HRP20041070A2 - Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one - Google Patents
Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20041070A2 HRP20041070A2 HR20041070A HRP20041070A HRP20041070A2 HR P20041070 A2 HRP20041070 A2 HR P20041070A2 HR 20041070 A HR20041070 A HR 20041070A HR P20041070 A HRP20041070 A HR P20041070A HR P20041070 A2 HRP20041070 A2 HR P20041070A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydro
- carbazol
- imidazol
- solvent system
- Prior art date
Links
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-methylidene-1,2-dihydrocarbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(=C)CC2 AGQJDIDJKSFVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- -1 2-methyl-1H-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- GFQLILQFQHMEPF-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;hydrochloride Chemical group Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CN(C)C)CC2 GFQLILQFQHMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical group C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CN(C)C)CC2 BSGMMRNLRWFVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 3
- VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N Ondansetron hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 claims 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 abstract description 84
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 abstract description 82
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- DSXKDTZEIWTHRO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,9-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical group N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2=O DSXKDTZEIWTHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLDYYFAUYAFCO-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC1=NC=CN1CC1CC(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 IOLDYYFAUYAFCO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOHGNMNHFUUYCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)C(CCl)CC2 ZOHGNMNHFUUYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOYQHBABVCYMC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,9-tetrahydrocarbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C2=CC=CC=C2N2)=C2CC1 NTOYQHBABVCYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)CCC2 HHJUJCWZKJMCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066962 Procedural nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010066963 Procedural vomiting Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Reference srodne prijave
Ova prijava poziva se na 35 U.S.C. 1.119(e) privremene prijave serijskog broja No. 60/376,323, predano 29. 4. 2002. i koja je ovdje uključena putem referenci.
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na antiemetički lijek ondansetron i njegove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i, određenije, na korake postupka u kasnijem stupnju sinteze ondansetrona.
Pozadina izuma
Ondansetron, čiji sistematski kemijski naziv je 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on i čija molekulska formula je
[image]
je aktivni sastojak antiemetičkih lijekova koje je odobrila FDA indiciranih za liječenje mučnine i povraćanja povezanih s nekim kemoterapijama i radioterapijama za rak i za sprečavanje post operativne mučnine i/ili povraćanja. Ondansetron je komercijalno na raspolaganju u oralno razgradivim tabletama i ondansetron hidroklorid dihidrat je komercijalno na raspolaganju u tabletama i u oralnoj otopini, svaki pod zaštitnim znakom Zofran®.
Ondansetron ima jedan kiralni centar. Ondansetron je prvo iznesen kao racemat u patentnoj literaturi u U.S. Patentu br. 4,695,578 ("'578 patent") godine 1987. '578 patent opisuje nekoliko načina kojima se ondansetron može napraviti. U primjeru 7 '578 patenta ondansetron je priređen obrađivanjem 0.34 M otopine hidro kloridne soli 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona formule (11 a):
[image]
u vodi s 2.9 ekvivalenata 2-metilimidazola formule (III):
[image]
Reakcija je provođena na oko 100°C i trebalo je 20 sati do potpune reakcije, Ondansetron je dobiven uz iskorištenje 82% nakon jedne prekristalizacije. Prema općenitoj diskusiji ove reakcije sadržanoj u '578 patentu, reakcija se može provoditi u prikladnom otapalu može se provesti u prikladnom otapalu kao što je voda ili alkohol, npr. metanol, ili njegove smjese i na temperaturi od 20 do 150°C.
U primjeru 4 '578 patenta ondansetron je priređen N-metiliranjem 1,2,3,9-tetrahidro-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona formule (IV):
[image]
Otopina spoja formule (IV) u suhom N,N-dimetilformamidu dodana je u otopinu natrijevog hidrida u suhom dimetilformamidu da se deprotonira dušik u 1,2,3,9 tetrahidrokarbazoi-4-onskom prstenu i nastali anion je reagirao s dimetilsulfatom. Iskorištenje reakcije bilo je samo oko 21%. Prema općenitoj diskusiji ove reakcije sadržanoj u '578 patentu, reakcija se može provoditi u inertnom organskom otapalu kao što je amid, npr. dimetilformamid; eter, npr. tetrahidrofuran; ili aromatski ugljikovodik, npr. toluen.
Druge preparacije ondansetrona iznesene u '578 patentu uključuju primjer 8 gdje je ondansetron priređen adicijom tipa Michael 2-metilimidazola na 9-metil-3-metilen-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on formule (V)
[image]
Reakcija je provođena u vodi uz refluks kroz period od 20 sati i odvija se uz iskorištenje 44%. Prema općenitoj raspravi ove reakcije u '578 patentu, prikladna otapala uključuju vodu; estere, npr. etil acetat; ketone, npr. aceton, ili metilizobutilketon; amide, npr. dimeti 1formamid; alkohole, npr. etanol; i eter, npr. dioksan ili tetrahidrofuran; ili njihove smjese.
U primjeru 18 (ii) '578 patenta, ondansetron je priređen supstitucijom 2-meti1-1H-imidazola na mjesto klorida u 3-(klormetil)-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-onu formule (VI):
[image]
Reaktanti su miješani u suhom DMF u struji dušika na 90°C 3.75 sati. Reakcija se odvijala uz iskorištenje oko 72%. Prema općenitoj raspravi ove reakcije sadržano u '578 patentu, ona se može provoditi u amidnom otapalu, npr. dimetilformamidu; u alkoholu, npr. metanolu ili industrijskom metiliranom alkoholu; ili u haloalkanu, npr. diklormetanu.
U primjeru 19 '578 patenta, 2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-1H-karbazol maleat formule (VII):
[image]
oksidiran je pomoću 2,3-diklor-5,6-dicijano-1,4-benzokinona (DDQ) u suhom THF i protuion je odvojen da se dobije ondansetron uz iskorištenje 55%.
U primjeru 20, DDQ je korišten da se oksidira 2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-3-[H-imidazol-1-il)metil]-1H-karbazol-4-ol formule (VIII):
[image]
Uz iskorištenje 41% ('578 patent u stvari objavljuje iskorištenje koje odgovara 413 % teoretskog iskorištenja. Najvjerojatnije objašnjenje za ovu grešku je ispuštanje decimalnog mjesta iza decimalne točke u masenom iskorištenju. Tako, mi zaključujemo da je stvarno iskorištenje bilo 41%). Prema općenitoj raspravi u '578 patentu, reakcije oksidacije u primjerima 19 i 20 može se provoditi u ketonima, npr. Acetonu ili butanonu; eterima, npr. Tetrahidrofuranu ili dioksanu; amidima, npr. dimetilformamidu; alkoholima, npr. metanolu; ugljikovodicima, npr. benzenu ili toluenu; halogeniranim ugljikovodicima, npr. diklormetanu; i vodi, ili njihovim smjesama.
U.S. Patent broj 5,478,949 iznosi postupak u više koraka za preparaciju ondansetrona koji završava s korakom N-alkili ranja metilenske skupine u položaju alfa prema okso skupini 1,2,3,9 tetrahidrokarbazol-4-on prstenskog sistema spoja formule (IX)
[image]
pomoću 2-metilimidazola da se dobije spoj formule (X):
[image]
koji se prevodi in situ u ondansetron cijepanjem oksalatne skupine drugim nukleofilom (EtO) koji je također prisutan u reakcijskoj smjesi. Izračunato teoretsko iskorištenje bilo je od 75% do 87.3%.
U.S. Patent broj 6,388,091 iznosi postupak za preparaciju ondansetrona gdje se silil enol eter 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona formule (XI):
[image]
alkilira pomoću 1-(N,N-dialki1aminometil)-2-meti 1imidazola formule (XII):
[image]
gdje supstituent R je N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-dipropilamino, morfolin-4-il, piperidin-1-il ili pirolidin-1-il. Prema '091 patentu reakcija se može provoditi u organskom otapalu kao što je metilen klorid, kloroform, acetonitril, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, toluen, N,N-dimetilformamid, etanol i njihove smjese, ili u smjesi jednog od gornjih organskih otapala i vode da se potakne taloženje produkta. U primjerima ondansetron je izoliran uz iskorištenje 81-86%.
U.S. Patent broj 4,957,609 opisuje postupak za preparaciju ondansetrona i srodnih spojeva gdje je zadnji korak zatvaranje centralnog prstena 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-on prstenskog sistema koji počinje spojem formule (XIII):
[image]
gdje X je atom vodika ili halogena primjenom bakra ili paladija kao katalizatora ovisno o vrsti supstituenta X. Kada se koristi paladij kao katalizator, prikladna otapala uključuju nitrile, npr. acetonitril, alkohole, npr. metanol ili etanol, amide, npr. dimetilformamid, N-metilpirolidon ili heksametilfosforamid, i vodu. Kada se koristi bakar kao katalizator, prikladna otapala uključuju amide, npr. dimetilformamid, N-metilpirolidon ili heksametilfosforamid, nitrile, npr. acetonitril, i alkohole, npr. etanol.
U.S. Patent broj 4,739,072 opisuje drugi proces ciklizacije za preparaciju ondansetrona i srodnih spojeva. U ovom postupku, ciklizacija polazne supstance, hidrazina formule (XIV),
[image]
se potiče pomoću kiseline. Lewisova kiselina ZnCl2 koristi se u primjerima. Prema '072 patentu, reakcija se može provoditi u vodenoj sredini koja može biti ne vodena otopina alkohola (npr. metanol, etanol ili izopropanol) ili vodena otopina etera (npr. dioksan ili tetrahidrofuran) kao i smjese takvih otapala. Bezvodni reakcijski medij u kojem se može provoditi ciklizacija uključuju jedan ili više alkohola ili etera, karboksilne kiseline (npr. octena kiselina) ili estere (npr. etil acetat).
Kineska patentna prijava broj 11143234 iznosi dodatne postupke u jednom koraku za preparaciju ondansetrona koji su srodni u tome da postavljaju (2-metil imidazolil) metilensku skupinu na 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-onski prstenski sistem.
Treba se uvažiti da su sintetski kemičare uložili znatan napor da otkriju proces za preparaciju ondansetrona koji predstavlja napredak u odnosu na procese opisane u '578 patentu. U stvari, prethodna rasprava o postupcima za preparaciju ondansetrona usmjerava se na konačni korak postupaka koji su, u mnogim slučajevima, duge sintetske procedure iz komercijalno raspoloživih polaznih supstanci do ondansetrona. Predmetni izum izašao je iz naših nastojanja da se postignu poboljšani rezultati u odnosu na one postignute u '578 patentu primjenom postupka koji je vrlo pogodan za povećanje proizvodnje na veliko i industrijsku proizvodnju ondansetrona bez napuštanja temeljnih sintetskih puteva predloženih u '578 patentu. U skladu s tim, ovdje izneseno su poboljšanja transaminacijskog postupka spoja (IIa) i srodnih spojeva koja povećavaju brzinu reakcije, iskorištenje i općenitu ekonomsku efikasnost proizvodnje ondansetrona iz takvih spojeva.
Sažetak izuma
Otkrili smo postupak za preparaciju ondansetrona putem transaminacije što poboljšava poznate postupke za preparaciju ondansetrona u smislu brzine reakcije, iskorištenja, selektivnosti i lakoće kojom se ondansetron može odvojiti iz reakcijske smjese. U postupku izuma, 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on prolazi transaminaciju pomoću 2-metilimidazola u sistemu otapala koji sadrži vodu i N,N-dimetilformamid. Kada je reakcija potpuna ondansetron se može pogodno odvojiti od neizreagiranog polaznog materijala, otapala i nusprodukata hlađenjem da se potakne kristalizacija praćena konvencionalnim fizikalnim odvajanjem krutine iz tekuće reakcijske smjese.
Dodatno samom postupku, predmetni izum dalje pruža ondansetron i farmaceutski prihvatljive ondansetron kiselinske adicijske soli pripremljene inovatorskim postupkom.
Farmaceutski proizvodi kao što su oralno razgradive tablete koje sadrže ondansetron, i konvencionalne tablete i oralne otopine koje sadrže farmaceutski prihvatljive ondansetron kiselinske adicijske soli su također iznesene.
Opis preferiranih izvedbi
Predmetni izum pruža postupak za preparaciju ondansetrona (I) dovođenjem u kontakt 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona formule (II)
[image]
ili njegove soli, gdje supstituenti R1 i R2 se neovisno izaberu od C1-C6 linearnih razgranatih i cikličkih alkilnih skupina, s 2-metilimidazolom u sistemu otapala s naročitim prednostima čije otkriće sačinjava dio predmetnog izuma. Preferirano, alkilne jedinke R1 i R2 su obje metil. U skladu s tim, naročito preferirana polazna supstanca je 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on (IIa). 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on formule (II) se preferirano dodaje u sistem otapala kao sol, još više preferirano kao hidrokloridna sol.
Kako ondansetron ima jedan kiralni centar, proces ovog izuma je koristan za preparaciju bilo kojeg ondansetron enantiomera neovisno polazeći od optički čistog R ili S-[(dia1kilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona i koristan je za preparaciju racemičnih kao i neracemičnih smjesa ondansetron enantiomera polazeći od optički nečistih i racemičnih smjesa R i S [(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona.
Sistem otapala u skladu s ovim izumom je smjesa vode i N,N-dimetilformamida ("DMF") i opciono drugih tekućina. Smjese ovih dviju komponenti sadrže više nego količine u tragovima svake komponente. U suprotnosti s tim, čisti DMF koji je bio skladišten u nezataljenoj posudi u vlažnoj sredini uslijed čega apsorbira vlagu ne bi poslužio kao priklano otapalo u skladu s ovim izumom. Tako, sistemi otapala ovog izuma sadrže od oko 1% do oko 99% DMF i od oko 1% do oko 99% vode. Preferirani sistemi otapala sadrže od oko 10 % do oko 40 % DMF i od oko 50 % do oko 90% vode. Naročito preferirani sistemi otapala sadrže od oko 20 % do oko 33 % DMF i oko 66% do oko 80% vode. Ovi rasponi, preferirani rasponi i naročito preferirani rasponi su izraženi kao volumetrijska količina svake komponente u čistom stanju koja se koristi za formuliranje sistema otapala.
Druga polazna organska supstanca koja se troši u postupku je 2-metilimidazol. 2-metilimidazol se preferirano unosi u reakcijsku smjesu u molarnom suvišku u odnosu na 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-on (II), više preferirano u količini od oko 2 do oko 6 molarnih ekvivalenata.
Sistem otapala predmetnog izuma omogućava primjenu viših temperatura za transformaciju 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-ona (II) u ondansetron nego što se mogu postići bez posuda pod tlakom kada se koristi samo voda kao otapalo, kako se tumači u '578 patentu. Preferirani rasponi temperatura za reakciju su od oko 95 ºC do oko 110°C, više preferirano od oko 100 ºC do oko 105°C i najviše preferirano temperatura refluksa pri tlaku okoline za određeni korišteni sistem otapala.
Jedna prednost predmetnog izuma je kraće vrijeme reakcije što pripisujemo dobro poznatom efektu koji otapalo može imati na prijelazno stanje osnovnih koraka reakcije i donekle na povećavanje brzine reakcije primjenom više temperature. Kako se može vidjeti u primjerima reakcija je potpuna nakon oko 5 do 6 sati umjesto 20 sati potrebnih kada 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-on (IIa) reagira s 2-metilimidazolom u čistoj vodi. Povećana brzina reakcije se postiže bez žrtvovanja iskorištenja ili popratne proizvodnje novih nusprodukata ili značajnog povećavanja količine nusprodukata koji se moraju odvojiti. Suprotno tome, količina jednog nusprodukta, za koji se u stvari smatra da je intermedijer u reakciji, se značajno smanjuje.
U postupku ovog izuma i postupcima primjera 7 i 18(ii) iz patenta U.S. Patent broj 4,695,578 dolazi do reakcije eliminacije koja proizvodi spoj formule (V), gore, 9-metil-3-metilen-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-on (dalje nazvan kao "egzometilen karbazolon"). Egzometilen karbazolon je reaktivan u Michael adiciji putem 2-metilimidazola kako je pokazano u U.S. Patent broj 4,695,578, gdje je korišten kao polazna supstanca za pripremu ondansetrona. Iako nema namjere da se ograniči izum na bilo koju određenu teoriju, smatra se da egzometilen karbazolon je intermedijer u prevladavajućem mehanizmu reakcije spojeva formule (II) i 2-meti 1imidazola koja dovodi do ondansetrona. Opazili smo egzometilen karbazolon u reakcijama provedenim prema primjeru 7 patenta U.S. Patent broj 4,695,578 dugo nakon što je polazna supstanca 3-dialkilaminometil potrošena.
Evropska farmakopeja (European Pharmacopeia) zahtijeva da ondansetron farmaceutskog stupnja čistoće sadrži ne više od 0.1% egzometilen karbazolona. European Pharmacopeia 4.4, str. 3490. Ovo je dokazalo da je izazovni standard koji treba postići i ostaje potreba za poboljšani postupak za preparaciju ondansetrona koji minimizira njegovu prisutnost u konačnom produktu. Mi smo otkrili da u uvjetima temperature i preferiranog omjera polaznih supstanci, tj. 2-6 molarnih ekvivalenata 2-metil imidazola, egzometilen karbazolon, kao i dimetilaminski derivat formule (II) može se potpuno potrošiti za oko 6 sati što dovodi do nastajanja čišćeg produkta i većeg iskorištenja nego što se može dobiti Michael adicijom u prijašnjim postupcima u struci.
Gledajući određenije detalje postupka kojim se proces može provoditi, organske polazne supstance mogu se dodati u sistem otapala na sobnoj temperaturi iako se također mogu dodati pri povišenoj temperaturi. Kada se sav 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-on (II) otopio, količina otapala u odnosu na 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-on (II) preferirano je takva koja će proizvesti otopinu u kojoj je koncentracija 1,2,3,9-tetrahidro-karbazol-4-ona (II) od oko 0.2 do oko 0.5 molarna, iako se veće i manje koncentracije mogu koristiti. Kada se 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-on (II) i 2-metilimidazol dodaju u sistem otapala pri sobnoj temperaturi i u preferiranim količinama (potpuno izneseno gore) smjesa ne mora neizostavno biti homogena ili sposobna da postane homogena pri sobnoj temperaturi. Unatoč tome, nakon zagrijavanja do temperature unutar raspona preferirane temperature, polazne supstance će se otopiti i potrošiti. U stvari, kada se radi na nižim temperaturama, otopljene polazne supstance u heterogenoj smjesi će još uvijek reagirati, tako da će omogućiti da se dalje polazna supstanca otapa i reakcija nastavlja. Tako, postupak se može, ako se želi, provoditi primjenom fizički heterogene smjese koja sadrži neotopljene polazne supstance i/ili istaložen produkt. Međutim, preferirani način provođenja inovativnog procesa je uz zagrijavanje i stvaranje homogene smjese.
Dodatno uz ubrzavanje brzine reakcije transaminacije spojeva formule (II) s 2-metilimidazolom, sistem otapala je vrlo pogodan za kristalizaciju ondansetrona. Tako, nakon što je reakcija praktički potpuna, ondansetron se može odvojiti iz reakcijske smjese hlađenjem sistema otapala da se potakne kristalizacija ondansetrona. Sistem otapala i topljiva neizreagirana polazna supstanca i nusprodukti može se ukloniti konvencionalno filtriranjem ili dekantiranjem i onda se kristali ondansetrona mogu isprati hlapljivom tekućinom u kojoj ondansetron nije primjereno topljiv. Treba napomenuti da kada sa koristi suvišak 2-metilimidazola i kada se polazne supstance dodaju u količinama koje odgovaraju preferiranim rasponima molarnih ekvivalenata i koncentracije, ondansetron se može kristalizirati iz reakcijske smjese bez značajnog onečišćenja neizreagiranim 2-metilimidazolom. Alternativno, ondansetron se može odvojiti iz reakcijske smjese uparavanjem sistema otapala i odvajanjem ondansetrona iz nehlapljivih tvari u reakcijskoj smjesi, npr. kromatografijom ili prekristalizacijom.
Ondansetron se može opciono dalje pročišćavati kristalizacijom prema preferiranom postupku koji je ilustriran bez ograničenja u primjerima 3 i 4. Prema preferiranom postupku kristalizacije, ondansetron priređen dovođenjem u kontakt 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-onom formule (II) s 2-metilimidazolom u sistemu otapala koji obuhvaća vodu i N,N-dimetilformamid se preuzme u alkoholnom otapalu, a nastala otopina se dovodi u kontakt s adsorbensom, adsorbens se odvoji od otopine i onda se ondansetron kristalizira iz otopine. Postupak kristalizacije može se ponoviti najmanje dva puta s kontinuiranim poboljšavanjem čistoće produkta.
Metanol je preferirani alkohol za postupak kristalizacije i preferirano se koristi u količini od oko 30 do oko 50 millilitara po gramu ondansetrona, više preferirano oko 40 millilitara po gramu. Kod ovih koncentracija, poželjno je da se zagrije alkohol da se ubrza otapanje ondansetrona.
Ugljen je preferirani adsorbens za postupak kristalizacije i preferirano se koristi u težinskom omjeru od oko 0.01 do oko 0.1 s obzirom na ondansetron, više preferirano oko 0.05.
Nakon dovođenja otopine u kontakt, preferirano uz mućkanje, kroz vremenski period dovoljan da se adsorbira značajni dio egzometilen karbazolona, što je tipično oko 15 minuta, adsorbirana tvar se može odvojiti konvencionalno, npr. filtriranjem.
Pročišćeni ili djelomično pročišćeni ondansetron može se dobiti kristalizacijom iz alkohola direktno hlađenjem ili uparavanjem alkohola. Kao praktična stvar, preferirano je da se ubrza kristalizacija ondansetrona djelomičnim uparavanjem alkohola i onda hlađenjem preostale otopine. Ondansetron dobiven kristalizacijom prema ovom postupku treba imati temeljno smanjen sadržaj egzometilen karbazolona, preferirano smanjenje od 50% ili više.
Provođenjem predmetnog izuma ondansetron može se dobiti praktički bez egzometilen karbazolona, više preferirano sa sadržajem egzometilen karbazolona oko 1% ili manje, još više preferirano sa sadržajem egzometilen karbazolona oko 0.25% ili manje i najviše preferirano sa sadržajem egzometilen karbazolona oko 0.03% ili manje. Postupak mjerenja čistoće ondansetrona dobivenog provođenjem predmetnog izuma objašnjen je u uvodnom dijelu primjera.
Ondansetron priređenjem dovođenjem u kontakt 1,2,3,9-1etrahidrokarbazol- 4-ona formule (II) s 2-metilimidazolom u sistemu otapala koji obuhvaća vodu i N,N-dimetilformamid i opciono dalje pročišćen prema upravo opisanom postupku, može se uključiti u farmaceutski proizvod kao što su oralno razgradive tablete. Oralno razgradive tablete mogu se formulirati prema postupcima poznatima u struci primjenom farmaceutskih ekscipijenata koji dispergiraju ili otapaju u slini i ne zadržavaju lijek u čvrstom obliku. Takvi ekscipijenti uključuju želatinu i manitol i mogu dalje uključiti antimikrobna sredstva kao što je metilparaben i propil paraben i zaslađivače i sredstva za aromu kao što je aspartam i aroma jagode.
Izolirani ondansetron također se može prevesti u farmaceutski prihvatljiv kiselinsku adicijsku sol primjenom postupaka dobro poznatih u struci. Kiseline iz kojih se može napraviti kiselinska adicijska sol uključuju kloridnu kiselinu, maleinsku kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu i benzensulfonsku kiselinu, da navedemo samo nekoliko. Za ilustraciju takvih dobro poznatih postupaka, ondansetron se može preuzeti u dietil eteru. U otopinu se doda jedan molarni ekvivalent eterske otopine HCl. Sol nastaje praktički odmah i uslijed svog ionskog karaktera slabo je topljiva u eteru i taloži se iz otopine nakon čega se može odvojiti iz otopine filtriranjem, dekantiranjem, centrifugiranjem i slično. Drugi postupci za pretvaranje ondansetrona u njegovu hidro kloridnu sol, koja se dobiva kao dihidrat, izneseni su u U.S. Patent broj 6,388,091 (vidi primjere 4, 5 i 10), koji patent je ovdje uključen u svojoj potpunosti putem reference i to naročito zbog svog objašnjavanja postupaka za pretvaranje ondansetrona u njegovu hidro kloridnu sol dihidrat. Među tamo iznesenim postupcima je sljedeći. Ondansetron je suspendiran u 10 : 1 smjesi etanol : voda. 6 NHCl je polagano dodavan u suspenziju na 10°C. Nakon 3 h na toj temperaturi smjesa je filtrirana da se dobije ondansetron hidroklorid dihidrat.
Farmaceutski prihvatljive ondansetron kiselinske adicijske soli priređene postupkom ovog izuma također se mogu uključiti u farmaceutske proizvode za davanje pacijentu kojem treba potiskivanje povraćanja. Takvi farmaceutski proizvodi uključuju prešane tablete u kojima je ondansetron kiselinska adicijska sol dispergirana u farmaceutskom prijenosnom sredstvu. Farmaceutska prijenosna sredstva sadrže jedan ili više ekscipijenata ili pomoćnih sredstava kao što su razrjeđivači, npr. mikrokristalna celuloza, laktoza, hidroksipropilmetil celuloza i slično; sredstva za razgradnju, npr. predželatinizirani škrob, kros karmeloza natrij, krospovidon, natrij škrobni glikolat i slično; ovlaživači npr. triacetin, glicerol i slično; boje, npr. titan dioksid, željezo oksid žuto ili željezo oksid crveno; arome i slično. Takvi farmaceutski proizvodi dalje uključuju oralne otopine u kojima je ondansetron sol otopljena u vodenom prijenosnom sredstvu, opciono uz modifikatore viskoznosti, npr. kukuruzni sirup; antimikrobna sredstva, npr. natrij benzoat; puferska sredstva, npr. limunska kiselina i natrij citrat; i sredstva za aromu npr. aroma jagode. Takvi farmaceutski proizvodi dalje uključuju otopine za injekcije gdje ondansetron ili ondansetron sol je otopljen u vodenom ili uljnatom medije, opciono s antimikrobnim sredstvom, i zapakiran u spremnik za pojedinačnu dozu ili višestruke doze.
Polazne supstance korištene u procesu ovog izuma su na raspolaganju iz komercijalnih izvora i/ili lagano dostupne objavljenim sintetskim postupcima. 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-on (11a) je komercijalno na raspolaganju kod Ningbo Free Trade Zone Sinolite Industrial Co. Ltd. (Ningbo, Kina) i Aryl SA (Buenos Aires, Argentina). Općenito, 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-oni formule (II) mogu se prirediti reakcijama koje su dobro poznate u struci. Jedan takav postupak je Mannich reakcija 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-ona formule (XV)
[image]
s formaldehidom i sekundarnim aminom formule HNRiR2. 1,2,3,9-tetrahidrokarbazol-4-oni formule (XV) mogu se prirediti postupkom opisanim u H. Iida et al., J. Org. Chem, 1980, 45, 2938-42, koji je ovdje uključen putem reference u svojoj potpunosti.
2-metilimidazol je komercijalno na raspolaganju iz niza izvora uključujući Aldrich Chemical Company (2003-2004 cat. No. M5,085-0) i Merck (Darmstadt, Njemačka) (Prod. No. 818964).
Kada je tako opisan predmetni izum s obzirom na izvjesne preferirane izvedbe, sada će dalje biti ilustriran specifičnim primjerima koji koriste postupak. Namjera je da se specifikacija, uključujući primjere, smatra samo kao ilustrativna, gdje je domet izuma određen patentnim zahtjevima koji slijede iza primjera.
Primjeri
Općenito
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on hidroklorid kupljen je kod Aryl SA. 2-metilimidazol kupljen je kod Mercka. Obje polazne supstance su korištene kako su dobivene od dobavljača. Voda i DMF bili su čistoće reagensa i korišteni su kako su dobiveni. Čistoća produkta određivana je tekućinskom kromatografijom reverzne faze visokog učinka primjenom sljedećih uvjeta:
Kolona : Hypersyl BDS C-18 kolona reverzne faze
Eluens : Fosfatni pufer do pH 3.5 u acetonitril-metanolnoj smjesi
Brzina protoka: 1.2 mlmin-1
Detekcija : UV, λ = 216 nm
Temp. kolone : 25°C
Volumen ubrizgavanja : 10 μl
Vrijeme postupka : 50 min.
Preparacija 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona
Primjer 1
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on hidroklorid (10 g, 34 mmol) i 2-metilimidazol (16.8 g, 205 mmol, 6.0 ekv.) suspendirani su u smjesi vode (75 ml) i dimetil formamida (37.5 ml). Reakcijska smjesa je zagrijavana uz refluks (102 - 103°C) i miješana daljnjih 6 sati na ovoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ohlađena do 5-10°C i miješana pola sata na ovoj temperaturi. Istaložena sirova ondansetron baza je filtrirana i isprana hladnom vodom (3 x 90 ml) i sušena u vakuumu na 60°C da se dobije ondansetron baza (9.68 g, 96.4% iskorištenje) uz 98.9% HPLC čistoću.
Primjer 2
3-[(dimetilamino) metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-onhidroklorid (12 kg, 41 mol) i 2-metilimidazol (20.2 kg, 246 mol, 6 ekv.) su suspendirani u smjesi vode (120 L) i DMF (30 L). Reakcijska smjesa je zagrijana do refluksa (100-102°C) i miješana 5 sati na ovoj temperaturi. Reakcijska smjesa je ohlađena do 5-10°C i miješana pola sata. Istaloženi sirova baza je filtrirana i isprana hladnom vodom (2 x 110 L) i sušena u vakuumu na 60°C da se dobije ondansetron baza (10 kg, 83% iskorištenje) uz 97.3%HPLC čistoću. Glavna nečistoća bio je egzometilen karbazolon u količini do 2.6% sirove ondansetron smjese.
Prekristalizacija sirovog 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona
Primjer 3
Sirova ondansetron smjesa priređena kako je opisano u primjeru 2 (11.7 g) otopljena je u metanolu (468 ml) na 62°C. Nastala otopina je miješana iznad ugljena (0.6 g) na 62°C 15 min i onda je ugljen otfiltriran. Otprilike 100 ml porcija metanola oddestilirana je pod sniženim tlakom. Otopina je onda ohlađena do 0-5°C i miješana jedan sat. Istaloženi kristali su filtrirani i dvaput isprani hladnim (0-5°C) metanolom (7.3 ml). Kristali su sušeni pod sniženim tlakom na 65°C da se dobije ondansetron (-81%, iskorištenje) uz HPLC čistoću 99.6% i uz 0.25% onečišćenje egzometilen karbazolonom.
Primjer 4
Kristalizirani ondansetron priređen kako je opisano u primjeru 3 (9.5 g) otopljen je u metanolu (380 ml) na 62°C. Otopina je miješana iznad ugljena na 62°C 15 min i onda je ugljen otfiltriran. Porcija od otprilike 95 ml metanola je oddestilirana. Otopina je onda ohlađena do 0 -5°C i miješana jedan sat. Istaloženi kristali su filtrirani i dvaput isprani hladnim (0-5°C) metanolom (5.9 ml). Kristali su onda sušeni pod sniženim tlakom na 65°C da se dobije ondansetron (-81%, iskorištenje) uz 99.9%HPLC čistoću i uz sadržaj egzometilen karbazolona od 0.03%.
Kad je tako opisan izum s obzirom na izvjesne preferirane izvedbe i dalje ilustriran primjerima, stručnjaci u području mogu uvidjeti supstitucije i ekvivalente koji, premda nisu izrazito opisani, su podučeni i inspirirani ovim izumom. Dok takve supstitucije i ekvivalenti ne odstupaju od duha izuma, oni su unutar njegovog dometa koji je definiran patentnim zahtjevima koji slijede.
Claims (35)
1. Postupak za preparaciju 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona naznačen time da obuhvaća dovođenje u kontakt 3-[(dialkilaraino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona formule (II)
[image]
ili njegove soli, gdje supstituenti R2 i R2 se neovisno izaberu iz niza C1-C6 linearnih, razgranat ih i cikličkih alkilnih skupina, s 2-metilimidazolom u sistemu otapala koji obuhvaća komponente vodu i N,N-dimetilformainid.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on formule (II) ili njegova sol je 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on.
3. Postupak prema patentnom zahtjevu 2 naznačen time da 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on formule (II) ili njegova sol je 3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on hidroklorid.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da oko 10 do oko 40 posto sistema otapala je N,N-dimetilformamid kako je određeno uspoređivanjem volumena komponenata otapala koje se kombiniraju da se napravi sistem otapala.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 4 naznačen time da oko 20 do oko 33 posto sistema otapala je N,N-dimetilformamid kako je određeno uspoređivanjem volumena komponenata otapala koje se kombiniraj u da se napravi sistem otapala.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da oko 50 do oko 90 posto sistema otapala je voda kako je određeno uspoređivanjem volumena komponenata otapala koje se kombiniraj u da se napravi sistem otapala
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 6 naznačen time oko 66 do oko 80 posto sistema otapala je voda kako je određeno uspoređivanjem volumena komponenata otapala koje se kombiniraj u da se napravi sistem otapala.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da se dovođenje u kontakt događa dodavanjem 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona i 2-meti 1imidazola u sistem otapala, što dovodi do nastajanja heterogene smjese, i zagrijavanja sistema otapala da nastane homogena smjesa.
9. Postupak prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da se sistem otapala zagrijava do temperature od oko 95°C do oko 110 °C.
10. Postupak prema patentnom zahtjevu 8 naznačen time da se sistem otapala zagrijava do temperature refluksa.
11. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on se dovodi u kontakt s od oko 2 do oko 6 molarnih ekvivalenata 2-metilimidazola.
12. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da koncentracija 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona je od oko 0.2 do oko 0.5 mola po litri sistema otapala.
13. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da dalje obuhvaća:
a) odvajanje 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-on od sistema otapala,
b) nastajanje otopine 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona u alkoholu,
c) dovođenje otopine u kontakt s adsorbensom,
d) odvajanje adsorbensa od otopine, i
e) kristalizacija 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-ona iz otopine.
14. Postupak prema patentnom zahtjevu 13 naznačen time da dalje obuhvaća ponavljanje koraka (a)-(e).
15. Postupak prema patentnom zahtjevu 13 naznačen time da alkohol je metanol.
16. Postupak prema patentnom zahtjevu 13 naznačen time da je adsorbens ugljen.
17. 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on naznačen time da je priređen postupkom prema patentnom zahtjevu 13.
18. Lijek kao produkt naznačen time da obuhvaća 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-on prema patentnom zahtjevu 17.
19. Lijek kao produkt prema patentnom zahtjevu 18 naznačen time da je oralno razgradiva tableta.
20. 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on naznačen time da je priređen postupkom prema patentnom zahtjevu 1.
21. Lijek kao produkt naznačen time da obuhvaća 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on prema patentnom zahtjevu 20.
22. Lijek kao produkt prema patentnom zahtjevu 21 naznačen time da je oralno razgradiva tableta.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da dalje obuhvaća prevođenje 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-ona u farmaceutski prihvatljivu sol.
24. Postupak prema patentnom zahtjevu 23 naznačen time da farmaceutski prihvatljiva sol je hidrokloridna sol.
25. Postupak prema patentnom zahtjevu 24 naznačen time da hidrokloridna sol je dihidrat.
26. 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-on hidroklorid dihidrat naznačen time da je priređen postupkom prema patentnom zahtjevu 25.
27. Lijek kao produkt naznačen time da obuhvaća 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on hidroklorid dihidrat prema patentnom zahtjevu 26.
28. Lijek kao produkt prema patentnom zahtjevu 27 naznačen time da je prešana tableta koja obuhvaća 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on u prijenosnom sredstvu koje obuhvaća najmanje jedan ekscipijent ili pomoćno sredstvo.
29. Lijek kao produkt prema patentnom zahtjevu 27 naznačen time da je oralna otopina 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-on u vodenom prijenosnom sredstvu.
30. Postupak za preparaciju 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil~3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona naznačen time da obuhvaća:
a) dovođenje u kontakt 3-[(dialkilamino) metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona formule (II)
[image]
ili njegove soli, gdje supstituenti R1 i R2 se neovisno izaberu iz niza C1-C6 linearnih razgranatih i cikličkih alkilnih skupina, s 2-metilimidazolom u sistemu otapala koji obuhvaća komponente vodu i N,N-dimetilformamid,
b) odvajanje 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona iz sistema otapala,
c) nastajanje otopine 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona u metanolu,
c) dovođenje otopine u kontakt s ugljenom,
d) odvajanje ugljena od otopine, i
e) kristalizacija 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazo1-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona iz otopine.
31. Postupak za preparaciju 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-ona naznačen time da obuhvaća:
a) nastajanje smjese kombiniranjem bilo kojim redom komponenata iz niza
i) 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on formule (II)
[image]
ili njegova sol, gdje supstituenti R1 i R2 se neovisno izaberu iz niza C1-C6 linearne, razgranate i cikličke alkilne skupine,
ii) od oko 2 do oko 6 molarnih ekvivalenata 2-metilimidazola s obzirom na 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on,
iii) količina N,N-dimetilformamida, i
iv) voda u količini od oko 2 do oko 4 puta količine N,N-dimetilformamida na temelju volumena,
gdje je ukupna količina vode i N,N-dimetilformarnida od oko 2 do oko 5 litara po molu 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-ona,
b) zagrijavanje smjese od oko 95 °C do oko 110 °C kroz period vremena dovoljan da se temeljno prevede 3-[(dialkilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-karbazol-4-on u 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on,
c) hlađenje smjese da se potakne kristalizacija 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-on, i
d) odvajanje N,N-dimetilformamida, vode i neizreagiranog 2-metilimidazola od 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il) metil]-4H-karbazol-4-ona.
32. 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on naznačen time da je bitno bez 9-metil-3-metilen-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona.
33. 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-iinidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on prema patentnom zahtjevu 32 naznačen time da sadrži oko 1% ili manje 9-metil-3-metilen-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona kako je utvrđeno uspoređivanjem integriranih površina ispod krivulje u kromatogramu dobivenom tekućinskom kromatografijom visokog učinka uz UV detekciju na 216 nm.
34. 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on prema patentnom zahtjevu 33 naznačen time da sadrži oko 0.25% ili manje 9-metil-3-metilen-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona.
35. 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-karbazol-4-on prema patentnom zahtjevu 34 naznačen time da sadrži oko 0.25% ili manje 9-metil-3-metilen-1,2,3,9-tetrahidro-4H-karbazol-4-ona.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37632302P | 2002-04-29 | 2002-04-29 | |
| PCT/US2003/013221 WO2003093281A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-04-29 | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20041070A2 true HRP20041070A2 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=29401332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20041070A HRP20041070A2 (en) | 2002-04-29 | 2004-11-16 | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-carbazol-4-one |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7098345B2 (hr) |
| EP (1) | EP1499623B1 (hr) |
| JP (1) | JP2005529142A (hr) |
| KR (1) | KR20040104654A (hr) |
| CN (1) | CN1665823A (hr) |
| AT (1) | ATE364611T1 (hr) |
| AU (1) | AU2003223764A1 (hr) |
| CA (1) | CA2483566A1 (hr) |
| DE (1) | DE60314400T2 (hr) |
| DK (1) | DK1499623T3 (hr) |
| ES (1) | ES2288606T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20041070A2 (hr) |
| IL (1) | IL164904A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04010846A (hr) |
| NO (1) | NO20045192L (hr) |
| PL (1) | PL373191A1 (hr) |
| PT (1) | PT1499623E (hr) |
| WO (1) | WO2003093281A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200408934B (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2426026A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Judith Aronhime | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
| WO2003093260A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| US20050131045A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-06-16 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
| US7696356B2 (en) * | 2004-08-17 | 2010-04-13 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-methylene-4H-carbazol-4-one and ondansetron therefrom |
| EP1828141A4 (en) * | 2004-10-26 | 2009-04-01 | Ipca Lab Ltd | STAINING METHOD FOR PREPARING THE ANTIEMETIC 1,2,3,9-TETRAHYDRO-9-METHYL-3 - [(2-METHYL) -1H-IMIDAZOLE-1-YL) METHYL] -4H-CARBAZOLE-4-ON |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR920003064B1 (ko) | 1984-01-25 | 1992-04-13 | 글락소 그룹 리미티드 | 헤테로시클릭 화합물의 제조방법 |
| US4695578A (en) * | 1984-01-25 | 1987-09-22 | Glaxo Group Limited | 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances |
| EP0201165B1 (en) | 1985-03-14 | 1994-07-20 | Beecham Group Plc | Medicaments for the treatment of emesis |
| GB8518742D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518741D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8518745D0 (en) | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4859662A (en) | 1986-11-28 | 1989-08-22 | Glaxo Group Limited | Tetrahydro-imidazolylmethylcarbazolones and analogs thereof for treating 5-HT function disturbances |
| GB8630071D0 (en) | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB8816187D0 (en) * | 1988-07-07 | 1988-08-10 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5344658A (en) | 1989-06-28 | 1994-09-06 | Glaxo Group Limited | Process and composition using ondansetron |
| GB8914804D0 (en) | 1989-06-28 | 1989-08-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
| EP1022025A3 (en) | 1991-06-26 | 2002-06-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions for treating emesis nausea and other disorders using optically pure R(+) ondansetron |
| CA2106642C (en) | 1992-10-14 | 2005-08-16 | Peter Bod | Carbazolone derivatives and process for preparing the same |
| GB9423511D0 (en) | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| GB9423588D0 (en) | 1994-11-22 | 1995-01-11 | Glaxo Wellcome Inc | Compositions |
| CN1045437C (zh) | 1994-12-29 | 1999-10-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 恩丹西酮及其生理盐的合成 |
| CA2426026A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Judith Aronhime | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation |
| EP1207160A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one |
| TR200401460T3 (hr) | 2001-01-11 | 2004-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | |
| WO2003090730A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline forms of celecoxib and other compounds |
| WO2003093260A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them |
-
2003
- 2003-04-29 KR KR10-2004-7017346A patent/KR20040104654A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-04-29 MX MXPA04010846A patent/MXPA04010846A/es unknown
- 2003-04-29 PL PL03373191A patent/PL373191A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-29 DK DK03719968T patent/DK1499623T3/da active
- 2003-04-29 CA CA002483566A patent/CA2483566A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-29 CN CN038154684A patent/CN1665823A/zh active Pending
- 2003-04-29 DE DE60314400T patent/DE60314400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-29 US US10/425,450 patent/US7098345B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-29 AT AT03719968T patent/ATE364611T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-29 ES ES03719968T patent/ES2288606T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-29 WO PCT/US2003/013221 patent/WO2003093281A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-29 JP JP2004501420A patent/JP2005529142A/ja active Pending
- 2003-04-29 EP EP03719968A patent/EP1499623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-29 AU AU2003223764A patent/AU2003223764A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-29 PT PT03719968T patent/PT1499623E/pt unknown
-
2004
- 2004-10-28 IL IL16490404A patent/IL164904A0/xx unknown
- 2004-11-04 ZA ZA200408934A patent/ZA200408934B/xx unknown
- 2004-11-16 HR HR20041070A patent/HRP20041070A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-11-26 NO NO20045192A patent/NO20045192L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-07 US US11/482,486 patent/US20060252942A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2005529142A (ja) | 2005-09-29 |
| WO2003093281A1 (en) | 2003-11-13 |
| PT1499623E (pt) | 2007-08-10 |
| ES2288606T3 (es) | 2008-01-16 |
| KR20040104654A (ko) | 2004-12-10 |
| CA2483566A1 (en) | 2003-11-13 |
| ZA200408934B (en) | 2006-07-26 |
| US20060252942A1 (en) | 2006-11-09 |
| DK1499623T3 (da) | 2007-10-08 |
| AU2003223764A1 (en) | 2003-11-17 |
| EP1499623B1 (en) | 2007-06-13 |
| NO20045192L (no) | 2005-01-28 |
| DE60314400D1 (de) | 2007-07-26 |
| US7098345B2 (en) | 2006-08-29 |
| IL164904A0 (en) | 2005-12-18 |
| EP1499623A1 (en) | 2005-01-26 |
| MXPA04010846A (es) | 2005-01-25 |
| ATE364611T1 (de) | 2007-07-15 |
| CN1665823A (zh) | 2005-09-07 |
| PL373191A1 (en) | 2005-08-22 |
| US20050020655A1 (en) | 2005-01-27 |
| DE60314400T2 (de) | 2008-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3014753C (en) | Acid addition salt of 1-(5-(2,4-difluorophenyl)-1-((3- fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1h-pyrrol-3-yl)-n- methylmethanamine | |
| EP2829538A1 (en) | Polymorphic form of imatinib mesylate and process for its preparation | |
| KR20210144916A (ko) | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 | |
| WO2001074821A1 (fr) | Nouveau procede de production de derive d'imidazopyridine fondu et nouvelle forme cristalline | |
| US10246414B2 (en) | Allosteric modulators of CB1 cannabinoid receptors | |
| WO1999052525A1 (es) | Tienilazolilalcoxietanaminas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos | |
| US20060252942A1 (en) | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-YL)methyl]-4H-carbazol-4-one | |
| WO2004092160A1 (ja) | 臭化物及びその結晶 | |
| US5412095A (en) | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production | |
| US8067421B2 (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α | |
| US5587377A (en) | Terazosin crystalline polymorph and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP2083010A1 (en) | Polymorphic Forms of Moxifloxacin hydrochloride and processes for preparation thereof | |
| US7547791B2 (en) | One-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1H-imidazole-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-O | |
| Chkanikov et al. | C-Oxyalkylation of Arylamines, Enamines, and Nitrogen-Containing Heterocycles with Polyfluorinated Carbonyl Compounds as a Synthetic Route to Biologically Active compounds | |
| CN110885315A (zh) | 左西孟旦药重要中间体的制备方法 | |
| JP2004331657A (ja) | 臭化物及びその結晶 | |
| EP1542734A1 (en) | Isotopically labelled indolinone derivatives and process for their preparation | |
| JPS59216887A (ja) | テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ〔５，１−ａ〕イソインド−ル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR RESZVENYTARSASAG, HU |
|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: TEVA GYOGYSZERGYAR ZARTKOERUEN MUKOEDO RESZVENYTAR |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070410 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |