CN107602410A - 沙库比曲钠盐的晶型ii及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沙库比曲钠盐的晶型II，所述沙库比曲钠盐的X射线粉末衍射图在2θ值为3.05±0.2°、10.58±0.2°、11.36±0.2°、19.40±0.2°、19.88±0.2°和21.48±0.2°位置对应有特征衍射峰，或在6.17±0.2°、12.38±0.2°、12.68±0.2°和22.02±0.2°位置对应有特征衍射峰，或具有如图1所示的粉末X‑射线衍射谱图所代表的特征。本发明还同时提供了上述所述的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及沙库比曲钠盐的晶型及其制备方法，具体是一种高纯度沙库比曲钠盐的新晶型II及其制备方法。
背景技术
沙库比曲，英文通用名：Sacubitril，又名AHU377，化学名：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，结构如式1-1所示，是一种脑啡肤酶抑制剂。
专利US5217996A最早公开了沙库比曲及其钠盐(式1-2，化学名：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯钠盐)的制备方法，但未涉及沙库比曲钠盐的晶型、吸湿性等具体的理化数据。
专利WO2016074651报道了沙库比曲钠盐的无定形晶型的制备方法，但未报道沙库比曲钠盐的其他晶型及稳定性数据；
专利WO2017009784报道了沙库比曲钠盐的一种晶型及其制备方法和TGA、DSC数据，但未报道其稳定性数据；WO2017009784所得到的沙库比曲钠盐含有1.7％的水分；
专利CN105837464报道了沙库比曲钠盐的四种晶型和一种无定形，但无TGA和DSC数据，且含有较多量的水。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种沙库比曲钠盐的晶型II及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种沙库比曲钠盐的晶型II，该沙库比曲钠盐的X射线粉末衍射图在2θ值为3.05±0.2°、10.58±0.2°、11.36±0.2°、19.40±0.2°、19.88±0.2°和21.48±0.2°位置对应有特征衍射峰，或在6.17±0.2°、12.38±0.2°、12.68±0.2°和22.02±0.2°位置对应有特征衍射峰，或具有如图1所示的粉末X-射线衍射谱图所代表的特征。
沙库比曲钠盐的结构式为式1-2：
其不含结晶水。
作为本发明的沙库比曲钠盐的晶型II的改进：热重分析(TGA)和差示扫描量热法分析(DSC)在0～100℃显示该晶型未含有水，为无水钠盐。
作为本发明的沙库比曲钠盐的晶型II的进一步改进：差示扫描量热法(DSC)测得的热分析图在133℃附近有一个弱吸热峰，在166℃附近(166.75℃)有一个强吸热峰。
本发明还同时提供了上述沙库比曲钠盐晶型II的制备方法，包括以下步骤：
1)、将(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(沙库比曲)溶解在有机溶剂中，加碱液(碱的水溶液)调节pH值为6.0～9.0，搅拌反应2±0.5小时；
2)、浓缩带水(浓缩除水)直至为原体积的1/7～1/9，然后加入有机溶剂溶解；
3)、加入反溶剂搅拌(搅拌时间约为2±0.5小时)，从而析出固体；
4)、将步骤3)所得的固体干燥。
上述步骤1)和步骤3)均为在室温下进行。
作为本发明的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法的改进：所述有机溶剂为C2-C4羧酸酯类中的任一。
备注：步骤2)中所述的有机溶剂与步骤1)所述的有机溶剂相同。
作为本发明的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法的进一步改进：所述C2-C4羧酸酯类为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、异丁酸甲酯。
作为本发明的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法的进一步改进：所述步骤1)中：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯(沙库比曲，AHU377游离酸)与有机溶剂的摩尔体积比为0.2mol/0.6～1.2L；所述步骤2)中有机溶剂的体积用量＝步骤1)中有机溶剂的体积用量。
作为本发明的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法的进一步改进：
步骤3)中所述的反溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷或石油醚；
步骤1)的有机溶剂：步骤3)的反溶剂＝1:1.0～1.5的体积比。
作为本发明的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法的进一步改进：步骤1)中的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或醋酸钠。
作为本发明的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法的进一步改进：步骤4)于20～100℃(较佳为40～60℃)进行干燥。
基于沙库比曲为油状物难以储存、运输、杂质难以稳定控制和不易称量等现有工艺存在的问题，且即使成钠盐固体后，也因极易吸潮成糊状而无法保存、运输，因此为了改善沙库比曲的理化性质、控制单杂提高品质、制备稳定、便于储存的固体沙库比曲钠盐，发明人在深入研究工艺杂质体系、粉末状沙库比曲钠盐吸水性、热稳定性等基础上制备得到了一种高纯度(纯度≥99.9％)的、稳定而便于储存运输的沙库比曲钠盐晶型II。
本发明的沙库比曲钠盐新晶型II，在高温和光照下具有良好的稳定性，而且经研究发现在60-70％RH湿度下30天仅吸湿增重1.0％，而对比专利(CN105837464)钠盐的吸湿性同等时间下吸湿增重高达35％。
本发明的沙库比曲钠盐新晶型II，其纯度高达99.9％以上，其主要杂质1-3和1-4含量控制在0.1％以内，具有很高的纯度。
本发明的沙库比曲钠盐新晶型，命名为晶型II，其晶型数据不仅与上述文献不同，也与按照原研US5217996A实施例结晶方法制得的钠盐晶型不相同；而且相比于其它文献的钠盐晶型，本发明的钠盐不含结晶水，常温下更稳定，易于保存。另外，通过本发明人的试验发现，沙库比曲游离酸及钠盐粗品中经常出现如式1-3和式1-4杂质，以上文献所提及的制备路线及结晶方法未能将这2个主要杂质的含量降至0.1％以内，且以醇类溶剂结晶为主。基于此，本发明通过一种新的制备结晶方法，选用酯性溶剂(C2-C4羧酸酯类)结晶，能控制杂质式1-3和式1-4的含量在0.1％以内，使沙库比曲的含量达到99.9％以上，并且得到了一种新晶型II。
在实际生产制备过程中沙库比曲通常以粘稠油状物出现，其钙盐经发明人深入研究发现在后续制备LCZ696成品的过程中易引入相关无机杂质，且通过钙盐来制备LCZ696的工艺过程繁琐，而通过本发明的新制备方法，不仅解决了沙库比曲作为油状物不易定量和储存等问题，同时也简化了后续制备LCZ696的工艺过程，还能有效控制沙库比曲中的杂质，使沙库比曲进一步经钠盐析晶纯化。
本发明与CN105837464相比，存在如下明显区别：
1)本发明采用的反应结晶溶剂是C2-C4羧酸酯类溶剂，而CN105837464采用的反应结晶溶剂是醇类溶剂或者丙酮，晶型与结晶溶剂有很大的关系；
2)所得到的钠盐晶型的XRPD谱图不同，含水量不同；
3)本发明后处理操作只需要加入反溶剂(正庚烷)析出固体，而对比专利CN105837464反复加入醋酸异丙酯再浓缩，后处理繁琐。
综上所述，本发明提供一种高纯度沙库比曲无水钠盐的晶型II及其制备方法，改善了沙库比曲钠盐的理化性质和工艺条件，制备方法简单，环保、成本低廉；晶型易于控制，稳定性良好，吸湿性低，纯度高，适用于工业化生产，也为将来制备高纯度的LCZ696打下了基础。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
图1为沙库比曲无水钠盐晶型II的X射线粉末衍射图(XRPD图)；
图2为沙库比曲无水钠盐晶型II的热重分析图(DSC图)；
图3为沙库比曲无水钠盐晶型II的差示扫描量热分析图(DSC-TGA图)；
图4为按照CN105837464实施例3制备的沙库比曲钠盐晶型B的X射线粉末衍射图(XRPD图)；
图5为按照根据专利US5217996A EXAMPLE 1提供的制备方法得到的对比沙库比曲钠盐晶型的X射线粉末衍射图(XRPD图)；
图6为杂质1-4杂质的氢谱(1H-NMR图)；
图7为杂质1-4杂质的质谱(MS图)；
图8为杂质1-3杂质的氢谱(1H-NMR图)；
图9为杂质1-3杂质的质谱(MS图)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
本发明的作为原料的沙库比曲游离酸是根据专利US5217996提供的制备方法得到的油状物，本发明的实施例所得到的晶型的数据已列入表1中。
实施例1、沙库比曲钠盐晶型II的制备方法：
称取82.2g(0.2mol)沙库比曲游离酸(纯度97.5％，杂质1-3含量1.2％，杂质1-4含量0.9％)置于2000ml圆底烧瓶中，加入800ml乙酸乙酯，搅拌溶清，然后滴加氢氧化钠溶液(质量浓度为10％氢氧化钠水溶液)使反应液的pH＝6.0-7.0，室温下搅拌反应2小时，浓缩除水(于35-40℃，直至剩余体积为100ml时，停止此浓缩除水)，然后加入800ml乙酸乙酯溶解，然后加入1200ml正庚烷，搅拌2小时析出固体，然后过滤，滤饼40℃真空干燥16h，得到沙库比曲钠盐，熔点：154-156℃，收率87％，纯度99.92％(杂质1-3含量0.04％，杂质1-4含量0.02％)，其X射线粉末衍射图如图1所示。(1H-NMR，d6-DMSO,400MHz),δ(ppm)7.83(1H,d,J＝6Hz),7.54(2H,d,J＝6Hz),7.43(2H,d,J＝5.8Hz),7.33(2H,t,J＝5.8Hz),7.21(1H,t,J＝5.4Hz),7.18(2H,d,J＝6.4Hz),3.84(3H,m),2.24(1H,m),2.20(1H,m),2.10(4H,m),1.74(1H,m),1.70(1H,m),1.32(3H,m),0.95(3H,s)。
其X射线粉末衍射数据如表1所示：
表1、钠盐XRPD相关数据
用热重分析仪(TGA，型号SDT Q600)测量沙库比曲钠盐晶型II热失重情况。测量条件为从室温加热到360℃，升温速率为10℃每分钟，加热在氮气气氛下进行，氮气流量为50ml每分钟。沙库比曲钠盐晶型II的TGA图如图2所示。在100℃以内失重为0％，因此可以判断沙库比曲钠盐晶型II为无水合物。
实施例2、
称取41.1g(0.1mmol)沙库比曲游离酸(纯度95.3％，杂质1-3含量2.1％，杂质1-4含量2.0％)置于1000ml圆底烧瓶中，加入400ml乙酸异丙酯，搅拌溶清，然后滴加碳酸钠溶液使反应液的PH＝7.0-8.0，室温下搅拌反应2小时，浓缩直至剩余体积为50ml时，停止浓缩除水，然后加入400ml乙酸异丙酯溶清，加入600ml石油醚，搅拌2小时析出固体，然后过滤，滤饼50℃真空干燥16h，得到沙库比曲钠盐，熔点：155-158℃，收率88％，纯度99.91％(杂质1-3含量0.03％，杂质1-4含量0.03％)，其X射线粉末衍射图如图1一致。
实施例3、
称取41.1g(0.1mol)沙库比曲游离酸(纯度98.1％，杂质1-3含量0.5％，杂质1-4含量0.7％)置于1000ml圆底烧瓶中，加入400ml乙酸丁酯，搅拌溶清，然后加入滴加碳酸氢钠溶液使反应液的PH＝8.0-9.0，室温下搅拌反应2小时，浓缩直至剩余体积为50ml时，停止此浓缩除水，然后加入400ml乙酸丁酯溶清，再加入600ml甲基叔丁基醚，搅拌2小时后过滤，滤饼45℃真空干燥16h，得到沙库比曲钠盐，熔点：154-157℃，收率85％，纯度99.95％(杂质1-3含量0.03％，杂质1-4含量0.01％)，其X射线粉末衍射图如图1一致。
实施例4、
称取41.1g(0.1mol)沙库比曲游离酸(纯度97.7％，杂质1-3含量1.2％，杂质1-4含量0.8％)置于1000ml圆底烧瓶中，加入400ml异丁酸甲酯，搅拌溶清，然后滴加醋酸钠溶液使反应液的PH＝6.0-9.0，室温下搅拌反应2小时，浓缩直至剩余体积为50ml时，停止此浓缩除水，然后加入400ml异丁酸甲酯溶清，再加入600ml正己烷，搅拌2小时析出固体，然后过滤，滤饼60℃真空干燥16h，得到沙库比曲钠盐，熔点：153-156℃，收率90％，纯度99.92％(杂质1-3含量0.04％，杂质1-4含量0.03％)，其X射线粉末衍射图如图1一致。
对比例1、
根据专利CN105837464实施例3提供的制备方法得到的对比沙库比曲钠盐晶型B，熔点：164-168℃，其X射线粉末衍射图如图4所示。
对比例2、按照US5217996A所述方法制备而得的沙库比曲钠盐：
根据专利US5217996A EXAMPLE 1提供的制备方法得到的对比沙库比曲钠盐晶型，熔点：159-160℃，其X射线粉末衍射图如图5所示。
对比例3、按照专利WO2016074651所述方法制备而得的沙库比曲钠盐：
该钠盐晶型为无定形，与专利CN105837464实施例9提供的制备方法得到的对比沙库比曲钠盐晶型是一样的。
对比例4、按照专利WO2017009784所述方法制备而得的沙库比曲钠盐：
专利WO2017009784所述方法制备而得的沙库比曲钠盐与专利CN105837464实施例5提供的制备方法是一样的。
对比例5、将实施例1中的“乙酸乙酯”改成目前现有技术中所用的无水乙醇，其余等同于实施例1。
实验一、热稳定性研究：
按实施例1制备的沙库比曲钠盐，在高温(80±5℃)条件下放置，HPLC的有关物质检测结果如下表2所示；对比例的相应检测结果如表3所述。
表2、钠盐高温稳定性试验
| 时间 | 外观 | 杂质1-3 | 杂质1-4 | 其他单个杂质 | 其他杂质和 |
| 0天 | 类白色结晶性粉末 | 0.04％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 10天 | 类白色结晶性粉末 | 0.04％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 20天 | 类白色结晶性粉末 | 0.04％ | 0.03％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 30天 | 类白色结晶性粉末 | 0.04％ | 0.03％ | 0.02％ | 0.02％ |
表3、对比例钠盐高温稳定性试验
通过表2和表3的研究发现，本发明的沙库比曲钠盐在高温下具有良好的稳定性，而对比例在高温下都有不同程度的分解。
实验二、吸湿性研究：
按实施例1制备的沙库比曲钠盐，在60-70％RH湿度下放置，研究其重量变化，结果如下表4所示：
表4、钠盐湿度稳定性试验
| 样品 | 3天 | 5天 | 15天 | 20天 | 30天 |
| 本发明的钠盐(实施例1) | 未变化 | 吸湿0.5％ | 吸湿0.8％ | 吸湿0.8％ | 吸湿1.0％ |
| 对比例1的钠盐 | 吸湿10％ | 吸湿30％ | 吸湿33％ | 吸湿33％ | 吸湿35％ |
| 对比例2的钠盐 | 吸湿8％ | 吸湿16％ | 吸湿26％ | 吸湿33％ | 吸湿35％ |
| 对比例3的钠盐 | 吸湿48％ | 吸湿60％ | 吸湿70％ | 吸湿71％ | 吸湿72％ |
| 对比例4的钠盐 | 吸湿9％ | 吸湿18％ | 吸湿24％ | 吸湿30％ | 吸湿31％ |
| 对比例5的钠盐 | 吸湿11％ | 吸湿25％ | 吸湿29％ | 吸湿32％ | 吸湿33％ |
通过表4的研究发现，本发明的钠盐在湿度70％RH下存放30天，未见明显吸湿，而对比例1～5的钠盐经过30天存放之后，吸湿至少达到了自身的31％以上，尤其是无定形钠盐，吸湿性非常强，可见本发明的钠盐新晶型对吸湿性有了很大的改善。
实验三、光照条件下稳定性研究：
按实施例1制备的沙库比曲钠盐，在光照强度为4500lx±500lx的条件下放置，HPLC的有关物质检测结果如下表5所示；对比例的相应检测结果如表6所示。
表5、钠盐光照稳定性试验
| 时间 | 外观 | 杂质1-3 | 杂质1-4 | 其他单个杂质 | 其他杂质和 |
| 0天 | 类白色结晶性粉末 | 0.04％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 10天 | 类白色结晶性粉末 | 0.04％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
| 20天 | 类白色结晶性粉末 | 0.04％ | 0.03％ | 0.02％ | 0.03％ |
| 30天 | 类白色结晶性粉末 | 0.05％ | 0.02％ | 0.02％ | 0.02％ |
表6、对比例钠盐光照稳定性试验
| 时间 | 样品 | 杂质1-3 | 杂质1-4 | 其他单个杂质 | 其他杂质和 |
| 30天 | 对比例1的钠盐 | 0.22％ | 0.16％ | 0.15％ | 0.37％ |
| 30天 | 对比例2的钠盐 | 0.35％ | 0.28％ | 0.26％ | 0.56％ |
| 30天 | 对比例3的钠盐 | 0.39％ | 0.18％ | 0.25％ | 0.74％ |
| 30天 | 对比例4的钠盐 | 0.21％ | 0.32％ | 0.49％ | 0.68％ |
| 30天 | 对比例5的钠盐 | 0.73％ | 0.20％ | 0.56％ | 0.84％ |
通过表5和表6的研究发现，本发明的沙库比曲钠盐在光照下具有良好的稳定性。而对比例的钠盐在光照条件下会缓慢分解。
通过上述对比试验发现，本发明的钠盐无论在高温、高湿和光照条件下，都具有很好的稳定性，这就使得沙库比曲钠盐在运输、储存和包装过程中，具有非常明显的优势，适合于商业生产。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (10)
1.沙库比曲钠盐的晶型II，其特征在于：所述沙库比曲钠盐的X射线粉末衍射图在2θ值为3.05±0.2°、10.58±0.2°、11.36±0.2°、19.40±0.2°、19.88±0.2°和21.48±0.2°位置对应有特征衍射峰，或在6.17±0.2°、12.38±0.2°、12.68±0.2°和22.02±0.2°位置对应有特征衍射峰，或具有如图1所示的粉末X-射线衍射谱图所代表的特征。
2.根据权利要求1所述的沙库比曲钠盐的晶型II，其特征在于：
热重分析和差示扫描量热法分析在0～100℃显示该晶型未含有水，为无水钠盐。
3.根据权利要求2所述的沙库比曲钠盐的晶型II，其特征在于：差示扫描量热法测得的热分析图在133℃附近有一个弱吸热峰，在166℃附近有一个强吸热峰。
4.如权利要求1～3任一所述的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)、将(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯溶解在有机溶剂中，加碱液调节pH值为6.0～9.0，搅拌反应2±0.5小时；
2)、浓缩带水直至为原体积的1/7～1/9，然后加入有机溶剂溶解；
3)、加入反溶剂搅拌，从而析出固体；
4)、将步骤3)所得的固体干燥。
5.根据权利要求4所述的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法，其特征在于：
所述有机溶剂为C2-C4羧酸酯类中的任一。
6.根据权利要求5所述的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法，其特征在于：
所述C2-C4羧酸酯类为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、异丁酸甲酯。
7.根据权利要求4～6任一所述的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法，其特征在于：
所述步骤1)中：(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯与有机溶剂的摩尔体积比为0.2mol/0.6～1.2L；
所述步骤2)中有机溶剂的体积用量＝步骤1)中有机溶剂的体积用量。
8.根据权利要求4～6任一所述的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法，其特征在于：
步骤3)中所述的反溶剂为正庚烷、甲基叔丁基醚、正己烷或石油醚；
步骤1)的有机溶剂：步骤3)的反溶剂＝1:1.0～1.5的体积比。
9.根据权利要求4～6任一所述的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法，其特征在于：
步骤1)中的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或醋酸钠。
10.根据权利要求4～6任一所述的沙库比曲钠盐晶型II的制备方法，其特征在于：
步骤4)于20～100℃进行干燥。
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