3.61-3.71(m，2H)，3.27-3.36(m，2H)，2.24-2.41(m，4H)。
步骤C：1-((6-氨基吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩
Figure GPA0000310717560000524
参照实施例1中步骤B的方法，以1-((6-溴吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩和氨水为原料，得到产物(0.44g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，6.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.36(brs，2H)，3.58-3.67(m，2H)，3.28-3.37(m，2H)，2.14-2.38(m，4H)。
步骤D：1-((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩
Figure GPA0000310717560000525
参照实施例1中步骤C的方法，以1-((6-氨基吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩和5-溴-2，4-二氯嘧啶为原料，得到产物(0.31g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，3.61-3.69(m，2H)，3.34-3.43(m，2H)，2.20-2.43(m，4H)。
步骤E：1-((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩
Figure GPA0000310717560000531
参照实施例1中步骤D的方法，以1-((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩和环丙乙炔为原料，得到产物(0.31g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.78-3.87(m，2H)，3.21-3.31(m，2H)，2.14-2.43(m，5H)，0.98-1.04(m，2H)，0.76-0.82(m，2H)。
步骤F：1-((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩
Figure GPA0000310717560000532
参照实施例1中步骤E的方法，以1-((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩和选择氟试剂得到产物(30mg)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，3.71-3.81(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，2.08-2.44(m，5H)，0.87-0.98(m，4H)。
步骤G：1-((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩
Figure GPA0000310717560000533
参照实施例1中步骤F的方法，以1-((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-1-氧化噻吩和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.83-6.88(m，3H)，3.60-3.68(m，2H)，3.41-3.48(m，4H)，3.21-3.28(m，2H)，3.01-3.19(m，4H)，2.73(s，3H)，2.21-2.32(m，3H)，2.10-2.18(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，0.72-0.76(m，2H)。
实施例32
((6-(5-氟-2-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000541
步骤A：N，N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙基胺
Figure GPA0000310717560000542
在反应瓶中依次加入N，N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙酰胺(350mg)、三氟化硼乙醚溶液(2mL)、硼氢化钠(128mg)和四氢呋喃(15mL)，加热至80℃搅拌两小时。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(2％MeOH/DCM)纯化得到产物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，3.20-3.25(m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，2.69(s，6H)。
步骤B：4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯胺
Figure GPA0000310717560000543
在反应瓶中依次加入N，N-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙基胺(100mg)、10％Pd/C(20mg)和甲醇(5mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，3.75-3.80(brs，2H)，2.73-2.78(m，2H)，2.59-2.63(m，2H)，2.39(s，6H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000544
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(38mg)、4-(2-(二甲基氨基)乙基)苯胺(30mg)、Pd2(dba)3(10mg)、Dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(15mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.22(m，2H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，3.31(s，6H)，3.16(s，4H)，2.83(s，6H)，2.21-2.27(m，1H)，0.84-0.89(m，2H)，0.73-0.78(m，2H)。
实施例33
((6-(6-甲氧基甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000551
0℃下，将((6-(2-氯-6-羟甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)溶于干燥的四氢呋喃(4mL)中，后加入氢化钠(60％，6mg)，搅拌30分钟后加入碘甲烷(40mg)，继续搅拌4小时，后反应用水淬灭，乙酸乙酯萃取，旋除有机相得到((6-(2-氯-6-甲氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(36mg)；然后将((6-(2-氯-6-甲氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(36mg)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(20mg)、Pd2(dba)3(10mg)、2-二环己基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(15mg)和碳酸铯(49mg)混合于1，4-二氧六环(5mL)和DMF(1mL)的混合溶剂中，氮气充分鼓泡后，封管密闭在微波反应器加热至95℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(17mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.83(s，2H)，3.33(s，6H)，3.25(s，3H)，3.19-3.14(m，4H)，2.78-2.72(m，4H)，2.45(s，3H)。
实施例34
((6-(2-((4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000552
步骤A：4-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉
Figure GPA0000310717560000553
氮气保护下，将4-(哌啶-4-基)吗啉(600mg)、对硝基氟苯(1.0g)和碳酸钾(1.9g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.81(d，J＝9.2Hz，2H)，3.95-4.02(m，2H)，3.71-3.76(m，4H)，2.95-3.04(m，2H)，2.54-2.59(m，4H)，2.40-2.50(m，1H)，1.93-2.02(m，2H)，1.53-1.64(m，2H)。
步骤B：4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吗啉
Figure GPA0000310717560000561
在反应瓶中依次加入4-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉(1.1g)、10％Pd/C(300mg)和甲醇(20mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(950mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.69-3.78(m，4H)，3.48-3.56(m，2H)，3.31-3.48(brs，2H)，2.55-2.64(m，6H)，2.23-2.32(m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，1.61-1.75(m，2H)。
步骤C：((6-(2-((4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000562
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(100mg)、4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吗啉(73mg)、Pd2(dba)3(26mg)、Dave-phos(33mg)和叔丁醇钠(41mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.76-3.96(m，4H)，3.59-3.68(m，2H)，3.29(s，6H)，2.63-2.84(m，6H)，2.40-2.59(m，1H)，2.29-2.38(m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，1.68-1.84(m，2H)，，0.87-0.92(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例35
((6-(5-氟-2-((4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000563
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)、4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吗啉(17mg)、Pd2(dba)3(12mg)、Dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(20mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.31-4.47(m，2H)，3.76-3.95(m，4H)，3.62-3.68(m，3H)，3.30(s，6H)，2.64-2.81(m，3H)，2.41-2.53(m，1H)，2.18-2.26(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，1.67-1.84(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，，0.72-0.76(m，2H)。
实施例36
((6-(6-环丙基-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000571
步骤A：1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪
Figure GPA0000310717560000572
氮气保护下，将2-氯-5-硝基吡啶(3.00g)、N-甲基哌嗪(1.89g)和碳酸钾(2.61g)的DMF(50mL)悬浊液加热至100℃过夜。冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％EtOAc)纯化得到产物(2.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝5.6Hz，2.8Hz，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，3.76-3.83(m，4H)，2.48-2.55(m，4H)，2.36(s，3H)。
步骤B：1-甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪
Figure GPA0000310717560000573
参照实施例8中步骤C的方法，以1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪为原料催化氢化得到产物(310mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝4.8Hz，2.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，3.37-3.43(m，4H)，3.23-3.36(brs，2H)，2.51-2.58(m，4H)，2.34(s，3H)。
步骤C：((6-(6-环丙基-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000574
参照实施例1中步骤F的方法，以1-甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪和((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺为原料，得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝5.2Hz，2.8Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝9.2Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.64-3.72(m，4H)，3.31(s，6H)，2.78-2.86(m，4H)，2.54(s，3H)，2.27-2.36(m，1H)，0.86-0.93(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)。
实施例37
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000581
参照实施例1中步骤F的方法，以1-甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪和((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺为原料，得到产物(31mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝5.2Hz，2.8Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝9.2Hz，1H)，3.67-3.75(m，4H)，3.31(s，6H)，2.83-2.92(m，4H)，2.57(s，3H)，2.16-2.23(m，1H)，0.82-0.88(m，2H)，0.71-0.77(m，2H)。
实施例38
((6-(2-(((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000582
步骤A：1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000583
氮气保护下，将N-甲基哌嗪(585mg)、1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(1.0g)、碳酸钾(3.2g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.23-3.29(m，4H)，2.58-2.64(m，4H)，2.37(s，3H)。
步骤B：3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000584
在反应瓶中依次加入1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(200mg)、10％Pd/C(50mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到产物，直接投于下一步反应。
步骤C：((6-(2-(((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000591
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(100mg)、3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(31mg)、Pd2(dba)3(26mg)、Dave-phos(33mg)和叔丁醇钠(41mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(48mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.88(m，3H)，6.07(s，1H)，3.60(s，3H)，3.34-3.43(m，4H)，3.28(s，6H)，3.01-3.22(m，4H)，2.79(s，3H)，2.14-2.23(m，1H)，0.86-0.92(m，2H)，0.67-0.71(m，2H)。
实施例39
((6-(5-氟-2-(((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000592
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(22mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.21-3.38(m，10H)，2.98-3.18(m，4H)，2.67(s，3H)，2.02-2.11(m，1H)，0.82-0.89(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
实施例40
((6-(2-(((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000601
步骤A：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000602
氮气保护下，将N-甲基哌嗪(630mg)、1，2-二氟-4-硝基苯(1.0g)、碳酸钾(3.5g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-8.01(m，1H)，7.91(dd，J＝13.2Hz，2.8Hz，1H)，6.92(t，J＝8.8Hz，1H)，3.31-3.36(m，4H)，2.57-2.63(m，4H)，2.37(s，3H)。
步骤B：3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000603
在反应瓶中依次加入1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(200mg)、10％Pd/C(50mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后得到产物，直接投于下一步反应。
步骤C：((6-(2-(((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000604
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(100mg)、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(30mg)、Pd2(dba)3(26mg)、Dave-phos(33mg)和叔丁醇钠(41mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.75-7.84(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，7.01(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.82-6.89(m，2H)，6.07(s，1H)，3.31(s，6H)，3.03-3.11(m，4H)，2.59-2.67(m，4H)，2.38-2.46(m，1H)，2.37(s，3H)，0.87-0.94(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)。
实施例41
((6-(5-氟-2-(((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000611
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(21mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.82(dd，J＝15.4Hz，2.4Hz，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.10(s，1H)，7.01(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.88(t，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.32(s，6H)，3.06-3.12(m，4H)，2.61-2.69(m，4H)，2.39(s，3H)，2.24-2.53(m，1H)，0.84-0.91(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
实施例42
((6-(5-氟-2-((1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000612
步骤A：N-(喹啉-6-基)乙酰胺
Figure GPA0000310717560000613
将喹啉-6-胺(2.0g)溶于二氯甲烷(20mL)，向混合液中滴加乙酸酐(2mL)，在室温下搅拌两小时。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在水和二氯甲烷中分液，有机相蒸干溶剂即可得到粗产物，直接投入下步反应。
步骤B：N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙酰胺
Figure GPA0000310717560000614
将N-(喹啉-6-基)乙酰胺(2.0g)、六水合氯化镍(2.6g)、硼氢化钠(1.7g)混合于甲醇(20mL)中，室温下搅拌一小时。将溶剂蒸干，残留物溶于二氯甲烷，经硅藻土过滤，滤液用水洗涤，蒸干后得到粗产物，直接投入下步反应。
步骤C：N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙酰胺
Figure GPA0000310717560000615
将N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙酰胺(2.0g)、碘甲烷(2.7g)和碳酸钾(2.6g)混合于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温下搅拌四小时。在水和二氯甲烷中分液，有机相蒸干，得到粗产物，直接投入下步反应。
步骤D：1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-胺
Figure GPA0000310717560000621
将N-(1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)乙酰胺(1.0g)溶于1，4-二氧六环(10mL)，向该溶液中滴加12N的盐酸溶液(5mL)，室温下搅拌两小时，将溶剂蒸干即可得到产物(230mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.58-10.01(brs，3H)，8.38-8.68(brs，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.70(t，J＝6.0Hz，2H)，1.84-1.92(m，2H)。
步骤E：((6-(5-氟-2-((1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000622
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(38mg)、1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-胺(7mg)、Pd2(dba)3(10mg)、Dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(15mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(3mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，6.82-6.99(brs，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝9.2Hz，1H)，3.29(s，6H)，3.16(t，J＝5.6Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.72(t，J＝6.4Hz，2H)，2.19-2.27(m，1H)，1.94-2.03(m，2H)，0.81-0.89(m，2H)，0.70-0.76(m，2H)。
实施例43
((6-(2-(((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000623
步骤A：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000631
氮气保护下，将N-甲基哌嗪(568mg)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.0g)、碳酸钾(3.2g)的二甲基亚砜(20mL)混合液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d，J＝2.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.05(d，J＝9.2Hz，1H)，3.22-3.29(m，4H)，2.59-2.66(m，4H)，2.38(s，3H)。
步骤B：3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000632
在反应瓶中依次加入1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(200mg)、锌粉(254mg)、冰乙酸(2mL)和乙醇(10mL)，室温下搅拌1小时。用1N的氢氧化钠水溶液调节pH至10，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(160mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，3.54-3.82(brs，2H)，2.97-3.04(m，4H)，2.63-2.75(m，4H)，2.40(s，3H)。
步骤C：((6-(2-(((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000633
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)、4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吗啉(32mg)、Pd2(dba)3(13mg)、Dave-phos(17mg)和叔丁醇钠(21mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19-7.26(m，1H)，6.98-7.02(m，2H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.33(s，6H)，3.12-3.35(m，4H)，2.51-2.88(m，7H)，2.41-2.49(m，1H)，0.82-0.87(m，2H)，0.65-0.70(m，2H)。
实施例44
((6-(5-氟-2-(((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基))氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000641
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(23mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.09(d，J＝2.8Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.32(s，6H)，3.08-3.17(m，4H)，2.71-2.86(m，4H)，2.48(s，3H)，2.26-2.36(m，1H)，0.84-0.91(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
实施例45
((6-(5-氟-2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000642
步骤A：N，N-二甲基-4-硝基苯胺
Figure GPA0000310717560000643
氮气保护下，将二甲胺(315mg)、对硝基氟苯(1.0g)和碳酸钾(4.0g)的二甲基亚砜(15mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝9.6Hz，2H)，6.61(d，J＝9.6Hz，2H)，3.12(s，6H)。
步骤B：N1，N1-二甲基-1，4-苯二胺
Figure GPA0000310717560000644
在反应瓶中依次加入N，N-二甲基-4-硝基苯胺(1.1g)、10％Pd/C(330mg)和甲醇(15mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(900mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.65-6.71(m，4H)，3.22-3.43(brs，2H)，2.83(s，6H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000651
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(30mg)、N1，N1-二甲基-1，4-苯二胺(11mg)、Pd2(dba)3(8mg)、Dave-phos(10mg)和叔丁醇钠(12mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(3mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，，7.41-7.51(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94-7.06(brs，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65-6.78(m，2H)，3.30(s，6H)，2.91(s，6H)，2.18-2.26(m，1H)，0.82-0.89(m，2H)，0.71-0.77(m，2H)。
实施例46
((6-(5-氟-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000652
步骤A：1-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000653
氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的盐酸盐(4.2g)、1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(3.0g)、碳酸钾(9.7g)的二甲基亚砜(50mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(3.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.73-3.79(m，2H)，2.57-2.77(m，6H)，2.39-2.56(m，5H)，2.30(s，3H)，1.89-1.97(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)。
步骤B：3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000654
在反应瓶中依次加入1-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(1.0g)、10％Pd/C(300mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(900mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.72-3.79(m，2H)，2.59-2.78(m，6H)，2.39-2.54(m，5H)，2.30(s，3H)，1.89-1.98(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)，1.59(brs，2H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000661
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(31mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝1.6Hz，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.78-6.85(m，3H)，3.60(s，3H)，3.44-3.52(m，2H)，3.27(s，6H)，2.87-3.17(m，8H)，2.49-2.64(m，6H)，1.97-2.12(m，3H)，1.79-1.94(m，2H)，0.80-0.88(m，2H)，0.73-0.79(m，2H)。
实施例47
((6-(5-氟-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000662
步骤A：1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000663
氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的盐酸盐(1.5g)、1，2-二氟-4-硝基苯(1.0g)、碳酸钾(3.5g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94-7.98(m，1H)，7.89(dd，J＝13.2Hz，2.8Hz，1H)，6.90(t，J＝8.8Hz，1H)，3.73-3.82(m，2H)，2.85-2.94(m，2H)，2.31-2.72(m，9H)，2.30(s，3H)，1.93-2.01(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)。
步骤B：3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000671
在反应瓶中依次加入1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(300mg)、10％Pd/C(100mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(270mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80(t，J＝9.2Hz，1H)，6.37-6.44(m，2H)，3.52(s，2H)，3.29-3.37(m，2H)，2.32-2.72(m，11H)，2.30(s，3H)，1.84-1.94(m，2H)，，1.69-1.82(m，2H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000672
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(30mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(23mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.81(dd，J＝15.2Hz，2.4Hz，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.98(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.86(t，J＝9.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.46(m，2H)，3.32(s，6H)，2.61-2.89(m，10H)，2.45-2.58(m，1H)，2.45(s，3H)，2.24-2.33(m，1H)，1.92-2.02(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，0.84-0.91(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
实施例48
((6-(2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000673
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(30mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.75-7.83(m，2H)，7.24-7.26(m，2H)，6.98(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.82-6.87(m，2H)，6.07(s，1H)，3.38-3.45(m，2H)，3.32(s，6H)，2.58-2.86(m，10H)，2.40-2.56(m，2H)，2.40(s，3H)，1.91-1.98(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)，0.87-0.94(m，2H)，0.64-0.69(m，2H)。
实施例49
((6-(5-氟-2-((3-三氟甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000681
步骤A：1-(1-(2-三氟甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000682
氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的盐酸盐(1.2g)、1-氟-2-三氟甲基-4-硝基苯(1.0g)、碳酸钾(2.7g)的二甲基亚砜(20mL)悬浊液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，3.41-3.49(m，2H)，2.89(t，J＝12.4Hz，2H)，2.33-2.74(m，9H)，2.30(s，3H)，1.92-2.01(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)。
步骤B：3-三氟甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000683
在反应瓶中依次加入1-(1-(2-三氟甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(200mg)、10％Pd/C(60mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝2.8Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.96-3.03(m，2H)，2.52-2.84(m，10H)，2.36-2.46(m，1H)，2.30(s，3H)，1.85-1.94(m，2H)，1.63-1.76(m，2H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((3-三氟甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000691
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、3-三氟甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(35mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30(s，6H)，3.02-3.09(m，2H)，2.67-2.97(m，10H)，2.48-2.59(m，1H)，2.47(s，3H)，2.23-2.32(m，1H)，1.92-2.02(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，0.83-0.89(m，2H)，0.71-0.76(m，2H)。
实施例50
((6-(2-((3-三氟甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000692
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、3-三氟甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(35mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.51(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.19-7.22(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.30(s，6H)，3.01-3.07(m，2H)，2.75-2.98(m，8H)，2.70(t，J＝10.8Hz，2H)，2.49-2.62(m，1H)，2.49(s，3H)，2.35-2.43(m，1H)，1.91-1.99(m，2H)，1.65-1.78(m，2H)，0.86-0.93(m，2H)，0.64-0.69(m，2H)。
实施例51
((6-(5-氟-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000701
步骤A：1-(1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000702
氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(1.6g)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.0g)和碳酸钾(3.6g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后得到产物，直接投于下一步反应。
步骤B：3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000703
在反应瓶中依次加入1-(1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(200mg)、10％Pd/C(60mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(80mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.0Hz，2.8Hz，1H)，3.38-3.52(brs，2H)，3.03-3.09(m，2H)，2.54-2.87(m，10H)，2.34-2.48(m，1H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，1.91-1.99(m，2H)，1.64-1.77(m，2H)。
步骤C：((6-(5-氟-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000704
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(29mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.08-7.15(brs，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30(s，6H)，3.09-3.17(m，2H)，2.67-2.99(m，9H)，2.63(t，J＝11.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.22-2.29(m，4H)，1.92-2.03(m，2H)，1.66-1.81(m，2H)，0.83-0.89(m，2H)，0.72-0.77(m，2H)。
实施例52
((6-(2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000711
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(29mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.30(s，6H)，2.90-3.16(m，10H)，2.54-2.66(m，6H)，2.34-2.42(m，1H)，2.23(s，3H)，1.98-2.08(m，2H)，1.70-1.84(m，2H)，0.87-0.93(m，2H)，0.64-0.69(m，2H)。
实施例53
((6-(5-氟-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000712
步骤A：1-(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000713
氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的盐酸盐(1.4g)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.0g)和碳酸钾(3.1g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61-3.69(m，2H)，2.75-2.84(m，2H)，2.58-2.74(m，4H)，2.36-2.57(m，5H)，2.30(s，3H)，1.94-2.02(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)。
步骤B：3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000721
在反应瓶中依次加入1-(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(340mg)，锌粉(325mg)、冰乙酸(2mL)和乙醇(10mL)，室温下搅拌1小时。用1N的氢氧化钠水溶液调节pH至12，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后得到产物，直接投于下一步反应。
步骤C：((6-(5-氟-2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000722
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(31mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.34-3.41(m，2H)，3.32(s，6H)，2.65-2.96(m，9H)，2.62(t，J＝11.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.25-2.34(m，1H)，1.92-2.04(m，2H)，1.72-1.87(m，2H)，0.83-0.91(m，2H)，0.71-0.77(m，2H)。
实施例54
((6-(2-((3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000723
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(31mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)溶液中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.32(s，6H)，2.65-2.91(m，8H)，2.61(t，J＝10.8Hz，2H)，2.44-2.56(m，1H)，2.44(s，3H)，2.37-2.45(m，1H)，1.93-2.01(m，2H)，1.72-1.86(m，2H)，0.87-0.96(m，2H)，0.64-0.69(m，2H)。
实施例55
2-(6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000731
步骤A：2-(6-((5-碘-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000732
氮气保护下，将2-(6-氨基吡啶-2-基)丙烷-2-醇(2.9g)、5-碘-2，4-二氯嘧啶(5.25g)、二异丙基乙胺(2.94g)和异丙醇(30mL)的混合物加热至回流搅拌过夜。冷却至室温后经过滤收集析出的固体并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥后得到产物(2.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，1.56(s，6H)。
步骤B：2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000733
参照实施例1中步骤D的方法，以2-(6-((5-碘-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇和环丙乙炔为原料，得到产物(102mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.00(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.31(s，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.58(s，6H)，0.94-0.97(m，2H)，0.80-0.83(m，2H)。
步骤C：2-(6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000734
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.60(brs，1H)，3.20-3.31(m，4H)，2.79-2.91(m，4H)，2.54(s，3H)，2.15-2.17(m，1H)，1.60(s，6H)，0.86-0.91(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)。
实施例56
2-(6-(2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000741
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(brs，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.60(brs，1H)，3.62-3.65(m，2H)，2.79-3.00(m，8H)，2.65-2.71(m，3H)，2.55(s，3H)，2.16-2.18(m，1H)，1.95-2.01(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.60(s，6H)，0.86-0.90(m，2H)，0.72-0.75(m，2H)。
实施例57
2-(6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000742
步骤A：2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000743
参照实施例1中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和选择氟试剂为原料，得到产物(112mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，4.10-4.15(m，1H)，2.05(s，1H)，1.59(s，6H)，0.84-0.91(m，4H)。
步骤B：2-(6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000751
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.180-4.25(brs，1H)，3.33-3.40(m，4H)，2.90-3.10(m，4H)，2.65(s，3H)，2.05-2.07(m，1H)，1.60(s，6H)，0.82-0.85(m，2H)，0.75-0.77(m，2H)。
实施例58
2-(6-(2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000752
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(brs，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.60(brs，1H)，3.63-3.66(m，2H)，2.79-2.95(m，8H)，2.65-2.71(m，2H)，2.51(s，3H)，2.06-2.10(m，1H)，1.95-2.01(m，2H)，1.72-1.76(m，2H)，1.60(s，6H)，0.82-0.84(m，2H)，0.74-0.75(m，2H)。
实施例59
2-(6-(2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000753
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和1-甲基-4-(1-(3-氟-4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.00(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78-7.85(m，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.99(m，1H)，7.31(s，1H)，6.83-6.88(m，1H)，4.40(brs，1H)，3.43-3.49(m，2H)，2.79-3.20(m，8H)，2.60-2.79(m，6H)，1.75-2.05(m，5H)，1.60(s，6H)，0.83-0.88(m，2H)，0.77-0.79(m，2H)。
实施例60
((6-(2-((4-((1S，5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000761
步骤A：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000762
氮气保护下，将4-溴苯胺(5.00g)、联硼酸频那醇酯(14.80g)、四(三苯基膦)钯(3.30g)和醋酸钾(5.80g)的1，4-二氧六环(100mL)悬浊液加热至100℃过夜。冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(4.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝7.6Hz，2H)，6.66(d，J＝7.6Hz，2H)，3.83(s，2H)，1.32(s，12H)。
步骤B：(1S，5R)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000763
氮气保护下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(4.90g)的四氢呋喃(50mL)悬浊液冷却至-60℃，向混合液中加入(1R，5S)-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(5.00g)，待反应2小时后，再加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(4.90g)，继续反应5小时后升至室温搅拌2小时。加水淬灭反应后，二氯甲烷萃取，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(2％MeOH/DCM)纯化得到产物(7.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.07-6.12(m，1H)，4.31-4.61(m，2H)，2.93-3.17(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，1.95-2.16(m，3H)，1.66-1.81(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤C：(1S，5R)-3-(4-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000764
氮气保护下，将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(4.00g)、(1S，5R)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(5.40g)、Pd(dppf)Cl2(1.10g)和碳酸铯(9.80g)在二甲基亚砜(60mL)和水(15mL)中的混合液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(5％MeOH/DCM)纯化得到产物(3.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，6.23-6.33(m，1H)，4.32-4.58(m，2H)，3.70(s，2H)，2.91-3.19(m，1H)，2.11-2.26(m，2H)，1.88-2.02(m，2H)，1.60-1.74(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤D：(1S，5R)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000771
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(73mg)、(1S，5R)-3-(4-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(30mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(5％MeOH/DCM)得到目标产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21-7.32(m，4H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31-6.41(m，1H)，6.08(s，1H)，4.36-4.58(m，2H)，3.31(s，6H)，2.92-3.21(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.13-2.28(m，2H)，1.90-2.03(m，2H)，1.62-1.77(m，1H)，1.45(s，9H)，0.86-0.97(m，2H)，0.65-0.72(m，2H)。
步骤E：((6-(2-((4-((1S，5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000772
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入(1S，5R)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(40mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.55(m，6H)，6.55(s，1H)，6.44(d，J＝5.6Hz，1H)，4.31-4.42(m，2H)，3.59(s，6H)，3.14-3.23(m，2H)，2.68(d，J＝18.0Hz，1H)，2.17-2.45(m，3H)，1.93-2.08(m，2H)，1.01-1.07(m，2H)，0.87-0.93(m，2H)。
实施例61
((6-(2-((4-((1S，5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000781
步骤A：(1S，5R)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000782
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、(1S，5R)-3-(4-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(30mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(5％MeOH/DCM)得到目标产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25-7.27(m，3H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.31-6.43(m，1H)，4.36-4.61(m，2H)，3.31(s，6H)，2.91-3.21(m，1H)，2.11-2.31(m，3H)，1.89-2.06(m，2H)，1.62-1.76(m，1H)，1.45(s，9H)，0.83-0.92(m，2H)，0.72-0.79(m，2H)。
步骤B：((6-(2-((4-((1S，5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000783
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入(1S，5R)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(40mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.68(s，1H)，8.86(s，1H)，8.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.55(m，4H)，7.34-7.41(m，2H)，6.44(d，J＝4.0Hz，1H)，4.31-4.43(m，2H)，3.55(s，6H)，3.13-3.23(m，2H)，2.68(d，J＝17.6Hz，1H)，2.17-2.45(m，3H)，1.93-2.07(m，2H)，0.95-1.03(m，2H)，0.85-0.93(m，2H)。
实施例62
((6-(2-((4-((1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000791
步骤A：(1R，5S)-3-(4-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000792
在反应瓶中依次加入(1S，5R)-3-(4-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-甲酸叔丁酯(300mg)、10％Pd/C(50mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌2小时。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(280mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96-7.02(m，2H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，4.16-4.37(m，2H)，3.57(s，2H)，2.91-3.02(m，0.5H)，2.48-2.58(m，0.5H)，1.96-2.06(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.62-1.69(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.50(s，9H)。
步骤B：叔丁基(1R，5S)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000793
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)、(1R，5S)-3-(4-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(21mg)、Pd2(dba)3(13mg)、Dave-phos(17mg)和叔丁醇钠(20mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(5％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.36(s，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.05-7.12(m，2H)，6.81-6.85(m，1H)，6.07(s，1H)，4.18-4.39(m，2H)，3.30(s，6H)，2.97-3.08(m，0.5H)，2.56-2.66(m，0.5H)，2.32-2.53(m，2H)，1.58-2.06(m，7H)，1.51(s，9H)，0.86-0.94(m，2H)，0.65-0.71(m，2H)。
步骤C：((6-(2-((4-((1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000801
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入(1R，5S)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(35mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72-6.75(m，1H)，6.07-6.09(m，1H)，3.92-4.03(m，2H)，3.24(s，6H)，3.20-3.23(m，1H)，2.95-3.06(m，1H)，2.29-2.37(m，1H)，2.17-2.25(m，2H)，2.03-2.09(m，2H)，1.72-1.97(m，4H)，0.72-0.81(m，2H)，0.56-0.61(m，2H)。
实施例63
((6-(2-((4-((1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000802
步骤A：(1R，5S)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000803
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(53mg)、(1R，5S)-3-(4-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(21mg)、Pd2(dba)3(13mg)、Dave-phos(17mg)和叔丁醇钠(20mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(5％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，7.17(s，1H)，7.07-7.13(m，2H)，6.79-6.83(m，1H)，4.19-4.39(m，2H)，3.30(s，6H)，2.97-3.09(m，0.5H)，2.56-2.67(m，0.5H)，2.34-2.54(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，1.88-2.08(m，3H)，1.58-1.72(m，4H)，1.51(s，9H)，0.83-0.91(m，2H)，0.74-0.78(m，2H)。
步骤B：((6-(2-((4-((1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000811
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入(1R，5S)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.15(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79-6.82(m，1H)，4.01-4.13(m，2H)，3.33(s，6H)，3.06-3.18(m，1H)，2.39-2.49(m，1H)，2.27-2.36(m，1H)，2.11-2.25(m，3H)，1.81-2.08(m，5H)，0.79-0.85(m，2H)，0.67-0.74(m，2H)。
实施例64
((6-(6-环丙基-2-((4-((1S，5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000812
将((6-(2-((4-((1S，5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(30mg)、40％的甲醛水溶液(0.1mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(64mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.17(d，J＝5.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.71-3.81(m，2H)，3.31(s，6H)，2.92-2.99(m，1H)，2.61(s，3H)，2.26-2.45(m，4H)，2.01-2.06(m，1H)，1.71-1.79(m，1H)，0.89-0.95(m，2H)，0.65-0.71(m，2H)。
实施例65
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-((1S，5R)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000813
将((6-(2-((4-((1S，5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(25mg)、40％的甲醛水溶液(0.1mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(49mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(d，J＝6.0Hz，1H)，3.81-3.91(m，2H)，3.32(s，6H)，2.98-3.07(m，1H)，2.71(s，3H)，2.47-2.58(m，2H)，2.40(d，J＝18.4Hz，1H)，2.20-2.28(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，1.80-1.84(m，1H)，0.85-0.90(m，2H)，0.74-0.78(m，2H)。
实施例66
((6-(6-环丙基-2-((4-((1R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000821
将((6-(2-((4-((1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(25mg)、40％的甲醛水溶液(0.1mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(50mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.75-7.79(m，1H)，7.67-7.81(brs，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.16-7.23(m，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.08(s，1H)，3.87-3.92(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.32(s，3H)，3.30(s，3H)，2.87-3.11(m，2H)，2.75-2.82(m，3H)，2.48(d，J＝14.8Hz，1H)，2.26-2.41(m，2H)，2.09-2.14(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)，1.82-1.87(m，3H)，0.88-0.94(m，2H)，0.66-0.72(m，2H)。
实施例67
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-((1R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000822
将((6-(2-((4-((1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(19mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.33(m，3H)，7.17-7.23(m，1H)，6.82-6.84(m，1H)，3.87-3.92(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.31(s，3H)，3.30(s，3H)，2.86-3.17(m，2H)，2.83(s，1.5H)，2.76(s，1.5H)，2.46(d，J＝15.2Hz，1H)，2.28-2.38(m，1H)，2.17-2.28(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，1.76-1.92(m，3H)，0.83-0.91(m，2H)，0.74-0.78(m，2H)。
实施例68
((6-(6-环丙基-2-((4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000831
步骤A：4-(4-氨基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000832
将4-溴苯胺(1.7g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.7g)、磷酸钾(4.3g)和Pd(dppf)Cl2(720mg)混合于乙二醇二甲醚(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，5.86-5.94(m，1H)，4.02-4.06(m，2H)，3.68(s，2H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，2.44-2.51(m，2H)，1.49(s，9H)。
步骤B：4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-丁基叔丁酯吡啶-2-基)氨基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000833
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)、4-(4-氨基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(19mg)、Pd2(dba)3(13mg)、Dave-phos(17mg)和叔丁醇钠(20mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.93-6.01(m，1H)，4.04-4.09(m，2H)，3.63(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30(s，6H)，2.47-2.54(m，2H)，2.32-2.40(m，1H)，1.49(s，9H)，0.88-0.94(m，2H)。
步骤C：((6-(6-环丙基-2-((4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000841
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-丁基叔丁酯吡啶-2-基)氨基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(20mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，6.04-6.08(m，1H)，3.80-3.84(m，2H)，3.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，6H)，3.19-3.25(brs，1H)，2.75-2.81(m，2H)，2.26-2.35(m，1H)，0.84-0.89(m，2H)，0.66-0.70(m，2H)。
实施例69
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000842
步骤A：4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-丁基叔丁酯吡啶-2-基)氨基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000843
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(53mg)、4-(4-氨基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(19mg)、Pd2(dba)3(13mg)、Dave-phos(17mg)和叔丁醇钠(20mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(18mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.93-6.03(m，1H)，4.04-4.11(m，2H)，3.63(t，J＝5.6Hz，2H)，3.30(s，6H)，2.47-2.55(m，2H)，2.21-2.28(m，1H)，1.49(s，9H)，0.84-0.89(m，2H)，0.74-0.78(m，2H)。
步骤B：((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000851
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-丁基叔丁酯吡啶-2-基)氨基)苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(18mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.04-6.07(m，1H)，3.81-3.84(m，2H)，3.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，6H)，3.19-3.25(brs，1H)，2.75-2.80(m，2H)，2.27-2.35(m，1H)，0.84-0.89(m，2H)，0.66-0.71(m，2H)。
实施例70
((6-(6-环丙基-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000852
步骤A：4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000853
在反应瓶中依次加入4-(4-氨基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(300mg)、10％Pd/C(50mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌2小时。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(270mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，4.13-4.29(m，2H)，3.58(s，2H)，2.77(t，J＝13.2Hz，2H)，2.48-2.57(m，1H)，1.78(d，J＝12.4Hz，2H)，1.49-1.62(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤B：4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-丁基叔丁酯吡啶-2-基)氨基)苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000861
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)、4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg)、Pd2(dba)3(13mg)、Dave-phos(17mg)和叔丁醇钠(20mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24-7.31(brs，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.16-4.31(m，2H)，3.30(s，6H)，2.73-2.84(m，2H)，2.55-2.63(m，1H)，2.33-2.41(m，1H)，1.79(d，J＝12.4Hz，2H)，1.54-1.64(m，2H)，1.49(s，9H)，0.88-0.94(m，2H)，0.65-0.70(m，2H)。
步骤C：((6-(6-环丙基-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000862
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-丁基叔丁酯吡啶-2-基)氨基)苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.45-3.51(m，2H)，3.34(s，6H)，3.19-3.25(brs，1H)，3.11(td，J＝12.8Hz，3.2Hz，2H)，2.78-2.87(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，2.04(d，J＝14.8Hz，2H)，1.81-1.93(m，2H)，0.84-0.88(m，2H)，0.66-0.70(m，2H)。
实施例71
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000863
/>
步骤A：4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-丁基叔丁酯吡啶-2-基)氨基)苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000871
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(53mg)、4-(4-氨基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg)、Pd2(dba)3(13mg)、Dave-phos(17mg)和叔丁醇钠(20mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，4.18-4.31(m，2H)，3.30(s，6H)，2.73-2.85(m，2H)，2.55-2.64(m，1H)，2.19-2.28(m，1H)，1.78-1.84(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)，1.49(s，9H)，0.84-0.88(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)。
步骤B：((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000872
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-丁基叔丁酯吡啶-2-基)氨基)苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(7mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.45-3.51(m，2H)，3.34(s，6H)，3.19-3.25(brs，1H)，3.11(td，J＝13.2Hz，2.8Hz，2H)，2.78-2.87(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，1.99-2.07(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，0.80-0.84(m，2H)，0.69-0.73(m，2H)。
实施例72
((6-(6-环丙基-2-((4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000873
将((6-(6-环丙基-2-((4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(20mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.90-5.94(m，1H)，3.62-3.89(m，2H)，3.31(s，6H)，3.26-3.39(m，2H)，2.88(s，3H)，2.81-3.02(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，0.89-0.94(m，2H)，0.67-0.71(m，2H)。
实施例73
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000881
将((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(8mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(20mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.95-5.99(m，1H)，3.38-3.41(m，2H)，3.30(s，6H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.69-2.75(m，2H)，2.60(s，3H)，2.19-2.27(m，1H)，0.83-0.91(m，2H)，0.73-0.78(m，2H)。
实施例74
((6-(6-环丙基-2-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000882
/>
将((6-(6-环丙基-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(8mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(20mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.14(m，3H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.36-3.43(m，2H)，3.31(s，6H)，2.66(s，3H)，2.54-2.65(m，3H)，2.33-2.40(m，1H)，2.19-2.32(m，2H)，1.95(d，J＝13.6Hz，2H)，0.88-0.93(m，2H)，0.66-0.70(m，2H)。
实施例75
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000891
将((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(7mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(20mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.30(s，6H)，3.12-3.19(m，2H)，2.45-2.52(m，1H)，2.42(s，3H)，2.19-2.29(m，3H)，1.81-1.96(m，4H)，0.83-0.89(m，2H)，0.71-0.77(m，2H)。
实施例76
2-(6-(2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000892
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(19mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.01(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.19(s，1H)，4.45-4.55(brs，1H)，3.19-3.30(m，4H)，2.80-3.01(m，4H)，2.59(s，3H)，2.18-2.20(m，1H)，1.60(s，6H)，0.88-0.93(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)。
实施例77
2-(6-(2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000893
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺为原料，得到产物(17mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.01(t，J＝8.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝15.2Hz，2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.97(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(t，J＝8.8Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.55-4.65(brs，1H)，3.43-3.46(m，2H)，2.80-3.31(m，8H)，2.5-2.8(m，6H)，2.18-2.25(m，1H)，1.70-2.15(m，4H)，1.60(s，6H)，0.89-0.92(m，2H)，0.74-0.77(m，2H)。
实施例78
2-(6-(2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000901
参照实施例1中步骤F的方法，以2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(21mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.02(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76-7.78(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87-6.92(m，1H)，4.30-4.50(brs，1H)，3.00-3.60(m，8H)，2.82(s，3H)，2.01-2.10(m，1H)，1.60(s，6H)，0.85-0.95(m，2H)，0.73-0.80(m，2H)。
实施例79
((6-(2-((4-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000902
步骤A：((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000903
常温下，将((6-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(2.26g)、碘化亚铜(120mg)和Pd(dppf)Cl2(420mg)加入装有DMF/TEA(20ml/20mL)的封管中，氮气鼓泡，加入环丙乙炔(600mg)，35℃搅拌过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到产物(510mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.18(s，1H)，3.43(s，6H)，2.12-2.18(m，1H)，0.99-1.05(m，2H)，0.78-0.83(m，2H)。
步骤B：3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000911
将对氟硝基苯(141mg)、(1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(212mg)和碳酸钾(553mg)混合于二甲基亚砜(10mL)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％DCM)纯化得到产物(215mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝9.2Hz，2H)，6.77(d，J＝9.2Hz，2H)，4.32-4.52(m，2H)，3.56(dd，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，3.12-3.26(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，1.75-1.81(m，2H)，1.48(s，9H)。
步骤C：(1R，5S)-3-(4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000912
将3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(215mg)和Pd/C(30mg)混合于甲醇(10mL)中，氢气充分置换气，室温下搅拌3小时。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(120mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.65-6.73(m，4H)，4.21-4.41(m，2H)，3.23(d，J＝10.8Hz，2H)，2.41-3.01(m，4H)，1.83-1.96(m，4H)，1.47(s，9H)。
步骤D：(1R，5S)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000913
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、(1R，5S)-3-(4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(28mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝9.2Hz，2H)，6.05(s，1H)，4.21-4.47(m，2H)，3.24-3.37(m，8H)，2.84-3.03(m，2H)，2.31-2.39(m，1H)，1.82-1.97(m，4H)，1.47(s，9H)，0.87-0.93(m，2H)，0.64-0.69(m，2H)。
步骤E：((6-(2-((4-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000921
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入(1R，5S)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(28mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(12mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78-6.89(m，3H)，6.16(s，1H)，4.12-4.18(m，2H)，3.49-3.62(m，2H)，3.34(s，6H)，3.20-3.25(brs，1H)，2.98-3.18(m，2H)，2.21-2.32(m，1H)，2.06-2.18(m，4H)，0.83-0.88(m，2H)，0.66-0.70(m，2H)。
实施例80
((6-(2-((4-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000922
步骤A：((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000923
常温下，将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(1.4g)加入乙腈(50mL)中，冰水浴，氮气氛围加入选择氟试剂(1.24g)，搅拌1小时，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/EA＝1/1)纯化得到产物(600mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，3.40(s，6H)，2.05-2.11(m，1H)，0.88-0.99(m，4H)。
步骤B：(1R，5S)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000931
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、(1R，5S)-3-(4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，4.24-4.44(m，2H)，3.31-3.36(m，2H)，3.30(s，6H)，2.86-3.02(m，2H)，2.19-2.27(m，1H)，1.82-1.98(m，4H)，1.47(s，9H)，0.82-0.88(m，2H)，0.73-0.76(m，2H)。
步骤B：((6-(2-((4-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000932
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入(1R，5S)-3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(17mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.13-4.18(m，2H)，3.55-3.61(m，2H)，3.34(s，6H)，3.19-3.25(brs，1H)，3.07(d，J＝12.4Hz，2H)，2.07-2.24(m，5H)，0.78-0.82(m，2H)，0.68-0.72(m，2H)。
实施例81
((6-(6-环丙基-2-((4-((1R，5S)-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000941
将((6-(2-((4-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(50mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22-7.27(brs，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.07(s，1H)，3.71-3.92(m，4H)，3.33-3.39(m，2H)，3.31(s，6H)，2.83(s，3H)，2.18-2.36(m，5H)，0.88-0.93(m，2H)，0.66-0.70(m，2H)。
实施例82
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-((1R，5S)-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000942
将((6-(2-((4-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(15mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(50mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77-6.82(m，3H)，3.71-3.87(m，4H)，3.34-3.41(m，2H)，3.30(s，6H)，2.81(s，3H)，2.16-2.29(m，5H)，0.83-0.89(m，2H)，0.72-0.77(m，2H)。
实施例83
((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000951
步骤A：7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000952
将对氟硝基苯(141mg)、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(226mg)和碳酸钾(553mg)混合于二甲基亚砜(10mL)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％DCM)纯化得到产物(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝9.6Hz，2H)，6.83(d，J＝9.6Hz，2H)，3.71(s，4H)，3.38-3.41(m，4H)，1.85-1.88(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤B：7-(4-氨基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000953
将7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(250mg)和Pd/C(25mg)混合于甲醇(10mL)中，氢气充分置换气，室温下搅拌3小时。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(205mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.66(s，4H)，3.27-3.74(brs，2H)，2.92-2.99(m，4H)，1.86-1.94(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤C：7-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000954
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、7-(4-氨基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(32mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.51(m，3H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80-6.86(m，3H)，6.04(s，1H)，3.67(s，4H)，3.27(s，6H)，3.01-3.03(m，4H)，2.28-2.37(m，1H)，1.87-1.90(m，4H)，1.46(s，9H)，0.87-0.92(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
步骤D：((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000961
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入7-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(30mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.05(s，1H)，8.56(s，1H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.19(s，1H)，3.71-3.75(m，4H)，3.36(s，6H)，2.95-2.99(m，5H)，2.18-2.26(m，1H)，1.83-1.89(m，4H)，0.79-0.85(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例84
((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000962
步骤A：7-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560000963
将((6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(76mg)、7-(4-氨基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(32mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(29mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85-6.89(m，3H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68(s，4H)，3.29(s，6H)，3.02-3.05(m，4H)，2.19-2.26(m，1H)，1.86-1.92(m，4H)，1.45(s，9H)，0.83-0.88(m，2H)，0.72-0.76(m，2H)。
步骤B：((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000971
将乙酰氯(2mL)缓慢滴加至甲醇(4mL)中，向混合液中加入7-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(29mg)，室温下搅拌1小时。蒸干溶剂，用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.28(s，1H)，8.68(s，1H)，7.83(t，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，3.73(s，4H)，3.34(s，6H)，2.97-3.02(m，5H)，2.12-2.19(m，1H)，1.82-1.89(m，4H)，0.76-0.81(m，2H)，0.64-0.68(m，2H)。
实施例85
((6-(6-环丙基-2-((4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000972
将((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(20mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.82-6.84(m，3H)，6.07(s，1H)，4.03-4.39(m，4H)，3.31(s，6H)，2.98-3.05(m，4H)，2.89(s，3H)，2.31-2.38(m，1H)，1.89-2.28(m，4H)，0.88-0.93(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例86
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000981
将((6-(2-((4-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(10mg)、40％的甲醛水溶液(0.05mL)和冰乙酸(0.1mL)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌20分钟，然后加入醋酸硼氢化钠(20mg)，继续搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7.0，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(7mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.80-6.88(m，3H)，4.25-4.36(m，2H)，3.45-3.53(m，2H)，3.30(s，6H)，2.97-3.09(m，4H)，2.90(s，3H)，2.18-2.34(m，3H)，1.91-1.99(m，2H)，0.84-0.89(m，2H)，0.72-0.77(m，2H)。
实施例87
((6-(6-环丙基-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000982
步骤A：1-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560000983
氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的盐酸盐(8.4g)、1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(6.0g)、碳酸钾(19.4g)的二甲基亚砜(80mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经硅胶柱层析(1％MeOH/DCM)纯化得到产物(6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.73-3.79(m，2H)，2.57-2.77(m，6H)，2.39-2.56(m，5H)，2.30(s，3H)，1.89-1.97(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)。
步骤B：3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560000991
在反应瓶中依次加入1-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(4.0g)、10％Pd/C(300mg)和甲醇(20mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(2.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.72-3.79(m，2H)，2.59-2.78(m，6H)，2.39-2.54(m，5H)，2.30(s，3H)，1.89-1.98(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)，1.59(brs，2H)。
步骤C
((6-(6-环丙基-2-((3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560000992
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、3-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(31mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.79-6.82(m，3H)，6.06(s，1H)，3.58(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.26(s，6H)，2.62-2.96(m，9H)，2.54(t，J＝11.6Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.12-2.19(m，1H)，1.91-2.02(m，2H)，1.78-1.89(m，2H)，0.86-0.91(m，2H)，0.67-0.71(m，2H)。
实施例88
2-(6-(6-环丙基-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560000993
步骤A：2-(6-((5-碘-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560001001
氮气保护下，将2-(6-氨基吡啶-2-基)丙烷-2-醇(29g)、5-碘-2，4-二氯嘧啶(52.5g)、二异丙基乙胺(29.4g)和异丙醇(200mL)的混合物加热至回流搅拌过夜。冷却至室温后经过滤收集析出的固体并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥后得到产物(22.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.82(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51(s，1H)，1.56(s，6H)。
步骤B：2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560001002
参照实施例79中步骤A的方法，以2-(6-((5-碘-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2基)丙烷-2-醇和环丙乙炔为原料，得到产物(10.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.00(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.31(s，1H)，2.05-2.14(m，1H)，1.58(s，6H)，0.94-0.97(m，2H)，0.80-0.83(m，2H)。
步骤C：1-甲基-4-(2-甲基4-硝基苯基)哌嗪
Figure GPA0000310717560001003
氮气保护下，将含有1-甲基哌嗪(1.50g)、3-甲基-4-氟硝基苯(1.55g)和碳酸钾(5.50g)的无水DMSO(30mL)悬浊液加热至120℃过夜。冷却至室温后，反应液加入到水(100mL)中。析出的固体经过滤并用水淋洗，干燥后得到产物(1.8g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，3.00-3.02(m，4H)，2.49-2.51(m，4H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)。
步骤D：3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001004
将1-甲基-4-(2-甲基4-硝基苯基)哌嗪(400mg)和Pd/C(10mg)混合于甲醇(10mL)中，氢气充分置换气，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(280mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.88(s，1H)，6.56(d，J＝2.8Hz，1H)，6.52(d，J＝2.8Hz，1H)，3.39-3.55(brs，2H)，2.85-2.87(m，4H)，2.49-2.59(m，4H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)。
步骤E：2-(6-(6-环丙基-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560001011
将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(33mg)、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(15mg)、Pd2(dba)3(9.2mg)、Dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(4mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温，蒸干溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(15mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0Hz，2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15-7.23(brs，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.40-4.60(brs，1H)，3.30-3.65(m，4H)，2.90-3.20(m，4H)，2.86(s，3H)，2.24(s，3H)，2.16-2.18(m，1H)，1.61(s，6H)，0.87-0.91(m，2H)，0.73-0.76(m，2H)。
实施例89
2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560001012
步骤A：2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560001013
参照实施例80中步骤A的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇和选择氟试剂为原料，得到产物(112mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，4.10-4.15(m，1H)，2.05(s，1H)，1.59(s，6H)，0.84-0.91(m，4H)。
步骤B：2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure GPA0000310717560001021
将2-(6-(2-氯-5-氟-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(35mg)、3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(15mg)、Pd2(dba)3(9.2mg)、Dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(4mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温，蒸干溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(25mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.97(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.4Hz，1H)，7.34-7.54(m，1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18-7.21(brs，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，4.30-4.60(brs，1H)，3.08-3.22(m，4H)，2.90-3.08(m，4H)，2.66(s，3H)，2.26(s，3H)，2.03-2.08(m，1H)，1.60(s，6H)，0.82-0.85(m，2H)，0.75-0.77(m，2H)。
实施例90
((6-(2-((3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001022
步骤A：1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560001023
氮气保护下，将含有1-甲基哌嗪(1.10g)、1，2，3-三氟-5-硝基苯(1.77g)和碳酸钾(5.52g)的无水DMSO(20mL)悬浊液加热至120℃过夜。冷却至室温后，反应液加入到水(100mL)中。析出的固体经过滤并用水淋洗，干燥后得到产物(2.36g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.76(dd，J＝8.8Hz，1.2Hz，2H)，3.39-3.42(m，4H)，2.52-2.62(m，4H)，2.35(s，3H)。
步骤B：3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001024
将1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(400mg)和Pd/C(16mg)混合于甲醇(10mL)中，氢气充分置换气，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(290mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.14(d，J＝10.8Hz，2H)，3.71-3.89(brs，2H)，3.05-3.08(m，4H)，2.45-2.58(m，4H)，2.33(s，3H)。
步骤C：((6-(2-((3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001031
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(36mg)、3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(16mg)、Pd2(dba)3(9.2mg)、Dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(4mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温，蒸干溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(28mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.08-7.15(brs，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.33(s，6H)，3.21-3.50(m，4H)，2.79-2.95(m，4H)，2.57(s，3H)，2.40-2.50(m，1H)，0.92-0.94(m，2H)，0.67-0.69(m，2H)。
实施例91
((6-(6-环丙基-2-((2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001032
步骤A：1-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560001033
将1，3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(1g)、1-甲基哌嗪(578mg)和碳酸钾(3.2g)混合于二甲基亚砜(30mL)中，在氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％DCM)纯化得到产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(t，J＝8.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，3.05-3.08(m，4H)，2.58-2.63(m，4H)，2.38(s，3H)，2.24(d，J＝3.2Hz，3H)。
步骤B：2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001041
将1-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(100mg)和Pd/C(20mg)混合于甲醇(10mL)中，氢气充分置换气，室温下搅拌2小时。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(85mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(t，J＝8.8Hz，1H)，3.52(s，2H)，2.84-2.87(m，4H)，2.48-2.64(m，4H)，2.36(s，3H)，2.19(d，J＝2.8Hz，3H)。
步骤C：((6-(6-环丙基-2-((2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001042
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(72mg)、2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(23mg)、Pd2(dba)3(19mg)、Dave-phos(24mg)和叔丁醇钠(29mg)混合于甲苯(5mL)中，氮气充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(37mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.32(t，J＝9.2Hz，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23-7.34(brs，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.09(s，1H)，2.91-3.68(m，14H)，2.87(s，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.19(d，J＝2.4Hz，3H)，0.89-0.94(m，2H)，0.66-0.70(m，2H)。
实施例92
2-(6-(6-丙基-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001043
步骤A：1-(1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560001044
氮气保护下，将1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(1.6g)、1-氟-2-甲基-4-硝基苯(1.0g)和碳酸钾(3.6g)的二甲基亚砜(20mL)溶液加热至100℃搅拌过夜。冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后得到产物，直接投于下一步反应。
步骤B：3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001051
在反应瓶中依次加入1-(1-(2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(200mg)、10％Pd/C(60mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到产物(80mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.0Hz，2.8Hz，1H)，3.38-3.52(brs，2H)，3.03-3.09(m，2H)，2.54-2.87(m，10H)，2.34-2.48(m，1H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，1.91-1.99(m，2H)，1.64-1.77(m，2H)。
步骤C：2-(6-(6-丙基-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001052
将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(33mg)，3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(17mg)，Pd2(dba)3(9mg)，Dave-phos(11mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(5mL)中，N2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液浓缩至干后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.58(s，1H)，2.76-3.17(m，10H)，2.58-2.69(m，3H)，2.52(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15-2.22(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，1.71-1.83(m，2H)，1.60(s，6H)，0.86-0.91(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)。
实施例93
2-(6-(6-丙基-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001053
步骤A：1-环丙基-4-(4-硝基苯基)哌嗪
Figure GPA0000310717560001061
常温下，将1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.04g)，(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(3.48g)，氰基硼氢化钠(1.89g)加入甲醇中，60℃搅拌过夜，反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(1％MeOH/DCM)得到目标产物(820mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝9.2Hz，2H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，3.37-3.41(m，4H)，2.74-2.78(m，4H)，1.65-1.71(m，1H)，0.45-0.54(m，4H)。
步骤B：4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001062
常温下，将1-环丙基-4-(4-硝基苯基)哌嗪(200mg)，Pd/C(20mg)加入甲醇中，氢气氛围搅拌过夜，反应液蒸发溶剂后用得到目标产物(150mg)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.27-3.56(brs，2H)，2.99-3.05(m，4H)，2.75-2.81(m，4H)，1.64-01.69(m，1H)，0.45-0.50(m，4H)。
步骤C：2-(6-(6-丙基-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001063
将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(40mg)，4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺(17mg)，Pd2(dba)3(9mg)，Dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(17mg)混合于甲苯(5mL)中，N2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.58(s，1H)，3.06-3.28(m，4H)，2.76-3.03(m，4H)，2.14-2.21(m，1H)，1.71-1.87(m，1H)，1.60(s，6H)，0.86-0.91(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)，0.45-0.69(m，4H)。
实施例94
((6-(6-丙基-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001071
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(40mg)，4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯胺(14mg)，Pd2(dba)3(9mg)，Dave-phos(12mg)和叔丁醇钠(15mg)混合于甲苯(5mL)中，N2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.29(s，6H)，3.14-3.26(m，4H)，2.83-3.02(m，4H)，2.29-2.38(m，1H)，1.75-1.93(m，1H)，0.88-0.93(m，2H)，0.66-0.69(m，2H)，0.51-0.65(m，4H)。
实施例95
2-(6-(6-丙基-2-((3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001072
步骤A：1-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪
Figure GPA0000310717560001073
常温下，将1，2-二氟-3-甲基-4-硝基苯(1.00g)，1-甲基哌嗪(580mg)，碳酸钾(2.4g)加入二甲基亚砜(10mL)中，120℃搅拌过夜，反应液中加入水(50mL)，过滤，得到固体目标产物(1.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，6.80(t，J＝8.8Hz，1H)，3.25-3.28(m，4H)，2.58-2.60(m，4H)，2.51(d，J＝3.2Hz，3H)，2.36(s，3H)。
步骤B：3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001074
常温下，将1-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(200mg)，Pd/C(20mg)加入甲醇中，氢气氛围搅拌过夜，反应液蒸发溶剂后用得到目标产物(160mg)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.71(t，J＝8.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，3.48(s，2H)，2.98-3.04(m，4H)，2.56-2.63(m，4H)，2.35(s，3H)，2.07(d，J＝2.0Hz，3H)。
步骤C：2-(6-(6-丙基-2-((3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001081
将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(50mg)，3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(20mg)，Pd2(dba)3(9mg)，Dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(21mg)混合于甲苯(5mL)中，N2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82-6.95(brs，1H)，6.80(t，J＝9.2Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.57(s，1H)，3.01-3.63(m，8H)，2.84(s，3H)，2.21(d，J＝2.0Hz，3H)，2.12-2.19(m，1H)，1.60(s，6H)，0.87-0.92(m，2H)，0.72-0.76(m，2H)。
实施例96
((6-(6-丙基-2-((3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001082
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(50mg)，3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(18mg)，Pd2(dba)3(9mg)，Dave-phos(16mg)和叔丁醇钠(19mg)混合于甲苯(5mL)中，N2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76-6.86(m，3H)，6.08(s，1H)，2.94-3.72(m，14H)，2.82(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，2.20(d，J＝2.0Hz，3H)，0.89-0.94(m，2H)，0.66-0.70(m，2H)。
实施例97
2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001091
将2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(35mg)，3-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(17mg)，Pd2(dba)3(9mg)，Dave-phos(11mg)和叔丁醇钠(14mg)混合于甲苯(5mL)中，N2充分鼓泡后，封管密闭在106℃反应5小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(s，1H)，2.91-3.45(m，10H)，2.59-2.72(m，4H)，2.25(s，3H)，2.02-2.13(m，3H)，1.76-1.89(m，4H)，1.60(s，6H)，0.81-0.88(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)。
实施例98
((6-(6-环丙基-2-((4-(4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001092
步骤A：1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮
Figure GPA0000310717560001093
将含有4-氟硝基苯(3.54g)、4-哌啶酮盐酸盐(3.50g)和碳酸钾(13.9g)的二甲亚砜(50mL)悬浊液加热至120℃，搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入150mL水中，得到悬浊液经过滤后用水洗，所得固体经干燥得到产物(2.60g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.16(d，J＝9.6Hz 2H)，6.84(d，J＝9.6Hz，2H)，3.81(t，J＝7.6Hz，4H)，2.62(t，J＝7.6Hz，4H)。
步骤B：3-甲基-1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-醇
Figure GPA0000310717560001101
/>
将含有1-(4-硝基苯基)哌啶-4-酮(200mg)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(112mg)和三滴醋酸的二氯甲烷(10mL)溶液在室温下搅拌0.5小时，向反应液中分批次加入醋酸硼氢化钠(772mg)。反应液在室温下搅拌过夜后，用水淬灭，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相蒸干后得到粗产品，经柱色谱纯化(100％AcOEt)得到产物(210mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.10(d，J＝9.6Hz，2H)，6.79(d，J＝9.6Hz，2H)，5.33-5.36(brs，1H)，3.80-3.85(m，2H)，3.31(d，J＝8.0Hz，2H)，3.03-3.08(m，4H)，2.29-2.37(m，1H)，1.77-1.81(m，2H)，1.51(s，3H)，1.26-1.29(m，2H)。
步骤C：3-甲基-1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-醇
Figure GPA0000310717560001102
在反应瓶中依次加入3-甲基-1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-醇(210mg)、10％Pd/C(10mg)和甲醇(10mL)，充分置换氢气后，室温下搅拌过夜。反应液经过硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析纯化(100％AcOEt)，得到产物(150mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(d，J＝8.0Hz 2H)，6.64(d，J＝8.0Hz，2H)，5.35(s，1H)，3.71(s，2H)，3.29-3.42(m，4H)，3.06(d，J＝8.0Hz，2H)，2.60-2.66(m，2H)，2.20-2.24(m，1H)，1.50(s，3H)，1.40-1.46(m，2H)，1.23-1.26(m，2H)。
步骤D：((6-(6-丙基-2-((4-(4-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001103
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(258mg)、3-甲基-1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-2-醇(130mg)、Pd2(dba)3(65mg)、Dave-phos(84mg)和叔丁醇钠(102mg)混合于甲苯(5mL)溶液中，N2充分鼓泡，封管，加热至100℃搅拌过夜。待冷却至室温后，在水和二氯甲烷中分液，有机相去除溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16-7.19(brs，1H)，6.80(t，J＝8.0Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.10-4.13(m，2H)，3.90-3.92(brs，1H)，3.55-3.58(m，2H)，3.27(s，6H)，3.08-3.09(brs，1H)，2.61-2.67(m，4H)，2.25-2.29(m，1H)，1.85-1.96(m，4H)，1.58(s，3H)，0.88-0.89(m，2H)，0.66-0.67(m，2H)。
实施例99
1-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure GPA0000310717560001111
步骤A：1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure GPA0000310717560001112
参照实施例98中步骤A的方法，以4-氟硝基苯和哌啶-4-甲酰胺为主要原料反应得到产物(10g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，5.29-5.33(brs，2H)，3.96-3.99(m，2H)，3.04(t，J＝12.0Hz，2H)，2.41-2.47(m，1H)，1.99-2.02(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)。
步骤B：1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure GPA0000310717560001113
参照实施例98中步骤C的方法，以1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰胺为原料，得到产物(0.9g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.13-7.16(brs，2H)，6.79(d，J＝8.0Hz，2H)，6.58(d，J＝8.0Hz，2H)，5.29-5.33(brs，2H)，3.59-3.63(m，2H)，2.88-2.96(m，2H)，2.41-2.47(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)。
步骤C：1-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure GPA0000310717560001121
参照实施例98中步骤D的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酰胺为主要原料，得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.33-5.37(brs，2H)，3.59-3.62(d，J＝12.0Hz，2H)，3.28(s，6H)，2.66-2.72(m，2H)，2.19-2.32(m，2H)，1.92-2.00(m，1H)，1.77-1.90(m，4H)，0.85-0.92(m，2H)，0.65-0.67(m，2H)。
实施例100
1-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲酰胺
Figure GPA0000310717560001122
将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(30mg)、1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酰胺(13mg)、Pd2(dba)3(9mg)、Dave-phos(11mg)和叔丁醇钠(14mg)混合加入装有甲苯(5mL)的圆底烧瓶中，N2保护，106℃反应6小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.48(s，1H)，7.97(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.56(m，3H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88-7.01(m，2H)，6.18(s，1H)，5.51-5.57(brs，1H)，5.30-5.37(brs，1H)，4.50(s，1H，)，3.61-3.68(m，2H)，2.70-2.82(m，2H)，2.27-2.38(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，1.90-2.04(m，4H)，1.60(s，6H)，0.89-0.93(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)。
实施例101
((6-(2-((4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001123
步骤A：3-(2-氟-4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560001131
参照实施例98中步骤A的方法，以1，2-二氟-4-硝基苯和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯为主要原料，得到产物(110mg)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝13.2Hz，2.4Hz，1H)，6.84(t，J＝8.8Hz，1H)，4.09-4.18(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，2.88-2.96(m，4H)，1.48(s，9H)。
步骤B：3-(2-氟-4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560001132
参照实施例98中步骤C的方法，以3-(2-氟-4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯为原料，得到产物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.58(m，2H)，6.64(t，J＝8.8Hz，1H)，5.88(s，2H)，4.09-4.18(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.01-3.09(m，2H)，2.88-2.96(m，4H)，1.47(s，9H)。
步骤C：3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶叔丁基吡啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560001133
参照实施例98中步骤D的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和3-(2-氟-4-氨基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯为主要原料，反应得到产物(23mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.58(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(m，1H)，7.00(s，1H)，6.60(t，J＝8.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.09-4.18(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.25(s，6H)，3.01-3.09(m，2H)，2.88-2.96(m，4H)，2.34-2.37(m，1H)，1.47(s，9H)，0.87-0.92(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
步骤D：((6-(2-((4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001141
将3-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶叔丁基吡啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(23mg)溶于4mol/L的盐酸/1，4-二氧六环溶液(1mL)中，室温下搅拌一小时，蒸干溶剂，通过制备TLC纯化(DCM/MeOH＝10：1)得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(m，2H)，6.58-6.62(m，1H)，6.07(s，1H)，4.05-4.18(m，2H)，3.33-3.38(m，2H)，3.21(s，6H)，2.99-3.11(m，2H)，2.70-2.85(m，4H)，2.31-2.36(m，1H)，0.87-0.92(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例102
((6-(2-((4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001142
参照实施例98中步骤B的方法，以((6-(2-((4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和30％甲醛水溶液为主要原料，得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.83(dd，J＝15.2Hz，1.8Hz，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.57(brs，1H)，7.22(d，t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8Hz，1.8Hz，1H)，6.85(m，2H)，6.08(s，1H)，3.76-3.80(m，4H)，3.32(s，6H)，3.14-3.16(m，2H)，2.80(s，3H)，2.35-2.38(m，1H)，2.19-2.33(m，4H)，0.88-0.93(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例103
(S)-2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙腈
Figure GPA0000310717560001143
步骤A：(S)-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure GPA0000310717560001151
参照实施例98中步骤A的方法，以4-氟硝基苯和(S)-2-(哌嗪-2-基)乙腈为主要原料，得到产物(74mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，3.66-3.73(m，4H)，2.87-2.90(dd，J＝8.4Hz，3.2Hz，2H)，2.45-2.55(m，3H)。
步骤B：(S)-2-(1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure GPA0000310717560001152
参照实施例98中步骤B的方法，以(S)-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈和30％甲醛水溶液为主要原料，得到产物(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，3.68-3.75(m，4H)，2.89-2.92(dd，J＝8.4Hz，3.2Hz，2H)，2.48-2.56(m，3H)，2.36(s，3H)。
步骤C：(S)-2-(1-甲基-4-(4-氨基苯基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure GPA0000310717560001153
参照实施例98中步骤C的方法，以(S)-2-(1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈为原料，得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，5.06(s，2H)，3.28-3.30(m，4H)，2.85-2.87(dd，J＝8.4Hz，3.2Hz，2H)，2.57-2.71(m，3H)，2.38(s，3H)。
步骤D：(S)-2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-硫烷基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙腈
Figure GPA0000310717560001154
参照实施例98中步骤D的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和(S)-2-(1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪-2-基)乙腈为原料，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.29-3.37(m，2H)，3.25(s，6H)，3.20-3.24(m，2H)，2.82-2.85(dd，J＝8.4Hz，3.2Hz，2H)，2.57-2.71(m，3H)，2.39(s，3H)，2.34-2.37(m，1H)，0.87-0.92(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例104
2-(6-(6-丙基-2-((4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001161
步骤A：7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3，4]壬烷-2-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560001162
将1-氟-4-硝基苯(282mg)、2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(452mg)和碳酸钾(552mg)加入二甲基亚砜(10mL)中加热至120℃反应3小时，冷却至室温后，加入水(100mL)后析出固体，过滤得产品(600mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.11(d，J＝9.2Hz，2H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，3.07(s，4H)，3.38-3.41(m，4H)，1.85-1.88(m，4H)，1.45(s，9H)。
步骤B：7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure GPA0000310717560001163
将7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3，4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(500mg)加入到氯化氢的甲醇溶液(3M)中，室温搅拌过夜，蒸干后得到盐酸盐产物(350mg)。
步骤C：2-甲基-7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure GPA0000310717560001164
将7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(490mg)和37％甲醛水溶液(0.5mL)加入二氯甲烷(10mL)中，搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g)搅拌过夜，用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产物(450mg)。
步骤D：4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001171
2-甲基-7-(4-硝基苯基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷(100mg)和Pd/C(10mg)加入甲醇(5mL)中，氢气氛围搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后得到产物(50mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，6.80(d，J＝9.2Hz，2H)，6.63(d，J＝9.2Hz，2H)，3.32-3.48(brs，2H)，3.08(s，4H)，2.91-2.94(m，4H)，2.37(s，3H)，1.86-1.89(m，4H)。
步骤E：2-(6-(6-丙基-2-((4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001172
将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(50mg)、4-(2-甲基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)苯胺(22mg)、Pd2(dba)3(14mg)、Dave-phos(18mg)和叔丁醇钠(22mg)加入装有甲苯(3mL)的圆底烧瓶中，加热至106℃搅拌6小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.52(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9.2Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.63(s，1H)，3.70(s，4H)，2.99-3.02(m，4H)，2.77(s，3H)，2.12-2.18(m，1H，)，2.04-2.07(m，4H)，1.59(s，6H)，0.85-0.90(m，2H)，0.70-0.74(m，2H)。
实施例105
4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-亚氨基-1λ6-硫代吗啉1-氧化物
Figure GPA0000310717560001173
步骤A：1-亚氨基-4-(4-硝基苯基)-1λ6-硫代吗啉1-氧化物
Figure GPA0000310717560001174
将4-(4-硝基苯基)硫代吗啉(1.3g)、碘苯二乙酸(11.3g)和氨基甲酸铵(3.6g)加入甲醇(50mL)中搅拌5小时，去除溶剂后经过硅胶柱层析(10％MeOH/DCM)纯化得到产物(380mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，3.97-4.09(m，4H)，3.13-3.15(m，4H)，2.65(s，1H)。
步骤B：苄基(4-(4-硝基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯
Figure GPA0000310717560001181
将1-亚氨基-4-(4-硝基苯基)-1λ6-硫代吗啉1-氧化物(310mg)、碳酸氢钠(202mg)和氯甲酸苄酯(410mg)加入到四氢呋喃(10mL)中室温搅拌过夜，经过硅藻土过滤，并用二氯甲烷淋洗，去除溶剂后经过硅胶柱层析(10％EA/DCM)纯化得到产物(360mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.39(m，5H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，5.13(s，2H)，4.10-4.14(m，2H)，3.88-3.94(m，2H)，3.69-3.74(m，2H)，3.31-3.37(m，2H)。
步骤C：苄基(4-(4-氨基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯
Figure GPA0000310717560001182
苄基(4-(4-硝基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯(360mg)和Pd/C(40mg)加入甲醇(5mL)中，搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后得到产物(210mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.28-7.40(m，5H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，5.14(s，2H)，3.63-3.70(m，4H)，3.51-3.58(m，2H)，3.36-3.43(m，2H)。
步骤D：苄基(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-氧桥1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560001183
将2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(66mg)、苄基(4-(4-氨基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯(43mg)、Pd2(dba)3(18mg)、Dave-phos(23mg)和叔丁醇钠(29mg)加入装有甲苯(5mL)的圆底烧瓶中，加热至106℃搅拌6小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.55(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.44(m，6H)，6.97(s，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.18(s，1H)，5.15(s，2H)，4.56(s，1H)，3.76-3.82(m，2H)，3.60-3.72(m，4H)，3.39-3.44(m，2H)，2.12-2.18(m，1H)，1.60(s，6H)，0.86-0.91(m，2H)，0.72-0.76(m，2H)。
步骤E：4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-亚氨基-1λ6-硫代吗啉1-氧化物
Figure GPA0000310717560001191
将苄基(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-氧桥1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)加入三氟乙酸(5mL)中，室温搅拌过夜，用1N氢氧化钠水溶液调pH至10，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.54(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝9.2Hz，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.29(brs，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.42-4.62(brs，1H)，3.65-3.77(m，4H)，3.12-3.23(m，4H)，2.11-2.18(m，1H)，1.60(s，6H)，0.87-0.91(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)。
实施例106
((6-(6-丙基-2-((4-(1-亚氨基-1-氧-1λ6硫代吗啉代)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001192
步骤A：苄基(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-吡啶-2-基)氨基)苯基)-1-氧桥1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560001193
将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(74mg)、苄基(4-(4-氨基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸酯(43mg)、Pd2(dba)3(18mg)、Dave-phos(23mg)和叔丁醇钠(29mg)加入装有甲苯(5mL)的圆底烧瓶中，加热至106℃搅拌6小时。反应液蒸发溶剂后用制备TLC纯化(10％MeOH/DCM)得到目标产物(29mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.52(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.41(m，5H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.82-6.86(m，3H)，6.07(s，1H)，5.15(s，2H)，3.76-3.81(m，2H)，3.59-3.71(m，4H)，3.37-3.43(m，2H)，3.31(s，6H)，2.33-2.39(m，1H)，0.87-0.93(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
步骤B：((6-(6-丙基-2-((4-(1-亚氨基-1-氧-1λ6硫代吗啉代)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001201
参照实施例105中步骤E的方法以苄基(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-吡啶-2-基)氨基)苯基)-1-氧桥1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯为原料得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.50(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，2H)，7.18-7.24(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.64-3.76(m，4H)，3.31(s，6H)，3.12-3.22(m，4H)，2.40-2.60(brs，1H)，2.32-2.38(m，1H)，0.88-0.93(m，2H)，0.65-0.69(m，2H)。
实施例107
2-(6-(6-丙基-2-((4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001202
步骤A：3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
Figure GPA0000310717560001203
常温下，将3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.5g)溶于4mol/L的盐酸/1，4-二氧六环溶液(4mL)中，室温下搅拌1小时候浓缩得到产物(0.4g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.68(d，J＝8.0Hz，2H)，5.66(s，1H)，3.67-3.78(m，2H)，3.44-3.60(m，2H)，3.22-3.30(m，2H)，2.32-2.39(m，4H)。
步骤B：8-甲基-3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
Figure GPA0000310717560001211
参照实施例98中步骤B的方法，以3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和30％甲醛水溶液为主要原料，得到产物(0.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，3.82-3.93(m，2H)，3.53-3.61(m，2H)，3.09-3.13(m，2H)，2.76(s，3H)，2.10-2.16(m，4H)。
步骤C：4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001212
参照实施例98中步骤C的方法，以8-甲基-3-(4-硝基苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷为原料，得到产物(180mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.21(brs，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，6.62(d，J＝8.0Hz，2H)，3.95-4.03(m，2H)，3.67-3.71(m，2H)，3.08-3.14(m，2H)，2.74(s，3H)，2.10-2.16(m，4H)。
步骤D：2-(6-(6-丙基-2-((4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001213
参照实施例98中步骤D的方法，以4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯胺和2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇为原料，得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.57(s，1H)，8.07(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝9.2Hz，2H)，6.78(d，J＝9.2Hz，2H)，6.24(s，1H)，5.32(s，1H)，3.95-4.03(m，2H)，3.50-3.61(m，2H)，3.03-3.11(m，2H)，2.74(s，3H)，2.13-2.22(m，2H)，1.96-2.01(m，1H)，1.44(s，6H)，0.73-0.76(m，2H)，0.63-0.65(m，2H)。
实施例108
((6-(6-丙基-2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001221
步骤A：N，N-二甲基-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-胺
Figure GPA0000310717560001222
将1-氟-4-硝基苯(141mg)、N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙-1-胺(235mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(387mg)加入乙腈(10mL)中封管加热至80℃反应3小时，冷却至室温后，加入水(100mL)后析出固体，过滤得产品(300mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.12(d，J＝9.6Hz，2H)，6.81(d，J＝9.6Hz，2H)，3.42-3.45(m，4H)，2.61-2.64(m，4H)，2.53-2.56(m，2H)，2.44-2.48(m，2H)，2.27(s，6H)。
步骤B：4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001223
参照实施例104中步骤D的方法以N，N-二甲基-2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-胺为原料得到目标产物(90mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H)，3.06-3.09(m，4H)，2.71-2.78(m，4H)，2.66-2.69(m，4H)，2.51(s，6H)，2.18-2.48(brs，2H)。
步骤C：((6-(6-丙基-2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001224
参照实施例104中步骤E的方法以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.48(s，1H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81-6.85(m，3H)，6.06(s，1H)，3.29(s，6H)，3.11-3.17(m，6H)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(s，6H)，2.72-2.75(m，4H)，2.29-2.35(m，1H)，0.87-0.92(m，2H)，0.66-0.69(m，2H)。
实施例109
2-(6-(6-丙基-2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001231
参照实施例104中步骤E的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.52(s，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.54-4.68(brs，1H)，3.12-3.17(m，4H)，2.58-2.68(m，8H)，2.39(s，6H)，2.13-2.19(m，1H)，1.59(s，6H)，0.85-0.90(m，2H)，0.70-0.74(m，2H)。
实施例110
((6-(6-丙基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001232
步骤A：1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)哌嗪
Figure GPA0000310717560001233
参考实施例104步骤A的方法，以5-溴-2-硝基吡啶，1-甲基哌嗪为原料得到产物(3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，8.13(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.2Hz，3.2Hz，1H)，3.45-3.48(m，4H)，2.56-2.59(m，4H)，2.36(s，3H)。
步骤B：5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
Figure GPA0000310717560001234
参考实施例104步骤D的方法，以1-甲基-4-(6-硝基-吡啶-3-基)哌嗪为原料得到产物(1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.8Hz，3.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，3.41-3.44(m，4H)，3.22-3.34(brs，2H)，2.57-2.60(m，4H)，2.37(s，3H)。
步骤C：((6-(6-丙基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001241
参考实施例104步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.49(s，1H)，8.27(d，J＝2.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.71(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(d，J＝9.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.71-3.74(m，4H)，3.29(s，6H)，2.90-2.93(m，4H)，2.60(s，3H)，2.59-2.33(m，1H)，0.87-0.91(m，2H)，0.64-0.68(m，2H)。
实施例111
2-(6-(6-丙基-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001242
参考实施例104步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.52(s，1H)，8.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90-7.95(m，2H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.62(d，J＝9.2Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.46-4.72(brs，1H)，3.50-3.59(m，4H)，2.58-2.68(m，4H)，2.42(s，3H)，2.10-2.17(m，1H)，1.59(s，6H)，0.85-0.90(m，2H)，0.70-0.74(m，2H)。
实施例112
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001243
参照实施例CT-5132步骤E方法以((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.65(s，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.31(s，6H)，3.17-3.20(m，4H)，2.66-2.69(m，4H)，2.41(s，3H)，2.17-2.24(m，1H)，0.83-0.88(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)。
实施例113
2-(6-(6-丙基-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001251
步骤A：1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪
Figure GPA0000310717560001252
参考实施例108中步骤A的方法，以2-氯-5-硝基吡啶和1-甲基哌嗪为主要原料得到产物(2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.03(s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，6.56(d，J＝9.2Hz，1H)，3.76-3.82(m，4H)，2.49-2.54(m，4H)，2.35(s，3H)。
步骤B：6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
Figure GPA0000310717560001253
参考104步骤D的方法以1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪为原料得到产物(1g)。
步骤C：2-(6-(6-丙基-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001254
参照实施例104步骤E的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.50(1H，s)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，7.94-7.98(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.44(brs，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，6.18(s，1H)，4.40-4.62(brs，1H)，3.70-4.20(m，4H)，2.94-3.44(m，4H)，2.80(s，3H)，2.07-2.14(m，1H)，1.60(s，6H)，0.88-0.92(m，2H)，0.72-0.76(m，2H)。
实施例114
2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001261
参考实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.58(s，1H)，8.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.85-7.92(m，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08-7.12(brs，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，4.36-4.54(brs，1H)，3.52-3.58(m，4H)，2.58-2.68(m，4H)，2.41(s，3H)，1.99-2.07(m，1H)，1.57(s，6H)，0.79-0.84(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)。
实施例115
2-(6-(6-丙基-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001262
步骤A：1-甲基-4-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)哌嗪
Figure GPA0000310717560001263
参考实施例104中步骤A的方法，以2-氯-5-硝基吡啶，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.02(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.6Hz，2.8Hz，1H)，6.57(d，J＝9.6Hz，1H)，4.52-4.55(m，2H)，2.99-3.07(m，2H)，2.38-2.68(m，9H)，2.29(s，3H)，1.96-2.01(m，2H)，1.48-1.58(m，2H)。
步骤B：6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
Figure GPA0000310717560001271
参考实施例104步骤D的方法以1-甲基-4-(1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(500mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H)，4.06-4.11(m，2H)，3.12-3.36(brs，2H)，2.71(td，J＝12.4Hz，2.4Hz，2H)，2.34-2.66(m，9H)，2.27(s，3H)，1.88-1.94(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)。
步骤C：2-(6-(6-丙基-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001272
参考实施例104中步骤E的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.50(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.62(d，J＝9.2Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.52-4.72(brs，1H)，4.22-4.29(m，2H)，2.89-3.18(m，7H)，2.68-2.82(m，4H)，2.61(s，3H)，2.09-2.16(m，1H)，1.96-2.04(m，2H)，1.52-1.68(m，8H)，0.84-0.89(m，2H)，0.69-0.73(m，2H)。
实施例116
2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001273
参考实施例104中步骤E的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.58(s，1H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.63(d，J＝9.2Hz，1H)，4.30-4.58(brs，1H)，4.24-4.28(m，2H)，2.62-3.02(m，11H)，2.54(s，3H)，1.96-2.06(m，3H)，1.55-1.66(m，8H)，0.79-0.83(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)。
实施例117
((6-(6-丙基-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001281
参考实施例104中步骤E以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(25mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.47(s，1H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.60(d，J＝9.2Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.20-4.23(m，2H)，3.28(s，6H)，2.69-2.99(m，10H)，2.58-2.68(m，1H)，2.50(s，3H)，2.25-2.31(m，1H)，1.94-1.97(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，0.84-0.89(m，2H)，0.63-0.67(m，2H)。
实施例118
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001282
参照实施例104中步骤E方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺为原料得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.56(s，1H)，8.25(d，J＝2.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24-4.31(m，2H)，3.30(s，6H)，2.89-3.13(m，8H)，2.78-2.84(m，2H)，2.59-2.72(m，4H)，2.16-2.22(m，1H)，1.96-2.04(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，0.72-0.76(m，2H)。
实施例119
2-(6-(6-丙基-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001291
步骤A：1-甲基-4-(1-(6-硝基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪
Figure GPA0000310717560001292
参考实施例104中步骤A的方法以5-溴-2-硝基吡啶，1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.2Hz，2.4Hz，1H)，3.94-4.01(m，2H)，2.99-3.06(m，2H)，2.40-2.64(m，9H)，2.29(s，3H)，1.98-2.02(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)。
步骤B：5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺
Figure GPA0000310717560001293
参考实施例104中步骤D的方法，以1-甲基-4-(1-(6-硝基-吡啶-3-基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(500mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.76(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，6.46(d，J＝8.4Hz，1H)，4.14(s，2H)，3.42-3.48(m，2H)，2.47-2.70(m，10H)，2.34-2.40(m，1H)，2.32(s，3H)，1.90-1.96(m，2H)，1.64-1.74(m，2H)。
步骤C：2-(6-(6-丙基-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001294
参考实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.58(s，1H)，8.05(t，J＝8.0Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝3.2Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.2Hz，3.2Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.57-3.63(m，2H)，2.74-2.90(m，8H)，2.62-2.70(m，2H)，2.46-2.54(m，4H)，2.14-2.21(m，1H)，1.92-2.01(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，1.57(s，6H)，0.79-0.84(m，2H)，0.67-0.71(m，2H)。
实施例120
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001301
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.64(s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，3.56-3.60(m，2H)，3.31(s，6H)，2.60-2.82(m，10H)，2.42-2.49(m，1H)，2.41(s，3H)，2.16-2.22(m，1H)，1.92-1.99(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)。
实施例121
2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001302
参考实施例104中步骤E的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺为原料得到产物(17mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.67(s，1H)，8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04-8.12(brs，1H)，7.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.94(t，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，4.24-4.50(brs，1H)，3.57-3.62(m，2H)，2.80-3.01(m，8H)，2.70(t，J＝11.6Hz，2H)，2.51-2.61(m，4H)，1.97-2.06(m，3H)，1.68-1.76(m，2H)，1.59(s，6H)，0.79-0.86(m，2H)，0.72-0.77(m，2H)。
实施例122
((6-(6-丙基-2-((5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001311
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-2-胺为原料得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.56(s，1H)，8.20-8.25(brs，1H)，7.88-7.96(m，2H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.54-3.58(m，2H)，3.31(s，6H)，2.78-2.98(m，8H)，2.64-2.70(m，2H)，2.49-2.57(m，4H)，2.26-2.34(m，1H)，1.93-2.01(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，0.85-0.91(m，2H)，0.64-0.69(m，2H)。
实施例123
((6-(6-丙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001312
步骤A：9-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
Figure GPA0000310717560001313
参照实施例104中步骤A的方法以1-氟-4-硝基苯，3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯为原料得到目标产物(500mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.10(d，J＝9.2Hz，2H)，6.79(d，J＝9.2Hz，2H)，3.40-3.44(m，8H)，1.63-1.66(m，4H)，1.48-1.51(m，4H)，1.46(s，9H)。
步骤B：3-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure GPA0000310717560001314
参照实施例104中步骤B的方法，以9-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯为原料得到目标产物(200mg)。
步骤C：3-甲基-9-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure GPA0000310717560001321
参照实施例，104中步骤C的方法，以3-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷为原料得到目标产物(200mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.09(d，J＝9.2Hz，2H)，6.78(d，J＝9.2Hz，2H)，3.38-3.41(m，4H)，2.38-2.42(m，4H)，2.30(s，3H)，1.58-1.63(m，8H)。
步骤D：4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺
Figure GPA0000310717560001322
参照实施例104中步骤D的方法，以3-甲基-9-(4-硝基苯基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷为原料得到目标产物(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，6.64(d，J＝9.2Hz，2H)，3.30-3.51(brs，2H)，2.96-2.99(m，4H)，2.36-2.41(m，4H)，2.28(s，3H)，1.61-1.64(m，4H)，1.55-1.58(m，4H)。
步骤E：((6-(6-丙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001323
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.48(s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.79-6.84(m，3H)，6.04(s，1H)，3.27(s，6H)，2.84-3.18(m，8H)，2.73(s，3H)，2.27-2.33(m，1H)，1.88-2.02(m，4H)，1.66-1.72(m，4H)，0.84-0.90(m，2H)，0.64-0.68(m，2H)。
实施例124
2-(6-(6-丙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001331
参照实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料得到目标产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.51(s，1H)，7.93(t，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.14(s，1H)，4.50-4.71(brs，1H)，3.05-3.08(m，4H)，2.61-2.68(m，4H)，2.45(s，3H)，2.12-2.19(m，1H)，1.70-1.73(m，4H)，1.65-1.68(m，4H)，1.58(s，6H)，0.84-0.88(m，2H)，0.69-0.73(m，2H)。
实施例125
2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001332
参考CT-5132步骤E的方法以2-(6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料得到产物(16mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.58(s，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，4.26-4.62(brs，1H)，3.05-3.08(m，4H)，2.58-2.64(m，4H)，2.43(s，3H)2.02-2.09(m，1H)，1.69-1.72(m，4H)，1.64-1.67(m，4H)，1.58(s，6H)，0.79-0.84(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)。
实施例126
((6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001333
参照实施例104步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.55(s，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，3.28(s，6H)，3.04-3.07(m，4H)，2.76-2.82(m，4H)，2.55(s，3H)，2.16-2.22(m，1H)，1.79-1.82(m，4H)，1.66-1.69(m，4H)，0.81-0.86(m，2H)，0.71-0.75(m，2H)。
实施例127
2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure GPA0000310717560001341
步骤A：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure GPA0000310717560001342
在反应瓶中加入1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.0g)、氯乙酸甲酯(0.49g)、三乙胺(1.24g)和N，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下，加热至40℃搅拌过夜。恢复至室温后加入乙酸乙酯稀释并用水洗，有机相经干燥浓缩后，残留物经过硅胶柱层析(100％乙酸乙酯)纯化得到产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.31(s，2H)，3.18-3.22(m，4H)，2.71-2.73(m，4H)。
步骤B：2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure GPA0000310717560001343
参照实施例98中步骤C的方法，以2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯为原料，得到产物(80mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，2H)，6.80(dd，J＝6.4Hz，2.4Hz，2H)，6.64(dd，J＝6.4Hz，2.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.27(s，2H)，3.08-3.11(m，4H)，2.71-2.74(m，4H)。
步骤C：2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基(氧代)-λ6-亚磺酰基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure GPA0000310717560001351
参照实施例98中步骤D的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯为原料，得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.79-6.89(m，3H)，6.04(s，1H)，3.74(s，3H)，3.28(s，6H)，3.26(s，2H)，3.15-3.18(m，4H)，2.72-2.75(m，4H)，2.31-2.35(m，1H)，0.86-0.90(m，2H)，0.64-0.68(m，2H)。
实施例128
2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-((二甲基氧基-λ6-磺胺基)氨基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure GPA0000310717560001352
参照实施例98中步骤D的方法，以((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯为原料，得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.45(s，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝9.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，3.69(s，2H)，3.43-3.51(m，4H)，3.34-3.39(m，4H)，3.33(s，6H)，2.22-2.29(m，1H)，0.82-0.87(m，2H)，0.64-0.68(m，2H)。
实施例129
2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺
Figure GPA0000310717560001353
步骤A：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure GPA0000310717560001361
将2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(1.968g)和1mol/L的LiOH水溶液(0.150g)置于反应瓶中，常温搅拌3小时，过滤后，所得母液去除溶剂后得到产物(1.852g)。
步骤B：2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺
Figure GPA0000310717560001362
将含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1.510g)、1-羟基苯并三唑(1.060g)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.920g)、DIEA(2.03g)的混合物常温搅拌4小时。静置一天产生沉淀，过滤后在水和二氯甲烷中分液，有机相蒸干后得到产物(1.223g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.39(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，2H)，6.82(d，J＝9.2Hz，2H)，4.97-5.01(m，1H)，3.94-4.01(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.41-3.44(m，4H)，3.17(s，2H)，2.68-2.71(m，4H)，1.78-1.89(m，3H)，1.55-1.65(m，3H)。
步骤C：2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟丙基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺
Figure GPA0000310717560001363
参照SY-5266中步骤A的方法，以2-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和2-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺为原料，得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，9.42-9.55(brs，1H)，8.51(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.98-5.01(m，1H)，4.46-4.72(brs，1H)，3.95-4.01(m，1H)，3.62-3.67(m，1H)，3.48(s，6H)，3.17(s，2H)，3.11-3.14(m，4H)，2.69-2.72(m，4H)，2.12-2.19(m，1H)，1.62-1.90(m，6H)，0.86-0.90(m，2H)，0.70-0.74(m，2H)。
步骤D：2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺
Figure GPA0000310717560001371
氮气保护下，将2-(4-(4-((6-环丙基-7-(6-(2-羟丙基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙酰胺(0.010g)和对甲苯磺酸(0.006g)混合，室温搅拌过夜，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(50％EtOAc/PE-100％EtOAc)纯化得到产物(0.001g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.50(s，1H)，8.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.27(s，1H)，3.57(s，2H)，3.12-3.33(m，8H)，2.18-2.22(m，1H)，1.57(s，6H)，0.79-0.84(m，2H)，0.68-0.72(m，2H)。
实施例130
1-(6-(6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
Figure GPA0000310717560001372
步骤A：1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
Figure GPA0000310717560001373
氮气保护下，将含有2，6-二溴吡啶(7.68g)、3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(2.0g)、碳酸铯(26.4g)、L-脯氨酸(0.93g)和碘化亚铜(1.54g)的1，4-二氧六环(100mL)悬浊液液加热至90℃，搅拌过夜。反应液冷却至室温后通过硅藻土过滤，滤液在乙酸乙酯和饱和食盐水中分液，有机相经干燥浓缩后得到粗产品，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚溶液＝10％-50％)纯化得到产物(3.5g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.17(d，J＝8.0Hz，1H)，3.88-3.97(m，4H)，1.58(s，3H)。
步骤B：1-(6-氨基吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
Figure GPA0000310717560001374
将含有1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(3.5g)、氧化亚铜(0.206g)、N，N’-二甲基乙二胺(0.127g)、无水碳酸钾(4.00g)、氨水(10mL)和乙二醇(10mL)的混合物加热至60℃搅拌过夜。冷却至室温后，经过硅藻土过滤，并用二氯甲烷淋洗，分液后水相用二氯甲烷萃取(100mL×4)，合并有机相，蒸干后得到产物(1.6g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，5.82(d，J＝8.0Hz，1H)，5.64(d，J＝8.0Hz，1H)，4.26-4.29(brs，2H)，3.80-3.87(m，4H)，1.56(s，3H)。
步骤C：1-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
Figure GPA0000310717560001381
N2保护下，将含有1-(6-氨基吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(1.6g)、5-碘-2，4-二氯嘧啶(2.46g)、二异丙基乙胺(1.4g)和异丙醇(20mL)的混合物加热至回流，并搅拌48小时。冷却至室温后经过滤收集析出的固体并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥后得到产物(1.36g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，6.09(d，1H)，3.96(d，J＝8.8Hz，2H)，3.90(d，J＝8.8Hz，2H)，1.98(s，1H)，1.60(s，3H)。
步骤D：1-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
Figure GPA0000310717560001382
N2保护下，将环丙乙炔(0.215g)缓慢加入含有1-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(1.36g)、碘化亚铜(0.31g)、Pd(dppf)Cl2(0.234g)的DMF(10mL)和三乙胺(10mL)的混合溶液中，室温搅拌过夜，升温至50℃搅拌过夜，反应液经过硅藻土过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(50％AcOEt/PE-100％AcOEt)纯化得到产物(0.75g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.73(s，1H)，3.94-4.00(m，4H)，3.18-3.21(m，4H)，2.60-2.80(m，4H)，2.44(s，3H)，2.19-2.21(m，1H)，1.56(s，3H)，0.83-0.88(m，2H)，0.71-0.72(m，2H)。
步骤E：1-(6-(6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇
Figure GPA0000310717560001383
/>
参照实施例98中步骤D的方法，以1-(6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(15mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，2H)，6.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.73(s，1H)，3.94-4.00(m，4H)，3.18-3.21(m，4H)，2.60-2.80(m，4H)，2.44(s，3H)，2.19-2.21(m，1H)，1.56(s，3H)，0.83-0.88(m，2H)，0.71-0.72(m，2H)。
实施例131
1-((6-(6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001391
步骤A：1-((6-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001392
将2-甲基丙烷-1，2-二醇(0.95g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃后，向反应液中分批加入60％NaH(208mg)，反应液在此温度下搅拌半小时后加入2，6-二溴吡啶。反应液恢复至室温后搅拌1小时，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗，有机相经干燥浓缩后，用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到产物(0.7g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，4.18(s，2H)，2.02(s，1H)，1.32(s，6H)。
步骤B：1-((6-氨基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001393
参照实施例131中步骤B的方法，以1-((6-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和氨水为原料，得到产物(190mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.04-6.08(m，2H)，4.70(s，3H)，4.04(s，2H)，1.26(s，6H)。
步骤C：1-((6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001394
参照实施例131中步骤C的方法，以1-((6-氨基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和5-碘-2，4-二氯嘧啶为主要原料，得到产物(116mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.15(s，2H)，2.38(s，1H)，1.35(s，6H)。
步骤D：1-((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001401
参照实施例131中步骤D的方法，以1-((6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和环丙乙炔为主要原料，得到产物(70mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.83(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.18(s，2H)，2.06-2.08(m，1H)，1.31(s，6H)，0.91-0.96(m，2H)，0.77-0.80(m，2H)。
步骤E：1-((6-(6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001402
参照实施例98中步骤D的方法，以1-((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(25mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.88(m，3H)，6.10(s，1H)，4.26(s，2H)，3.47(s，1H)，3.28-3.31(m，4H)，2.85-2.90(m，4H)，2.56(s，3H)，2.06-2.08(m，1H)，1.32(s，6H)，0.86-0.90(m，2H)，0.72-0.76(m，2H)。
实施例132
6-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure GPA0000310717560001403
步骤A：2-氯-5-碘-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺
Figure GPA0000310717560001411
参照实施例131中步骤C的方法，以2-氨基-6-甲氧基吡啶和5-碘-2，4-二氯嘧啶为主要原料，得到产物(0.51g)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)。
步骤B：2-氯-6-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
Figure GPA0000310717560001412
参照实施例131中步骤C的方法，以2-氯-5-碘-N-(6-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-4-胺和环丙乙炔为主要原料，得到产物(110mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.92(s，3H)，2.15-2.19(m，1H)，0.94-0.95(m，2H)，0.76-0.81(m，2H)。
步骤C：6-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺
Figure GPA0000310717560001413
参照实施例98中步骤D的方法，以2-氯-6-环丙基-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶和6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺为主要原料，得到产物(8mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.31(s，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.12(s，1H)，3.93(s，3H)，3.65-3.80(m，4H)，2.85-2.96(m，4H)，2.61(s，3H)，2.20-2.25(m，1H)，0.84-0.88(m，2H)，0.71-0.73(m，2H)。
实施例133
N-(2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-基)乙酰胺
Figure GPA0000310717560001421
在反应瓶中加入2-(6-(6-环丙基-5-氟-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(20mg)、乙腈(3mL)和98％三氟化硼乙醚溶液(0.1mL)，氮气保护下加热至70℃过夜。冷却至室温后加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相经干燥浓缩后，残留物用制备TLC纯化(甲醇∶二氯甲烷＝20∶1)得到目标产物(20mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，3.18-3.21(m，4H)，3.07-3.10(m，4H)，2.77(s，3H)，2.18-2.20(m，1H)，2.02(s，3H)，1.89-2.01(m，4H)，1.67-1.73(m，10H)，0.83-0.87(m，2H)，0.75-0.76(m，2H)。
实施例134
((6-(5-氯-6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001422
步骤A：((6-(2，5-二氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001423
常温下，将((6-(2-氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(100mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，向此溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(41mg)，搅拌48小时后，加水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取，有机相干燥去除溶剂后经制备TLC(100％乙酸乙酯)纯化得到产物(63mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，3.38(s，6H)，2.07-2.11(m，1H)，1.01-1.07(m，2H)，0.80-0.85(m，2H)。
步骤B：((6-(5-氯-6-丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001431
参照实施例98中步骤D的方法，以((6-(2，5-二氯-6-环丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81-6.86(m，4H)，3.25-3.40(m，4H)，3.19(s，6H)，2.67-2.80(m，4H)，2.45(s，3H)，2.19(m，1H)，0.82-0.89(m，2H)，0.68-0.72(m，2H)。
实施例135
二甲基((6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(丙-1-烯-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001432
步骤A：((6-(2-氯-6-(2-羟基丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001433
常温下，将((6-((5-碘-2-氯嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚氨(226mg)、碘化亚铜(12mg)和Pd(dppf)Cl2(42mg)加入装有DMF/TEA(2ml/2m1)的封管中，氮气鼓泡，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(45mg)，冷却至0℃搅拌7小时，升至50℃过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到产物(70mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.80(s，1H)，7.81(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.77(s，1H)，3.25(s，6H)，1.48(s，6H)。
步骤B：((6-(2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001441
将含有((6-(2-氯-6-(2-羟基丙-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(150mg)，对甲基苯磺酸(34mg)加入装有甲苯(10mL)的圆底烧瓶中，加热至90℃搅拌3小时，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为10，二氯甲烷萃取(100mL×4)，合并有机相，蒸干后经硅胶柱层析(DCM/EA＝4/1)纯化得到产物(60mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.78(s，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.88(m，2H)，6.59(s，1H)，5.21-5.23(m，1H)，5.12-5.14(m，1H)，3.42(s，6H)，1.90(s，3H)。
步骤C：二甲基((6-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(丙-1-烯-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001442
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-(丙-1-烯-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨为原料得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.60(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03-7.08(brs，1H)，6.82-6.86(m，3H)，6.48(s，1H)，5.05(s，1H)，4.95(s，1H)，3.39-3.42(m，4H)，3.25(s，6H)，3.02-3.13(m，4H)，2.69(s，3H)，1.92(s，3H)。
实施例136
二甲基((6-(2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001443
氮气保护下，将((6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮(0.075g)、4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(0.032g)、Pd2(dba)3(0.019g)、Dave-phos(0.025g)和叔丁醇钠(0.03g)混合于甲苯(10mL)溶剂中，升温至106℃搅拌过夜，反应溶液经水和二氯甲烷溶剂萃取，溶液去除溶剂后用制备TLC纯化(100％EtOAc)得到产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.52(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.22(s，1H)，3.58-3.64(m，2H)，3.28(s，6H)，2.81-3.05(m，10H)，2.58-2.69(m，3H)，2.55(s，3H)，1.95-2.04(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，1.49-1.58(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例137
2-(6-(2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001451
参照实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.54(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，6.29(s，1H)，4.02-4.22(brs，1H)，3.60-3.64(m，2H)，2.92-3.12(m，8H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61-2.70(m，3H)，2.59(s，3H)，1.98-2.04(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.60(s，6H)，1.48-1.58(m，2H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例138
((6-(6-异丙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001452
参照实施例104步骤E方法以((6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.53(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82-6.86(m，4H)，6.25(s，1H)，3.59-3.69(m，3H)，3.27(s，6H)，2.46-2.78(m，10H)，2.38-2.42(m，1H)，2.33(s，3H)，1.92-1.95(m，2H)，1.64-1.74(m，2H)，1.15(d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例139
((6-(6-甲基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺基)二甲基-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001461
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.53(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.62-3.69(m，1H)，3.27(s，6H)，3.04-3.07(m，4H)，2.51-2.59(m，4H)，2.40(s，3H)，1.64-1.68(m，8H)，1.15(d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例140
2-(6-(6-异丙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001462
步骤A：2-(6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001463
参照实施例138中步骤A的方法，以2-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇，3-甲基-1-丁炔为原料得到产物(280mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.75(s，1H)，7.98(t，J＝8.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，3.88(s，1H)，3.48-3.55(m，1H)，1.59(s，6H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)。
步骤B：2-(6-(6-异丙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001464
参照实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.55(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.04(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.02-4.28(brs，1H)，3.53-3.62(m，3H)，2.84-3.02(m，8H)，2.58-2.68(m，3H)，2.55(s，3H)，1.97-2.01(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.59(s，6H)，1.16(d，J＝7.2Hz，6H)。
实施例141
2-(6-(6-异丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001471
参照实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.56(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，6394(s，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.02-418(brs，1H)，3.54-3.61(m，1H)，3.22-3.25(m，4H)，2.74-2.82(m，4H)，2.48(s，3H)，1.60(s，6H)，1.18(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例142
2-(6-(6-异丙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001472
参照实施例104中步骤E的方法，以有2-(6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)为原料，得到产物(39mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.55(s，1H)，7.95(t，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝9.2Hz，2H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06-7.12(brs，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.06-4.16(brs，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.24-3.48(m，2H)，3.06-3.08(m，4H)，2.80-2.97(m，2H)，2.77(s，3H)，1.66-2.22(m，8H)，1.60(s，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例143
2-(6-(2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-异丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001481
参照实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.54(s，1H)，7.96(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.14-7.22(brs，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.52-3.60(m，1H)，3.12-3.22(m，6H)，2.94-3.01(m，2H)，2.86(s，6H)，2.72-2.80(m，4H)，1.60(s，6H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例144
((6-(2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-异丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001482
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-异丙基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.44(s，1H)，7.88-8.01(brs，1H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.86(m，3H)，6.29(s，1H)，3.59-3.64(m，1H)，3.25(s，6H)，3.16-3.21(m，4H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(s，6H)，2.74-2.78(m，4H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例145
2-(6-(6-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001483
步骤A：2-(6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001491
常温下，将2-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1.18g)、碘化亚铜(285mg)、Pd(dppf)Cl2(215mg)、二水合氟化钾(250mg)、三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(336mg)加入装有DMF/TEA(5mL/5mL)的圆底烧瓶中，加热至80℃搅拌过夜，冷却至室温后，过滤并用二氯甲烷淋洗，滤液去除溶剂后经过硅胶柱层析(DCM/EA＝10/1)纯化得到产物(170mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.74(s，1H)，7.97(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，3.90(s，1H)，2.55(s，3H)，1.59(s，6H)。
步骤B：2-(6-(6-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001492
参照实施例104步骤E方法以2-(6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氨为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.49(s，1H)，8.01(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70-7.72(m，2H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.18-3.22(m，4H)，2.91-2.96(m，4H)，2.58(s，3H)，2.47(s，3H)，1.58(s，6H)。
实施例146
2-(6-(2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001493
/>
参照实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.53(s，1H)，7.95(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12-7.19(brs，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.29(s，1H)，3.16-3.20(m，4H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H)，2.86(s，6H)，2.74-2.88(m，4H)，2.52(s，3H)，1.60(s，6H)。
实施例147
2-(6-(6-甲基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001501
参照实施例104中步骤E的方法，以2-(6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)为原料，得到产物(40mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.54(s，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.28(s，1H)，4.15(s，1H)，2.80-3.42(m，8H)，2.75(s，3H)，2.52(s，3H)，1.82-2.24(m，4H)，1.70-1.78(m，4H)，1.60(s，6H)。
实施例148
2-(6-(6-甲基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001502
参照实施例104中步骤E方法以2-(6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.54(s，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.86(d，J＝9.2Hz，2H)，6.28(s，1H)，4.06-4.22(brs，1H)，3.61-3.64(m，2H)，2.86-3.16(m，8H)，2.57-2.71(m，6H)，2.52(s，3H)，1.98-2.06(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.60(s，6H)。
实施例149
二甲基((6-(6-甲基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺基)-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001503
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料，得到产物(35mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.51(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(s，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.29(s，6H)，3.05-3.07(m，4H)，2.51(s，3H)，2.39-2.46(m，4H)，2.31(s，3H)，1.58-1.66(m，8H)。
实施例150
((6-(6-甲基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001511
参照实施例CT-5132步骤E方法以((6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(30mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.50(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.58-3.62(m，2H)，3.28(s，6H)，2.91-3.04(m，8H)，2.59-2.68(m，3H)，2.57(s，3H)，2.50(s，3H)，1.98-2.02(m，2H)，1.69-1.78(m，2H)。
实施例151
((6-(2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001512
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-甲基-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.50(s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.20(s，1H)，3.28(s，6H)，3.11-3.14(m，4H)，2.74-2.84(m，4H)，2.67-2.70(m，4H)，2.58(s，6H)，2.50(s，3H)。
实施例152
((6-(6-乙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001521
步骤A：((6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001522
将((6-((5-碘-2-氯嘧啶-4基)氨基)吡啶-1-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺(400mg)、1-三甲基硅基-1-丁炔(120mg)、碘化亚铜(92mg)、Pd(dppf)Cl2(67mg)、三水合氟化钾(97mg)和三乙胺(5mL)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合溶液用N2充分鼓泡后，加热至80℃反应36小时。反应液冷却至室温后，加入二氯甲烷稀释并用水洗，蒸发溶剂后用硅胶柱层析纯化(5％MeOH/DCM)得到目标产物(230mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，7.95(s，1H)，7.67(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，3.32(s，6H)，2.88(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：((6-(6-乙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001523
参照实施例98中步骤D的方法，以((6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(20mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.87(m，3H)，6.26(s，1H)，3.40-3.48(m，4H)，3.33(s，6H)，3.09-3.15(m，4H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，2.79(s，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例153
((6-(6-乙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001531
参照实施例98中步骤D的方法，以((6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为主要原料，得到产物(10mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79-6.1(m，4H)，6.23(s，1H)，3.28(s，6H)，3.04-3.08(m，4H)，2.95(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55-2.65(m，4H)，2.41(s，3H)，1.80-2.00(m，4H)，1.64-1.69(m，4H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例154
((6-(6-乙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001532
参照实施例104步骤E方法以((6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.53(s，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.87(m，3H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，3.60-3.63(m，2H)，3.28(s，6H)，2.95(q，J＝7.6Hz，2H)，2.72-2.92(m，9H)，2.62-2.69(m，2H)，2.47(s，3H)，1.95-2.01(m，2H)，1.68-1.78(m，2H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例155
((6-(2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺
Figure GPA0000310717560001533
参照实施例104步骤E方法以((6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-亚磺酰亚胺，4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.49(s，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88-6.96(m，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，3.31-3.35(m，8H)，3.12-3.24(m，4H)，2.86-2.96(m，8H)，2.71-2.82(m，6H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例156
2-(6-(6-乙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001541
步骤A：2-(6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001542
将2-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(1.5g)、1-三甲基硅基-1-丁炔(480mg)、碘化亚铜(372mg)、Pd(dppf)Cl2(272mg)、三水合氟化钾(393mg)和三乙胺(10mL)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合溶液用N2充分鼓泡后，加热至80℃反应36小时。反应液冷却至室温后，加入二氯甲烷稀释并用水洗，蒸发溶剂后用硅胶柱层析纯化(100％乙酸乙酯)得到目标产物(0.52g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.88(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，6.38(s，1H)，4.15(s，1H)，2.85(q，J＝7.2Hz，2H)，1.51(s，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：2-(6-(6-乙基-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001543
参照实施例98中步骤D的方法，以2-(6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为主要原料，得到产物(11mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.49(m，3H)，7.07(s，1H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.29(s，1H)，4.15(s，1H)，3.46-3.62(m，2H)，2.70-2.96(m，10H)，2.65(q，J＝7.2Hz，2H)，2.40-2.60(m，4H)，1.90-1.99(m，2H)，1.70-1.76(m，2H)，1.59(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例157
2-(6-(6-乙基-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001551
参照实施例98中步骤D的方法，以2-(6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为主要原料，得到产物(5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.51(m，3H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.29(s，1H)，4.15(s，1H)，2.98-3.13(m，6H)，2.89-2.93(m，4H)，2.78(q，J＝7.2Hz，2H)，2.60-2.72(m，2H)，1.81-2.01(m，4H)，1.60-1.68(m，4H)，1.59(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例158
2-(6-(2-((4-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001552
参照实施例98中步骤D的方法，以2-(6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为主要原料，得到产物(12mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝9.2Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.42(s，1H)，3.14(s，6H)，2.76-2.97(m，8H)，2.69(q，J＝7.2Hz，2H)，2.55-2.620(m，4H)，1.60(s，6H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例159
2-(6-(6-乙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001553
参照实施例104步骤E方法以2-(6-(2-氯-6-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料得到产物(18mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.56(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝9.2Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.12-4.22(brs，1H)，3.22-3.25(m，4H)，2.94(q，J＝6.8Hz，2H)，2.74-2.80(m，4H)，2.48(s，3H)，1.60(s，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例160
2-(6-(6-(叔丁基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001561
步骤A：2-(6-(6-(叔丁基)-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001562
参照实施例CT-5274步骤A方法以2-(6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇，3，3-二甲基-1-丁炔为原料得到产物(180mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.72(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，3.94(s，1H)，1.58(s，6H)，1.24(s，9H)。
步骤B：2-(6-(6-乙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001563
参照实施例104步骤E方法以2-(6-(6-(叔丁基)-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料得到产物(15mg)
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.54(s，1H)，7.94(t，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.35(m，3H)，7.08(s，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，2H)，6.32(s，1H)，3.90-4.30(brs，1H)，3.26-3.31(m，4H)，2.92-2.99(m，4H)，2.61(s，3H)，1.60(s，6H)，1.24(s，9H)。
实施例161
2-(6-(6-(叔丁基)-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇
Figure GPA0000310717560001571
参照实施例104步骤E方法以2-(6-(6-(叔丁基)-2-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2-醇，1-甲基-4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)哌嗪为原料得到产物(25mg)
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.53(s，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.33(m，3H)，6.96-7.04(brs，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.96-4.36(brs，1H)，3.53-3.56(m，2H)，2.82-3.02(m，8H)，2.48-2.64(m，6H)，1.94-1.99(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，1.60(s，6H)，1.24(s，9H)。
实施例162
((6-(6-(2-叔丁基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001572
步骤A：((6-((2-氯-5-(3，3-二甲基-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6磺胺酮
Figure GPA0000310717560001573
氮气保护下，将((6-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮(1.000g)、3，3-二甲基-1-炔(0.180g)、Pd(dppf)Cl2(0.169g)、碘化亚铜(0.225g)混合，加入DMF(15mL)和TEA(15mL)溶解，冰浴过夜，在水和二氯甲烷中分液，有机相经浓缩去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％EtOAc)纯化得到产物(0.355g)。
步骤B：((6-(2-氯-6-(2-叔丁基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001574
氮气保护下，将((6-((2-氯-5-(3，3-二甲基-1-炔-1-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6磺胺酮(0.335g)和碘化亚铜(0.190g)混合，用DMF(10mL)做溶剂，153℃加热回流一小时后，在水和二氯甲烷中分液，有机相经浓缩去除溶剂后经过硅胶柱层析(100％EtOAc)纯化得到产物(0.340g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.69(s，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.25(s，6H)，1.27(s，9H)。
步骤C：((6-(6-(2-叔丁基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001581
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-(2-叔丁基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(45mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.51(s，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(s，1H)，3.19(s，6H)，3.08-3.11(m，4H)，2.56-2.59(m，4H)，2.35(s，3H)，1.28(s，9H)。
实施例163
((6-(6-(2-叔丁基)-2-((4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001582
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(2-氯-6-(2-叔丁基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚氨基)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)苯胺为原料，得到产物(45mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.51(s，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(s，1H)，3.18(s，6H)，3.06-3.12(m，4H)，2.50-2.66(m，8H)，2.31(s，6H)，1.27(s，9H)。
实施例164
((6-(6-(叔丁基)-2-((4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-1-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001591
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(6-(叔丁基)-2-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺为原料，得到产物(9mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.50(s，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.24(s，1H)，3.54-3.58(m，2H)，3.17(s，6H)，2.50-2.74(m，10H)，2.34-2.41(m，1H)，2.33(s，3H)，1.88-1.94(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.26(s，9H)。
实施例165
((6-(6-(叔丁基)-2-((4-(9-甲基-3，9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-1-λ6-磺胺酮
Figure GPA0000310717560001592
参照实施例104中步骤E的方法，以((6-(6-(叔丁基)-2-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)亚胺)二甲基-λ6-磺胺酮和4-(9-甲基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺为原料，得到产物(11mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.51(s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(s，1H)，3.18(s，6H)，3.01-3.04(m，4H)，2.68-2.80(m，4H)，2.52(s，3H)，1.75-1.82(m，4H)，1.65-1.68(m，4H)，1.28(s，9H)。
化合物生物活性实验
1.化合物的WEE1激酶抑制活性(IC50)检测
采取LanthaScreen EU建立并优化了WEE1激酶结合实验方法，进行化合物活性的测定。将化合物从10mM开始用100％DMSO进行10倍的梯度稀释(共6个浓度)，每个浓度取5μL加入到45μL的反应缓冲液中(50mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸)，pH7.5，10mM MgCl2(氯化镁)，1mM EGTA(乙二醇二乙醚二胺四乙酸)，0.01％Brij-35(聚氧乙烯月桂醚))混匀，在此基础上，每个浓度取2μL加入到48μL的反应缓冲液中，混匀，作为4*化合物(终浓度为1000，100，10，1，0.1，0nM)待用。使用反应缓冲液配制4*WEE1激酶(购买于Carna bioscience，终浓度为20nM)，4*LanthaScreen EU-anti-GST Antibody(购买于Invitrogen，PV5594，终浓度为2nM)和4*Kinase Tracer 178(购买于Invitrogen，PV5593，终浓度为100nM)。取2.5μL的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384，购买于PerkinElmer)，再加入2.5μL 4*WEE1激酶，室温放置5分钟。然后加入2.5μL的4*LanthaScreen EU-anti-GST Antibody，再加入2.5μL的4*Kinase Tracer 178。离心启动反应(总反应体积为10μL)。用锡箔纸将384孔板包起来，放于孵育箱中23℃反应60分钟。在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与615nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在6个浓度下测定酶的活性，数据使用GraFit6.0软件(Erithacus Software)计算得到该化合物的IC50值。
前述“*”是指乘，表示倍数。
化合物 WEE1 IC50(nM) 化合物 WEE1 IC50(nM)
实施例1 0.57 实施例35 0.61
实施例2 0.88 实施例37 1.08
实施例4 0.76 实施例38 0.30
实施例6 0.96 实施例40 0.51
实施例7 0.92 实施例47 0.97
实施例13 0.51 实施例48 0.80
实施例14 1.00 实施例52 0.63
实施例27 0.57 实施例54 1.04
实施例28 1.30 实施例55 0.98
实施例32 0.69 实施例63 0.85
化合物 WEE1 IC50(nM) 化合物 WEE1 IC50(nM)
实施例80 1.18 实施例127 0.66
实施例81 0.33 实施例135 0.68
实施例82 0.58 实施例136 0.90
实施例85 0.85 实施例139 0.69
实施例86 0.54 实施例141 0.84
实施例87 0.98 实施例145 0.60
实施例98 0.79 实施例147 0.91
实施例101 0.70 实施例150 0.22
实施例108 0.61 实施例151 0.60
实施例109 1.12 实施例152 0.20
实施例110 0.69 实施例154 0.53
实施例123 0.30 实施例155 1.02
实施例124 1.03 实施例159 0.59
实施例126 0.48
2.化合物的细胞增殖活性测定：
采用Promega公司的CellTiter-Glo检测试剂建立了NCI-H1299细胞增殖抑制筛选方法。
人非小细胞肺癌细胞NCI-H1299用补充有10％胎牛血清(Hyclone)的DMEM(Gibco)培养基进行培养，培养条件是37℃，95％空气和5％的CO2，培养于25cm2或75cm2塑料组织培养瓶(Corning)中，一周传代培养2-3次。
将细胞以1000个细胞/孔接种在96-孔细胞培养板(Corning)中，195μL/孔，并在37℃，95％空气和5％的CO2中进行培养。第二天加入待测化合物：将化合物从10mM(溶于DMSO中)开始用DMSO进行3倍梯度稀释，每个浓度取2μL加入到48μL的无血清培养基中，最后取5μL稀释后的化合物加入到接种有细胞的培养板中。细胞培养液中DMSO的终浓度为0.1％，所试化合物的终浓度是0.3nM-10μM。将上述细胞37℃培养3天。
3天后，通过CellTiter-Glo(Promega)试剂盒进行细胞活力测定，最后通过软件Prism处理数据得到化合物对细胞增殖的半抑制浓度，即IC50值。
Figure GPA0000310717560001611
3.化合物的动物药代动力学研究：
动物药代实验使用3只健康成年雄性大鼠，来源于北京维通利华实验动物技术有限公司。化合物混悬于20％的磺丁基醚-β-环糊精中(W/W/V)溶液中，溶液浓度为1mg/mL，给药体积为5mL/kg，单次灌胃给药，剂量为5mg/kg。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时采血。动物通过异氟烷浅麻醉，用玻璃采血管于眼眶静脉丛采血约0.4mL全血，放于肝素抗凝管中，样品于4℃、4200rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆样品分析使用乙腈蛋白质沉淀法萃取大鼠血浆中的待测化合物和内标(华法林或普萘洛尔)，萃取液通过LC/MS/MS分析。测到的个体动物的血浆浓度-时间数据用WinNonlin(版本5.2.1；Pharsight公司)软件的非房室模型进行分析，得到如下药代动力学参数：最大(峰值)血浆药物浓度Cmax；达峰时间Tmax；半衰期T1/2和外推到无限长时间的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-inf。
Figure GPA0000310717560001612
/>
Figure GPA0000310717560001621
工业实用性
本发明提供一种WEE1抑制剂及其制备和用途。本发明所述WEE1抑制剂为式I化合物或式II化合物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。本发明同时提供了所述WEE1抑制剂在制备用来治疗跟WEE1活性相关的疾病的药物中的用途。本发明提供的WEE1抑制剂可有效治疗跟WEE1活性相关的疾病，具有较好的经济价值和应用前景。
Figure GPA0000310717560001622
/>

Claims (9)

1.式I化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004147647930000011
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R4；
R1选自
Figure FDA0004147647930000012
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基和C2-6烯基；
R3选自H和卤素；
R4选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CO)-NH2、-CH2(CO)OH、-CH2(CO)OCH3、-CH2CN、-CH2(CO)NHOH、-(CH2)2-NRcRd、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R4选自H和卤素；
R5选自3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R6取代，并且
R6选自3-8元杂环，并且R6可任选地被C1-6烷基取代。
3.以下化合物：
Figure FDA0004147647930000021
/>
Figure FDA0004147647930000031
或其药学上可接受的盐。
4.式II化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004147647930000041
其中
R1选自C1-6烷基、
Figure FDA0004147647930000042
R2选自C1-6烷基、C3-8环烷基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；
R3选自H、卤素和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自
Figure FDA0004147647930000043
R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
R3选自H和卤素；
R4选自H和卤素；
R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，并且
R6选自3-8元杂环，并且R6可任选地被C1-6烷基取代。
6.以下化合物：
Figure FDA0004147647930000051
/>
Figure FDA0004147647930000061
或其药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及根据权利要求7所述的组合物在制备用来治疗跟WEE1活性抑制相关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述跟WEE1活性抑制相关的疾病为肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、头颈癌或白血病。
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