MX2007015418A - Procedimiento para preparar inhibidores de renina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un procedimiento novedoso, pasos de procedimiento novedosos e intermediarios novedosos utiles en la sintesis de compuestos farmaceuticamente activos, en especial inhibidores de renina, tales como alisciren. Entre otras cosas, la invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de un compuesto de la formula III. (ver formula III)en donde R, R1, R2, R3 y PG son como se definen en la especificacion, o una sal del mismo, tal fabricacion comprende (preferiblemente consiste de) hacer reaccionar un compuesto de la formula I, (ver formula I) con un reactivo capaz de transformar hidroxi a X en donde X es, por ejemplo, un grupo saliente.

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR INHIBIDORES DE REMDMA Campo de ¡a invención La invención se refiere a un procedimiento novedoso, pasos del procedimiento novedoso e intermediarios novedosos útiles en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, en especial inhibidores de renina. Antecedentes de Ha invención) La renina pasa de los ríñones hacia la sangre en donde efectúa el desdoblamiento de angiotensinógeno, liberando la angiotensina I de decapéptido, la cual después es desdoblada en los pulmones, los ríñones y otros órganos para formar la angiotensina II de octapéptido. El octapépfido incrementa la presión sanguínea tanto directamente a través de la vasoconstricción arterial como indirectamente liberando de las glándulas adrenales la aldosterona de retención de ion de sodio, acompañada por un incremento del volumen de fluido extracelular, tal incremento puede ser atribuido a la acción de angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de renina conducen a una reducción de angiotensina I y consecuentemente una cantidad más pequeña de angiotensina II es producida. La concentración reducida de esa hormona de péptido activa es una causa directa del efecto hipotensor de inhibidores de renina. Con compuestos tales como (con nombre INN) alisciren((2S,4S,5S, 7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metilpropil-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metox¡-3-(3-meto?ipropoxi)bencil]-8-metilnonanamida), se ha desarrollado un nuevo anti-hipertensor, el cual interfiere con el sistema de renina-angiotensina al principio de la biosíntesis de angiotensina II. Ya que el compuesto comprende cuatro átomos de carbono quirales, la síntesis del compuesto enantioméricamente puro es absolutamente demandante. Por lo tanto, las rutas enmendadas de síntesis que permite una síntesis más conveniente de este tipo sofisticado de moléculas son bienvenidas. Por lo tanto, el problema que se tiene que resolver por medio de la presente invención es proporcionan nuevas rutas de síntesis y nuevos intermediarios que permitan un acceso conveniente y eficiente a esta clase de compuestos. Breve Descripción de la invención Durante la investigación en la desoxigenación reductiva de una mezcla diastereomérica de alcoholes bencílicos secundarios de la fórmula I presentada más adelante, se hizo un intento de convertir este grupo a un grupo distinto a hidroxi, especialmente un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro o yodo, o un sulfonato de ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, metan sulfonato (mesilato) o toluolsulfonato (tosilato), con el fin de facilitar el procedimiento reductivo. Sin embargo, los compuestos deseados no fueron obtenidos. Más bien, los compuestos deseados de la fórmula II: (los cuales después, de acuerdo con las intenciones originales, pudieron haber sido reducidos a un compuesto correspondiente, en donde en lugar de X está presente un átomo de hidrógeno) en donde R, R1t R2) R3 y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula I más adelante, y X es un grupo diferente a hidroxi, especialmente un grupo saliente tal como halógeno, por ejemplo cloro o yodo, o un sulfonato de ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo sulfonato de metano (mesilato) o toluolsulfonato (tosilato), pirrolidinas de la fórmula III, presentadas más adelante, se obtienen en un alto rendimiento como enantiómeros individuales, con la estereoquímica como se indica más adelante. Este hallazgo sorprendente después fue utilizado en una rufa totalmente nueva par la síntesis de alisciren y compuestos relacionados Descripción Detallada de ia invencéóo En un primer aspecto y muy importante, la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de la fórmula III: en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R-i es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R2 es hidrógeno o de preferencia un grupo protector hidroxilo; R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido; y PG es un grupo amino-protector, especialmente uno removible a través de hidrólisis, por ejemplo, alcoxicarbonilo inferior, tal como ter-buto?icarbonilo o benciloxicarbonilo; o una sal del mismo ; tal fabricación comprende (preferiblemente consiste de): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I : en donde R, R1 t R2, R3 y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula I I I , con un reactivo capaz de transformar (aqu í especialmente bencílico) hidroxi (especialmente unido a través de un enlace de onda en la fórmula I ) a X el cual presumiblemente por lo menos está temporalmente presente en un compuesto transitorio de la fórmula II como se mencionó anteriormente en la mezcla de reacción antes que se presente la formación de anillo), en donde X es un grupo distinto a hidroxi o hidrógeno, especialmente un grupo saliente. Estos compuestos de la fórmula (I) se utilizan como materiales de partida. Estos son accesibles utilizando una síntesis que empieza de ácido (S)-piroglutámico. Se hace referencia a la publicación de PCT WO2006/024501 en donde se preparan derivados de cetona-amino de tales compuestos que pueden ser convertidos al amino alcohol respectivo a través de hidrogenación o reducción. Un reactivo capaz de transformar hidroxi a X preferiblemente es un reactivo de costumbre para la conversión de un alcohol bencílico a un grupo distinto a hidroxi, especialmente un grupo saliente X, por ejemplo, donde X es halógeno seleccionado del grupo que consiste de (por ejemplo, acuoso) ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorhídrico, un halogenuro de tionilo, tal como cloruro de tionilo, PX*3) POX*3, PX*5 o POX*5 en donde X* es halógeno, (de manera que X que resulta de, especialmente cloro o bromo, una combinación de trifenilfosfina/halógeno, tal como trifenilfosfina/yoduro, en donde X es una porción sulfoniloxi orgánica, un derivado activo, que se forma bajo condiciones comparables como se muestra más adelante para la activación de derivado activo de un ácido carbónico de la fórmula XVI, también in situ, especialmente un anhídrido (por ejemplo el anhídrido mixto con un ácido carbónico, tal como ácido acético, o un anhídrido simétrico) o halogenuro de un ácido sulfónico orgánico, tal como cloruro de metansulfonilo, cloruro de trifluorometansulfonilo o cloruro de tosilo, en presencia de una base, por ejemplo, una base de nitrógeno terciario, tal como friefilamina, o similares. En el caso de un halogenuro de tionilo, PX*3l POX*3, PX*5 o POX*5l la reacción preferiblemente se presente en un solvente apropiado, tal como tolueno, en presencia de una base de nitrógeno terciario, tal como piridina, por ejemplo, a temperaturas de reacción de 0 a 50°C. En presencia de un anhídrido o halogenuro de un ácido sulfónico orgánico, la reacción preferiblemente se presenta en presencia de un solvente apropiado, tal como tolueno y/o dimetilaminopiridina, y una base, por ejemplo, una base de nitrógeno terciario, tal como trietilamina, por ejemplo a temperaturas de -30 a 50°C. En presencia de trifenilfosfina/halógeno, la reacción preferiblemente se presenta en un solvente apropiado, tal como tolueno y/o acetonitrilo, en presencia de una base de nitrógeno (preferiblemente insaturado cíclico), tal como imidazol, a temperaturas de por ejemplo 0 a 50°C. Alternativamente, se puede obtener un compuesto (III) a partir del compuesto (I), utilizando una resina de intercambio de ion, preferiblemente una resina de intercambio de ion acida, tal como una resina de intercambio de ion acida de amberlisía, preferiblemente Amberlyst 15 (Fluka) bajo la eliminación de agua. La reacción de preferencia se presenta en presencia de un solvente apropiado, tal como tolueno y/o acetonitrilo, a temperaturas de, por ejemplo, 0 a 50°C, tal como a temperatura ambiente. Otra modalidad importante de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula III como se define anteriormente, o una sal del mismo. Se puede utilizar un compuesto de la fórmula III, entre otros, para la síntesis de sustancias farmacéuticamente activas, de preferencia inhibidores de renina tales como alisciren, especialmente como se describe más adelante. En una modalidad adicional preferida de la invención, esta síntesis comprende el paso adicional de, o como síntesis individual, la desprotección (parcial) de un compuesto de la fórmula III (en forma libre o como sal que también es una modalidad preferida de la invención, en donde R2 es un grupo hidro?i-protector, especialmente uno que se puede remover a través de condiciones de desprotección diferentes a aquellas requeridas para la remoción de PG, muy preferiblemente hidrólisis, por ejemplo, ter-alcoxicarbonilo de 4 a 7 átomos de carbono, tal como ter-butoxicarbonilo, mientras que R, Ri, R3 y PG son como se define para un compuesto de la fórmula I anterior, bajo la remoción del grupo protector R2 a un compuesto de la fórmula IV. en donde R, Ri, R3 y PG son como se definieron bajo la fórmula III anterior, o una sal del mismo. Un compuesto de la fórmula IV, o una sal del mismo, también como tal es una modalidad preferida de la invención. En el caso de un grupo protector R2 que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, ter-alcoxicarbonilo de 4 a 7 átomos de carbono, tal como ter-butoxicarbonilo, la remoción preferiblemente se presenta en presencia de un ácido o muy preferiblemente de una base, tal como un hidro?ilo de metal o preferiblemente un metal, de preferencia un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, agua o una mezcla de los mismos, por ejemplo a temperaturas de 0°C a la temperatura de reflujo de la mezcla, por ejemplo de 30 a 60°C. Como una alternativa de los pasos de reacción descritos anteriormente, el compuesto (I) -también crudo (I)- puede ser transformado en una síntesis de un solo recipiente al compuesto (IV) como la base libre (IVa), el cual se puede purificar a través de extracción, sin aislamiento del compuesto intermediario de la fórmula (III), el compuesto (IVa) después puede ser cristalizado como una sal tal como el maleato u oxalato. Esto se prefiere ya que permite una purificación adicional. El compuesto (IVa) fácilmente ha transformado al compuesto (IV). La introducción del grupo protector en el nitrógeno es simple, selectiva y limpia.

(III) (IVa) En esta secuencia, un grupo protector R2 y PG preferiblemente se pueden remover a través de hidrólisis, y muy preferiblemente, por ejemplo, ter-alco?icarbonilo de 4 a 7 átomos de carbono tal como ter-buto?icarbonilo. La remoción preferiblemente se presenta en presencia de una base, o muy preferiblemente de un ácido bajo condiciones bien conocidas en la técnica, tal como utilizar un ácido inorgánico, de preferencia como una solución acuosa o alcohólica del mismo, tal como HCl, ácido trifluoracético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metan sulfónico, etc., en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, esteres como acetato de etilo o acetato de isopropilo, o éteres como THF o TBME, agua o una mezcla de los mismos, por ejemplo a temperaturas de 0°C a temperaturas de reflujo de la mezcla, por ejemplo de 50 a 100°C. Si se desea una cristalización del compuesto (IVa) esta se puede realizar a través de técnicas de cristalización típicas y agregando el ácido deseado tal como ácido maleico, o ácido o?álico, preferiblemente ácido maleico. La protección del grupo amino pirrolidina, se efectúa a través de métodos conocidos en la técnica tales como aquellos descritos más adelante en los ejemplos o como se presenta en los libros de te?to citados. Preferiblemente se introduce un grupo boc en el nitrógeno utilizando, por ejemplo, bicarbonato de di-ter-butilo bajo condiciones estándares.

Después, un compuesto de la fórmula IV se puede utilizar en un número de formas en la síntesis de inhibidores de renina tales como alisciren. En una primera modalidad adicional de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende oxidar un compuesto de la fórmula IV, especialmente sintetizado como en los pasos precedentes, a un compuesto o?o de la fórmula V, en donde R, Ri, R3 y PG son como se definieron bajo la fórmula III anterior, o una sal del mismo. Este procedimiento como tal, así como un compuesto de la fórmula V, o una sal del mismo, también forman modalidades de la invención. La reacción especialmente se presenta bajo condiciones de costumbre que permiten la oxidación de un grupo hidroxi a un grupo oxo y emplean reactivos de oxidación de costumbre (oxidantes). En el caso (preferido) en donde R3 en un compuesto de la fórmula IV es hidrógeno, esta reacción puede hacer uso de tales oxidantes que permiten la obtención directa de un compuesto en la fórmula IV de un aldehido correspondiente de la fórmula V, o una sal del mismo, o puede ser conducida o?idando primero a un compuesto carboxilo de la fórmula XVI: (XVI) en donde R, Ri, y PG son como se definieron anteriormente para un compuesto de la fórmula III, o una sal del mismo, que después se puede reducir con agentes de reducción a un aldehido de la fórmula III, en donde R3 es hidrógeno y en donde R, R-i, R3 y PG son como se definieron bajo la fórmula III anterior, o una sal del mismo. Estos pasos de procedimiento como tales, así co o un compuesto de la fórmula XVI o una sal del mismo, y un compuesto de la fórmula V o una sal del mismo, también forman modalidades de la invención. La reacción directa a un aldehido de la fórmula V, por ejemplo, puede presentarse en presencia de un oxidante que permite la oxidación de un alcohol a un aldehido sin formación indebida del ácido de la fórmula XVI, por ejemplo, bajo condiciones de Oppenauer (por ejemplo, utilizando ciclohe?anona, aldehido cinámico o anisaldehído como oxidante en presencia de un alcohólalo de aluminio, tal como ter-butoxialcoholato de aluminio), preferiblemente con ácido crómico, dicromato/ácido sulfúrico, tal como ter-butoxialcoholato de aluminio) preferiblemente conocido crómico, dicromato/ácido sulfúrico, piridinio-clorocromato, dicromato de piridinio, ácido nítrico, dióxido de manganeso o dióxido de selenio, o a través de deshidrogenación catalítica, o muy preferiblemente utilizando oxidantes útiles bajo condiciones de reacción moderada, tales como oxidación TEMPO (TEMPO = 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-nitroxilo) con blanqueador, por ejemplo, clorito de sodio o hipoclorito de calcio, preferiblemente en presencia de una sal de bromuro, por ejemplo, bromuro de potasio en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno y/o agua, o con diacetoxiyodobenceno en un solvente apropiado, por ejemplo, cloruro de metileno, a temperaturas de, por ejemplo, 0 a 50°C; bajo condiciones de Swern, por ejemplo utilizando sulfóxido de dimetilo en presencia de cloruro de oxalilo, por ejemplo, a temperaturas reducidas tales como de -90 a 0°C, de preferencia en una base de nitrógeno terciario, tal como trietilamina o disopropiletilamina; bajo condiciones de Corey-Kim, por ejemplo utilizando sulfuro de dimetilo en presencia de N-cloro-succinimida; condiciones de Moffat-Pfitzner, por ejemplo, oxidación con sulfóxido de dimetilo en presencia de diciclohexilcarbodiimida; oxidación de Dess-Martin en presencia de Dess-Martin-periodinan(1,1 ,1-triacetoxi-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benciodozol-2(1 H)-ona) en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, por ejemplo, temperaturas de 0 a 50°C; o utilizando el complejo SO3/piridina en sulfóxido de dimetilo en ausencia o presencia de un solvente apropiado tal como cloruro de metileno a temperaturas de por ejemplo -30 a 30°C; o con preferencia más baja utilizando deshidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de óxido de plata, cobre, cobre-cromo, u óxido de zinc. Cuando se requiera, la estequiometría de los oxidantes se selecciona apropiadamente para evitar la sobre oxidación. La oxidación de un compuesto de la fórmula IV (o también un compuesto aldehido de la fórmula V obtenido preferiblemente como se describió antes) a un compuesto de la fórmula XVI, por ejemplo, puede presentarse con el reactivo de Jones (CrO3 en ácido sulfúrico acuoso/acetona), con dióxido de manganeso, con dicromato de piridinio o especialmente bajo condiciones de oxidación Inc., por ejemplo a través de la oxidación con clorito de sodio o hipoclorito de calcio en presencia de un ácido débil, preferiblemente un fosfato de di-ácido de metal alcalino, por ejemplo, fosfato bi-ácido de sodio, en un solvente apropiado o mezcla de solvente, por ejemplo, un alcohol tal como ter-butanol, 2-metil-2-buteno y/o agua, a temperaturas de, por ejemplo, 0 a 50°C. La reducción de un compuesto ácido de la fórmula XVI entonces se puede presentar utilizando agentes de reducción que permiten la reducción selectiva a un aldehido de la fórmula V, en donde R3 es hidrógeno y en donde R, R,, R3 y PG son como se definieron bajo la fórmula III. Los agentes de reducción, por ejemplo, se pueden seleccionar de hidruros de complejo apropiados, tales como, y el compuesto de la fórmula XVI también puede ser utilizado en la forma con un grupo carbo?ilo activado, por ejemplo, como halogenuro de ácido, éster activo, anhídrido (por ejemplo, mixto) o a través de activación in situ, por ejemplo, en una forma activa o a través de una activación como se describe más adelante para el acoplamiento de un compuesto de la fórmula XVI y un compuesto de la fórmula VI. Por ejemplo, en el caso de un cloruro ácido de un compuesto de la fórmula XVI, la reducción de un aldehido en la fórmula V se puede presentar con LiAIH(ter-butoxi)3(hidruro de litio-tri(ter-buto?i)aluminio) en un solvente apropiado, por ejemplo, se puede utilizar éter 2-metoxietilíco (diglima), o borohidruro de sodio o sus complejos. Alternativamente, la reducción puede presentarse a través de hidrogenación en presencia de catalizadores de hidrogenación parcialmente envenenados, por ejemplo, bajo condiciones de reacción de Rosenmund utilizando paladio/sulfato de bario e hidrógeno en un solvente apropiado, tal como agua, un alcohol, tal como metanol o etanol, dioxano, acetato de acetilo o mezcla de dos o más de estos solventes a temperaturas de costumbre por ejemplo de 0 a 80°C. En una modalidad adicional de esta primera modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V como ya se definió siempre que R3 sea hidrógeno, bajo condiciones de Grignard o tipo Grignard con un reactivo preparado a través de un compuesto de la fórmula VI: en donde Hal es halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, y PT es un grupo hidroxilo-protector con un metal, para dar un compuesto de la fórmula Vil, en donde R, RL y PG son como se definieron bajo la fórmula III y PT es un grupo hidroxilo-protector, de preferencia uno que pueda ser selectivamente removido sin la remoción del grupo protector PG, por ejemplo, 1 -fenil alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como bencilo, o una sal del mismo. Este paso de procedimiento como tal, así como un compuesto de la fórmula Vil o una sal del mismo, también forman modalidades de la invención. La diestéroselectividad de esta reacción puede ser muy alta, por ejemplo, mayor que 99:1, es decir, el otro posible diastereoisómero es prácticamente no observado. Esto muestra una alfa ventaja del uso del sistema de anillo de pirrolidina para esta conversión de esta manera también en la síntesis de inhibidores de renina, tales como alisciren. La reacción de preferencia se presenta con un metal que reacciona con el compuesto de la fórmula VI para dar el compuesto metálico correspondiente, por ejemplo, el compuesto metálico litio, sodio, hierro, zinc, estaño, indio, manganeso, aluminio o cobre, o MnX, (alquil)3MnLi-, o -CeX2 en donde X es halógeno tal como Cl, I ó Br, muy preferiblemente Br; u otro reactivo que se puede obtener con combinaciones de metal, tal como Mg/Fe, o aún más con ácidos Lewis tales como BF3; complejo de éter dietílico o MgBr2, o similares, para dar un reactivo de tipo Grignard para la reacción de tipo Grignard, o con magnesio proporcionando el reactivo de Grignard correspondiente con magnesio (Mg) como el metal para la reacción de Grignard, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter, tal como éter cíclico, por ejemplo, tetrahidrofurano, un éter alquílico, por ejemplo, éter dietílico, éter ter-butilmetílico, un hidrocarburo tal como tolueno, o un hidrocarburo hidrogenado, por ejemplo cloruro de metileno, a temperaturas de, por ejemplo, en la escala de 0 a 70°C. Los reactivos de Grignard o de tipo Grignard o compuestos orgánicos de litio son preferidos, y los reactivos de Grignard o de tipo Grignard son particularmente preferidos. El compuesto de la fórmula (VI) se puede preparar de acuerdo con métodos bien conocidos de acuerdo con los expertos en la técnica, ver por ejemplo, Houben-Weyl, Vol. 13/2a, página 53-526, la cual se incorpora aquí por referencia. En una modalidad más de esta primera modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende la desprotección de un compuesto de la fórmula Vil como ya se definió a través de la remoción del grupo hidroxi-protector PT, por ejemplo, en el de un grupo protector que puede ser removido a través de hidrogenación, tal como 1 -fenil alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo bencilo, a través de hidrogenación catalítica para dar un compuesto de la fórmula VIII: en donde R, R1f y PG son como se definieron bajo la fórmula III anterior o una sal del mismo. Este paso de procedimiento como tal así como un procedimiento de la fórmula VIII o una sal del mismo, también forman modalidades de la invención. La desprotección se presenta bajo condiciones estándares, por ejemplo en el caso de la remoción del grupo de protección a través de hidrogenación con hidrogeno en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal noble, por ejemplo, paladio, el cual puede estar presenta en un vehículo tal como carbón, en un solvente apropiado tal como alcohol, por ejemplo metanol o etanol o solventes no alcohólicos tales como (pero no se restringe a) tolueno o acetato de etilo, a temperaturas apropiadas, por ejemplo en la escala de 0 a 50°C. En una modalidad más de esta primera modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende oxidar un compuesto de la fórmula VIII en el grupo hidroxi primario a un compuesto aldehido de la fórmula IX: en donde R, R y PG son como se definieron bajo la fórmula III anterior, o una sal del mismo, que después se cicliza espontáneamente para producir un lactol de la fórmula X, que, ya sea en la misma mezcla de reacción (in situ) o después del aislamiento y en paso de procedimiento separado, como tal también forma una modalidad de la invención, después se oxida a una lactona de la fórmula XI: (XI) en donde en la fórmula X y XI R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III anterior. Esta secuencia de pasos de reacción de la reacción de un compuesto de la fórmula VIII a un compuesto de la fórmula XI como tal, así co o un compuesto de la fórmula IX o especialmente un compuesto de la fórmula X y/o XI, o sus sales, también forman modalidades de la invención. La oxidación de un compuesto de la fórmula VIII que da como resultado el lactol de la fórmula X, preferiblemente se presenta bajo las condiciones mencionadas como preferidas para la oxidación de un compuesto de la fórmula IV a un aldehido de la fórmula V, por ejemplo, por ejemplo, con SO3/piridina en presencia de sulfóxido de dimetilo en un solvente apropiado, tal como cloruro de metilo, preferiblemente en presencia de una base de nitrógeno terciario, tal como trietilamina, por ejemplo, a temperaturas de -30 a 50°C. La oxidación subsecuente al compuesto de la fórmula XI puede presentarse bajo las mismas condiciones de reacción empleando un exceso de algunos de los reactivos mencionados anteriormente o se puede aislar y oxidarse separadamente con los reactivos adicionales, por ejemplo, aquellos mencionados antes, muy preferiblemente utilizando TEMPO/diacetoxiyodo benceno. Alternativamente, también se puede o?idar en el alcohol primario sin efectuar al alcohol secundario al compuesto XI con el reactivo TPAP (perrutenato de tetra-N-propilamonio) por ejemplo, de acuerdo con lit. ref., S. Ley et al. Síntesis, 639 (1994). Este método es particularmente preferido. En una modalidad más de tal primera modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XI como ya se definió, o una sal del mismo, con una amina de la fórmula XII: (en donde el amido-nitrógeno también pude ser protegido si se desea y el grupo protector después puede ser removido en el compuesto protegido correspondiente de la fórmula XIII) o una sal del mismo, obteniendo un compuesto de la fórmula XIII, en donde R, R1t y PG son como se definieron para incompuesto de la fórmula III o una sal del mismo. Este paso del procedimiento como tal, así como un compuesto de la fórmula Xlll, o una sal del mismo, también forman modalidades de la invención. La reacción de preferencia se presenta bajo condiciones estándares para la formación de una amida a partir de una lactona, por ejemplo en un solvente apropiado o mezcla de solventes, por ejemplo en un éter, tal como éter ter-butilmetílico, de preferencia de un catalizador bifuncional con un grupo ácido débil y un grupo básico débil, por ejemplo, 2-hidro?ipiridina o prolina, en presencia de una base apropiada, por ejemplo, una base de nitrógeno terciario tal como trietilamina, a temperaturas apropiadas, por ejemplo en la escala de 0°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo, de 0 a 85°C. En una modalidad más de la primera modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende abrir el anillo en un compuesto en la fórmula Xlll a través de una abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica a un compuesto de la fórmula XIV: en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III o una sal del mismo. Este paso de reacción como tal también forma una modalidad de la invención. La abertura de anillo reductiva preferiblemente se presenta bajo condiciones que emplean metales apropiados como reductores, por ejemplo, bajo condiciones comparables con aquellas de una reducción de Birch con metales alcalinos y amoniaco l íquido, por ejemplo, con sodio o litio en presencia de amoniaco l íquido (N H3) en presencia o ausencia de un solvente adicional apropiado o mezcla de solventes, tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, y/o un alcohol , por ejemplo etanol a temperaturas inferiores por ejemplo de -90 a -20°C, por ejemplo apro?imadamente -78°C. Son posibles métodos de reducciones alternativos, por ejemplo, reducción con calcio en ter-butanol , otros métodos de reducción con calcio, litio-di-ter-butilbifeniluro, magnesio en antraceno, o simi lares, los cuales no requieren del uso de amoniaco l íquido y bajas temperaturas (<-20°C). Alternativamente, la abertura de anillos se puede efectuar a través de hidrogenación . Tales métodos son bien conocidos en la técnica y se describen en , por ejemplo, Houben-Weyl , Volumen 1 1 /1 , Stickstoffverbindungen I I , páginas 968 - 971 o D. Tourwé, et al. , Tetrahedron , 54, 1 753 ( 1998). En una modalidad más de la primera modalidad de la invención , un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren , comprende desproteger un compuesto de la fórmula XIV para dar el compuesto correspondiente de la fórmula XV (XV) el cual es farmacéuticamente activo, en especial como un inhibidor de renina, en donde R y RT son como se definieron para un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, y, si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV o una sal que se puede obtener en el compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo. Por ejemplo, PG es (lo cual se prefiere) un grupo alco?icarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como ter-buto?icarbonilo, la remoción puede presentarse bajo condiciones de costumbre, por ejemplo, en presencia de un ácido tal como un ácido hidrohálico, en un solvente apropiado tal como dio?ano, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Un aspecto especialmente importante de la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, que comprende abrir primero el anillo en un compuesto de la fórmula Xlll como se describió anteriormente reduciéndolo en forma selectiva a un compuesto de la fórmula XIV como se describió anteriormente, o una sal del mismo, y después desprotegiendo un compuesto de la fórmula XIV para dar el compuesto correspondiente de la fórmula XV o una sal del mismo, y, si se desea, convertir un compuesto libre que se puede obtener de la fórmula XV a una sal o una sal obtenible en el compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo. En una segunda modalidad adicional de acuerdo con la invención , un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina , tal como alisciren , comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVI (el cual se puede obtener como se describe anteriormente u o?idando un compuesto de la fórmula IV, en donde R3 es hidrógeno, esta reacción puede hacer uso de tales oxidantes que conducen a un aldehido correspondiente de la fórmula V, o una sal del mismo , y después oxidando el aldehido de la fórmula V adicionalmente al ácido carbólico de la fórmula XVI , o una sal del mismo, por ejemplo a través de reacciones análogas a través de aquellas descritas anteriormente) como se describió antes, o una sal del mismo, (que se puede obtener preferiblemente como se describió antes, en donde la síntesis de un compuesto de la fórmula XVI es primer descrito), en donde R, RL y PG son como se definieron anteriormente para un compuesto de la fórmula I I I , o una sal del mismo, con un reactivo capaz de activar el grupo carbo?ilo, especialmente capaz de transformarlo a un halogenuro ácido, un anhídrido ácido mi?to, una carbonil-imidazolida o una "amida de Weinreb" y después que reaccione con un derivado metalo-orgánico de un compuesto de la fórmula VI como se definió anteriormente, en especial un derivado de zinc, litio o magnesio, a un compuesto de la fórmula XVI I : (XVII) en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III y PT es como se definió para un compuesto de la fórmula VI, o una sal del mismo. Este paso de procedimiento como tal, así como un compuesto de la fórmula XVII, o una sal del mismo, también forman modalidades de la invención. La activación del grupo carboxilo en un compuesto de la fórmula XVI para formar un derivado reactivo del mismo, preferiblemente se presenta bajo condiciones de condensación de costumbre, en donde entre los posibles derivados reactivos de un ácido de la fórmula XVI, se prefieren los esteres reactivos (tales como el hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo o éster N-hidroxisuccinimida), imidazolida, una "amida de Weinreb", halogenuros ácidos (tales como el cloruro o bromuro ácido) o anhídridos reactivos (tales como anhídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídrido simétricos). También se pueden formar in situ derivados de ácido carbónico reactivo. Esta reacción se realiza disolviendo los compuestos de la fórmula XVI en un solvente adecuado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, A/,A/-dimetilformamida, A/,/V-deimetilacetamida, ?/-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y a través de la adición de una base adecuada, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIEA) o ?/-metilmorfol¡na y, si el derivado reactivo del ácido de la fórmula II se forma in situ, un agente de acoplamiento que forma un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula XVI in situ, por ejemplo diciclohe?ilcarbodiimida/1-hidro?ibenzotriazol (DCC/HOBT); cloruro bis(2-o?o-3-o?azolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de O-(1 ,2-dihidro-2-o?o-1-piridil)-?/,?/,A/',A/'-tetrametiluronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il)- N,N,N'-N '-tetra metil uro rio (TBTU); hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tripirrolidinofosfonio- (PyBOP), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida/hidro?ibenzotriazol o/1-hidro?i-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT o EDC/HOAt) o HOAt solo, o con (1-cloro-2-metil-profenil)-dimetilamina. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre apro?imadamente -20 y 50°C, en especialmente entre 0°C y 30°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La reacción se realiza preferiblemente bajo un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno o argón. La reacción subsecuente con un derivado metalo-orgánico de un compuesto de la fórmula VI, especialmente un derivado de zinc, litio o magnesio, o un derivado adicional de manganeso, aluminio o cobre, entonces preferiblemente se presenta bajo condiciones de costumbre, por ejemplo análogas a las condiciones de Grignard o de tipo Grignard mencionadas anteriormente para la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un aldehido de la fórmula V. En una modalidad más de tal segunda modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende la reducción de un compuesto de la fórmula XVII bajo condiciones estereoselectivas y la desprotección del compuesto resultante bajo la remoción del grupo hidro?i-protector PT para dar un compuesto en la fórmula VIII como se describió anteriormente, o una sal del mismo. La reducción bajo condiciones estereoselectivas preferiblemente se presenta en presencia de un reductor estereoselectivo, tal como LiAIH(O-ter-butilo)3, LiBH(sec-butilo)3(Selectride®), selectrida de potasio, o borohidruro/o?aazaborolidina (("catalizadores de CBS" originalmente basándose en el trabajo de Corey, Bakshi y Shibata, que se pueden sintetizar in situ a partir de un alcohol amino y borano), o a través de hidrogenación estereoselectiva, por ejemplo, en presencia de catalizadores tales como [Ru2CI ((S-o R-)BINAP]NEt3; las reacciones se presentan bajo condiciones de costumbre, por ejemplo, en solventes apropiados tales como tetrahidrofurano, metanol, etanol. O mezclas de dos o más de estos solventes, por ejemplo a temperaturas de -80 a 50°C (ver, por ejemplo, Rüeger et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41_, 10085). La desprotección después se presenta bajo condiciones estándares, por ejemplo, si PT es un grupo protector que puede ser removido a través de hidrogenación tal como 1-fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo bencilo, a través de hidrogenación catalítica, por ejemplo bajo condiciones análogas a aquellas mencionadas anteriormente para la desprotección de un compuesto en la fórmula Vil. Un compuesto de la fórmula VIII además puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula X, o una sal del mismo, como se mencionó anteriormente, el cual puede después hacerse reaccionar a través de los pasos de reacción mostrados anteriormente para producir un compuesto de la fórmula XV o una sal del mismo. Alternativamente, un compuesto de la fórmula VIII como se definió antes, o una sal del mismo que se puede obtener o de preferencia que se obtiene ya sea de acuerdo con la primera o la segunda modalidad de la invención, además puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula XVIII (XVIII) en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III, o una sal del mismo, a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolífica del anillo pirrolidina. Este paso de procedimiento como tal, así como un compuesto de la fórmula XVIII, o una sal del mismo, también forman una modalidad de la invención. La abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica preferiblemente se presenta bajo condiciones como aquellas mencionadas anteriormente para la abertura de anillo en un compuesto de la fórmula XIV. Alternativamente, un compuesto de la fórmula Vil como se definió anteriormente, o una sal del mismo que se puede obtener de preferencia que se obtiene ya sea de acuerdo con la primera o la segunda modalidad de la invención, además puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula XVIII directamente sin un paso de desprotección separado: (XVISI) en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III, o una sal del mismo, a través de abertura de anillo reactiva o hidrogenolítica del anillo pirrolidina. Este paso de procedimiento como tal, así como un compuesto de la fórmula XVIII, o una sal del mismo, también forman una modalidad de la invención. La abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica preferiblemente se presenta bajo condiciones como aquellas mencionadas anteriormente para la abertura de anillo en la fórmula XIV. Este método es particularmente preferido cuando PT es un grupo protector que se puede remover bajo condiciones de la abertura reductiva, en particular si PT es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como bencilo. Un compuesto de la fórmula XVIII después puede ser oxidado en una modalidad adicional de la primera o segunda modalidad de la invención, en un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren (comparablemente como un compuesto de la fórmula VIII con anillo de pirrolidina abierto análogo a un compuesto de la fórmula IX preferiblemente bajo condiciones como las descritas para esa reacción) a un lactol de la fórmula XIX: en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III, o una sal del mismo (en donde tanto esta reacción así como un compuesto de la fórmula XIX o una sal del mismo, son también modalidades de la presente invención), los cuales, ya sea en la misma mezcla de reacción (in situ) o después de aislamiento, se aisla después a una lactona de la fórmula XX: (XX) en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III, o una sal del mismo (en donde esta reacción como tal también es una modalidad de la presente invención), la reacción preferiblemente se presenta bajo condiciones análogas a aquellas descritas antes para la oxidación de un compuesto de la fórmula X a un compuesto de la fórmula XI. Una lactona de la fórmula XX o una sal de la misma, también se puede obtener directamente a partir de un compuesto de la fórmula XVIII. En este caso, la reacción también de preferencia se presenta bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la oxidación de un compuesto de la fórmula X a un compuesto de la fórmula XI. Una lactona de la fórmula XX, a una sal del mismo, también es una nueva modalidad preferida de acuerdo con la invención. Un compuesto de la fórmula XX entonces puede, en una modalidad adicional de la primera y segunda modalidades de la invención en un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, reaccionar con un compuesto de la fórmula XII definido anteriormente (si está en forma protegida con subsecuente desprotección de la amina-nitrógeno), de preferencia bajo condiciones de reacción análogas como se describe aquí, a un compuesto de la fórmula XIV como se describió anteriormente, o una sal del mismo (en donde esta reacción como tal también es una modalidad de la invención). Este último después puede ser desprotegido como se describió anteriormente para dar el producto final de la fórmula XV descrita anteriormente o una sal del mismo. En una tercera modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Vil o una sal del mismo como se definió anteriormente (que se puede obtener de acuerdo con la primera o segunda modalidad de la invención) a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica a un compuesto de la fórmula XXI: en donde R, R1f y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III y PT es un grupo hidroxi-protector, o una sal del mismo (en donde este paso de reacción como tal, así como un compuesto de la fórmula XXI, o una sal del mismo, especialmente PG = benciloxicarbonilo y PT es bencilo o en donde PG es hidrógeno y PT es bencilo, también forman modalidades de la invención. La abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica preferiblemente se presenta bajo condiciones como aquellas mencionadas anteriormente para la abertura de anillo en un compuesto de la fórmula XIV. Un compuesto de la fórmula XXI o una sal del mismo, después se puede hacer reaccionar en analogía a un compuesto de la fórmula VIII anterior a través de la remoción del grupo protector para dar un compuesto de la fórmula XVIII anterior como se describió anteriormente, o una sal del mismo que después se puede transformar adicionalmente por ejemplo, a través de los compuestos XIX y XX y XIV y de preferencia bajo condiciones de reacción análogas, o en cada caso una sal del mismo, a un compuesto de la fórmula XV como se definió anteriormente o una sal del mismo. En una cuarta modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X o una sal del mismo, como se definió anteriormente, a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica a un compuesto de la fórmula XIX como se mostró anteriormente, o una sal del mismo, tal reacción como tal también es una modalidad de la invención. La abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica preferiblemente se presenta bajo condiciones como aquellas mencionadas anteriormente para la abertura de anillo en un compuesto de la fórmula XIV.

En una modalidad más de la cuarta modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende o?idar un compuesto de la fórmula XIX, o una sal del mismo, para dar un compuesto de lactona de la fórmula XX o una sal del mismo, como se describió anteriormente (preferiblemente bajo condiciones de reacción análogas a aquellas para la o?idación de un compuesto de la fórmula XX a un compuesto de la fórmula XI como se dio anteriormente), que, en una modalidad de esta cuarta modalidad de la invención, después se hace reacción con un compuesto de la fórmula XII o una sal del mismo como se descrió anteriormente, de preferencia bajo condiciones de reacción a aquellas descritas para la reacción de un compuesto de la fórmula XI con un compuesto de la fórmula XII, para dar un compuesto de la fórmula XIV como se describió anteriormente, o una sal del mismo, que después, en una modalidad adicional de esta cuarta modalidad de la invención, puede ser desprotegido a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, como se describe anteriormente, de preferencia bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la desprotección de un compuesto de la fórmula XIV. En una quinta modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XI como se describe anteriormente, o una sal del mismo, a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica para dar un compuesto de la fórmula XX, o una sal del mismo, como se describe anteriormente (en donde esta reacción como tal también forma una modalidad de la invención). La abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica preferiblemente se presenta bajo condiciones como aquellas mencionadas anteriormente para la abertura de anillo en un compuesto de la fórmula XIV.

En una modalidad adicional de esta quinta modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula XII o una sal del mismo, como se describe anteriormente, de preferencia bajo condiciones de reacción análogas a aquellas mencionadas anteriormente para la reacción de un compuesto de la fórmula XI con un compuesto de la fórmula XII, para dar un compuesto de la fórmula XIV como se describió anteriormente, o una sal del mismo, que después, en una modalidad adicional de esta quinta modalidad de la invención puede ser desprotegido a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, como se describe anteriormente, de preferencia bajo condiciones de reacción análogas a aquellas descritas anteriormente para desprotección de un compuesto de la fórmula XIV. En una se?ta modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V como se describe anteriormente, o una sal del mismo, en donde R3 es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula XXII: en donde Y es Ph3P+ o (AlkO)2P(O) en donde Alk es preferiblemente alquilo, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, (ambos de los cuales también pueden ser preparados in situ, respectivamente) y R? es hidroxi, hidroxi protegido, amino o NH-CH2C(CH3)2-CONH2, dando como resultado un compuesto de la fórmula XXIII, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III y Rx es como se definió para un compuesto de la fórmula XXII; o una sal del mismo. Este paso de procedimiento como tal, así como un compuesto de la fórmula XXIII o una sal del mismo, también forman modalidades de la invención. Aquí, la invención se presenta en presencia de una base adecuada por ejemplo, hidruro de sodio, litio butílico, litio he?ílico, litio ciclohe?ílico o diisopropilamida de litio, en solventes apropiados, tales como éteres, por ejemplo, tetrahidrofurano, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, o hidrocarburos halogenados, por ejemplo, cloruro de metileno o mezclas de dos o más de estos solventes, por ejemplo a temperaturas entre -78°C y 1 00°C. En una modalidad más de esta se?ta modalidad de la invención , un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren , comprende o?idar un compuesto de la fórmula XXI I I o una sal del mismo, bajo abertura reductiva o hidrogenol ítica del anillo pirrolidina y la formación de un anillo aziridino en la fórmula XXI I I para dar un compuesto de la fórmula XIV: en donde R, R1 t y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula I I I y R? es como se definió para un compuesto de la fórmula XXI I ; o una sal del mismo. Este paso de procedimiento como tal , así como un compuesto de la fórmula XXIV o una sal del mismo, también forman modalidades de la invención . La abertura de anillo reductiva o hidrogenol ítica preferiblemente se presenta bajo condiciones como aquellas mencionadas anteriormente para la abertura de anillo en un compuesto de la fórmula XIV. En una modalidad adicional de esta se?fa modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXIV o una sal del mismo, bajo abertura de anillo para dar un compuesto de la fórmula XX, o una sal del mismo, si R? en el compuesto de la fórmula es OH (o si es hidro?i protegido y el grupo hidro?i-protector primero es removido para dar OH). La reacción de abertura de anillo, por ejemplo, se puede presentar bajo condiciones acidas o básicas, de preferencia en presencia de solventes apropiados, por ejemplo, alcoholes tales como etanol o metanol, éteres tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos, tales como tolueno, o hidrocarburos hidrogenados tales como cloruro de metilo, por ejemplo a temperaturas de entre 0°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción respectiva. Un compuesto de la fórmula XX, o una sal del mismo, entonces puede ser una modalidad preferida de la se?ta modalidad de la invención, y puede ser convertido a un compuesto de la fórmula XIV como se describió anteriormente, o una sal del mismo, haciendo reaccionar con un compuesto de la fórmula XII como se definió anteriormente a un compuesto de la fórmula XIV como se definió anteriormente, de preferencia bajo condiciones de reacción análogas a aquellas mencionadas antes; que, en una modalidad preferida adicional de la se?ta modalidad de la invención, después puede hacer desprotegido a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, de preferencia bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la desprotección a un compuesto de la fórmula XIV. En una modalidad adicional de esta se?ta modalidad de la invención, un procedimiento para la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisciren, comprende o?idar un compuesto de la fórmula XXIV, o una sal del mismo, en donde R? es NH- CH2C(CH3)2-CONH2, bajo condiciones de anillo (con condiciones preferiblemente análogas a aquellas descritas en el párrafo anterior) para dar un compuesto de la fórmula XIV o una sal del mismo. Este último después puede en una modalidad adicional de esta versión de la se?ta modalidad de la invención, ser desprotegido a un compuesto de la fórmula XV o una sal del mismo, de preferencia bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para la desprotección de un compuesto de la fórmula XIV. Todas estas diferentes rutas de síntesis muestran que con el compuesto de la fórmula III se ha encontrado un nuevo compuesto altamente importante, que es un intermediario central para un número de posibles rutas de síntesis especialmente para la síntesis de inhibidores de renina, tal como alisciren. Por lo tanto, este compuesto de la fórmula III, o una sal del mismo, así como su síntesis forman modalidades muy altamente preferidas de la invención. A continuación se listan definiciones de varios términos utilizados para describir los intermediarios novedosos y los pasos de síntesis de la presente invención. Estas definiciones, ya sea reemplazando una, más de una, o todas las e?presiones generales o símbolos utilizados en la presente descripción y de esta manera produciendo diferentes modalidades preferidas de la invención, preferiblemente se aplican a los términos como se utilizan a través de la especificación, a menos que de otra manera se limite en casos específicos ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una porción con especialmente hasta e incluyendo a lo mucho 4 átomos de carbono, tal porción siendo ramificada (una o mas veces) o de cadena recta y unida a través de un carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es n-pentilo, n-he?ilo o n-heptilo o preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo. Halo o halógeno preferiblemente es fluoro, cloro, bromo o yodo, muy preferiblemente, fluoro, cloro o bromo; cuando se menciona halógeno, este puede significar que uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, hasta tres) están presentes, por ejemplo en halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo. Alquilo preferiblemente tiene hasta 20 átomos de carbono y muy preferiblemente es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Alquilos de cadena recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces). Muy preferiblemente es metilo. Alco?ialquilo es alquilo (el cual de preferencia es como se definió) está sustituido en un carbono, preferiblemente en un carbono terminal (en una posición tp), con un grupo alquilo?i (= alco?i) en donde alquilo es como se definió anteriormente, de preferencia alco?i de 1 a 7 átomos de carbono. Como alco?ialquilo, es especialmente preferido 3-meto?ipropilo. Pueden estar presentes grupos protectores (también bajo "Condiciones de Procedimiento Generales") y deben proteger los grupos funciones contra reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, o?idaciones, solvolísis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que por sí mismos se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias indeseadas, para remover, típicamente a través de solvólisis, reducción, fotolisis o también a través de actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o fácilmente puede establecer, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente y más adelante. De preferencia, si dos o más grupos protectores están presentes en un intermediario mencionado aquí, estos se seleccionan de manera que, si uno de los grupos necesita ser removido, esto puede ser realizado selectivamente, por ejemplo, utilizando dos o más grupos protectores que se pueden desdoblar bajo diferentes condiciones, por ejemplo, una clase a través de hidrólisis moderada, la otra a través de hidrólisis bajo condiciones más duras, una clase a través de hidrólisis en presencia de un ácido, la otra a través de hidrólisis en presencia de una base, o una clase a través de desdoblamiento reductivo (por ejemplo, a través de hidrogenación catalítica), la otra a través de hidrólisis, o similares. Como grupo hidro?ilo-protector, cualquier grupo que sea apropiado para la protección reversible de grupos hidro?i es posible, por ejemplo, aquellos mencionados en los libros de te?to estándares bajo "Condiciones de Procedimiento Generales". Un grupo hidro?ilo-protector, justo por mencionar algunos ejemplos, puede ser seleccionado a partir de un grupo que comprende (especialmente que consiste de) un grupo sililo-protector, especialmente diaril-alquilo inferior-sil ito , tal como difenil-ter-butilsililo, o muy preferiblemente tri-alquil sililo inferior, tal como íer-butildimetilsililo o tri metí Isililo; un grupo acilo, por ejemplo alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoilo; alco?icarbonilo inferior; tal como rer-buto?icarbonilo (Boc), o fenilalco?icarbonilo inferior, tal como bencilo?icarbonilo; tetrahidropiranilo; 1 -fenil alquilo inferior no sustituido o sustituido, tal como bencilo o p-metoxibencilo, y metroximetilo. Son especialmente preferidos Boc (selectivamente removible a través de hidrólisis) y bencilo (selectivamente removible a través de hidrogenación). Como grupo amino-protector, cualquier grupo que sea apropiado para la protección reversible de grupos hidro?i es posible, por ejemplo, aquellos mencionados en los libros de te?to estándares bajo "Condiciones de Procedimiento Generales". Un grupo amino-protector puede, justo por mencionar algunos ejemplos, seleccionarse de un grupo que comprende (especialmente que consiste de) acilo (especialmente el residuo de un ácido carbónico orgánico unido a través de su grupo carbonilo o un ácido sulfónico orgánico unido a través de su grupo sulfonilo), arilmetilo, mercapto eterificado, 2-acilo-alquenilo inferior-1, sililo o N-alquilpirrolidinilideno inferior. Los grupos amino-protectores preferidos son alco?icarbonilo inferior, íer-buto?icarbonilo (Boc), fenilalco?icarbonilo inferior, tal como bencilo?icarbonilo, fluorenil alco?icarbonilo inferior, tal como fluorenilmeto?icarbonilo, 2-alcanoilo inferior-alquenilo inferior-1-2 y alco?icarbonilo inferior-alquenilo inferior-1-2, se da mayor preferencia a iso-butirilo, benzoilo, feno?iacetilo, 4-ter-butilfeno?iacetilo, N,N-dimetilformamidinilo, N-metilpirrol id i n-2-ilideno o especialmente fer-buto?icarbonilo. Un grupo X distinto a hidro?i o hidrógeno preferiblemente es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, tal como cloro, bromo o yodo, o la porción acilo?i derivada de un ácido sulfónico orgánico, tal como un alcansulfonilo?i, especialmente alcansulfonilo?i de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metansulfonilo?i, haloalcansulfonilo?i, especialmente haloalcansulfonilo?i de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometan-sulfonilo?i, o arilsulfonilo?i sustituido o no sustituido, tal como toluolsulfonilo?i (tosilo?i). El arilo no sustituido o sustituido es preferiblemente una porción arilo mono- o policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica o tricíclica con de 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo (muy preferido), naftilo (muy preferido) indenilo, fluorenilo, acenaptilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y está no sustituido o sustituido por una o más, especialmente una a tres porciones, preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tales como trifluorometilo, halógeno, especialmente fluoro, cloro, bromo o yodo, hidro?i, alco?i de 1 a 7 átomos de carbono fenilo?i, naftilo?i, fenil- o naftil-alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo?i de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcanoilo?i de 1 a 7 átomos de carbono, amino, mono- o di(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o fenil- o naftil-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carbo?i, alco?icarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenil-alquilo?icarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alco?icarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbomoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, ciano, sulfa, sulfamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo y nitro. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula XV o generalmente sales de cualquiera de los intermediarios mencionados aquí, en donde las sales no son e?cluidas por razones químicas, los e?pertos en la técnica fácilmente lo entenderán. Estas se pueden formar en donde grupos formadores de sal, tales como grupos básicos o ácidos, están presentes y pueden e?istir en una forma disociada, por lo menos parcialmente, por ejemplo en una escala de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o pueden ser aislados especialmente en forma sólida, especialmente en forma cristalina.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula XV o cualquiera de los intermediarios mencionados aquí, con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo imino o amino), especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carbo?ílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidro?imaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido N-ciclohe?ilfulfámico, ácido N-metilo, N-etilo o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos tales como ácido ascórbico. En presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxi o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo, sales de metal o de amonio, tales como sales de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo, sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas tales como monoaminas terciarias, por ejemplo, trietilamina o tri(2-hidro?ietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N.N'dimetilpiperazina. Cuando un grupo ácido y un grupo básico están presentes en la misma molécula, un compuesto de la fórmula XV o cualquiera de los intermediarios mencionados anteriormente también pueden formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación de los compuestos de la fórmula XV o en general para cualquiera de los intermediarios mencionados aquí, es posible también utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres de la fórmula XV (cuando sea aplicable comprendido en preparaciones farmacéuticas), y, por lo tanto, estas se prefieren por lo menos en el caso de compuestos de la fórmula XV. En vista de la estrecha relación entre los compuestos e intermediarios en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser utilizadas como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sus sales, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida" e "intermediarios" aquí anteriormente y después, especialmente a compuesto(s) de la fórmula XV, se debe entender que se hace también referencia a una o más sales de los mismos o una mezcla de un compuesto libre correspondiente, intermediario o material de partida y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales pretende incluir también cualquier solvato, precursor metabólico, tal como éster o amida el compuesto de la fórmula XVI, o una sal de cualquiera de uno o más de estos, según sea apropiado y e?pediente y si no se menciona e?plícitamente de otra manera. También se incluyen diferentes formas de cristal que se pueden obtener.

Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, materiales de partida, intermediarios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, esto pretende significar un compuesto (preferido) o más compuestos individuales, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos o similares, en donde el singular o el artículo indefinido ("un", "uno, una") se utiliza, no pretende e?cluir la forma plural, pero solamente de preferencia significa "uno". Los materiales de partida son especialmente los compuestos de la fórmula I, VI, XII y/o XXI mencionados aquí, los intermediarios son especialmente compuestos de la fórmula III, IV, V, Vil, VIII, IX, X, XI, Xlll, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII y/o XXIV. La invención se refiere también a método para la síntesis de los materiales de partida (por ejemplo, de la fórmula I, VI, XII y/o XXI) y especialmente los intermediarios de la fórmula III, IV, V, Vil, VIII, IX, X, XI, Xlll, XIV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII y/o XXIV mencionados anteriormente a partir de sus precursores respectivos como se mencionó antes, incluyendo métodos con los pasos individuales de una secuencia que conduce a un compuesto de la fórmula XV, más de uno o todos los pasos de tal síntesis y/o sustancias farmacéuticamente activas, especialmente inhibidores de renina, muy preferiblemente alisciren, incluyendo métodos con los pasos individuales de una secuencia que conduce a un compuesto de la fórmula XV, más de uno o todos los pasos de tal síntesis y/o sustancias farmacéuticamente activas, y/o su uso en la síntesis de compuestos farmacéuticamente activos, tales como inhibidores de renina, especialmente alisciren.

Condiciones Generales del Procedimiento Lo siguiente, de acuerdo con el conocimiento de un e?perto en la técnica sobre posibles limitaciones en el caso de reacciones individuales, se aplica en general a todos los procedimientos mencionados aquí anteriormente y más adelante, mientras que las condiciones de reacción específicamente mencionadas antes o más adelante son preferidas. En cualquiera de las reacciones mencionadas aquí anteriormente y después, se pueden utilizar grupos protectores cuando se ha apropiado o deseado, aún si no se menciona específicamente, para proteger los grupos funcionales que no pretenden tomar parte en una reacción dada, y que pueden ser introducidos y/o removidos a etapas apropiadas o deseadas. Las reacciones que comprenden el uso de grupos protectores por lo tanto, se incluyen según sea posible cada vez que las reacciones sin un mencionado específico de protección y/o desprotección se describen en esta especificación. Dentro del alcance de esta descripción, solamente un grupo fácilmente removible que no es un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula XV es designado como un "grupo protector", a menos que el contexto indique otra cosa. La protección de grupos funcionales a través de tales grupos protectores, los mismos grupos protectores, y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción se describen en, por ejemplo, trabajos de referencia estándares, tales como J.F.W.

McOmie, "Protective Groups in Organic Chemisty", Plenum Press, London and New Cork 1973, en T. W. Greene y P.G.M Wunts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editors: E. Gross y J.Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a. edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jukubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlarg Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, an Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlendydrate: Monosaccharide und Derívate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Sttuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que estos pueden ser removidos fácilmente (es decir, sin la ocurrencia de reacciones secundarias no deseadas) por ejemplo a través de solvólisis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, a través de desdoblamiento enzimático). Los grupos protectores diferentes pueden ser seleccionados de manera que puedan ser removidos selectivamente en diferentes pasos, mientras que otros grupos protectores permanecen intactos. Las alternativas correspondientes pueden ser seleccionadas fácilmente por el experto en la técnica a partir de aquellas dadas en los trabajos de referencia estándares mencionados anteriormente o la descripción de los Ejemplos dados aquí. Todos los pasos de procedimiento antes mencionados pueden ser realizados bajo condiciones de reacción que son conocidas per se, preferiblemente aquellos mencionados en forma específica, en ausencia de, por costumbre, en presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente solventes o diluyentes que son inertes hacia los reactivos utilizados y disolverlos, en ausencia o presencia de catálisis, o agentes de condensación o neutralización, por ejemplo, cambiadores de iones, tales como cambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en la escala de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo, de -80 a -60°C, a temperatura ambiente, de -20 a 40°C, o a temperatura de reflujo, abajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando es apropiado bajo presión y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales esos solventes que son adecuados para cualquier reacción particular pueden ser seleccionados, incluyen aquellos mencionados específicamente, o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dio?ano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, amidas acidas, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos ácidos carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoíco inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripción de los procedimientos. Tales mezclas de solvente también se pueden utilizar en procesamiento, por ejemplo, a través de cromatografía o división. Cuando se requiera o se desee, se pueden utilizar solventes libres de agua o absolutos. Cuando se requiere, el procesamiento de las mezclas de reacción, especialmente con el fin de aislar compuestos o intermediarios deseados, sigue procedimientos y pasos de costumbre, por ejemplo, seleccionados del grupo que consiste de, pero no se limita a extracción, neutralización, cristalización, cromatografía, evaporación, secado, filtración, centrifugación y similares. La invención también se refiere a aquellas formas del procedimiento donde un compuesto que se puede obtener como intermediario en cualquier etapa del procedimiento, se utiliza como material de partida y los pasos de procedimiento restantes son realizados, o en donde un material de partida se pone bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo, en forma protegida en la forma de una sal, o un compuesto que se puede obtener a través de un procedimiento de acuerdo con la invención, se produce bajo las condiciones de procedimiento y se procesa adicionalmente in situ. En el procedimiento de la presente invención, preferiblemente se utilizan esos materiales de partida que dan como resultado los compuestos de la fórmula XV, como se describió en forma preferida. Se da preferencia especial a las condiciones de reacción que son idénticas o análogas a aquellas mencionadas en los Ejemplos. La invención se refiere también a compuestos de partida numerosos e intermediarios descritos aquí. Especialmente aquellos que conducen a los compuestos mencionados como se prefiere en la presente. La invención en especial se refiere a cualquiera de los métodos descritos anteriormente y más adelante aquí que conducen a alisciren, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance, mientras que, por otro lado, representan modalidades preferidas de los pasos de reacción, intermediarios y/o el procedimiento de fabricación de alisciren, o sus sales. Cuando se mencione en los Ejemplos, "boc", representa ter-buto?icarbonilo.

Ejemplos: I. Síntesis de éster ter-butílico de ácido (1S, 3S, 5S)-5-ter-butoxicarboniloximetil-3-isopropil-2-r4-meto?¡-3-(3-meto?i-propo?i)-fen¡npirrolidin-1-carbo?ílico, 3.

A Variante que emplea cloruro de tionolo: Una solución de 2.15g de éster (2S, 4S)-2-tertbuto?icarbonilamino-4-[4-metoxi-3-(4-meto?i-butil)-bencil]5-metil-hexílico de ácido carbónico, éster ter-butílico 1 en 30 mi de tolueno seco se trato con 1.07 g de piridina y 0.68 g de cloruro de tionilo se agregaron gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se seco a temperatura ambiente durante 3 horas y se agregaron 0.22 g de etanol y 30 mi de agua. El sistema de dos fases se e?trajo y la capa orgánica se removió y se lavó con 20 mi de una solución de sulfato ácido de sodio acuosa al 10%, seguido por 20 mi de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Finalmente, la fase orgánica se lava dos veces con 20 mi de agua y el solvente se removió al vacío para dar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de etano/acetato de etilo, proporciona, por ejemplo, 1.04 g de 3 como un aceite con un negativo[a]d (medido: por ejemplo, -39.1) a c=1, CHCI3.

B Variante que emplea cloruro de metansMltfonplo: Una solución de 1.98 g de éster ter-butílico de éster (2S, 4S)-2-tertbuto?icarbonilamino-4-[4-meto?i-3-(4-meto?i-butil)-bencil]5-metil-he?ílico de ácido carbónico il en 20 mi de tolueno seco se trato con 0.044 g de dimetilaminopiridina y 0.55 g de trietilamina y se enfrío a 0°C. Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo (0.43 g) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó, durante 30 horas. La mezcla se diluyó con 20 mi de agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con 20 mi de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y finalmente la fase orgánica se lava dos veces con 20 mi de agua y el solvente se removió al vacío para dar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de etano/acetato de etilo, proporciona, por ejemplo, 1.64 g de 3 como un aceite. El producto muestra un negativo[a]d (medido: por ejemplo, -39.1) a c=1, CHCI3. C Vanante que emplea tpfenilffosfina/yoduiro: Una solución de éster ter-butílico de éster (2S, 4S)-2-tertbuto?icarbonilamino-4-[4-meto?i-3-(4-meto?i-butil)-bencil]5-metil-he?ilo de 1.48 g de ácido carbónico 11 en 15 mi de tolueno/acetonitrilo seco (85/15) se trato con 0.58 g de imidazol a temperatura ambiente. Se agregó trifenilfosfina (1.14 g), seguido por la adición gota a gota de 1.11 g de yoduro en 15MI de tolueno/acetonitrilo (85/15) en 15 minutos. La mezcla se reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se extinguió con 20 mi de una solución al 5% de tiosulfato de sodio. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con 20 mi de salmuera. El solvente se removió bajo vacío y el aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice para dar, por ejemplo, 1.24 g de 3 como un aceite. D Variante que emplea una resina de intercambio de ion Masa Exacta - 555 lasa Exacta - 537 Fórmula Molecular = C29H49N09 Fórmula Molecular C29H47MOS Se disolvieron a temperatura ambiente 45.70 g de éster ter-butílico de éster (2S, 4S)-2-tertbuto?icarbonilamino-4-[4-meto?i-3-(4-metoxi-butil)-bencil]5-metil-hexílico de ácido carbónico H (HPLC 95.0% b.a., 78.1 mmoles), en 390 mi de acetonitrilo. A la solución se le agregaron 11.6 g (55,0 mequ) Amberlyst 15 (Fluka 06423, 4.7 mequ/g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la filtración y evaporación de filtrado a 50°C y 50 mbarias proporcionó el residuo como un aceite incoloro transparente. Pureza HPLC 97.2% b.a. El material de partida 1 puede ser preparado de acuerdo con el siguiente método: Preparación del compuesto 1 a través de la reducción de la aril cetona correspondiente con LiBH . En un matraz de tres cuellos de 350 mi se disolvieron 34.5 g (62.3 mmoles) de bis-Boc-aril cetona en 400 mi de etanol y 3.5 mi de agua. A esta solución se agregó una solución de 40.7 g de LiBH en 32 mi de THF a través de un embudo de goteo en 15 minutos a temperatura ambiente. El embudo de caída se enjuagó con 8 mi de THF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó una cantidad adicional de 13.6 g de LiBH4 en una mezcla de 10 mi de THF y un mi de agua. La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 horas, y después se enfrió a 0°C. La reacción se extinguió con 125 mi de ácido acético seguido por un procesamiento de extracción con 500 mi de agua y 500 mi de TBME. La fase orgánica se secó a través de sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar un aceite muy viscoso que consiste de una mezcla de alcoholes bencílicos epiméricos en una relación de (8:1). II. Síntesis de éster ter-butílico de ácido (2R. 2S. 5S)-5-h¡drox¡metil-3-isopropil-2-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-fenillpirrolidin-1-carboxílico 6: Una solución de 2.52 g de pirrolidina 3 en 2.5 mi de metanol se trataron con 3.87 g de carbonato de potasio, y la suspensión se calentó a 45°C y se agitó a esta temperatura durante 4 horas.

La reacción después se diluyó con 60 mi de éter ter-butilmetílico y 20 mi de agua y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con una carga adiciona de 40 mi de éter ter-butilmetílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 20 mi de agua y el solvente se removió al vacío para dar el alcohol 6 como un aceite. Se encontró un negativo[a]d a c=1, CHCI3. 1H-NMR (d6-DMSO/D2O, 300K) 6.90-6.80(3H), 4.03-3.90(3H), 3.80(1H), 3.75(3H), 3.55-3.45(3H), 3.23(3H), 3.05(1H), 2.00-1.80(3H), 1.65(1H), 1.40(9H), 1.20(1H), 0.74(6H).

Ruta alternativa para éster ter-butílico de ácido (2R, 3S, 5S)-5-hidro?imetil-3-isopropil-2-r4-meto?i-3-(3 meto?i-propo?O-fenill-pirrolidin-1-carbo?ílico 6 Síntesis de ácido ((2S,4S,5R)-4-isopropil-5-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propo?i)-fen¡p-pirrolid¡n-2-il)-metanol (Z)-but-2-enodioico 1/ sal 6: A una solución de 5.56 g de éster ter-butílico de éster (2S, 4S)-2-tertbuto?icarbonilamino-4-[4-meto?i-3-(4-meto?i-butil)-bencil]5-metil-he?ílico de ácido carbónico (1) en 28 m de etanol absoluto, se agregaron 2.5 mi de ácido clorhídrico acuoso al 37% (o una cantidad equivalente de ácido clorhídrico en etanol 2 M) a 0-5°C. Después de agitar durante 1 hora a 0-5°C, la mezcla de reacción se calentó gradualmente a 78-80°C en 1 hora. La agitación a temperatura de reflujo se continuó durante 2-4 horas, hasta completar la transformación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron 18 mi de agua. El solvente orgánico (etanol) se separó al vacío, y el concentrado acuoso restante se e?trajo con 12 mi de acetato de isopropilo. La capa acuosa se separó y después de la adición de 30 mi de acetato de isopropilo, alrededor de 3.2 mi de una solución de hidró?ido de sodio acuoso al 30% se agregó lentamente a 0-5°C bajo agitación vigorosa, hasta que se alcanzó un pH de 11-12. La capa orgánica se separo y se concentró a apro?imadamente 25 mi del volumen residual (remoción azeotrópica de agua restante). Una solución de 1.16 g de ácido maleico en 12 mi de isopropanol se agregó al concentrado del intermediario (5) como base libre, en acetato de isopropilo a 40°C. La cristalización de (5) maleato se inició sembrando a 40°C y se completó enfriando la suspensión a 0-5°C. La sal de maleato 1/1 cristalina (5) se recogió a través de filtración, se lavó con 16 mi de acetato de isopropilo/isopropanol 3/1 (v) y se secó al vacío. 1H-NMR (d6-DMSO, 300K): 7.2 (1H), 6.9-7.1 (2H), 6.0 (2H), 5.3 (1H), 4.1-4.2 (1H), 3.9-4.1 (2H), 3.8 (1H), 3.6-3.7 (3H), 3.4-3.5 (2H), 3.3 (3H), 2.4-2.5 (1H), 1.9-2.0 (3H), 1.8-1,9 (1H), 1.6-1.7 (1H), 0.8-0.9 (3H), 0.7-0.8 (3H). Síntesis de éster ter-butílico de ácido (2R,3S.5S)-5-hidroximetil- 3-isopropil-2-r4-metox¡-3-(3 meto?i-propo?i)-fenillpirrolidin-1-carbo?ílico (6): Se disolvieron 2.27 g de la sal de 1/1 maleato (5) en una mezcla de 10 mi de cloruro de metileno y 8 mi de agua. Se agregaron 8 mi de una solución de hidróxido de sodio acuosa, 2.0 M a 0-5°C bajo agitación vigorosa. Después, se agregó en 10 minutos una solución de 1.14 g de bicarbonato de di-ter-butilo en 10 mi de cloruro de metileno. Después de 15 minutos a 0-5°C, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y además se agitó durante apro?imadamente 0.5 horas. La fase orgánica se separo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio o a través de destilación azeotrópica y finalmente se evaporó al vacío. El crudo restante (T) -o un concentrado del producto en cloruro de metileno-, puede ser directamente procesado a (7) de acuerdo con el ejemplo de la patente más adelante. III. Síntesis de éster ter-butílico de ácido (2R, 3S, 5S)-5-formil-3-isopropil-2-f4-metoxi-3-(3 meto?¡-propo?i)-fen¡llpirrol¡d¡n-1 carbo?ílico 7 Utilización del complejo SO^/piridina: Una solución de 4.7 g del alcohol 6 en 58 mi de cloruro de metileno se trató con 33 mi de sulfó?ido de dimetilo y se agregaron 5.67 g de trietilamina. La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó una solución una solución de 6.84 g del complejo SO3/piridina disuelto en 46 mi de sulfó?ido de dimetilo, gota a gota en 20 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y se e?tinguió con 105 mi de agua y 105 mi de heptano. La capa orgánica se separó y se lavó con 25 mi de una solución de ácido de sodio acuosa al 10%. La fase orgánica después se lavó con 100 mi de agua seguido por 25 mi de una solución de carbonato ácido de sodio acuosa saturada. Finalmente, la fase orgánica se lavó con agua hasta que el pH de la solución acuosa fue de 7. El solvente después se removió para dar el aldehido 7 como un aceite. Un negativo [a]d se encontró a c=1, CHCI3. 1H-NMR (d6-DMSO, 300K) 9.75(1H), 6.90-6.80(3H), 4.63-4.30(3H), 4.00(2H), 3.75(3H), 3.50(3H), 3.23(3H), 2.10-1.90(4H), 1.85(1H), 1.60(1H), 1.05(9H), 0.85(6H). Alternativamente, a una solución de 1.1 g del alcohol 6 en 10 mi de diclorometano se agregaron 0.4 g de piridina, 1.1 g de diisopropiletilamina y 2.0 g de sulfó?ido de dimetilo. La mezcla se enfrío a -5°C y se agregaron 0.6 g del completo de trió?ido de azufre-piridina en cuatro porciones durante un período de 2 horas. La reacción se e?tinguió a través de la adición de 2.5 mi de agua y se acidifico a través de 1 mi de ácido clorhídrico en 37%. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 2.5 mi de agua, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió al vacío, para dar, por ejemplo, 0.88 g del aldehido 7 como un aceite.

Utilización de TEMPO: Una mezcla de 0.96 g del alcohol T, 0.044 g de carbonato ácido de sodio, 0.026 g de bromuro de potasio y 0.051 g de TEMPO en 3 mi de diclorometano y 1.2 mi de agua se enfrió a 5°C. A la mezcla se le agregaron gota a gota 0.13 g de una solución de hipoclorito de sodio al 10-13%, y la mezcla se agitó durante 5 horas entre 5°C y 20°C, antes de la adición de 0.57 g de sulfito de sodio. Las fases después se separaron y la fase orgánica se lavó dos veces con 5 mi de agua. La evaporación del solvente la vacío, proporciona por ejemplo, 0.50 g del aldehido 7 como un aceite.

IV. Sin tesis del ést< er ter- -butí lico de ácido Í2R. 3S, 5S)- -4-iso propil -5-[4- meto ?i-3- -(3 mel :oxi- prop oxi)-fe nillpirrolid ina-1 ,2-carbo?ílico 15: Una solución de 1.7 g del aldehido 7 en 15 mi de ter-butanol se trató con 3 mi de 2-metil-2-butano. Se agregó gota a gota una solución de 0.43 g de clorito de sodio y 1.73 g de fosfato diácido de sodio en 15 mi de agua. La mezcla de dos fases se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente y se agregaron 15 mi de tolueno y 15 mi de agua. La capa orgánica se separó y se lavó con 20mL de agua. El solvente se removió al vacío para dar el ácido 15 como un aceite transparente, el cual se cristaliza lentamente. 1H-NMR (d6-DMSO, 354K) 12.25(1H), 7.35(1H), 6.90(1H), 6.81(1H), 4.38(1H), 4.25(1H), 4.00(2H), 3.75(3H), 3.45(2H), 3.23(3H), 2.15-1.85(4H), 1.65(1H), 1.25(9H), 0.85(6H). V. Síntesis de éster ter-butílico de ácido (2R. 3S. 5S)-5-((1S. 3S)-3-benzi lo metilo- 1-h id ro?i-4-metil-penti I )-3-i so propil -2-í4-meto?i-3-(3 meto?i-propo?i)-fenillpirrolidin-1-carbo?ílico 8: Una solución de 1.98 g del aldehido 7 en 15 mi de tetrahidrofurano se enfrió a 10°C y se trató con el reactivo de Gringnard preparado tratando 1.23 g de ((S)-2-bromometil-3-metil-butoximetil)benceno con 0.12 g de magnesio en éter dietílico conteniendo 0.043 g de 1 ,2-dibromoetano a 45°C. La reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente, después se agregaron 20 mi de una solución acuosa de cloruro de amonio al 25%, seguido por la adición de 20 mi de éter ter-butilmetílico. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con 20 mi de agua. La fase orgánica se concentró al vacío para dar el alcohol crudo 8 como un aceite. La purificación de gel de sílice se proporciona, por ejemplo 0.97 g del compuesto puro 8. Un negativo [a]d se encuentra en c=1, CHCI3. M+ + H = 628, M+ + H + Na = 650. Alternativamente, una solución de 27 g del aldehido 7 en 30 mi de tetrahidrofurano se agregó a una solución a temperatura ambiente del reactivo de Grignard preparada llevando reflujo 20 g de ((S)-2-clorometil-3-metil-buto?imetil)benceno con 3.2 g de magnesio en 120 mi de tetrahidrofurano conteniendo 1.3 g de 1,2-dibromoetano por 4 horas. La reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se agregaron 10 mi de 100 mi de 2 N ácido sulfúrico. La mezcla se agitó hasta que se disolvió el exceso de magnesio, después las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 50 mi de una solución de cloruro de sodio al 12%. La fase orgánica se concentró al vacío para dar, por ejemplo 42.6 g del alcohol crudo 8 como un aceite. VI. Síntesis de éster ter-butílico de ácido (2R. 3S. 5S)-5-((1S. 3S )-1 -hidro?i metil -3-h id ro?imeti l-4-meti I pen til )-3-isopropi I -2-Í4-meto?i-3-(3 meto?i-propoxi)-fenippirrolidin-1-carboxílico 9: Una solución de 0.48 g de 8 en 1.5 mi de metanol se trató con 0.1 g de paladio sobre carbón al 10%. La suspensión se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que el consumo fue estable. La suspensión se filtró y el filtrado se lavó con 5 mi de metanol en dos porciones. La remoción del solvente al vacío proporciona el alcohol T como un aceite. Un negativo [a]d (por ejemplo -34.1, 34.6) se encontró a c=1, CHCI3.

Via. Síntesis de éster ter-butílico de ácido ((1 S.2S,4S)-2-hidro?i-4-hidroxi metil-1 - (S )-2-r4-meto?i-3-(3-m etoxi -propoxi )-benci 11-3-metil-butil>-5-metil-hexil)-carbámico 9a: a) Una solución de 1 g de la pirrolidina 8 en 17 mi de TFH se enfrío a -78°C y 17 mi de amoniaco se condensaron en el matraz, A la mezcla se agregaron 0.44 g de sodio y la mezcla de color oscuro resultante se agitó durante la noche a -78°C. A la mezcla se agregaron 2.6 g de cloruro de amonio. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente (el amoniaco se evapora y el sodio sin reaccionar se disuelve), antes de la adición de 40 mi de toquen y 1.9 g de ácido acético. Después de 10 minutos, se agregaron 25 mi de agua y las fases se separaron. La fase acuosa se e?trajo de regreso con 25 mi de tolueno, después las fases orgánicas combinadas se lavaron cuatro veces con 1:1 de agua-salmuera antes del secado sobre sulfato de sodio y evaporación al vacío. La purificación del producto oleoso crudo (0.86 g) sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-heptano proporciona, por ejemplo, 0.71 g de 9a puro. 1H-NMR (CDCI3, 300K): 6.8 (2H), 6.7 (1H), 4.7 (1H), 4.1 (2H), 3.8 (3H), 3.5-3.7 (5H), 3.4-3.5 (1H), 3.4 (3H), 2.7-2.8 (1H), 2.4-2.5 (3H), 2.0-2.2 (2H), 1.5-1.8 (8H), 1.4 (9H), 0.8-0.9 (12H). b) Una solución de 1.0 g de la pirrolidina 8 en 2.5 mi de tetrahidrofurano se agregó a una mezcla de 0.37 g de sodio en 5 mi de amoniaco y 2.5 mi de tetrahidrofurano a -50°C. La mezcla después se agitó durante 3 horas, se agregaron 2.56 g de cloruro de amonio y la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente. A la mezcla después se agregaron 40 mi de tolueno, 1.9 g de ácido acético y 25 mi de agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se e?trajo de regreso con 25 mi de tolueno. Las fases orgánicas combinadas después se lavaron con 4 ? 120 mi de 1:1 agua-salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió al vacío, proporcionando, por ejemplo 0.76 g del producto 9a como un aceite. Vil. Síntesis de éster ter-butílico de ácido (2R. 3S. 5S)-5-((2S. 4S)-5-hidro?i-4-isopropil-tetrahidrofurano-2-il)-3-isopropil-2-f4-meto?i-3-(3 meto?ipropoxi)-fenillpirrolidin-1 -carbo?ílico 10: Variante que emplea SQ3/pipdina: Una solución de 0.20 g del alcohol 9 en 5 mi de cloruro de metileno se trato con 3 mi de sulfó?ido de dimetilo y 0.2 g de trietilamina a 0°C. Una solución de 0.24 g del complejo SO3/piridina en 4 mi de sulfó?ido de dimetilo se agregó gota a gota en 15 minutos a 0°C. La reacción se agitó durante 40 minutos a 0°C, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. Se agregaron agua (10 mi) y heptano (15 mi), y la mezcla resultante se e?trajo. La fase orgánica se lavó con 15 mi de una solución acuosa al 10% de sulfato sodio seguido por (15 mi) de agua y una solución de bicarbonato de sodio acuosa al 10%. La fase orgánica se removió al vacío para dar, por ejemplo 0.18 g del lactol 10 M+ + = 536.

VIII. Síntesis de éster ter-butílico de ácido (2R. 3S. 5S)-5-3-isopropil-5-((2S,4Sl-4-¡sopropil-5-oxo-tetrahidrofurano-2-il)-3-isopropil-2-r4-metoxi-3-(3-meto?ipropo?i)-fenillpirrolidin-1-carbo?ílico 11 : Una solución de 0.16 g del alcohol 9 en 3 mi de cloruro de metilo se trató con 0.005 g de TEMPO seguido por la adición en porciones de 0.20 g de (diaceto?iyodo)benceno. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, después de ese tiempo solamente se pudo detectar el lactol 10. Se agregaron 0.20 g de diacetoxiyodo benceno y la reacción se agitó durante 24 horas más a temperatura ambiente. Se agregaron una solución de tiosulfato de sodio acuosa (5 mi al 10%) y agua (5 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con 10 mi de agua y el solvente se removió al vacío para dar un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó, por ejemplo 0.12 g de 11. [a]o = + 28.3° (1%, CHCI3), p.f.: 70 - 71.5°C, 1H-NMR (CDCI3, 300K): 6.6-6.8 (3H), 4.3-4.4 (2H) 4.0-4.1 (2H), 3.7-3.8 (4H), 3.5-3.6 (2H), 3.3 (3H), 2.5-2.6 (2H), 2.3-2.4 (1H), 2.0-2.2 (5H), 1.4-1.7 (4H), 1.4 (9H), 1.0 (3H), 0.9 (3H), 0.8 (6H). Alternativamente, se disolvieron 76 mg del lactol 10 en 2 mi de acetonitrilo y se agregaron 80 mg de tamiz molecular. A la suspensión se agregó una solución de 21 mg de N-ó?ido de N-metilmorfolina y 2.5 mg de TPAP (perrutenato de tetra-N- propilamonio) en 1 mi de acetonitrilo. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la reacción se completó. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se filtro a través de una almohadilla corta de gel de sílice. El filtrado se evaporó al vacío para dar 77 mg del compuesto 1. Alternativamente, a una solución de 0.68 g del alcohol 9a en 18 mi de acetonitrilo, conteniendo 0.7 g de tamices moleculares en polvo de 4A, se agregaron 0.59 g de N-ó?ido de N-metilmorfolina y 44 mg de perrutenato de tetrapropilamonio, y la mezcla se agitó durante la noche. Después de la remoción del solvente al vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo, se filtro a través del gel de sílice, se lavó con acetato de etilo, y el solvente otra vez se removió al vacío. La purificación del producto oleoso crudo (0.72 g) sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-heptano proporciona, por ejemplo 0.57 g de lactona 11 pura. IX. Síntesis de éster ter-butílico de ácido (2R. 3S. 5S)-5-í(1 S.3S)-3-(2-carbomoil-2-metil-propilcarbamoil)-1-hidro?i-4-metil-pentil1-3-isopropil-2-r4-meto?i-3-(3-meto?¡-propo?¡)-fen¡ppirrol¡din-1 -carbo?ílico 12: (12) Una solución de 0.08 g de lactona 11, 0.052 g de 3-amino-2,2-dimetilpropionamida y 0.014 g de 2-hidro?ipiridina en 0.3 mi de éter ter-butilmetílico conteniendo 0.02 g de trietilamina, se agitó durante 18 horas a 83°C. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 2 mi de tolueno y se lavó con 2 mi de una solución de sulfato ácido de sodio al 10%. La fase orgánica se separó y se lavó con agua, y el solvente se removió al vacío para dar un aceite. Este aceite se suspendió en 5 mi de hexano y se agitó. El sólido se removió a través de filtración y el he?ano se removió al vacío para dar, por ejemplo 0.06 g de la amida 12 como una espuma. M+ - H = 648.

X. Síntesis de éster ter-butílico de ácido ((1S, 2S. 4S)-4-(2-carbamo¡l-2-metil-propicarbamoil)-2-hidro?i-1-{(S)-2-r4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-bencill-3-metilbutil)-5-metil-he?il-carbámico 13: Una solución de 0.037 g de la amida 12 se disolvió en 1 mi de tetrahidrofurano y se enfrio a -78°C. Se agregó amoniaco líquido seguido por 0.0042 g de metal litio. La solución de color azul fuerte se agitó por 2 horas a -78°C, y después se agregaron 0.35 g de etanol y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C. Se agregaron (0.15 g) de cloruro de amonio y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La fase orgánica se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y el solvente se removió al vacío. El residuo se agitó con heptano y se filtró. La remoción del heptano produce el compuesto 13 idéntico con una muestra auténtica. M+ + H = 652.

XL (2S, 4S,5S.7S)-5-a?t?i no-N-(2-carbamoil-2-meti I propil )-4-hidro?i-2-isopropil-7-r4-meto?¡-3-(3-meto?ipropo?i)benciH-8-metilnonanamida) El producto 13 se disolvió en una mezcla de 4.0M de ácido clorhídrico en dio?ano. La solución se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. La suspensión se filtró y el solvente se removió al vacío para dar el producto como una espuma (para caracterización ver, por ejemplo, EP 0678 503, Ejemplo 137). A partir del compuesto libre o de la sal de clorhidrato obtenible, por ejemplo, se puede preparar la sal de hemifumarato del compuesto del título, por ejemplo, se describe en Patente de E.U.A. 6,730,798, ejemplo J1 (que comprende mezclar con ácido fumárico, disolución en etanol, filtración, evaporación de la solución obtenida, volver a disolver el residuo en acetonitrilo, inoculación con una pequeña cantidad de la sal de hemifumarato del compuesto del título y aislamiento del material de precipitación), incorpora aquí por referencia, especialmente con respecto a esta reacción de formación de sal .

Claims (64)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula III: en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; Rt es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R2 es hidrógeno o de preferencia un grupo hidro?ilo-protector; R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido; y PG es un grupo amino-protector, especialmente uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alcoxicarbonilo inferior, tal como ter-butoxicarbonilo o bencilo?icarbonilo; o una sal del mismo; tal procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto en la fórmula I

(I) en donde R, R,, R2, R3 y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III, con un residuo capaz de transformar el hidro?i en la fórmula I a X, en donde X es un grupo distinto a hidro?i o hidrógeno, especialmente un grupo saliente, en especial un reactor seleccionado de ácido hidrohálico, una halogenuro de tionilo, PX*3, POX*3, PX*5 o POX*5 en donde X* es un halogenuro, una combinación de trifenilfosfina y halógeno, y un derivado activo de un ácido sulfónico orgánico. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde en los compuestos de la fórmula III y los compuestos de la fórmula I: Ri es alco?i de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente 3-meto?ipropilo; R es alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente meto?i; y R3 es hidrógeno, mientras que las porciones restantes son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.

3. Un compuesto de la fórmula III mostrada en la reivindicación 1, en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente metoxi; Ri es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial metoxipropilo; R2 es hidrógeno o preferiblemente un grupo hidro?ilo-protector; R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido; y PG es un grupo amino-protector, especialmente uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alco?icarbonilo inferior, tal como ter-buto?icarbonilo; o una sal del mismo.

4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3 con el nombre éster ter-butílico de ácido (1S, 3S, 5S)-5-ter-buto?icarbonilo?imetil-3-isopropil-2-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-fenil]pirrolidin-1 -carbo?ílico, o una sal del mismo.

5. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula IV en donde R, Ri, R3 y PG son como se definieron bajo la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende remover un grupo hidro?i-protector R2 en el compuesto de la fórmula III o una sal del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula IV:

(IV) en donde R es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo, preferiblemente alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, en especial meto?i; Ri es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo, alco?i de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial metoxipropilo; R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido; y PG es un grupo amino-protector, en especial uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alcoxicarbonilo inferior, tal como ter-butoxicarbonilo; o una sal del mismo.

7. Un compuesto de la fórmula IV mostrada en la reivindicación 5 con el nombre éster ter-butílico de ácido (2S, 3S, 5S )-5-h id ro?o?i metil -3 -i so propil -2-[4-meto?i-3-( 3-meto?i-propo?i )-fenil]-pirrol¡d¡n-1-carbo?íl¡co, o una sal del mismo.

8. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa: en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; Ri es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido; y PG es un grupo amino-protector, especialmente uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alco?icarbonilo inferior, tal como ter-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo; o una sal del mismo; tal procedimiento comprende remover un grupo protector R2 y PG en un compuesto en la fórmula I, o una sal del mismo y formar el anillo pirrolidina, en donde R, R^ R2, y R3 son como se definieron para un compuesto de la fórmula III y PG es un grupo amino-protector, especialmente uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alco?icarbonilo inferior, tal como ter-buto?icarbonilo o bencilo?icarbonilo.

9. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula IV: (IV) en donde R es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo; Ri es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo; R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido; y PG es un grupo amino-protector, especialmente uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alco?icarbonilo inferior, tal como ter-buto?icarbonilo o bencilo?icarbonilo; o una sal del mismo; tal procedimiento comprende proteger la pirrolidina-nitrógeno con un grupo protector PG en un compuesto en la fórmula (IVa), o una sal del mismo, en donde R, R,, R2, y R3 son como se definieron para un compuesto de la fórmula III.

10. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto o?o de la fórmula V, (V) en donde R, Ri, R3 y PG son como se definieron bajo la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende o?idar un compuesto de la fórmula IV, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 o 9; en caso en el que R3 en el compuesto de la fórmula IV sea hidrógeno, la o?idación puede presentarse directamente en el compuesto o?o de la fórmula V u o?idando primero a un ácido de la fórmula XVI, en donde R, R^ y PG son como se definieron anteriormente para un compuesto de la fórmula V, o una sal del mismo, que después se reduce con un agente de reducción correspondiente de la fórmula V, en donde R3 es hidrógeno y las otras porciones son como se mencionaron anteriormente.

11. Un compuesto de la fórmula XVI como se muestra en la reivindicación 8, en donde: R es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo, preferiblemente alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente metoxi; Ri es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3- meto?ipropilo; PG es un grupo amino-protector, especialmente uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alco?icarbonilo inferior, tal como ter-butoxicarbonilo; o una sal del mismo.

12. Un compuesto de la fórmula XVI de acuerdo con la reivindicación 11 con el nombre de éster 1 -ter-butílico de ácido (2S, 3S, 5S)-4-isopropil-5-[4-metoxi-3-(3 meto?i-propo?i)-fenil]pirrolidin-1 ,2-dicarbo?ílico, o una sal del mismo.

13. Un compuesto de la fórmula V como se muestra en la reivindicación 10, en donde: R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, en especial meto?i; Ri es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo, alco?i de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-meto?ipropilo; R3 es hidrógeno o alquilo no sustituido o sustituido; y PG es un grupo amino-protector, en especial uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alco?icarbonilo inferior, tal como ter-butoxicarbonilo; o una sal del mismo.

14. Un compuesto de la fórmula V de acuerdo con la reivindicación 13, con el nombre éster ter-butílico de ácido (2S, 3S, 5S)-5-formil-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3 meto?i-propo?i)-fenil]-pi rrol id in- 1 -carboxílico, o una sal del mismo.

15. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto !e la fórmula Vil, en donde R, R-¡ y PG son como se definieron bajo la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la reivindicación 4, y PT es un grupo hidroxilo-protector, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V mostrada en la reivindicación 10, en donde: R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente metoxi; Ri es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alco?i de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-metoxipropilo; R3 es hidrógeno; y PG es un grupo amino-protector, especialmente uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alcoxicarbonilo inferior, tal como ter-butoxicarbonilo; o una sal del mismo bajo condiciones de Grignard o condiciones de tipo Gringnard con un reactivo preparado a través de un compuesto de la fórmula VI, en donde Hal es halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, y PT es un grupo hidro?ilo-protector con un metal.

16. Un compuesto de la fórmula Vil como se muestra en la reivindicación 15 en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente meto?i; Ri es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo, alco?i de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-meto?ipropilo; R3 es hidrógeno; y PG es un grupo amino-protector, especialmente uno que se puede remover a través de hidrólisis, por ejemplo, alco?icarbonilo inferior, tal como ter-buto?icarbonilo; o una sal del mismo.

17. Un compuesto de la fórmula Vil de acuerdo con la reivindicación 16, con el nombre éster ter-butílico de ácido (2R, 3S, 5S)-5-((1S, 3S)-3-bencílo?imetil-1-hidro?i-4-metil-pentil)-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3 meto?i-propo?i)-fenil]pirrolidin-1-carbo?ílico, o una sal del mismo.

18. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula VIII, en donde R, R-,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende desproteger un compuesto de la fórmula Vil de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 bajo la remoción del grupo hidroxi-protector PT.

19. Un compuesto de la fórmula VIII como se muestra en la reivindicación 18, o una sal del mismo, en donde R es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo, preferiblemente alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente meto?i; Ri es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-metoxipropilo; y PG es un grupo amino-protector, o una sal del mismo.

20. Un compuesto de la fórmula VIII de acuerdo con la reivindicación 19, con el nombre éster ter-butílico de ácido (2R, 3S, 5S)-5-((1 S, 3S)-1 -hidro?i metil -3-h id ro?i metil -4-m etil -pe nti I )-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3 meto?i-propo?i)-fenil]pirrolidin-1 -carbo?ílico, o una sal del mismo.

21. Un procedimiento para la fabricación de un lactol en la fórmula X, en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende: o?idar un compuesto de la fórmula VIII o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en el grupo hidro?i primario a un compuesto aldehido en la fórmula IX, (IX) en donde R, R,, y PG son como se definieron bajo la fórmula X anterior o una sal del mismo, que después se ciclisa espontáneamente para producir un lactol de la fórmula X, o una sal del mismo.

22. Un lactol de la fórmula X como se muestra en la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, en especial meto?i; Ri es hidrógeno, alquilo o alco?ialquilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-metoxipropilo; y PG es un grupo amino-protector, o una sal del mismo.

23. Un lactol de la fórmula X de acuerdo con la reivindicación 22, con el nombre éster ter-butílico de ácido (2R, 3S, 5S)-5-((2S, 4S)-5-hidroxi-4-isopropil-tetrahidrofurano-2-il)-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-fenil]pirrolidin-1-carboxílico, o una sal del mismo.

24. Un compuesto aldehido de la fórmula IX mostrado en la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, en especial meto?i; R-i es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alco?i de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-meto?ipropilo; y PG es un grupo amino-protector, o una sal del mismo.

25. Un compuesto aldehido de la fórmula IX de acuerdo con la reivindicación 24, con el nombre éster ter-butílico de ácido (2R, 3S, 5S)-5-((1S,3S)-3-formil-1-hidro?i-4-metil-pentil)-2-[4-hidro?i-3-(3-meto?i-propoxi)-fenil]-3-isopropil-pirrolidin-1-carboxílico, o una sal del mismo.

26. Un procedimiento para la fabricación de una lactona de la fórmula XI en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, que comprende o?idar un compuesto de la fórmula X como se muestra en la reivindicación 21 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 o 23 a un compuesto de la fórmula XI, o una sal del mismo.

27. Un compuesto de la fórmula XI como se muestra en la reivindicación 26, en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, en especial meto?i; Ri es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alco?i de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-meto?ipropilo; y PG es un grupo amino-protector, o una sal del mismo.

28. Un compuesto de la fórmula XI de acuerdo con la reivindicación 27, con el nombre éster ter-butílico de ácido (2R, 3S, 5S)-3-isopropil-5-((2S, 4S)-4-isopropil-5-o?o-tetrahidrofuran-2-il-3-isopropil-2-[4-metoxi-3-(3-metoxipropo?i)-fenil]pirrolidin-1-carbo?ílico, o una sal del mismo.

29. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula Xlll, en donde R, R1t y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XI como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, o una sal del mismo, con una amina de la fórmula XII, (en donde el amido-nitrógeno también puede ser protegido si se desea y el grupo protector después puede ser removido en el compuesto protegido correspondiente en la fórmula Xlll), o una sal del mismo.

30. Un compuesto de la fórmula Xlll como se muestra en la reivindicación 29, en donde: R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente metoxi; Ri es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-metoxipropilo; y PG es un grupo amino-protector, o una sal del mismo.

31. Un compuesto de la fórmula Xlll de acuerdo con la reivindicación 30, con el nombre de éster ter-butílico de ácido (2R,3S,5S)-5-[(1S,3S)-3-(2-carbamoil-2-metil-propilcarbamoil)-1-hidro?i-4-metil-pentil]-3-isopropil-2-[4-meto?i-3-(3-meto?i-propo?i)-fenil]pirrolidin-1-carbo?ílico, o una sal del mismo.

32. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV, en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende abrir el anillo en un compuesto de la fórmula XII como se muestra en cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica a un compuesto de la fórmula XIV, o una sal del mismo, y, si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo.

33. Un procedimiento para la fabricación de la fórmula XV, en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende abrir el anillo en un compuesto de la fórmula Xlll como se muestra en cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica a un compuesto de la fórmula XIV, o una sal del mismo, y remover el grupo protector PG; y, si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo.

34. Un procedimiento para la fabricación de la fórmula XV como se muestra en la reivindicación 31, en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende uno o más, por ejemplo todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula V de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal del mismo, siempre que los materiales de partida e intermediarios de las fórmulas III y IV, R3 sea hidrógeno, la fabricación de un compuesto de la fórmula Vil de acuerdo con la reivindicación 15, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula VIII de acuerdo con la reivindicación 18, o una sal del mismo, la fabricación de un lactol de la fórmula IX de acuerdo con la reivindicación 21, o una sal del mismo, la fabricación de una lactona de la fórmula X de acuerdo con la reivindicación 26, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula Xlll de acuerdo con la reivindicación 29, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV de acuerdo con la reivindicación 32, o una sal del mismo, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV o una sal del mismo, y, si se desea, convertir un compuesto libre obtenible en la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal del mismo diferente.

35. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el compuesto de la fórmula XV es (2S,4S,5S,7S)-5-am i no-N-(2-carbamo i I-2 -metil propil )-4-h id roxi-2-i so propil -7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)-bencil]-8-metilnonanamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende utilizar materiales de partida e intermediarios con sustituyentes correspondientes.

36. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto en la fórmula XVI, en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en donde R es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, preferiblemente alco?i de 1 a 7 átomos de carbono, en especial meto?i; R1 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a C átomos de carbono, en especial 3-meto?ipropilo; R3 es hidrógeno; y PG es un grupo amino-protector, en especial uno que se remueve a través de hidrólisis, por ejemplo, alco?icarbonilo inferior, tal como ter-butoxicarbonilo; o una sal del mismo, en presencia de un oxidante para dar un compuesto de la fórmula XVI o una sal del mismo.

37. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XVII en donde R, Ri, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVI, en donde R, Ri, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, primero con un reactivo capaz de activar el grupo carboxilo y después con un derivado metalo-orgánico de la fórmula VI, en donde Hal es halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo y PT es un grupo hidroxilo-protector.

38. Un compuesto de la fórmula XVII, (XVII) en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y PT es un grupo hidro?ilo-protector, o una sal del mismo.

39. Un procedimiento para la fabricación de la fórmula VIII, en donde R, R1? y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende reducir un compuesto de la fórmula XVII como se da en cualquiera de las reivindicaciones 38 bajo condiciones estéreoselectivas y desproteger (parcialmente) el compuesto resultante bajo la remoción del grupo hidroxi-protector PT, o una sal de mismo.

40. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto la fórmula XV, (XV) en donde R, R-,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende uno o más, por ejemplo todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula XVI de acuerdo con la reivindicación 36, o una sal del mismo, siempre que en los materiales de partida e intermediarios de las fórmulas III y IV, R3 sea hidrógeno, la fabricación de un compuesto de la fórmula XVII de acuerdo con la reivindicación 37, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula VIII de acuerdo con la reivindicación 39, o una sal del mismo, la fabricación de un lactol de la fórmula X de acuerdo con la reivindicación 21, o una sal del mismo, la fabricación de una lactona de la fórmula X de acuerdo con la reivindicación 26, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula Xlll de acuerdo con la reivindicación 29, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV de acuerdo con la reivindicación 32, o una sal del mismo, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV o una sal del mismo, y, si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre obtenible de la fórmula XV o una sal del mismo diferente.

41. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XVIII, (XVIII) en donde R, R^ y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VIII, en donde R, R-i, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica del anillo pirrolidina.

42. Un compuesto de la fórmula XVIII, (XVIII) en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo.

43. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XIX, en donde R, R,, y PG son como se definen para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende oxidar un compuesto de ia fórmula XVIII, (XVIII) en donde R, R-,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, al lactol de la fórmula XIX, o una sal del mismo.

44. Un lactol de la fórmula XIX, en donde R, Ri, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo.

45. Un procedimiento para la fabricación de una lactona de la fórmula XX, (XX) en donde R, R1t y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende o?idar un lactol de la fórmula XIX, en donde R, R1( y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, a un compuesto de la fórmula XX, o una sal del mismo.

46. Una lactona de la fórmula XX, de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo.

47. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XX, en donde R, R-i, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula XII, o una sal de mismo.

48. Un procedimiento para la fabricación de la fórmula XV, en donde R, R^ y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende uno o más, por ejemplo, todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, y después: a) ya sea la fabricación de un compuesto de la fórmula V, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, la fabricación de un compuesto de la fórmula Vil, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 15, o la fabricación de un compuesto de la fórmula VIII, o una sal del mismo; b) la fabricación de un compuesto de la fórmula XVI de acuerdo con la reivindicación 36, o una sal del mismo, siempre que los materiales de partida e intermediarios de las fórmulas III y IV, R3 sea hidrógeno, la fabricación de un compuesto de la fórmula XVII de acuerdo con la reivindicación 37 o una sal del mismo, y la fabricación de un compuesto de la fórmula VIII de acuerdo con la reivindicación 39, seguido por la fabricación, a partir de un compuesto de la fórmula VIII o una sal del mismo, obtenible de acuerdo con la variante a) o variante b), un compuesto de la fórmula XVIII o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 41, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIX o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 43, la fabricación de un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 45, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 47, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV o una sal del mismo, y, si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal del mismo diferente.

49. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XXI, en donde R, Ri, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y PT es un grupo hidroxi-protector, o una sal del mismo, a un compuesto de la fórmula Vil, en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula XXI, y PT es un grupo hidroxi-protector, a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica. 50. Un compuesto de la fórmula XXI,

(XXI) en donde R, Ri, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y PT es un grupo hidro?i-protector, o una sal del mismo, o preferiblemente en donde PG = bencilo?icarbonilo y PT es bencilo o en donde PG es hidrógeno y PT es bencilo, y R y Ri son como se definieron para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, respectivamente.

51. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XV, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende uno o más, por ejemplo todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula V o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, la fabricación de un compuesto de la fórmula Vil o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 15, la fabricación de un compuesto de la fórmula XXI o una sal de mismo, de acuerdo con la reivindicación 49, la fabricación de un compuesto de la fórmula XVIII, o una sal del mismo, a través de desprotección bajo la remoción del grupo hidro?i-protector PT, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIX o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 43, la fabricación de un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 45, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 47, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, y si se desea, convertir un compuesto libre obtenible en la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre obtenible de la fórmula XV o una sal diferente del mismo.

52. Un procedimiento para la fabricación de la fórmula XIX, (XIX) en donde R, R y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X, en donde R, Ri, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, bajo abertura de anillo reduciiva o hidrogenolítica.

53. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XV, en donde R, R,, y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende uno o más, por ejemplo todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula V o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, la fabricación de un compuesto de la fórmula Vil o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 15, la fabricación de un compuesto de la fórmula VIII o una sal de mismo, de acuerdo con la reivindicación 18, la fabricación de un compuesto de la fórmula X, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 21, la fabricación de un compuesto de de la fórmula XIX o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 52, la fabricación de un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 45, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 47, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, y si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo.

54. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XX, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XI, en donde la fórmula X y XI, R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, bajo abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica.

55. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XV, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende uno o más, por ejemplo todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula V o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, la fabricación de un compuesto de la fórmula Vil o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 15, la fabricación de un compuesto de la fórmula VIII o una sal de mismo, de acuerdo con la reivindicación 18, la fabricación de un compuesto de la fórmula X, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 21, la fabricación de un compuesto de la fórmula XI o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 26, la fabricación de un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 53, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 47, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, y si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo.

56. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XXIII, (XXIII) en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y Rx es hidroxi, hidroxi protegido, amino o NH-CH2C(CH3)2-CONH2, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V, (V) en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de los anteriores y R3 es hidrógeno, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula XXII, en donde Y es PH3P+ o (AlkO)2P(O) en donde Alk es alquilo, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y Rx es hidro?i, hidro?i protegido, amino o NH-CH2C(CH3)2-CONH2.

57. Un compuesto de la fórmula XXIII, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y R? es hidro?i, hidro?i protegido, amino o NH-CH2C(CH3)2-CONH2, o una sal del mismo

58. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XXIV, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y Rx es hidroxi, hidro?i protegido, amino o NH-CH2C(CH3)2-CONH2, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXIII como se da en la reivindicación 55, o una sal del mismo, bajo abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica.

59. Un compuesto de la fórmula XXIV, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera cíe las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y R? es hidro?i, hidro?i protegido, amino o NH-CH2C(CH3)2-CONH2, o una sal del mismo.

60. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto en la fórmula XX, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XXIV, en donde R, R1; y PG son como ee definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y R? es hidro?i, hidro?i protegido, arnino o NH-CH2C(CH3)2-CONH2, o una sal del mismo, bajo abertura de anillo.

61. La fabricación de un compuesto en la fórmula XV, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende uno o más, por ejemplo todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula V o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, la fabricación de un compuesto de la fórmula XXIII o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 56, la fabricación de un compuesto de la fórmula XXIV o una sal de mismo, de acuerdo con la reivindicación 58, la fabricación de un compuesto de la fórmula XX, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 60, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 47, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, y si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo.

62. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XVIII, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto en la fórmula Vil, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, y PT es un grupo hidro?ilo protector, o una sal del mismo, a través de abertura de anillo reductiva o hidrogenolítica del anillo de pirrolidina.

63. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de la fórmula XV, en donde R, RL y G son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende uno o más, por ejemplo todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula V o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, la fabricación de un compuesto de la fórmula Vil o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 15, la fabricación de un compuesto de la fórmula XVIII o una sal de mismo, de acuerdo con la reivindicación 62, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIX, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 43, la fabricación de un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 45, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 47, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, y si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo.

64. Un procedimiento para a fabricación de una lactona de la fórmula XX, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal de mismo, que comprende oxidar un compuesto de la fórmula XVIII, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal de mismo, a la lactona de la fórmula XX, o una sal del mismo. 65; Un procedimiento para la fabricación de un procedimiento de la fórmula XV, en donde R, RL y PG son como se definieron para un compuesto de la fórmula III en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o como se da en la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende uno o más, por ejemplo todos los pasos de: (i) la fabricación de un compuesto de la fórmula III de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal del mismo, o (ii) la fabricación de un compuesto de la fórmula IVa de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula IV de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal del mismo, la fabricación de un compuesto de la fórmula V o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 10, la fabricación de un compuesto de la fórmula Vil o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 15, la fabricación de un compuesto de la fórmula XVIII o una sal de mismo, de acuerdo con la reivindicación 62, la fabricación de un compuesto de la fórmula XX, o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 64, la fabricación de un compuesto de la fórmula XIV o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 47, y la desprotección del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 a un compuesto de la fórmula XV, o una sal del mismo, y si se desea, convertir un compuesto libre obtenible de la fórmula XV a una sal, o una sal obtenible al compuesto libre de la fórmula XV o una sal diferente del mismo.