ES2837084T3 - Sales de calcio se sacubitril - Google Patents
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Abstract
Una sal de calcio de éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico que tiene la fórmula (I) **(Ver fórmula)** y que está en forma cristalina y comprende Modificación B o la forma hidrato HB, en donde Modificación B se caracteriza porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más valores 2θ (± 0,1°) (CuKα; 45 kV, 40 mA; λ = 1,540598 Å) seleccionados del grupo que consiste en 4,6, 6,0, 12,6, 15,5, 16,6, 19,6 y 22,5 grados, a una temperatura de 20 a 25 °C; ii) un punto de fusión que comienza a 173 ± 2,4 °C; iii) un termograma de análisis térmico diferencial (DTA) con una endotermia a partir de 173 ± 2,5 °C; y Modificación HB se caracteriza porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características: i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más valores 2θ (± 0,1°) (CuKα; 45 kV, 40 mA; λ = 1,540598 Å) seleccionados del grupo que consiste en 3,6, 6,4, 8,4, 14,6, 15,3, 16,8, 17,8, 19,7 y 20,6 grados, a una temperatura de 20 a 25 °C; ii) un punto de fusión que comienza a 180 ± 2,4 °C; y iii) un termograma de análisis térmico diferencial (DTA) con una endotermia a partir de 180 ± 2,5 °C.
Description
DESCRIPCIÓN
Sales de calcio se sacubitril
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere en general a la sal de calcio de éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377, también conocido como sacubitril). La presente divulgación se refiere particularmente a formas polimórficas de la sal de calcio de AHU377. La presente divulgación también se refiere en general a una composición farmacéutica que comprende las formas polimórficas, métodos de utilizar las formas polimórficas en el tratamiento de diversas afecciones y trastornos que responden a la inhibición de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11), y métodos para obtener las formas polimórficas.
Antecedentes de la invención
El polimorfismo es la existencia de diferentes formas cristalinas de un solo compuesto en sus estados sólidos. Por tanto, los polimorfos tienen la misma fórmula molecular, pero distintas propiedades físicas. Por lo tanto, un único compuesto puede tener diferentes formas polimórficas, en que cada una de las formas tiene propiedades físicas diferentes y distintas, tales como solubilidad, punto de fusión y/o patrón de difracción de rayos X.
En la técnica se conocen derivados del ácido fosfónico biaril-sustituido que son útiles como inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), p. ej., como inhibidores de la enzima degradante de ANF en mamíferos, para prolongar y potenciar las propiedades diuréticas, natriuréticas y vasodilatadoras de ANF en mamíferos inhibiendo su degradación a metabolitos menos activos. Por tanto, los inhibidores de NEP son particularmente útiles para el tratamiento de afecciones y trastornos que responden a la inhibición de la endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11), particularmente trastornos cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia renal incluyendo edema y retención de sales, edema pulmonar e insuficiencia cardíaca congestiva.
Varios inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) del dipéptido del ácido dicarboxílico se describen en G.M. Kasander et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700, "Dicarboxylic Acid Dipeptide Neutral Endopeptidase (NEP) inhibitors". Dicho documento describe la sal de sodio de éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico. Dicho compuesto es en realidad una forma de profármaco del inhibidor real de NEP ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico, pero para facilidad de referencia también se le alude como un inhibidor de NEP en lo que sigue, incluyendo este término también cualquiera de las modificaciones de la sal de calcio mencionada en esta memoria.
La Patente de EE.UU. 5.217.996 describe también éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico y su forma de sal sódica.
El documento WO 2008/031567 describe generalmente el esquema de reacción para obtener la sal de calcio de éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico; sin embargo, el procedimiento para la preparación de los mismos no se describe en detalle.
El documento WO 2008/083967 describe que la sal de calcio es la sal preferida de éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico.
El documento WO2007/056546 describe combinaciones de antagonistas del receptor de angiotensina e inhibidores de
NEP.
La técnica anterior no menciona formas físicas específicas o procedimientos de preparación de tales formas de la sal de calcio de AHU 377. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar físicas definidas las formas de la sal de calcio de AHU 377. También, es por lo tanto importante proporcionar la sal de calcio de AHU 377 en una forma física que se puede preparar y purificar a gran escala o escala comercial de manera fiable. Idealmente, esa forma física debería ser estable y no degradarse durante el almacenamiento. La forma física elegida también debe ser estable, mientras que la sustancia farmacológica está siendo fabricada como una formulación que es adecuada para la vía pretendida de administración elegida. A ese respecto, puede ser necesario considerar las propiedades físicas de la forma física que conducen a propiedades de manipulación o densidades aparentes más altas. En particular, la no higroscopicidad es particularmente importante para obtener buenas características de flujo.
Las propiedades del producto final también deben ser predecible y reproducible de forma fiable. Por ejemplo, el material que se obtiene de manera inconsistente, por ejemplo, en los casos en los que el contenido de agua difiere de una tanda a otra, debe controlarse cuidadosamente. Esto conduce a complicaciones añadidas en la manipulación, fabricación, análisis y formulación de la sustancia farmacológica
Mientras que una forma, p. ej. cristalina, puede exhibir propiedades que se consideran adecuadas, otra forma también puede tener propiedades que, con las medidas adecuadas en su lugar, pueden conducir a su desarrollo exitoso en un fármaco. La decisión sobre si un compuesto es adecuado para la comercialización depende, por tanto, de encontrar una forma (p. ej., cristalina) del compuesto que tenga el equilibrio adecuado de características deseables.
La formulación farmacéutica se ve afectada por la velocidad de administración o la biodisponibilidad de la sustancia farmacéuticamente activa en el caso de formas (p. ej., cristalinas o amorfas) o polimorfos diferentes. Esta relación entre diferentes formas o polimorfos y la biodisponibilidad es conocida en la industria farmacéutica y en una amplia gama de productos farmacéuticos.
Los autores de la presente invención han dirigido su trabajo de investigación hacia el desarrollo de la sal de calcio en ventajosas formas y procedimientos para su preparación.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una forma cristalina de una sal de calcio de éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) de fórmula (I)
de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8.
En otro aspecto, la presente invención proporciona formas cristalinas de la sal de calcio de éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico de fórmula (I)
de acuerdo con la reivindicación 1.
Se describen formas cristalinas de la sal de calcio de AHU377 caracterizadas en esta memoria como Modificación A, Modificación B (especialmente preferida), Modificación C y Modificación Hb (preferida).
También se describe una forma amorfa de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico de fórmula (I).
Cada una de las formas cristalina o amorfa puede caracterizarse por uno o más o todos los picos en un patrón de difracción de rayos X como se recoge en su Figura correspondiente tal como se menciona más adelante.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, y uno o más soportes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición puede comprender al menos 50, 60, 70, 80 o 90 % en peso de la forma cristalina del compuesto de fórmula (I), basado en el peso del compuesto de fórmula (I) en la composición. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende un agente terapéutico adicional.
La prevalencia de una de las formas cristalinas polimórficas se puede determinar mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD) y cuantificación de las señales características en el espectro XRPD.
En un aspecto adicional, se proporciona una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la misma tal como se describe arriba, para uso en el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos que responden a la inhibición de endopeptidasas neutras (EC 3.4.24.11), en donde la afección o el trastorno (o enfermedad) se selecciona del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, miocardiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, aleteo auricular, remodelación vascular nociva, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardíaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva, glaucoma y apoplejía.
Aspectos y realizaciones adicionales de la divulgación se recogen en la siguiente descripción y en las reivindicaciones
(que se incorporan aquí como referencia).
Breve descripción de los dibujos
FIG. 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Modificación A.
Descripción detallada de la divulgación
La divulgación de la invención se refiere a formas cristalinas de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) que se definen en las reivindicaciones y se describen y caracterizan en esta memoria.
Las definiciones de diversos términos que se utilizan en esta memoria se enumeran más adelante. Las siguientes definiciones de expresiones y términos más genéricos por descripciones más específicas, así como las precedentes, pueden utilizarse para reemplazar uno, dos, más o todos los términos genéricos en cualquier realización de la invención, conduciendo así a realizaciones de la invención más preferidas que deben considerarse todas descritas aquí.
Tal como se utiliza en esta memoria, "polimorfo" se refiere a formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes disposiciones espaciales de las moléculas, átomos y/o iones que forman el cristal.
A una forma cristalina particular del compuesto de fórmula (I) se la puede aludir como "forma cristalina X", "forma de cristal X", "forma polimorfa X", "Modificación X" o "Hx", en que 'X' es la letra que se asigna a esa forma cristalina particular. Nombres correspondientes se utilizan en esta memoria, en donde "X" se reemplaza por un símbolo específico (letra o secuencia de letras).
La expresión "forma cristalina", tal como se utiliza en esta memoria, incluye referencia a formas cristalinas anhidras, formas parcialmente cristalinas, mezcla de formas cristalinas, formas cristalinas hidratadas y formas cristalinas solvatos. El término "hidrato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una forma cristalina que contiene una o más moléculas de agua en una disposición periódica tridimensional. Puede incluir hidratos no estequiométricos o hidratos estequiométricos, tales como hemihidratos, monohidratos, dihidratos y trihidratos.
El término "solvato", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una forma cristalina de una molécula, átomo y/o iones que comprende, además, moléculas de un disolvente o disolventes incorporados en la estructura reticular cristalina. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de disolvente. Por ejemplo, un solvato con una cantidad no estequiométrica de moléculas de disolvente puede ser el resultado de la pérdida parcial de disolvente del solvato. Los solvatos pueden aparecer en forma de dímeros u oligómeros que comprenden más de una molécula o la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) dentro de la estructura de red cristalina.
Un hidrato es una variante específica de un solvato, y también se incluyen en la definición de "solvato" aquí los solvatos con 2 o más disolventes distintos del agua o con uno o más disolventes distintos del agua en combinación con agua. El término "amorfo", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a una forma sólida de una molécula, átomo y/o iones que no es cristalino. Un sólido amorfo no muestra un patrón de difracción de rayos X definitivo (véase, por ejemplo, la Fig. 5).
Tal como se utiliza en esta memoria, "sustancialmente puro" , cuando se utiliza en referencia a una forma, significa un compuesto que tiene una pureza mayor que 50, 60, 70, 80 o 90 % en peso, incluyendo mayor que 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y 99 % en peso, y también incluye igual a aproximadamente 100 % en peso de compuesto ABC, basado en el peso del compuesto. El material restante comprende otra(s) forma(s) del compuesto y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento que surgen de su preparación. Por ejemplo, una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) puede considerarse sustancialmente pura en el sentido de que tiene una pureza mayor que 90 % en peso, medida por medios que en este momento son conocidos y generalmente aceptados en la técnica, en que el restante menos de 10 % en peso del material comprende otra(s) forma(s) del compuesto ABC y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento. La prevalencia de una de las formas cristalinas polimórficas se puede determinar mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD) y cuantificación de las señales características en el espectro XRPD.
La expresión "compuesto de la invención" se refiere a una forma sólida de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) (especialmente representado como el compuesto de fórmula (I)), preferiblemente cualquiera, más o todas las modificaciones tal como se describe en los ejemplos. Incluye formas cristalinas anhidras, formas parcialmente cristalinas, mezcla de formas cristalinas, formas cristalinas hidratadas y formas cristalinas solvatos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que un experto en la materia considera adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
En los casos en los que se utiliza "sustancialmente", esto significa que el valor numérico u otra característica es esencialmente idéntica a la mencionada después de "sustancialmente", p. ej., muestra una variación de ± 5% de los valores numéricos o, preferiblemente, es idéntico.
En los casos en los que "20 a 25°C", esto se refiere preferiblemente a aproximadamente 22°C, más preferiblemente a
22°C.
La presente invención incluye todas las formas marcadas isotópicamente y farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I). En una forma marcada isotópicamente, uno o más átomos se reemplazan por un átomo o átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza. Isótopos adecuados incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H; carbono, tal como 11C, 13C y 14C; nitrógeno, tal como 13N y 15N; oxígeno, tal como 15O, 17O y 18O. Determinados compuestos marcados isotópicamente, tales como los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito a la vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas para los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en las que ejemplos que se acompañan y preparaciones utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Tal como se utiliza en toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las diferentes formas o modos de tratamiento conocidos por los expertos en la técnica y, en particular, incluye tratamiento preventivo, curativo, demora de la progresión y paliativo, que también incluye tratamiento que mejora la condición del paciente con respecto a uno o más síntomas de una enfermedad.
Propiedades físicas del estado sólido
Diferentes formas cristalinas o amorfas pueden exhibir diferentes propiedades físicas en estado sólido, tales como higroscopicidad, comportamiento de compactación, estabilidad durante el almacenamiento y fluidez del sólido. Estas propiedades, a su vez, afectan la idoneidad de una forma en estado sólido particular como un producto farmacéutico activo para la producción comercial. Por ejemplo, la fluidez afecta la facilidad con la que se manipula el material durante el procesamiento en un producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en forma de polvo no fluyen entre sí fácilmente, un especialista en formulación debe tener en cuenta este hecho al desarrollar una formulación en tableta o cápsula, que puede requerir el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico. También son características importantes la compresibilidad y/o estabilidad en condiciones de granulación en húmedo o granulación en seco.
Las diferentes formas cristalinas o amorfas del mismo fármaco también pueden tener diferencias sustanciales en propiedades farmacéuticamente importantes como las velocidades de disolución y la biodisponibilidad. Las tasas de disolución no son solo una consideración al formular jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos; también pueden tener consecuencias terapéuticas. Por ejemplo, la velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido del estómago de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas, ya que impone un límite superior en la velocidad a la que un ingrediente activo administrado por vía oral puede llegar al torrente sanguíneo del paciente.
Estas características físicas prácticas están influenciadas por la conformación y orientación de las moléculas en la célula unitaria y/o la forma del cristal resultante, que puede definir una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica también puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente al del material amorfo u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y se puede utilizar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular también puede dar lugar a distintas propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables por un solo cristal o polvo de cristalografía de rayos X, espectrometría de 13C-RMN y 19-RMN en estado sólido y espectrometría de infrarrojos. Los métodos utilizados para caracterizar la forma cristalina también incluyen la espectroscopia infrarroja y la determinación del punto de fusión.
FORMAS CRISTALINAS DEL COMPUESTO DE FÓRMULA (I)
La presente invención proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de AHU377, seleccionada de la Modificación B o la Modificación Hb.
Cada una de las modificaciones se caracteriza especialmente por su patrón de difracción de rayos X con picos tal como se muestra esencialmente en las Figuras o con picos relativamente espaciados entre sí a la misma distancia (expresada como distancia en 20) tal como se muestra en las Figuras. Por lo tanto, se proporciona una forma cristalina seleccionada de las diversas modificaciones detalladas en esta memoria, preferiblemente caracterizada porque dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura correspondiente.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) de fórmula I , en forma de Modificación B, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura 2.
Alternativamente, cada una de las modificaciones se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X con picos característicos tal como se establece en su Tabla correspondiente.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona cualquiera de las formas cristalinas del compuesto de fórmula (I) tal como se describe más a continuación después de "por ejemplo" o en los ejemplos, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción de polvo que comprende cuatro, cinco o más o todos los valores 20 ( ± 0,1°) ( CuKa; 45 kV, 4o mA; A = 1,540598 A) seleccionados de un grupo que consiste en siete valores 20 como se establece debajo de cada uno de los ejemplos, a una temperatura de 20 a 25°C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la calcio sal de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en forma de Modificación B, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 4,6, 6,0, 7,1, 9,3, 11,1, 12,0, 12,6, 14,0, 14,4, 14,7, 15,5, 16,6, 18,1, 19,6, 20,7, 21,1, 21,6, 22,5, 24,6, 25,3, 25,5 y 31,5 a una temperatura de 20 a 25°C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en forma de Modificación B, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 4,6 (particularmente preferido), 6,0 (particularmente preferido), 12,6, 15,5, 16,6, 18,1, 19,6 y 22,5 a una temperatura de 20 a 25°C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en forma de Modificación B, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 4,6, 6,0, 12,6, 15,5, 16,6, 18,1, 19,6 y 22,5, a una temperatura de 20 a 25°C.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona las formas cristalinas de la sal de calcio de AHU377, tal como se describe en los ejemplos, en forma de una modificación B o Hb específica, caracterizadas porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características:
(a) un XRPD que comprende cuatro o más valores de 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados de un grupo que consiste en siete valores de 20 (± 0,1°), a una temperatura de 20 a 25°C, como se establece para cada una de las modificaciones, o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura asociado con esa modificación particular;
(b) un punto de fusión tal como se establece para cada una de las modificaciones en la sección de ejemplos,
(c) un termograma de análisis térmico diferencial tal como se establece para cada una de las modificaciones en la sección de ejemplos.
Así, por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en forma de Modificación B, caracterizada por al menos una de las siguientes características:
(a) un XRPD que comprende cuatro o más valores de 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 4,6, 6,0, 12,6, 15,5, 16,6, 18,1, 19,6 y 22,5, a una temperatura de 20 a 25°C, o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura 2;
(b) un punto de fusión que comienza a 173 °C (± 2,4 °C);
(c) un termograma de análisis térmico diferencial con una endotermia a partir de 173 °C (± 2,5 °C);
(d) un diagrama de análisis termogravimétrico (TGA) sustancialmente igual al que se muestra en la Figura 7.
En una realización adicional, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácidoW-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en forma de Modificación B, caracterizada por al menos una de las siguientes características:
i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más valores de 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 4,6, 6,0, 12,6, 15,5, 16,6, 18,1, 19,6 y 22,5, a una temperatura de 20 a 25 °C;
ii) un punto de fusión que comienza a 173 °C ± 2,4 °C;
iii) un termograma de análisis térmico diferencial (DTA) con una endotermia a partir de 173 ± 2,5 °C.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona la sal de calcio de AHU377 que consiste esencialmente en cada una de las modificaciones B o Hb, o una forma sustancialmente pura de cada una de las modificaciones. Tal como se utiliza en esta memoria, "que consiste esencialmente en cada una de las modificaciones" o "sustancialmente pura", cuando se utiliza en referencia a una forma, significa un compuesto que tiene una pureza mayor que 50, 60, 70, 80 o 90 % en peso, incluyendo mayor que 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y 99 % en peso, y también incluye igual a aproximadamente 100 % en peso del compuesto de fórmula (I), basado en el peso del compuesto. La prevalencia de una de las formas cristalinas polimórficas se puede determinar mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD) y cuantificación de las señales características en el espectro XRPD. El material restante comprende otra(s) forma(s) del compuesto y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento que surgen de su preparación. Por ejemplo, una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) puede considerarse sustancialmente pura en el sentido de que tiene una pureza mayor que 90 % en peso, medida por medios que en este momento son conocidos y generalmente aceptados en la técnica, en que el restante menos de 10 % en peso del material comprende otra(s) forma(s) del compuesto de fórmula (I) y/o impurezas de reacción y/o impurezas de procesamiento.
En otras realizaciones, se proporciona una forma cristalina que comprende al menos 80, 85, 90, 95 o 99 % en peso de la modificación de interés.
Se proporciona también una forma cristalina que comprende al menos 95 o 99 % en peso de la modificación de interés. Así, por ejemplo, se proporciona una forma cristalina que comprende al menos 95 o 99 % en peso de cada uno de las preferidas modificaciones, especialmente Modificación B.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en la forma de Modificación Hb, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 3,6, 6,1,6,4, 7,6, 8,4, 10,8, 11,3, 12,8, 14,6, 15,3, 16,8, 17,8, 19,7, 20,6, 21,4, 22,5, 23,4 y 24,8 a una temperatura de 20 a 25 °C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en la forma de Modificación Hb, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro, cinco, seis o más valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 3,6, 6,4, 8,4, 14,6, 15,3, 16,8, 17,8, 19,7 y 20,6, a una temperatura de 20 a 25°C.
Por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en la forma de Modificación Hb, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 3,6, 6,4, 8,4, 14,6, 15,3, 16,8, 17,8, 19,7 y 20,6, a una temperatura de 20 a 25°C.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona las formas cristalinas B o Hb de la sal de calcio de AHU377, tal como se describe en los ejemplos, en donde la forma cristalina se caracteriza, además, por un patrón de difracción de polvo que comprende cinco o más valores 20 ( ± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados de un grupo que consiste en siete valores 20 como se establece debajo de cada uno de los ejemplos, a una temperatura de 20 a 25 °C.
Así, por ejemplo, se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en la forma de Modificación Hb, caracterizada porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características:
(a) comprende cuatro o más valores de 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 3,6, 6,4, 8,4, 14,6, 15,3, 16,8, 17,8, 19,7 y 20,6, a una temperatura de 20 a 25 °C, o un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura 4;
(b) un punto de fusión que comienza a 180 °C (± 2,4 °C);
(d) un termograma de análisis térmico diferencial con una endotermia a partir de 180 °C (± 2,5°C).
También se proporciona una forma cristalina de la sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico (AHU377) en la forma de Modificación Hb, caracterizada porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características:
i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más valores de 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 3,6, 6,4, 8,4, 14,6, 15,3, 16,8, 17,8, 19,7 y 20,6, a una temperatura de 20 a 25 °C;
ii) un punto de fusión que comienza a 180 °C ± 2,4 °C; y
iii) un termograma de análisis térmico diferencial (DTA) con una endotermia a partir de 180 ± 2,5 °C.
PREPARACIÓN DE FORMAS CRISTALINAS PARA DE LA SAL DE CALCIO DE AHU377
La presente divulgación proporciona un procedimiento para hacer la sal de calcio de AHU377 Modificación Hb a partir de la sal de metal alcalino AHU377, p. ej., sal de sodio.
La presente divulgación también proporciona un procedimiento para producir la modificación B a partir de Modificación Hb, o el uso de Modificación Hb para la producción de Modificación B.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para producir la Modificación B a partir de la sal de calcio de AHU 377.
La presente divulgación proporciona el uso de cualquiera de las formas cristalinas descritas en esta memoria, para producir otra forma cristalina. Preferiblemente, Modificación Hb se utiliza para producir otra forma cristalina, más preferiblemente, para producir Modificación B.
La presente divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de Modificación B, en el que una sal de calcio de AHU377, especialmente el compuesto de fórmula (I), p. ej., en forma de Modificación Hb, se dispersa o suspende en un sistema disolvente, la mezcla resultante Se calienta a reflujo, se enfría y se añaden cristales iniciadores de Modificación B, se agita la suspensión, se filtra el sólido obtenido y se seca el residuo obtenido tras la filtración. Alternativamente, el sistema disolvente puede ser un sistema disolvente único, en el que el disolvente incluye etanol; preferiblemente es etanol absoluto o, además, heptano o 2-propanol.
Modificación B también se puede obtener utilizando un procedimiento en el que la cristalización de AHU377 a partir de una solución transparente se utiliza para preparar Modificación B. Esto tiene la gran ventaja de permitir directamente cumplir con los requisitos impuestos por algunas autoridades reguladoras de medicamentos, p. ej., los requisitos de la Food Drug Agency's Good Manufacturing Practices (GMP), en la que una filtración de clarificación de una solución transparente se lleva a cabo en la etapa de producción de la sustancia farmacológica propiamente dicha, con el fin de eliminar cualesquiera partículas insolubles.
Se puede realizar la misma filtración antes de la cristalización de cualquier otra de las Modificaciones de la sal de calcio AHU377 mencionada en esta memoria.
Por tanto, la presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de la Modificación B utilizando un método de recristalización, que comprende las etapas de
(a) disolver el compuesto de fórmula ( I) en un disolvente , preferiblemente etanol
(b) calentar la mezcla de reacción a una temperatura entre 60 °C y la temperatura de reflujo,
(c) enfriar la mezcla de reacción de 40 a 80, p. ej., 50 ± 5 °C;
(d) añadir opcionalmente cristales iniciadores de Modificación B;
(e) opcionalmente (o preferiblemente) agitar la mezcla de reacción, preferiblemente durante al menos 12 horas; (f) filtrar el sólido de la mezcla obtenida al final de la etapa (c), (d) o (e); y
(g) opcionalmente secar los cristales.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de la Modificación Hb utilizando un método de cristalización y recristalización, que comprende las etapas de
(a) concentrar la solución de la sal de sodio de AHU377 en un sistema disolvente por calentamiento de la mezcla de reacción bajo presión reducida, en donde dicho sistema disolvente es agua;
(b) diluir la mezcla de reacción con agua;
(c) calentar la mezcla de reacción a 65 a 95 °C, p. ej. 83 ± 5 °C;
(d) añadir una solución de cloruro de calcio en agua;
(e) agitar la mezcla de reacción durante al menos 4,5 h a 65 hasta 95 °C, p. ej. 83 ± 5 °C;
(f) enfriar la mezcla de reacción a 65 ± 5 °C;
(g) calentar la mezcla de reacción a 65 hasta 95 °C, preferiblemente 83 ± 5 °C;
(h) repetir los ciclos al menos tres veces;
(i) enfriar la mezcla de reacción hasta al menos 40 a 80, p. ej., 50 ± 5 °C;
(j) filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (i);
(k) opcionalmente secar los cristales.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de la Modificación Hb utilizando un método de cristalización y recristalización, que comprende las etapas de
(a) calentar la solución de la sal de sodio de AHU377 en un sistema disolvente, en donde dicho sistema disolvente es agua;
(b) añadir acetato de isopropilo a la mezcla de reacción;
(c) calentar la mezcla de reacción a 65 hasta 95 °C, p. ej. 83 ± 5 °C;
(d) añadir una solución de cloruro de calcio en agua;
(e) agitar la mezcla de reacción (p. ej., durante al menos 15 h) a 50 ± 5 °C;
(f) filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (e);
(g) suspender el sólido obtenido en la etapa (f) en un sistema disolvente, en donde dicho sistema disolvente es agua y acetato de isopropilo;
(h) agitar la mezcla de reacción (p. ej., durante al menos 20 min) a 40 hasta 80 °C, p. ej., 50 ± 5 °C;
(i) filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (h);
(j) suspender el sólido obtenido en la etapa (i) en un sistema disolvente, en donde dicho sistema disolvente es agua; (k) agitar la mezcla de reacción durante al menos 20 min a 40 hasta 80 °C, p. ej., 50 ± 5 °C;
(l) filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (k);
(m) opcionalmente secar los cristales.
ADMINISTRACIÓN Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
El o los compuestos de la invención se administrarán normalmente por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, por cualquier vía parenteral, tal como un aerosol oral o nasal o por inhalación. Los modos de administración parenteral incluyen inyecciones e infusiones intravenosas, intramusculares, intraperitoneales, intraesternales, subcutáneas e intraarticulares. Composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración del o de los compuestos de la invención y métodos para su preparación pueden encontrarse, p. ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edición, Mack Publishing Company, 1995.
El o los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. Ventajosamente, el o los compuestos de la invención pueden ser activos por vía oral, tener un inicio rápido de actividad y baja toxicidad. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Ejemplos de formulaciones adecuadas para la administración oral son formulaciones sólidas, tales como comprimidos, cápsulas que contienen materiales en partículas, líquidos o polvos, pastillas (incluyendo rellenas de líquido), masticables, multipartículas y nanopartículas, geles, solución sólida, liposomas, películas, óvulos, aerosoles y formulaciones líquidas.
Ejemplos de formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Estos pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un soporte, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre.
Composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución y sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcladura, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, de preferencia aproximadamente 1-50% del ingrediente activo.
Formulaciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención con un soporte. Soportes ventajosos incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De manera característica, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con soportes, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado. de tiempo y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Los compuestos pueden administrarse solos o como composiciones en combinación con diluyentes, excipientes o soportes farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, solo o en combinación con uno o más soportes (excipientes) farmacéuticamente aceptables. Los participantes en la combinación pueden seleccionarse, p. ej., de bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs), preferiblemente un ARB seleccionado del grupo que consiste en losartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, telmisartán, olmesartán y valsartán, preferiblemente valsartán, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Lo más preferiblemente, el compuesto AHU377 (sacubitril) puede ser parte de un complejo con valsartán, especialmente como hexakis(4-{[(1S,3R)-1-([1,T-bifenil]-4-ilmetil)-4-etoxi-3-metil-4-oxobutil]amino}-4-oxobutanoato) hexakis(W-pentanoil-W-{[2'-(1H-tetrazol-1-id-5-il)[1,T-bifenil]-4-il]metil}-L-valinato) octadecasódico-agua (1/15), que se puede sintetizar de acuerdo con y se describe en el documento WO 2007/056546 A1. Las presentes sales de calcio AHU377 se pueden utilizar ventajosamente para preparar este complejo.
Las formas cristalinas de la invención se pueden utilizar solas o en combinación, o formularse con uno o más soportes o excipientes u otros ingredientes farmacéuticos activos para proporcionar formulaciones adecuadas para el tratamiento de las indicaciones arriba identificadas.
Ejemplos de soportes o excipientes de este tipo incluyen, pero no se limitan a uno o más de:
a) un diluyente, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) un lubricante, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol;
c) un aglutinante, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona;
d) un desintegrante, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y
e) un absorbente, un colorante, un aroma y/o un edulcorante.
Ejemplos adicionales de excipientes útiles se describen en Handbook of pharmaceutical excipients, 3a edición, editado por A. H. Kibbe, publicado por American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X, o Handbook of Pharmaceutical Excipients (4a edición), editado por Raymond C. Rowe, publicado por Science and Practice.
Dependiendo del trastorno y del paciente a tratar y la vía de administración, la o las composiciones se pueden administrar en dosis iguales o variables. En general, el intervalo de dosis diaria de un compuesto de la invención se encuentra dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un sujeto en dosis únicas o divididas. Por otro lado, puede ser necesario utilizar dosis fuera de estos límites en algunos casos.
En el caso de que se emplee una composición oral, un intervalo de dosificación adecuado de un compuesto de la invención es, p. ej., de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un sujeto en la composición por día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2000 mg al día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de 0,01 mg a 2000 mg, p. ej., 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 75, 80 mg.
En una realización, un compuesto de la invención se utiliza/se formula a una dosis de 1 a 2000 mg, de 1 a 1000 mg, de 2 a 500 mg, 5- 500 mg, de 10-400 mg o de 20 - 300 mg. En otra realización, el inhibidor de NEP se utiliza a una dosis de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100 o 200 mg. En una realización preferida, el inhibidor de NEP se utiliza a una dosis de 50, 100 o 200 mg , basado en la cantidad del compuesto de fórmula (I).
Se ha de entenderse que las dosis citadas en esta memoria se refieren al inhibidor de NEP en la forma libre (no en forma de sal). Cuando se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de NEP, las dosis utilizadas necesitarán ajustarse en consecuencia.
La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica, preferiblemente un comprimido o una cápsula de gelatina, tal como se describe en esta memoria, que comprende un segundo ingrediente activo (es decir, participante en la combinación) tal como se describe más adelante en la sección 'Terapia de combinación'.
Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica tal como se describe en esta memoria para uso como un medicamento. También se proporciona una composición farmacéutica como se describe en esta memoria para uso en el tratamiento de un trastorno o una afección asociado con la actividad de inhibición de NEP. USO
Tal como se describe arriba en esta memoria, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de un trastorno o una afección mediada por la actividad de inhibición de NEP en animales, particularmente seres humanos.
Por lo tanto, también se proporciona un compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente terapéutico,
para uso en el tratamiento o la prevención de una afección o un trastorno asociado con la actividad de inhibición de NEP en animales, particularmente seres humanos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance.
En esta memoria se utilizan las siguientes abreviaturas.
Otras abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica.
Metodología, instrumentos y patrones utilizados
(i) Patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD)
El patrón de difracción de rayos X en polvo se determinó utilizando un instrumento difractómetro de descubrimiento Bruker D8. El patrón de difracción de rayos X se registró entre 2° y 35° (20) con radiación CuK (45 kV, 40 mA). Las mediciones se realizaron a aproximadamente 45 kV y 40 mA en las siguientes condiciones:
Velocidad de exploración: 0,5° (20)/mins
Incremento del pulsador: 0,02°
Ranuras (de izquierda a derecha): 2, 3, 0,3, 0,2 mm
Los espectros se registraron en modo de reflexión.
Método XRPD____________________________________________________________________
Instrumento XDS 2000; Scintag Inc., Cupertino, CA, EE.UU.______________________________
Irradiación: CuK (45 kV, 40 mA)______________________________________________________
CuKa = 1,540598 A_________________________________________________________________
Intervalo de exploración: 2-40° (valor 20)_______________________________________________
Tipo de exploración: Exploración continua______________________________________________
Tiempo de paso: 180 segundos______________________________________________________
Tamaño de paso: 0,02°_____________________________________________________________
Temperatura: 20 °C a 25 °C_________________________________________________________
Los perfiles de XRPD para las respectivas formas sólidas se muestran en las figuras.
Picos característicos de los compuestos de la invención se enumeran en esta memoria en las tablas que figuran más adelante y se describen en las figuras. Los picos enumerados en esta memoria se dan en grados 20 (± 0,2°, preferiblemente ± 0,1°).
Como se apreciará por la persona experta, las intensidades relativas de los diversos picos dentro de los tablas que figuran más adelante pueden variar debido a un cierto número de factores, tales como, por ejemplo, efectos de orientación de los cristales en el haz de rayos X o la pureza del material que se está analizando o el grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones de los picos también pueden cambiar por variaciones en la altura de la muestra, pero las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente como se define en las tablas dadas. La persona experta también apreciará que las mediciones que utilizan una longitud de onda diferente darán como resultado diferentes cambios de acuerdo con la ecuación de Bragg - nA = 2d sen 0. No obstante, patrones de XRPD alternativos de este tipo, generados mediante el uso de longitudes de onda alternativas, son representaciones del mismo material.
(ii) Análisis termogravimétrico/térmico diferencial (TG/DTA)
Se llevó a cabo una calorimetría diferencial de barrido para cada una de las formas cristalinas utilizando un modelo TA Instruments™ Q1000 (TA Instruments, New Castle, DE, EE.UU.). Para cada uno de los análisis, la celda de DSC/cámara de muestra se purgó con 100 mL/min de gas nitrógeno de ultra alta pureza. El instrumento se calibró con indio de alta
pureza. La tasa de calentamiento fue de 10 °C por minuto en el intervalo de temperaturas entre 25 y 300 °C. El flujo de calor, que fue normalizado por peso de la muestra, se representó frente a la temperatura de la muestra medida. Los datos se expresaron en unidades de vatios/gramo ("W/g"). El gráfico se realizó con los picos endotérmicos apuntando hacia abajo. Se evaluó el pico de fusión endotérmica (punto de fusión) para determinar la temperatura de inicio extrapolada.
Método TG/DTA
Instrumento Seiko TG/DTA
Intervalo de temperaturas 20-260 °C
Velocidad de exploración 10 °C/min
Caudal de nitrógeno 100 mL/min
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "una concentración de una modificación dada en un disolvente dado (X), se añade otro disolvente (Y)" significa que la solución obtenida después de la modificación dada se disuelve en el disolvente anterior (X) a una concentración alta (> 75 mg/ml) y se añade el último disolvente (Y) para iniciar la cristalización.
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia): Sal de calcio de éster etílico del ácido N-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(pfenilfenilmetil)-4-amino-(2ff)-metil butanoico (sal de calcio de AHU377)
A una mezcla de ácido libre AHU377 (17,7 g) en acetato de isopropilo (190 mL) se añade hidróxido de sodio sólido (1,9 g), produciendo así la sal de sodio de AHU377 que se utiliza directamente para la fabricación de la sal de calcio. La mezcla se agita a 25 °C durante 70 min para dar una mezcla turbia. La adición de cloruro cálcico sólido (2,4 g) va seguida de la siembra con AHU377 Modificación B (obtenible, p. ej., tal como se describe en el Ejemplo 2) a temperatura ambiente. La suspensión blanca se agita a 25 °C durante 20 h, luego se filtra y se lava con acetato de isopropilo para dar sal de calcio de AHU377 sólida después de secar a 50 °C a presión reducida.
Ejemplo 2: Modificación B
La sal de calcio de AHU377 (2500 g) del Ejemplo 3, 7 u 8 se suspende en etanol absoluto (60 L) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 78 °C (reflujo) a lo largo de 30 min, luego se agita adicionalmente a esta temperatura durante 30 min antes de enfriarse a 50 °C a lo largo de 30 min. Se añaden cristales iniciadores de la Modificación B (2 g) y la suspensión se agita durante 12-18 h. Los sólidos se filtran a 50 °C, se lavan con etanol absoluto (9,5 L) y se secan a 60 °C a presión reducida para dar la sal de calcio de AHU377, Modificación B.
Cuando se caracteriza por difracción de rayos X en polvo, Modificación B da el patrón mostrado en la Figura 2. Los picos característicos ( ± 0,1°) se dan en la tabla siguiente.
Tabla 1: Patrón de difracción de rayos X en polvo para la sal de calcio de AHU377, Modificación B
Los cambios de difracción de rayos X con el nivel de hidratación de Modificación B. El anterior patrón de rayos x se obtiene en condiciones ambientales, es decir, a una temperatura entre 20 °C y 25 °C, y una humedad relativa entre 40% y 65%. Los datos enumerados a continuación muestran el total de pérdida de disolvente (LOD por termogravimetría (TG)) y las transiciones térmicas (señales DTA) muestran la temperatura a la que el disolvente se pierde. Modificación B muestra una endotermia a 173 °C que es indicativa de esta forma cristalina.
Tabla 2: Pérdida de disolvente en función de la temperatura medida por TG/DTA
Propiedades de Modificación B
Modificación B es altamente cristalina y solo ligeramente higroscópica bajo niveles de humedad típicos (< 2% hasta 75% de HR). Modificación B es altamente cristalina y solo ligeramente higroscópica bajo niveles de humedad típicos (< 2% hasta 75% de HR). Modificación B es térmicamente estable hasta su punto de fusión. La absorción de agua de Modificación B puede alcanzar hasta un 11 %. La formación de hidratos se observó mediante granulación en húmedo con agua o equilibrado en agua de etanol/agua 1:1.
Ejemplo 3 (ejemplo de referencia): Síntesis de sal de calcio de AHU377 - amorfa
Una solución de sal sódica AHU377 (4,33 g) en agua (40 mL) a 25 °C se trata con una solución de cloruro cálcico (0,74 g) en agua (10 mL). La suspensión resultante se agita adicionalmente a 25 °C durante 2 h y luego se filtra. La torta de filtración se lava con agua (10 mL) , luego se seca a 50 °C bajo presión reducida para proporcionar la sal de calcio de AHU377 amorfa.
Cuando se caracteriza por difracción de rayos X en polvo, la sal de calcio de AHU377 amorfa da el patrón mostrado en la Fig. 5. Los picos característicos ( ± 0,1°) se dan en la tabla siguiente.
Los datos enumerados a continuación muestran el total de pérdida de disolvente (LOD por termogravimetría (TG) y las transiciones térmicas (señales DTA) muestran la temperatura a la que el disolvente se pierde. La sal de calcio de AHU377 amorfa muestra una endotermia a 204 °C que es indicativa de esta forma.
Tabla 3: Patrón de difracción de rayos X en polvo para la sal de calcio de AHU377 amorfa
Tabla 4: Pérdida de disolvente en función de la temperatura medida por TG/DTA
Propiedades de la sal de calcio de AHU377 amorfa
La granulación en húmedo de la sal de calcio de AHU377 amorfa conduce rápidamente a la formación de hidratos. Cuando se expone a una humedad elevada (> 75% HR), la sal de calcio de AHU377 amorfa se convierte en un hidrato cristalino. La sal de calcio de AHU377 amorfa muestra una absorción de agua del 15,2% al 80% de HR. No se observó cambio de la forma amorfa alguno por XRPD después de la compresión durante 5 min a 10 t o molienda. La granulación en húmedo de la sal de calcio de AHU377 amorfa conduce rápidamente a la formación de hidratos. Cuando se expone a una humedad elevada (> 75% HR), la sal de calcio de AHU377 amorfa se convierte en un hidrato cristalino.
Ejemplo 4 (ejemplo de referencia): Síntesis de sal de calcio de AHU377 - Modificación A
La sal de calcio de AHU377 se disuelve en etanol absoluto a 25 °C. Al agitar a 25 °C, se produce la precipitación de la sal de calcio de AHU377 sólida. El sólido se filtra y se seca a presión reducida para proporcionar la sal de calcio de AHU377, Modificación A.
Cuando se caracteriza por difracción de rayos X en polvo, Modificación A da el patrón mostrado en la Figura 1. Los picos característicos ( ± 0,1°) se dan en la tabla siguiente.
Tabla 5: Patrón de difracción de rayos X en polvo para la sal de calcio de AHU377, Modificación A
Los cambios de difracción de rayos X con el nivel de hidratación de Modificación A. El anterior patrón de rayos X se obtiene en condiciones ambientales, es decir, a una temperatura entre 20 °C y 25 °C, y una humedad relativa entre 40% y 65%.
Los datos enumerados a continuación muestran el total de pérdida de disolvente (LOD por termogravimetría (TG)) y las transiciones térmicas (señales DTA) muestran la temperatura a la que el disolvente se pierde. Modificación A muestra una endotermia a 192 °C que es indicativa de esta forma cristalina.
Tabla 6: Pérdida de disolvente en función de la temperatura medida por TG/DTA
Propiedades de Modificación A
Modificación A es higroscópica.
Modificación A muestra una absorción de agua del 13,8% al 95% de HR.
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia): Síntesis de sal de calcio de AHU377 - Modificación C
La sal de calcio de AHU377 amorfa se disuelve en acetonitrilo a 50 °C. Al agitar a 50 °C, se produce la precipitación de la sal de calcio de AHU377 sólida. El sólido se filtra y se seca a presión reducida para proporcionar la sal de calcio de AHU377, Modificación C.
Cuando se caracteriza por difracción de rayos X en polvo, Modificación C da el patrón mostrado en la Figura 3. Los picos característicos ( ± 0,1°) se dan en la tabla siguiente.
Tabla 7: Patrón de difracción de rayos X en polvo para la sal de calcio de AHU377, Modificación C
Los cambios de difracción de rayos X con el nivel de hidratación con Modificación C. El anterior patrón de rayos X se obtiene en condiciones ambientales, es decir, a una temperatura entre 20 °C y 25 °C, y una humedad relativa entre 40% y 65%.
Los datos enumerados a continuación muestran el total de pérdida de disolvente (LOD por termogravimetría (TG)) y las transiciones térmicas (señales DTA) muestran la temperatura a la que el disolvente se pierde. Modificación C muestra una endotermia a 180,0 °C que es indicativa de esta forma cristalina.
Tabla 8: Pérdida de disolvente en función de la temperatura medida por TG/DTA
Ejemplo 6: Síntesis de sal de calcio de AHU377 - Modificación HB, proceso 1
Una solución de sal sódica de AHU377 (20,37 g) en agua (120 mL), con la sal sódica preparada de acuerdo con el proceso dado en el Ejemplo 8, se concentra a 50 °C a presión reducida para eliminar todo el acetato de isopropilo residual. Después de la concentración, la solución se diluye con agua hasta el volumen original. La solución de sal sódica de AHU377 en agua se calienta a 83 °C durante 30 min, luego se añade una solución de cloruro de calcio (2.61 g) en agua (104 mL) a lo largo de 1 h.
La suspensión resultante se agita a 83 °C durante 4,5 h. La temperatura se reduce a 65 °C a lo largo de 90 min y luego se aumenta de nuevo a 83 °C a lo largo de 30 min. Este ciclo se repite otras tres veces. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a 50 °C a lo largo de 2 h y se agita adicionalmente a esta temperatura durante 2 h. Los cristales se recogen por filtración a 50 °C y la torta de filtración se lava con agua (2 x 65 mL) a 50 °C. Los sólidos se secan a 60 °C bajo presión reducida para dar sal de calcio de AHU377, Modificación Hb.
Cuando se caracteriza por difracción de rayos X en polvo, Modificación Hb da el patrón mostrado en la Figura 4. Los picos característicos ( ± 0,1°) se dan en la tabla siguiente.
Tabla 9: Patrón de difracción de rayos X en polvo para la sal de calcio de AHU377, Modificación Hb
La difracción de rayos X cambia con el nivel de hidratación de Modificación Hb. El patrón de rayos X anterior se obtiene en condiciones ambientales, es decir, a una temperatura entre 20 °C y 25 °C, y una humedad relativa entre 40% y 65%. Modificación Hb es especialmente adecuada para la ampliación a escala industrial. Es una forma cristalina que permanece seca a 25 °C y con una humedad relativa que varía de 0% a 80%.
Los datos enumerados a continuación muestran el total de pérdida de disolvente (LOD por termogravimetría (TG)) y las transiciones térmicas (señales DTA) muestran la temperatura a la que el disolvente se pierde. Modificación Hb muestra tres endotermias a 98 °C, 134 °C y 180 °C que son indicativas de esta forma cristalina.
Tabla 10: Pérdida de disolvente en función de la temperatura medida por TG/DTA
Propiedades de Modificación Hb
Modificación Hb se obtiene con niveles de agua en el intervalo de 1,4-4,1%. La deshidratación completa requiere un calentamiento por encima de 97 °C y la descomposición de la masa fundida comienza por encima de 180 °C. Modificación Hb muestra buenas propiedades de fluidez.
La absorción de agua de la modificación Hb al 95% de HR es del 2,0%. Modificación Hb se retiene durante la absorción y liberación de agua (p. ej., en experimentos de sorción-desorción).
Ejemplo 7: Síntesis de sal de calcio de AHU377 - Modificación HB, proceso 2
Una solución de sal sódica de AHU377 (20,37 g) en agua (120 mL), siendo dicha sal sódica preparada de acuerdo con el proceso dado en el Ejemplo 8, se calienta a 50 °C y luego se le añade acetato de isopropilo (12,9 mL). Se añade una solución de cloruro de calcio (2.61 g) en agua (104 mL) durante 1 h. La suspensión resultante se agita a 50 °C durante 15 h. Los sólidos se aíslan por filtración, luego se cargan de nuevo en el matraz de reacción, se suspenden en agua (240 mL) y acetato de isopropilo (8 mL) y se agitan a 50 °C durante 20 min. Los sólidos se aíslan por filtración, luego se cargan de nuevo en el matraz de reacción, se suspenden en agua (240 mL) y se agitan a 50 °C durante 20 min. La filtración y el secado a 60 °C bajo presión reducida da sal de calcio de AHU377 , Modificación Hb.
Ejemplo 8 (ejemplo de referencia): Sal sódica de AHU377
La sal sódica de AHU377 utilizada, p. ej., en el Ejemplo 3, se sintetiza a partir del ácido libre de AHU377 mediante tratamiento con hidróxido de sodio, de acuerdo con el esquema genérico siguiente.
En la mayoría de casos, se utiliza la solución de AHU377 en acetato de isopropilo, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La sal sódica de AHU377 generalmente no se aísla en forma de la sustancia pura, sino que se utiliza como solución en agua después del tratamiento de la solución de AHU377 en acetato de isopropilo con hidróxido de sodio acuoso:
A una solución del ácido libre de AHU377 (88,7 g, 1,00 equiv.) en acetato de isopropilo (850 ml) a temperatura ambiente se añade una solución de hidróxido de sodio (8,62 g, 1,00 equiv.) en agua (270 ml). La mezcla bifásica se calienta a 50 °C y luego se agita a esta temperatura durante 15 min. Después de la separación de fases a 50 °C, la capa orgánica se extrae con agua (105 ml). Las fases acuosas combinadas se lavan con acetato de isopropilo (2 x 255 ml) para dar una solución de la sal sódica de AHU377 en agua, que se utiliza directamente sin purificación adicional.
En los presentes ejemplos, el ácido libre de AHU377 se preparó de la siguiente manera mediante acilación de la amina (de acuerdo con el esquema mostrado en el documento W o 2008/031567):
A una suspensión de hidrocloruro de (2R,4S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-4-amino-2-metilpentanoato de etilo (100 g, 1,00 equiv.), preparada como se describe en el documento US 5.217.996, y anhídrido succínico (33.1 g, 1.15 equiv.) en acetato de isopropilo (800 ml) a 0 °C, se añade una solución de trietilamina (51 mL, 1.28 equiv.) en acetato de isopropilo (100 ml) a lo largo de 1 h. La mezcla de reacción se agita adicionalmente a 0 °C durante 1 h, y luego se calienta a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. La reacción se extingue mediante la adición de una solución de ácido cítrico (68,5 g, 1,24 equiv.) en agua (300 ml). Después de la separación de fases, la capa orgánica se lava con agua (2 x 200 ml) para dar una solución del ácido libre de AHU277 en acetato de isopropilo, que se utiliza directamente sin purificación adicional en la siguiente etapa (véase el Ejemplo 8). El ácido libre de AHU377 se puede obtener como sustancia pura mediante la concentración de la solución en acetato de isopropilo para su uso sin purificación adicional en la siguiente etapa (véase el Ejemplo 1).
Ejemplo 9: Cápsula
Lo siguiente es un ejemplo de una forma de dosificación farmacéutica adecuada para uso en la presente invención: Preparación de 1.000 cápsulas, conteniendo cada una como ingrediente activo 50 mg de sal de calcio de AHU377, Modificación B
50,00 g de ingrediente activo, 187,00 g de lactosa, 80,00 g de almidón modificado y 3,00 g de estearato de magnesio se hacen pasar cada uno a través de un tamiz con orificios de 0,6 mm. La sustancia farmacológica se coloca en un mezclador adecuado y se mezcla primero con estearato de magnesio y luego con lactosa y almidón hasta que esté homogénea. Se llenan cápsulas de gelatina dura n° 2 con 300 mg de dicha mezcla cada una, utilizando una máquina de llenado de cápsulas.
Claims (8)
1. Una sal de calcio de éster etílico del ácido W-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico que tiene la fórmula (I)
y que está en forma cristalina y comprende Modificación B o la forma hidrato Hb, en donde
Modificación B se caracteriza porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características:
i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 4,6, 6,0, 12,6, 15,5, 16,6, 19,6 y 22,5 grados, a una temperatura de 20 a 25 °C;
ii) un punto de fusión que comienza a 173 ± 2,4 °C;
iii) un termograma de análisis térmico diferencial (DTA) con una endotermia a partir de 173 ± 2,5 °C; y
Modificación Hb se caracteriza porque dicha forma tiene al menos una de las siguientes características:
i) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cuatro o más valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 A) seleccionados del grupo que consiste en 3,6, 6,4, 8,4, 14,6, 15,3, 16,8, 17,8, 19,7 y 20,6 grados, a una temperatura de 20 a 25 °C;
ii) un punto de fusión que comienza a 180 ± 2,4 °C; y
iii) un termograma de análisis térmico diferencial (DTA) con una endotermia a partir de 180 ± 2,5 °C.
2. Una forma cristalina de la sal de calcio de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de Modificación B, caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores 20 (± 0,1°) (CuKa; 45 kV, 40 mA; A = 1,540598 Á) seleccionados del grupo que consiste en 4,6, 6,0, 7,1, 9,3, 11,1, 12,0, 12,6, 14,0, 14,4, 14,7, 15,5, 16,6, 18,1, 19,6, 20,7, 21,1,21,6, 22,5, 24,6, 25,3, 25,5 y 31,5 a una temperatura de 20 a 25 °C.
3. Una composición farmacéutica que comprende una sal de calcio de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 , y uno o más soportes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha forma cristalina se selecciona del grupo que consiste en Modificación B, Modificación Hb y combinaciones de las mismas, preferiblemente es Modificación B, más preferiblemente en forma sustancialmente pura.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en combinación con un bloqueador del receptor de angiotensina (ARB), preferiblemente un ARB seleccionado del grupo que consiste en losartán, irbesartán, candesartán, eprosartán, telmisartán, olmesartán y valsartán, preferiblemente valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, respectivamente.
6. Una sal de calcio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, 4 o 5, para uso en el tratamiento de afecciones y trastornos seleccionados del grupo que consiste en hipertensión, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, miocardiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación auricular, aleteo auricular, remodelación vascular nociva, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (inestable o estable), insuficiencia renal (diabética y no diabética), insuficiencia cardíaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerodermia, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, migraña, enfermedad vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva, glaucoma y apoplejía.
7. Un procedimiento para preparar la sal de calcio de Modificación B de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
i) disolver el compuesto de fórmula ( I) en etanol;
ii) calentar la mezcla de reacción a una temperatura entre 60°C y la temperatura de reflujo;
iii) enfriar la mezcla de reacción de 40 a 80 °C, preferiblemente de 50 a 80 °C, p. ej., 50 ± 5 °C;
iv) añadir opcionalmente cristales iniciadores de Modificación B;
v) agitar la mezcla de reacción preferiblemente durante al menos 12 h;
vi) filtrar el sólido obtenido al final de la etapa (iii), (iv) o (v); y
vii) opcionalmente secar los cristales obtenidos.
8. Un procedimiento para la preparación de Modificación Hb de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(a) concentrar una solución de la sal de sodio de AHU377 en un sistema disolvente calentando la mezcla de reacción bajo presión reducida, en donde dicho sistema disolvente es agua;
(b) diluir la mezcla de reacción con agua;
(c) calentar la mezcla de reacción a 65 hasta 95 °C;
(d) añadir una solución de cloruro de calcio en agua;
(e) agitar la mezcla de reacción durante al menos 4,5 h a 65 hasta 95 °C;
(f) enfriar la mezcla de reacción a 65 ± 5 °C;
(g) calentar la mezcla de reacción a 65 hasta 95 °C;
(h) repetir los ciclos al menos tres veces;
(i) enfriar la mezcla de reacción hasta al menos 40 a 80 °C;
(j) filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (i);
(k) opcionalmente secar los cristales; o
utilizar un método de cristalización y recristalización que comprende las etapas de:
(a) calentar la solución de la sal de sodio de AHU377 en un sistema disolvente, en donde dicho sistema disolvente es agua;
(b) añadir acetato de isopropilo a la mezcla de reacción;
(c) calentar la mezcla de reacción a 65 hasta 95 °C;
(d) añadir una solución de cloruro de calcio en agua;
(e) agitar la mezcla de reacción a 50 ± 5 °C;
(f) filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (e);
(g) suspender el sólido obtenido en la etapa (f) en un sistema disolvente, en donde dicho sistema disolvente es agua y acetato de isopropilo;
(h) agitar la mezcla de reacción a 40 hasta 80 °C;
(i) filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (h);
(j) suspender el sólido obtenido en la etapa (i) en un sistema disolvente, en donde dicho sistema disolvente es agua; (k) agitar la mezcla de reacción durante al menos 20 min a 40 hasta 80 °C;
(l) filtrar la mezcla obtenida al final de la etapa (k);
(m) opcionalmente secar los cristales.
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