CN107188820B - 一种沙库比曲钠盐的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种沙库比曲钠盐的新晶型及其制备方法。本发明沙库比曲钠盐的新晶型X射线粉末衍射数据如表1。本发明将AHU377游离酸溶解在适当的有机溶剂中，pH值达到6.0‑9.0；浓缩析出白色固体；常温下打浆混匀；分离出固体，一定温度下进行干燥，得到沙库比曲钠盐。本发明改善了沙库比曲理化性质和工艺条件，由于采用单一溶剂，制备方法简单，晶型易于控制，稳定性良好，纯度高，同时也为下步制备LCZ696简化了工艺。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及一种沙库比曲钠盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
沙库比曲，英文通用名：Sacubitril，又名AHU377，化学名：(2R， 4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，结构如式Ⅰ所示，是一种脑啡肤酶抑制剂。
专利US5217996A最早公开了沙库比曲及其钠盐的制备方法(结构如式Ⅱ所示)，但未公开沙库比曲钠盐的晶型、吸湿性等具体的理化数据。专利 WO2016074651报道了沙库比曲钠盐的无定形晶型的制备方法，但未报道沙库比曲钠盐的其他晶型及稳定性数据；专利WO2017009784报道了沙库比曲钠盐的一种晶型及其制备方法和TGA、DSC数据，但未报道其稳定性数据，也与本专利的晶型不同；专利CN105837464报道了沙库比曲钠盐的四种晶型和一种无定形，但无TGA和DSC数据，且含有15％以下的水(未说明是游离水还是结晶水)，与本专利的晶型及含水量不同。本专利发明的沙库比曲钠盐新晶型，我们命名为晶型I，相比于其它钠盐晶型，由于本身含有 0.5个结晶水，其本身结构更加稳定，放置在空气中不易吸湿，易于保存。
在实际生产制备过程中沙库比曲通常以粘稠油状物出现，其钙盐经发明人深入研究发现在后续制备LCZ696成品的过程中易引入相关无机杂质，且通过钙盐来制备LCZ696的工艺过程繁琐，而沙库比曲钠盐为松散粉末状固体，通过一种新的制备方法，不仅解决了沙库比曲作为油状物不易定量和储存等问题，同时也简化了制备LCZ696的工艺过程。
发明内容
本发明的一个目的是基于沙库比曲为油状物难以储存、运输、含量低和称量不易等现有工艺存在的问题，为了改善沙库比曲的理化性质和有效含量，发明人在深入研究的基础上制备得到了一种沙库比曲钠盐新晶型I，通过将沙库比曲制备成钠盐来使沙库比曲的性质往适合工业化的方向改善。
本发明沙库比曲钠盐结构式如下
相比于其它钠盐晶型，由于本身含有0.5个结晶水，其本身结构更加稳定，放置在空气中不易吸湿，易于保存。
本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2- 甲基-戊酸乙酯钠盐的晶型I，其X射线粉末衍射图包括位于10.50± 0.2°,10.90±0.2°，19.34±0.2°，19.78±0.2°和21.42±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2- 甲基-戊酸乙酯钠盐的晶型I，其X射线粉末衍射图还包括位于11.20± 0.2°,16.84±0.2°,20.80±0.2°,26.96±0.2°和27.26±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
作为更近一步优选的方案，其最优X射线粉末衍射数据如表1所示：
表1钠盐XRPD相关数据
本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2- 甲基-戊酸乙酯钠盐的晶型I，其热重分析和差示扫描量热法分析,该晶型含有2.06％的水，而钠盐含半个结晶水的理论含水量为2.04％，实测含水量与理论含水量十分接近，且根据谱图可知在40℃和90℃之间重量开始缓慢下降，减压干燥过夜后，延续干燥20小时，重量保持不变，说明水份以结晶水的形式存在，可判断钠盐含0.5个结晶水，即半结晶水钠盐。
本发明提供一种(2R，4S)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2- 甲基-戊酸乙酯钠盐的晶型I，其差示扫描量热法测得的热分析图分别在47℃有弱而宽的吸热峰，在95℃左右有一个强吸热峰，在131℃左右有一个弱吸热峰，在154℃左右有一个中等的吸热峰。
本发明的另一个目的是提供一种高纯度的(2R，4S)-5-联苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯钠盐的制备方法，包括
1)将AHU377游离酸溶解在适当的有机溶剂中，加入碱溶液使其溶液的 pH值达到6.0-9.0；
2)浓缩步骤1)的混合液，至析出白色固体；
3)加入步骤1)所述的有机溶剂，常温下打浆混匀；
4)分离步骤3)中的固体，一定温度下进行干燥，得到沙库比曲钠盐。
AHU377游离酸与有机溶剂的摩尔体积比为2mmol：6-12ml；
作为进一步优选的方案，步骤1)中所述的适当的有机溶剂选自C2-C4羧酸酯类单一溶剂。
作为更进一步优选的方案，所述的C2-C4羧酸酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、异丁酸异丁酯。
作为进一步优选的方案，步骤1)中所述的碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠。
作为进一步优选的方案，步骤3)中所述的溶剂与步骤1)所述的溶剂为相同溶剂，且体积也相等。
作为进一步优选的方案，步骤4)中所述的一定温度为20-100℃。
作为更进一步优选的方案，所述的温度在40-60℃。
本发明的有益效果是：
本发明提供一种高纯度沙库比曲半结晶水钠盐的新晶型I及其制备方法，改善了沙库比曲理化性质和工艺条件，由于采用单一溶剂，制备方法简单，晶型易于控制，稳定性良好，纯度高，同时也为下步制备LCZ696简化了工艺。
沙库比曲半结晶水钠盐的新晶型I，在50％RH湿度的条件下放置10天吸湿0.1％，在50％RH以下的湿度中可长期保存；在高温(60±5℃)条件下放置10天，其HPLC几乎未变化，有较好的高温稳定性。
附图说明
图1为沙库比曲半结晶水钠盐晶型I的X射线粉末衍射图(XRPD图)；
图2为沙库比曲半结晶水钠盐晶型I的热重分析图(DSC-TGA图)；
图3为沙库比曲半结晶水钠盐晶型I的差示扫描量热分析图(DSC图)；
图4为按照专利CN105837464实施例3制备的沙库比曲钠盐晶型B的X 射线粉末衍射图(XRPD图)。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步了解，下面提供实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限制本发明的范围或实施原则。
本发明原料AHU377游离酸是根据专利US5217996提供的制备方法得到的油状物，本发明的实施例所得到的晶型的数据已列入表1中。
实施例1
称取82.2g(0.2mol)AHU377游离酸置于3000ml圆底烧瓶中，加入 800ml乙酸乙酯，搅拌溶清，然后滴加30％氢氧化钠水溶液使反应液的 pH＝6.0-9.0，室温下搅拌反应2小时，然后浓缩至析出固体，再加入800ml 乙酸乙酯搅拌2小时，然后过滤，滤饼50℃真空干燥16h，得到AHU377钠盐，其X射线粉末衍射图如图1所示。
用热重分析仪(TGA，型号SDT Q600)测量AHU377钠盐晶型I热失重情况。测量条件为从室温加热到360℃，升温速率为10℃每分钟，加热在氮气气氛下进行，氮气流量为50ml每分钟。AHU377钠盐晶型I的TGA图如图2所示。在100℃以内缓慢失重2.060％。
图3为差示扫描量热分析图(DSC图)。
实施例2
称取41.1g(0.1mol)AHU377游离酸置于2000ml圆底烧瓶中，加入 400ml乙酸异丙酯，搅拌溶清，然后滴加10％碳酸钠水溶液使反应液的 pH＝6.0-9.0，室温下搅拌反应2小时，然后浓缩至析出固体，再加入400ml 乙酸异丙酯搅拌2小时，然后过滤，滤饼,55℃真空干燥16h，得到AHU377 钠盐，其X射线粉末衍射图如图1一致。
实施例3
称取41.1g(0.1mol)AHU377游离酸置于2000ml圆底烧瓶中，加入 400ml乙酸丁酯，搅拌溶清，然后滴加10％碳酸氢钠水溶液使反应液的 pH＝6.0-9.0，室温下搅拌反应2小时，然后浓缩至析出固体，再加入400ml 乙酸丁酯搅拌2小时，然后过滤，滤饼55℃真空干燥16h，得到AHU377钠盐，其X射线粉末衍射图如图1一致。
实施例4
称取41.1g(0.1mol)AHU377游离酸置于2000ml圆底烧瓶中，加入 400ml异丁酸异丁酯，搅拌溶清，然后滴加醋酸钠水溶液使反应液的 pH＝6.0-9.0，室温下搅拌反应2小时，然后浓缩至析出固体，再加入400ml 异丁酸异丁酯搅拌2小时，然后过滤，滤饼60℃真空干燥16h，得到AHU377 钠盐，其X射线粉末衍射图如图1一致。
实施例5
根据专利CN105837464实施例3提供的制备方法得到的对比沙库比曲钠盐晶型B，其X射线粉末衍射图如图4所示。
实施例6吸湿性研究
按实施例1方法制备的沙库比曲钠盐，用于下述的吸湿性研究，取1g 沙库比曲钠盐，分别放置在30±5％RH、50±5％RH、70±5％RH和90±5％RH 湿度中，控制温度25℃，放置数天后，测其重量变化(见表2)，研究其吸湿性。按实施例5方法制备的对比沙库比曲钠盐，用于下述的吸湿性研究，取1g对比沙库比曲钠盐，分别放置在30±5％RH、50±5％RH、70±5％RH和 90±5％RH湿度中，控制温度25℃，放置数天后，测其重量变化(见表3)，研究其吸湿性。
表2晶型I钠盐吸湿性试验
| 相对湿度 | 0天 | 3天 | 5天 | 7天 | 10天 |
| 30±5％RH | 1.000g | 1.001g | 1.002g | 1.005g | 1.006g |
| 50±5％RH | 1.000g | 1.001g | 1.002g | 1.001g | 1.004g |
| 70±5％RH | 1.000g | 1.108g | 1.131g | 1.182g | 1.192g |
| 90±5％RH | 1.000g | 1.114g | 1.229g | 1.232g | 1.238g |
表3对比B晶型钠盐吸湿性试验
| 相对湿度 | 0天 | 3天 | 5天 | 7天 | 10天 |
| 30±5％RH | 1.000g | 1.002g | 1.002g | 1.003g | 1.003g |
| 50±5％RH | 1.000g | 1.012g | 1.023g | 1.035g | 1.040g |
| 70±5％RH | 1.000g | 1.152g | 1.214g | 1.341g | 1.347g |
| 90±5％RH | 1.000g | 1.131g | 1.405g | 1.413g | 1.427g |
通过表2和表3的研究发现，本发明的钠盐相比市场化的B晶型，在吸湿性方面更加稳定，因而更有商业前景。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种如式Ⅱ所示的沙库比曲钠盐，其特征在于含0.5个结晶水；
制备方法包括以下步骤：
1)将AHU377游离酸溶解在适当的有机溶剂中，加入碱液使其溶液的pH值达到6.0-9.0，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或异丁酸异丁酯；
2)浓缩步骤1)的混合液，至析出白色固体；
3)加入步骤1)所述的有机溶剂，室温下打浆混匀；
4)分离步骤3)中的固体，在50-60℃温度下进行干燥。
2.一种如权利要求1所述的沙库比曲钠盐的新晶型，其特征在于该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在10.50±0.2°,10.90±0.2°，19.34±0.2°，19.78±0.2°和21.42±0.2°处有特征峰。
3.如权利要求2所述的沙库比曲钠盐的新晶型，其特征在于该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在11.20±0.2°,16.84±0.2°,20.80±0.2°,26.96±0.2°和27.26±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求3所述的沙库比曲钠盐的新晶型，其特征在于该晶型X射线粉末衍射图表征如下：
5.如权利要求2或3或4所述的沙库比曲钠盐的新晶型，其特征在于差示扫描量热法测得的热分析图分别在47℃有弱而宽的吸热峰，在95℃左右有一个强吸热峰，在131℃左右有一个弱吸热峰，在154℃左右有一个中等的吸热峰。
6.一种沙库比曲钠盐的新晶型制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
1)将AHU377游离酸溶解在适当的有机溶剂中，加入碱液使其溶液的pH值达到6.0-9.0，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯或异丁酸异丁酯；
2)浓缩步骤1)的混合液，至析出白色固体；
3)加入步骤1)所述的有机溶剂，室温下打浆混匀；
4)分离步骤3)中的固体，在50-60℃温度下进行干燥。
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