PT3019497T - Novo sal da 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1hpirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, a sua preparação, e as formulações que a contêm - Google Patents

Novo sal da 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1hpirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-1h-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, a sua preparação, e as formulações que a contêm Download PDF

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methyl
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Le Flohic Alexandre
Guidotti Jérôme
Letellier Philippe
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Description

DESCRIÇÃO "NOVO SAL DA 3-[(3—{[4—(4-MORFOLINILMETIL)-1H-PIRROL—2—IL]METILENO}-2-OXO-2,3-DIHIDRO-1H-INDOL-5-IL)METIL]-1,3-TIAZOLIDINA-2,4-DIONA, A SUA PREPARAÇÃO, E AS FORMULAÇÕES QUE A CONTÊM" A invenção presente diz respeito a um novo sal de 3-[ (3 —{ [4-(4-morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona com a fórmula (I):
ao processo para a sua preparação, bem como às formulações farmacêuticas que o contenham. A 3-[(3—{[4-(4-morfolinilmetil)-lH-pirrol-2- il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona possui propriedades farmacológicas muito interessantes no domínio da cancerologia. Com efeito, demonstrou-se que a 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il] meti leno} -2-oxo-2,3-dihidro-lií-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2, 4-diona possui a capacidade de inibir a migração das células cancerosas o que a torna especialmente útil para o tratamento dos cancros e nomeadamente dos tumores sólidos metastáticos. Entre os tratamentos de cancros que se encaram, podem citar-se, sem que a estes eles se limitem, os cancros do cólon, da mama, do fígado, dos rins, do cérebro, do esófago, os melanomas, os mielomas, os cancros do ovário, os cancros do pulmão sem ser de células pequenas, os cancros do pulmão de células pequenas, os cancros da próstata e do pâncreas, os sarcomas. A preparação e a utilização em terapêutica da 3-[ (3 - { [4 - (4-morf olinilmet il) -líí-pirrol-2-il ] meti leno} -2-oxo- 2,3-dihidro-lfí-indol-5-il) metil] -1,3-tiazolidina-2,4-diona e dos seus sais de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, e mais especificamente do seu cloridrato, foram descritas por exemplo na patente europeia EP 2.281.822.
Atento o interesse farmacêutico deste composto, é importante poder dispor deste princípio activo com rendimentos excelentes, uma grande pureza e uma excelente reprodutibilidade. Revelou-se rapidamente que o cloridrato que era utilizado apresentava problemas de purificação e de recristalização, bem como um rendimento muito difícil de optimizar. Por outro lado, observaram-se problemas de reprodutibilidade e de constância do princípio activo obtido. Em resultado de numerosos trabalhos de investigação foi possível comprovar a existência de um novo sal possuindo diversas vantagens, nomeadamente em termos da sua purificação, da reprodutibilidade do seu processo de obtenção e do rendimento respectivo, mas apresentando igualmente e inesperadamente a vantagem de aumentar muito significativamente a solubilidade do principio activo. Este novo sal apresenta, portanto, todas as qualidades indispensáveis à sua utilização como medicamento, tanto no plano fisico-quimico como no farmacocinético. A invenção presente diz, portanto respeito a um novo sal da 3-[ (3-{ [4-(4-morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, e mais especificamente ao metanossulfonato de 3-[(3 —{[4-(4-morfolinilmetil)-1H- pirrol-2-il] met ileno }-2-oxo-2,3-dihidro-lií-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona com a fórmula (II):
(II) na qual a notação
Significa que a ligação dupla tem a configuração Z ou E.
Preferivelmente, a invenção diz respeito ao isómero Z do metanossulfonato de 3— [ (3—{ [4—(4 — morfolinilmetil)-l/í-pirrol-2-il ]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona.
Este novo sal apresenta as seguintes vantagens: • Um processo de obtenção simples, reprodutível, com um rendimento excelente; • Uma maior solubilidade, tanto em água como nos solventes orgânicos, permitindo encarar passos de purificação tais como clarificações, para aumentar a sua pureza. A invenção diz igualmente respeito ao processo de obtenção do metanossulfonato de 3— [ (3—{ [4 — (4 — morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il ]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, e mais especificamente do seu isómero Z, caracterizado por se utilizar como matéria-prima a 3 — [ (3—{ [4 — (4 — morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il) metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, obtida por exemplo seguindo o processo descrito na patente EP 2.281.822. Dissolve-se a diona num sistema binário solvente/água, e em seguida adicionam-se 1 a 2 eguivalentes molares de ácido metanossulfónico e agita-se a mistura até à precipitação do metanossulfonato. 0 solvente será vantajosamente um solvente polar tal como por exemplo o acetonitrilo, a acetona, o 1,4-dioxano, o tetrahidrofurano, a Ν,Ν-dimetilformamida, a N,N-dimetilacetamida, o sulfóxido de dimetilo, os álcoois tais como o metanol, o etanol, o isopropanol, a água bem como as misturas hidro-orgânicas destes solventes. Preferivelmente, a razão solvente/água será de 0/100 a 100/0.
Uma variante do processo consoante a invenção consiste em utilizar como matéria-prima o cloridrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, cuja obtenção foi descrita por exemplo na patente EP 2.281.822. Dissolve-se o cloridrato num sistema binário solvente/água, e leva-se o pH do meio a 8 por adição de uma base. Separa-se o sal formado por filtração. Aguece-se o filtrado e adiciona-se o ácido metanossulfónico. A temperatura é então alterada lentamente até à ambiente, e separa-se por filtração o metanossulfonato resultante. Mais especificamente o solvente utilizado é um solvente polar tal como o acetonitrilo, a acetona, o 1,4-dioxano, o tetrahidrofurano, a Ν,Ν-dimetilformamida, a N,N-dimetilacetamida, o sulfóxido de dimetilo, os álcoois tais como o metanol, o etanol, o isopropanol. Preferivelmente a razão solvente/água será de 70/30 e mais especificamente de 90/10. Utiliza-se o ácido metanossulfónico em excesso, e mais preferivelmente a 1 a 2 eguivalentes. 0 composto com a fórmula (II) consoante a invenção apresenta uma excelente estabilidade ao longo do tempo, mesmo em condições desnaturantes: a 25°C/60 % de humidade relativa, a 25°C/90 % de humidade relativa, a 30°C/65 % de humidade relativa, a 40°C/75 % de humidade relativa, ou a 50°C, o composto com a fórmula (II) permanece inalterado ao fim de 6 meses. A invenção também diz respeito às composições farmacêuticas contendo como principio activo o composto com a fórmula (II) consoante a invenção e mais especificamente o seu isómero Z, com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. Entre as composições farmacêuticas consoante a invenção, poderão citar-se mais especificamente as que servem para administração oral, parenteral (endovenosa ou subcutânea), nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os granulados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as tabletes, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis e as pastas para mastigar.
As formas farmacêuticas contendo o composto com a fórmula (II) consoante a invenção e mais especificamente o seu isómero Z, serão utilizados para o tratamento dos cancros e nomeadamente dos tumores sólidos metastáticos. Entre os tratamentos de cancros encarados podem citar-se, sem que se limitem a estes, os cancros do cólon, da mama, do fígado, dos rins, do cérebro, do esófago, os melanomas, os mielomas, os cancros do ovário, os cancros do pulmão sem ser de células pequenas, os cancros do pulmão com células pequenas, os cancros da próstata e do pâncreas, os sarcomas. A posologia útil é adaptável consoante a natureza e a severidade da afecção, a via de administração, bem como a idade e o peso do doente. Esta posologia varia de 1 mg a 1 g ao dia, em equivalente de base, em uma ou diversas tomadas.
Os exemplos adiante ilustram a invenção, mas não a limitam de modo nenhum.
Exemplo 1: Isómero Z do metanos sulfonato da 3-[(3—{[4-(4-morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo- 2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
Introduzem-se 1,26 g de 3—[(3—{ [4 — (4 — morfolinilmetil) -lfí-pirrol-2-il] metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lfí-indol-5-il) metil] -1,3-tiazolidina-2,4-diona num balão de 100 mL. Após adição de 2 0 mL de uma solução de acetonitrilo/água (a 90/10), aquece-se a mistura a 70°C. Prepara-se uma solução contendo 2 mL de ácido metanossulf ónico e 50 mL de uma mistura de acetonitrilo/água (a 90/10). Adicionam-se 5 mL desta solução à mistura reaccional que se torna límpida. Arrefece-se a solução a 20°C (a 0,5°C/minuto, agitação a 200 rpm). Depois de se agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro, isola-se o produto em titulo por filtração, seca-se a 40°C em vazio (10 mbar).
Ponto de fusão: 270-274°C (fusão/degradação)
Caracteriza-se o produto em titulo pelo seu diagrama de pós conseguido a partir de 50 mg do composto do Exemplo 1, colocados entre 2 películas de Kapton® ou sobre um suporte, e carregado a um difractómetro Panalytical Xpert-Pro MPD (anticátodo em cobre) em modo de transmissão, com um domínio angular 3-55° em 2Θ, um passo de 0,017° e 35,5 s por passo, que permite identificar os seguintes parâmetros cristalinos: • Parâmetros de malha: a = 15,0958(5) À, b = 18,4586(6) Â, c = 8,8269(2) Â, β = 94, 074(1)°, Y = 90° • Grupo espacial: C 1 c 1 (9) • volume da malha: Vmaiha = 2453,37600 Â3
Caracterizou-se igualmente o produto em título por difracção X a partir de um monocristal do composto do Exemplo 1, efectuado num aparelho Rigaku XtaLAB utilizando radiações Mo-Ka monocromáticas da grafite. Observaram-se os seguintes parâmetros cristalinos: • Parâmetros de malha: a = 14.995(4) Â, b = 18.302 (4) Â, c = 8.850(2) Â, β = 93.528(7)°, γ = 90° • Grupo espacial: C 1 c 1 (9) • volume da malha: Vmaiha = 2424,0 (9) Â3
As pequenas diferenças observadas com os parâmetros obtidos a partir de pós provêm da temperatura utilizada para se obterem os parâmetros com o monocristal (~100°C), que induz uma contracção ao longo dos eixos a e b. O produto em titulo foi igualmente caracterizado pelo seu diagrama de difracção X de pós representado na Figura 1, e medido num difractómetro Panalytical Xpert Pro MPD (anticátodo em cobre) e expresso em termos de distância inter-reticular d, de ângulo de Bragg 2 teta (expressos em ±0,22), e de intensidade relativa (expressa em percentagem em relação à risca mais intensa):
Ângulos de Bragg 2 teta (expressos em + 0,22) característicos do diagrama de difracção X de pós: 12,86; 15,13 ; 15,50 ; 17,70; 18,25 ; 18,71 ; 20,11 ; 21,46 ; 21,67 ; 21,89 ; 22,29 ; 22,58 ; 24,57 ; 25,82 ; 26,33. O composto do Exemplo 1 foi igualmente caracterizado pelo seu diagrama de DSC, sobre uma amostra de 5-10 mg carregada num aparelho TA instruments DSC Q1000 e arrefecida a 0°C. Aguece-se em seguida a amostra até 300°C à velocidade de 10°C/minuto. Representa-se o diagrama obtido na Figura 2.
Exemplo 2: Pureza e estabilidade em condições desnaturantes do isómero Z do metanossulfonato de da 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-lff-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lfí-indol-5-il)metil] -1,3-tiazolidina-2,4-diona
Exemplo 3: Solubilidade do isómero Z do metanossulfonato da 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H- pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
Uma solução contendo 140 mg do composto obtido no Exemplo 1 em 7 mL de água é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Depois de uma filtração através de acrodiscos de 0,45 pm GHP, analisa-se a solução por HPLC. A solubilidade do composto do Exemplo 1 é de 14,7 mg/mL (ou 12,1 mg/mL em eguivalente de base).
Nas mesmas condições, a solubilidade do isómero Z do cloridrato da 3-[(3—{[4-(4-morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona é de 4,3 mg/mL (ou 4 mg/mL em equivalente de base).
Exemplo 4: Cinética de dissolução a pH 2 (pH gástrico) do isómero Z do metanossulfonato da 3—[(3—{[4—(4— morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lff-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona A cinética de dissolução com superfície constante (ou cinética de dissolução intrínseca) do produto do Exemplo 1 foi determinada à temperatura ambiente a pH 2 (10 mL de HC1 0,01 N) recorrendo a um aparelho de dissolução pDiss sobre pastilhas de 0,075 cm2 preparadas por compressão a 90 bar durante 2 minutos a uma velocidade de agitação de 100 rpm. O produto do Exemplo 1 dissolve-se com uma cinética de 23 pg.s^.cirT2 +/- 11 %. A título de comparação, a cinética de dissolução do cloridrato correspondente é de 1,6 pg. s_1. cirT2 . 0 metanossulf onato dissolve-se, portanto, cerca de 14 vezes mais depressa do que o cloridrato correspondente.
Exemplo 5: Composições farmacêuticas 1.000 comprimidos doseados a 5 mg da 3— [ (3— { [4— (4-morfolinilmetil)-lff-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lfl-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Metanossulfonato de 3—[(3—{[4—(4— morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona com a fórmula (II):
    (II) Na qual a notação
    Significa que a ligação dupla é com uma configuração Z ou E.
  2. 2. Composto consoante a reivindicação 1 que é o isómero Z do metanossulfonato de 3—[(3—{[4—(4— morfolinilmetil) -líí-pirrol-2-il ] metileno} -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona.
  3. 3. Composto consoante a reivindicação 1 ou a 2 caracterizado por apresentar o diagrama de difracção X de pós através dos ângulos de Bragg 2 teta (expressos em ±0,22) 12,86 ; 15,13 ; 15,50 ; 17,70 ; 18,25 ; 18,71 ; 20,11 ; 21,46 ; 21,67 ; 21,89 ; 22,29 ; 22,58 ; 24,57 ; 25,82 ; 26,33.
  4. 4. Composto consoante a reivindicação 1 ou a 2, caracterizado por apresentar os seguintes parâmetros, obtidos a partir do diagrama de pós obtido no difractómetro Panalytical Xpert-Pro MPD (anticátodo em cobre) em modo de transmissão, com um domínio angular 3-55° em 2Θ, um passo de 0,017° e 35,5 s por passo, que permite identificar os seguintes parâmetros cristalinos: o - parâmetros de malha: a = 15.0958(5) A, b = 18.4586(6) Â, c = 8.8269(2) Â, β = 94.074(1)°, Y = 90° - grupo espacial: C 1 c 1 (9) - volume da malha: Vmaiha = 2453, 37600 Â3
  5. 5. Processo de obtenção do composto com a fórmula (II) consoante a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como produto de partida a 3 — [ (3 — { [4 — (4 — morf olinilmetil) -lií-pirrol-2-il ] meti leno} -2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, que é colocada em solução num sistema binário solvente/água, ao qual se adicionam 1 a 2 equivalente molares de ácido metanossulfónico que se agita até precipitar o metanossulfonato que se separa por filtração.
  6. 6. Processo de obtenção do composto com a fórmula (II) consoante a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como produto de partida o cloridrato de 3 —[ (3— { [4- (4-morfolinilmetil) -lfí-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, que é colocada em solução num sistema binário solvente/água, cujo pH é levado a 8 por adição de uma base, eliminando-se o sal formado por filtração, aquece-se em seguida o filtrado e adiciona-se ácido metanossulfónico, agita-se a mistura e arrefece-se até precipitação do metanossulfonato que se separa por filtração.
  7. 7. Composição farmacêutica contendo o composto com a fórmula (II) consoante uma das reivindicações 1 a 4, em combinação com um ou vários excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. Composição farmacêutica consoante a reivindicação 7 caracterizada por o composto com a fórmula (II) ser o isómero Z do metanossulf onato de 3— [ (3—{ [4 — (4— morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona.
  9. 9. Composições farmacêuticas consoante a reivindicação 7 ou a 8, úteis para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento dos cancros do cólon, da mama, do figado, dos rins, do cérebro, do esófago, os melanomas, os mielomas, os cancros do ovário, os cancros do pulmão com células não pequenas, os cancros do pulmão com células pequenas, os cancros da próstata e do pâncreas, os sarcomas.
  10. 10. Associação de um composto com a fórmula (II) consoante qualquer uma das reivindicações 1 a 4 com um agente anticanceroso seleccionado de entre os agentes genotóxicos, os venenos mitóticos, os anti-metabolitos, os inibidores do proteassoma, ou os inibidores de quinases.
  11. 11. Associação consoante a reivindicação 10, caracterizada por o composto com a fórmula (II) ser o isómero Z do metanossulfonato de 3—[(3—{[4—(4— morfolinilmetil)-lH-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lfí-indol-5-il) met il ] -1,3-tiazolidina-2,4-diona.
  12. 12. Utilização de uma associação consoante a reivindicação 10 ou a 11, para o fabrico de medicamentos úteis no tratamento dos cancros.
  13. 13. Composto com a fórmula (II) consoante uma qualquer das reivindicações 1 a 4 em associação com uma radioterapia, destinado a ser utilizada no tratamento dos cancros.
  14. 14. Composto com a fórmula (II), para a sua utilização consoante a reivindicação 13, que seja o isómero Z do metanossulfonato de 3-[ (3-{ [4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-dihidro-lA-indol-5- il) metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona.
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