CN107501154B - (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法 - Google Patents
(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107501154B CN107501154B CN201710823468.4A CN201710823468A CN107501154B CN 107501154 B CN107501154 B CN 107501154B CN 201710823468 A CN201710823468 A CN 201710823468A CN 107501154 B CN107501154 B CN 107501154B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chloroacetyl
- pyrrolidine
- reaction
- chloride
- carbonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
本发明涉及一种(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈的合成方法，将(S)‑N‑氯乙酰基‑2‑氨甲酰基吡咯烷和氯代乙酰氯在反应器中混合，进行脱水反应，得到目标产物(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈。本发明还涉及以L‑脯氨酰胺为原料合成目标产物(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈的方法。上述的合成方法操作简单、效率高、收率高、纯度高、成本低并且安全环保。
Description
技术领域
本发明涉及维格列汀和阿拉格列汀关键中间体的合成领域，具体涉及(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法。
背景技术
维格列汀(化学名:(2S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，Vildagliptin)具有以下结构：
维格列汀系瑞士诺华制药公司研发的一种DPP-4抑制剂，主要用于治疗II型糖尿病。片剂规格为50mg。2007年9月28日，获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且服用安全，耐受性好，不良反应少。
阿拉格列汀则是由日本兴和制药公司与日本三和化学研究所共同研发的DPP-4抑制剂，用于治疗II型糖尿病。于2010年6月首次在日本上市，上市剂型为25mg，12.5mg以及6.25mg片剂，具有以下结构：
而(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)是合成维格列汀和阿拉格列汀的关键中间体。专利WO0034241，WO0196295，WO2004092127公开了该关键中间体的合成方法一。
方法一：
该方法以L-脯氨酰胺(II)为起始原料，先经过氯乙酰氯酰化，得到(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)，再经三氟乙酸酐或POCl3/DMF组成的Vilsmeier试剂脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)。该方法中中间体(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)的极性和水溶性较大，分离纯化过程受到限制，不能得到固体产物，直接叠缩工艺脱水得到的产物不能保证产物的纯度。如果脱水试剂另外制备，再加入到主反应中，则操作相对繁杂。
Beilstein Journal of Organic Chemistry，2008，4报道了合成方法二。
方法二:
该方法以L-脯氨酸(V)为原料，先经过氯乙酰氯酰化，再用DCC/NH4HCO3方法得到(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)，最后经三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)，三步反应总收率只有35.3％。该方法在改造羧基过程中使用DCC/NH4HCO3，导致收率低，且反应生成的脲难以除去，需要采用多次重结晶和柱层析的方法进行分离纯化，在工业生产上难以实现。
文献《化工中间体》，2012(2):44～47报道了合成方法三。
方法三:
该方法也以L-脯氨酸(V)为原料，先经过氯乙酰氯酰化，再用氯甲酸乙酯/氨解法得到(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)，最后经三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)。该方法在改造羧基过程中使用氯甲酸乙酯/氨解法，但氨解过程中氯乙酰基的氯原子会同时氨解，所得产物不单一。
《化工中间体》，2012(2):p44～47同时报道了另外的一种合成方法。
方法四:
该方法以Boc保护的L-脯氨酸为原料，用氯甲酸乙酯/氨解法得到酰胺，脱保护后经过氯乙酰氯酰化，得到(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷(III)，最后经三氟乙酸酐脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)。该方法因中间体酰胺极性大，水溶性好，不易纯化。
方法五:日本专利JP201356872中公开了维格列汀中间体的合成方法。
该方法以(S)-2-腈基吡咯烷盐酸盐(IX)为原料，在乙酸乙酯-水体系下，以碳酸钾为碱与氯乙酰氯反应得到该中间体。该反应为非均相反应，为了防止氯乙酰氯的水解，反应需在5℃下进行，造成反应速度缓慢，实施例中需要3～18个小时才能反应完全。另外原料(S)-2-腈基吡咯烷盐酸盐(IX)极易吸潮，不便于制备、储存和投料。
文献Letters in Organic Chemistry,2014(11):780-784；Asian Journal ofChemistry 2014:6275-6278；《化学研究与应用》2013,25(10):1422-1425；《中国医药工业杂志》2013,44(9):856-857。同时报道了以三聚氯氰(TCT)为酰胺脱水剂缩合成氰基的合成方法。
方法六:
该方法以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂，经三聚氯氰(TCT)脱水得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(IV)，该方法产物不易纯化。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，该合成方法操作简单、效率高、收率高、纯度高、成本低并且安全环保。
本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：
一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，将(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷和氯代乙酰氯在反应器中混合，进行脱水反应，得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
上述的技术方案中，氯代乙酰氯同时作为反应溶剂和脱水剂，反应完成后，过量的氯代乙酰氯可以通过减压蒸馏从反应体系移除，减少了废液的产生，提高了目标产物的收率和纯度，并同时提高了工业生产效率。
优选的，所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法具体为：将(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷和氯代乙酰氯在反应器中混合，进行脱水反应，反应完成后过量的氯代乙酰氯通过蒸馏从反应体系中移除，残留物经过后处理，精制得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
优选的，所述氯代乙酰氯为氯乙酰氯、二氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种或几种。
优选的，所述(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷和氯代乙酰氯的摩尔比为1:1～50。进一步优选为1:5～15。
优选的，所述脱水反应的反应温度为0～106℃。进一步优选为40～70℃。
优选的，所述反应器中加入催化脱水反应的催化剂。
优选的，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺。
当反应原料为(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，氯代乙酰氯为氯乙酰氯，催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)时，反应过程如下：
优选的，所述(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷与催化剂的摩尔比为0.1～10:1。进一步优选为1～3:1。
本发明还提供一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，将L-脯氨酰胺和氯乙酰氯在反应器中混合，一锅法进行酰化反应和脱水反应，得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
通过L-脯氨酰胺和氯乙酰氯的一锅法制备目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。氯乙酰氯同时作为反应溶剂、酰化剂和脱水剂。L-脯氨酰胺先与氯乙酰氯进行酰化反应，之后中间产物(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷继续与氯乙酰氯进行脱水反应，反应完成后，过量的氯乙酰氯可以通过减压蒸馏从反应体系移除，减少了废液的产生，提高了产物的收率和纯度，并同时提高了工业生产效率。
优选的，所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法具体为：将L-脯氨酰胺和氯乙酰氯在反应器中混合，一锅法进行酰化反应和脱水反应，反应完成后过量的氯乙酰氯通过蒸馏从反应体系中移除，残留物经过后处理，精制得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
优选的，所述反应器中还加入催化脱水反应的催化剂。所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺。
当反应原料为L-脯氨酰胺，氯代乙酰氯为氯乙酰氯，催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)时，反应过程如下：
优选的，所述催化剂与L-脯氨酰胺的摩尔比为0.1～5:1。优选为1～4:1。
优选的，所述L-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔比为1～100:1。优选为1～20:1。进一步优选为10～15:1。
优选的，所述酰化反应和脱水反应的反应温度为0～106℃，反应时间为0.5～6h。进一步优选，所述反应温度为40～70℃，反应时间为1～2h。
本发明还提供一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，将L-脯氨酰胺和氯乙酰氯在反应器中混合进行酰化反应，反应完成后继续加入氯代乙酰氯进行脱水反应，得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
其中，L-脯氨酰胺先与氯乙酰氯进行酰化反应，之后中间产物(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷继续与氯代乙酰氯进行脱水反应，反应完成后，过量的氯代乙酰氯可以通过减压蒸馏从反应体系移除，减少了废液的产生，提高了产物的收率和纯度，并同时提高了工业生产效率。
优选的，所述(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法具体为：将L-脯氨酰胺和氯乙酰氯在反应器中混合进行酰化反应，反应完成后继续加入氯代乙酰氯进行脱水反应，反应完成后过量的氯代乙酰氯通过蒸馏从反应体系中移除，残留物经过后处理，精制得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈。
优选的，所述氯代乙酰氯为氯乙酰氯、二氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种或几种。
优选的，所述反应器中还加入催化脱水反应的催化剂。所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺。
优选的，所述催化剂与L-脯氨酰胺的摩尔比为0.1～10:1，优选1～3:1。
优选的，所述L-脯氨酰胺和氯代乙酰氯(氯乙酰氯，二氯乙酰氯，三氯乙酰氯总量)的摩尔比为1～100:1。优选为1～15:1。
优选的，所述酰化反应和脱水反应的反应温度为0～106℃，反应时间为0.5～6h。进一步优选，所述反应温度为40～70℃，反应时间为1～2h。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明所用原料L-脯氨酰胺(II)，来源广泛，吸水性低，方便制备、纯化、储存和投料，利于工业化生产。
(2)本发明所用溶剂氯代乙酰氯反应完成后，过量的氯代乙酰氯可以通过减压蒸馏从反应体系移除，与其他方法以二氯甲烷或氯仿、四氢呋喃、乙酸异丙酯等作为反应溶剂的工艺相比，减少了废液的排放。
(3)本发明中氯代乙酰氯同时作为溶剂、酰化剂和脱色剂，提高了产物的收率和纯度，避免了其它方法普遍采用的三氟乙酸酐(TFAA)、Vilsmeier试剂、三聚氯氰(TCT)等作为脱水剂而导致的废固及废液的产生，更有利于环境保护。
(4)本发明中反应时间可由文献3～18h缩短为1.5h，提高工业生产效率，节约时间，降低了反应中的能耗，更能满足节能环保的要求。
附图说明
图1为实施例1中目标产物的质谱图；
图2为实施例1中目标产物的核磁共振图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
反应瓶中加入148.4g氯乙酰氯，将10.0g L-脯氨酰胺与19.2g DMF混合溶液滴加到氯乙酰氯中，在50℃反应1.5h。反应完成后减压蒸馏蒸出过量的氯乙酰氯。
将残留物加入到200g水中，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇蒸馏，从水中结晶，过滤，得白色固体，真空干燥至恒重得11.8g，收率78.0％。
对产物进行高效液相色谱法表征，HPLC：99％(210nm)；对产物进行熔点测量，mp：63.2～65.7℃；对产物同时进行质谱分析，如图1所示，MS[M+H]+＝173。
对产物进行核磁共振表征，如图2所示，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.19-2.33(m,4H),3.57-3.72(m，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.74-4.77(m，1H)。
实施例2
反应瓶中加入10.0g L-脯氨酰胺与19.2g DMF，将10.0g氯乙酰氯滴加到混合溶液中，在50℃反应0.5h。再加入156g二氯乙酰氯，在50℃反应2.5h。反应完成后减压蒸馏蒸出过量的二氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从甲苯中结晶，得11.7g，收率77.2％。
HPLC：98％。mp：63.3℃～65.8℃。
实施例3
反应瓶中加入10.0g L-脯氨酰胺与19.2g DMF，将10.0g氯乙酰氯滴加到混合溶液中，在50℃反应0.5h。再加入192g三氯乙酰氯，在50℃反应2.5h。反应完成后减压蒸馏蒸出过量的三氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从乙酸乙酯中结晶，得11.2g，收率74.1％。
HPLC：98％。mp：63.2℃～65.2℃。
实施例4
反应瓶中加入148.4g氯乙酰氯，于搅拌下分批加入10.0g L-脯氨酰胺，60℃反应3.0h。反应结束后减压蒸馏蒸出过量的氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从石油醚中结晶，得6.6g，收率43.3％。
HPLC：98％，mp：63.2℃～65.4℃。
实施例5
反应瓶中加入148.4g氯乙酰氯，将10.0g L-脯氨酰胺与19.2g N,N-二甲基乙酰胺混合溶液滴加到氯乙酰氯中，60℃反应1.5h。反应完成后减压蒸馏蒸出过量的氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从醋酸乙酯中结晶，得10.7g，收率70.6％。
HPLC：99％，mp：63.3℃～65.8℃。
实施例6
反应瓶中加入57.2g氯乙酰氯和6.4g DMF，于搅拌下分批加入8.0g(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，60℃反应1.5h。反应完成后减压蒸馏蒸出过量的氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从水中结晶，得5.3g，收率73.5％。
HPLC：98％，mp：63.2℃～65.1℃。
实施例7
反应瓶中加入74.0g二氯乙酰氯和6.4g DMF，于搅拌下分批加入8.0g(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，60℃反应1.5h。反应完成后减压蒸馏蒸出二氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从乙酸乙酯中结晶，得5.9g，收率81.2％。
HPLC：99％，mp：63.6℃～65.4℃。
实施例8
反应瓶中加入92.0g三氯乙酰氯和6.4g DMF，于搅拌下分批加入8.0g(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，60℃反应1.5h。反应完成后减压蒸馏蒸出三氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从甲苯中结晶，得6.0g，收率83.4％。
HPLC：98％，mp：63.2℃～65.0℃。
实施例9
反应瓶中加入57.2g氯乙酰氯，于搅拌下分批加入8.0g(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，60℃反应3.0h。反应结束后减压蒸馏蒸出氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从石油醚中结晶，得3.6g，收率49.2％。
HPLC：98％，mp：63.2℃～65.0℃。
实施例10
反应瓶中加入57.2g氯乙酰氯和6.4g N,N-二甲基乙酰胺，于搅拌下分批加入8.0g(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷，60℃反应1.5h。反应完成后减压蒸馏蒸出过量的氯乙酰氯。
后处理参照实施例1，从醋酸乙酯中结晶，得4.9g，收率67.4％。
HPLC：99％，mp：63.5℃～65.4℃。
Claims (8)
1.一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，将(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷和氯代乙酰氯在反应器中混合，进行脱水反应，得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；所述反应器中加入催化脱水反应的催化剂，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述氯代乙酰氯为氯乙酰氯、二氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷和氯代乙酰氯的摩尔比为1:50～1。
4.根据权利要求1所述的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述脱水反应的反应温度为0～106℃。
5.根据权利要求1所述的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷与催化剂的摩尔比为0.1～10:1。
6.一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，将L-脯氨酰胺和氯乙酰氯在反应器中混合，一锅法进行酰化反应和脱水反应，得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；所述反应器中还加入催化脱水反应的催化剂，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺。
7.一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，将L-脯氨酰胺和氯乙酰氯在反应器中混合进行酰化反应，反应完成后继续加入氯代乙酰氯进行脱水反应，得到目标产物(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；所述反应器中还加入催化脱水反应的催化剂，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-N-苯基甲酰胺。
8.根据权利要求7所述的(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法，其特征在于，所述氯代乙酰氯为氯乙酰氯、二氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种或几种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710823468.4A CN107501154B (zh) | 2017-09-13 | 2017-09-13 | (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710823468.4A CN107501154B (zh) | 2017-09-13 | 2017-09-13 | (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107501154A CN107501154A (zh) | 2017-12-22 |
| CN107501154B true CN107501154B (zh) | 2020-02-11 |
Family
ID=60696287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710823468.4A Active CN107501154B (zh) | 2017-09-13 | 2017-09-13 | (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107501154B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111138334A (zh) * | 2020-01-13 | 2020-05-12 | 天津民祥生物医药股份有限公司 | 一种维格列汀的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20190230A1 (ar) * | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| CN102491928A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-06-13 | 临海天宇药业有限公司 | 一种制备(2s)-n-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的方法 |
| CN104262227B (zh) * | 2014-09-16 | 2018-09-18 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种制备(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的方法 |
| CN104945299B (zh) * | 2015-05-28 | 2017-03-15 | 烟台万润药业有限公司 | 一种维格列汀的高效合成方法 |
-
2017
- 2017-09-13 CN CN201710823468.4A patent/CN107501154B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107501154A (zh) | 2017-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100480234C (zh) | N-(n-苯甲酰基-苯丙氨酰基)-苯丙氨酸二肽衍生物及其制备方法和用途 | |
| RU2730006C1 (ru) | Способ получения 5r-[(бензилокси)амино]пиперидин-2s-карбоновой кислоты или её производного | |
| AU2018102141A4 (en) | Method for preparing Baricitinib | |
| CA2919317A1 (en) | Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates | |
| EP3110795A1 (en) | Novel economic process for vildagliptin | |
| CN100591649C (zh) | R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法 | |
| CN107501154B (zh) | (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法 | |
| Manimala et al. | A highly efficient method for the synthesis of guanidinium derivatives | |
| CN110204505A (zh) | (s)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺 | |
| CN112028806B (zh) | 一种维格列汀中间体的合成方法 | |
| CN110642769B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
| CN111072660B (zh) | 一种瑞来巴坦的简便制备方法 | |
| CN106699604A (zh) | 一种沙库比曲及其中间体的制备方法 | |
| CN109053799B (zh) | 一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法 | |
| CN112920053B (zh) | 一种手性α-甲基芳乙胺的制备方法 | |
| TW202330535A (zh) | 一種dpp-iv抑制劑及其關鍵中間體的製備方法 | |
| JP2008239543A (ja) | ビシクロアミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| CN110981879B (zh) | 一种制备ns5a抑制剂-维帕他韦的方法 | |
| RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
| CN110540535A (zh) | 适合放大制备4-(6-氨基吡啶-3-基)取代哌啶的工艺方法 | |
| KR102152445B1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 | |
| CN114805177B (zh) | 一种沙格列汀中间体的制备方法 | |
| CN110590641B (zh) | 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法 | |
| CN115650984A (zh) | 一种安那格列汀的制备方法 | |
| CN105037234B (zh) | 一种维格列汀降解杂质的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230614 Address after: 322118 No.333 Jiangnan Road, Hengdian, Dongyang City, Jinhua City, Zhejiang Province Patentee after: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Shanghai Puluochuangzhi Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: APELOA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: No. 333, Jiangnan Road, Hengdian Town, Dongyang City, Jinhua City, Zhejiang Province 322118 Patentee before: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI YUYUAN BIOLOGICAL MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |