RU2530900C2 - Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты - Google Patents
Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2530900C2 RU2530900C2 RU2009130534/04A RU2009130534A RU2530900C2 RU 2530900 C2 RU2530900 C2 RU 2530900C2 RU 2009130534/04 A RU2009130534/04 A RU 2009130534/04A RU 2009130534 A RU2009130534 A RU 2009130534A RU 2530900 C2 RU2530900 C2 RU 2530900C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- protecting group
- nitrogen protecting
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 198
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 512
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 442
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 240
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 240
- -1 trimethylsilylethoxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 138
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 190
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 175
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 171
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 55
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 50
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 37
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 claims description 36
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 claims description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 31
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 26
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 22
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 19
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- MYJTZLYRAWUSLB-WSCVZUBPSA-N ethyl (2r,4s)-4-amino-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](N)C[C@@H](C)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 MYJTZLYRAWUSLB-WSCVZUBPSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 7
- YDSBMWIJMJQNKE-YNDBEVAQSA-N (2r,4s)-4-amino-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](N)C[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YDSBMWIJMJQNKE-YNDBEVAQSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 claims description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N iron;(z)-4-oxoniumylidenepent-2-en-2-olate Chemical compound [Fe].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O LZKLAOYSENRNKR-LNTINUHCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 9
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 claims 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 281
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 92
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 82
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 60
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 35
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- SOBIWLIICMUXJK-INIZCTEOSA-N (5s)-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 SOBIWLIICMUXJK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 32
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 0 CC(CC(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)N(C)*)C(O*)=O Chemical compound CC(CC(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)N(C)*)C(O*)=O 0.000 description 23
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 22
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 22
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- UQYDJJUWCWIQQT-UZLBHIALSA-N (3r,5s)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1C(=O)[C@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 UQYDJJUWCWIQQT-UZLBHIALSA-N 0.000 description 18
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- KJBWLGPTOKGJSJ-IBGZPJMESA-N (5s)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 KJBWLGPTOKGJSJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- AFMGAVDATRJOJG-DYVFJYSZSA-N (3r,5s)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 AFMGAVDATRJOJG-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 11
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical group CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YNELJETWNMPEEH-UZLBHIALSA-N (2r,4s)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YNELJETWNMPEEH-UZLBHIALSA-N 0.000 description 10
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 10
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 10
- YFXRBWUXDNJWKM-HNNXBMFYSA-N (5s)-5-(4-phenylbenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 YFXRBWUXDNJWKM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKDSPZRSANXDRL-BEFAXECRSA-N ethyl (2r,4s)-4-amino-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@@H](N)C[C@@H](C)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OKDSPZRSANXDRL-BEFAXECRSA-N 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- AFMGAVDATRJOJG-GUYCJALGSA-N (3s,5s)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 AFMGAVDATRJOJG-GUYCJALGSA-N 0.000 description 8
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UQYDJJUWCWIQQT-JXFKEZNVSA-N (3s,5s)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1C(=O)[C@@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 UQYDJJUWCWIQQT-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 6
- 125000005523 4-oxopentanoic acid group Chemical group 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N laevulinic acid Natural products CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- WPDJMBAXQKFEOI-ZETCQYMHSA-N (5s)-5-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1COCCN1C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 WPDJMBAXQKFEOI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- RCQHQKNHFVXQJN-IBGZPJMESA-N tert-butyl (5s)-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 RCQHQKNHFVXQJN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- KCHHEENCAIMCEQ-NTKDMRAZSA-N (3r,5r)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@](C)(C(O)=O)C(=O)N(C(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 KCHHEENCAIMCEQ-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 4
- YFXRBWUXDNJWKM-OAHLLOKOSA-N (5r)-5-(4-phenylbenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 YFXRBWUXDNJWKM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- QXALKMJNMFBGND-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C(=O)CCC1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QXALKMJNMFBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- SOBIWLIICMUXJK-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 SOBIWLIICMUXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N lithium;1,2,2,3-tetramethylpiperidine Chemical compound [Li].CC1CCCN(C)C1(C)C BNHFWQQYLUPDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYGVRONUWGXDLF-UHFFFAOYSA-L magnesium;1,1'-biphenyl;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 HYGVRONUWGXDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- HQGPKMSGXAUKHT-BYPYZUCNSA-N methyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 HQGPKMSGXAUKHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LMLHDRHFPWZVCR-UTKZUKDTSA-N (2r,4s)-4-[[4-(2-bromoethoxy)-4-oxobutanoyl]amino]-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CCC(=O)OCCBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LMLHDRHFPWZVCR-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 3
- QUWQWEKUWKZWIO-DYVFJYSZSA-N (3R,5S)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C(=O)[C@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 QUWQWEKUWKZWIO-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 3
- QXALKMJNMFBGND-QHCPKHFHSA-N (5s)-1-benzyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@@H]1CCC(N1CC=1C=CC=CC=1)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QXALKMJNMFBGND-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- IXCJNVXFTFTSRR-QFIPXVFZSA-N (5s)-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1-triethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N([Si](CC)(CC)CC)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 IXCJNVXFTFTSRR-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- BSQLYVVUFCRZMR-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;magnesium Chemical compound [Mg].C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 BSQLYVVUFCRZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTQNRIOHBPZCAQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-hydroxy-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1(O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UTQNRIOHBPZCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- MPEZOWGDXDLNLR-QHCPKHFHSA-N benzyl (5s)-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MPEZOWGDXDLNLR-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- FNFDUTIGABMWFE-FERBBOLQSA-N ethyl (4s)-4-amino-5-(4-phenylphenyl)pentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C[C@@H](N)CCC(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FNFDUTIGABMWFE-FERBBOLQSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- WYQSHANVHAFQDX-UZLBHIALSA-N tert-butyl (3r,5s)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 WYQSHANVHAFQDX-UZLBHIALSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N (2r,4s)-4-(3-carboxypropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DOBNVUFHFMVMDB-BEFAXECRSA-N 0.000 description 2
- HYPSOYIJOAOUSD-VQIMIIECSA-N (3r,5r)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)[C@](C)(C(O)=O)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 HYPSOYIJOAOUSD-VQIMIIECSA-N 0.000 description 2
- YKEAJLLAUNSKFO-DVECYGJZSA-N (3r,5s)-1-benzyl-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C(N1CC=1C=CC=CC=1)=O)C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YKEAJLLAUNSKFO-DVECYGJZSA-N 0.000 description 2
- ARQCFYHPBXIKPB-GCJKJVERSA-N (3r,5s)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C(N1CN1CCCC1)=O)C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ARQCFYHPBXIKPB-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- FARUAUOCPPPFDK-XXBNENTESA-N (3r,5s)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1-triethylsilylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1[C@@H](C)C(=O)N([Si](CC)(CC)CC)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 FARUAUOCPPPFDK-XXBNENTESA-N 0.000 description 2
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- KCHHEENCAIMCEQ-DVECYGJZSA-N (3s,5r)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1[C@](C)(C(O)=O)C(=O)N(C(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 KCHHEENCAIMCEQ-DVECYGJZSA-N 0.000 description 2
- HBSBPABHBKMHJW-CVDCTZTESA-N (3s,5s)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C(=O)[C@@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 HBSBPABHBKMHJW-CVDCTZTESA-N 0.000 description 2
- QXKVCKOGCREMOA-HXUWFJFHSA-N (5r)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-3,3-dimethyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1C(C)(C)C(=O)N(C(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 QXKVCKOGCREMOA-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- XYIACMFDJACNFN-QGZVFWFLSA-N (5r)-3,3-dimethyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(C)(C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XYIACMFDJACNFN-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- WPDJMBAXQKFEOI-SSDOTTSWSA-N (5r)-5-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1COCCN1C(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 WPDJMBAXQKFEOI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- SOBIWLIICMUXJK-MRXNPFEDSA-N (5r)-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CC[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 SOBIWLIICMUXJK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- PWCYRANVDWZMJF-SFHVURJKSA-N (5s)-1-acetyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 PWCYRANVDWZMJF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDCHBOQVXIGZHA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound O=C1NCC=C1 CDCHBOQVXIGZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKRBAPNEJMFMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBQJTYCETKKPMK-SFHVURJKSA-N 2-[(5s)-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidin-1-yl]acetonitrile Chemical compound N#CCN1C(=O)CC[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 JBQJTYCETKKPMK-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFXRBWUXDNJWKM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenylbenzoyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C1CCC(=O)N1 YFXRBWUXDNJWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPDJMBAXQKFEOI-UHFFFAOYSA-N 5-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1COCCN1C(=O)C1CCC(=O)N1 WPDJMBAXQKFEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 2
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- SRQOBNUBCLPPPH-UHFFFAOYSA-N CCc(cc1)ccc1-c1ccccc1 Chemical compound CCc(cc1)ccc1-c1ccccc1 SRQOBNUBCLPPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQYDJJUWCWIQQT-QRIPLOBPSA-N C[C@H](CC(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)N1C(C(C)(C)C)=O)C1=O Chemical compound C[C@H](CC(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)N1C(C(C)(C)C)=O)C1=O UQYDJJUWCWIQQT-QRIPLOBPSA-N 0.000 description 2
- 229910004261 CaF 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical class C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- LMTIKWPJTDSUPT-GCJKJVERSA-N ethyl (2r,4s)-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LMTIKWPJTDSUPT-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- FPKXLRBFAIHXFB-GCJKJVERSA-N ethyl (2r,4s)-4-(2,2-dimethylpropanoylamino)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPKXLRBFAIHXFB-GCJKJVERSA-N 0.000 description 2
- UXCICAHPGZDADX-UTKZUKDTSA-N ethyl (2r,4s)-4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C([C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)N1C(CCC1=O)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UXCICAHPGZDADX-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 2
- CPVSTENYYALYIS-WSCVZUBPSA-N ethyl (2r,4s)-4-amino-2-methyl-5-(4-phenylphenyl)pentanoate;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(C[C@@H](N)C[C@@H](C)C(=O)OCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CPVSTENYYALYIS-WSCVZUBPSA-N 0.000 description 2
- NCSDYTUFABBTOQ-QFQXNSOFSA-N ethyl (3r,5r)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1C(=O)[C@@](C(=O)OCC)(C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 NCSDYTUFABBTOQ-QFQXNSOFSA-N 0.000 description 2
- GBLCNFRIIVXAGH-NRFANRHFSA-N ethyl (4s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(4-phenylphenyl)pentanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](CCC(=O)OCC)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GBLCNFRIIVXAGH-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWQLJPBJNSPKSG-UHFFFAOYSA-M magnesium;phenylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=CC=CC=C1C1=CC=[C-]C=C1 JWQLJPBJNSPKSG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNERKUQPBQCWMY-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylcyclohexanamine;lithium Chemical compound [Li].C1CCCCC1NC1CCCCC1 DNERKUQPBQCWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N sacubitril Chemical compound C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PYNXFZCZUAOOQC-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- MEROFQUWFLOQJB-IBGZPJMESA-N (2r)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-[(4-phenylphenyl)methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C(=O)C(C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 MEROFQUWFLOQJB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WWQYNZQXHAEGGK-OXQOHEQNSA-N (3R,5R)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C[C@@H]1C[C@](C(N1C(=O)O)=O)(C(=O)O)C)C1=CC=CC=C1 WWQYNZQXHAEGGK-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 1
- WWQYNZQXHAEGGK-UZLBHIALSA-N (3S,5R)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)C[C@@H]1C[C@@](C(N1C(=O)O)=O)(C(=O)O)C)C1=CC=CC=C1 WWQYNZQXHAEGGK-UZLBHIALSA-N 0.000 description 1
- HBSBPABHBKMHJW-XXBNENTESA-N (3r,5s)-3-methyl-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C(=O)[C@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 HBSBPABHBKMHJW-XXBNENTESA-N 0.000 description 1
- HYPSOYIJOAOUSD-APWZRJJASA-N (3s,5r)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)[C@@](C)(C(O)=O)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 HYPSOYIJOAOUSD-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N (5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@@H]1CCC(=O)N1 HOBJEFOCIRXQKH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YIXYIHGPYHGTKY-QFIPXVFZSA-N (5s)-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(COCC[Si](C)(C)C)[C@@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 YIXYIHGPYHGTKY-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GKMJJOGCYMIFKX-NRFANRHFSA-N (5s)-5-[(4-phenylphenyl)methyl]-1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@@H]1CCC(N1CN1CCCC1)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GKMJJOGCYMIFKX-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZSZSURMDPHQQA-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;zinc Chemical compound [Zn].C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LZSZSURMDPHQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IONNJVQITCVNHK-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 IONNJVQITCVNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDNBUBMBZRNQQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YYDNBUBMBZRNQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNRAXJYCJFUJOL-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(C)C(O)=O GNRAXJYCJFUJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYYIZYAWHBAHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2,4,6-trinitrophenyl)-2,4,6-trinitroaniline Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C(C=2C(=C(N)C(=CC=2[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O QTYYIZYAWHBAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanamide Chemical class NCCCC(N)=O WCVPFJVXEXJFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- KJBWLGPTOKGJSJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(N(C(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)CC1)C1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)C(N(C(Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1)CC1)C1=O)=O KJBWLGPTOKGJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC)=O JHLVEBNWCCKSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- TWBFRYDBWKGVPA-RNFRBKRXSA-N CCOC([C@H](C)C[C@@H](C)N)=O Chemical compound CCOC([C@H](C)C[C@@H](C)N)=O TWBFRYDBWKGVPA-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- KYUSXVZOJPHPBF-HTQZYQBOSA-N C[C@H](C[C@@H](C)NC(OC(C)(C)C)=O)C(O)=O Chemical compound C[C@H](C[C@@H](C)NC(OC(C)(C)C)=O)C(O)=O KYUSXVZOJPHPBF-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- PHCDGCVUGGSDOQ-ZWNMCFTASA-N C[C@](CC1)(/C=C/N2CCOCC2)NC1=O Chemical compound C[C@](CC1)(/C=C/N2CCOCC2)NC1=O PHCDGCVUGGSDOQ-ZWNMCFTASA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical class CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910021617 Indium monochloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HQGPKMSGXAUKHT-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1CCC(=O)N1 HQGPKMSGXAUKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical group O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWJAICZVRDFEI-LFVJCYFKSA-N O=C(C=C1)N(Cc2ccccc2)/C1=C/Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1 Chemical compound O=C(C=C1)N(Cc2ccccc2)/C1=C/Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1 RMWJAICZVRDFEI-LFVJCYFKSA-N 0.000 description 1
- BTZBQVGDPLUKJM-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CCCOCN2CCOCC2)CC1 Chemical compound O=C1NC(CCCOCN2CCOCC2)CC1 BTZBQVGDPLUKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAPQCLNZQHMBAG-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[Mg+2].CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1.[Cl-] Chemical compound [Cl-].[Mg+2].CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1.[Cl-] OAPQCLNZQHMBAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N aluminium(3+) Chemical compound [Al+3] REDXJYDRNCIFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KYISVNIYMFHRNJ-CYFREDJKSA-N benzyl (3s,5s)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C(N1C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)=O)C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KYISVNIYMFHRNJ-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010062049 chirobiotic T Proteins 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N disodium bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound [Na+].[Na+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C NLHWCTNYFFIPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSNIHIFXLKWCD-UHFFFAOYSA-N ditert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)N(C(O)=O)C(C)(C)C PZSNIHIFXLKWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSDYTUFABBTOQ-RLWLMLJZSA-N ethyl (3s,5r)-1-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)N1C(=O)[C@](C(=O)OCC)(C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 NCSDYTUFABBTOQ-RLWLMLJZSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N ethylsulfamic acid Chemical group CCNS(O)(=O)=O SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002655 kraft paper Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- AHCNXVCAVUYIOU-UHFFFAOYSA-M lithium hydroperoxide Chemical compound [Li+].[O-]O AHCNXVCAVUYIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical class CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005146 naphthylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002833 natriuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical class C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypobromite Chemical compound Br[Se]C1=CC=CC=C1 LCEFEIBEOBPPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TZRWBAHONIKWTL-UHFFFAOYSA-N potassium;bis(triethylsilyl)azanide Chemical compound [K+].CC[Si](CC)(CC)[N-][Si](CC)(CC)CC TZRWBAHONIKWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N propylsulfamic acid Chemical compound CCCNS(O)(=O)=O HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYQSHANVHAFQDX-JXFKEZNVSA-N tert-butyl (3s,5s)-3-methyl-2-oxo-5-[(4-phenylphenyl)methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@@H](C)C[C@H]1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 WYQSHANVHAFQDX-JXFKEZNVSA-N 0.000 description 1
- OWIZSBUSCSIZSA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-oxo-3-(4-phenylphenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OWIZSBUSCSIZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIECVIVJOTBH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl bromide Chemical compound FC(F)(F)S(Br)(=O)=O IMNIECVIVJOTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical class [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/18—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
- C07C227/20—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters by hydrolysis of N-acylated amino-acids or derivatives thereof, e.g. hydrolysis of carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/22—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from lactams, cyclic ketones or cyclic oximes, e.g. by reactions involving Beckmann rearrangement
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы (1) или их солям
где R1 означает Н, С1-С6-алкилкарбонил, С1-С6-алкоксикарбонил, SiR7R8R9, где R7, R8, R9 независимо друг от друга означают С1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, или R1 означает триметилсилилэтоксиметил (SEM), С1-С2-алкил, причем последний замещен С6-С10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая представляет собой моноциклическую насыщенную кольцевую систему с 5 кольцевыми атомами, один из которых является азотом, представляет собой водород или азотзащитную группу. Описаны разные способы получения этих соединений и применение их для получения NEP-ингибитора, в частности, при получении этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли. 39 н. и 28 з.п. ф-лы, 12 ил., 61 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к пирролидин-2-онам, соответствующим формуле (1), или к их солям
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, определенную в настоящем описании, к способам их получения или к их применению для получения NEP-ингибиторов, в частности, для получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, или его соли.
Эндогенные предсердные натрийуретические пептиды (ANP), также называемые предсердными натрийуретическими факторами (ANF), у млекопитающих обладают диуретическим, натрийуретическим и сосудорасширяющим действием. Природные ANF-пептиды являются метаболически инактивированными, в частности, при помощи разрушающих ферментов, которые, как установлено, соответствуют фермент-нейтральной эндопептидазе (NEP, ЕС 3.4.24.11), которая также отвечает, например, за метаболическую инактивацию энкефалинов.
Из уровня техники известны биарилзамещенные производные фосфоновой кислоты, пригодные в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов ANF-разрушающего фермента у млекопитающих, таким образом, способствуя пролонгированию и эффективности диуретических, натрийуретических и сосудорасширяющих свойств ANF у млекопитающих, посредством ингибирования их разложения в менее активные метаболиты. Таким образом, NEP-ингибиторы особенно пригодны для лечения состояний и расстройств, чувствительных к ингибированию нейтральной эндопептидазы (ЕС 3.4.24.11), в частности, сердечно-сосудистых расстройств, таких как гипертензия, почечной недостаточности, включая водянку и отложение солей, отека легких и ишемической болезни сердца.
Способы получения NEP-ингибиторов являются известными.
В US 5217996 описаны биарилзамещенные производные амида 4-аминомасляной кислоты, пригодные в качестве ингибиторов нейтральной эндопептидазы (NEP), например, в качестве ингибиторов ANF-разрушающего фермента у млекопитающих. В качестве предпочтительного воплощения US 5217996 раскрыт этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты и способ его получения.
Некоторые ингибиторы нейтральной эндопептидазы дипептиддикарбоновой кислоты (NEP) описаны G.M. Ksander и др. в J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase Inhibitors". Среди прочих раскрыт этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты и способ его получения.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание альтернативного реакционного пути для способа получения NEP-ингибиторов или их пролекарств, в частности, задачей является создание альтернативного реакционного пути для способа получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли.
В US 5217996 раскрыто получение этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4R)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты. При получении данного соединения этиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-2-метил-2-бутеновой кислоты подвергают гидрированию в присутствии палладия на активированном угле. Основным недостатком данного процесса является то, что такая стадия гидрирования является не очень селективной и приводит к получению этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты в виде смеси диастереомеров (80:20). Кроме того, в данном способе требуется использование D-тирозина, в качестве исходного вещества, который является неприродной аминокислотой и не является легко доступным.
Таким образом, задачей настоящего изобретения создание альтернативного реакционного пути для способа получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли, предпочтительно, реакционного пути, лишенного упомянутых выше недостатков известного способа. В частности, задачей является создание альтернативного реакционного пути для способа получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли, в котором упомянутая выше стадия гидрирования отсутствует.
Другой задачей настоящего изобретения является создание способа получения этилового эфира N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соли, имеющего высокое диастереомерное соотношение, в котором (2R, 4S)-конфигурация, соответствующая формуле (3-а), является предпочтительной. В частности, подходящее диастереомерное соотношение составляет более, чем 60:40, предпочтительно - более, чем 70:30, особенно предпочтительно - более, чем 80:20. Наиболее предпочтительным является диастереомерное соотношение, составляющее более, чем 90:10. Диастереомерное соотношение может составлять до 99:1, предпочтительно - 100:1. Предпочтительные диастереомерные соотношения относятся к соотношению диастереомеров (3-а) и (3-b), или их солей,
где R1 представляет собой Н, R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил и R3 представляет собой этил. Превращение соединения формулы (3)
в которой R1 представляет собой Н, R2 представляет собой трет-бутоксикарбонил и R3 представляет собой этил, в NEP-ингибитор или его пролекарство, в частности, в этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соль, описан, например, в Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 1689.
Также задачей изобретения является альтернативный способ, в котором этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соль может быть получен в чистой или даже в кристаллической форме.
Кроме того, задачей настоящего изобретения является создание способа, в котором в качестве исходных веществ могут быть использованы легкодоступные соединения, например, природные аминокислоты или их производные, а неприродные аминокислоты не используются. Предпочтительно задача настоящего изобретения заключается в создании способа, в котором исходные материалы доступны из массива коммерчески доступных хиральных соединений.
Цели настоящего изобретения могут быть достигнуты путем получения определенного лактама, в качестве ключевого промежуточного соединения. Исходя из данного лактама возможно осуществление выгодного реакционного пути получения желаемых NEP-ингибиторов и их пролекарств.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является пирролидин-2-он, соответствующий формуле (1) или его соль,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено далее. Соединение, соответствующее формуле (1), или его соль, далее называют, как «Ключевой Лактам(1)».
Изобретение включает следующие разделы:
Раздел А: | Ключевой Пактам (1) |
Раздел Б: | Применение Ключевого Лактама (1) для получения NEP-ингибиторов |
Раздел В: | Способ получения Ключевого Лактама (1) |
Раздел Г: | Новые и соответствующие условию изобретательского уровня соединения, встречающиеся в одном из предшествующих разделов |
Раздел Д: | Примеры |
Особым образом изобретение относится к способам, описанным в каждом разделе. Более того, изобретение относится, независимо, к каждой отдельной стадии, описанной в последовательностях способа в соответствующем разделе. Поэтому каждая и всякая отдельная стадия любого способа, содержащая последовательность стадий и описанная в настоящем описании, сама по себе является предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Таким образом, изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в соответствии с которыми соединение, полученное в качестве промежуточного на любой стадии способа, используется в качестве исходного вещества.
Более того, изобретение относится к новым исходным веществам, которые специальным образом разработаны для получения соединений настоящего изобретения, к их применению и к способам их получения.
Необходимо отметить, что в настоящей заявке обычно толкования, приведенные в одном из разделов, также применимы и для других разделов, пока не указано иное. Например, толкование остатка R1 в формуле (1), данное в разделе А, также применимо, в случае если формула (1) встречается в разделах Б, В, Г и Д, пока не указано иное. Что касается соединений, описанных в настоящем изобретении, следует понимать, что тоже относится и к их солям. В зависимости от выбора исходного материала и процедур соединения могут находиться в форме одного из возможных изомеров или в виде их смеси, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смеси изомеров, таких как рацематы и смеси диастереомеров, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода.
Раздел А: Ключевой Лактам (1)
Объектом настоящего изобретения является лактам, соответствующий формуле (1), или его соль,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено далее.
В соответствии с формулой (1), возможны два энантиомера, отвечающие формулам (1-а) и (1-b), или их соли.
Согласно настоящему изобретению, соединения, отвечающие формуле (1-а) (=S-энантиомеры), являются предпочтительными. В формулах (1), (1-а) и (1-b), или их солях, остаток R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как показано в дальнейшем; предпочтительно азотзащитной группой является пивалоил, пирролидинилметил, трет-бутоксикарбонил, бензил, силил (например, ТЭС), ацетил, бензилоксикарбонил (Cbz) и триметилсилилэтоксиметил (СЭМ), более предпочтительны пивалоил, пирролидинилметил, трет-бутоксикарбонил, бензил и силил (например, ТЭС).
В целом, в рамках настоящей заявки, все соединения пирролидин-2-она, или их соли, обычно представлены в кето-форме. Однако, принимая во внимание возможность кето-енольной таутомерии, настоящее изобретение касается также описанных соединений, или их солей, в соответствующей енольной форме, как показано ниже, где * обозначает точку присоединения к остатку молекулы.
В случае формулы (1) соответствующее енольное производное представлено формулой (1'):
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как будет показано ниже, a R1' представляет собой водород или кислородзащитную группу, как будет показано ниже.
Вышеизложенное применимо ко всем соответствующим соединениям настоящего изобретения, имеющим структуру пирролидин-2-она, в частности, к соединениям, отвечающим формулам (1), (2), (4), (5), (12) и (13), или их солям, а также к соединениям, имеющим предпочтительную конфигурацию, приведенную в формулах (1-а), (2-а), (4-а), (5-а), (12-а) и (13-а), или их солям.
В настоящей заявке термин «азотзащитная группа» включает в себя, в общем случае, любую группу, которая способна обратимо защищать функциональную группу азота, предпочтительно амино- и/или амидогруппу. Термин «кислородзащитная группа» включает в себя, в общем случае, любую группу, способную обратимо защищать функциональную группу кислорода.
Предпочтительно, азотзащитная группа представляет собой амино- и/или амидозащитную группу. Подходящие группы традиционно применяются в химии белков и описаны, например, в соответствующих главах справочников, например в J.F.W.McOmie, «Protective Groups in Organic Chemistry», Plenum Press, London and New York, 1973; T.W.Green and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-е издание, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; том 3 (под редакцией E. Gross и J.Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, а также в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4-е издание, том 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Предпочтительные азотзащитные группы, в основном, включают:
C1-С6-алкил, предпочтительно С1-С4-алкил, более предпочтительно С1-С2-алкил, наиболее предпочтительно - C1-алкил, который является моно-, ди- или тризамещенным триалкилсилил-С1-С7-алкоксигруппой (например, триметилсилилэтоксигруппой), арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, предпочтительно пирролидинильной группой, где арильное или гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним или более, например, двумя или тремя, остатками, например, выбранными из группы, состоящей из С1-С7-алкила, гидроксигруппы, С1-С7-алкоксигруппы, С2-С8-алканоилоксигруппы, галогена, нитрогруппы, цианогруппы и CF3;
арил-С1-С2-алкоксикарбонил (предпочтительно фенил-С1-С2-алкоксикарбонил, например, бензилоксикарбонил); С1-10алкенилоксикарбонил; C1-6алкилкарбонил (например, ацетил или пивалоил); С6-10арилкарбонил; С1-6алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил); С6-10арилС1-6алкоксикарбонил; аллил или циннамил; сульфонил или сульфенил; сукцинимидильную группу, силил, например, триарилсилил или триалкилсилил (например, триэтилсилил).
Примерами предпочтительных азотзащитных групп являются ацетил, бензил, кумил, бензгидрил, тритил, бензилоксикарбонил (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), бензилоксиметил (БОМ), пивалоилоксиметил (ПОМ), трихлорэтоксикарбонил (Troc), 1-адамантилоксикарбонил (Adoc), аллил, аллилоксикарбонил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триэтилсилил (ТЭС), триизопропилсилил, триметилсилилэтоксиметил (СЭМ), трет-бутоксикарбонил (БОК), трет-бутнп, 1-метил-1,1-диметилбензил, (фенил)метилбензол, пиридинил и пивалоил. Наиболее предпочтительными азотзащитными группами являются ацетил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), триэтилсилил (ТЭС), триметилсилилэтоксиметил (СЭМ), трет-бутоксикарбонил (БОК), пирролидинилметил и пивалоил.
Примерами более предпочтительных азотзащитных групп являются пивалоил, пирролидинилметил, трет-бутоксикарбонил, бензил и силильные группы, в частности, силильные группы, соответствующие формуле SiR7R8R9, в которой R7, R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой алкил или арил. Предпочтительными примерами R7, R8 и R9 являются метил, этил, изопропил, трет-бутип и фенил.
Особенно предпочтительными азотзащитными группами являются пивалоил и трет-бутоксикарбонил (БОК).
Предпочтительными кислородзащитными группами являются силильные группы, соответствующие формуле SiR7R8R9, в которой R7, R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой алкил или арил. Предпочтительными примерами R7, R8 и R9 являются метил, этил, изопропил, трет-бутил и фенил.
В частности, R7, R8 и R9 представляют собой этил или метил. Особенно предпочтительными кислородзащитными группами являются SiMe3 и SiEt3.
Алкил, являющийся радикалом или частью радикала, представляет собой прямолинейную или разветвленную (один или, если необходимо и возможно, более раз) углеродную цепь, и, в частности, обозначает С1-С7-алкил, предпочтительно - С1-С4алкил.
Термин "С1-С7-" означает фрагмент, содержащий до и включающий максимум 7, особенно - содержащий до и включающий максимум 4, атомов углерода, при этом данный фрагмент является разветвленным (один или более раз) или прямолинейным, и присоединяется через терминальный или нетерминальный атом углерод.
Циклоалкил, например, представляет собой С3-С7-циклоалкил и обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Циклопентил и циклогексил являются предпочтительными.
Алкоксигруппа, например, представляет собой С1-С7-алкоксигруппу и обозначает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, а также включает соответствующие пентилокси-, гексилокси- и гептилоксирадикалы. С1-4алкоксигруппа является предпочтительной.
Алканоил, например, представляет собой С2-С8-алканоил и обозначает, например, ацетил [-С(=O)Ме], пропионил, бутирил, изобутирил или пивалоил. С2-С5-Алканоил является предпочтительным, особенно - ацетил.
Гало или галоген предпочтительно представляет собой фтор, хлор, бром или йод, наиболее предпочтительно - фтор, хлор или бром.
Гало-алкил представляет собой, например, гало-С1-С7алкил и, в частности, обозначает гало-С1-С4алкил, такой как трифторметил, 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил или хлорметил. Предпочтительным гало-С1-С7алкилом является трифторметил.
Алкенил может быть линейным или разветвленным алкилом, содержащим двойную связь и предпочтительно включающим от 2 до 12 атомов углерода, особенно предпочтительно - от 2 до 10 атомов углерода. Особенно предпочтительным является линейный С2-С4алкенил. Некоторые примеры алкильных групп представляют собой этил и изомеры пропила, бутила, пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила, додецила, тетрадецила, гексадецила, октацила и эйкозила, каждый из которых содержит двойную связь. Особенно предпочтительным является аллил.
Алкилен представляет собой бивалентный радикал, полученный из С1-С7алкила и, в частности, обозначающий С2-С7алкилен или С2-С7алкилен, включающий один или несколько О, NR14 или S, где R14 представляет собой алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными, например, из С1-С7-алкила, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкила или С1-С7алкоксигруппы.
Алкинилен представляет собой бивалентный радикал, полученный из С2-С7алкенила, и может включать один или несколько О, NR14 или S, где R14 представляет собой алкил, и является незамещенным или замещенным одним или более, например, тремя, заместителями, предпочтительно независимо выбранными из заместителей, перечисленных выше для алкилена.
Арил, являющийся радикалом или частью радикала, представляет собой, например, С6-С10арил, и предпочтительно обозначает моно- или полициклический, в частности, моноциклический, бициклический или трициклический арильный фрагмент, содержащий от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно - фенил, и который может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными, например, из C1-С7-алкила, С1-С7-алкокси-С1-С7-алкила или С1-С7-алкоксигруппы.
Арилоксигруппа относится к арил-О, где арил имеет значения, определенные выше.
Незамещенный или замещенный гетероциклил представляет собой моно- или полициклическую, предпочтительно - моно-, би- или трициклическую, наиболее предпочтительно - моноциклическую, ненасыщенную, частично насыщенную, насыщенную или ароматическую кольцевую систему, содержащую предпочтительно от 3 до 14 (более предпочтительно - от 5 до 14) кольцевых атомов, и один или более, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, независимом выбранных из азота, кислорода, серы, S(=O)- или S-(=O)2, и являющуюся незамещенной или замещенной одним или более, например, до трех, заместителями, предпочтительно независимо выбранными из предпочтительных заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С7-алкила, гало-С1-С7-алкила, С1-С7-алкоксигруппы, гало- С1-С7-алкоксигруппы, такой как трифторметоксигруппа, и С1-С7-алкокси- С1-С7-алкоксигруппы. В случае, когда гетероциклил представляет собой ароматическую кольцевую систему, он также относится к гетероарилу.
Ацетил представляет собой -С(=O)С1-С7алкил, предпочтительно -С(=O)Ме.
Силил представляет собой SiRR'R'', где R, R' и R'', независимо друг от друга, обозначают С1-С7алкил, арил или фенил-С1-С4алкил.
Сульфонил представляет собой (незамещенный или замещенный) С1-С7-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтил-С1-С7-алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил, или (незамещенный или замещенный) фенил- или нафтилсульфонил; при этом в случае наличия более одного заместителя, например, от одного до трех заместителей, заместители независимо выбраны из цианогруппы, гало, гало-C1-С7-алкила, гало-С1-С7-алкилоксигруппы и С1-С7-алкилоксигруппы. Особенно предпочтительными являются С1-С7-алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, и (фенил- или нафтил)- С1-С7-алкилсульфонил, такой как фенилметансульфонил.
Сульфенил представляет собой (незамещенный или замещенный) С6-С10арил-С1-С7-алкилсульфенил или (незамещенный или замещенный) С6-С10арилсульфенил, при этом в случае наличия более одного заместителя, например, от одного до трех заместителей, заместители независимо выбраны из нитрогруппы, гало, гало- С1-С7алкила и гало-С1-С7-алкилоксигруппы.
Под термином "омыляющий реагент" следует понимать основание, которое способно гидролизовать сложный эфир с образованием спирта и соли карбоновой кислоты, например, гидроксид щелочного металла, такой как КОН или NaOH.
Под термином "группа, которая может быть омылена" следует понимать сложноэфирную группу -CO2R, в которой R представляет собой алкил, арил или арилалкил, которая может быть гидролизована, например, в основных условиях (например, в присутствии основания на основе щелочного металла, такого как NaOH, LiOH или КОН) или в кислых условиях (например, при использовании минеральных кислот, таких как HCl, H2SO4, HBr, Н3РО4), с получение карбоновой кислоты. Дополнительно термин "группа, которая может быть омылена" может также включать сложноэфирную группу -CO2R, в которой R представляет собой алкил, арил или арилалкил, которая может вступать в реакцию при использовании гетерогенного катализатора (например, Pd/C, Pt/C, Rh/C, Pd/Al2O3, PtO2), в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты) или основания (например, триэтиламина), или в нейтральных условиях, с получением карбоновой кислоты.
Под термином "группа, которая может быть декарбоксилирована" следует понимать группу -CO2R, в которой R представляет собой водород, алкил, арил или арилалкил, которая может быть замещена водородом в реакционных условиях, таких как нагревание, необязательно в присутствии растворителя, предпочтительно инициируемое кипением. Дополнительно данное определение может включать сложноэфирную группу -СО2М, в которой М представляет собой щелочной металл, например, Na или К, в присутствии краун-эфира, например, 18-краун-6. Подходящими растворителями, например, являются толуол, о-/м-/n-ксилол, бензол, ТГФ, 1,4-диоксан, ДМФА, вода, трет-бутилметиловый эфир. Предпочтительно используют высококипящие растворители, оптимально - растворители, с температурой кипения, составляющей при атмосферном давлении, более, чем 50°С. Более предпочтительными являются растворители, с температурой кипения, составляющей более 100°С.
Термин "таутомер" относится, в частности, к енольному таутомеру фрагмента пирролидин-2-она соединений настоящего изобретения.
Термин "бифенил" или "бифенильный", представленный в настоящем описании, как "бифенилмагний галогенид" или "бифенильное соединение", следует понимать как обозначающий 4-бифенил или 4-бифенильный, также называемый пара-бифенип или пара-бифенильный, например, 4-бифенилмагний бромид или 4-бромбифенил.
Термины "PG", "PG1" и "PG2" независимо относятся к азотзащитной группе, как определено в настоящем описании.
В формулах настоящей заявки термин "" на C-sp3 представляет ковалентную связь, при этом стереохимия данной связи не определена. Это означает, что термин "" на C-sp3 включает (5)-конфигурацию, также как и (S)-конфигурацию, соответствующего хирального центра. Кроме того, данный термин также включает смеси конфигураций.
В формулах настоящей заявки термин "" на C-sp3 указывает на абсолютную стереохимию - или (R), или (S).
В формулах настоящей заявки термин " " на C-sp3 указывает на абсолютную стереохимию - или (R), или (S).
Соли представляют собой, главным образом, фармацевтически приемлемые соли или, в общем случае, соли любых упомянутых промежуточных продуктов, причем соли не исключаются по причинам химического характера, которые будут ясны специалисту в данной области. Они могут образовываться при наличии солеобразующих групп, например - кислотных или основных групп, которые могут существовать в диссоциированной форме по меньшей мере частично, например, в диапазоне pH водных растворов от 4 до 10, или могут быть выделены, главным образом, в твердой, особенно - в кристаллической форме.
Такие соли образуются, например, как кислые соли присоединения, предпочтительно - с органическими или неорганическими кислотами, из соединений, или любых указанных здесь промежуточных соединений, с основным атомом азота (например, имино- или аминогруппы), в особенности фармацевтически приемлемые соли. Подходящими неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, например - соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты, например - карбоновые, фосфорные, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например - уксусная кислота, пропионовая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, такие аминокислоты, как глютамовая или аспарагиновая кислоты, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, бензойная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота, или прочие органические протонные кислоты, например, аскорбиновая кислота.
В присутствии отрицательно-заряженных радикалов, например карбоксильных или сульфорадикалов, соли могут также быть образованы основаниями, например соли металлов или аммония, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония с аммиаком или подходящими органическими аминами, например третичными моноаминами, такими как триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклическими основаниями, например, N-этилпиперидном или N,N'-диметилпиперазином.
Когда в одной молекуле имеются основная и кислотная группы, любые из упомянутых здесь промежуточных соединений могут также образовывать внутренние соли.
Для целей выделения или очистки упомянутых здесь промежуточных соединений, представляется возможным использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты.
Принимая во внимание тесную связь между соединениями и промежуточными соединениями в свободном виде и в виде их солей, включая такие соли, которые могут быть использованы как интермедиаты, например, при очистке или определении соединений или их солей, любое указание на «соединения», «исходные материалы» и «интермедиаты» в тексте настоящей заявки следует понимать, как относящееся к одной или более соли или смеси соответствующих свободного соединения, интермедиата или исходного материала, и одной или более их солей, каждое из которых также включает в себя, подходящим образом, любой сольват или любую соль одного или более из них, если явным образом не указано иное. Могут быть получены различные кристаллические формы, которые также включены в настоящее описание.
При использовании множественного числа при описании соединений, исходных материалов, интермедиатов, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и т.п., следует понимать, что одно (предпочтительное) или более отдельных соединений, солей, фармацевтических препаратов, заболеваний, расстройств и т.п., которые употребляются как в единственном, так и во множественном числе, не подразумевает исключения множественного их числа, а просто единственное число является предпочтительным.
Соединения настоящего изобретения могут иметь один или более асимметричных центров. Предпочтительные абсолютные конфигурации имеют вид, специальным образом показанный в настоящей заявке. Однако, любые возможные чистые энантиомеры, чистые диастереомеры, или их смеси, например, такие смеси энантиомеров, как рацематы, включаются в объем настоящего изобретения.
Ключевой Лактам, соответствующий формуле (1), или его соль, где R1 представляет собой водород, может быть превращен в Ключевой Лактам, соответствующий формуле (1),или его соль, где R1 является защитной азотсодержащей группой, как определено выше, в соответствии со стандартными методиками, известными из области органической химии, в частности, это касается способов с использованием защитной азотсодержащей группы, описанных в J.F.W.McOmie, "Protective groups in organic chemistry", Plenum Press, London & New York, 1973, в T.W.Greene и P.G.M.Wuts, "Protective groups in organic synthesis", 3-е издание, Wiley, New York, 1999, а также в Richard С.Larock "Comprehensive organic transformations:a guide to functional group preparations", 2-е издание, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000.
Все вышесказанное относится и к Ключевому Лактаму, соответствующему формуле (1'), или его соли, где R1' представляет собой водород. Превращение R1, представляющего собой водород, в кислородзащитную группу, как определено выше, может быть осуществлено известными методами; стандартные условия для осуществления данных методов описаны, например, в справочниках, упомянутых выше.
В первом предпочтительном воплощении изобретения R1' представляет собой водород и R1 представляет собой силильную защитную группу, как описано далее. Во втором воплощении изобретения оба R1' и R1 представляют собой силильную защитную группу, как описано далее. Получение соединений, в соответствии с указанными воплощениями, может быть осуществлено, например, так как описано в патенте US 4604383. В соответствии со вторым воплощением изобретения получают соединения, соответствующие формуле (1''), или их соли
где R7, R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой арил или алкил, предпочтительно - метил или этил. Предпочтительными примерами R7, R8 и R9 являются метил, этил, изопропил, н-бутил, фенил. В частности, R7, R8 и R9 представляют собой этил или метил. Особенно предпочтительными защитными группами являются SiMe3 и SiEt3.
Как было упомянуто выше предпочтительная стереохимическая конфигурация не зависит от того, находятся ли соединения в кетоформе или в виде енольных производных. Так в предпочтительном воплощении изобретения соединения, соответствующие формуле (1''), или их соли, находятся в виде S-энантиомеров, соответствующих формуле (1'-а)
где R7, R8 и R9 имеют значения, определенные выше.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения, соответствующие формуле (1''-а), или их соли, могут быть получены путем взаимодействия соединения, соответствующего формуле (1), или его соли, где R1 представляет собой водород, с соединением R7R8R9SiX, где R7, R8 и R9 имеют значения, определенные выше, и X представляет собой уходящую группу, предпочтительно, хлор, бром, трифлат или тозилат. Предпочтительно соединение формулы R7R8R9SiX представляет собой триметилсилилхлорид или триэтилсилил.
Предпочтительно взаимодействие осуществляют в присутствии основания. Предпочтительным основанием является триэтиламин, диэтиламин, лютидин и их смеси. Примерами других подходящих оснований являются ЛДА и KHMDS.
Получение силиленольного производного, соответствующего формуле (1''), или его соли, может быть осуществлено при термодинамическом контроле. Кроме того, реакция может быть проведена до завершения.
Раздел Б: Применение Ключевого Лактама при получении NEP-ингибиторов
Объектом настоящего изобретения является применение Ключевого Лактама, соответствующего формуле (1), или его соли,
где R1 представляет собой водород и азотзащитную группу, как определено выше, при получении NEP-ингибитора или его пролекарства. Предпочтительно используемый Ключевой Лактам имеет S-конфигурацию, соответствующую формуле (1-а).
В предпочтительном воплощении изобретения пролекарством NEP-ингибитора является этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилбутановой кислоты, как показано в формуле (18), или его соль:
Раздел Б настоящего изобретения включает три подраздела:
Подраздел Б-1 | Взаимодействие соединения формулы (1) с получением метилированного лактама (2) |
Подраздел Б-2 | Взаимодействие метилированного лактама (2) с получением промежуточного соединения (3) |
Подраздел Б-3 | Взаимодействие промежуточного соединения (3) с получением NEP-ингибитора или его пролекарства, предпочтительно пролекарства NEP-ингибитора, соответствующего формуле (18), или его соли. |
Подраздел Б-1: Взаимодействие соединения (1) с получением метилированного лактама (2)
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, соответствующего формуле (2), или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено ранее, включающий метилирование соединения, соответствующего формуле (1), или его соли, предпочтительно метилирование соединения формулы (1-а) или его соли. В основном все пояснения, приведенные ранее в отношении предпочтительных воплощений ключевого лактама (1) также применимы в данном разделе.
Как установлено выше соединение, соответствующее формуле (2), или его соль, представлено в кето-форме. Однако настоящее изобретение также охватывает соответствующие енольные формы, соответствующие формуле (2')
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено ранее, a R1' представляет собой водород или кислородзащитную группу, как определено ранее. В предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (2') или его соль соответствуют формуле (2'-а)
В основном вышеописанную реакцию метилирования проводят в присутствии метилирующего агента. Обычно подходящим является любой метилирующий агент, известный из уровня техники. Примерами подходящих метилирующих агентов являются метилйодид, метилбромид, метилхлорид, метилфторид, диметилсульфат, метилтрифлат (MeOTf), 4-метилсульфонилтолуол и их смеси. Предпочтительно используют метилйодид или диметилсульфат, или их смеси.
Реакцию метилирования предпочтительно осуществляют в широком температурном интервале, например, между -100°С и+50°С.Предпочтительно реакцию проводят между -80°С и +20°С, более предпочтительно реакцию осуществляют между -10°С и +10°С, еще более предпочтительно реакцию проводят при 0°С. Реакцию можно проводить в различных растворителях, например, тетрагидрофуране (ТГФ), трет-бутилметиловом эфире (ТБМЭ), 1,2-диметоксиэтане, диэтиловом эфире, толуоле и их смесях. Предпочтительно используют ТГФ или толуол.
В предпочтительном воплощении изобретения реакцию осуществляют в присутствии основания. Основанием является, например, RcRdNM, где Rc и Rd независимо выбраны из алкила, циклоалкила, гетероциклила или силила, а М представляет собой щелочной метал, такой как Na, Li или К. Примерами подходящих оснований являются литий бис(триметилсилил)амид (LHMDS), натрий бис(триметилсилил)амид (NaHMDS), калий бис(триметилсилил)амид (KHMDS), литий диизопропиламид (ЛДА), н-/втор-/трет-бутиптпий, изопропилмагний хлорид, фениллитий и их смеси. Как вариант, походящими основаниями являются литий дициклогексиламин и литий тетраметилпиперидин. Предпочтительно используют ЛДА, KHMDS или их смеси. Более предпочтительно основанием является литий тетраметилпиперидин и калий бис(триметилсилил)амид.
Также предпочтительным является добавление "усилителя реакции". В основном в качестве соединений, усиливающих реакцию, пригодны соединения улучшающие растворимость образующегося продукта или способствующие деагрегации основания, делая его более реакционноспособным. Подходящие усилители реакции описаны в соответствующих главах в FA Carey, RJ Sundberg, Organische Chemie, VCH, Weinheim, 1995 (немецкий перевод английского оригинального текста). Примерами предпочтительных усилителей реакции являются гексаметилфосфорамид (ГМФА), N,N'-диметилпропиленмочевина (ДИПМ), тетраметилэтилендиамин (ТМЭД), диметилсульфоксид (ДМСО) или их смеси. Также для этой цели пригодны краун-эфиры или хиральные краун-эфиры.
В предпочтительном воплощении изобретения реакция может быть осуществлена в две стадии. На первой стадии соединение, соответствующее формуле (1'), или его соль, где R1 представляет собой водород, вступает в реакцию, с образованием соединения, соответствующего формуле (1), или его соли, где R1 представляет собой азотзащитную группу, как определено выше. На второй стадии соединение, соответствующее формуле (1), или его соль, где R1 представляет собой азотзащитную группу, как определено выше, вступает в реакцию с образованием соединения, соответствующего формуле (2), или его соли, где R1 представляет собой азотзащитную группу, как определено выше.
Как вариант, соединение, соответствующее формуле (1), или его соль, где R1 представляет собой водород, может вступать в реакцию непосредственно, например, в присутствии втор-BuLi, в качестве основания, и метилйодида, в качестве метилирующего агента, с получением соединения, соответствующего формуле (2), или его соли, где R1 представляет собой водород.
Соединение, соответствующее формуле (2), или его соль, где R1 представляет собой азотзащитную группу, как определено выше, может быть депротектировано (т.е. защитную группу удаляют таким образом, чтобы R1 представляло собой водород) или непосредственно превращено в соединение, соответствующее формуле (3), или его соль, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, как определено выше, и R3 представляет собой водород или алкил (данная реакция детально описана далее в подразделе Б-2). Депротектированное соединение, соответствующее формуле (2) (т.е., в которой R1 представляет собой водород), или его соль, может также вступать в реакцию, с получением соединения, соответствующего формуле (3), или его соли, как детально описано далее, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, как определено выше, и R3 представляет собой водород или алкил.
Описанные выше реакционные пути показаны на реакционной Схеме 1, где "PG" обозначает азотзащитную группу, как определено выше, предпочтительно бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), триэтилсилил (ТЭС), триметилсилилэтоксиметил (СЭМ), трет-бутоксикарбонил (БОК), пирролидинилметил и пивалоил, более предпочтительно - бензил, триметилсилилэтоксиметил, пирролидинилметил и пивалоил, наиболее предпочтительно - пивалоил или трет-бутоксикарбонил (БОК):
В другом воплощении настоящее изобретение относится к полной последовательности реакций, описанной на Схеме 1, а также изобретение относится к каждой реакционной стадии. В другом воплощении настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной последовательностью реакций, описанной на Схеме 1, а также изобретение относится к продукту, полученному на каждой реакционной стадии, показанной на Схеме 1.
Если в воплощении изобретения требуется удалить азотзащитную группу, как описано ранее, удаление обычно осуществляют, используя известные методы. Предпочтительно азотзащитную группу, как описано ранее, удаляют, используя кислотные или основные условия. Примерами кислотных условий являются соляная кислота, трифторуксусная кислота, серная кислота. Примерами основных условий являются гидроксид лития, этоксид натрия. Также могут быть использованы нуклеофилы, такие как боргидрид натрия.
В случае N-бензила, как азотзащитной группы, то он может быть удален посредством гидрирования или при использовании некоторых подходящих окислителей, например, церий аммонийнитрата (ЦАН) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-n-бензохинона (ДДХ).
В другом предпочтительном воплощении изобретения соединение, соответствующее формуле (1'), или его соль, где R7, R8 и R9 имеют значения, определенные выше, метилируют с получением соединения, соответствующего формуле (2), или его соли, где R1 представляет собой водород, как показано на Схеме 2. Соединения формулы (1''), или их соли, могут быть получены из соединений формулы (1), или их солей, согласно способам, хорошо известным из уровня техники, как описано, например, в релевантных частях обычных ссылок, таких как J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, и Т.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3-е издание, Wiley, New York 1999.
Реакцию метилирования проводят в присутствии метилирующего агента (например, МеХ). Предпочтительными метилирующими агентами являются агенты, описанные выше. Кроме того, реакцию предпочтительно проводят в присутствии источника фтора. Предпочтительными источниками фтора являются фторсодержащие соли щелочных или щелочно-земельных металлов (например, LiF, CaF2, CsF, KF) или прочие фторидные соли, например, фторид тетрабутиламмония (ТБАФ). Источник фтора может использоваться в каталитических или стехиометрических количествах. Предпочтительно, используют фторид калия или ТБАФ, в частности, в каталитических количествах.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, превращение соединения формулы (1'') в соединение формулы (2) может осуществляться двухстадийным способом, а именно - реакцией (1'') с метилирующим агентом и последующим взаимодействием полученного метилированного продукта с источником фтора (например, солью щелочного или щелочно-земельного металла, такой как LiF, CaF2, CsF и KF, или иной фторидной солью, например, ТБАФ.
Использование соединения формулы (1''), или его соли, в качестве исходного материала, может иметь то преимущество, что удается избежать раздельной защиты N-группы, поскольку N-силильная группа может быть удалена in situ в условиях вышеописанной реакции метилирования.
Может представлять интерес стереохимия вышеописанных реакций, приведенных на схемах 1 и 2. В предпочтительно варианте осуществления, соединение формулы (1) на Схеме 1, или его соль, характеризуется тем, что имеет конфигурацию, соответствующую формуле (1-а) (S-энантиомер). Аналогично, в предпочтительном воплощении, соединение формулы (1''), или его соль, на схеме 2, характеризуется тем, что имеет конфигурацию, соответствующую формуле (1'-а) (S-энантиомер).
Если соединение формулы (1-а), или его соль, используется в качестве исходного материала, то могут быть получены два соединения формулы (2), или их соли, а именно - два диастереомера формул (2-а) и (2-b), или их соли,
где R1 представляет собой водород, или вышеуказанную азотзащитную группу. Более того, если соединение формулы (1''-а), или его соль, используется в качестве исходного материала, то могут быть получены два соединения формулы (2), или их соли, а именно - два диастереомера, соответствующих формулам (2-а) и (2-b), или их соли, где R1 представляет собой водород. В предпочтительном осуществлении изобретения, соединение формулы (2) или (3) на Схеме 1, или его соли, имеет формулу (2-а) или (3-а), соответственно. Как вариант, в предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (1'') или (2) на Схеме 2, или его соли, имеет формулу (1''-а) или (2-а), соответственно.
Получаемое соотношение диастереомеров зависит от выбранных условий реакции, в частности, от азотзащитной группы и используемого основания. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, образуется соединение формулы (2-а). В частности, соединение формулы (1-а) используют в качестве исходного материала, и получают соединение формулы (2-а) при соотношении диастереомеров более, чем 60:40, предпочтительно более, чем 70:30, особенно предпочтительно - более, чем 80:20. Более предпочтительным является соотношение диастереомеров свыше 90:10. Соотношение диастереомеров может достигать 99:1, предпочтительно - 100:0.
Было обнаружено, что при использовании способа настоящего изобретения алкилирование соединения формулы (1), или его соли, может быть проведено с высокой диастереоселективностью. Способ настоящего изобретения обеспечивает получение соединения формулы (2), или его соли, с высокой диастереоселективностью, путем взаимодействия соединения формулы (1) с основанием и метилирующим агентом, как описано ранее. В частности, метилирование соединения формулы (1-а), согласно этому варианту осуществления изобретения, приводит к соединению формулы (2), причем соотношение диастереомеров (2-а) и (2-b) составляет, по меньшей мере, 80:20, более предпочтительно, по меньшей мере, 85:15, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 91:9. При таком предпочтительном осуществлении реакции метилирования основание представляет собой, например, RcRdNM, где Rc и Rd, независимо, выбраны из алкила, циклоалкила, гетероциклила или силила, а М представляет собой такой щелочной металл, как Na, Li или К. Предпочтительными основаниями являются диизопропиламид лития, дициклогексиламин лития, тетраметилпиперидин лития, бис(триметилсилил)амид лития и бис(триметилсилил)амид калия; более предпочтительными являются тетраметилпиперидин лития и бис(триметилсилил)амид калия. Метилирующий агент предпочтительно представляет собой диметилсульфат, метилйодид или метилбромид, предпочтительно - метилйодид или диметилсульфат, более предпочтительно - диметилсульфат. Предпочтительно, метилирование проводят при температуре между -78 и 20°С, предпочтительно- между -10 и 20°С, более предпочтительно между -10 и 0°С. Неожиданно было обнаружено, что реакция метилирования протекает при 0°С с высокой диастереоселективностью и высоким выходом. Обычно, метилирование проводят в растворителе, как описано выше, предпочтительно в тетрагидрофуране, толуоле или их смесях.
Еще в одном варианте осуществления изобретения, метилирование соединения формулы (1) или (1''), предпочтительно формулы (1-а) или (1'-а), или его солей, метилирующим агентом и основанием, как было показано выше, может приводить к соединению формулы (2''), предпочтительно формулы (2''-а), или его солям,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено ранее.
В еще одном варианте осуществления, соединение формулы (2''), предпочтительно формулы (2''-а), или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено ранее, может быть также получено обработкой соединения формулы (2), предпочтительно формулы (2-а), или его солей, где R1 - водород или азотзащитная группа, метилирующим агентом и основанием, как описано выше.
Соединения формулы (2-а), или их соли, могут быть получены в виде кристаллического твердого вещества. Предпочтительно, R1 представляет собой пивалоил или трет-бутоксикарбонил, более предпочтительно R1 является пивалоилом. При необходимости, соединения формулы (2-а), или их соли, могут быть очищены путем кристаллизации.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, выход желаемого изомера может быть увеличен. В этом случае проводят стадии реакции в соответствии со Схемой 3. В одном осуществлении, согласно схеме 3, когда R1 представляет собой PG, предпочтительным является пивалоил или трет-бутоксикарбонил.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к полной последовательности стадий взаимодействия, показанных на Схеме 3, а также к каждой из стадий взаимодействия. Еще в одном варианте осуществления, настоящее изобретение касается продукта, получаемого согласно полной последовательности реакций, показанных на Схеме 3, а также касается продукта, получаемого в соответствии с каждой из стадий взаимодействия, приведенных на Схеме 3.
PG на Схеме 3 обозначает азотзащитную группу, как указывалось выше. R10 представляет собой любую группу, которая может подходящим образом омыляться и/или декарбоксилироваться. Предпочтительно R10 представляет собой -О-алкил, или -О-арил, в частности -O-Et, -О-фенил или -О-алкиларил, такой как -О-бензил; предпочтительно R10 представляет собой -O-Et или -О-фенил. Для каждой из реакции Схемы 3, предпочтительно используют следующие условия взаимодействия:
(а): Обработка основанием (например, NaH, NaHMDS или KHMDS, предпочтительно NaH или NaHMDS), а затем дополнительным реагентом таким образом, что после удаления уходящей группы, получают группу -С(=O), например, группу -C(=O)OR, в которой R представляет собой алкил, арил или алкиларил, предпочтительно алкил или арил. Такими дополнительными реагентами являются предпочтительно карбонаты формулы (RO)(R'O)CO или соединения формулы XCOOR, где R и R' независимо друг от друга представляют собой алкил, арил или арилалкил, предпочтительно алкил или арил, а X представляет собой галоген, в частности, хлор; предпочтительно дополнительными реагентами формулы (RO)(R'O)CO или формулы XCOOR являются (МеО)2СО, (EtO)2CO, (BnO)2СО, ClCO2Me, ClCO2Et, ClCO2 Bn; наиболее предпочтительно дополнительными реагентами являются (МеО)2СО, (EtO)2СО, ClCO2Me или ClCO2Et;
(б): Обработка основанием, предпочтительно таким, как описано на стадии (а), и метилирующим агентом, как описано выше;
(в): Обработка омыляющим реагентом (таким как основание), например, гидроксидом натрия, или обработка в условиях реакции гидрирования, например, Pd/C и водород; предпочтительно - обработка омыляющим реагентом. Если в данных условиях реакции омыления также одновременно происходит снятие защиты с атома азота, то образуются соединения формулы (20-а), в которой R1=Н. При необходимости перед стадией (г) может быть осуществлена повторная защита атома азота, таким образом, что R1=PG. Повторная защита может быть осуществлена при помощи обработки подходящим азотзащитным агентом, как описано ранее, при этом PG может быть такой же, или отличной от первоначально используемой PG;
(г): Обработка в условиях реакции декарбоксилирования, например, нагревание, предпочтительно в присутствии растворителя, более предпочтительно - инициированное кипением;
(д): Обработка подходящим агентом для снятия защиты с атома азота, предпочтительно, агентом для снятия защиты с амина, например, обработка кислотой или основанием, предпочтительно обработка n-толуолсульфоновой кислотой; или обработка подходящим азотзащитным агентом, предпочтительно аминозащитным агентом, как описано ранее, для защиты N-защитной группой PG, которая может такой же, или отличной от первоначально используемой PG. Стадия (д) является необязательной.
(е): Обработка в условиях реакции декарбоксилирования, например, нагревание, предпочтительно в присутствии растворителя, более предпочтительно - инициированное кипением, необязательно в присутствии основания, например, так, как описано для соединения 3с на Схеме 3 в Org. Lett., 2004, 6(25), 4727
Стадия декарбоксилирования (г) является средством для получения соединения формулы (2) или его соли диастереоселективным способом. В одном из вариантов осуществления изобретения при декарбоксилировании соединения формулы (20-а), в которой R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно пивалоил, и R11 представляет собой метил, получают соединение формулы (2), в которой R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно пивалоил, при соотношении диастереомеров (2-а) и (2-b), равном, по меньшей мере, 55:45. В другом варианте осуществления изобретения при декарбоксилировании соединения формулы (20-а), в которой R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно водород, и R11 представляет собой метил, получают соединение формулы (2), в которой R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно водород, при соотношении диастереомеров (2-а) и (2-b), равном, по меньшей мере, 29:79.
Стадия декарбоксилирования (е) также является средством для диастереоселективного получения соединения формулы (2), в которой R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, или его соли.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы (2), получаемые через стадии (г), (д) или (е) на Схеме 3, соответствуют формуле (2-а). В другом предпочтительном варианте осуществления стадии (г) R представляет собой пивалоил или водород. В еще одном варианте осуществления изобретения R1 представляет собой азотзащитную группу для соединений формулы (2-а) и/или (2).
Стадии (в) или (г) могут быть осуществлены так как, например, описано в Org. Biomol. Chem 2007, 5, 143 и в Org. Lett. 2003, 5, 353.
Подраздел Б-2: Взаимодействие метилированного лактама, соответствующего формуле (2), с получением промежуточного соединения, соответствующего формуле (3)
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, соответствующего формуле (3), или его соли
где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, и R3 представляет собой водород или алкил,
включающий взаимодействие соединения, соответствующего формуле (2), или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, с агентом раскрытия цикла, определенным далее. В предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 и R2 представляют собой водород, a R3 представляет собой этильную группу.
Как вариант, в формуле (3) или ее соли, R1 и R2, вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую кольцевую систему, предпочтительно пятичленное кольцо (и, таким образом, образуют бифункциональную циклическую азотзащитную группу, которая вместе с упомянутым атомом N, приводит, например, к пятичленной кольцевой сукцинимидной или малеимидной структуре). Соединение, соответствующее формуле (2), или его соль, предпочтительно получают посредством реакций, описанных выше в подразделе Б-1.
Предпочтительно в формуле (3), или ее соли, R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, a R2 представляет собой водород. Кроме того, R3 предпочтительно обозначает водород или этил.
В основном, после описанной выше реакции метилирования, соединение формулы (2) или его соль, предпочтительно соединение формулы (2-а) или его соль, может вступать в реакцию с агентом раскрытия кольца, с получением соединения формулы (3) или его соли. Реакция раскрытия лактамового кольца может проходить в основных, нейтральных или кислотных условиях.
Примерами агентов раскрытия цикла являются нуклеофильные основания, такие как гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия или гидроксид лития) или нейтральные соединения, такие как гидропероксиды (такие как гидропероксид лития). Другими примерами являются кислоты Льюиса или Бренстеда, предпочтительно в присутствии воды. Предпочтительными кислотами являются минеральные кислоты, такие как серная, перхлорная и соляная кислота. Сульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота, также пригодны в качестве кислот, связывающихся с полимерами, такими как Amberlyst®. В основном в качестве агента раскрытия цикла используют соляную кислоту.
Агент раскрытия цикла может быть использован в каталитических количествах или стехиометрически. Предпочтительно агент раскрытия цикла используют в количестве от 1 до 10 эквивалентов.
Соединения, соответствующие формуле (3), могут существовать в виде солей, например, в виде карбоксилатных солей или кислотно-аддитивных солей. Кислотно-аддитивные соли являются предпочтительными. В основном различные кислоты пригодны для получения кислотно-аддитивной соли. Предпочтительными являются минеральные кислоты, в частности, серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота или перхлорная кислота. Также пригодны сульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая кислота. В основном используют соляную кислоту. Как вариант, соединения, соответствующие формуле (3), могут существовать в виде свободного основания (цвиттерионы).
Реакцию раскрытия цикла осуществляют в широком температурном интервале, например, между -10°С и +150°С. Предпочтительно реакцию проводят при температуре между +20°С и +125°С. Реакция может быть проведена в различных растворителях, например, в воде или этаноле, или в их смесях. Также могут быть использованы дополнительные растворители, такие как толуол, изопропилацетат, тетрагидрофуран или трет-бутилметиловый эфир. Предпочтительно используют этанол и/или воду.
В предпочтительном воплощении изобретения реакцию раскрытия цикла проводят так, что образуется соединение, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (3-а), или его соль,
где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или азотзащитную группу, как определено выше, и R3 представляет собой водород или алкил. В предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 и R2 представляет собой водород и R3 представляет собой этил. Соединение, соответствующее формуле (3-а), или его соль, может быть получено, если в качестве исходного вещества используют соединение, соответствующее формуле (2-а), или его соль.
Соединение, соответствующее формуле (3-а), или его соль, представляет собой, так называемый, 2R,4S-диастереоизомер. Как вариант, также могут быть получены 2R,4R-диастереоизомер, 2S,4S-диастереоизомер и 2S,4R-диастереоизомер.
Реакция получения соединения (3) или его соли из соединения (2) или его соли может быть осуществлена различными способами. Например, в качестве исходного вещества может быть использовано соединение, соответствующее формуле (2), или его соль, где R1 представляет собой водород. Также может быть использовано соединение, соответствующее формуле (2), или его соль, где R1 представляет собой азотзащитную группу, как определено выше, предпочтительно - пивалоильную группу или БОК-группу. Если соединение, соответствующее формуле (2), или его соль, где R1 представляет собой азотзащитную группу, как определено выше, используется в качестве исходного вещества, то, предпочтительно, азотзащитная группа удаляется при реакции раскрытия цикла. Это означает, что предпочтительно получают соединения, соответствующие формуле (3), или его соль, где R1 и R2 представляют собой водород.
При необходимости, соединение формулы (3) или его соль, где R1 и R2 представляют собой водород, снова может быть превращено в соединение формулы (3), или его соль, где R1 и/или R2 независимо друг от друга обозначают азотзащитную группу, как определено выше. Это возможно, если R3 в формуле (3), представляющий собой водород, необходимо заменить на алкильный остаток. На Схеме 4, приведенной ниже, показаны примеры предпочтительных вариантов осуществления изобретения.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 4, превращения соединения формулы (2-а), как определено в настоящем описании, в соединение формулы (3-а), как определено в настоящем описании, и также относится к каждой реакционной стадии. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, представленной на Схеме 4, а также - к продукту, полученному на каждой реакционной стадии, показанной на Схеме 4.
На Схеме 4 "PG1" обозначает азотзащитную группу, как определено выше, предпочтительно - пивалоил. "PG2" обозначает азотзащитную группу, как определено выше, предпочтительно отличную от PG1, в частности, БОК. "Алк" обозначает алкильную группу, предпочтительно, этил. Обозначение ".НХ" указывает на то, что соединение предпочтительно находится в виде кислотно-аддитивной соли, в частности, в форме HCl.
Реакции, представленные на Схеме 4, не ограничены конкретной стехиометрией. Напротив, они могут также быть осуществлены с соединениями, имеющими любую другую возможную конфигурацию.
В общем реакции (а)-(к) могут быть осуществлены с использованием различных условий. Предпочтительные условия для каждой из реакций (а)-(к), показанных на Схеме 4, даны ниже:
(а): Обработка подходящим агентом, снимающим защиту с атома азота, предпочтительно, снимающим защиту с аминогруппы, например - обработка кислотой или основанием, предпочтительно- обработка n-толуолсульфокислотой;
(б): Обработка описанными ранее агентами раскрытия цикла, предпочтительно соляной кислотой или смесью соляной и уксусной кислот;
(в): Обработка подходящим азотзащитным агентом, предпочтительно аминозащитным агентом, более предпочтительно - дн-трет-бутилдикарбонатом;
(г): Обработка алифатическим спиртом, предпочтительно этанолом. Необязательно в присутствии тионилхлорида или такой кислоты, как минеральная кислота, например HCl, H2SO4, H3PO4 или HBr; предпочтительно, необязательно в присутствии тионилхлорида. Необязательно, когда PG1 или PG2 являются кислотно-лабильными, данная стадия может включать в себя обработку подходящим алкилирующим агентом, например алкилгалогенидом (таким как этилхлорид, этилбромид или этилйодид, предпочтительно - этилйодид) в присутствии основания (например, NaH, Cs2CO3).
(д): Обработка кислотой или основанием в присутствии воды, предпочтительно соляной кислотой в воде. Эта стадия может включать в себя дополнительную обработку подходящим агентом, снимающим защиту с азота, например Pd/C и водородом, когда PG1 не является ни кислотой, ни основно-лабильной N-защитной группой. Обработку проводят кислотой или щелочью в присутствии воды;
(е): Обработка подходящей азотзащитной группой, предпочтительно аминозащитной группой, более предпочтительно - БОК;
(ж): Обработка агентом раскрытия цикла, как описано выше, предпочтительно - гидроксидом лития;
(з): Обработка кислотой или основанием в спиртовом растворе, предпочтительно - соляной кислотой в этаноле;
(и): Обработка кислотой или основанием в спиртовом растворе, предпочтительно - соляной кислотой в этаноле;
(к): Обработка агентом раскрытия цикла, как описано выше, предпочтительно гидроксидом лития; необязательно, когда PG1 представляет собой основно-лабильную, N-защитную группу, данная стадия может дополнительно включать в себя дальнейшую обработку подходящим азотзащитным агентом, который может быть таким же, или отличаться от используемого исходного PG1;
(л): Обработка подходящим азотзащитным агентом, как определено ранее, предпочтительно агентом, снимающим защиту с аминогруппы, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин; или обработка подходящим агентом, снимающим защиту с азота, предпочтительно агентом, снимающим защиту с аминогруппы, например - обработка Pd/C и водородом, или обработка основанием. Стадия (л) является необязательной.
Защитная группа предпочтительно замещается по схеме реакции (а)/(е) и (д)/(в), например, из PG1 в PG2. Защитная группа предпочтительно не претерпевает изменений при осуществлении реакции по схеме (к).
В предпочтительно варианте осуществления изобретения, R1 и R2 в соединении формулы (3-а), показанном на Схеме 4, представляют собой водород.
Является предпочтительным, чтобы реакции (г), (з) и (и) на Схеме 4 приводили к соединению, в котором «Алк» представляет собой этил. Это соединение предпочтительно используют для получения NEP- ингибитора, как более подробно описано ниже, в подразделе Б-3.
Еще в одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к стадии (г), на которой предпочтительно соединение формулы (3-а), в котором R1 и R3 представляют собой водород, a R2 является азотзащитной группой, предпочтительно - кислотно-лабильной азотзащитной группой, такой как БОК, превращается в соединение формулы (3-а) или его соль, где R1 и R2 представляют собой водород, a R3 представляет собой алкил, предпочтительно этил, посредством обработки тионилхлоридом и алифатическим спиртом, предпочтительно - этанолом. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (3-а), полученное согласно данному способу, в котором R1 и R2 - водород, a R3 - алкил, представляет собой этиловый эфир (2R, 45)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты, или его соль.
Схема 4 включает в себя предпочтительные абсолютные конфигурации соединений формул (2) и (3). Однако настоящее изобретение также касается полной последовательности реакций и каждой стадии реакции, где любое из соединений (продукт или исходный материал), или их смесь, является чистым диастереомером, или энантиомером, или их смесями, например, смесями энантиомеров, такими как рацематы. В предпочтительном варианте осуществления стадия (г) обеспечивает получение соединения формулы (3), предпочтительно, где R1 и R2 представляют собой водород, a R3 - этил, или его соли, при диастереомерном соотношении (3-а) к (3-b), по меньшей мере, 60:40, предпочтительно, по меньшей мере, 70:30, более предпочтительно, по меньшей мере, 80:20, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 90:10, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99:1.
Подраздел Б-3: Взаимодействие промежуточного соединения (3) для получения NEP-ингибитора или его пролекарства, предпочтительно пролекарства NEP-ингибитора согласно формуле (18)
Соединение, соответствующее формуле (3), или его соль, особенно соединение формулы (3-а), или его соль, может быть использовано для получения NEP-ингибитора или его пролекарства.
Термин «NEP-ингибитор» описывает соединение, которое ингибирует активность фермент-нейтральной эндопептидазы (NEP, ЕС 3.4.24.11) и, как следует понимать, включает в себя его соли.
Термин «пролекарство» описывает фармакологическую субстанцию, которую вводят в неактивной (или менее активной) форме. Будучи однажды введенным, пролекарство подвергается метаболизму в организме in vivo до активного соединения.
Таким образом, один вариант осуществления способа согласно настоящему изобретению включает в себя одну или более дополнительных стадий, на которых соединение формулы (1) дополнительно реагирует с образованием NEP-ингибитора или его пролекарства.
В настоящем изобретении термины «NEP-ингибитор» или «пролекарство NEP-ингибитора» относятся к веществам как таковым, или к их солям, предпочтительно, к их фармацевтически приемлемым солям. Примерами являются соли натрия, калия, магния, кальция или аммония. Предпочтительными являются соли кальция.
Предпочтительно, соединения формулы (1-а), или их соли, реагируют далее с образованием NEP-ингибитора или его пролекарства. Особенно предпочтительным является соединение формулы (3-а), или его соль, в котором R1 и R2 представляют собой водород, a R3 - этил.
В предпочтительном варианте осуществления, соединение формулы (3-а) подвергают дальнейшему взаимодействию с получением пролекарства NEP-ингибитора этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, или его соли, в соответствии с формулой (18) (известный из литературы как AHU 377), или его солью.
Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, соответствующего формуле (18), или его соли.
включающий стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (1-а), или его соли,
б) метилирование указанного соединения формул (1-а), или его соли, с получением соединения формулы (2-а), или его соли,
в) взаимодействие соединения формулы (2-а), или его соли, с раскрывающим цикл реагентом, с получением соединения формулы (3-а), или его соли,
г) взаимодействие соединения формулы (3-а), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (18), или его соли,
где в вышеуказанных формулах R1 и R2 являются, независимо друг от друга, водородом или азотзащитной группой, как описано выше, a R3 представляет собой водород или алкил.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к указанному способу, включающему в себя стадии (а)-(г), а также к каждой из реакционных стадий (а)-(г). В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение также относится продукту, полученному в соответствии с каждой из стадий (а)-(г), и к продукту, полученному в соответствии с полной последовательностью реакций (а)-(г).
Превращения соединения (1-а), или его соли, в (2-а) или его соль, и соединения (2-а), или его соли, в (3-а) или его соль, описаны ранее в предшествующих подразделах Б-1 и Б-2, соответственно.
В общем случае, настоящее изобретение включает в себя любые фармацевтически приемлемые соли этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, причем предпочтительной является кальциевая соль.
Пролекарство NEP-ингибитора этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, или его соль, необязательно дополнительно взаимодействует с получением активного NEP-ингибитора N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, или его соли.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения синтез этилового эфира N-(3-карбоуси-1-оксопропил)-(4S)-n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, или его соли, проводят согласно Схеме 5:
Как правило, реакции (а)-(в) могут быть осуществлены в различных условиях. Стадии (б) и (в), обеспечивающие получение соответственно натриевой и кальциевой солей, являются необязательными стадиями. Предпочтительные условия для каждой из реакций (а)-(в) Схемы 5 даны ниже.
(а): Обработка сукциновым ангидридом, предпочтительно в присутствии основания. Предпочтительными основаниями являются триэтиламин, пиридин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и карбонат калия; более предпочтительным основанием является триэтиламин;
(б): Обработка натриевым основанием, предпочтительно NaOH.
(в): Обработка солью кальция, предпочтительно CaCl2.
В предпочтительном варианте осуществления, исходный материал для синтеза этилового эфира N-(3-карбокси-1-оксопропил)-(4S)-n-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты, или его соли, в соответствии со Схемой 5 находится в форме кислотно-аддитивной соли НХ, предпочтительно HCl. В таком предпочтительном осуществлении изобретения, стадия (а) соответственно Схеме 5 требует наличия основания, такого как триэтиламин, пиридин, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или карбонат калия, предпочтительно, основанием является триэтиламин.
Раздел В: Способы получения Ключевого Лактама (1)
Настоящее изобретение включает в себя семь способов получения Ключевого Лактама (1), или его соли, которые описываются далее, в подразделах В-1-В-7.
Подраздел В-1: Способ 1
В одном варианте осуществления, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (1), или его соли,
где R1 имеет значения, приведенные выше,
содержащий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (4), или его соли,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, a R4 является СО-активирующей группой, как определено ниже,
б) взаимодействие соединения формулы (4), или его соли, с бифенильным соединением, с получением соединения формулы (5)
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено выше, и
в) восстановление, например, обработкой водородом или с использованием известного из литературы восстановителя (например, гидрида, такого как боргидрид натрия), предпочтительно - обработкой водородом, соединения формулы (5), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его соли.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, включающему стадии (а)-(в), а также к любой из реакционных стадий (а)-(в). В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение также относится к продукту, полученному в соответствии с каждой из стадий взаимодействия (а)-(в), и к продукту, полученному в соответствии со всей последовательностью реакций (а)-(в).
Разъяснения, касающиеся стадий (4)->(5):
Соединения формулы (4), или их соли, легко получаются из глютамовой кислоты и/или пироглютамовой кислоты, или их производных, то есть из массива хиральных соединений.
В формуле (4) R4 представляет собой СО-активирующую группу. Подходящая СО-активирующая группа обычно является любой группой, которая может действовать, как уходящая. Примерами групп, которые могут действовать как СО-активирующие, являются -NR2, -OR, -SR или галоген, где R представляет собой водород или необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил.
Предпочтительно, следующие группы являются пригодными в качестве СО-активирующей группы в формуле (4):
a) R4 может быть аминогруппой, в частности, -NR12R13, где R12 и R13
- независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, арилалкила и арилалкоксигруппы; предпочтительно, R12 является алкилом (например, метилом), a R13 выбрана из группы, состоящей из алкоксигруппы (например, метокси- или этоксигруппы), арилоксигруппы (например, фенилоксигруппы) и арилалкоксигруппы (например, бензилоксигруппы); или
- совместно являются замещенным или незамещенным алкиленом, или незамещенным или замещенным алкениленом; например, пиперидинилом, морфолинилом, 1-алкилпиперазинилом (например, 1-метилпиперазинилом), 2-, 3-, 4-алкилпиперидинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, пирролидинилом или имидазолилом; или
- R12 представляет собой алкил (например, метил), a R13 является -X-R14, где X представляет собой S, a R14 обозначает алкил (например, метил или этил), арил (например, фенил) или арилалкил (например, бензил); или
- R12 представляет собой алкил (например, метил), a R13 обозначает -NRaRb, где Ra и Rb, независимо, выбраны из алкила (например, метила или этила), арила (например, фенила) или арилалкила (например, бензила).
Предпочтительная группа R4 является диалкилированной аминогруппой, которая может быть циклической (например, морфолинил или имидазолил) или ациклической (например, диметиламиновая группа). Циклические аминогруппы предпочтительно содержат 5- или 6-членный цикл, имеющий, или не имеющий, дополнительные заместители, в частности, замещения относятся к одному или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, алкоксигруппы, арила, арилоксигруппы, алкиларила и арилалкоксигруппы. Также, подходящими являются алкилариламиногруппы (например, фенилметиламиногруппа) или диариламиногруппы (например, дифениламиногруппа). Другими подходящими группами являются так называемые производные Вайнреба (то есть производные метилметоксиамина), в частности- NR12R13, где R12 представляет собой метил или метоксигруппу, a R13 независимо выбрана из алкила, алкоксигруппы; арила, арилоксигруппы, арилалкила или арилалкоксигруппы. Кроме того, пригодными являются аминогруппы, обладающие алкильной/арильной группой и координирующей группой, например, алкоксигруппой,алкилтиогруппой.
б) R4 может быть группой, имеющей формулу -X-R, где X представляет собой О или S, a R обозначает алкил или арил. Кроме того, R4 может быть группой, имеющей формулу -O-CO-R, где R обозначает алкил или арил.
в) R4 может быть галогеном, предпочтительно хлором.
г) R4 может быть -O-R15, где R15 представляет собой -NR12R13, как определено выше, или R15 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклил.
Предпочтительно, СО-активирующую группу выбирают из диметиламиногруппы, морфолинила, имидазолила,
метилметоксиаминогруппы, -О-метила, -О-этила, хлора, брома,пивалоила и ацетила. В частности, СО-активирующей группой является морфолин.
Если СО-активирующая группа выбрана из вышеуказанных групп а) или б) в формуле (4), остаток R1, предпочтительно, представляет собой азотзащитную группу, как описано выше, или, как вариант, водород. Если СО-активирующую группу выбирают из вышеуказанной группы в) в формуле (4), остаток R1 представляет собой, предпочтительно, водород.
Соединение формулы (4), или его соль, реагирует с бифенильным соединением.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения бифенильное соединение может быть активированным. Подходящим способом активации является получение органометаллического комплекса, содержащего бифенильный лиганд.
Предпочтительными активированными бифенильными соединениями являются:
дифенилмагний галогенид или ди(бифенил)магний (реактивы Гриньяра). Подходящие галогениды обычно представляют собой хлорид, бромид и йодид, причем бромид является особенно предпочтительным.
Дополнительными примерами активированных бифенильных соединений являются бифениллитий, бифенилкупрат (купраты низшего и высшего порядков) и бифенилцинк. Эти соединения могут использоваться по отдельности, или в присутствии другого металла, например меди, цинка, палладия, платины, железа, иридия или рутения.
Обычно используют от 2,0 до 2,5 эквивалентов бифенилмагний галогенида или ди(бифенил)магния. В некоторых вариантах осуществления, начальное депротонирование N-H-группы при помощи, например, другого реактива Гриньяра (например, хлорида изопропилмагния) или основания (например, гидрида натрия), может быть осуществлено до добавления активированного бифенильного соединения для восстановления требуемого количества галогенида бифенилмагния или ди(бифенил)магния. В данном случае, используют от 0,7 до 1,5 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 1,25 эквивалентов.
Обычно для проведения вышеуказанных реакций существует два предпочтительных варианта осуществления изобретения:
1) Взаимодействие соединения формулы (4), или его соли, где R4 (СО-активирующая группа) выбирают из вышеуказанных групп а) или б). В данном случае, предпочтительно используют активированное (например, металлированное) дбфенильное соединение, в частности - галогенид бифенилмагния.
2) Взаимодействие соединения формулы (4), или его соли, где R4 (СО-активирующая группа) выбирают из вышеуказанной группы в). В данном случае, в качестве бифенильного соединения предпочтительно используют бифенил. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии подходящей кислоты Льюиса, например, трихлорида алюминия. Альтернативно, бифенильное соединение может быть активировано подходящей функциональной группой (например, пара-силилом), для обеспечения более мягких условий при осуществлении ацилирования по Фриделю-Крафцу. Также, дается ссылка на способ ацилирования по Фриделю-Крафцу, описанный в J.Am.Chem.Soc, том 103, №20, 1981, 6157.
Таким образом, является предпочтительным, чтобы R4 формулы (4) представлял собой морфолинил, а бифенильное соединение, используемое на стадии б), представляло собой галогенид бифенилмагния,
или
R4 формулы (4) представляет собой хлорид и бифенильное соединение, используемое на стадии б), является бифенилом.
Варианты осуществления 1) и 2) поясняются ниже на схеме 6.
Пояснения к стадии (5)->(1):
Восстановление карбонильной группы соединения формулы (5), или его соли, например, обработкой водородом или с использованием известного из уровня техники восстановителя (например, гидридного реагента, такого как боргидрид натрия), приводит к образованию соединения, соответствующего формуле (1), или его соли. Предпочтительно, восстановление соединения формулы (5), или его соли, завершается гидрированием. В зависимости от условий, реакция может проводиться непосредственно, или через соответствующий спирт формулы (13), или его соль, в качестве промежуточного соединения
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено выше.
Полное восстановление карбонильной группы (т.е. реакция (5)->(1)) может быть достигнуто при использовании катализатора гидрирования, такого как палладий на угле (здесь и далее обозначаемый, как Pd/C). Восстановление может проводиться в присутствии, или в отсутствии кислоты. Предпочтительным является Pd/C, выбранный из группы, состоящей из 10% Pd/C типа К-0218 (коммерчески доступный от Heraeus GmbH), 10% Pd/C типа PD 4505 D/R (коммерчески доступный от BASF), 5% Pd/C типа 39, 10% Pd/C типа 39, 10% Pd/C типа 39 (7200), 20% Pd/C типа 91, 10% Pd/C типа 338, 10% Pd/C типа 394, 10% Pd/C типа 394 (6065), 10% Pd/C типа 394 (6249), 10% Pd/C типа 395, 10% Pd/C типа 395 (6002), 10% Pd/C типа Mod (72595), 15% Pd/C типа A101023 и 15% Pd/C типа А502085 (коммерчески доступные от Johnson Matthey); более предпочтительно - 10% Pd/C типа 338, 10% Pd/C Mod (72595), 10% Pd/C типа 39, 10% Pd/C типа 394 (6065) и 10% Pd/C типа 395; наиболее предпочтительно - 10% Pd/C типа 39 и 10% Pd/C типа 394 (6065).
В одном из воплощений изобретения гидрирование обычно проводят при температуре между 0°С и 60°С, предпочтительно - между 20°С и 50°С.Используемое давление водорода обычно лежит в интервале между 1 бар и 30 бар, предпочтительно - между 2 бар и 25 бар. Время реакции обычно лежит в интервале между 1 ч и 30 ч, предпочтительно - между 5 ч и 20 ч.
В другом воплощении изобретения гидрирование обычно проводят при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно - от 20°С до 80°С, более предпочтительно - от 40°С до 80°С, наиболее предпочтительно - от 50°С до 80°С.
В основном используют растворители известные из уровня техники. Предпочтительными растворителями, например, являются изопропилацетат, метилтетрагидрофуран, толуол или моновалентный спирт, такой как метанол или этанол. Более предпочтительно используют толуол. Количество используемого растворителя может быть таким, чтобы концентрация субстрата находилась в интервале от 0,1 до 1,5 М, предпочтительно - от 0,2 до 0,8 М.
Количество катализатора гидрирования по отношению к количеству субстрата, обычно используемое в способе, может находиться в интервале от 1 до 30 влажн. мас.%, предпочтительно - от 2 до 25 влажн. мас.%, более предпочтительно - от 5 до 20 влажн. мас.%.
В зависимости от условий реакции гидрирование может быть завершено на образовании соответствующего вторичного спирта (13) (в виде смеси диастереоизомеров), который затем может быть выделен. Восстановление карбонила в спирт, в основном, может быть осуществлено с использованием восстановителя, известного из уровня техники (например, боргидрида натрия). Превращение ОН в уходящую группу, такую как галоген, методами, хорошо известными специалисту в данной области, и последующая обработка гидридным реагентом (например, боргидридом натрия или диизобутилалюминий гидридом) приведут к образованию соединения, соответствующего формуле (1). При необходимости, спиртовое промежуточное соединения, соответствующее формуле (13), или его соль, также могут быть получены в виде единственного диастереоизомера (или R, или S), например, при использовании энантиоселективного/диатереоселективного катализатора гидрирования, например, так как описано в Angew. Chem. Int. Ed 2001, 40, 40-73, в частности, так как представлено на Схеме 36.
В реакциях (4)→(5) и (5)→(1) может быть важной стереохимия. В предпочтительном воплощении изобретения соединения формул (4), (5) и (1), или их соли, соответствуют формулам (4-а), (5-а) и (1-а)
***
в которых R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано ранее, и R4 представляет собой СО-активирующую группу, как описано выше.
В том случае, если в качестве промежуточного соединения образуется вторичный спирт, соответствующий формуле (13), или его соль, то данный спирт, предпочтительно, имеет конфигурацию, как показана для формулы (13-а)
в которой R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано ранее.
Подраздел В-2: Способ 2
В другом воплощении объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, соответствующего формуле (1), или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано ранее,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (7), или его соли
где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или азотзащитную группу, как описано ранее,
б) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (7), или его соли, в условиях реакции Виттига, с получением соединения, соответствующего формуле (8), или его соли
где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или азотзащитную группу, как описано ранее, и R5 представляет собой водород или алкил,
в) восстановление соединения, соответствующего формуле (8), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (9), или его соли
где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или азотзащитную группу, как описано ранее, и R5 представляет собой водород или алкил,
г) необязательно удаление азотзащитных групп, с получением соединения, соответствующего формуле (10), или его соли
где R5 представляет собой водород или алкил, и
д) взаимодействие соединения, соответствующего формуле (9) или (10), или его соли, предпочтительно, взаимодействие соединения формулы (10), в условия реакции замыкания цикла, с получение соединения, соответствующего формуле (1), или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно R1 представляет собой водород.
Настоящее изобретение относится к описанному выше способу, включающему стадии (а)-(д), а также относится к каждой из реакционных стадий (а)-(д). Кроме того, настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий (а)-(д), и к продукту, полученному в соответствии с полной последовательностью реакций (а)-(д).
Необязательно, соединение, соответствующее формуле (1), или его соль, где R1 представляет собой водород, полученное при взаимодействии соединения, соответствующего формуле (10), или его соли, в условиях реакции замыкания цикла, обрабатывают подходящим азотзащитным агентом, как определено выше, получая соединение формулы (1), или его соль, где R1 представляет собой азотзащитную группу.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в формуле (7) R1 представляет собой азотзащитную группу (как определено выше в разделе А) и R2 представляет собой водород. Данные определения также относятся и к формулам (8) и (9).
Соединение, соответствующее формуле (7), или его соль, взаимодействует в условиях реакции Виттига, с получением соединения, соответствующего формуле (8), или его соли. Обычно в условиях реакции Виттига альдегид, соответствующий формуле (7), или его соль, обрабатывают илидом фосфора (также называемым фосфораном), с получением олефина формулы (8) или его соли. Илиды фосфора обычно получают посредством обработки солей фосфония основанием, а соли фосфония обычно получают из фосфора и алкилгалогенида, методами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Предпочтительно в настоящей заявке соединение, соответствующее формуле (Ar)3Р=СН-СО2-К, в которой Ar представляет собой арил и R представляет собой алкил, используют в реакции Виттига. В частности, в реакции Виттига используют Ph3P=СН-СО2-С2Н5.
Обозначение "" на олефине настоящего изобретения представляет ковалентную связь, включающую как (E)-стереоизомер, так и (Z)-стереоизомер соответствующего олефина. Кроме того, данное обозначение охватывает смеси (Е)- и (Z)-стереоизомеров.
Кроме того, в формуле (8) остаток R5 означает водород или алкил. Предпочтительно R5 представляет собой С1-С6алкил, более предпочтительно - этил. Данные определения также относятся и к формулам (9) и (10).
Двойную связь соединения, соответствующего формуле (8), или его соли, гидрируют с получением соединения, соответствующего формуле (9), или его соли. В основном гидрирование может быть осуществлено с использованием известных способов. Предпочтительно гидрирование проводят в присутствии Pd/C в качестве катализатора.
Обычно гидрирование проводят при температуре между 0°С и 60°С, предпочтительно между 20°С и 50°С. Применяемое давление водорода обычно находится в интервале между 1 бар и 30 бар, предпочтительно - между 2 бар и 25 бар. Время реакции обычно находится в интервале между 1 ч и 30 ч, предпочтительно - между 5 ч и 20 ч.
Если, по меньшей мере, один из остатков R1 и R2 формулы (9) представляет собой азотзащитную группу, как определено ранее, он может быть удален на необязательной реакционной стадии, методами, хорошо известными из уровня техники, в частности, так как описано в соответствующих главах справочников, упомянутых выше, с получение соединения, соответствующего формуле (10). Если при воплощении изобретения требуется удаление азотзащитной группы, то удаление обычно осуществляют, используя известные способы. Предпочтительно, азотзащитную группу удаляют при помощи SOCl2, соляной кислоты, серной кислоты или трифторуксусной кислоты. В случае, когда азотзащитной группой является N-бензильная группа, она может быть удалена посредством гидрирования или обработки некоторыми подходящими окислителями, например, нитратом аммония-церия (CAN) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-n-бензохиноном (ДДХ).
В условиях, обеспечивающих замыкание цикла, из соединения формулы (10), или его соли, получают соединение формулы (1), или его соль. Подходящие условия, обеспечивающие замыкание цикла, представляют собой основную среду. Предпочтительными используемыми основаниями являются алкиламины или алкоксиды щелочных металлов. В частности, предпочтительными являются триэтиламин или метоксид натрия.
В вышеуказанных реакциях стереохимия может играть важную роль. В предпочтительном осуществлении изобретения, используемые соединения, или их соли, имеют конфигурацию, как показано в формулах (7-а), (8-а), (9-а) и (10-а).
где в вышеуказанных формулах R1, R2 и R5 такие, как определено выше для формул (7)-(10). Кроме того, предпочтительно получают соединение формулы (1-а), или его соль, как описано выше.
Предпочтительный вариант осуществления изобретения получения Ключевого Лактама (1), или его соли, исходя из соединения формулы (7), или его соли, показан ниже на Схеме 7.
На Схеме 7 "R1" представляет собой азотзащитную группу, предпочтительно БОК.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к полной последовательности реакций, показанной на Схеме 7, превращения соединения формулы (7-а), как определено здесь, в описанное здесь соединение формулы (1-а), а также касается каждой из реакционных стадий. Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной последовательностью реакций, приведенной на Схеме 7, а также к продукту, полученному согласно каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 7.
Подраздел В-3: Способ 3
В качестве альтернативы восстановлению арилкетона формулы (5), который образуется в способе 1, может быть проведено присоединение бифенильного аниона к яр3-гибридизованной уходящей группе.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (1), или его соли,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как показано выше,
включающий взаимодействие соединения формулы (11), или его соли
где R1 обозначает водород или азотзащитую группу, как определено выше, a R6 представляет собой уходящую группу, как показано ниже, с активированным (например, металлированным) бифенильным соединением, предпочтительно - с галогенидом бифенилмагния.
R1 может быть азотзащитной группой, как описано выше в разделе А: Ключевой Пактам (1), или его соль. Предпочтительно, R1 является водородом.
В общем случае R6 является подходящей уходящей группой. Примерами подходящих уходящих групп являются аминогруппа, алкоксигруппа (например, метоксигруппа, этокигруппа), карбоксилат, галоген (например, фтор, хлор, бром, йод), азид, тиоцианат, нитрогруппа, цианид, тозилат, трифлат и мезилат.Предпочтительно R6 представляет собой йод, тозилат или мезилат.
Относительно термина "активированное бифенильное соединение", то данный термин относится к определениям, данным выше для способа 1 в подразделе В-1. Предпочтительно активированным бифенильным соединением является бифенилмагний галогенид, в частности, бифенилмагний бромид.
Реакция может быть осуществлена в соответствии со следующими предпочтительными вариантами осуществления изобретения, где R1 представляет собой водород.
Исходя из известного пироглютамина (CAS №17342-08-4), замещение спиртовой группы уходящей группой (например, йодом [CAS №29266-73-7], тозилатом [CAS №51693-17-5] или мезилатом), в соответствии с хорошо известными методами, например, так, как описано Richard С.Larock в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000, в частности, так, как описано в соответствующих главах данного источника информации, приводит к образованию соединения, соответствующего формуле (11). Последующее добавление бифенилмагний галогенида, в частности, бифенилмагний бромида (или, как вариант, металлированного бифенила, например, Li, Zn), необязательно в присутствии другого металла (например, меди, цинка, палладия), в каталитическом или стехиометрическом количестве, приводит к образованию соединения, соответствующего формуле (1).
В другом варианте осуществления изобретения сочетание соединения, соответствующего формуле (11), или его соли, где R6 представляет собой уходящую группу, с бифенилмагний галогенидом, осуществляют при катализе Fe или Mn, в условиях реакции кросс-сочетания, например, при использовании FeCl3, Fe(acac)3 или MnCl2, так, как описано, например, в Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3955-3957, в Org. Lett, 2004, 6, 1297-1299, в Chem. Commun., 2004, 2822-2823, в J. Am. Chem. Soc, 2004, 126, 3686-3687, в Synlett, 2001, 1901-1903 или в Synthesis, 1998, 1199-1205. Реакция кросс-сочетания, катализируемая Fe, предпочтительно протекает при использовании FeCl3.
Еще в одном варианте осуществления изобретения сочетание соединения формулы (11) или его соли, где R6 представляет собой уходящую группу, с бифенилмагний галогенидом, протекает в присутствии добавки - соли металла, которую используют в каталитическом или стехиометрическом количестве. Предпочтительной солью металла является, например, соль меди(I), меди(II), цинка(II), серебра(I), кадмия(II), ртути(II), алюминия(III), галлия(III), индия(III), олова(IV), титана(IV) или циркония(IV). Примерами таких солей являются соответствующие хлорид, бромид, йодид, карбонат, гидроксид, оксид, С1-С7-алканоаты, такие как ацетат и пропионат, С1-С7-алкоксиды, такие как метоксид и этоксид, трифторацетат, ацетилаценоат, нитрат, цианид, сульфат, трифторметансульфонат, метансульфонат, бензолсульфонат или пара-толуолсульфонат. Предпочтительными добавками - солями металлов, являются соли меди, такие как цианид меди, который, предпочтительно используют в стехиометрическом количестве.
Как правило, использованию более, чем одного эквивалента реактива Гриньяра (или другого металлсодержащего вещества), может препятствовать добавление дополнительного основания (например, хлорида изопропилмагния или NaH) для удаления протона NH-группы, если R1 представляет собой водород.
Стереохимия реакции может представлять интерес. Предпочтительно, используют соединение, или его соль, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (11-а)
где R1 и R6 определены выше для соединений формулы (11), или их солей. Кроме того, предпочтительно получают соединение формулы (1-а), или его соль.
В дополнение к соединению формулы (1), предпочтительно - формулы (1-а), соответствующий азиридин формулы (19), предпочтительно - формулы (19-а), или его соль, может образовываться, когда R1 в соединении формулы (11), предпочтительно - (11-а), представляет собой водород.
Соединение формулы (19), описанное в J.Org.Chem., 1988, 53, 4006, или его соль, может быть выделено, обеспечивая постадийное превращение соединения формулы (11) в соединение формулы (1). Как вариант, соединение формулы (19) может генерироваться in situ. Подраздел В-4: Способ 4
Альтернативный способ получения Ключевого Лактама (1) или его соли заключается в окислении первичного спирта пироглютамина в альдегид, с последующим добавлением активированного (например, металлированного) бифенила, и удалением вторичного спирта (например, путем восстановления или гидрирования). Добавление активированного (например, металлированного) бифенила к альдегиду формулы (12), или его соли, может осуществляться в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, так, как это описано в J.Org.Chem., 1987, 52, 4352. Кроме того, способы получения соединений формулы (12), или их солей, описаны в литературе, например в Biochemistry, 1985, 24, 3907.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (1), или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено выше,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (12), или его соли,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше,
б) взаимодействие соединения формулы (12), или его соли, с активированным (например, металлированным) бифенильным соединением с получением соединения формулы (13), или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено выше, и
в) восстановление соединения формулы (13), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (1), или его соли.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к вышеуказанному способу, включающему стадии (а)-(в), а также относится к каждой из реакционных стадий (а)-(в). Еще в одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к продукту, полученному в соответствии с каждой из стадий реакции (а)-(в), и к продукту, полученному в соответствии с полной последовательностью реакций (а)-(в).
R1 может быть азотзащитной группой, как описано выше, в разделе А: Ключевой Пактам (1), или его соль. Предпочтительно, R1 представляет собой водород.
Относительно термина «активированное бифенильное соединение», следует обратить внимание на приведенные выше пояснения, данные для способа 1 в разделе В-1. Предпочтительно, активированное бифенильное соединение представляет собой металлированный бифенил, например галогенид бифенилмагния, особенно - бромид бифенилмагния.
Вторичный спирт формулы (13), или его соль, обычно может быть восстановлен известными способами. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ОН-группа превращается в уходящую группу. Предпочтительные уходящие группы описаны выше, в подразделе В-4. Последующая обработка восстановителем приводит к соединению формулы (1), или его соли. Подходящие восстановители описаны, например, ранее в подразделе В-1.
В предпочтительном варианте осуществления соединения (12) и (13), или их соли, имеют конфигурацию согласно формулам (12-а) и (13-а)
где R1 тако, как определено выше для соединений (12) и (13). Более того, предпочтительно получается соединение формулы (1-а), или его соль.
Получение соединений формулы (12) описано в литературе, например, в Biochemistry, 1985, 24, 3907.
В предпочтительном варианте осуществления, взаимодействие соединения формулы (12), с получением соединения формулы (13), является аналогичным присоединению по Гриньяру, описанному в JOC, 1987, 52, 4352.
Подраздел В-5: Способ 5
Альтернативный способ получения Ключевого Лактама (1) представляет собой взаимодействие, исходя из 1,5-дигидропиррол-2-она, или его соли, с использованием хемо- и энантиоселективного гидрирования, в качестве ключевой стадии.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (1), или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено выше,
включающий следующие стадии:
а) предоставление соединения, соответствующего формуле (14), или его соли,
б) взаимодействие соединения формулы (14), или его соли, с 4-формилбифенилом, с получением соединения формулы (15), или его соли
в) гидрирование соединения формулы (15), или его соли, с получением соединения, соответствующего формуле (16), или его соли,
и
г) восстановление соединения формулы (16), или его соли, с получением соединения формулы (1), или его соли,
где в формулах (14)-(16) R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как определено выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к описанному выше способу, включающему стадии (а)-(г), а также к каждой из реакционных стадий (а)-(г). В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий (а)-(г), а также к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью.
R1 может быть азотзащитной группой, так как описано выше в разделе А: Ключевой Пактам (1) или его соль. Предпочтительно R1 представляет собой водород.
Реакцию соединения, соответствующего формуле (14), или его соли, с 4-формилбифенилом, предпочтительно, осуществляют в присутствии основания, в частности, гидроксида натрия.
Гидрирование соединения (15) или его соли, с получение соединения (16) или его соли, предпочтительно, проводят посредством энантиоселективного гидрирования, предпочтительно, так как описано далее.
Гидрирование соединения (16) или его соли, с получением соединения (1) или его соли, предпочтительно осуществляют с палладием на угле, в качестве катализатора. Как вариант, соединение формулы (16) или его соль может быть превращено в соединение формулы (1) или его соль в условиях восстановления, например, при использовании гидридного восстановителя, такого как NaBH4-NiCl2, NaBH4-BiCl3 или NaBH4-InCl3.
В предпочтительном воплощении изобретения конфигурация соединения (16) или его соли соответствует формуле (16-а)
в которой R1 имеет значения, определенные выше для формулы (16).
Кроме того, предпочтительно получают соединение формулы (1) или его соль.
Предпочтительное воплощение способа 5 представлено на нижеприведенной Схеме 8.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 8, превращения соединения формулы (14), описанного в настоящей заявке, в соединение формулы (1-а), описанное в настоящей заявке, а также относится к каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 8. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, приведенной на Схеме 8, а также к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 8.
Соединение формулы (14) или его соль, где R1 представляет собой водород, является коммерчески доступным, например, от производителей, таких как J & W PharmaLab LLC. Обработка соединения формулы (14), в которой R1 представляет собой Н, подходящим азотзащитным агентом, как описано в настоящей заявке, для защиты N защитной группой PG, может быть осуществлена в соответствии с вышеописанными методами.
Превращение соединения формулы (14) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, в соединение формулы (15) или его соль, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, может быть достигнуто посредством реакции с бифенил-4-карбальдегидом в присутствии основания, такого как основание на основе щелочного металла (например, NaOH или КОН), как описано в J. Org. Chem., 2002, 67 (14), 4702, в Synthesis, 2004, (10), 1560 и в Synth. Commun., 2002, 32 (7), 1031.
Хемоселективное и энантиоселективное гидрирование соединения формулы (15) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, в соединение формулы (16-а) или его соль, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, может быть осуществлено при использовании, например, условий ассиметричного гидрирования, с использованием енамидных субстратов, таких, как условия, описанные в Tetrahedron Asymm., 1991, 2(1), 51, в частности, для соединений 8а и 8b, или как описано в J Org Chem 1994, 59(2), 297.
Восстановление соединения формулы (16-а) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, в соединение формулы (1-а) или его соль, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, может быть проведено, например, в условиях гидрирования, например, при использовании Pd/C, как описано, например, в Synthesis, 1993, 216, или при использовании восстановителя, например, при использовании гидридного реагента, такого как NaBH4, как описано, например, в J. Org. Chem, 2006, 71(5), 2173, в частности, как описано для превращения соединения 8 в соединение 15.
Предпочтительное воплощение способа, представленного на Схеме 8, относится к соединениям, в которых R1 представляет собой водород. Другое предпочтительное воплощение способа, представленного на Схеме 8, относится к соединениям, для которых R1 представляет собой водород и где восстановление соединения формулы (16-а) в (1-а) протекает при использовании Pd/C и водорода.
Как вариант, соединение формулы (14) или его соль, может быть превращено в соединение формулы (1), предпочтительно - формулы (1-а), или его соль, как детально представлено на нижеприведенных Схемах 9-12. В предпочтительном воплощении способов, представленных на Схемах 9-12, R1 для соединений представляет собой водород.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 9, превращения соединения формулы (14), описанного в настоящей заявке, в соединение формулы (1-а), описанное в настоящей заявке, а также относится к каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 9. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, приведенной на Схеме 9, а также к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 9.
Схема 9 охватывает частное воплощение Схемы 8, где энантиоселективное гидрирование соединения формулы (15), как детально описано выше, непосредственно приводит к соединению формулы (1-а). Т.е. данное воплощение изобретения относится к энантиоселективному гидрированию соединения формулы (15) или его соли, которое не является стереоселективным и, таким образом, обе эндо- и экзо-С=С-связи пирролидинового остатка восстанавливаются в условиях энантиоселективного гидрирования.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 10, превращения соединения формулы (14), описанного в настоящей заявке, в соединение формулы (1-а), описанное в настоящей заявке, а также относится к каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 10. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, приведенной на Схеме 10, а также к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 10.
На Схеме 10 описан альтернативный путь, в котором восстановление соединения формулы (15) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, является хемоселективным и приводит к соединению формулы (16) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу. Хемоселективное гидрирование может быть осуществлено, например, в условиях, при которых используются Na2(S2O4) и NaHCO3 в ДМФА, как описано в Monatshefte fuer Chemie 1995, 126(3), 355, в Monatshefte fuer Chemie 1986, 117(2), 185 и в Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 1241. Как вариант, гидрирование может быть осуществлено при использовании Pd/C, например, так как описано в Helv. Chim. Acta, 1987, 70(8), 2098. Рацемическое расщепление соединения формулы (16) или его соли, например, как описано для соединения формулы 5 в Helv Chim Acta 1987, 70, 2098, и последующее восстановление полученного соединения формулы (16-а), например, в тех же реакционных условиях, что описаны на Схеме 8, может привести к соединению формулы (1-а) или его соли. Две последние стадии - рацемическое расщепление и восстановление, могут быть проведены в обратном порядке, т.е. восстановление соединения формулы (16) или его соли, например, в тех же реакционных условиях, что описаны выше для соединения формулы (16-а) на Схеме 8, а затем рацемическое расщепление соединения формулы (1) или его соли, например, в тех же реакционных условиях, что описаны выше для соединения формулы (16).
В другом воплощении настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 11, превращения соединения формулы (14), описанного в настоящей заявке, в соединение формулы (1-а), описанное в настоящей заявке, а также относится к каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 11. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, приведенной на Схеме 11, а также к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 11.
Другой альтернативный путь превращения формулы (14) или его соли в соединение формулы (1-а) или его соль детально описан на Схеме 11. В соответствии с данным путем восстановление соединения формулы (15), описанного выше, или его соли, непосредственно приводит к соединению формулы (1), описанному в настоящей заявке, или к его соли. Данное восстановление может быть осуществлено, например, в стандартных условиях гидрирования, таких как Pd/C и водород. Последующее рацемическое расщепление, как описано выше, приводит к соединению формулы (1-а), описанному в настоящей заявке, или к его соли.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 12, превращения соединения формулы (14), описанного в настоящей заявке, в соединение формулы (1-а), описанное в настоящей заявке, а также относится к каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 12. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, приведенной на Схеме 12, а также к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 12.
В соответствии со Схемой 12 соединение формулы (15), как описано в настоящей заявке, или его соль, как вариант, может быть хемоселективно восстановлено в соединение формулы (21) или его соль, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу. Данное восстановление может быть осуществлено, например, так как описано для соединения формулы (16-а) на Схеме 8. Затем соединение формулы (21), как описано в настоящей заявке, или его соль может быть превращено в соединение формулы (1-а) или его соль, в условиях реакции энантиоселективного гидрирования, например, так как описано в J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1998, 1403, в частности, так как описано для соединений 7 a-d. Как вариант, стандартное гидрирование, например, при использовании Pd/C и водорода, соединения формулы (21) или его соли, приводит к соединению формулы (1) или его соли. Рацемическое расщепление, как описано выше, приводит к соединению формулы (1-а), как описано в настоящей заявке, или его соли.
Подраздел В-6: Способ 6
Способ 6 для получения Ключевого Лактама (1) или его соли также включает реакционную стадию восстановления соединения, соответствующего формуле (16), или его соли. Однако способ получения соединения формулы (16) или его соли отличается от способа 5.
Способ 6 включает синтез, исходя из 1,5-дигидропиррол-2-она или его соли, необязательно с использованием хирального катализатора фазового переноса, с получением требуемой конфигурации хирального центра соединения формулы (16). Последующее восстановление, например, посредством гидрирования, например, так как описано выше для соединения формулы (16-а) на Схеме 8, дает Ключевой Лактам (1) или его соль.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, соответствующего формуле (16), или его соли
включающему взаимодействие соединения, соответствующего формуле (14), или его соли
с активированным 4-метилбифенилом, с получением соединения, соответствующего формулы (16) или его соли, в присутствии основания, предпочтительно, в присутствии основания и хирального катализатора фазового переноса, где в формулах (14) и (16) R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше.
R1 может быть азотзащитной группой, как описано выше в разделе А: Ключевой Пактам (1) или его соль. Предпочтительно R1 представляет собой водород.
Предпочтительно для получения соединения формулы (16) или его соли, имеющего конфигурацию, как показана для формулы (16-а), используют хиральный катализатор фазового переноса. Предпочтительно получают Ключевой Пактам или его соль, имеющий конфигурацию, соответствующую формуле (1-а).
В основном подходящими являются известные катализаторы фазового переноса. Примеры хиральных катализаторов фазового переноса включают хиральные краун-эфиры или, более предпочтительно, алкалоиды цинхона. Конкретные примеры подходящих хиральных катализаторов фазового переноса даны в номере 17, на стр.1-15 "Industrial Phase-Transfer Catalysis ", опубликованном РТС Communications, Inc., 900 Briggs Road, Suite 145, Mt. Laurel, NJ 08054 USA.
Активированный 4-метилбифенил представляет собой соединение формулы Ph-Ph-СН2-Х, в которой X представляет собой уходящую группу. В основном используются примеры уходящих групп, приведенные выше в подразделе В-3. Предпочтительно X является галогеном, в частности, бромом.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения основание, используемое на данной стадии, представляет собой алкиллитиевое основание, такое как BuLi, или гидроксид щелочного металла, такой как КОН, или представляет собой ПДА; например, как описано в Synlett, 2003, (2), 271, в Synlett, 2004, (2), 247 и в Perkin Transactions 1, 1990, (8), 2350.
В частном воплощении данного пути соединения формулы (16) или (1), или их соли, могут быть расщеплены, как детально описано в подразделе В-5, с получением соединений формулы (16-а) или (1-а), или их солей, соответственно.
Предпочтительное воплощение способа 6 представлено ниже на Схеме 13.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 13, превращения соединения формулы (14), описанного в настоящей заявке, в соединение формулы (1-а), описанное в настоящей заявке, а также относится к каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 13. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, приведенной на Схеме 13, а также к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 13.
Предпочтительное воплощение способа, представленное на Схеме 13, относится к соединениям, в которых R1 представляет собой водород. Другое предпочтительное воплощение способа, представленное на Схеме 13, относится к соединениям, в которых R1 представляет собой водород, и где восстановление соединения формулы (16-а) в (1-а) протекает в присутствии Pd/C и водорода.
В частности, предпочтительные основания и катализаторы фазового переноса первой стадии (превращение соединения формулы (14) или его соли с соединение формулы (16-а) или его соли), данного варианта осуществления изобретения выбирают, например, из группы оснований и хиральных катализаторов, упомянутых выше. Последующее восстановление соединения формулы (16-а) или его соли, с получением соединения формулы (1-а) или его соли, может быть осуществлено, например, в условиях гидрирования при использовании Pd/C или так, как описано в предыдущем подразделе В-5.
Подраздел В-7: Способ 7
Способ 7 для получения Ключевого Лактама (1) или его соли также включает реакционные стадии гидрирования соединения, соответствующего формуле (15) или его соли, с получением соединения (16) или его соли, и восстановления соединения, соответствующего формуле (16) или его соли, с получением Ключевого Лактама (1) или его соли. Однако способ получения соединения (15) или его соли отличается от способа 5.
Способ 7 начинается с N-защищенного сукцинимида, с последующим хемо- и энантиоселективным гидрированием, в качестве ключевой стадии.
Таким образом, еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, соответствующего формуле (15) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше,
включающий взаимодействие соединения, соответствующего формулы (17) или его соли
с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения, соответствующего формуле (15) или его соли. В предпочтительном воплощении, соответствующем данному способу, соединение формулы (15) обладает следующей стереохимией
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше.
Предпочтительно R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше в разделе А: Ключевой Пактам (1) или его соль. В частности, R1 представляет собой пивалоил или БОК.
Металлорганический реагент, полученный из 4-метилбифенила, предпочтительно представляет собой соединение формулы Ph-Ph-CH2-Y, в которой Y обозначает нуклеофильную группу. Предпочтительными соединениями формулы Ph-Ph-CH2-Y, предпочтительно - 4-бифенил-СНг-У, являются, например, 4-бифенилметилмагний галогениды (реактивы Гриньяра). Нуклеофильная группа Y, предпочтительно, представляет собой группу MX, в которой X представляет собой галоген и М представляет собой Mg или Zn. В основном предпочтительными галогенидами являются хлорид, бромид и йодид, при этом бромид является особенно предпочтительным.
Другими примерами металлорганических реагентов, полученных из 4-метилбифенила, являются 4-бифенилметиллитий, 4-бифенилметилкупрат (купраты низшего или высшего порядка), 4-бифенилметилцинк. Данные соединения могут быть использованы сами по себе или в присутствии другого металла, например, меди, цинка, палладия, железа, иридия или рутения.
Предпочтительно в выше приведенной формуле Y представляет собой MgBr (4-бифенилметилмагний бромид).
Предпочтительное воплощение способа 7 представлено ниже на Схеме 14.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 14, превращения соединения формулы (14), описанного в настоящей заявке, в соединение формулы (1-а), описанное в настоящей заявке, а также относится к каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 14. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, приведенной на Схеме 14, а также к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 14.
В данном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (15) или его соль получают из соединения формулы (17) или его соли, в условиях реакции Гриньяря, например, аналогично описанному в Perkin Transactions 1, 1993, (21), 2567. Далее соединение формулы (15) или его соль может быть превращено в соединение формулы (16-а) или его соль, через энантиоселективное гидрирования, например, так как описано выше. Последующее восстановление соединения формулы (16-а) или его соли, приводящее к образованию соединения формулы (1-а) или его соли, может быть проведено, например, в условия реакции гидрирования. В предпочтительном варианте осуществления изобретения восстановление соединения формулы (16-а) или его соли осуществляют, используя Pd/C.
Как вариант, соединение формулы (15), которое получают из соединения формулы (17), как описано выше, может быть превращено в соединение формулы (1), предпочтительно - формулы (1-а), как представлено на Схемах 9-12.
Подраздел В-8: Способ 8
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретения относится к соединению формулы (21) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, которое может быть получено из соединения формулы (6) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, например, так как показано на Схеме 15.
В другом воплощении настоящее изобретение относится к полной реакционной последовательности, представленной на Схеме 15, превращения соединения формулы (6), описанного в настоящей заявке, в соединение формулы (21), описанное в настоящей заявке, а также относится к каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 15. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, полученному в соответствии с полной реакционной последовательностью, приведенной на Схеме 15, а также к продукту, полученному в соответствии с каждой из реакционных стадий, показанных на Схеме 15.
В данном воплощении соединение формулы (22) или его соль, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, получают из соединения формулы (6) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, например, при использовании металлорганического реагента, полученного из 4-метилбифенила, как описано выше. Далее соединение формулы (22) или его соль превращают в соединение формулы (21), в которой R1 имеет значения, приведенные выше, или его соль, в условиях реакции дегидратации, например, при использовании реактива Бургесса. Как вариант, третичный спирт может быть активирован, например, посредством мезилирования, а последующая обработка основанием, например, NaOH, приводит к соединению формулы (21) или его соли.
В предпочтительном воплощении, соответствующем способу, показанному на Схеме 15, соединение формулы (21) имеет следующую стереохимию
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше.
Соединение формулы (21) или его соль, предпочтительно - формулы (21-а), может быть превращено в соединение формулы (1) или его соль, предпочтительно - формулы (1-а) или его соль, например, так как описано выше.
Раздел Г: Новые и соответствующие условию изобретательского уровня соединения, встречающиеся в одном из предшествующих разделов
Способы, приведенные выше, включают несколько новых и соответствующих изобретательскому уровню соединений. Поэтому другими объектами настоящего изобретения являются соединения, показанные ниже.
Соединение, соответствующее формуле (2), или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, предпочтительно, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (2-а)
В предпочтительном воплощении формулы (2-а) R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из пивалоила или трет-бутоксикарбонила (БОК).
Соединение, соответствующее формуле (4), или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, и R4 представляет собой морфолин, предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (4-а)
в которой R1 и R4 имеют значения, как описано выше для формулы (4).
Соединение, соответствующее формуле (8), или его соль
где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, a R5 представляет собой водород или алкил, предпочтительно, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (8-а)
Соединение, соответствующее формуле (9), или его соль
где R1 и R2, независимо друг от друга, представляют собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, a R5 представляет собой водород или алкил, предпочтительно, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (9-а)
Соединение, соответствующее формуле (10), или его соль
где R5 представляет собой водород или алкил, предпочтительно, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (10-а)
Соединение, соответствующее формуле (13), или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, предпочтительно, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (13-а)
Соединение, соответствующее формуле (15), или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше.
Соединение, соответствующее формуле (16), или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, предпочтительно, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (16-а)
Соединение, соответствующее формуле (20), или его соль
предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (20-а)
где в приведенных выше формулах R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, R10 представляет собой группу, которая может быть подвергнута омылению и/или декарбоксилированию, как определено в настоящей заявке, a R11 представляет собой водород или метил. Предпочтительно R10 представляет собой -О-алкил, в частности, -O-Et или -О-Ме, предпочтительно - -O-Et, или -О-арил, в частности, арил представляет собой фенил. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения -О-алкиларил, например, -О-бензил.
Соединение, соответствующее формуле (21), или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше.
Соединение, соответствующее формуле (22), или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше.
Соединение, соответствующее формуле (5), или его соль, в кристаллической форме
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, как описано выше, предпочтительно, имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (5-а)
В предпочтительном воплощении изобретения кристаллические соединения, соответствующие формуле (5-а), или их соли, включают моноклинную кристаллическую систему. Другое предпочтение кристаллических продуктов изобретения заключается в том, что они включают пространственную группу Р21.
В другом воплощении изобретение относится к соединению формулы (1), (1-а), (1-b), (1'), (1''), (1'-а), (1''-а), (2), (2-а), (2-b), (2'), (2'-а), (2''), (2''-а), (3), (3-а), (3-b), (4), (4-а), (5), (5-а), (7), (7-а), (8), (8-а), (9), (9-а), (10), (10-а), (11), (11-а), (12), (12-а), (13), (13-а), (14), (15), (15-а), (16), (16-а), (17), (18), (19), (20), (20-а), (21), (21-а) или (22), или к их солям, как определено в настоящем описании выше или ниже, более предпочтительно - к соединения формулы (1), (1-а), (1-b), (1'), (1''), (1'-а), (2), (2-а), (2-b), (2'), (2'а), (3), (3-а), (4), (4-а), (5), (5-а), (7), (7-а), (8), (8-а), (9), (9-а), (10), (10-а), (13), (13-а), (15), (16), (16-а), (20), (20-а), (21) или (22), или к их солям, как определено в настоящем описании выше или ниже; в частности, в которых R1 выбран из предпочтительных определений, определенных выше.
В еще одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (1), (2), (3) или (10), предпочтительно к соединениям (1-а), (2-а) или (10-а), или к их солям, в кристаллической форме, как определено выше или ниже.
Частные воплощения изобретения представлены в примерах - таким образом, изобретение, в очень предпочтительных вариантах осуществления изобретения, относится к соединениям формул, упомянутых выше, или к их солям, выбранным из соединений, приведенных в примерах, также как и к их применению в соответствии с изобретением.
Раздел Д: Примеры
Следующие примеры служат иллюстрацией изобретения, без ограничения его объема, а с другой стороны представляют предпочтительные варианты осуществления реакционных стадий, промежуточных соединений и/или способов настоящего изобретения.
Сокращения:
δ | химический сдвиг |
мкл | микролитры |
Ас | ацетил |
Bn | бензил |
БОК | трет-бутоксикарбонил |
БОК2О | ди-трет-бутилкарбамат |
Cbz | бензилкарбамат |
Cbz-Cl | бензилхлорформиат |
de | диастереомерный избыток |
ДМАП | 4-(диметиламино)пиридин |
ДМА | N,N-диметилформамид |
ДМП | 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон |
ДМСО | диметилсульфоксид |
ее | энантиомерный избыток |
ES | электрораспыление |
ESI | ионизация электрораспылением |
Et | этил |
EtOAc | этилацетат |
ч | час(ы) |
НЯМР | протонный ядерный магнитный резонанс |
HOBt | 1-гидроксибензотриазол |
ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматографии |
i-Pr | изопропил |
i-PrOAc | изопропилацетат |
ИК | инфракрасный |
KHMDS | калий бис(триметилсилил)амид |
л | литр |
ЖХ-МС | жидкостная хроматография-масс-спектрометрия |
ЛДА | литий диизпропиламид |
LHMDS | литий бис(триметилсилил)амид |
М | молярность |
m/е | соотношение масса/заряд |
Me | метил |
мг | миллиграмм |
мин | минута(ы) |
мл | миллилитры |
ммоля(и) | миллимоль(и) |
моль(и) | моль(и) |
мс | масс-спектрометрия |
NaHMDS | натрий бис(триметилсилил)амид |
нм | нанометр |
ЯМР | магнитно-ядерный резонанс |
Pd/C | палладий на угле |
Ph | фенил |
Piv | пивалоил |
Piv-Cl | пивалоилхлорид |
м.д. | миллионные доли |
psi | функты на квадратный дюйм |
KT | комнатная температура |
СЭМ | 2-(триметилсилил)этоксиметил |
СЭМ-Cl | (2-хлорметоксиэтил)триметилсилил |
ТЭС | триэтилсилил |
ТФУК | трифторуксусная кислота |
ТГФ | тетрагидрофуран |
тех | тонкослойная хроматография |
ТМЭДА | N,N,N,N-тетраметилэтиленамид |
tR | время удерживания |
Ts | тозилат/тозил |
При цитировании данных ЯМР используются следующие сокращения: с - синглет; д - дублет; т - триплет; кв. - квартет; квинт. - квинтет; м - мультиплет.
Пример 1-1: (S)-5-(Морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-он
Способ 1
К смеси 48 г дициклогексилкарбодиимида, 30 г коммерчески доступной L-пироглютаминовой кислоты и 3,1 г гидроксибензотриазола добавляют 20,2 г морфолина в 170 мл дихлорметана при температуре около -15°С. Затем смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Суспензию фильтруют и разбавляют 290 мл ТГФ. После этого смесь концентрируют с получением суспензий, фильтрование которой приводит к 41 г (E)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-она.
Температура плавления (в настоящем описании рассматривается как "т.пл"): 130-132°С. 1Н-ЯМР (ДМСО): 1,87 (1Н); 2,19 (1Н); 2,28 (1Н); 3,35-3,65 (8Н); 4,51 (1Н); 7,70 (1Н). МС (ESI, m/е) 199 [М+Н]+; 397 [2М+Н]+.
Энантиомерный избыток (ее): 98,0% (4-а, R1=Н; R4 = морфолин), как определено ГХ.
Способ 2
Суспензию 5 г.S-глютаминовой кислоты (38,737 ммоля) в 50 мл ТГФ и 250 мкл ДМФА охлаждают до 0°С, а затем добавляют 3,09 мл (5,07 г, 42,611 ммоля) тионилхлорида в течение 5 мин. После этого реакционной смеси в течение 2 ч позволяют нагреться до комнатной температуры. Полученный прозрачный раствор снова охлаждают до 0°С, а затем обрабатывают 7,25 мл (7,25 г, 170,1 ммоля) морфолина. После нагревания реакционной смеси до температуры окружающей среды в течение 2 ч суспензию отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением сырого остатка. Энантиомерный избыток (ее): 98,0% (4-а, R1=Н; R4 = морфолин), как определено ГХ.
Способ 3
Реакционный сосуд заполняют 30 г L-пироглютаминовой кислоты и 4,71 г гидрата 1-гидроксибензотриазола. После этого твердое вещество суспендируют в 190 мл безводного ацетонитрила, а затем смесь нагревают до 45°С. После этого, через капельную воронку, в течение 20 мин добавляют 20,24 мл морфолина, и капельную воронку, затем, промывают 5 мл безводного ацетонитрила. Полученную реакционную смесь нагревают до 65°С, а затем в течение 1 ч через капельную воронку добавляют 29,32 г N,N'-диизопропилкарбодиимида. После завершения добавления капельную воронку промывают 5 мл безводного ацетонитрила, а реакционную смесь перемешивают при 65°С еще 30 мин. Затем полученную суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют, и остаток на фильтре промывают 3×30 мл ацетонитрила. Фильтрат концентрируют при нагревании и пониженном давлении до приблизительно ½ от первоначального объема и в остаток, затем, добавляют 16 мг затравки (S)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-она. Концентрирование при пониженном давлении продолжают до тех пор, пока будет достигнут приблизительно 1/3 от первоначального объема. В течение дальнейшего концентрирования при пониженном давлении и удаления приблизительно 95 мл дистиллята одновременно добавляют 210 мл 2-метилтетрагидрофурана. После этого суспензию охлаждают до 0°С и выделяют фильтрованием твердое вещество. Остаток на фильтре промывают 3×20 мл охлажденного 2-метилтетрагидрофурана и сушат при 55°С под вакуумом, получая 42,54 г (S)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-она, в виде чистых, белых кристаллов (чистота 98,0% по данным ВЭЖХ, ее (ВЭЖХ)>99,6% [4-а, R1=Н; R4 = морфолин]).
Пример 1-2: (R)-5-(Морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-он
К смеси 30 г R-пироглютаминовой кислоты и 4,71 г гидроксибензотриазола в 200 мл ацетонитрила добавляют 20,24 г морфолина 30 при 50°С. Полученную смесь нагревают до 60°С и добавляют 29,32 г N,N'-диизопропилкарбодиимида. По истечении 1 ч суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтрованием удаляют осадок. Маточный раствор подвергают дистилляции при пониженном давлении. В течение дистилляции добавляют метилтетрагидрофуран. Полученную суспензию охлаждают до 0°С, а затем фильтруют. Остаток на фильтре промывают метилтетрагидрофураном и сушат при пониженном давлении, с получением (7?)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-он. 1Н-ЯМР (ДМСО): 1,88 (1Н); 2,11 (1Н); 2,32 (1Н); 3,46 (4Н); 3,59 (4Н); 4,54 (1Н, дд, J=3,3, 8,8); 7,72 (1Н). МС (ESI, т/е) 199 [М+Н]+; 397 [2М+Н]+. ИК (раствор в CH2Cl2, v/см-1): 3341; 2860; 1709; 1694; 1639; 1462; 1270; 1255; 1116; 655. Энантиомерный избыток (ее): 99,6% (4-b, R1=Н; R4 = морфолин), как определено ГХ.
Пример 1-3: (R/S)-5-(Морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-он
Смесь 143 г метилового эфира пироглютаминовой кислоты (1 моль) и 139 г морфолина (1,60 моля) в 900 мл ксилола нагревают до 140°С в течение 20 ч. Затем ксилол выпаривают до объема 500 мл. Из полученной суспензии отфильтровывают осадок, промывают его ТГФ и после сушки под вакуумом получают требуемое соединение. Из фильтрата полностью выпаривают растворитель. Полученный сырой продукт [(R/S)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-он] фильтруют через 800 г силикагеля, с использованием ТГФ в качестве растворителя, и выпаривают до суха, получая вторую порцию требуемого соединения. Данное соединение непосредственно используют на следующей стадии. По данным ВЭЖХ-анализа полученный продукт имеет энантиомерное соотношение: 55,8: 44,2 [(4-а, R1=Н; R4 = морфолин): (4-b, R1=Н; R4 = морфолин), соответственно].
Пример 1-4: (S)-5-(Морфолнн-4-карбонил)пирролидин-2-он
Метиловый эфир L-пироглютаминовой кислоты (23,91 г, 177 ммоля), морфолин (21,8 г, 250 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (0,2 г, 1,64 ммоля) кипятят с обратным холодильником в толуоле (130 мл) в течение 12 ч. Полученный продукт осаждается в виде масла. Масло отделяют от толуола, 5 разбавляют дихлорметаном (100 мл), а затем последовательно промывают 0,1 М HCl, 0,1 М NaOH и водой (по 50 мл каждого). Дихлорметановую фазу концентрируют с получением суспензии, которую отфильтровывают, получая сырой продукт. Сырой продукт растворяют в ТГФ (200 мл) при 45°С, после охлаждения на ледяной бане, (S)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-он 10 выпадает в осадок в виде белых кристаллов. Энантиомерная чистота (ЭЧ): 88,7% (S)-энантиомера.
Пример 1-5: (R/S)-5-(Морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-он
Смесь 14,5 г метилового эфира пироглютаминовой кислоты (100 мл) и 15 13,1 г морфолина (150 мл) в 80 мл толуола кипятят с обратным холодильником (110°С) в течение 48°С. В течение данного времени реакции образующийся метанол отгоняют из реакционной смеси. В итоге образуется две фазы. Верхнюю, толуоловую фазу, отделяют, а нижнюю фазу продукта фильтруют через силикагель (180 г), с использованием смеси этилацетата и метанола (70:20 30). Затем растворитель выпаривают, получая продукт в виде масла. Энантиомерное соотношение - 93:7 [(4-а, R1=Н; R4=морфолин): (4-b, R1=Н; R4 = морфолин) и чистота, по данным ГХ, составляет 96,4%.
Метод ВЭЖХ (пример 1):
Колонка: Chirobiotic-T; 100×4,6 мм; 5 мкм. Подвижная фаза А (0,01 М 25 NH4OAc в МеОН + 0,1% ТФУК). Изократический режим: 0 мин (100%); 10 мин (100% А). Скорость потока: 1,0 мл мл-1. Длина волны: 210 нм. Температура в колонке: 10°С.
Время удерживания:
4-а (R1=Н; R4 = морфолин): 2,3 мин
4-b (R1=Н; R4 = морфолин): 2,8 мин
Метод ГХ (пример 1):
Колонка: Fused-Silica-Capillary, CHIRALDEX G-BP; 20 м × 0,25 мм. Предколонка: Деактивированный плавленый кварц, 1 м × 0,53 мм. Температура блока ввода пробы: 250°С. Температура детектора: 30°С. Газ-носитель: гелий, 3,0 мл мин-1, непрерывный поток. Объем вводимой пробы: 2,0 мкл. Коэффициент распределения: 20:1. Температура термостата: 200°С (начальная), изократический режим в течение 50 мин.
Время удерживания:
4-а (R1=Н; R4 = морфолин): 27,5 мин
4-b (R1=Н; R4 = морфолин): 30,1 мин
Пример 2-1: (S)-5-(Бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-он
Способ 1
39 г (S)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-она, полученного в примере 1, суспендируют в 300 мл сухого, дегазированного ТГФ. Полученный раствор охлаждают до температуры около -15°С. После этого в течение приблизительно 20 мин добавляют 2,2 М раствор 4-бифенилмагний бромида в ТГФ. Полученной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры около 19 ч. Затем смесь резко охлаждают, добавляя ледяную 2 М соляную кислоту, и отделяют органический слой. Частичное концентрирование приводит к образованию осадка, который собирают при помощи фильтрации, промывают водой и толуолом, получая 44 г (S)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-она, Тпл 163-203°С (разл.). 1Н ЯМР (ДМСО): 1,88 (1H); 2,15 (2Н); 2,53 (1H); 5,30 (1Н); 7,34-7,60 (3Н); 7,77 (2Н); 7,90 (3Н); 8,11 (2Н). Энантиомерный избыток (ее): 98,08% (5-а, R1=Н), как определено ВЭЖХ.
Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.4. Соответствующие кристаллографические данные:
Эмпирическая формула C17H15NO2, формульная масса 265,30, температура 100(2) К, длина волны 1,54178 Å; моноклинная кристаллическая система, пространственная группа Р21,
параметры ячейки: а=10,362(3) Å, а=90°, b=8,236(2) Å, b=90,872(15)°, с=15,583(4) Å, g=90°; объем 1329,7(6) Å3; Z 4; плотность (расчетная) 1,325 мг/м; коэффициент поглощения 0,698 мм-1; F(000) 560.
Рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 26 в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 2θ: 3,8, 5,6, 8,3, 10,1, 13,4, 14,2, 14,6, 17,6, 18,9, 19,8, 20,4, 20,7, 21,1, 22,7. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Способ 2
50 г (5)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-она суспендируют в 450 мл ТГФ. Затем раствор охлаждают до приблизительно -5°С. Далее, в течение 30 мин добавляют 127 мл раствора хлорида изопропилмагния в ТГФ (1,90 М). Смесь перемешивают еще 30 минут, а затем добавляют 300 мл раствора бромида 4-бифенилмагния в ТГФ (1,01 М). Смесь нагревают до комнатной температуры. Перемешивание продолжают в течение 10 ч. Затем смесь добавляют к 585 мл соляной кислоты (2М) при 0°С. Затем смесь нагревают до комнатной температуры. Затем добавляют 162 мл гидроксида натрия (2М). Смесь нагревают до 60°С и удаляют летучие растворители под вакуумом. К остатку добавляют 250 мл толуола и смесь перемешивают в течение 30 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают 150 мл толуола и 150 мл воды с получением, после высушивания, (S)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-она. Энантиомерный избыток (ее): 99,8% (5-а, R1=Н), как определено ВЭЖХ.
Пример 2-2: (R)-5-(Бнфенил-4-карбонил)пирролидин-2-он
35,48 г (R)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-она суспендируют в 302 мл сухого, обезгаженого ТГФ. Раствор охлаждают до -5°С. В течение 30 мин добавляют 92,3 мл раствора хлорида изопропилмагния в тетрагидрофуране (1,9 М). Затем в течение 20 мин добавляют 210 мл раствора бромида 4-дифенилмагния в ТГФ (1,0 М). В течение 19 часов смесь нагревается до комнатной температуры. Смесь резко охлаждают путем добавления ледяной 2М соляной кислоты и удаляют органический растворитель при пониженном давлении. К образующейся суспензии добавляют 133 мл толуола, и промывают осадок, который отделяют фильтрацией, водой и толуолом. Осадок на фильтре сушат при пониженном давления, получая (R)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-он. 1Н ЯМР (ДМСО): 1,93 (1Н); 2,17 (2Н); 2,55 (1Н); 5,33 (1Н, дд, J=4,5, 9,6); 7,45 (1Н); 7,53 (2Н, т, J=7,6); 7,77 (2Н, д, J=7,l); 7,89 (3Н, t, J=8,5); 8,11 (2Н, д, J=8,5). МС (ESI, m/е) 266 [М+Н]+. ИК (раствор в CH2Cl2, v/см-1): 3203; 3103; 2880; 1699; 1684; 1604; 1407; 1238; 980; 769; 733; 698. Энантиомерный избыток (ее): 99,0% (5-b, R1=Н), по данным ВЭЖХ.
Пример 2-3: (R)-5-(Бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-он и (S)-5-(Бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-он
К 32 г магниевой стружки добавляют раствор 289 г 4-бромбифенила в 1100 мл ТГФ. Добавление исходного 4-бромбифенила осуществляют со скоростью, при которой реакционная смесь находится в состоянии кипения. После завершения добавления смесь кипятят еще в течение 1,5 ч. Затем к раствору 100 г (R/S)-5-(морфолин-4-карбонил)пирролидин-2-она в 1000 мл ТГФ при температуре <- 50°С добавляют раствор Гриньяра. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. После этого реакционную смесь быстро охлаждают, добавляя смесь H2O/NH4Cl и 2М HCl. pH реакционной смеси поддерживают на уровне pH=8. Затем реакционную смесь концентрируют до объема 360 мл, а образующийся осадок удаляют фильтрованием. После этого осадок перемешивают при 70°С в 400 мл толуола, а затем фильтруют, получая, после высушивания, (S)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-он и (R)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-он, в соотношении 64: 38, соответственно, как определено ВЭЖХ. 1Н-ЯМР: (400 МГц; CDCl3): 2,04-2,16 (м, 1H), 2,26-2,45 (мм, 2H), 2,54-2,67 (м, 1Н), 5,08-5,13 (м, 1Н), 7,32-7,94 (м, 9Н).
Метод ВЭЖХ (пример 2):
Колонка: Chiralpak AS-RH (DAICEL); 150×4,6 мм; 5 мкм. Подвижная фаза А (вода); Подвижная фаза Б (ацетонитрил). Изократический режим: 0 мин (50% Б); 15 мин (50% Б). Скорость потока: 0,8 мл мин-1. Длина волны: 285 нм. Температура: 25°С.
Время удерживания:
5-a (R1=H): | 7,1 мин |
5-b (R1=Н): | 6,5 мин |
Пример 3-1: (S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]
Способ 1
200 мг (S)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-она, полученного в примере 2, суспендируют в 3 мл ТГФ. Затем добавляют 20 мг серной кислоты и 5 мг палладия на угле (10 м/м) (W.С.Heraeus GmbH, тип К-0218), и смесь перемешивают под давлением водорода 3 бар в течение 20 ч. После этого смесь нейтрализуют 50 мг карбоната натрия, а полученный осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют до суха, получая (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он. 1Н-ЯМР (ДМСО): 1,66 (1Н, м, 4-CHH); 1,94 (1Н, м, 4-CHH); 2,01 (2Н, м, 3-СН2); 2,65 (1Н, дд, 1-CHH); 2,84 (1Н, дд, 1-CHH); 3,78 (1Н, м, 5-СН); 7,30 (2Н, д, ароматический); 7,33 (1Н, м, ароматический); 7,43 (2Н, т, ароматический); 7,57 (2Н, д, ароматический); 7,63 (2Н, м, ароматический); 7,81 (1Н, с, NH). m/z: 252 (МН+, 100%).
Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.1.
Кристаллографические данные [полученные при 100(2) К]
Эмпирическая формула | C17H17NO |
Формульная масса | 251,32 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Параметры ячейки | а=5,725(2) Å |
b=26,815(9) Å | |
с=25,932(8) Å | |
α=90° | |
β=94,280(18)° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 3970(2) Å3 |
Z* | 12 |
Расчетная плотность | 1,261 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц в элементарной ячейки). |
Способ 2
100 г (S)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-она суспендируют в 860 мл ТГФ. Затем добавляют 2,4 г серной кислоты и 10 г палладия на угле (10 м/м) (W.С.Heraeus GmbH, тип К-0218). Полученную смесь нагревают до 40°С и подают водородный газ при давлении 3 бар. По истечении 10 ч смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, и остаток на фильтре промывают 300 мл ТГФ. После этого к объединенным фильтратам добавляют 100 мл воды, а затем -21,9 г раствора гидроксида натрия (2 М). Полученную смесь нагревают до 60°С и летучие растворители удаляют под вакуумом. Полученную суспензию фильтруют, а остаток на фильтре промывают 200 мл воды. Затем твердое вещество помещают в 820 мл изопропилацетата при 65°С и частично концентрируют. После этого смесь охлаждают до 3°С, и фильтрованием собирают твердое вещество, получая, после высушивания, (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он.
Способ 3
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (106 мг) помещают в толуол (2 мл) и добавляют 10% Pd/C (10,6 мг, загрузка 10 влажн. мас.%, тип катализатора 394 (6249), Johnson Matthey). Подают водород под давлением 30 psi, и смесь нагревают до 70°С. По истечении 16 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. По данным ВЭЖХ-анализа чистота составляет 94%.
Способ 4
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (106 мг) помещают в толуол (2 мл) и добавляют 10% Pd/C (10,6 мг, загрузка 10 влажн. мас.%, тип катализатора 388, Johnson Matthey). Подают водород под давлением 30 psi, и смесь нагревают до 70°С. По истечении 16 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. По данным ВЭЖХ-анализа чистота составляет 98%.
Способ 5
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (106 мг) помещают в толуол (2 мл) и добавляют 10% Pd/C (10,6 мг, загрузка 10 влажн. мас.%, тип катализатора Mod (72595), Johnson Matthey). Подают водород под давлением 30 psi, и смесь нагревают до 70°С. По истечении 16 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. По данным ВЭЖХ-анализа чистота составляет 96%.
Способ 6
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (848 мг) помещают в толуол (4 мл) и добавляют 10% Pd/C (85 мг, загрузка 10 влажн. мас.%, тип катализатора 39, Johnson Matthey). Подают водород под давлением 30 psi, и смесь нагревают до 70°С. По истечении 16 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. По данным ВЭЖХ-анализа чистота составляет 97%.
Способ 7
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (5,07 мг) помещают в толуол (24 мл) и добавляют 10% Pd/C (0,25 г, загрузка 5 влажн. мас.%, тип катализатора 39, Johnson Matthey). Подают водород под давлением 30 psi, и смесь нагревают до 70°С. По истечении 16 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. Катализатор отфильтровывают. Продукт получают посредством осаждения из гептана. По данным ВЭЖХ-анализа чистота составляет 97%.
Способ 8
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (848 мг) помещают в толуол (4 мл) и добавляют 10% Pd/C (85 мг, загрузка 5 влажн. мас.%, тип катализатора 394 (6065), Johnson Matthey). Подают водород под давлением 30 psi, и смесь нагревают до 70°С. По истечении 16 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. По данным ВЭЖХ-анализа чистота составляет 97%.
Способ 9
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (848 мг) помещают в толуол (4 мл) и добавляют 10% Pd/C (42 мг, загрузка 10 влажн. мас.%, тип катализатора 394 (6065), Johnson Matthey). Подают водород под давлением 30 psi, и смесь нагревают до 70°С. По истечении 16 ч смесь охлаждают до комнатной температуры. По данным ВЭЖХ-анализа чистота составляет 97%.
Пример 3-2: (R)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-b, R1=Н)]
14 г (R)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-она суспендируют в 80 мл тетрагидрофурана. Затем добавляют 331 мг серной кислоты, и реакционный сосуд продувают аргоном. После этого добавляют 1,4 г палладия на угле (W.С.Heraeus GmbH, тип К-0218), и смесь перемешивают в атмосфере водорода (32 бар) при 30°С в течение 20 ч. Черную суспензию отфильтровывают, а остаток на фильтре промывают тетрагидрофураном. После добавления 50 мл воды pH полученной эмульсии поддерживают на уровне pH=5,5, используя раствор гидроксида натрия (2М). Затем при пониженном давлении удаляют органический растворитель и добавляют 100 мл изопропилацетата. Водный слой отделяют, а оставшийся органический слой концентрируют до приблизительно половины от первоначального объема. Затем суспензию охлаждают до -15°С и отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают холодным изопропилацетатом, а затем сушат при пониженном давлении, получая (R)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он в виде бесцветных кристаллов. 1Н-ЯМР (CDCl3): 1,93 (1Н); 2,37 (3Н); 2,80 (1Н, дд, J=8,5, 13,5); 2,92 (1H, дд, J=5,4, 13,5); 3,95 (1Н); 5,70 (1H); 7,29 (1Н, д, J=7,5); 7,38 (1Н); 7,47 (2Н); 7,59 (4Н). МС (ESI, m/е) 252 [М+Н]+; 503 [2М+Н]+. ИК (раствор в CH2Cl2, v/см-1): 3191; 3055; 2930; 1692; 1489; 1272; 762; 692.
Пример 3-3: (R/S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-b, R1=Н)]
Смесь 26,5 г (100 мл) (R/S)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-она, 3,0 г Pd/C (10% катализатор PD CP 2505 D/R, BASF), 5 г конц. H2SO4 в 300 мл ТГФ и 300 мл МеОН гидрируют при давлении 1 атм и нагревании при 50°С. По истечении 10 ч подачу водорода прекращают. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом, а полученный фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток выпаривания растворяют в толуоле и промывают водным раствором Na2CO3. Часть продукта, выпавшего в осадок, отфильтровывают и сушат под вакуумом (96,5% ВЭЖХ). Толуоловую фазу дважды промывают H2O и полностью выпаривают, получая дополнительное количество сырого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, с использованием смеси толуол/метанол = 4:1, получая требуемый продукт. Данный продукт перемешивают в 70 мл толуола при 60°С в течение 2 ч. Затем добавляют 70 мл гептановой фракции и полученный осадок отфильтровывают. Осадок сушат под вакуумом, получая (R/S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (96,5% ВЭЖХ). 1Н ЯМР (ДМСО): 1,69 (1Н), 1,96-2,05 (2Н), 2,67 (1Н), 2,84 (1Н), 3,80 (1Н), 7,31 (2Н), 7,44 (2Н), 7,57 (2Н), 7,63 (2Н), 7,74 (1Н).
Метод 1 ВЭЖХ (пример 3):
Колонка: YMC-Pack ODS-AQ HP; 150×3,0 мм; 3 мкм. Подвижная фаза А (10 мМ КН2РО4 в воде); Подвижная фаза Б (ацетонитрил). Градиент: 0 мин (25% Б); 7 мин (40% Б); 10 мин (40% Б); 12 мин (80% Б); 20 мин (80% Б); 20,1 мин (25% Б). Скорость потока: 1,0 мл мин-1. Длина волны: 210 нм. Температура: 45°С.
Время удерживания:
13 (R1=Н): | 7,3 мин и 7,4 мин |
5 (R1=Н): | 8,9 мин |
1 (R1=Н): | 10,9 мин |
****
Метод 2 ВЭЖХ (пример 3):
Колонка: Chiralpak AS-RH (DAICEL); 150×4,6 мм; 5 мкм. Подвижная фаза А (вода); Подвижная фаза Б (ацетонитрил). Изократический режим: 0 мин (60% Б); 15 мин (60% Б). Скорость потока: 0,8 мл мин-1. Длина волны: 254 нм. Температура: 25°С.
1-a (R1=H): | 9,9 мин |
1-b (R1=H): | 8,3 мин |
Пример 4: (s)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1-а, R1 = пивалоил)
Способ 1
20 г (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1=Н), полученного в примере 3, растворяют в 200 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь охлаждают до приблизительно -78°С и добавляют 55 мл н-бутиллития (1,6 М). По истечении приблизительно 0,5 ч добавляют 11,8 мл пивалоилхлорида. По истечении еще 1 ч реакцию гасят добавлением 210 мл раствора хлорида аммония и реакционную смесь экстрагируют 70 мл этилацетата. Затем смесь концентрируют до суха, получая 26,7 г (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она (1, R1 = пивалоил). 1Н-ЯМР (CDCl3): 1,40 (9Н, с, С(СН3)3); 1,91 (1Н, м, 4-CHH); 2,03 (1Н, м, 4-CHH); 2,47 (1Н, м, 3-CHH); 2,55 (1Н, м, 3-CHH); 2,74 (1Н, дд, 1-CHH); 3,18 (1Н, дд, 1-CHH); 4,67 (1Н, м, 5-СН); 7,34 (2Н, м, ароматический); 7,36 (1Н, м, ароматический); 7,46 (2Н, м, ароматический); 7,58 (4Н, м, ароматический), m/z: 336 (МН+, 100%).
Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.9. Монокристалл, для данного исследования, получен при использовании в качестве растворителя диизопропилового эфира.
Кристаллографические данные [полученные при 100(2) К]
Эмпирическая формула | C22H25NO2 |
Формульная масса | 335,43 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Параметры ячейки | а=11,633(4) Å |
b=8,486(3) Å | |
с=18,894(6) Å | |
α=90° | |
β=94,429(15)° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 1859,6(11) Å3 |
Z* | 4 |
Расчетная плотность | 1,198 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц | элементарной ячейки). |
Способ 2
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (1-а, R1=Н) (100 г, 398 ммоля) и триэтиламин (166 мл, 1,2 моля) добавляют к толуолу (1 л) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают до 60°С. Затем в течение 2 ч добавляют пивалоилхлорид (73,5 мл, 597 ммоля). По истечении еще 1 ч добавляют лимонную кислоту (237 мг в 1 л) и фазы разделяют. Водную фазу промывают толуолом (0,5 л). Органические фазы объединяют, промывают водой (0,5 л) и сушат (MgSO4). Смесь концентрируют под вакуумом. Остаток суспендируют в гептане (550 мл) и кипятят с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры. По истечении 1 ч смесь охлаждают до 0°С, а затем фильтруют, получая (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1, R1 = пивалоил).
Пример 5-1: (3R, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил)
Способ 1
0,37 мл н-бутиллития (1,6 М) добавляют к раствору 88 мкл дииопропиламина в 1 мл тетрагидрофурана при температуре около 0°С. По истечении приблизительно 15 мин добавляют 200 мг (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она (1-а, R1 = пивалоил), полученного в примере 4, в 2 мл тетрагидрофурана. По истечении приблизительно 15 мин добавляют 59 мкл диметилсульфата. По истечении приблизительно 2 ч при температуре около 0°С смесь разбавляют раствором хлорида аммония, экстрагируют этилацетатом и концентрируют до суха (196 мг). В соответствии с НЯМР - анализом соотношение диастереоизомеров составляет 83:17 [(3R, 5S): (3S, 5S)]. Полученное вещество очищают посредством хроматографии, получая 43 мг (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она. 1Н-ЯМР (ДМСО): (2-а, R1 = пивалоил) 1,07 (3H, д, 1-СН3); 1,29 (9Н, с, С(СН3)3); 1,63 (1Н, м, 4-CHH); 2,03 (1Н, м, 4-CHH); 2,81 (2Н, м, 3-СН, 1-CHH); 2,94 (1Н, дд, 1-CHH); 4,45 (1Н, м, 5-СН); 7,34 (3H, м, ароматический); 7,44 (2Н, м, ароматический); 7,61 (4Н, м, ароматический), m/z: 350 (МН+, 100%). Данные спектрального анализа для (2-b, R1 = пивалоил) такие же, как и в примере 5-2.
Рентгеновская структура предпочтительного диастереоизомера (соединения, соответствующего формуле (2-а)) показана на фиг.2.
Кристаллографические данные [полученные при 100(2) К]
Эмпирическая формула | C23H27NO2 |
Формульная масса | 349,46 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Параметры ячейки | а=5,645(3) Å |
b=9,949(5) Å | |
с=17,443(9) Å | |
α=90° | |
β=91,47(3)° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 979,3(9) Å3 |
Z* | 2 |
Расчетная плотность | 1,185 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц в элементарной ячейки) |
Способ 2
10 г (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она (1-а, R1 = пивалоил) растворяют в 150 мл толуола. Полученную смесь охлаждают до приблизительно 0°С и добавляют 71,5 мл раствора бис(триметилсилил)амида калия (0,5 М в толуоле). По истечении 15 мин добавляют 11 мл диметилсульфата, и смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Затем реакцию гасят раствором хлорида аммония и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы концентрируют до суха, получая 15,3 г сырого (3R, 55 г)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она. По данным НЯМР - анализа сырого продукта соотношение диастереоизомеров составляет 83: 17 [(3R, 5S): (3S, 5S)]. Данные спектрального анализа для (2-а, R1 = пивалоил) представлены в примере 5-1, способ 1. Данные спектрального анализа для (2-b, R1 = пивалоил) представлены в примере 5-2.
Способ 3
65 мкл (60 мг, 0,323 ммоля) дициклогексиламина растворяют в 1 мл сухого ТГФ и полученный раствор охлаждают до 0°С. После добавления 197 мкл бутиллития в гексане (1,59 М) раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют раствор 100 мг (2,84 ммоля) (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она (1-а, R1 = пивалоил) в 1 мл ТГФ и перемешивают при 0°С еще 15 мин. После этого в течение 20 мин добавляют 20 мкл (47 мг, 0,328 ммоля) метилйодида. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Затем реакцию гасят посредством добавления 2 мл насыщенного раствора NH4Cl, 2 мл воды и 20 мл изопропилацетата. Органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Методом ВЭЖХ остатка обнаружено два метилированных диастереомерных соединения 2-а (R1=Piv) и 2-b (R1=Piv). Соотношение (3R,5S):(3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 85:15.
Способ 4
65 мкл (60 мг, 0,323 ммоля) 2,2,6,6-тетраметипиперидина растворяют в 1 мл сухого ТГФ и полученный раствор охлаждают до 0°С. После добавления 197 мкл бутиллития в гексане (1,59 М) раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют раствор 100 мг (2,84 ммоля) (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она (1-а, R1 = пивалоил) в 1 мл ТГФ и смесь перемешивают при 0°С еще 15 мин. После этого в течение 20 мин добавляют 20 мкл (47 мг, 0,328 ммоля) метилйодида. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч. Затем реакцию гасят посредством добавления 2 мл насыщенного раствора NH4Cl, 2 мл воды и 20 мл изопропилацетата. Органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Методом ВЭЖХ остатка обнаружено два метилированных диастереомерных соединения 2-а (R1=Piv) и 2-b (R1=Piv); соотношение (3R,5S): (3S,5S) составляет 88: 12.
Способ 5
(S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1-а, R1 = пивалоил) (10 г, 29,8 ммоля) растворяют в толуоле (50 мл) и охлаждают до 0°С. Затем в течение 30 мин добавляют 0,5 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (77,5 мл, 38,7 ммоля). После этого в течение 0,5 ч добавляют диметилсульфат (4,2 мл, 44,7 ммоля). По истечении 15 мин добавляют 1 М HCl (50 мл) и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 1М NaOH (50 мл), а затем водой (50 мл). После этого из органической фазы под вакуумом удаляют растворитель, получая остаток, содержащий продукт. Остаток содержит (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил). Соотношение (3R,5S):(3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 86:14.
Остаток кипятят с обратным холодильником в метаноле (50 мл). Затем добавляют воду (5 мл) и смесь охлаждают до комнатной температуры. По истечении 1 ч смесь охлаждают до 0°С и перемешивают еще 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают МеОН/Н2О (5 мл, 9:1), а затем сушат под вакуумом, получая дополнительное количество очищенного продукта. Соотношение (3R,5S):(3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 86:14.
Способ 6
(S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1-а, R1 = пивалоил) (5 г, 14,9 ммоля) растворяют в толуоле (25 мл) и охлаждают до -10°С. Затем в течение 30 мин добавляют 0,5 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (38,8 мл, 19,4 ммоля). После этого в течение 40 мин добавляют диметилсульфат (2,1 мл, 22,4 ммоля). По истечении 30 мин добавляют раствор NH4Cl (25 мл) и воду (25 мл). Фазы разделяют, и водную фазу промывают толуолом (25 мл). Объединенные органические фазы сушат (MgSO4). Затем под вакуумом из органической фазы удаляют растворитель, получая остаток, содержащий продукт: Соотношение (3R,5S):(3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 92:8.
Способ 7
(S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1-а, R1 = пивалоил) (10 г, 29,8 ммоля) растворяют в толуоле (50 мл) и охлаждают до 0°С. Затем в течение 30 мин добавляют 0,5 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (77,5 мл, 38,7 ммоля). После этого в течение 0,5 ч добавляют диметилсульфат (4,2 мл, 44,7 ммоля). По истечении 15 мин добавляют 1 М HCl (50 мл) и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 1М NaOH (50 мл), а затем водой (50 мл). После этого из органической фазы под вакуумом удаляют растворитель, получая остаток, содержащий продукт. Остаток содержит (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил): соотношение (3R,5S):(3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 86:14.
Остаток кипятят с обратным холодильником в метаноле (50 мл). Затем добавляют воду (5 мл) и смесь охлаждают до комнатной температуры. По истечении 1 ч смесь охлаждают до 0°С и перемешивают еще 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают МеОН/Н2О (5 мл, 9:1), а затем сушат под вакуумом, получая дополнительное количество очищенного продукта. Соотношение (3R,5S):(3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 86:14.
Способ 8
(S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1-а, R1 = пивалоил) (5 г, 14,9 ммоля) растворяют в толуоле (25 мл) и охлаждают до -10°С. Затем в течение 30 мин добавляют 0,5 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (19,4 ммоля, 38,8 мл). После этого в течение 20 мин добавляют диметилсульфат (2,1 мл, 22,4 ммоля), растворенный в ТГФ (6 мл). По истечении 30 мин добавляют морфолин (2,0 мл, 22,4 ммоля). По истечении 1 ч добавляют 1М HCl (50 мл) и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают водой (3×50 мл). Фазы разделяют. После этого из органической фазы под вакуумом удаляют растворитель, получая остаток, содержащий продукт: соотношение (3R,5S): (3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 85:15.
Способ 9
(S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1-а, R1 = пивалоил) (5 г, 14,9 ммоля) растворяют в толуоле (25 мл) и охлаждают до -10°С. Затем в течение 30 мин добавляют 0,5 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (19,4 ммоля, 38,8 мл). После этого в течение 30 мин полученную смесь помещают в раствор диметилсульфата (2,1 мл, 22,4 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°С. По истечении 30 мин добавляют морфолин (2,0 мл, 22,4 ммоля). По истечении 1 ч добавляют 1М HCl (50 мл) и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (3×50 мл). Фазы разделяют и, после этого, из органической фазы под вакуумом удаляют растворитель, получая остаток, содержащий продукт: соотношение (3R,5S):(3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 91:9.
Способ 10
(S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1-а, R1 = пивалоил) (5 г, 14,9 ммоля) растворяют в толуоле (25 мл) и охлаждают до -10°С. Полученный раствор переносят в сосуд, содержащий 0,5 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (19,4 мл, 38,8 ммоля), поддерживая температуру 0°С. Затем смесь в течение 30 мин помещают в раствор диметилсульфата (2,1 мл, 22,4 ммоля) в толуоле (2 мл) при 0°С. По истечении 30 мин добавляют морфолин (2,0 мл, 22,4 ммоля). По истечении 1 ч добавляют 1М HCl (50 мл) и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (3×50 мл). Фазы разделяют и, после этого, из органической фазы под вакуумом удаляют растворитель, получая остаток, содержащий продукт: соотношение (3R,5S):(3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 91:9.
Способ 11
(S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-он (1-а, R1 = пивалоил) (10 г, 29,8 ммоля) растворяют в толуоле (50 мл) и охлаждают до 0°С. Затем в течение 30 мин добавляют 0,5 М раствор бис(триметилсилил)амида калия в толуоле (58,6 мл, 38,7 ммоля). После этого в течение 0,5 ч добавляют диметилсульфат (4,2 мл, 44,7 ммоля). По истечении приблизительно 15 мин добавляют морфолин (3,9 мл, 44,7 ммоля). По истечении 0,5 ч добавляют 1 М HCl (50 мл) и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 1М NaOH (50 мл), а затем водой (50 мл). После этого из органической фазы под вакуумом удаляют растворитель, получая остаток, содержащий продукт: соотношение (3R,5S): (3S,5S), по данным ВЭЖХ, составляет 87:13.
Пример 5-2: (3S, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1 = пивалоил)
Получают в результате реакции (1)→(2), как показано в примере 5-1, способ 1. Разделение осуществляют посредством хроматографии, элюлируемой смесью гептан/эти л ацетат (7:1) [Rf (2-а=0,33); (2-b=0,26)]. 1Н-ЯМР (ДМСО): 1,10 (3H, д, СН3); 1,29 (9Н, с, С(СН3)3); 1,46 (1Н, м, 4-CHH); 2,15 (1Н, м, 4-CHH); 2,57 (2Н, м, 3-СН, 1-CHH); 3,19 (1Н, м, 1-CHH); 4,31 (1Н, м, 5-СН); 7,29-7,63 (9Н, 4×м, ароматический), m/z: 350 (МН+, 100%); 320 (11); 266 (10).
Рентгеновская структура другого диастереоизомера (соединения, соответствующего формуле (2-b)) показана на фиг.3. Рентгеноструктурный анализ также показывает наличие некоторого количества соединения (2-а), которое совместно кристаллизуется, и, таким образом, образец представляет собой смесь диастероизомеров. Однако чистое соединение может быть получено при использовании колоночной хроматографии.
Кристаллографические данные [полученные при 100(2) К]
Эмпирическая формула | C23H27NO2 |
Формульная масса | 349,46 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Параметры ячейки | а=5,969(2) Å |
b=7,678(2) Å |
с=21,212(4) Å | |
α=90° | |
β=97,788(9)° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 963,2(4) Å3 |
Z* | 2 |
Расчетная плотность | 1,205 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц в элементарной ячейки). |
Пример 5-3: (R)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3,3-диметилпирролидин-2-он
10 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она (2-а, R1 = пивалоил) добавляют к ТГФ (100 мл). Полученную смесь охлаждают до -30°С. Затем добавляют литий диизопропиламид (17,16 мл, 2 М) и смесь перемешивают в течение 1 ч. После этого добавляют метилйодид (5,4 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют аминоэтилэтаноламин (6,1 мл) и смесь нагревают до 40°С и перемешивают в течение 15 мин. После этого добавляют серную кислоту (12 г). Смесь концентрируют под вакуумом, а остаток помещают в толуол. Фазы разделяют. Органическую фазу концентрируют под вакуумом и помещают в метанол (300 мл) при кипении. После охлаждения фильтрованием собирают осадок, получая (R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3,3-диметилпирролидин-2-он. 1Н ЯМР (ДМСО): 1,04 (3H), 1,15 (3H), 1,28 (9Н), 1,72 (1H), 1,38 (1Н), 2,59 (1H), 3,14 (1Н), 4,37 (1H), 7,31 (3H), 7,45 (2Н), 7,62 (4Н).
Пример 5-4: (R)-5-Бифенил-4-илметил-3,3-диметилпирролидин-2-он
6 г (R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она добавляют в ТГФ (6 мл). После этого добавляют гидроксид лития (15,6 мл, 3 моля л-1), а затем - тетра-бутиламмоний бромид (0,15 г). Полученную смесь добавляют к смеси пероксида водорода (4,54 г) и ТГФ (12 мл) при 0°С. По истечении 2,5 ч добавляют раствор бисульфита натрия (12 г, 38-40%). ТГФ удаляют под вакуумом. После этого добавляют толуол (70 мл) и фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой (15 мл). Фазы разделяют. Органическую фазу концентрируют под вакуумом, затем добавляют гептан (60 мл) и смесь охлаждают до 0°С. Осадок собирают фильтрованием и сушат под вакуумом, получая (R)-5-бифенил-4-илметил-3,3-диметилпирролидин-2-он. 1Н ЯМР (ДМСО): 0,96 (3H), 0,97 (3H), 1,52 (1Н), 1,78 (1Н), 2,61 (1Н), 2,93 (1Н), 3,75 (1Н), 7,32 (3H), 7,45 (2Н), 7,58 (2Н), 7,63 (2Н), 7,70 (1Н).
Метод ВЭЖХ (примеры 5-1-5-4):
Колонка: Gemini С6 Phenyl (Phenomenex); 150×3,0 мм; 3 мкм. Подвижная фаза А (0,01 М (NH4)H2PO4 pH 6,6); Подвижная фаза Б (ацетонитрил). Градиент: 0 мин (40% А; 60% Б); 15 мин (40% А; 60% Б); 20 мин (20% А; 80% Б); 23 мин (20% А; 80% Б); 23,1 мин (40% А; 60% Б); 26 мин (40% А; 60% Б). Скорость потока: 0,8 мл мин"1. Длина волны: 254 нм.
Время удерживания:
1-a (R1=H): | 1,7 мин |
2-а (R1=Н): | 2,0 мин |
Пример 5-4: | 2,3 мин |
1-а (R1=Piv): | 6,4 мин |
2-b (R1=Piv)=(3S,5S): | 8,2 мин |
2-а (R1=Piv)=(3R,5S): | 8,6 мин |
Пример 5-3: | 10,4 мин |
Соотношение диастероизомеров (3R,5S):(3S,5S) [-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она (2-а)] определено на основании площади пиков для 2-а (R1=Piv) [8,6 мин] и 2-b (R1=Piv) [8,2 мин].
Пример 6: (3R, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Н)
2 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она, полученного в примере 5, м 2 г пара-толуолсульфокислоты в 40 мл кипятят с обратным холодильников около 1 ч. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют 10 мл разбавленного раствора карбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают водой и концентрируют до суха. Остаток кристаллизуют из смеси изо-пропилацетат/гептан, получая 1,2 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-она (2-а, R1=Н). 1Н-ЯМР (CDCl3): 1,90 (3H, с, СН3); 1,83 (1H, м, 4-CHH); 2,12 (1Н, м, 4-CHH); 2,42 (1Н, м, 3-Н); 2,82 (2Н, м, 1-СН2); 3,87 (1Н, м, 5-СН); 7,10 (1Н, с, NH); 7,26 (2Н, д, ароматический); 7,34 (1Н, т, ароматический); 7,43 (2Н, м, ароматический); 7,54 (2Н, м, ароматический); 7,58 (2Н, м, ароматический), m/z: 266 (МН+, 100%).
Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.7. Монокристалл для данного определения получают при использовании в качестве растворителя изопропилацетата.
Кристаллографические данные [полученные при 100(2) К]
Эмпирическая формула | C18H19NO |
Формульная масса | 265,34 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Параметры ячейки | а=10,591(3) Å |
b=8,832(2) Å | |
с=15,319(4) Å |
α=90° | |
β=92,986(12)° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 1431,0(6) Å3 |
Z* | 4 |
Расчетная плотность | 1,232 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц в элементарной ячейки) |
Пример 7: Гидрохлорид (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=R3=Н)
5 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-она, полученного в примере 6, смешивают со смесью уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты (50 мл, соотношение 1: 1), и перемешивают при кипении с обратным холодильником около 20 ч. Затем раствор концентрируют под вакуумом, а остаток кристаллизуют из смеси уксусная кислота/этилацетат, получая 4,7 г гидрохлорида (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=R3=Н). 1Н-ЯМР (ДМСО): 1,10 (3H, с, СН3); 1,58 (1Н, м, 3-CHH); 1,88 (1Н, м, CHH); 2,64 (1Н, м, 4-СН); 2,88 (1Н, дд, 5-CHH); 3,01 (1Н, дд, 5-CHH); 3,45 (1H, м, 2-СН); 7,38 (3H, м, ароматический); 7,47 (2Н, м, ароматический); 7,66 (4Н, м, ароматический); 8,07 (2Н, с, NH); 12,25 (1Н, с, CO2H). m/z: 284 (МН+, 100%); 267 (25); 249 (47); 221 (13); 193 (24).
Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.5. Монокристалл для данного определения получают при использовании в качестве растворителя смеси ацетонитрил/метанол.
Кристаллографические данные [полученные при 100(2) К]
Эмпирическая формула | C18H22ClNO2 |
Формульная масса | 319,82 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Параметры ячейки | а=37,419(8) Å |
b=5,587(2) Å | |
с=7,807(2) Å | |
α=90° | |
β=94,431(8)° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 1627,3(8) Å3 |
Z* | 4 |
Расчетная плотность | 1,305 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц в элементарной ячейки) |
Пример 8: (2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановая кислота (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н)
3,2 г гидрохлорида (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=R3=Н) смешивают с 3,2 г ди-трет-бутилдикарбоната, 5 г карбоната калия и 50 мл смеси вода/изо-пропанол (1:1), и перемешивают при комнатной температуры в течение 1 ч. Затем смесь подкисляют разбавленной фосфорной кислотой, экстрагируют изо-пропилацетатом, промывают водой, концентрируют и кристаллизуют из смеси изо-пропилацетат/гептан, получая (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановую кислоту (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н). Т. пл.=146-147°С; δН (500 МГц; ДМСО) 1,07 (3H, д, J 7,0, 1-СН3), 1,34 (9Н, с, (СН3)3), 1,38 (1Н, м, 3-НА), 1,77 (1Н, м, 3-НВ), 2,43 (1H, м, 2-Н), 2,70 (2Н, д, J 7,0, 5-Н), 3,69 (1Н, м, 4-Н), 6,74 (1Н, д, J 9,0, NH), 7,27 (2Н, д, J 8,0, Ar-орто-H(Ph)), 7,36 (1Н, т, J 7,0, Ar-(Ph)-пара-H), 7,46 (2Н, т, J 7,5, Ar-(Ph)-мета-H), 7,57 (2Н, д, J 8,0, Ar-мета-H(Ph), 7,64 (2Н, д, J 7,5, Ar-(Ph)-орто-H), 12,01 (1H, с, CO2H); 5С (500 МГц, ДМСО) 18,1 (1-СН3), 28,3 [(СН3)3], 35,9 (2-С), 37,9 (3-С), 40,7 (5-С), 50,0 (4-С), 77,4 [(С(СН3)3], 126,3, 126,5, 127,2, 128,9, 129,8 (Ar-СН), 137,7 (Ar-ипсо-C(Ph)), 138,3 (Ar-пара-C(Ph)), 140,1 (Ar-(Ph)-ипсо-С), 155,2 (NCO), 177,2 (CO2H); m/z (+ESI) 406 ([MNa]+, 6%), 384 ([MH]+, 31), 328 (100), 284 (19); Найдено: [МН]+, 384,21691. C23H30NO4 требуемое МН 384,21693.
Пример 9-1: Гидрохлорид этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et)
Способ 1
150 г (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н) растворяют в 1500 мл этанола при 70°С. Затем около 1 ч добавляют 43 мл тионилхлорида. Полученную смесь перемешивают еще 2 ч. После этого смесь концентрируют до суха, а затем суспендируют в 3400 мл гептана. Осадок собирают фильтрованием, получая 133 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et). 1Н-ЯМР (ДМСО): 1,05 (3H, т, 1-СН3); 1,08 (3H, т, CH2CH3); 1,61 (1Н, м, 3-CHH); 1,85 (1H, м, 3-CHH); 2,74 (1Н, м, 2-СН); 2,81 (1Н, дд, 5-CHH); 3,08 (1Н, дд, 5-CHH); 3,36 (1Н, м, 4-СН); 3,95 (2Н, кв., CH2CH3); 7,31 (1Н, м, ароматический); 7,35 (2Н, м, ароматический); 7,43 (2Н, м, ароматический); 7,62 (4Н, м, ароматический); 8,30 (3H, с, NH3 +). m/z 312 (МН+, 100%)
Способ 2
150 г (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н) добавляют 1500 мл этанола при комнатной температуре. Смесь затем нагревают до температуры 60-70°С. После этого к реакционной смеси в течение 1 ч добавляют тионилхлорид. Затем смесь перемешивают еще 2 ч. 810 мл растворителя удаляют дистилляцией при пониженном давлении. После этого добавляют 1460 мл гептановой фракции. Затем дистилляцией при пониженном давлении удаляют 1310 мл растворителя. После этого добавляют 1460 мл гептановой фракции. Затем дистилляцией при пониженном давлении удаляют 520 мл растворителя. После этого добавляют 1460 мл гептановой фракции. Смесь охлаждают до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого твердое вещество собирают посредством фильтрования, промывают гептановой фракцией (600 мл) и сушат, получая гидрохлорид этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et). Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 9-1, способ 1.
Значимые рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 2θ в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 20: 5,7, 6,2, 7,7, 11,3, 12,5, 17,1, 22,4, 22,9. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.6а и фиг.66. Монокристалл для данного определения получают при использовании в качестве растворителя ацетонитрила.
Кристаллографические данные [полученные при 293(2) К]
Эмпирическая формула | C20H26ClNO2 |
Формульная масса | 347,87 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | С2 |
Параметры ячейки | а=40,672(12) Å |
b=6,543(2) Å | |
с=14,757(4) Å | |
α=90° | |
β=99,167(13)° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 3877(2) Å3 |
Z* | 8 |
Расчетная плотность | 1,192 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц в элементарной ячейки) |
Пример 9-2: Гидрохлорид этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et)
(3-а, R1=R2=Н, R3=Et) получают в соответствии с примером 9-1 и кристаллизуют в соответствии со следующими способами:
Способ 1
500 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et) добавляют к 3 мл толуола при комнатной температуре. Затем смесь нагревают до 75°С и перемешивают при данной температуре до полного растворения вещества. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием.
Значимые рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 2θ в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 29: 16,9, 18,2, 22,2, 22,7, 24,0. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Способ 2
500 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et) добавляют к 3 мл ксилола при комнатной температуре. Затем смесь нагревают до 80°С и перемешивают при данной температуре до полного растворения вещества. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием.
Значимые рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 2θ в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 20: 16,9, 18,2, 22,2, 22,7, 23,9. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Способ 3
500 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et) добавляют к 5 мл этилацетацетата при комнатной температуре. Затем смесь нагревают до 80°С и перемешивают при данной температуре до полного растворения вещества. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием.
Значимые рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 2θ в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 29: 7,7, 17,2, 18,5, 22,4, 22,9, 24,0. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Способ 4
500 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et) добавляют к 5 мл этилацетата при комнатной температуре. Затем смесь кипятят с обратным холодильником. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием.
Значимые рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 2θ в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 20: 7,5, 17,0, 18,3, 22,2, 22,8, 24,0. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Способ 5
500 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et) добавляют к 5 мл ксилола при комнатной температуре. Затем смесь нагревают на масляной бане при температуре 120°С и перемешивают при данной температуре до полного растворения вещества. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Затем смесь охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. После этого смесь еще перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием.
Значимые рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 2θ в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 20: 7,6, 17,1, 18,3, 19,7, 22,4, 22,8, 24,0. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Способ 6
500 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et) добавляют к 5 мл ксилола при комнатной температуре. Затем смесь нагревают на масляной бане при температуре 120°С и перемешивают при данной температуре до полного растворения вещества. После этого смесь в течение нескольких часов медленно охлаждают до комнатной температуры. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием.
Значимые рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 2θ в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 29: 7,5, 17,0, 18,3, 19,7, 22,3, 22,7, 24,0. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Способ 7
500 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et) добавляют к 5 мл этилацетацетата при комнатной температуре. Затем смесь нагревают на масляной бане при температуре 120°С и перемешивают при данной температуре до полного растворения вещества. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Полученный осадок собирают фильтрованием.
Значимые рефлексы на рентгенограмме соответствуют следующим межплоскостным расстояниям (среднее значение 2θ в градусах дано с погрешностью ±0,2): градусы 29: 7,5, 16,1, 16,9, 18,2, 20,2, 22,2, 22,7, 23,9. Данные получены на дифрактометре Bruker D8 Advance, с использованием Cu-Кα излучения.
Пример 10: (S)-5-((S,R)-Бифенил-4-илгидроксиметил)пирролидин-2-он (13, R1=Н)
2 г (S)-5-(бифенил-4-карбонил)пирролидин-2-она растворяют в 40 мл ТГФ. Затем добавляют 200 мг палладия на угле, и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 14 ч. Удаляют фильтрованием катализатор и концентрируют фильтрат до суха, получая требуемый продукт (13) в виде смеси спиртовых диастереоизомеров. 1Н ЯМР (CDCl3): 1,71-2,35 (4Н); 3,66-3,87 (1Н); 4,45 (приблизительно 0,7Н) и 4.60 (приблизительно 0,3H); 5,70 (приблизительно 0,3H) и 6,24 (приблизительно 0,7Н); 6,85-7,66 (9Н). Полученный спирт затем может быть превращен в (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она при использовании, например, условий, подобных условиям примера 3. Вычисленное соотношение диастереоизомеров составляет 70: 30 (1Н ЯМР), на основании суммирования сигналов при 4,45 м.д. (0,7 Н) и 4,60 (0,3H).
Пример 11: (2-а, R1 = пивалоил) в (3-а, R1=R2=R3=Н)
Способ 1
0,5 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она в 2,5 мл воды, 2,5 мл концентрированной соляной кислоты и 2 мл этилацетата нагревают при температуре около 80°С приблизительно 15 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая гидрохлорид (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=R3=Н, гидрохлоридная соль). Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 7.
Способ 2
0,5 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она в 5 мл бромистоводородной кислоты (48%) и 4 мл этилацетата нагревают при температуре около 80°С приблизительно 15 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая гидрохлорид (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=R3=Н, гидрохлоридная соль). МС (ES+): 284 ([МН]+, 100%), 267 (17), 249 (18), 221 (3), 194 (3), 193 (25), 167 (4).
Пример 12: (2-а, R1 = пивалоил) в (3-а, R1=R2=Н, R3=Et)
Способ 1
0,5 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она, 5 мл этанола и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при температуре около 80-120°С приблизительно 24 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая этиловый эфир (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (гидрохлоридная соль). Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 9.
Способ 2
0,5 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она, 5 мл этанола и 0,3 мл концентрированной серной кислоты нагревают при температуре около 80-120°С приблизительно 24 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая этиловый эфир (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (гидросульфатная соль). Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 44.
Способ 3
0,5 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она, 5 мл этанола и 0,3 мл перхлорной кислоты нагревают при температуре около 80-120°С приблизительно 24 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая этиловый эфир (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (перхлорат). 1Н ЯМР (CDCl3): 1,17 (3H), 1,20 (3H), 1,98 (2Н), 2,76 (1Н), 2,96 (1Н), 3,29 (1Н), 3,82 (1Н), 3,96 (2Н), 7,32-7,59 (13Н), 8,21 (3H).
Способ 4
0,5 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-она, 5 мл этанола и 1,1 г пара-толуолсульфоновой кислоты нагревают при температуре около 80-120°С приблизительно 24 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая этиловый эфир (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (n-толуолсульфонатная соль). 1Н ЯМР (CDCl3): 1,08 (3H), 1,16 (3H), 1,87 (1Н), 1,95 (1H), 2,38 (3H), 2,77 (1Н), 2,92 (1Н), 3,15 (1Н), 3,69 (1H), 4,07 (2Н), 7,16-7,77 (13Н), 9,89 (3H).
Пример 13: (2-а, R1=Н) в (3-а, R1=R2=Н, R3=Et)
1 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-она (2-а, R1=Н), 10 мл этанола и 1,4 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при температуре около 80-120°С приблизительно 24 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая этиловый эфир (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (гидрохлоридная соль). Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 9.
Способ 2
1 г (3R, 55 г)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-она, 10 мл этанола и 0,4 мл концентрированной серной кислоты нагревают при температуре около 80-120°С приблизительно 24 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая этиловый эфир (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (гидросульфатная соль). Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 44.
Способ 3
1 г (3R, 55 г)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-она, 10 мл этанола и 1,4 г пара-толуолсульфоновой кислоты нагревают при температуре около 80-120°С приблизительно 24 ч. Затем смесь выпаривают до суха, получая этиловый эфир (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (n-толуолсульфонатная соль). Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 12.
Пример 14: (2-а, R1=Н) в трет-бутиловый эфир (3R, 5S)-6-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-а, R1=БОК)
5 г (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-она (2-а, R1=Н) в растворе 50 мл этилацетата смешивают 6,6 г ди-трет-бутилдикарбоната, 3,5 г триэтиламина и 1 г диметиламинопиридина. По истечении 1 ч при 50°С раствор смешивают с водой. После разделения слоев органическую фазу концентрируют под вакуумом и разбавляют гептаном. Полученное кристаллическое вещество собирают и сушат под вакуумом, получая около 5,5 г трет-бутилового эфира (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-а, R1=БОК).
Данное вещество может быть очищено колоночной хроматографией, элюлируемой смесью этилацетат/гептан (6: 1).
1Н-ЯМР (ДМСО): 0,95 (3H, д, 1-СН3); 1,42 (9Н, с, С(СН3)3); 1,56 (1Н, м, 4-CHH); 1,90 (1Н, м, 4-CHH); 2,50-2,57 (2Н, м, 3-СН2); 2,78 (1Н, дд, 1-CHH); 2,99 (1H, дд, 1-CHH); 4,14 (1Н, м, 5-СН); 7,25-7,31 (3H, м, ароматический); 7,39 (2Н, м, ароматический); 7,58 (4Н, м, ароматический).
Пример 15: (2-а, R1=БОК) в [(2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановую кислоту] (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н)
5 г трет-бутилового эфира (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-а, R1=БОК) растворяют в 50 мл смеси ТГФ и 2 М раствора гидроксида лития (соотношение 1:1). По истечении 1 ч при командной температуре добавляют фосфорную кислоту для нейтрализации избытка гидроксида лития. Суспензию концентрируют под вакуумом для удаления наибольшего количества растворителя, и экстрагируют изо-пропилацетатом. Органическую фазу затем промывают водой, частично концентрируют под вакуумом и подвергают кристаллизации после добавления гептана. Полученное кристаллическое твердое вещество собирают и сушат под вакуумом, получая около 3,3 г [(2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты] (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н). Т. пл.=146-147°С. δН (500 МГц; ДМСО) 1,07 (3H, д, J 7,0, 1-СН3), 1,34 (9Н, с, (СН3)3), 1,38 (1Н, м, 3-HA), 1,77 (1Н, м, 3-НВ), 2,43 (1Н, м, 2-Н), 2,70 (2Н, д, J 7,0, 5-Н), 3,69 (1Н, м, 4-Н), 6,74 (1Н, д, J 9,0, NH), 7,27 (2Н, д, J 8,0, Ar-орто-H(Ph)), 7,36 (1Н, т, J 7,0, Ar-(Ph)-пара-Н), 7,46 (2Н, т, J 7,5, Ar-(Ph)-мета-H), 7,57 (2Н, д, J 8,0, Ar-мета-H(Ph), 7,64 (2Н, д, J 7,5, Ar-(Ph)-орто-H), 12,01 (1H, с, CO2H); 5 с (500 МГц, ДМСО) 18,1 (1-СН3), 28,3 [(СН3)3], 35,9 (2-С), 37,9 (3-С), 40,7 (5-С), 50,0 (4-С), 77,4 [(С(СН3)3], 126,3, 126,5, 127,2, 128,9, 129,8 (Ar-СН), 137,7 (Ar-мисо-С(Ph)), 138,3 (Ar-пара-C(Ph)), 140,1 (Ar-(Ph)-ипсо-С), 155,2 (NCO), 177,2 (CO2H); m/z (+ESI) 406 ([MNa]+, 6%), 384 ([МН]+, 31), 328 (100), 284 (19); Найдено: [МН]+, 384,21691. C23H30NO4 требуется МН 384,21693.
Пример 16: трет-Бутиловый эфир (S)-5-бифенил-4-илметил-2-оксопирролидин -1-карбоновой кислоты (1-а, R1=БОК)
Способ 1
520 мг ди-трет-бутилдикарбоната и 12 мг 4-(диметиламино)пиридина добавляют к суспензии 500 мг (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1=Н) в 3 мл ацетонитрила. По истечении приблизительно 20 ч смесь концентрируют до суха. Затем смесь распределяют между этилацетатом и водным гидросульфатом калия, органический слой отделяют и выпаривают до суха, получая 630 мг трет-бутиповото эфира (5')-5-бифенил-4-илметил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=БОК). 1Н-ЯМР (CDCl3): 1,62 (9Н, с, С(СН3)3); 1,88 (1Н, м, 4-CHH); 2,03 (1Н, м, 4-CHH); 2,34-2,43 (2Н, м, 3-СН2); 2,80 (1Н, дд, 1-CHH); 3,21 (1Н, дд, 1-CHH); 4,42 (1Н, м, 5-СН); 7,28 (2Н, м, ароматический); 7,76 (1Н, м, ароматический); 7,46 (2Н, м, ароматический); 7,59 (4Н, м, ароматический), m/z: 352 (МН+, 14%); 337 (16); 296 (100); 293 (13); 252 (25).
Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.10. Монокристалл для данного исследования получают при использовании в качестве растворителя диэтилового эфира.
Кристаллографические данные [полученные при 100(2) К]
Эмпирическая формула | C22H25NO3 |
Формульная масса | 351,43 |
Кристаллическая система | Моноклинная |
Пространственная группа | Р21 |
Параметры ячейки | а=5,801(2) Å |
b=8,180(2) Å | |
с=19,891(4) Å | |
α=90° | |
β=96,278(9)° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 938,2(4) Å3 |
Z* | 2 |
Расчетная плотность | 1,244 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц в элементарной ячейки) |
Способ 2
8,6 г (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1=Н) (34,22 ммоля) растворяют в 135 мл метиленхлорида. Затем добавляют 4,2 г ДМАП (34,22 ммоля). Полученную смесь еще раз разбавляют 10 мл метиленхлорида. После этого добавляют 14,9 г БОК2О (68,44 ммоля) и 10 мл метиленхлорида Полученную реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 7,5 ч. Затем добавляют еще 3,7 г БОК2О. По истечении общего реакционного времени 24 ч при кипении с обратным холодильником полностью выпаривают растворитель. После этого остаток выпаривания фильтруют через 460 г силикагеля, с использованием в качестве элюента смеси толуол: этилацетат (4:1). Фракции продукта концентрируют под вакуумом, получая сырой продукт, перекристаллизация которого из смеси метиленхлорид/гептановая фракция (1:6), приводит к трет-бутиловому эфиру (S)-5-бифенил-4-илметил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=БОК).
Способ 3
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (1-а, R1=Н) (100 г, 398 ммоля) добавляют к толуолу (1 л) при комнатной температуре. Затем добавляют N,N-диметиламинопиридин (4,9 г, 29,8 ммоля), а после этого - триэтиламин (72 мл, 517 ммоля). Полученную смесь нагревают до 65°С. Затем в течение 0,5 ч добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (104 г, 478 ммоля). По истечении 0,5 ч смесь концентрируют под вакуумом. Образовавшийся остаток растворяют в метаноле (1 л) и нагревают до 60°С. После этого удаляют 400 мл растворителя. Затем добавляют воду (100 мл) и смесь охлаждают до комнатной температуры. По истечении 2 ч смесь охлаждают до 0°С. По истечении 1 ч смесь фильтруют и твердое вещество промывают смесью метанол-вода (5:1, 30 мл × 3). Затем твердое вещество сушат под вакуумом, получая трет-бутиловый эфир (S)-5-бифенил-4-илметил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=БОК).
Пример 17: (S)-5-Бифенил-4-илметил-1-пирролидин-1-илметилпирролидин-2-он (1-а, R1 = метилпирролидин)
Смесь 500 мг (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1=Н), 329 мкл пирролидина и 415 мкл формальдегида в 3,5 мл этанола кипятя с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляют еще 164 мкл пирролидина и 148 мкл формальдегида и смесь кипятя с обратным холодильником около 24 ч. После этого смесь концентрируют до суха и очищают хроматографией, получая 533 мг (.5)-5-бифенил-4-илметил-1-пирролидин-1-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1 = метилпирролидин). 1H ЯМР (ДМСО): 1,69 (4Н, м, 2×NCH2CH2); 1,68-2,15 (4Н, м, 3-СН2, 4-СН2); 2,50 (4Н, 2×NCH2); 2,66 (1Н, дд, 1-CHH); 3,12 (1Н, дд, 1-CHH); 3,94 (1Н, д, NCHHN); 4,21 (1Н, д, NCHHN); 7,29 (2Н, д, ароматический); 7,33 (1Н, т, ароматический); 7,44 (2Н, т, ароматический); 7,59 (2Н, д, ароматический); 7,64 (2Н, д, ароматический), m/z: 335 (МН+, 100%).
Пример 18: трет-Бутиловый эфир (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-а, R1=БОК)
Способ 1
46 мкл диизопропиламина растворяют в 2 мл тетрагидрофурана при 0°С. Затем добавляют 0,2 мл н-бутиллития (1,6 М в гексанах) и полученную смесь перемешивают около 15 мин. После этого смесь охлаждают -78°С. Затем добавляют 100 мг исходного вещества (1-а, R1=БОК), растворенного в 1 мл тетрагидрофурана. По истечении 15 мин добавляют 71 мкл метилйодида и смесь перемешивают при -78°С еще 5 ч. Затем реакцию гасят, добавляя аммоний хлорид, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и концентрируют до суха, получая смесь (2R,5S):(3S,5S)-диастереоизомеров (57: 43), соответственно. Соотношение определено посредством ВЭЖХ-анализа.
Спектральные данные для основного диастереомера (2-а, R1=БОК) соответствуют данным, приведенным в примере 14 (2-а, R1=БОК).
Способ 2
459 мкл (331 мг, 3,27 ммоля) диизопропиламина растворяют в 5 мл сухого ТГФ и охлаждают до 0°С. После добавления 1,97 мл бутиллития в гексане (1,59 М), раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь охлаждают до -78°С и в течение 15 мин добавляют раствор 1 г (2,84 ммоля) трет-бутиловый эфира (S)-5-бифенил-4-илметил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=БОК) и 1,03 мл (1,09 г, 8,52 ммоля) 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинона (ДМП) в 5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 15 мин в течение 10 мин добавляют 708 мкл (1,61 г, 11,38 ммоля) метилйодида. Полученную смесь перешивают при -78°С в течение 3 ч. Затем реакцию гасят путем добавления 1 мл морфолина, а затем - 1 мл насыщенного раствора NH4Cl и 15 мл изопропилацетата. Органическую фазу отделяют и промывают водой (3×10 мл). Органический слой отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. ВЭЖХ остатка указывает на наличие двух метилированных диастереомерных соединений - трет-бутилового эфира [(3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-а, R1=БОК) и трет-бутилового эфира (3S, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-b, R1=БОК)]. По данным Н-ЯМР соотношение двух диастереоизомеров составляет 50: 50. (Спектральные данные для диастереоизомерной смеси). ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ/ppm): 7,50 (м, 4H); 7,37 (м, 2H); 7,27 (м, 1H); 7,18 (м, 2H); 4,29-4,12 (м, 1H); 3,45 (м, 1H); 3,10 (м, 1H); 2,73-2,34 (м, 2H); 2,17-1,97 (м, 1H); 1,54, 1,51 (2×с, 9Н); 1,13, 1,09 (2×g при соотношении приблизительно 1:1, J=7,2, 7,0, 3H). MS (ESI, m/e) 366 [М+Н]+.
Способ 3
100 мг (0,284 ммоля) трет-бутиловый эфира (5,)-5-бифенил-4-илметил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=БОК) растворяют в 2 мл ТГФ и раствор охлаждают до -78°С. Затем в течение 5 мин добавляют 312 мкл литий бис(триметилсилил)амида в ТГФ (1 М). После перемешивания в течение 15 мин добавляют 71 мкл (161 мг, 1,136 ммоля) метилйодида. Полученную смесь перемешивают 5 ч, а затем реакцию гасят морфолином и водой. В соответствии с ВЭЖХ-анализом соотношение диастереоизомеров составляет 67: 32.
Метод (1) ВЭЖХ:
Колонка: СС 125/3 Nucleosil 10-3. Подвижная фаза А (вода); Подвижная фаза Б (ацетонитрил). Градиент: 0 мин (90% А; 10% Б); 20 мин (10% А; 90% Б); 25 мин (0% А; 100% Б); 25,1 мин (90% А; 10% Б). Скорость потока: 1,0 мл мин-1. Длина волны: 254 нм.
Время удерживания:
1-а, R1=BOK: | 14,9 мин |
2-а, R1=БОК и 2-b, R1=БОК: | 15,9 мин |
В данных условиях ВЭЖХ не наблюдается разделение 2-а, R1=БОК и 2-Ь, R1=БОК. Таким образом, остатки, полученные в результате реакций, перед ВЭЖХ-анализом обрабатывают трифторуксусной кислотой для того, чтобы удалить БОК-защитную группу.
Время удерживания:
1-а, R1=H: | 12,1 мин |
1-b, R1=H: | 12,1 мин |
Метод (2) ВЭЖХ:
Колонка: Chiralpak AD-RH, 150×2,6 мм, 5,0 мкм. Подвижная фаза А (вода); Подвижная фаза Б (ацетонитрил). Изократический режим: 0 мин (80% Б; 15 мин (80% Б). Скорость потока: 0,5 мл мин-1. Длина волны: 210 нм.
Время удерживания:
2-а, R1=БОК: | 6,3 мин |
2-b, R1=БОК: | 6,3 мин |
Пример 19: (3R, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метил-1-пирролидин-1-илметилпирролидин-2-он (2-а, R1=метилпирролидин)
Способ 1
93 мкл диизопропиламина растворяют в 2 мл тетрагидрофурана при 0°С. Затем добавляют 0,4 мл н-бутиллития (1,6 М в гексанах) и смесь перемешивают около 30 мин. После этого добавляют 200 мг исходного вещества (1-а, R1 = метилпирролидин), растворенного в 1 мл тетрагидрофурана. По истечении 30 мин добавляют 41 мкл метилйодида и смесь перемешивают при 0°С еще 2 ч. После этого реакцию гасят, добавляя раствор хлорида аммония, и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и концентрируют до суха, получая 188 мг сырого продукта.
В соответствии с ЯМР-анализом диастереомерное соотношение 2-а R1 = метилпирролидин: 2-b R1 = метилпирролидин составляет 85: 15 (суммирование сигналов при 3,06 и 3,40 м.д.).
1Н-ЯМР (ДМСО, Основной стереоизомер): 0,99 (3H, д, 1-СН3); 1,55 (1Н, м, 4-CHH); 1,69 (4Н, м, 2×NCH2CH2); 2,00 (1Н, м, 4-CHH); 2,20 (1Н, м, 3-СН); 2,50 (4Н, 2×NCH2); 2,69 (1Н, дд, 1-CHH); 3,06 (1Н, дд, 1-CHH); 3,90 (1Н, м, 5-СН); 3,93 (1Н, м, NCHHN); 4,22 (1Н, м, NCHHN); 7,30 (2Н, д, ароматический); 7,34 (1Н, т, ароматический); 7,44 (2Н, т, ароматический); 7,60 (2Н, д, ароматический); 7,65 (2Н, д, ароматический), m/z: 349 (МН+, 100%).
Способ 2
(1-а, R1 = метилпирролидин) (200 мг, 0,6 ммоля) растворяют в ТГФ (3,4 мл). Полученную смесь охлаждают до 0°С. Затем добавляют литий бис(триметилсислил)амид (0,66 мл, 1 М в ТГФ) и смесь перемешивают в течение 1 ч. После этого добавляют метилйодид (40,9 мкл, 0,65 ммоля) и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при 0°С. Реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония (2 мл), воду (1 мл) и этилацетат (1 мл). Фазы разделяют. Органический фазу промывают рассолом, сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом (222 мг сырого продукта). В соответствии с ЯМР-анализом диастереомерное соотношение 2-а R1 = метилпирролидин: 2-b R1 = метилпирролидин составляет 66: 34.
Пример 20: (3R, 3S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метил-1-пирролидин-1-илметилпирролидин-2-он (2-а, R1 = метилпирролидин)
(3R, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Н) (1 г, 3,8 ммоля) добавляют к этанолу (7 мл). Затем добавляют пирролидин (312 мкл, 3,8 ммоля) и водный формальдегид (393 мкл, 5,3 ммоля). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом, получая (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-1-пирролидин-1-илметилпирролидин-2-он (2-а, R1 = метилпирролидин). Спектральные данные соответствуют данным, представленным в примере 19.
Пример 21: (3R, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Piv)
(3R, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Н) (500 мг, 1,9 ммоля) растворяют в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до -78°С и добавляют бутиллитий (1,3 мл, 1,6 М). По истечении 0,5 ч добавляют пивалоилхлорид (278 мкл, 2,3 ммоля) и смесь нагревают до комнатной температуры. По истечении 0,5 ч смесь разбавляют этилацетатом и реакцию гасят, добавляя раствор насыщенного хлорида аммония, а затем - воду. Фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, элюлируемой смесью этилацетат/гептан (1: 6), получая (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Piv). Спектральные данные соответствуют данным, представленным в примере 5-1, способ 1.
Пример 22: ((S)-2-Бифенил-4-илметил-5-оксопирролидин-1-ил)ацетонитрил (1-а, R1 = цианометил)
1,5 г (5,97 ммоля) (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1, R1=Н) растворяют в 15 мл сухого ТГФ и охлаждают до -78°С. После добавления 4,13 мл бутиллития в гексане (1, 59 М) полученный желтый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляют 475 мкл (855 мг, 7,16 ммоля) бромацетонитрила и смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакцию гасят, добавляя 10 мл насыщенного раствора NH4Cl, с последующим добавлением 6 мл воды, и смесь, затем, экстрагируют 2×40 мл этилацетатом. Объединенные органические слои отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан: метанол = 99:1), получая ((S)-2-бифенил-4-илметил-5-оксопирролидин-1-ил)ацетонитрил (1-а, R1 = цианометил) в виде грязно-белого твердого вещества. ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/ч.м.): 7,65 (м, 4H); 7,47 (т, J=7,4, 2H); 7,40 (м, 3H); 4,57 (д, J=17,7, 1H); 4,44 (д, J=17,7, 1H); 3,91 (м, 1H); 3,19 (дд, J=3,9, 13,8, 1H); 2,70 (дд, J=9,2, 13,8, 1Н); 2,18 (м, 2H); 1,95 (м, 1H); 1,77 (м, 1H). МС (ESI, m/е) 291 [М+Н]+. ИК (раствор в CH2Cl2, v/см-1): 3025; 2985; 2257; 1697; 1688; 1486; 1421; 1323; 1271; 1182; 760; 699.
Пример 23: (S)-1-Ацетил-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (1-а, R1=Ас)
(S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (1, R1=Н) (5 г, 19,9 ммоля) растворяют в ТГФ (50 мл). Смесь охлаждают до -78°С и добавляют н-бутиллитий (14 мл, 1,6 М). По истечении 0,5 ч добавляют ацетилхлорид (1,7 мл, 24 ммоля) и смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. По истечении 1 ч реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония (40 мл, воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом, получая (S)-1-ацетил-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (1-а, R1=Ас). 1Н ЯМР (CDCl3): 1,84 (1Н), 1,93 (1Н), 2,30 (1Н), 2,32 (1Н), 2,50 (3H), 2,72 (1Н), 3,09 (1H), 4,56 (1Н), 7,20 (2Н), 7,28 (1H), 7,37 (2Н), 7,49 (4Н).
Пример 24: (S)-5-Бифенил-4-илметил-1-триэтилсиланилпирролидин-2-он (1-а, R1=ТЭС)
В сухую колбу помещают 1,256 г (5 ммоля) (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1=Н) и 15 мл сухого ТГФ. К полученному прозрачному раствору добавляют 2,02 г (20 ммоля) триэтиламина, а затем -904 мг (6 ммоля) триэтилхлорсилана (ТЭС-С1). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем реакцию гасят, добавляя 5 мл насыщенного раствора NaHCO3, 10 мл воды и 10 мл изопропилацетата. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют 10 мл изопропилацетата. Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан + 1% об./об. триэтиламина), получая (S)-5-бифенил-4-илметил-1-триэтилсиланилпирролидин-2-она (1-а, R1=ТЭС), в виде желтого масла. ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 7,63 (м, 4H); 7,55 (м, 2H); 7,32 (м, 3H); 3,80 (м, 1H); 2,85 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,10-1,70 (м, 4H), 1,02-0,80 (м, 15Н). МС (ESI, m/е) 366 [М+Н]+; 731 [2М+Н]+. ИК (раствор в CH2Cl2, v/см-1): 3426; 3047; 2957; 1698; 1672; 1487; 1378; 1242; 1114; 1008.
Пример 25: (3R,5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метил-1-триэтилсиланилпирролидин-2-он (2-а, R1=ТЭС) и (3S,5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метил-1-триэтилсиланилпирролидин-2-он (2-b, R1=ТЭС)
109 г (0,2981 ммоля) (S)-5-бифенил-4-илметил-1-триэтилсиланилпирролидин-2-она (1-а, R1=ТЭС) растворяют в 1,5 мл толуола и раствор охлаждают до 0°С. После медленного добавления 628 мл калия бис(триэтйлсилил)амида в толуоле (0,57 М) раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Затем к суспензии в течение 5 мин добавляют 113 мкл (150 мг, 1,19 ммоля) диметилсульфата. После этого смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного раствора NH4Cl, 2 мл воды, а затем 20 мл изопропилацетата. Органическую фазу промывают водой (3×10 мл), отделяют, сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. ВЭЖХ остатка указывает на превращение в два метилированных диастереомерных соединения [(3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-1-триэтилсиланилпирролидин-2-он (2-а, R1=ТЭС) и (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-1-триэтилсиланилпирролидин-2-он (2-b, R1=ТЭС)].
Пример 26: Бензиловый эфир (S)-2-бифенил-4-илметил-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=Cbz)
1 г (4 ммоля) (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1=Н) растворяют в 10 мл сухого ТГФ и охлаждают до -78°С. После добавления 2,76 мл бутиллития в гексане (1, 59 М) полученный желтый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляют 676 мкл (820 мг, 4,8 ммоля) бензилформиата (Cbz-Cl) и продолжают перемешивание при -78°С еще 2 ч. Затем реакцию гасят, добавляя 12 мл насыщенного раствора NH4Cl, с последующим добавлением 10 мл воды, и смесь, затем, экстрагируют 2×40 мл изопропилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток (1,73 г) очищают колоночной хроматографией (дихлорметан: метанол=99,5: 0,5), получая бензиловый эфир (S)-2-бифенил-4-илметил-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=Cbz) в виде грязно-белого твердого вещества. ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, δ/м.д.): 7,66 (м, 2H); 7,60 (м, 2H); 7,51-7,34 (м, 8 Н); 7,26 (д, J=8,2, 2H); 5,28 (с, 2H); 4,37 (м, 1H); 3,05 (дд, J=3,3, 13,1, 1H); 2,88 (дд, J=9,0, 13,1, 1H); 2,45 (м, 1H); 2,28 (м, 1H); 2,01 (м, 1H); 1,77 (м, 1H). МС (ESI, m/е) 386 [М+Н]+, 788 [2M+NH4 +]. ИК (раствор в CH2Cl2, v/см-1): 3092; 2957; 1756; 1705; 1488; 1396; 1304; 1287; 1231; 1139; 1043; 952;750.
Пример 27: Бензиловый эфир (3R,5S)-6-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-а, R1=Cbz) и Бензиловый эфир (3S,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-b, R1=Cbz)
Способ 1
119 мг (0,309 ммоля) бензилового эфира (5}-2-бифенил-4-илметил-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=Cbz) растворяют в 1,5 мл толуола и раствор охлаждают до -78°С. После добавления 665 мкл калия бис(триметилсилил)амида в толуоле (0,57 М) раствор перемешивают при -78°С в течение 20 мин. Затем в течение 5 мин к полученному оранжевому раствору добавляют 117 мкл (155 мг, 1,23 ммоля) диметилсульфата. Полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 3 ч, а затем при 0°С в течение 1 ч. После этого реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного раствора NH4Cl, 2 мл воды, с последующим добавлением 20 мл изопропилацетата. Органическую фазу промывают водой (3×10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. ВЭЖХ и ЖХ-МС остатка указывает на образование двух метилированных диастереомерных соединений [бензилового эфира (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-а, R1=Cbz) и бензилового эфира (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-b, R1=Cbz)], которые неотделимы друг от друга. МС (ESI): 399 [МН]+, 816 [2M+NH4]+.
Способ 2
53 мкл (38 мг, 0,379 ммоля) диизопропиламина растворяют в 1 мл сухого ТГФ и охлаждают до 0°С. После добавления 226 мкл бутиллитя в гексане (1,59 М) раствор перемешивают при 0°с в течение 10 мин. Затем в течение 5 мин добавляют раствор бензилового эфира (S)-2-бифенил-4-илметил-5-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=Cbz) в 1 мл ТГФ. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. После этого реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного раствора NH4Cl, 1 мл воды и 5 мл изопропилацетата. Органическую фазу отделяют и промывают водой (3×5 мл). Затем органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. ВЭЖХ и ЖХ-МС остатка указывает на образование двух метилированных диастереомерных соединения [бензилового эфира (3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-а, R1=Cbz) и бензилового эфира (3S,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (2-b, R1=Cbz)], которые неотделимы друг от друга.
Пример 28: (S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)пирролидин-2-он (1-а, R1=СЭМ)
804 мг (3,2 ммоля) (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1=Н) растворяют в 16 мл сухого ТГФ и охлаждают до -78°С. После добавления 2,21 мл бутиллития в гексане (1,59 М) полученный желтый раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляют 680 мкл (640 мг, 3,84 ммоля) (2-хлорметоксиэтил)триметилсилана (СЭМ-С1) и продолжают перемешивание при -20°С еще 5 ч. После этого смеси позволяют нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Затем реакцию гасят, добавляя 10 мл насыщенного раствора NH4Cl, с последующим добавлением 10 мл воды, и смесь, затем, экстрагируют 2×40 мл изопропилацетатом. Слои разделяют, и органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток (1,33 г) очищают колоночной хроматографией (дихлорметан: триэтиламин=99,5: 0,5 → дихлорметан: метанол: триэтиламин = 98,5: 1: 0,5), получая (5}-5-бифенил-4-илметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)пирролидин-2-он (1-а, R1=СЭМ) в виде желтого масла. ЯМР (400 МГц, CDCl3, 5/м.д.): 7,58 (м, 4H); 7,47 (м, 2H); 7,37 (м, 1H); 7,30 (м, 2H); 5,04 (д, J=10,6, 1H); 4,70 (д, J=10.6, 1H); 4,03 (м, 1Н); 3,59 (м, 2H); 3,24 (дд, J=4,2, 13,4, 1H); 2,67 (дд, J=9,1, 13,4, 1H); 2,33 (т, J=8,2, 2H); 2,10 (м, 1H); 1,81 (м, 1H); 1,00 (м, 2H); 0,06 (с, 9 Н). МС (ESI, m/е) 382 [М+Н]+; 763 [2М+Н]+. ИК (раствор в CH2Cl2, v/см-1): 3057; 2951; 1702; 1487; 1414; 1249; 1073; 859; 836; 759; 697.
Пример 29: (3R,5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)пирролидин-2-он (2-а, R1=СЭМ) и (3S,5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)пирролидин-2-он (2-b, R1=СЭМ)
118 мг (0,309 ммоля) (5 г)-5-бифенил-4-илметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)пирролидин-2-она (1-а, R1=СЭМ) растворяют в 1,5 мл толуола и раствор охлаждают до 0°С на ледяной бане. После медленного добавления 664 мкл калия бис(триметилсилил)амида в толуоле (0,57 М) раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин. Затем в течение 5 мин к полученному оранжевому раствору добавляют 114 мкл (151 мг, 1,2 ммоля) диметилсульфата. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. После этого реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного раствора NH4Cl, 2 мл воды и 20 мл изопропилацетата. Органическую фазу отделяют и промывают водой (3×10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и выпаривают. ВЭЖХ остатка указывает на образование двух метилированных диастереомерных соединений [(3R,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)пирролидин-2-она (2-а, R1=СЭМ) и (3S,5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)пирролидин-2-она (2-b, R1=СЭМ)] и 25% неизрасходованного исходного вещества - (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)пирролидин-2-она (1-а, R1=СЭМ). По данным ЯМР-анализа соотношение диастереоизомеров составляет 80: 20. (Спектральные данные для смеси) ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ/м.д.): 7,58 (м, 4H); 7,47 (м, 2H); 7,35 (м, 1H); 7,25 (м, 2H); 5,00 (м, 1H); 4,63 (м, 1H); 3,96 (м, 1H); 3,55 (м, 2H); 3,15 (м, 1H); 2,60 (м, 1H); 2,30 (м, 1H); 2,05 (м, 1H); 1,65 (м, 1H); 1,16, 1,13 (2×g, с соотношением 2: 8, J=7,2, 7,0, 3H); 0,90 (м, 2H); 0,06 (с, 9 Н). МС (ESI, ш/е) 395 [М+Н]+, 791 [2М+Н]+.
Пример 30: (S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]
11 г магниевой стружки (452 ммоля) помещают в реактор. Затем добавляют 93,2 г 4-бромбифенила (400 ммоля), растворенного в 380 мл ТГФ. Образование соответствующего реактива Гриньяра начинается после добавления 5% от общего объема вышеупомянутого раствора и после добавления 10 мг 12. Раствор 4-бромбифенила в ТГФ добавляют с такой скоростью, чтобы температура держалась на уровне 50-55°С (в течение добавления: 1 ч). После завершения добавления реакционную смесь кипятя с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем смесь охлаждают до кт и добавляют 800 мл ТГФ, а после этого - 22 г 1,4-диоксана. Полученную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 18,0 г CuCN (200 ммоля). После этого реакционную смесь охлаждают до -40°С, а затем в течение 40 мин добавляют раствор 27 г (100 ммоля) (S)-5-оксопирролидин-2илметилового эфира толуол-4-сульфокислоты в 270 мл ТГФ. После завершения добавления раствора тозилата смесь нагревают в течение 0,5 ч до температуры 35°С. Реакционную смесь перемешивают при данной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь охлаждают до 20°С и добавляют 200 мл 25% NH3 (водн.), а затем - 900 мл NH4Cl 29% (водн.). Фазы разделяют, и водную фазу реэкстрагируют 250 мл ТГФ. Объединенные органические фазы дважды промывают 200 мл 15% раствора NaCl и концентрируют под вакуумом, получая 74,5 г сырого продукта. Сырой продукт дважды очищают на силикагеле (элюент: смесь толуол: метанол, 93: 7), получая (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]. Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 3.
Пример 31: (S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]
(S)-5-Йодметилпирродин-2-он (225 мг) добавляют к раствору безводного хлорида железа (III) (9,5 мл, 0,1 М в ТГФ). Полученную смесь охлаждают до 0°С. Затем в течение 0,5 ч добавляют бифенилмагний бромид (5 мл, 0,5 М в ТГФ) и ТМЭДА (180 мкл). Полученную смесь перемешивают еще 10 мин. После этого добавляют воду (2 мл). Полученную смесь экстрагируют дихлорметаном (3×5 мл). Объединенные органические экстракты промывают 2 М HCl (2×5 мл), сушат (Na2SO4), а затем концентрируют под вакуумом. При очистке колоночной хроматографией получают (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]. Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 3.
Пример 32: (S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]
8,9 г трет-Бутилового эфира (S)-5-бифенил-4-илметил-2-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (1-а, R1=БОК) растворяют в 90 мл метиленхлорида. Затем добавляют 5 мл CF3COOH. Полученную смесь перемешивают при кт в течение 1,5 ч. После этого реакционную смесь концентрируют. К полученному остатку добавляют гептановую фракцию. Продукт кристаллизуют. Полученный продукт растворяю в толуоле, а затем промывают раствором NaHCO3 (водн.). Органический слой выпаривают, получая (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]. Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 3.
Пример 33: (S)-1-Бензил-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (1-а, R1=Bn)
6,1 г (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)] (24 ммоля) растворяют в 100 мл ТГФ. Затем добавляют 4,5 г бензилбромида. Полученную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 1,2 г NaH. Ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кт. После этого добавляют 50 мл Н2О, а затем - толуол, и фазы разделяют. Объединенные органические фазы промывают Н2О и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на 150 г силикагеля, получая (S)-1-бензил-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он (1-а, R1=Bn). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 1,79 (1Н), 1,93 (1Н), 2,31 (2Н), 2,61 (1Н), 3,03 (1Н), 3,69 (1Н), 4,02 (1Н), 5,10 (1Н), 7,12 (2Н), 7,26 (2Н), 7,33 (4Н), 7,42 (2Н), 7,49 (2Н), 7,56 (2Н).
Пример 34: (3R,5S)-1-Бензил-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Bn)
Способ 1
Под атмосферой Ar 15 мл 1М LiN(TMS)2 добавляют к 20 мл ТГФ. Полученный раствор охлаждают до - 78°С. Затем в течение 10 минут при -78°С добавляют раствор 3,6 г (S)-1-бензил-5-бифенил-4-илметилпирролид-2-она (1-а, R1=Bn) в 20 мл ТГФ. Воронку промывают 3 мл ТГФ. Полученную смесь нагревают до 0°С и перемешивают в течение 10 мин при данной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают до - 78°С в течение 5 мин добавляют раствор 1,87 г метилйодида в 0,5 мл ТГФ. Воронку промывают 0,5 мл ТГФ. Полученную реакционную смесь перемешивают 18 ч при -78°С. После этого реакцию гасят, добавляя 18 мл насыщенного NH4Cl (водн.). Затем добавляют 36 мл толуола и 9 мл Н2О. Фазы разделяют. Водную фазу реэкстрагируют 10 мл толуола, а объединенные органические фазы дважды промывают 25 мл Н2О. Затем при пониженном давлении выпаривают растворитель, получая сырой продукт. ЯМР-анализ указывает на образование смеси диастереомеров, 77: 33 (2-а, R1=Bn/2-b, R1=Bn). При очистке колоночной хроматографией на силикагеле, с использованием смеси этилацетат: гептановая фракция (4:6), получают (3R,5S)-1-бензил-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Bn). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,20 (3H), 1,59 (1Н), 2,07 (1Н), 2,40 (1Н), 2,66 (1Н), 2,99 (1Н), 3,63 (1Н), 4,02 (1Н), 5,11 (1Н), 7,14 (2Н), 7,24 (2Н), 7,33 (4Н), 7,43 (2Н), 7,50 (2Н), 7,56 (2Н).
Способ 2
Взаимодействие осуществляют в соответствии с процедурой, приведенной в способе 1, со следующими изменениями: после добавления метилйодида и промывания воронки ТГФ смесь перемешивают в течение 4 ч при -78°С, вместо 18 ч, указанных в способе 1. Реакцию гасят, и смесь обрабатывают с использованием условий, соответствующих условиям, используемым в способе 1. В данных условиях, по данным ЯМР-анализа, соотношение диастереоизомеров составляет 88:12 (2-а, R1=Bn/2-b, R1=Bn).
Пример 35: Этиловый эфир (Е/Z)-(R)-5-бифеннл-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламинопент-2-еновая кислота (8-а, R1=БОК, R2=Н, R5=Et)
К раствору 159 г трет-бутилового эфира (2-бифенил-4-ил-1-формилэтил)карбаминовой кислоты (7-а, R1=БОК, R2=Н) в изопропилацетате (3,2 л) добавляют этил(трифенилфосфоранилиден)ацетат (199 г). Смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют раствор лимонной кислоты (79 г) в воде (400 мл). По истечении 1 ч фазы разделяют и органическую фазу концентрируют до суха. Сырую смесь очищают колоночной хроматографией (смесь гептан/этилацетат), получая этиловый эфир (E/Z)-(R)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламинопент-2-еновой кислоты (8-а, R1=БОК, R2=Н, R5=Et), в виде смеси цис- и транс-изомеров. 1Н ЯМР (ДМСО) основной (транс-изомер по двойной связи): 1,19 (3H, т, СН3); 1,30 (9Н, с, С(СН3)3); 2,74 (1Н, м, 5-CHH); 2,90 (1Н, дд, 5-CHH); 4,11 (2Н, м, CH2CH3); 4,41 (1Н, м, 4-СН); 5,85 (1Н, д, 2-СН); 6,89 (1Н, дд, 3-СН); 7,32 (3H, м, ароматический); 7,43 (2Н, м, ароматический); 7,57 (2Н, м, ароматический); 7,62 (2Н, м, ароматический), m/z: 413 (MNH4 +, 100%), 396 (МН+, 17); 340 (60); 296 (96); 250 (11).
Пример 36: Этиловый эфир (S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты [9-а, R1=БОК, R2=Н, R5=Et]
115 г этилового эфира (E/Z)-(R)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламинопент-2-еновой кислоты (8-а, R1=БОК, R2=Н, R5=Et) растворяют в изопропилацетате (1,2 л). Затем добавляют палладий на угле (10%, загрузка = 11,5 г) и в сосуд подают водород под давлением. По истечении 1 ч сосуд наполняют аргоном, а катализатор удаляют фильтрованием. Оставшийся раствор концентрируют до суха, получая этиловый эфир (S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты [9-а, R1=БОК, R2=Н, R5=Et]. 1Н-ЯМР (ДМСО): 1,14 (3H, т, СН3); 1,31 (9Н, с, С(СН3)3); 1,56 (1Н, м, 3-CHH); 1,71 (1Н, м, 3-CHH); 2,28 (2Н, м, 2-СН2); 2,69 (2Н, м, 5-СН2); 3,62 (1H, м, 4-СН); 4,01 (2Н, кв., CH2CH3); 6,75 (1H, д, NH); 7,25 (2Н, д, ароматический); 7,33 (1Н, т, ароматический); 7,43 (2Н, т, ароматический); 7,55 (2Н, т, ароматический); 7,62 (2Н, т, ароматический), m/z: 398 (МН+, 100%); 342 (52); 298 (59).
Пример 37: Гидрохлорид этилового эфира (S)-4-амино-5-бифенил-4-илпентановой кислоты [10-а, R5=Et]
К раствору этилового эфира (5')-5-бифенил-4-ил-4-т/?ет-бутоксикарбониламинопентановой кислоты [9-а, R1=БОК, R2=Н, R5=Et] (115 г) в этаноле (1,1 л) при 70°С добавляют тионилхлорид (32 мл) в течение 45 мин. По истечении 1,5 ч смесь концентрируют до суха. Сырое вещество суспендируют в этилацетате и фильтруют, получая гидрохлорид этилового эфира (S)-4-амино-5-бифенил-4-илпентановой кислоты [10-а, R5=Et]. 1Н ЯМР (ДМСО): 1,08 (3H, д, СН3); 1,73 (2Н, м, 3-СН2); 2,35-2,52 (2Н, м, 2-СН2); 2,79 (1Н, дд, 5-CHH); 2,97 (1Н, дд, CHH); 3,38 (1Н, м, 4-СН); 3,97 (2Н, кв, СН2СН3); 7,30 (3H, м, ароматический); 7,40 (2Н, м, ароматический); 7,58 (4Н, м, ароматический); 8,15 (3H, с, NH3 +). m/z: 298 (МН+, 100%); 281 (4); 235 (3).
Рентгеновская структура полученных кристаллов показана на фиг.11. Монокристалл для данного исследования получают при использовании в качестве растворителя метилового спирта.
Кристаллографические данные [полученные при 100(2) К]
Эмпирическая формула | C19H24ClNO2 |
Формульная масса | 333,84 |
Кристаллическая система | Орторомбическая |
Пространственная группа | Р212121 |
Параметры ячейки | а=5,307(2) Å |
b=16,570(4) Å | |
с- 39,778(10) Å | |
α=90° | |
β=90° | |
γ=90° | |
Объем элементарной ячейки | 3498,0(18) Å3 |
Z* | 8 |
Расчетная плотность | 1,268 мг м-3 |
* (число ассиметричных единиц в элементарной ячейки) |
Пример 38: (S)-5-Бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]
К смеси гидрохлорида этилового эфира (S)-4-амино-5-бифенил-4-илпентановой кислоты [10-а, R5=Et] (86 г) в изопропилацетате (1 л) добавляют триэтиламин (43 г). Полученную смесь перемешивают при температуре около 55°С в течение 1 ч, а затем фильтруют. Фильтрат кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. После этого к смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и фазы разделяют. Органический слой концентрируют до суха и кристаллизуют из изопропилацетата, получая (S)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он [Ключевой Лактам (1-а, R1=Н)]. Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 3.
Пример 39: (2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-[3-(2-бромэтоксикарбонил)пропиониламино]-2-метилпентановая кислота (3-а, R1=2-бромметиловый эфир 4-оксопентановой кислоты, R2=Н, R3=Et)
Этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=4-оксопентановая кислота, R2=Н, R3=Et) растворяют в толуоле (33 мл) при комнатной температуре. Затем добавляют диметилформамид (0,1 мл), а потом - тионилхлорид (2,4 мл). Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют 2-бромэтанол (0,94 ммоля). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре еще 1 ч. После этого добавляют дополнительное количество 2-бромэтанола (0,94 мл) и смесь перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. После этого еще добавляют дополнительное количество 2-бромэтанола (0,94 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь концентрируют под вакуумом, получая сырой продукт. При очистке колоночной хроматографией, с использованием смеси гептан/EtOAc (2: 1), получают (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-[3-(2-бромэтоксикарбонил)пропиониламино]-2-метилпентановую кислоту (3-а, R1=2-бромметиловый эфир 4-оксопентановой кислоты, R2=Н, R3=Et). 1Н ЯМР (ДМСО): 1,07 (3H), 1,14 (3H), 1,41 (1Н), 1,79 (1Н), 2,37 (2Н), 2,48 (1Н), 2,50 (2Н), 2,71 (2Н), 3,66 (2Н), 3,94 (1Н), 3,99 (2Н), 4,33 (2Н), 7,25 (2Н), 7,35 (1H), 7,46 (2Н), 7,57 (2Н), 7,64 (2Н), 7,78 (1Н).
Пример 40: Этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-метилпентановой кислоты
(2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-[3-(2-бромэтоксикарбонил)пропиониламино]-2-метилпентановую кислоту (3-а, R1=2-бромметиловый эфир 4-оксопентановой кислоты, R2=Н, R3=Et) (6 г, 11,6 ммоля) растворяют в ДМФА (30 мл). Затем добавляют карбонат цезия (8,2 г, 23,2 ммоля) и смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. После этого добавляют воду (150 мл), а затем - этилацетат (150 мл). Затем фазы разделяют. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (Na2SO4) и концентрируют под вакуумом. Смесь очищают посредством колоночной хроматографией: смесь гептан/EtOAc (2: 1), получая этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-метилпентановой кислоты. 1Н ЯМР (ДМСО): 1,05 (3H), 1,14 (3H), 1,94 (1Н), 2,20 (1Н), 2,39 (1Н). 2,51 (4Н), 2,98 (1Н), 3,12 (1Н), 4,01 (2H), 4,29 (1H), 7,18 (2H), 7,32 (1H), 7,43 (2H), 7,56 (2H), 7,62 (2Н).
Пример 41: (2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентановая кислота (3-а, R1=4-оксопентановая кислота, R2=Н, R3=Н)
Этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)-2-метилпентановой кислоты (590 мг) добавляют к смеси 1 М NaOH (2,75 мл), ТГФ (9 мл) и этанол (9 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют изопропилацетатом. Водную фазы подкисляют 1 М HCl (5 мл) и экстрагируют изопропилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом, получая (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(3-карбоксипропиониламино)-2-метилпентановую кислоту (3-а, R1=4-оксопентановая кислота, R2=Н, R3=Н). 1Н ЯМР (ДМСО): 1,05 (2Н), 1,35 (1Н), 1,79 (1Н), 2,29 (2Н), 2,39 (3H), 2,70 (2Н), 3,97 (1Н), 7,25 (2Н), 7,34 (1Н), 7,44 (2Н), 7,56 (2Н), 7,63 (2Н), 7,74 (1Н), 12,01 (2Н).
Пример 42: Этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=БОК, R2=Н, R3=Et)
50 г (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н) добавляют к диметилформамиду (80 мл). Затем добавляют карбонат цезия (69 г), а потом - этилйодид (13,6 г), и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого к смеси добавляют воду (200 мл) и смесь экстрагируют изопропилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом, получая этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=БОК, R2=Н, R3=Et) (56 г). 1Н ЯМР (ДМСО): 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,36 (9Н), 1,53 (1Н), 1,84 (1H), 2,55 (1Н), 2,75 (2Н), 3,74 (1Н), 4,05 (2Н), 6,04 (1Н), 7,23 (2Н), 7,30 (1Н), 7,41 (2Н), 7,50 (2Н), 7,57 (2Н). m/z (ES+): 412 ([МН]+, 100%), 356 (63), 312 (73).
Пример 43: Гидробромид этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et)
10 г (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н) добавляют к этанолу (100 мл). Полученную смесь нагревают до 65°С, а затем в течение 0,5 ч добавляют 3 мл тионилбромид. Затем смесь перемешивают еще 1 ч. После этого этанол удаляют и добавляют гептан. С использованием гептана проводят азеотропную дистилляцию для удаления остатков этанола. После этого растворитель удаляют под вакуумом, получая гидробромид этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et). 1Н ЯМР (ДМСО): 1,11 (6 Н), 1,61 (1Н), 1,87 (1Н), 2,73 (1Н), 2,84 (1Н), 3,04 (1Н), 3,42 (1Н), 4,01 (2Н), 7,36 (3H), 7,47 (2Н), 7,65 (4Н), 8,03 (3H). m/z (ES+) 312 ([МН]+, 100%).
Пример 44: Гидросульфат этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et)
10 г (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н) добавляют к этанолу (100 мл). Полученную смесь нагревают до 65°С, а затем в течение 0,5 ч добавляют 2 мл концентрированной серной кислоты. Затем смесь перемешивают в течение ночи. После этого этанол удаляют и добавляют гептан. С использованием гептана проводят азеотропную дистилляцию для удаления остатков этанола. После этого растворитель удаляют под вакуумом, получая гидросульфат этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et). 1Н ЯМР (ДМСО): 1,12 (6Н), 1,56 (1Н), 1,87 (1Н), 2,67 (1Н), 2,78 (1Н), 2,98 (1Н), 3,76 (2Н), 7,34 (3H), 7,47 (2Н), 7,64 (4Н), 8,57 (3H). m/z (ES+) 312 ([МН]+, 100.
Пример 45: Гидрохлорид (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=R3=Н)
Смесь 37% соляной кислоты (85 мл), этилацетата (100 мл) и воды (100 мл) нагревают на масляной бане при 130°С. Затем добавляют 50 г (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=БОК, R2=R3=Н) в этилацетате (100 мл) и смесь перемешивают в течение 45°С, а затем еще 1 ч. После этого смеь охлаждают до 0°С и твердое вещество собирают фильтрованием, получая гидрохлорид (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=R3=Н). Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 7.
Пример 46: Этиловый эфир (2R,4S)-5-Бифенил-4-ил-4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=Piv, R2=Н, R3=Et)
10 г гидрохлорида этилового эфира (2R, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=R2=Н, R3=Et) в изопропилацетате (50 мл) добавляют к смеси пивалоилхлорида (4,1 мл) в изопропилацетате (50 мл). Полученную смесь перемешимивают в течение 40 мин при комнатной температуре. После этого в течение 1 ч добавляют триэтиламин (10,3 мл) в изопропилацетате (30 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем добавляют лимонную кислоту (7,5 г), растворенную в воде (30 мл), и фазы разделяют. Органическую фазу промывают дважды водой (30 мл) и концентрируют под вакуумом, получая этиловый эфир (2R,4S)-5-бифенил-4-ил-4-(2,2-диметилпропиониламино)-2-метилпентановой кислоты (3-а, R1=Piv, R2=Н, R3=Et). ЯМР (ДМСО): 1,05 (9Н), 1,09 (3H), 1,15 (3H), 1,54 (1Н), 1,78 (1Н), 2,48 (1Н), 2,72 (2Н), 3,97 (1Н), 4,00 (2Н), 7,15 (1Н), 7,25 (2Н), 7,34 (1Н), 7,45 (2Н), 7,55 (2Н), 7,62 (2Н).
Пример 47: (3S, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1=Н)
К смеси гидрохлорида этилового эфира (25, 4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты (3-b, R1=R2=Н, R3=Et) [диастереомерное соотношение = 9:1 [(2S, 4S): (2R, 4S)]] в изопропилацетате (10 мл) добавляют триэтиламина (418 мг). Смесь перемешивают при 55°С в течение 1 ч, а затем фильтруют. Фильтрат кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем к смеси добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и фазы разделяют. Органический слой концентрируют до суха. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюлируемой вначале смесью ИПА/гептан (2: 1), а затем - смесью (1:1) ИПА/гептан, получая (3S, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1=Н) и (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1=Н). Соотношение диастереоизомеров, по данным 1Н ЯМР-анализа, составляет 9:1 [(3S, 5S): (3R, 5S)]. 1Н ЯМР (CDCl3) для (2-b, R1=H): 1,15 (3H), 1,38 (1Н), 2,42 (2Н), 2,63 (1Н), 2,82 (1Н), 3,75 (1H), 5,51 (1Н), 7,17 (2Н), 7,28 (1Н), 7,37 (2Н), 7,49 (4Н). Спектральные данные для (2-а, R1=H) соответствуют данным, приведенным в примере 6.
***
Пример 48: (3S, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1 = пивалоил)
146 мг (3S, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-она (2-b, R1=Н) [смесь диастереоизомеров (9:1) [(2S, 4S): (2R, 4S)]] добавляют к 10 мл ТГФ. Полученную смесь охлаждают до -78°С и добавляют 381 мкл бутиллития (1,59 М в гексане) После этого добавляют 81 млк пивалоилхлорида. По истечении 4 ч смесь нагревают до комнатной температуры. После этого реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор хлорида аммония и изопропилацетат. Фазы разделяют, и органическую фазу сушат (MgSO4), а затем концентрируют под вакуумом. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюлируемой смесью изопропилацетат/гексан (от 3:1 до 1:0), получая (3S, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1 = пивалоил) и (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил). Соотношение диастереоизомеров, по данным 1Н ЯМР-анализа, составляет 4: 1 [(3S, 5S): (3R, 5S)]. 1Н ЯМР (CDCl3) для (2-b, R1=Piv): 1,09, 1,14 (3H), 1,30 (9Н), 1,34 (1H), 2,01-2,66 (3H), 3,03, 3,27 (1Н), 4,31, 4,50 (1Н), 7,21-7,53 (9Н). Диастереомерное соотношение определяют, суммируя пары сигналов при [3,03 м.д. (2-а, R1=Piv) и 3,27 м.д. (2-b, R1=Piv)] или при [4,31 м.д. (2-b, R1=Piv) и 4,50 м.д. (2-а, R1=Piv)], исходя из 1Н ЯМР-спектра. Спектральные данные для (2-а, R1=Piv) соответствуют данным, приведенным в примере 5.
Пример 49: 1-Бензил-5-бифенил-4-илметил-5-гидроксипирролидин-2-он
9,5 г N-бензилсукцинимида добавляют к 120 мл ТГФ и смесь охлаждают до -78°С. Затем добавляют раствор 4-метилбифенилмагний хлорида в ТГФ (1,3 экв.). После этого смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Затем смесь нагревают до 10°С и добавляют 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой, а затем рассолом, и коцентрируют под вакуумом. Сырое вещество кристаллизуют из толуола, получая 1-бензил-5-бифенил-4-илметил-5-гидроксипирролидин-2-он. 1Н ЯМР (ДМСО): 1,72 (1Н), 1,91 (1Н), 2,27 (2Н), 2,72 (1Н), 2,97 (2Н), 4,40 (1Н), 4,55 (1Н), 7,21-7,66 (14Н).
Пример 50: 1-Бензил-5-[1-бифенил-4-илмет-(E/Z)-илиден]пирролидин-2-он
5,5 г 1-бензил-5-бифенил-4-илметил-5-гидроксипирролидин-2-она добавляют к дихлорметану (55 мл) при комнатной температуре. Затем добавляют 22 мл трифторуксусной кислоты и полученной смеси позволяют нагреваться при перемешивании в течение ночи. После этого смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом. Затем к остатку добавляют толуол (100 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Фазы разделяют, и органическую фазу концентрируют под вакуумом. Остаток добавляют к 30 мл метанола и кипятят с обратным холодильником. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 1-бензил-5-[1-бифенил-4-илмет-(E/Z)-илиден]пирролидин-2-он. 1Н ЯМР (ДМСО): (E-изомер): 2,67 (2Н), 3,07 (2Н), 4,80 (2Н), 5,83 (1Н), 7,26-7,36 (8Н), 7,44 (2Н), 7,59 (2Н), 7,63 (2Н). m/е (ES+): 340 ([МН]+, 100%), 262 (28), 249 (63).
Пример 51: (R)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-1,5-дигидропиррол-2-он
1,68 г (5)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она (1, R1 = пивалоил) добавляют к 10 мл толуола. Полученную смесь охлаждают до -15°С, а затем добавляют 5,5 мл литий
бис(триметилсилил)амида (1 M в ТГФ). По истечении 1 ч добавляют смесь 1,3 г фенилселенилбромида в 10 мл толуола. По истечении еще 30 мин добавляют 100 мл воды. Фазы разделяют, и органическую фазу концентрируют под вакуумом. Остаток помещают в 25 мл этилацетата, и затем к нему добавляют 5,1 мл пероксида водорода (37%) при комнатной температуре. По истечении 1 ч фазы разделяют и органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, а затем сушат (MgSO4). Смесь концентрируют под вакуумом и очищают колоночной хроматографией, элюлируемой смесью гептан/этилацетат (5:1), получая (R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-1,5-дигидропиррол-2-он. 1Н ЯМР (CDCl3): 1,28 (9Н), 2,70 (1Н), 3,30 (1Н), 4,97 (1Н), 5,89 (1Н), 7,06 (2Н), 7,19 (2Н), 7,31 (2Н), 7,41 (4Н).
Пример 52: Этиловый эфира (3R, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (R1=Piv; R10=OEt; R11=Me) и Этиловый эфира (3S, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (R1=Piv; R10=OEt; R11=Me)
2,0 г (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она (1, R1 = пивалоил) в 7,5 мл толуола добавляют к 26,2 мл калия бис(триметилсилил)амида (0,5 М в толуоле) при -10°С. По истечении 1 ч добавляют 569 мкл этилхлорформиата и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температурах от -5°С до 0°С. После этого добавляют 733 мкл диметилсульфата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляют 8 мл насыщенного раствора хлорида аммония, вместе с 10 мл воды и 20 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, а объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом. По данным НЯМР-анализа соотношение диастереоизомеров составляет 62:38. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюлируемой смесью этилацетат/гептан (1:12), получая этиловый эфир (3R, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (R1=Piv; R10=OEt; R11=Me) и этиловый эфир (3S, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (R1=Piv; R10=OEt; R1 1=Ме). Фракции, содержащие оба диастереоизомера, объединяют. Под данным НЯМР-анализа соотношение диастереоизомеров составляет 62:38. 1Н ЯМР (CDCl3) Основной диастереомер: 1,11 (3H), 1,17 (9Н), 1,23 (3H), 1,62 (1Н), 2,26 (2Н), 2,95 (1Н), 4,07 (2Н), 4,30 (1Н), 7,03-7,37 (9Н). 1Н ЯМР (CDCl3) Неосновной диастереомер: 0,99 (3H), 1,16 (9Н), 1,25 (3H), 1,51 (1Н), 2,20 (2Н), 3,13 (1Н), 3,91 (2Н), 4,34 (1Н), 7,03-7,37 (9Н). Данные для смеси диастереоизомеров.
Пример 53: 1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир (3R, 5R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты
(R1=БОК; R10=OEt; R11=Me) и 1-трет-Бутиловый эфир 3-этиловый эфир (3S, 5R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты (R1=BOK; R10=OEt; R11=Me)
2,0 г (S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)пирролидин-2-она (1, R1 = пивалоил) в 7,5 мл толуола добавляют к 25 мл калия бис(триметилсилил)амида (0,5 М в толуоле) при -10°С. По истечении 1 ч добавляют 542 мкл этилхлорформиата и смесь перемешивают в течение 1,5 ч при температурах от -5°С до 0°С.После этого добавляют 733 мкл диметилсульфата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляют 8 мл насыщенного раствора хлорида аммония, вместе с 10 мл воды и 20 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, а объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом. По данным НЯМР-анализа соотношение диастереоизомеров составляет 55:45. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюлируемой смесью этилацетат/гептан (1:6). Очищенные образцы каждого полученного диастереоизомера анализируют. 1Н ЯМР (CDCl3) Основной диастереоизомер (Rf 0,13): 1,28 (3H), 1,41 (2Н), 1,54 (9Н), 1,72 (1Н), 2,43 (1Н), 2,59 (1Н), 3,28 (1Н), 4,16 (1H), 4,19 (2Н), 7,22 (3H), 7,37 (2Н), 7,47 (4Н). 1Н ЯМР (CDCl3) Неосновной диастереоизомер (Rf 0,17): 1,15 (3H), 1,36 (3H), 1,54 (9Н), 1,58 (1Н), 2,36 (1Н), 2,59 (1Н), 3,41 (1Н), 4,04 (2Н), 4,31 (1Н), 7,16 (2Н), 7,25 (1Н), 7,34 (2Н), 7,46 (4Н).
Пример 54: (3R, 5R)-5-Бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота (R1=H; R10=OH; R11=Me) и (3S, 5R)-5-Бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота (R1=H; R10=OH; R11=Me)
252 мг этилового эфира (3R, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (R1=Piv; R10=OEt; R11=Me) [смесь С3-изомеров, 62:38] добавляют к 1 мл ацетонитрила при 0°С. Затем добавляют 0,3 мл 3М раствора гидроксида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После этого добавляют две дополнительные порции (по 50 мл) ЗМ гидроксида натрия. Перемешивание продолжают еще 2 ч. Затем смесь концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют 2,5 мл воды и дважды экстрагируют 1 мл толуола. После этого к водной фазе добавляют 5 мл этилацетата, которую затем охлаждают до 0°С. Затем добавляют 500 мкл 2М соляной кислоты и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы собирают, сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом, получая (3R, 5R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (R1=H; R10=OH; R11=Me) и (35, 5Д)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (R1=H; R10=OH; R11=Ме). По данным Н-ЯМР-анализа получают смесь С3-стереоизомеров (66: 34). Идентификация основного изомера не осуществлялась. 1Н-ЯМР (ДМСО) [смесь стереоизомеров]: 1,21 (3H), 1,59, 1,84, 2,20, 2,29 (общий 2Н), 2,66 (1Н), 2,93 (1Н), 3,81 (1Н), 7,31 (3H), 7,44 (2Н), 7,60 (4Н), 8,10, 8,15 (общий 1Н), 12,58 (1Н).
Пример 55: (3R, 5R)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота (R1=Piv; R10=OH; R11=Me) и (3S, 5R)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновая кислота (R1=Piv; R10=OH; R11=Me)
44 мг (3R/S, 5R)-5-бифенил-4-илметил-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (R1=H; R10=OH; R11=Me) [66: 34, смесь С3-стереоизомеров] добавляют к 10 мл толуола. Затем добавляют 119 мкл триэтиламина и полученную смесь нагревают до 60°С. Затем добавляют 52 мкл пивалоилхлорида и смесь перемешивают 4 ч. После этого смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 250 мг лимонной кислоты в воде (5 мл) и фазы разделяют.Органическую фазу промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом, получая (3R, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (R1=Piv; R10=OH; R11=Me) и (3S, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (R1=Piv; R10=OH; R1 1=Ме). По данным Н-ЯМР-анализа получают смесь С3-стереоизомеров (65: 35). Идентификация основного изомера не осуществлялась. 1Н-ЯМР (ДМСО) [смесь стереоизомеров]: 1,19 (9Н), 1,21 (3H), 1,73-1,91 (1Н), 2,23 (1Н), 2,50 (2Н), 3,12-3,33 (1H), 4,45-4,60 (1Н), 7,19 (1H), 7,27 (2Н), 7,37 (2Н), 7,46 (4Н).
Пример 56: (31?, 55)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил) и (3S, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1 = пивалоил)
63 мг (3R, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (R1=Piv; R10=OEt; R11=Me) [смесь С3-изомеров, 65:35] добавляют к 25 мл толуола. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 16 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и последовательно промывают 10 мл водного гидрокарбоната натрия, рассолом и водой. Органическую фазу сушат (MgSO/t) и концентрируют под вакуумом, получая (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил) и (3S, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1 = пивалоил), в виде смеси диастереомеров (55:45), соотвественно, в соотвествии с 1Н ЯМР-спектром.
Пример 57: (3R, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Н) и (35, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1=Н)
15 мг (3R, 5R)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метил-2-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты (R1=Piv; R10=OEt; R11=Me) [смесь С3-изомеров, 66:34] добавляют к 25 мл толуола. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 16 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и последовательно промывают 10 мл водного гидрокарбоната натрия, рассолом и водой. Органическую фазу сушат (MgSO4) и концентрируют под вакуумом, получая (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1=Н) и (35, 5S)-5-бифенил-4-илметил-3-метилпирролидин-2-он (2-b, R1=Н), в виде смеси диастереомеров (29: 79), соотвественно, в соотвествии с 1Н ЯМР-спектром.
Пример 58: 1-Бензил-5-[1-бифенил-4-илмет-(E/Z)-илиден]-1,5-дигидропиррол-2-он
3,55 г N-Бензилмалеимида добавляют к 35 мл ТГФи смесь охлаждают до 0°С. Затем в течение 30 мин добавляют раствор 4-метилбифенилмагний хлорида в ТГФ (5,6 г, 0,69 М). После этого смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь перемешивают в течение 20 мин. Фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, а затем концентрируют под вакуумом. Осаток помещают в дихлорметан (35 мл). После этого в течение 5 мин добавляют трифторуксусную кислоту, и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь концентрируют под вакуумом. Добавляют толуол (50 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл), и фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой, а затем концентрируют под вакуумом. К остатку добавляют метанол (2 мл) и кипятят с обратным холодильником и осуществляют горячее фильтрование. Фильтрат концентрируют под вакуумом, получая 1-бензил-5-[1-бифенил-4-илмет-(E/Z)-илиден]-1,5-дигидропиррол-2-он. 1Н ЯМР (ДМСО): 4,96 (2Н), 6,50 (1Н), 6,70 (1H), 7,26-7,76 (15 Н).
Пример 59: 1-Бензил-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он
300 мг 1-бензил-5-[1-бифенил-4-илмет-(Е/Z)-илиден]-1,5-дигидропиррол-2-она добавляют к этанолу (3 мл) при комнатной температуре. Затем добавляют 10% Pd/C (50% влажн.) (30 мг) и в сосуд подают водородный газ. Полученную смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре. Затем фильтрованием удаляют катализатор, а фильтрат концентрируют под вакуумом, получая 1-бензил-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он. 1Н ЯМР (ДМСО): 1,74 (1Н), 1,86 (1Н), 2,16 (2Н), 2,63 (1Н), 3,02 (1Н), 3,63 (1Н), 4,21 (1Н), 4,82 (1Н), 7,23 (2Н), 7,30 (3H), 7,35 (3H), 7,45 (2Н), 7,57 (2Н), 7,64 (2Н).
Пример 60: 1-Бензил-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он
50 мг 1-бензил-5-[1-бифенил-4-илмет-(E/Z)-илиден]-1,5-дигидропиррол-2-она добавляют к метанолу (1,5 мл) при комнатной температуре. Затем добавляют 10% Pd/C (50% влажн.) (15 мг) и в сосуд подают водородный газ. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем фильтрованием удаляют катализатор, а фильтрат концентрируют под вакуумом, получая 1-бензил-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-он. Спектральные данные соответствуют данным, приведенным в примере 59.
Пример 61: (3R, 5S)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил) и (35, 55)-5-Бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил)
250 мг (5)-5-бифенил-4-илметилпирролидин-2-она (1-а, R1=Н) добавляют к ТГФ (4 мл). Полученную смесь охлаждают до -78°С. Затем добавляют 1,68 мл втор-бутиллития (1,3 М в циклогексане) и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. После этого добавляют 68 мкл метилйодида и смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С.Затем добавляют насыщенный раствор аммония хлорида (5 мл), воды (3 мл) и этилацетата (5 мл), и смесь нагревают до комнатной температуры. Фазы разделяют, и органическую фазу промывают рассолом, отделяют, сушат (MgSCu) и концентрируют под вакуумом, получая (3R, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил) и (3S, 5S)-5-бифенил-4-илметил-1-(2,2-диметилпропионил)-3-метилпирролидин-2-он (2-а, R1 = пивалоил), в виде смеси (2-а) и (2-b), при соотношении 20: 80, по данным 1Н ЯМР. Спектральные данные для (2-а, R1=H) соответствуют данным, приведенным в примере 6. Спектральные данные для (2-b, R1=H) соответствуют данным, приведенным в примере 47.
Claims (67)
1. Соединение формулы (1) или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из
C1-С6-алкилкарбонила,
С1-С2-алкила, который замещен С6-C10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая является моноциклической насыщенной кольцевой системой с 5 кольцевыми атомами, из которых 1 атом являются азотом,
C1-С6-алкоксикарбонила,
SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой C1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонила, и
триметилсилилэтоксиметила (SEM).
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из
C1-С6-алкилкарбонила,
С1-С2-алкила, который замещен С6-C10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая является моноциклической насыщенной кольцевой системой с 5 кольцевыми атомами, из которых 1 атом являются азотом,
C1-С6-алкоксикарбонила,
SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой C1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонила, и
триметилсилилэтоксиметила (SEM).
3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой водород.
4. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой азотзащитную группу, выбранную из пивалоила, пирролидинилметила, трет-бутоксикарбонила, бензила, триэтилсилила, ацетила, бензилоксикарбонила (Cbz) и триметилсилилэтоксиметила (СЭМ).
5. Способ получения соединения формулы (2) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий метилирование соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно метилирование соединения формулы (1-а) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий метилирование соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, предпочтительно метилирование соединения формулы (1-а) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу.
6. Способ по п.5, включающий обработку соединения формулы (1) или его соли основанием и метилирующим реагентом, предпочтительно обработку соединения формулы (1-а) или его соли.
7. Способ по п.5, включающий:
(а) обработку соединения формулы (1) или его соли вначале основанием, а затем соединением формулы YCO2R, где Y представляет собой галоген или -OR′, и где R и R′ независимо выбраны из C1-C7-алкила, С6-C10-арила и С6-С10-арил-С1-С7-алкила, с получением соединения формулы (20) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой водород, и R10 представляет собой OR, где R обозначает С1-С7-алкил, С6-C10-арил или С6-С10-арил-С1-С7-алкил;
б) взаимодействие полученного соединения формулы (20) с основанием и метилирующим реагентом с получением соединения формулы (20) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой OR, где R обозначает С1-С7-алкил, С6-C10-арил или С6-С10-арил-С1-С7-алкил;
в) необязательно обработку соединения формулы (20), где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой OR, где R обозначает С1-С7-алкил, С6-C10-арил или С6-С10-арил-С1-С7-алкил, омыляющим реагентом с получением соединения формулы (20) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой ОН;
г) обработку соединения, полученного на стадии (б) или (в), в условиях реакции декарбоксилирования с получением соединения формулы (2).
(а) обработку соединения формулы (1) или его соли вначале основанием, а затем соединением формулы YCO2R, где Y представляет собой галоген или -OR′, и где R и R′ независимо выбраны из C1-C7-алкила, С6-C10-арила и С6-С10-арил-С1-С7-алкила, с получением соединения формулы (20) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой водород, и R10 представляет собой OR, где R обозначает С1-С7-алкил, С6-C10-арил или С6-С10-арил-С1-С7-алкил;
б) взаимодействие полученного соединения формулы (20) с основанием и метилирующим реагентом с получением соединения формулы (20) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой OR, где R обозначает С1-С7-алкил, С6-C10-арил или С6-С10-арил-С1-С7-алкил;
в) необязательно обработку соединения формулы (20), где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой OR, где R обозначает С1-С7-алкил, С6-C10-арил или С6-С10-арил-С1-С7-алкил, омыляющим реагентом с получением соединения формулы (20) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, R11 представляет собой метил и R10 представляет собой ОН;
г) обработку соединения, полученного на стадии (б) или (в), в условиях реакции декарбоксилирования с получением соединения формулы (2).
10. Способ по п.5, в котором соединение формулы (1-а) или его соль используют в качестве исходного вещества, а получают соединение формулы (2-а) или его соль при диастереомерном соотношении, равным более чем 60:40, предпочтительно более чем 70:30.
14. Способ получения соединения формулы (3) или его соли
включающий взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с агентом раскрытия цикла
где в вышеприведенных формулах R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R3 представляет собой водород или С1-С7-алкил.
включающий взаимодействие соединения формулы (2) или его соли с агентом раскрытия цикла
где в вышеприведенных формулах R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой водород или азотзащитную группу, и R3 представляет собой водород или С1-С7-алкил.
16. Способ по п.14 или 15, в котором соединение формулы (2) получают в соответствии со способом по одному из пп.7-15.
17. Способ по п.14 или 15, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этильную группу.
18. Способ получения соединения формулы (18) или его соли
включающий стадии:
а) предоставления соединения формулы (1-а) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
б) метилирования соединения формулы (1-а) или его соли с получением соединения формулы (2-а) или его соли,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
в) взаимодействия соединения формулы (2-а) или его соли с агентом раскрытия цикла с получением соединения формулы (3-а) или его соли
где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, и
г) взаимодействия соединения формулы (3-а) или его соли с сукциновым ангидридом, предпочтительно в присутствии основания, с получением соединения формулы (18) или его соли.
включающий стадии:
а) предоставления соединения формулы (1-а) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
б) метилирования соединения формулы (1-а) или его соли с получением соединения формулы (2-а) или его соли,
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
в) взаимодействия соединения формулы (2-а) или его соли с агентом раскрытия цикла с получением соединения формулы (3-а) или его соли
где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, и
г) взаимодействия соединения формулы (3-а) или его соли с сукциновым ангидридом, предпочтительно в присутствии основания, с получением соединения формулы (18) или его соли.
19. Способ получения соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий следующие стадии:
а) предоставления соединения формулы (4) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
и R4 представляет собой СО-активирующую группу,
б) взаимодействия соединения формулы (4) или его соли с бифенильным соединением с получением соединения формулы (5) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и
в) восстановления соединения формулы (5) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий следующие стадии:
а) предоставления соединения формулы (4) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
и R4 представляет собой СО-активирующую группу,
б) взаимодействия соединения формулы (4) или его соли с бифенильным соединением с получением соединения формулы (5) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и
в) восстановления соединения формулы (5) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли.
20. Способ по п.19, в котором СО-активирующая группа выбрана из диметиламиногруппы, морфолинила, имидазолила, метилметоксиаминогруппы, метила, этила, хлора, брома, пивалоила и ацетила.
21. Способ по п.20, в котором R4 в формуле (4) представляет собой морфолинил, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенилмагний галогенид,
или
R4 в формуле (4) представляет собой хлор, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенил.
или
R4 в формуле (4) представляет собой хлор, а бифенильным соединением, используемым на стадии б), является бифенил.
22. Способ получения соединения формулы (4) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой морфолинил,
включающий взаимодействие соединения формулы (4) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой гидроксильную группу, с морфолинилом в присутствии гидроксибензотриазола.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой морфолинил,
включающий взаимодействие соединения формулы (4) или его соли, где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой гидроксильную группу, с морфолинилом в присутствии гидроксибензотриазола.
23. Способ получения соединения формулы (5) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы (4) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой морфолинил, с бифенилмагний галогенидом.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы (4) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R4 представляет собой морфолинил, с бифенилмагний галогенидом.
25. Способ по п.23, в котором восстановление включает обработку водородом и катализатором.
26. Способ по п.25, в котором катализатором является Pd/C.
27. Способ по п.26, в котором катализатор Pd/C выбран из группы, состоящей из 10% Pd/C типа К-0218, 10% типа PD СР 4505 D/R, 5% Pd/C типа 39, 10% Pd/C типа 39, 10% Pd/C типа 39 (7200), 20% Pd/C типа 91, 10% Pd/C типа 338, 10% Pd/C типа 394, 10% Pd/C типа 394 (6065), 10% Pd/C типа 394 (6249), 10% Pd/C типа 395, 10% Pd/C типа 395 (6002), 10% Pd/C типа mod (72595), 15% Pd/C типа А101023 и 15% Pd/C типа А502085.
28. Способ получения соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий следующие стадии:
а) предоставления соединения формулы (7) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу,
б) взаимодействия соединения формулы (7) или его соли в условиях реакции Виттига с получением соединения формулы (8) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил,
в) восстановления соединения формулы (8) или его соли с получением соединения формулы (9) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил,
г) удаления азотзащитных групп с получением соединения формулы (10) или его соли
где R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил, и
д) взаимодействия соединения формулы (10) или его соли, где R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил, в условиях реакции замыкания цикла, с получением соединения формулы (1) или его соли, где R1 представляет собой водород,
и, необязательно, обработки соединения формулы (1) подходящим азотзащитным агентом с получением соединения формулы (1), где R1 представляет собой азотзащитную группу.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий следующие стадии:
а) предоставления соединения формулы (7) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу,
б) взаимодействия соединения формулы (7) или его соли в условиях реакции Виттига с получением соединения формулы (8) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил,
в) восстановления соединения формулы (8) или его соли с получением соединения формулы (9) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил,
г) удаления азотзащитных групп с получением соединения формулы (10) или его соли
где R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил, и
д) взаимодействия соединения формулы (10) или его соли, где R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил, в условиях реакции замыкания цикла, с получением соединения формулы (1) или его соли, где R1 представляет собой водород,
и, необязательно, обработки соединения формулы (1) подходящим азотзащитным агентом с получением соединения формулы (1), где R1 представляет собой азотзащитную группу.
29. Способ получения соединения формулы (8) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил,
включающий взаимодействие соединения формулы (7) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу, в условиях реакции Виттига с получением соединения формулы (8).
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу, и R5 представляет собой водород или С1-С7-алкил,
включающий взаимодействие соединения формулы (7) или его соли
где один из R1 и R2 представляет собой водород, а другой азотзащитную группу, в условиях реакции Виттига с получением соединения формулы (8).
30. Способ получения соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы (11) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R6 представляет собой уходящую группу, с активированным (например, металлированным) бифенильным соединением, предпочтительно с бифенилмагний галогенидом.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы (11) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, и R6 представляет собой уходящую группу, с активированным (например, металлированным) бифенильным соединением, предпочтительно с бифенилмагний галогенидом.
31. Способ по п.30, в котором реакция соединения формулы (11) с активированным (например, металлированным) бифенильным соединением протекает в условиях катализируемой Fe или Mn реакции кросс-сочетания, предпочтительно с использованием FeCl3, Fe(acac)3 или MnCl2.
32. Способ по п.30, в котором реакция соединения формулы (11) с активированным (например, металлированным) бифенильным соединением протекает в присутствии добавки - соли металла.
37. Способ получения соединения формулы (15) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы (17) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения формулы (15) или его соли.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы (17) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения формулы (15) или его соли.
38. Применение соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из
C1-С6-алкилкарбонила,
С1-С2-алкила, который замещен С6-C10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая является моноциклической насыщенной кольцевой системой с 5 кольцевыми атомами, из которых 1 атом являются азотом,
C1-С6-алкоксикарбонила,
SiR7R8R9, где R7, R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой C1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонила, и
триметилсилилэтоксиметила (SEM),
для получения NEP-ингибитора или его пролекарства, где NEP-ингибитор представляет собой N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляную кислоту или ее соль, а его пролекарством является этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соль.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из
C1-С6-алкилкарбонила,
С1-С2-алкила, который замещен С6-C10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая является моноциклической насыщенной кольцевой системой с 5 кольцевыми атомами, из которых 1 атом являются азотом,
C1-С6-алкоксикарбонила,
SiR7R8R9, где R7, R8 и R9, независимо друг от друга, представляют собой C1-С6-алкил, фенил-С1-С2-алкоксикарбонила, и
триметилсилилэтоксиметила (SEM),
для получения NEP-ингибитора или его пролекарства, где NEP-ингибитор представляет собой N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляную кислоту или ее соль, а его пролекарством является этиловый эфир N-(3-карбоксил-1-оксопропил)-(4S)-(п-фенилфенилметил)-4-амино-(2R)-метилмасляной кислоты или его соль.
40. Соединение формулы (2) или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из
C1-С6-алкилкарбонила,
С1-С2-алкила, который замещен С6-C10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая является моноциклической насыщенной кольцевой системой с 5 кольцевыми атомами, из которых 1 атом являются азотом, С1-С6-алкоксикарбонила,
SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой C1-С6-алкил,
фенил-С1-С2-алкоксикарбонила, и
триметилсилилэтоксиметила (SEM),
предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (2-а) или его соль
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из
C1-С6-алкилкарбонила,
С1-С2-алкила, который замещен С6-C10-арилом, предпочтительно фенилом, или гетероциклической группой, которая является моноциклической насыщенной кольцевой системой с 5 кольцевыми атомами, из которых 1 атом являются азотом, С1-С6-алкоксикарбонила,
SiR7R8R9, где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой C1-С6-алкил,
фенил-С1-С2-алкоксикарбонила, и
триметилсилилэтоксиметила (SEM),
предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (2-а) или его соль
41. Соединение по п.39, где R1 в формуле (2-а) представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из пивалоила и трет-бутоксикарбонила (БОК).
45. Соединение формулы (20) или его соль
предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (20-а)
где в вышеприведенных формулах R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из С1-С6-алкилкарбонила и C1-С6-алкоксикарбонила, предпочтительно из пивалоила или трет-бутоксикарбонила,
R10 представляет собой ОН или С1-С7-алкил, и R11 представляет собой метил.
предпочтительно имеющее конфигурацию, соответствующую формуле (20-а)
где в вышеприведенных формулах R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, выбранную из С1-С6-алкилкарбонила и C1-С6-алкоксикарбонила, предпочтительно из пивалоила или трет-бутоксикарбонила,
R10 представляет собой ОН или С1-С7-алкил, и R11 представляет собой метил.
48. Способ получения соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий следующие стадии:
а) взаимодействия соединения формулы (6) или его соли
с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения формулы (22) или его соли
б) дегидратации соединения формулы (22) или его соли, с получением соединения формулы (21) или его соли
в) гидрирования соединения (21) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли,
где R1 в формулах (6), (22) и (21) представляет собой водород или азотзащитную группу.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий следующие стадии:
а) взаимодействия соединения формулы (6) или его соли
с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения формулы (22) или его соли
б) дегидратации соединения формулы (22) или его соли, с получением соединения формулы (21) или его соли
в) гидрирования соединения (21) или его соли с получением соединения формулы (1) или его соли,
где R1 в формулах (6), (22) и (21) представляет собой водород или азотзащитную группу.
49. Способ получения соединения формулы (22) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы (6) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения формулы (22) или его соли.
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу, включающий взаимодействие соединения формулы (6) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
с металлорганическим реагентом, полученным из 4-метилбифенила, с получением соединения формулы (22) или его соли.
51. Способ по п.48, в котором гидрирование протекает в условиях реакции энантиоселективного гидрирования.
52. Способ получения соединения формулы (18) или его соли
включающий стадии:
а) предоставления соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
б) метилирования соединения формулы (1) или его соли с получением соединения формулы (2) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
в) взаимодействия соединения формулы (2) или его соли с агентом раскрытия цикла с получением соединения формулы (3) или его соли
где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил,
г) взаимодействия соединения формулы (3) или его соли с сукциновым ангидридом, предпочтительно в присутствии основания, с получением соединения формулы (18) или его соли.
включающий стадии:
а) предоставления соединения формулы (1) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
б) метилирования соединения формулы (1) или его соли с получением соединения формулы (2) или его соли
где R1 представляет собой водород или азотзащитную группу,
в) взаимодействия соединения формулы (2) или его соли с агентом раскрытия цикла с получением соединения формулы (3) или его соли
где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил,
г) взаимодействия соединения формулы (3) или его соли с сукциновым ангидридом, предпочтительно в присутствии основания, с получением соединения формулы (18) или его соли.
53. Способ по п.52, в котором соединение формулы (1) или его соль, получают в соответствии со способами, определенными в одном из пп.19, 24, 28, 30, 35, 36 или 48.
54. Способ по п.52, в котором
соединение формулы (1) или его соль получают в соответствии со способами, определенными в одном из пп.19, 24, 28, 30,, 35, 36 или 48, и
соединение формулы (2) или его соль получают в соответствии со способами, определенными в одном из пп.5-13.
соединение формулы (1) или его соль получают в соответствии со способами, определенными в одном из пп.19, 24, 28, 30,, 35, 36 или 48, и
соединение формулы (2) или его соль получают в соответствии со способами, определенными в одном из пп.5-13.
56. Соединение формулы (3) или его соль
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 5,7, 6,2, 7,7, 11,3, 12,5, 17,1, 22,4, 22,9.
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 5,7, 6,2, 7,7, 11,3, 12,5, 17,1, 22,4, 22,9.
57. Соединение формулы (3) или его соль
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 16,9, 18,2, 22,2, 22,7, 24,0.
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 16,9, 18,2, 22,2, 22,7, 24,0.
58. Соединение формулы (3) или его соль
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 16,9, 18,2, 22,2, 22,7, 23,9.
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 16,9, 18,2, 22,2, 22,7, 23,9.
59. Соединение формулы (3) или его соль
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7,7, 17,2, 18.5, 22.4, 22.9, 24.0.
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7,7, 17,2, 18.5, 22.4, 22.9, 24.0.
60. Соединение формулы (3) или его соль
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7.5, 17.0, 18,3, 22,2, 22,8, 24,0.
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7.5, 17.0, 18,3, 22,2, 22,8, 24,0.
61. Соединение формулы (3) или его соль
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а),
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7,6, 17,1, 18,3, 19,7, 22,4, 22,8, 24,0.
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а),
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7,6, 17,1, 18,3, 19,7, 22,4, 22,8, 24,0.
62. Соединение формулы (3) или его соль
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7,5, 17,0, 18,3, 22,3, 22,7, 24,0
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а)
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7,5, 17,0, 18,3, 22,3, 22,7, 24,0
63. Соединение формулы (3) или его соль
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а),
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7,5, 16,1, 16,9, 18,2, 20,2, 22,2, 22,7, 23,9.
в кристаллической форме, где R1 и R2 представляют собой водород, и R3 представляет собой этил, которое предпочтительно имеет конфигурацию, соответствующую формуле (3-а),
где эта кристаллическая форма характеризуется следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме:
2Θ в [°] (±0.2): 7,5, 16,1, 16,9, 18,2, 20,2, 22,2, 22,7, 23,9.
65. Кристаллическая форма гидрохлорида этилового эфира (2R,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты, названная модификацией А, характеризующаяся следующими пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме в градусах 2 Тета +/-0,2 градуса: 17,0, 18,3, 22,2, 22,7 и 24,0.
66. Кристаллическая форма гидрохлорида (2R,4S)-4-амино-5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты, где пространственная группа представляет собой моноклинную С2-группу.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07100451 | 2007-01-12 | ||
EP07100451.9 | 2007-01-12 | ||
PCT/EP2008/000142 WO2008083967A2 (en) | 2007-01-12 | 2008-01-10 | Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009130534A RU2009130534A (ru) | 2011-02-20 |
RU2530900C2 true RU2530900C2 (ru) | 2014-10-20 |
Family
ID=38124137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009130534/04A RU2530900C2 (ru) | 2007-01-12 | 2008-01-10 | Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8115016B2 (ru) |
EP (1) | EP2121578B1 (ru) |
JP (1) | JP5715339B2 (ru) |
KR (2) | KR101560005B1 (ru) |
CN (1) | CN101631765B (ru) |
AR (1) | AR064842A1 (ru) |
AU (2) | AU2008204546B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0806700A8 (ru) |
CA (1) | CA2674291C (ru) |
CL (1) | CL2008000077A1 (ru) |
CO (1) | CO6251311A2 (ru) |
CY (1) | CY1118225T1 (ru) |
DK (1) | DK2121578T3 (ru) |
EC (1) | ECSP099508A (ru) |
ES (1) | ES2602566T3 (ru) |
GT (1) | GT200900195A (ru) |
HK (1) | HK1139122A1 (ru) |
HR (1) | HRP20161484T1 (ru) |
HU (1) | HUE030695T2 (ru) |
IL (1) | IL199492A (ru) |
JO (1) | JO3142B1 (ru) |
LT (1) | LT2121578T (ru) |
MA (1) | MA31284B1 (ru) |
MX (1) | MX2009007474A (ru) |
MY (2) | MY153432A (ru) |
NZ (1) | NZ577910A (ru) |
PE (2) | PE20081563A1 (ru) |
PL (1) | PL2121578T3 (ru) |
PT (1) | PT2121578T (ru) |
RU (1) | RU2530900C2 (ru) |
SG (1) | SG185318A1 (ru) |
SI (1) | SI2121578T1 (ru) |
TN (1) | TN2009000296A1 (ru) |
TW (1) | TWI413638B (ru) |
WO (1) | WO2008083967A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200904311B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2564024C2 (ru) * | 2010-01-22 | 2015-09-27 | Новартис Аг | Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения |
RU2636936C2 (ru) * | 2008-01-17 | 2017-11-29 | Новартис Аг | Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2009007474A (es) * | 2007-01-12 | 2009-10-08 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de acido 5-bifenil-4-amino-2-metil pentanoico. |
AU2012202949B2 (en) * | 2008-01-17 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Process and intermediates for the preparation of 5-biphenyl-4-yl-2-methylpentanoic acid derivatives |
MA33364B1 (fr) | 2009-05-28 | 2012-06-01 | Novartis Ag | Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine |
EA019511B1 (ru) | 2009-05-28 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина |
JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
ES2608780T3 (es) * | 2010-08-23 | 2017-04-17 | Novartis Ag | Nuevo proceso para la preparación de intermediarios útiles para la elaboración de inhibidores de NEP |
CA2806780A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Novartis Ag | Process for the preparation of intermediates for the manufacture of nep inhibitors |
US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
US8877815B2 (en) * | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
US8673974B2 (en) * | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
JP5944921B2 (ja) | 2010-12-15 | 2016-07-05 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
CA2819153A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
WO2012154249A1 (en) | 2011-02-17 | 2012-11-15 | Theravance, Inc. | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
JP5959065B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
EP2714662B1 (en) | 2011-05-31 | 2017-10-11 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
WO2012166389A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
EP2714660B1 (en) | 2011-05-31 | 2018-09-26 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Neprilysin inhibitors |
TWI560172B (en) * | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
AR089955A1 (es) * | 2012-02-15 | 2014-10-01 | Theravance Inc | Proceso para preparar compuestos de acido 4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico |
US9045443B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-06-02 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
ES2710932T3 (es) | 2012-06-08 | 2019-04-29 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina |
LT2864292T (lt) * | 2012-06-08 | 2017-07-10 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilizino inhibitoriai |
RS55797B1 (sr) | 2012-08-08 | 2017-08-31 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibitori neprilizina |
JP6301371B2 (ja) | 2013-02-14 | 2018-04-11 | ノバルティス アーゲー | インビボ効力が改善されたnep阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体 |
SI2956464T1 (en) | 2013-02-14 | 2018-08-31 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as NEP inhibitors (neutral endopeptidases) |
US8901169B2 (en) | 2013-03-05 | 2014-12-02 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
CN104230865B (zh) * | 2013-06-13 | 2018-01-09 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途 |
MX2016009760A (es) | 2014-01-30 | 2016-11-08 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina. |
WO2015116760A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
HUE046278T2 (hu) | 2014-11-14 | 2020-02-28 | Zentiva Ks | Módszer AHU-377 gyógyszerészetben alkalmazható formáinak elõállítására, izolálására és tisztítására |
CN107074744B (zh) * | 2014-12-03 | 2019-06-18 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用 |
CN104557600B (zh) * | 2015-01-26 | 2016-05-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 沙库比曲的制备方法 |
CN107257785B (zh) | 2015-02-11 | 2020-07-07 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 作为脑啡肽酶抑制剂的(2s,4r)-5-(5’-氯-2’-氟联苯-4-基)-4-(乙氧基草酰基氨基)-2-羟甲基-2-甲基戊酸 |
TW201632493A (zh) | 2015-02-13 | 2016-09-16 | 諾華公司 | 新穎方法 |
SI3259255T1 (sl) | 2015-02-19 | 2021-04-30 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2R,4R)-5-(5'-kloro-2'-fluorobifenil-4-IL)-2-hidroksi-4-((5-metiloksa- zol-2-karbonil)amino)pentanojska kislina |
WO2016135751A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Mylan Laboratories Limited | Novel process for the preparation of sacubitril and its intermediates |
CN106187808A (zh) * | 2015-05-08 | 2016-12-07 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | Ahu-377的制备方法、ahu-377中间体及ahu-377中间体的制备方法 |
CN104829514B (zh) * | 2015-05-12 | 2017-10-03 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种药物中间体的合成方法 |
CN104926707B (zh) * | 2015-05-12 | 2017-10-27 | 江苏福瑞生物医药有限公司 | 一种药物中间体的合成方法 |
CN104860894B (zh) * | 2015-06-10 | 2017-05-17 | 北京博全健医药科技有限公司 | 一种抗心衰药lcz696的制备方法 |
WO2016203500A2 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Actavis Group Ptc Ehf. | Preparation of sacubitril or salt thereof and novel intermediates in the preparation of sacubitril |
ES2837084T3 (es) * | 2015-07-02 | 2021-06-29 | Novartis Ag | Sales de calcio se sacubitril |
WO2017006254A1 (en) | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Novartis Ag | Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist |
CN105061263B (zh) * | 2015-08-11 | 2017-03-15 | 苏州楚凯药业有限公司 | 一种nep抑制剂中间体的制备方法 |
CN105168205A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-12-23 | 泰力特医药(湖北)有限公司 | 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法 |
WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
CN105130869B (zh) * | 2015-09-07 | 2017-12-26 | 曾伟 | 一种Entresto中间体(S)‑5‑(联苯‑4‑羰基)吡咯烷‑2‑酮的合成方法 |
WO2017051326A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Novartis Ag | New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors |
CN105523964B (zh) * | 2015-12-09 | 2017-05-24 | 苏州楚凯药业有限公司 | 一种抗心衰药物中间体的制备方法 |
CN105348209B (zh) | 2015-12-09 | 2017-12-26 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种抗心衰药lcz696的制备方法 |
JO3771B1 (ar) * | 2015-12-10 | 2021-01-31 | Novartis Ag | متوسطات لتحضير ساكوبيتريل وتحضيرها |
EP3386945A1 (en) | 2015-12-11 | 2018-10-17 | Zentiva, K.S. | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method |
CN106977415B (zh) * | 2016-01-15 | 2021-03-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种沙库必曲的中间体及其制备方法 |
CN105566194A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-05-11 | 张伯引 | 一种Sacubitril中间体的制备方法 |
WO2017148357A1 (zh) * | 2016-02-29 | 2017-09-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种沙库必曲的中间体及其制备方法 |
KR20220035991A (ko) | 2016-03-08 | 2022-03-22 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | (2s,4r)-5-(5'-클로로-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-(에톡시메틸)-4-(3-히드록시이속사졸-5-카르복사미도)-2-메틸펜탄산 결정 및 그 용도 |
WO2017191620A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A crystalline form of a salt of sacubitril and a process of its preparation |
CN105924355B (zh) * | 2016-05-11 | 2018-08-17 | 浙江宏元药业有限公司 | 沙库比曲中间体及沙库比曲中间体和沙库比曲的制备方法 |
CN109415308B (zh) | 2016-07-05 | 2022-09-06 | 诺华股份有限公司 | 用于早期沙卡布曲中间体的新方法 |
CN107602399B (zh) * | 2016-07-11 | 2020-09-25 | 江西东邦药业有限公司 | 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法 |
CN109563019A (zh) * | 2016-08-17 | 2019-04-02 | 诺华股份有限公司 | Nep抑制剂合成的新方法和中间体 |
CN106496055A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-03-15 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法 |
US10857132B2 (en) * | 2016-10-10 | 2020-12-08 | Laurus Labs Limited | Stable amorphous form of sacubitril valsartan trisodium complex and processes for preparation thereof |
EP3558930B1 (en) | 2016-12-23 | 2021-05-26 | Novartis AG | New process for early sacubitril intermediates |
CN107311909A (zh) * | 2017-06-22 | 2017-11-03 | 东南大学 | 一种lcz696杂质对照品的制备方法 |
CN109206419B (zh) * | 2017-06-29 | 2023-07-14 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 沙库比曲中间体及其制备方法和应用 |
PL3720838T3 (pl) | 2017-12-05 | 2022-12-19 | Basf Se | Sole organicznych kwasów sulfonowych i estrów aminokwasów i sposoby ich wytwarzania |
UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
CN110407733A (zh) * | 2018-04-26 | 2019-11-05 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种沙库巴曲杂质化合物 |
CN110551151A (zh) * | 2018-05-30 | 2019-12-10 | 微宏动力系统(湖州)有限公司 | 一种磷酸酯或亚磷酸酯的制备方法、电解液及二次电池 |
CN108727213B (zh) * | 2018-06-29 | 2021-06-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种沙库必曲的制备方法 |
WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
CN109456212A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-03-12 | 康化(上海)新药研发有限公司 | 一种沙库比曲中间体的合成方法 |
CN109400504A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-03-01 | 重庆三圣实业股份有限公司 | Lcz696中间体非对映异构体的分离纯化方法 |
WO2020144030A1 (en) | 2019-01-08 | 2020-07-16 | Basf Se | Process for the preparation of organosulfate salts of amino acids esters |
CN109912486B (zh) * | 2019-04-25 | 2022-09-27 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法 |
CN110878039A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-03-13 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法 |
JP7064527B2 (ja) * | 2020-05-01 | 2022-05-10 | ノバルティス アーゲー | サクビトリルカルシウム塩 |
CA3185070A1 (en) | 2020-07-09 | 2022-01-13 | Edward Asirvatham | Branched amino acid surfactants |
KR20230051181A (ko) | 2020-07-13 | 2023-04-17 | 어드밴식스 레진즈 앤드 케미컬즈 엘엘씨 | 건강관리 제품에 사용하기 위한 분지형 아미노산 계면활성제 |
AU2021309628B2 (en) | 2020-07-13 | 2024-05-30 | Advansix Resins & Chemicals Llc | Branched amino acid surfactants for inks, paints, and adhesives |
KR20230049631A (ko) | 2020-07-13 | 2023-04-13 | 어드밴식스 레진즈 앤드 케미컬즈 엘엘씨 | 오일 및 가스 생산을 위한 분지형 아미노산 계면활성제 |
AU2021307398B2 (en) | 2020-07-13 | 2024-06-27 | Advansix Resins & Chemicals Llc | Branched amino acid surfactants for electronics products |
CN115677521B (zh) * | 2022-11-16 | 2024-02-02 | 迪嘉药业集团股份有限公司 | 一种高纯度沙库巴曲钙的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
RU93046500A (ru) * | 1992-06-11 | 1996-04-27 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бифенила, их стереоизомеры, включая их смеси, их соли, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения |
EP0885869A1 (en) * | 1996-02-19 | 1998-12-23 | Japan Tobacco Inc. | Therapeutic agent for diabetes |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5015793B2 (ru) | 1972-06-07 | 1975-06-07 | ||
EP0055175B1 (fr) | 1980-12-23 | 1984-06-13 | Air Industrie | Installations thermo-électriques |
FR2597100A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-10-16 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derives du pyroglutamide |
PH24872A (en) | 1986-08-25 | 1990-12-26 | Schering Corp | (5r,6s,8r)-6-(-1-hydroxyethyl)-2-(3r-pyrrolidin-2-one-3-yl)thiopenem-3-carboxylic acid |
JPH07103101B2 (ja) | 1989-07-24 | 1995-11-08 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピログルタミン酸誘導体 |
DE122007000050I1 (de) | 1990-02-19 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
US5273990A (en) | 1992-09-03 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives |
US5250522A (en) | 1992-10-09 | 1993-10-05 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives |
DE69324106T2 (de) | 1992-11-17 | 1999-12-09 | Sankyo Co., Ltd. | Krystallines Carbapenemderivat |
ZA938438B (en) * | 1992-11-17 | 1994-06-20 | Sankyo Co | Crystalline carbapenem derivative |
US5550119A (en) | 1995-03-02 | 1996-08-27 | Ciba-Geigy Corporation | Phosphono substituted tetrazole derivatives as ECE inhibitors |
EP1132379A4 (en) * | 1998-09-21 | 2005-02-16 | Takeda Pharmaceutical | THIOL DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
AU2003206738C1 (en) | 2002-01-17 | 2020-01-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP inhibitors |
WO2003082837A1 (fr) | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de l'hydroxymorpholinone et ses utilisations medicales |
US7618981B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
CN100577673C (zh) | 2004-05-07 | 2010-01-06 | 优美科两合公司 | 用于均相、对映选择性氢化催化剂的二茂铁基配体 |
GB0418046D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Prosidion Ltd | Eantioselective process |
MY146830A (en) | 2005-02-11 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
EP1903027A1 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-26 | Novartis AG | Process for preparing biaryl substituted 4-amino-butyric acid or derivatives thereof and their use in the production of NEP inhibitors |
MX2009007474A (es) * | 2007-01-12 | 2009-10-08 | Novartis Ag | Proceso para la preparacion de acido 5-bifenil-4-amino-2-metil pentanoico. |
-
2008
- 2008-01-10 MX MX2009007474A patent/MX2009007474A/es unknown
- 2008-01-10 BR BRPI0806700A patent/BRPI0806700A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-10 RU RU2009130534/04A patent/RU2530900C2/ru active
- 2008-01-10 CA CA2674291A patent/CA2674291C/en active Active
- 2008-01-10 SI SI200831697A patent/SI2121578T1/sl unknown
- 2008-01-10 MY MYPI20092892A patent/MY153432A/en unknown
- 2008-01-10 NZ NZ577910A patent/NZ577910A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-01-10 JP JP2009545143A patent/JP5715339B2/ja active Active
- 2008-01-10 KR KR1020097016747A patent/KR101560005B1/ko active IP Right Grant
- 2008-01-10 US US12/522,767 patent/US8115016B2/en active Active
- 2008-01-10 CN CN200880008018.9A patent/CN101631765B/zh active Active
- 2008-01-10 TW TW097101036A patent/TWI413638B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-01-10 MY MYPI20124466 patent/MY151993A/en unknown
- 2008-01-10 EP EP08706986.0A patent/EP2121578B1/en active Active
- 2008-01-10 AR ARP080100105A patent/AR064842A1/es unknown
- 2008-01-10 HU HUE08706986A patent/HUE030695T2/en unknown
- 2008-01-10 DK DK08706986.0T patent/DK2121578T3/en active
- 2008-01-10 WO PCT/EP2008/000142 patent/WO2008083967A2/en active Application Filing
- 2008-01-10 PL PL08706986T patent/PL2121578T3/pl unknown
- 2008-01-10 LT LTEP08706986.0T patent/LT2121578T/lt unknown
- 2008-01-10 SG SG2012077715A patent/SG185318A1/en unknown
- 2008-01-10 AU AU2008204546A patent/AU2008204546B2/en active Active
- 2008-01-10 ES ES08706986.0T patent/ES2602566T3/es active Active
- 2008-01-10 PT PT87069860T patent/PT2121578T/pt unknown
- 2008-01-10 KR KR1020147014443A patent/KR101580067B1/ko active IP Right Grant
- 2008-01-11 PE PE2008000125A patent/PE20081563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-11 CL CL200800077A patent/CL2008000077A1/es unknown
- 2008-01-11 PE PE2012000840A patent/PE20121615A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-01-13 JO JOP/2008/0014A patent/JO3142B1/ar active
-
2009
- 2009-06-19 ZA ZA200904311A patent/ZA200904311B/xx unknown
- 2009-06-22 IL IL199492A patent/IL199492A/en active IP Right Grant
- 2009-07-08 GT GT200900195A patent/GT200900195A/es unknown
- 2009-07-10 TN TNP2009000296A patent/TN2009000296A1/fr unknown
- 2009-07-10 EC EC2009009508A patent/ECSP099508A/es unknown
- 2009-07-13 CO CO09072494A patent/CO6251311A2/es active IP Right Grant
- 2009-08-04 MA MA32142A patent/MA31284B1/fr unknown
-
2010
- 2010-05-17 HK HK10104781.3A patent/HK1139122A1/zh unknown
-
2011
- 2011-12-21 US US13/333,437 patent/US8716495B2/en active Active
-
2012
- 2012-05-29 AU AU2012203155A patent/AU2012203155B2/en active Active
-
2014
- 2014-03-25 US US14/224,700 patent/US8993785B2/en active Active
-
2015
- 2015-02-20 US US14/627,542 patent/US9206116B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-09 CY CY20161101157T patent/CY1118225T1/el unknown
- 2016-11-09 HR HRP20161484TT patent/HRP20161484T1/hr unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5217996A (en) * | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
US5354892A (en) * | 1992-01-22 | 1994-10-11 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
RU93046500A (ru) * | 1992-06-11 | 1996-04-27 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бифенила, их стереоизомеры, включая их смеси, их соли, способ их получения, лекарственное средство и способ его получения |
RU93051177A (ru) * | 1992-11-17 | 1996-12-27 | Санкио Компани Лимитед | Кристаллическое производное карбапенема, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения и/или профилактики |
EP0885869A1 (en) * | 1996-02-19 | 1998-12-23 | Japan Tobacco Inc. | Therapeutic agent for diabetes |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J.Med.Chem. 1995, 38, 1689-1700 .US 5250522, 05.10.1993. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2636936C2 (ru) * | 2008-01-17 | 2017-11-29 | Новартис Аг | Способ и промежуточные соединения для получения производных 5-бифенил-4-ил-2-метилпентановой кислоты |
RU2564024C2 (ru) * | 2010-01-22 | 2015-09-27 | Новартис Аг | Промежуточные продукты для получения ингибиторов нейтральной эндопептидазы и способ их получения |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2530900C2 (ru) | Способ получения 5-бифенил-4-амино-2-метилпентановой кислоты | |
US9278908B2 (en) | Intermediates of neutral endopeptidase inhibitors and preparation method thereof | |
US7842818B2 (en) | Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof | |
CA2860810A1 (en) | (3,4-dichloro-phenyl)-((s)-3-propyl-pyrrolidin-3-yl)-methanone hydrochloride and manufacturing processes | |
EP0705240B1 (en) | Novel processes for preparing (s)-4-amino-hepta-5,6-dienoic acid and intermediates thereof |