BRPI0806700A2 - processo - Google Patents

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BRPI0806700A2
BRPI0806700A2 BRPI0806700-7A BRPI0806700A BRPI0806700A2 BR PI0806700 A2 BRPI0806700 A2 BR PI0806700A2 BR PI0806700 A BRPI0806700 A BR PI0806700A BR PI0806700 A2 BRPI0806700 A2 BR PI0806700A2
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BR
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salt
hydrogen
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compound
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Application number
BRPI0806700-7A
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English (en)
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David Hook
Thoms Ruch
Bernhard Riss
Bernhard Wietfeld
Gottfried Sedelmeier
Matthias Napp
Markus Bonziger
Steven Hawker
Lech Ciszewski
Liladhar Murlidhar Waykole
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Novartis Ag
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Abstract

PROCESSO. A presente invenção refere-se a pirrolidin-2-onas de acordo com a fórmula (1), ou sais das mesmas, onde RI é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, métodos para sua preparação e seu uso na preparação de inibidores de NEP, particularmente na preparação de etil éster de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropiI)-(4S)-(p-feniIfeniImetiI)-4-amino-(2R)-metiI butanoico ou sal do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCES- SO".
A presente invenção refere-se a pirrolidin-2-onas de acordo com a fórmula (1) ou sais das mesmas
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme aqui definido, métodos para sua preparação e seu uso na preparação de inibidores de NEP1 particularmente na preparação de etil éster de ácido N-(3- carboxil-1 -oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico ou um sal do mesmo.
Peptídeos natriuréticos atriais endógenos (ANP)1 também cha- mados fatores natriuréticos atriais (ANF), têm funções diurética, natriurética e vasorrelaxante em mamíferos. Os peptídeos ANF naturais são metaboli- camente inativados, em particular por uma enzima de degradação que foi reconhecida corresponder à enzima endopeptidase neutra (NEP, EC 3.4.24.11), que é também responsável por, por exemplo, inativação metabó- lica de encefalinas.
Na técnica derivados do ácido fosfônico substituído com biarila são conhecidos, os quais são úteis como inibidores de endopeptidase neutra (NEP), por exemplo, como inibidores da enzima de degradação de ANF em mamíferos de modo a prolongar e potencializar as propriedades diuréticas, natriuréticas e vasodilatadoras de ANF em mamíferos através da inibição da degradação da mesma para metabólitos menos ativos. Inibidores de NEP são então particularmente úteis para o tratamento de condições e distúrbios responsivos à inibição de endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11), particular- mente distúrbios cardiovasculares tal como hipertensão, insuficiência renal incluindo edema e retenção de sal, edema pulmonar e falência cardíaca congestiva.
Processos para preparação de inibidores de NEP são conheci- dos.
A US 5 217 996 descreve derivados amida do ácido 4-amino- butírico substituídos por biarila que são úteis como inibidores de endopepti- dase neutra (NEP)1 por exemplo, como inibidores da enzima de degradação de ANF em mamíferos. Como uma modalidade preferida a US 5 217 996 descreve etil éster de ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)- 4-amino-(2R)-metil butanoico e um método para sua preparação.
Vários inibidores de endopeptidase neutra de dipeptídeo do áci- do dicarboxílico (NEP) são descritos mais em G.M. Ksander e outros, J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral En- dopeptidase Inhibitors". Dentre outros, etil éster de ácido N-(3-carboxi-1- oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico e um método para sua preparação são descritos.
Era um objetivo da presente invenção prover uma via de reação alternativa em um processo para produção de inibidores de NEP ou pró- fármacos dos mesmos, em particular era um objetivo prover uma via de rea- ção alternativa em um processo para produção de etil éster de ácido N-(3- carboxil-1 -oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico ou sal do mesmo.
A US 5 217 996 descreve a preparação de etil éster de ácido N- (3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico. Na preparação do dito composto etil éster de ácido N-t-butoxicarbonil-(4R)- (p-fenilfenilmetil)-4-amino-2-metil-2-butenoico é hidrogenado na presença de paládio sobre carbono. Um grande inconveniente do dito processo é que tal etapa de hidrogenação não é muito seletiva e dá etil éster de ácido N-t- butoxicarbonil-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2-metilbutanoico como uma mistura 80:20 de diastereômeros. Além disso, o processo para preparação de etil éster de ácido N-t-butoxicarbonil-(4R)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2)- metil(2)-butenócio requer D-tirosina como material de partida, que é um ami- no ácido não-natural e não está prontamente disponível. <formula>formula see original document page 4</formula>
Era então um objetivo da presente invenção prover uma via de reação alternativa para preparação do composto etil éster de ácido N-t- butoxicarbonil-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2-metilbutanoico, ou sal do mesmo, de preferência uma via de reação que evite os inconvenientes aci- ma mencionados do processo da técnica anterior. Em particular, era um ob- jetivo da presente invenção prover um processo para preparação do com- posto etil éster de ácido N-t-butoxicarbonil-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino- (2R)-metilbutanoico, ou sal do mesmo, em que a etapa de hidrogenação a- cima mencionada é evitada.
Era ainda um objetivo adicional prover um processo para produ- ção do composto etil éster de ácido N-t-butoxicarbonil-(4S)-(p-fenilfenilmetil)- 4-amino-2-metilbutanoico, ou sal do mesmo, tendo uma razão diastereomé- rica alta, em que a configuração (2R, 4S) de acordo com a fórmula (3-a) é preferida. Em particular, a razão diastereomérica é desejavelmente mais do que 60:40, de preferência mais do que 70:30, particularmente de preferência mais do que 80:20. Com mais preferência a razão diastereomérica é mais do que 90:10. A razão diastereomérica pode ser mais do que 99:1, de preferên- cia 100:0. Razões diastereoméricas preferidas referem-se à razão de diaste- reômeros (3-a) a (3-b) ou sais dos mesmos, <formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 é H, R2 é t-butoxicarbonila e R3 é etila. A conversão de um com- posto de fórmula (3),
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 é H1 R2 é t-butoxicarbonila e R3 é etila, em um inibidor de NEP ou pró-fármaco do mesmo, em particular em etil éster de ácido N-(3-carboxil- 1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico, ou sal do mesmo, foi descrita, por exemplo, no Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.
Era também um objetivo prover um processo alternativo, em que o composto resultante etil éster de ácido N-t-butoxicarbonil(4S)-(p- fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)metilbutanoico, ou sal do mesmo, pode ser pro- vido em forma pura ou até mesmo cristalina. Ainda, era um objetivo da presente invenção prover um processo em que compostos de partida prontamente disponíveis, por exemplo, amino ácidos naturais ou derivados dos mesmos, podem ser usados e amino áci- dos não-naturais como material de partida são evitados. De preferência era um objetivo da presente invenção prover um processo em que os materiais de partida estão disponíveis do grupo quiral.
Os objetivos da presente invenção podem ser atingidos através da provisão de uma Iactama específica como um intermediário-chave. Par- tindo desta Iactama específica, vias de reação vantajosas produzindo os ini- bidores de NEP desejados e pró-fármacos dos mesmos são possíveis.
Então, a matéria-objeto da presente invenção é pirrolidin-2-ona de acordo com a fórmula (1), ou um sal da mesma,
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme definido a seguir. O composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mes- mo, é daqui em diante referido como "Lactama-Chave (1)".
A invenção como um todo compreende as seções que seguem:
Seção A: A Lactama-Chave (1)
Seção B: Uso da Lactama-Chave (1) na preparação de inibidores de NEP
Seção C: Métodos de preparação para a Lactama-Chave (1)
Seção D: Compostos novos e da invenção ocorrendo em uma das seções anteriores
Seção E: Exemplos
A invenção refere-se especialmente aos processos descritos em cada seção. A invenção da mesma maneira refere-se, independentemente, a cada etapa única prescrita em uma seqüência de processo dentro da seção correspondente. Deste modo, cada uma e toda etapa de qualquer processo, consistindo em uma seqüência de etapas, descrita aqui é em si uma modali- dade preferida da presente invenção. Então, a invenção também refere-se a essas modalidades do processo, de acordo com as quais um composto ob- tenível como um intermediário em qualquer etapa do processo é usado co- mo um material de partida.
A invenção da mesma maneira refere-se a novos materiais de partida que foram especificamente desenvolvidos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção, ao seu uso e a processos para sua preparação.
É notado que no presente pedido geralmente explicações feitas em uma seção são também aplicáveis a outras seções, a menos que de ou- tro modo declarado. Por exemplo, as explicações para o resíduo R1 na fór- mula (1) dadas na seção A também se aplicam se a fórmula (1) ocorrer nas seções B, C, D e E, a menos que de outro modo declarado. Quando se refe- rindo a compostos descritos na presente invenção, é compreendido que re- ferência está também sendo feita a sais dos mesmos. Dependendo da esco- lha dos materiais de partida e dos procedimentos, os compostos podem es- tar presentes na forma de um dos isômeros possíveis ou como misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros ópticos puros, ou como misturas de isômero, tal como racematos ou misturas de diastereômero, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos. Seção A: A Lactama-Chave (1)
A matéria-objeto da presente invenção é uma Iactama de acordo com a fórmula (1), ou sal da mesma,
<formula>formula see original document page 7</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme definido a seguir.
Com relação à fórmula (1), dois enantiômeros de acordo com as fórmulas (1-a) e (1-b), ou sais dos mesmos, são possíveis.
<formula>formula see original document page 8</formula>
Na presente invenção compostos de acordo com a fórmula (1-a) (= enantiômero S) são preferidos. Nas fórmulas (1), (1-a) e (1-b), ou sais das mesmas, o resíduo R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme definido a seguir, de preferência o grupo de proteção de nitrogênio é pivaloíla, pirrolidinilmetila, t-butoxicarbonila, benzila, silila (tal como TES), acetila, benziloxicarbonila (Cbz) e trimetilsililetoximetila (SEM); com mais preferência pivaloíla, pirrolidinilmetila, t-butoxicarbonila, benzila e silila (tal como TES).
Em geral, no presente pedido todos os compostos pirrolidin-2- ona, ou sais dos mesmos, são geralmente mostrados em sua forma ceto. No entanto, em vista do possível tautomerismo cetoenol que está acontecendo a presente invenção refere-se também aos compostos descritos, ou sais dos mesmos, em sua forma enol correspondente, conforme mostrado abaixo, em que o asterisco (*) significa o ponto de ligação ao resto da molécula.
<formula>formula see original document page 8</formula>
No caso de fórmula (1) um derivado enol correspondente é mos- trado na fórmula (1'):
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme definido a seguir, e R1' é hidrogênio ou um grupo de proteção de oxigênio, conforme definido a seguir.
O acima se aplica a todos os respectivos compostos da presente invenção tendo uma estrutura pirrolidin-2-ona, em particular para compostos de acordo com as fórmulas (1), (2), (4), (5), (12) e (13), ou sais dos mesmos, bem como para compostos tendo uma configuração preferida conforme mos- trado nas fórmulas (1-a), (2-a), (4-a), (5-a), (12-a) e (13-a) ou sais dos mes- mos.
No presente pedido, o termo "grupo de proteção de nitrogênio" geralmente compreende qualquer grupo que é capaz de proteger reversi- velmente uma funcionalidade nitrogênio, de preferência uma funcionalidade amino e/ou amida. O termo "grupo de proteção de oxigênio" geralmente compreende qualquer grupo que é capaz de proteger reversivelmente a fun- cionalidade oxigênio.
De preferência, o grupo de proteção de nitrogênio é um grupo de proteção amina e/ou um grupo de proteção amida. Grupos de proteção de nitrogênio adequados são convenientemente usados em química de peptí- deo e são descritos, por exemplo, nos capítulos relevantes de trabalhos de referência padrão tal como J.F. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York, 1973, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wi- ley, Nova York, 1999, em "The Peptides", Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York, 1981, e em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl1 4a Edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Grupos de proteção de nitrogênio preferidos geralmente com- preendem:
C1-C6 alquila, de preferência C1-C4 alquila, com mais preferência C1-C2 alquila, com mais preferência C1-alquila que é mono-, di- ou tri- substituída por trialquilsililC1-C7-alcóxi (por exemplo, trimetilsililetóxi)arila, de preferência fenila, ou um grupo heterocíclico, de preferência pirrolidinila, em que o anel arila ou o grupo heterocíclico é não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, dois ou três, resíduos, por exemplo, selecionados do grupo consistindo em C1-C7-alquila, hidróxi, C1-C7-alcóxi, C2-C8-alcanoil- óxi, halogênio, nitro, ciano e CF3;
aril-C1-C2-alcoxicarbonila (de preferência fenil-CrC2-alcoxícarbonila, por e- xemplo, benziloxicarbonila); Ci-i0alqueniloxicarbonila; Cr6alquilcarbonila (por exemplo, acetila ou pivaloíla); C6-ioarilcarbonila; C-i-6alcoxicarbonila (por exemplo, t-butoxicarbonila); C6-ioarilCi-6alcoxicarbonila; alila ou cinamila; sulfonila ou sulfenila; grupo succinimidila, silila, por exemplo, trialilsilila ou trialquilsilila (por exemplo, trietilsilila).
Exemplos de grupos de proteção de nitrogênio preferidos são acetila, benzila, cumila, benzidrila, tritila, benziloxicarbonila (Cbz), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), benziloximetila (BOM), pivaloil-oxi-metila (POM), tricloroetoxicarbonila (Troc), 1-adamantiloxicarbonila (Adoc), alila, aliloxicarbonila, trimetilsilila, terc-butildimetilsilila, trietilsilila (TES), tri- isopropilsilila, trimetilsililetoximetila (SEM), t-butoxicarbonila (BOC), t-butila, 1-metil-1,1-dimetilbenzila, (fenil)metilbenzeno, pirrilidinila e pivaloíla. Grupos de proteção de nitrogênio mais preferidos são acetila, benzila, benziloxicar- bonila (Cbz), trietilsilila (TES), trimetilsililetoximetila (SEM), t-butoxicarbonila (BOC), pirrolidinilmetila e pivaloíla.
Exemplos de grupos de proteção de nitrogênio mais preferidos são grupos pivaloíla, pirrolidinilmetila, t-butoxicarbonila, benzila e silila, parti- cularmente grupos silila de acordo com a fórmula SÍR7R8R9, em que R7, R8 e R9 são, independentemente um do outro, alquila ou arila. Exemplos prefe- ridos para R7, R8 e R9 são metila, etila, isopropila, t-butila e fenila.
Particularmente preferido como grupos de proteção de nitrogênio são pivaloíla e t-butoxicarbonila (BOC).
Grupos de proteção de oxigênio preferidos são grupos silila de acordo com a fórmula SÍR7R8R9, onde R7, R8 e R9 são, independentemen- te um do outro, alquila ou arila. Exemplos preferidos para R7, R8 e R9 são metila, etila, isopropila, t-butila e fenila.
Em particular, R7, R8 e R9 são etila ou metila. Grupos de prote- ção de oxigênio preferidos particulares são SiMe3 e SiEt3.
Alquila sendo um radical ou parte de um radical é uma cadeia de carbono reta ou ramificada (uma ou, se desejado e possível, mais vezes), e é especialmente C1-C7 alquila, de preferência C1-C4 alquila.
O termo "C1-C7-" define uma porção com até e incluindo no má- ximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4, átomos de carbono, a dita porção sendo ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeia reta e ligada através de um carbono terminal ou um não-terminal.
Cicloalquila é, por exemplo, C3-C7 cicloalquila e é, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Ciclopentila e ci- cloexila são preferidas.
Alcóxi é, por exemplo, C1-C7 alcóxi e é, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, n-butilóxi, isobutilóxi, sec-butilóxi, terc-butilóxi e também inclui radicais pentilóxi, hexilóxi e heptilóxi correspondentes. C1- C4alcóxi é preferido.
Alcanoíla é, por exemplo, C2-C8-alcanoíla e é, por exemplo, ace- til [-C(=0)Me], propionila, butirila, isobutirila ou pivaloíla. C2-C5-Alcanoila é preferida, especialmente acetila.
Halo ou halogênio é de preferência flúor, cloro, bromo ou iodo, com mais preferência flúor, cloro ou bromo.
Halo-alquila é, por exemplo, halo-C1-C7alquila e é em particular halo-C1-C4-alquila, tal como trifluormetila, 1,1,2-trifluor-2-cloroetila ou cloro- metila. Halo-C1-C7alquila preferida é trifluormetila.
Alquenila pode ser alquila linear ou ramificada contendo uma ligação dupla e compreendendo de preferência 2 a 12 átomos de C, 2 a 10 átomos de C sendo especialmente preferido. Particularmente preferida é uma C2-4alquenila linear. Alguns exemplos de grupos alquila são etila e os isômeros de propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, un- decila, dodecila, tetradecila, hexadecila, octacila e eicosila, cada uma das quais contendo uma ligação dupla. Especialmente preferida é alila.
Alquileno é um radical bivalente derivado de C1-7alquila e é es- pecialmente C2-C7alquileno ou C2-Cyalquileno que é interrompido por, um ou mais, O, NR14 ou S1 em que R14 é alquila, cada um dos quais pode ser não-substituído ou substituído, por um ou mais substituintes independente- mente selecionados de, por exemplo, CrC7-alquila, Ci-C7-alcoxi-CrC7- alquila ou Ci-C7-alcóxi.
Alquenileno é um radical bivalente derivado de C2-Zalquenila e pode ser interrompido por, um ou mais, O, NR14 ou S, em que R14 é alquila, e é não-substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo, até três, substituintes de preferência independentemente selecionados dos substituin- tes mencionados acima para alquileno.
Arila sendo um radical ou parte de um radical é, por exemplo, C6- -ioarila, de preferência uma porção mono- ou policíclica, especialmente mo- nocíclica, bicíclica ou tricíclica com 6 a 10 átomos de carbono, de preferên- cia fenila, e que pode ser não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de, por exemplo, C-I-C7- alquila, CrC7-alcoxi-CrC7-alquila ou C-i-C7-alcóxi.
Arilóxi refere-se a uma Aril-O- em que arila é conforme acima definido.
Heterociclila não-substituída ou substituída é um sistema de anel mono- ou policíclico, de preferência um mono-, bi- ou tricíclico-, com mais preferência monoinsaturado, parcialmente saturado, saturado ou aromático com de preferência 3 a 14 (com mais preferência 5 a 14) átomos no anel e com um ou mais, de preferência um a quatro, heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0)- ou S-(=0)2, e é não-substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo, até três, substi- tuintes de preferência independentemente selecionados dos Substituintes preferidos são selecionados do grupo consistindo em halo, C1-C7-alquila, halo-C1-C7-alquila, C1-C7-alcóxi, halo-C1-C7-alcóxi, tal como trifluormetóxi e C1-C7-alcoxi-C1-C7-alcóxi. Quando a heterociclila é um sistema de anel aro- mático, ela é também referida como heteroarila.
Acetila é -C(=0)C1-C7alquila, de preferência -C(=0)Me.
Silila é -SiRR'R", em que R, R' e R" são independentemente um do outro C1-7alquila, arila ou fenil-C1-4alquila.
Sulfonila é C1-C7-alquilsulfonila (não-substituída ou substituída), tal como metilsulfonila, fenil- ou naftil-C1-C7-alquilsulfonila (não-substituída ou substituída), tal como fenilmetanossulfonila ou fenil- ou naftil-sulfonila (não-substituída ou substituída); em que se mais de um substituinte estiver presente, por exemplo, um a três substituintes, os substituintes são selecio- nados independentemente de ciano, halo, halo-C1-C7alquila, halo-C1-C7- alquilóxi e C1-C7-alquilóxi. Especialmente preferida é CrC7-alquilsulfonila, tal como metilsulfonila e (fenil- ou naftil)-C1-C7-alquilsulfonila, tal com o fenilme- tanossulfonila.
Sulfenila é C6-ioaril-C1-C7-alquilsulfenila (não-substituída ou substituída) ou C6-Ci0arilsulfenila (não-substituída ou substituída), em que se mais de um substituinte estiver presente, por exemplo, um a quatro substitu- intes, os substituintes são independentemente selecionados de nitro, halo, halo-C1-C7alquila e C1-C7-alquilóxi.
O termo "reagente de saponificação" deve ser compreendido como uma base que é capaz de hidrolisar um éster para formar um álcool e o sal de um ácido carboxílico, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino tal como KOH e NaOH.
O termo "grupo que pode ser saponificado" deve ser compreen- dido como um grupo éster -CO2R em que R é alquila, arila ou arilalquila, que pode ser hidrolisado, por exemplo, sob condições básicas (por exemplo, ba- se de metal alcalino tal como NaOH, LiOH ou KOH) ou sob condições ácidas (por exemplo, através do uso de ácidos minerais, tal como HCl, H2SO4, HBr1 H3PO4) para prover um ácido carboxílico. Como uma extensão, o termo "grupo que pode ser saponificado" pode também incluir um grupo éster - CO2R em que R é arila ou arilalquila, que pode ser reagido através do uso de um catalisador de hidrogenação (por exemplo, Pd/C, Pt/C, Rh/C, Pd/Al203, PtO2), na presença de um ácido (por exemplo, ácido acético) ou uma base (por exemplo, trietilamina) ou sob condições neutras, para prover um ácido carboxílico.
O termo "grupo que pode ser descarboxilado" deve ser compre- endido como um grupo -CO2R, em que R é hidrogênio, alquila, arila ou ari- lalquila, que pode ser substituído por hidrogênio sob condições de reação tal como aquecimento, opcionalmente na presença de um solvente, de prefe- rência iniciado por ebulição. Uma extensão desta definição pode incluir um grupo éster -CO2M, em que M é um metal alcalino, por exemplo, Na ou K, na presença de um éter coroa, por exemplo, 18-coroa-6. Solventes adequa- dos são, por exemplo, tolueno, o-/m-/p-xileno, benzeno, THF, 1,4-dioxana, DMF, água, terc-butil metil éter. De preferência, um solvente de alta ebulição é usado, idealmente um solvente com um ponto de ebulição em pressão at- mosférica de mais de 50° C. Com mais preferência, um solvente com um ponto de ebulição de mais de 100° C.
O termo "tautômero" refere-se em particular ao tautômero enol da porção pirrolidin-2-ona dos compostos da presente invenção.
O termo "bifenila" ou "bifenílico" em expressões aqui, tal como "haleto de bifenil magnésio" ou "composto bifenílico", deve ser compreendi- do como significando 4-bifenila ou 4-bifenílico, também chamado para- bifenila ou para-bifenílico, por exemplo, brometo de 4-bifenilmagnésio ou 4- bromobifenila.
Os termos "PG", "PG1" e "PG2" referem-se, independentemente, a um grupo de proteção de nitrogênio conforme aqui definido.
Nas fórmulas do presente pedido, o termo "sA/vvr » em um q. sp3 representa uma ligação covalente, em que a estereoquímica da ligação não é definida. Isto significa que o termo "νΑΑΛ/Ν·· em uma c-sp3 compre- ende uma configuração (S) bem como uma configuração (R) do respectivo centro quiral. Ainda, misturas são também compreendidas. Nas fórmulas do presente pedido o termo " " em um C-sp3 indica a estereoquímica absoluta, ou (R) ou (S).
Nas fórmulas do presente pedido, o termo " " em um C-sp indica a estereoquímica absoluta, ou (R) ou (S).
Sais são especialmente farmaceuticamente aceitáveis ou geral- mente sais de qualquer um dos intermediários mencionados aqui, onde sais não forem excluídos por razões químicas a pessoa versada na técnica vai compreender prontamente. Eles podem ser formados onde grupos de for- mação de sal, tal como grupos básicos ou ácidos, estão presentes que po- dem existir em forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo, em uma faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente em forma sólida, especialmente cristalina.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição áci- dos, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de com- postos ou qualquer um dos intermediários mencionados aqui com um átomo de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou amino), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos aceitáveis são, por exem- plo, ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfônico, sulfônico ou sulfâmico, por exemplo, ácido acético, ácido propiôni- co, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, amino ácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hidroxima- léico, ácido metilmaléico, ácido benzoico, ácido metano- ou etano-sulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-ciclo- hexilsulfâmico, ácido N-metil, N-etil- ou N-propil-sulfâmico ou outros ácidos protônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal como carbóxi ou sulfo, sais podem ser também formados com bases, por exemplo, sais de metal ou amônio, tal como sais de metal alcalino ou metal alcalino- terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tal como monoaminas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases hete- rocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, qualquer um dos intermediários mencionados aqui pode também formar sais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação de qualquer um dos intermediários mencionados aqui é também possível usar sais farma- ceuticamente aceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos.
Em vista da relação íntima entre os compostos e intermediários em forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos ou sais dos mesmos, qualquer referência a "compostos", "materiais de partida" e "intermediários" acima e abaixo deve ser compreen- dida como se referindo também a um ou mais sais dos mesmos ou uma mis- tura do composto livre, intermediário ou material de partida correspondente ou material de partida e um ou mais sais dos mesmos, cada um dos quais pretende incluir também qualquer solvato ou sal de qualquer um ou mais desses, conforme apropriado e expediente e se não explicitamente mencio- nado de outro modo. Formas de cristal diferentes podem ser obteníveis e então são também incluídas.
Onde a forma plural for usada para compostos, materiais de par- tida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbios e similar, isto pretende significar um (preferido) ou mais composto(s), sal(is), preparação(ões) farmacêutica(s), doença(s), distúrbio(s) único(s) ou similar, onde a forma singular ou o artigo indefinido ("um", "uma") é usado, não pre- tende excluir o plural, mas de preferência apenas significa "um".
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos. As configurações absolutas preferidas são conforme aqui especificamente indicado. No entanto, qualquer enantiômero puro pos- sível, diastereoisômero puro ou mistura dos mesmos, por exemplo, misturas de enantiômeros, tal como racematos, são compreendidos pela presente invenção.
A Lactama-Chave de acordo com a fórmula (1), ou um sal da mesma, em que R1 é hidrogênio pode ser convertida em uma Lactama- Chave de acordo com a fórmula (1), ou sal da mesma, em que R1 é um gru- po de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, de acordo com mé- todos-padrão de química orgânica conhecidos na técnica, em particular refe- rência é feita a métodos de grupo de proteção de nitrogênio descritos em J.F. McOmie1 "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lon- dres e Nova York, 1973, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova York, 1999 e em Ri- chard, C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Segunda Edição, WiIey-VCH Verlag GmbH, 2000.
O mesmo se aplica para a Lactama-Chave de acordo com a fórmula (1'), ou sal da mesma, em que R1' é hidrogênio. A conversão de R1' de hidrogênio para um grupo de proteção oxigênio, conforme acima definido, pode ser realizada através de métodos conhecidos; condições-padrão para tais métodos são descritas, por exemplo, em livros de referência acima men- cionados.
Em uma primeira modalidade preferida, R1' é hidrogênio e R1 é um grupo de proteção silila, conforme definido abaixo. Em uma segunda modalidade preferida, R1 e R1' são ambos um grupo de proteção silila, con- forme definido abaixo. A preparação de compostos de acordo com essas duas modalidades pode ser realizada, por exemplo, conforme descrito na Patente U.S. No. 4604383. De acordo com a segunda modalidade preferida,
<formula>formula see original document page 17</formula> em que R7, R8 e R9 são independentemente, um do outro, arila ou alquila, de preferência metila ou etila. Exemplos preferidos para R7, R8 e R9 são metila, etila, isopropila, t-butila, fenila. Em particular, R7, R8 e R9 são etila ou metila. Grupos de proteção preferidos particulares são SiMe3 e SiEt3.
Conforme acima mencionado, a configuração estereoquímica preferida é independente de se os compostos são providos na forma ceto ou como derivados de enol. Então, em uma modalidade preferida, compostos de fórmula (1"), ou sais dos mesmos" são providos como enantiômeros S de acordo com a fórmula (1"-a)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R7, R8 e R9 são conforme acima definido.
Em uma modalidade preferida compostos de acordo com a fór- mula (1"), ou sais dos mesmos, podem ser preparados reagindo um com- posto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogê- nio, com um composto R7R8R9SÍX, em que R7, R8 e R9 são definido como acima e X é um grupo de saída, de preferência cloro, bromo, triflato ou tosi- lato. De preferência, o composto R7R8R9SÍX é cloreto de trimetilsilila ou clo- reto de trietilsilila.
De preferência, a reação é realizada na presença de uma base. Bases preferidas são trietilamina, dietilamina, Iutidina e misturas as mesmas.
Exemplos de outras bases adequadas são LDA e KHMDS.
A formação do derivado de enol silila de acordo com a fórmula (1"), ou sal do mesmo, pode ser realizada sob controle termodinâmico. En- tão, a reação pode ser levada para o término.
Seção B: Uso da Lactama-Chave na Preparação de Inibidores de NEP
É um objetivo da presente invenção usar a lactama-chave de acordo com a fórmula 1) ou sal da mesma, <formula>formula see original document page 19</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, na síntese de um inibidor de NEP ou um pró-fármaco do mesmo. De preferência a lactama-chave usada tem uma configuração S de acordo com a fórmula (1-a).
Em uma modalidade preferida o pró-fármaco do inibidor de NEP é etil éster de ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4- amino-(2R)-metil butanoico, conforme mostrado na fórmula (18) ou sal do mesmo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
A seção B da presente invenção compreende 3 subseções: Subseção B-1: Reação de um composto (1) para obter uma lactama metilada (2)
Subseção B-2: Reação da Iactama metilada (2) para obter um interme- diário (3)
Subseção B-3: Reação do intermediário (3) para obter um inibidor de NEP ou pró-fármaco do mesmo, de preferência um pró-fármaco inibidor de NEP de acordo com a fórmula (18) ou sal do mesmo.
Subseção B-1: Reação do Composto (1) para Obter uma Lactama Meti- lada (2)
Outro objetivo da presente invenção é um processo para produ- ção de um composto de acordo com a fórmula (2) ou sal do mesmo
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, compreendendo metilação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou um sal do mesmo, de preferência metilação de um composto de fórmula (1-a) ou um sal do mesmo. Em geral, todas as explicações feitas acima sobre modalidades preferidas da Lactama-Chave (1) também se apli- cam na presente seção.
Conforme acima declarado, o composto de acordo com a fórmu- la (2), ou sal do mesmo, é mostrado em sua forma ceto. No entanto, também as formas enol correspondentes de acordo com a fórmula (2') são também compreendidas pela presente invenção.
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R1' é hidrogênio ou um grupo de proteção de oxigênio, conforme acima definido. Em uma modalidade preferida, o composto de fór- mula (2'), ou sal do mesmo, é de acordo com a fórmula (2'-a). <formula>formula see original document page 21</formula>
Em geral, a reação de metilação descrita acima é realizada na presença de um agente de metilação. Geralmente, qualquer agente de meti- lação conhecido na técnica é adequado. Exemplos de agentes de metilação adequados são iodeto de metila, brometo de metila, cloreto de metila, fluore- to de metila, dimetilsulfato, triflato de metila (MeOTf), 4-metilsulfoniltolueno e misturas dos mesmos. De preferência, iodeto de metila ou dimetilsulfato ou misturas dos mesmos são usados.
A reação de metilação pode ser realizada em uma faixa de tem- peratura ampla, por exemplo, entre -100°C e +50°C. De preferência, a rea- ção é realizada entre -80°C e +20°C, com mais preferência a reação é rea- lizada entre -10°C e +10°C, com mais preferência a reação é realizada a 0° C. A reação pode ser realizada em uma variedade de solventes, por exem- plo, tetra-hidrofurano (THF), terc-butilmetiléter (TBME), 1,2-dimetoxietanol, éter de dietila, tolueno e misturas dos mesmos. De preferência, THF ou tolu- eno é usado.
Em uma modalidade preferida, a reação é realizada na presença de uma base. A base é, por exemplo, RcRdNM, em que Rc e Rd são inde- pendentemente selecionados de alquila, cicloalquila, heterociclila ou silila e M é um metal alcalino tal como Na, Li ou K. Exemplos para bases adequa- das são bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS), bis(trimetilsilil)amida de sódio (NaHMDS)1 bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS), di-isopropilamida de lítio (LDA), n/sec/terc-butillítio, cloreto de isopropilmagnésio, fenillítio e mistu- ras dos mesmos. Bases adequadas alternativas são diciclo-hexilamina de lítio e tetrametilpiperidina de lítio. De preferência, LDA, KHMDS ou misturas das mesmas são usadas. Com mais preferência a base é tetrametilipiperidi- na de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Pode ser também preferido que um "aperfeiçoador de reação" seja adicionado. Geralmente, como compostos aperfeiçoadores de reação são adequados aqueles que melhoram a solubilidade dos produtos formados ou ajudam a desagregar a base, deste modo tornando-a mais reativa. Aper- feiçoadores de reação adequados são descritos em capítulos relevantes em FA Carey, R.J. Sundberg1 Organische Chemie, VCH, Weinheim, 1995 (Tra- dução Alemã do Inglês original). Exemplos de aperfeiçoadores de reação preferidos são hexametilfosforamida (HMPA), N,N'-dimetilpropilenouréia (DMPU), tetrametiletilenodiamina (TMEDA); sulfóxido de dimetila (DMSO) ou misturas dos mesmos. Éteres de coroa ou éteres coroa quirais são também adequados para este propósito.
Em uma modalidade preferida a reação pode ser realizada em duas etapas. Primeiro, um composto de acordo com fórmula (1), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio é reagido para obter um composto de acor- do com a fórmula (1), ou sal do mesmo, em que R1 é um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido. Segundo, um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo, em que R1 é um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, é reagido para obter um composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo, em que R1 é um grupo de pro- teção de nitrogênio, conforme acima definido.
Alternativamente, o composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio pode ser reagido diretamente, por exemplo, na presença de sec-BuLi como base e iodeto de metila como a- gente de metilação, para obter um composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio.
O composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo, em que R1 é um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, po- de ser ou desprotegido (isto é, o grupo de proteção é removido de modo que R1 é hidrogênio) ou diretamente convertido em um composto de acordo com a fórmula (3), ou sal do mesmo, em que R1 e R2 são independentemente, um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R3 é hidrogênio ou alquila. (Esta reação é explicada em detalhes abaixo na subseção B-2). O composto desprotegido de acordo com a fórmula 2 (isto é, em que R1 é hidrogênio), ou sal do mesmo, pode ser também reagido para obter um composto de acordo com a fórmula (3), ou sal do mesmo, conforme detalhado abaixo, em que R1 e R2 são indepen- dentemente, um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R3 é hidrogênio ou alquila.
As vias de reação acima descritas são mostradas no Esquema de reação 1, em que "PG" significa grupo de proteção de nitrogênio, confor- me acima definido, de preferência benzila, benziloxicarbonila (Cbz), trietilsili- la (TES), trimetilsililetoximetila (SEM), t-butoxicarbonila (BOC), pirrolidinilme- tila e pivaloíla, com mais preferência benzila, trimetilsililetoximetila, pirrolidi- nilmetila e pivaloíla, com mais preferência pivaloíla ou t-butoxicarbonila (BOC):
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 1
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se à seqüên- cia de reação completa descrita no Esquema 1 e refere-se também a cada uma das etapas de reação. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 1 e refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 1.
Se uma modalidade requerer a remoção do grupo de proteção de nitrogênio, conforme definido acima, a remoção geralmente pode ser rea- lizada usando métodos conhecidos. De preferência, o grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, é removido usando condições ácidas ou básicas. Exemplos para condições ácidas são ácido clorídrico, ácido trifluo- racético, ácido sulfúrico. Exemplos de condições básicas são hidróxido de lítio, etóxido de sódio. Nucleófilos tal como boroidreto de sódio podem ser usados.
No caso de N-benzila como grupo de proteção de nitrogênio ele pode ser removido através de hidrogenação ou através do uso de alguns agentes de oxidação adequados, por exemplo, nitrato de amônio cérico (CAN) ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
Em outra modalidade preferida, um composto de acordo com a fórmula (1"), ou sal do mesmo, em que R7, R8 e R9 são conforme acima definido, é metilado para obter um composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio, conforme mostrado no Esquema 2. Compostos de fórmula (1"), ou sais dos mesmos, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (1), ou sais dos mesmos, de acordo com mé- todos bem-conhecidos na técnica, conforme descrito, por exemplo, em capí- tulos relevantes de trabalhos de referência padrão tal como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York, 1973 e em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova York, 1999.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 2 A reação de metilação é realizada na presença de um agente de metilação (por exemplo, MeX). Agentes de metilação preferidos são confor- me acima descrito. Ainda, a reação é de preferência realizada na presença de uma fonte de flúor. Fontes de flúor preferidas são sais de fluoreto de me- tal alcalino ou alcalino-terroso (por exemplo, LiF, CaF2, CsF, KF) ou outros sais de fluoreto, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF). A fonte de fluoreto pode ser usada cataliticamente ou estequiometricamente. De prefe- rência, fluoreto de potássio ou TBAF é usado, em particular em quantidades catai íticas.
Em uma modalidade preferida a conversão de um composto de fórmula (1") em um composto de fórmula (2) pode ser conseguida através de um processo de duas etapas, a saber, reação de (1") com um agente de me- tilação seguido pela reação do produto metilado resultante com uma fonte de fluoreto (por exemplo, sal de fluoreto de metal alcalino ou alcalino-terroso, tal como LiF, CaF2, CsF e KF ou outros sais de fluoreto tal como TBAF).
Uso de um composto de acordo com a fórmula (1"), ou sal do mesmo, como material de partida pode ter a vantagem que uma proteção separada do grupo N é evitada, uma vez que o grupo N-silila pode ser remo- vido in situ sob as condições de reação de metilação acima descritas.
A estereoquímica das reações acima, mostrada nos Esquemas 1 e 2, seria de interesse. Em uma modalidade preferida, o composto de fórmu- la (1), ou sal do mesmo, no Esquema 1 é caracterizado pelo fato de que a configuração está de acordo com a fórmula (1-a), (enantiômero S). Analo- gamente, em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (1"), ou sal do mesmo, no Esquema 2 é caracterizado pelo fato de que a configuração está de acordo com a fórmula (1"-a), (enantiômero S).
Se um composto de acordo com a fórmula (1-a), ou sal do mes- mo, for usado como material de partida, dois compostos de acordo com a fórmula (2), ou sais dos mesmos, podem ser obtidos, a saber dois diastere- ômeros de acordo com as fórmulas (2-a) e (2-b), ou seus sais, <formula>formula see original document page 26</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio descrito a- cima. Da mesma maneira, se um composto de acordo com a fórmula (1"-a), ou sal do mesmo, for usado como material de partida, dois compostos de acordo com a fórmula (2), ou sais dos mesmos, podem ser obtidos, a saber dois diastereômeros de acordo com as fórmulas (2-a) e (2-b), ou sais dos mesmos, em que R1 é hidrogênio. Em uma modalidade preferida, um com- posto de fórmula (2) ou (3), ou sais do mesmo, no Esquema 1 é de fórmula (2-a) ou (3-a), respectivamente. Em uma modalidade também preferida, um composto de fórmula (1") ou (2), ou sais do mesmo, no Esquema 2 é de fór- mula (1"-a) ou (2-a), respectivamente.
A razão diastereomérica atingida é dependente das condições de reação escolhidas, particularmente do grupo de proteção de nitrogênio e da base usados. Em uma modalidade preferida, um composto de acordo com a fórmula (2-a) é produzido. Em particular, um composto de acordo com a fórmula (1-a) é usado como material de partida e um composto de acordo com a fórmula (2-a) é produzido em uma razão diastereomérica de mais do que 60:40, de preferência mais do que 70:30, particularmente de preferência mais do que 80:20. Com mais preferência a razão diastereomérica é mais do que 90:10. A razão diastereomérica pode ser até 99:1, de preferência 100:0.
Foi constatado que empregando um processo de acordo com a presente invenção, a alquilação de um composto de fórmula (1), ou sal do mesmo, pode ser conseguida em diastereosseletividade alta. O processo da presente invenção provê meios para obter o composto de fórmula (2), ou sal do mesmo, com diastereosseletividade alta, reagindo um composto de fór- mula (1) com uma base, conforme acima descrito, e um agente de metila- ção, conforme acima descrito. Em particular, a metilação de um composto de fórmula (1-a), de acordo com esta modalidade, provê o composto de fórmula (2), em que a razão de diastereômeros (2-a) a (2-b) é pelo menos 80:20, com mais preferência pelo menos 85:15, com mais preferência ainda pelo menos 91:9. Em uma modalidade desta reação de metilação preferida, a base é, por exemplo, RcRdNM1 em que Rc e Rd são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, heterociclila ou silila e M é um metal alcalino tal como Na, Li ou K. Bases preferidas são di-isopropilamida de lítio, diciclo-hexilamina de lítio, tetrametilpiperidina de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio; com mais preferência tetrametil- piperidina de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. O agente de metilação é de preferência dimetilsulfato, iodeto de metila ou brometo de metila, de preferência iodeto de metila ou dimetilsulfato, com mais preferência dimetil- sulfato. De preferência, a metilação é realizada em uma temperatura entre - 78° C e 20° C, de preferência entre -10° C e 20° C, com mais preferência entre -10° C e O0 C. Foi surpreendentemente constatado que a reação de metilação acontece em alta diastereosseletividade e com alto rendimento a 0° C. A metilação é geralmente realizada em um solvente, conforme acima descrito, de preferência tetraidrofurano, tolueno ou misturas dos mesmos.
Em uma modalidade adicional, a metilação do composto de fór- mula (1)ou (1"), de preferência de fórmula (1-a)ou (1'-a), ou sais do mesmo, com uma base, conforme acima descrito, e um agente de metilação, confor- me acima descrito, pode levar a um composto de fórmula (2"), de preferên- cia de fórmula (2"-a) ou sais do mesmo,
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
Em uma modalidade ainda adicional, um composto de fórmula (2"), de preferência de fórmula (2"-a), ou sais do mesmo, em que R1 é hi- drogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, pode ser também preferido através de tratamento do composto de fórmula (2), de preferência de fórmula (2-a), ou sais do mesmo, em que R1 é hidro- gênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, com uma base, conforme aci- ma descrito, e um agente de metilação, conforme acima descrito.
Compostos de acordo com a fórmula (2-a), ou sais dos mesmos, podem ser obtidos como sólidos cristalinos. De preferência, R1 é pivaloíla ou t-butoxicarbonila, com mais preferência R1 é pivaloíla. Opcionalmente, com- postos de acordo com a fórmula (2-a), ou sais dos mesmos, podem ser puri- ficados através de cristalização.
Em uma modalidade preferida, o rendimento do isômero deseja- do pode ser aperfeiçoado. Nesta modalidade, etapas de reação de acordo com o Esquema 3 são realizadas. Em uma modalidade de acordo com o Esquema 3, quando R1 é PG ele é de preferência pivaloíla ou t- butoxicarbonila.
<formula>formula see original document page 28</formula> Esquema 3
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se à seqüên- cia de reação completa descrita no Esquema 3, e ela refere-se também a cada uma das etapas de reação. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 3, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 3.
No Esquema 3, "PG" significa um grupo de proteção de nitrogê- nio definido acima. R10 é qualquer grupo que possa ser adequadamente saponificado e/ou descarboxilado. De preferência, R10 é -O-alquila ou -O- arila, em particular -O-Et1 -O-fenila ou é -O-alquilarila tal como -O-benzila; de preferência R10 é -O-Et ou -O-fenila. Para cada uma das reações do Esquema 3 de preferência as condições de reação que seguem são usadas.
(a): Tratamento com uma base (por exemplo, NaH, NaHMDS ou KHMDs, de preferência NaH ou NaHMDS) e então com um reagente adicio- nal que, após eliminação de um grupo de saída, provê um grupo -C(=0)-, por exemplo, um grupo -C(=0)0R em que R é alquila ou arila ou arilalquila; de preferência alquila ou arila. Tais reagentes adicionais são de preferência carbonatos da fórmula (RO)(RO)CO ou compostos da fórmula XCOOR, em que R e R', independentemente um do outro, são alquila, arila ou arilalquila, de preferência alquila ou arila e em que X é halogênio, em particular cloreto; reagentes adicionais preferidos das fórmulas (RO)(RO)CO ou XCOOR são (MeO)2CO, (EtO)2CO, (BnO)2CO, CICO2Me, CICO2Et, CICO2BN; com mais preferência o reagente adicional é (MeO)2CO, (EtO)2, CICO2Me ou CICO2Et;
(b): Tratamento com uma base, de preferência conforme descrito na etapa (a) e um agente de metilação conforme acima descrito;
(c): Tratamento com um reagente de saponificação (tal como base), por exemplo, hidróxido de sódio, ou tratamento sob condições de hi- drogenação, por exemplo, Pd/C e hidrogênio; de preferência tratamento com um reagente de saponificação. Se sob tais condições de reação de saponifi- cação houver desproteção simultânea de nitrogênio, compostos de acordo com a fórmula (20-a) em que R1 = H são formados. Se desejado, antes da etapa (d), reproteção do nitrogênio de modo que R1 = PG pode ser realiza- da. Reproteção pode ser feita sob tratamento com um agente de proteção de nitrogênio adequado, conforme acima definido, com o que PG pode ser igual ou diferente do PG original usado;
(d): Tratamento sob condições de reação de descarboxilação, por exemplo, aquecimento, de preferência na presença de um solvente, com mais preferência iniciado por ebulição;
(e): Tratamento com um agente de desproteção de nitrogênio adequado, de preferência agente de desproteção de amina, por exemplo, tratamento com um ácido ou uma base, de preferência tratamento com ácido p-tolueno sulfônico; ou tratamento com um agente de proteção de nitrogênio adequado, de preferência agente de proteção de amina, conforme acima definido, para proteger o N com um grupo de proteção PG, que pode ser igual ou diferente do PG original usado. A Etapa (e) é opcional;
(f) Tratamento sob condições de reação de descarboxilação, por exemplo, aquecimento, de preferência na presença de um solvente, com mais preferência iniciado por ebulição, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, conforme descrito para o composto 3c no Esquema 3 em Org. Lett., 2004, 6(25), 4727.
A etapa de descarboxilação (d) provê meios para obter o com- posto de fórmula (2), ou sal do mesmo, de uma maneira diastereomérica. Em uma modalidade, a descarboxilação do composto de fórmula (20-a), on- de R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência pivaloíla, e R11 é metila, provê o composto de fórmula (2), em que R1 é hi- drogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência pivaloíla, em uma razão de diastereômeros (2-a) a (2-b) de pelo menos 55:45. Em outra modalidade, a descarboxilação do composto de fórmula (20-a), em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência hidrogê- nio, e R11 é metila, provê o composto de fórmula (2), em que R1 é hidrogê- nio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência hidrogênio, em uma razão de diastereômeros (2-a) a (2-b) de pelo menos 29:79.
A etapa de descarboxilação (f) pode também prover meios para obter o composto de fórmula (2), em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, ou sal do mesmo, com diastereosseletividade.
Em uma modalidade preferida compostos de fórmula (2) obtidos da etapa (d), (e) ou (f), no Esquema 3, estão de acordo com a fórmula (2-a). Em outra modalidade preferida para a etapa (d) R é pivaloíla ou hidrogênio. Em ainda outra modalidade preferida R1 é um grupo de proteção de nitrogê- nio para compostos de fórmula (20-a) e/ou (2).
A etapa (c) ou (d) pode ser realizada, por exemplo, conforme descrito em Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 143 e em Org. Lett., 2003, 5, 353. Subseção B-2: Reação da Lactama Metilada de Acordo com a Fórmula (2) para Obter um Intermediário de Acordo com a Fórmula (3)
Outro objeto da presente invenção é um processo para produção de um composto de acordo com a fórmula (3) ou um sal do mesmo
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R1 e R2 são independentemente, um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R3 é hidrogênio ou alquila, compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmu- la (2), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 31</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, com um agente de abertura de anel, conforme definido abai- xo. Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são hidrogênio e R3 é um grupo etila.
Alternativamente, na fórmula (3), ou sal da mesma, R1 e R2 jun- to com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formar juntos uma estrutura de anel cíclico, de preferência um anel de cinco membros (e então formar um grupo de proteção de nitrogênio cíclico bifuncional, que junto com o dito átomo de N resulta, por exemplo, em uma estrutura succinimida- ou maleimida de anel de cinco membros). O composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo, é de preferência obtido através de uma reação con- forme acima descrito na subseção B-1. Na fórmula (3), ou sal da mesma, de preferência R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio confor- me acima definido e R2 é hidrogênio. Ainda, R3 é de preferência hidrogênio ou etila.
Em geral, seguindo a reação de metilação acima descrita, um composto de fórmula (2) ou sal do mesmo, de preferência um composto de fórmula (2-a), ou sal do mesmo, pode ser reagido com um agente de abertu- ra de anel para dar um composto de fórmula (3) ou sal do mesmo. A reação de abertura de anel Iactama pode acontecer sob condições básicas, neutras ou ácidas.
Exemplos para agentes de abertura de anel são bases nucleofí- Iicas tal como hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio) ou compostos neutros tal como peróxidos de hidrogênio (tal como peróxido de hidrogênio de lítio). Exemplos adicionais são ácidos de Lewis ou Bronsted, de preferência na presença de água. Ácidos preferidos são ácidos minerais tal como ácido sulfúrico, ácido perclórico e clorídrico. Ácidos sulfônicos tal como ácido para-toluenossulfônico são também ade- quados como o são ácidos ligados a polímero tal como Amberlyst®. Especi- almente ácido clorídrico é usado como um agente de abertura de anel.
O agente de abertura de anel pode ser usado cataliticamente ou estequiometricamente. De preferência, o agente de abertura de anel é usado em uma quantidade de a partir de 1 a 10 equivalentes.
Compostos de acordo com a fórmula (3) podem existir como sais, por exemplo, como sais de carboxilato ou como sais de adição ácidos. Sais de adição ácidos são preferidos. Em geral, vários ácidos são adequa- dos para produzir um sal de adição ácido. Preferidos são ácidos minerais, em particular ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido per- clórico. Ácidos sulfônicos tal como ácido para-toluenossulfônico são também adequados. Especialmente ácido clorídrico é usado. Alternativamente, com- postos de acordo com a fórmula (3) podem também existir como a base livre (zwitteríons).
A reação de abertura de anel pode ser realizada em uma faixa de temperatura ampla, por exemplo, entre -10 e +150° C. De preferência, a reação é realizada entre +20° C e +125° C. A reação pode ser realizada em uma variedade de solventes, por exemplo, água ou etanol ou misturas des- ses. Solventes adicionais tal como tolueno, acetato de isopropila, tetraidrofu- rano ou terc-butilmetiléter podem ser usados. De preferência, etanol e/ou água é usado.
Em uma modalidade preferida a reação de abertura de anel é realizada de modo que um composto tendo uma configuração de acordo com a fórmula (3-a) ou sal do mesmo é obtido
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R3 é hidrogênio ou alquila. Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são hidrogênio e R3 é etila. O composto de acordo com a fórmula (3-a), ou sal do mesmo, pode ser obtido se um composto de acordo com a fórmula (2-a), ou sal do mesmo, for usado como material de partida.
O composto de acordo com a fórmula (3-a), ou sal do mesmo, é o chamado diastereômero 2R,4S. Alternativamente, também o diastereoisô- mero 2R,4R, diastereoisômeros 2S,4S e diastereoisômero 2S,4R podem ser produzidos.
A reação do composto (2), ou sal do mesmo, em composto (3), ou sal do mesmo, pode ser realizada em várias modalidades. Por exemplo, um composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio pode ser usado como material de partida. Também um composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo, em que R1 é um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, de preferência um grupo pivaloíla ou um grupo BOC. Se um composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo, em que R1 é um grupo de proteção de nitrogênio, confor- me acima definido, for usado como material de partida, de preferência o gru- po de proteção de nitrogênio é removido durante a reação de abertura de anel. Isto significa que de preferência um composto de acordo com a fórmula (3), ou sal do mesmo, em que R1 e R2 são hidrogênio, é obtido.
Se desejado, um composto de fórmula (3), ou sal do mesmo, em que R1 e R2 são hidrogênio pode ser convertido novamente em um compos- to de fórmula (3), ou sal do mesmo, em que ou R1 e/ou R2 são, independen- temente um do outro, um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido. Este pode ser o caso se R3 da fórmula (3) tiver que ser mudado de um átomo de hidrogênio para um resíduo alquila. No Esquema 4 abaixo mo- dalidades preferidas são exemplificadas. <table>table see original document page 35</column></row><table>
Esquema 4
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a seqüên- cias de reação completa descritas no Esquema 4 convertendo o composto de fórmula (2-a), conforme aqui definido, no composto de fórmula (3-a), con- forme aqui definido, e ela refere-se também a cada uma das etapas de rea- ção. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 4, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 4.
No Esquema 4, "PG1" é um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, de preferência pivaloíla. "PG2" é também um gru- po de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, de preferência dife- rente de PG1, em particular BOC. "Alq" é um grupo alquila, de preferência etila. O termo "HX" indica que o composto está de preferência presente co- mo um sal de adição ácido, especialmente em forma de HCI.
As reações mostradas no Esquema 4 não são limitadas à este- reoquímica específica descrita. Contrário, elas podem ser também realiza- das com compostos tendo qualquer outra configuração possível.
Em geral, as reações (a) a (j) podem ser realizadas sob várias condições. Condições preferidas para cada uma das reações (a) a (j) do Es- quema 4 são dadas abaixo.
(a): Tratamento com um agente de desproteção de nitrogênio adequado, de preferência agente de desproteção de amina, por exemplo, tratamento com um ácido ou uma base, de preferência tratamento com ácido p-tolueno sulfônico;
(b): Tratamento com os agentes de abertura de anel acima des- critos, de preferência com ácido clorídrico ou uma mistura de ácido acético e ácido clorídrico;
(c): Tratamento com um agente de proteção de nitrogênio ade- quado, de preferência um agente de proteção de amina, com mais preferên- cia com di-terc-butil-dicarbonato;
(d): Tratamento com um álcool alifático, de preferência etanol.
Opcionalmente na presença de cloreto de tionila ou um ácido, tal como um ácido mineral, por exemplo, HCI, H2SO4, H3PO4 ou HBr; de preferência op- cionalmente na presença de cloreto de tionila. Opcionalmente, quando PG1 ou PG2 é lábil em ácido, esta etapa pode incluir tratamento com um reagen- te de alquilação adequado, por exemplo, um haleto de alquila (tal como clo- reto de etila, brometo de etila ou iodeto de etila, de preferência iodeto de eti- Ia) na presença de uma base (por exemplo, NaH1 CS2CO3).
(e): Tratamento com ácido ou base na presença de água, de preferência ácido clorídrico em água. Esta etapa pode incluir tratamento adi- cional com um agente de desproteção de nitrogênio adequado, por exemplo,
Pd/C e hidrogênio, quando PG1 não é nem um grupo de proteção N ácido nem de base. Tratamento com ácido ou base na presença de água é prefe- rido.
(f): Tratamento com agente de proteção de nitrogênio adequado, de preferência um agente de proteção de amina, com mais preferência com BOC;
(g): Tratamento com um agente de abertura de anel, conforme acima descrito, de preferência hidróxido de lítio;
(h): Tratamento com ácido ou base em solução alcoólica, de pre- ferência ácido clorídrico em etanol;
(i): Tratamento com ácido ou base em solução alcoólica, de pre- ferência ácido clorídrico em etanol;
(j): Tratamento com um agente de abertura de anel, conforme acima descrito, de preferência hidróxido de lítio; opcionalmente quando PG1 é um grupo de proteção N lábil em base, esta etapa pode incluir ainda trata- mento adicional com um agente de proteção de nitrogênio adequado, que pode ser igual ou diferente do PG1 original usado;
(k): Tratamento com um agente de proteção de nitrogênio ade- quado, conforme acima definido, de preferência agente de proteção de ami- na, de preferência na presença de uma base, tal como trietilamina; ou trata- mento com um agente de desproteção de nitrogênio adequado, de preferên- cia agente de desproteção de amina, por exemplo, tratamento com Pd/C e hidrogênio ou tratamento com uma base. A etapa (k) é opcional.
O grupo de proteção de preferência muda nas vias de reação (a)/(f) e (e)/(c), por exemplo, de PG1 para PG2. O grupo de proteção de pre- ferência não muda na via de reação (j).
Em uma modalidade preferida, R1 e R2 são H para o composto de fórmula (3-a) mostrado no Esquema 4. É preferido que as reações (d), (g) e (i) do Esquema 4 levem a um composto, em que "Alq" é etila. O dito composto é de preferência usado na produção de um inibidor de NEP conforme descrito abaixo na subseção B-3.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se à etapa (d), de preferência em que um composto de fórmula (3-a), em que R1 e R3 são H e R2 é um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência um grupo de proteção de nitrogênio lábil em ácido tal como BOC, é convertido no com- posto de fórmula (3-a), ou sal do mesmo, em que R1 e R2 são H e R3 é al- quila, de preferência etila, através de tratamento com cloreto de tionila e um álcool alifático, de preferência etanol. Em uma modalidade preferida, o com- posto de fórmula (3-a), obtido de acordo com este processo, em que R1 e R2 são H e R3 é alquila, é etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il- 2-metilpentanoico ou sal do mesmo.
O Esquema 4 compreende a configuração absoluta preferida de compostos de fórmulas (2) e (3). No entanto, a presente invenção refere-se também a seqüências de reação completa e a cada uma das etapas de rea- ção, em que qualquer um dos compostos (produto ou material de partida) é um diastereômero puro, ou mistura do mesmo, ou enantiômero, ou misturas do mesmo, por exemplo, misturas de enantiômeros, tal como racematos. Em uma modalidade preferida, a etapa (d) provê um método para preparar um composto de fórmula (3), de preferência em que R1 e R2 são H e R3 é etila, ou sal do mesmo, em uma razão diastereomérica de (3-a) a (3-b) de pelo menos 60:40, de preferência pelo menos 70:30, com mais preferência de pelo menos 80:20, com mais preferência ainda de pelo menos 90:10, com mais preferência de pelo menos 99:1.
Subseção B-3: Reação do Intermediário (3) para Obter um Inibidor de NEP ou Pró-fármaco do Mesmo, de Preferência um Pró-fármaco inibi- dor de NEP de Acordo com a Fórmula (18)
O composto de acordo com a fórmula (3), ou sal do mesmo, es- pecialmente o composto de acordo com a fórmula (3-a), ou sal do mesmo, pode ser usado na produção de um inibidor de NEP ou pró-fármaco do mesmo.
O termo "inibidor de NEP" descreve um composto que inibe a atividade da enzima endopeptidase neutra (NEP, EC 3.4.24.11) e é compre- endido incluir sais do mesmo.
O termo "pró-fármaco" descreve uma substância farmacológica que é administrada em uma forma inativa (ou menos ativa). Uma vez admi- nistrado, o pró-fármaco é metabolizado no corpo in vivo no composto ativo.
Deste modo, uma modalidade do processo da presente invenção compreende uma ou mais etapas adicionais em que o composto de acordo com a fórmula (1) é reagido mais para obter um inibidor de NEP ou um pró- fármaco do mesmo.
Na presente invenção o termo "inibidor de NEP" ou "pró-fármaco inibidor de NEP" refere-se a substâncias como sal ou a sais das mesmas, de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Exemplos são sais de sódio, potássio, magnésio, cálcio ou amônio. Sais de cálcio são pre- feridos.
De preferência compostos de acordo com a fórmula (1-a), ou sais dos mesmos, são reagidos mais para obter um inibidor de NEP ou um pró-fármaco do mesmo. Particularmente preferido é um composto de acordo com a fórmula (3-a), ou um sal do mesmo, em que R1 e R2 são hidrogênio e R3 é etila.
Em uma modalidade preferida, um composto de acordo com a fórmula (3-a) é reagido mais para obter um pró-fármaco inibidor de NEP etil éster de ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)- metilbutanoico, ou sal do mesmo, de acordo com a fórmula (18) (conhecido na técnica como AHU 377) ou um sal do mesmo.
Então, outro objetivo da presente invenção é um processo para produção de um composto de acordo com a fórmula (18) ou um sal do mes- mo. <formula>formula see original document page 40</formula>
compreendendo as etapas
a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (1-a), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 40</formula>
b) metilação do composto de acordo com a fórmula (1-a), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (2-a), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 40</formula>
c) reação do composto de acordo com a fórmula (2-a), ou sal do mesmo, com um agente de abertura de anel para obter um composto de a- cordo com a fórmula (3-a) ou um sal do mesmo
<formula>formula see original document page 40</formula> d) reação de um composto de acordo com a fórmula (3-a) ou um sal do mesmo para obter um composto de acordo com a fórmula (18) ou um sal do mesmo,
em que na fórmula acima R1 e R2 são independentemente, um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R3 é hidrogênio ou alquila;
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao proces- so acima compreendendo as etapas (a) a (d) e ela refere-se também a cada uma das etapas de reação (a) a (d). Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação (a) a (d) e ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa (a) a (d).
As reações do composto (1-a), ou sal do mesmo, a (2-a), ou sal do mesmo, e do composto (2-a), ou sal do mesmo, a (3-a), ou sal do mes- mo, são descritas acima nas subseções B-1 e B2 anteriores, respectivamen- te.
Em geral, a presente invenção compreende qualquer sal farma- ceuticamente aceitável de etil éster de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)- p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, em que o sal de cálcio é prefe- rido.
O pró-fármaco inibidor de NEP etil éster de ácido N-(3-carboxi-1- oxopropil-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, ou sal do mes- mo, opcionalmente é reagido mais para obter o inibidor de NEP ativo ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico ou sal do mesmo.
Em uma modalidade preferida da presente invenção, a síntese de etil éster de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4- amino-(2R)-metilbutanoico, ou sal do mesmo, é realizada de acordo com o Esquema 5: <formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 5
Em geral, as reações (a) a (c) podem ser realizadas sob várias condições. As Etapas (b) e (c), que proveem, respectivamente, os corres- pondentes sais de sódio e cálcio das mesmas, são etapas opcionais. Condi- ções preferidas para cada uma das reações (a) a (c) do Esquema 5 são da- das abaixo.
(a): Tratamento com anidrido succínico, de preferência na pre- sença de uma base. Bases preferidas são trietilamina, piridina, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio e carbonato de potássio; com mais pre- ferência a base é trietilamina;
(b): Tratamento com uma base de sódio, de preferência NaOH.
(c): Tratamento com um sal de cálcio, de preferência CaCb-
Em uma modalidade preferida, o material de partida para a sín- tese de etil éster de ácido N-(3-carbóxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4- amino-(2R)-metilbutanoico, ou sal do mesmo, de acordo com o Esquema 5, está na forma de um sal de adição ácido HX1 de preferência HCI. Nesta mo- dalidade preferida, a etapa (a) de acordo com o Esquema 5 requer uma ba- se, tal como trietilamina, piridina, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio ou carbonato de potássio, de preferência a base é trietilamina.
Seção C: Métodos de Preparação para a Lactama-Chave (1)
A presente invenção compreende sete métodos para preparação da Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, que são descritos abaixo nas sub- seções C-1 a C-7.
Subseção C-1: Método 1
Em uma modalidade, o objetivo da presente invenção é um pro- cesso para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1) ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que R1 é conforme acima definido, compreendendo as etapas que seguem:
a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (4), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R4 é um grupo de ativação de CO, conforme de- finido abaixo,
b) reação do composto de acordo com a fórmula (4), ou sal do mesmo, com um composto bifenílico para obter um composto de acordo com a fórmula (5)
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e
c) redução, por exemplo, através de hidrogenação ou usando um agente de redução conhecido na técnica (por exemplo, um reagente de hidreto tal como boroidreto de sódio), de preferência através de hidrogena- ção, de um composto de acordo com a fórmula (5), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao proces- so acima compreendendo as etapas (a) a (c) e refere-se também a cada uma das etapas de reação (a) a (c). Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação (a) a (c) e ao produto obtido de acordo com as seqüências de reação completa (a) a (c).
Explicações com relação às etapas (4) —> (5):
Compostos de acordo com a fórmula (4), ou sais dos mesmos, estão prontamente disponíveis a partir de ácido glutâmico e/ou ácido piroglu- tâmico ou derivados dos mesmos, isto é, do agrupamento quiral.
Na fórmula (4), R4 é um grupo de ativação de CO. Um grupo de ativação de CO adequado geralmente é qualquer grupo que pode agir como um grupo de saída. Exemplos de grupos que podem agir como um grupo de ativação de CO são -NR2, -OR, -SR ou halogênio, em que R é hidrogênio ou alquila (opcionalmente substituída) ou arila (opcionalmente substituída).
De preferência, os grupos que seguem são adequados como grupo de ativação de CO R4 na fórmula (4):
a) R4 pode ser um grupo amino, em particular, -NR12R13, em que R12 e R13 são - independentemente selecionados do grupo consistindo em al-
quila, alcóxi, arila, arilóxi, arilalquila e arilalcóxi; de preferência R12 é alquila (por exemplo, metila) e R13 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi (por exemplo, metóxi ou etóxi), arilóxi (por exemplo, fenilóxi) e arilalcóxi (por exemplo, benzilóxi); ou
- juntos estão alquileno não-substituído ou substituído ou alque- nileno não-substituído ou substituído; por exemplo, piperidinila, morfolinila, 1- alquilpiperazinila (por exemplo, 1-metilpiperazinila), 2-, 3-, 4-alquilpiperidinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, pirrolidinila ou imidazolila; ou
- R12 é alquila (por exemplo, metila) e R13 é -X-R14, em que X é S e R14 é alquila (por exemplo, metila ou etila), arila (por exemplo, fenila) ou arilalquila (por exemplo, benzila); ou
- R12 é alquila (por exemplo, metila) e R13 é —NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente selecionados de alquila (por exemplo, meti- la ou etila), arila (por exemplo, fenila) ou arilalquila (por exemplo, benzila).
R4 preferido é um grupo amino dialquilado, que pode ser cíclico (por exemplo, morfolinila ou imidazolila) ou acíclico (por exemplo, dimetila- mino). Grupos amino cíclicos de preferência compreendem um anel de 5 membros ou 6 membros, com ou sem substituição adicional, em particular substituição refere-se a um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, alquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilalquila e arilalcóxi. Tam- bém adequados são grupos alquilaril amino (por exemplo, fenilmetilamino) ou grupos diaril amino (por exemplo, difenilamino). Adequados ainda são os chamados derivados Weinreb (isto é, derivados de metilmetoxiamina), em particular -NR12R13, em que R12 é metila ou metóxi e R13 é independen- temente selecionado de alquila, alcóxi, arila, arilóxi, arilalquila ou arilalcóxi. Adequados ainda são grupos amino possuindo um grupo alquila/arila e um grupo de coordenação, por exemplo, alcóxi, alquiltio.
b) R4 pode ser um grupo tendo a fórmula -X-R, em que X é O ou S e R é alquila ou arila. Ainda, R4 pode ser um grupo tendo a fórmula -O- CO-R, em que R é alquila ou arila.
c) R4 pode ser um halo, de preferência cloro. d) R4 pode ser -0-R15 em que R15 é -NR12R13, conforme a- cima definido, ou R15 é heterociclila não-substituída ou substituída.
De preferência, o grupo de co-ativação é selecionado de dimeti- lamino, morfolinila, imidazolila, metilmetoxiamino, -O-metila, -O-etila, cloro, bromo, pivaloíla e acetila. Em particular, o grupo de ativação de CO é morfo- lina.
Se o grupo de ativação de CO for escolhido do grupo a) ou b) acima na fórmula (4), o resíduo R1 é de preferência um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, ou alternativamente hidrogênio. Se o grupo de ativação de CO for escolhido do grupo c) acima na fórmula 4), o resíduo R1 é de preferência hidrogênio.
O composto de acordo com a fórmula (4), ou sal do mesmo, é reagido com um composto bifenílico.
Em uma modalidade preferida o composto bifenílico pode ser ativado. Um método adequado para a ativação é a preparação de um com- plexo organometálico compreendendo um Iigante bifenila.
Compostos bifenílicos ativados preferidos são:
Haleto de bífenilmagnésio ou di(bifenil)magnésio (reagentes Grignard). Haletos adequados geralmente são cloreto, brometo e iodeto, em que brometo é especialmente preferido.
Exemplos adicionais para compostos bifenílicos ativados são bifenillítio, bifenilcuprato (cupratos de ordem baixa ou maior) e bifenilzinco. Esses compostos podem ser usados individualmente ou na presença de ou- tro metal, por exemplo, cobre, zinco, paládio, platina, ferro, irídio ou rutênio.
Em geral, 2,0 a 2,5 equivalentes de haleto de bífenilmagnésio ou di(bifenil)magnésio são usados. Em uma modalidade desprotonação adicio- nal do grupo N-H com, por exemplo, outro reagente Grignard (por exemplo, cloreto de isopropilmagnésio) ou uma base (por exemplo, hidreto de sódio) pode ser realizada antes da adição do composto bifenílico ativado para re- duzir a quantidade requerida de haleto de bífenilmagnésio ou di(bifenil)magnésio. Nesta modalidade, 0,7 a 1,5 equivalente, de preferência 1,0 a 1,25 equivalente, é usado. Em geral, há duas modalidades preferidas para realizar a reação acima:
1) Reação de um composto de acordo com a fórmula (4), ou sal do mesmo, em que R4 (o grupo de ativação de CO) é escolhido do grupo a) ou b) acima. Neste caso, um composto bifenílico ativado (por exemplo, me- talado) é de preferência usado, em particular um haleto de bifenilmagnésio é usado.
2) Reação de um composto de acordo com a fórmula (4), ou sal do mesmo, em que R4 (o grupo de ativação de CO) é escolhido do grupo c) acima. Neste caso, bifenila é de preferência usada como composto bifeníli- co. A reação é de preferência realizada na presença de um ácido Lewis a- dequado, por exemplo, tricloreto de alumínio. Alternativamente, o composto bifenílico pode ser ativado com um grupo funcional adequado (por exemplo, para-silila) para permitir que condições mais suaves sejam usadas durante a acilação Friedel-Crafts. Ainda, referência é feita ao método de Friedel Craft descrito em J. Am. Chem. Soc., Vol. 13, No. 20, 1981, 6157.
Então, é preferido que R4 da fórmula (4) seja morfolinila e o composto bifenílico usado na etapa b) seja um haleto de bifenilmagnésio, ou
R4 de fórmula (4) seja cloreto e o composto bifenílico usado na etapa b) seja bifenila.
As modalidades 1) e 2) são exemplificadas no Esquema 6 abai- xo.
<formula>formula see original document page 47</formula> Esquema 6
Explicações com relação à etapa (5) —► (1): A redução do grupo carbonila de um composto de acordo com a fórmula (5), ou sal do mesmo, por exemplo, através de hidrogenação ou u- sando um agente de redução conhecido na técnica (por exemplo, um rea- gente de hidreto tal como boroidreto de sódio) forma um composto de acor- do com a fórmula (1) ou sal do mesmo. De preferência a redução de um composto de acordo com a fórmula (5), ou sal do mesmo, é realizada atra- vés de hidrogenação. Dependendo das condições de reação, a reação pode ser realizada diretamente ou através do álcool correspondente de acordo com a fórmula (13), ou sal do mesmo, como intermediário
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
Redução completa do grupo carbonila (isto é, reação (5) —► (1)) pode ser conseguida usando um catalisador de hidrogenação, tal como pa- ládio sobre carbono (daqui em diante referido como Pd/C). Isto pode ser feito na presença ou ausência de um ácido. Preferido é Pd/C selecionado do gru- po consistindo em Pd/C 10% tipo K-0218 (comercialmente disponível da He- raeus GmbH), 10% tipo PD CP 4505 D/R (comercialmente disponível da BASF), 5% Pd/C tipo 39, 10% Pd/C tipo 39, 10% Pd/C tipo 39 (7200), 20% Pd/C tipo 91, 10% Pd/C tipo 338, 10% Pd/C tipo 394, 10% Pd/C tipo 394 (6065), 10% Pd/C tipo 394 (6249), 10% Pd/C tipo 395, 10% Pd/C tipo 395 (6002), 10% Pd/C tipo mod (72595), 15% Pd/C tipo A101023 e 15% Pd/C tipo A502085 (que estão comercialmente disponíveis da Johnson Matthey); com mais preferência 10% Pd/C tipo 338, 10% Pd/C Mod (72595), 10% Pd/C tipo 39, 10% Pd/C tipo 394 (6065) e 10% Pd/C tipo 395; com mais preferên- cia 10% Pd/C tipo 39 e 10% Pd/C tipo 394 (6065). Em uma modalidade, a hidrogenação geralmente é realizada em uma temperatura entre O°C e 60° C, de preferência entre 20°C e 50° C. A pressão de hidrogênio aplicada geralmente varia entre 0,1 MPa (1 bar) e 3 MPa (30 bar), de preferência entre 0,2 MPa (2 bar) e 2,5 MPa (25 bar). O tempo de reação geralmente varia entre 1 hora e 30 horas, de preferência entre 5 horas e 20 horas.
Em outra modalidade, a hidrogenação geralmente é realizada em uma temperatura de a partir de O°C a 100°C, de preferência de a partir de 20°C a 80°C, com mais preferência de a partir de 40°C a 80°C, com mais preferência de a partir de 50°C a 80°C.
Solventes geralmente conhecidos na técnica podem ser usados. Solventes preferidos são, por exemplo, acetato de isopropila, metiltetra- hidrofurano, tolueno ou um álcool monovalente, tal como metanol ou etanol. Com mais preferência, tolueno é usado. A quantidade de solvente emprega- da pode ser tal de modo que a concentração de substrato está na faixa de a partir de 0,1 a 1,5 M, de preferência de a partir de 0,2 a 0,8 M.
A quantidade de catalisador de hidrogenação para substrato, tipicamente empregada no processo, pode estar na faixa de a partir de 1 a 30% em peso úmido, de preferência de a partir de 2 a 25% em peso líquido, com mais preferência de a partir de 5 a 20% em peso úmido.
Dependendo das condições de reação, a hidrogenação pode ser parada no álcool secundário correspondente (13) (como uma mistura de di- astereômeros), que pode ser então isolado. Redução da carbonila para o álcool geralmente pode ser conseguida usando agentes de redução conhe- cidos na técnica (por exemplo, boroidreto de sódio). Conversão do OH em um grupo de saída, tal como halogênio, através de métodos bem-conhecidos da pessoa versada na técnica, e subsequente tratamento com um reagente hidreto (por exemplo, com boroidreto de sódio ou hidreto de di- isobutilalumínio) renderia um composto de acordo com a fórmula (1). Se ne- cessário, o intermediário álcool de acordo com a fórmula (13), ou sal do mesmo, pode ser também obtido como um diastereômero único (ou R ou S) através do uso de, por exemplo, um catalisador de hidrogenação enantiosse- letivo/diastereosseletivo, por exemplo, conforme descrito em Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40-73, em particular conforme descrito no Esquema 36 nele.
Nas reações (4) —> (5) e (5) —► (1) a estereoquímica seria impor- tante. Em uma modalidade preferida a configuração dos compostos de fór- mulas (4), (5) e (1), ou sais dos mesmos, é de acordo com as fórmulas (4-a), (5-a) e (1-a).
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R4 é um grupo de ativação de CO, conforme acima defini- do.
Se um álcool secundário de acordo com a fórmula (13), ou sal do mesmo, como intermediário for produzido, ele tem de preferência uma configuração conforme mostrado na fórmula (13-a)
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido. Subseção C-2: Método 2
Em outra modalidade, o objetivo da presente invenção é um pro- cesso para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido,
compreendendo as etapas que seguem:
a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (7), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 51</formula>
em que R1 e R2 são, independentementeum do outro, hidrogênio ou um gru- po de proteção de nitrogênio, conforme acima definido,
b) reação de um composto de acordo com a fórmula (7), ou sal do mesmo, em uma reação Wittig para obter um composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo, em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R5 é hidrogênio ou alquila,
c) redução de um composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (9), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R1 e R2 são independentemente, um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R5 é hidrogênio ou alquila,
d) opcionalmente remoção dos grupos de proteção de nitrogê- nio, deste modo dando um composto de acordo com a fórmula (1) ou um sal do mesmo
<formula>formula see original document page 52</formula>
em que R5 é hidrogênio ou alquila, e
e) reação do composto de acordo com a fórmula (10) ou (9), ou sal do mesmo, de preferência reação de um composto de fórmula (10), sob condições de fechamento de anel para obter um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de pro- teção de nitrogênio, de preferência R1 é hidrogênio. A presente invenção refere-se ao processo acima compreen- dendo as etapas (a) a (e) e refere-se também a cada uma das etapas de reação (a) a (e). Além disso, a presente invenção também refere-se ao pro- duto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação (a) a (e) e ao produto obtido de acordo com as seqüências de reação completa (a) a (e).
Opcionalmente, quando da reação de um composto de acordo com a fórmula (10), ou um sal do mesmo, sob condições de fechamento de anel para obter um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mes- mo, em que R1 é hidrogênio, tratamento com um agente de proteção de ni- trogênio adequado, conforme acima definido, pode seguir para prover um composto de fórmula (1) em que R1 é um grupo de proteção de nitrogênio.
Em uma modalidade preferida na fórmula (7) R1 é um grupo de proteção de nitrogênio (conforme acima definido na seção A) e R2 é hidro- gênio. O mesmo se aplica às fórmulas (8) e (9).
O composto de acordo com a fórmula (7), ou sal do mesmo, é reagido em uma reação Wittig para obter um composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo. Na reação Wittig geralmente o aldeído de a- cordo com a fórmula (7), ou sal do mesmo, é tratado com um ileto fosforoso (também chamado um fosforano) para obter a olefina de fórmula (8), ou sal do mesmo. Netos fosforosos são geralmente preparados através de trata- mento de um sal de fosfônio com uma base e sais de fosfônio são geralmen- te preparados a partir de uma fosfina e um haleto de alquila, através de mé- todos bem-conhecidos da pessoa versada na técnica.
No presente pedido de preferência um composto de acordo com a fórmula (Ar)3P=CH-CO2-R é usado na reação Wittig, em que Ar é arila e R é alquila. Em particular, Ph3P=CH-CO2-C2H5 é usado na reação Wittig.
O termo " " em olefinas do presente pedido representa uma ligação covalente, que compreende um estereoisômero (E) bem como um estereoisômero (Z) da respectiva olefina. Ainda, misturas de estereoisôme- ros (E) e (Z) são também compreendidas.
Ainda, na fórmula (8), o resíduo R5 é hidrogênio ou alquila. De preferência R5 é C1-C6 alquila, com mais preferência etila. O mesmo se apli- ca às fórmulas (9) e (10).
A ligação dupla do composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo, é hidrogenada para obter um composto de acordo com a fórmula (9), ou sal do mesmo. Em geral, a hidrogenação pode ser realizada através de métodos conhecidos. De preferência, a hidrogenação é realizada na pre- sença de Pd/C como catalisador.
A hidrogenação é geralmente realizada em uma temperatura entre O°C e 60° C, de preferência entre 20°C e 50°C. A pressão de hidrogê- nio aplicada geralmente varia entre 0,1 MPa (1 bar) e 3 MPa (30 bar), de preferência entre 0,2 MPa (2 bar) a 2,5 MPa (25 bar). O tempo de reação geralmente varia entre 1 hora e 30 horas, de preferência entre 5 horas e 20 horas.
Se pelo menos um resíduo R1 ou R2 de fórmula (9) for um grupo de proteção de nitrogênio, conforme definido acima, ele pode ser removido em uma etapa de reação opcional, através de métodos bem-conhecidos na técnica, em particular conforme descrito em livros de referência acima men- cionados, nos capítulos relevantes dos mesmos, para obter um composto de acordo com a fórmula (10). Se uma modalidade necessitar a remoção do grupo de proteção de nitrogênio, a remoção pode ser geralmente realizada usando métodos conhecidos. De preferência, o grupo de proteção de nitro- gênio é removido usando SOCl2, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido trifluoracético. No caso de N-benzila, como grupo de proteção de nitrogênio, ele pode ser removido através de hidrogenação ou alguns agentes oxidantes adequados, por exemplo, nitrato de amônio cérico (CAN) ou 2,3-dicloro-5,6- diciano-p-benzoquinona (DDQ).
O composto de acordo com a fórmula (10), ou sal do mesmo, é submetido a condições de fechamento de anel para obter um composto de acordo com a fórmula (1) ou sal do mesmo. Condições de fechamento de anel adequadas são aquelas que empregam uma base. Bases preferidas usadas são alquilaminas ou alcóxidos de metal alcalino. Particularmente pre- ferido é trietilamina ou metóxido de sódio.
Nas reações acima a estereoquímica seria de importância. Em uma modalidade preferida compostos, ou sais dos mesmos, são usados tendo uma configuração conforme mostrado nas fórmulas (7-a), (8-a), (9-a) e (10-a).
<formula>formula see original document page 55</formula>
em que nas fórmulas acima R1, R2 e R5 são conforme definido acima para as fórmulas (7) a (10). Ainda, de preferência, um composto de acordo com a fórmula (1-a), ou sal do mesmo, conforme acima definido, é obtido.
Uma modalidade preferida para a preparação da Lactama- Chave (1), ou sal da mesma, partindo do composto de acordo com a fórmula (7), ou sal do mesmo, é mostrada no Esquema 7 abaixo.
<formula>formula see original document page 56</formula>
Esquema 7
No Esquema 7 "R1" é um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência BOC.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a seqüên- cias de reação completa descritas no Esquema 7 convertendo o composto de fórmula (7-a), conforme aqui definido, no composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, mas ela refere-se também a cada uma das etapas de reação. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se ao produ- to obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Es- quema 7, mas ela também refere-se ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 7. Subseção C-3: Método 3
Como uma alternativa para a redução da aril cetona de acordo com a fórmula (5) que é realizada no método 1, adição de um ânion bifenila a um grupo de saída hibridizado sp3 pode ser realizada.
Então, um objetivo adicional da presente invenção é um proces- so para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo.
<formula>formula see original document page 57</formula>
(1)
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido,
compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (11), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 57</formula>
(11)
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R6 é um grupo de saída, conforme definido abaixo, com um composto bifenílico ativado (por exemplo, metalado), de preferência com um haleto de bifenilmagnésio.
R1 pode ser um grupo de proteção de nitrogênio conforme aci- ma descrito na seção A: A Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, como for. De preferência, R1 é hidrogênio.
Em geral, R6 é um grupo de saída adequado. Exemplos de gru- pos de saída adequados são amino, alcóxi (por exemplo, metóxi, etóxi), car- boxilato, halogênio (por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto), azida, tiocianato, nitro, cianida, tosilato, triflato e mesilato. De preferência, R6 é io- deto, tosilato ou mesilato.
Com relação ao termo "composto bifenílico ativado" ele refere-se às explicações acima para o método 1 na subseção C-1. De preferência o composto bifenila ativado é um haleto de bifenilmagnésio, especialmente brometo de bifenilmagnésio.
A reação pode ser realizada de acordo com a modalidade prefe- rida que segue, EM QUE R1 é hidrogênio.
Partindo de piroglutaminol conhecido (No. CAS 17342-08-4), a substituição do álcool com um grupo de saída (por exemplo, iodeto [No. CAS 29266-73-7], tosilato [No. CAS 51693-17-5] ou mesilato), de acordo com mé- todos bem-conhecidos, por exemplo, conforme descrito em Richard, C. La- rock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Segunda Edição, WiIey-VCH Verlag GmbH, 2000, em particular conforme descrito nos capítulos relevantes do mesmo, dá um composto de acordo com a fórmula (11). A adição de haleto de bifenilmag- nésio que segue, em particular brometo de bifenilmagnésio, (ou uma bifenila metalada alternativa, por exemplo, Li, Zn), opcionalmente na presença de outro metal (por exemplo, cobre, zinco, paládio) em quantidades ou catalíti- cas ou estequiométricas, dá o composto de acordo com a fórmula (1).
Em outra modalidade, o acoplamento do composto de fórmula (11), ou sal do mesmo, em que R6 é um grupo de saída, de preferência halo (tal como bromo ou iodo) ou um grupo tosilato ou um mesilato, com um hale- to de bifenilmagnésio acontece sob condições de reação de acoplamento cruzado catalisada por Fe ou Mn, por exemplo, através do uso de FeCI3, Fe(acac)3 ou MnCh, conforme descrito, por exemplo, em Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43 3955-3957, em Org. Lett., 2004, 6, 1297-1299, em Chem. Commun., 2004, 2822-2823, em J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3686-3687, em Synlett, 2001, 1901-1903 ou em Synthesis, 1998, 1199-1205. As condi- ções de reação de acoplamento cruzado catalisada por Fe de preferência acontecem através do uso de FeCh.
Em ainda outra modalidade, o acoplamento do composto de fórmula (11), ou sal do mesmo, em que R6 é um grupo de saída, de prefe- rência um grupo halo (tal como bromo ou iodo) ou tosilato ou um mesilato, com um haleto de bifenilmagnésio acontece na presença de um aditivo de sal de metal, que é usado em quantidades catalíticas ou estequiométricas. Um aditivo de sal de metal útil é, por exemplo, um sal de cobre(l), cobre(ll), zinco(ll), prata(l), cádmio(ll), mercúrio(ll), alumínio(lll), gálio(lll), índio(lll), estanho(IV), titânio(IV) ou zircônio(IV). Exemplos de tais sais são os cloreto, brometo, iodeto, carbonato, hidróxido, óxido, CrC7-alcanoatos tal como ace- tato e propionato, C-i-C7-alcóxidos, tal como os metóxidos e etóxidos, trifluo- racetato, acetilacetonato, nitrato, cianida, sulfato, trifluormetanossulfonato, metanossulfonato, benzenossulfonato ou para-toluenossulfonato. Aditivos de sal de metal preferidos são sais de cobre, tal como cianida de cobre, que é de preferência usada em uma quantidade estequiométrica.
Em geral, o uso de mais de um equivalente de um reagente Grignard (ou outra espécie metalada) pode ser prevenido através da adição de uma base adicional (por exemplo, cloreto de isopropilmagnésio ou NaH) para remover o próton NH se R1 for hidrogênio.
A estereoquímica da reação seria de interesse. De preferência, um composto, ou sal do mesmo, tendo uma configuração de acordo com a fórmula (11-a) é usado
em que R1 e R6 são definidos como acima para compostos de acordo com a fórmula (11), ou sais dos mesmos. Ainda, de preferência um composto de acordo com a fórmula (1-a), ou sal do mesmo, é obtido. Em adição aos compostos de fórmula (1), de preferência de fór- mula (1-a), a aziridina correspondente de acordo com a fórmula (19), de pre- ferência de fórmula (19-a), ou sal da mesma, pode se formar quando R1, para o composto de fórmula (11), de preferência de fórmula (11-a), for hidro- gênio.
<formula>formula see original document page 60</formula>
O composto de acordo com a fórmula (19), que é descrito em J. Org. Chem., 1988, 53, 4006, ou sal do mesmo, pode ser isolado, permitindo a conversão do composto de fórmula (11) no composto de fórmula (1) para prosseguir de uma maneira em etapas. Alternativamente, o composto de fórmula (19) pode ser gerado in situ.
Subseção C-4: Método 4
Um método de preparação alternativo da Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, é oxidação do álcool primário de piroglutaminol no aldeído seguido pela adição de bifenila ativada (por exemplo, metalada) e a remoção do álcool secundário (por exemplo, através de hidrogenação ou redução). A adição de bifenila ativada (por exemplo, metalada) a um aldeído de fórmula (12), ou sal do mesmo, pode ser conseguida através de métodos bem- conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito em J. Org. Chem., 1987, 52, 4352. Além disso, métodos para preparar compostos da fórmula (12), ou sais dos mesmos, são descritos na literatura, por exemplo, em Bio- chemistry, 1985, 24, 3907.
Então, um objetivo adicional da presente invenção é um proces- so para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido,
compreendendo as etapas que seguem:
a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (12), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 61</formula>
(12)
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido,
b) reação do composto (12), ou sal do mesmo, com um compos- to bifenílico ativado (por exemplo, metalado) para obter um composto de a- cordo com a fórmula (13), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 61</formula>
(13)
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e
c) redução do composto de acordo com a fórmula (13), ou sal do mesmo, para obter o composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao proces- so acima compreendendo as etapas (a) a (c) e refere-se também a cada uma das etapas de reação (a) a (c). Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas (a) a (c) e ao produto obtido de acordo com as seqüências de reação completa (a) a (c).
R1 pode ser um grupo de proteção de nitrogênio conforme aci- ma descrito na seção A: A Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, como for. De preferência, R1 é hidrogênio.
Com relação ao termo "composto bifenílico ativado" ele refere-se às explicações acima para o método 1 na seção C-1. De preferência, o com- posto bifenílico ativado é uma bifenila metalada, por exemplo, haleto de bife- nilmagnésio, especialmente brometo de bifenilmagnésio.
O segundo álcool secundário de acordo com a fórmula (13), ou sal do mesmo, geralmente pode ser reduzido de acordo com métodos co- nhecidos. Em uma modalidade preferida o grupo OH é convertido em um grupo de saída. Grupos de saída preferidos são acima descritos na subse- ção C-4. Tratamento subsequente com um agente de redução levaria a um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo. Agentes de redu- ção adequados são descritos, por exemplo, acima na subseção C-1.
Em uma modalidade preferida os compostos (12) e (13), ou sais dos mesmos, têm uma configuração de acordo com as fórmulas (12-a) e (13-a)
<formula>formula see original document page 62</formula>
em que R1 é conforme acima definido para compostos (12) e (13). Ainda, de preferência, um composto de acordo com a fórmula (1-a), ou sal do mesmo, é obtido.
A preparação de compostos de fórmula (12) é descrita na Iitera- tura, por exemplo, em Biochemistry, 1985, 24, 3907.
Em uma modalidade preferida, a reação de um composto de fórmula (12) para prover um composto de fórmula (13) é análoga à adição Grignard descrita em JOC 1987, 52, 4352. Subseção C-5: Método 5
Um método de preparação alternativo da Lactama-Chave (1) é uma reação partindo de 1,5-di-hidropirrol-2-ona, ou sal da mesma, empre- gando uma hidrogenação quimio- e enantio-seletiva como a etapa-chave.
Então, um objetivo adicional da presente invenção é um proces- so para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 63</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido,
compreendendo as etapas que seguem:
a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 63</formula>
b) reação do composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, com 4-formil bifenila para obter um composto de acordo com a fór- mula (15), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 63</formula>
c) composto de hidrogenação (15), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 64</formula>
d) redução do composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (1), ou sal do mesmo,
em que nas fórmulas (14) a (16) R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao proces- so acima compreendendo as etapas (a) a (d) e isso também refere-se a ca- da uma das etapas de reação (a) a (d). Em ainda outra modalidade, a pre- sente invenção refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação (a) a (d) e ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa.
R1 pode ser um grupo de proteção de nitrogênio conforme aci- ma descrito na seção A: A Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, como for. De preferência, R1 é hidrogênio.
A reação do composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, com 4-formil bifenila de preferência é realizada na presença de uma base, particularmente hidróxido de sódio.
A hidrogenação do composto (15), ou sal do mesmo, para obter composto (16), ou sal do mesmo, é de preferência realizada através de uma hidrogenação enantiosseletiva, de preferência conforme descrito abaixo.
A hidrogenação do composto (16), ou sal do mesmo, para obter composto (1), ou sal do mesmo, é de preferência realizada com paládio so- bre carbono como catalisador. Alternativamente, um composto de fórmula (16), ou sal do mesmo, pode ser convertido em um composto de fórmula (1), ou sal do mesmo, sob condições ácidas, por exemplo, através do uso de um agente de redução de hidreto, tal como NaBH4-NiCb, NaBH4-BiCI3 ou Na- BH4-InCl3.
Em uma modalidade preferida a configuração do composto (16), ou sal do mesmo, está de acordo com a fórmula (16-a)
<formula>formula see original document page 65</formula>
em que R1 é conforme acima definido na fórmula (16). Ainda, de preferên- cia, um composto de acordo com a fórmula (1-a), ou sal do mesmo, é obtido.
Uma modalidade preferida do método 5 é exemplificada no Es- quema 8 abaixo.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Esquema 8
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se às sequên- cias de reação completa descritas no Esquema 8 convertendo o composto de fórmula 914), conforme aqui definido, no composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, e ela refere-se também a cada uma das etapas de rea- ção mostradas no Esquema 8. Em ainda outra modalidade, a presente in- venção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 8, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 8. O composto de fórmula (14), ou sal do mesmo, em que R1 é hi- drogênio está comercialmente disponível, por exemplo, de fornecedores tal como J & W PharmaLab LLC. Tratamento de um composto de fórmula (14), em que R1 é H, com um agente de proteção de nitrogênio adequado, con- forme acima definido, para proteger o N com um grupo de proteção PG pode ser realizado, de acordo com os métodos descritos acima.
Conversão de um composto de fórmula (14), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, em um composto de fórmula (15), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, pode ser conseguida quando da reação com bifenil-4-carbaldeído na presença de uma base, tal como uma base de metal alcalino (por exemplo, NaOH ou KOH), por exemplo, conforme descri- to em J. Org. Chem., 2002, 67 (14), 4702, em Synthesis, 2004, (10), 1560 em Synth. Commun., 2002, 32(7), 1031.
Hidrogenação quimiosseletiva e enantiosseletiva de um compos- to de fórmula (15), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, em um composto de fórmula (16-a), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, pode ser conseguida através do uso, por exemplo, de condições de hidroge- nação assimétrica empregadas para substratos enamida, tal como condi- ções descritas em Tetrahedron Asymm., 1991, 2(1), 51, em particular para compostos de fórmulas 8a e 8b nele, ou conforme descrito em J. Org. Chem., 1994, 59(2), 297.
Redução do composto de fórmula (16-a), ou sal do mesmo, onde R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, no composto de fórmula (1-a), ou sal do mesmo, onde R1 é hidrogênio ou um grupo de pro- teção de nitrogênio, pode ser realizada, por exemplo, sob condições de hi- drogenação, por exemplo, através do uso de Pd/C conforme descrito, por exemplo, em Synthesis, 1993, 216, ou através do uso de um agente de re- dução, por exemplo, através do uso de um reagente hidreto, tal como Na- BH4, conforme descrito, por exemplo, em J. Org. Chem., 2006, 71(5), 2173, em particular, conforme descrito na conversão do composto 8 no composto 15, nele.
Uma modalidade preferida do método descrito no Esquema 8 refere-se a compostos onde R1 é hidrogênio. Uma modalidade preferida adi- cional do método descrito no Esquema 8 refere-se a compostos onde R1 é hidrogênio e onde a redução do composto (16-a) a (1-a) acontece com Pd/C e hidrogênio.
Alternativamente, um composto de fórmula (14), ou sal do mes- mo, pode ser convertido em um composto de fórmula (1), de preferência de fórmula (1-a), ou sais do mesmo, conforme detalhado nos esquemas 9 a 12 abaixo. Em uma modalidade preferida dos métodos descritos nos Esquemas 9 a 12, R1 para compostos neles é hidrogênio.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Esquema 9
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a seqüên- cias de reação completa descritas no Esquema 9 convertendo o composto de fórmula (14), conforme aqui definido, no composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, e refere-se também a cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 9. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 9, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 9.
O Esquema 9 compreende uma modalidade particular do Es- quema 8, em que a hidrogenação enantiosseletiva do composto de fórmula (15), conforme acima detalhado, leva diretamente ao composto de fórmula (1-a). A saber, esta modalidade refere-se à hidrogenação enantiosseletiva do composto de fórmula (15), ou sal do mesmo, onde não há nenhuma qui- miosseletividade e então ambas as ligações C=C endo e exo da porção pir- rolidinona são reduzidas sob as condições de hidrogenação enantiosseleti- va.
Esquema 10
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a sequên- cias de reação completa descritas no Esquema 10 convertendo o composto de fórmula (14), conforme aqui definido, no composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, e refere-se também a cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 10. Em ainda outra modalidade, a presente inven- ção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação com- pleta descrita no Esquema 10, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 10.
O Esquema 10 descreve uma via alternativa, em que a redução de um composto de fórmula 15, ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, è quimiosseletiva e provê o compos- to de fórmula (16), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio. A hidrogenação quimiosseletiva pode ser realiza- da, por exemplo, sob condições que empregam Na2(S204) e NaHCOs em DMF, conforme descrito em Monatshefte fuer Chemie, 1995, 126(3), 355, em Monatshefte fuer Chemie, 1986, 117(2), 185 e em Liebigs Annalen der Che- mie, 1986, 1241. Alternativamente, ela pode ser conseguida através do uso de Pd/C, por exemplo, conforme descrito em Helv. Chim. Acta, 1987, 70(80), 2098. Resolução racêmica do composto de fórmula (16), ou sal do mesmo, por exemplo, conforme descrito para composto de fórmula 5 em Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 2098 e redução subsequente do composto resultante de fórmula (16-a), por exemplo, sob as mesmas condições de reação descritas no Esquema 8, podem levar ao composto de fórmula (1-a) ou sal do mesmo. Essas duas últimas etapas, resolução racêmica e redução, podem ser reali- zadas em ordem reversa, a saber, redução do composto de fórmula (16), ou sal do mesmo, por exemplo, sob as mesmas condições de reação descritas acima para o composto de fórmula (16-a) no Esquema 8, seguido por reso- lução racêmica do composto de fórmula (1), ou sal do mesmo, por exemplo, sob as mesmas condições de reação descritas acima para o composto de fórmula (16).
<formula>formula see original document page 69</formula>
Esquema 11
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a sequên- cias de reação completa descritas no Esquema 11 convertendo o composto de fórmula (14), conforme aqui definido, no composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, e ela refere-se também a cada uma das etapas de rea- ção mostradas no Esquema 11. Em ainda outra modalidade, a presente in- venção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 11, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 11.
Outra via alternativa para converter o composto de fórmula (14), ou sal do mesmo, no composto de fórmula (1-a), ou sal do mesmo, é deta- lhada no Esquema 11. De acordo com esta via a redução do composto de fórmula (15), conforme acima definido, ou sal do mesmo leva diretamente ao composto de fórmula (1), conforme aqui definido, ou sal do mesmo. Esta redução pode ser conseguida, por exemplo, sob condições de hidrogenação- padrão, tal como Pd/C e hidrogênio. Subseqüentemente, resolução racêmi- ca, conforme acima descrito, pode levar ao composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, ou sal do mesmo.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Esquema 12
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a sequên- cias de reação completa descritas no Esquema 12 convertendo o composto de fórmula (14), conforme aqui definido, no composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, e ela refere-se também a cada uma das etapas de rea- ção mostradas no Esquema 12. Em ainda outra modalidade, a presente in- venção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 12, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 12.
De acordo com o Esquema 12, o composto de fórmula (15), con- forme aqui definido, ou sal do mesmo, alternativamente, pode ser reduzido quimiosseletivamente no composto de fórmula (21), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio. Esta redução pode ser realizada, por exemplo, conforme descrito para o composto de fór- mula (16-a) no Esquema 8. Subseqüentemente, o composto de fórmula (21), conforme aqui descrito, ou sal do mesmo, pode ser convertido no composto de fórmula (1-a), ou sal do mesmo, sob condições de reação de hidrogena- ção, por exemplo, conforme descrito em J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1998, 1403, em particular conforme descrito para compostos 7a-d nele. Al- ternativamente, hidrogenação padrão, por exemplo, através do uso de Pd/C e hidrogênio, do dito composto de fórmula (21), ou sal do mesmo, pode dar o composto de fórmula (1) ou sal do mesmo. Resolução racêmica, conforme acima descrito, pode levar ao composto de fórmula (1-a), conforme aqui de- finido, ou sal do mesmo. Subseção C-6: Método 6
Método 6 para preparação da Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, também compreende a etapa de reação de redução de um compos- to de acordo com a fórmula (16) ou sal do mesmo. No entanto, o método para preparação do composto (16), ou sal do mesmo, difere do método 5.
O Método 6 compreende uma síntese de 1,5-di-hidropirrol-2-ona, ou sal da mesma, opcionalmente usando um catalisador de transferência de fase quiral para estabelecer a configuração desejada no centro quiral do composto de fórmula (16). Redução subsequente, por exemplo, através de hidrogenação, por exemplo, conforme descrito acima para um composto de fórmula (16-a) no Esquema 8, dá a Lactama-Chave (1) ou sal da mesma.
Então, um objetivo adicional da presente invenção é um proces- so para preparação de um composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 72</formula>
compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 72</formula>
com uma 4-metil bifenila ativada para obter um composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, na presença de uma base, de preferência na presença de uma base e um catalisador de transferência de fase quiral, em que nas fórmulas (14) e (16) R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
R1 pode ser um grupo de proteção de nitrogênio conforme des- crito na seção A: A Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, como for. De pre- ferência, R1 é hidrogênio.
De preferência, um catalisador de transferência de fase quiral é usado para produzir composto (16), ou sal do mesmo, tendo uma configura- ção conforme mostrado na fórmula (16-a). De preferência, a Lactama- Chave, ou sal da mesma, tendo uma configuração de acordo com a fórmula (1-a), é produzida.
Em geral, catalisadores de transferência de fase conhecidos são adequados. Exemplos de catalisadores de transferência de fase quiral inclu- em éteres coroa quirais ou, com mais preferência, alcalóides de cinchona. Exemplos específicos de catalisadores de transferência de fase quiral ade- quados são dados edição 17, páginas 1 a 15 de "Industrial Phase-Transfer Catalysis", publicada pela PCT Communications, Inc., 900 Briggs Road, Sui- te 145, Mt. Laurel, NJ 08054 USA.
A 4-metil bifenila ativada é um composto da fórmula Ph-Ph-CH2- X, em que X é um grupo de saída. Em geral, as explicações dadas acima na subseção C-3 para grupos de saída aplicam-se. De preferência, X é halogê- nio, especialmente brometo.
Em uma modalidade preferida, a base usada nesta etapa é uma base de alquillítio, tal como BuLi, ou um hidróxido de metal alcalino, tal como KOH, ou é LDA; por exemplo, conforme descrito em Synlett, 2003, (2), 271, em Synlett, 2004, (2), 247 em Perkin Transactions, 1, 1990, (8), 2350.
Em uma modalidade particular desta via, compostos de fórmula (16) ou (1), ou sais dos mesmos, podem ser resolvidos, conforme detalhado na subseção C-5, para prover compostos de fórmula (16-a) ou (1-a), ou sal dos mesmos, respectivamente.
Uma modalidade preferida do método 6 é exemplificada no Es- quema 13 abaixo.
<formula>formula see original document page 73</formula>
Esquema 13
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a seqüên- cias de reação completa descritas no Esquema 13 convertendo o composto de fórmula (14), conforme aqui definido, no composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, e ela refere-se também a cada uma das etapas de rea- ção mostradas no Esquema 13. Em ainda outra modalidade, a presente in- venção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 13, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 13.
Uma modalidade preferida do método descrito no Esquema 13 refere-se a compostos em que R1 é hidrogênio. Uma modalidade preferida adicional do método descrito no Esquema 13 refere-se a compostos em que R1 é hidrogênio e onde a redução do composto (16-a) a (1-a) acontece com Pd/C e hidrogênio.
Bases e catalisadores de transferência quiral particularmente preferidos da primeira etapa (conversão de um composto de fórmula (14), ou sal do mesmo, em um composto de fórmula (16-a), ou sal do mesmo) na presente modalidade são selecionados, por exemplo, do grupo de bases e catalisadores quirais acima mencionados. Redução subsequente do com- posto de fórmula (16-a), ou sal do mesmo, para dar o composto de fórmula (1-a), ou sal do mesmo), pode ser realizada, por exemplo, sob condições de hidrogenação através do uso de Pd/C ou conforme descrito na subseção C-5 anterior.
Subseção C-7: Método 7
O método 7 para preparação de Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, também compreende as etapas de reação de hidrogenação de um composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo, para obter com- posto (16), ou sal do mesmo, e redução de um composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, para obter a Lactama-Chave (1), ou sal da mesma. No entanto, o método para preparação do composto (15), ou sal do mesmo, difere do método 5.
O método 7 começa a partir de uma succinimida N-protegida, ou sal da mesma, seguido por uma hidrogenação quimio e enantiosseletiva co- mo a etapa-chave.
Então, um objeto adicional da presente invenção é um processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 75</formula>
(15)
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido,
compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (17), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 75</formula>
com um reagente organometálico derivado de 4-metil bifenila para obter um composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo. Em uma modali- dade preferida de acordo com o presente processo, o composto de fórmula (15) tem a estereoquímica que segue
<formula>formula see original document page 75</formula>
(15-a)
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
De preferência, R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio conforme acima descrito na seção A: A Lactama-Chave (1), ou sal da mesma, como for. Em particular, R1 é pivaloíla ou BOC.
O reagente organometálico derivado de 4-metil bifenila de prefe- rência é um composto de fórmula Ph-Ph-CH2-Y1 de preferência 4-bifenil- CH2-Y1 em que Y é um grupo nucleofílico. Compostos preferidos de fórmula Ph-Ph-CH2-Y1 de preferência 4-bifenil-CH2-Y, são, por exemplo, haletos de 4-bifenilmetilmagnésio (reagentes Grignard). O grupo nucleofílico Y é de pre- ferência um grupo MX1 em que X é um halogênio e M é Mg ou Zn. Haletos adequados são geralmente cloreto, brometo ou iodeto, em que brometo é especialmente preferido.
Exemplos adicionais para reagentes organometálicos derivados de 4-metil bifenila são 4-bifenilmetillítio, 4-bifenilmetilcuprato (cupratos de ordens baixa e superior), 4-bifenilmetilzinco. Esses compostos podem ser usados individualmente ou na presença de outro metal, por exemplo, cobre, zinco, paládio, platina, ferro, irídio ou rutênio.
De preferência, na fórmula acima Y é MgBr (brometo de 4- bifenilmetilmagnésio).
Uma modalidade preferida do método 7 é exemplificada no Es- quema 14 abaixo.
Esquema 14
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a seqüên- cias de reação completa descritas no Esquema 14 convertendo o composto de fórmula (17), conforme aqui definido, no composto de fórmula (1-a), con- forme aqui definido, e ela refere-se também a cada uma das etapas de rea- ção mostradas no Esquema 14. Em ainda outra modalidade, a presente in- venção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 14, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 14. Nesta modalidade, um composto de fórmula (15), ou sal do mesmo, é preparado a partir de um composto de fórmula (17), ou sal do mesmo, sob condições Grignard, por exemplo, análogas àquelas descritas em Perkin Transactions 1, 1993, (21), 2567. Em seguida, o composto de fórmula (15), ou sal do mesmo, pode ser convertido no composto de fórmula (16-a), ou sal do mesmo, através de hidrogenação enantiosseletiva, por e- xemplo, conforme acima descrito. Redução adicional do composto de fórmu- la (16-a), ou sal do mesmo, dá o composto de fórmula (1-a), ou sal do mes- mo, pode ser realizada, por exemplo, sob condições de hidrogenação. Em uma modalidade preferida, a redução do composto de fórmula (16-a), ou sal do mesmo, é conseguida através do uso de Pd/C. Alternativamente, o com- posto de fórmula (15), que é preparado a partir de um composto de fórmula (17) conforme acima descrito, pode ser convertido no composto de fórmula (1), de preferência de fórmula (1-a), conforme descrito nos Esquemas 9 a 12.
Subseção C-8: Método 8
Em ainda outra modalidade da presente invenção, o composto de fórmula (21), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima descrito, pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (6), ou sal do mesmo, onde R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, conforme descrito no Es- quema 14.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Esquema 14
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a sequên- cias de reação completa descritas no Esquema 14 convertendo o composto de fórmula (6), conforme definido aqui, no composto de fórmula (21), con- forme definido aqui, e ela refere-se também a cada uma das etapas de rea- ção mostradas no Esquema 14. Em ainda outra modalidade, a presente in- venção refere-se ao produto obtido de acordo com a seqüência de reação completa descrita no Esquema 14, e ela refere-se também ao produto obtido de acordo com cada uma das etapas de reação mostradas no Esquema 14.
Nesta modalidade, um composto de fórmula (22), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, é preparado a partir de um composto de fórmula (6), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, por exemplo, atra- vés do uso de um reagente organometálico derivado de 4-metil bifenila, con- forme acima descrito. Em seguida, o composto de fórmula (22), ou sal do mesmo, é convertido no composto de fórmula (21), onde R1 é conforme a- cima descrito, ou sal do mesmo, sob condições de desidratação, por exem- plo, através do uso do reagente Burgess. Alternativamente, o álcool terciário pode ser ativado, por exemplo, ao ser mesilado, e tratamento subsequente com uma base, por exemplo, NaOH, pode prover o composto de fórmula (21) ou sal do mesmo.
Em uma modalidade preferida de acordo com o processo mos- trado no Esquema 14, o composto de fórmula (21) tem a estereoquímica que segue
<formula>formula see original document page 78</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
O composto de fórmula (21), ou sal do mesmo, de preferência de fórmula (21-a), pode ser convertido no composto de fórmula (1), ou sal do mesmo, de preferência de fórmula (1-a), ou sal do mesmo, por exemplo, conforme acima descrito.
Seção D: Compostos Novos e Inventivos Ocorrendo em uma das Se- ções Precedentes
Nos processos mostrados acima vários compostos novos e in- ventivos estão envolvidos. Consequentemente, objetivos adicionais da pre- sente invenção são os compostos mostrados abaixo.
Um composto de acordo com a fórmula (2), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (2-a)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Em uma modalidade preferida de fórmula (2-a), R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio selecionado de pivaloíla e t- butoxicarbonila (BOC).
Um composto de acordo com a fórmula (4), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 79</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R4 é morfolina, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (4-a) <formula>formula see original document page 80</formula>
em que R1 e R4 são definidos como acima na fórmula (4).
Composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 80</formula>
em que R1 e R2, são independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R5 é hidrogênio ou alquila, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (8-a).
<formula>formula see original document page 80</formula>
Um composto de acordo com a formula
<formula>formula see original document page 80</formula>
em que R1 e R2 são independentemente, um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, e R5 é hidrogênio ou alquila, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (9-a)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Um composto de acordo com a fórmula (10), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 81</formula>
em que R5 é hidrogênio ou alquila, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (10-a)
<formula>formula see original document page 81</formula> Um composto de acordo com a fórmula (13), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (13-a)
<formula>formula see original document page 82</formula>
Um composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
Composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 82</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (16-a) <formula>formula see original document page 83</formula>
Um composto de acordo com a fórmula (20), ou sal do mesmo
<formula>formula see original document page 83</formula>
de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (20-a) em que nas fórmulas acima R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, R10 é um grupo que pode ser saponifi- cado e/ou descarboxilado, conforme aqui definido, e R11 é hidrogênio ou metila. De preferência, R10 é -O-alquila, em particular -O-Et ou -O-Me, de preferência -O-Et ou é -O-arila, em particular arila é fenila. Em outra moda- lidade preferida, R10 é -O-alquilarila, por exemplo, -O-benzila.
Um composto de acordo com a fórmula (21), ou sal do mesmo
<formula>formula see original document page 83</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
Um composto de acordo com a fórmula (22), ou sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido.
Um composto de acordo com a fórmula (5), ou sal do mesmo, em forma cristalina,
<formula>formula see original document page 84</formula>
em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, conforme acima definido, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (5-a)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Em uma modalidade preferida os compostos cristalinos de acor- do com a fórmula (5-a), ou sais dos mesmos, compreendem um sistema de cristal monoclínico. Ainda preferido, os produtos cristalinos da invenção compreendem o grupo espacial P21.
Em modalidade adicional, a invenção refere-se a um composto da fórmula (1), (1-a), (1- b), (1'), (1"), (T-a), (1"-a), (2), (2-a), (2-b), (2'), (2"-a), (2"), (2"-a), (3), (3-a), (3-b), (4), (4-a), (5), (5-a), (7), (7-a), (8), (8-a), (9), (9-a), (10), (10-a), (11), (11-a), (12), (12-a), (13), (13-a), (14), (15), (15-a), (16), (16- a), (17), (18), (19), (20), (20-a), (21), (21-a) ou (22), ou sais do mesmo, con- forme definido aqui anteriormente ou a seguir; com mais preferência um composto da fórmula (1), (1-a), (1-b), (1'), (1"), (1'-a), (2), (2-a), (2-b), (2'), (2'a), (3), (3-a), (4), (4-a), (5), (5-a), (7), (7-a), (8), (8-a), (9), (9-a), (10), (10- a), (13), (13-a), (15), (16), (16-a), (20), (20-a), (21) ou (22), ou sais do mes- mo, conforme definido aqui anteriormente ou a seguir; em particular onde R1 é selecionado das definições preferidas descritas aqui anteriormente.
Em uma modalidade adicional, a invenção refere-se a um com- posto da fórmula (1), (2), (3) ou (10), de preferência (1-a), (2-a) ou (10-a), ou sais do mesmo, em forma cristalina, conforme definido aqui anteriormente ou a seguir.
Modalidades particulares da invenção são providas nos Exem- plos - a invenção então, em uma modalidade muito preferida, refere-se a um composto da fórmula acima mencionada ou um sal do mesmo, selecionado dos compostos dados nos Exemplos, bem como o uso do mesmo de acordo com a invenção.
Seção E: Exemplos
Os Exemplos que seguem servem para ilustrar a invenção sem limitar seu escopo, enquanto por outro lado representam modalidades prefe- ridas das etapas de reação, intermediários e/ou o processo da presente in- venção.
Abreviações:
δ mudança química
μl microlitro
Ac acetila
Bn benzila Boc terc-butoxicarbonila
BOC2O di-terc-butil-carbonato
Cbz carbamato de benzila
Cbz-Cl cloroformato de benzila
de excesso diastereomérico
DMAP 4-(dimetilamino)piridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMPU 1,3-dimetil-3 ,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona
DMSO sulfóxido de dimetila
ee excesso enantiomérico
ES eletropulverização
ESI ionização por eletropulverização
Et etila
EtOAc acetato de etila
h hora(s)
HNMR ressonância magnética nuclear de próton
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta performance
i-Pr isopropila
iPrOAc acetato de isopropila
IR infravermelho
KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potássio
L litro
LC-MS cromatografia líquida-espectrometria de massa
LDA di-isopropilamida de lítio
LHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio
M molaridade
m/e razão de massa-para-carga
Me metila
mg milligrama
min minuto(s)
mL mililitro <table>table see original document page 87</column></row><table> Ao mencionar dados de RMN1 as abreviações usadas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; quint., quinteto; m, mul- tipleto.
Exemplo 1-1: (S)-5-(Morfolino-4-carboniI)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Mêtodo 1 A uma mistura de 48 g de diciclo-hexilamida, 30 g de ácido L- piroglutâmico comercialmente disponível e 3,1 g de hidroxibenzotriazol, 20,2 g de morfolina foram adicionados em 170 ml de diclorometano em cerca de - 15° C. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente. A suspen- são foi filtrada e diluída com 290 ml de THF. A mistura foi concentrada para obter uma suspensão, que foi filtrada dando 41 g de (S)-5-(morfolino-4- carbonil)pirrolidin-2-ona.
Ponto de fusão (daqui em diante referido como "mpt"): 130-132° C. 1H-RMN (DMSO): 1,87 (1H); 2,19 (1H); 2,28 (1H); 3,35-3,65 (8H); 4,51 (1H); 7,70 (1H). MS (ESI, m/e) 199 [M+H]+; 397 [2M+H]+.
Excesso enantiomérico (ee): 98,0% (4-a, R1 = H; R4 = morfoli- na) conforme determinado através de GC.
Método 2
Uma suspensão de 5 g de ácido S-piroglutâmico (38,737 mmols) em 50 ml de THF e 250 μΙ de DMF é esfriada para O0 C e 3,09 ml (5,07 g, 42,611 mmols) de cloreto de tionila são adicionados dentro de 5 minutos. A mistura de reação é deixada aquecer para temperatura ambiente dentro de 2 horas. A solução transparente resultante é novamente esfriada para O0 C e é então tratada com 7,25 ml (7,25 g, 170,1 mmols) de morfolina. Após aquecer a mistura de reação para temperatura ambiente dentro de 2 horas, a sus- pensão é filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para dar um resíduo bruto. Excesso enantiomérico (ee): 98,0% (4-a, R1 = H; R4 = morfo- lina) conforme determinado através de GC.
Método 3
O recipiente de reação é carregado com 30 g de ácido L- piroglutâmico e 4,71 g de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol. Os sólidos são então suspensos em 190 ml de acetonitrila anidra e a mistura é então aque- cida para 45° C. Subseqüentemente, 20,24 ml de morfolina são adicionados através de um funil de gotejamento dentro de 20 minutos, e o funil de gote- jamento é então lavado com 5 ml de acetonitrila anidra. A mistura resultante é então aquecida para 65° C e 29,32 g de Ν,Ν'-di-isopropilcarbodiimida adi- cionados dentro de 1 hora através de um funil de gotejamento. Após adição completa, o funil de gotejamento é lavado com 5 ml de acetonitrila anidra e a mistura de reação é agitada a 65° C por mais 30 minutos. A suspensão re- sultante é então esfriada para temperatura ambiente, filtrada e a torta do fil- tro lavada com 3 χ 30 ml de acetonitrila. O filtrado é concentrado sob aque- cimento e pressão reduzida para aproximadamente 1/4 de seu volume original e o resíduo é então semeado com 16 mg de (S)-5-(morfolino-4- carbonil)pirrolidino-2-ona. Concentração sob pressão reduzida é continuada até que aproximadamente e1/3 do volume original do filtrado seja atingido. Enquanto concentrando mais o filtrado sob pressão reduzida e removendo aproximadamente 95 ml de destilado, simultaneamente 210 ml de 2- metiltetraidrofurano são adicionados. A suspensão é então esfriada para O0 C e os sólidos são isolados através de filtragem. A torta de filtro é lavada com 3 χ 20 ml de 2-metiltetraidrofurano frio e seca a 55° C sob vácuo para dar 42,54 g de (S)-5-(morfolino-4-carbonil)pirrolidino-2-ona como cristais brancos finos (98,0% de pureza através de HPLC, ee (HPLC) > 99,6% [4-a, R1 = H; R4 = morfolina]).
Exemplo 1-2: (R)-5-(Morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma mistura de 30 g de ácido /?-piroglutâmico e 4,71 g de hi- droxibenzotriazol em 200 ml de acetonitrila são adicionados 20,24 g de mor- folina a 50° C. A mistura é aquecida para 60° C e 29,32 g de N,N'-di- isopropilcarbodiimida são adicionados. Após 1 hora, a suspensão é esfriada para temperatura ambiente e o precipitado removido através de filtragem. O liquor-mãe é destilado sob pressão reduzida. Durante a destilação metilte- traidrofurano é adicionado. A suspensão resultante é esfriada para O0 C e então filtrada. A torta do filtro é lavada com metiltetraidrofurano e seca sob pressão reduzida para dar (R)-5-(morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona. 1H- RMN (DMSO): 1,88 (1H); 2,11 (1H); 2,32 (1H); 3,46 (4H); 3,59 (4H); 4,54 (1H, dd, J = 3,3, 8,8), 7,72 (1Η). MS (ESI, m/e) 199 [M+H]+; 397 [2M+H]+. IR (solução em CH2CI2, v/cm"1): 3341; 2860; 1709; 1694; 1639; 1462; 1270; 1255; 1116; 655. Excesso enantiomérico (ee): 99,6% (4-b, R1 = H; R4 = morfolina) conforme determinado através de GC.
Exemplo 1-3: (R/S)-5-(Morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de 143 g de metil éster de ácido piroglutâmico (1 mol) e 139 g de morfolina (1,60 mol) em 900 ml de xileno é aquecida para 140° C por 20 horas. O xileno é evaporado para um volume de 500 ml. Da suspensão obtida, o precipitado é filtrado, lavado com THF para dar o com- posto desejado após secagem a vácuo. A partir do filtrado o solvente é com- pletamente evaporado. Este produto bruto [(R/S)-5-(morfolino-4- carbonil)pirrolidin-2-ona] é filtrado em 800 g de sílica-gel com THF como o solvente e evaporado até secagem para dar um segundo grupo do composto desejado. Este composto é usado diretamente na etapa seguinte. Análise HPLC mostra o material estar em uma razão enantiomérica: 55,8 : 44,2 [(4- a, R1 = H; R4 = morfolina): (4-b, R1 = H; R4 = morfolina), respectivamente].
Exemplo 1-4: (S)-5-(Morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 90</formula>
Metil éster de ácido L-piroglutâmico (23,91 g, 177 mmols), mor- folina (21,8 g, 250 mmols) e 4-dimetilaminopiridina (0,2 g, 1,64 mmol) são aquecidos sob refluxo em tolueno (130 ml) por 12 horas. O produto precipita como um óleo. O óleo é separado do tolueno, diluído com diclorometano (100 ml) e lavado sucessivamente com HCI 0,1 M, NaOH 0,1 M e água (50 ml cada). A fase de diclorometano é concentrada para obter uma suspensão, que é filtrada dando o produto bruto. O produto bruto é dissolvido em THF (200 ml) a 45° C e, quando, do esfriamento em um banho frio, (S)-5- morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona precipita como cristais brancos. Enanti- opureza (GC) 88,7% Enantiômero (S).
Exemplo 1-5: (R/S)-5-(Morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma mistura de 14,5 g de metil éster de ácido piroglutâmico (100 mmols) e 13,1 g de morfolina (150 mmols) em 80 mL de tolueno é a- quecida para refluxo (110° C) por 48 horas. Durante este tempo de reação, metanol formado é destilado da mistura de reação. Finalmente, duas fases são formadas. A fase de tolueno, superior, foi decantada e a fase de produto inferior é filtrada em sílica-gel (180 g) com acetato de etila : metanol = 70: 30. O solvente é evaporado para dar o produto como um óleo. A razão enan- tiomérica é 93:7 [(4-a, R1 = H; R4 = morfolino) para (4-b, R1 = H; R4 = mor- folina), respectivamente e a pureza GC é 96,4% área %. Método de HPLC (Exemplo 1):
Coluna: Chirobiotic-T; 100 x 4,6 mm; 5 μηι. Fase Móvel A (NH4OAC 0,01 M em MeOH +TFA 0,1%). Isocrática: 0 min (100%); 10 min (100% A). Taxa de fluxo: 1,0 ml min"1. Comprimento de onda: 210 nm. Temperatura da coluna: 10° C.
Tempos de retenção:
4-a (R1 = H; R4 = morfolina): 2,3 min 4-b (R1 = Η; R4 = morfolina): 2,8 min
Método GC (Exemplo 1):
Coluna: Fused-Sílica-Capillary, CHIRALDEX G-BP; 20 m χ 0,25 mm. Pré- coluna: sílica fundida desativada, 1 m χ 0,53 mm. Temperatura de bloqueio de injeção: 250° C. Temperatura do detector: 300° C. Gás-veículo: hélio, 3,0 ml min"1, fluxo constante. Volume de injeção: 2,0 μl. Razão de separação: 20:1. Temperatura do forno: 200° C (inicial) isocrática por 50 minutos.
Tempos de retenção:
4-a (R1 = H; R4 = morfolina): 27,5 min 4-b (R1 = H; R4 = morfolina): 30,1 min
Exemplo 2-1: (S)-5-(Bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 92</formula>
Método 1
30 g de (S)-5-(Morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona do Exemplo 1 foram suspensos em 300 ml de THF desgaseificado, seco. A solução foi es- friada para cerca de -15° C. 200 ml de uma solução 2,2M de brometo de 4- bifenilmagnésio em THF foram adicionados durante cerca de 20 minutos. A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante cerca de 19 horas. A mistura foi extinta através da adição de ácido clorídrico 2M frio e a camada orgânica foi separada. Uma concentração parcial deu um precipita- do, que foi coletado através de filtragem, lavado com água e tolueno para obter 44 g de (S)-5-(bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona. Mpt 163-203° C (de- comp.). 1H-RMN (DMSO): 1,88 (1H); 2,15 (2H); 2,53 (1H); 5,30 (1H); 7,34- 7,60 (3H); 7,77 (2H); 7,90 (3H); 8,11 (2H).
Excesso enantiomérico (ee): 98,08% (5-a, R1 = H) conforme determinado através de HPLC. A estrutura de raio X dos cristais obtidos é mostrada na Figura 4. Dados do respectivo cristal são como segue:
Fórmula empírica C17H-15NO2; peso da fórmula 265,30; tempera- tura 100(2) K; comprimento de onda 1.54178Â; sistema de cristal monoclíni- co; grupo espacial P21
dimensões de célula unitária a = 10,362(3) Â, a=90°, b = 8,236(2) Λ, b = 90,872(15)°, c = 15,583(4) A, g = 90°; volume 1329,7(6) Â3; Z 4; densidade (calculada) 1,325 mg/m3; coeficiente de absorção 0,698 mm- 1; F(OOO) 560.
Reflexões no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (média 2Θ em [°] é indicada com limite de erro de ±0,2); 2Θ em [°]: 3,8, 5,6, 8,3, 10,1, 13,4, 14,2, 14,6, 17,6, 18,9, 19,8, 20,4, 20,7, 21,1, 22,7. Dados obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Ad- vance usando radiação Cu-Kα.
Método 2
50 g de (S)-5-(Morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona são suspen- sos em 450 ml de THF. A solução é então esfriada para cerca de -5o C. Em seguida, 127 ml de solução de cloreto de isopropilmagnésio em THF (1,90 M) são adicionados durante 30 minutos. A mistura é agitada por mais 30 mi- nutos e então 300 ml de solução de brometo de 4-bifenilmagnésio em THF (1,01 M) são adicionados. A mistura é aquecida para temperatura ambiente. Agitação é continuada por 10 horas. A mistura é então adicionada a 585 ml de ácido clorídrico (2 M) a 0°C. A mistura é então aquecida para temperatu- ra ambiente. Subseqüentemente, 162 ml de hidróxido de sódio (2 M) são adicionados. A mistura é aquecida para 60° C e os solventes voláteis remo- vidos sob vácuo. Ao resíduo são adicionados 250 ml de tolueno e a mistura é agitada por 30 minutos. A mistura é esfriada para temperatura ambiente. Um sólido é coletado através de filtragem e lavado com 150 ml de tolueno e 150 ml de água para prover, após secagem, (S)-5-(bifenil-4- carbonil)pirrolidin-2-ona. Excesso enantiomérico (ee): 99,8% (5-a, R1 = H) conforme determinado através de HPLC.
Exemplo 2-2: (R)-5-(Bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona <formula>formula see original document page 94</formula>
35,48 g de (R)-5-Morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona são sus-
pensos em 302 ml de THF desgaseificado, seco. A solução é esfriada para - 5°C, 92,3 ml de uma solução de cloreto de isopropilmagnésio em tetraidro- furano (1,9M) são adicionados durante 30 minutos. Subseqüentemente, 210 ml de uma solução de brometo de 4-bifenilmagnésio em THF (1,0M) são a- dicionados durante 20 minutos. A mistura é deixada aquecer para tempera- tura ambiente durante 19 horas. A mistura é extinta através da adição de ácido clorídrico 2M gelado e o solvente orgânico removido sob pressão re- duzida. À suspensão resultante, 133 ml de tolueno são adicionados e o pre- cipitado, que é coletado através de filtragem, é lavado com água e tolueno. A torta do filtro é seca sob pressão reduzida para prover (R)-5-(bifenil-4- carbonil)pirrolidin-2-ona. 1H-RMN (DMSO): 1,93 (1H); 2,17 (2H); 2,55 (1H); 5,33 (1H, dd, J=4,5, 9,6); 7,45 (1H); 7,53 (2H, t, J=7,6); 7,77 (2H, d, J=7,1); 7,89 (3H, t, J=8,5); 8,11 (2H, d, J=8,5). MS (ESI, m/e) 266 [M+H]+. IR (solu- ção em CH2CI, v/cm"1): 3203; 3103; 2880; 1699; 1684; 1604; 1407; 1238; 980; 769; 733; 698. Excesso enantiomérico (ee): 99,0% (5-b, R1 = H) con- forme determinado através de HPLC.
Exemplo 2-3: (R)-5-(Bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona e (S)-5-(Bifenil-4- carbonil)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 94</formula> A de 32 g de Mg em movimento (turnings), uma solução de 289 g de 4-Bromobifenila em 1100 ml de THF é adicionada. A adição da 4- bromobifenila de partida é feita em tal taxa, que a mistura de reação está em refluxo. Após adição completa, a mistura é aquecida por mais 1,5 hora em refluxo. Esta solução Grignard é adicionada então a uma solução de 100 g de (R/S)-5-(morfolino-4-carbonil)pirrolidin-2-ona em 1000 I de THF a < - 50° C. O banho de esfriamento é removido e a mistura de reação é agitada da noite para o dia. A mistura de reação é então extinta com H20/NH4CI e HCI 2M. O pH da mistura de reação é pH 8. A mistura de reação é concentrada para um volume de 360 ml e o precipitado removido através de filtragem. O precipitado é então agitado em 400 ml de tolueno a 70° C e é então filtrado para dar, após secagem, (S)-5-(bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona e (R)-5- (bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona em uma razão de 64:38, respectivamente, conforme determinado através de HPLC. 1H-RMN: (400 MHz; CDCI3): 2,04- 2,16 (m, 1H), 2,26-2,45 (mm, 2H), 2,54-2,67 (m, 1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 7,32-7,94 (m, 9H).
Método HPLC (Exemplo 2):
Coluna: Chiralpak AS-RH (DAICEL); 150 χ 4,6 mm; 5 prn. Fase Móvel A (á- gua); Fase Móvel B (Acetonitrila). Isocrática: 0 min (50% B); 15 min (50% B). Taxa de fluxo: 0,8 ml min"1. Comprimento de onda: 285 nm. Temperatura 25° C.
Tempos de retenção: 5-a (R1 = H):7,1 min 5-b (R1 = H):6,5 min
Exemplo 3-1: (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (Lactama-Chave (1-a, R1 =H)]
<formula>formula see original document page 95</formula> Método 1
200 mg de (S)-5-(Bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona do exemplo 2 foram suspensos em 3 ml de THF, 20 mg de ácido sulfúrico e 5 mg de palá- dio sobre carbono 10% m/m (W.C. Heraeus GmbH, Tipo K-0218) foram adi- cionados e a mistura foi agitada sob hidrogênio 0,3 MPa (3 bar) por cerca de 20 horas. A mistura foi neutralizada com 50 mg de carbonato de sódio e o precipitado removido através de filtragem. O filtrado foi concentrado até se- cagem para obter (S)-5-bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona. 1H-RMN (DMSO): 1,66 (1H, m, 4-CHH); 1,94 (1H, m, 4-CHH); 2,01 (2H, m, 3-CH2); 2,65 (1H, dd, 1-C/-/H); 2,84 (1H, dd, 1-CHH); 3,78 (1H, m, 5-CH); 7,30 (2H, d, aromáti- co); 7,33 (1H, m, aromático); 7,43 (2H, t, aromático); 7,57 (2H, d, aromático); 7,63 (2H, m, aromático); 7,81 (1H, s, NH). m/z: 252 (MH+, 100%).
A Estrutura de raio X dos cristais obtidos é mostrada na Figura 1.
Dados de cristal Treqistrados a 100(2) Kl Fórmula empírica C17H17NO Peso da fórmula 251,32 Sistema de cristal Monoclínico Grupo espacial P21 Parâmetros celulares a = 5,725(2) A b = 26,815(9) A c = 25,932(8) A α = 90° β = 94,280(19)0 γ = 90°
Volume de célula unitária 3970(2) A3
12
Densidade calculada 1,261 mg m"3
*(número de unidades assimétricas na célula unitária)
Método 2
100 g de (S)-5-(Bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona são suspensos em 860 ml de THF. 2,4 g de ácido sulfúrico e 10 g de paládio sobre carbono 10% m/m (W.C. Heraeus GmbH, Tipo K-0218) são então adicionados. A mistura é então aquecida para 40° C e uma pressão de 3 bar de gás hidro- gênio aplicada. Após 10 horas, a mistura é esfriada para temperatura ambi- ente, filtrada e a torta de filtro é lavada com 300 ml de THF. 100 ml de água são adicionados aos filtrados combinados e 21,9 g de solução de hidróxido de sódio (2 M) são adicionados. A mistura é então aquecida para 60° C e os solventes voláteis são removidos sob vácuo. A suspensão resultante é filtra- da e a torta é lavada com 200 ml de água. O sólido é então adicionado a 820 ml de acetato de isopropila a 65° C e é parcialmente concentrado. A mistura é então esfriada para 3o C e o sólido coletado através de filtragem para pro- ver, após secagem, (S)-5-bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona.
Método 3
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (106 mg) é adicionada a to- Iueno (2 ml) e Pd/C 10% (10,6 mg, carga de 10 % em peso líquido, catalisa- dor tipo 394 (6249) , Johnson Matthey) é adicionado. Pressão de hidrogênio é aplicada para 0,2068 MPa (30 psi) e a mistura é aquecida para 70° C. A- pós 16 horas, a mistura é esfriada para temperatura ambiente. Análise atra- vés de HPLC mostrou 94% de pureza.
Método 4
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (106 mg) é adicionada a to- Iueno (2 ml) e Pd/C 10% (10,6 mg, carga de 10 % em peso líquido, catalisa- dor tipo 338 Johnson Matthey) é adicionado. Pressão de hidrogênio é apli- cada para (30 psi) e a mistura é aquecida para 70° C. Após 16 horas, a mis- tura é esfriada para temperatura ambiente. Análise através de HPLC mos- trou 98% de pureza.
Método 5
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (106 mg) é adicionada a to- Iueno (2 ml) e Pd/C 10% (10,6 mg, carga de 10 % em peso líquido, catalisa- dor tipo Mod (72595) , Johnson Matthey) é adicionado. Pressão de hidrogê- nio é aplicada para (30 psi) e a mistura é aquecida para 70° C. Após 16 ho- ras, a mistura é esfriada para temperatura ambiente. Análise através de H- PLC mostrou 96% de pureza. Método 6
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (848 mg) é adicionada a to- Iueno (4 ml) e Pd/C 10% (85 mg, carga de 10 % em peso líquido, catalisador tipo 39, Johnson Matthey) é adicionado. Pressão de hidrogênio é aplicada para (30 psi) e a mistura é aquecida para 70° C. Após 16 horas, a mistura é esfriada para temperatura ambiente. Análise através de HPLC mostrou 97% de pureza.
Método 7
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (5,07 mg) é adicionada a tolueno (24 ml) e Pd/C 10% (0,25 g, carga de 5 % em peso líquido, catalisa- dor tipo 39, Johnson Matthey) é adicionado. Pressão de hidrogênio é aplica- da para (30 psi) e a mistura é aquecida para 70° C. Após 16 horas, a mistura é esfriada para temperatura ambiente. O catalisador é filtrado. Produto é ob- tido através de precipitação com heptano. Análise através de HPLC mostrou 97% de pureza.
Método 8
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (848 mg) é adicionada a to- lueno (4 ml) e Pd/C 10% (85 mg, carga de 5 % em peso líquido, catalisador tipo 394 (6065) , Johnson Matthey) é adicionado. Pressão de hidrogênio é aplicada para (30 psi) e a mistura é aquecida para 70° C. Após 16 horas, a mistura é esfriada para temperatura ambiente. Análise através de HPLC mostrou 97% de pureza. Método 9
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (848 mg) é adicionada a to- Iueno (4 ml) e Pd/C 10% (42 mg, carga de 5 % em peso líquido, catalisador tipo 394 (6065) , Johnson Matthey) é adicionado. Pressão de hidrogênio é aplicada para (30 psi) e a mistura é aquecida para 70° C. Após 16 horas, a mistura é esfriada para temperatura ambiente. Análise através de HPLC mostrou 97% de pureza.
Exemplo 3-2: (R)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (Lactama-Chave (1-b, R1 = H)] <formula>formula see original document page 99</formula>
14 g de (R)-5-(bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona são suspensos em 80 ml de tetraidrofurano. Subseqüentemente 331 mg de ácido sulfúrico concentrado são adicionados e o recipiente de reação é purgado com argô- nio. 1,4 g de paládio sobre carbono 10% m/m (W.C. Heraeus GmbH, Tipo K- 0218) é adicionado e a mistura é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3 bar) a 30° C por 20 horas. A suspensão preta é filtrada e a torta do filtro é lavada com tetraidrofurano. Após a adição de 50 ml de água, o pH da emul- são é ajustado para pH 5,5 usando solução de hidróxido de sódio (2M). Sob pressão reduzida, o solvente orgânico é removido e 100 ml de acetato de isopropila são adicionados. A camada aquosa é então separada e a camada orgânica restante é concentrada para aproximadamente metade de seu vo- lume original. A suspensão é esfriada para -5o C e filtrada. A torta do filtro é lavada com acetato de isopropila frio e é seca sob pressão reduzida para dar (R)-5-bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona como cristais incolores. 1H-RMN (CD- Cl3): 1,93 (1H); 2,37 (3H); 2,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5); 2,92 (1H, dd, J+5,4, 13,5); 3,95 (1H); 5,70 (1H); 7,29 (1H, d, J=7,5); 7,38 (1H); 7,47 (2H); 7,59 (4H). MS (ESI, m/e) 252 [M+H]+; 503 [2M+H]+. IR (solução em CH2CI2, v/cm" 1): 3191; 3055; 2930; 1692; 1489; 1272; 762; 692.
Exemplo 3-3: (R/S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1, R1 = H)]
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma mistura de 26,5 g (100 mmols) de (R/S)-5-(bifenil-4- carbonil)pirrolidin-2-ona, 3,0 g Pd/C (10% PD CP 4505 D/R Catalyst1 BASF), 5 g de H2SO4 concentrado em 300 ml de THF e 300 ml de MeOH é hidroge- nada em 1 atm de pressão e aquecida a 50° C. Após 10 horas a absorção de hidrogênio para. O catalisador é filtrado, lavado com metanol e o filtrado resultante é concentrado a vácuo. O resíduo da evaporação é dissolvido em tolueno e é lavado com solução de Na2COa aquosa. Uma parte do produto precipita e é filtrada e seca a vácuo (96,5% % de área de HPLC). A fase de tolueno é lavada duas vezes com H2O e evaporada completamente, para dar produto bruto adicional. Este produto bruto adicional é purificado em croma- tografia de sílica-gel com tolueno/metanol = 4:1 para dar o produto. Este produto é agitado em 70 ml de tolueno a 60° C por 2 horas. Então 70 ml de fração de heptanos são adicionados e o precipitado é filtrado. O precipitado é seco a vácuo para dar (R/S)-5-bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (96,5% de % de área de HPLC). 1H-RMN (DMSO): 1,69 (1H), 1,96-2,05 (2H), 2,67 (1H), 2,84 (1H), 3,80 (1H), 7,31 (2H), 7,44 (2H), 7,57 (2H), 7,63 (2H), 7,74 (1H).
Método HPLC 1 (Exemplo 3):
Coluna: YMC-Pack ODS-AQ HP; 150 χ 3,0 mm; 3 pm. Fase Móvel A (10 mM KH2PO4 em água); Fase Móvel B (Acetonitrila). Gradiente: 0 min (25% B); 7 min (40% B); 10 min (40% B); 12 min (80% B); 20 min (80% B); 20,1 min (25% B). Taxa de Fluxo: 1,0 ml min"1. Comprimento de onda: 210 nm. Tem- peratura: 45° C.
Tempos de retenção:
<table>table see original document page 100</column></row><table>
Método HPLC 2 (Exemplo 3):
Coluna: Chiralpak AS-RH (DAICEL); 150 χ 4,6 mm; 5 pm. Fase Móvel A (á- gua); Fase Móvel B (Acetonitrila). Isocrático: 0 min (60% B); 15 min (60% B). Taxa de Fluxo: 0,8 ml min"1. Comprimento de onda: 254 nm. Temperatura: 25° C.
1-a (R1 = H): 9,9 min
1-b (R1 = H): 8,3 min Exemplo 4: (S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = pivaloíla)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Método 1
20 g de (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) do e- xemplo 3 foram dissolvidos em 200 ml de tetraidrofurano. A mistura foi esfri- ada para cerca de -78° C e 55 ml de n-butillítio (1,6M) foram adicionados. Após cerca de 0,5 hora, 11,8 ml de cloreto de pivaloíla foram adicionados. Após 1 hora, a mistura foi extinta com 210 ml de solução de cloreto de amô- nio e extraída com 70 ml de acetato de etila. A mistura foi concentrada até secagem para obter 26,7 g de (S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1, R1 = pivaloíla). 1H-RMN (CDCI3): 1,40 (9H, s, C(CH3)3); 1,91 (1H, m, 4-CHH); 2,03 (1H, m, 4-CHH)\ 2,47 (1H, m, 3- CHH); 2,55 (1H, m, 3-CHH); 2,74 (1H, dd, 1-CHH); 3,18 (1H, dd, 1-CHH); 4,67 (1H1 m, 5-CH); 7,34 (2H, m, aromático); 7,36 (1H, m, aromático); 7,46 (2H, m, aromático); 7,58 (4H, m, aromático). m/z: 336 (MH+, 100%).
A estrutura de raio X dos cristais obtidos é mostrada na Figura 9. Cristais únicos para esta determinação são obtidos a partir de di- isopropiléter como solvente.
Dados de cristal [registrados a 100(2) Kl
<table>table see original document page 101</column></row><table> C = 18,894(6) A
α = 90°
β = 94,429(15)°
γ = 90°
Volume de célula unitária 1859,6(11) A3
Ζ* 4 Densidade calculada 1,198 mg m * (número de unidades assimétricas na célula unitária)
Método 2
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) (100 g, 398 mmols) e trietilamina (166 ml, 1,2 mol) são adicionadas a tolueno (1L) em temperatura ambiente. A mistura é aquecida para 60° C. Cloreto de pivaloíla (73,5 ml, 597 mmols) é adicionado durante 2 horas. Após mais 1 hora, solu- ção de ácido cítrico (237 g em 1L) é adicionada e as fases são separadas. A fase aquosa é lavada com tolueno (0,5L). As porções orgânicas são combi- nadas, lavadas com água (0,5 L) e então secas (MgSO4). A mistura é con- centrada a vácuo. O resíduo é suspenso em heptano (550 ml) e é aquecido para refluxo. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura é esfriada para 0° C e então filtrada para dar (S)-5-bifenil-4- ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1, R1 = pivaloíla). Exemplo 5-1: (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = pivaloíla)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Método 1
0,37 ml de n-butillítio (1,6 M) foi adicionado a uma solução de 88 μl de di-isopropilamina em 1 ml de tetraidrofurano em cerca de 0° C. Após
o cerca de 15 minutos, 200 mg de (S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = pivaloíla) do exemplo 4 dissolvidos em 2 ml de tetraidrofurano foram adicionados. Após cerca de 15 minutos, 59 μl de sulfato de dimetila foram adicionados. Após cerca de 2 horas em cerca de 0°C, a mistura foi diluída com solução de cloreto de amônio, extraída com acetato de etila e concentrada até secagem (196 mg). De acordo com análise de HNMR, a razão de diastereoisômeros é 83:17 [(3R, 5S) : (3S, 5S)]. O material foi purificado através de cromatografia para dar 43 mg de (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona = 1H- RMN (DMSO): (2-a, R1 = pivaloíla), 1,07 (3H, d, I-CH3); 1,29 (9H, s, C(CH3)3); 1,63 (1H, m, 4-CHH); 2,03 (1H, m, 4-CHH)\ 2,81 (2H, m, 3-CH, 1- CHH); 2,94 (1H, dd, 1-CHH); 4,45 (1H, m, 5-CH); 7,34 (3H, m, aromático); 7,44 (2H, m, aromático); 7,61 (4H, m, aromático). m/z: 350 (MH+, 100%). Dados espectroscópicos para (2-b, R1 = pivaloíla) como Exemplo 5-2.
Uma estrutura de raio X do diastereoisômero preferido (compos- to de acordo com a fórmula (2-a)) é mostrada na Figura 2.
Dados de cristal [registrados a 100(2) KT
Fórmula empírica C23H27N02
Peso da fórmula 349,46
Sistema do crista Monoclínico
Grupo espacial P21
Parâmetros celulares a = 5,645(3) A
b = 9,949(5) A
C = 17,443(9) A
α = 90°
β = 91,47(3)°
γ = 90°
Volume de célula unitária 979,3(9) A3 Z* 2
Densidadecalculada 1,185 mg m"3
* (número de unidades assimétricas na célula unitária) Método 2 10 g de (S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2- ona (1-a, R1 = pivaloíla) foram dissolvidos em 150 ml de tolueno. A mistura foi esfriada para cerca de 0 ºC e 71,5 ml de solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 M em tolueno) foram adicionados. Após 15 minutos, 11 ml de sulfato de dimetila foram adicionados e a mistura foi agitada por mais uma hora. A reação foi extinta com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas até secagem para obter 15,3 g de (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona bruta. De acordo com análise de HNMR1 sobre o bruto, a razão de diastereoisômeros é 83 : 17 [(3R, 5S) : (3S, 5S)]. Dados espectroscópicos para (2-a, R1 = Pivaloíla) são relatados no Exemplo 5-1, Método 1. Dados espectroscópicos para (2-b, R1 = Pivaloí- la) são relatados no Exemplo 5-2. Método 3
65 μl (60 mg, 0,323 mmol) de diciclo-hexilamina são dissolvidos em 1 ml de THF e a solução é então esfriada para O0 C. Após adição de 197 μl de butil lítio em hexano (1,59 M), a solução é agitada a O0 C por 15 minu- tos. Uma solução de 100 mg (2,84 mmols) de (S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = pivaloíla) em 1 ml de THF é então adicionada em gotas e agitada a 0 ºC por mais 15 minutos. 20 μl (47 mg, 0,328 mmols) de iodeto de metila são então adicionados dentro de 20 minu- tos. A mistura resultante é agitada a 0 ºC por 2 horas. A mistura é extinta através da adição de 2 ml de solução de NH4CI saturada, 2 ml de água e 20 ml de acetato de isopropila. A camada orgânica é separada, seca em Mg- SO4, filtrada e evaporada. HPLC do resíduo revela dois compostos diastere- oméricos metilados 2-a (R1 = Piv) e 2-b (R1 = Piv). Razão (3R, 5S) para (3S, 5S) 85:15 conforme determinado através de HPLC. Método 4
65 μl (60 mg, 0,323 mmols) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina são dissolvidos em 1 ml de THF seco e a solução é então esfriada para 0 ºC. Após a adição de 197 μl de butil lítio em hexano (1,59 M) a solução é agita- da a 0 ºC por 15 minutos. Uma solução de 100 mg (2,84 mmols) de (S)-5- bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = pivaloíla) em 1 ml de THF é então adicionada em gotas e a mistura é agitada a 0°C por mais 15 minutos. 20 μl (47 mg, 0,328 mmol) de iodeto de metila são então adicionados dentro de 20 minutos. A mistura resultante é agitada a 0°C por 2,5 horas. A mistura é extinta através da adição de 2 ml de solução de NH4CI saturada, 2 ml de água e 20 ml de acetato de isopropila. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. HPLC do resí- duo revela dois compostos diastereoméricos metilados 2-a (R1 = Piv) e 2-b (R1 = Piv); razão (3R, 5S) para (3S, 5S) 88:12.
Método 5
(S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1 -(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1 -a, R1 = pivaloíla) (10 g, 29,8 mmols) é dissolvida em tolueno (50 ml) e é esfria- da para 0°C. Solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,5M em tolueno (77,5 ml, 38,7 mmols) é adicionada durante um período de 30 minutos. Sul- fato de dimetila (4,2 ml, 44,7 mmols) é então adicionado durante 0,5 hora. Após 15 minutos, HCI 1M (50 ml) é adicionado e a mistura deixada aquecer para temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase orgânica é la- vada com NaOH 1M (50 ml) e então com água (50 ml). Solvente é então re- movido da fase orgânica a vácuo para dar um resíduo contendo o produto. O resíduo contém (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = pivaloíla). Razão (3R,5S) para (3S,5S) 86:14 conforme determinado através de HPLC.
O resíduo é aquecido em refluxo em metanol (50 ml). Água (5 ml) é então adicionada e a mistura é esfriada para temperatura ambiente. Após 1 hora a mistura é esfriada para 0°C e é agitada por mais 1 hora. Um sólido é coletado através de filtragem, lavado com Me0H/H20 (5 ml, 9:1), então seco a vácuo para dar produto purificado adicional. Razão (3R,5S) para (3S,5S) 84:16 conforme determinado através de HPLC.
Método 6
(S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = piva- loíla) (5 g, 14,9 mmols) é dissolvida em tolueno (25 ml) e é esfriada para -10° C. Solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (38,8 ml, 19,4 mmols) é adicionada durante um período de cerca de 30 minutos. Sulfato de dimetila (2,1 ml, 22,4 mmols) é então adicionado durante 40 minutos. Após 30 minutos, solução de NH4CI saturada (25 ml) e água (25 ml) são adiciona- das. As fases são separadas e a fase aquosa é lavada com tolueno (25 ml).
As fases orgânicas combinadas são secas (MgSO4). Solvente é então remo- vido da fase orgânica a vácuo para dar um resíduo contendo o produto: Ra- zão (3R,5S) para (3S,5S) 92:8 conforme determinado através de HPLC. Método 7
(S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1 -(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1, R1 = pivaloíla) (10 g, 29,8 mmols) é dissolvida em tolueno (50 ml) e é esfria- da para O0 C. Solução de bis(trimetililsil)amida de potássio 0,5M em tolueno (77,5 ml, 38,7 mmols) é adicionada durante um período de 30 minutos. Sul- fato de dimetila (4,2 ml, 44,7 mmols) é então adicionado durante 0,5 hora. Após 15 minutos, morfolina (2,6 ml, 29,8 mmols) é adicionada. Após 0,5 ho- ra, HCI 1M (50 ml) é adicionado e a mistura deixada aquecer para tempera- tura ambiente. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com Na- OH 1M (50 ml) e então com água (50 ml). Solvente é então removido a vá- cuo da fase orgânica para dar um resíduo contendo o produto: Razão (3R,5S) para (3S.5S) é 96:14 conforme determinado através de HPLC.
O resíduo é aquecido em refluxo em metanol (50 ml). Água (5 ml) é então adicionada e a mistura é esfriada para temperatura ambiente. Após 1 hora a mistura é esfriada para O0 C e é agitada por mais 1 hora. Um sólido é coletado através de filtragem, lavado com Me0H/H20 (5 ml, 9:1) e então seco a vácuo para dar um sólido purificado adicional contendo o pro- duto: razão de (3R,5S) para (3S,5S) 86:14 conforme determinado através de HPLC.
Método 8
(S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1, R1 = pivaloíla) (5 g, 14,9 mmols) é dissolvida em tolueno (25 ml) e esfriada para -10° C. So- lução de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (19,4 ml, 38,8 mmols) é adicionada durante um período de 30 minutos. Sulfato de dimetila (2,1 ml, 22,4 mmols) dissolvido em THF (6 ml) é então adicionado durante 20 minu- tos. Após 30 minutos, morfolina (2,0 ml, 22,4 mmols) é adicionada. Após 1 hora, HCI 1M (50 ml) é adicionado e a mistura deixada aquecer para tempe- ratura ambiente. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água (3 χ 50 ml). Fases separadas. Solvente é então removido da fase or- gânica a vácuo para dar um resíduo contendo o produto. Razão (3R,5S) pa- ra (3S,5R) 85:15 conforme determinado através de HPLC. Método 9
(S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1, R1 = pivaloíla) (5 g, 14,9 mmols) é dissolvida em tolueno (15 ml) e é esfriada para cerca de O0 C. Solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (19,4 ml, 38,8 mmols) é adicionada durante um período de 30 minutos. Esta mistura é então transferida durante 30 minutos para uma solução de sulfato de dimetila (2,1 m, 22,4 mmols) em tolueno (2 ml) a O0 C. Após 30 minutos, morfolina (2,0 ml, 22,4 mmols) é adicionada. Após 1 hora, HCI 1M (50 ml) é adicionado e a mistura deixada aquecer para temperatura ambiente. As fa- ses são separadas e a fase orgânica é lavada com água (3 χ 50 ml). As fa- ses são separadas e o solvente é então removido da fase orgânica a vácuo para dar um resíduo contendo o produto: razão (3R,5S) para (3S,5S) 91:9 conforme determinado através de HPLC. Método 10
(S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1, R1 = pivaloíla) (5 g, 14,9 mmols) é dissolvida em tolueno (10 ml) e é esfriada para O0 C. Esta solução é transferida para um recipiente contendo solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,5M em tolueno (19,4 ml, 38,8 mmols) mantida a O0 C. A mistura é então transferida durante 30 minutos para uma solução de sulfato de dimetila (2,1 ml, 22,4 mmols) em tolueno (2 ml) a O0 C. Após 30 minutos, morfolina (2,0 ml, 22,4 mmols) é adicionada. Após 1 hora, HCI 1M (50 ml) é adicionado e a mistura é deixada aquecer para temperatu- ra ambiente. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água (3 χ 50 ml). As fases são separadas e o solvente é então removido da fase orgânica a vácuo para dar um resíduo contendo o produto: razão (3R,5S) para (3S,5S) 91:9 conforme determinado através de HPLC. Método 11
(S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1 -(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1, R1 = pivaloíla) (10 g, 29,8 mmols) é dissolvida em tolueno (50 ml) e é esfria- da para O0 C. Solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio 0,66M em tolueno (58,6 ml, 38,7 mmols) é adicionada durante um período de cerca de 30 mi- nutos. Sulfato de dimetila (4,2 ml, 44,7 mmols) é então adicionado durante 0,5 hora. Após cerca de 15 minutos, morfolina (3,9 ml, 44,7 mmols) é adicio- nada. Após 0,5 hora, HCl 1M (50 ml) é adicionado e a mistura deixada aque- cer para temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase orgânica é lavada com NaOH 1M (50 ml) e então com água (50 ml). Solvente é então removido da fase orgânica a vácuo para dar um resíduo contendo o produto: razão (3R,5S) para (3S,5S) 87:13 conforme determinado através de HPLC. Exemplo 5-2: (3S, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona (2-b, R1 = pivaloíla)
Preparada durante a reação (1) a (2) conforme dado no Exemplo 5-1, Método 1. Separada através de cromatografia eluindo com 7:1 de Hep- tano/Acetato de etila [Rf (2-a = 0,33); (2-b = 0,26)]. 1H-RMN (DMSO): 1,10 (3H, d, CH3); 1,29 (9H, s, C(CH3)3); 1,46 (1H, m, 4-CHH); 2,15 (1H, m, 4- CHH); 2,57 (2H, m, 3-CH, 1-CHH); 3,19 (1H, m, 1-CHH); 4,31 (1H, m, 5-CH); 7,29-7,63 (9H, 4x, aromático). m/z: 350 (MH+, 100%); 320 (11); 266 (10).
Uma estrutura de raio X do outro diastereoisômero (composto de acordo com a fórmula (2-b)) é mostrada na figura 3. O raio X também mostra um pouco do composto (2-a) que cocristalizou uma vez que a amostra era uma mistura de diastereoisômeros. O composto puro pode, no entanto, ser obtido através de cromatografia de coluna. Dados de cristal [reqistrados a 100(2) K] Fórmula empírica C23H27NO2 Peso da fórmula 349,46 Sistema do cristal Monoclínico Grupo espacial P21 Parâmetros celulares a = 5,969(2) A b = 7,678(2) A c = 21,212(4) A α = 90° β = 97,788(9)° γ = 90° Volume de célula unitária 963,2(4) A3 Z* 2 Densidade calculada 1,205 mg m"3
* (número de unidades assimétricas na célula unitária)
Exemplo 5-3: (R)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3,3-dimetil- pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
10 g de (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = Piv) são adicionados a THF (100 ml). A mis- tura é esfriada para -30° C. Di-isopropilamida de lítio (17,16 ml, 2 M) é adi- cionada e a mistura é agitada por 1 hora. Iodeto de metila (5,4 ml) é adicio- nado e a mistura é agitada por 3 horas. Aminoetiletanolamina (6,1 ml) é adi- cionada e a mistura é aquecida para 40° C e agitada por 15 minutos. Ácido sulfúrico (12 g) é então adicionado. A mistura é concentrada a vácuo e o re- síduo absorvido em tolueno. As fases são separadas. A fase orgânica é con- centrada a vácuo e absorvida em metanol (300 ml) em refluxo. Quando do esfriamento, o precipitado é coletado através de filtragem para dar (R)-5- bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3,3-dimetil-pirrolidin-2-ona. 1H-RMN (DMSO): 1,04 (3H), 1,15 (3H), 1,28 (9H), 1,72 (1H), 1,38 (1H), 2,59 (1H), 3,14 (1H), 4,37 (1H), 7,31 (3H), 7,45 (2H), 7,62 (4H).
Exemplo 5-4: (R)-5-Bifenil-4-ilmetil-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 110</formula>
6 g de (R)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3,3-dimetil- pirrolidin-2-ona são adicionados a THF (6 ml). Hidróxido de lítio (15,6 ml, 3 mol L-1) é adicionado seguido por brometo de tetrabutilamônio (0,15 g). Esta mistura é então adicionada a uma mistura de peróxido de hidrogênio (4,54 g) e THF (12 ml) a O0 C. Após 2,5 horas, solução de bissulfeto de sódio (12 g, 38-40%) é adicionada. THF é removido a vácuo. Tolueno (70 ml) é adiciona- do e as fases separadas. A fase orgânica é lavada com água (15 ml). As fases são separadas. A fase orgânica é concentrada a vácuo e então hepta- no (60 ml) é adicionado e a mistura esfriada para O0 C). O precipitado é es- friado através de filtragem e seco a vácuo para dar (R)-5-bifenil-4-ilmetil-3,3- dimetilpirrolidin-2-ona. 1H-RMN (DMSO): 0,96 (3H), 0,97 (3H), 1,52 (1H), 1,78 (1H), 2,61 (1H), 2,93 (1H), 3,75 (1H), 7,32 (3H), 7,45 (2H), 7,58 (2H), 7,63 (2H), 7,70 (1H).
Método HPLC (Exemplos 5-1 a 5-4):
Coluna: Gemini C6 Fenil (Phenomenex); 150 x 3,0 mm; 3 pm. Fase Móvel A (0,01 M (NH4)H2PO4 pH 6,6): Fase Móvel B (Acetonitrila). Gradiente: 0 min (40% A; 60% B); 15 min (40% A; 60% B); 20 min (20% A; 80% B); 23 min (20% A; 80% B); 23,1 min (40% A; 60% B); 26 min (40% A; 60% B). Taxa de fluxo: 0,8 ml min"1. Comprimento de onda: 254 min.
Tempos de retenção: 1-a (R1 = H): 1,7 min
2-a (R1 = H): 2,0 min
Exemplos 5-4: 2,3 min
1-a (R1 = Piv): 6,4 min
2-b (R1 = Piv) = (3S,5S): 8,2 min
2-a (R1 = Piv) = (3R,5S): 8,6 min
Exemplo 5-3: 10,4 min
Razão de diastereômeros (3R,5S): (3S,5S) [-5-bifenil-4-ilmetil-1- (2,2-dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a)] é determinada a partir de áreas de pico de picos para 2-a (R1 = Piv) [8,6 min] e 2-b (R1 = Piv [8,2 min].
Exemplo 6: (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 =H)
<formula>formula see original document page 111</formula>
2g de (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona do Exemplo 5 e 2 g de ácido para-tolueno sulfônico em 40 ml de tolueno foram aquecidos sob refluxo por cerca de 1 hora. Em se- guida, a solução foi esfriada para temperatura ambiente e neutralizada com 10 ml de solução de carbonato de sódio aquosa diluída. A fase orgânica foi separada, lavada com água e concentrada até secagem. O resíduo foi crista- lizado a partir de acetato de isopropila/heptano para dar 1,2 g de (3R,5S)-5- bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = H). 1H-RMN (CDCI3): 1,90 (3H, s, CH3); 1,83 (1H, m, 4-CHH); 2,12 (1H, m, 4-CHH); 2,42 (1H, m, 3-H); 2,82 (2H, m, I-CH2); 3,87 (1H, m, 5-CH); 7,10 (1H, s, NH); 7,26 (2H, d, aro- mático); 7,34 (1H, t, aromático); 7,43 (2H, m, aromático); 7,54 (2H, m, aro- mático); 7,58 (2H, m, aromático). m/z: 266 (MH+, 100%).
A estrutura de raio X dos cristais obtidos é mostrada na figura 1. Cristal único para esta determinação é obtido a partir de acetato de isopropi- la como solvente.
Dados de cristal [registrados a 100(2) Kl
<table>table see original document page 112</column></row><table>
* (número de unidades assimétricas na célula unitária)
Exemplo 7: Cloridrato do ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = R3 = H)
<formula>formula see original document page 112</formula>
5 g (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona do exemplo 6 foram misturados com uma mistura de ácido acético e ácido clorídrico con- centrado (razão de 50 ml 1:1) e agitados sob refluxo por cerca de 20 horas.
A solução foi então concentrada sob vácuo e o resíduo cristalizou a partir de ácido acético/acetato de etila para dar 4,7 g de cloridrato do ácido (2R, 4S)- 4-amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = R3 = H). 1H-RMN (DMSO): 1,10 (3H, s, CH3); 1,58 (1H, m, 3-CHH); 1,88 (1H, m, CHH); 2,64 (1H, m, 4-CH); 2,88 (1H, dd, 5-CHH); 3,01 (1H, dd, 5-CHH); 3,45 (1H, m, 2- CH); 7,38 (3H, m, aromático); 7,47 (2H, m, aromático); 7,66 (4H, m, aromáti- co); 8,07 (2H, s, NH); 12,25 (1H, s, CO2H). m/z: 284 (MH+, 100%). 267 (25); 249 (47); 221 (13); 193(24).
A estrutura de raio X dos cristais obtidos é mostrada na figura 5. Cristal úni- co para esta determinação é obtido a partir de acetonitrila/metanol como sol- vente.
Dados de cristal ["registrados a 100(2) K] <table>table see original document page 113</column></row><table>
* (número de unidades assimétricas na célula unitária)
Exemplo 8: Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino-2- metilpentanoico (3-a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) <formula>formula see original document page 114</formula>
3,2 g de cloridrato do ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = R3 = H) foram misturados com 3,2 g de di- terc-butil-dicarbonato, 5 g de carbonato de potássio e 50 ml de mistura de água/iso-propanol 1:1 e agitados em temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida, a mistura foi acidificada com ácido fosfórico diluído, extraída com acetato de isopropila, lavada com água, concentrada e cristalizada a partir de acetato de isopropila/heptano para dar 2,8 g de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4- il-4-terc-butoxicarbonil-2-metilpentanoico (3-a, R1 = BOC, R2 = R3 = H). Mpt 146-147° C; δΗ (500 MHz; DMSO) 1,07 (3H, d, J 7,0, I-CH3), 1,34 (9H, s, (CH3)3), 1,38 (1H, m, 3-HA), 1,77 (1H, m, 3-HB), 2,43 (1H, m, 2-H), 2,70 (2H, d, J 7,0, 5-H), 3,69 (1H, m, 4-H), 6,74 (1H, d, J 9,0, NH), 7,27 (2Η, d, J 8,0, Ar-orto-H(Ph)), 7,36 (1H, t, J 7,0, Ar-(Ph)-para-H), 7,46 (2H, t, J 7,5, Ar-(Ph)- meta-H), 7,57 (2H, d, J 8,0, Ar-Anefa-H(Ph)1 7,64 (2H, d, J 7,5, Ar-(Ph)-OrfO- H), 12,01 (1H, s, CO2H); õc (500 MHz, DMSO) 18,1 (I-CH3)1 28,3 [(CH3)3], 15 35,9 (2-C), 37,9 (3-C), 40,7 (5-C), 50,0 (4-C), 77,4 [(C(CH3)3], 126,3, 126,5, 127,2, 128,9, 129,8 (Ar-CH), 137,7 (Ar-zpso-C(Ph)), 138,3 (Ar-para-C(Ph)), 140,1 (Ar-(Ph)-ipso-C), 155,2 (NCO), 177,2 (CO2H); m/z (+ESI) 406 ([MNa]+, 6%), 384 ([MH]+, 31), 328 (100), 284 (19); Encontrado: [MH]+, 384,21691, C23H30NO4 requer MH 384,21693.
Exemplo 9-1: Cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et) <formula>formula see original document page 115</formula>
Método 1
150 g de Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino- 2-metilpentanoico (3-a, R1 = BOC, R1 = R3 = H) foram dissolvidos em 1500 ml de etanol a 70°C. 43 ml de cloreto de tionila foram então adicionados du- rante cerca de 1 hora. A mistura foi então agitada por mais 2 horas. A mistu- ra foi concentrada até secagem e então suspensa em 3400 ml de heptano. O precipitado foi coletado através de filtragem, dando cloridrato de etil éster de ácido 133 g (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et). 1H-RMN (DMSO): 1,05 (3H, t, I-CH3); 1,08 (3H, t, CH2CH3); 1,61 (1H, m, 3-CHH); 1,85 (1H, m, 3-CHH); 2,74 (1H, m, 2-CH); 2,81 (1H, dd, 5-CHH); 3,08 (1H, dd, 5-CHH); 3,36 (1H, m, 4-CH); 3,95 (2H, q, CH2CH3); 7,31 (1H, m, aromático); 7,35 (2H, m, aromático); 7,43 (2H, m, a- romático); 7,62 (4H, m, aromático); 8,30 (3H, s, NH3+), m/z 312 (MH+, 100 %).
Método 2
150 g de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino- 2-metilpentanoico (3-a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) são adicionados a 1500 ml de etanol em temperatura ambiente. A mistura é então aquecida para uma temperatura interna de 60-70°C. 42,8 ml de cloreto de tionila são então adi- cionados durante um período de 1 hora à mistura de reação. A mistura é então agitada por mais 2 horas. 810 ml dos solventes são removidos através de destilação sob pressão reduzida. 1460 ml de fração de heptano são então adicionados. 1310 ml de solvente são então removidos através de destilação sob pressão reduzida. 1460 ml de fração de heptano são então adicionados. 520 ml de solvente são então removidos através de destilação sob pressão reduzida. 1460 ml de fração de heptano são então adicionados. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente durante um período de 1 hora. A mistura é então agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O sólido é então coletado através de filtragem. O sólido é então lavado com fração de heptano (600 ml) e seco para dar cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4- amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et). Dados espectroscópicos são dados no Exemplo 9-1 Método 1.
Reflexos significantes no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (2Θ médios em [°] são indica- dos com limite erro de ± 0,2]: 2Θ em [°]: 5,7, 6,2, 7,7, 11,3, 12,5, 17,1, 22,4 22,9. Dados obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Advance usando radiação Cu-Ka.
A estrutura de raio X dos cristais obtidos é mostrada na figura 6a e figura 6b. Cristal único para esta determinação é obtido a partir de acetonitrila como solvente.
Dados de cristal Tregistrados a 293(2) K]
<table>table see original document page 116</column></row><table>
* (número de unidades assimétricas na célula unitária)
Exemplo 9-2: Cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil- 4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et) (3-a, R1 = R2 = Η, R3 = Et) preparado de acordo com o Exemplo 9-1 e é cristalizado de acordo com os Métodos que seguem:
Método 1
500 mg de cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H1 R3 = Et) são adicionados a 3 ml de tolueno em temperatura ambiente. A mistura é então aquecida para 75° C e é agitada nesta temperatura até que o material tenha dissolvido. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente e agitada por 16 horas.
O precipitado é coletado através de filtragem.
Reflexos significantes no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (2Θ médios em [°] são indica- dos com limite erro de ± 0,2]: 2Θ em [°]: 16,9, 18,2, 22,2, 22,7, 24,0. Dados obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Advance usando radiação Cu-Ka.
Método 2
500 mg de cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et) são adicionados a 3 ml de xileno em temperatura ambiente. A mistura é então aquecida para 80°C e é agitada nesta temperatura até que o material tenha dissolvido. A mis- tura é então esfriada para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O precipitado é coletado através de filtragem.
Reflexos significantes no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (2Θ médios em [°] são indica- dos com limite erro de ± 0,2]: 2Θ em [°]: 16,9, 18,22, 22,2, 22,7, 23,9. Dados obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Advance usando radiação Cu-Ka.
Método 3
500 mg de cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et) são adicionados a 5 ml de ace- toacetato em temperatura ambiente. A mistura é então aquecida para 80° C e é agitada nesta temperatura até que o material tenha dissolvido. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O preci- pitado é coletado através de filtragem.
Reflexos significantes no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (2Θ médios em [°] são indica- dos com limite erro de ± 0,2]: 2Θ em [°]: 7,7, 17,2, 18,5, 22,4, 22,9, 24,0. Da- dos obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Advance usando radiação Cu-Kα.
Método 4
500 mg de cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et) são adicionados a 5 ml de acetato de etila em temperatura ambiente. A mistura é então aquecida para refluxo. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O precipitado é coletado através de filtragem.
Reflexos significantes no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (2Θ médios em [°] são indica- dos com limite erro de ± 0,2]: 2Θ em [°]: 7,5, 17,0, 18,3, 22,2, 22,8, 24,0. Da- dos obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Advance usando radiação Cu-Kα.
Método 5
500 mg de cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et) são adicionados a 5 ml de xileno em temperatura ambiente. A mistura é então aquecida para uma temperatura de banho de óleo externa de 120° C e é agitada nesta temperatura até que o material seja dissolvido. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura é então esfriada para 0°C e agitada por 1 hora. A mistura é então agitada em temperatura ambiente por cerca de 72 horas. O precipitado é coletado através de filtra- gem.
Reflexos significantes no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (2Θ médios em [°] são indica- dos com limite erro de ± 0,2]: 2Θ em [°]: 7,6, 17,1, 18,3, 19,7, 22,4, 22,8, 24,0. Dados obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Advance usando radiação Cu-Kα.
Método 6
500 mg de cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H1 R3 = Et) são adicionados a 5 ml de xileno em temperatura ambiente. A mistura é então aquecida para uma temperatura de banho de óleo externa de 120° C e é agitada nesta temperatura até que o material seja dissolvido. A mistura é então esfriada lentamente para temperatura ambiente durante um período de várias horas. A mistura é então agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O precipi- tado é coletado através de filtragem.
Reflexos significantes no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (2θ médios em [°] são indica- dos com limite erro de ± 0,2]: 2θ em [°]: 7,5, 17,0, 18,3, 22,3, 22,7, 24,0. Da- dos obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Advance usando radiação Cu-Ka.
Método 7
500 mg de cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et) são adicionados a 5 ml de ace- toacetato de etila em temperatura ambiente. A mistura é então aquecida pa- ra uma temperatura de banho de óleo externa de 120° C e é agitada nesta temperatura até que o material seja dissolvido. A mistura é então esfriada lentamente para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. O precipitado é coletado através de filtragem.
Reflexos significantes no padrão de difração de raio X mostram os intervalos de plano interlátice que seguem (2θ médios em [°] são indica- dos com limite erro de ± 0,2]: 2θ em [°]: 7,5, 16,1, 16,9, 18,2, 20,2, 22,2, 22,7, 23,9. Dados obtidos usando um difratômetro Bruker D8 Advance usan- do radiação Cu-Ka.
Exemplo 10: (S)-5-((S,R)-Bifenil-4-il-hidroximetil)pirrolidin-2-ona (13, R1 = H)
<formula>formula see original document page 119</formula> 2 g de (S)-5-(Bifenil-4-carbonil)pirrolidin-2-ona foram dissolvidos em 40 ml de THF1 200 mg de paládio sobre carbono foram adicionados e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 14 horas. A remo- ção do catalisador através de filtragem e concentração do filtrado até seca- gem deu o produto desejado (13) como uma mistura de diastereômeros de álcool. 1H-RMN (CDCl3): 1,71-2,35 (4H); 3,66-3,87 (1H); 4,45 (cerca de 0,7H) e 4,60 (cerca de 0,3H); 5,70 (cerca de 0,3H) e 6,24 (cerca de 0,7H); 6,85- 7,66 (9H). O álcool resultante pode então ser convertido em (S)-5-bifenil-4- ilmetilpirrolidin-2-ona usando, por exemplo, as mesmas condições usadas acima no exemplo 3. Razão de diastereômeros é calculada ser 70:30 (1H- RMN), com base nas integrações dos sinais a 4,45 ppm (0,7 H) e 4,60 (0,3 H).
Exemplo 11: (2-a, R1 = pivaloíla) a (3-a, R1 = R2 = R3 = H)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Método 1
0,5 g de (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona em 2,5 ml de água, 2,5 ml de ácido clorídrico concentra- do e 2 ml de acetato de etila foram aquecidos em cerca de 80° C por cerca de 15 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter cloridrato do ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = R3 = H, sal de cloridrato). Dados espectroscópicos são relatados no Exemplo 7.
Método 2
0,5 g de (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona em 5 ml de ácido bromídrico (48%) e 4 ml de acetato de etila foram aquecidos em cerca de 80° C por cerca de 15 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter bromidrato do ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = R3 = H1 sal de bromidrato). MS (ES+): 284 ([MH]+, 100%), 267 (17), 249 (18), 221 (3), 194 (3), 193 (25), 167 (4).
Exemplo 12: (2-a, R1 = pivaloíla) a (3-a, R1 = R2 = H, R = Et)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Método 1
0,5 g de (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona, 5 ml de metanol e 0,5 ml de ácido clorídrico concentra- do foram aquecidos em cerca de 80-120° C por cerca de 24 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (sal de cloridrato). Dados espectroscópicos con- forme relatado no Exemplo 9. Método 2
0,5 g de (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona, 5 ml de metanol e 0,3 ml de ácido sulfúrico concentrado foram aquecidos em cerca de 80-120° C por cerca de 24 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (sal de sulfato de hidrogênio). Dados espectros- cópicos como no Exemplo 44. Método 3
0,5 g de (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona, 5 ml de etanol e 0,3 ml de ácido perclórico foram aque- cidos em cerca de 80-120° C por cerca de 24 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metilpentanoico (sal de perclorato). 1H-RMN (CDCI3): 1,17 (3H), 1,20 (3H),
1,98 (2H), 2,76 (1H), 2,96 (1H), 3,82 (1H), 3,96 (2H), 7,32-7,59 (13H), 8,21 (3Η). Método 4
0,5 g de (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona, 5 ml de metanol e 1,1 g de ácido para-toluenossulfônico foram aquecidos em cerca de 80-120° C por cerca de 24 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (sal de p-toluenossulfonato). 1H-RMN (CDCl3): 1,08 (3H), 1,16 (3H), 1,87 (1H), 1,95 (1H), 2,38 (3H), 2,77 (1H), 2,92 (1H), 3,15 (1H), 3,69 (1H), 4,07 (2H), 7,16-7,77 (13H), 9,89 (3H). Exemplo 13: (2-a, R1 = H) a (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Método 1
1 g de (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = H), 10 ml de etanol e 1,4 ml de ácido clorídrico concentrado foram aqueci- dos em cerca de 80-120° C por cerca de 24 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metilpentanoico (sal de cloridrato). Dados espectroscópicos são relatados no
Exemplo 9.
Método 2
1 g de (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = H), 10 ml de etanol e 0,4 ml de ácido sulfúrico concentrado foram aqueci- dos em cerca de 80-120° C por cerca de 24 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metilpentanoico (sal de sulfato de hidrogênio). Dados espectroscópicos são relatados no Exemplo 44.
Método 3 1 g de (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = H), 10 ml de etanol e 1,4 g de ácido sulfônico foram aquecidos em cerca de 80-120° C por cerca de 24 horas. A mistura foi evaporada até secagem para obter etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2- metilpentanoico (sal de p-toluenossulfonato). Dados espectroscópicos são relatados no Exemplo 12.
Exemplo 14: terc-Butil éster de ácido (2-a, R1 = H) a (3R, 5S)-5-bifenil-4- ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-a, R1 = BOC)
<formula>formula see original document page 123</formula>
5 g (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = H) em solução em 50 ml de acetato de etila foram misturados com 6,6 g de di-terc-butil-dicarbonato, 3,5 g de trietilamina e 1 g de dimetil-aminopiridina. Após 1 hora a 50° C a solução foi misturada com água. Após separação das camadas a fase orgânica foi concentrada sob vácuo e diluída com heptano. O sólido cristalino obtido foi coletado e seco sob vácuo para dar cerca de 5,5 g de terc-butil éster de ácido (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo- pirrolidino-1-carboxílico (2-a, R1 = BOC).
Material pode ser purificado através de cromatografia de coluna, eluindo com acetato de etila/heptano (6:1).
1H-RMN (DMSO): 0,95 (3H, d, 1-CH3); 1,42 (9H, s, C(CH3)3); 1,56 (1H, m, 4-CHH); 1,90 (1H, m, 4-CHH); 2,50-2,57 (2H, m, 3-CH2); 2,78 (1H, dd, 1-CHH); 2,99 (1H, dd, 1-CHH); 4,14 (1H, m, 5-CH); 7,25-7,31 (3H, m, aromático); 7,39 (2H, m, aromático); 7,58 (4H, m, aromático).
Exemplo 15: Ácido (2-a, R1 = BOC) a [(2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc- butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico] (3-a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) 5 g de terc-Butil éster de ácido (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil- 2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-a, R1 = BOC) foram dissolvidos em 50 ml de uma mistura de THF e uma solução de hidróxido de lítio 2M (razão 1:1). Após 1 hora em temperatura ambiente, ácido fosfórico foi adicionado para neutralizar o excesso de hidróxido de lítio. A pasta fluida foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte do solvente e extraída com acetato de isopropila. A fase orgânica foi então lavada com água, parcialmente concen- trada sob vácuo e trazida para cristalização quando da adição de heptano. O sólido cristalino obtido foi coletado e seco sob vácuo para dar cerca de 3,6 g de ácido [(2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico] (3-a, R1 = BOC, R2 = R3 = H). Fusão 146-147° C; δΗ (500 MHz; DMSO) 1,07 (3H, d, J 7,0, I-CH3), 1,34 (9H, s, (CH3)3), 1,38 (1H, m, 3-HA), 1,77 (1H, m, 3-Hb), 2,43 (1 H, m, 2-H), 2,70 (2H, d, J 7,0, 5-H), 3,69 (1H, m, 4-H), 6,74 (1 H, d, J 9,0, NH), 7,27 (2H, d, J 8,0, Ar-orfo-H(Ph)), 7,36 (1H, t, J 7,0, Ar- (Ph)-pa/-a-H), 7,46 (2H, t, J 7,5, Ar-(Ph)-mefa-H), 7,57 (2H, d, J 8,0, Ar-meta- H(Ph), 7,64 (2H, d, J 7,5, Ar-(Ph)-orfo-H), 12,01 (1H, s, CO2H); õc (500 MHz1 DMSO) 18,1 (1- CH3), 28,3 [(CH3)3], 35,9 (2-C), 37,9 (3-C), 40,7 (5-C), 50,0 (4-C), 77,4 [(C(CH3)3], 126,3, 126,5, 127,2, 128,9, 129,8 (Ar-CH), 137,7 (Ar- ipso-C(Ph)), 138,3 (Ar-para-(Ph)), 140,1 (Ar-(Ph)-Zpso-C), 155,2 (NCO), 177,2 (CO2H); m/z (+ESI) 406 ([MNa]+, 6%), 384 ([MH]+, 31), 328 (100), 284 (19); Encontrado: [MH]+, 384,21691, C23H30NO4 requer MH 384,21693.
Exemplo 16: terc-Butil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-ilmetil-2-oxo- pirrolidino-1-carboxílico (1-a, R1 = BOC) <formula>formula see original document page 125</formula>
Método 1
520 mg de di-terc-butildicarbonato e 12 mg de 4- (dimetilamino)piridina foram adicionados a uma suspensão de 500 mg de (S)-5-bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) em 3 ml de acetonitrila. Após cerca de 20 horas, a mistura foi concentrada até secagem. A mistura foi dividida entre acetato de etila e hidrogeno sulfato de potássio aquoso e a camada orgânica separada e evaporada até secagem para dar 630 mg de terc-butil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-ilmetil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (1-a, R1 = BOC). 1H-RMN (CDCI3): 1,62 (9H, s, C(CH3)3); 1,88 (1H, m, 4- CHH); 2,03 (1H, m, 4-CHtf); 2,34-2,43 (2H, m, 3-CH2); 2,80 (1H, dd, 1-CHH); 3,21 (1H, dd, 1-CHH); 4,42 (1H, m, 5-CH); 7,28 (2H, m, aromático); 7,76 (1H, m, aromático); 7,46 (2H, m, aromático); 7,59 (4H, m, aromático). m/z: 352 (MH+ 14%); 337 (16); 296 (100); 293 (13); 252 (25).
A estrutura de raio X dos cristais obtidos é mostrada na figura 10.Cristal úni- co para esta determinação é obtido a partir de acetonitrila como solvente.
Dados do cristal [registrados a 100(2) K]
Fórmula empírica C22H25N03 Peso da fórmula 351,43 Sistema do cristal Monoclínico Grupo espacial P21 Parâmetros celulares a = 5,801(2) A b = 8,180(2) A c= 19,891(4) A α = 90° β = 96,278(9)°
γ = 90°
Volume de célula unitária 938,2(4) A3 Z* 2
Densidade calculada 1,244 mg m"3
* (número de unidades assimétricas na célula unitária)
Método 2
8,6 g de (S)-5-(Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) (34,22 mmols) são dissolvidos em 135 ml de cloreto de metileno. 4,2 g de DMAP (34,22 mmols) são adicionados. A mistura é diluída mais com 10 ml de cloreto de metileno. Então, 14,9 g de BOC2O (68,44 mmols) são adicio- nados e mais 10 ml de cloreto de metileno são adicionados. A presente rea- ção é então agitada em refluxo por 7,5 horas. Então mais 3,7 g de BOC2O são adicionados. Após um tempo de reação total de 24 horas em refluxo o solvente é evaporado completamente. O resíduo de evaporação é então fil- trado em 460 g de sílica-gel com um eluente de tolueno:acetato de etila 4:1. As frações de produto são concentradas a vácuo para dar o produto bruto, que é recristalizado a partir de fração de cloreto de metileno/heptano 1:6, para dar terc-butil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-ilmetil-2-oxo-pirrolidino-1- carboxílico (1-a, R1 = BOC).
Método 3
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) (100 g, 398 mmols) é adicionada a tolueno (L) em temperatura ambiente. N,N- Dimetilaminopiridina (4,9 g, 29,8 mmols) é então adicionada seguido portrie- tilamina (72 ml, 517 mmols). A mistura é então aquecida para 65° C. Di-terc- butil dicarbonato (104 g, 478 mmols) é então adicionado durante 0,5 hora. Após 0,5 hora, a mistura é concentrada a vácuo. O resíduo é então dissolvi- do em metanol (1 L) e aquecido para 60° C. 400 ml de solvente são removi- dos. Água (100 ml) é então adicionada e a mistura é esfriada para tempera- tura ambiente. Após 2 horas, a mistura é esfriada mais para O0 C. Após 1 hora, a mistura é filtrada e o sólido lavado com mistura de metanol-água (5:1, 30 ml χ 3). O sólido é seco a vácuo para dar terc-butil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-ilmetil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (1-a, R1 = BOC).
Exemplo 17: (S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = metilpirrolidina)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Uma mistura de 500 mg de (S)-5-bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H), 329 μl pirrolidina e 415 μl de formaldeído em 3,5 ml de etanol foi aquecida em refluxo por 3 horas. Uma quantidade adicional de 164 μl de pirrolidina e 148 μΙ de formaldeído foram adicionada e a mistura refluxada por cerca de 24 horas. A mistura foi concentrada até secagem e purificada através de cromatografia para obter 533 mg de (S)-5-bifenil-4-ilmetil-1- pirrolidin-1-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = metilpirrolidina). 1H-RMN (DM- SO): 1,69 (4H, m, 2 χ NCH2CH2); 1,68-2,15 (4H, m, 3-CH2, 4-CH2); 2,50 (4H, 2 χ NCH2); 2,66 (1H, dd, 1-CHH); 3,12 (1H, dd, 1-CHH); 3,94 (1H, d, NC- HHN); 4,21 (1H, d, NCHHN); 7,29 (2H, d, aromático); 7,33 (1H, t, aromático); 7,44 (2H, t, aromático); 7,59 (2H, d, aromático); 7,64 (2H, d, aromático), m/z: 335 (MH+, 100 %).
Exemplo 18: terc-butil éster de ácido (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil- 2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-a, R1 = BOC)
<formula>formula see original document page 127</formula> Método 1
46 μΙ de di-isopropilamina foram dissolvidos em 2 ml de tetra- hidrofurano a O0C. 0,2 ml de n-butillítio (1,6M em hexanos) foi adicionado e a mistura agitada por cerca de 15 minutos. A mistura foi então esfriada para - 78° C. 100 mg de material de partida (1-a, R1 = BOC) dissolvidos em 1 ml de tetraidrofurano foram adicionados. Após 15 minutos, 71 μΙ de iodeto de meti- la foram adicionados e a mistura foi agitada a -78° C por mais 5 horas. A re- ação foi extinta através da adição de solução de cloreto de amônio e extraí- da com acetato de etila. A fase orgânica foi separada e concentrada até se- cagem para dar uma mistura de (3R,5S) : (3S,5S) diastereoisômeros de 57:43, respectivamente. Razão conforme determinado através de análise HPLC.
Dados espectroscópicos para diastereômero principal (2-a, R1 = BOC) estão de acordo com os dados providos no Exemplo 14 (2-a, R1 = Boc).
Método 2
459 μΙ (331 mg, 3,27 mmols) de di-isopropilamina são dissolvi- dos em 5 ml de THF seco e são esfriados para O0C. Após a adição de 1,97 ml de butil lítio em hexano (1,59 M), a solução é agitada a O0C por 15 minu- tos. Subseqüentemente, a mistura de reação é esfriada para -78°C e uma solução de 1 g (2,84 mmols) de terc-butil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-ilmetil- 2-oxo-pirrolidino-1 -carboxílico (1-a, R1 = BOC) e 1,03 ml (1,09 g, 8,52 mmols) de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU) em 5 ml de THF são adicionados durante 15 minutos. Após agitar por 15 minutos, 708 μΙ (1,61 g, 11,38 mmols) de iodeto de metila são adicionados durante 10 minutos. A mistura resultante é agitada a -78°C por 3 horas. A reação é ex- tinta através da adição de 1 ml de morfolina seguido por 1 ml de solução de NH4CI saturada e 15 ml de acetato de isopropila. A fase orgânica é separada e lavada com água (3x10 ml). A camada orgânica é separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. HPLC do resíduo revela dois compostos dias- tereoméricos metilados terc-butil éster de ácido [(3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3- metil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-a, R1 = BOC) e terc-butil éster de áci- < do (3S, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-b, R1 = BOC). H RMN indica uma razão 50:50 dos dois diastereoisômeros. (Dados espectroscópicos para mistura de diastereômero). RMN (300 MHz1 DMSO- d6, δ/ppm): 7,50 (m, 4 H); 7,37 (m, 2 H); 7,27 (m, 1 H); 7,18 (m, 2 H); 4,29- 4,12 (m, 1 H); 3,45 (m, 1 H); 3,10 (m, 1 H); 2,73-2,34 (m, 2 H); 2,17-1,97 (m, 1 H); 1,54, 1,51 (2xs, 9H); 1,13, 1,09 (2xd com razão aproximada, 1:1 ,J = 7,2, 7,0, 3H). MS (ESI, m/e) 366 [M+H]+. Método 3
100 mg de terc-butil éster de ácido (0,284 mmol) de (S)-5-bifenil- 4-ilmetil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (1-a, R1 = BOC) são dissolvidos em 2 ml de THF e a solução é esfriada para -78° C. Subseqüentemente, 312 μΙ de bis(trimetilsilil)-amida de lítio em THF (1 M) são adicionados durante 5 minu- tos. Após agitar por 15 minutos, 71 μΙ (161 mg, 1,136 mmol) de iodeto de metila são adicionados. A mistura resultante é agitada por 5 horas e então extinta com morfolina e água. De acordo com análise HPLC a razão de dias- tereômeros é determinada ser 67:32.
Método HPLC (1):
Coluna: CC 125/3 Nucleosil 10-3. Fase Móvel A (Água); Fase Móvel B (Acetonitrila). Gradiente: 0 minuto (90% A; 10% B); 20 minutos (10% A; 90% B); 25 minutos (0% A; 100% B); 25,1 minutos (90% A; 10% B). Taxa de fluxo: 1,0 ml min"1. Comprimento de onda: 254 nm. Tempos de retenção:
1-a, R1 =Boc: 14,9 min
2-a, R1 = Boc e 2-b, R1 = Boc: 15,9 min
Sob essas condições de HPLC, nenhuma separação de 2-a, R1 = Boc e 2-b, R1 = Boc é observada. Consequentemente, os resíduos das reações são tratados com ácido trifluoracético antes da análise de HPLC a fim de remover o grupo de proteção Boc.
Tempos de retenção:
1-a, R1 = H: 12,1 min
1-b, R1=H: 12,3 min
Método de HPLC (2): Coluna: Chiralpak AD-RH1 150 χ 2,6 mm, 5,0 μm. Fase Móvel A (Água); Fa- se Móvel B (Acetonitrila). Isocrático: 0 min (80% B); 15 min (80% B). Taxa de fluxo: 0,5 ml min-1. Comprimento de onda: 210 nm. Tempos de retenção: 2-a, R1 = Boc: 6,3 min 2-b, R1 = Boc: 6,9 min
Exemplo 19: (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-1-pirrolidin-2- ilmetilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = metilpirrolidina)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Método 1
93 μl de di-isopropilamina foram dissolvidos em 2 ml de tetraidro- furano a 0 ºC. 0,4 ml de n-butillítio (1,6 M em hexanos) foi adicionado e a mistura agitada por cerca de 30 minutos. 200 mg de material de partida (1-a, R1 = metilpirrolidina) dissolvidos em 1 ml de tetraidrofurano foram adiciona- dos. Após 30 minutos, 41 μl de iodeto de metila foram adicionados e a mistu- ra foi agitada a 0 ºC por mais 2 horas. A reação foi extinta através da adição de solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase or- gânica foi separada e concentrada até secagem para obter 188 mg de pro- duto bruto.
De acordo com análise RMN a razão diastereomérica 2-a R1 = metilpirrolidina : 2b, R1 = metilpirrolidina é 85:15 (integração de sinais a 3,06 e 3,40 ppm).
1H-RMN (DMSO, estereoisômero principal): 0,99 (3H, d, 1-CH3); 1,55 (1H, m, 4-CHH); 1,69 (4H, m, 2 χ NCH2CH2); 2,00 (1 Η, m, 4-CHH); 2,20 (1H, m, 3-CH); 2,50 (4H, 2 χ NCH2); 2,69 (1H, dd, 1-CHH); 3,06 (1H, dd, 1-CHH)\ 3,90 (1 H1 m, 5-CH); 3,93 (1H, m, NCHHN); 4,22 (1H, m, NCHHN); 7,30 (2H, d, aromático); 7,34 (1H, t, aromático); 7,44 (2H, t, aromático); 7,60 (2H, d, aromático); 7,65 (2H, d, aromático), m/z: 349 (MH\ 100 %).
Método 2
(1-a, R1 = metilpirrolidina) (200 mg, 0,6 mmol) é dissolvida em THF (3,4 ml). A mistura é esfriada para O0 C. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,66 ml, 1M em THF) é adicionada e a mistura é agitada por 1 hora. Iodeto de metila (40,9 μΙ, 0,65 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada por 4 horas a O0 C. A reação é extinta através da adição de solução de cloreto de amônio saturada (2 ml), água (1 ml) e acetato de etila (1 ml). As fases são separa- das. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO,,*) e concentrada a vácuo (222 mg bruto). De acordo com análise RMN1 razão 2-a R1 = metilpir- rolidina:2-b, R1 = metilpirrolidina é 66:34.
Exemplo 20: (SR^S^S-BifeniM-ilmetit-S-metil-l-pirrolidin-l- ilmetilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = metilpirrolidina)
<formula>formula see original document page 131</formula>
(3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = H) (1 g, 3,8 mmols) é adicionada a etanol (7 ml). Pirrolidina (312 μΙ, 3,8 mmols) e formaldeído aquoso (393 μΙ, 5,3 mmols) são adicionados. A mistura é aque- cida em refluxo por 3 horas. A mistura é em seguida esfriada para tempera- tura ambiente e concentrada a vácuo para dar (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3- metil-1 -pirrolidin-1 -ilmetilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = metilpirrolidina). Dados espectroscópicos conforme relatado no Exemplo 19.
Exemplo 21: (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metiipirroiidin-2-ona (2-a, R1 = Piv) <formula>formula see original document page 132</formula>
(3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = Η) (500 mg, 1,9 mmol) é dissolvida em THF (5 ml) em temperatura ambiente. A mistura é esfriada para -78° C e então butillítio (1,3 ml, 1,6 M) é adicionado. Após 0,5 hora, cloreto de pivaloíla (278 μΙ, 2,3 mmols) é adicionado e a mis- tura é aquecida para temperatura ambiente. Após 0,5 hora, a mistura é diluí- da com acetato de etila e extinta através da adição de solução de cloreto de amônio saturada seguido por água. As fases são separadas. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. O material bruto é purificado através de cromatografia de coluna, através de eluição com acetato de etila/heptano (1:6) para dar (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = Piv). Dados espectroscópi- cos conforme relatado no Exemplo 5-1, Método 1.
Exemplo 22: ((S)-2-Bifenil-4-ilmetil-5-oxo-pirrolidin-1-il)acetonitrila (1-a, R1 = cianometila)
<formula>formula see original document page 132</formula>
1,5 g (5,97 mmols) de (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1, R1 = H) é dissolvido em 15 ml de THF seco e esfriado para -78° C. Após a adi- ção de 4,13 ml de butil lítio em hexano (1,59 M) a solução amarela é agitada a -78°C por 30 minutos. Subseqüentemente, 475 μΙ (855 mg, 7,16 mmols) de bromoacetonitrila são adicionados e a mistura é aquecida para a tempe- ratura ambiente da noite para o dia. A reação é então extinta com a adição de 10 ml de solução de NH4Cl saturada seguido pela adição de 6 ml de água e a mistura é extraída com 2x40 ml de acetato de etila. As camadas orgâni- cas combinadas são separadas, secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia de coluna (dicloro- metano:metanol = 99:1) para dar ((S)-2-bifenil-4-ilmetil-5-oxo-pirrolidin-1- il)acetonitrila (1-a, R1 = cianometila) como sólido esbranquiçado. RMN (400 MHz1 DMSOd6, δ/ppm): 7,65 (m, 4 H ); 7,47 (t, J = 7,4, 2 H); 7,40 (m, 3 H); 4,57 (d, J = 17,7, 1 H); 4,44 (d, J = 17,7, 1 H); 3,91 (m, 1 H); 3,19 (dd, J = 3,9, 13,8, 1 H); 2,70 (dd, J = 9,2, 13,8, 1 H); 2,18 (m, 2 H); 1,95 (m, 1 H); 1,77 (m, 1 H). MS (ESI, m/e) 291 [M+H]+, IR (solução em CH2CI2, v/cm'1): 3025; 2985; 2257; 1697; 1688; 1486; 1421; 1323; 1271; 1182; 760; 699.
Exemplo 23: (S)-1-Acetil-5-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = Ac)
<formula>formula see original document page 133</formula>
(S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) (5 g, 19,9 mmols) é dissolvida em THF (50 ml). A mistura é esfriada para -78° Cen- butillítio (14 ml, 1,6 M) adicionado.
Após 0,5 hora, cloreto de acetila (1,7 ml, 24 mmols) é adicionado e a mistura é deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura é extinta com cloreto de amônio saturado (40 ml) e água (10 ml) e acetato de etila (20 ml) são adicionados. A fase orgânica é lavada com sal- moura, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar (S)-1-acetil-5-bifenil- 4-ilmetil-pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = Ac). 1H RMN (CDCI3): 1,84 (1H), 1,93 (1H), 2,30 (1H), 2,32 (1H), 2,50 (3H), 2,72 (1H), 3,09 (1H), 4,56 (1H), 7,20 (2H), 7,28 (1H), 7,37 (2H), 7,49 (4H).
Exemplo 24: (SJ-S-Bifenil^-ilmetil-l-trietilsilanil-pirrolidin-a-ona (1-a, R1 <formula>formula see original document page 134</formula>
Um frasco seco é carregado com 1,256 g (5 mmols) de (S)-5- bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) e 15 ml de THF seco. À solução transparente resultante, 2,02 g (20 mmols) de trietilamina são adicionados seguido por 904 mg (6 mmols) de trietilclorossilano (TES-CI). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 4 horas e então extinta com adição de 5 ml de solução de NaHCOa saturada, 10 ml de água e 10 ml de acetato de isopropila. As camadas são separadas e a camada aquosa extra- ída com 10 ml de acetato de isopropila. As camadas orgânicas combinadas são secas em MgSO4, filtradas e evaporadas. O resíduo resultante é purifi- cado através de cromatografia de coluna (diclorometano + trietilamina v/v 1%) para dar (S)-5-bifenil-4-ilmetil-1 -trietilsiIanil-pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = TES) como um óleo amarelo. RMN (300 MHz1 DMSOd6, δ/ppm): 7,63 (m, 4 H); 7,55 (m, 2 H); 7,32 (m, 3 H); 3,80 (m, 1 H); 2,85 (m, 1 H ), 2,70 (m, 1 H), 2,10-1,70 (m, 4 H), 1,02-0,80 (m, 15 H), MS (ESI, m/e) 366 [M+H]+; 731 [2M+H]+, IR (solução em CH2CI2, v/cm 1): 3426; 3047; 2957; 1698; 1672; 1487; 1378; 1242; 1114; 1008.
Exemplo 25: (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metil-1--trietilsilanil-pirrolidin-2- ona (2-a, R1 = TES) e (3S,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metil-1-trietilsilanil- pirrolidin-2-ona (2-b, R1 = TES)
<formula>formula see original document page 134</formula> 109 mg (0,2981 mmols) de (S)-5-BifeniI-4-ilmetil-1-trietilsilani!- pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = TES) são dissolvidos em 1,5 ml de tolueno e a solução esfriada para 0° C. Após adição lenta de 628 μl de bis-(trimetilsilii)- amida de potássio em tolueno (0,57 M), a solução é agitada a 0° C por 15 minutos. Subseqüentemente, 113 μl (150 mg, 1,19 mmols) de sulfato de di- metila são adicionados à suspensão durante 5 minutos. A mistura é então agitada a 0° C por 1 hora. A reação é extinta através da adição de 2 ml de solução de NH4Cl saturada, 2 ml de água seguido por 20 ml de acetato de isopropila. A fase orgânica é lavada com água (3x10 ml), separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada. HPLC do resíduo revela conversão para os dois compostos diastereoméricos metilados [(3R,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3- metil-1 -trietilsiianil-pirroIidin-2-ona (2-a, R1 = TES) e (3S,5S)-5-bifenil-4- ilmetil-3-metil-1-trietilsilanil-pirrolidin-2-ona (2-b, R1 =TES).
Exemplo 26: Benzil éster de ácido (S)-2-bifenil-4-ilmetil-5-oxo- pirrolidino-1-carboxílico (1-a, R1 = Cbz)
<formula>formula see original document page 135</formula>
1 g (4 mmols) de (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) é dissolvido em 10 ml de THF seco e esfriado para -78° C. Após a adição de 2,76 ml de butil lítio em hexano (1,59 M), a solução amarela é agitada a - 78° C por 30 minutos. Subseqüentemente, 676 μl (820 mg, 4,8 mmols) de cloroformato de benzila (Cbz-Cl) são adicionados e agitação é continuada a - 78° C por 2 horas. A reação é então extinta através da adição de 12 ml de solução de NH4CI saturada seguido por 10 ml de água e então extraída com 2 χ 40 ml de acetato de isopropila. As camadas são separadas e a camada orgânica é seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo resultante (1,73 g) é purificado em cromatografia de coluna (diclorometano:metanol = 99,5:0,5) para dar benzil éster de ácido (S)-2-bifenil-4-ilmetil-5-oxo- pirrolidino-1-carboxílico (1-a, R1 = Cbz) como sólido esbranquiçado. RMN (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7,66 (m, 2 H); 7,60 (m, 2 H); 7,51 - 7,34 (m, 8 H); 7,26 (d, J = 8,2, 2 H); 5,28 (s, 2 H); 4,37 (m, 1 H); 3,05 (dd, J = 3,3, 13,1 , 1H); 2,88 (dd, J = 9,0, 13,1, 1 H); 2,45 (m, 1 H); 2,28 (m, 1 H); 2,01 (m, 1 H); 1,77 (m, 1 H), MS (ESI, m/e) 386 [M+H]+, 788 [2M+NH/]. IR (solução em CH2CI2, v/cm'1): 3092; 2957; 1756; 1705; 1488; 1396; 1304; 1287; 1231; 1139; 1043; 952; 750.
Exemplo 27: Benzil éster de ácido (3R,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2- oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-a, R1 = Cbz) e benzil éster de ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-b, R1 = Cbz)
<formula>formula see original document page 136</formula>
Método 1
119 mg (0,309 mmol) de benzil éster de ácido (S)-2-bifenil-4- ilmetil-5-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (1a, R1 = Cbz) são dissolvidos em 1,5 ml de tolueno e a solução é esfriada para -78° C. Após a adição de 665 μl de bis-(trimetilsilil)-amida de potássio em tolueno (0,57 M) a solução é agitada a -75° C por 20 minutos. Subseqüentemente, 117 μl (155 mg, 1,23 mmol) de sulfato de dimetila são adicionados à solução laranja durante 5 minutos. A mistura resultante é agitada a -78° C por 3 horas e então aquecida para 0 °C durante 1 hora. A reação é então extinta através da adição de 2 ml de solu- ção de NH4CI saturada, 2 ml de água seguido pela adição de 20 ml de ace- tato de isopropila. A fase orgânica é lavada com água (3 x 10 ml), seca em MgSO4, filtrada e evaporada. HPLC e LC-MS do resíduo revelam os dois compostos diastereoméricos metilados benzil éster de ácido [(3R,5S)-5- bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-a, R1 = Cbz) e benzil éster de ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-1- carboxílico (2-b, R1 = Cbz)], que eram inseparáveis um do outro. MS (ESI): 399 [MH]+, 816 [2M+NH4]+.
Método 2
53 μl (38 mg, 0,379 mmol) de di-isopropilamina são dissolvidos em 1 ml de THF seco e são esfriados para O°C. Após a adição de 226 μl de butillítio em hexano (1,59 M), a solução é agitada a O°C por 10 minutos. Subseqüentemente, uma solução de benzil éster de ácido (S)-2-bifenil-4- ilmetil-5-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (1-a, R1 = Cbz) em 1 ml de THF é adi- cionada durante 10 minutos seguido pela adição de 24 μl (54 mg, 0,379 mmol) de iodeto de metila durante 5 minutos. A mistura resultante é agitada a O°C por 2 horas. Então, a reação é extinta através da adição de 2 ml de solução de NH4CI saturada, 1 ml de água e 5 ml de acetato de etila. A fase orgânica é separada e então lavada com água (3x5 ml). A camada orgânica é então seca em MgSO4, filtrada e evaporada. HPLC e LC-MS do resíduo revelam os dois compostos diastereoméricos metilados benzil éster de ácido [(3R,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-1-carboxílico (2-a, R1 = Cbz) e benzil éster de ácido (3S,5S)-5-bifenil-4-ilmetíl-3-metil-2-oxo- pirrolidino-1-carboxílico (2-b, R1 = Cbz)], que eram inseparáveis um do outro.
Exemplo 28:(S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)pirrolidin- 2-ona (1-a, R1 =SEM)
<formula>formula see original document page 137</formula>
804 mg (3,2 mmols) de (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) são dissolvidos em 16 ml de THF seco e esfriados para -78°C. A- pós a adição de 2,21 ml de butil lítio em hexano (1,59 M), a solução amarela é agitada a -78° C por 30 minutos. Subseqüentemente, 680 μΙ (640 mg = 3,84 mmols) de (2-clorometoxietil)-trimetilsilano (SEM-CI) são adicionados e agitação é continuada a -20° C por 5 horas. A mistura é então deixada aque- cer para temperatura ambiente da noite para o dia. A reação é então extinta através da adição de 10 ml de solução de NH4CI saturada seguido por 10 ml de água e extraída com 2x40 ml de acetato de isopropila. As camadas são separadas e a camada orgânica seca em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo resultante (1,33 g) é purificado usando cromatografia de coluna (di- clorometano : trietilamina = 99,5:0,5 —► diclorometano : metanol : trietilamina = 98,5 1 : 0,5) para dar (S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = SEM) como um óleo amare- lo. RMN (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7,58 (m, 4 H); 7,47 (m, 2 H); 7,37 (m, 1 H); 7,30 (m, 2 H); 5,04 (d, J = 10,6, 1 H); 4,70 (d, J = 10,6, 1 H); 4,03 (m, 1 H); 3,59 (m, 2 H); 3,24 (dd, J = 4,2, 13,4, 1 H); 2,67 (dd, J = 9,1, 13,4, 1 H); 2,33 (t, J = 8,2, 2 H); 2,10 (m, 1 H); 1,81 (m, 1 H); 1,00 (m, 2 H); 0,06 (s, 9 H). MS (ESI, m/e) 382 [M+H]+; 763 [2M+H]+. IR (solução em CH2CI2, v/cm'1): 3057; 2951 ; 1702; 1487; 1414; 1249; 1073; 859; 836; 759; 697.
Exemplo 29: (3R,5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metil-1-(2-
trimetilsilaniletoximetil)pirrolidin-2-ona (2-a, R1 = SEM) e (3S,5S)-5- Bifenil-4-ilmetil-3-metil-1 -(2-trimetilsilaniletoximetil)pirrolidin-2-ona (2-b, R1 = SEM)
<formula>formula see original document page 138</formula>
118 mg (0,309 mmol) de S-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = SEM) são dissolvidos em 1,5 ml de tolueno e a solução é esfriada para O0 C com um banho gelado. Após a adição lenta de 664 μΙ de bis-(trimetilsilil)-amida de potássio em tolu- eno (0,57 M), a solução é agitada a O0 C por 15 minutos. Subsequentemen- te, 114 μl (151 mg, 1,2 mmol) de sulfato de dimetila são adicionados à solu- ção laranja durante 5 minutos. A mistura resultante é agitada a O0 C por 2 horas. Então, a reação é extinta através da adição de 2 ml de solução de NH4CI saturada, 2 ml de água e 20 ml de acetato de isopropila. A fase orgâ- nica é separada, lavada com água (3x10 ml), seca em MgSO4, filtrada e evaporada. HPLC do resíduo (100 mg) revela os dois compostos diastereo- méricos metilados [(3R,5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-1-(2-
trimetilsilaniletoximetil)pirrolidin-2-ona (2-a, R1 = SEM) e (3S,5S)-5-bifenil-4- ilmetil-3-metil-1-(2-trimetilsilaniletoximetil)pirrolidin-2-ona (2-b, R1 = SEM) e 25% de material de partida não-modificado (S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2- trimetilsilaniletoximetil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = SEM). Análise RMN indica uma razão 80:20 de diastereoisômeros. (Dados espectroscópicos para a mistura) RMN (300 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7,58 (m, 4 H); 7,47 (m, 2 H); 7,35 (m, 1 H); 7,25 (m, 2 H); 5,00 (m, 1 H); 4,63 (m, 1 H); 3,96 (m, 1 H); 3,55 (m, 2 H); 3,15 (m, 1 H); 2,60 (m, 1 H); 2,30 (m, 1 H); 2,05 (m, 1 H); 1,65 (m, 1 H); 1,16, 1,13 (2xd com razão 2 : 8, J = 7,2, 7,0, 3 H); 0,90 (m, 2 H); 0,06 (s, 9 H). MS (ESI, m/e) 395 [M+H]\ 791 [2M+H]+.
Exemplo 30: (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1-a, R1 = H)]
<formula>formula see original document page 139</formula>
11 g de turnings de Mg (452 mmols) são postos em um reator. Uma solução de 93,2 g de 4-bromobifenila (400 mmols) dissolvidos em 380 ml de THF é adicionada. Formação do reagente Grignard correspondente começa após a adição de 5% do volume total da solução acima e após a adição de 10 mg de b. A solução de THF da 4-bromobifenila é adicionada em tal taxa que a Tl pode ser mantida a 50-55° C (duração da adição: 1 ho- ra). Após a adição estar completa, a mistura de reação é aquecida para re- fluxo por 1,5 hora. Então, a mistura é esfriada para TA, e em seguida 800 mg de THS são adicionados, seguido por 22 g de 1,4-dioxana. Então a mis- tura é esfriada em um banho gelado e 18,0 g de CuCN (200 mmols) são adi- cionados. A mistura de reação é então esfriada para -40° C e então durante 40 minutos uma solução de 27 g (100 mmols) de ácido-(S)-5-oxo-pirrolidin-2- ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico em 270 ml de THF é adicionada.
Após adição completa da solução de tosilato, a mistura é aquecida por 0,5 hora para Tl de 35° C. A mistura de reação é agitada nesta temperatura da noite para o dia. Então, a mistura de reação é esfriada para 20°C e 200 ml de NH3 25% (aq.), seguido por 900 ml de NH4Cl 29% (aq.) são adicionados.
As fases são separadas e a fase aquosa é reextraída com 250 ml de THF. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com 200 ml de so- lução de NaCI 15% e são concentradas a vácuo para dar 74,5 g de produto bruto. Este produto bruto é purificado duas vezes em sílica-gel (eluente : to- lueno : metanol 93 : 7), para dar (S)-5-bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona [Lacta- ma-Chave (1-a, R1 = H)]. Dados espectroscópicos como no Exemplo 3.
Exemplo 31: (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1-a, R1 = H)]
<formula>formula see original document page 140</formula>
(S)-5-lodometilpirrolidin-2-ona (225 mg) é adicionada a uma so- lução de cloreto de ferro(lll) anidro (9,5 ml, 0,1 M em THF). A mistura é en- tão esfriada para 0°C. Brometo de bifenilmagnésio (5 ml, 0,5 M em THF) e TMEDA (180 μl) são adicionados em gotas durante 0,5 hora. A mistura é agitada por mais 10 minutos. Água (2 ml) é adicionada. A mistura é extraída usando diclorometano (3x5 ml). Os extratos orgânicos combinados são la- vados com HCl 2M (2 χ 5 ml), secos (Na2SO4) e então concentrados a vá- cuo. Purificação através de cromatografia de coluna provê (S)-5-bifenil-4- ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1-a, R1 = H)]. Dados espectroscópi- cos como no Exemplo 3. Exemplo 32: (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1-a, R1 = H)]
<formula>formula see original document page 141</formula>
8,9 g de terc-Butil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-ilmetil-2-oxo- pirrolidino-1-carboxílico (1-a, R1 = BOC) (25,3 mmols) são dissolvidos em 90 ml de cloreto de metileno. Então, 5 ml de CF3COOH são adicionados. Esta mistura é agitada em TA por 1,5 hora. A mistura de reação é concentrada. Fração de heptano é então adicionada ao resíduo. O produto é cristalizado. O produto obtido é dissolvido em tolueno e então ele é lavado com solução de NaHCOa (aq.). A camada orgânica é evaporada para dar (S)-5-bifenil-4- ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1-a, R1 = H)]. Dados espectroscópi- cos como no Exemplo 3.
Exemplo 33: (S)-1-Benzil-5-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = Bn)
<formula>formula see original document page 141</formula>
6,1 g de (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1- a, R1 = H)] (24 mmols) são dissolvidos em 100 ml de THF. Então 4,5 g de brometo de benzila são adicionados. Esta mistura é esfriada em um banho frio e 1,2 g de NaH é adicionado. O banho frio é removido e a mistura de reação é agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Então 50 ml de H2O são adicionados. Tolueno é adicionado e as fases são separadas. As fases orgânicas combinadas são lavadas com H2O e o solvente é evapo- rado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado através de cromato- grafia de coluna em 150 g de sílica-gel, para dar (S)-1-benzil-5-bifeil-4- ilmetil-pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = Bn). 1H RMN (400 MHz1 DMSO): 1,79 (1H), 1,93 (1H), 2,31 (2H), 2,61 (1H), 3,03 (1 H), 3,69 (1H), 4,02 (1H), 5,10 (1H), 7,12 (2H), 7,26 (2H), 7,33 (4H), 7,42 (2H), 7,49 (2H), 7,56 (2H). Exemplo 34: (3R,5S)-1-Benzil-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-pirrolidin-2-ona (2-a, R1 = Bn) <formula>formula see original document page 142</formula>
Método 1
Sob Ar, 15 ml de LiN(TMS)2 1M são adicionados a 20 ml de THF. Esta solução é esfriada para -78° C. Então durante 10 minutos uma solução de 3,6 g de (S)-1-benzil-5-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona (1-a, R1 = Bn) em 20 ml de THF é adicionada a -78° C. O funil de adição é enxaguado com 3 ml de THF. A mistura é aquecida para O0 C e agitada por 10 minutos nesta temperatura. Então a mistura de reação é esfriada para -78° C e du- rante 5 minutos uma solução de 1,87 g de iodeto de metila em 0,5 ml de THF é adicionada. O funil de adição é enxaguado com 0,5 ml de THF. Esta mistura de reação é agitada por 18 horas a -78° C. Então ela é extinta atra- vés da adição de 18 ml de solução de NH4Cl (aq.) saturada. Então 36 ml de tolueno são adicionados, seguido por 9 ml de H2O. As fases são separadas. A fase aquosa é re-extraída com 10 ml de tolueno e as fases orgânicas com- binadas são lavadas duas vezes com 25 ml de H2O. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, para dar o produto bruto. Análise RMN revela uma mistura de diastereômeros 77 : 33 (2-a, R1 = Bn / 2-b, R1 = Bn). Purificação através de cromatografia de coluna em sílica-gel com fração de acetato de etila:heptano (4:6) provê (3R,5S)-1-benzil-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-pirrolidin- 2-ona (2-a, R1 = Bn). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1,20 (3H), 1,59 (1H), 2,07 (1H), 2,40 (1H), 2,66 (1H), 2,99 (1H), 3,63 (1H), 4,02 (1H), 5,11 (1 H), 7,14 (2H), 7,24 (2H), 7,33 (4H), 7,43 (2H), 7,50 (2H), 7,56 (2H).
Método 2
Reação é realizada de acordo com o procedimento dado no Mé- todo 1 com a mudança que segue: após adição de iodeto de metila e enxá- gue do funil com THF, a mistura é agitada por 4 horas a -78° C oposto às 18 horas indicadas no Método 1. A reação é extinta e desenvolvida usando as mesmas condições empregadas no Método 1. Sob tais condições, com base em análise RMN1 a razão de diastereoisômeros é 88 : 12 (2-a, R1 = Bn / 2-b, R1 = Bn).
Exemplo 35: Etil éster de ácido (E/Z)-(R)-5-bifenil-4-il-4-terc- butoxicarbonilaminopent-2-enoico (8-a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et)
<formula>formula see original document page 143</formula>
A uma solução de 159 g de terc-butil éster de ácido (2-bifenil-4- il-1-formil-etil)carbãmico (7-a, R1 = Boc, R1 = H) em acetato de isopropila (3,2 L) é adicionado acetato de etil(trifenilfosforanilideno) (199 g). A mistura é agitada por 2 horas. À mistura é adicionada uma solução de ácido cítrico (79 g) em água (400 ml). Após 1 hora, as fases são separadas e a fase orgânica concentrada até secagem. A mistura bruta é purificada através de cromato- grafia (heptano/acetato de etila) para dar etil éster de ácido (E/Z)-(R)-5- bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilaminopent-2-enoico (8-a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et) como uma mistura de isômeros eis e trans. 1H RMN (DMSO) princi- pal (isômero ligado duplo trans): 1,19 (3H, t, CH3); 1,30 (9H, s, C(CH3)3); 2,74 (1 Η, m, 5-CHH); 2,90 (1 Η, dd, 5-CHH); 4,11 (2H, m, CH2CH3); 4,41 (1 Η, m, 4-CH); 5,85 (1H, d, 2-CH); 6,89 (1 H, dd, 3-CH); 7,32 (3H, m, aromático); 7,43 (2H, m, aromático); 7,57 (2H, m, aromático); 7,62 (2H, m, aromático), m/z: 413 (MNH4+, 100 %), 396 (MH+, 17); 340 (60); 296 (96); 250 (11).
Exemplo 36: Etil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-il-4-terc- butoxicarbonilaminopentanoico [9-a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et]
<formula>formula see original document page 144</formula>
115 g de Etil éster de ácido (E/Z)-(R)-5-bifenil-4-il-4-terc- butoxicarbonilaminopent-2-enoico (8-a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et) são dis- solvidos em acetato de isopropila (1,2 L). Paládio sobre carbono (10% de carga; 11,5 g) é adicionado e gás hidrogênio é aplicado ao recipiente. Após cerca de 1 hora, o recipiente é purgado com argônio e o catalisador é remo- vido através de filtragem. A solução é concentrada até secagem, dando etil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilaminopentanoico [9-a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et]. 1H- RMN (DMSO): 1,14 (3H, t, CH3); 1,31 (9H, s, C(CH3)3); 1,56 (1 H, m, 3-CHH); 1,71 (1H, m, 3-CHH); 2,28 (2H, m, 2-CH2); 2,69 (2H, m, 5-CH2); 3,62 (1H, m, 4-CH); 4,01 (2H, q, CH2CH3); 6,75 (1H, d, NH); 7,25 (2H, d, aromático); 7,33 (1H, t, aromático); 7,43 (2H, t, aromático); 7,55 (2H, t, aromático); 7,62 (2H, 1, aromático), m/z: 398 (MH+, 100 %); 342 (52); 298 (59).
Exemplo 37: Cloridrato de etil éster de ácido (S)-4-amino-5-bifenil-4-il- pentanoico [10-a, R5 = Et] <formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução de etil éster de ácido (S)-5-bifenil-4-il-4-terc-
butoxicarbonilaminopentanoico [9-a, R1 = Boc, R2 = H, R5 = Et] (115 g) em etanol (1,1 L) a 70° C é adicionado cloreto de tionila (32 ml) durante 45 minu- tos. Após mais 1,5 hora, a mistura é concentrada até secagem. O material bruto é suspenso em acetato de etila e filtrado para dar cloridrato de etil és- ter de ácido (S)-4-amino-5-bifenil-4-il-pentanoico [10-a, R5 = Et]. 1H RMN (DMSO): 1,08 (3H, d, CH3); 1,73 (2H, m, 3-CH2); 2,35-2,52 (2H, m, 2-CH2); 2,79 (1H, dd, 5-CHH); 2,97 (1H, dd, CHH); 3,38 (1H, m, 4-CH); 3,97 (2H, q, CH2CH3); 7,30 (3H, m, aromático); 7,40 (2H, m, aromático); 7,58 (4H, m, a- romático); 8,15 (3H, s, NH3+). m/z: 298 (MH+, 100 %); 281 (4); 235 (3).
A estrutura de raio X dos cristais obtidos é mostrada na Figura 11. Cristal único para esta determinação é obtido a partir de metanol como solvente.
Dados do Cristal íreqistrados a 100(2) K]
<table>table see original document page 145</column></row><table>
Volume de célula unitária 3498,0(18) A3 Ζ* 8
Densidade calculada 1,268 mg m-3 * (número de unidades assimétricas na célula unitária)
Exemplo 38: (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1-a, R1 = H)
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma mistura de cloridrato de etil éster de ácido (S)-4-amino-5- bifenil-4-il-pentanoico [10-a, R5 = Et] (86 g) em acetato de isopropila (1 L) é adicionada trietilamina (43 g). A mistura é então agitada em cerca de 55° C por 1 hora e então filtrada. O filtrado é aquecido em refluxo por 24 horas. À mistura é adicionada solução de cloreto de amônio saturada e as fases são separadas. A camada orgânica é concentrada até secagem e cristalizada a partir de acetato de isopropila para dar (S)-5-bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona [Lactama-Chave (1-a, R1 = H)]. Dados espectroscópicos estão de acordo com dados providos acima.
Exemplo 39: Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[3-(2-bromometoxicarbonil)- propionilamino]-2-metilpentanoico (3-a, 2-bromoetil éster de ácido R1 = ácido 4-oxo-pentanoico, R2 = H, R3 = Et)
<formula>formula see original document page 146</formula> Etil éster de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3- carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico (3-a, R1 = ácido 4-oxo-pentanoico, R2 = H1 R3 = Et) (5,5 g) é dissolvido em tolueno (33 ml) em temperatura am- biente. Dimetilformamida (0,1 ml) é adicionada. Cloreto de tionila (2,4 ml) é então adicionado. A solução é esfriada para 0° C e 2-bromoetanol (0,94 ml) é adicionado. A mistura é agitada a 0°C por 2 horas e então em temperatura ambiente por mais 1 hora. Uma porção adicional de 2-bromoetanol (0,94 ml) é adicionada e a mistura agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente. Uma porção adicional de 2-bromoetanol (0,94 ml) é então adicionada e a mistura resultante agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A mistura é concentrada a vácuo para dar o produto bruto. Purificação através de cro- matografia de Heptano/EtOAc (2:1) dá ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[3-(2- bromoetoxicarbonil)propionilamino]-2-metilpentanoico (3-a, R1 = 2-bromoetil éster de ácido 4-oxo-pentanoico, R2 = H, R3 = Et). 1H RMN (DMSO): 1,07 (3H), 1,14 (3H), 1,41 (1H), 1,79 (1H), 2,37 (2H), 2,48 (1H), 2,50 (2H), 2,71 (2H), 3,66 (2H), 3,94 (1H), 3,99 (2H), 4,33 (2H), 7,25 (2H), 7,35 (1H), 7,46 (2H), 7,57 (2H), 7,64 (2H), 7,78 (1H).
Exemplo 40: Etil éster de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(2,5- dioxopirrolidin-1-il)-2-metilpentanoico
<formula>formula see original document page 147</formula>
Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[3-(2-bromoetoxicarbonil)propionila- mino]-2-metilpentanoico (3-a, R1 = 2-bromoetil éster de ácido 4-oxo- pentanoico, R2 = H, R3 = Et) (6 g, 11,6 mmols) é dissolvido em DMF (30 ml). Carbonato de césio (8,2 g, 23,2 mmols) é adicionado e a mistura é agitada a 50° C por 2 horas. Água (150 ml) é então adicionada seguido pela adição de acetato de etila (150 ml). Em seguida, as fases são separadas. A fase orgâ- nica é lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada a vácuo. A mistu- ra é purificada através de cromatografia. Heptano/EtOAc (2:1) para dar etil éster de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-2- metilpentanoico. 1H RMN (DMSO): 1,05 (3H), 1,14 (3H), 1,94 (1H), 2,20 (1H), 2,39 (1H), 2,51 (4H), 2,98 (1H), 3,12 (1H), 4,01 (2H), 4,29 (1H), 7,18 (2H), 7,32 (1H), 7,43 (2H), 7,56 (2H), 7,62 (2H).
Exemplo 41: Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2- metil-pentanoico (3-a, R1 = ácido 4-oxo-pentanoico, R2 = H, R3 = H)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Etil éster de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(2,5-dioxopirrolidin-1- il)-2-metilpentanoico (590 mg) é adicionado a uma mistura de NaOH 1M (2,75 ml), THF (9 ml) e etanol (9 ml). A mistura é agitada por 16 horas. A mistura é diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de isopropila. A fase aquosa é acidificada com HCI 1M (5 ml) e extraída com acetato de iso- propila. As fases orgânicas combinadas são secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para dar ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2- metil-pentanoico (3-a, R1 = ácido 4-oxo-pentanoico, R2 = H, R3 = H). 1H RMN (DMSO): 1,05 (2H), 1,35 (1H), 1,79 (1H), 2,29 (2H), 2,39 (3H), 2,70 (2H), 3,97 (1H), 7,25 (2H), 7,34 (1H), 7,44 (2H), 7,56 (2H), 7,63 (2H), 7,74 (1H), 12,01 (2H).
Exemplo 42: Etil éster de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc- butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico (3-a, R1 = BOC, R2 = H, R3 = Et) <formula>formula see original document page 149</formula>
50 g de Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino-2- metilpentanoico (3-a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) são adicionados à dimetilfor- mamida (80 ml). Carbonato de césio (69 g) é então adicionado. Iodeto de etila (13,6 g) é então adicionado e a mistura é agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. Água (200 ml) é adicionada à mistura e a mistura é então extraída com acetato de isopropila (2 χ 200 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo para dar etil éster de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc- butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico (3-a, R1 = BOC1 R2 = H, R3 = Et) (56 g). 1H RMN (DMSO): 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,36 (9H), 1,53 (1H), 1,84 (1H), 2,55 (1 H), 2,75 (2H), 3,74 (1H), 4,05 (2H), 6,04 (1H), 7,23 (2H), 7,30 (1H), 7,41 (2H), 7,50 (2H), 7,57 (2H). m/z (ES+): 412 ([MH]+, 100 %), 356 (63), 312 (73).
Exemplo 43: Bromidrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
<formula>formula see original document page 149</formula>
10 g de Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino-2- metilpentanoico (3-a, R1 = BOC1 R2 = R3 = Η) são adicionados a etanol (100 ml). A mistura é aquecida para 65° C. 3 ml de brometo de tionila são então adicionados durante 0,5 hora. A mistura é então agitada por mais 1 hora. O etanol é removido e heptano adicionado. Destilações azeotrópicas adicionais são realizadas usando heptano para remover qualquer etanol re- sidual. O solvente é removido a vácuo para dar bromidrato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et). 1H RMN (DMSO): 1,11 (6 H), 1,61 (1 H), 1,87 (1H), 2,73 (1H), 2,84 (1H), 3,04 (1H), 3,42 (1H), 4,01 (2H), 7,36 (3H), 7,47 (2H), 7,65 (4H), 8,03 (3H). m/z (ES+) 312 ([MH]+, 100 %).
Exemplo 44:Hidrogeno sulfato do éster de (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4- il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et)
<formula>formula see original document page 150</formula>
10 g de Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc-butoxicarbonilamino-2- metilpentanoico (3-a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) são adicionados a etanol (100 ml). A mistura é aquecida para 65° C. 2 ml de ácido sulfúrico concen- trado são então adicionados durante 0,5 hora. A mistura é então agitada da noite para o dia. O etanol é removido e heptano adicionado. Destilações a- zeotrópicas adicionais são realizadas usando heptano para remover qual- quer etanol residual. O solvente é removido a vácuo para dar hidrogeno sul- fato de etil éster de ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et). 1H RMN (DMSO): 1,12 (6H), 1,56 (1 H), 1,87 (1 H), 2,67 (1 H), 2,78 (1H), 2,98 (1H), 3,76 (2H), 7,34 (3H), 7,47 (2H), 7,64 (4H), 8,57 (3H). m/z (ES+) 312 ([MH]+, 100.
Exemplo 45:Cloridrato do ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-ii-2- metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = R3 = Η)
<formula>formula see original document page 151</formula>
Uma mistura de ácido clorídrico 37% (85 ml), acetato de etila (100 ml) e água (100 ml) é aquecida para uma temperatura de banho de ó- Ieo externa de 130° C. 50 g de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-terc- butoxicarbonilamino-2-metilpentanoico (3-a, R1 = BOC, R2 = R3 = H) em acetato de etila (100 ml) são então adicionados à mistura durante 45 minu- tos. A mistura é agitada por mais 1 hora. A mistura é então esfriada para O0 Ceo sólido coletado através de filtragem para dar cloridrato do ácido (2R, 4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = R3 = H). Dados espectroscópicos são dados no Exemplo 7.
Exemplo 46:Etil éster de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(2,2- dimetilpropionilamino)-2-metilpentanoico (3-a, R1 = Piv, R2 = H5 R3 = Et)
<formula>formula see original document page 151</formula>
10 g de cloridrato de etil éster de ácido (2S, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-a, R1 = R2 = H, R3 = Et) em acetato de iso- propila (50 ml) são adicionados a uma mistura de cloreto de pivaloíla (4,1 ml) em acetato de isopropila (50 ml). A mistura é então agitada por 40 minutos em temperatura ambiente. Trietilamina (10,3 ml) em acetato de isopropila (30 ml) é então adicionada durante um período de 1 hora. A mistura resul- tante é agitada por 16 horas. Ácido cítrico (7,5 g) dissolvido em água (30 ml) é adicionado e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água (30 ml) e concentrada a vácuo para dar etil éster de ácido (2R,4S)-5-bifenil- 4-il-4-(2,2-dimetilpropionilamino)-2-metilpentanoico (3-a, R1 = Piv, R1 = H, R3 = Et). 1H RMN (DMSO): 1,05 (9H), 1,09 (3H), 1,15 (3H), 1,54 (1H), 1,78 (1H), 2,48 (1H), 2,72 (2H), 3,97 (1H), 4,00 (2H), 7,15 (1 H), 7,25 (2H), 7,34 (1H), 7,45 (2H), 7,55 (2H), 7,62 (2H).
Exemplo 47: (3S, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-b, R1 =H)
<formula>formula see original document page 152</formula>
A uma mistura de cloridrato de etil éster de ácido (2S, 4S)-4- amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico (3-b, R1 = R2 = H, R3 = Et) [mistura de diastereoisômero 9 : 1 [(2S, 4S): (2R, 4S)]] (840 mg) em acetato de isopropi- la (10 ml) trietilamina (418 mg) é adicionada. A mistura é então agitada a 55°C por 1 hora e então filtrada. O filtrado é aquecido em refluxo por 24 horas. À mistura é adicionada solução de cloreto de amônio saturada e as fases são separadas. A camada orgânica é concentrada até secagem. O resíduo é purificado através de cromatografia, eluindo primeiro com IPA/heptano 2:1 então com uma mistura 1:1 para dar (3S, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3- metilpirrolidin-2-ona (2-b, R1 = H) e (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3- metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = H). Razão de diastereômeros determinada através de 1H RMN ser 9 : 1 [(3S, 5S)]. 1H RMN (CDCI3) para (2-b, R1 = H): 1,15 (3H), 1,38 (1H), 2,42 (2H), 2,63 (1H), 2,82 (1H), 3,75 (1H), 5,51 (1H), 7,17 (2H), 7,28 (1H), 7,37 (2H), 7,49 (4H). Dados espectroscópicos para (2- a, R1=H) como no Exemplo 6. Exemplo 48: (3S, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona (2-b, R1 = pivaloíla)
<formula>formula see original document page 153</formula>
146 mg de (3S, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-b, R1 = H) [mistura de diastereoisômero 9 : 1 [(2S, 4S) : (2R, 4S)]] são adicio- nados a 10 ml de THF. A mistura é esfriada para -78° C e 381 μΙ de butillítio (1,59 M em hexano) são adicionados. 81 μΙ de cloreto de pivaloíla são então adicionados. Após 4 horas, a mistura é aquecida para temperatura ambiente. A mistura é então extinta através da adição de solução de cloreto de amônio saturada e acetato de isopropila. As fases são separadas e a fase orgânica seca (MgSO4) e então concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna, através de eluição com acetato de isopropi- la/hexano 3:1 para 1:0 para dar (3S, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-meitlpirrolidin-2-ona (2-b, R1 = pivaloíla) e (3R, 5S)-5- bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = piva- loíla). A razão de diastereoisômeros determinada através de 1H RMN ser 4 : 1 [(3S, 5S) : (3R, 5S)]. 1H RMN (CDCI3) para (2-b, RI=Piv): 1,09, 1,14 (3H), 1,30 (9H), 1,34 (1H), 2,01-2,66 (3H), 3,03, 3,27 (1H), 4,31, 4,50 (1H); 7,21- 7,53 (9H). A razão diastereomérica é determinada através da integração dos pares de sinais em [3,03 ppm (2-a, R1 = Piv) e 3,27 ppm (2-b, R1 = Piv)] ou aqueles a [4,31 ppm (2-b, R1 = Piv) e 4,50 ppm (2-a, R1 = Piv)] do espectro de 1H RMN. Dados espectroscópicos para (2-a, RI=Piv) como no Exemplo 5.
Exemplo 49: 1 -Benzil-5-bifenil-4-ilmetil-5-hidroxi-pirrolidin-2-ona <formula>formula see original document page 154</formula>
9,5 g de N-Benzilsucciniimda são adicionados a 120 ml de THF e a mistura é então esfriada para -78° C. Uma solução de cloreto de 4- metilbifenilmagnésio em THF (1,3 eq.) é então adicionada. A mistura subse- quente é então agitada por 2 horas a -78° C. A mistura é então aquecida pa- ra 10° C e 100 ml de solução de cloreto de amônio saturada são adiciona- dos. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, então salmoura e então concentradas a vácuo. O material bruto é cristalizado a partir de tolueno para dar 1-benzil-5-bifenil-4-ilmetil-5-hidroxi-pirrolidin-2-ona. 1H RMN (DMSO): 1,72 (1H), 1,91 (1H), 2,27 (2H), 2,72 (1H), 2,97 (2H), 4,40 (1H), 4,55 (1H), 7,21-7,66 (14H).
Exemplo 50: 1-Benzil-5-[1-bifenil-4-il-met-(E/Z)-ilideno]-pirrolidin-2Ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
5,5 g de 1-Benzil-5-bifenil-4-ilmetil-5-hidroxi-pirrolidin-2-ona são adicionados a diclorometano (55 ml) em temperatura ambiente. 22 ml de ácido trifluoracético são então adicionados e a mistura resultante é deixada agitar da noite para o dia. A mistura é então filtrada e concentrada a vácuo. Tolueno (100 ml) e solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada (50 ml) são adicionados ao resíduo. As fases são separadas e a fase orgânica é concentrada a vácuo. O resíduo é adicionado a 30 ml de metanol e aquecido para refluxo. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente, filtrada e seca a vácuo para dar 1-benzil-5-[1-bifenil-4-il-metil-(E/Z)-ilideno]-pirrolidin-2- ona. 1H RMN (DMSO): (E-lsômero): 2,67 (2H), 3,0 (2H), 4,80 (2H), 5,83 (1H), 7,26-7,36 (8H), 7,44 (2H), 7,59 (2H), 7,63 (2H). m/e (ES+): 340 ([MH]+, 100%), 262 (28), 249 (63).
Exemplo 51: (R)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-1,5-di- hidropirrol-2-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
1,68 g de (S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2- ona (1, R1 = pivaloíla) é adicionado a 10 ml de tolueno. A mistura é então esfriada para -15°C. 5,5 ml de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF) são então adicionados. Após 1 hora, uma mistura de 1,3 g de brometo de fenil selenila em 10 ml de tolueno é adicionada. Após mais 30 minutos, 100 ml de água são adicionados. As fases são separadas e a fase orgânica concentra- da a vácuo. O resíduo é absorvido em 25 ml de acetato de etila e então 5,1 ml de peróxido de hidrogênio (37%) são adicionados em temperatura ambi- ente. Após 1 hora, as fases são separadas e a fase orgânica lavada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada e então seca (Mg- SO4). A mistura é concentrada a vácuo e purificada através de cromatografia de coluna, eluindo com heptano/acetato de etila 5:1 para dar (R)-5-bifenil-4- ilmetil-1 -(2,2-dimetilpropionil)-1,5-di-hidropirrol-2-ona. 1H RMN (CDCI3): 1,28 (9H), 2,70 (1H), 3,30 (1H), 4,97 (1H), 7,06 (2H), 7,19 (2H), 7,31 (2H), 7,41 (4H).
Exemplo 52: Etil éster de ácido (3R, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-metil-1-oxo-pirrolidino-3-carboxílico (R1=Piv; R10=OEt; R11=Me) e Etil éster de ácido (3S, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-metil-2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico (R1=Piv;
R10=OEt; R11=Me)
<formula>formula see original document page 156</formula>
2,0 g (S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1 -(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2-ona (1-a, R1=pivaloíla) em 7,5 ml de tolueno são adicionados a 26,2 ml de bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 M em tolueno) a -10° C. Após 1 hora, 568 μl de cloroformato de etila são adicionados e a mistura é agitada por 1,5 hora a -5 a 0° C. 733 μl de sulfato de dimetila são então adicionados e a mis- tura é agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. 8 ml de solução de cloreto de amônio saturada são então adicionados, junto com 10 ml de água e 20 ml de acetato de etila. A fase aquosa é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. De acordo com análise HNMR a razão de diastereoisômeros é 62 : 38. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna, eluindo com acetato de etila/heptano (1:12) para dar etil éster de ácido (3R, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-1 -(2,2-dimetilpropionil)-3-metil-2-oxo- pirrolidino-3-carboxílico (R1=Piv; RIO=OEt; R11=Me) e etil éster de ácido (3S, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-meti-2-oxo-pirrolidino-3- carboxílico (R1=Piv; RIO=OEt; R11=Me). Frações contendo ambos diaste- reoisômeros são combinadas. De acordo com análise HNMR a razão de di- astereoisômeros é 62 : 38. 1H RMN (CDCI3). Diastereoisômero principal: 1,11 (3H), 1,17 (9H), 1,23 (3H), 1,62 (1H), 2,26 (2H), 2,95 (1H), 4,07 (2H), 4,30 (1H), 7,03-7,37 (9H). 1H RMN (CDCI3). Diastereômero secundário: 0,99 (3H), 1,16 (9H), 1,25 (3H), 1,51 (1H), 2,20 (2H), 3,13 (1H), 3,91 (2H), 4,34 (1H), 7,03-7,37 (9H). Dados para mistura de diastereoisômeros.
Exemplo 53: 3-Etil éster 1-terc-butil éster de ácido (3R, 5R)-5-bifenil-4- ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-1,3-dicarboxílico (R=Boc; R10=OEt; R11=Me) e 3-Etil éster 1-terc-butil éster de ácido (3S, 5R)-5-bifenil-4- ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 157</formula>
2,0 g de (S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)pirrolidin-2- ona (1-a, R1=pivaloíla) em 7,5 ml de tolueno são adicionados a 25 ml de bis(trimetilsilil)amida de potássio (0,5 M em tolueno) a -10° C. Após 1 hora, 542 μΙ de cloroformato são adicionados e a mistura é agitada por 1,5 hora a - 5 a O0 C. 733 μΙ de sulfato de dimetila são então adicionados e a mistura agi- tada em temperatura ambiente por 1,5 hora. 8 ml de solução de cloreto de amônio saturada são então adicionados, junto com 10 ml de água e 20 ml de acetato de tila. A fase aquosa é extraída com acetato de etila e as fases or- gânicas combinadas são então lavadas com salmoura, secas (MgSO^ e concentradas a vácuo. De acordo com análise HNMR a razão de diastereoi- sômeros é 55:45. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna, eluindo com. acetato de etila/heptano (1:6). Amostras puras de cada diaste- reoisômeros são obtidas para análise. 1H RMN (CDCI3) Diastereômero prin- cipal (Rf 0,13): 1,28 (3H), 1,41 (2H), 1,54 (9H), 1,72 (1 H), 2,43 (1 H), 2,59 (1H), 3,28 (1H), 4,16 (1H), 4,19 (2H), 7,22 (3H), 7,37 (2H), 7,47 (4H). 1H RMN (CDCI3) Diastereômero secundário (Rf 0,17): 1,15 (3H), 1,36 (3H), 1,54 (9H), 1,58 (1 H), 2,36 (1H), 2,59 (1 H), 3,41 (1H), 4,04 (2H), 4,31 (1H), 7,16 (2H), 7,25 (1 H), 7,34 (2H), 7,46 (4H).
Exemplo 54: Ácido (3R, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino- 3-carboxílico (R1=H; RIO=OH; R11=Me) e Ácido (3S, 5R)-5-bifenil-4- ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico (R1=H; RIO=OH; R11=Me) <formula>formula see original document page 158</formula>
252 mg de Etil éster de ácido (3R, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-metil-2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico (R=Piv; R10=OEt; R11=Me) [mistura de 62 : 38 de isômeros C3] são adicionados a 1 ml de a- cetonitrila a 0 ºC. 0,3 ml de solução de hidróxido de sódio 3 M é adicionado e 5 a mistura agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Mais duas porções de 50 μΙ de hidróxido de sódio 3 M são adicionadas. Agitação é continuada por mais 2 horas. A mistura é concentrada a vácuo. 2,5 ml de água são adi- cionados ao resíduo e ele é então extraído duas vezes com 1 ml de tolueno. 5 ml de acetato de etila são adicionados à fase aquosa, que é então esfriada para 0 ºC. 500 μl de ácido clorídrico 2 M são adicionados e as fases são se- paradas. A fase aquosa é então extraída com acetato de etila. As fases or- gânicas combinadas são combinadas, secas (MgSO4) e concentradas a vá- cuo para dar ácido (3R, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo-pirrolidino-3- carboxílico (R1=H; R10=OH; R11=Me) e ácido (3S, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-3- metil-2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico (R1=H; R10=OH; R11=Me). De acordo com análise HNMR há uma mistura 66 : 34 de estereoisômeros C3. A identi- dade do isômero principal não é determinada. 1H RMN (DMSO) [mistura de estereoisômeros]: 1,21 (3H), 1,59, 1,84, 2,20, 2.29 (total 2H), 2,66 (1H), 2,93 (1H), 3,81 (1H), 7,31 (3H), 7,44 (2H), 7,60 (4H), 8,10, 8,15 (total 1H), 12,58 (1H).
Exemplo 55: Ácido (3R, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metil-2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico (R1=Piv; R10=OH; R11=Me) e Áci- do (3S, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-1 -(2,2-dimetilpropionil)-3-metil-2-oxo- pirrolidino-3-carboxílico (R1=Piv; R10=OH; R11=Me) <formula>formula see original document page 159</formula>
44 mg de Ácido (3R/S, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo- pirrolidino-3-carboxílcio (R1=H; RIO=OH; R11=Me) [mistura 66 : 34 de este- reoisômeros C3] são adicionados a 10 ml de tolueno. 119 μl de trietilamina são adicionados e a mistura resultante aquecida para 60° C. 52 μl de cloreto de pivaloíla são adicionados e a mistura é agitada por 4 horas. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente. 250 mg de ácido cítrico em água (5 ml) são adicionados e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar ácido (3R, 5R)-5- bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-metil-2-oxo-pirrolidino-3-carboxilico (R1=Piv; RIO=OH; R11=Me) e ácido (3S, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-metil-2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico (R1 =Piv; R1 O=OH; R11=Me). De acordo com análise HNMR a razão de diastereoisômeros C3 é 65 : 35. Identidade do diastereoisômero principal não determinada. 1H RMN (CDCI3) [Mistura de estereoisômeros]: 1,19 (9H), 1,21 (3H), 1,73-1,91 (1H), 2,23 (1H), 2,50 (2H), 3,12-3,33 (1H), 4,45-4,60 (1H), 7,19 (1H), 7,27 (2H), 7,37 (2H), 7,46 (4H).
Exemplo 56: (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1=pivaloíla) e (3S, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1- (2,2-dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona (2-b, R1 = pivaloíla)
<formula>formula see original document page 159</formula>
63 mg de ácido (3R/S, 5R)-5-Bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-metil-2-oxo-pirrolidino-3-carboxílico (R1 =Piv; R10=OH; R11=Me) [razão 65 : 35 de isômeros C3] são adicionados a 25 ml de tolue- no. A mistura resultante é aquecida para refluxo e agitada por 16 horas. A mistura é então esfriada para temperatura ambiente e lavada sucessivamen- te com 10 ml de hidrogeno carbonato de sódio aquoso, salmoura e água. A fase orgânica é seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar (3R, 5S)-5- bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 =pivaloíla) e (3S, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona (2-b, R1=pivaloíla) com uma mistura 55 : 45 de diaste- reômero, respectivamente, de acordo com espectro de 1H RMN.
Exemplo 57: (3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1=H) e (3S, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin-2-ona (2-b, R1=H)
<formula>formula see original document page 160</formula>
15 mg de Ácido (3R/S, 5R)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metil-2-oxo- pirrolidino-3-carboxílico (R1=H; RIO=OH; R11=Me) [mistura 66 : 34 de este- reoisômeros C3] são adicionados a 25 ml de tolueno. A mistura resultante é aquecida para refluxo e agitada por 16 horas. A mistura é então esfriada pa- ra temperatura ambiente e lavada sucessivamente com 10 ml de solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa, salmoura e água. A fase orgânica é seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3- metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1=H) e (3S, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-3-metilpirrolidin- 2-ona (2-b, R1=H) como uma mistura 29 : 79 de diastereômero, respectiva- mente, de acordo com o espectro de 1H RMN.
Exemplo 58: 1-Benzil-5-[1-bifenil-4-il-met-(E/Z)-ilideno]-1,5-di-hidro- pirrol-2-ona <formula>formula see original document page 161</formula>
3,55 g de N-Benzilmaleimida são adicionados a 35 ml de THF e a mistura é então esfriada para 0° C. Uma solução de cloreto de 4- metilbifenilmagnésio em THF (5,6 g, 0,69 M) é então adicionada durante 30 minutos. A mistura subsequente é então agitada por 1,5 hora em temperatu- ra ambiente. Solução de cloreto de amônio saturada (50 ml) é então adicio- nada e a mistura agitada por 20 minutos. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, então salmoura e então concentradas a vácuo. O resíduo é então absorvido em diclorometano (35 ml). Ácido trifluoracético é então adicionado durante 5 minutos e a mistura agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura é então concentrada a vácuo. Tolueno (50 ml) e solução de hidro- geno carbonato de sódio saturada (50 ml) são adicionados e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com água, então concentrada a vácuo. Metanol (2 ml) é adicionado ao resíduo e aquecido para refluxo com o que uma filtragem a quente é realizada. O filtrado é concentrado a vácuo para dar 1-benzil-5-[1-bifenil-4-il-met-(E/Z)-ilideno]-1,5-di-hidro-pirrol-2-ona. 1H RMN (DMSO): 4,96 (2H), 6,50 (1H), 6,70 (1H), 7,26-7,76 (15H).
Exemplo 59: 1-Benzil-5-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 161</formula> 300 mg de 1-Benzil-5-[1-bifenil-4-il-met-(E/Z)-ilideno]-pirrolidin-2- ona são adicionados a etanol (3 ml) em temperatura ambiente. Pd/C 10%, umidade água 50% (30 mg) é adicionado e uma cobertura de gás hidrogênio aplicada ao recipiente. A mistura resultante é agitada por 72 horas em tem- peratura ambiente. O catalisador é removido através de filtragem e o filtrado concentrado a vácuo para dar 1-benzil-5-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona. 1H RMN (DMSO): 1,74 (1H), 1,86 (1H), 2,16 (2H), 2,63 (1H), 3,02 (1H), 3,63 (1H), 4,21 (1 H), 4,82 (1H), 7,23 (2H), 7,30 (3H), 7,35 (3H), 7,45 (2H), 7,57 (2H), 7,64 (2H).
Exemplo 60: 1-Benzil-5-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 162</formula>
50 mg de 1-Benzil-5-[1-bifenil-4-il-met-(E/Z)-ilideno]-1,5-di-hidro- pirrol-2-ona são adicionados a metanol (1,5 ml) em temperatura ambiente. Pd/C 10%, umidade água 50% (15 mg) é adicionado e uma cobertura de gás hidrogênio aplicada ao recipiente. A mistura resultante é agitada por 1 hora em temperatura ambiente. O catalisador é removido através de filtragem e o filtrado concentrado a vácuo, para dar 1-benzil-5-bifenil-4-ilmetil-pirrolidin-2- ona. Dados espectroscópicos relatados no Exemplo 59.
Exemplo 61 :(3R, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1 -(2,2-dimetilpropionil)-3- metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1=pivaloíla) e (3S, 5S)-5-Bifenil-4-ilmetil-1- (2,2-dimetilpropionil)-3-metilpirrolldin-2-ona (2-a, Ra=pivaloíla)
<formula>formula see original document page 162</formula> 250 mg de (S)-5-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-2-ona (1-a, R1 = H) são adicionados a THF (4 ml). A mistura resultante é então esfriada para -78°C. 1,68 ml de sec-butillítio (1,3 M em ciclo-hexano) é então adicionado e a mis- tura resultante é agitada por 0,5 hora. 68 μΙ de iodeto de metila são adicio- nados e a mistura agitada por 2 horas a -78° C. Solução de cloreto de amô- nio saturada (5 ml), água (3 ml) e acetato de etila (5 ml) são adicionados e a mistura aquecida para temperatura ambiente. As fases são separadas. A fase orgânica é lavada com solução de salmoura, separada, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar (3R, 5S)-5-bifenil-4-ilmetil-1-(2,2- dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = pivaloíla) e (3S, 5S)-5- bifenil-4-ilmetil-1-(2,2-dimetilpropionil)-3-metilpirrolidin-2-ona (2-a, R1 = piva- loíla) como mistura (2-a) a (2-b) em uma razão 20 : 80, conforme determina- do a partir de 1H RMN. Dados espectroscópicos para (2-a, R1=H) como no Exemplo 6. Dados espectroscópicos para (2-b, R=1 H) como no Exemplo 47.

Claims (90)

1. Composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 164</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou tautômero, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que a configuração está de acordo com a fórmula (1-a) <formula>formula see original document page 164</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 é um grupo de proteção de nitrogênio selecionado de pivaloíla, pirrolidinilmeti- Ia1 t-butoxicarbonila, benzila, silila, acetila, benziloxicarbonila (Cbz) e trimetil- silietoximetila (SEM).
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto é o tautômero enol de fórmu- la (1') <table>table see original document page 165</column></row><table> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R1' é hi- drogênio.
6. Composto de acordo com a fórmula (V), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 165</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R1' é hi- drogênio ou um grupo de proteção de oxigênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 tendo uma estru- tura conforme mostrado na fórmula (1") <formula>formula see original document page 165</formula> em que R7, R8 e R9 são, independentemente um do outro, arila ou alquila, de preferência metila ou etila.
8. Processo para produção de um composto de acordo com a fórmula (2), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 166</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreen- dendo metilação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautôme- ro, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 166</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência metilação de um composto de acordo com a fórmula (1-a), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 166</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, compreendendo tratamento do composto de fórmula (1), ou tautômero do mesmo, ou sal do mesmo, com uma base e um reagente de metilação, de preferência trata- mento do composto de fórmula (1-a), ou tautômero do mesmo, ou sal do mesmo.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8, compreendendo: (a) tratamento do composto de fórmula (1), ou tautômero do mesmo, ou sal do mesmo, primeiro com uma base e então com um compos- to da fórmula YCO2R, onde Y é halogênio ou -OR' e onde ReR' são inde- pendentemente selecionados de alquila, arila e arilalquila, para obter um composto de fórmula (20), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 167</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, R11 é hi- drogênio e R10 é OR onde R é alquila, arila ou arilalquila; b) reação do composto resultante de fórmula (20) com uma base e um reagente de metilação para obter um composto de fórmula (20), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, R11 é metila e R10 é OR onde R é alquila, arila ou arilalquila; c) opcionalmente, tratamento do composto de fórmula (20) em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio; R11 é metila e R10 é OR em que R é alquila, arila ou arilalquila, com um reagente de sapo- nificação, para obter um composto de fórmula (20), ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, R11 é metila e R10 é OH; d) tratamento do composto obtido na etapa (b) ou (c) sob condi- ções de descarboxilação para obter o composto de fórmula (2).
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a configuração do composto de fórmula (20) é de acordo com a fórmula (20-a) <formula>formula see original document page 167</formula>
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que um composto, ou tautômero, ou sal do mesmo, tendo uma con- figuração de acordo com a fórmula (2-a) é produzido <formula>formula see original document page 168</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que um com- posto de acordo com a fórmula (1-a), ou tautômero, ou sal do mesmo, é u- sado como material de partida e um composto de acordo com a fórmula (2- a), ou tautômero, ou sal do mesmo, é produzido em uma razão diastereomé- rica de mais do que 60 : 40, de preferência de mais do que 70 : 30.
14. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o com- posto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, é carac- terizado por ter a configuração de acordo com a fórmula (1-a) e em que o composto de acordo com a fórmula (2) é produzido em uma razão de diaste- reômeros (2-a) a (2-b) <formula>formula see original document page 168</formula> de pelo menos 80 : 20, de preferência pelo menos 91 : 9.
15. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, é caracterizado por ter a configuração de acordo com a fórmula (1-a) e em que o composto de acordo com a fórmula (2) é produzido em uma razão de dias- tereômeros (2-a) a (2-b) <formula>formula see original document page 169</formula> de pelo menos 55 : 45.
16. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, é caracterizado por ter a configuração de acordo com a fórmula (1-a) e em que o composto de acordo com a fórmula (2) é produzido em uma razão de dias- tereômeros (2-a) a (2-b) <formula>formula see original document page 169</formula> de pelo menos 29 : 79.
17. Processo para produção de um composto de acordo com a fórmula (3) ou sal do mesmo <formula>formula see original document page 169</formula> compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (2), ou tautômero, ou sal do mesmo, com um agente de abertura de anel (2) em que nas fórmulas acima R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R3 é hidrogênio ou al- quila.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que um composto tendo uma configuração de acordo com a fórmula (3-a) ou um sal do mesmo é obtido °-R3 (3-a), em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R3 é hidrogênio ou alquila.
19. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que o composto de fórmula (2) é preparado de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 8 a 16.
20. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que R1 e R2 são hidrogênio e R3 é um grupo etila.
21. Processo para produção de um composto de acordo com a fórmula (18) ou sal do mesmo <formula>formula see original document page 171</formula> compreendendo as etapas a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (1-a), ou tautômero, ou sal do mesmo <formula>formula see original document page 171</formula> b) metilação do composto de acordo com a fórmula (1-a), ou tau- tômero, ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (2-a), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 171</formula> c) reação do composto de acordo com a fórmula (2-a), ou tautô- mero, ou sal do mesmo, com um agente de abertura de anel para obter um composto de acordo com a fórmula (3-a) ou um sal do mesmo <formula>formula see original document page 172</formula> d) reação de um composto de acordo com a fórmula (3-a) ou um sal do mesmo para obter um composto de acordo com a fórmula (18) ou um sal do mesmo, em que as fórmulas R1 e R2 acima são, independentemente uma da outra, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R3 é hidrogênio ou al- quila.
22. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 172</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio compreendendo as etapas que seguem: a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (4), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 172</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R4 é um grupo de ativação de CO, b) reação do composto de acordo com a fórmula (4), ou sal do mesmo, ou tautômero, com um composto bifenílico para obter um composto de acordo com a fórmula (5), ou tautômero, ou sal do mesmo <formula>formula see original document page 173</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e c) redução de um composto de acordo com a fórmula (5), ou tau- tômero, ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo.
23. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (4), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 173</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R4 é um grupo de ativação de CO, o dito processo compreendendo reação de um composto de fórmula (4), ou tautômero, ou sal do mesmo, em que R1 é hi- drogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R4 é hidroxila, com hidro- xibenzotriazol.
24. Processo para preparação de composto de acordo com a fórmula (5), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 173</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (4), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 174</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R4 é um grupo de ativação de CO, com um composto bifenílico para obter o compos- to de fórmula (5), ou tautômero, ou sal do mesmo.
25. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 174</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio o dito processo compreendendo redução de um composto de acordo com a fórmula (5), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 174</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio para obter o composto de fórmula (1) ou sal do mesmo.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a redu- ção compreende tratamento com hidrogênio e um catalisador.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, em que o catali- sador é Pd/C.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que o catali- sador de Pd/C é selecionado do grupo consistindo em Pd/C 10% tipo K- -0218, 10% tipo PD CP 4505 D/R, 5% Pd/C tipo 39, 10% Pd/C tipo 39, 10% Pd/C tipo 39 (7200), 20% Pd/C tipo 91, 10% Pd/C tipo 338, 10% Pd/C tipo -394, 10% Pd/C tipo 394 (6065), 10% Pd/C tipo 394 (6249), 10% Pd/C tipo -395, 10% Pd/C tipo 395 (6002), 10% Pd/C tipo mod (72595), 15% Pd/C tipo A101023 e 15% Pd/C tipo A502085.
29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -22 a 24, em que o grupo de co-ativação é selecionado de dimetilamino, mor- folinila, imidazolila, metilmetoxiamino, metila, etila, cloro, bromo, pivaloíla e acetila.
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, em que R4 da fórmula (4) é morfolinila e o composto bifenílico usado na etapa b) é um ha- leto de bifenilmagnésio, ou R4 da fórmula (4) é cloreto e o composto bifenílico usado na e- tapa b) é bifenila.
31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -22 a 30, em que a configuração dos compostos de fórmulas (4), (5) e (1), ou tautômeros, ou sais dos mesmos, é de acordo com as fórmulas (4-a), (5-a) e (1-a) ou tautômeros dos mesmos <formula>formula see original document page 175</formula> onde R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R4 é um gru- po de ativação de CO.
32. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 176</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo as etapas que seguem: a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (7), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 176</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, b) reação de um composto de acordo com a fórmula (7), ou sal do mesmo, em uma reação Wittig para obter um composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 176</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R5 é hidrogênio ou alquila, c) redução de um composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (9), ou sal do mesmo, em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R5 é hidrogênio ou alquila, d) opcionalmente remoção dos grupos de proteção de nitrogê- nio, deste modo obtendo um composto de acordo com a fórmula (10) ou sal do mesmo em que R5 é hidrogênio ou alquila, e e) reação do composto de acordo com a fórmula (10), ou sal do mesmo, em que R5 é hidrogênio ou alquila, sob condições de fechamento de anel para obter um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, onde R1 é .
33. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 178</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R5 é hidrogênio ou alquila, o dito processo compreendendo reação de um composto de fórmula (7), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 178</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, em uma reação Wittig para obter o compos- to de fórmula (8).
34. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (9), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 178</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R5 é hidrogênio ou alquila, o dito processo compreendendo redução de um composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 179</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R5 é hidrogênio ou alquila, para obter o composto de fórmula (9).
35. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -32 a 34, em que a configuração dos compostos, ou tautômeros, ou sais dos mesmos, é de acordo com a fórmula (1-a), ou tautômero das mesmas, e (7- a) a (10-a) <formula>formula see original document page 179</formula> <formula>formula see original document page 180</formula> onde rias fórmulas acima R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R5 é hidrogênio ou al- quila.
36. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 180</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (11), ou tautomero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 181</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R6 é um grupo de saída, com um composto bifenílico ativado (por exemplo, metala- do), de preferência com um haleto de bifenilmagnésio.
37. Processo de acordo com a reivindicação 36, em que a rea- ção do composto de fórmula (11) com um composto bifenílico ativado (por exemplo, metalado) acontece sob condições de reação de acoplamento cru- zado catalisada por Fe ou Mn, de preferência através do uso de FeCh, Fe(acac) ou MnCb.
38. Processo de acordo com a reivindicação 36, em que a rea- ção do composto de fórmula (11) com um composto bifenílico ativado (meta- lado) acontece na presença de um aditivo de sal de metal.
39. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 38, em que o composto de fórmula (11), ou tautômero, ou sal do mes- mo, tendo uma configuração de acordo com a fórmula (11-a) é usado em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R6 é um grupo de saída.
40. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 182</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo as etapas que seguem: a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (12), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 182</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, b) reação do composto (12), ou tautômero, ou sal do mesmo, com um composto bifenílico ativado (por exemplo, metalado) para obter um composto de acordo com a fórmula (13), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 182</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, e c) redução do composto de acordo com a fórmula (13), ou tau- tômero, ou sal do mesmo, para obter o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo.
41. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (13), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 183</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (12), ou tautômero, ou sal do mesmo, em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio com um composto bifenílico ativado (por exemplo, metalado) para obter o composto de fórmula (13).
42. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 183</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo redução de um composto de acordo com a fórmula (13), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 184</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, para obter o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo.
43. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 40 a 42, em que o composto das fórmulas (12) e (13), ou tautômeros, ou sais do mesmo, têm uma configuração de acordo com as fórmulas (12-a) e (13-a), ou tautômeros das mesmas, <formula>formula see original document page 184</formula> em que nas fórmulas acima R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
44. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 185</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo as etapas que seguem: a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 185</formula> b) reação do composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, com 4-formil bifenila para obter o composto de acordo com a fórmu- la (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 185</formula> c) hidrogenação do composto (15), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 185</formula> e d) redução do composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, em que nas fórmulas (14) a (16) R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
45. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (16), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 186</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo hidrogenação do composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 186</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, para obter o composto de fórmula (16).
46. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 186</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo redução do composto de acordo com a fór- mula (16), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 187</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, para obter o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo.
47. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 187</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo hidrogenação do composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 187</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, para obter o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo.
48. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 188</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo hidrogenação do composto de acordo com a fórmula (21), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 188</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, para obter o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo.
49. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 188</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo as etapas que seguem: a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 189</formula> b) reação do composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, com 4-formil bifenila para obter um composto de acordo com a fór- mula (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 189</formula> c) redução do composto (15), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (21), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 189</formula> d) hidrogenação do composto de acordo com a fórmula (21), ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula (1), ou tau- tômero, ou sal do mesmo, em que nas fórmulas (14), (15) e (16) R1 é hidrogênio ou um grupo de pro- teção de nitrogênio.
50. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 189</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo as etapas que seguem: a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 190</formula> b) reação do composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, com 4-formil bifenila para obter um composto de acordo com a fór- mula (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 190</formula> c) hidrogenação do composto (15), ou sal do mesmo, para obter o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, em que nas fórmulas (14) e (15) R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
51. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -44, 45, 47, 48 e 49, em que a hidrogenação acontece sob condições de rea- ção de hidrogenação enantiosseletiva.
52. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -44 a 51, em que os compostos de fórmulas (1) e (16), ou tautômeros, ou sais dos mesmos, têm uma configuração de acordo com as fórmulas (1-a) e (16- a), ou tautômeros dos mesmos, <formula>formula see original document page 190</formula> em que nas fórmulas acima R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
53. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 191</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 191</formula> com 4-formil bifenila para obter o composto de fórmula (15).
54. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (21), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 191</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo redução do composto de acordo com a fór- mula (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 191</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, para obter o composto de fórmula (21).
55. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 192</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (14), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 192</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, com um composto 4-metil bifenila da fórmula 4-bifenil-CH2-X, em que X é um grupo de saída, para obter um composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, na presença de uma base, de preferência na presença de uma base e um catalisador de transferência de fase quiral.
56. Processo de acordo com a reivindicação 55, em que a confi- guração do composto (16), ou sal do mesmo, é de acordo com a fórmula (16-a) <formula>formula see original document page 192</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
57. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 193</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo reação de um composto de acordo com a fórmula (17), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 193</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, com um reagente organometálico derivado de 4-metil bifenila para obter um composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo.
58. Uso de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tau- tômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 193</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, na síntese de um inibidor de NEP ou um pró-fármaco do mesmo.
59. Uso de acordo com a reivindicação 58, em que o composto, ou tautômero, ou sal do mesmo, tem uma configuração de acordo com a fórmula (1-a) <formula>formula see original document page 193</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
60. Uso de acordo com a reivindicação 58 ou 59, em que o pró- fármaco inibidor de NEP é etil éster de ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)- (p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico ou sal do mesmo.
61. Composto de acordo com a fórmula (2), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 194</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de prefe- rência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (2-a), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 194</formula>
62. Composto de acordo com a reivindicação 61, em que na fórmula (2-a) R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio sele- cionado de pivaloíla e t-butiloxicarbonila (BOC).
63. Composto de acordo com a fórmula (4), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 194</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R4 é mor- folinila, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (4- a), ou tautômero da mesma <formula>formula see original document page 195</formula> em que R1 e R4 são conforme acima definido na fórmula (4).
64. Composto de acordo com a fórmula (8), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 195</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R5 é hidrogênio ou alquila, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (8-a) <formula>formula see original document page 195</formula>
65. Composto de acordo com a fórmula (9), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 196</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R5 é hidrogênio ou alquila, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (9-a) <formula>formula see original document page 196</formula>
66. Composto de acordo com a fórmula (13), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 196</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de prefe- rência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (13-a), ou tautôme- ro da mesma, <formula>formula see original document page 197</formula>
67. Composto de acordo com a fórmula (15), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 197</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
68. Composto de acordo com a fórmula (16), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 197</formula> em que R1 ê hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de prefe- rência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (16-a) (16-a).
69. Composto de acordo com a fórmula (20), ou sal do mesmo, (20), <formula>formula see original document page 197</formula> de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (20-a) <formula>formula see original document page 198</formula> (20-a). em que na fórmula acima R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitro- gênio, R10 é um grupo que pode ser saponificado e/ou descarboxilado e R11 é hidrogênio ou metila.
70. Composto de acordo com a fórmula (5), ou sal do mesmo, em forma cristalina, <formula>formula see original document page 198</formula> (5) em que R1 é um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (5-a) <formula>formula see original document page 198</formula> (5-a)
71. Composto de acordo com a fórmula (21), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 198</formula> (21) em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
72. Composto de acordo com a fórmula (22), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 199</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio.
73. Composto de acordo com a fórmula (7), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 199</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (7-a) <formula>formula see original document page 199</formula>
74. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 200</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, compreendendo as etapas que seguem: a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (6), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 200</formula> b) reação do composto de acordo com a fórmula (6), ou sal do mesmo, com um reagente organometálico derivado de 4-metil bifenila para obter um composto de acordo com a fórmula (22), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 200</formula> c) desidratação do composto de fórmula (22), ou sal do mesmo, para obter o composto de fórmula (21), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 200</formula> d) hidrogenação do composto (21), ou sal do mesmo, para obter o composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, em que nas fórmulas (6), (22) e (21) R1 é hidrogênio ou um grupo de prote- ção de nitrogênio.
75. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (22), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 201</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo reação do composto de acordo com a fór- mula (6), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 201</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, com um reagente organometálico derivado de 4-metil bifenila para obter o composto de acordo com a fórmula (22), ou sal do mesmo.
76. Processo para preparação de um composto de acordo com a fórmula (21), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 201</formula> em que R é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, o dito processo compreendendo desidratação de um composto de acordo com a fórmula (22), ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 201</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, para obter o composto de acordo com a fórmula (21), ou tautômero, ou sal do mesmo.
77. Processo de acordo com a reivindicação 74, em que a hidro- genação acontece sob condições de reação de hidrogenação enantiosseleti- va.
78. Processo de acordo com a reivindicação 74 ou 77, em que o composto de fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, tem uma configu- em que na fórmula acima R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitro- gênio. <formula>formula see original document page 202</formula>
79. Processo para produção de um composto de acordo com a fórmula (18) ou sal do mesmo <formula>formula see original document page 202</formula> compreendendo as etapas a) provisão de um composto de acordo com a fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, <formula>formula see original document page 203</formula> b) metilação do composto de acordo com a fórmula (1), ou tau- tômero, ou sal do mesmo, para obter um composto de acordo com a fórmula <formula>formula see original document page 203</formula> c) reação do composto de acordo com a fórmula (2), ou tautôme- ro, ou sal do mesmo, com um agente de abertura de anel para obter um composto de acordo com a fórmula (3) ou um sal do mesmo <formula>formula see original document page 203</formula> d) reação de um composto de acordo com a fórmula (3) ou um sal do mesmo para obter um composto de acordo com a fórmula (18) ou sal do mesmo, em que nas fórmulas acima R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R3 é hidrogênio ou al- quila.
80. Processo de acordo com a reivindicação 79, em que o com- posto de fórmula (1), ou tautômero, ou seu sal, é preparado de acordo com o processo definido em qualquer reivindicação 22, 25, 32, 36, 40, 42, 44, 46, - 47, 48, 49, 50 ou 74.
81. Processo de acordo com a reivindicação 79, em que - o composto de fórmula (1), ou tautômero, ou sal do mesmo, é preparado de acordo com o processo definido em qualquer reivindicação 22, 25, 32, 36, - 40, 42, 44, 46, 47, 48, 49, 50 ou 74, e - o composto de fórmula (2), ou tautômero, ou sal do mesmo, é preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 16.
82. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações - 79 a 81, em que a configuração dos compostos de fórmulas (1), (2) e (3), ou tautômeros, ou sais dos mesmos, está de acordo com a fórmula, (1-a), (2-a) e (3-a) ou tautômeros, das mesmas,
83. Composto de acordo com a fórmula (3), ou sal do mesmo, em forma cristalina, <formula>formula see original document page 205</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio e R3 é hidrogênio ou alquila, de preferência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (3-a) <formula>formula see original document page 205</formula>
84. Composto de acordo com a reivindicação 83, em que R1 e R2 são hidrogênio e R3 é alquila.
85. Composto de acordo com a fórmula (2), ou tautômero, ou sal do mesmo, em forma cristalina, <formula>formula see original document page 205</formula> em que R1 é hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de prefe- rência tendo uma configuração de acordo com a fórmula (2-a), ou tautômero da mesma, <formula>formula see original document page 206</formula>
86. Forma de cristal de cloridrato de etil éster de ácido (2R, 4S)- 4-amino-5-bifenil-4-il-2-metilpentanoico, o termo "forma de cristal" incluindo uma forma de solvato.
87. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 86 chamada Modificação A, caracterizada por um padrão de difração em pó de raio X mostrando os picos que seguem dados em graus 2Teta +/- 0,2 graus: 17,0, -18,3, 22,2, 22,7 e 24,0.
88. Forma de cristal de cloridrato do ácido (2R, 4S)-4-amino-5- bifenil-4-il-2-metilpentanoico, o termo "forma de cristal" incluindo uma forma de solvato.
89. Forma de cristal de acordo com a reivindicação 86, em que o grupo espacial é monoclínico C2.
90. Composto de acordo com a fórmula (9), ou sal do mesmo, em forma cristalina, <formula>formula see original document page 206</formula> em que R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo de proteção de nitrogênio, de preferência R1 e R2 são hidrogênio e R5 é hidrogênio ou alquila, de preferência tendo uma configuração de acor- do com a fórmula (9-a), <formula>formula see original document page 207</formula>
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