KR20210050530A - 신규 아자트리시클릭 화합물의 염 형태 및 결정 형태 및 그의 용도 - Google Patents

신규 아자트리시클릭 화합물의 염 형태 및 결정 형태 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염, 메실레이트염, 벤젠설포네이트염, 염산염, 인산염, L-타르타르산염, L-말레산염, 구연산염 및 푸마레이트염, 이들 염 형태의 다양한 결정 형태, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
Figure pct00007
(I)

Description

신규 아자트리시클릭 화합물의 염 형태 및 결정 형태 및 그의 용도
본 발명은 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 염 형태 및 결정 형태; 결정 형태의 제조 방법; 이러한 결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물; FGFR 억제제로서 새로운 결정 형태 및 약제학적 조성물의 용도; 및 FGFR 매개 질환을 치료하기 위해 새로운 결정 형태 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질의 인산화를 촉매하는 효소이며, 대부분의 경우 인산화는 단백질의 세린(ser), 트레오닌(thr) 및 티로신(tyr) 잔기에서 발생한다. 세포 수명 과정의 많은 양태(예를 들어, 세포 성장, 분화, 증식, 세포주기 및 생존)는 단백질 키나제의 활성에 의존한다. 또한, 많은 질병(예를 들어, 암 및 염증)은 단백질 키나제의 비정상적인 활성과 관련되어 있다.
단백질 티로신 키나제(PTK)는 지금까지 100 이상의 패밀리 구성원을 보유하고 있으며, 이는 세포 분화, 성장 및 증식을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. PTK의 구조에 따라, 2가지 유형, 즉 수용체 유형 PTK와 비 수용체 유형 PTK로 나뉘어질 수 있다. 전자는 막 횡단(transmembrane) PTK라고도 하며, 후자는 세포 내(intracellular) PTK라고도 한다.
수용체 티로신 키나제(RTK) 수퍼패밀리의 구성원에 속하는 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR)는 새로운 항종양 약물을 개발하는 글로벌 제약회사의 표적 중 하나가 되었다. FGFR은 세포 증식, 세포 자멸사(apoptosis), 이동, 혈관신생(angiogenesis) 및 기타 과정의 조절에 관여한다. 광범위한 사용으로 인해, FGFR 및 기타 RTK는 정상적인 상황에서 엄격하게 규제되고 있다. 유방암, 방광암, 전립선암(현재 개발된 적응증)과 같은 종양에서, FGFR 활성화 돌연변이 또는 리간드/수용체의 과발현은 종양 발생, 발달, 예후불량과 밀접한 관련이 있을 뿐만 아니라 종양 혈관신생(angiogenesis), 종양 침습 및 전이에도 중요한 역할을 하는 지속적인 활성화로 이어진다. 따라서 FGFR은 표적 암 치료의 중요한 후보로 인식되고 있으며, FGFR 저분자 억제제의 개발은 점점 더 많은 관심을 받고 있다.
섬유아세포 성장인자(FGF)의 활성화 및 형질 도입: FGF는 티로신 키나제 도메인의 주요 활성화 루프의 티로신 잔기에서 FGFR의 자가 인산화를 시작할 수 있으며, 이는 티로신 키나제 도메인이 비활성 상태에서 활성화된 상태로 전환되는 결과를 가져온다 (Bae J H, Schlessinger J. Molecules and Cells, 2010, 29(5) : 443-448). FGFR에서 활성화된 티로신 키나제 도메인은 기질 결합 부위에서 FGFR-결합 어댑터 분자를 따라 점진적으로 다른 티로신 잔기를 인산화 할 것이다. FGFR의 C-말단 영역에 있는 티로신 잔기의 인산화는 포스파타제 Cγ(PLCγ)가 흡수되고 활성화되도록 하고, 이는 포스파티딜이노시톨디포스페이트(PIP2)를 디글리세라이드(DAG) 및 트리포스페이트 알코올(IP3)로의 전환을 촉매한다(Dailey L, Ambrostti D, Mansukhani A, et al. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005, 16(2), 233-247). 활성화된 FGFR 인산화 기질 2(FRS2)는 성장 인자 수용체 결합 단백질 2(GRB2) 어댑터 분자를 흡수할 수 있다.
FGF 신호는 FRS2 및 GRB2를 통해 Ras 미토겐 활성화 단백질 키나제(Ras-MAPK) 또는 PI3 키나제-단백질 키나제 B(PI3K-AKT) 신호 경로로 전달될 수 있으며, PLCγ 및 DAG 키나제를 통해 단백질 키나제 C(PKC) 또는 단백질 키나제 D(PKD) 신호 경로로 전달될 수 있으며, PLCγ 및 IP3를 통해 칼슘 이온 방출 캐스케이드 경로로 전달될 수 있다. FGFs-유도 Ras-MAPK 활성화는 세포 증식에 관여하는 반면, FGFs-유도 PI3K-AKT 활성화는 세포 생존에 관여한다.
FGF 신호는 항-세포 자멸사, 혈관신생, 상피에서 중간엽으로의 전환(EMT) 및 침습 등과 같은 종양 생물학의 다양한 양상에 참여한다. FGFR의 표적 치료는 임상 종양학 분야에서 국소적(topical) 문제가 되었으며, 티로신 키나제 도메인에서 ATP 결합 POCket에 맞게 설계 및 개발된 소분자(small molecule) 화합물이 암 치료에 사용되었다.
FGFR의 비정상적인 활성화 및 항-세포 자멸사 잠재력을 가진 인간 암세포에서, FGF 신호의 억제는 암세포의 부하를 감소시키면서 혈관 신생을 억제할 수 있으며, FGFR 억제제는 기존의 항암제(예를 들어, 5-플루오로우라실, 이리노테칸, 파클리탁셀 등)에 대한 암세포의 민감도를 향상시킬 수 있다. FGF 신호 네트워크에 대한 이해가 심화되고 FGF 및 FGFR의 작용 메커니즘에 대한 집중적인 연구를 통해, 강력한 특이성과 우수한 치료 효과를 가진 FGFR 억제제가 개발될 것이므로 FGFR 표적 약물을 사용하여 종양을 치료할 수 있는 가능성이 매우 넓어질 것이다.
특정 유기 약제학적 화합물의 다형체는 고유한 3차원 결정 구조로 인해 용해도, 흡습성 및 안정성과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 그러나, 일반적으로 특정 유기 화합물이 상이한 결정 형태를 형성할지 여부를 예측하는 것은 불가능하며, 결정 형태 자체의 구조와 특성을 예측하는 것은 말할 것도 없다. 약제학적으로 유용한 화합물의 새로운 결정 형태 또는 다형체 형태를 탐색하는 것은 의약품의 전반적인 특성을 개선할 수 있는 새로운 기회를 제공하는 동시에 설계 시 제형 과학자가 사용할 수 있는 다양한 재료를 확대한다. 유용한 화합물의 새로운 결정 형태의 발견은 제형 설계를 위한 재료의 다양성을 확대시켰으며, 이는 분명히 유리하다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 하기 화학식(I)로 나타내지는 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민의 염 형태, 및 각 염 형태의 실질적으로 순수한 결정 형태에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I)
화학식(I) 화합물의 염 형태
일부 구체예에서, 하나의 산 및 화합물(I)은 상응하는 염을 형성한다. 이들 염-유형의 화합물은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 고체 형태가 될 수 있다. 일부 구체예에서, 염-유형 화합물은 고체 형태이다. 고체 형태인 경우, 화합물은 무정형, 결정 형태 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 화합물(I) 및 9개의 산에 의해 형성된 염 형태는 다음과 같이 예시적으로 열거된다. 9개의 산은 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염산, 인산, L-타르타르산, L-말산, 구연산 및 푸마르산이다.
화학식(I)로 표시되는 화합물의 각 염 형태의 결정 형태의 예시적인 예는 다음과 같다:
본 발명은 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 22.6°±0.2°및 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 말레산염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염의 또 다른 바람직한 결정 형태를 제공하는데, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.9°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 말레산염 결정형 2라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메탄설포네이트 염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.7°±0.2°, 9.4°±0.2°및 14.1°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 메탄설포네이트염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메탄설포네이트 염의 또 다른 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.9°±0.2°, 15.7°±0.2° 및 20.4°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 메탄설포네이트염 결정형 2라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 벤젠설폰산(베실레이트)염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 20.4°±0.2°및 21.5°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 베실레이트염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 베실레이트염의 또 다른 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.0°±0.2°, 4.9°±0.2°, 6.9°±0.2°및 18.4°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 베실레이트염 결정형 2라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 염산염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.2°±0.2°, 4.7°±0.2°및 6.9°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 염산염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 인산염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 7.5°±0.2°, 15.1°±0.2°, 16.4°±0.2°, 18.9°±0.2°및 26.8°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 인산염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 L-타르타르산염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 7.6°±0.2°, 18.8°±0.2°및 27.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 L-타르타르산염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 L-말레산염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.6°±0.2°, 7.4°±0.2°및 18.8°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 L-말레산염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.5°±0.2°, 7.3°±0.2°및 18.7°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 구연산염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.5°±0.2°, 5.7°±0.2°및 19.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 푸마르산염 결정형 1이라고 한다.
본 발명은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 푸마르산염의 또 다른 바람직한 결정 형태를 제공하며, 이 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.5°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다. 편의상, 본 발명에서는 푸마르산염 결정형 2라고 한다.
X-선 분말 회절 패턴은 모두 Cu 타겟의 칼파(Kalpha) 라인에 의해 측정된다.
본 발명은 또한 말레산염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.7±0.2°, 22.6°±0.2°, 25.4±0.2°, 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.7±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.4±0.2°, 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.7±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.4±0.2°, 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 15.3°±0.2°, 15.9°±0.2°, 17.0°±0.2°, 17.5°±0.2°, 18.5°±0.2°, 19.7°±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.4°±0.2°, 26.3°±0.2°, 27.5°±0.2°및 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 1에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 5.6 15.77 50.9
2 8.4 10.54 46.9
3 11.2 7.86 47.5
4 14.0 6.31 14.9
5 15.3 5.77 93.1
6 15.6 5.66 36.3
7 15.9 5.56 75.9
8 16.3 5.42 39.1
9 17.0 5.20 48.2
10 17.5 5.05 83.4
11 17.9 4.95 17.9
12 18.3 4.85 22.9
13 18.5 4.79 43.0
14 19.7 4.50 80.5
15 20.1 4.41 25.2
16 21.9 4.05 11.3
17 22.6 3.94 93.2
18 23.3 3.82 40.9
19 25.0 3.56 10.1
20 25.4 3.50 63.1
21 26.3 3.39 48.2
22 27.5 3.25 53.4
23 28.3 3.15 100
24 30.4 2.94 11.9
바람직하게는, 말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 1에 도시된 바와 같다.
바람직하게는, 말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 2에 도시된 바와 같다.
또한, 말레산염 결정형 1은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 가지고 있다.
말레산염 결정형 1의 흡열 피크의 시작 온도는 약 216 ℃이고, 피크 온도는 약 221 ℃이다.
또한, 말레산염 결정형 1은 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같이 열 중량분석(TGA) 써모그램을 갖는다.
또한, 말레산염 결정형 1은 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같이 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 말레산염 결정형 2의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 말레산염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.9°±0.2°, 11.7°±0.2°, 17.6°±0.2°, 20.6°±0.2°및 23.5°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 말레산염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 2에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 5.9 14.97 100
2 8.8 10.04 7.6
3 11.7 7.54 11.0
4 13.8 6.42 1.3
5 14.7 6.04 2.8
6 16.2 5.48 2.5
7 17.6 5.03 16.4
8 19.9 4.46 3.7
9 20.6 4.32 16.3
10 21.6 4.12 3.8
11 23.5 3.78 15.1
12 24.3 3.67 4.6
13 25.4 3.51 2.0
14 26.5 3.36 8.0
15 27.8 3.20 1.0
16 29.5 3.02 1.6
17 32.5 2.75 1.1
18 35.5 2.53 1.1
19 35.6 2.52 1.3
20 38.5 2.33 1.6
바람직하게는, 말레산염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 7에 도시된 바와 같다.
또한, 말레산염 결정형 2는 실질적으로 도 8에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는다.
또한, 말레산염 결정형 2는 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같이 열 중량분석(TGA) 써모그램을 갖는다.
본 발명은 또한 화학식(I) 화합물의 무정형 형태의 말레산염을 제공하는데, 무정형 형태는 도 10에 도시된 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 회절 피크가 보이지 않음을 알 수 있다. 온도를 160 ℃로 상승시킨 후, 도 11에 도시된 바와 같이 말레산염 결정형 1의 회절 피크가 나타난다.
본 발명은 또한 메탄설포네이트염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.7°±0.2°, 9.4°±0.2°, 10.7°±0.2°, 12.1°±0.2°, 14.1°±0.2°및 19.0°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.7°±0.2°, 9.4°±0.2°, 10.7°±0.2°, 12.1°±0.2°, 14.1°±0.2°, 16.3°±0.2°, 16.8°±0.2°및 19.0°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.7°±0.2°, 9.4°±0.2°, 10.7°±0.2°, 12.1°±0.2°, 14.1°±0.2°, 16.3°±0.2°, 16.8°±0.2°, 19.0°±0.2°, 21.1°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.9°±0.2°및 28.2°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 3에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 3.7 23.86 9.2
2 4.7 18.62 100
3 6.5 13.60 2.0
4 8.5 10.41 2.9
5 8.9 9.96 8.5
6 9.4 9.40 20.8
7 10.7 8.29 16.4
8 12.1 7.29 19.6
9 14.1 6.27 32.4
10 14.9 5.94 9.4
11 15.2 5.84 7.4
12 16.3 5.42 11.8
13 16.8 5.27 13.2
14 17.7 5.01 3.8
15 18.4 4.83 7.1
16 19.0 4.67 19.0
17 19.5 4.54 4.4
18 20.4 4.36 3.7
19 20.8 4.27 6.4
20 21.1 4.21 10.6
21 21.4 4.16 10.6
22 21.6 4.11 7.8
23 22.1 4.01 3.7
24 22.4 3.97 3.7
25 23.0 3.87 5.7
26 23.5 3.78 9.9
27 23.9 3.73 11.4
28 24.3 3.66 2.2
29 25.2 3.54 5.8
30 25.3 3.51 8.3
31 25.6 3.47 2.7
32 26.4 3.38 2.7
33 26.8 3.32 2.1
34 27.1 3.29 4.9
35 27.5 3.24 3.0
36 28.2 3.16 12.3
37 30.0 2.97 8.6
38 32.1 2.78 2.1
39 32.6 2.74 1.5
40 33.5 2.67 2.2
41 33.8 2.65 2.9
42 34.3 2.61 1.3
43 37.4 2.40 1.2
44 37.8 2.38 1.3
45 39.2 2.29 1.6
바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 12에 도시된 바와 같다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 1의 25 ℃ 물에 대한 용해도는 약 1.0 mg/mL이다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 1은 실질적으로 도 13에 도시된 바와 같이 고온(hot-stage) XRD 패턴을 갖는다. 여기서, 메탄설포네이트염 결정형 1이 100 ℃로 가열될 때 결정 형태는 변하지 않았다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 1은 실질적으로 도 14에 도시된 바와 같이 열 중량분석(TGA) 써모그램을 갖는다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 1은 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 1은 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같이 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 메탄설포네이트염 결정형 2의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.9°±0.2°, 4.8°±0.2°, 6.5°±0.2°, 13.0°±0.2°, 13.9°±0.2°, 15.7°±0.2°및 20.4°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.9°±0.2°, 4.8°±0.2°, 6.5°±0.2°, 8.0°±0.2°, 11.9°±0.2°, 12.4°±0.2°, 13.0°±0.2°, 13.9°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.4°±0.2°, 18.7°±0.2°, 19.6°±0.2°, 19.8°±0.2°, 20.4°±0.2°, 21.6°±0.2°, 22.4°±0.2°, 23.7°±0.2°및 24.6°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 4에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 3.9 22.40 100
2 4.8 18.31 24.7
3 6.5 13.63 21.1
4 7.6 11.68 9.6
5 8.0 11.10 14.1
6 8.5 10.34 9.0
7 11.9 7.42 14.6
8 12.4 7.14 10.7
9 13.0 6.78 20.0
10 13.9 6.35 23.6
11 15.7 5.65 46.6
12 16.4 5.41 19.1
13 18.7 4.75 11.3
14 19.6 4.53 10.4
15 19.8 4.48 19.7
16 20.4 4.34 36.3
17 21.6 4.11 11.5
18 22.4 3.96 10.2
19 23.7 3.75 11.3
20 24.6 3.62 11.0
21 31.4 2.85 6.5
바람직하게는, 메탄설포네이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 17에 도시된 바와 같다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 2의 25℃ 물에 대한 용해도는 약 5.0 mg/mL이다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 2는 실질적으로 도 18에 도시된 바와 같이 고온 XRD 패턴을 갖는다. 여기서, 메탄설포네이트염 결정형 2가 100 ℃로 가열될 때 결정 형태는 크게 변하지 않았다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 2는 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같이 열 중량분석(TGA) 써모그램을 갖는다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 2는 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는다.
또한, 메탄설포네이트염 결정형 2는 실질적으로 도 21에 나타낸 바와 같이 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 베실레이트염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 베실레이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.5°±0.2°, 7.9°±0.2°, 12.5°±0.2°, 12.9°±0.2°, 18.1°±0.2°, 20.4°±0.2°및 21.5°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 베실레이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.5°±0.2°, 6.3°±0.2°, 7.9°±0.2°, 9.0°±0.2°, 12.5°±0.2°, 12.9°±0.2°, 13.9°±0.2°, 15.7°±0.2°, 16.3°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.9°±0.2°, 19.3°±0.2°, 20.4°±0.2°, 21.5°±0.2°, 24.3°±0.2°및 26.2°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 베실레이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 5에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 4.5 19.54 100
2 6.3 13.98 11.3
3 7.9 11.12 20.7
4 9.0 9.81 14.3
5 12.5 7.05 20.0
6 12.9 6.85 20.8
7 13.9 6.37 14.2
8 14.7 6.03 6.8
9 15.7 5.65 14.9
10 16.3 5.45 11.4
11 17.1 5.17 7.2
12 18.1 4.89 27.0
13 18.9 4.70 11.4
14 19.3 4.59 15.1
15 20.4 4.34 28.7
16 20.9 4.25 8.1
17 21.5 4.14 31.6
18 23.1 3.85 6.7
19 23.6 3.76 9.1
20 24.3 3.67 15.6
21 25.5 3.49 8.4
22 26.2 3.40 10.9
23 28.0 3.19 7.3
24 29.6 3.01 6.4
25 30.5 2.93 4.3
26 31.6 2.83 4.1
27 32.4 2.76 4.8
바람직하게는, 베실레이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 22에 도시된 바와 같다.
또한, 베실레이트염 결정형 1의 25 ℃ 물에 대한 용해도는 약 0.08 mg/mL이다.
또한, 베실레이트염 결정형 1은 시차 주사 열량 측정법에 의해 분석되며, 베실레이트염 결정형 1의 흡열 피크의 시작 온도는 약 224 ℃이고, 피크 온도는 약 234 ℃이다.
또한, 베실레이트염 결정형 1은 열 중량분석에 의해 분석되었으며, 베실레이트염 결정형 1은 120 ℃ 이전에 약 3.8%의 중량 손실이 있음을 보여준다.
또한, 베실레이트염 결정형 1은 실질적으로 도 23에 나타낸 바와 같은 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 베실레이트염 결정형 2의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 베실레이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.0°±0.2°, 4.5°±0.2°, 4.9°±0.2°, 6.9°±0.2°, 14.4°±0.2°, 14.7°±0.2°, 18.4°±0.2°및 24.1°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 베실레이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 6에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 4.0 22.18 100
2 4.5 19.80 10.4
3 4.9 18.16 34.1
4 6.9 12.73 22.2
5 7.9 11.21 7.6
6 9.6 9.21 5.5
7 11.4 7.75 4.5
8 12.0 7.38 8.4
9 12.5 7.05 5.9
10 13.8 6.43 8.2
11 14.4 6.15 15.9
12 14.7 6.04 10.6
13 15.7 5.64 7.1
14 17.0 5.20 3.6
15 17.7 5.01 7.5
16 18.4 4.81 20.1
17 19.2 4.62 8.9
18 19.5 4.55 7.0
19 20.6 4.30 3.5
20 21.3 4.17 9.3
21 21.9 4.05 8.9
22 22.3 3.98 4.1
23 23.4 3.79 4.2
24 24.1 3.70 16.2
25 25.5 3.50 5.0
26 26.2 3.39 4.2
27 27.2 3.28 3.6
28 27.9 3.19 3.5
29 29.2 3.06 3.7
30 37.0 2.43 2.2
31 38.1 2.36 2.2
바람직하게는, 베실레이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 24에 도시된 바와 같다.
또한, 베실레이트염 결정형 2의 25 ℃ 물에 대한 용해도는 약 1.0 mg/mL이다.
또한, 열 중량분석은 베실레이트염 결정형 2가 120 ℃ 이전에 약 7.8%의 중량 손실이 있음을 보여준다.
또한, 베실레이트염 결정형 2는 실질적으로 도 25에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량 측정(DSC) 써모그램을 갖는다.
또한, 베실레이트염 결정형 2는, 도 26에 도시된 바와 같이 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 염산염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 염산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각도 2θ가 4.2°±0.2°, 4.7°±0.2°, 6.9°±0.2°, 9.3°±0.2°, 12.1°±0.2°, 14.0°±0.2°, 14.6°±0.2°, 15.6°±0.2°및 19.7°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 염산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 7에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 4.2 21.21 100
2 4.7 18.80 24.6
3 6.9 12.83 36.1
4 7.8 11.31 2.1
5 8.3 10.59 2.7
6 9.3 9.48 17.2
7 10.5 8.39 2.5
8 12.1 7.31 16.9
9 12.4 7.15 5.7
10 13.7 6.46 4.3
11 14.0 6.33 14.7
12 14.6 6.08 10.8
13 15.6 5.67 11.2
14 16.7 5.31 9.8
15 18.6 4.78 4.0
16 19.7 4.51 14.0
17 20.9 4.25 4.1
18 21.3 4.17 3.3
19 22.6 3.93 3.8
20 23.3 3.81 7.2
21 23.7 3.75 2.4
22 24.3 3.66 4.6
23 24.7 3.60 5.9
24 25.2 3.53 4.1
25 27.3 3.26 5.3
26 28.1 3.18 4.3
27 29.0 3.07 6.6
28 31.2 2.86 3.4
29 35.4 2.53 1.9
바람직하게는, 염산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 27에 도시된 바와 같다.
또한, 25 ℃의 물에 대한 염산염 결정형 1의 용해도는 약 1.25 mg/mL이다.
또한, 시차 주사 열량측정 분석 결과, 염산염 결정형 1의 흡열 피크의 시작 온도는 약 216 ℃이고, 피크 온도는 약 223 ℃이다.
또한 열 중량분석은 염산염 결정형 1이 120 ℃ 이전에 약 8.8%의 중량 손실이 있음을 보여준다.
본 발명은 또한 인산염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 인산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 7.5°±0.2°, 12.6°±0.2°, 15.1°±0.2°, 16.4°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.9°±0.2°, 19.4°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.2°±0.2°및 26.8°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 인산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 7.5°±0.2°, 9.2°±0.2°, 9.5°±0.2°, 10.4°±0.2°, 12.6°±0.2°, 13.0°±0.2°, 13.8°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.1°±0.2°, 16.4°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.3°±0.2°, 18.9°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.1°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.2°±0.2°, 23.3°±0.2°, 23.6°±0.2°, 25.3°±0.2°, 25.6°±0.2°, 26.0°±0.2°, 26.8°±0.2°및 28.1°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 인산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 8에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 7.5 11.74 100
2 9.2 9.65 18.0
3 9.5 9.30 19.2
4 10.4 8.52 17.4
5 12.6 7.01 21.2
6 13.0 6.78 13.8
7 13.4 6.61 8.1
8 13.8 6.41 15.9
9 14.5 6.11 11.8
10 15.1 5.87 39.3
11 16.4 5.39 38.8
12 18.1 4.91 20.1
13 18.3 4.85 26.2
14 18.9 4.68 35.8
15 19.4 4.58 24.8
16 20.1 4.41 12.1
17 20.3 4.36 9.2
18 21.4 4.15 25.6
19 22.2 4.00 22.2
20 23.3 3.82 15.4
21 23.6 3.77 17.5
22 24.4 3.65 7.3
23 25.3 3.52 15.2
24 25.6 3.48 12.7
25 26.0 3.43 13.5
26 26.8 3.33 32.9
27 28.1 3.18 10.3
28 30.0 2.98 5.3
29 34.4 2.60 5.1
바람직하게는, 인산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 28에 도시된 바와 같다.
또한, 25 ℃ 물에 인산염 결정형 1의 용해도는 약 0.1 mg/mL이다.
또한, 열 중량분석은 인산염 결정형 1이 120 ℃ 이전에 약 4.0%의 중량 손실이 있음을 보여준다.
또한, 인산염 결정형 1은 실질적으로 도 29에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는다.
본 발명은 또한 L-타르타르산염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, L-타르타르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.6°±0.2°, 7.1°±0.2°, 7.6°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.4°±0.2°및 27.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, L-타르타르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.6°±0.2°, 7.1°±0.2°, 7.6°±0.2°, 9.0°±0.2°, 13.1°±0.2°, 14.6°±0.2°, 15.2°±0.2°, 18.8°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.9°±0.2°, 21.4°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.6°±0.2°및 27.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, L-타르타르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 9에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 3.6 24.63 35.9
2 7.1 12.47 38.2
3 7.6 11.65 46.6
4 9.0 9.77 27.5
5 10.6 8.34 18.0
6 13.1 6.76 26.6
7 13.7 6.45 14.5
8 14.6 6.06 21.1
9 15.2 5.84 27.3
10 18.8 4.71 100
11 19.4 4.57 36.4
12 20.9 4.24 20.2
13 21.4 4.15 24.3
14 22.1 4.02 28.6
15 23.6 3.77 24.1
16 25.4 3.50 13.0
17 26.3 3.39 15.9
18 27.3 3.26 44.1
바람직하게는, L-타르타르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 30에 도시된 바와 같다.
또한, L-타르타르산염 결정형 1의 25 ℃ 물에 대한 용해도는 약 0.08 mg/mL이다.
또한, 시차 주사 열량분석 결과, L-타르타르산염 결정형 1의 흡열 피크 시작 온도는 약 201 ℃이고, 피크 온도는 약 213 ℃이다.
또한, 열 중량분석은 L-타르타르산염 결정형 1이 120 ℃ 이전에 약 2.7%의 중량 손실이 있음을 보여준다.
또한, L-타르타르산염 결정형 1은 실질적으로 도 31에 도시된 바와 같이 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 L-말레산염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, L-말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.6°±0.2°, 7.4°±0.2°, 18.8°±0.2°및 27.2°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, L-말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.6°±0.2°, 7.4°±0.2°, 9.0°±0.2°, 10.5°±0.2°, 13.0°±0.2°, 15.1°±0.2°, 18.8°±0.2°및 27.2°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, L-말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 10에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 3.6 24.85 100
2 7.4 11.93 36.2
3 9.0 9.79 12.7
4 10.5 8.40 14.7
5 13.0 6.80 13.2
6 13.7 6.48 8.2
7 14.5 6.09 6.0
8 15.1 5.85 12.2
9 16.0 5.52 7.2
10 18.8 4.72 58.2
11 21.3 4.17 8.6
12 22.2 4.00 9.7
13 23.6 3.76 8.8
14 25.5 3.48 7.9
15 26.1 3.41 8.4
16 27.2 3.27 20.4
바람직하게는, L-말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 32에 도시된 바와 같다.
또한, L-말레산염 결정형 1의 25℃ 물에 대한 용해도는 약 0.25 mg/mL이다.
또한 열 중량분석은 L-말레산염 결정형 1이 약 3.3%의 중량 손실이 있음을 보여준다.
또한, L-말레산염 결정형 1은 실질적으로 도 33에 도시된 바와 같이 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는다.
또한, L-말레산염 결정형 1은 실질적으로 도 34에 도시된 바와 같이 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 구연산염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 구연산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 3.5°±0.2°, 7.3°±0.2°, 12.5°±0.2°, 14.9°±0.2°, 18.7°±0.2°, 21.0°±0.2°및 26.8°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 구연산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 11에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 3.5 25.13 100
2 6.1 14.51 5.1
3 7.3 12.12 35.4
4 9.0 9.83 7.0
5 10.2 8.71 4.2
6 12.5 7.05 12.1
7 13.2 6.72 4.8
8 14.9 5.94 10.4
9 15.5 5.73 4.7
10 16.1 5.51 7.1
11 18.7 4.75 31.9
12 21.0 4.22 10.5
13 22.1 4.01 7.2
14 23.4 3.80 5.3
15 25.4 3.50 2.8
16 26.8 3.32 10.7
17 30.1 2.97 4.5
18 38.1 2.36 2.2
바람직하게는, 구연산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 35에 도시된 바와 같다.
또한, 25 ℃에서 구연산염 결정형 1의 물에 대한 용해도는 약 0.08 mg/mL이다.
또한, 시차 주사 열량 분석 결과, 구연산염 결정형 1의 흡열 피크의 시작 온도는 약 164 ℃이고, 피크 온도는 약 188 ℃이다.
또한, 열 중량분석은 구연산염 결정형 1이 120 ℃ 이전에 약 2.2%의 중량 손실이 있음을 보여준다.
또한, 구연산염 결정형 1은 실질적으로 도 36에 도시된 바와 같이 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 또한 푸마르산염 결정형 1의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 푸마르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각도 2θ가 5.5°±0.2°, 5.7°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.3°±0.2°및 22.2°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 푸마르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.5°±0.2°, 5.7°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.3°±0.2°, 22.2°±0.2°, 23.5°±0.2°및 27.0°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
바람직하게는, 푸마르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각도 2θ가 5.5°±0.2°, 5.7°±0.2°, 10.8°±0.2°, 13.6°±0.2°, 16.1°±0.2°, 17.0°±0.2°, 18.2°±0.2°, 19.3°±0.2°, 20.3°±0.2°, 22.2°±0.2°, 23.5°±0.2°, 24.9°±0.2°및 27.0°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 푸마르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 12에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 5.5 16.17 54.6
2 5.7 15.44 100
3 9.0 9.86 7.1
4 9.5 9.31 5.9
5 10.5 8.43 6.5
6 10.8 8.18 12.9
7 13.0 6.81 7.4
8 13.6 6.49 10.2
9 15.4 5.75 3.3
10 15.8 5.62 6.9
11 16.1 5.49 16.5
12 17.0 5.20 32.0
13 18.2 4.86 12.2
14 19.3 4.59 57.8
15 20.3 4.38 11.3
16 21.6 4.10 7.4
17 22.2 4.01 31.2
18 22.7 3.92 8.0
19 23.5 3.78 20.7
20 24.9 3.58 11.7
21 27.0 3.30 20.4
22 28.4 3.14 4.7
23 31.3 2.85 4.1
24 34.1 2.63 2.8
바람직하게는, 푸마르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 37에 도시된 바와 같다.
본 발명은 또한 푸마르산염 결정형 2의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 푸마르산염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.5°±0.2°, 9.0°±0.2°및 13.4°±0.2°인 특징적인 피크를 포함한다.
보다 바람직하게는, 푸마르산염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴의 주요 데이터를 표 13에 나타낸다.
번호 2θ± 0.2(°) 면간 간격[Å] 상대 강도(%)
1 4.5 19.71 100
2 6.2 14.29 3.7
3 9.0 9.86 13.3
4 10.0 8.82 3.0
5 11.0 8.06 3.5
6 12.6 7.01 5.6
7 13.4 6.61 16.5
8 15.0 5.89 2.7
9 16.8 5.27 2.8
10 18.9 4.70 3.9
11 21.6 4.10 5.0
12 29.8 3.00 2.7
바람직하게는, 푸마르산염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 38에 도시된 바와 같다.
또한, 25 ℃의 물에 대한 푸마르산염 결정형 2의 용해도는 0.05 mg/mL 미만이다.
또한, 시차 주사 열량계 분석 결과, 푸마르산염 결정형 2의 흡열 피크의 시작 온도가 약 182 ℃이고, 피크 온도가 약 194 ℃이다.
또한, 열 중량분석은 푸마르산염 결정형 2가 120 ℃ 이전에 약 3.2%의 중량 손실이 있음을 보여준다.
또한, 푸마르산염 결정형 2는 실질적으로 도 39에 도시된 바와 같이 1H-NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명에 따르면, 말레산염 결정형 1, 말레산염 결정형 2, 메탄설포네이트염 결정형 1, 메탄설포네이트염 결정형 2, 베실레이트염 결정형 1, 베실레이트염 결정형 2, 염산염 결정형 1, 인산염 결정형 1, L-타르타르산염 결정형 1, L-말레산염 결정형 1, 구연산염 결정형 1, 푸마르산염 결정형 1 및 푸마르산염 결정형 2의 순도는 바람직하게는 50% 초과, 예를 들어 85% 초과, 99% 초과, 또는 99.5% 초과이다.
본 발명은 또한 말레산염 결정형 1, 말레산염 결정형 2, 메탄설포네이트염 결정형 1, 메탄설포네이트염 결정형 2, 베실레이트염 결정형 1, 베실레이트염 결정형 2, 염산염 결정형 1, 인산염 결정형 1, L-타르타르산염 결정형 1, L-말레산염 결정형 1, 구연산염 결정형 1, 푸마르산염 결정형 1 및 푸마르산염 결정형 2를 포함하는 화학식(I)의 화합물 및 그 염 형태의 제조 방법을 제공한다.
여기서, 화학식(I)의 화합물은 다음 반응식에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00002
여기서 말레산염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 아세톤/물에 첨가하고 60 ℃에서 교반하였는데, 시스템은 투명하지 않았으며, 말레산을 물에 용해한 후 상기 현탁 시스템에 적가한 다음 교반하여 투명한 용액을 얻고, 고체가 침전될 때까지 약 2분 동안 계속 교반하였다. 60 ℃에서 30분간 계속 교반하고, 상온으로 자연 냉각하고 4일 동안 교반한 다음 감압 여과하고, 고체를 24시간 동안 진공 하에 건조하여 말레산염 결정형 1을 얻었다; 또는,
무정형의 말레산염 결정형 1을 디메틸설폭사이드/에탄올, 디메틸설폭 사이드/아세톤, 디메틸설폭사이드/부탄온, 디메틸설폭사이드/에틸아세테이트, 디메틸설폭사이드/아세토니트릴, 트리플루오로에탄올/부탄온, 트리플루오로에탄올/메틸 tert-부틸에테르, 트리플루오로에탄올/이소프로필 아세테이트, 트리플루오로에탄올/아세토니트릴, 물/메탄올, 물/에탄올, 물/이소프로판올, 물/아세톤 또는 물/아세토니트릴에 첨가한 후, 온도를 60 ℃까지 가온하여 투명한 용액을 얻고, 여과한 다음 얼음-염 욕(bath) 중에서 교반하였다. 고체를 침전시키고, 즉시 원심 분리하여 말레산염 결정형 1을 얻었다. 고체가 침전되지 않은 경우, 4 ℃에서 밤새 교반하거나 실온에서 용액을 증발시켜 말레산염 결정형 1 고체를 침전시켰다.
여기서 말레산염 결정형 2의 제조 방법은 다음과 같다:
말레산염 결정형 1을 디메틸설폭사이드에 첨가하고, 실온에서 테트라하이드로푸란 시스템에 배치하여 확산시키고 결정화되도록 정치하여 말레산염 결정형 2를 얻었다; 또는,
말레산염 결정형 1을 디메틸설폭사이드/테트라하이드로푸란에 첨가하고, 60 ℃에서 교반하여 투명하게 한 후 여과하고, 여액을 교반하여 황색 고체를 침전시키고, 이 침전물을 실온에서 원심 분리하고 진공 하에 건조시켜 말레산염 결정형 2를 얻었다.
여기서 무정형 형태의 제조 방법은 다음과 같다:
말레산염 결정형 1을 트리플루오로에탄올/디클로로메탄에 첨가하고 60℃의 수조에서 10분 동안 교반하였다. 시스템은 투명하지 않았고, 현탁액을 40 ℃에서 감압 하에 농축 건조하여 암황색 고체를 얻었으며, 이는 무정형의 말레산염 결정형 1이었다.
여기서, 메탄설포네이트 염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물에 아세톤과 물을 순차적으로 첨가하고 60 ℃의 수조에서 교반하였는데, 시스템이 투명하지 않았고, 메탄설폰산을 물에 용해시키고 상기 현탁 시스템에 적가하여 투명한 용액을 얻었다. 투명한 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였는데 침전물이 없었으며, 아세톤을 적가하여 다량의 고체를 침전시키고, 실온에서 3일 동안 계속 교반한 후 감압 하에 여과하고, 진공 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 메탄설포네이트 염 결정형 1을 얻었다.
여기서, 메탄설포네이트 염 결정형 2의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 아세톤과 물에 첨가하고 60 ℃의 수조에서 투명해질 때까지 교반하고, 메탄설폰산을 아세톤에 용해한 후 상기 투명한 시스템에 적가한 다음, 침전물이 없는 상태에서 60 ℃에서 계속 교반하였으나 침전물이 없었다. 혼합물을 실온으로 자연 냉각시키고, 2일 동안 교반한 후, 감압 하에 여과한 다음, 실온에서 24시간 동안 진공 하에 건조시켜 메탄설포네이트 염 결정형 2를 얻었다.
여기서, 베실레이트염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 아세톤에 첨가하고, 60℃의 수조에서 교반하였는데 시스템이 투명하지 않았으며, 다시 벤젠설폰산을 물에 용해시키고 실온에서 상기 현탁 시스템에 적가하였는데 시스템이 여전히 투명하지 않았으며, 계속 실온에서 5일 동안 교반하고, 감압 여과한 후, 실온에서 24시간 동안 진공 하에 건조하여 벤젠설포네이트 염 결정형 1을 얻었다.
여기서 베실레이트 염 결정형 2의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 아세톤과 물을 순차적으로 첨가하고 60℃의 수조에서 투명해질 때까지 교반하고, 벤젠설폰산을 아세톤에 용해한 후 상기 투명한 시스템에 적가한 다음, 침전물이 없는 상태에서 60℃에서 30분 동안 계속 교반하였는데 여전히 침전물이 없었으며, 다시 실온까지 자연 냉각하고, 2일 동안 교반하여 침전시킨 다음, 감압 하에 여과하고, 실온에서 진공 하에 24시간 동안 건조하여 벤젠설포네이트염 결정형 2를 얻었다.
여기서 염산염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 아세톤에 첨가하여 분산시키고, 50 ℃의 수조에서 10분 동안 교반한 후, 물을 첨가하였더니 대부분이 투명해졌으며 다시 진한 염산을 물에 용해시키고 상기 현탁 시스템에 첨가하였더니 다량의 백색 침전물이 침전되었다. 30분 동안 계속 교반한 후 실온까지 자연 냉각하고 밤새 교반한 다음, 1일 동안 계속 교반하고 감압 하에 여과한 후, 45 ℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조하여 염산염 결정형 1을 얻었다.
여기서 인산염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 아세톤에 첨가하고 60 ℃의 수조에서 교반하였는데 시스템이 투명하지 않았으며, 85% 인산을 물에 용해하고 실온에서 현탁 시스템에 적가하였다. 시스템이 투명하지 않았으며, 실온에서 5일 동안 계속 교반하고, 감압 여과한 후, 실온에서 24시간 동안 진공 하에 건조하여 인산염 결정형 1을 얻었다.
여기서 L-타르타르산염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 이소프로판올에 첨가하고, 60 ℃에서 10분 동안 교반하였는데 시스템이 투명하지 않았고, L-타르타르산을 물에 용해하고 상기 현탁 시스템에 적가하였다. 교반 후 시스템은 투명해졌으며 30분 동안 계속 교반한 다음 이소프로판올을 적가하였는데 침전물이 없었다. 30분 동안 계속 교반하였는데 침전물이 없었으며 실온까지 자연 냉각하고 밤새 교반하여 침전된 고체를 감압 하에 여과하고 45 ℃에서 3시간 동안 진공 하에 건조하여 L-타르타르산염 결정형 1을 얻었다.
여기서 L-말레산염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 이소프로판올에 첨가하여 분산시키고, 60 ℃에서 10분 동안 교반하였는데 시스템이 투명하지 않았다. L-말산을 물에 용해한 후 상기 현탁 시스템에 적가하고 교반 후 시스템이 투명해졌다. 10분 동안 계속 교반한 다음 이소프로판올을 적가하였더니 침전물이 없었다. 30분 동안 계속 교반하였는데 여전히 침전물이 없었다. 실온끼자 자연 냉각하고 밤새 교반하여 침전된 고체를 감압 하에서 여과한 다음, 여과 케이크를 이소프로판올과 메틸 tert-부틸에테르로 3회 린스하고 45 ℃에서 3시간 동안 진공 하에 건조하여 L-말레산염 결정형 1을 얻었다.
여기서 구연산염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 이소프로판올에 첨가하여 분산시키고, 60 ℃에서 10분 동안 교반하였더니 시스템이 투명하지 않았다. 구연산을 물에 용해하고 상기 현탁 시스템에 적가하였더니 시스템이 교반 후 투명해졌다. 30분 동안 계속 교반하였더니 여전히 침전물이 없었다. 실온까지 자연 냉각하고 밤새 교반하여 침전된 고체를 감압 하에서 여과하고, 여과 케이크를 이소프로판올과 메틸 tert-부틸에테르로 3회 린스한 후 45 ℃에서 3시간 동안 진공 하에 건조하여 구연산염 결정형 1을 얻었다.
여기서 푸마르산염 결정형 1의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 테트라하이드로푸란에 첨가하고 60 ℃에서 투명할 때까지 교반한 후, 푸마르산을 테트라하이드로푸란에 용해시키고 실온에서 투명한 시스템에 적가하였더니 침전물이 없었다. 4일 동안 계속 교반하여 침전된 고체를 원심 분리하고, 진공 하에 실온에서 4시간 동안 건조하여 푸마르산염 결정형 1을 얻었다.
여기서 푸마르산염 결정형 2의 제조 방법은 다음과 같다:
화학식(I)의 화합물을 이소프로판올에 첨가하여 분산시키고, 60 ℃에서 10분 동안 교반하였더니 시스템이 투명하지 않았다. 푸마르산을 물에 용해시키고 상기 현탁 시스템에 적가하였더니 시스템은 교반 후 투명해졌다. 30분 동안 계속하여 교반하였으나 침전물이 없었다. 실온까지 자연 냉각하고 밤새 교반하여 고체를 침전시킨 후, 실온에서 1일 동안 계속 교반한 다음, 감압 하에서 여과하고 진공 하에 45 ℃에서 3시간 동안 건조하여 타르타르산염 푸마르산염 결정형 2를 얻었다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 염 형태 또는 결정 형태의 치료적 유효량, 제약학적으로 허용되는 부형제, 보조제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 언급된 조성물에서, 부형제, 보조제 또는 담체에 대한 염 형태 또는 결정 형태의 중량비는 0.0001 내지 10 범위에 있을 수 있다.
둘째, 본 발명은 또한 상기 언급된 약제학적 조성물의 바람직한 구체예를 제공한다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 다른 활성 성분과 조합하여 본 발명에 따른 염 형태 또는 결정 형태의 치료적 유효량을 포함한다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구 투여에 사용된다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐로 사용된다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 발명의 결정 형태 0.01 중량% 내지 99 중량%를 포함한다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 발명의 결정 형태 0.05 중량% 내지 50 중량%를 포함한다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 발명의 결정 형태 0.1 중량% 내지 30 중량%를 포함한다
본 발명은 또한 의약의 제조에서 결정 형태 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 용도의 바람직한 구체예를 제공한다:
바람직하게는, 용도는 암 또는 암 전이의 발생 또는 진행을 치료, 예방, 지연 또는 저지하는 것이다.
바람직하게는, 용도는 FGFR에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 약제의 제조이다.
바람직하게는 질병은 암이다.
바람직하게는, 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막 암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 비 소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성(pleomorphic) 폐암, 난소암, 식도(esophageal)암, 흑색종(melanoma), 결장직장(colorectal)암, 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 두경부 종양(head and neck tumors), 두개내(intracranial) 종양, 간담도(hepatobiliary duct) 세포 암종, 골수형성이상(myelodysplastic) 증후군, 악성 신경아교종(malignant glioma), 전립선암, 갑상선암, 슈반(Schwann) 세포 종양, 폐 편평세포 암종(lung squamous cell carcinoma), 태선모양 각화증(lichenoid Keratosis), 윤활막 육종(synovial sarcoma), 피부암, 췌장암, 고환암 및 지방 육종(liposarcoma)으로부터 선택된다.
바람직하게는, 용도는 FGFR 억제제인 것이다.
바람직하게는, 상기 언급된 용도에서, FGFR은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4를 포함한다.
본 발명은 또한 FGFR에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 적어도 어느 하나의 결정 형태 또는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, FGFR은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4를 함유한다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, FGFR에 의해 매개되는 질환은 암이다.
바람직하게는, 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막 암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 비 소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장직장암, 간세포암종, 두경부 종양, 두개내 종양, 간담도 세포 암종, 골수형성이상 증후군, 악성 신경아교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양, 폐 편평세포 암종, 태선모양 각화증, 윤활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 및 지방 육종으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 적어도 어느 하나의 결정 형태 또는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며, 암은 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막 암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 비 소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장직장암, 간세포암종, 두경부 종양, 두개내 종양, 간담도 세포 암종, 골수형성이상 증후군, 악성 신경아교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양, 폐 편평세포 암종, 태선모양 각화증, 윤활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 및 지방 육종이다.
바람직하게는, 상기 언급된 방법에서, 치료 대상은 인간이다.
본 발명의 모든 결정 형태는 실질적으로 순수하다.
본 명세서에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 결정 형태의 함량이 85% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 더 바람직하게는 99% 이상임을 의미한다.
본 발명에서, "실질적으로 도 1에 도시된 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다" 또는 "X-선 분말 회절 패턴이 대략적으로 도 1에 도시된 바와 같다"에서 사용된 "실질적으로" 및 "대략적으로"라는 용어는 회절도에서 피크의 정확한 위치가 절대 값으로 해석되어서는 안 된다는 것을 의미한다. X-선 분말 회절 패턴의 2θ 값은 상이한 측정 조건(예를 들어, 사용된 장비 및 기계) 및 상이한 샘플에 따라 오차가 있을 수 있음이 당 업자에게 알려져 있기 때문에, X-선 분말 회절도에서 회절 각의 측정 오차는 5% 이하이며, 일반적으로 주어진 값과 ±0.2°의 차이가 적절한 것으로 간주되어야 한다. 상대 강도는 실험 조건 및 샘플에서 입자의 선호 방향과 같은 샘플 제제(preparation)에 따라 변동될 수 있음을 이해해야 한다. 자동 또는 고정 발산 슬릿의 사용은 상대 강도 계산에도 영향을 미친다. 여기에 포함된 XRD 곡선에 표시된 강도는 예시일 뿐이며 절대 비교에 사용될 수 없다.
당 업자는 샘플 순도, 샘플 제제 및 측정 조건(예를 들어, 가열 속도)의 변화로 인해 DSC 측정 데이터가 약간의 변화를 겪을 수 있음을 이해할 것이다. 대체 융점 판독 값은 다른 유형의 기기에 의해 또는 아래에 설명된 것과 다른 기타 조건을 사용함으로써 제공될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명에서 인용된 흡열 다이어그램은 절대 값으로 간주되지 않으며, 이러한 측정 오차는 DSC 날짜 해석 시 고려될 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 질환, 또는 장애의 적어도 하나의 임상 증상을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때, 그러한 질병, 장애 또는 증상의 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질환, 장애, 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 질환 또는 장애의 중증도, 및/또는 질환 또는 장애의 증상, 치료 대상의 연령, 및/또는 치료 대상의 체중에 따라 달라질 수 있다. 임의의 주어진 예에서 적절한 양은 당 업자에게 명백할 수 있거나 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 병용 요법의 경우, "치료적 유효량"은 질병, 장애 또는 병태의 효과적인 치료를 위한 병용 대상물의 총량을 의미한다.
본 발명의 염 형태 또는 결정 형태는 활성 성분으로서 조합될 수 있고, 약제학적 담체와 혼합되어 약제학적 조성물을 형성할 수 있다. 담체는 투여를 위해 원하는 제제의 형태, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여(정맥내 투여 포함)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 각각 미리 결정된 양의 활성성분을 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 개별 단위로 제공될 수 있다. 또한, 조성물은 분말, 과립, 용액, 수성 액체의 현탁액, 비수성 액체, 수중 오일(oil-in-water) 에멀젼 또는 오일중 물(water-in-oil) 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 위에 제시된 일반적인 투여 형태에 추가하여, 본 발명의 염 형태 또는 결정 형태는 또한 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 임의의 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합함으로써 제조된다. 그 다음 제품은 원하는 프리젠테이션으로 편리하게 제형화 될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체"는 원하는 약제학적 제제에 적합한 통상적인 약제학적 담체를 지칭하며, 예를 들면 다음과 같다: 물, 각종 유기 용매 등과 같은 희석제 및 부형제; 예를 들어 전분, 예비겔화(pregelatinized) 전분, 수크로스, 덱스트린, 만니톨, 락토스, 분무-건조된 락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 규화 미세결정질 셀룰오로스, 무기 염 등과 같은 충전제; 예를 들어 전분 시럽, 덱스트린, 분말 설탕, 시럽, 점액질, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 코포비돈 및 폴리비닐피롤리돈(PVP); 증류수, 에탄올 및 글리세린과 같은 습윤제; 예를 들어 건조 전분, 히드록시프로필 셀룰로오스의 저치환 붕해제, 히드록시프로필 전분, 한천, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 전분 등; 예를 들어 4차 암모늄 화합물, 아미노산 에틸아민 유도체, 아세토아세테이트, β-디카르복시산 에스테르, 방향족 산성 화합물, 지방족 산성 화합물 등, 흡수 증진제; 예를 들어 나트륨 세틸설페이트, 나트륨 스테아릴설페이트, 디옥틸설페이트 나트륨 설포숙시네이트, 나트륨 라우릴설포네이트, 벤잘코늄브로마이드, 벤잘코늄클로라이드,도메펜, 레시틴, 세틸 알코올, 나트륨 라우릴 설페이트, 트윈 및 스판 등; 계면 활성제; 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카보머, 셀룰로오스 유도체, 글리세린 젤라틴, 폴리비닐 알코올, 코코아 버터, 합성 또는 완전 합성 지방산 글리세리드, 폴리비닐 알코올 40 스테아레이트, 페트롤라텀, 고체 파라핀, 액체 파라핀, 시메티콘, 라놀린, 밀랍, 돌핀 및 기타 약물-운반 베이스; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡수 담체; 예를 들어 탈크, 미분화 실리카겔, 이산화 규소, 수소화 식물성 기름, 도데실 윤활제, 이를테면 황산마그네슘, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 폴리에틸렌 글리콜. 그 외에, 항산화제, 착색제, 방부제, pH 조절제, 경화제, 유화제, 추진제, 분산제, 안정화제, 증점제, 착화제, 완충제, 침투 향상제, 중합체, 향료, 감미료 및 염료와 같은 다른 약제학적으로 허용되는 보조 물질이 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 원하는 투여 형태 및 원하는 투여 방식에 적합한 부형제가 사용된다.
용어 "질병" 또는 "장애" 또는 "병태"는 임의의 질병, 불쾌함, 질병, 증상 또는 징후를 지칭한다.
도 1은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 1(원료로서 뱃치 번호 20180227-2를 갖는 샘플에 의해 제조된 말레산염 결정형 1)의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 1(원료로서 뱃치 번호 20180123을 갖는 샘플에 의해 제조된 말레산염 결정형 1)의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 도 1과 도 2의 비교 도면이다.
도 4는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 1의 시차 주사 열량 측정 써모그램이다.
도 5는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 1의 열 중량분석 써모그램이다.
도 6은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 고체 결정형 1의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 7은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 2의 시차 주사 열량 측정 써모그램이다.
도 9는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 2의 열 중량분석 써모그램이다.
도 10은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 무정형의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 11은 화학식(I)로 표시되는 무정형 화합물의 고온(hot-stage) X-선 분말 회절 패턴이다.
도 12는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 13은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 1의 고온 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 14는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 1의 열 중량분석 써모그램이다.
도 15는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 1의 시차 주사 열량 측정 써모그램이다.
도 16은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 1의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 17은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 18은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 2의 고온 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 19는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 2의 열 중량분석 써모그램이다.
도 20은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 2의 시차 주사 열량 측정 써모그램이다.
도 21은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 2의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 22는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 베실레이트염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 23은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 베실레이트염 결정형 1의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 24는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 베실레이트염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 25는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 베실레이트염 결정형 2의 시차 주사 열량 측정 써모그램이다.
도 26은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 베실레이트염 결정형 2의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 27은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 염산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 28은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 인산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 29는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 인산염 결정형 1의 시차 주사 열량 측정 써모그램이다.
도 30은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 L-타르타르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 31은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 L-타르타르산염 결정형 1의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 32는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 L-말레산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 33은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 L-말레산염 결정형 1의 시차 주사 열량 측정 써모그램이다.
도 34는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 L-말레산염 결정형 1의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 35는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 36은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 구연산염 결정형 1의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 37은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 푸마르산염 결정형 1의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 38은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 푸마르산염 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 39는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 푸마르산염 결정형 2의 1H-NMR 스펙트럼이다.
도 40은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 1의 등온 흡착 곡선이다.
도 41은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 1의 등온 흡착 곡선이다.
도 42는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 2의 등온 흡착 곡선이다.
도 43은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 베실레이트염 결정형 1의 등온 흡착 곡선이다.
도 44는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 베실레이트염 결정형 2의 등온 흡착 곡선이다.
도 45는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 염산염 결정형 1의 등온 흡착 곡선이다.
도 46은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 1의 영향 인자 실험의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 47은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 1의 영향 인자 실험의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 48은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 영향 인자 실험의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 49는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 결정형 1의 영향 인자 실험의 열 중량분석 써모그램이다.
도 50은 화학식(I)로 표시되는 화합물의 메실레이트염 결정형 1의 영향 인자 실험의 열 중량분석 써모그램이다.
도 51은 상온에서 1일 동안 건조시킨 후 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 고체 결정형 2의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 52는 화학식(I)로 표시되는 화합물의 말레산염 고체 결정형 2의 고온 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 53은 NCI-H1581 이종 이식(xenograft) 누드 마우스 모델에 대한, 화학식(I)로 표시되는 화합물의 항 종양 활성도이다.
도 54는 SNU-16 이종 이식 누드 마우스 모델에 대한, 화학식(I)로 표시되는 화합물의 항 종양 활성도이다.
도 55는 화학식(I)로 표시되는 화합물 및 이의 말레산염 고체 결정형 1(투여 용량 10 mg/kg)의 혈장 농도-시간 곡선이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 검출 기기 정보 및 검출 방법 파라미터는 다음과 같다.
장치 명 X-선 분말 회절(XRD) & 고온 XRD
장비 Bruker D8 고급 회절계
기술 사양 구리 타겟 파장이 1.54nm 인 Kα 방사선(40kV, 40mA), θ-2θ 고니오미터, Mo 모노크로메이터, Lynxeye 검출기
계산된 물질 Al2O3
수집 소프트웨어 Diffrac Plus XRD Commander
분석 소프트웨어 MDI Jade 6
방법
파라미터		 무반사 샘플 플레이트
사양		 24.6 mm 직경 x 1.0 mm 두께
가변 온도 고온 샘플 판 구리 판
검출 각도 3-40°2θ/3-30°2θ(고온 XRD)
단계 길이 0.02°2θ
속도 0.2s.단계-1
검출 샘플 중량 >2 mg
장치 명 시차 열 분석 스캐너(DSC)
기기 TA 기기 Q200 DSC
제어 소프트웨어 열적 이점
분석 소프트웨어 보편적인 분석
샘플 판 알루미늄 도가니(천공 없는 커버 포함)
검출 샘플 중량 0.5-5 mg
보호 가스 질소
가스 유속 40 mL/min
일반 검출 방법 25℃에서 평형; Ramp 10℃/분 내지 300℃
장치 명 열 중량분석기(TGA)
기기 TA 기기 Q500TGA
제어 소프트웨어 열적 이점
분석 소프트웨어 보편적인 분석
샘플 판 백금 도가니
샘플 검출량 1-10 mg
보호 가스 질소
가스 유속 40 mL/min
검출 방법 Hi-Res 감도 3.0; Ramp 10.00℃/분 res 5.0 내지 120.00℃;
Ramp 10.00℃/min 내지 350℃
장치 명 동적 증기 흡착(DVS)
기기 TA 기기 Q5000TGA
제어 소프트웨어 열적 이점
분석 소프트웨어 보편적인 분석
샘플 판 백금 도가니
검출 샘플
중량 		1-10 mg
보호 가스 질소
가스 유속 10 mL/min
검출 방법 25 ℃에서 평형; 습도 0%; 60분 동안 등온; 중량(%)가 15.00분 동안 <0.0100이면 다음 iso 중단. 60분마다 10%에서 80.00%까지 단계 습도; 15분 동안 중량(%) ＜ 0.0100인 경우, 다음 iso 중단. 단계 습도 60분마다 10%에서 0.00%까지
판단 기준 비 흡습성 0.2% 이하
약간 흡습성 0.2% 초과, 2.0% 이하
흡습성 2% 초과, 15% 이하
매우 흡습성 15% 초과
기기 핵자기 공명(NMR)
모델 Bruker Ascend 500
검출 형 NMR 수소 스펙트럼
파라미터 전체 주파수 여기, 30ppm 스펙트럼 폭의 단일 펄스, 30o 각도 여기로 16개 스캔, 디지털 직교 감지, 온도 제어 298K
기기 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
모델 최고 3000
컬럼 Poroshell 120 EC-C18(2.7 um 150Х2.1 mm)
유속 0.4 mL/min
검출 파장 231 nm
주입 부피 2 uL
작동 시간 45 min
샘플 용매 0.1% 트리플루오로아세트산-50% 아세토니트릴 수용액
주입 농도 0.2 mg/mL
이동 상 이동 상 A：0.1% 트리플루오로아세트산 수용액
이동상 B：아세토니트릴
구배 실행 시간(min) A(%) B(%)
0 90 10
30 60 40
40 10 90
40.1 90 10
45 90 10
비고 1) 순도 계산 방법: 주요 피크 면적/총 피크 면적 × 100%; 여기서 총 피크 면적은 주 피크의 0.02%보다 큰 면적을 갖는 모든 피크의 합계 면적을 나타낸다.
2) 본 HPLC 관련 물질 검출에 사용된 단일 샘플 및 단일 바늘, 관련 물질의 보고된 데이터 값은 소수점 둘째 자리까지 정확하다.
방법 육안 검사
특정 작동 방법 알려진 양의 샘플을 25 ℃에서 칭량하고, 샘플에 일괄적으로 용매를 추가하고, 샘플이 시각적으로 용해될 때까지 교반하거나 초음파로 용해를 돕고 소비된 용매의 양을 기록한다. 샘플이 특정 농도에서 여전히 용해되지 않은 경우 용해도는 특정 농도 "<"로 표시된다.
기기 항온 및 항습 챔버
모델 SHH-250SD
제조업체 Chongqing Yong Sheng Laboratory Instrument Factory
온도 40℃
상대 습도 75%
특정 작동 방법 샘플을 시계 유리에 넣고 개봉하여 빛이 차단된 상태로 둔다
기기 고온 오븐
모델 DHG-9053A
제조업체 Shanghai Jing Hong Laboratory Instrument Co., Ltd.
온도 설정 60℃
특정 작동 방법 샘플을 시계 유리에 넣고 개봉하여 빛이 차단된 상태로 둔다
기기 조사 상자
모델 SHH-100GD-2
제조업체 Chongqing Yong Sheng Laboratory Instrument Factory
온도 25℃
조도 4500 lux ÷ 500 lux
특정 작동 방법 샘플을 시계 유리에 넣고 개봉하여 빛이 차단된 상태로 둔다
실시예
본 발명은 본 발명을 예시하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 실시예에서, 명시적으로 언급하지 않는 한, 기술 또는 방법은 당 업계의 통상적인 기술 또는 방법이다.
약어:
API : 활성 약제학적 성분;
ATCC : 아메리칸 타입 컬처 컬렉션;
DCM : 디클로로메탄;
13C-NMR : 13C 핵자기 공명;
DMSO : 디메틸설폭사이드;
h ： 시간;
1H-NMR : 1H 핵자기 공명;
HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피;
LC/MS : 액체 크로마토그래피-질량 분석;
m-CPBA : 메타-클로로퍼옥시벤조산;
min ： 분;
PO : 경구 투여;
RH : 상대 습도;
RRT : 상대 체류 시간;
TFA : 트리플루오로아세트산;
TGA : 열 중량분석;
UPLC : 초 고성능 액체 크로마토그래피;
XRD : X-선 분말 회절.
중간체 M1의 제제
Figure pct00003
단계 1: 화합물 M1-2의 제조
500g의 화합물 M1-1, 651g의 TEA 및 782 mL의 암모니아(25%)를 2.4L의 THF에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출한 다음, 물로 씻은 후, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하여 450g의 화합물 M1-2을 수율 98.3%로 얻었다. 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS[M+H+]214.
단계 2: 화합물 M1-3의 제조
-20 ℃에서 질소 보호 하에, 570 mL의 LiAlH4 (2.5N, THF에 현탁)를 교반하면서 2L THF에 용해된 250g의 화합물 M1-2의 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 -10 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 물 50 mL를 첨가하여 반응을 종결시키고 15 ℃ 이하에서 15% NaOH 용액 50 mL를 교반 하에 첨가한 다음 물 150 mL를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 EA로 세척하고, 여액을 수집하여 감압 하에 농축하여 89.7%의 수율로 180g의 화합물 M1-3을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS [M+H+] 172.1.
단계 3： 화합물 M1의 제조
320g의 M1-3, 1,465g의 MnO2 및 3L의 DCM의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후 여과하고, 여과 케이크를 DCM으로 세척하고, 여액을 수집하고 감압 하에 농축하여 82.5%의 수율로 261g의 M1을 얻었다. 이는 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
화합물 A의 합성
Figure pct00004
단계 1： 화합물 a-2의 제조
16.77g의 a-1, 11.17g의 M1, 27.33g의 K2CO3 및 150 mL의 DMF의 혼합물을 110 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음물에 부어 여과한 후, 여과 케이크를 물로 세척하고 감압 하에 건조하여 17.21g의 화합물 a-2을 황색 고체로 얻었다. 이는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LC-MS [M+H+] 363.1.
단계 2： 화합물 a-3의 제조
16.75g의 화합물 a-1을 50 mL의 아세트산에 용해시키고, 실온에서 교반한 후, 15.97g의 NaNO2를 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 여과하였다. 여과 케이크를 물로 세척하고 감압 하에 건조하여 담황색 고체로서 15.21g의 화합물 a-3을 얻었다.
LC-MS [M+H+] 364.0.
단계 3： 화합물 a-4의 제조
2.71g의 화합물 a-3과 옥시염화인 50 mL의 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응 용액을 농축하여 옥시염화인 대부분을 제거하고 잔류물을 얼음물로 급냉시켰다. 포화 NaHCO3로 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 EA로 추출한 후 포화 염화나트륨으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 백색 고체로서 3.01g의 화합물 a-4를 얻었다. 이는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 4： 화합물 a-5의 제조
500 mg의 화합물 a-4, 818 mg의 히드라진 수화물(80%) 및 25 mL의 에탄올의 혼합물을 2시간 동안 환류하고 감압 하에서 농축하여 520 mg의 조(crude) 화합물 a-5를 황색 고체로 수득하고, 이것은 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
LC-MS [M+H+] 378.1.
단계 5： 화합물 A의 제조
520 mg의 화합물 a-5과 25 mL의 포름산의 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 반응 혼합물을 물로 희석한 후 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하여 310 mg의 화합물 A를 담황색 고체로서 58%의 수율로 얻었다.
LC-MS [M+H+] 388.1.
실시예 1: 화학식(I)을 갖는 화합물의 합성:
Figure pct00005
단계 1： 화합물 B의 합성
화합물 A(100.01g), DCM(2000 mL) 및 TFA(130 mL)를 10L 3구 플라스크에 차례로 교반과 동시에 첨가하고, 시스템이 투명해질 때까지 계속 교반하였다. 반응 시스템을 0 ℃ 내지 -5 ℃로 냉각하고 m-CPBA를 에틸아세테이트에 용해한 후, 상기 반응 시스템에 적가하고 30분 후 첨가를 완료한 다음, 온도를 0℃ 내지 5℃에서 1.5시간 동안 유지하였다. 반응을 박층 크로마토그래피(DCM: 메탄올=15:1)로 모니터링하고, LC-MS에 대해 샘플링하여 완료를 감지하였다. 103.98 g의 무수 아황산나트륨을 2,600 mL의 물에 용해시키고, 반응 시스템에 적가하여 반응물을 급냉하였다. 10분 후, 드립핑을 종료한 다음, 정치하여 분리하였다. 1,000 mL의 물을 유기 상에 첨가하고, 5분 동안 교반한 후 정치한 다음 분리하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 에틸아세테이트 1,000 mL를 첨가하고 1시간 동안 슬러리화 한 후 여과하였다. 여과 케이크에 무수 메탄올 1,000 mL를 첨가하고 1시간 동안 슬러리화 한 후 여과하였다. 여과 케이크를 진공 하에 45 ℃에서 14시간 동안 건조하여 75.4%의 수율로 78.57g의 담황색 고체 B를 얻었다.
단계 2: 화학식(I)을 갖는 화합물의 합성
화합물 B(77.52g), sec-부탄올(1,550 mL), 화합물 C(60.21g) 및 TFA(39 mL)를 10L 3구 플라스크에 차례로 교반과 동시에 첨가하고, 가열을 시작하여 6시간 동안 가열 환류한 후, 반응을 박층 크로마토그래피 (DCM:메탄올=15:1)로 모니터링한 다음, LC-MS에 대해 샘플링하여 완료를 감지하였다. 냉각 후, 반응 시스템을 감압 하에 농축하고, 농축된 잔류물을 무수 메탄올 1,162 mL에 첨가한 후, 30분 내지 1시간 동안 슬러리화 한 다음 여과하였다. 여과 케이크에 무수 메탄올 775 mL를 첨가하고 10 내지 30분 동안 슬러리화 한 다음 여과하였다. 여과 케이크는 순도를 시험하기 위해 UPLC를 위해 샘플링 되었다. 여과 케이크에 무수 메탄올(1,077 mL), DCM(5,385 mL) 및 TFA(179 mL)를 첨가하고 교반한 후, 용해시키고 여과하였다. 428.10g의 무수 탄산칼륨을 4,200 mL의 물에 용해시키고, 여액에 적가한 후 교반한 다음, pH를 알칼리성으로 조정하고 정치한 후 분리하였다. 유기 상을 감압 하에 농축하고, 얻어진 고체에 무수 메탄올 898 mL를 첨가하고 1시간 동안 슬러리화 한 후 여과하였다. 여과 케이크를 진공 하에 45 ℃에서 12시간 동안 건조하여 105.36g의 화학식(I)의 화합물을 91.3%의 수율로 얻었다.
실시예 2： 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1의 제1 제조방법
화학식(I)의 화합물 4.0g에 아세톤 200 mL와 물 36 mL를 가하고 60 ℃에서 교반하였더니 시스템이 투명하지 않았다. 말레산 2.318g을 물 4.0 mL에 용해한 후 상기 현탁 시스템에 적가하고, 시스템을 교반하여 용해시킨 다음, 약 2분 동안 교반을 계속하였더니 고체가 침전되었다. 60 ℃에서 30분 동안 계속 교반하고, 실온까지 자연 냉각한 후, 4일 동안 교반하고 감압 하에 여과하였다. 실온에서 24시간 동안 진공 하에 건조하여 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1(5.336g)을 얻었다.
실시예 3： 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1의 제2 제조 방법
화학식(I)의 화합물 40.03 g을 800 mL의 무수 메탄올에 첨가한 후, 400 mL의 물을 첨가한 다음, 온도를 50 ℃로 상승시켰다. 8.50 g의 말레산을 40 mL의 물에 용해시키고 상기 반응 시스템에 적가하였다. 시스템을 서서히 용해시키고 고온 상태에서 여과하였다. 여액을 5L의 3구 플라스크에 옮긴 후, 무수 메탄올 1,200 mL를 교반하면서 첨가하한 다음, 온도를 50 ℃로 상승시켰다. 말레산 14.69g을 물 60 mL에 용해시키고 반응 시스템에 적가하였다. 적가한 후 반응물을 자연 냉각시키고 밤새 교반하였다. 여과한 후 여과 케이크를 무수 메탄올로 린스하였다. 여과 케이크를 60 ℃에서 20시간 동안 진공 하에 건조하여 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1을 담황색 고체로서 53.27g을 얻었고, 수율은 96.0%이었다.
실시예 4： 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 2의 제1 제조 방법
약 10 mg의 말레산염 결정형 1을 0.1 mL의 디메틸설폭사이드에 첨가하고, 확산을 위해 실온에서 테트라하이드로푸란 시스템에 넣고 결정화를 위해 정치하여 말레산염 결정형 2를 얻었다.
실시예 5： 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 2의 제2 제조 방법
약 10 mg의 말레산염 결정형 1에 0.1 mL의 디메틸설폭사이드와 5.0 mL의 테트라하이드로푸란을 순차적으로 첨가하고, 60 ℃에서 투명해질 때가지 교반한 후 여과하고, 여액을 얼음-염 욕에 넣고 교반하여 황색 고체를 침전시켰다. 고체를 실온에서 원심 분리하고 진공 하에 건조시켜 말레산염 결정형 2를 얻었다.
실시예 6: 화학식(I)을 갖는 화합물의 메탄설포네이트 염 결정형 1의 제조
400 mg의 화학식(I)의 화합물에 20 mL의 아세톤과 2 mL의 물을 순차적으로 첨가하고, 60 ℃의 수조에서 교반하였으며 시스템은 투명하지 않았다. 70.35 mg의 메탄설폰산을 2.0 mL의 물에 용해시킨 후, 상기 현탁액 시스템에 적가하였고 시스템은 투명하였다. 시스템을 상온으로 냉각한 후, 30분 동안 교반한 후 침전물이 생성되지 않았다. 아세톤 20 mL를 시스템에 적가하여 다량의 고체를 침전시킨 후 실온에서 3일 동안 계속 교반한 후 감압 하에 여과하였다. 진공 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 342 mg의 메탄설포네이트 염 결정형 1을 얻었다.
실시예 7: 화학식(I)을 갖는 화합물의 메탄설포네이트 염 결정형 2의 제조
200 mg의 화학식(I)의 화합물에 10 mL의 아세톤 및 2 mL의 물을 첨가하고, 60 ℃의 수조에서 투명해질 때까지 교반한 후, 96 mg의 메탄설폰산을 0.2 mL의 아세톤에 용해시키고, 상기 투명한 시스템에 적가하였으나 침전물이 없었다. 60 ℃에서 30분 동안 계속 교반하였는데 침전물이 없었고, 실온에서 자연 냉각하고, 2일 동안 교반한 후, 감압 하에 여과한 후, 진공 하에 실온에서 24 동안 건조하여 160 mg의 메탄설포네이트 염 결정형 2를 얻었다.
실시예 8: 화학식(I)을 갖는 화합물의 베실레이트 염 결정형 1의 제조
화학식(I)의 화합물 100 mg에 아세톤 20 mL을 첨가하고, 60℃의 수조에서 교반하였는데 시스템이 투명하지 않았다. 28.94 mg의 벤젠설폰산을 1.0 mL의 물에 용해시키고 상기 현탁액 시스템에 실온에서 적가하였는데 시스템은 여전히 투명하지 않았다. 실온에서 5일 동안 계속 교반하고, 감압 하에 여과한 후, 24시간 동안 실온에서 진공 하에 건조하여 54 mg의 베실레이트염 결정형 1을 얻었다.
실시예 9: 화학식(I)을 갖는 화합물의 베실레이트염 결정형 2의 제조
화학식(I)의 화합물 200 mg에 아세톤 10 mL와 물 2.0 mL를 순차적으로 첨가하고 60 ℃의 수조에서 투명해질 때까지 교반하였다. 벤젠설폰산 158 mg을 0.2 mL의 아세톤에 용해한 후 상기 투명한 시스템에 적가하였는데 여전히 침전물이 있었다. 60 ℃에서 30분간 교반을 계속하였으나 여전히 침전물이 없었다. 실온까지 자연 냉각하고 2일 동안 교반하였더니 고체가 침전되었다. 감압 여과한 후 진공 하에 실온에서 24시간 동안 건조하여 141 mg의 베실레이트염 결정형 2를 얻었다.
실시예 10: 화학식(I) 화합물의 염산염 결정형 1의 제조
화학식(I)의 화합물 200 mg에 아세톤 10 mL을 첨가하여 분산시키고 50 ℃의 수조에서 10분 동안 교반한 후, 1.8 mL의 물을 첨가하였는데 대부분이 용해되었다. 101.09 mg의 진한 염산을 0.2 mL의 물에 용해하여 상기 현탁액 시스템에 적가하였더니 다량의 백색 고체가 침전되었다. 30분 동안 계속 교반한 후 실온까지 자연 냉각시키고 밤새 교반한 다음 1일 동안 계속 교반하였다. 감압 여과하고 진공 하에 45 ℃에서 3시간 동안 건조하여 158 mg의 염산염 결정형 1을 얻었다.
실시예 11: 화학식(I)을 갖는 화합물의 인산염 결정형 1의 제조
화학식(I)의 화합물 100 mg을 아세톤 20 mL에 첨가하고, 60 ℃의 수조에서 교반하였는데 시스템이 투명하지 않았다. 85% 인산 21.10 mg을 1.0 mL의 물에 용해시킨 후 실온에서 상기 현탁액 시스템에 적가하였는데 여전히 투명하지 않았다. 5일 동안 계속 교반하고, 감압 하에 여과한 후, 실온에서 24시간 동안 진공 하에 건조하여 51 mg의 인산염 결정형 1을 얻었다.
실시예 12: 화학식(I)을 갖는 화합물의 L-타르타르산염 결정형 1의 제조
화학식(I)의 화합물 150 mg에 이소프로판올 2.5 mL을 첨가하고, 60 ℃에서 10분 동안 교반하였는데 시스템이 투명하지 않았다. L-타르타르산 112 mg을 2.5 mL의 물에 용해시키고 상기 현탁액 시스템에 적가한 후 투명해질 때까지 시스템을 교반하고 10분 동안 계속 교반하였다. 7.5 mL의 이소프로판올을 적가하였는데 침전물이 없었다. 30분 동안 계속 교반하였으나 여전히 침전물이 없었다. 실온까지 자연 냉각하고 밤새 교반하였더니 고체가 침전되었다. 감압 여과 후 45 ℃에서 3시간 동안 진공 하에 건조하여 120 mg의 L-타르타르산염 결정형 1을 얻었다.
실시예 13: 화학식(I)을 갖는 화합물의 L-말레산염 결정형 1의 제조
화학식(I)의 화합물 150 mg을 이소프로판올 2.5 mL에 첨가하여 분산시키고 60℃에서 10분 동안 교반하였는데 시스템은 투명하지 않았다. 100 mg의 L-말산을 2.5 mL의 물에 용해시키고 상기 현탁액 시스템에 적가하고, 시스템이 투명해질 때까지 교반하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 7.5 mL의 이소프로판올을 적가하였더니 침전물이 없었다. 30분 동안 계속 교반하였으나 여전히 침전물이 없었다. 실온까지 자연 냉각하고 밤새 교반하였더니 고체가 침전되었다. 진공 하에 여과하고 여과 케이크를 이소프로판올과 메틸 tert-부틸에테르로 3회 린스한 다음, 45℃에서 3시간 동안 진공 하에 건조하여 120 mg의 L-말레산염 결정형 1을 얻었다.
실시예 14: 화학식(I)을 갖는 화합물의 구연산염 결정형 1의 제조
화학식(I)의 화합물 150 mg을 이소프로판올 2.5 mL을 첨가하여 분산시키고 60℃에서 10분 동안 교반하였는데 시스템이 투명하지 않았다. 144 mg의 구연산을 2.5 mL의 물에 용해시키고 상기 현탁액 시스템에 적가한 후, 현탁액을 투명해질 때까지 교반하였다. 10분 동안 계속 교반하고, 7.5 mL의 이소프로판올을 적가하였는데 침전물이 없었다. 30분 동안 계속 교반하였으나 여전히 침전물이 없었다. 실온까지 자연 냉각하고 밤새 교반하였더니 고체가 침전되었다. 진공 하에서 여과하고 여과 케이크를 이소프로판올과 메틸 tert-부틸에테르로 3회 린스한 후, 45℃에서 3시간 동안 진공 하에서 건조하여 124 mg의 L-말레산염 결정형 1을 얻었다.
실시예 15: 화학식(I)을 갖는 화합물의 푸마르산염 결정형 1의 제조
화학식(I)의 화합물 20 mg을 테트라하이드로푸란 5.0 mL에 첨가하고, 60℃에서 투명해질 때까지 교반하고, 4.25 mg의 푸마르산을 0.2 mL의 테트라하이드로푸란에 용해한 후 실온에서 상기 용액 시스템에 적가하였는데 침전물이 없었다. 실온에서 4일 동안 계속 교반하였더니 고체가 침전되었다. 침전물을 원심 분리한 후 실온에서 4시간 동안 진공 하에 건조하여 푸마르산염 결정형 1을 얻었다.
실시예 16: 화학식(I)을 갖는 화합물의 푸마르산염 결정형 2의 제조
화학식(I)의 화합물 150 mg에 이소프로판올 2.5 mL을 첨가하여 분산시키고 60℃에서 10분 동안 교반하였는데 시스템은 용해되지 않았다. 87 mg의 푸마르산을 5 mL의 물에 용해하고 상기 현탁액에 적가한 후 시스템을 투명해질 때까지 교반하고 30분 동안 계속 교반하였는데 침전물이 없었다. 실온까지 자연 냉각하고 밤새 교반하였더니 고체가 침전되었다. 실온에서 1일 동안 계속 교반하고 진공 하에 여과하고, 여과 케이크를 45℃에서 3시간 동안 진공 하에 건조하여 124 mg의 푸마르산염 결정형 2를 얻었다.
실시예 17: 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1의 XRD 분석 결과
본 발명의 실시예 1에 제공된 제조 방법에 따라, 상이한 뱃치(batch) 로트(배치 번호: 20180227-2 및 20180123)의 화학식(I)로 표시되는 화합물의 샘플 2 뱃치를 얻은 후, 실시예 2의 제조 방법에 따라 상이한 뱃치 로트에서 2 뱃치의 말레산염 결정질을 얻었고 그들을 별개로 특성화 하고, XRD 스펙트럼은 도 1 내지도 3에 나타냈으며, 스펙트럼 분석 데이터는 각각 표 24 및 표 25에 나타냈다.
번호 2θ±0.2(°) 상대 강도(%)
1 5.6 50.9
2 8.4 46.9
3 10.7 3.5
4 11.2 47.5
5 12.6 6.5
6 13.3 9.4
7 14.0 14.9
8 15.3 93.1
9 15.6 36.3
10 15.9 75.9
11 16.3 39.1
12 17.0 48.2
13 17.5 83.4
14 17.9 17.9
15 18.3 22.9
16 18.5 43.0
17 19.7 80.5
18 20.1 25.2
19 20.7 7.2
20 21.0 3.8
21 21.9 11.3
22 22.6 93.2
23 23.3 40.9
24 24.6 7.7
25 25.0 10.1
26 25.4 63.1
27 26.3 48.2
28 26.9 6.7
29 27.5 53.4
30 28.3 100
31 29.1 5.5
32 30.4 11.9
33 31.1 4.6
34 31.7 5.2
35 32.5 6.3
36 33.6 7.8
37 34.3 5.8
38 35.5 4.2
39 36.2 2.7
40 37.1 3.9
41 37.7 2.7
(뱃치 번호 20180227-2를 원료로 하는 샘플로부터 제조된 말레산염 결정형 1의 XRD 스펙트럼 분석 데이터)
번호 2θ±0.2(°) 상대 강도(%)
1 5.7 42.6
2 8.5 39.2
3 11.3 29.6
4 12.6 2.2
5 13.5 3.1
6 14.1 13.9
7 15.5 3.3
8 15.7 11.4
9 16.1 2.3
10 16.4 2.5
11 16.9 54.6
12 17.6 3.0
13 18.3 1.4
14 18.6 3.2
15 19.8 73.1
16 20.1 2.5
17 20.7 2.2
18 22.0 2.2
19 22.6 100.0
20 23.4 25.3
21 24.7 4.7
22 25.0 15.4
23 25.5 59.5
24 26.1 18.1
25 27.0 2.3
26 27.5 3.1
27 28.4 44.5
28 30.3 2.4
29 30.6 1.8
30 31.3 2.4
31 31.8 2.7
32 33.6 1.4
33 34.4 3.4
34 36.3 1.7
35 36.8 1.1
36 37.1 1.7
(뱃치 번호 20180123를 원료로 하는 샘플로부터 제조된 말레산염 결정형 1의 XRD 스펙트럼 분석 데이터)
도 3의 XRD 스펙트럼 분석 데이터 및 비교 차트에 따르면, 당 업자는 분석 데이터 표 및 XRD 스펙트럼에 기록된 말레산염 결정형 1의 두 뱃치의 각 피크의 상대 강도가 여러 요인(예를 들어, X-선 빔의 결정 배향 및 분석물의 순도 등)으로 인해 변경될 수 있음을 이해하여야 한다. 피크 위치는 샘플 중량의 변화로 인해 약간 이동할 수도 있다. 그러나 두 뱃치의 결정 형태는 본질적으로 동일하다. 본 발명에 의해 제공되는 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1의 XRD 패턴은 도 1 또는 도 2에 도시된 X-선 분말 회절 패턴에 제한되지 않고, 기본적으로 도 1 또는 도 2에 도시된 것과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정 형태는 본 발명의 범위에 속한다는 것을 이해하여야 한다.
실시예 18: 화학식(I)을 갖는 화합물의 결정 형태의 흡습성 평가
동적 증기 흡착(DVS) 기기를 사용하여 샘플(샘플은 표 26에 표시된 다양한 결정 형태임)의 흡습성을 시험하고, 0% RH(상대 습도) 내지 80% RH에서 샘플의 수분 흡수율을 시험하였다. 시험 결과는 도 40-45 및 표 26에 나타냈다.
결정 형태 수분 흡수율
화학식(I)의 화합물 15.3%
말레산염 결정형1 0.97%
메탄설포네이트염 결정형 1 5.1%
메탄설포네이트염 결정형 2 14.7%
베실레이트염 결정형 1 7.1%
베실레이트염 결정형 2 9.9%
염산염 결정형 2 12.3%
(0% RH 내지 80% RH에서 샘플의 중량 변화)
실험 결과로부터, 말레산염 결정형 1은 흡습성 면에서 뛰어난 장점이 있음을 알 수 있다. 화학식(I)의 화합물과 비교하여, 말레산염 결정형 1의 흡습성은 크게 감소하였다. 메탄설포네이트 결정형 1은 또한 명백한 장점을 가지며, 다른 결정 형태는 상대적으로 높은 흡습성을 가졌다.
실시예 19: 화학식(I)의 화합물, 그의 말레산염 결정형 1 및 그의 메탄설포네이트 염 결정형 1의 안정성 평가
실험 샘플 및 준비: 적절한 양의 말레산염 결정형 1, 메탄설포네이트 염 결정형 1 및 화학식(I)의 화합물을 시계 접시에 넣은 후 약 3 내지 5mm 두께의 얇은 층으로 산포하였다.
실험 조건: 종래 형(25 ℃, 빛을 피함), 고온(60 ℃, 빛을 피함), 고온다습(40 ℃/75% RH, 개방하고 빛을 피함), 빛(25℃, 4,500 lux ± 500 lux, 개방) 및 산화(40℃, 요소 과산화수소를 포함하는 용기 마개, 개방 및 빛을 피함) 조건에서 14일 동안 유지한다.
시험 항목： 0일째와 14일째에 취하여 XRD, TGA, HPLC를 시험하여 비교한 결과, 14일째의 시험 결과를 표 27에 나타냈다.
항목 결정 형태 종래 고온 고온다습 빛 산화
결정
형태		 화학식(I)의 화합물 변동 없음 변환됨 결정성 감소 변환됨 변환됨
메실레이트염 결정형 1 변동 없음 변동 없음 변동 없음 변동 없음 결정성
감소
말레산염
결정형 1		 변동 없음 변동 없음 변동 없음 변동 없음 변동 없음
중량
손실		 화학식(I)의 화합물 20%-22% 약 18% 20%-22% 20%-22% 약27%
메실레이트염 결정형 1 5%-6% 5%-6% 5%-6% 5%-6% >8%
말레산염
결정형 1		 <1% <1% <1% <1% <1%
주성분 함량의 감소 화학식(I)의 화합물 <0.4% 13.5% <0.4% 5.7% 40.3%
메실레이트염 결정형 1 <0.3% <0.3% <0.3% 0.6% 86.8%
말레산염
결정형 1		 <0.1% <0.1% <0.1% 0.7% 5.3%
(14일 째 안정성 시험 결과)
결과 데이터에 따르면,
(1) XRD 검출 결과, 말레산염 결정형 1은 기존의 고온, 고온다습, 빛 및 산화 조건 하에서 14일 후에 큰 변화가 없음을 보여주었다. 메실레이트 염 결정형 1의 결정성은 산화 조건 하에서 14일 후에 감소되었다. 화학식(I)을 갖는 화합물의 결정 형태의 안정성은 상대적으로 낮았으며, 특정 XRD 스펙트럼은 도 46-48에 나타냈다.
(2) TGA 시험 결과, 말레산염 결정형 1은 기존의 고온, 고온다습, 광 및 산화 조건에서 14일 후 중량 감소에 큰 변화가 없었으며, 120 ℃ 이전의 모든 중량 손실은 1% 미만이었다. 메실레이트 염 결정형 1의 중량 손실은 산화 조건 하에서 14일 후에 약간 증가하였다. 특정 TGA 차트는 도 49-50에 나타나 있다.
(3) HPLC 시험 결과, 말레산염 결정형 1의 주성분 함량의 순도 감소는 기존의 고온, 고온다습 조건에서 14일 후 0.1% 미만임을 나타냈고; 주성분 함량의 순도 감소는 빛 조건에서 14일 후 약 0.7%이었고; 산화 조건에서 14일 후 주성분 함량의 순도 감소는 약 5.3%이었으며; 반면 화학식(I)의 화합물 및 메실레이트염 결정형 1의 주성분 함량의 순도는 빛 조건 하에서 현저하게 감소하였다.
실시예 20: 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 2의 안정성 평가
말레산염 결정형 2를 실온에서 1일 동안 방치하거나 120 ℃로 가열한 후, 결정 형태의 안정성을 XRD로 시험하였으며, 구체적인 시험 결과는 도 51 및 도 52에 나타냈다.
시험 결과에 따르면, 말레산염 결정형 2의 결정성은 실온에서 1일 후에 현저하게 나빠졌고; 온도를 120 ℃로 상승시킨 후 말레산염 결정형 2의 결정 상태가 변하였고, 그 일부는 말레산염 결정형 1로 변환되었다.
실시예 21: 화학식(I)을 갖는 화합물의 약리학적 시험
실시예 A： 키나제 분석
방법: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4 및 KDR에 대한 화학식(I)을 갖는 화합물의 억제 활성을 이동성 이동 분석(ATP 농도는 Km 값임)에 의해 시험하였다.
시험 방법:
시약: 염기성 키나제 완충제: 50 mM HEPES(pH 7.5); 0.0015% Brij-35
스톱 완충제: 100 mM HEPES(pH 7.5), 0.0015% Brij-35, 0.2% 코팅 시약 #3; 50mM EDTA
화합물 제조: 100% DMSO를 사용하여 시험 화합물을 특정 농도로 희석
반응 과정: 1) 2.5X 효소 용액 제조,
1X 염기성 키나제 완충제에 키나제 첨가
2) 2.5X 펩타이드 용액 제조,
FAM 표지된 펩타이드 및 ATP를 FAM-표지된 1X 염기성 키나 제 완충제에 첨가
3) 분석 보드 제조
10μL의 시험 화합물을 384-웰 플레이트로 옮기고, 90μL의 1X 염기성 키나제 완충제를 첨가
4) 분석 플레이트의 각 웰에 10μL의 2.5X 효소 용액을 첨가하 고 실온에서 10분 동안 배양
5) 분석 플레이트의 각 웰에 2.5X 효소 용액 10μL를 첨가하고 28 ℃에서 특정 시간 동안 배양
6) 각 웰에 25μL의 스톱 용액을 첨가하여 반응을 정지
7) 캘리퍼로 데이터 읽기 및 IC50 값 계산
화학식(I) 화합물의 IC50(nM)
FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 KDR
0.8 1.7 1.2 21.0 2.9
실시예 B: 세포 증식 분석
방법 1: CellTiter 96® AQueous One Solution 세포증식 분석키트 방법을 이용하여 시험관 내에서 배양된 인간 종양 세포 NCI-H1581에 대한 화학식(I)을 갖는 화합물의 성장억제 효과를 관찰하였다. 시험 방법: 180 μl의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 첨가하고 CO2 인큐베이터에 밤새 유지하였다. 시험된 화합물을 DMSO에 용해시키고 총 10 가지 농도에 대해 3배 구배 희석을 실시하였다. 시험 화합물과 DMSO가 포함된 배지 20μl를 각각 해당하는 세포 웰로 옮겼다. 5% CO2 및 37 ℃에서 144시간 동안 배양하였다. 40μl의 CellTiter 96® AQueous One Solution 세포 증식 분석 시약을 검출 보드에 넣고 37 ℃에서 2시간 동안 5% CO2에서 배양하였다. IC50 값은 VICTOR TM X5 기기를 사용하여 490 nm에서 광 흡수 값(OD490)을 기록함으로써 계산되었다.
방법 2: CellTiter Glo 분석법을 이용하여, 시험관내 배양된 인간 종양 세포 NCI-H1581 및 SNU-16에 대한 화학식(I)을 갖는 화합물의 성장억제 효과를 관찰하였다.
시험 방법: 적절한 부피의 전체 배지를 세포에 첨가하여 현탁시켰다. 100μl의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에 첨가하고 CO2 인큐베이터에 밤새 유지하였다. 시험된 화합물을 DMSO에 용해시키고, 총 10가지 농도에 대해 3배 구배 희석을 실시하였다. 시험된 화합물 및 DMSO 기준 물질은 각각 100μl의 배지를 포함하는 해당 웰로 옮겼다. 5% CO2 및 37 ℃에서 96시간 동안 배양하였다. 100μl의 CellTiter-Glo 시약을 분석 플레이트에 첨가하고 발광 신호를 안정화하기 위해 실온에서 10분 동안 배양하였다. IC50 값은 VICTOR TM X5 기기를 사용하여 RLU(상대 발광 단위)를 기록하여 계산되었다.
시험 결과, NCI-H1581 세포와 SNU-16 세포에 대한 화학식(I)을 갖는 화합물의 IC50 값은 각각 2.0nM 및 <1nM 인 것으로 나타났다.
실시예 C: 이종이식(xenograft) 종양 모델 시험 1
시약: DMSO, 폴리에틸렌글리콜-15-히드록시스테아레이트(Solutol), 식염수.
동물: BALB/C-누드 균주 누드 마우스 : SPF 사료를 급여하고 증류수를 자유롭게 마시게 한 SPF 동물, 체중 18 내지 22g, 암컷, Vitrallihua Experimental Animal Technology Co., Ltd. 제공,
인간 암 세포주: Shanghai Ruizhi Chemical Research Co., Ltd.에서 제공하는 NCI-H1581 인간 비소세포(non-small cell) 폐암 세포주.
종양 이식 분석 방법: NCI-H1581 세포주를 멸균 작업 하에 울트라-클린 벤치에서 1x107/100 μL/세포의 양으로 BALB/C 누드 마우스의 오른쪽 겨드랑이에 피하 접종하였다. 10일 후, 종양을 성장시키고 접촉시켰다(약 100-200 mm3). 동물을 무작위로 6 마리의 동물 그룹으로 나누고 각각 체중을 재고 라벨을 붙였다. 실험군은 화학식(I)의 화합물을 1일 1회 위내 투여하였다. 누드 마우스는 온도 20-22 ℃, 상대 습도 40-60%의 방에 보관되었으며, 차폐 시스템은 깨끗한 층류 캐비닛의 환경에 의해 보완되었다. 실험이 시작된 후 3 내지 4일마다 캘리퍼로 피하 종양 부피를 측정하고 종양 성장 곡선을 그려 종양 억제율을 계산하였다. 시험 결과는 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 통계적으로 분석되었으며 실험 데이터는 도 53에 나타냈다.
실시예 D: 이종이식 종양 모델 시험 2
시약: MSO, 폴리에틸렌글리콜-15-히드록시스테아레이트(Solutol), 식염수.
동물: BALB/C-누드 균주 누드 마우스: SPF 사료를 급여하고 증류수를 자유롭게 마시게 한 SPF 동물, 체중 18∼22g, 암컷, Vitrallihua Experimental Animal Technology Co., Ltd. 제공.
인간 암 세포주: ATCC에서 제공한 SNU-16 인간 비소세포 폐암 세포주, 뱃치 번호는 CRL-5974TM이었다.
종양 이식 분석 방법: SNU-16 세포주를 BALB/C 누드 마우스의 오른쪽 등에 0.2mL (3x106 pcs + Matrigel)/마우스 1 마리의 양을 멸균 작업 중에 울트라-클린 벤치에서 접종하였다. 평균 종양 부피가 151 mm3에 도달했을 때 약물을 그룹에 투여하였다. 동물을 무작위로 6 마리의 동물 그룹으로 나누고, 각각의 체중을 재고 라벨을 붙였다. 양성 그룹에게는 1일 1회 JNJ42756493을 위내 투여하였다. 실험군은 화학식(I)의 화합물을 1일 1회 위내 투여하였다. 누드 마우스는 실온 20∼22 ℃, 상대 습도 40∼60%에 보관하였으며, 차폐 시스템은 깨끗한 층류 캐비닛의 환경에 의해 보완되었다. 실험 후 주 2회 캘리퍼로 피하 종양 부피를 측정하고, 종양 성장 곡선을 그려 종양 억제율을 계산하였다. 시험 결과는 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 이용하여 통계적으로 분석되었으며 실험 데이터는 도 54에 나타냈다.
실시예 22: 화학식(I)의 화합물 및 그의 말레산염 결정형 1의 약동학적 연구
약물 및 시약: 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화학식(I)의 화합물), 및 본 연구에 사용된 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1을 미세 입자로 분쇄하였다. 재료 함량(순도)은 99.0% 이상이었다.
실험 동물: SD 랫트를 화학식(I) 화합물 그룹과 말레산염 결정형 1 그룹으로 무작위로 나누고, 각 그룹에는 3 마리의 수컷 랫트를 포함시켰다.
약제학적 제제: 각 화합물은 10% DMSO/10% Solutol/80% 물 용액에서 투명한 용액으로 제조하고, 각 화합물의 최종 농도는 1 mg/mL이었다.
투여 및 샘플 수집: 각 현탁액을 10 mL/kg의 용량 부피 및 10 mg/kg의 투여량으로 금식한 SD 랫트에게 경구 투여하였다. 혈액 샘플은 투여 전(0 시간) 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간에 EDTA-K 전-항 응고 튜브에 수집되었다. 4℃에서 10분 동안 4,000 rpm으로 원심 분리하여 혈장을 샘플로부터 분리하였다. 혈장을 수집하여 분석을 위해 -80℃에 보관하였다.
샘플은 HPLC와 조합된 AB4000 API LC/MS에 의해 분석되었다. 액체 크로마토그래피 조건 하에서, 고정 상으로서 phenomenex C18 2.6u (50 × 2.1mm) 컬럼을 사용하고, 이동 상으로 아세토니트릴-물과 0.1% 포름산을 사용했으며 주입량은 10 μL이었다. 화학식(I)의 화합물 및 그의 말레산염 결정형 1의 PK 데이터를 표 29 및 도 55에 나타냈다. 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1의 흡수 값은 화학식(I)을 갖는 화합물의 흡수 값보다 높았다.
AUC(0-24)
(ng/mL*h)		 AUC(0-◇)
(ng/mL*h)		 T1/2
(h)		 Tmax
(h)		 Cmax
(ng/mL)
화학식(I)의 화합물 5871 6523 7.9 6 443
화학식(I) 화합물의 말레산염 결정형 1 6862 7137 5.1 4 509
실시예 23 : 화학식(I)의 화합물 및 그의 염 형태의 약동학적 연구
약물 및 시약: 6-(2-클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-모르폴리노피 페리딘-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4',3':1,6]피리도[2,3-d]피리미딘-2-아민 (화학식(I)의 화합물) 및 말레산염 결정 형태, 타르타르산염 결정 형태, 인산염 결정 형태, 메탄설포네이트염 결정 형태, 염산염 결정 형태, 푸마르산염 결정 형태, 구연산염 결정 형태, 베실레이트염 결정 형태를 포함하는 그의 염 형태를 미세 입자로 분쇄하였다. 재료 함량(순도)은 99.0% 이상이었다.
실험 동물: SD 랫트를 화학식(I)의 화합물 그룹과 화학식(I) 화합물의 각 염 결정 형태 그룹으로 무작위로 나누었고, 각 그룹에 3 마리의 수컷 랫트를 포함시켰다.
약제학적 제제: 각 화합물은 정제수로 제조되었으며, 여기서 메실레이트 염 결정 형태, 염산염 결정 형태 및 베실레이트염 결정 형태는 투명한 용액으로 제조되고, 말레산염 결정 형태, 타르타르산염 결정 형태, 인산염 결정 형태, 푸마르산염 결정 형태, 구연산염 결정 형태 및 황산염 결정 형태는 현탁액으로 제조되었으며, 각 화합물의 최종 농도는 0.5 mg/mL이었다.
투여 및 샘플 수집: 각 현탁액을 10 mL/kg의 용량 부피 및 10 mg/kg의 투여량으로 금식한 SD 랫트에게 경구 투여하였다. 혈액 샘플은 투여 전(0시간) 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간에 EDTA-K 전-항응고 튜브에 수집되었다. 4℃에서 10분 동안 4,000 rpm으로 원심 분리하여 혈장을 샘플로부터 분리하였다. 혈장을 수집하여 분석을 위해 -80℃에 저장하였다.
샘플은 HPLC와 조합된 AB4000 API LC/MS에 의해 분석되었다. 액체 크로마토그래피 조건에서, 고정 상으로 phenomenex C18 2.6u (50×2.1mm) 컬럼을 사용하고, 이동 상으로 아세토니트릴-물과 0.1% 포름산을 사용하였으며 주입량은 10 μL이었다. 화학식(I)의 화합물 및 그의 염 결정 형태의 PK 데이터를 표 30에 나타냈다. 화학식(I)을 갖는 화합물의 타르타르산염 결정 형태의 흡수 값은 다른 화합물의 흡수 값보다 높았다.
FB1 M2 T3 P4 Ms5 HCl6 FA7 C8 BA9
Cmax
(ng/mL)		 179 210 290 230 190 212 252 130 200
AUC(0-24)
(ng/mL*h)		 786 971 1360 925 883 981 1059 487 879
1 화학식(I)의 화합물
2 화학식(I)을 갖는 화합물의 L-말레산염 결정형 1
3 화학식(I)을 갖는 화합물의 L-타르타르산염 결정형 1
4 화학식(I)을 갖는 화합물의 인산염 결정형 1
5 화학식(I)을 갖는 화합물의 메탄설포네이트염 결정형 1
6 화학식(I)을 갖는 화합물의 염산염 결정 형태 1
7 화학식(I)을 갖는 화합물의 푸마르산염 결정형 1
8 화학식(I)을 갖는 화합물의 구연산염 결정형 1
9 화학식(I)을 갖는 화합물의 베실레이트염 결정형 1
실시예 24： 제1 캡슐의 제조 방법
배합물은 다음 표에 나타나 있다.
성분 5mg 경질 캡슐 2mg 경질 캡슐 0.5mg 경질 캡슐
뱃치(캡슐 번호) 20000 20000 캡슐 10000 캡슐
API2 138.601 55.441 6.931
만니톨 2681.40 1824.56 745.07
크로스포비돈 150.00 100.00 40.00
스테아르산 마그네슘 30.00 20.00 8.00
총 중량 3000.00 2000.00 800.00
1 염도 계수에 따라 활성 성분의 단위 함량을 조정하였다.
2 여기에 기재된 API는 구체적으로 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정형 1을 지칭한다.
캡슐의 제조 과정은 다음과 같이 설명된다.
1) API 체질(sieving)
API를 수동으로, 또는 첨가하기 전에 적절한 체 메쉬 크기를 갖는 분쇄 장비를 사용하여 체질하였다.
2) 블렌딩
체질된 API, 만니톨 및 크로스포비돈의 무게를 칭량한 다음, 블렌딩을 위해 사각형 콘 믹서로 옮겼다.
3) 최종 블렌딩
스테아르산 마그네슘을 칭량하고 사각 콘 믹서에 첨가하여 블렌딩을 계속하였다.
4) 캡슐 충전
5mg 크기는 2번 젤라틴 캡슐 쉘로 채워졌고, 2mg 크기는 3번 젤라틴 캡슐 쉘로 채워졌고, 0.5mg 크기는 4번 젤라틴 캡슐 쉘로 채워졌다.
5) 포장
본 제품은 약제학적으로 허용되는 경구용 고형 약물의 고밀도 폴리에틸렌 병 및 약제학적으로 허용되는 경구용 고형 약물의 폴리프로필렌/저밀도 폴리에틸렌 방습 복합 커버에 포장되었으며, 포장된 제품은 실온에서 보관되었다.
실시예 25： 제2 캡슐의 제조 방법
배합물은 다음 표에 나타나 있다.
성분 5mg 경질 캡슐 2mg 경질 캡슐 0.5mg 경질 캡슐
뱃치(캡슐 번호) 20000 캡슐 20000 캡슐 10000 캡슐
API2 138.601 55.441 6.931
미세결정 셀룰로오스 1481.40 1024.56 425.07
분무 건조된 락토오스 1200.00 800.00 320.00
크로스포비돈 150.00 100.00 40.00
스테아르산 마그네슘 30.00 20.00 8.00
총 중량 3000.00 2000.00 800.00
1 염도 계수에 따라 활성 성분의 단위 함량을 조정하였다.
2 여기에 기재된 API는 구체적으로 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염 결정 형태 1을 지칭한다.
캡슐의 제조 과정은 다음과 같다.
1) API 체질(sieving)
API를 수동으로, 또는 첨가하기 전에 적절한 체 메쉬 크기를 갖는 분쇄 장비를 사용하여 체질하였다.
2) 블렌딩
체질된 API, 미세결정질 셀룰로오스, 분무 건조된 락토오스 및 크로스포비돈의 무게를 칭량한 다음, 블렌딩을 위해 사각형 콘 믹서로 옮겼다.
3) 최종 블렌딩
스테아르산 마그네슘을 칭량하고 사각 콘 믹서에 첨가하여 블렌딩을 계속하였다.
4) 캡슐 충전
5mg 크기는 2번 젤라틴 캡슐 쉘로 채워졌고, 2mg 크기는 3번 젤라틴 캡슐 쉘로 채워졌고, 0.5mg 크기는 4번 젤라틴 캡슐 쉘로 채워졌다.
5) 포장
본 제품은 약제학적으로 허용되는 경구용 고형 약물의 고밀도 폴리에틸렌 병 및 약제학적으로 허용되는 경구용 고형 약물의 폴리프로필렌/저밀도 폴리에틸렌 방습 복합 커버에 포장되었으며, 포장된 제품은 실온에서 보관되었다.
이상, 본 발명의 예시적인 실시예가 설명되었다. 그러나, 본 발명의 기술적 해결은 이것으로 제한되어서는 안 된다. 당 업자는 본 발명의 사상 및 원리 범위 내에서 이루어진 어떠한 수정, 균등한 대체, 개선 등도 본 발명의 보호 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식(I)을 갖는 화합물의 염 또는 결정 형태:
    Figure pct00006
    (I)
  2. 제 1 항에 있어서,
    염이 말레산염, 메실레이트염, 베실레이트염, 염산염, 인산염, L-타르타르산염, L-말레산염, 구연산염 및 푸마르산염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    염이 말레산염이고, 화학식(I)을 갖는 화합물의 말레산염이 결정 형태인 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 말레산염의 결정형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 22.6°±0.2°및 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 말레산염의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.7°±0.2°, 22.6°±0.2°, 25.4°±0.2°및 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 말레산염의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.7°±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.4°±0.2°및 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  7. 제 3 항에 있어서,
    상기 말레산염의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 5.6°±0.2°, 8.4°±0.2°, 11.2°±0.2°, 14.0°±0.2°, 17.0°±0.2°, 19.7°±0.2°, 22.6°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.4°±0.2°및 28.3°±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  8. 제 3 항에 있어서,
    상기 말레산염의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 대략적으로 도 1에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  9. 제 3 항에 있어서,
    상기 말레산염의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 대략적으로 도 2에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    염이 메실레이트 염이고, 화학식(I)을 갖는 화합물의 메실레이트 염이 결정 형태이고, 이는 회절 각 2θ가 4.7°±0.2°, 9.4°±0.2°및 14.1°±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 메실레이트염의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각 2θ가 4.7°±0.2°, 9.4°±0.2°, 10.7°±0.2°, 12.1°±0.2°, 14.1°±0.2°및 19.0°±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 메실레이트염의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴은 회절 각도 2θ가 4.7°±0.2°, 9.4°±0.2°, 10.7°±0.2°, 12.1°±0.2°, 14.1°±0.2°, 16.3°±0.2°, 16.8°±0.2°및 19.0°±0.2°인 특징적인 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 메실레이트 염의 결정 형태의 X-선 분말 회절 패턴이 대략적으로 도 12에 도시된 바와 같은 것을 특징으로 하는 염 또는 결정 형태.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른, 치료적 유효량의 염 또는 결정 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 보조제 및/또는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물이 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 염 및/또는 결정 형태, 또는 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 약제학적 조성물의 의약 제조 용도로서, 의약은 암 또는 암 전이의 발생 또는 진행을 치료, 예방, 지연 또는 저지에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약 제조의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    화합물이 FGFR에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 의약 제조의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    FGFR이 FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 제조의 용도.
  19. 제 16 항에 있어서,
    암이 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막 암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 비 소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장직장암, 간세포암종, 두경부 종양, 두개내 종양, 간담도 세포 암종, 골수형성이상 증후군, 악성 신경아교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양, 폐 편평세포 암종, 태선모양 각화증, 윤활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 및 지방 육종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 제조의 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 염 및/또는 결정 형태, 또는 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, FGFR에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    FGFR이 FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    FGFR에 의해 매개되는 질환이 암인 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
  23. 제 23 항에 있어서,
    암이 유방암, 다발성 골수종, 방광암, 자궁내막 암, 위암, 자궁경부암, 횡문근육종, 비 소세포 폐암, 소세포 폐암, 다형성 폐암, 난소암, 식도암, 흑색종, 결장직장암, 간세포암종, 두경부 종양, 두개내 종양, 간담도 세포 암종, 골수형성이상 증후군, 악성 신경아교종, 전립선암, 갑상선암, 슈반 세포 종양, 폐 편평세포 암종, 태선모양 각화증, 윤활막 육종, 피부암, 췌장암, 고환암 및 지방 육종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 대상이 인간인 것을 특징으로 하는 치료 또는 예방 방법.



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