CN111747927A - 作为免疫调节剂的化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种作为免疫调节剂的化合物及其应用。本发明提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药。该化合物可用作免疫调节剂，其结构新颖，呈现活性高以及可与其它免疫调节剂进行联合用药等优点。

Description

作为免疫调节剂的化合物及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种作为免疫调节剂的化合物及其应用。
背景技术
1992年日本科学家Honjo发现PD-1，获2018年诺贝尔生理学或医学奖。PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。PD-1(programmed death-1,程序性死亡受体-1)，PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病。肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-L1与其T细胞上的受体PD-1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。阻断PD-1/PD-L1信号，可以恢复T细胞功能，促进肿瘤抗原特异性T细胞的增殖，发挥杀伤肿瘤细胞的作用，因此干预PD-1/PD-L1信号成为肿瘤免疫治疗的新策略。
目前美国FDA已批准3个大分子的PD-1抑制剂上市，分别是Merck的Pembrolizumab(Keytruda，用于IV期黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、转移性头颈癌、霍奇金氏病、转移性膀胱癌等)、BMS的Nivolumab(Opdivo、欧狄沃，用于IV期黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、转移性肾癌、霍奇金氏病、转移性头颈癌、转移性膀胱癌等)、Sanofi/Regeneron的cemiplimab-rwlc(Libtayo，用于转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌)。FDA已批准3个大分子的PD-L1抑制剂上市，分别是Genentech/Roche的Atezolizumab(Tecentriq，用于转移性膀胱癌、转移性非小细胞肺癌)、Merck/Pfizer的Avelumab(Bavencio，用于默克细胞癌、膀胱癌、转移性膀胱癌)、Astrazeneca的Durvalumab(Imfinzi，用于转移性膀胱癌、转移性非小细胞肺癌)。中国在2018年已批准2个大分子的PD-1抑制剂上市，分别是君实生物的特瑞普利单抗注射液(商品名：拓益)、信达生物的信迪利单抗注射液(商品名：达伯舒)。
PD-L1/PD-1单抗类大分子药物的药物应答率低，对大多数实体瘤临床有效率有限，仅有少数患者可从单药免疫治疗中获益。单抗类生物大分子仅仅能到达血管/毛细血管附近，难以透过细胞膜而达到实体瘤内部，难以在肿瘤微环境中达到所需要的浓度，因此对固体瘤的治疗活性不佳。单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。另外，单抗类大分子药物制造工艺复杂，生产成本高。
因而，开发出更安全、更高效的新型PD-1/PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的PD-1/PD-L1单抗类大分子药物结构较为单一、在临床应用方面药物的应答率低、对实体瘤的治疗效果非常有限等缺陷，因而，本发明提供了一种作为免疫调节剂的化合物及其应用。该化合物结构新颖，可用作免疫调节剂，其呈现活性高等优点。本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物(例如水合物)、其代谢产物、其互变异构体或其前药；
Figure BDA0002428197500000021
其中，
L为O原子、或酰胺键(-NH-CO-)，其中，当L为酰胺键时，其-C(＝O)-与
Figure BDA0002428197500000022
相连，且与R5互为对位；
环A为
Figure BDA0002428197500000023
(例如
Figure BDA0002428197500000024
)、
Figure BDA0002428197500000025
或、未取代或R8取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基{所述的R8的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R8时，所述的R8相同或不同}；R6、R7和R8各自独立地为氢或C1-C3烷基；
环B为
Figure BDA0002428197500000026
(例如
Figure BDA0002428197500000027
)或
Figure BDA0002428197500000028
j、k、o和p各自独立地为1、2、3或4；
h为1或2；
q为0、1、2、3或4，例如2或3；
n和r各自独立地为0、1、2、或3，例如0或1；
R1和R2各自独立地为氢、卤素{例如氟、氯、溴或碘}、氰基、
Figure BDA0002428197500000031
C1-C3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，又例如甲基}、被卤素取代的C1-C3烷基{所述的“C1-C3烷基”例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的卤素的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同}、C1-C3烷氧基{例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基}、被卤素取代的C1-C3烷氧基、或、C3-C6环烷基{例如环丙基、环丁基或环戊基}；
R3’为
Figure BDA0002428197500000032
R3为R3-1取代的苯基{所述的R3-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-1时，所述的R3-1相同或不同；所述的苯基与R3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点可独立地互为邻位、间位或对位}、R3-2取代的吡啶基{所述的R3-2的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-2时，所述的R3-2相同或不同；所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R3-2连接位点可独立地互为邻位、间位或对位；所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点可独立地互为邻位、间位或对位；所述的“R3-2取代的吡啶基”例如
Figure BDA0002428197500000033
Figure BDA0002428197500000034
}、未取代或R3-3取代的异噁唑基{所述的R3-3的个数为1个或2个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准)，当存在2个R3-3时，所述的R3-3相同或不同}、未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基{所述的R3-4的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4时，所述的R3-4相同或不同}、或、未取代或R3-5取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基{所述的R3-5的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5时，所述的R3-5相同或不同}；
R3不为
Figure BDA0002428197500000041
R4为未取代或R4-1取代的苯基{所述的R4-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R4-1时，所述的R4-1相同或不同}、未取代或R4-2取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的5～15元”的杂芳基{所述的R4-2的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R4-2时，所述的R4-2相同或不同}、或、未取代或R4-3取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基{所述的R4-3的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R4-3时，所述的R4-3相同或不同；所述的杂环烷基可以是单环的、稠合的、桥联的或螺的杂环烷基，所述的单环的杂环烷基可为至少含有一个N的五元或六元杂环烷基，例如
Figure BDA0002428197500000042
}；
R3-1为氰基、
Figure BDA0002428197500000043
呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
Figure BDA0002428197500000044
R3-2为氰基、
Figure BDA0002428197500000045
呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
Figure BDA0002428197500000046
R3-3为卤素、羟基或C1-C3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基}；
R3-4和R3-5各自独立地为＝O(即，碳原子上的两个偕氢被基团O取代)或C1-C3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基}；
R4-1、R4-2和R4-3各自独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基或C1-C3烷基{例如甲基、乙基、正丙基或异丙基}；
R5为C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基、-CH2NRaRb{例如
Figure BDA0002428197500000047
又例如
Figure BDA0002428197500000051
或、
Figure BDA0002428197500000052
}、或者、未取代或R5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基{所述的R5-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个、3个或4个)，当存在多个R5-1时，所述的R5-1相同或不同}；
R5-1为卤素、羟基、羧基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、或者、C1-C3烷基羰基；
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基、氨基羰基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基{所述的“C1-C6烷基”例如C1-C3烷基，又例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；所述的羧基的个数可为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个，又例如1个)；所述的“羧基C1-C6烷基”例如羧基C1-C3烷基，又例如1-羧基乙基}、(羧基-C1-C3烷基)羰基、氰基C1-C3烷基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C6烷基、(羟基C1-C6烷基)羰基、咪唑基C1-C3烷基、吗啉基C1-C3烷基、环氧乙烷基、苯基、苯基C1-C3烷基、哌啶基、哌啶基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、嘧啶基C1-C3烷基、吡唑基C1-C3烷基、四氢呋喃C1-C3烷基、噻唑基、噻唑基C1-C3烷基、或者、(NRcRd)C1-C3烷基；Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、或、
Figure BDA0002428197500000053
Ra和Rb中，羧基C1-C6烷基的烷基部分任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C1-C4烷氧基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C1-C3烷氧基、苯基、1个卤素取代的苯基、吡啶基、和、1个卤素取代的吡啶基；
Ra和Rb中，(C3-C6环烷基)C1-C3烷基的烷基部分、卤代C1-C3烷基的烷基部分、咪唑基C1-C3烷基的烷基部分、和、苯基C1-C3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)选自下组的基团取代，当被多个基团取代时，所述的基团相同或不同：氨基羰基、和、羧基取代；
Ra和Rb中，烷基部分任选被氨基羰基取代；
Ra和Rb中，C3-C6环烷基、和、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基的环烷基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：羧基、羟基、和、羟基C1-C3烷基；
Ra和Rb中，羟基C1-C6烷基的烷基部分任选地被1个选自下组的基团取代：羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基C1-C3烷氧基羰基、四氢呋喃基、咪唑基、和、Ra-1取代的咪唑基；所述的Ra-1的个数为1个或2个；所述的Ra-1独立地为C1-C3烷基、卤素、吡啶基、苯基、2个卤素取代的苯基、噻唑基、和、2个卤素取代的噻唑基；
Ra和Rb中，咪唑基C1-C3烷基的咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C1-C3烷基的哌啶基部分、吡唑基C1-C3烷基的吡唑基部分和吡啶基C1-C3烷基的吡啶基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C1-C3烷基、氰基、卤素、和、羟基C1-C3烷基；
Ra和Rb中，苯基和苯基C1-C3烷基的苯基部分独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C1-C3烷氧基、氨基和卤素；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环(所述的“四元、五元或六元环”可为饱和环或不饱和非芳香环；所述的“四元、五元或六元环”可为单环)；
所述的“含1个杂原子的四元、五元或六元环”中，杂原子为氮原子(即-CH2NRaRb中的氮原子，其与-CH2NRaRb中的-CH2-连接)；所述的“含2个杂原子的四元、五元或六元环”中，一个杂原子为氮原子(即-CH2NRaRb中的氮原子，其与-CH2NRaRb中的-CH2-连接)，另一个杂原子为氮原子、氧原子或硫原子；
所述的“四元、五元或六元环”任选地与苯环稠合形成双环结构；
所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C1-C3烷基、卤素、羟基、羟基C1-C3烷基、-NRe1Rf1、(NRe2Rf2)羰基、(NRe3Rf3)羰基C1-C3烷基、吡啶基、苯基、被卤素取代的苯基、和、被甲氧基取代的苯基；Re1、Re2、Re3、Rf1、Rf2和Rf3独立地为氢、C1-C3烷基、
Figure BDA0002428197500000061
或、C1-C3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的环A与
Figure BDA0002428197500000071
连接位点、和、环A与环B连接位点可互为邻位、间位或对位，又可独立地互为间位。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的环B与
Figure BDA0002428197500000072
连接位点、和、环B与环A连接位点可互为邻位、间位或对位，又可独立地互为间位。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当j为2、3或4时，所述的R1相同或不同。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当k为2、3或4时，所述的R2相同或不同。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基可为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～10元”的苯并杂环基，例如“未取代或R3-4-1取代的苯并吡唑基”{所述的R3-4-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3 -4-1时，所述的R3-4-1相同或不同}、“未取代或R3-4-2取代的苯并咪唑基”{所述的R3-4-2的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-2时，所述的R3-4-2相同或不同}、“未取代或R3-4-3取代的苯并噁嗪基”{所述的R3-4-3的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-3时，所述的R3-4-3相同或不同}、未取代或R3-4-4取代的“杂原子为O且个数为2个的5～12元”的苯并二氧杂环基{所述的R3-4-4的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-4时，所述的R3-4-4相同或不同}、“未取代或R3-4-5取代的苯并噁唑基”{所述的R3-4-5的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-5时，所述的R3-4-5相同或不同}、“未取代或R3-4-6取代的苯并吡喃基”{所述的R3-4-6的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-6时，所述的R3-4-6相同或不同}、“未取代或R3-4-7取代的四氢异喹啉基”{所述的R3-4-7的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-7时，所述的R3-4-7相同或不同}、“未取代或R3-4-8取代的吲哚基”{所述的R3-4-8的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-8时，所述的R3-4-8相同或不同}、“未取代或R3 -4-9取代的苯并咪唑基”{所述的R3-4-9的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-9时，所述的R3-4-9相同或不同}、或者、“未取代或R3-4-10取代的苯并三唑基”{所述的R3-4-10的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-4-10时，所述的R3-4-10相同或不同}；其中，R3-4-1～R3-4-10独立地为＝O、卤素、羟基或C1-C3烷基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
所述的未取代或R3-5取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基可为未取代或R3-5取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～10元”杂芳基并杂环基，例如“未取代或R3-5-1取代的吡啶并噻吩基”{所述的R3-5-1的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-1时，所述的R3-5-1相同或不同}、“未取代或R3-5-2取代的吡啶并咪唑基”{所述的R3-5-2的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-2时，所述的R3-5-2相同或不同}、“未取代或R3-5-3取代的吡啶并噻唑基”{所述的R3-5-3的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-3时，所述的R3-5-3相同或不同}、“未取代或R3-5-4取代的吡啶并呋喃基”{所述的R3-5-4的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-4时，所述的R3-5-4相同或不同}、“未取代或R3-5-5取代的吡啶并噁唑基”{所述的R3-5-5的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-5时，所述的R3-5-5相同或不同}、“未取代或R3-5-6取代的吡啶并二氢吡咯基”{所述的R3-5-6的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3 -5-6时，所述的R3-5-6相同或不同}、“未取代或R3-5-7取代的吡嗪并咪唑基”{所述的R3-5-7的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-7时，所述的R3-5-7相同或不同}、“未取代或R3-5-8取代的嘧啶并咪唑基”{所述的R3-5-8的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-8时，所述的R3-5-8相同或不同}、“未取代或R3-5-9取代的哒嗪并咪唑基”{所述的R3-5-9的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-9时，所述的R3-5-9相同或不同}、“未取代或R3-5-10取代的嘧啶并吡唑基”{所述的R3-5-10的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-10时，所述的R3-5-10相同或不同}、“未取代或R3-5-11取代的咪唑并三嗪基”{所述的R3-5-11的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-11时，所述的R3-5-11相同或不同}、或者、“未取代或R3-5-12取代的吡啶并三唑”{所述的R3-5-12的个数为一个或多个(其个数以取代后的基团符合价键理论、稳定存在为准。例如1个、2个或3个)，当存在多个R3-5-12时，所述的R3-5-12相同或不同}；其中，R3-5-1～R3-5-12独立地为＝O、卤素、羟基或C1-C3烷基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
当R5为-CH2NRaRb时，所述的“NRaRb”为以下任一结构：
Figure BDA0002428197500000091
Figure BDA0002428197500000101
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A为
Figure BDA0002428197500000111
环B为
Figure BDA0002428197500000112
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure BDA0002428197500000113
R3为R3-2取代的吡啶基；
R3-2为
Figure BDA0002428197500000114
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A为
Figure BDA0002428197500000115
环B为
Figure BDA0002428197500000116
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure BDA0002428197500000117
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A为
Figure BDA0002428197500000121
环B为
Figure BDA0002428197500000122
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure BDA0002428197500000123
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A为
Figure BDA0002428197500000124
环B为
Figure BDA0002428197500000125
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure BDA0002428197500000131
R3为R3-2取代的吡啶基；
R3-2为
Figure BDA0002428197500000132
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A为
Figure BDA0002428197500000133
环B为
Figure BDA0002428197500000134
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure BDA0002428197500000135
R3为R3-2取代的吡啶基；
R3-2为
Figure BDA0002428197500000136
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环A为
Figure BDA0002428197500000141
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
环B为
Figure BDA0002428197500000142
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R1和R2相同。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R3’为
Figure BDA0002428197500000143
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R3’为
Figure BDA0002428197500000144
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R3’为
Figure BDA0002428197500000145
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R3’为
Figure BDA0002428197500000151
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R3为R3-2取代的吡啶基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R3-2为
Figure BDA0002428197500000152
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R3-2为
Figure BDA0002428197500000153
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R4-3为卤素或羟基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
R5为-CH2NRaRb。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环。
在某一方案中，所述的式I所示化合物的某些基团的定义如下(未定义的基团如前任一方案所述)：
Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代。
在某一方案中，所述的式I所示化合物可为如下任一化合物：
Figure BDA0002428197500000161
Figure BDA0002428197500000171
Figure BDA0002428197500000181
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0002428197500000182
是指，相应的基团通过该位点与式I所示化合物中的其它片段、基团进行连接。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的I-1～I-11。
本发明所述式I所示化合物可包含立体异构体，立体异构体是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，可分为顺反异构体，对映异构体和构象异构体。
本发明所述式I所示化合物可按照本领域常规的化学合成方法制备得到，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药，和药用辅料。
在所述的药物组合物中，所述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药的用量可为治疗有效量。
所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
本发明还提供了一种上述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
在所述的应用中，“PD-1/PD-L1抑制剂”是指可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答的物质。
在所述的应用中，所述的PD-1/PD-L1抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为PD-1/PD-L1的抑制效果提供快速检测。
本发明还提供了一种上述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药在制备免疫调节剂中的应用。
本发明的效果实施例实验测试了本发明式I所示化合物对与肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1共培养的T细胞活性的影响(简称TUMOR/T)，具体在肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养体系中，检测了本发明所述式I所示化合物对PD-L1靶点活性的影响。本发明所述化合物进行Tumor/T细胞活性测试，结果显示本发明的化合物I显示出了明显的药效，显示了非常好的肿瘤免疫治疗效果，其能促进共培养体系中T细胞IFN-γ的分泌，明显地刺激T细胞产生IFN-γ，可作为免疫调节剂应用于肿瘤的治疗和/或预防。
本发明还提供了一种上述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药在制备药物中的应用。
本发明还提供了一种上述的式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药在制备用于治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的药物中的应用。
本发明所述的与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病，其包括但不限于实体瘤、晚期实体瘤、IV期黑色素瘤、非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、转移性头颈癌、霍奇金氏病、膀胱癌、转移性膀胱癌、大肠癌、转移性大肠癌、尿道癌、转移性尿路癌、子宫颈肿瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、肾癌、转移性肾癌、胃癌、转移性胃癌、肝癌、食管癌、转移性食管癌、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌、急性髓性白血病、血管瘤、结肠肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、子宫内膜样癌、卵泡中心淋巴瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、Merkel细胞癌、转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、转移性卵巢癌、鼻咽癌、肿瘤性脑膜炎、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、外周T细胞淋巴瘤、小细胞肺癌、睾丸肿瘤、腺癌、腺样体肿瘤、肾上腺肿瘤、肛门肿瘤、甲状腺未分化癌、B细胞急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、乳腺肿瘤、胆管癌、慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、输卵管癌、卵泡中心淋巴瘤、胶质母细胞瘤、血液肿瘤、激素难治性前列腺癌、炎症性乳腺癌、套细胞淋巴瘤、脑膜瘤、间皮瘤、转移性脑癌、转移性胰腺癌、骨髓增生异常综合征、神经肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、胰腺导管腺癌、腹膜肿瘤、Sezary综合征、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、III期黑色素瘤、胸腺瘤、移行细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、生殖细胞和胚胎癌、性腺肿瘤、丙型肝炎病毒感染、Kaposis肉瘤、白斑、转移性结肠癌、转移性肝癌、转移性前列腺癌、口腔肿瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、眼部黑色素瘤、前列腺肿瘤、唾液腺癌、脓毒症、鳞状细胞癌、输尿管癌、甲状腺未分化癌、食道肿瘤、女性生殖道肿瘤、男性生殖道肿瘤、骨髓纤维化、脂肪肉瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
如无特别说明，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
如无特别说明，本发明采用质谱、NMR、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术或药理检测的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
如无特别说明，本发明采用分析化学、有机合成化学和医药化学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、药物制备、配方和药物递送以及患者的治疗。
应该理解，上述的一般性说明和下面的详细说明仅是举例说明，对本发明并不受此限制。如无特别说明，在本发明中使用的单数形式，如“一种”或“一个”，包括复数指代。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
应该理解，本发明中，对于不同取代基的定义中出现相同基团的情况，可以理解为：不同取代基中的涉及相同基团的定义是相互独立的。例如，R1和R2的定义均出现了C1-C3烷基这一基团，可以理解为R1和R2中的C1-C3烷基独立地为如上所述的定义，如无特别说明，“R1中的C1-C3烷基”、与、“R2中的C1-C3烷基”没有关联。
应该理解，在基团符合价键理论、稳定存在的前提下，两个或多个基团连续使用限定连接于某一结构的取代基的情况可以被理解成：1、第一个提及的基团被认为是末端，而最后一个提及的基团被认为是连接于所述结构；2、第一个提及的基团被认为是连接于所述结构，而最后一个提及的基团被认为是末端。因此，“氨基羰基C1-C6烷基”可通过C1-C6烷基连接于所述的结构，也可通过氨基连接于所述的结构。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，该化合物可作为光学纯的旋光异构体生产，也可作为它们的混合物(所述的混合物中，各旋光异构体的的占比可相同或不同)生产。例如，当化合物仅具有一个不对称中心时，该化合物可作为光学纯的R或S旋光异构体生产，也可作为它们的混合物(例如外消旋体)生产。如无特别说明，在说明书和权利要求书中对具体化合物的描述或命名意在同时包括光学纯的旋光异构体以及它们的混合物。互为实体和镜像又不能重合的旋光异构体分子互称为对映体。不成镜像关系的旋光异构体互称为非对映体。
在本发明所示的结构中，在未表明任何特定的手性原子的立体化学时，则任意的旋光异构体以及它们的混合物都可作为本发明的化合物。在由实心楔形或虚线表示特定构型来说明所有的手性原子的立体化学时，则仅指向该旋光异构体。
任意两原子间的化学键
Figure BDA0002428197500000211
是指两原子中不对称碳原子的构型任意，可为R构型碳原子、S构型碳原子或它们的混合碳原子(若该混合碳原子中，R构型碳原子和S构型碳原子各占50％，则该混合碳原子表观无手性)。
术语“任选地”是指可以有，也可以没有。例如，“四元、五元或六元环任选地与苯环稠合形成双环结构”是指四元、五元或六元环可以与苯环稠合形成双环结构，也可以不与苯环稠合、仍为原有含义的四元、五元或六元环。
在本发明中所使用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“PharmaceuticalSalts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙醋、醋酸、和乙醇胺。
术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的、溶剂合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低的能垒互相转换的具有不同能量的结构异构体。
术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂环烯基”。“杂环基”是指具有1至4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3～15元的非芳香族环系统的基团。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是稠合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括如以上定义的杂环系统，与一个或多个碳环基基团稠合的(其中连接点在碳环基或在杂环上)，或如以上定义的杂环系统，与一个或多个芳基或杂芳基稠合的(其中连接点在杂环上)。在一些实施例中，杂环基基团是具有1-4个杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮，氧，以及硫)的3～15元的非芳香族环系统。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
术语“代谢产物”是指式I所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化(glucoronidation)、酶促裂解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物的一段时间的方法而产生的化合物。
代谢产物的鉴定典型地通过制备本发明化合物的放射性标记的(例如，14C或’H)同位素、将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5mg/kg)非肠道给予动物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴、或人，允许充分的时间以发生代谢(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样本分离其转化产物。这些产物容易分离，因为它们是被标记的(其它通过利用能够结合存在于代谢物中的抗原表位的抗体分离)。以常规的方式确定代谢物结构，例如，通过MS,LC/MS或NMR分析。通常，代谢物的分析是以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究相同的方法进行的。只要代谢物产物不是以其它方式在体内不能被发现，否则它们可用于本发明化合物的治疗剂量给药的检定测定法。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明所述的小分子PD-1/PD-L1抑制剂可以用作单剂，或与其他治疗剂例如Atezolizumab、或Avelumab、或Durvalumab联用，以增强这些治疗剂的效果。
术语“活性成分”、“治疗剂”、或“活性物质”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物为小分子PD-1/PD-L1抑制剂，可用作免疫调节剂，其结构新颖，呈现活性高以及可与其它免疫调节剂进行联合用药等优点，特别是其作为小分子，在肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养体系中，显示了非常好的肿瘤免疫治疗效果，其能促进共培养体系中T细胞IFN-γ的分泌，明显地刺激T细胞产生IFN-γ。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的实施例提供了式I所示用于免疫调节剂的化合物、制备其的方法和中间体、以及其在制备药物中的应用。
Figure BDA0002428197500000241
实施例1式I-1所示化合物的制备
合成路线：
Figure BDA0002428197500000251
第一步：合成化合物I-1C
将化合物I-1A(5g,23mmol)和化合物I-1B(2.1g,23mmol)加入到DMF(50mL)中，然后加入Pd2dba3(1g,1.2mmol)，xantphos(1.33g,2.3mmol)，磷酸钾(12.3g,46mmol)后，氮气保护下于80℃反应过夜。TLC显示反应结束后，混合物用饱和氯化铵溶液(250mL)淬灭。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到化合物I-1C(1.2g,淡黄色液体)，产率：31.6％。
第二步：合成化合物I-1D
将化合物I-1C(1g,4.4mmol)溶于10mL甲醇中，然后冷却到0℃，再分批加硼氢化钠(167mg,4.4mmol)，加完后室温反应2小时。TLC显示反应结束后，加入20mL水，旋掉甲醇，水相用二氯甲烷(DCM)萃取(10mL×3)，合并有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-1D(700mg，淡黄色固体)，产率：79.6％。
第三步：合成化合物I-1E
将化合物I-1D(700mg,3.5mmol)溶于DCM中(10mL)，然后加入氯化亚砜(833mg,7.0mmol)，室温反应两小时，TLC显示反应结束。减压脱溶，所得到的为化合物I-1E的盐酸盐(0.86g，粗品)，直接用于下一步无需纯化。
第四步：合成化合物I-1G
将化合物I-1F(6.5g,35mmol)溶于二氧六环中(150mL)，然后依次加入联硼酸频那醇酯(10g,40mmol)、KOAc(7.00g,70mmol)以及PdCl2(PPh3)2(1.2g,1.7mmol)，氮气保护下升温到100℃，反应过夜。反应毕，冷却到室温，旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-1G(6.3g,淡黄色固体)，产率：76.4％。
第五步：合成化合物I-1H
将化合物I-1G(0.82g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs2CO3(1.1g,3.5mmol)和1-溴-3-氯丙烷(1.12g,7.2mmol)，所得到的混合物在80℃条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1(体积比V：V))，得到化合物I-1H(740mg,淡黄色液体)，收率68％。
MS m/z(ESI):311[M+1].
第六步：合成化合物I-1I
将化合物I-1H(700mg,2.25mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入碳酸钾(1.1g,3.5mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸(1.03g,7.2mmol)，所得到的混合物在70℃条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～1/1(体积比V：V))，得到化合物I-1I(617mg，淡黄色液体)，收率72％。
MS m/z(ESI):382[M+1].
第七步：合成化合物I-1K
将化合物I-1J(9g,39mmol)溶于无水THF溶液中(200mL)，冷却到0℃后，分批加入氢化铝锂(LAH)(1.5g,39mmol)，维持反应液内温小于5℃，加完后缓慢升温到室温反应2小时，TLC显示反应结束后，重新冷却到0℃，依次滴加1.5mL水，1.5mL浓度为15％的NaOH和4.5mL水，加完后搅拌1小时，过滤，所得滤液旋干，得到化合物I-1K(7.2g，黄色固体)，产率：92.3％。
第八步：合成化合物I-1L
将化合物I-1K(3.3g,16.5mmol)加入到无水THF中(100mL)，然后加入5-氯-2,4-二羟基苯甲醛(2.5g,18mmol)和三苯基磷(4.7g,18mmol)，所得的混合物冷却到0℃，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(3.7g,18mmol)，滴加时，保护内温小于5℃，滴加完后，反应液升温到室温反应过夜。TLC显示反应结束，旋蒸掉溶剂，加入饱和氯化铵溶液(250mL)。用DCM(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-1L(2.84g，淡黄色固体)，产率：48.5％。
MS m/z(ESI):355[M+1].
第九步：合成化合物I-1M
将化合物I-1L(1.2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs2CO3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-1E的盐酸盐(1.8g,7.2mmol)，所得到的混合物在70℃条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3),合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-1M(1.66g,淡黄色固体)，收率88％。
MS m/z(ESI):539[M+1].
第十步：合成化合物I-1N
将化合物I-1M(2.2g,4.2mmol)溶于二氧六环中(100mL)，然后依次加入化合物I-1I(2.4g,6.3mmol)、磷酸钾(2.2g,8.4mmol)以及Xphos-Pd G1(CAS:1028206-56-5)(295mg,0.4mmol)，氮气保护下升温到100℃，反应过夜。反应毕，冷却到室温，旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1(体积比V：V))，得到化合物I-1N(538mg,淡黄色固体)，产率：18％。
MS m/z(ESI):712[M+1].
第十一步：合成式I-1所示化合物
将化合物I-1N(263mg,0.37mmol)加入到无水甲醇(10mL)，然后加入0.5mL的乙酸和N-乙酰基乙二胺(83mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品用通过反相C18制备柱YMC ODSA 30×100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-1所示化合物(12mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):798[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.41(d,J＝7.2MHz,1H),7.32(s,1H),7.24-7.15(m,2H),7.06(d,J＝7.6MHz,1H),6.93(s,1H),6.92(d,J＝8.4MHz,1H),6.68(d,J＝7.6MHz,1H),5.21(s,2H),5.20(s,2H),4.11-4.07(m,2H),3.75(ds,2H),3.31-3.29(m,2H),3.27(s,6H),2.95(t,J＝13.2MHz,2H),2.80(t,J＝7.2MHz,2H),2.74-2.68(m,4H),2.32-2.24(m,2H),2.07(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.89(s,3H),1.87(s,3H).
实施例2式I-2所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000281
将化合物I-1N(263mg,0.37mmol)加入到无水甲醇(10mL)中，然后加入0.5mL的乙酸和(S)-3-吗啉甲酸(110mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品通过反相C18制备柱YMCODSA 30×100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-2所示化合物(11mg,白色固体)。
MS m/z(ESI):827[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.42(d,J＝6.8MHz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.07(d,J＝6.8MHz,1H),7.02(s,1H),6.92(d,J＝8.4MHz,1H),6.68(d,J＝7.6MHz,1H),5.26(s,4H),4.42(d,J＝13.2MHz,1H),4.28(d,J＝9.2MHz,1H),4.11-4.08(m,2H),3.92(d,J＝12.8MHz,1H),3.70-3.65(m,3H),3.29-3.25(m,8H),2.96(t,J＝13.2MHz,2H),2.81(t,J＝7.2MHz,2H),2.73(t,J＝7.2MHz,2H),2.32-2.24(m,2H),2.07(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.87(s,3H).
实施例3式I-3所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000291
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):834[M+1].
实施例4式I-4所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000292
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):792[M+1].
实施例5式I-5所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000301
将化合物I-1N(263mg,0.37mmol)加入到无水甲醇(10mL)中，然后加入0.5mL的乙酸和(S)-哌啶-2-甲酸(108mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品通过反相C18制备柱YMCODSA 30×100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-5所示化合物(18mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):825[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)8.21(d,J＝2MHz,1H),8.18(d,J＝2.4MHz,1H),7.69(brs,1H),7.63(s,1H),7.43(d,J＝7.2MHz,1H),7.23(t,J＝7.6MHz,1H),7.18(t,J＝7.6MHz,1H),7.07(d,J＝6.8MHz,1H),7.02(s,1H),6.92(d,J＝7.6MHz,1H),6.68(d,J＝8.0MHz,1H),5.27-5.26(m,4H),4.42(d,J＝14MHz,1H),4.26(d,J＝13.2MHz,1H),4.11-4.08(m,2H),3.52-3.48(m,1H),3.29-3.25(m,7H),2.95(t,J＝13.2MHz,3H),2.80(t,J＝6.8MHz,2H),2.72(t,J＝7.2MHz,2H),2.32-2.22(m,3H),2.07(s,3H),2.04-2.00(m,2H),1.87(s,3H),1.78-1.55(m,5H).
实施例6式I-6所示化合物的制备
合成路线：
Figure BDA0002428197500000311
制备方法：
第一步：合成化合物I-6C
将化合物I-6A(5g,23mmol)和化合物I-6B(3.1g,23mmol)加入到DMF(50mL)中，然后加入Pd2dba3(1g，1.2mmol)、xantphos(1.33g,2.3mmol)以及磷酸钾(12.3g,46mmol)后，氮气保护下于80℃反应过夜。TLC显示反应结束后，混合物用饱和氯化铵溶液(250mL)淬灭。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-6C(3.2g，淡黄色液体)，产率：52.6％。
第二步：合成化合物I-6D
将化合物I-6C(1g,3.7mmol)溶于10mL甲醇中，然后冷却到0℃，再分批加硼氢化钠(167mg,4.4mmol)，加完后室温反应2小时。TLC显示反应结束后，加入20mL水，旋掉甲醇，水相用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1(体积比V：V))，得到化合物I-6D(767mg，淡黄色固体)，产率：85.6％。
第三步：合成化合物I-6E
将化合物I-6D(700mg,2.9mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入氯化亚砜(690mg,5.8mmol)室温反应2小时，TLC显示反应结束。减压脱溶，得到化合物I-6E的盐酸盐(0.86g)，直接用于下一步无需纯化。
第四步：合成化合物I-6F
将化合物I-1L(1.2g,3.5mmol)加入到DMF(30mL)中，然后加入Cs2CO3(1.1g,3.5mmol)和化合物I-6E盐酸盐(1.87g,7.2mmol)，所得到的混合物在70℃条件下搅拌4小时，TLC显示反应结束。然后加入150mL水，水相用DCM萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(体积比V：V))，得到化合物I-6F(1.76g，淡黄色固体)，收率87％。
MS m/z(ESI):579[M+1].
第五步：合成化合物I-6G
将化合物I-6F(2.4g,4.2mmol)溶于二氧六环中(100mL)，然后依次加入化合物I-1I(2.4g,6.3mmol)、磷酸钾(2.2g,8.4mmol)以及Xphos-Pd G1(295mg,0.4mmol)，氮气保护下升温到100℃，反应过夜。反应毕，冷却到室温，旋掉溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(250mL)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，所得粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1(体积比V：V))，得到化合物I-6G(696mg，淡黄色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI):754[M+1].
第六步：合成化合物I-6
将化合物I-6G(279mg,0.37mmol)加入到无水甲醇(10mL)中，然后加入0.5mL的乙酸和N-乙酰基乙二胺(83mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜晚，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品通过反相C18制备柱YMCODSA 30×100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-6所示化合物(15mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):840[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)7.95(d,J＝2.8MHz,1H),7.93(d,J＝1.6MHz,1H),7.40(d,J＝6.8MHz,1H),7.31(s,1H),7.23-7.15(m,3H),7.05(d,J＝7.6MHz,1H),6.93-6.91(m,2H),6.67(d,J＝7.6MHz,1H),5.20(s,2H),5.16(s,2H),4.11-4.07(m,2H),3.75(s,2H),3.69(t,J＝6MHz,2H),3.30-3.27(m,4H),3.09(q,J＝7.6MHz,2H),2.95(t,J＝13.2MHz,2H),2.80(t,J＝6.8MHz,2H),2.74-2.67(m,4H),2.31-2.24(m,2H),2.07(s,3H),2.04-2.00(m,2H),1.89(s,3H),1.87(s,3H),1.29(t,J＝7.6MHz,2H).
实施例7式I-7所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000331
将化合物I-6G(279mg,0.37mmol)加入到无水甲醇(10mL)中，然后加入0.5mL的乙酸和(S)-哌啶-2-甲酸(108mg,0.84mmol)，室温搅拌1小时后，再加入氰基硼氢化钠(54mg,0.84mmol)，室温搅拌过夜，然后旋蒸掉所有溶剂，将所得到粗品通过反相C18制备柱YMCODSA 30×100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-7所示化合物(7mg，白色固体)。
MS m/z(ESI):867[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)7.96(s,1H),7.93(s,1H),7.61(s,1H),7.31(s,1H),7.41(d,J＝7.2MHz,1H),7.26-7.16(m,3H),7.07(d,J＝7.2MHz,1H),6.96(s,1H),6.92(d,J＝8MHz,1H),6.67(d,J＝8MHz,1H),5.24(s,2H),5.20(s,2H),4.11-4.07(m,2H),3.70(t,J＝6.4MHz,2H),3.45-3.33(m,6H),3.13-3.07(m,2H),2.95(t,J＝13.2MHz,2H),2.80(t,J＝7.2MHz,2H),2.72(t,J＝7.2MHz,2H),2.31-2.24(m,2H),2.06(s,3H),2.04-2.00(m,2H),1.87(s,3H),1.74-1.33(m,5H),1.29(t,J＝7.2MHz,3H).
实施例8式I-8所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000341
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):691[M+1].
实施例9式I-9所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000342
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):676[M+1].
实施例10式I-10所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000343
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):704[M+1].
实施例11式I-11所示化合物的制备
Figure BDA0002428197500000344
合成方法参考式I-1所示化合物的制备。
MS m/z(ESI):689[M+1].
效果实施例1生物学测定
目的：
使用Cisbio公司的PD1/PD-L1结合测定试剂盒，使用均相时间分辨荧光(HTRF)技术测定研究本发明式I所示化合物结合PD1/PD-L1的能力。
背景：
使用CN105705489A中实施例202中目标化合物作为参考化合物(BMS202)，通过HTRF Assay在PD-L1上筛选了上述的化合物I-1～I-11。化合物起始浓度从0.1μM开始，3倍稀释、连续稀释10次，每个测试做两遍。
材料：PD1/PD-L1结合测定试剂盒(Cisbio公司#63ADK000CPDPEC)、DMSO(Sigma公司,Cat.No.D2650)、384孔测定板(Corning公司,Cat.No.4513)。
实验方法
I.准备用于分析的化合物
1.系列稀释化合物
1)将化合物稀释至最终浓度的100倍，在Echo平板(Labcyte，P-05525)中与100％DMSO反应。例如，如果需要最高抑制剂浓度为10μM，则在此步骤中制备1mM化合物的DMSO溶液。
2)通过将15μL转移至下一个孔中的30％的100％DMSO中来3倍稀释化合物，连续稀释10个稀释度。
3)加入30μL 100％DMSO作为无化合物对照和不加酶对照。将板标为源板。
2.准备检测板
将200nL溶在DMSO中的化合物转移至Echo分析板。
II.测定反应
1.准备2×(即2倍)PD-L1酶溶液
2.准备2×PD1溶液
3.将2×PD-L1酶溶液转移到测定板上
分析板已含有200nL的化合物。
加入5μL的2×PD-L1酶溶液到384孔测定板的每个孔中。
在室温下孵育10分钟。
4.将2×PD1溶液转移到测定板上
加入5μL的2×PD1溶液到384孔测定板的每个孔中。
5.PD1/PD-L1结合
在25℃孵育60分钟。
6.准备检测混合物
在检测缓冲液中加入anti-tag1-Eu和Anti-tag2-XL665
7.添加检测组合
添加10μL检测混合物的384孔板，
在25℃孵育60分钟
III.Envision读数
用HTRF方法，由Envision进行读数。
IV.曲线拟合
从Envision程序复制数据。
将转化值转换为抑制值。
抑制百分数＝(最大值-转化值)/(最大值-最小值)×100％。
“最大值”代表DMSO对照；“最小值”代表没有酶活的对照。
在XLfit excel插件版本5.4.0.8中拟合数据获取IC50值。
使用的公式是：
Y＝底部读数+(顶部读数-底部读数)/(1+(IC50/X)×HillSlope。
实验结果显示，本发明化合物I具有良好的IC50值，其中，当化合物显示了具有0.01nM-100nM范围的IC50值，标记为A；化合物显示了具有100nM-1000nM范围的IC50值，标记为B；化合物显示了1000nM-10000nM范围的IC50值，标记为C，具体见下表1。
表1
Figure BDA0002428197500000361
因此，本发明化合物I作为一种抑制PD-1/PD-L1相互作用的小分子化合物，具有作为PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂的活性，且因此可用于治疗与PD-1/PD-L1的相互作用相关的疾病，通过抑制PD-1/PD-L1的相互作用，可用作免疫调节剂。
效果实施例2生物学测定
1、实验目的：本实验检测本发明式I所示化合物对与肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1共培养的T细胞活性的影响(简称TUMOR/T)，以评价本发明式I所示化合物对PD-L1靶点的干扰作用。
2、所需试剂(具体见表2)：
表2
Figure BDA0002428197500000371
待测化合物为本发明所述的式I所示化合物，待测化合物的梯度浓度从10μM起始，3倍稀释，共测试7个浓度；阳性对照Keytruda作用浓度分别为1、2.5、5μg/mL；阳性对照Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab作用浓度均为1μg/mL。
3、实验设计、实验方法与实验步骤
3.1伦理声明
人血液样本的收集过程严格遵守公司伦理委员会(Institutional EthicCommittee，IEC)审批通过的实验流程，以及国家和地方政府的法规政策。
3.2实验步骤
3.2.1人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)的纯化
a.新鲜血液样本以相同体积的PBS稀释，Sepmate管中加入15mL Lymphoprep，将30mL稀释的血液样本缓慢的加在Lymphoprep上面，注意不破坏界面。
b.加样完毕的Sepmate管室温下离心1000x g 25分钟，不使用制动。
c.收集包含外周血单个核细胞PBMCs的白细胞层至新的50mL离心管中，以40mLPBS洗两次，350x g离心5分钟。
d.弃上清，用EasySepTMBuffer重悬细胞，调整浓度为5×107/mL。
3.2.2肿瘤Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养实验
e.用EasySepTMHuman T Cell Isolation Kit从PBMCs中进一步分离得到CD3+T细胞，并用RPMI-1640完全培养液重悬细胞调整浓度为5×105/mL。
f.用10μg/mL丝裂霉素处理Hep3B-OS8-hPDL1细胞在37℃中1.5h，之后PBS清洗4次，用完全培养液(RPMI-1640添加10％灭活的FBS,1％penicillin-streptomycin和55μM2-mercaptoethanol)重悬细胞调整浓度为5×105/mL。
g.将Hep3B-OS8-hPDL1(体积为50μL/well)和T细胞(体积为100μL/well)加入到96孔圆底微孔板中。
h.用RPMI-1640完全培养液配制阳性对照Keytruda、Nivolumab(标记为：Ref.Ab1)、Atezolizumab(标记为：Ref.Ab2)、Avelumab(标记为：Ref.Ab3)、Durvalumab(标记为：Ref.Ab4)(体积为50μL/well)，待测化合物(体积为50μL/well)，将配制好的化合物以及阳性对照分别加入到对应的孔中(待测化合物起始浓度0.1μM，1:3倍比稀释，共7个浓度梯度，Keytruda的终浓度为1、2.5、5μg/mL，Nivolumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab的终浓度均为1μg/mL)，总体积为200μL。
i.37℃，5％CO2培养箱中孵育72h。
j.4℃350x g离心5分钟后收150μL上清，用ELISA检测IFN-γ分泌情况。
k.利用软件GrapdPad Prism6进行数据处理。
3.3数据分析
以Graphpad Prism 6.0软件分析数据。数据以平均值和标准误(standard errorof the mean，SEM)表示。
4.实验结果
本次试验在肿瘤细胞Hep3B-OS8-hPDL1和T细胞共培养体系中，检测了本发明所述式I所示化合物对PD-L1靶点活性的影响，结果显示实验结果表明本发明所述化合物体外具有良好的抗肿瘤活性。
本发明所述化合物进行Tumor/T细胞活性测试，结果显示化合物I-1、I-2、I-5、I-6和I-7显示出明显的药效，显示了非常好的体外肿瘤免疫治疗效果，能促进共培养体系中T细胞IFN-γ的分泌，明显地刺激T细胞产生IFN-γ，具体化合物的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度如下表3～表8所示。
需要说明的是，在相应的浓度时，化合物I-1、I-2、I-5、I-6和I-7的OD值(IFN-γ)和T细胞分泌IFN-γ浓度重复测试2次，Medium Ctrl、对照品Keytruda、Ref.Ab1、Ref.Ab2、Ref.Ab3和Ref.Ab4重复测试2次。
表3：96孔板中式I-2、I-5所示化合物的浓度(μM)稀释及各对照品的对应的孔
Figure BDA0002428197500000391
表4：与表3中浓度对应时式I-2、I-5所示化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure BDA0002428197500000392
Figure BDA0002428197500000401
表5：与表3中浓度对应时式I-2、I-5所示化合物及对照品的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure BDA0002428197500000402
注：表4中的OD值、表5中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表3中的浓度相对应，例如表4中的0.582(第4行第2列)是指：在化合物I-2的浓度为10μM时测得的OD值。又例如表4中的1.582(第4行第11列)是指：在对照品Ref.Ab2的浓度为1μg/mL时测得的OD值。又例如在表5中的1280.71(第6行第9列)是指对照品Keytruda的浓度为5μg/mL时测得的IFN-γ浓度。
表6：96孔板中式I-6、I-7和I-1所示化合物的浓度(μM)稀释及各对照品的对应的孔
Figure BDA0002428197500000403
Figure BDA0002428197500000411
表7：与表6中浓度对应时式I-6、I-7和I-1所示化合物及对照品测试的OD值(IFN-γ)
Figure BDA0002428197500000412
表8：与表6中浓度对应时式I-6、I-7和I-1所示化合物及对照品的Tumor/T共培养体系中T细胞分泌IFN-γ浓度(pg/mL)
Figure BDA0002428197500000413
注：表7中的OD值、表8中的T细胞分泌的IFN-γ浓度与表6中的浓度相对应，对应关系同前类似。
效果实施例3 ICR小鼠单次静脉给予本发明式I所示化合物的药代动力学研究
研究目的：单次静脉注射(IV)给予ICR小鼠本发明式I所示化合物，于不同时间点用微量采血方式采集血样，LC-MS/MS测定ICR小鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数，考察各受试物在体内的药代动力学特征。
试验材料：供试品为本发明式I所示化合物的具体化合物I-1、I-5。
供试品制备：
给药溶液配制：先分别将各化合物直接溶解于DMSO(已精确称量)，分别配制成10mg/mL的储备液。接着计算并量取所需用量的I-1和I-5储备液，加入5％Solutol和注射用水进一步溶解，分别配成所需0.5mg/mL的均一溶液，用于静脉给药，剩余储备液用于生物分析。
给药剂量及给药方式：
雄性ICR小鼠购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司，按下表9给药。
表9：给药表
Figure BDA0002428197500000421
样本采集及处理：静脉组在给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，6h和24h，经颌下静脉或其他合适方式采血约30μL，肝素钠抗凝，血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，4℃)。收集的血浆分析前存放于超低温冰箱。
数据分析：进行血浆药物浓度-时间曲线绘制时，BLQ均记为0。
进行药代参数计算时，Cmax之前的BLQ(包括“No peak”)按照0计算；Cmax之后出现的BLQ(包括“No peak”)一律不参与计算。
Phoenix WinNonlin 7.0软件计算以下药代动力学参数：AUC(0-t)、AUC(0-∞)、T1/2、MRT(0-∞)、Cmax、Tmax、F。
动物处置：分组剩余动物采集空白血后安乐死；用于试验的动物在采集末次血液样品后安乐死。所有动物的处理均记录在实验记录中。
详细临床观察：给药前及给药后各时间点均未观察到明显异常症状。
本发明式I所示化合物的药代动力学参数为：
在本试验条件下，ICR小鼠静脉给予1mg/kg式I-1所示化合物的平均Cmax为677.20ng/mL，平均AUC(0-t)为283.18h*ng/mL；ICR小鼠静脉给予1mg/kg式I-5所示化合物后的平均Cmax为545.53ng/mL，平均AUC(0-t)为231.64h*ng/mL。结果显示本发明的式I-1和式I-5化合物在小鼠体内具有良好的药代动力学特征。
另外，本发明式I所示化合物，其经过肝微粒体稳定性实验、血浆蛋白结合率等实验测定，实验表明，其具有良好的稳定性及成药性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。本发明所述的，在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

1.一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药；
Figure FDA0002428197490000011
其中，
L为O原子、或酰胺键(-NH-CO-)，其中，当L为酰胺键时，其-C(＝O)-与
Figure FDA0002428197490000012
相连，且与R5互为对位；
环A为
Figure FDA0002428197490000013
或、未取代或R8取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基；R6、R7和R8各自独立地为氢或C1-C3烷基；
环B为
Figure FDA0002428197490000014
j、k、o和p各自独立地为1、2、3或4；
h为1或2；
q为0、1、2、3或4；
n和r各自独立地为0、1、2、或3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、氰基、
Figure FDA0002428197490000015
C1-C3烷基、被卤素取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、被卤素取代的C1-C3烷氧基、或、C3-C6环烷基；
R3’为
Figure FDA0002428197490000016
R3为R3-1取代的苯基、R3-2取代的吡啶基、未取代或R3-3取代的异噁唑基、未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基、或、未取代或R3-5取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基；
R3不为
Figure FDA0002428197490000021
R4为未取代或R4-1取代的苯基、未取代或R4-2取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的5～15元”的杂芳基、或、未取代或R4-3取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基；
R3-1为氰基、
Figure FDA0002428197490000022
呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
Figure FDA0002428197490000023
R3-2为氰基、
Figure FDA0002428197490000024
呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基或
Figure FDA0002428197490000025
R3-3为卤素、羟基或C1-C3烷基；
R3-4和R3-5各自独立地为＝O或C1-C3烷基；
R4-1、R4-2和R4-3各自独立地为卤素、羟基或C1-C3烷基；
R5为C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、-CHO、氨基、羧基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷氧基、氰基、卤素、羟基、羟甲基、-CH2NRaRb、或者、未取代或R5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基；
R5-1为卤素、羟基、羧基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、或者、C1-C3烷基羰基；
Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基、氨基羰基C1-C6烷基、羧基C2-C6烯基、羧基C1-C6烷基、(羧基-C1-C3烷基)羰基、氰基C1-C3烷基、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C6烷基、(羟基C1-C6烷基)羰基、咪唑基C1-C3烷基、吗啉基C1-C3烷基、环氧乙烷基、苯基、苯基C1-C3烷基、哌啶基、哌啶基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、嘧啶基C1-C3烷基、吡唑基C1-C3烷基、四氢呋喃C1-C3烷基、噻唑基、噻唑基C1-C3烷基、或者、(NRcRd)C1-C3烷基；Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、或、
Figure FDA0002428197490000026
Ra和Rb中，羧基C1-C6烷基的烷基部分任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C1-C4烷氧基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、氰基、羟基、吲哚基、苯基C1-C3烷氧基、苯基、1个卤素取代的苯基、吡啶基、和、1个卤素取代的吡啶基；
Ra和Rb中，(C3-C6环烷基)C1-C3烷基的烷基部分、卤代C1-C3烷基的烷基部分、咪唑基C1-C3烷基的烷基部分、和、苯基C1-C3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个选自下组的基团取代，当被多个基团取代时，所述的基团相同或不同：氨基羰基、和、羧基取代；
Ra和Rb中，烷基部分任选被氨基羰基取代；
Ra和Rb中，C3-C6环烷基、和、(C3-C6环烷基)C1-C3烷基的环烷基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：羧基、羟基、和、羟基C1-C3烷基；
Ra和Rb中，羟基C1-C6烷基的烷基部分任选地被1个选自下组的基团取代：羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、苯基C1-C3烷氧基羰基、四氢呋喃基、咪唑基、和、Ra-1取代的咪唑基；所述的Ra-1的个数为1个或2个；所述的Ra-1独立地为C1-C3烷基、卤素、吡啶基、苯基、2个卤素取代的苯基、噻唑基、和、2个卤素取代的噻唑基；
Ra和Rb中，咪唑基C1-C3烷基的咪唑基部分、哌啶基、哌啶基C1-C3烷基的哌啶基部分、吡唑基C1-C3烷基的吡唑基部分和吡啶基C1-C3烷基的吡啶基部分独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C1-C3烷基、氰基、卤素、和、羟基C1-C3烷基；
Ra和Rb中，苯基和苯基C1-C3烷基的苯基部分独立地、任选地被1个或2个选自下组的基团取代，当被2个基团取代时，所述的基团相同或不同：C1-C3烷氧基、氨基和卤素；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环；
所述的“含1个杂原子的四元、五元或六元环”中，杂原子为氮原子；所述的“含2个杂原子的四元、五元或六元环”中，一个杂原子为氮原子，另一个杂原子为氮原子、氧原子或硫原子；
所述的“四元、五元或六元环”任选地与苯环稠合形成双环结构；
所述的“四元、五元或六元环”和所述的双环结构独立地、任选地被1个、2个或3个选自下组的基团取代，当被2个或3个基团取代时，所述的基团相同或不同：C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、氨基羰基、羧基、羧基C1-C3烷基、卤素、羟基、羟基C1-C3烷基、-NRe1Rf1、(NRe2Rf2)羰基、(NRe3Rf3)羰基C1-C3烷基、吡啶基、苯基、被卤素取代的苯基、和、被甲氧基取代的苯基；Re1、Re2、Re3、Rf1、Rf2和Rf3独立地为氢、C1-C3烷基、
Figure FDA0002428197490000041
或、C1-C3烷基羰基。
2.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的溶剂合物为水合物；
和/或，所述的环A与
Figure FDA0002428197490000042
连接位点、和、环A与环B连接位点互为邻位、间位或对位；
和/或，当所述的环A为R8取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的R8的个数为一个或多个，当存在多个R8时，所述的R8相同或不同；
和/或，所述的环B与
Figure FDA0002428197490000043
连接位点、和、环B与环A连接位点互为邻位、间位或对位；
和/或，当j为2、3或4时，所述的R1相同或不同；
和/或，当k为2、3或4时，所述的R2相同或不同；
和/或，q为2或3；
和/或，n和r各自独立地为0或1；
和/或，当R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R1为被卤素取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R1为被卤素取代的C1-C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R1为被卤素取代的C1-C3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R1为C1-C3烷氧基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R1为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R2为被卤素取代的C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R2为被卤素取代的C1-C3烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2为被卤素取代的C1-C3烷基时，所述的卤素的个数为一个或多个，当存在多个卤素时，所述的卤素相同或不同；
和/或，当R2为C1-C3烷氧基时，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，当R2为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基为环丙基、环丁基或环戊基；
和/或，当R3为R3-1取代的苯基时，所述的R3-1的个数为一个或多个，当存在多个R3-1时，所述的R3-1相同或不同；
和/或，当R3为R3-1取代的苯基时，所述的苯基与R3-1连接位点、和、苯基与亚甲基连接位点独立地互为邻位、间位或对位；
和/或，当R3为R3-2取代的吡啶基时，所述的R3-2的个数为一个或多个，当存在多个R3-2时，所述的R3-2相同或不同；
和/或，当R3为R3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与R3-2连接位点独立地互为邻位、间位或对位；
和/或，当R3为R3-2取代的吡啶基时，所述的“吡啶基”上的氮原子、和、吡啶基与亚甲基连接位点互为邻位、间位或对位；
和/或，当R3为未取代或R3-3取代的异噁唑基时，所述的R3-3的个数为1个或2个，当存在2个R3-3时，所述的R3-3相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基时，所述的R3-4的个数为一个或多个，当存在多个R3-4时，所述的R3-4相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基时，所述的苯并杂环基为“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～10元”的苯并杂环基；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基时，所述的R3-5的个数为一个或多个，当存在多个R3-5时，所述的R3-5相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基时，所述的杂芳基并杂环基为“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～10元”杂芳基并杂环基；
和/或，当R4为未取代或R4-1取代的苯基时，所述的R4-1的个数为一个或多个，当存在多个R4-1时，所述的R4-1相同或不同；
和/或，当R4为未取代或R4-2取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的5～15元”的杂芳基时，所述的R4-2的个数为一个或多个，当存在多个R4-2时，所述的R4-2相同或不同；
和/或，当R4为未取代或R4-3取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基时，所述的R4-3的个数为一个或多个，当存在多个R4-3时，所述的R4-3相同或不同；
和/或，当R4为未取代或R4-3取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基时，所述的杂环烷基是单环的、稠合的、桥联的或螺的杂环烷基；
和/或，当R3-3为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R3-4为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R3-5为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R4-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4-1为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R4-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4-2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R4-3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4-3为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当R5为未取代或R5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基时，所述的R5-1的个数为一个或多个，当存在多个R5-1时，所述的R5-1相同或不同；
和/或，当Ra为羧基C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基；
和/或，当Ra为羧基C1-C6烷基时，所述的羧基的个数为一个或多个；
和/或，当Rb为羧基C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C3烷基；
和/或，当Rb为羧基C1-C6烷基时，所述的羧基的个数为一个或多个；
和/或，在Ra和Rb中，(C3-C6环烷基)C1-C3烷基的烷基部分、卤代C1-C3烷基的烷基部分、咪唑基C1-C3烷基的烷基部分、和、苯基C1-C3烷基的烷基部分独立地、任选地被一个或多个选自下组的基团取代时，所述的多个为2个或3个：氨基羰基、和、羧基取代；
和/或，当Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环时，所述的“四元、五元或六元环”为饱和环或不饱和非芳香环；
和/或，当Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的四元、五元或六元环时，所述的“四元、五元或六元环”为单环。
3.如权利要求2所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，
所述的环A与
Figure FDA0002428197490000071
连接位点、和、环A与环B连接位点互为间位；
和/或，当所述的环A为R8取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的5～10元”的杂芳基时，所述的R8的个数为1个、2个或3个；
和/或，所述的环B与
Figure FDA0002428197490000072
连接位点、和、环B与环A连接位点互为间位；
和/或，当环A为
Figure FDA0002428197490000073
时，所述的
Figure FDA0002428197490000074
为
Figure FDA0002428197490000075
和/或，当环B为
Figure FDA0002428197490000076
时，所述的
Figure FDA0002428197490000077
为
Figure FDA0002428197490000078
和/或，当R1为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R1为被卤素取代的C1-C3烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R2为C1-C3烷基时，所述的C1-C3烷基为甲基；
和/或，当R2为被卤素取代的C1-C3烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为R3-1取代的苯基时，所述的R3-1的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为R3-2取代的吡啶基时，所述的R3-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～15元”的苯并杂环基时，所述的R3-4的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的7～10元”的苯并杂环基时，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-1取代的苯并吡唑基、未取代或R3-4-2取代的苯并咪唑基、未取代或R3-4-3取代的苯并噁嗪基、未取代或R3-4-4取代的“杂原子为O且个数为2个的5～12元”的苯并二氧杂环基、未取代或R3-4-5取代的苯并噁唑基、未取代或R3-4-6取代的苯并吡喃基、未取代或R3-4-7取代的四氢异喹啉基、未取代或R3-4-8取代的吲哚基、未取代或R3-4-9取代的苯并咪唑基、或者、未取代或R3-4-10取代的苯并三唑基；其中，R3-4-1～R3-4-10独立地为＝O、卤素、羟基或C1-C3烷基；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～15元”杂芳基并杂环基时，所述的R3-5的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的6～10元”杂芳基并杂环基时，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-1取代的吡啶并噻吩基、未取代或R3-5-2取代的吡啶并咪唑基、未取代或R3-5-3取代的吡啶并噻唑基、未取代或R3-5-4取代的吡啶并呋喃基、未取代或R3-5-5取代的吡啶并噁唑基、未取代或R3-5-6取代的吡啶并二氢吡咯基、未取代或R3-5-7取代的吡嗪并咪唑基、未取代或R3-5-8取代的嘧啶并咪唑基、未取代或R3-5-9取代的哒嗪并咪唑基、未取代或R3-5-10取代的嘧啶并吡唑基、未取代或R3 -5-11取代的咪唑并三嗪基、或者、未取代或R3-5-12取代的吡啶并三唑；其中，R3-5-1～R3-5-12独立地为＝O、卤素、羟基或C1-C3烷基；
和/或，当R4为未取代或R4-1取代的苯基时，所述的R4-1的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R4为未取代或R4-2取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的5～15元”的杂芳基时，所述的R4-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R4为未取代或R4-3取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基时，所述的R4-3的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R4为未取代或R4-3取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基，所述的杂环烷基是单环的杂环烷基时，所述的单环的杂环烷基为至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
和/或，当R4-1为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R4-2为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R4-3为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当R5为未取代或R5-1取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个”的3～6元杂环烷基时，所述的R5-1的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当Ra为羧基C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
和/或，当Ra为羧基C1-C6烷基时，所述的羧基的个数为1个、2个或3个。
4.如权利要求3所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，
当R3为R3-2取代的吡啶基时，所述的R3-2取代的吡啶基为
Figure FDA0002428197490000091
Figure FDA0002428197490000092
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-1取代的苯并吡唑基时，所述的R3-4-1的个数为一个或多个，当存在多个R3-4-1时，所述的R3-4-1相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-2取代的苯并咪唑基时，所述的R3-4-2的个数为一个或多个，当存在多个R3-4-2时，所述的R3-4-2相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-3取代的苯并噁嗪基时，所述的R3-4-3的个数为一个或多个，当存在多个R3-4-3时，所述的R3-4-3相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-4取代的“杂原子为O且个数为2个的5～12元”的苯并二氧杂环基时，所述的R3-4-4的个数为一个或多个，当存在多个R3-4-4时，所述的R3-4-4相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-5取代的苯并噁唑基时，所述的R3-4-5的个数为一个或多个，当存在多个R3-4-5时，所述的R3-4-5相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-6取代的苯并吡喃基时，所述的R3-4-6的个数为一个或多个，当存在多个R3-4-6时，所述的R3-4-6相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-7取代的四氢异喹啉基时，所述的R3-4-7的个数为一个或多个，当存在多个R3 -4-7时，所述的R3-4-7相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-8取代的吲哚基时，所述的R3-4-8的个数为一个或多个，当存在多个R3-4-8时，所述的R3-4-8相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-9取代的苯并咪唑基时，所述的R3-4-9的个数为一个或多个，当存在多个R3-4-9时，所述的R3-4-9相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-10取代的苯并三唑基时，所述的R3-4-10的个数为一个或多个，当存在多个R3 -4-10时，所述的R3-4-10相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-1取代的吡啶并噻吩基时，所述的R3-5-1的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-1时，所述的R3-5-1相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-2取代的吡啶并咪唑基时，所述的R3-5-2的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-2时，所述的R3-5-2相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-3取代的吡啶并噻唑基时，所述的R3-5-3的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-3时，所述的R3-5-3相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-4取代的吡啶并呋喃基时，所述的R3-5-4的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-4时，所述的R3-5-4相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-5取代的吡啶并噁唑基时，所述的R3-5-5的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-5时，所述的R3-5-5相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-6取代的吡啶并二氢吡咯基时，所述的R3-5-6的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-6时，所述的R3-5-6相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-7取代的吡嗪并咪唑基时，所述的R3-5-7的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-7时，所述的R3-5-7相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-8取代的嘧啶并咪唑基时，所述的R3-5-8的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-8时，所述的R3-5-8相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-9取代的哒嗪并咪唑基时，所述的R3-5-9的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-9时，所述的R3-5-9相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-10取代的嘧啶并吡唑基时，所述的R3-5-10的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-10时，所述的R3-5-10相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-11取代的咪唑并三嗪基时，所述的R3-5-11的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-11时，所述的R3-5-11相同或不同；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-12取代的吡啶并三唑时，所述的R3-5-12的个数为一个或多个，当存在多个R3-5-12时，所述的R3-5-12相同或不同；
和/或，当R4为未取代或R4-3取代的“杂原子选自N、O和S，杂原子数为1-3个的3～10元”的杂环烷基时，所述的R4-3取代的杂环烷基为
Figure FDA0002428197490000111
和/或，当R5为-CH2NRaRb时，所述的“NRaRb”为以下任一结构：
Figure FDA0002428197490000112
Figure FDA0002428197490000121
5.如权利要求4所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，
当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-1取代的苯并吡唑基时，所述的R3-4-1的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-2取代的苯并咪唑基时，所述的R3-4-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-3取代的苯并噁嗪基时，所述的R3-4-3的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-4取代的“杂原子为O且个数为2个的5～12元”的苯并二氧杂环基时，所述的R3-4-4的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-5取代的苯并噁唑基时，所述的R3-4-5的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-6取代的苯并吡喃基时，所述的R3-4-6的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-7取代的四氢异喹啉基时，所述的R3-4-7的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-8取代的吲哚基时，所述的R3-4-8的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-9取代的苯并咪唑基时，所述的R3-4-9的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-4取代的苯并杂环基，所述的未取代或R3-4取代的苯并杂环基为未取代或R3-4-10取代的苯并三唑基时，所述的R3-4-10的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-1取代的吡啶并噻吩基时，所述的R3-5-1的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-2取代的吡啶并咪唑基时，所述的R3-5-2的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-3取代的吡啶并噻唑基时，所述的R3-5-3的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-4取代的吡啶并呋喃基时，所述的R3-5-4的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-5取代的吡啶并噁唑基时，所述的R3-5-5的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-6取代的吡啶并二氢吡咯基时，所述的R3-5-6的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-7取代的吡嗪并咪唑基时，所述的R3-5-7的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-8取代的嘧啶并咪唑基时，所述的R3-5-8的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-9取代的哒嗪并咪唑基时，所述的R3-5-9的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-10取代的嘧啶并吡唑基时，所述的R3-5-10的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-11取代的咪唑并三嗪基时，所述的R3-5-11的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R3为未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基，所述的未取代或R3-5取代的杂芳基并杂环基为未取代或R3-5-12取代的吡啶并三唑时，所述的R3-5-12的个数为1个、2个或3个；
和/或，当R5为-CH2NRaRb时，所述的-CH2NRaRb为
Figure FDA0002428197490000141
Figure FDA0002428197490000142
6.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，环A为
Figure FDA0002428197490000151
和/或，环B为
Figure FDA0002428197490000152
和/或，R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
和/或，R3’为
Figure FDA0002428197490000153
和/或，R3为R3-2取代的吡啶基；
和/或，R3-2为
Figure FDA0002428197490000154
和/或，R3-2为
Figure FDA0002428197490000155
和/或，R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
和/或，R4-3为卤素或羟基；
和/或，R5为-CH2NRaRb；
和/或，Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
和/或，Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
和/或，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环。
7.如权利要求6中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，R1和R2相同；
和/或，R3’为
Figure FDA0002428197490000156
和/或，R3’为
Figure FDA0002428197490000157
和/或，R3’为
Figure FDA0002428197490000158
和/或，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代。
8.如权利要求1所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的式I所示化合物如下任一方案：
方案一：
环A为
Figure FDA0002428197490000161
环B为
Figure FDA0002428197490000162
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure FDA0002428197490000163
R3为R3-2取代的吡啶基；
R3-2为
Figure FDA0002428197490000164
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代；
方案二：
环A为
Figure FDA0002428197490000165
环B为
Figure FDA0002428197490000166
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure FDA0002428197490000171
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代；
方案三：
环A为
Figure FDA0002428197490000172
环B为
Figure FDA0002428197490000173
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure FDA0002428197490000174
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代；
方案四：
环A为
Figure FDA0002428197490000175
环B为
Figure FDA0002428197490000176
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure FDA0002428197490000181
R3为R3-2取代的吡啶基；
R3-2为
Figure FDA0002428197490000182
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代；
方案五：
环A为
Figure FDA0002428197490000183
环B为
Figure FDA0002428197490000184
R1和R2各自独立地为C1-C3烷基；
R3’为
Figure FDA0002428197490000185
R3为R3-2取代的吡啶基；
R3-2为
Figure FDA0002428197490000186
R4为未取代或R4-3取代的至少含有一个N的五元或六元杂环烷基；
R4-3为卤素或羟基；
R5为-CH2NRaRb；
Ra和Rb各自独立地为氢、或、(NRcRd)C1-C3烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢、或、C1-C3烷基羰基；
或者，Ra、Rb与它们所连接的氮原子一起形成含1个或2个杂原子的六元环；所述的六元环任选地被1个羧基取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，所述的式I所示化合物为如下任一化合物：
Figure FDA0002428197490000191
Figure FDA0002428197490000201
Figure FDA0002428197490000211
10.一种药物组合物，其包括如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药，和药用辅料。
11.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药在制备PD-1/PD-L1抑制剂中的应用。
12.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药在制备免疫调节剂中的应用。
13.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药在制备药物中的应用。
14.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物、其代谢产物、其互变异构体或其前药在制备用于治疗和/或预防与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病的药物中的应用。
15.如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的与PD-1/PD-L1相互作用有关的疾病为实体瘤、晚期实体瘤、IV期黑色素瘤、非小细胞肺癌、转移性非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、转移性头颈癌、霍奇金氏病、膀胱癌、转移性膀胱癌、大肠癌、转移性大肠癌、尿道癌、转移性尿路癌、子宫颈肿瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、肾癌、转移性肾癌、胃癌、转移性胃癌、肝癌、食管癌、转移性食管癌、皮肤鳞状细胞癌(CSCC)、转移性/局部晚期皮肤鳞状细胞癌、急性髓性白血病、血管瘤、结肠肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、子宫内膜样癌、卵泡中心淋巴瘤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、Merkel细胞癌、转移性乳腺癌、转移性结直肠癌、转移性卵巢癌、鼻咽癌、肿瘤性脑膜炎、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、外周T细胞淋巴瘤、小细胞肺癌、睾丸肿瘤、腺癌、腺样体肿瘤、肾上腺肿瘤、肛门肿瘤、甲状腺未分化癌、B细胞急性淋巴细胞白血病、基底细胞癌、乳腺肿瘤、胆管癌、慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、输卵管癌、卵泡中心淋巴瘤、胶质母细胞瘤、血液肿瘤、激素难治性前列腺癌、炎症性乳腺癌、套细胞淋巴瘤、脑膜瘤、间皮瘤、转移性脑癌、转移性胰腺癌、骨髓增生异常综合征、神经肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、胰腺导管腺癌、腹膜肿瘤、Sezary综合征、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、III期黑色素瘤、胸腺瘤、移行细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、生殖细胞和胚胎癌、性腺肿瘤、丙型肝炎病毒感染、Kaposis肉瘤、白斑、转移性结肠癌、转移性肝癌、转移性前列腺癌、口腔肿瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、眼部黑色素瘤、前列腺肿瘤、唾液腺癌、脓毒症、鳞状细胞癌、输尿管癌、甲状腺未分化癌、食道肿瘤、女性生殖道肿瘤、男性生殖道肿瘤、骨髓纤维化、脂肪肉瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、或、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。
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