KR20180028554A - 3-[(3-｛[4-(4-모르폴리닐메틸)-1h-피롤-2-일]메틸렌｝-2-옥소-2,3-디하이드로-1h-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 신규한 염, 이의 제법, 및 이를 함유하는 제형 - Google Patents
3-[(3-｛[4-(4-모르폴리닐메틸)-1h-피롤-2-일]메틸렌｝-2-옥소-2,3-디하이드로-1h-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 신규한 염, 이의 제법, 및 이를 함유하는 제형 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (II)의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트의 신규한 염에 관한 것이다:
.
Description
본 발명은 하기 화학식 (I)의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 신규한 염, 이의 제조 방법 및 또한 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다:
3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 암종학의 분야에서 매우 가치있는 약리학적 특성을 지닌다. 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 암 및, 보다 특히 고형 전이성 종양의 치료에 특히 유용해지는, 암 세포의 이동을 억제하는 능력을 지님이 실제로 밝혀졌다. 치료를 위해 구상 중인 암 중에서, 결장, 유방, 간, 신장, 뇌 및 식도의 암, 흑색종, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 전립선 및 췌장암, 및 육종이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 보다 특히 이의 하이드로클로라이드의 제법 및 치료 용도가, 예를 들어, 유럽 특허 명세서 EP 2281822호에 기재되었다.
이러한 화합물의 약학적 가치를 고려할 때 활성 화합물을 탁월한 수율로, 높은 순도와 우수한 재현성으로 수득할 수 있는 것이 중요하다. 사용된 하이드로클로라이드는 정제 및 재결정화의 문제, 및 또한 최적화하기 매우 어려운 수율을 야기시켰음이 빠르게 확인되었다. 더욱이, 수득된 활성 화합물의 재현성 및 일관성의 문제가 관찰되었다. 수많은 연구 조사 후에, 특히 정제, 이를 수득하기 위한 공정의 재현성 및 수율에 관해, 다양한 장점들이 조합되고, 또한 예기치 않게 활성 화합물의 용해성을 매우 현저하게 개선시킨 이점을 갖는 신규한 염을 동정할 수 있었다. 따라서 이러한 신규한 염은 물리화학적 및 약동학 관점 둘 모두에서, 약제로서의 사용에 없어서는 안 될 모든 품질을 지닌다.
따라서, 본 발명은 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 신규한 염, 보다 특히 하기 화학식 (II)의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트에 관한 것이다:
상기 식에서, 
표시는 이중 결합이 Z 또는 E 배치임을 의미한다.
본 발명은 바람직하게는 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트의 Z 이성질체에 관한 것이다.
이러한 신규한 염은 하기 장점을 지닌다:
- 이를 우수한 수율로 수득하기 위한 단순하고 재현가능한 공정;
- 순도를 증가시키기 위해, 정화와 같은 정제 단계를 구상할 수 있게 하는, 물 및 유기 용매 둘 모두에서의 증가된 용해성.
본 발명은 또한 예를 들어 특허 명세서 EP 2281822호에 기재된 공정에 따라 수득된 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로서 이용하는 것을 특징으로 하는, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트, 보다 특히 이의 Z 이성질체를 수득하는 공정에 관한 것이다. 상기 디온을 용매/물의 이원 시스템에 용해시킨 후, 1 내지 2몰 당량의 메탄설폰산을 첨가하고, 메탄설포네이트가 침전될 때까지 혼합물을 교반시킨다.
용매는 유리하게는 극성 용매, 예컨대, 예를 들어, 아세토니트릴, 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 물 및 또한 그러한 용매의 수성/유기 혼합물일 것이다. 바람직하게는, 용매/물 비는 0/100 내지 100/0일 것이다.
본 발명에 따른 공정의 변형은 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 이용하는 것으로 구성되며; 상기 화합물을 수득하는 방법은, 예를 들어, 특허 명세서 EP 2281822호에 기재되어 있다. 하이드로클로라이드를 용매/물의 이원 시스템에 용해시키고, 혼합물의 pH를 염기를 첨가하여 8로 만든다. 형성된 염을 여과에 의해 제거한다. 여과액을 가열시킨 다음 메탄설폰산을 첨가한다. 그 후 온도를 천천히 주위 온도로 되돌리고, 수득된 메탄설포네이트를 여과시킨다. 보다 구체적으로, 이용된 용매는 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 아세톤, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올이다. 바람직하게는, 용매/물 비는 70/30 및, 보다 특히, 90/10일 것이다. 메탄설폰산을 과량으로, 보다 특히 1 내지 2 당량으로 이용한다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물은 심지어 변성 조건 하에서도: 25℃/60% 상대 습도, 25℃/90% 상대 습도, 30℃/65% 상대 습도, 40℃/75% 상대 습도, 또는 50℃에서 시간 경과에 따라 양호한 안정성을 지니며, 화학식 (II)의 화합물은 6개월 후에 변화되지 않는다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물, 보다 특히 이의 Z 이성질체를 하나 이상의 비활성, 무독성, 적절한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물 중에서 경구, 비경구 (정맥내 또는 피하) 또는 비내 투여에 적합한 것들, 정제 또는 당의정, 과립, 설하 정제, 캡슐, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부 젤, 주입가능한 제조물, 음용할 수 있는 현탁액 및 츄잉 검이 더욱 특히 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물, 보다 특히 이의 Z 이성질체를 포함하는 약학적 형태는 암 및, 보다 특히 고형 전이성 종양의 치료에 이용될 것이다. 치료를 위해 구상 중인 암 중에서, 결장, 유방, 간, 신장, 뇌 및 식도의 암, 흑색종, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 전립선 및 췌장암, 및 육종이 언급될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다.
유용한 투여량은 질병의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 1회 이상의 투여로 기본 당량에 관해, 매일 1 mg 내지 1 g으로 변화된다.
도 1은 표제 생성물의 X-선 분말 디프랙토그램을 도시한 것이다.
도 2는 아래의 실시예 1에서 수득된 다이어그램을 도시한 것이다.
도 2는 아래의 실시예 1에서 수득된 다이어그램을 도시한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떠한 방식으로든 이를 제한하지 않는다.
실시예
1
:
3-[(3-{[4-(4-
모르폴리닐메틸
)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
메탄설포네이트
, Z 이성질체
1.26 g의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 100-mL 플라스크에 도입시켰다. 20 mL의 아세토니트릴/물 (90/10)의 용액을 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 가열시켰다. 2 mL의 메탄설폰산 및 50 mL의 아세토니트릴/물 (90/10)의 혼합물을 함유하는 용액을 제조하였다. 5 mL의 생성된 용액을 반응 혼합물에 첨가하면, 이것이 투명해진다. 용액을 20℃ (0.5℃/분, 200 rpm에서 교반)로 냉각시켰다. 주위 온도에서 밤새 교반시킨 후에, 표제 생성물을 여과에 의해 분리하고, 진공에서 (10 밀리바) 40℃로 건조시켰다.
용융점: 270-274℃ (용융/분해)
표제 생성물은 2θ, 0.017°의 단계 및 단계 당 35.5 s에 관해 3-55°의 각 범위(angular range)를 갖는 전송 방식으로 2 Kapton® 필름들 사이 또는 지지체 상에 정위되고 Panalytical Xpert-Pro MPD 회절계 (구리 안티캐소드(copper anticathode))에 부하된, 50 mg의 실시예 1의 화합물에 대해 수행된, 이의 분말 디프랙토그램(diffractogram)에 의해 특성규명되며, 이는 다음 결정 파라메터를 확인할 수 있게 한다:
- 단위 셀 파라메터: a = 15.0958(5) Å, b = 18.4586(6) Å, c = 8.8269(2) Å, β= 94.074(1)°, γ = 90°
- 공간 그룹: C 1 c 1 (9)
- 단위 셀의 부피: V단위 셀 = 2453.37600 Å3.
표제 생성물은 또한 그래파이트 단색성 Mo-Ka 방사선을 이용한 Rigaku XtaLAB 장치에 의해 수행된, 실시예 1의 화합물의 단결정의 X-선 회절에 의해 특정규명되었다. 하기 결정 파라메터가 관찰되었다:
- 단위 셀 파라메터: a = 14.995(4) Å, b = 18.302(4) Å, c = 8.850(2) Å, β = 93.528(7)°, γ = 90°
- 공간 그룹: C 1 c 1 (9)
- 단위 셀의 부피: V단위 셀 = 2424.0 (9) Å3
분말을 이용하여 수득된 파라메터에서 관찰된 약간의 차이는 단결정을 이용하여 파라메터를 수득하는데 이용된 온도 때문이며 (-100℃), 이는 a 및 b 축을 따라 수축을 초래한다.
표제 생성물은 또한 도 1에 도시된 X-선 분말 디프랙토그램에 의해 특성규명되고 Panalytical XPert Pro MPD 회절계 (구리 안티캐소드)를 이용하여 측정되었고 평면간 거리 d, 브래그스 각(Bragg's angle) 2 쎄타 (°±0.2로 표시됨) 및 상대 강도 (가장 강한 라인에 대한 백분율로서 표시됨)에 관해 표시되었다:
X-선 분말 디프랙토그램의 브래그스 각 2-쎄타 (°±0.2로 표시됨) 특징: 12.86; 15.13; 15.50; 17.70; 18.25; 18.71; 20.11; 21.46; 21.67; 21.89; 22.29; 22.58; 24.57; 25.82; 26.33.
실시예 1의 화합물은 또한 TA 기계 DSC Q1000 장치에 부하되고 0℃로 냉각된 5-10 mg의 샘플에 대해, 이의 DSC 다이어그램에 의해 특성규명되었다. 이어서 샘플을 10℃/분의 속도로 300℃까지 가열시켰다. 수득된 다이어그램을 도 2에 도시한다.
실시예
2
: 변성
조건 하에
, 3-[(3-{[4-(4-
모르폴리닐메틸
)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
메탄설포네이트
, Z 이성질체의 순도 및 안정성
실시예
3
:
3-[(3-{[4-(4-
모르폴리닐메틸
)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
메탄설포네이트
, Z 이성질체의 용해성
7 ml의 물 중 실시예 1에서 수득된 140 mg의 화합물을 함유하는 용액을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. Acrodisc GHP 0.45°㎛를 이용하여 여과시킨 후, 용액을 HPLC에 의해 분석하였다. 실시예 1의 화합물의 용해성은 14.7 mg/ml였다 (또는 기본 당량에 관해 12.1 mg/ml).
동일한 조건 하에, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 하이드로클로라이드, Z 이성질체의 용해성은 4.3 mg/ml였다 (또는 기본 당량에 관해 4 mg/ml).
실시예
4
: 3
-[(3-{[4-(4-
모르폴리닐
-
메틸
)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
메탄설포네이트
, Z 이성질체의 pH 2 (위 pH)에서의 용해 동역학
실시예 1의 생성물의 일정 표면적 용해 동역학 (또는 고유한 용해 동역학)을 주위 온도에서 pH 2 (10 mL의 0.01N HCl)에서 μDiss 용해 장치 및 90 바에서의 압축에 의해 제조된 0.075 cm2의 펠렛을 이용하여, 2분 동안 100 rpm의 교반 속도로 측정하였다.
실시예 1의 생성물은 23 ㎍.s- 1.cm-2 +/- 11%의 동역학으로 용해된다. 비교로서, 상응하는 하이드로클로라이드의 용해 동역학은 1.6 ㎍.s- 1.cm- 2이다. 따라서, 메탄설포네이트는 상응하는 하이드로클로라이드보다 약 14배 더 빠르게 용해된다.
실시예
5
: 약학적 조성물
각각 5 mg 용량의 3-[3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트, Z 이성질체 (실시예 1)를 함유하는 1000개 정제………………………………
5 g
밀 전분…………………………………………………………………………
20 g
옥수수 전분……………………………………………………………………
20 g
락토스…………………………………………………………………………
30 g
마그네슘 스테아레이트………………………………………………………
2 g
실리카……………………………………………………………………………
1 g
하이드록시프로필셀룰로스…………………………………………………
2 g
Claims (14)
- 하기 화학식 (II)의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트:
상기 식에서,표시는 이중 결합이 Z 또는 E 배치임을 의미한다.
- 제 1항에 있어서, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트의 Z 이성질체인 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 브래그스 각 2 쎄타 (°±0.2에 관해 표시됨) 12.86; 15.13; 15.50; 17.70; 18.25; 18.71; 20.11; 21.46; 21.67; 21.89; 22.29; 22.58; 24.57; 25.82; 26.33에 의한 이의 X-선 분말 디프랙토그램을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 결정 파라메터를 확인할 수 있게 하는, 2θ, 0.017°의 단계 및 단계 당 35.5 s에 관해 3-55°의 각 범위를 갖는 전송 방식으로 Panalytical Xpert-Pro MPD 회절계 (구리 안티캐소드) 상에서 수행된 분말 디프랙토그램으로부터 출발하여 수득된 다음 파라메터를 특징으로 하는 화합물:
- 단위 셀 파라메터: a = 15.0958(5) Å, b = 18.4586(6) Å, c = 8.8269(2) Å, β= 94.074(1)°, γ = 90°
- 공간 그룹: C 1 c 1 (9)
- 단위 셀의 부피: V단위 셀 = 2453.37600 Å3. - 용매/물의 이원 시스템에 용해된 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 출발 물질로서 이용하고, 여기에 1 내지 2몰 당량의 메탄설폰산을 첨가하고, 메탄설포네이트가 침전될 때까지 교반하여, 이를 여과하는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 방법.
- 용매/물의 이원 시스템에 용해된 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 이용하고, 염기를 첨가하여 이의 pH를 8로 만들고, 형성된 염을 여과에 의해 제거한 후, 여과액을 가열시키고, 메탄설폰산을 첨가하고, 매질을 메탄설포네이트가 침전될 때까지 교반하고 냉각하여, 이를 여과하는 것을 특징으로 하는, 제 1항에 따른 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (II)의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트의 Z 이성질체임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 결장, 유방, 간, 신장, 뇌 및 식도의 암, 흑색종, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 전립선 및 췌장암, 또는 육종의 치료에 이용되는 약제의 제조에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (II)의 화합물과 유전자독성 작용제, 유사분열 저해물질(mitotic poison), 항대사산물, 프로테아좀 억제제 및 키나제 억제제로부터 선택되는 항암제의 조합물(association).
- 제 10항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트의 Z 이성질체임을 특징으로 하는 조합물.
- 암의 치료에 사용되는 약제의 제조에서의 제 10항 또는 제 11항에 따른 조합물의 용도.
- 암의 치료에서 방사선요법과 관련된 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (II)의 화합물의 용도.
- 제 13항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 메탄설포네이트의 Z 이성질체임을 특징으로 하는 용도.
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