JP2016523953A - ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製及びそれを含有する製剤 - Google Patents

３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製及びそれを含有する製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2016523953A
JP2016523953A JP2016524879A JP2016524879A JP2016523953A JP 2016523953 A JP2016523953 A JP 2016523953A JP 2016524879 A JP2016524879 A JP 2016524879A JP 2016524879 A JP2016524879 A JP 2016524879A JP 2016523953 A JP2016523953 A JP 2016523953A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
methyl
thiazolidine
pyrrol
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016524879A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6532459B2 (ja
Inventor
ル・フロイク，アレクサンドル
グイドッティ，ジェローム
ルテリエ，フィリップ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of JP2016523953A publication Critical patent/JP2016523953A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6532459B2 publication Critical patent/JP6532459B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、式（ＩＩ）で表される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩の新規の塩に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で表される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製プロセス、さらにはそれを含有する医薬組成物に関する。
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンは、癌腫学の分野において非常に有益な薬理学的特性を有する。実際に、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンが癌細胞の移動を阻害する能力を有することが示され、このことから、特に、癌、より特定には、固形転移性腫瘍の処置において有用である。処置に想定される癌の中で、いかなる限定も含意しないが、結腸、乳房、肝臓、腎臓、脳及び食道の癌、悪性黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前立腺及び膵臓の癌、並びに肉腫を挙げることができる。
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン及び薬学的に許容し得る酸とのその付加塩、より特定するとその塩酸塩の調製及び治療的使用が、例えば、欧州特許明細書ＥＰ２２８１８２２に記載されている。
この化合物の薬学的価値を考慮すると、その活性化合物を優れた収率、高純度かつ優れた再現性で得ることを可能にすることが重要である。使用した塩酸塩が精製及び再結晶の問題とさらには最適化が非常に困難であった収率を提示したことが速やかに見いだされた。さらに、得られた活性化合物の再現性及び一貫性の問題が観察された。多数の調査研究の後、種々の利点（特に、精製、それを得るためのプロセスの再現性及び収率に関する）を併せ持つだけでなく予想外にも活性化合物の溶解度を非常に顕著に改善する利点を有した新規塩を同定することが可能であった。したがって、この新規塩は、物理化学及び薬物動態の両観点から医薬としてのその使用に不可欠な品質の全てを有する。
したがって、本発明は、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニル-メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、より特定すると、式（ＩＩ）：

［式中、表記×は、二重結合がＺ又はＥ配置であることを意味する］
で表される３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩に関する。
実施例１の化合物のＸ線粉末回折図である。 実施例１の化合物のＤＳＣダイアグラムである。
本発明は、好ましくは、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体に関する。
この新規塩は、以下の利点を有する：
−優れた収率でそれを得るための単純かつ再現性のあるプロセス；
−水と有機溶媒の両方における増加した溶解度（このことは、その純度を高めるために、浄化などの精製段階を想定することができる）。
本発明はまた、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩、より特定するとそのＺ異性体を得るためのプロセスであって、例えば、特許明細書ＥＰ２２８１８２２に記載されているプロセスに従って得られた３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを出発物質として使用することを特徴とするプロセスに関する。ジオンを溶媒／水の２成分系に溶解し、次いで、１〜２モル当量のメタンスルホン酸を加え、そしてメタンスルホン酸塩が析出するまで混合物を撹拌する。
溶媒は、有利には、例えば、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アルコール（メタノール、エタノール及びイソプロパノールなど）、水、さらにはこれらの溶媒の水性／有機性混合物などの極性溶媒であるだろう。好ましくは、溶媒／水の比は、０／１００〜１００／０であるだろう。
本発明に係るプロセスの変形型は、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩（この化合物を得る方法は、例えば、特許明細書ＥＰ２２８１８２２に記載されている）を出発物質として使用することからなる。塩酸塩を溶媒／水の２成分系に溶解し、そして塩基を加えることによって混合物のｐＨを８にする。形成された塩を濾過によって除去する。濾液を加熱し、次いで、メタンスルホン酸を加える。次いで、温度をゆっくり周囲温度まで戻し、そして得られたメタンスルホン酸塩を濾別する。より特定すると、使用する溶媒は、アセトニトリル、アセトン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアルコール（メタノール、エタノール及びイソプロパノールなど）などの極性溶媒である。好ましくは、溶媒／水の比は、７０／３０であり、より特定すると、９０／１０であるだろう。メタンスルホン酸を過剰に、より特定すると１〜２当量で使用する。
本発明に係る式（ＩＩ）の化合物は、変性条件下：２５℃／６０％相対湿度、２５℃／９０％相対湿度、３０℃／６５％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度、又は５０℃であっても経時的に優れた安定性を有し、式（ＩＩ）の化合物は６ヶ月後変化しない。
本発明はまた、１つ以上の不活性な無毒の適切な賦形剤と一緒に、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物、より特定するとそのＺ異性体を活性成分として含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物の中で、より特定すると、経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻腔内投与に好適なもの、錠剤又は糖衣錠、顆粒剤、舌下剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル、注射用製剤、飲料用懸濁剤及びチューインガムを挙げることができる。
本発明に係る式（ＩＩ）の化合物、より特定するとそのＺ異性体を含む医薬剤形は、癌、より特定すると、固形転移性腫瘍の処置において使用されるだろう。処置に想定される癌の中で、いかなる限定も含意しないが、結腸、乳房、肝臓、腎臓、脳及び食道の癌、悪性黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前立腺及び膵臓の癌、並びに肉腫を挙げることができる。
有用な用量は、障害の性質及び重症度、投与経路並びに患者の年齢及び体重に従って変化し得る。用量は、１回以上の投与で、塩基当量換算で、一日当たり１mg〜１ｇで変化する。
本明細書以下の実施例は、本発明を例示するものであって、決して本発明を限定するものではない。
実施例１：３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）
３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン１．２６ｇを１００mLのフラスコに投入する。アセトニトリル／水（９０／１０）の溶液２０mLを加えた後、混合物を７０℃で加熱する。メタンスルホン酸２mL及びアセトニトリル／水（９０／１０）混合物５０mLを含有する溶液を調製する。得られた溶液５mLを反応混合物に加えると、それは透明になる。溶液を２０℃に冷却する（０．５℃／分、２００rpmで撹拌する）。周囲温度で一晩撹拌した後、標記生成物を濾過によって単離し、真空下４０℃で乾燥させる（１０mbar）。
融点：２７０〜２７４℃（溶融／分解）
標記生成物は、以下の結晶パラメーターを同定することを可能にする、その粉末回折図（実施例１の化合物５０mgで実施し、２つのKapton（登録商標）フィルム間に又は支持体上に置き、透過モードのPanalytical Xpert-Pro MPD回折計（銅対陰極）に３〜５５°の角度範囲（２θ単位）、０．０１７°のステップ及びステップ当たり３５．５秒でロードする）によって特徴付けられる：
単位格子パラメーター：ａ＝１５．０９５８（５）Å、ｂ＝１８．４５８６（６）Å、ｃ＝８．８２６９（２）Å、β＝９４．０７４（１）°、γ＝９０°
空間群：Ｃ１ｃ１（９）
単位格子の体積：Ｖ単位格子＝２４５３．３７６００Å３。
標記生成物はまた、グラファイト単色光Ｍｏ−Ｋａ照射を使用してRigaku XtaLAB装置で実施された、実施例１の化合物の単結晶のＸ線回折によって特徴付けられた。以下の結晶パラメーターを観測した：
単位格子パラメーター：ａ＝１４．９９５（４）Å、ｂ＝１８．３０２（４）Å、ｃ＝８．８５０（２）Å、β＝９３．５２８（７）°、γ＝９０°
空間群：Ｃ１ｃ１（９）
単位格子の体積：Ｖ単位格子＝２４２４．０（９）Å３。
粉末を使用して得られたパラメーターにおいて観測されたわずかな違いは、単結晶でパラメーターを得るために使用した温度（−１００℃）が原因であり、この温度がａ軸及びｂ軸の間の縮小を引き起す。
標記生成物はまた、図１に示され、Panalytical Xpert-Pro MPD回折計（銅対陰極）を使用して測定され、そして、面間距離ｄ、ブラッグ角２θ（°±０．２で表される）及び相対強度（最も強いラインに対する百分率として表される）を単位として表される、そのＸ線粉末回折図によって特徴付けられた：
Ｘ線粉末回折図に特徴的なブラッグ角２θ（°±０．２で表される）：１２．８６；１５．１３；１５．５０；１７．７０；１８．２５；１８．７１；２０．１１；２１．４６；２１．６７；２１．８９；２２．２９；２２．５８；２４．５７；２５．８２；２６．３３。
実施例１の化合物はまた、TA Instruments DSC Q1000装置にロードされ、そして０℃に冷却されたサンプル５〜１０mgについてのＤＳＣダイアグラムによって特徴付けられた。次いで、サンプルを１０℃／分の速度で３００℃に加熱する。得られたダイアグラムを図２に示す。
実施例２：変性条件下での３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）の純度及び安定性
実施例３：３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）の溶解度
水７ml中の実施例１で得られた化合物１４０mgを含有する溶液を周囲温度で２４時間撹拌する。Acrodisc GHP ０．４５μmを使用した濾過後、溶液をＨＰＬＣによって分析する。実施例１の化合物の溶解度は１４．７mg/ml（又は塩基当量換算で１２．１mg/ml）である。同じ条件下、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）-メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの塩酸塩（Ｚ異性体）の溶解度は４．３mg/ml（又は塩基当量換算で４mg/ml）である。
実施例４：ｐＨ２（胃のｐＨ）での３−［（３−｛［４−（４−モルホリニル-メチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）の溶解動力学
実施例１の生成物の一定の表面積溶解動力学（又は固有の溶解動力学）を、μDiss溶解装置及び０．０７５cm2のペレット（１００rpmの撹拌速度で、９０barで２分間の圧縮によって調製した）を使用して、周囲温度にてｐＨ２（０．０１N ＨＣｌ １０mL）で決定した。実施例１の生成物は、２３μg.s-1.cm-2＋／−１１％の動力学で溶解する。比較として、対応する塩酸塩の溶解動力学は１．６μg.s-1.cm-2である。そのため、メタンスルホン酸塩は、対応する塩酸塩よりも約１４倍速く溶解する。
実施例５：医薬組成物
各々以下を含有する１０００錠
用量５mgの３−［３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩（Ｚ異性体）（実施例１）
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ

Claims (14)

  1. 式（ＩＩ）：

    ［式中、表記×は、二重結合がＺ又はＥ配置であることを意味する］
    で表される、３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩。
  2. ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）-メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体である、請求項１に記載の化合物。
  3. ブラッグ角２θ（°±０．２を単位として表される）１２．８６；１５．１３；１５．５０；１７．７０；１８．２５；１８．７１；２０．１１；２１．４６；２１．６７；２１．８９；２２．２９；２２．５８；２４．５７；２５．８２；２６．３３によるそのＸ線粉末回折図によって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 以下の結晶パラメーターを同定することを可能にする、透過モードのPanalytical Xpert-Pro MPD回折計（銅対陰極）にて３〜５５°の角度範囲（２θ単位）、０．０１７°のステップ及びステップ当たり３５．５秒で実施された粉末回折図から開始して得られた以下のパラメーターによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の化合物：
    単位格子パラメーター：ａ＝１５．０９５８（５）Å、ｂ＝１８．４５８６（６）Å、ｃ＝８．８２６９（２）Å、β＝９４．０７４（１）°、γ＝９０°
    空間群：Ｃ１ｃ１（９）
    単位格子の体積：Ｖ単位格子＝２４５３．３７６００Å３。
  5. ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）-メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを出発物質として使用し、溶媒／水の２成分系に溶解し、それに１〜２モル当量のメタンスルホン酸を加え、メタンスルホン酸塩が析出するまで撹拌し、それを濾別することを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を得るためのプロセス。
  6. ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）-メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を出発物質として使用し、溶媒／水の２成分系に溶解し、塩基を加えることによってそのｐＨを８にし、形成された塩を濾過によって除去し、次いで、濾液を加熱してメタンスルホン酸を加え、そして媒体を撹拌してメタンスルホン酸塩が析出するまで冷却し、それを濾別することを特徴とする、請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物を得るためのプロセス。
  7. 請求項１〜４の一項に記載の式（ＩＩ）の化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  8. 式（ＩＩ）の化合物が３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体であることを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 結腸、乳房、肝臓、腎臓、脳及び食道の癌、悪性黒色腫、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、前立腺及び膵臓の癌、又は肉腫の処置における使用のための医薬の製造における使用のための、請求項７又は８に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物と遺伝毒性物質、細胞分裂毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤及びキナーゼ阻害剤から選択される抗癌剤との組み合わせ。
  11. 式（ＩＩ）の化合物が３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体であることを特徴とする、請求項１０に記載の組み合わせ。
  12. 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１０又は１１に記載の組み合わせの使用。
  13. 癌の処置において放射線療法と組み合わせた、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
  14. 式（ＩＩ）の化合物が３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンメタンスルホン酸塩のＺ異性体であることを特徴とする、請求項１３に記載の使用。
JP2016524879A 2013-07-12 2014-07-11 ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製及びそれを含有する製剤 Expired - Fee Related JP6532459B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1356870A FR3008411B1 (fr) 2013-07-12 2013-07-12 Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent
FR13/56870 2013-07-12
PCT/FR2014/051783 WO2015004395A1 (fr) 2013-07-12 2014-07-11 Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylméthyl)-1h-pyrrol-2-yl]méthylène}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)méthyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016523953A true JP2016523953A (ja) 2016-08-12
JP6532459B2 JP6532459B2 (ja) 2019-06-19

Family

ID=50424327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016524879A Expired - Fee Related JP6532459B2 (ja) 2013-07-12 2014-07-11 ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製及びそれを含有する製剤

Country Status (47)

Country Link
US (2) US9925195B2 (ja)
EP (1) EP3019497B1 (ja)
JP (1) JP6532459B2 (ja)
KR (2) KR20160030399A (ja)
CN (1) CN105377843B (ja)
AP (1) AP2016008976A0 (ja)
AR (1) AR096882A1 (ja)
AU (1) AU2014289059B2 (ja)
CA (1) CA2916380C (ja)
CL (1) CL2016000013A1 (ja)
CR (1) CR20160012A (ja)
CU (1) CU20160005A7 (ja)
CY (1) CY1119259T1 (ja)
DK (1) DK3019497T3 (ja)
DO (1) DOP2016000005A (ja)
EA (1) EA031526B1 (ja)
ES (1) ES2632570T3 (ja)
FR (1) FR3008411B1 (ja)
GE (1) GEP201706712B (ja)
GT (1) GT201600004A (ja)
HK (2) HK1222172A1 (ja)
HR (1) HRP20171060T1 (ja)
HU (1) HUE032568T2 (ja)
IL (1) IL243526B (ja)
JO (1) JO3292B1 (ja)
LT (1) LT3019497T (ja)
MA (1) MA38759B1 (ja)
MD (1) MD4507C1 (ja)
ME (1) ME02735B (ja)
MX (1) MX360291B (ja)
MY (1) MY183197A (ja)
NI (1) NI201600009A (ja)
NZ (1) NZ715841A (ja)
PE (1) PE20160079A1 (ja)
PH (1) PH12016500017B1 (ja)
PL (1) PL3019497T3 (ja)
PT (1) PT3019497T (ja)
RS (1) RS55945B1 (ja)
RU (1) RU2680826C9 (ja)
SA (1) SA516370388B1 (ja)
SG (1) SG11201510570YA (ja)
SI (1) SI3019497T1 (ja)
TN (1) TN2015000566A1 (ja)
TW (2) TWI554510B (ja)
UA (1) UA114041C2 (ja)
UY (1) UY35629A (ja)
WO (1) WO2015004395A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10245270B2 (en) * 2013-07-12 2019-04-02 Les Laboratoires Servier Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it
FR3039401B1 (fr) 2015-07-31 2018-07-13 Les Laboratoires Servier Nouvelle association entre le 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione et un inhibiteur de la tyr kinase du egfr

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004511541A (ja) * 2000-10-17 2004-04-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ活性を有する経口活性塩
JP2004522776A (ja) * 2001-02-15 2004-07-29 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ阻害剤としての３−（４−アミドピロール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体
JP2011037848A (ja) * 2009-08-04 2011-02-24 Lab Servier 新規なジヒドロインドロン化合物、それらの調製方法及びそれらを含む薬学的組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE369359T1 (de) * 2000-02-15 2007-08-15 Sugen Inc Pyrrol substituierte indolin-2-on protein kinase inhibitoren
CA2470480C (en) * 2001-12-27 2010-12-14 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
AU2004284084A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Schering Aktiengesellschaft Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
CN101365439B (zh) 2005-12-05 2012-12-26 克塞诺波特公司 左旋多巴前体药物甲磺酸盐、其组合物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004511541A (ja) * 2000-10-17 2004-04-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ活性を有する経口活性塩
JP2004522776A (ja) * 2001-02-15 2004-07-29 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ阻害剤としての３−（４−アミドピロール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体
JP2011037848A (ja) * 2009-08-04 2011-02-24 Lab Servier 新規なジヒドロインドロン化合物、それらの調製方法及びそれらを含む薬学的組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STAHLY，P.: "医薬品の塩選択,結晶多形のスクリーニングの重要性について", 薬剤学, vol. 66, no. 6, JPN6015024142, 2006, pages 435 - 439, ISSN: 0003476240 *
小嶌隆史: "医薬品開発における結晶性選択の効率化を目指して", 薬剤学, vol. 68, no. 5, JPN6009053757, 1 September 2008 (2008-09-01), pages 344 - 349, ISSN: 0003476241 *
芦澤一英: "塩・結晶形の最適化と結晶化技術", PHARM TECH JAPAN, vol. 18, no. 10, JPN6013060608, 2002, pages 81 - 96, ISSN: 0003476239 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105377843B (zh) 2019-03-05
RS55945B1 (sr) 2017-09-29
UA114041C2 (xx) 2017-04-10
CY1119259T1 (el) 2018-02-14
TW201504236A (zh) 2015-02-01
MD4507C1 (ro) 2018-03-31
CA2916380C (fr) 2017-11-21
MX2016000332A (es) 2016-05-09
UY35629A (es) 2015-01-30
DOP2016000005A (es) 2016-12-15
MX360291B (es) 2018-10-29
FR3008411A1 (fr) 2015-01-16
RU2680826C9 (ru) 2019-03-01
EA201600101A1 (ru) 2016-06-30
GEP201706712B (en) 2017-07-25
RU2016104642A (ru) 2017-08-17
US20160151378A1 (en) 2016-06-02
EP3019497B1 (fr) 2017-04-12
CU20160005A7 (es) 2016-05-30
NZ715841A (en) 2019-04-26
GT201600004A (es) 2018-09-28
MD4507B1 (ro) 2017-08-31
MA38759B1 (fr) 2018-09-28
HRP20171060T1 (hr) 2017-10-06
DK3019497T3 (en) 2017-08-07
TWI554510B (zh) 2016-10-21
SI3019497T1 (sl) 2017-07-31
MY183197A (en) 2021-02-18
JP6532459B2 (ja) 2019-06-19
TW201630906A (zh) 2016-09-01
ME02735B (me) 2017-10-20
PH12016500017A1 (en) 2016-04-18
HK1222655A1 (zh) 2017-07-07
JO3292B1 (ar) 2018-09-16
NI201600009A (es) 2016-02-11
KR20160030399A (ko) 2016-03-17
SA516370388B1 (ar) 2017-12-14
CL2016000013A1 (es) 2016-08-12
WO2015004395A1 (fr) 2015-01-15
IL243526A0 (en) 2016-02-29
PE20160079A1 (es) 2016-02-06
CR20160012A (es) 2016-02-08
EA031526B1 (ru) 2019-01-31
CN105377843A (zh) 2016-03-02
CA2916380A1 (fr) 2015-01-15
IL243526B (en) 2019-09-26
PL3019497T3 (pl) 2017-09-29
LT3019497T (lt) 2017-05-25
PH12016500017B1 (en) 2016-04-18
HK1222172A1 (zh) 2017-06-23
MA38759A1 (fr) 2018-01-31
AP2016008976A0 (en) 2016-01-31
AU2014289059B2 (en) 2017-05-25
RU2680826C2 (ru) 2019-02-28
AR096882A1 (es) 2016-02-03
ES2632570T3 (es) 2017-09-14
HUE032568T2 (hu) 2017-09-28
AU2014289059A1 (en) 2016-02-04
MD20160003A2 (ro) 2016-06-30
FR3008411B1 (fr) 2015-07-03
KR20180028554A (ko) 2018-03-16
US9925195B2 (en) 2018-03-27
TN2015000566A1 (fr) 2017-04-06
SG11201510570YA (en) 2016-01-28
EP3019497A1 (fr) 2016-05-18
US20180207171A1 (en) 2018-07-26
PT3019497T (pt) 2017-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7383652B2 (ja) Ｂ－ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
CN110036007B (zh) 吡啶化合物
TWI426072B (zh) ４－胺基－５－氟－３－〔５－（４－甲基哌嗪－１－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基〕喹啉－２（１ｈ）－酮乳酸鹽之結晶型及兩種溶合物型
JP7432590B2 (ja) 選択的ｃｄｋ９阻害剤としての酒石酸塩及びその結晶形
JP5758399B2 (ja) 化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法
WO2011023146A1 (en) Imatinib mesylate polymorphs generated by crystallization in aqueous inorganic salt solutions
JP2019518776A (ja) Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶
JP6532459B2 (ja) ３−［（３−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−１ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−インドール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンの新規塩、その調製及びそれを含有する製剤
JP7299350B2 (ja) Ｒｉｐ－１キナーゼ阻害剤としての二環式化合物およびその使用
WO2016187028A1 (en) Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
US10245270B2 (en) Salt of 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, its preparation, and formulations containing it
WO2024048615A1 (ja) キノキサリン誘導体の製造方法
TWI344462B (en) Indole derivatives having an apoptosis-inducing effect
TW201008936A (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
TW201211036A (en) Useful salts of indazole derivative
CN109678813A (zh) 吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂盐及其制备方法
OA17666A (fr) Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4Morpholinylméthyl)-1H-Pyrrol-2-YL]Methylène}-2Oxo-2,3-Dihydro-1H-Indol-5-YL)Méthyl]-1,3-Thiazolidine-2,4-Dione, sa préparation, et les formulations qui le contiennent.

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20161215

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170411

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170926

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180115

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20180124

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20180302

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20181031

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190521

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6532459

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees