UA114041C2 - Сіль 3-$(3-{$4-(4-морфолінілметил)-1н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону, її отримання і композиції, що її містять - Google Patents
Сіль 3-$(3-{$4-(4-морфолінілметил)-1н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону, її отримання і композиції, що її містять Download PDFInfo
- Publication number
- UA114041C2 UA114041C2 UAA201600944A UAA201600944A UA114041C2 UA 114041 C2 UA114041 C2 UA 114041C2 UA A201600944 A UAA201600944 A UA A201600944A UA A201600944 A UAA201600944 A UA A201600944A UA 114041 C2 UA114041 C2 UA 114041C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- morpholinylmethyl
- dihydro
- oxo
- thiazolidine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- -1 4-MORPHOLINYLMETHYL Chemical class 0.000 title description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 20
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 241001506137 Rapa Species 0.000 claims 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims 1
- HLEPAHCDDMLYAE-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid 3-[[3-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylidene]-2-oxo-1H-indol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1CSC(=O)N1Cc1ccc2NC(=O)C(=Cc3cc(CN4CCOCC4)c[nH]3)c2c1 HLEPAHCDDMLYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
Новий 3-[(3-{[4-(4-морфолінілметил)-1H-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонат формули (II):(II).Медикаменти.
Description
Даний винахід стосується нової солі 3-І(3-1714-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2- оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-іл)уметил/|-1,3-тіазолідин-2,4-діону формули (1): н м (9) її способу отримання, а також фармацевтичних композицій, що її містять. 3-(3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5- іл)уметил)|-1,3-тіазолідин-2,4-діон має дуже цінні фармакологічні властивості в галузі онкології.
Справді, було показано, що 3-((3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл)метилі-1,3-тіазолідин-2,4-діон має здатність інгібувати міграцію пухлинних клітин, що робить його особливо корисним при лікуванні злоякісних пухлин і, переважно, солідних метастатичних пухлин. Серед злоякісних пухлин, передбачених для лікування, можуть бути згадані, зокрема, злоякісні пухлини товстої кишки, молочної залози, печінки, нирок, головного мозку і стравоходу, меланоми, мієломи, злоякісні пухлини яєчників, недрібноклітинні злоякісні пухлини легені, дрібноклітинні злоякісні пухлини легені, злоякісні пухлини передміхурової і підшлункової залоз і саркоми.
Отримання і терапевтичне застосування /- 3-(3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2- іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)уметилі|-1,3-тіазолідин-2,4-діону та його солей приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою, і, переважно, його гідрохлориду, були розкриті, наприклад, в описі Європейського патенту ЕР 2281822.
Зважаючи на фармацевтичну цінність цієї сполуки важливо мати можливість отримати активну сполуку з відмінними виходами, з високою чистотою і з відмінною відтворюваністю.
Було швидко виявлено, що гідрохлорид, який було використано, викликає складнощі з очищенням і перекристалізацією, а також з виходом, які було дуже важко оптимізувати. Крім того, спостерігалися складнощі з відтворюваністю і стабільністю отриманої активної сполуки.
Численні дослідження дозволили визначити нову сіль, яка поєднує різноманітні переваги, особливо ті, які стосуються очищення, відтворюваності способу для її отримання і виходу, але, несподівано, яка також має перевагу в дуже істотному поліпшенні розчинності активної сполуки.
Ця нова сіль відповідно має всі якості, необхідні для її застосування як лікарського засобу, як з фізико-хімічної, так і з фармакокінетичної точки зору.
Відповідно, даний винахід стосується нової солі 3-І((3-174-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2- іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)уметилі|-1,3-тіазолідин-2,4-діону, переважно 3-|((3-14- (4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метилі-1,3- тіазолідин-2,4-діону метансульфонату формули (ІІ)
Ж х М /
М а ФО т й Ї !
Й З де позначення я означає, що подвійний зв'язок має конфігурацію 7 або Е.
Винахід переважно стосується 2-ізомеру /3-((3-14-«4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2- іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)уметил|-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату.
Ця нова сіль має такі переваги: - простий і відтворюваний спосіб для її отримання з відмінним виходом; - підвищена розчинність як в воді так і в органічних розчинниках, що дозволяє передбачити такі стадії очищення, як освітлення, з метою підвищення її чистоти.
Даний винахід також стосується способу отримання 3-|(3-14-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол- 2-ілІметилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілуметилі|-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату, переважно його 2-ізомеру, якому властиво використання як вихідного матеріалу 3-((3-Ц4-(4- морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілуметилі|-1,3- тіазолідин-2,4-діону, отриманого, наприклад, згідно із способом, розкритим в описі патенту ЕР 2281822. Діон розчиняють у подвійній системі розчинник/вода, потім додають від 1 до 2 мольних еквівалентів метансульфонової кислоти і суміш перемішують, доки метансульфонат не випаде в осад.
Розчинник переважно є полярним розчинником, таким як, наприклад, ацетонітрил, ацетон, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, М,М-диметилформамід, М,М-диметилацетамід, диметилсульфоксид, спирти, такі як метанол, етанол і ізопропанол, вода, а також водні/органічні суміші цих розчинників. Переважно, співвідношення розчинник/вода становить від 0100 до 100/0.
Варіант способу згідно з винаходом полягає у застосуванні як вихідного матеріалу 3-(3-Ц4- (4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метилі-1,3- тіазолідин-2,4-діону гідрохлориду; спосіб, в який отримують цю сполуку було розкрито, наприклад, в описі патенту ЕР 2281822. Гідрохлорид розчиняють у подвійній системі розчинник/вода і рН суміші доводять до 8 доданням основи. Утворену сіль видаляють фільтруванням. Фільтрат нагрівають і потім додають метансульфонову кислоту. Потім температуру повільно доводять до кімнатної температури і відфільтровують отриманий метансульфонат. Переважно, використовуваний розчинник є полярним розчинником, таким, як ацетонітрил, ацетон, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, М,М-диметилформамід, М,М- диметилацетамід, диметилсульфоксид, спирти, такі як метанол, етанол і ізопропанол.
Переважно, співвідношення вода/розчинник становить 70/30, і більш переважно, 90/10.
Метансульфонову кислоту використовують в надлишку, переважно від 1 до 2 еквівалентів.
Сполука формули (І) згідно з винаходом має відмінну стабільність у часі, навіть у денатуруючих умовах: при 25 "С/60 95 відносної вологості, при 25 "С/90 95 відносної вологості, при 30 "С/65 95 відносної вологості, при 40 "С/75 95 відносної вологості або при 50 "С, сполука формули (ІІ) є незміненою після 6 місяців.
Зо Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як активний інгредієнт сполуку формули (ІІ) згідно з винаходом, переважно її ізомер 7, разом з одним або кількома інертними, нетоксичними, відповідними наповнювачами. Серед фармацевтичних композицій згідно з винаходом можуть бути згадані переважно ті, які придатні для перорального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, гранули, під'язикові таблетки, капсули, льодяники, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єкційні препарати, питні суспензії і жувальні гумки.
Фармацевтичні форми, що містять сполуку формули (ІІ) згідно з винаходом, переважно її ізомер 7, будуть застосовуватися в лікуванні злоякісних пухлин і, переважно, солідних метастатичних пухлин. Серед злоякісних пухлин, передбачених для лікування, можуть бути згадані, зокрема, злоякісні пухлини товстої кишки, молочної залози, печінки, нирок, головного мозку і стравоходу, меланоми, мієломи, злоякісні пухлини яєчників, недрібноклітинні злоякісні пухлини легені, дрібноклітинні злоякісні пухлини легені, злоякісні пухлини передміхурової і підшлункової залоз і саркоми.
Корисне дозування можна змінювати залежно від характеру та тяжкості захворювання, способу введення, віку і ваги пацієнта. Дозування знаходиться в діапазоні від 1 мг до 1 г на день, з розрахунку на еквівалент основи, в один або декілька прийомів.
Наведені нижче приклади ілюструють винахід, але не обмежують його будь-яким чином.
Приклад (1: 3-К(3-Щ14-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іліметилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н- індол-5-іл)уметил/)|-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонат, ізомер 7 126 г 3-(3-Ц14-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-ілметилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5- іл)уметил/і|-1,3-тіазолідин-2,4-діон вводять в колбу об'ємом 100 мл. Після додання 20 мл розчину ацетонітрил/вода (90/10), суміш нагрівають при 70 "С. Отримують розчин, що містить 2 мл метансульфонової кислоти і 50 мл суміші ацетонітрил/вода (90/10). Додають 5 мл отриманого розчину до реакційної суміші, яка стає прозорою. Розчин охолоджують до 20 "С (0,5 "С/хв, перемішують при 200 об./хв). Після перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища, зазначений у заголовку продукт виділяють фільтруванням і сушать при 40 "С у вакуумі (10 мбар).
Температура плавлення: 270-274 "С (плавлення/розкладання)
Зазначений у заголовку продукт охарактеризований порошковою дифрактограмою, бо проведеною на 50 мг сполуки Прикладу 1, розташованої між 2 плівок КаріопФ або на підложці і завантажених в дифрактометр Рапаїуїйса!І Хреп-Рго МРО (мідний антикатод) в режимі пропускання з кутовим інтервалом 28 3-557 з кроком 0,017" і 35,5 с на крок, що дозволяє визначити наступні кристалічні параметри: - параметри елементарної комірки: а - 15,0958(5) А, Б-18,4586(6) А, с-8,8269(2), В - 94,074(1)7, у - 907 - просторова група: С 1 с 1 (9) - об'єм елементарної комірки: Мел. ком. - 2453,37600 Аз
Зазначену в заголовку речовину також характеризували рентгенівською дифракцією монокристала сполуки Прикладу 1, проведеною за допомогою апарату Кідаки Ха: АВ з використанням графітового монохроматичного випромінювання Мо-Ка. Спостерігали наступні параметри кристалів: - параметри елементарної комірки: а - 14,995(4) А, Б-18,302(4) А, с-8,850(2) А, Д - 93,528(7)7, м - 907 - просторова група: С 1 с 1 (9) - об'єм елементарної комірки: Мел. ком. - 2424,0 (9)АЗ
Невеликі розходження, які спостерігали в параметрах, отриманих з використанням порошку, викликані температурою, використаною для отримання параметрів з монокристала (-100 "С), що викликає скорочення уздовж осейа і р.
Зазначена в заголовку речовина була охарактеризована також рентгенівською порошковою дифрактограмою, показаною на Фіг. 1, виміряною, використовуючи дифрактометр Рапаїуїсаї
ХРегі Рго МРО (мідний антикатод) і вираженою за допомогою міжплощинної відстані а, 2-тета кут Брегга (вираженого в"-0,2) і відносної інтенсивності (вираженої у відсотках відносно найбільш інтенсивної лінії): 2-тета кути Брегга (виражені в"-0,2) властиві для рентгенівської порошкової дифрактограми: 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
Сполука Прикладу 1 була також охарактеризована її діаграмою ДСК, для зразка 5-10 мг завантаженого в апарат 21000 ТА Іпзігитепіє ОС і охолодженого до 0 "С. Потім зразок нагрівали до 300 "С зі швидкістю 10 "С/хв. Отриману діаграму показано на Фігурі 2.
Приклад 2: Чистота і стабільність 3-((3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-ілметилен)-2- оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метилі|-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату, ізомеру 7, в денатуруючих умовах
11111111 ВЕРХ О6Прикладдї)ї | РОД | дек 01111111 Післябмісяців./:/.:/3.:/3:3/:-;4СС ез змін змін ез змін змін ез змін змін ез змін змін " без змін змін
Приклад 3: Розчинність 3-((3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3- дигідро-1Н-індол-5-іл)метил||-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату, ізомеру 27
Розчин, що містить 140 мг сполуки, отриманої в Прикладі 1 в 7 мл води перемішують протягом 24 год. при температурі навколишнього середовища. Після фільтрації з використанням 0,45 мкм Асгодізс ЗНР розчин аналізують за допомогою ВЕРХ. Розчинність сполуки Прикладу 1 становить 14,7 мг/мл (або 12,1 мг/мл в перерахунку на еквівалент основи).
За тих самих умов розчинність гідрохлориду 2-ізомеру 3-(3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н- пірол-2-ілметилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілуметил/|-1,3-тіазолідин-2,4-діону становить 4,3 мг/мл (або 4 мг/мл в перерахунку на еквівалент основи).
Приклад 4: Кінетика розчинення при рН 2 (рН шлунка) 2-ізомеру 3-(3-Ц4-(4- морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілуметилі|-1,3- тіазолідин-2,4-діону метансульфонату
Кінетика розчинності постійної площі поверхні (або власна кінетика розчинення) речовини з
Прикладу 1 була визначена при температурі навколишнього середовища при рН 2 (10 мл 0,01 н
НОЇ) з використанням апарату розчинення МОів55 і гранул 0,075 сме, отриманих пресуванням при 90 бар, протягом 2 хвилин при швидкості перемішування 100 об./хв.
Продукт з прикладу 1 розчиняється з кінетикою 23 мкгжс' жом 211 95. Для порівняння, кінетика розчинення відповідного гідрохлориду становить 1,6 мкгжс'жоме?. Таким чином, метансульфонат розчиняється приблизно в 14 разів швидше, ніж відповідний гідрохлорид.
Приклад 5: Фармацевтичні композиції 1000 таблеток, кожна містить дозу 5 мг 2-ізомеру 3-І3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н- пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілуметил/|-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату (Приклад 1) 5г
Пшеничний крохмаль 20 г
Кукурудзяний крохмаль 20 г
Лактоза ЗО г
Стеарат магнію 2
Кремній 1г
Гідроксипропілцелюлоза 2
Claims (14)
1... 3-((3-14-(4-Морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)метилі- 1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонат формули (ІІ): ї 7 х
Ж х. и "ма Ми д М х/ о Н ДІ Ме--5--ОН Мо Ц й (1) де позначення означає, що подвійний зв'язок має конфігурацію 7 або Е.
2. Сполука за п. 1, яка є 2-ізомером 3-Ї(3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо- 2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)уметилі-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату.
3. Сполука за п. 1 або 2, яка характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має 2-тета кути Брегга (виражені в "20,2) 12,86; 15,13; 15,50; 17,70; 18,25; 18,71; 20,11; 21,46; 21,67; 21,89; 22,29; 22,58; 24,57; 25,82; 26,33.
4. Сполука за п. 1 або 2, яка характеризується наступними параметрами, що отримані, виходячи з порошкової дифрактограми, одержаної на дифрактометрі Рапа/|уїса! Хреп-Рго МРО (мідний антикатод) в режимі пропускання з кутовим інтервалом 29 3-55", з кроком 0,017" і 35,5 с на крок, що дозволяє визначити наступні кристалічні параметри: параметри елементарної комірки: а-15,0958(5) А, р-18,4586(6) А, с-8,8269(2) А, в-94,074(1)7, у-9о", просторова група: С. 1 с 1 (9), об'єм елементарної комірки: Мел. ком-2453,37600 АЗ.
5. Спосіб отримання сполуки формули (ІЇ) за п. 1, за яким використовується як вихідна речовина 3-(3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілуметилі|- 1,3-тіазолідин-2,4-діон, який розчиняють у подвійній системі розчинник/вода, до якої додають від 1 до 2 мольних еквівалентів метансульфокислоти, перемішуючи, доки метансульфонат не випадає в осад, який відфільтровують.
6. Спосіб отримання сполуки формули (ІЇ) за п. 1, за яким використовується як вихідна речовина 3-(3-Ц4-(4-морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-5-ілуметилі|- 1,3-тіазолідин-2,4-діону гідрохлорид, який розчиняють у подвійній системі розчинник/вода, рн якої доведено до 8 шляхом додавання основи, утворену сіль видаляють фільтруванням, потім Зо фільтрат нагрівають та додають метансульфонову кислоту, і суміш перемішують і охолоджують, доки метансульфонат не випадає в осад, який відфільтровують.
7. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (Ії) за будь-яким з пп. 1-4 в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними наповнювачами.
8. Фармацевтична композиція за п. /, в якій сполукою формули (ІІ) є 2-ізомер 3-((3-1Щ4-(4- морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)уметил|-1,3- тіазолідин-2,4-діону метансульфонат.
9. Фармацевтичні композиції за п. 7 або 8 для застосування у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні злоякісних пухлин товстої кишки, молочної залози, печінки, нирок, головного мозку і стравоходу, меланоми, мієломи, злоякісних пухлин яєчників, недрібноклітинних злоякісних пухлин легені, дрібноклітинних злоякісних пухлин легені, злоякісних пухлин передміхурової і підшлункової залоз або саркоми.
10. Поєднання сполуки формули (ІІ) за будь-яким з пп. 1-4 з протираковим засобом, вибраним з генотоксичних засобів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом та інгібіторів кіназ.
11. Поєднання за п. 10, в якому сполука формули (Ії) є 2-ізомером 3-((3-Ц14-(4-морфолінілметил)- 1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)уметилі|-1,3-тіазолідин-2,4-діону метансульфонату.
12. Застосування поєднання за п. 10 або 11 у виготовленні лікарських засобів для застосування в лікуванні злоякісних пухлин.
13. Застосування сполуки формули (ІІ) за будь-яким з пп. 1-4 в поєднанні з променевою терапією при лікуванні злоякісних пухлин.
14. Застосування за п. 13, в якому сполукою формули (І) є 2-ізомер 3-(3-Щ4-(4- морфолінілметил)-1Н-пірол-2-іл|метилен)-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-ілуметилі|-1,3- тіазолідин-2,4-діону метансульфонату. їмпмиться : зо ї і ! ! ! : Я ! 1 Н то | : ! : ОК о: Е З ДУ НЕ У Е З зо ; | А же ШИ: І шик ї ОБО ЕЕ їй ск ни ши: ни ШЕ ЩИЙ : і АЖ НС й їх щі ие ОЧНУ й:
а. ер терен рун та 20 Ко 4а щі Позиція !2Тета) (Мідь (СИ
Фіг. шо шк щі НЕ в і й и панк : їх і зав Ж В Е ме їх : Ге Н ЕЗ : 0-2 : г і Е 5 Н : Ф Н : : Протокол вимірювання: Її :
і 1. Врівноважити при 0,007С ! : Ще 2. Лінійне підвищення 100 до ЗО НС і В Ще З. Кінець вимірювання і ! : тик : й -Е У 1; я й З Екзю вгору Температура го ккиемеж хуй Та. меюнмови Фіг 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1356870A FR3008411B1 (fr) | 2013-07-12 | 2013-07-12 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent |
| PCT/FR2014/051783 WO2015004395A1 (fr) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114041C2 true UA114041C2 (xx) | 2017-04-10 |
Family
ID=50424327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201600944A UA114041C2 (xx) | 2013-07-12 | 2014-07-11 | Сіль 3-$(3-{$4-(4-морфолінілметил)-1н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону, її отримання і композиції, що її містять |
Country Status (47)
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10245270B2 (en) * | 2013-07-12 | 2019-04-02 | Les Laboratoires Servier | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it |
| FR3039401B1 (fr) | 2015-07-31 | 2018-07-13 | Les Laboratoires Servier | Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2399358C (en) * | 2000-02-15 | 2006-03-21 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US6960590B2 (en) * | 2000-10-17 | 2005-11-01 | Merck & Co. Inc. | Orally active salts with tyrosine kinase activity |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| AU2002360753B2 (en) * | 2001-12-27 | 2008-08-21 | Theravance, Inc. | Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors |
| MXPA06004438A (es) * | 2003-10-24 | 2006-06-20 | Schering Ag | Derivados de indolinona y su uso en el tratamiento de enfermedades como el cancer. |
| DK1959948T3 (da) * | 2005-12-05 | 2012-08-20 | Xenoport Inc | Levodopa prodrug-mesylat, sammensætninger deraf og anvendelser deraf |
| FR2948940B1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2013
- 2013-07-12 FR FR1356870A patent/FR3008411B1/fr active Active
-
2014
- 2014-06-26 UY UY0001035629A patent/UY35629A/es unknown
- 2014-06-29 JO JOP/2014/0205A patent/JO3292B1/ar active
- 2014-07-11 LT LTEP14758600.2T patent/LT3019497T/lt unknown
- 2014-07-11 CN CN201480038854.7A patent/CN105377843B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 MY MYPI2016700018A patent/MY183197A/en unknown
- 2014-07-11 DK DK14758600.2T patent/DK3019497T3/en active
- 2014-07-11 UA UAA201600944A patent/UA114041C2/uk unknown
- 2014-07-11 EA EA201600101A patent/EA031526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 PE PE2015002679A patent/PE20160079A1/es unknown
- 2014-07-11 PT PT147586002T patent/PT3019497T/pt unknown
- 2014-07-11 AR ARP140102566A patent/AR096882A1/es unknown
- 2014-07-11 TN TN2015000566A patent/TN2015000566A1/fr unknown
- 2014-07-11 SI SI201430246A patent/SI3019497T1/sl unknown
- 2014-07-11 EP EP14758600.2A patent/EP3019497B1/fr active Active
- 2014-07-11 AU AU2014289059A patent/AU2014289059B2/en not_active Ceased
- 2014-07-11 RS RS20170461A patent/RS55945B1/sr unknown
- 2014-07-11 US US14/904,260 patent/US9925195B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 JP JP2016524879A patent/JP6532459B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 MD MDA20160003A patent/MD4507C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 SG SG11201510570YA patent/SG11201510570YA/en unknown
- 2014-07-11 TW TW105105577A patent/TW201630906A/zh unknown
- 2014-07-11 HU HUE14758600A patent/HUE032568T2/hu unknown
- 2014-07-11 PL PL14758600T patent/PL3019497T3/pl unknown
- 2014-07-11 GE GEAP201414051A patent/GEP201706712B/en unknown
- 2014-07-11 ME MEP-2017-149A patent/ME02735B/me unknown
- 2014-07-11 WO PCT/FR2014/051783 patent/WO2015004395A1/fr active Application Filing
- 2014-07-11 KR KR1020167003298A patent/KR20160030399A/ko active Application Filing
- 2014-07-11 TW TW103124019A patent/TWI554510B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 ES ES14758600.2T patent/ES2632570T3/es active Active
- 2014-07-11 RU RU2016104642A patent/RU2680826C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 KR KR1020187006643A patent/KR20180028554A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-07-11 NZ NZ715841A patent/NZ715841A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-07-11 MX MX2016000332A patent/MX360291B/es active IP Right Grant
- 2014-07-11 CA CA2916380A patent/CA2916380C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-11 MA MA38759A patent/MA38759B1/fr unknown
- 2014-07-11 AP AP2016008976A patent/AP2016008976A0/xx unknown
-
2016
- 2016-01-04 PH PH12016500017A patent/PH12016500017B1/en unknown
- 2016-01-06 CL CL2016000013A patent/CL2016000013A1/es unknown
- 2016-01-07 CR CR20160012A patent/CR20160012A/es unknown
- 2016-01-07 DO DO2016000005A patent/DOP2016000005A/es unknown
- 2016-01-10 IL IL243526A patent/IL243526B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-01-11 NI NI201600009A patent/NI201600009A/es unknown
- 2016-01-11 GT GT201600004A patent/GT201600004A/es unknown
- 2016-01-12 SA SA516370388A patent/SA516370388B1/ar unknown
- 2016-01-12 CU CUP2016000005A patent/CU20160005A7/es unknown
- 2016-08-30 HK HK16110306.0A patent/HK1222172A1/zh unknown
- 2016-09-13 HK HK16110825.2A patent/HK1222655A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-07-04 CY CY20171100714T patent/CY1119259T1/el unknown
- 2017-07-11 HR HRP20171060TT patent/HRP20171060T1/hr unknown
-
2018
- 2018-02-14 US US15/896,273 patent/US20180207171A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7383652B2 (ja) | Ｂ－ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
| JP2013224299A (ja) | ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１イル）−１ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の結晶およびその他の形態 | |
| JP2023175689A (ja) | 置換ピロロトリアジン系化合物およびその医薬組成物並びにそれらの使用 | |
| JP5758399B2 (ja) | 化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法 | |
| HU231013B1 (hu) | Dasatinib sók | |
| WO2011023146A1 (en) | Imatinib mesylate polymorphs generated by crystallization in aqueous inorganic salt solutions | |
| JP2019518776A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶 | |
| UA114041C2 (xx) | Сіль 3-$(3-{$4-(4-морфолінілметил)-1н-пірол-2-іл]метилен}-2-оксо-2,3-дигідро-1н-індол-5-іл)метил]-1,3-тіазолідин-2,4-діону, її отримання і композиції, що її містять | |
| SK13392003A3 (en) | Broad-spectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors | |
| CN109111439B (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| KR100902145B1 (ko) | 3,4-디히드로퀴나졸린 유도체 및 그를 포함하는 항암제조성물 | |
| TW202124373A (zh) | 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法 | |
| US10544137B2 (en) | PI3K inhibitor, and pharmaceutically acceptable salt, polycrystalline form, and application thereof | |
| US10245270B2 (en) | Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it | |
| JP2022500458A (ja) | 置換ピロロピリミジン系ｃｄｋ阻害剤の塩とその結晶および使用 | |
| TWI344462B (en) | Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect | |
| CN114437036A (zh) | 2-氨基吡啶衍生物的新晶型及制备方法 | |
| KR20210050530A (ko) | 신규 아자트리시클릭 화합물의 염 형태 및 결정 형태 및 그의 용도 | |
| CN115232030A (zh) | 芳基脲类化合物及其制法和药物用途 | |
| TW201211036A (en) | Useful salts of indazole derivative | |
| BR112017020945B1 (pt) | Sais cristalinos de sesqui-maleato de um inibidor de quinase b-raf, método e processo de preparação e usos dos mesmos |