ES2288606T3 - Procedimiento para preparar 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-((2-metil-1h-imidazol-1-il)metil)-4h-carbazol-4-ona. - Google Patents
Procedimiento para preparar 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-((2-metil-1h-imidazol-1-il)metil)-4h-carbazol-4-ona. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para preparar 1, 2, 3, 9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona, que comprende poner en contacto una 3-[(dialquilamino)metil]-1, 2, 3, 9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (II): o una sal de la misma, en la que los sustituyentes R1 y R2 se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos, de C1-C6, con 2-metilimidazol, en un sistema de disolvente que comprende los componentes agua y N, N-dimetilformamida.
Description
Procedimiento para preparar
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona.
La presente invención se refiere al fármaco
antiemético ondansetrón y a sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables, y más particularmente a las etapas
del procedimiento de fase tardía para sintetizar ondansetrón.
El ondansetrón, cuyo nombre químico sistemático
es
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona,
y cuya fórmula molecular es
es el ingrediente activo de
fármacos antieméticos aprobados por la FDA que están indicados para
el tratamiento de nauseas y vómitos asociados con ciertas
quimioterapia y radioterapia contra el cáncer, y para la prevención
de nauseas y/o vómitos postoperatorios. El ondansetrón está
comercialmente disponible en comprimidos que se desintegran
oralmente, y el hidrocloruro de ondansetrón dihidratado está
comercialmente disponible en comprimidos y en disolución oral, cada
uno con el nombre
Zofran®.
El ondansetrón tiene un centro quiral. El
ondansetrón se describió por primera vez como un racemato en la
bibliografía de patentes en la patente US nº 4.695.578 en 1987. La
patente US nº 4.695.578 describe varios modos mediante los cuales
se puede obtener el ondansetrón. En el Ejemplo 7 de la patente US nº
4.695.578, el ondansetrón se preparó tratando una disolución 0,34 M
de la sal de hidrocloruro de
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (IIa):
en agua, con 2,9 equivalentes de
2-metilimidazol de fórmula
(III):
La reacción se realizó a alrededor de 100ºC, y
necesitó 20 horas para su terminación. El ondansetrón se obtuvo con
un rendimiento de 82% después de una única recristalización. Según
una discusión general de esta reacción contenida en la patente US
nº 4.695.578, se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal
como agua o un alcohol, por ejemplo metanol, o sus mezclas, y a una
temperatura desde 20º hasta 150ºC.
En el Ejemplo 4 de la patente US nº 4.695.578,
el ondansetrón se preparó mediante N-metilación de
1,2,3,9-tetrahidro-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (IV):
Se añadió una disolución del compuesto de
fórmula (IV), en N,N-dimetilformamida seca, a una
disolución de hidruro de sodio en dimetilformamida seca, para
desprotonar el nitrógeno anular de la
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona,
y después el anión resultante se hizo reaccionar con sulfato de
dimetilo. El rendimiento de la reacción fue sólo alrededor de 21%.
Según una discusión general de esta reacción contenida en la patente
US nº 4.695.578, la reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente orgánico inerte, tal como una amida, por ejemplo
dimetilformamida; en un éter, por ejemplo tetrahidrofurano; o en un
hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno.
Otras preparaciones de ondansetrón descritas en
la patente US nº 4.695.578 incluyen el Ejemplo 8, en el que el
ondansetrón se preparó mediante adición de tipo Michael de
2-metilimidazol a
9-metil-3-metilen-1,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (V)
Esta reacción se realizó en agua a reflujo,
durante un período de 20 horas, y produjo un rendimiento de 44%.
Según una discusión general de esta reacción en la patente US nº
4.695.578, los disolventes adecuados incluyen agua; ésteres, por
ejemplo acetato de etilo; cetonas, por ejemplo acetona, o
metilisobutilcetona; amidas, por ejemplo dimetilformamida;
alcoholes, por ejemplo etanol; y éteres, por ejemplo dioxano o
tetrahidrofurano; o sus mezclas.
En el Ejemplo 18(ii) de la patente US nº
4.695.578, el ondansetrón se preparó sustituyendo
2-metil-1H-imidazol
por cloruro en
3-(clorometil)-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (VI):
Los agentes reaccionantes se agitaron en DMF
seca, en nitrógeno, a 90ºC durante 3,75 horas. La reacción se
produjo con un rendimiento de alrededor de 72%. Según una discusión
general de esta reacción contenida en la patente US nº 4.695.578,
se puede llevar a cabo en un disolvente amídico, por ejemplo
dimetilformamida; en un alcohol, por ejemplo metanol o alcohol
metilado industrial; o en un haloalcano, por ejemplo
diclorometano.
En el Ejemplo 19 de la patente US nº 4.695.578,
se oxidó maleato de
2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-carbazol
de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
mediante
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ), en THF seco, y el contraión se separó para dar ondansetrón
con un rendimiento de
55%.
En el Ejemplo 20, se usó DDQ para oxidar
2,3,4,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-carbazol-4-ol
de fórmula (VIII):
con un rendimiento de 41% (la
patente US nº 4.695.578 realmente da un rendimiento que corresponde
a un rendimiento teórico de 413%. La explicación más probable para
el error es la omisión de un lugar decimal después de la coma
decimal del rendimiento másico. De este modo, se infiere que el
rendimiento real fue 41%). Según una discusión general en la
patente US nº 4.695.578, las reacciones de oxidación de los Ejemplos
19 y 20 se pueden realizar en cetonas, por ejemplo acetona o
butanona; en éteres, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; en
amidas, por ejemplo dimetilformamida; en alcoholes, por ejemplo
metanol; en hidrocarburos, por ejemplo benceno o tolueno; en
hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano; y en agua, o
en sus
mezclas.
\newpage
La patente US nº 5.478.949 describe un
procedimiento de múltiples etapas para preparar ondansetrón, que
concluye con la etapa de N-alquilación del grupo
metileno situado en alfa con respecto al grupo oxo del sistema
anular de
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
del compuesto de fórmula (IX):
con
2-metilimidazol, para dar un compuesto de fórmula
(X):
que se convierte in situ en
ondansetrón mediante escisión del grupo oxalato con un segundo
nucleófilo (EtO-), que también está presente en la mezcla de
reacción. Los rendimientos teóricos calculados oscilaron desde el
75% hasta
87,3%.
La patente US nº 6.388.091 describe un
procedimiento para preparar ondansetrón, en el que el éter de
sililenol de
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (XI):
se alquila con un
1-(N,N-dialquilaminometil)-2-metilimidazol
de fórmula
(XII):
en la que el sustituyente R es
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino,
N,N-dipropilamino,
mor-folin-4-ilo,
piperidin-1-ilo o
pirrolidin-1-ilo. Según la patente
US nº 6.388.091, la reacción se puede realizar en un disolvente
orgánico, tal como cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno,
N,N-dimetilformamida, etanol, y una mezcla de los
mismos, o en una mezcla de uno de los disolventes orgánicos
anteriores y agua, para inducir la precipitación del producto. En
los Ejemplos, el ondansetrón se recuperó con un rendimiento de
81-86%.
La patente US nº 4.957.609 describe un
procedimiento para preparar ondansetrón y compuestos relacionados,
en el que la última etapa es el cierre del anillo central del
sistema anular de
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona,
partiendo de un compuesto de fórmula (XIII):
en la que X es un hidrógeno o un
átomo de halógeno, usando un catalizador de cobre o de paladio
dependiendo de la identidad del sustituyente X. Cuando se usa un
catalizador de paladio, los disolventes adecuados incluyen
nitrilos, por ejemplo acetonitrilo, alcoholes, por ejemplo metanol o
etanol, amidas, por ejemplo dimetilformamida,
N-metilpirrolidona o hexametilfosforamida, y agua.
Cuando se usa un catalizador de cobre, los disolventes adecuados
incluyen amidas, por ejemplo dimetilformamida,
N-metilpirrolidona o
hexame-tilfosforamida, nitrilos, por ejemplo
acetonitrilo, y alcoholes, por ejemplo
etanol.
\newpage
La patente US nº 4.739.072 describe otro
procedimiento de ciclación para preparar ondansetrón y compuestos
relacionados. En este procedimiento, la ciclación del material de
partida, una hidrazina de fórmula (XIV),
se induce con un ácido. En los
ejemplos se usó el ácido de Lewis ZnCl_{2}. Según la patente US nº
4.739.072, la reacción se puede llevar a cabo en un medio acuoso,
que puede ser alcohol acuoso (por ejemplo metanol, etanol o
isopropanol), o un éter acuoso (por ejemplo dioxano o
tetrahidrofurano), así como mezclas de tales disolventes. Los
medios de reacción anhidros en los que se puede realizar la
ciclación incluyen uno o más alcoholes o éteres, ácidos
carboxílicos (por ejemplo ácido acético), o ésteres (por ejemplo
acetato de
etilo).
La solicitud de patente china nº 11143234
describe procedimientos de una etapa adicionales para preparar
ondansetrón, que están relacionados por cuanto instalan el grupo
(2-metilimidazolil)metilénico en el sistema
anular de
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona.
Se apreciará que se ha gastado un considerable
esfuerzo por los químicos sintéticos para descubrir un procedimiento
para preparar ondansetrón, que represente una mejora con respecto a
los procedimientos descritos en la patente US nº 4.695.578. De
hecho, la discusión precedente de los procedimientos de preparación
de ondansetrón se centran en la etapa final de lo que son, en
muchos casos, largas secuencias sintéticas a partir de materiales
de partida comercialmente disponibles hasta el ondansetrón. La
presente invención surge de los esfuerzos por lograr resultados
mejorados con respecto a los obtenidos en la patente US nº
4.695.578, con un procedimiento que era muy adecuado para llevarlo
a una mayor escala y a la producción industrial de ondansetrón sin
abandonar las estrategias sintéticas básicas ofrecidas en la
patente US nº 4.695.578. En consecuencia, se describen en la
presente memoria mejoras del proceso de transaminación del compuesto
(IIa) y compuestos relacionados, que incrementan la velocidad de
reacción, el rendimiento y la eficacia económica general de la
producción de ondansetrón a partir de tales compuestos.
Se ha descubierto un procedimiento para preparar
ondansetrón mediante transaminación, que mejora con respecto a los
procedimientos para preparar ondansetrón en términos de velocidad de
la reacción, rendimiento, selectividad y facilidad con la que se
puede separar ondansetrón de la mezcla de reacción. En el
procedimiento de la invención, una
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
sufre una transaminación con 2-metilimidazol en un
sistema de disolvente que contiene agua y
N,N-dimetilformamida. Una vez que la reacción está
terminada, el ondansetrón se puede separar del material de partida
sin reaccionar, del disolvente y de los productos secundarios, de
forma conveniente, enfriando para inducir la cristalización, seguido
de la separación física convencional del sólido a partir de la
mezcla de reacción líquida.
La presente invención proporciona un
procedimiento para preparar ondansetrón (I) poniendo en contacto una
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (II)
o una sal de la misma, en la que
los sustituyentes R1 y R2 se seleccionan independientemente de
grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos, de
C1-C6, con 2-metilimidazol, en un
sistema de disolvente especialmente ventajoso cuyo descubrimiento
constituye una parte de la presente invención. Preferentemente, los
restos alquílicos R1 y R2 son ambos metilo. En consecuencia, un
material de partida especialmente preferido es
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
(IIa). La
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (II) se añade preferentemente al sistema de disolvente
como una sal, aún más preferentemente como una sal de
hidrocloruro.
Mientras que el ondansetrón tiene un único
centro quiral, el procedimiento de la presente invención es útil
para preparar cualquier enantiómero de ondansetrón partiendo
independientemente de R o
S-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
ópticamente pura, y es útil para preparar mezclas racémicas así
como mezclas no racémicas de enantiómeros de ondansetrón partiendo
de mezclas ópticamente impuras y racémicas de R y
S-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-onas.
Un sistema de disolvente según la presente
invención es una mezcla de agua y
N,N-dimetilformamida ("DMF"), y opcionalmente
otros líquidos. Las mezclas de estos dos componentes contienen algo
más que cantidades en trazas de cada componente. Por el contrario,
la DMF pura que se ha almacenado en un recipiente sin cerrar
herméticamente en un entorno de humedad que provoca que absorba
humedad, no serviría como un sistema de disolvente adecuado según
la presente invención. De este modo, los sistemas de disolventes de
la presente invención contienen desde 1% hasta 99% de DMF, y desde
1% hasta 99% de agua. Los sistemas de disolventes preferidos
contienen desde 10% hasta 40% de DMF, y desde 50% hasta 90% de
agua. Los sistemas de disolventes especialmente preferidos
contienen desde 20% hasta 33% de DMF, y 66% hasta 80% de agua. Estos
intervalos, intervalos preferidos e intervalos especialmente
preferidos se expresan en términos de la cantidad volumétrica de
cada componente en condición pura que se usa para formular el
sistema de disolvente.
El otro material de partida orgánico consumido
en el procedimiento es 2-metilimidazol. El
2-metilimidazol se suministra preferentemente a la
mezcla de reacción en un exceso molar con respecto a la
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
(II), más preferentemente en una cantidad desde alrededor de 2
hasta alrededor de 6 equivalentes molares.
El sistema de disolvente de la presente
invención permite el uso de temperaturas más elevadas para
transformar
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
(II) en ondansetrón que las temperaturas que se pueden obtener sin
vasijas a presión, cuando se usa el agua sola como disolvente,
según se enseña por la patente US nº 4.695.578. Los intervalos
preferidos de temperatura para la reacción son desde 95ºC hasta
110ºC, más preferentemente desde 100ºC hasta 105ºC, y lo más
preferido la temperatura de reflujo a presión ambiental del sistema
de disolvente particular usado.
Una ventaja de la presente invención son los
tiempos de reacción más rápidos, que se atribuyen al efecto bien
reconocido que puede tener el disolvente sobre el estado de
transición de las etapas de reacción elementales, y en cierto grado
sobre la aceleración de la velocidad de reacción por una temperatura
mayor. Como se puede observar en los Ejemplos, la reacción termina
en 5 a 6 horas, en lugar de las 20 horas requeridas cuando se hace
reaccionar
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
(IIa) con 2-metilimidazol en agua pura. El aumento
de velocidad de la reacción se logra sin sacrificar el rendimiento,
o sin producir concomitantemente nuevos subproductos, o sin
incrementar significativamente la cantidad de subproductos que se
deben de separar. Por el contrario, el único subproducto,
actualmente considerado como un intermedio de la reacción, se reduce
significativamente.
En el procedimiento de la presente invención, y
en los procedimientos de los Ejemplos 7 y 18(ii) de la
patente US nº 4.695.578, se produce una reacción de eliminación que
produce el compuesto de fórmula (V), anterior,
9-metil-3-metilen-1,2,3,9-tetrahidro-4H-carbazol-4-ona
(en lo sucesivo denominada como la "exometilencarbazolona").
La exometilencarbazolona reacciona, mediante adición de Michael, con
2-metilimidazol, según se demuestra mediante la
patente US nº 4.695.578, en la que se usa como material de partida
para obtener ondansetrón. Aunque no se pretende limitar la
invención a ninguna teoría particular, se cree que la
exometilencarbazolona es un intermedio en el mecanismo predominante
de la reacción de compuestos de fórmula (II) con
2-metilimidazol, que conduce a ondansetrón. Se ha
observado la exometilencarbazolona en reacciones realizadas según el
Ejemplo 7 de la patente US nº 4.695.578 después de que se ha
consumido el material de partida
3-dialquilaminometílico.
La Farmacopea Europea requiere que el
ondansetrón de grado farmacéutico no contenga más de 0,1% de
exometilencarbazolona. European Pharmacopeia 4.4, p. 3490. Esto ha
demostrado ser un reto a cumplir, y existe aún la necesidad de un
procedimiento mejorado para preparar ondansetrón que minimice su
presencia en el producto final. Se ha descubierto que en las
condiciones de temperatura y la relación preferida de materiales de
partida, es decir, 2-6 equivalentes molares de
2-metilimidazol, la exometilencarbazolona, así como
el derivado dimetilamínico de fórmula (II), se puede consumir
completamente en alrededor de 6 horas, dando como resultado un
producto más puro y un rendimiento más elevado que los que se
pueden obtener mediante la adición de Michael en los procedimientos
de la técnica anterior.
Volviendo a detalles más particulares de un
procedimiento mediante el cual se puede poner en práctica el
proceso, los materiales de partida orgánicos se pueden añadir al
sistema de disolvente a temperatura ambiente, aunque también se
pueden añadir a temperatura elevada. Una vez se ha disuelto toda la
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
(II), la cantidad de disolvente frente a
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
(II) es preferentemente tal que produzca una disolución cuya
concentración de
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
(II) es desde alrededor de 0,2 hasta alrededor de 0,5 Molar, aunque
se pueden usar concentraciones mayores y menores. Cuando la
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
(II) y el 2-metilimidazol se añaden al sistema de
disolvente a temperatura ambiente y en las cantidades preferidas
(expuestas completamente antes), la mezcla no necesita ser homogénea
o ser capaz de hacerse homogénea a temperatura ambiente. No
obstante, al calentar hasta una temperatura dentro del intervalo
preferido de temperaturas de reacción, los materiales de partida se
disolverán y se consumirán. De hecho, cuando se opera a temperaturas
inferiores, los materiales de partida disueltos, en una mezcla
heterogénea, aún reaccionarán, permitiendo que se disuelva más
material de partida y que continúe la reacción. De este modo, el
procedimiento se puede poner en práctica, si se desea, usando una
mezcla físicamente heterogénea que contiene materiales de partida
sin disolver y/o producto precipitado. Sin embargo, el modo
preferido para poner en práctica el procedimiento de la invención
es con calentamiento y con formación de una mezcla homogénea.
Además de acelerar la velocidad de reacción de
la transaminación de compuestos de fórmula (II) con
2-metilimidazol, el sistema de disolvente es muy
adecuado para cristalizar ondansetrón. De este modo, después de que
la reacción ha llegado sustancialmente a su terminación, el
ondansetrón se puede separar de la mezcla de reacción enfriando el
sistema de disolvente, para inducir la cristalización de
ondansetrón. El sistema de disolvente y el material de partida sin
reaccionar soluble y los subproductos se pueden eliminar
convencionalmente por filtración o decantación, y después los
cristales de ondansetrón se pueden lavar con un líquido volátil en
el que el ondansetrón no es apreciablemente soluble. Se debe de
señalar que cuando se usa un exceso de
2-metilimidazol, y los materiales de partida se
añaden en cantidades correspondientes a los intervalos y
concentraciones de equivalentes molares preferidos, el ondansetrón
se puede cristalizar a partir de la mezcla de reacción sin
contaminación significativa por 2-metilimidazol sin
reaccionar. Como alternativa, el ondansetrón se puede separar de la
mezcla de reacción evaporando el sistema de disolvente y separando
ondansetrón de las sustancias no volátiles en la mezcla de
reacción, por ejemplo mediante cromatografía o mediante
recristalización.
El ondansetrón se puede purificar opcionalmente
además mediante cristalización según un procedimiento preferido que
se ilustra sin limitación en los Ejemplos 3 y 4. Según el
procedimiento de cristalización preferido, el ondansetrón preparado
poniendo en contacto una
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
de fórmula (II) con 2-metilimidazol, en un sistema
de disolvente que comprende agua y
N,N-dimetilformamida, se recoge en un disolvente
alcohólico, la disolución resultante se pone en contacto con un
adsorbente, el adsorbente se separa de la disolución, y después el
ondansetrón se cristaliza a partir de la disolución. El
procedimiento de cristalización se puede repetir al menos dos veces
con mejora continuada en la pureza del producto.
El metanol es un alcohol preferido para el
procedimiento de cristalización, y se usa preferentemente en una
cantidad desde 30 hasta 50 mililitros por gramo de ondansetrón, más
preferentemente alrededor de 40 mililitros por gramo. A estas
concentraciones, es deseable calentar el alcohol para acelerar la
disolución del ondansetrón.
El carbón es un adsorbente preferido para el
proceso de cristalización, y se usa preferentemente en una relación
en peso desde 0,01 hasta 0,1 con respecto al ondansetrón, más
preferentemente alrededor de 0,05.
Después de poner en contacto la disolución,
preferentemente con agitación, durante un período de tiempo
suficiente para adsorber una porción sustancial de la
exometilencarbazolona, que es típicamente alrededor de 15 minutos,
el adsorbente se puede eliminar convencionalmente, por ejemplo
mediante filtración.
El ondansetrón purificado o parcialmente
purificado se puede obtener por cristalización a partir del alcohol
directamente enfriando o evaporando el alcohol. Como materia
práctica, se prefiere acelerar la cristalización del ondansetrón
evaporando parcialmente el alcohol, y después enfriando la
disolución residual. El ondansetrón obtenido por cristalización
según este procedimiento debe de tener un contenido de
exometilencarbazolona sustancialmente reducido, preferentemente una
reducción de 50% o más.
Al poner en práctica la presente invención, el
ondansetrón se puede obtener esencialmente libre de la
exometilencarbazolona, más preferentemente con un contenido de
exometilencarbazolona de 1% o menos, aún más preferentemente con un
contenido de exometilencarbazolona de 0,25% o menos, y lo más
preferido con un contenido de exometilencarbazolona de 0,03% o
menos. La técnica para medir la pureza de ondansetrón obtenido
mediante la práctica de la presente invención se enseña en la parte
introductora de los Ejemplos.
El ondansetrón preparado poniendo en contacto
una
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
de fórmula (II) con 2-metilimidazol en un sistema
de disolvente que comprende agua y
N,N-dimetilformamida, y purificado opcionalmente
además según el procedimiento recientemente descrito, se puede
incorporar en un producto farmacéutico tal como comprimidos que se
desintegran oralmente. Los comprimidos que se desintegran oralmente
se pueden formular según métodos conocidos en la técnica usando
excipientes farmacéuticos que se dispersan o disuelven en la saliva,
y que no retienen el fármaco en forma sólida. Tales excipientes
incluyen gelatina y manitol, y pueden incluir además agentes
antimicrobianos tales como metilparabén y propilparabén, y agentes
edulcorantes y aromatizantes tales como aspartamo y sabor de
fresa.
El ondansetrón aislado también se puede
convertir a una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable, usando técnicas bien conocidas en la técnica. Los ácidos
a partir de los cuales se puede obtener la sal de adición de ácidos
incluyen ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico y ácido bencenosulfónico, por
citar unos pocos. Para ilustrar tales procedimientos bien conocidos,
el ondansetrón se puede recoger en éter dietílico. A la disolución
se añade un equivalente molar de HCl etéreo. La sal se forma
esencialmente de forma instantánea y, debido a su carácter iónico,
es poco soluble en éter y precipita de la disolución, con lo que se
puede separar de la disolución mediante filtración, decantación,
centrifugación y similar. En la patente US nº 6.388.091 (Véase los
Ejemplos 4, 5 y 10) se describen otras técnicas para convertir
ondansetrón en su sal de hidrocloruro, que se obtiene como
dihidrato. Entre las técnicas descritas allí, se encuentra la
siguiente. El ondansetrón se suspende en una mezcla 10:1 de
etanol:agua. Se añade lentamente HCl 6 N a la suspensión, a 10ºC.
Después de 3 h a esa temperatura, la mezcla se filtró para obtener
hidrocloruro de ondansetrón dihidratado.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables del ondansetrón obtenidas mediante el procedimiento de
la presente invención también se pueden incorporar en productos
farmacéuticos para la administración a un paciente que necesite
suprimir el vómito. Tales productos farmacéuticos incluyen
comprimidos prensados, en los que la sal de adición de ácidos de
ondansetrón se dispersa en un vehículo farmacéutico. Los vehículos
farmacéuticos contienen uno o más excipientes o adyuvantes, tales
como diluyentes, por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa,
hidroxipropilcelulosa y similares. Agentes disgregantes, por ejemplo
almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, crospovidona,
glicolato de almidón sódico y similares; agentes humectantes, por
ejemplo triacetina, glicerol y similares; colorantes, por ejemplo
dióxido de titanio, amarillo de óxido de hierro o rojo de óxido de
hierro; aromatizantes y similares. Tales productos farmacéuticos
incluyen además disoluciones orales en las que se disuelve la sal
de ondansetrón en un vehículo acuoso, opcionalmente con
modificadores de la viscosidad, por ejemplo jarabe de maíz; agentes
antimicrobianos, por ejemplo benzoato de sodio; agentes tamponantes,
por ejemplo ácido cítrico y citrato sódico; y agentes
aromatizantes, por ejemplo aroma de fresa. Tales productos
farmacéuticos incluyen además disoluciones para inyección en las que
el ondansetrón o la sal de ondansetrón se disuelve en un medio
acuoso u oleoso, opcionalmente con un agente antimicrobiano, y se
envasan en un recipiente de una sola dosis o de múltiples
dosis.
Los materiales de partida usados en el
procedimiento de la presente invención están disponibles a partir de
fuentes comerciales, y/o son fácilmente accesibles mediante
procedimientos sintéticos publicados. La
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
(IIa) está comercialmente disponible en Ningbo Free Trade Zone
Zinolite Industrial Co. Ltd. (Ningbo, China) y Aryl SA. (Buenos
Aires, Argentina). Generalmente, las
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-onas
de fórmula (II) se pueden preparar mediante reacciones que son bien
conocidas en la técnica. Uno de tales métodos es mediante una
reacción de Mannich de una
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
de fórmula (XV)
con formaldehído y una amina
secundaria de fórmula HNR_{1}R_{2}. Las
1,2,3,9-tetrahidrocarbazol-4-ona
de fórmula (XV), a su vez, se pueden preparar mediante el método
descrito en H. Lida et al., J. Org. Chem., 1980, 45,
2938-42.
El 2-metilimidazol está
comercialmente disponible a partir de una variedad de fuentes,
incluyendo Aldrich Chemical Company (2003-2004 nº
de catálogo M5.085-0) y Merck (Darmstadt, Alemania)
(nº de producto 818964).
Habiendo así descrito la presente invención,
ahora se ilustrará adicionalmente con Ejemplos específicos que
emplean el procedimiento.
El hidrocloruro de
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
se adquirió de Aryl SA. El 2-metilimidazol se
adquirió de Merck. Ambos materiales de partida se usaron según se
recibieron del proveedor. El agua y la DMF tuvieron grado de
reactivo, y se usaron según se requirieron. La pureza del producto
se determinó mediante cromatografía de líquidos de altas
prestaciones de fase inversa, usando las siguientes
condiciones:
- Columna:
- columna de fase inversa Hypersil BDS C-18
- Eluyente:
- tampón de fosfato hasta pH 3,5 en mezcla de acetonitrilometanol
- Caudal:
- 1,2 ml min^{-1}
- Detección:
- LTV, \lambda = 216 nm
- Temp. de la columna:
- 25ºC
- Volumen de inyección:
- 10 \mul
- Tiempo del experimento:
- 50 min.
El hidrocloruro de
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
(10 g, 34 mmoles) y 2-metilimidazol (16,8 g, 205
mmoles, 6,0 eq.) se suspendieron en mezcla de agua (75 ml) y
dimetilformamida (37,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo (102-103ºC), y se agitó durante 6 horas
adicionales a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfrió
hasta 5-10ºC, y se agitó durante media hora a esta
temperatura. La base de ondansetrón bruto precipitada se filtró y
se lavó con agua fría (3 x 90 ml), y se secó a vacío a 60ºC para
dar base de ondansetrón (9,68 g, rendimiento 96,4%) con una pureza
de 98,9% según HPLC.
El hidrocloruro de
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
(12 kg, 41 moles) y 2-metilimidazol (20,2 kg, 246
moles, 6 eq.) se suspendieron en mezcla de agua (120 l) y DMF (30
l). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
(100-102ºC), y se agitó durante 5 horas a esta
temperatura. La mezcla de reacción se enfrió hasta
5-10ºC, y se agitó media hora. La base de
ondansetrón bruto precipitada se filtró y se lavó con agua fría (2
x 110 l), y se secó a vacío a 60ºC para dar base de ondansetrón (10
kg, rendimiento 83%) con una pureza de 97,3% según HPLC. La
impureza principal fue la exometilencarbazolona, que ascendió a
2,6% de la mezcla de ondansetrón bruta.
La mezcla de ondansetrón bruta, preparada como
se describe en el Ejemplo 2 (11,7 g), se disolvió en metanol (468
ml), a 62ºC. La disolución resultante se agitó sobre carbón (0,6 g),
a 62ºC durante 15 min., y después el carbón se separó por
filtración. Se separó por destilación una porción de aproximadamente
100 ml del metanol, a presión reducida. Después, la disolución se
enfrió hasta 0-5ºC, y se agitó durante 1 hora. Los
cristales precipitados se separaron por filtración y se lavaron dos
veces con metanol frío (0-5ºC) (7,3 ml). Los
cristales se secaron a presión reducida, a 65ºC, para dar
ondansetrón (rendimiento \sim81%) con una pureza según HPLC de
99,6%, y con una contaminación de 0,25% por
exometilencarbazolona.
El ondansetrón cristalizado, preparado como se
describe en el Ejemplo 3 (9,5 g), se disolvió en metanol (380 ml),
a 62ºC. La disolución se agitó sobre carbón, a 62ºC durante 15 min.,
y después el carbón se separó por filtración. Se separó por
destilación una porción de aproximadamente 95 ml de metanol, la
disolución se enfrió después hasta 0-5ºC, y se
agitó durante una hora. Los cristales precipitados se separaron por
filtración y se lavaron dos veces con metanol (5,9 ml) frío
(0-5ºC). Los cristales se secaron entonces a presión
reducida, a 65ºC, para dar ondansetrón (rendimiento de \sim81%)
con una pureza de 99,9% según HPLC, y con un contenido de
exometilencarbazolona de 0,03%.
Claims (20)
1. Procedimiento para preparar
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-4-ona,
que comprende poner en contacto una
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de la misma, en la que
los sustituyentes R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados y
cíclicos, de C_{1}-C_{6}, con
2-metilimidazol, en un sistema de disolvente que
comprende los componentes agua y
N,N-dimetilformamida.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (II) o su sal es
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que la
3-dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
de fórmula (II) o su sal es hidrocloruro de
3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que 10 a 40 por ciento del
sistema de disolvente es N,N-dimetilformamida,
según se determina mediante comparación del volumen de los
componentes del disolvente que se combinan para obtener el sistema
de disolvente.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
el que 20 a 33 por ciento del sistema de disolvente es
N,N-dimetilformamida, según se determina mediante
comparación del volumen de los componentes del disolvente que se
combinan para obtener el sistema de disolvente.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que 50 a 90 por ciento del sistema de
disolvente es agua, según se determina mediante comparación del
volumen de los componentes del disolvente que se combinan para
obtener el sistema de disolvente.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en
el que 66 a 80 por ciento del sistema de disolvente es agua, según
se determina mediante comparación del volumen de los componentes del
disolvente que se combinan para obtener el sistema de
disolvente.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la puesta en contacto se
produce añadiendo la
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
y 2-metilimidazol al sistema de disolvente, dando
como resultado una mezcla heterogénea, y calentando el sistema de
disolvente para formar una mezcla homogénea.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el sistema de disolvente se calienta hasta una temperatura
desde 95ºC hasta 110ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el sistema de disolvente se calienta hasta la temperatura de
reflujo.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
se pone en contacto con 2 a 6 equivalentes molares de
2-metilimidazol.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la concentración de
3-[(dial-
quilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona es de 0,2 a 0,5 moles por litro del disolvente orgánico.
quilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona es de 0,2 a 0,5 moles por litro del disolvente orgánico.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además:
- a)
- separar la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-ona del sistema de disolvente,
- b)
- formar una disolución de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-ona en un alcohol,
- c)
- poner en contacto la disolución con un adsorbente,
- d)
- separar el adsorbente de la disolución, y
- e)
- cristalizar 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-ona a partir de la disolución.
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
que comprende además repetir las etapas (a)-(e).
15. Procedimiento según la reivindicación 13 ó
14, en el que el alcohol es metanol.
16. Procedimiento según las reivindicaciones 13
a 15, en el que el adsorbente es carbón.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además convertir la
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-ona
en una sal farmacéuticamente aceptable.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de
hidrocloruro.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que la sal de hidrocloruro es un dihidrato.
20. Procedimiento para preparar
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-ona,
que comprende:
a) formar una mezcla combinando, en cualquier
orden,
- i)
- una 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona de fórmula (II):
- o una sal de la misma, en la que los sustituyentes R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente de grupos alquilo lineales, ramificados y cíclicos, de C_{1}-C_{6},
- ii)
- de 2 a 6 equivalentes molares de 2-metilimidazol, con respecto a la 3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona,
- iii)
- una cantidad de N,N-dimetilformamida, y
- iv)
- agua en una cantidad de 2 a 4 veces la cantidad de N,N-dimetilformamida, en una base en volumen,
en la que la cantidad total de agua y
N,N-dimetilformamida es de 2 a 5 litros por mol de
la
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona,
b) calentar la mezcla desde 95ºC hasta 110ºC
durante un período de tiempo suficiente para convertir
sustancialmente la
3-[(dialquilamino)metil]-1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-4H-carbazol-4-ona
en
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-ona,
c) enfriar la mezcla para inducir la
cristalización de la
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-ona,
y
d) separar la
N,N-dimetilformamida, el agua y el
2-metilimidazol sin reaccionar de la
1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-4H-carbazol-ona.
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