JP2008525522A - 癌細胞の成長を阻害するキナゾリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

癌細胞の成長を阻害するキナゾリン誘導体及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2008525522A
JP2008525522A JP2007549242A JP2007549242A JP2008525522A JP 2008525522 A JP2008525522 A JP 2008525522A JP 2007549242 A JP2007549242 A JP 2007549242A JP 2007549242 A JP2007549242 A JP 2007549242A JP 2008525522 A JP2008525522 A JP 2008525522A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
quinazolin
phenylamino
chloro
fluoro
benzyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2007549242A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4914372B2 (ja
Inventor
ハン・ヨンジン
ゴン・ジヒョン
チャ・ミヨン
キム・ジョンウ
キム・メンスプ
キム・ウンヨン
ソン・ジヨン
キム・チャンイン
キム・セヨン
リー・グワンスン
Original Assignee
ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． filed Critical ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー．
Publication of JP2008525522A publication Critical patent/JP2008525522A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4914372B2 publication Critical patent/JP4914372B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は癌細胞の増殖を阻害するたねの新規なキナゾリジン誘導体およびその医薬的に許容し得る塩、その製造方法、並びにそれを活性成分として含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、癌細胞の成長を阻害する新規なキナゾリン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩、その製造方法、並びにこれを活性成分として含む薬学組成物に関する。
癌治療に用いられる通常の薬物、例えばパクリタキセル(ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ)及びドセタキセル(ｄｏｃｅｔａｘｅｌ)などのタキサン系薬物；ビンクリスチン(ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ)、ビンブラスチン(ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ)及びビノレルビン(ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎ)などのビンカ・アルカロイド系薬物；ダウノマイシン(ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ)及びドキソルビシン(ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ)などのアントラサイクリン系薬物；トポテカン(ｔｏｐｏｔｅｃａｎ)、イリノテカン(ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ)などのカンプトセシン系薬物；アクチノマイシン(ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ)；及びエトポシド(ｅｔｏｐｏｃｉｄｅ)などの大部分は選択的な細胞毒性によるものであるが、このような癌細胞に対する選択性は満足できる水準でなく、また、多くの副作用をもたらす。
このような問題点を解決するために、最近は細胞内の特定の分子水準の標的に作用して副作用を引き起こさず、抗癌剤の治療の効果を極大化するための研究に重点が置かれている。
細胞内には、数多くの信号伝達体系が存在し、これらの各信号伝達体系は互いに機能的に連結されて細胞の増殖、成長、転移及び死滅を調節する。遺伝的及び環境的な影響によって細胞内の調節機能が破壊され、非定常的信号伝達の増幅または消滅が現われることもあり、これにより腫瘍の生じる可能性が高くなる。
タンパク質チロシンキナーゼはこのような細胞内の調節機能に重要な役割を果たし、癌細胞内でその非定常的な発現または変異が観察される。タンパク質チロシンキナーゼはＡＴＰからタンパク質性基質上に位置するチロシンへのリン酸基の伝達の触媒作用をする酵素であり、数多くの増殖因子受容体タンパク質はチロシンキナーゼとして作用して細胞信号伝達を行う。増殖因子とこれらの受容体との間の相互作用は細胞成長を正常的に調節するが、特定の条件下で受容体の突然変異または過発現によって引き起こされる非定常的な腫瘍細胞または癌を誘発し得る。
タンパク質チロシンキナーゼは増殖因子に関連して多くのファミリーに分類され、特に、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦｓ)に係るＥＧＦ受容体(ＥＧＦＲ)チロシンキナーゼに関する研究が盛んに行われている。ＥＧＦＲチロシンキナーゼは受容体及びチロシンキナーゼで構成され、細胞膜を介して細胞外部の信号を細胞核に伝達する。ＥＧＦＲチロシンキナーゼは構造によってＥＧＦＲ(Ｅｒｂ−Ｂ１)、Ｅｒｂ−Ｂ２、Ｅｒｂ−Ｂ３、Ｅｒｂ−Ｂ４に分類され、全ての構成要素はホモ二量体−またはヘテロ二量体−信号伝達複合体を形成し得る。また、前記ホモ二量体のうち１種を超える構成要素の過剰発現は悪性腫瘍において品番に観察されている。
従って、変異または過発現されたＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害が腫瘍の治療に有用であると考えられ、このための数多くの薬物、例えば、ゲフィチニブ(Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ)、エルロチニブ(Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ)、カネルチニブ(Ｃａｒｎｅｒｔｉｎｉｂ)、ラパチニブ(Ｌａｐａｔｉｎｉｂ)などが開発された。
国際特許公開第ＷＯ ９６／０３３９８１号、第ＷＯ ９６／０３３９７９号、第ＷＯ ９７／０３８９９４号及び第ＷＯ ９６／０３３９８０号はアルコキシアルキルアミノまたはアルキルアミノアルコキシ基で置換されているキナゾリン誘導体を開示しており、国際特許公開第ＷＯ ９７／０３００３４号及び第ＷＯ ９６／０１６９６０号はアリールまたはヘテロアリールで置換されているキナゾリンを開示しており、国際特許公開第ＷＯ ２００３／０４０１０９号及び第ＷＯ ２００３／０４０１０８号はキナゾリンの５′位にアミノアルコキシ置換基を有する化合物を開示している(キナゾリンに対する命名は文献[J.A.Joule，Chapman & Hall,Heterocyclic Chemistry,3rd Ed.,189]に記載の内容による)。
国際特許公開第ＷＯ ９５／０１９９７０号及び米国特許第５，６５４，３０７号及び第５，６７９，６８３号は多様な三環系へテロアリール化合物を提供しており、国際特許公開第ＷＯ ９９／００６３９６号、第ＷＯ ９９／００６３７８号、第ＷＯ ９７／０３８９８３号、第ＷＯ ２０００／０３１０４８号、第ＷＯ ９８／０５００３８号、第ＷＯ ９９／０２４０３７号及び第ＷＯ ２０００／００６５５５号、及びヨーロッパ特許第７８７７２２号はチロシンキナーゼを非可逆的に阻害するキナゾリン化合物を開示しており、米国特許第６，２２５，３１８号、ヨーロッパ特許第０３８７０６３号及び第０１２９２５９１号、国際特許公開第ＷＯ ２００１／０９８２７７号、第ＷＯ ２００３／０４５９３９号及び第ＷＯ ２００３／０４９７４０号はキナゾリンの６′位のアルケニルまたはアルキニル置換基を有する化合物を開示している。
また、国際特許公開第ＷＯ ９８／０４３９６０号、第ＷＯ ２０００／０１８７６１号、第ＷＯ ２００１／０４７８９２号、第ＷＯ ２００１／０７２７１１号、第ＷＯ ２００３／０５００９０号、第ＷＯ ９９／０９０１６号、第ＷＯ ２０００／０１８７４０号及び第ＷＯ ２０００／６６５８３号は３−シアノキノリン化合物を提供しており、国際特許公開第ＷＯ ９８／００２４３４号、第ＷＯ ９８／００２４３７号、第ＷＯ ９９／０３５１３２号、第ＷＯ ９９／０３５１４６号、第ＷＯ ２００１／００４１１１号及び第ＷＯ ２００２／００２５５２号は多様なスルホンアルキルアミノ置換基を有するフラン環が置換されたキナゾリン化合物を開示しており、国際特許第ＷＯ ２００３／０５３４６６号及び第ＷＯ ２００１／０９４３５３号はチエノピリミジン化合物を提供している。
更に、国際特許第ＷＯ ２００１／０１２２２７号、第ＷＯ ２００４／０１４３８６号、第ＷＯ ２００４／０３５０５７号及び第ＷＯ ２００１／０７６５８６号は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼと他の作用機転の薬物または放射線治療とを併用することによって腫瘍を治療する方法を提供している。
しかし、前述した従来のキナゾリン誘導体は治療のために多量を服用しなければならず、これらは下痢及び皮膚発疹などの副作用を引き起こす。従って、副作用のない有用な薬物薬物の開発が切実に要求されているのが状況である。
国際特許公開第ＷＯ ９６／０３３９８１号 国際特許公開第ＷＯ ９６／０３３９７９号 国際特許公開第ＷＯ ９７／０３８９９４号 国際特許公開第ＷＯ ９６／０３３９８０号 国際特許公開第ＷＯ ９７／０３００３４号 国際特許公開第ＷＯ ９６／０１６９６０号 国際特許公開第ＷＯ ２００３／０４０１０９号 国際特許公開第ＷＯ ２００３／０４０１０８号 国際特許公開第ＷＯ ９５／０１９９７０号 米国特許第５，６５４，３０７号 米国特許第５，６７９，６８３号 国際特許公開第ＷＯ ９９／００６３９６号 国際特許公開第ＷＯ ９９／００６３７８号 国際特許公開第ＷＯ ９７／０３８９８３号 国際特許公開第ＷＯ ２０００／０３１０４８号 国際特許公開第ＷＯ ９８／０５００３８号 国際特許公開第ＷＯ ９９／０２４０３７号 国際特許公開第ＷＯ ２０００／００６５５５号 ヨーロッパ特許第７８７７２２号 米国特許第６，２２５，３１８号 ヨーロッパ特許第０３８７０６３号 ヨーロッパ特許第０１２９２５９１号 国際特許公開第ＷＯ ２００１／０９８２７７号 国際特許公開第ＷＯ ２００３／０４５９３９号 国際特許公開第ＷＯ ２００３／０４９７４０号 国際特許公開第ＷＯ ９８／０４３９６０号 国際特許公開第ＷＯ ２０００／０１８７６１号 国際特許公開第ＷＯ ２００１／０４７８９２号 国際特許公開第ＷＯ ２００１／０７２７１１号 国際特許公開第ＷＯ ２００３／０５００９０号 国際特許公開第ＷＯ ９９／０９０１６号 国際特許公開第ＷＯ ２０００／０１８７４０号 国際特許公開第ＷＯ ２０００／６６５８３号 国際特許公開第ＷＯ ９８／００２４３４号 国際特許公開第ＷＯ ９８／００２４３７号 国際特許公開第ＷＯ ９９／０３５１３２号 国際特許公開第ＷＯ ９９／０３５１４６号 国際特許公開ＷＯ ２００１／００４１１１号 国際特許公開第ＷＯ ２００２／００２５５２号 国際特許公開第ＷＯ ２００３／０５３４６６号 国際特許公開第ＷＯ ２００１／０９４３５３号 国際特許公開第ＷＯ ２００１／０１２２２７号 国際特許公開第ＷＯ ２００４／０１４３８６号 国際特許公開第ＷＯ ２００４／０３５０５７号 国際特許公開第ＷＯ ２００１／０７６５８６号 Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｃｈａｐｍａｎ＆Ｈａｌｌ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１８９
従って、本発明の目的は如何なる副作用もなく、上皮細胞増殖因子によって誘発される癌細胞の成長を選択的に阻害できる新規なキナゾリン誘導体及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は前記キナゾリン誘導体を活性成分として含む癌細胞の成長阻害用薬学組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は下記式(Ｉ)のキナゾリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を提供する：
Figure 2008525522
 式中、
Ｒ１は水素、または場合によりＸで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−５アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｙは−(ＣＲ１１Ｒ１２)−、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、カルボン酸、カルバモイル；場合によりＺで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルオキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６ジアルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ジアルキルウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルグアニジノ、アリールまたはヘテロアリールであり；また、Ｒ１１及びＲ１２は場合により互いに縮合して３〜８員の非芳香族環を形成するか、Ｒ１１またはＲ１２はＲ２またはＲ３と縮合してこれらが結合している炭素及び窒素とともに４〜８員の非芳香族環を形成し；
Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、または場合によりＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルアミノであり、ここで、Ｒ１３はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−５ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５は水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ６はＲ１４、場合によりＲ１５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、または場合によりＲ１６で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルであり、ここで、Ｒ１６はハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６ジアルキルアミノであり；
ｎは１〜６の整数であり；
ｐは０または１であり；
Ｘ及びＺはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、チオール、カルボン酸、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル 、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６ジアルキルカルバモイル 、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルウレイド、Ｃ１−６ジアルキルウレイド、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、Ｃ１−６ジアルキルグアニジノ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルファモイル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルファモイル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、
アリールはＣ５−１２一環式または二環式アリールであり；
ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群より選ばれる少なくとも１つの構成要素を含む５〜１３員のヘテロ芳香族または非芳香族基であり；
任意的で置換されたアリール及びヘテロアリールはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基を有する。
本発明の新規なキナゾリン誘導体は上皮細胞増殖因子によって誘発される特定の癌細胞の成長を選択的で且つ効果的に阻害することができる。
本発明の式(Ｉ)のキナゾリン誘導体において、Ｒ１は好ましくはメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノメチル、クロロメチル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、メタンスルフィニルメチル、メタンスルホニルメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリノメチル、４−メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニルエチルアミノメチル、メトキシエチルアミノメチル、エトキシカルボニル、エチルアミノ、フラン−３−イル、フラン−２−イル−メチルアミノ、ベンズアミノ、ベンジルアミノ、ｔ−ブトキシ、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ビニル、ペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンテニル、２−フェニルビニル、２−メチルビニル、２，２−ジメチルビニル、１−メチルビニル、２−フェニルエチニル、２−メチルエチニル、２−(ブロモメチル)ビニル、２−(ジメチルアミノメチル)ビニル、２−(モルホリノメチル)ビニル、２−(４−メチルピペラジニルメチル)ビニル、２−((Ｎ−メチル−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ビニルまたは２−(メタンスルホニルエチルアミノメチル)ビニルであり；
Ｒ２及びＲ３は好ましくはそれぞれ独立に水素、メチル、エチル、または３−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルであり；
Ｒ４は好ましくは水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エチルスルファニル、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノプロポキシまたは４−メチルピペラジニルメトキシであり；
Ｒ５は好ましくは水素であり；
Ｒ６は好ましくは１−フェニル−エチル、３−エチニル−フェニル、ビフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル、３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル、４−[２−(６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−フェニル、Ｎ−フェニル−ベンズアミド−４−イル、３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル、３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニル、３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２イルメトキシ)−フェニル、３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル、３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ペンタ−２，４−ジエニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−クロロ−４−(２−フルオロエトキシ)−フェニル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルまたは１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルであり；
Ｙは好ましくは−(ＣＲ１１Ｒ１２)−、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルケニル、Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルスルフィニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルスルファニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、ジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルバモイル 、アリール、ヘテロアリール、またはアリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリールはフェニル、ナフチル、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリンまたは４−ピリドンであり、
ここで、Ｒ１１及びＲ１２は場合により互いに縮合して３〜８員の非芳香族環を形成するか、Ｒ１１またはＲ１２はＲ２またはＲ３と縮合してこれらが結合している炭素及び窒素とともに４〜８員の非芳香族環を形成し；
好ましくは、ｎは１〜４の整数である。
本発明における「ハロ」という用語は、他の言及がなければフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本発明における「アルキル」という用語は、直鎖型、環型または分岐鎖型残基を有する飽和の一価炭化水素化合物を意味し、「アルケニル」及び「アルキニル」は前記アルキル基が２以上の炭素原子を含む場合であって、炭素−炭素二重結合及び三重結合を有するアルキル化合物を意味する。
本発明における「アルコキシ」という用語は、他の言及がなければアルキル−酸素誘導体を意味する。
本発明における「アリール」という用語は、他の言及がなければフェニルまたはナフチルなどの芳香族炭化水素を意味する。
本発明に係る式（Ｉ)のうち好ましい化合物の具体的な例は次の通りである。
１)({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２)Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−２−メトキシ−アセトアミド；
３)Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
４)Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミド；
５)(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミド；
６)(１Ｓ)−(１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−３−メタンスルファニル−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
７)(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−４−メタンスルファニル−ブチルアミド；
８)(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メタンスルホニル−アセトアミノ)−４−メタンスルファニル−ブチルアミド；
９)(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−メタンスルファニル−ブチルアミド；
１０)(１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
１１)(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−２−フェニル−アセトアミド；
１２)(４Ｓ)−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−酪酸メチルエステル；
１３)４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酪酸メチルエステル；
１４)４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酪酸；
１５)２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
１６)１−(２−メトキシ−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１７)１−(２−メタンスルホニル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１８)１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１９)(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
２０)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
２１)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
２２)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
２３)３−フェニル−プロピオニル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
２４)ヘキサ−２，４−ジエノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
２５)シクロペンタ−１−エン−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
２６)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−３−フェニル−アクリルアミド；
２７)ブト−２−イノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
２８)ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
２９)３−メチル−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
３０)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−２−メチル−アクリルアミド；
３１)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−２−シアノ−アセトアミド；
３２)３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
３３)フラン−３−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
３４)１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
３５)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−ベンズアミド；
３６)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−オキサルアミド酸エチルエステル；
３７)シクロプロピルカルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
３８)酢酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチルエステル；
３９)酢酸１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−エチルエステル；
４０)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
４１)(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
４２)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
４３)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
４４)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アクリルアミド；
４５)(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル；
４６)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミド；
４７)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミド；
４８)３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
４９)(２−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
５０)３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
５１)Ｎ−(２−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
５２){２−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
５３)Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
５４)Ｎ−{２−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
５５)４−ブロモ−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
５６)４−ジメチルアミノ−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
５７)４−モルホリン−４−イル−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
５８)４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
５９)４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
６０)４−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
６１)３−(２−クロロ−アセチルアミド)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
６２)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
６３)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
６４)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
６５)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
６６)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
６７)３−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
６８)Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
６９)３−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
７０)Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
７１)３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−メチルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
７２)３−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
７３)Ｎ−{２−[４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
７４)３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミド；
７５)Ｎ−{２−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
７６)Ｎ−[２−(４−{４−[２−(６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−キナゾリン−６−イルカルバモイル)−エチル]−アクリルアミド；
７７){２−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
７８)Ｎ−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
７９)Ｎ−{２−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
８０){２−[４−(４−フェニルカルバモイル−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
８１)４−{６−[３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−キナゾリン−４−イルアミノ}−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
８２)４−[６−(３−アクリロイルアミノ−プロピオニルアミノ)−キナゾリン−４−イルアミノ]−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
８３)Ｎ−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
８４)Ｎ−{２−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
８５)Ｎ−{２−[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
８６)(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
８７)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
８８)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
８９)４−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
９０)Ｎ−(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−ベンズアミド；
９１)Ｎ−(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−オキサルアミド酸エチルエステル；
９２)シクロプロピルカルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミド；
９３)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−シアノ−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
９４)フラン−３−カルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミド；
９５)１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミド；
９６){３−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−プロピル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
９７)Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
９８)４−アクリロイルアミノ−Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−ブチルアミド；
９９)(３−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルボニル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
１００)４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
１０１)４−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
１０２)４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
１０３)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
１０４)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
１０５)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド；
１０６)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−ブチルアミド；
１０７)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−ブチルアミド；
１０８)４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
１０９)Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
１１０)４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
１１１)Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド；
１１２)４−[２−(２−メタンスルホニルエチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
１１３)４−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
１１４)(４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ブチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
１１５)５−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１１６)５−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−ペンチルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１１７)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルファニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
１１８)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルフィニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
１１９)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
１２０)３−アセチルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
１２１)酢酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチルカルバモイル)−メチルエステル；
１２２)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−ジメチルアミノエトキシ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
１２３)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−エチル−ウレイド)−プロピオンアミド；
１２４)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−フェニル−ウレイド)−プロピオンアミド；
１２５)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−フラン−２−イルメチル−ウレイド)−プロピオンアミド；
１２６)(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル；
１２７)(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸フェニルエステル；
１２８)(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル；
１２９)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
１３０)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
１３１)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１３２)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
１３３)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
１３４)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１３５)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
１３６)５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
１３７)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルファニル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
１３８)Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルフィニル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
１３９)Ｎ−[２−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−メチル−カルバモイル)−エチル]−アクリルアミド；
１４０)Ｎ−[２−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−エチル−カルバモイル)−エチル]−アクリルアミド；
１４１)Ｎ−{２−[{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−カルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
１４２)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
１４３)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
１４４)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１４５)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１４６)(２Ｓ)−１−(１−オキソ−ブチン−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１４７)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１４８)(３Ｒ，５Ｓ)−酢酸１−アクリロイル−５−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−３−イルエステル；
１４９)(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１５０)(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−エチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１５１)(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１５２)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１５３)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１５４)２−(１−アクリロイル−ピロリジン−２−イル)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アセトアミド ；
１５５)１−アクリロイル−ピロリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１５６)１−アクリロイル−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１５７)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１５８)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−(３−エチニル−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
１５９)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
１６０)(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−エタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１６１)(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１６２)１−アクリロイル−ピペリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１６３)１−アクリロイル−アゼチジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１６４)１−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１６５)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１６６)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１６７)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１６８)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−メトキシ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１６９)２−(１−アクリロイル−ピロリジン−２−イル)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アセトアミド ；
１７０)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１７１)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エチルスルファニル−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１７２)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１７３)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１７４)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１７５)(２Ｓ)−１−(４−ジメチルアミノ−ブテン−２−オイル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１７６)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−クロロ−４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１７７)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−フルオロ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１７８)Ｎ−(２−{７−フルオロ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１７９)(２Ｓ)−１−アクリロイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１８０)(４Ｒ)−３−アクリロイル−チアゾリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１８１)１−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１８２)１−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１８３)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
１８４)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１８５)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[７−メトキシ−４−(１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
１８６)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１８７)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−フルオロ−エトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
１８８)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１８９)(１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１９０)(１Ｒ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１９１)(１Ｒ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
１９２)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
１９３)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[７−メトキシ−４−(１−ペンタ−２，４−ジエニル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
１９４)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１９５)１−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１９６)１−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１９７)１−アクリロイル−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１９８)１−アクリロイル−ピロリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
１９９)１−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
２００)１−アクリロイル−アゼチジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
２０１)(３Ｓ)−１−アクリロイル−ピペリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
２０２)Ｎ−((１Ｓ)−１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−エチル−アクリルアミド；
２０３)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(２−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
２０４)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
２０５)(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
２０６)Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−２−フルオロ−エチル)−アクリルアミド；
２０７)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸 {４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−キナゾリン−６−イル}−アミド；
２０８)(１Ｒ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
２０９)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イル}−アミド；及び
２１０)Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミド；
２１１)Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミド；
２１２)(３Ｓ)−３−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
２１３)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
２１４)(１Ｓ)−Ｎ−{１−[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
２１５)(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
２１６)(１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
２１７)Ｎ−{[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−メチル}−アクリルアミド；
２１８)Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル]−アクリルアミド；
２１９)(１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル−アクリルアミド；
２２０)(１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−メトキシプロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
２２１)(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミド；
２２２)(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミド；
２２３)(２Ｓ)−２−アクリルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルフィニルブチルアミド；
２２４)(２Ｓ)−２−アクリルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−メチル−ブチルアミド；及び
２２５)(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−４−メチル−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド。
本発明の式（Ｉ)の化合物は下記反応スキーム（Ｉ)に従って製造することができる。
反応スキーム（Ｉ)
Figure 2008525522
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ及びｐは前記定義した通りであり；
Ｒ′及びＷはそれぞれ独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｇ、Ｇ′及びＧ″はそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシであり；
Ｌはハロゲン、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり；
Ｑはハロゲンであり；
Ｇ'''はハロゲン、ヒドロキシまたはトリ(Ｃ１−６アルキル)シリルオキシであり；
Ｐはアミン保護基であり、ｔ−ブトキシカルボニルまたはカルボン酸ベンジルオキシであり；
ｍは１〜５の範囲の整数である。
更に具体的に、本発明の化合物(Ｉ)は下記反応スキーム（ＩＩ)〜(VI)に示した工程を用いて製造され得る。
反応スキーム（ＩＩ)
Figure 2008525522
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ、ｐ、Ｒ′及びＧ′は前記定義した通りである。
前記反応スキーム（ＩＩ)において、化合物(Ｉ)は化合物(Ｖ)と化合物(IV)(その製造は反応VII)で詳く後述する)とを縮合反応させて得られる。この縮合反応に用いられる縮合剤としては１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルジイミド、Ｃ１−６クロロギ酸アルキル、カルボニルジイミダゾールまたはＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウムがあり、前記縮合剤は化合物(IV)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の量で用いることができる。化合物(Ｖ)は化合物(IV)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量の量で用いられ得る。
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを触媒として、化合物(IV)に対して０．０５〜１当量の量で添加することができる。また、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンを塩基として化合物(IV)に対して１〜５当量の量で添加することができる。
前記反応に用いられる溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルが挙げられ、前記反応は−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０〜４０℃の温度で行われ得る。
化合物(Ｖ)は市販化合物を用いるか、化合物(VI)の加水分解により製造され得る。前記加水分解工程では水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムを化合物(VI)に対して１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量の量で用い得る。前記加水分解は水、アルコール、エーテル及びこれらの混合物から選ばれる溶媒の中で−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の温度範囲で行われる。
化合物(VI)は化合物(VII)と化合物(IX)の縮合反応で得られるが、化合物(IX)は化合物 (VII)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の量で用いられ得る。Ｇ′がハロゲンまたはアルカノイルオキシである場合には、縮合剤の非存在下で塩基のみを添加して製造し、Ｇ′がヒドロキシである場合には、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルジイミド、Ｃ１−６クロロギ酸アルキル及びＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウムから選ばれる縮合剤を化合物(VII)に対して１〜 １０当量、好ましくは１〜５当量の量で添加して製造し得る。
前記反応において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの溶媒を化合物(VII)に対して０．０５〜１当量の量で場合により添加し得る。また、塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びＮ−メチルモルホリンなどを１〜５当量の量で場合により添加し得る。前記反応に用いられる溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられ、前記反応は−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは１０ 〜４０℃の温度で行われ得る。
化合物(VII)は市販化合物を用いるか公知の文献[Dieter Seebach et al.,Helvetica Chimica Acta,2003,86:1852]に記載の方法によって製造し得る。
化合物(IX)は市販化合物を用いるか公知の文献[Hwei-Ru Tsou et al.,Journal of Medicinal Chemistry,2001,44:2719)に記載の方法によって製造し得る。
反応スキーム（III)
Figure 2008525522
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ、ｐ、Ｇ、Ｇ′及びＰは前記定義した通りである。
前記反応スキーム（III)で化合物(Ｉ)は化合物(ＩＩ)と化合物(IX)とを縮合反応させて得られる。化合物(IX)は化合物(ＩＩ)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の量で用いられる。Ｇ′がハロゲンまたはアルカノイルオキシである場合には、縮合剤の非存在下で塩基のみを添加して製造し、Ｇ′がヒドロキシである場合には、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルジイミド、Ｃ１−６クロロギ酸アルキル及びＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウムから選ばれた縮合剤を化合物(ＩＩ)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の量で添加して化合物(Ｉ)を製造し得る。
前記反応でＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの溶媒を化合物(ＩＩ)に対して０．０５〜１当量の量で場合により添加し得る。また、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びＮ−メチルモルホリンなどを塩基として１〜５当量の量で場合により添加し得る。
前記反応に用いられる溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物から選ばれ得、前記反応は−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０〜４０℃の温度で行われ得る。
化合物(ＩＩ)は、化合物(IV)(その製造は下記反応VII)で詳く後述する)と化合物(VIII)との縮合反応によって化合物(III)を製造した後、化合物(III)の脱保護式（アミン保護基の‘Ｐ’の除去)によって製造し得る。
化合物(VIII)は市販化合物を用いるか公知の文献[Dieter Seebach et al.，Helvetica Chimica Acta,2003,86:1852)に記載の方法によって製造し得る。
前記反応で用いられ得る縮合剤としては１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルジイミド、Ｃ１−６クロロギ酸アルキル、カルボニルジイミダゾールまたはＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウムが挙げられる。化合物 (VIII)は化合物(IV)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量の量で用い得る。Ｇ′がハロゲンまたはアルカノイルオキシである場合には、縮合剤なしに塩基のみを添加して製造し、Ｇ′がヒドロキシである場合には前記縮合剤を用いて製造し得る。この反応において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを溶媒として化合物(IV)に対して０．０５〜１当量の量で場合により添加し得る。また、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びＮ−メチルモルホリンを塩基として化合物(IV)に対して１〜５当量の量で場合により添加し得る。前記反応で用いられる溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物から選ばれ、前記反応は−２０℃〜溶媒の沸点、好ましくは０〜４０℃の温度で行われ得る。
化合物(III)を脱保護化して化合物(ＩＩ)を製造するにあたって、塩酸、リン酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸を脱保護剤として添加するか溶媒として用い得る。また、化合物 (ＩＩ)は金属(例えば、パラジウム、白金またはニッケル)または金属酸化物を用いて水素気体下で行うか、シクロヘキセンまたはシクロジヘキセンなどを添加して製造し得る。脱保護反応は文献[Greene Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed., Wiley-interscience]に記載の方法に基づいて０〜１００℃、好ましくは室温〜５０℃の温度で行われ得る。
反応スキーム（IV)
Figure 2008525522
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ、ｐ、Ｌ、Ｇ″及びｍは前記定義した通りである。
前記反応スキーム（IV)でＲ１がＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルである場合、化合物(Ｉ)は化合物(ＩＩ)と化合物(ＸＩ)との縮合反応によって化合物(Ｘ)を製造した後、化合物(Ｘ)にＲ１に相応するアミン、アルコールまたはチオールを添加して製造し得る。
化合物(ＩＩ)を得るための縮合反応は化合物(III)を製造する際の反応と同様に行うか、または修正して行うことができる。化合物(ＸＩ)は市販化合物を用いるか、通常の方法によって製造し得る。
化合物(Ｘ)に添加するアミン、アルコールまたはチオールは市販化合物を用いるか、公知の方法で製造し得る。その添加量は化合物(Ｘ)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量ある。また、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの無機塩基または有機塩基を塩基として化合物(Ｘ)に対して１〜５当量添加することができる。
前記反応に用いられる溶媒はＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン及びこれらの混合物から選ばれてもよく、反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃の温度で行なわれ得る。
反応スキーム（Ｖ)
Figure 2008525522
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ、ｐ、Ｗ、Ｇ′及びｍは前記定義した通りである。
前記反応スキーム（Ｖ)において、Ｒ１がＣ１−６アルキルスルフィニルまたはＣ１−６アルキルスルホニルである場合、化合物(Ｉ)は化合物(ＩＩ)と化合物(ＸＶ)との縮合反応によって化合物(XIV)を製造した後、化合物(XIV)に対して１〜５当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ＣＰＢＡ)またはオキソン(ＯＸＯＮＥ，Koichiro Matsumoto)などの酸化剤の存在下で化合物(XIV)を酸化させて製造し得る。必要に応じて炭酸水素ナトリウムなどの無機塩を添加するか、その水溶液を用い得る。前記反応は−２０ 〜５０℃の温度で行ない得る。
反応スキーム（VI)
Figure 2008525522
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ、ｐ、Ｑ、Ｇ'''及びｍは前記定義した通りである。
前記反応スキーム（VI)において、Ｒ１がＣ１−６アルケニルである場合、化合物(Ｉ)は化合物 (ＩＩ)と化合物(XIII)との縮合反応によって化合物 (XII)を製造した後、Ｒ１に相応するアミン、アルコールまたはチオールを添加して製造し得る。
化合物(XIII)は市販化合物を用いるか、公知の文献(Synthesis，1983，745)に記載の方法によって製造し得る。Ｇ'''がハルロゲンである場合には、化合物(VI)は塩基のみを添加して製造し、Ｇ'''がヒドロキシまたはトリアルキルシリルオキシである場合には、化合物(VI)は０℃〜室温で塩化チオニル、塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンを用いてＧ'''をハルロゲンで置換した後、塩基を添加して製造し得る。また、前記置換の際に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量で場合により添加してもよく、化合物(XIII)は化合物(ＩＩ)に対して１〜３当量の量で用い得る。前記反応において、塩基としてトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはＮ−メチルモルホリンを１〜５当量の量で添加し得る。
前記製造に用いられる溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物から選ばれてもよく、前記反応は−２０〜５０℃、好ましくは０℃〜室温で行ない得る。
化合物(XII)に添加するアミン、アルコールまたはチオールは市販化合物を用いるか、公知の方法によって製造し得る。前記化合物は化合物(XII)に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用い得る。また、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの無機塩基または有機塩基を塩基として化合物(XII)に対して１〜５当量添加し得る。
前記反応に用いられる溶媒はＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン及びこれらの混合物から選ばれてもよく、０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃の温度で行ない得る。
前記反応スキーム（ＩＩ)及び(III)における化合物(IV)は化合物(XVII)と化合物(XVIII)とを反応させて化合物 (XVI)を製造した後、化合物(XVI)を還元させて製造し得る。
反応スキーム（VII)
Figure 2008525522
 式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｐは前記定義した通りである。
前記反応スキーム（VII)において、化合物(XVI)は化合物(XVII)と(XVIII)とを反応させて化合物(XVII)の塩素基を化合物(XX)で置換して得られる。この反応において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩基を反応物に添加することができ、前記反応はイソプロパノール及びアセトニトリルなどの溶媒の中で０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃の温度で行ない得る。
前記反応に用いられる還元剤はインジウム、パラジウム、白金、鉄、酒石及びその酸化物または塩化物から選ばれてもよく、この還元剤は化合物(XVI)に対して１〜５当量の量で用いられ得る。この還元反応は水素ガス下で行なわれ、シクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン、または酢酸、塩酸などの有機酸、または無機酸を添加し得る。前記反応に用いられる溶媒はＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、Ｃ１−６アルコール、塩化メチレン、クロロホルム、水、ヘキサン、トルエン及びこれらの混合物から選ばれ得る。
化合物(XX)は市販化合物を用いるか、又は化合物(XXI)から前記化合物(IX)の製造と類似するか同様な方法で製造し得る。
化合物(XXI)は市販化合物を用いるか、公知の文献([Yue-Mei Zhang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2004 14:111]外の多数)に記載の方法によって製造し得る。
化合物(XVII)は化合物(XIX)から化合物(XVIII)を経て製造し得るが、このような製法は文献[Alexander J.Bridges et al., Journal of Medicinal Chemistry，1996 39:267頁]に記載されている。
本発明の式（Ｉ)の化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸 、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸を用いて誘導された薬剤学的に許容される塩の形態で用いられ得る。
本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩は上皮細胞増殖因子によって誘発される癌細胞の成長を選択的に阻害し、他の抗癌剤と併用投与する場合、抗癌剤の治療効果を強化させることができる。即ち、本発明による化合物またはその薬剤学的に許容される塩は細胞信号伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生剤、増殖因子抑制剤、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質、抗ホルモン剤、及び抗アンドロゲン物質からなる群より選ばれる抗癌剤の効果の向上に有用である。
従って、本発明は、活性成分として化１の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含む、癌細胞成長阻害用薬学組成物を提供する。
有効成分として本発明の化１の化合物は人を含む哺乳動物に対して一日に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ(体重)、好ましくは０．２〜５０ｍｇ／ｋｇ(体重)の量で一日１回または数回に分けて経口またはまたは非経口投与できる。しかし、投与量は患者の体質及び体重、病気の種類及び重症度、薬剤の特性及び投与間隔並びに投与期間を考慮して変更させ得る。
本発明の薬学組成物は、通常の方法によって経口又は静脈内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与を含む非経口投与用に製剤化できる。投与用組成物は錠剤、粉剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、顆粒剤、エアロゾール剤、エリキシル剤、滅菌液剤、滅菌粉剤、非水溶液剤及び凍結乾燥剤であってもよく、希釈剤、潤滑剤、充填剤、増量剤、湿潤剤、吸収剤、風味剤、着香剤、甘味剤、防腐剤、乳化剤などの通常の添加剤を更に含み得る。
本発明の経口投与用薬学組成物は活性成分を担体、希釈剤または賦形剤と混合して製造し得る。担体・賦形剤または希釈剤としては、分解剤(例えば、澱粉、砂糖、マンニトール)；充填剤及び増量剤(例えば、リン酸カルシウム、ケイ酸塩誘導体)；結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース及びその誘導体、ゼラチン、並びにポリビニルピロリドン)；及び潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム 、並びにポリエチレン・グリコール)などが挙げられる。
以下、本発明を下記の実施例によって詳細に説明する。但し、実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、これらは本発明の範囲を制限するものではない。
実施例１：
({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
(１−１)
６−ニトロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
２−アミノ−５−ニトロ−ベンゾイル酸１５０ｇをホルムアミド２００ｍｌに添加して得られた溶液を１７０℃で４時間加熱した後、１００℃に冷却させた。これに冷水５００ｍｌを添加して１時間攪拌した後、減圧濾過した。得られた残渣を水で洗浄して固体を収得し、これを４０℃で１５時間乾燥して標題化合物(１４０ｇ、収率９０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ８．７７(ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ)，８．５５(ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ)，８．３６(ｓ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)．
(１−２)
４−クロロ−６−ニトロ−キナゾリン塩酸塩の製造
前記(１−１)で製造された化合物８０ｇにチオニル塩化物４１５ｍｌ及びオキシ塩化物リン１２３ｍｌを添加し、更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌを添加した後、この混合物を１２０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却して減圧濃縮した後、トルエン２４０ｍｌを添加して得られた溶液を減圧濃縮して標題化合物(７２ｇ、収率６９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ８．８０(ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ)，８．５７(ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)．
(１−３)
[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(６−ニトロ−キナゾリン−４−イル)−アミン塩酸塩の製造
前記(１−２)で製造された化合物７２ｇ及び３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン７４ｇをイソプロパノール１，０００ｍｌに添加し、この溶液を１００℃で１７時間攪拌した。この混合物を室温に冷却して減圧濃縮した。得られた濃縮物をアセトンで洗浄した後、４０℃で１５時間乾燥して標題化合物(１１８ｇ，９１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．４２(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝２．４，９Ｈｚ，１Ｈ)，７．４３−７．５３(ｍ，２Ｈ)，７．２９−７．３３(ｍ，３Ｈ)，７．１８−７．２５ (ｍ，３Ｈ)，５．６１(ｓ，２Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)．
(１−４)
Ｎ ４ −[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
前記(１−３)で製造された化合物１１８ｇにＴＨＦ７００ｍｌ及び水１，４００ｍｌを添加し、これにインジウム９２ｇ及び濃塩酸１９２ｍｌを順次添加した。得られた溶液を室温で１０時間攪拌し、減圧蒸留してＴＨＦを除去した後、０℃で３０分間放置した。生成した固体を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１，０００ｍｌ中で３０分間攪拌した。この混合物を減圧濾過してから水で洗浄し、４０℃で乾燥して前記標題化合物(８０ｇ，８３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．４２(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３(ｄｄ，Ｊ＝２．４，９Ｈｚ，１Ｈ)，７．４３−７．５３(ｍ，２Ｈ)，７．２９−７．３３(ｍ，３Ｈ)，７．１８−７．２５ (ｍ，３Ｈ)，５．６１(ｓ，２Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)．
(１−５)
({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２９７ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９５９ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解させたｔ−ブトキシカルボニル酢酸６６４ｍｇに添加し、これに前記(１−４)で製造された化合物 １ｇを添加した後、室温で２時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(カラム−シリカゲル６０(Ｍｅｒｃｋ社製、１０７７１９)、溶離液−塩化メチレン：メタノール＝２０：１)で精製して標題化合物(１．３５ｇ，９７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．４０(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．３４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８．０２(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｍ，３Ｈ)，７．４ ８（ｍ，２Ｈ)，７．３５(ｍ，２Ｈ)，７．１５(ｔ，１Ｈ)，７．０７(ｄ，１Ｈ)，５．６３(ｔ，１Ｈ)，５．２６(ｓ，２Ｈ)，４．１６(ｄ，２Ｈ)，１．５９(ｓ，９Ｈ)．
実施例２：
Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−２−メトキシ−アセトアミドの製造
(２−１)
(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酢酸エチルエステルの製造
トリエチルアミン１．５ｍｌをクロロホルム５ｍｌに溶解したアミノ−酢酸エチルエステル１塩酸塩５００ｍｇに添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。これにクロロホルム３ｍｌで希釈した塩化メトキシアセチル０．３４ｍｌを徐々に滴加した後、反応溶液を徐々に室温に昇温させて６時間反応させた。得られた溶液を蒸留水で洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨ８〜９に合わせ、有機溶媒で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物(５９５ｍｇ，７５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ７．１５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，４．２６ (ｑ，２Ｈ)，４．１１(ｄ，２Ｈ)，３．９８(ｓ，２Ｈ)，３．４８(ｓ，３Ｈ)，１．３３(ｔ，３Ｈ)．
(２−２)
(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酢酸の製造
前記(２−１)で製造された化合物５９５ｍｇを５０％ＴＦＨ水溶液６ｍｌに溶解した後、これに水酸化リチウム２２９ｍｇを添加し、この溶液を４時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、１Ｎの塩酸溶液を添加してｐＨ２に合わせ、有機溶媒で複数回抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物(１１０ｍｇ，２１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ４．０９(ｓ，２Ｈ)，３．５０(ｓ，３Ｈ)，３．４５(ｄ，２Ｈ)．
(２−３)
２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アセトアミドの製造
実施例１の(１−５)で製造された化合物１．３ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、これにトリフルオロ酢酸２５ｍｌを添加した後、この溶液を室温で２時間反応させた。反応溶媒を減圧蒸留して得られた残渣を蒸留水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物(３９４ｍｇ，３６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．９６(ｓ，１Ｈ)，８．９３(ｄ，１Ｈ)，８．８０(ｓ，１Ｈ)，７．９９(ｍ，２Ｈ)，７．６６(ｄｄ，１Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．３５(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｍ，２Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，２Ｈ)．
(２−４)
Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−２−メトキシ−アセトアミドの製造
前記(２−２)で製造された化合物１１０ｍｇ及びトリエチルアミン０．４ｍｌをＴＨＦ５ｍｌに溶解した後、溶液を０℃に冷却した。これにクロロギ酸イソブチルエステル０．１８ｍｌを加えた後、反応溶液を２０分間攪拌した。実施例１の(１−４)で製造された化合物１３４ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに希釈して滴加した後、反応温度を−２０℃で８時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨ９に合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１０ｍｇ，６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７３(ｍ，２Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｍ，２Ｈ)，７．６２(ｓ，１Ｈ)，７．５１ (ｔｄ，２Ｈ)，７．３５ (ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，１Ｈ)，７．００(ｍ，２Ｈ)，５．１６(ｓ，２Ｈ)，４．０９(ｓ，２Ｈ)，３．５６(ｓ，３Ｈ)，３．５０(ｍ，２Ｈ)．
実施例３：
Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−２−メタンスルホニル−アセトアミドの製造
メタンスルホニル酢酸１８ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１６ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５３ｍｇを添加した。これに実施例２の(２−１)で製造された化合物 ５０ｍｇを添加した後、室温で２時間反応させた。反応溶液を蒸留水で抽出して得られた残渣を減圧濾過して標題化合物(４４ｍｇ，７０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．６０(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄ，１Ｈ)，７．６９(ｍ，２Ｈ)，７．５４(ｄｄ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，２Ｈ)，７．２１(ｔ，２Ｈ)，６．９７(ｍ，２Ｈ)，５．１２(ｓ，２Ｈ)，４．１２(ｓ，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．１４(ｓ，３Ｈ)．
実施例４：
Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミドの製造
アクリル酸２２μｌをＴＨＦ２ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた後、これにピリジン３０μｌを添加した。これに実施例２の(２−１)で製造された化合物７０ｍｇ及び １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５９ｍｇを添加して反応溶液を０℃で７．５時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１４．８ｍｇ，１９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５１(ｄ，１Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，１Ｈ)，７．６４(ｍ，２Ｈ)，７．４８(ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，２Ｈ)，７．１８(ｍ，２Ｈ)，７．０４(ｄ，１Ｈ)，６．９５(ｔ，１Ｈ)，６．２７(ｄ，１Ｈ)，６．２０(ｄｄ，１Ｈ)，５．６４(ｄｄ，１Ｈ)，５．１１(ｓ，２Ｈ)，４．０７(ｓ，２Ｈ)．
実施例５：
(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミドの製造
(５−１)
(２Ｓ)−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの製造
２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩５００ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解して反応温度を−７８℃に下げた後、トリエチルアミン０．９６ｍｌ及び塩化メトキシアセチル０．２３ｍｌを添加した。この溶液を室温で２時間反応させた。反応溶液を蒸留水に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してｐＨ ９に合わせ、有機溶媒で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物(４２７ｍｇ，７３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ７．２７(ｍ，５Ｈ)，７．１３(ｄ，２Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，４．９２(ｍ，１Ｈ)，３．８８(ｓ，２Ｈ)，３．７２(ｓ，３Ｈ)，３．３５(ｓ，３Ｈ)，３．１４(ｍ，２Ｈ)．
(５−２)
(２Ｓ)−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオン酸の製造
前記(５−１)で製造された化合物４２７ｍｇを５０％ＴＨＦ水溶液１０ｍｌに溶解し、これに水酸化リチウム１２２ｍｇを添加して２時間反応させた。反応溶液を蒸留水で希釈し、１Ｎの塩酸溶液を添加してｐＨ３〜４に合わせ、有機溶媒で抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物(１２０ｍｇ，１００％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ７．２８(ｍ，３Ｈ)，７．１９(ｄ，２Ｈ)，６．９５(ｄ，１Ｈ)，４．９１(ｑ，１Ｈ)，３．８９(ｓ，２Ｈ)，３．３４(ｓ，３Ｈ)，３．２５(ｄｄ，１Ｈ)，３．１５(ｄｄ，１Ｈ)．
(５−３)
(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミドの製造
前記(５−２)で製造された化合物１２０ｍｇをＴＨＦ８ｍｌに溶解した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７６ｍｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４４ｍｇ及び実施例１の(１−４)で製造された化合物２００ ｍｇを添加した後、この溶液を室温で１５時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留し、生成した粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(９４ｍｇ，３０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．３０(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｄ，１Ｈ)，８．０８(ｄ，１Ｈ)，７．８６(ｍ，２Ｈ)，７．６３(ｍ，２Ｈ)，７．４８(ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，７Ｈ)，７．００(ｍ，２Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，４．９３(ｍ，１Ｈ)，３．９３(ｍ，２Ｈ)，３．３７(ｓ，３Ｈ)，３．３０(ｍ，１Ｈ)，３．１６(ｍ，１Ｈ)．
実施例６：
(１Ｓ)−(１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−３−メタンスルファニル−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
前記実施例５の(５−２)で製造された化合物の代りに２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルファニル−酪酸１２６ｍｇを用いたことを除いては実施例５の(５−３)と同一な方法で標題化合物(８０ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｍ，２Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．４２(ｍ，１Ｈ)，７．３４(ｍ，３Ｈ)，７．１８(ｄ，１Ｈ)，７．０８(ｔ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，４．４０(ｍ，１Ｈ)，２．６７(ｍ，２Ｈ)，２．１４(ｓ，３Ｈ)，２．０８(ｍ，２Ｈ)，１．４６(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］６２６．
実施例７：
(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−４−メタンスルファニル−ブチルアミドの製造
(７−１)
(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−メタンスルファニル−ブチルアミドの製造
実施例６の化合物５２７ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した後、これにトリフルオロ酢酸１０ｍｌを添加して室温で３時間反応させた。反応溶液を減圧下で蒸留して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨ９に合わせた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物(３７０ｍｇ，８４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ):δ９．９７(ｂｒｓ,１Ｈ),８．８２(ｄ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，７．８５(ｍ，２Ｈ)，７．５１(ｍ，２Ｈ)，７．３７(ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，７．００(ｍ，２Ｈ)，５．１６(ｓ，２Ｈ)，３．７４(ｍ，１Ｈ)，２．７０(ｍ，２Ｈ)，２．３５(ｍ，１Ｈ)，２．１５(ｓ，３Ｈ)，１．８８(ｍ，１Ｈ)
(７−２)
(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−４−メタンスルファニル−ブチルアミドの製造
前記(７−１)で製造された化合物１０８ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、これにトリエチルアミン７０μｌを添加した後、−７８℃に冷却した。これに塩化メトキシアセチル７０μｌをクロロホルム２ｍｌに希釈して滴加した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１６ｍｇ，１６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．２７(ｓ，１Ｈ)，８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｍ，１Ｈ)，７．８６(ｍ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．６０(ｍ，２Ｈ)，７．３４(ｍ，１Ｈ)，７．１５(ｍ，１Ｈ)，６．８９(ｍ，３Ｈ)，５．１６(ｓ，２Ｈ)，４．８５(ｍ，１Ｈ)，３．９８(ｍ，２Ｈ)，３．４７(ｓ，２Ｈ)，３．４５(ｓ，３Ｈ)，２．６５(ｍ，２Ｈ)，２．１４(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５９８．
実施例８：
(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メタンスルホニル−アセトアミノ)−４−メタンスルファニル−ブチルアミドの製造
メタンスルホニル酢酸４７．２ｍｇを塩化メチレン６ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３ｍｇ、実施例７の(７−１)で製造された化合物１５０ ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０３ｍｇを添加した後、反応溶液を室温で６時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(４０ｍｇ，２２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．３１(ｓ，１Ｈ)，８．５１(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｄ，１Ｈ)，８．２４(ｓ，１Ｈ)，７．７２(ｄ，１Ｈ)，７．５２(ｍ，３Ｈ)，７．３３(ｍ，１Ｈ)，７．１８(ｔ，２Ｈ)，７．００(ｔ，１Ｈ)，６．８３(ｄ，１Ｈ)，５．０３(ｓ，２Ｈ)，４．８５(ｍ，１Ｈ)，４．１８(ｍ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，３Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)，２．１８(ｍ，２Ｈ)，２．０３(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］６４７．
実施例９：
(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−メタンスルファニル−ブチルアミドの製造
アクリル酸５μｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解して温度を０℃に下げ、これにＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン２０μｌ、Ｏ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート２７ｍｇ及び実施例７の(７−１)で製造された化合物３０ｍｇを添加した後、２時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留し、生成した残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(６ｍｇ，１９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．１３(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ,１Ｈ)，７．７９(ｄ，２Ｈ)，７．６９(ｄ，１Ｈ)，７．５４(ｍ，３Ｈ)，７．３４ (ｍ，１Ｈ)，７．２０(ｍ，２Ｈ)，７．０１(ｔ，１Ｈ)，６．８８(ｄ，１Ｈ)，６．３０(ｄｄ，２Ｈ)，５．７１(ｄｄ，１Ｈ)，５．０９(ｓ，２Ｈ)，５．０２(ｍ，１Ｈ)，２．７２(ｔ，２Ｈ)，２．０２(ｍ，２Ｈ)，２．１３(ｓ，３Ｈ)．
実施例１０：
(１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピルカルボン酸１８０ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７６ｍｇ、実施例１の(１−４)で製造された化合物２００ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４４ｍｇを添加した後、室温で６時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１６０ｍｇ，５５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．９２(ｂｒｓ，１Ｈ)，８．６６(ｍ，２Ｈ)，７．８３(ｍ，２Ｈ)，７．５４(ｄｄ，１Ｈ)，７．３９(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｍ，２Ｈ)，６．９８(ｍ，２Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，１．７０(ｍ，２Ｈ)，１．５０(ｓ，９Ｈ)，１．１８(ｍ，２Ｈ)．
実施例１１：
(２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−２−フェニル−アセトアミドの製造
(２−メトキシ−アセチルアミノ)−フェニル−酢酸６８ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３８ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１２１ｍｇを添加した。これに実施例１の(１−４)で製造された化合物１００ｍｇを添加した後、室温で２８時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール ＝１５：１)で精製して標題化合物(２２ｍｇ，１５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５２(ｓ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｍ，２Ｈ)，７．５４(ｍ，１Ｈ)，７．４５(ｍ，２Ｈ)，７．３０(ｍ，３Ｈ)，７．１３(ｍ，３Ｈ)，６．９４(ｍ，２Ｈ)，６．８１(ｍ，１Ｈ)，５．０３(ｓ，２Ｈ)，３．９１(ｓ，１Ｈ)，３．８３(ｓ，２Ｈ)，３．３４(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］６０２．
実施例１２：
(４Ｓ)−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−酪酸メチルエステルの製造
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタンジオン酸−５−メチルエステル２３０ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール １０９ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３５０ｍｇを添加した。これに実施例１の(１−４)で製造された化合物２８９ｍｇを添加した後、室温で１３時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(８７ｍｇ，１９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５７(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．７１(ｄ，１Ｈ)，７．５６(ｍ，１Ｈ)，７．４６(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｍ，２Ｈ)，７．１２(ｍ，１Ｈ)，６．９２(ｍ ，２Ｈ)，５．０８(ｓ，２Ｈ)，４．２７(ｍ，１Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，２．１８(ｍ，２Ｈ)，１．９８(ｍ，２Ｈ)，１．３８(ｓ，９Ｈ)．
実施例１３：
４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酪酸メチルエステルの製造
(１３−１)
(４Ｓ)−４−アミノ−４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−酪酸メチルエステルの製造
実施例１２で製造された化合物８０ｍｇを塩化メチレン４．６ｍｌに溶解し、これにトリフルオロ酢酸４．６ｍｌを添加して室温で４時間反応させた。反応溶媒を減圧蒸留して残渣を得、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物(７６ｍｇ，９９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．８３(ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｍ，２Ｈ)，７．５９(ｍ，２Ｈ)，７．３７(ｍ，２Ｈ)，７．２５(ｍ，１Ｈ)，６．９８(ｍ，２Ｈ)，５．１８(ｓ，２Ｈ)，３．７３(ｓ，３Ｈ)，２．６０(ｔ，１Ｈ)，２．３２(ｍ，２Ｈ)，２．０６(ｍ，２Ｈ)．
(１３−２)
４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酪酸メチルエステルの製造
メトキシ酢酸２０μｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１７ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５３ｍｇを添加した。これに前記(１３−１)で製造された化合物６０ｍｇを添加した後、室温で８時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(２０ｍｇ，２９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．６７(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．５７(ｄ，３Ｈ)，７．４３(ｄ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，１Ｈ)，７．１６(ｔ，２Ｈ)，６．８８(ｍ，２Ｈ)，５．０８(ｓ，２Ｈ)，４．５６(ｍ，１Ｈ)，３．９２(ｄ，２Ｈ)，３．６５(ｓ，３Ｈ)，３．４０(ｓ，３Ｈ)，２．５０(ｍ，２Ｈ)，２．２５(ｍ，２Ｈ)．
実施例１４：
４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酪酸の製造
実施例１３の(１３−２)で製造された化合物８ｍｇを５０％ＴＨＦ水溶液２．４ｍｌに溶解し、これに水酸化リチウム１ｍｇを添加した後、１３時間反応させた。反応溶液を蒸留水で希釈した後、１Ｎの塩酸水溶液を添加してｐＨ４．８に合わせ、生成した固体を減圧濾過して標題化合物(６．２ｍｇ，８０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５３(ｄ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．８１(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｄ，１Ｈ)，７．６７(ｄ，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．０７(ｄ，１Ｈ)，６．９６(ｔ，１Ｈ)，５．１３(ｓ，２Ｈ)，４．５２(ｍ，１Ｈ)，４．４７(ｓ，２Ｈ)，３．３７(ｓ，３Ｈ)，２．３４(ｔ，２Ｈ)，２．１４(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５９６．
実施例１５：
２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルの製造
プロリン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル２９９ｍｇをＴＨＦ５ ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１８７ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６０４ｍｇを添加した。これに実施例１の(１−４)で製造された化合物５００ｍｇを添加した後、室温で５時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(４５９ｍｇ，６１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．２４(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｍ，４Ｈ)，７．３５(ｍ，２Ｈ)，７．２４ (ｍ，１Ｈ)，７．００(ｍ，２Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，４．６６(ｍ，１Ｈ)，３．６８(ｍ，１Ｈ)，３．５３(ｍ，１Ｈ)，２．２５(ｍ，４Ｈ)，１．４６(ｓ，９Ｈ)．
実施例１６：
１−(２−メトキシ−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(１６−１)
ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１２で製造された化合物の代りに実施例１５で製造された化合物４４８ｍｇを用いたことを除いては実施例１３の(１３−１)と同一な方法で標題化合物(２９７ ｍｇ，８２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．３９(ｂｒｓ，１Ｈ)，８．９３(ｓ，１Ｈ)，８．８３(ｓ，１Ｈ)，８．０６(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｄ，１Ｈ)，７．６９(ｍ，２Ｈ)，７．５４(ｍ，１Ｈ)，７．４０(ｍ，２Ｈ)，７．１８(ｍ，２Ｈ)，５．３３(ｓ，２Ｈ)，４．２０(ｍ，１Ｈ)，３．３１(ｍ，２Ｈ)，２．４６(ｍ，１Ｈ)，２．２８(ｍ，１Ｈ)，２．０２(ｍ，２Ｈ)．
(１６−２)
１−(２−メトキシ−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
メトキシ酢酸１９ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６８ｍｇを添加した。これに前記(１６−１)で製造された化合物７０ｍｇを添加した後、室温で９時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣ををカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(７３ｍｇ，９１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５１(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，１Ｈ)，７．６７(ｍ，２Ｈ)，７．５６(ｄ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，１Ｈ)，７．１７(ｍ，１Ｈ)，６．９３(ｍ，２Ｈ)，５．０９(ｓ，２Ｈ)，４．８４(ｍ，１Ｈ)，４．１１(ｄ，２Ｈ)，３．６８(ｍ，２Ｈ)，３．５１(ｍ，２Ｈ)，３．４０(ｓ，３Ｈ)，２．１９(ｍ，２Ｈ)．
実施例１７：
１−(２−メタンスルホニル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
硝酸メタンスルホニル酢酸３０ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解し、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６７ｍｇを添加した。これに実施例１６の(１６−１)で製造された化合物７０ｍｇを添加した後、室温で９時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(６６ｍｇ，７６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．５７(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｄ，１Ｈ)，７．５４(ｍ，２Ｈ)，７．２９(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，６．９１(ｍ，２Ｈ)，５．０９(ｓ，２Ｈ)，４．７９(ｍ，１Ｈ)，４．１０(ｄｄ，２Ｈ)，３．９２(ｍ，１Ｈ)，３．６９(ｍ，１Ｈ)，３．１３(ｓ，３Ｈ)，２．４１(ｍ，１Ｈ)，２．１２(ｍ，３Ｈ)．
実施例１８：
１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
アクリル酸３０μｌをＴＨＦ１ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた後、これにピリジン４０μｌ、実施例１６の(１６−１)で製造された化合物１００ｍｇをＴＨＦ４ｍｌに溶解し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８２ｍｇを添加して６時間反応させた。反応溶液を蒸留水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(３０ｍｇ，２７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．５６(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，３Ｈ)，７．４４(ｄ，１Ｈ)，７．３７(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，２Ｈ)，７．０５(ｔ，１Ｈ)，７．１０(ｄ，１Ｈ)，６．６０(ｄｄ，１Ｈ)，６．４５(ｄｄ，１Ｈ)，５．８１(ｄｄ，１Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，５．００(ｍ，１Ｈ)，３．９３(ｍ，１Ｈ)，３．７６(ｍ，１Ｈ)，２．２６(ｍ，４Ｈ)．
実施例１９：
(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸０．２９ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．６ｇ及びヒドロキシベンゾトリアゾール０．２ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解した後、これに実施例１の(１−４)で製造された化合物０．５ｇを添加して室温で１３時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで２回抽出し、これを飽和食塩水で洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して溶媒を除去して得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．３ｇ，４２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２０(ｓ，１Ｈ)，９．７３ (ｓ，１Ｈ)，８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．９２(ｄ，１Ｈ)，７．７４(ｍ，２Ｈ)，７．４５(ｄ，２Ｈ)，７．１８(ｍ，４Ｈ)，６．８４(ｔ，１Ｈ)，５．２０(ｓ，２Ｈ)，３．４０(ｔ，２Ｈ)，２．４２(ｔ，２Ｈ)，１．３３(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５６６．
実施例２０：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
(２０−１)
３−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
実施例１９で製造された化合物０．４２ｇを塩化メチレン１３ｍｌ及びトリフルオロ酢酸１３ｍｌに溶解した後、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で蒸留して得られた残渣を塩化メチレン１０ｍｌに溶解して攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍｌを徐々に滴加した。更に減圧濾過して溶媒を除去して固体の標題化合物(０．３４ｇ，９８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｍ，２Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．４２(ｍ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，２Ｈ)，７．１６(ｄ，１Ｈ)，７．０６(ｔ，１Ｈ)，５．２２(ｓ，２Ｈ)，３．０８(ｍ，２Ｈ)，２．６８(ｔ，２Ｈ)．
(２０−２)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
前記(２０−１)で製造された化合物０．０８ｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解した後、これにトリエチルアミン０．０７ｍｌを加え、塩化メトキシアセチル０．０３ｍｌと−７０℃で３０分間反応させた後、室温で４時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に、減圧濾過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、この生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０４ｇ，４４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｄ，１Ｈ)，７．８０(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｓ，２Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３６(ｍ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，２Ｈ)，７．１３(ｄ，１Ｈ)，７．０４(ｔ，１Ｈ)，５．２１(ｓ，２Ｈ)，３．９０(ｓ，２Ｈ)，３．６６(ｔ，２Ｈ)，３．４２(ｓ，３Ｈ)，２．７２(ｔ，２Ｈ)．
実施例２１：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
メタンスルホニル酢酸０．１２ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３４ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１２ｇを塩化メチレン２ｍｌに溶解した後、これに実施例２０の(２０−１)で製造された化合物 ０．２ｇを添加して室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、減圧濾過して固体の標題化合物(０．２ｇ，８０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．３５(ｓ，１Ｈ)，９．８３(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｍ，２Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．６５(ｍ，２Ｈ)，７．４８(ｍ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，２Ｈ)，７．１８(ｍ，２Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．０８(ｓ，２Ｈ)，３．４４(ｍ，２Ｈ)，３．１１(ｓ，３Ｈ)，２．５８(ｔ，２Ｈ)．
実施例２２：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
０℃でアクリル酸０．０３ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍｌ及びＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾリル１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ′Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート０．１５ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した後、これに実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．１４ｇを添加してから１０分間反応させ、室温で１５時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで２回抽出して飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、この生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０５ｇ，３７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，１Ｈ)，７．７０(ｓ，１Ｈ)，７．６０(ｄ，１Ｈ)，７．５１(ｍ，１Ｈ)，７．３７(ｍ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，７．０４(ｍ，２Ｈ)，６．２３(ｄ，２Ｈ)，５．６５(ｔ，１Ｈ)，５．１７(ｓ，２Ｈ)，３．６６(ｔ，２Ｈ)，２．７２(ｔ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５２０．２．
実施例２３：
３−フェニル−プロピオニル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
フェニルプロパギル酸３２．２ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた後、ピリジン２２μｌ、実施例２０の(２０−１)で製造された化合物５０ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４１ｍｇを添加して１５時間反応させた。反応溶液を蒸留水で希釈して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１６．９ｍｇ，２６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．２４(ｓ，１Ｈ)，７．６７(ｄ，１Ｈ)，７．５３(ｓ，２Ｈ)，７．３４(ｄｄ，１Ｈ)，７．３０ (ｍ，２Ｈ)，７．２０(ｍ，４Ｈ)，７．０５(ｍ，２Ｈ)，６．９４(ｄ，１Ｈ)，６．８３(ｔ，１Ｈ)，５．００(ｓ，２Ｈ)，３．４５(ｔ，２Ｈ)，２．５２(ｔ，２Ｈ)； ＭＳ(ＥＳＩ)［Ｍ＋Ｈ＋］５９４．
実施例２４：
ヘキサ−２，４−ジエノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
フェニルプロパギル酸の代りに２，４−ヘキサジエノイル酸２５ｍｇを用いたことを除いては実施例２３と同一な方法で反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を４滴位添加した後、これに冷水を注いで固体を析出させ、生成した固体を塩化メチレンとメタノールとの混合溶液に溶解した後、溶液をヘキサンで再結晶して標題化合物(３６．１ｍｇ，５８．２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７７(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｄ，１Ｈ)，７．８７(ｄ，２Ｈ)，７．７２(ｄｄ，１Ｈ)，７．５３(ｍ，１Ｈ)，７．４３(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｍ，２Ｈ)，７．１８(ｍ，１Ｈ)，６．２５(ｍ，３Ｈ)，６．０１(ｄ，１Ｈ)，５．３４(ｓ，２Ｈ)，３．７７(ｔ，２Ｈ)，２．８３(ｔ，２Ｈ)，１．９４(ｄ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５６０．
実施例２５：
シクロペント−１−エンカルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
フェニルプロパギル酸の代りに１−シクロペンテンカルボン酸２５ｍｇを用いたことを除いては実施例２３と同一な方法で反応させた。生成した溶液に蒸留水２ｍｌを添加した後、固体を収得した。生成した固体を塩化メチレンとメタノールとの混合溶液に溶解した後、この溶液をヘキサンで再結晶して標題化合物(２９．３ｍｇ，４７．３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，２Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．３１ (ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，１Ｈ)，６．９６(ｍ，１Ｈ)，６．４７(ｓ，１Ｈ)，５．１３(ｓ，２Ｈ)，３．５５(ｔ，２Ｈ)，２．６３(ｔ，２Ｈ)，２．４１(ｍ，４Ｈ)，１．８７(ｔ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５６０．
実施例２６：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−３−フェニル−アクリルアミドの製造
フェニルプロパギル酸の代りに桂皮酸３２．３ｍｇを用いたことを除いては実施例 ２３と同一な方法で反応させた。これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を４滴位添加した後、冷水を注いで固体を収得し、生成した固体を塩化メチレンとメタノールとの混合溶液に溶解した後、この溶液をヘキサンで再結晶して標題化合物(３５．６ｍｇ，５６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８７(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｄ，１Ｈ)，７．９４(ｍ，２Ｈ)，７．７７(ｍ，４Ｈ)，７．５６(ｍ，５Ｈ)，７．３７(ｄ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，１Ｈ)，６．８２(ｄ，２Ｈ)，５．４３(ｓ，２Ｈ)，３．９１(ｔ，２Ｈ)，２．９６(ｔ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５９６．
実施例２７：
ブト−２−インオイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
フェニルプロパギル酸の代りに２−ブテノイル酸１９ｍｇを用いたことを除いては実施例２３と同一な方法で標題化合物(１１．８ｍｇ，２０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５４(ｓ，１Ｈ)，８．３４(ｓ，１Ｈ)，７．７７(ｓ，１Ｈ)，７．６２(ｓ，２Ｈ)，７．４６(ｄｄ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．１７(ｍ，２Ｈ)，７．０４(ｄ，１Ｈ)，６．９３(ｔ，１Ｈ)，５．１０(ｓ，２Ｈ)，３．４７(ｔ，２Ｈ)，２．５７(ｔ，２Ｈ)，１．８２(ｓ，３Ｈ)； ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５３２．
実施例２８：
ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物５０ｍｇにピリジン０．６４ｍｌを添加した後、反応温度を０℃に下げた。これにクロトニル塩化物１２．５μｌをジエチルエーテル０．２６ｍｌに溶解した溶液を滴加してから４時間反応させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を蒸留水に溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して粗残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１２．６ｍｇ，２２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５６(ｓ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．６５(ｄ，２Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，７．０７(ｄ，１Ｈ)，６．９６(ｔｄ，１Ｈ)，６．７０(ｄｄ，１Ｈ)，５．８４(ｄｄ，１Ｈ)，５．１３(ｓ，２Ｈ)，３．５４(ｔ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)，１．７４(ｄｄ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ］５３４．
実施例２９：
３−メチル−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
クロトニル塩化物の代りに３，３−ジメチルアクリロイル塩化物１４．３μｌを用いたことを除いては実施例２８と同一な方法で反応させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣に蒸留水を添加して攪拌した後、固体を減圧濾過して標題化合物(４７．９ｍｇ，８１．２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ))：δ８．８７(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，７．９８(ｄ，１Ｈ)，７．９５(ｄｄ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．６９(ｄｄ，１Ｈ)，７．５０(ｍ，１Ｈ)，７．３６(ｍ，２Ｈ)，７．２９(ｄ，１Ｈ)，７．１３(ｔ，１Ｈ)，５．７７(ｓ，１Ｈ)，５．３４(ｄ，２Ｈ)，３．６９(ｔ，２Ｈ)，２．７９(ｔ，２Ｈ)，２．１９(ｄ，３Ｈ)，１．９２(ｄ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)： ［Ｍ＋Ｈ＋］５４８．
実施例３０：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−２−メチル−アクリルアミドの製造
クロトニル塩化物の代りにメタクリロイル塩化物１３μｌを用いたことを除いては実施例２８と同一な方法で標題化合物(１４．６ｍｇ，２５．５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８６(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｄ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，２Ｈ)，７．８０(ｄｄ，１Ｈ)，７．５９(ｍ，１Ｈ)，７．４９(ｍ，２Ｈ)，７．３７(ｄ，１Ｈ)，７．２６(ｔ，１Ｈ)，５．９０(ｓ，１Ｈ)，５．５７(ｓ，１Ｈ)，５．４１(ｓ，２Ｈ)，３．８４(ｔ，２Ｈ)，２．９２(ｔ，２Ｈ)，２．１４(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ］５３４．
実施例３１：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−２−シアノ−アセトアミドの製造
メタンスルホニル酢酸の代りにシアノ酢酸を用いて実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で標題化合物(０．０９ｇ，８８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２８(ｓ，１Ｈ)，９．７６(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，８．３５(ｔ，１Ｈ)，７．９７(ｄ，１Ｈ)，７．８３(ｄｄ，１Ｈ)，７．７３(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｄｄ，１Ｈ)，７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，２Ｈ)，７．２３(ｄ，１Ｈ)，７．１７(ｔ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，３．６１(ｓ，２Ｈ)，３．４１(ｑ，２Ｈ)，２．５９(ｔ，２Ｈ)．
実施例３２：
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
メタンスルホニル酢酸の代りに３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸及び実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で標題化合物(０．０４ｇ，５８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，１Ｈ)，７．４０(ｄ，２Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．４０(ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，２Ｈ)，７．１７(ｄ，１Ｈ)，７．０５(ｔ，１Ｈ)，６．８１(ｓ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，３．７７(ｔ，２Ｈ)，２．８０(ｔ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)．
実施例３３：
フラン−３−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
メタンスルホニル酢酸の代りにフラン−３−カルボン酸及び実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で標題化合物(０．０６ｇ，５６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．３０(ｓ，１Ｈ)，９．７７(ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｄ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．３３(ｔ，１Ｈ)，８．１７(ｔ，１Ｈ)，７．９８(ｄ，１Ｈ)，７．８３(ｄｄ，１Ｈ)，７．７２(ｍ，３Ｈ)，７．４７(ｍ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，２Ｈ)，７．２４(ｄ，１Ｈ)，７．１８(ｔ，１Ｈ)，６．８５(ｔ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，３．５５(ｑ，２Ｈ)，２．６８(ｔ，２Ｈ)．
実施例３４：
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
メタンスルホニル酢酸の代りに１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で標題化合物(０．０７ｇ，６５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８９(ｄ，１Ｈ)，８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｍ，３Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．８１(ｄ，１Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，２Ｈ)，７．１７(ｄ，１Ｈ)，７．０４(ｔ，１Ｈ)，５．２２(ｓ，２Ｈ)，３．７６(ｔ，２Ｈ)，２．８１(ｔ，２Ｈ)．

実施例３５：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−ベンズアミドの製造
メトキシ酢酸の代りに安息香酸及び実施例２０の(２０−１)で製造された化合物 ０．０５ｇを用いたことを除いては実施例２０の(２０−２)と同一な方法で標題化合物(０．０３ｇ，４９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８２(ｄ，１Ｈ)，８．６１(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄｄ，１Ｈ)，７．７５(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｍ，３Ｈ)，７．４８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，３Ｈ)，７．１３(ｍ，３Ｈ)，６．９５(ｔ，１Ｈ)，５．１２(ｓ，２Ｈ)，３．７０(ｔ，２Ｈ)，２．７３(ｔ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５６９．
実施例３６：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−オキサルアミド酸エチルエステルの製造
メトキシ酢酸の代りにオキサル酸モノエチルエステル及び実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例２０の(２０−２)と同一な方法で行い、カラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝ １５：１)で精製して標題化合物(０．０４ｇ，３７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．９３(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｄ，１Ｈ)，７．８８(ｍ，２Ｈ)，７．３８(ｄ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．１３(ｍ，３Ｈ)，７．０６(ｄ，１Ｈ)，６．９５(ｔ，１Ｈ)，５．０９(ｓ，２Ｈ)，４．１９(ｑ，２Ｈ)，３．５３(ｔ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)，１．２２(ｔ，３Ｈ)
実施例３７：
シクロプロピルカルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
メトキシ酢酸の代りにシクロプロピルカルボン酸及び実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例２０の(２０−２)と同一な方法で行い、カラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１) で精製して標題化合物(０．０５ｇ，４９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｓ，２Ｈ)，７．５３(ｄｄ，１Ｈ)，７．３３(ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，７．１０(ｄ，１Ｈ)，６．９９(ｔ，１Ｈ)，５．１６(ｓ，２Ｈ)，３．５２(ｔ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)，１．４９(ｍ，１Ｈ)，０．７７(ｍ，２Ｈ)，０．６８(ｍ，２Ｈ)．
実施例３８：
酢酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチルエステルの製造
２−アセトキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸１．８３ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．８３ｇ及び １−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、これを実施例１の(１−４)で製造された化合物１．４６ｇと室温で２２時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、この溶液を塩化メチレンで２回抽出し、これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留してから溶媒を除去して得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１．０８ｇ，４７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．３７(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，２Ｈ)，７．７６(ｄ，１Ｈ)，７．５０(ｍ，３Ｈ)，７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．２２(ｍ，２Ｈ)，６．９９(ｔ，１Ｈ)，６．８６(ｄ，１Ｈ)，５．５３(ｔ，１Ｈ)，５．２９(ｔ，１Ｈ)，５．０７(ｓ，２Ｈ)，３．７２(ｍ，２Ｈ)，２．１９(ｓ，３Ｈ)，１．４０(ｓ，９Ｈ)．
実施例３９：
酢酸１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−エチルエステルの製造
(３９−１)
酢酸２−アミノ−１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチルエステルの製造
実施例３８で製造された化合物０．１２ｇを塩化メチレン３ｍｌ及びトリフルオロ酢酸３ｍｌに溶解した後、これを室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を塩化メチレン３ｍｌの中で攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍｌを徐々に滴加した。更に減圧濾過してから溶媒を除去し、標題化合物(０．０８ｇ，８４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５３(ｍ，２Ｈ)，７．８１(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｄ，１Ｈ)，７．６３(ｄｄ，１Ｈ)，７．５６(ｄｄ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，１Ｈ)，７．１５(ｍ，２Ｈ)，６．９６(ｍ，２Ｈ)，５．０８(ｓ，２Ｈ)，４．２８(ｍ，１Ｈ)，３．６５(ｍ，２Ｈ)，２．０２(ｓ，３Ｈ)．
(３９−２)
酢酸１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−エチルエステルの製造
メトキシ酢酸０．４ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．６９ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６０ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解した後、これを(３９−１)で製造された化合物１．１４ｇと室温で６．５時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、減圧濾過して固体の標題化合物(０．７ｇ，５４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．６２(ｓ，１Ｈ)，９．９３(ｓ，１Ｈ)，８．７４(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｓ，１Ｈ)，８．１７(ｔ，１Ｈ)，８．０７(ｄ，１Ｈ)，７．９８(ｄ，１Ｈ)，７．７７(ｍ，２Ｈ)，７．５２(ｍ，１Ｈ)，７．４０(ｍ，２Ｈ)，７．３１(ｄ，１Ｈ)，７．２４(ｔ，１Ｈ)，５．３１(ｓ，２Ｈ)，４．２６(ｍ，２Ｈ)，３．７２(ｍ，２Ｈ)，３．５６(ｍ，１Ｈ)，３．４２(ｓ，３Ｈ)，１．９０(ｓ，３Ｈ)．
実施例４０：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
実施例３９の(３９−２)で製造された化合物０．１ｇをメタノール１０ｍｌに溶解した後、これにアンモニア水０．５ｍｌを添加して室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加えて減圧濾過し、固体の標題化合物(０．０８ｇ，８６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．００(ｓ，１Ｈ)，９．８０(ｓ，１Ｈ)，８．７２(ｄ，１Ｈ)，８．５８(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｄｄ，１Ｈ)，８．０５(ｍ，２Ｈ)，７．７９(ｍ，２Ｈ)，７．５４(ｍ，１Ｈ)，７．３９(ｍ，２Ｈ)，７．３４(ｄ，１Ｈ)，７．２３(ｔ，１Ｈ)，６．２２(ｄ，１Ｈ)，５．３１(ｓ，２Ｈ)，４．２６(ｍ，１Ｈ)，３．６１(ｍ，１Ｈ)，３．３６(ｓ，３Ｈ)，３．２８(ｍ，１Ｈ)，１．９０(ｓ，２Ｈ)．
実施例４１：
(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸０．４４ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．８３ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２９ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解した後、これを実施例１の(１−４)で製造された化合物０．４３ｇと室温で１８時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで３回抽出してこれを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．３２ｇ，５２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．１７(ｓ，１Ｈ)，９．７０(ｓ，１Ｈ)，８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．４１(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｔ，１Ｈ)，７．５９(ｍ，２Ｈ)，７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．２４(ｍ，２Ｈ)，７．１７(ｄ，１Ｈ)，７．１０(ｔ，１Ｈ)，６．８３(ｔ，１Ｈ)，５．１７(ｓ，２Ｈ)，２．９３(ｍ，１Ｈ)，１．３０(ｓ，９Ｈ)，１．０４(ｄ，２Ｈ)，０．９５(ｄ，２Ｈ)．
実施例４２：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミドの製造
(４２−１)
３−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−メチル−プロピオンアミドの製造
実施例４１で製造された化合物０．２４ｇを塩化メチレン７ｍｌ及びトリフルオロ酢酸７ｍｌに溶解した後、室温で８時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を塩化メチレン４ｍｌに溶解して攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍｌを徐々に滴加した。更に減圧濾過して溶媒を除去し、固体の標題化合物(０．１９ｇ，９６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ９．８４(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．９９(ｄ，１Ｈ)，７．８８(ｄｄ，１Ｈ)，７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｄ，１Ｈ)，７．１５(ｔ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，２．７５(ｍ，２Ｈ)，２．４０(ｍ，１Ｈ)，１．１２(ｄ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４８０．２．
(４２−２)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミドの製造
メトキシ酢酸０．０２ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０８ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０３ｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解した後、これを前記(４２−１)で製造された化合物０．０５ｇと室温で４６時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、減圧濾過して固体の標題化合物(０．４ｇ，７０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２９(ｓ，１Ｈ)，９．８２(ｓ，１Ｈ)，８．７４(ｄ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｄ，１Ｈ)，７．８４(ｍ，２Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．５０(ｍ，１Ｈ)，７．３５(ｍ，２Ｈ)，７．２７(ｄ，１Ｈ)，７．２１(ｔ，１Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，３．８３(ｓ，２Ｈ)，３．４０(ｍ，２Ｈ)，３．３１(ｓ，３Ｈ)，２．８５(ｍ，１Ｈ)，１．１７(ｄ，３Ｈ)．
実施例４３：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミドの製造
メタンスルホニル酢酸０．０３ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０８ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０３ｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解した後、これを実施例４２の(４２−１)で製造された化合物 ０．０５ｇと室温で４６時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、減圧濾過して固体の標題化合物(０．４ｇ，６４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２９(ｓ，１Ｈ)，９．７９(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｄ，１Ｈ)，８．４９(ｍ，２Ｈ)，７．９８(ｄ，１Ｈ)，７．８５(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｍ，２Ｈ)，７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，４Ｈ)，５．２５(ｓ，１Ｈ)，４．１０(ｓ，２Ｈ)，３．１１(ｓ，３Ｈ)，２．７５(ｍ，２Ｈ)，２．２０(ｍ，１Ｈ)，１．１８(ｄ，３Ｈ)．
実施例４４：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アクリルアミドの製造
アクリル酸０．０２ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１０ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０４ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した後、これを実施例４２の(４２−１)で製造された化合物０．０６ｇと室温で２４時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで２回抽出してこれを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 更に減圧濾過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０１ｇ，１５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｄ，１Ｈ)，７．６０(ｍ，２Ｈ)，７．４４(ｄｄ，１Ｈ)，７．２４(ｍ，１Ｈ)，７．１５(ｍ，２Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．９０(ｔ，１Ｈ)，６．０９(ｍ，２Ｈ)，５．４９(ｍ，１Ｈ)，５．０７(ｓ，２Ｈ)，３．５０(ｍ，２Ｈ)，２．７５(ｍ，１Ｈ)，１．１３(ｄ，３Ｈ)．
実施例４５：
(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸１．３５ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９５ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．６９ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解した後、これを実施例１の(１−４)で製造された化合物１．０ｇと室温で１２時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して溶媒を除去し、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物０．７ｇ(４３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．１８(ｓ，１Ｈ)，８．７７(ｓ，１Ｈ)，７．６２(ｓ，１Ｈ)，７．４５(ｓ，１Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，６．７０(ｍ，３Ｈ)，６．４０(ｍ，２Ｈ)，６．２５(ｍ，８Ｈ)，４．２２(ｓ，２Ｈ)，４．０４(ｍ，１Ｈ)，１．７９(ｄ，２Ｈ)，０．３０(ｓ，９Ｈ)．
実施例４６：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミドの製造
(４６−１)
３−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−フェニル−プロピオンアミドの製造
実施例４５で製造された化合物０．６４ｇを塩化メチレン２０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸２０ｍｌに溶解した後、室温で４時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を塩化メチレン５ｍｌの中で攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍｌを徐々に滴加した。更に減圧濾過して固体の標題化合物(０．５３ｇ，９８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．４６(ｓ，１Ｈ)，９．７７(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｂｓ，２Ｈ)，７．９５(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｄｄ，１Ｈ)，７．７２(ｄ，１Ｈ)，７．７０(ｄｄ，１Ｈ)，７．５３(ｄ，２Ｈ)，７．４０(ｍ，３Ｈ)，７．３１(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｄ，１Ｈ)，７．２１(ｔ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，４．７３(ｔ，１Ｈ)，３．０８(ｄ，２Ｈ)．
(４６−２)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミドの製造
メトキシ酢酸０．０３ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１４ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０５ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した後、これを前記(４６−１)で製造された化合物０．１０ｇと室温で２３時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで２回抽出して抽出物を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液− クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０５ｇ，４５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２５(ｓ，１Ｈ)，９．７８(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．４２(ｄ，１Ｈ)，７．９３(ｄ，１Ｈ)，７．７０(ｍ，３Ｈ)，７．４３(ｍ，３Ｈ)，７．２９(ｍ，３Ｈ)，７．２０(ｍ，２Ｈ)，５．４０(ｍ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，３．８０(ｓ，２Ｈ)，３．２８(ｓ，３Ｈ)，２．９４(ｍ，２Ｈ)．
実施例４７：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミドの製造
メタンスルホニル酢酸０．０８ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２１ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０８ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した後、これを実施例４６の(４６−１)で製造された化合物０．１５ｇと室温で２４時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．１０ｇ，５５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２９(ｓ，１Ｈ)，９．７６(ｓ，１Ｈ)，８．９４(ｄ，１Ｈ)，８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｄ，１Ｈ)，７．７１(ｍ，３Ｈ)，７．３０(ｍ，８Ｈ)，５．３６(ｍ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．１０(ｍ，２Ｈ)，３．３６(ｍ，２Ｈ)，３．０４(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］６６２．１７．
実施例４８：
３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸 {４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸０．１１ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１９ｇ及び １−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１０ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した後、これを実施例１の(１−４)で製造された化合物０．１０ｇと室温で３時間反応させた。 この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、塩化メチレンで２回抽出して飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０２ｇ，１４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５８(ｄ，１Ｈ)，８．４６(ｄ，１Ｈ)，８．１５(ｄ，１Ｈ)，７．８３(ｍ，２Ｈ)，７．７３(ｍ，２Ｈ)，７．５７(ｄ，１Ｈ)，７．３３(ｍ，１Ｈ)，７．２２(ｍ，２Ｈ)，７．０１(ｍ，２Ｈ)，５．１６(ｓ，２Ｈ)，４．０５(ｓ，２Ｈ)，３．５３(ｓ，３Ｈ)．
実施例４９：
(２−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
(４９−１)
Ｎ ４ −[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミンの代りに３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミンを用いたことを除いては実施例１の(１−１)〜(１−４)と同一な方法で標題化合物(０．３８ｇ，５６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．２８(ｄ，１Ｈ)，７．７７(ｄ，１Ｈ)，７．６４(ｄ，１Ｈ)，７．５３(ｄｄ，１Ｈ)，７．２４(ｄｄ，１Ｈ)，７．１２(ｍ，３Ｈ)，６．９４(ｍ，２Ｈ)，４．０６(ｂｓ，２Ｈ)，２．５５(ｓ，３Ｈ)，２．３０(ｓ，３Ｈ)．
(４９−２)
(２−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りに前記(４９−１)で製造された化合物０．３６ｇを用いたことを除いては実施例１９と同一な方法で標題化合物(０．２８ｇ，５３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．９２(ｂｓ，１Ｈ)，８．７７(ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄ，１Ｈ)，７．６１(ｓ，１Ｈ)，７．５３(ｍ，２Ｈ)，７．１２(ｍ，２Ｈ)，６．９０(ｄ，１Ｈ)，５．２３(ｍ，１Ｈ)，３．５７(ｍ，２Ｈ)，２．７０(ｍ，２Ｈ)，２．５１(ｓ，３Ｈ)，２．２４(ｓ，３Ｈ)，１．３７(ｓ，９Ｈ)．
実施例５０：
３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
(５０−１)
３−アミノ−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りに実施例４９で製造された化合物 １．０ｇを用いたことを除いては実施例２０の(２０−１)と同一な方法で標題化合物(０．７９ｇ，９８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．６３(ｓ，２Ｈ)，８．８１(ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．２１(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｄ，１Ｈ)，７．８２(ｍ，３Ｈ)，７．７０(ｓ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，１Ｈ)，７．２９(ｓ，２Ｈ)，６．９８(ｄ，１Ｈ)，３．１４(ｍ，２Ｈ)，２．８１(ｔ，２Ｈ)，２．４６(ｓ，３Ｈ)，２．２４(ｓ，３Ｈ)．
(５０−２)
３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りに前記(５０−１)で製造された化合物０．０３ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で標題化合物(０．０２ｇ，５２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２０(ｓ，１Ｈ)，９．７３(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｂｔ，１Ｈ)，８．１４(ｄ，１Ｈ)，７．７２(ｍ，４Ｈ)，７．２０(ｍ，２Ｈ)，６．９０(ｄ，１Ｈ)，４．０２(ｓ，２Ｈ)，３．２０(ｍ，２Ｈ)，３．０５(ｓ，３Ｈ)，２．３９(ｓ，３Ｈ)，２．１８(ｓ，３Ｈ)，１．９８(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５４９．２５．
実施例５１：
Ｎ−(２−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りに実施例５０の(５０−１)で製造された化合物０．０８ｇを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(０．０３ｇ，３４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ８．７４(ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｍ，１Ｈ)，７．６０(ｍ，２Ｈ)，７．５３(ｄｄ，１Ｈ)，７．４０(ｄ，１Ｈ)，７．０９(ｍ，２Ｈ)，６．９１(ｄ，１Ｈ)，６．３０(ｍ，３Ｈ)，２．５２(ｓ，３Ｈ)，２．２７(ｍ，５Ｈ)，１．８０(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４８３．２２．
実施例５２：
{２−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
(５２−１)
Ｎ ４ −[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミンの代りに３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを用いたことを除いては実施例１の(１−１) 〜(１−４)と同一な方法で標題化合物(１．１ｇ，４８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．４９(ｓ，１Ｈ)，８．３６(ｓ，１Ｈ)，８．２１(ｄｄ，１Ｈ)，７．８０(ｍ，１Ｈ)，７．５５(ｄ，１Ｈ)，７．４１(ｔ，１Ｈ)，７．３１(ｓ，１Ｈ)，７．２５(ｄｄ，１Ｈ)，５．６５(ｂｓ，２Ｈ)．
(５２−２)
{２−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りに前記(５２−１)で製造された化合物１．０ｇを用いたことを除いては実施例１９と同一な方法で標題化合物(０．７０ｇ，４４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２７(ｓ，１Ｈ)，９．９０ (ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｄｄ，１Ｈ)，７．７８(ｍ，３Ｈ)，７．４４(ｔ，１Ｈ)，６．８７(ｂｔ，１Ｈ)，３．２４(ｍ，２Ｈ)，２．５４(ｔ，２Ｈ)，１．３６(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４６０．０２．
実施例５３：
Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
(５３−１)
３−アミノ−Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミドの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りに実施例５２で製造された化合物 ０．５５ｇを用いたことを除いては実施例２０の(２０−１)と同一な方法で標題化合物(０．４０ｇ，９３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．５１(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｍ，３Ｈ)，７．４０(ｔ，１Ｈ)，２．８８(ｍ，２Ｈ)，２．５５(ｍ，２Ｈ)．
(５３−２)
Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りに前記(５３−１)で製造された化合物０．０８ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で標題化合物(０．０６ｇ，５７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．３６(ｓ，１Ｈ)，９．９２(ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｂｔ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，１Ｈ)，７．８０(ｍ，３Ｈ)，７．４０(ｔ，１Ｈ)，４．０５(ｓ，２Ｈ)，３．４１(ｍ，２Ｈ)，３．０９(ｓ，３Ｈ)，２．５３(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４８０．０４．
実施例５４：
Ｎ−{２−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りに実施例５３の(５３−１)で製造された化合物０．１０ｇを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(０．０９ｇ，７９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．９６(ｓ，１Ｈ)，１０．１９(ｓ，１Ｈ)，９．０１(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．３４(ｍ，２Ｈ)，８．０５(ｍ，３Ｈ)，７．３９(ｔ，１Ｈ)，６．０３(ｍ，１Ｈ)，６．０４(ｍ，１Ｈ)，５．５２(ｄｄ，１Ｈ)，３．１９(ｍ，２Ｈ)，２．６０(ｔ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４１４．０５．
実施例５５：
４−ブロモ−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
４−ブロモ−２−ブテノイル酸トリメチルシリルエステル２９３ｍｇを塩化メチレン３ｍｌに溶解して塩化オキサリル０．１２ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １滴を添加した後、２時間攪拌してから反応溶液を減圧蒸留した。得られた残渣をＴＨＦ５ｍｌに溶解して実施例２０の(２０−１)で製造された化合物５００ｍｇ及びＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン０．２１ｍｌをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解した溶液に０℃で４時間反応させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を蒸留水に溶解して飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(３９３ｍｇ，６０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５７(ｓ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，２Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，１Ｈ)，６．９５(ｔ，１Ｈ)，６．７４(ｍ，１Ｈ)，６．１２(ｄ，１Ｈ)，５．１３(ｓ，２Ｈ)，４．１３(ｄｄ，１Ｈ)，３．５６(ｔ，２Ｈ)，２．６３(ｔ，２Ｈ)．
実施例５６：
４−ジメチルアミノ−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
２Ｍジメチルアミン１．６ｍｌをＴＨＦ１ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた後、実施例５５で製造された化合物１００ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解して１９時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(２０．５ｍｇ，２２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｄ，１Ｈ)，７．７７(ｓ，２Ｈ)，７．６２(ｄｄ，１Ｈ)，７．４３(ｍ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，２Ｈ)，７．１９(ｄ，１Ｈ)，７．０８(ｔ，１Ｈ)，６．７６(ｍ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｔ，２Ｈ)，３．１１(ｄ，２Ｈ)，２．７４(ｔ，２Ｈ)，２．２８(ｓ，６Ｈ)．
実施例５７：
４−モルホリン−４−イル−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
実施例５５で製造された化合物１００ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解した後、反応温度を ０℃に下げた。これにモルホリン０．３ｍｌを滴加した後、室温で１６時間反応させた。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(４１ｍｇ，４１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．３６(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｄ，１Ｈ)，７．６４(ｓ，２Ｈ)，７．５０(ｄｄ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，１Ｈ)，７．１８(ｍ，２Ｈ)，７．０６(ｄ，１Ｈ)，６．９５(ｔ，１Ｈ)，６．６５(ｍ，１Ｈ)，６．０１(ｄ，１Ｈ)，３．５５(ｍ，６Ｈ)，２．９９(ｄ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)，２．３４(ｂｒ ｓ，４Ｈ)．
実施例５８：
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
モルホリンの代りに１−メチルピペラジン０．１８ｍｌを用いたことを除いては実施例５７と同一な方法で標題化合物(２０ｍｇ，３８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．６５(ｓ，２Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，１Ｈ)，６．９６(ｔ，１Ｈ)，６．６５(ｍ，１Ｈ)，６．０１(ｄ，１Ｈ)，３．５６(ｔ，２Ｈ)，３．０４(ｄ，２Ｈ)，２．６２(ｔ，２Ｈ)，２．３９(ｂｒ ｓ，４Ｈ)，２．１７(ｓ，３Ｈ)．
実施例５９：
４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
モルホリンの代りに２−(メチルアミノ)エタノール０．１３ｍｌを用いたことを除いては実施例５７と同一な方法で標題化合物(１０ｍｇ，２０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５６(ｓ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，２Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，１Ｈ)，６．９６(ｔ，１Ｈ)，６．６７(ｍ，１Ｈ)，６．０１(ｄ，１Ｈ)，５．１３(ｓ，２Ｈ)，３．５０(ｍ，４Ｈ)，３．１３(ｄ，２Ｈ)，２．６２(ｔ，２Ｈ)，２．４６(ｔ，２Ｈ)，２．１８(ｓ，３Ｈ)．
実施例６０：
４−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
モルホリンの代りに２−メタンスルホニル−エチルアミン１２ｍｇを用いたことを除いては実施例５７と同一な方法で標題化合物(１１ｍｇ，２１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８２(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．９２(ｄ，１Ｈ)，７．７７(ｓ，２Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．４２(ｍ，１Ｈ)，７．３３(ｍ，２Ｈ)，７．２０(ｄ，１Ｈ)，７．０７(ｍ，１Ｈ)，６．７９(ｍ，１Ｈ)，６．１１(ｄ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｔ，２Ｈ)，３．３９(ｍ，２Ｈ)，３．３２(ｍ，２Ｈ)，３．０７(ｄ，２Ｈ)，３．０２(ｓ，３Ｈ)，２．７３(ｔ，２Ｈ)．
実施例６１：
３−(２−クロロ−アセチルアミド)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．７０ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解して ０℃に温度を下げた後、ピリジン０．２５ｍｌ及び塩化クロロアセチル０．１８ｍｌを加え、溶液を室温で２時間反応させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で溶媒を除去し、真空乾燥して標題化合物(０．６８ｇ，８４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｓ，２Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１５(ｄ，１Ｈ)，７．０４(ｔ，１Ｈ)，５．２１(ｓ，２Ｈ)，４．０５(ｓ，２Ｈ)，３．６２(ｔ，２Ｈ)，２．７０(ｔ，２Ｈ)．
実施例６２：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
実施例６１で製造された化合物０．０７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解した後、これをモルホリン０．０４ｍｌ及び炭酸カリウム０．０４ｇと１００℃で加熱しながら２時間反応させた。反応溶液を蒸留水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝ １５：１)で精製して標題化合物(０．０７ｇ，９２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５１(ｓ，１Ｈ)，８．３６(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，１Ｈ)，７．６３(ｓ，２Ｈ)，７．４９(ｄｄ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，１Ｈ)，７．１７(ｍ，２Ｈ)，７．０３(ｄ，１Ｈ)，６．９５(ｔ，１Ｈ)，５．１０(ｓ，２Ｈ)，３．５５(ｍ，６Ｈ)，２．９２(ｓ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)，２．３８(ｍ，４Ｈ)．
実施例６３：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−ジメチルアミノアセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
モルホリンの代りにジメチルアミン２Ｍのテトラヒドロフラン溶液０．２５ｍｌを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０８ｇ，８８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．４９(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｄ，１Ｈ)，７．５３(ｍ，２Ｈ)，７．２５(ｍ，１Ｈ)，７．１２(ｍ，２Ｈ)，６．８７(ｍ，２Ｈ)，５．０６(ｓ，２Ｈ)，３．５３(ｔ，２Ｈ)，２．８５(ｓ，２Ｈ)，２．５８(ｔ，２Ｈ)，２．１５(ｓ，６Ｈ)．
実施例６４：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミドの製造
モルホリンの代りに１−メチルピペラジン０．０６ｍｌを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０７ｇ，７０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．４８(ｄ，１Ｈ)，８．３３(ｓ，１Ｈ)，７．７６(ｄ，１Ｈ)，７．５９(ｍ，２Ｈ)，７．４７(ｄｄ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．１３(ｍ，２Ｈ)，６．９４(ｍ，２Ｈ)，５．０４(ｓ，２Ｈ)，３．５５(ｔ，２Ｈ)，２．９２(ｓ，２Ｈ)，２．６０(ｔ，２Ｈ)，２．３８(ｂｄ，８Ｈ)，２．０６(ｓ，３Ｈ)
実施例６５：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミドの製造
モルホリンの代りに２−メトキシエチルアミン０．０７ｍｌを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０８ｇ，８３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５７(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，１Ｈ)，７．６６(ｓ，２Ｈ)，７．５４(ｄｄ，１Ｈ)，７．３６(ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，７．０７(ｄ，１Ｈ)，７．０３(ｔ，１Ｈ)，５．１４(ｓ，２Ｈ)，３．５９(ｔ，２Ｈ)，３．３８(ｔ，２Ｈ)，３．２４(ｓ，３Ｈ)，３．２１(ｓ，２Ｈ)，２．６６(ｍ，４Ｈ)．
実施例６６：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミドの製造
モルホリンの代りに２−メタンスルホニル−エチルアミン０．１ｇを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．１０ｇ，９６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５６(ｓ，１Ｈ)，８．３６(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｍ，１Ｈ)，７．６５(ｓ，２Ｈ)，７．４９(ｄｄ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．１８(ｍ，２Ｈ)，７．０７(ｄ，１Ｈ)，６．９６(ｔ，１Ｈ)，５．１３(ｓ，２Ｈ)，３．５４(ｔ，２Ｈ)，３．２５(ｍ，５Ｈ)，２．９６(ｔ，２Ｈ)，２．８６(ｓ，２Ｈ)，２．６２(ｔ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］６２９．１１．
実施例６７：
３−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造

実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りに実施例５０の(５０−１)で製造された化合物０．８８ｇ及び塩化クロロアセチル０．３ｍｌを用いたことを除いては実施例６１と同一な方法で標題化合物(０．６０ｇ，５８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｓ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．５８(ｍ，３Ｈ)，７．１４(ｍ，２Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，４．０８(ｓ，２Ｈ)，３．７４(ｑ，２Ｈ)，２．８０(ｔ，２Ｈ)，２．５４(ｓ，３Ｈ)，２．２９(ｓ，３Ｈ)，２．１７(ｓ，２Ｈ)
実施例６８：
Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例６７で製造された化合物０．０９ｇ 及びモルホリン０．０５ｍｌを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０８ｇ，８１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．９４(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，２Ｈ)，８．３８(ｂｓ，１Ｈ)，８．１９(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｔ，１Ｈ)，７．６７(ｍ，２Ｈ)，７．５７(ｓ，１Ｈ)，７．５０(ｄ，１Ｈ)，７．０８(ｍ，２Ｈ)，６．８２(ｄ，１Ｈ)，３．６３(ｍ，６Ｈ)，２．９８(ｓ，２Ｈ)，２．６８(ｔ，２Ｈ)，２．４９(ｓ，３Ｈ)，２．４４(ｍ，４Ｈ)，２．２０(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５５６．２４．
実施例６９：
３−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例６７で製造された化合物０．０８ｇ 及びジメチルアミン２ＭのＴＨＦ溶液０．２４ｍｌを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０４ｇ，５０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８５(ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．２２(ｄ，１Ｈ)，７．８０(ｔ，１Ｈ)，７．７０(ｍ，２Ｈ)，７．６１(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｄ，１Ｈ)，７．１２(ｍ，２Ｈ)，６．８６(ｄ，１Ｈ)，３．６８(ｍ，２Ｈ)，２．９９(ｓ，２Ｈ)，２．７２(ｔ，２Ｈ)，２．４４(ｓ，３Ｈ)，２．２６(ｓ，６Ｈ)，２．２３(ｓ，３Ｈ)．
実施例７０：
Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例６７で製造された化合物０．０７ｇ 及び１−メチルピペラジン０．０５ｍｌを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０４ｇ，５１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８３(ｓ，１Ｈ)，８．６４(ｓ，２Ｈ)，８．２１(ｓ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．５８(ｍ，３Ｈ)，７．１０(ｍ，２Ｈ)，６．８７(ｄ，１Ｈ)，３．６６(ｍ，２Ｈ)，３．０１(ｓ，２Ｈ)，２．７２(ｍ，２Ｈ)，２．５１(ｂｓ，８Ｈ)，２．３８(ｓ，３Ｈ)，２．２４(ｓ，３Ｈ)，２．１８(ｓ，３Ｈ)．
実施例７１：
３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−メチルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例６７で製造された化合物０．０７ｇ 及び２−メトキシエチルアミン０．０６ｍｌを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０４ｇ，５４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８７(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｓ，２Ｈ)，８．２１(ｄ，１Ｈ)，８．０１(ｔ，１Ｈ)，７．７１(ｓ，２Ｈ)，７．６１(ｍ，１Ｈ)，７．５０(ｄ，１Ｈ)，７．１２(ｍ，２Ｈ)，６．８６(ｄ，１Ｈ)，３．６６(ｑ，２Ｈ)，３．４０(ｍ，２Ｈ)，３．３７(ｓ，２Ｈ)，３．３０(ｓ，３Ｈ)，２．７２(ｍ，４Ｈ)，２．５２(ｓ，３Ｈ)，２．２０(ｓ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５４４．２３
実施例７２：
３−[２−(２−メタンスルホニルエチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例６７で製造された化合物０．０９ｇ 及び２−メタンスルホニル−エチルアミン０．１１ｇを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０３ｇ，２９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５０(ｍ，２Ｈ)，８．１０(ｍ，１Ｈ)，７．９７(ｓ，１Ｈ)，７．５９(ｓ，１Ｈ)，７．５３(ｍ，１Ｈ)，７．４１(ｄ，１Ｈ)，７．０５(ｍ，２Ｈ)，６．７６(ｍ，１Ｈ)，３．５６(ｍ，２Ｈ)，３．１０(ｍ，２Ｈ)，２．９８(ｍ，２Ｈ)，２．９１(ｓ，３Ｈ)，２．８４(ｓ，３Ｈ)，２．５９(ｍ，２Ｈ)，２．４５(ｓ，３Ｈ)，２．１２(ｓ，２Ｈ)．
実施例７３：
Ｎ−{２−[４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
(７３−１)
３−アミノ−Ｎ−[４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミドの製造
２−[４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル１５０ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した後、これをトリフルオロ酢酸５ｍｌと室温で４時間反応させた。 前記反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで３０分間攪拌した後、減圧濾過してから乾燥して前記標題化合物(１００ｍｇ，８２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ)７．７９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７．６３(ｓ，１Ｈ)，７．３４(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２１(ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ)，６．１６(ｓ，１Ｈ)，３．３２(ｍ，２Ｈ)，２．７２(ｍ，２Ｈ)，２．４４(ｓ，３Ｈ)
(７３−２)
Ｎ−{２−[４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
アクリル酸４０μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解した後、０℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０６ｍｇ及びピリジン５８μｌを加えた。 温度を維持しながらこれを前記(７３−１)で製造された化合物５０ｍｇと室温に加熱して３０分間反応させた後、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。この反応溶液に水 ４ｍｌを加えた後、これを酢酸エチル９ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(５．２ｍｇ，９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，７．８１(ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ)，７．７３(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７．６３(ｓ，１Ｈ)，７．３４(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２１(ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ)，６．２４−６．６０(ｍ，２Ｈ)，６．１６(ｓ，１Ｈ)，５．６４−５，６８(ｍ，１Ｈ)，３．６９(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．７５(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．４４ (ｓ，３Ｈ)．
実施例７４：
３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミドの製造
(７４−１)
３−アミノ−Ｎ−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミドの製造
２−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２５０ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した後、これをトリフルオロ酢酸５ｍｌと室温で４時間反応させた。この反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌの中で３０分間攪拌した後、これを減圧濾過してから乾燥して標題化合物(９０ｍｇ，５２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５４(ｓ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ)，７．７０(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７．４７(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，７．３５(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，７．２５(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，３．２６(ｍ，３Ｈ)，２．９０(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)，１．７(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)．
(７４−２)
３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミドの製造
メタンスルホン酢酸４１ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解した後、これに１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１４ｍｇ及びヒドロキシ−ベンゾトリアゾール４０ｍｇを加え、この反応溶液と前記(７４−１)で製造された化合物 ５０ｍｇを室温で１２時間反応させた。この反応溶液に水４ｍｌを加えた後、酢酸エチル６ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過して減圧蒸留した。残渣をメタノール０．５ｍｌに溶解した後、ジエチルエーテル５ｍｌを加えて固体を収得し、この固体を減圧濾過してから乾燥して標題化合物(３ｍｇ，６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｓ，１Ｈ)，７．７９−７．６８(ｍ，２Ｈ)，７．２２−７．４６(ｍ，５Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｍ，３Ｈ)，２．７３(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)，１．７０(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)．
実施例７５：
Ｎ−{２−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
０℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１１４ｍｇ及びピリジン６２μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解したアクリル酸４１μｌに加えた後、これを室温に加熱して実施例７４の(７４−２)で製造された化合物５０ｍｇと反応させた後、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液に水４ｍｌを加えて酢酸エチル９ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(４．８ｍｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５４(ｓ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．６９(ｓ，２Ｈ)，７．４７(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．３２(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，７．２３(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，６．２９(ｍ，２Ｈ)，５．６７(ｍ，１Ｈ)，３．６６(ｍ，２Ｈ)，２．６６−２．７６(ｍ，３Ｈ)，１．７(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)．
実施例７６：
Ｎ−[２−(４−{４−[２−(６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−キナゾリン−６−イルカルバモイル)−エチル]−アクリルアミドの製造
(７６−１)
３−アミノ−Ｎ−(４−{４−[２−(６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−キナゾリン−６−イル)−プロピオンアミドの製造
[２−(４−{４−[２−(６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]フェニルアミノ}−キナゾリン−６−イルカルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル８００ｍｇを塩化メチレン１６ｍｌに溶解した後、これをトリフルオロ酢酸１６ｍｌと室温で４時間反応させた。前記反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌと３０分間攪拌した後、減圧濾過してから乾燥して前記標題化合物(３１０ｍｇ，４６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，７．８(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７．６９−７．７５(ｍ，３Ｈ)，７．３３(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，６．７１(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，３．８(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，２Ｈ)，３．３７(ｍ，２Ｈ)，２．７２−２．９２(ｍ，１０Ｈ)．
(７６−２)
Ｎ−[２−(４−{４−[２−(６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−キナゾリン−６−イルカルバモイル)−エチル]−アクリルアミドの製造
０℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０９ｍｇ及びピリジン５９μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解したアクリル酸３９μｌに加えた後、 反応溶液を前記(７６−１)で製造された化合物１５０ｍｇと０℃で３０分間室温に加熱して２時間反応させた。反応溶液に水４ｍｌを加えて酢酸エチル６ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(２２ｍｇ，２０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｓ，２Ｈ)，７．６８(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，７．３３(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，６．７０(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，６．７１(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，６．２２−６．２４(ｍ，２Ｈ)，５．６７(ｍ，１Ｈ)，３．７９(ｓ，６Ｈ)，３．７８(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．８１−２．９３(ｍ，８Ｈ)，２．７１(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例７７：
{２−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル の製造
２−[３−シアノ−４−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−フェニルカルバモイル]−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(Jounal of Medicinal Chemistry ２００４，４４：２７１９の製造方法を参照)１．１ｇを酢酸６ｍｌに溶解した後、これを １−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン１．０５ｇと６０℃で３時間反応させて得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌ中で室温で３０分間攪拌した。反応溶液に水４ｍｌを加えた後、酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(８１０ｍｇ，６６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｓ，１Ｈ)，８．０７−８．１１(ｍ，２Ｈ)，７．７３(ｓ，２Ｈ)，７．５５−７．６４(ｍ，２Ｈ)，７．２１−７．３２(ｍ，５Ｈ)，５．６６(ｓ，２Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．６７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，１．４(ｓ，９Ｈ)．
実施例７８：
Ｎ−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
(７８−１)
３−アミノＮ−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミドの製造
実施例７７で製造された化合物８１５ｍｇを塩化メチレン１６ｍｌに溶解した後、これをトリフルオロ酢酸１６ｍｌと室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウムの水溶液１００ｍｌの中で３０分間攪拌して減圧濾過した後、乾燥して前記標題化合物(４９０ｍｇ，５３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)，７．７６−７．７９(ｍ，２Ｈ)，７．５６−７．６３(ｍ，２Ｈ)，７．２２−７．３３(ｍ，５Ｈ)，５．６７(ｓ，２Ｈ)，３．３２(ｍ，２Ｈ)，２．７３(ｍ，２Ｈ)．
，３．５８(ｍ，２Ｈ)，３．２４(ｓ，３Ｈ)，２．９０(ｍ，２Ｈ)．
(７８−２)
Ｎ−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
０℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８７ｍｇ及びピリジン５０μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解したメタンスルホン酢酸６３ｍｇに加えた後、室温に昇温させながら前記(７８−１)で製造された化合物５０ｍｇを３０ 分間反応させた後、反応溶液を室温で２時間攪拌させた。反応溶液に水４ｍｌを加えて酢酸エチル６ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した。得られた残渣をメタノール０．５ｍｌに溶解した後、ジエチルエーテル５ｍｌを加えて得られた固体を減圧濾過し、乾燥して前記標題化合物(１１ｍｇ，１７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７６(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．０９−８．１２(ｍ，３Ｈ)，７．７６−７．７９(ｍ，２Ｈ)，７．５９−７．６５(ｍ，２Ｈ)，７．２５−７．３２(ｍ，５Ｈ)，５．６９(ｓ，２Ｈ)，４．０５(ｓ，２Ｈ)，３．５８(ｍ，２Ｈ)，３．２４(ｓ，３Ｈ)，２．９０(ｍ，２Ｈ)．
実施例７９：
Ｎ−{２−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
アクリル酸４７μｌをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解した後、０℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３２ｍｇ及びピリジン７１ μｌを加えた。これを実施例７８の(７８−１)で製造された化合物１５０ｍｇと室温に昇温させながら３０分間反応させ、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液に水 ４ｍｌを加え、酢酸エチル６ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(１３ｍｇ，８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，７．９９−８．０２(ｍ，３Ｈ)，７．６８−７．７０(ｍ，２Ｈ)，７．５６−７．５２(ｍ，２Ｈ)，７．１４−７．１２３(ｍ，５Ｈ)，６．０８−６．１８(ｍ，２Ｈ)，５．５６−５．６０(ｍ，３Ｈ)，３．６１(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．６８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例８０：
{２−[４−(４−フェニルカルバモイル−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
２−[３−シアノ−４−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−フェニルカルバモイル]−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(Jounal of Medicinal Chemistry ２００４，４４：２７１９の製造方法を参照)１ｇを酢酸６ｍｌに溶解した後、これを４−アミノ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド６５０ｍｇと６０℃で３時間反応させ、得られた残渣を室温で３０分間飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌの中で攪拌した。反応溶液を酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(３５０ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．５１(ｓ，１Ｈ)，７．９２−８．０１(ｍ，３Ｈ)，７．８７(ｓ，１Ｈ)，７．６７−７．６９(ｍ，４Ｈ)，７．３６(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．１４(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．４７(ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ)，２．６５(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，１．４(ｓ，９Ｈ)．
実施例８１：
４−{６−[３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−キナゾリン−４−イルアミノ}−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの製造
(８１−１)
４−[６−(３−アミノプロピオニルアミノ)−キナゾリン−４−イルアミノ]−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの製造
実施例８０で製造された化合物３５０ｍｇを塩化メチレン７ｍｌに溶解した後、これをトリフルオロ酢酸７ｍｌと室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ中で３０分間攪拌した後、反応溶液を減圧濾過し、乾燥して前記標題化合物(２５０ｍｇ，８９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７５(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．００−８．０７(ｍ，４Ｈ)，７．８０(ｓ，２Ｈ)，７．７３(ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ)，７．４０(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．１８(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．３１(ｍ，２Ｈ)，２．７１(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)．
(８１−２)
４−{６−[３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−キナゾリン−４−イルアミノ}−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの製造
メタンスルホン酢酸３２ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解した後、これに１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９０ｍｇ及びヒドロキシ−ベンゾトリアゾール３２ｍｇを加えた。反応溶液を(８１−１)で製造された化合物５０ｍｇと室温で２時間反応させた。反応溶液に水４ｍｌを加えた後、酢酸エチル ６ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(１０ｍｇ，１６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７７(ｓ，１Ｈ)，８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．００−８．０７(ｍ，４Ｈ)，７．８２(ｓ，２Ｈ)，７．７３(ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ)，７．４１(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．１７(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．０８(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．１４(ｓ，３Ｈ)２．７７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例８２：
４−[６−(３−アクリロイルアミノ−プロピオニルアミノ)−キナゾリン−４−イルアミノ]−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの製造
アクリル酸８２μｌをテトラヒドロフラン６ｍｌに溶解した後、０℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２２８ｍｇ及びピリジン１２４μｌを加えた。反応溶液を実施例８１の(８１−１)で製造された化合物１２７ｍｇと３０分間反応させながら室温に昇温させた。反応溶液を室温で２時間攪拌した。反応溶液に水５ｍｌを加え、酢酸エチル６ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した。残渣をメタノール０．５ｍｌに溶解し、これにジエチルエーテル１０ｍｌを加えて固体を収得した後、この固体を減圧濾過してから乾燥して前記標題化合物(１５ｍｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７４(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．００−８．０７(ｍ，４Ｈ)，７．８２(ｓ，２Ｈ)，７．７２(ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ)，７．４０(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．１６(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．２５−６．２７(ｍ，２Ｈ)，５．６１−５．６９(ｍ，１Ｈ)，３．６８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．７３(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例８３：
Ｎ−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
(８３−１)
３−アミノ−Ｎ−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミドの製造
２−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル(実施例８０と同様に製造)４８０ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した後、これをトリフルオロ酢酸１０ｍｌと室温で４時間反応させた。前記反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ５０ｍｌ中で３０分間攪拌して減圧濾過した後、乾燥して前記標題化合物(４００ｍｇ，９９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ)，７．７８−７．８０(ｍ，２Ｈ)，７．６５−７．７５(ｍ，４Ｈ)，７．４３(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．３４(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)３．３２(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．７１(ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)．
(８３−２)
Ｎ−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
メタンスルホン酢酸５８ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解した後、これに１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１６０ｍｇ及びヒドロキシ−ベンゾトリアゾール５６ｍｇを加え、これを前記(８３−１)で製造された化合物８０ｍｇと室温で１２時間反応させた。反応溶液に水５ｍｌを加えて酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧蒸留した。残渣をメタノール０．５ｍｌに溶解した後、これにジエチルエーテル５ｍｌを加えて固体を収得し、この固体を減圧濾過した後、乾燥して前記標題化合物(３０ｍｇ，７６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７６(ｓ，１Ｈ),８．５６(ｓ，１Ｈ)，７．８４−７．８９(ｍ，３Ｈ)，７．６３−７．７３(ｍ，５Ｈ)，７．４２(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．３４(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，４．１(ｓ，２Ｈ)，３．６８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．７７(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例８４：
Ｎ−{２−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
アクリル酸３６μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解した後、０℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１００ｍｇ及びピリジン５４μｌを加えた。 これを実施例８３の(８３−１)で製造された化合物１００ｍｇと３０分間反応させながら温度を室温に昇温させて得られた溶液を室温で２時間攪拌させた。反応溶液に水４ｍｌを加え、酢酸エチル６ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(１１ｍｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．４２(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ)，７．６９−７．７１(ｍ，２Ｈ)，７．５７−７．６２(ｍ，４Ｈ)，７．３９(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)，７．２５(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)，６．１６−６．１８(ｍ，２Ｈ)，５．６６−５．７１(ｍ，１Ｈ)，３．６０(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．６９(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例８５：
Ｎ−{２−[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
(８５−１)
Ｎ ４ −[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
鉄３５３ｍｇを５％酢酸水溶液に溶解した後、この反応温度を１００℃に昇温させて活性化させた。これに[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−[７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル]−アミン(Journal of Medicinal Chemistry ２０００，４３：１３８０の製造方法を参照)４５０ｍｇを酢酸エチルと酢酸を１：１で混合した溶媒に溶解させ、徐々に滴加して還流させた。熱い反応溶液をセライトパッドに減圧濾過し、パッドを硝酸エチルで洗浄した。洗浄された溶媒を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で複数回洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して前記標題化合物(３５３ｍｇ，８３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．２２(ｓ，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｄ，１Ｈ)，７．７１(ｄｄ，１Ｈ)，７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．３９(ｓ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，２Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．０６(ｓ，１Ｈ)，５．２８(ｂｒｓ，２Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．１９(ｔ，２Ｈ)，３．５９(ｔ，４Ｈ)，２．５０(ｔ，２Ｈ)，２．４０(ｂｒｓ，４Ｈ)，１．９９(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５３７．
(８５−２)
Ｎ−{２−[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
前記(８５−１)で製造された化合物２５０ｍｇ及びアクリル酸６０μｌを用いたことを除いては実施例４と同一な方法で前記標題化合物(１０ｍｇ，４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７３(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．８２(ｄ，１Ｈ)，７．５３(ｄｄ，１Ｈ)，７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，２Ｈ)，７．０９(ｍ，３Ｈ)，６．２５(ｍ，２Ｈ)，５．６６(ｄｄ，１Ｈ)，５．１９(ｓ，２Ｈ)，４．２４(ｔ，２Ｈ)，３．７１(ｔ，４Ｈ)，３．６７(ｔ，２Ｈ)，２．８０(ｔ，２Ｈ)，２．６０(ｔ，２Ｈ)，２．５３(ｂｒ ｓ，４Ｈ)，２．１２ (ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］６６２．
実施例８６：
(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸１．５４ｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．９ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０３ｇを塩化メチレン２５ｍｌに溶解した後、これを実施例１の(１−４)で製造された化合物１．５ｇと室温で１４時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて得られた溶液を減圧濾過して固体の標題化合物(０．９ｇ，４１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２０(ｓ，１Ｈ)，９．７６ (ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｄ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｄ，１Ｈ)，７．７０(ｍ，３Ｈ)，７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，４Ｈ)，６．８６(ｍ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，２．９９(ｑ，２Ｈ)，２．３７(ｔ，２Ｈ)，１．７３(ｍ，２Ｈ)，１．３７(ｓ，９Ｈ)．
実施例８７：Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
(８７−１)
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
実施例８６で製造された化合物０．７６ｇを塩化メチレン２２ｍｌ及びトリフルオロ酢酸２２ｍｌに溶解した後、これを室温で４時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を塩化メチレン５ｍｌと攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム３０ｍｌを徐々に滴加し、これを減圧濾過して固体の標題化合物(０．６２ｇ，９９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ８．５８(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｓ，１Ｈ)，７．７３(ｄ，１Ｈ)，７．６２(ｍ，２Ｈ)，７．３５(ｍ，１Ｈ)，７．２０(ｍ，２Ｈ)，７．１５(ｄ，１Ｈ)，７．０８(ｔ，１Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，２．５６(ｍ，２Ｈ)，２．３３(ｔ，２Ｈ),１．６５(ｍ，２Ｈ)．
(８７−２)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに前記(８７−１)で製造された化合物０．１ｇを用いたことを除いては実施例２０−２と同一な方法で製造した後、反応物を減圧濾過して固体の標題化合物(０．０６ｇ，５３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２８(ｓ，１Ｈ)，９．７８ (ｂｓ，１Ｈ)，８．６７(ｄ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｄ，１Ｈ)，７．８４(ｍ，２Ｈ)，７．６７(ｍ，２Ｈ)，７．４３(ｍ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，２Ｈ)，７．２０(ｄ，１Ｈ)，７．１２(ｔ，１Ｈ)，５．２１(ｓ，２Ｈ)，３．７６(ｓ，２Ｈ)，３．２６(ｓ，３Ｈ)，３．１５(ｑ，２Ｈ)，２．３８(ｔ，２Ｈ)，１．７７(ｍ，２Ｈ)．
実施例８８：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに実施例８７の(８７−１)で製造された化合物０．１ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で製造した後、反応物を減圧濾過して固体の標題化合物(０．０５ｇ，４０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．４１(ｓ，１Ｈ)，９．８５ (ｂｓ，１Ｈ)，８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｍ，１Ｈ)，７．９９(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｍ，２Ｈ)，７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．３３(ｍ，２Ｈ)，７．２４(ｄ，１Ｈ)，７．１７(ｔ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．０６(ｓ，２Ｈ)，３．１８(ｍ，２Ｈ)，３．１１(ｓ，３Ｈ)，２．４３(ｔ，２Ｈ)，１．７９(ｍ，２Ｈ)．
実施例８９：
４−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
アクリル酸３０μｌをＴＨＦ２ｍｌに溶解した後、これにピリジン３６μｌ、実施例８７の(８７−１)で製造された化合物１００ｍｇ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８０ｍｇを添加して０℃で５時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１４ｍｇ，１３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６１(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｍ，２Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３９ (ｍ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，２Ｈ)，７．１１(ｍ，２Ｈ)，６．２２(ｍ，２Ｈ)，５．６５(ｄｄ，１Ｈ)，５．１９(ｓ，２Ｈ)，３．３９(ｔ，２Ｈ)，２．５０(ｔ，２Ｈ)，１．９４(ｍ，２Ｈ)．
実施例９０：
Ｎ−(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−ベンズアミドの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに実施例８７の(８７−１)で製造された化合物０．０６ｇを用いたことを除いては実施例３５と同一な方法で標題化合物(０．０５ｇ，６９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．９５(ｄ，１Ｈ)，８．８４(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｄｄ，１Ｈ)，８．０４(ｄ，１Ｈ)，７．９８(ｄｄ，２Ｈ)，７．９３(ｄ，１Ｈ)，７．７８(ｄｄ，１Ｈ)，７．５８(ｍ，４Ｈ)，７．４２(ｍ，２Ｈ)，７．３４(ｄ，１Ｈ)，７．２１(ｔ，１Ｈ)，５．３７(ｓ，２Ｈ)，３．７２(ｔ，２Ｈ)，２．７５(ｔ，２Ｈ)，２．２６(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５８３．
実施例９１：
Ｎ−(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−オキサルアミド酸エチルエステルの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに実施例８７の(８７−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例３６と同一な方法で製造し、反応物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０７ｇ，６５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２１(ｓ，１Ｈ)，９．７６ (ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｄ，１Ｈ)，７．６９(ｍ，３Ｈ)，７．４５(ｍ，２Ｈ)，７．３０(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｄ，１Ｈ)，７．１６(ｔ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．２０(ｑ，２Ｈ)，３．２０(ｑ，２Ｈ)，２．３７(ｔ，２Ｈ)，１．８２(ｍ，２Ｈ)，１．２４(ｔ，３Ｈ)．
実施例９２：
シクロプロピルカルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミドの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに実施例８７の(８７−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例３７と同一な方法で製造し、反応物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール ＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０３ｇ，３０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２２(ｓ，１Ｈ)，９．７６ (ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｍ，３Ｈ)，７．４６(ｍ，２Ｈ)，７．２８(ｍ，２Ｈ)，７．２１(ｄ，１Ｈ)，７．１５(ｔ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，３．１３(ｑ，２Ｈ)，２．３９(ｔ，２Ｈ)，１．７６(ｍ，２Ｈ)，１．５０(ｍ，１Ｈ)，０．７６(ｍ，２Ｈ)，０．６２(ｍ，２Ｈ)．
実施例９３：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−シアノ−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに実施例８７の(８７−１)で製造された化合物０．０６ｇを用いたことを除いては実施例３１と同一な方法で製造し、反応物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０３ｇ，４４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．３３(ｓ，１Ｈ)，７．７６(ｄ，１Ｈ)，７．５９(ｓ，２Ｈ)，７．４６(ｄｄ，１Ｈ)，７．２８ (ｍ，１Ｈ)，７．１７(ｍ，２Ｈ)，６．９９(ｄ，１Ｈ)，６．９２(ｔ，１Ｈ)，５．０６(ｓ，２Ｈ)，３．２２(ｍ，４Ｈ)，２．４０(ｔ，２Ｈ)，１．８４(ｍ，２Ｈ)．
実施例９４：
フラン−３−カルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミドの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに実施例８７の(８７−１)で製造された化合物０．０６ｇを用いたことを除いては実施例３３と同一な方法で製造し、反応物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０４ｇ，５６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５７(ｄ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｄｄ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７１(ｍ，２Ｈ)，７．５７ (ｄｄ，１Ｈ)，７．５３(ｔ，１Ｈ)，７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１０(ｄ，１Ｈ)，７．０４(ｔ，１Ｈ)，６．７９(ｔ，１Ｈ)，５．１７(ｓ，２Ｈ)，３．４８(ｔ，２Ｈ)，２．５４(ｔ，２Ｈ)，２．０４(ｍ，２Ｈ)．
実施例９５：
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミドの製造

４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに実施例８７の(８７−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例３４と同一な方法で製造し、反応物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０４ｇ，３７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８０(ｄ，１Ｈ)，８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．０１(ｓ，２Ｈ)，７．９６(ｄｄ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．７６ (ｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄｄ，１Ｈ)，７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，２Ｈ)，７．１７(ｄ，１Ｈ)，７．０３(ｔ，１Ｈ)，５．２０(ｓ，２Ｈ)，３．４５(ｔ，２Ｈ)，２．５５(ｔ，２Ｈ)，２．０３(ｍ，２Ｈ)．
実施例９６：
{３−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−プロピル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りにＮ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−４，６−ジアミン０．５０ｇを用いたことを除いては実施例８６と同一な方法で製造し、反応物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．３９ｇ，５７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２１(ｓ，１Ｈ)，９．８９ (ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｄｄ，１Ｈ)，７．７８(ｍ，３Ｈ)，７．４０(ｔ，１Ｈ)，６．８４(ｂｔ，１Ｈ)，２．９８(ｑ，２Ｈ)，２．３６(ｔ，２Ｈ)，１．７２(ｍ，２Ｈ)，１．３５(ｓ，９Ｈ)．
実施例９７：
Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
(９７−１)
４−アミノ−Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−ブチルアミドの製造
実施例８６で製造された化合物の代りに実施例９６で製造された化合物０．０８ｇを用いたことを除いては実施例８７の(８７−１)と同一な方法で標題化合物(０．０６ ｇ，９６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ８．７５(ｄ，１Ｈ)，８．５１(ｓ，１Ｈ)，８．１２(ｂｔ，１Ｈ)，７．８２(ｍ，３Ｈ)，７．４０(ｔ，１Ｈ)，２．８０(ｍ，２Ｈ)，２．４３(ｍ，２Ｈ)，１．７２(ｍ，２Ｈ)．
(９７−２)
Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに前記(９７−１)で製造された化合物０．０５ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で製造し、反応物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０３ｇ，４４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．６９(ｓ，２Ｈ)，７．９８(ｄｄ，１Ｈ)，７．８５(ｄ，１Ｈ)，７．６１(ｍ，２Ｈ)，７．１６(ｔ，１Ｈ)，６．９２ (ｍ，１Ｈ)，３．４８(ｍ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，２Ｈ)，２．５２(ｔ，２Ｈ)，２．１７(ｓ，３Ｈ)，１．６０(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４９４．０９．
実施例９８：
４−アクリロイルアミノ−Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−ブチルアミドの製造
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの代りに実施例９７の(９７−１)で製造された化合物０．１０ｇを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(０．０４ｇ，３５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２６(ｓ，１Ｈ)，９．９０ (ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｍ，２Ｈ)，７．７８(ｍ，３Ｈ)，７．４０(ｔ，１Ｈ)，６．２０(ｍ，１Ｈ)，６．０４(ｍ，１Ｈ)，５．５５(ｄｄ，１Ｈ)，３．１９(ｑ，２Ｈ)，２．４０(ｔ，２Ｈ)，１．７９(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４２８．０７．
実施例９９：
(３−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルボニル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミン１．２ ｇを用いたことを除いては実施例８６と同一な方法で製造し、カラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１．５８ｇ，８７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．１７(ｓ，１Ｈ)，９．７４ (ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｄ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｄ，１Ｈ)，７．７８(ｄｄ，１Ｈ)，７．７０(ｍ，２Ｈ)，７．６３(ｄｄ，１Ｈ)，７．１８(ｍ，２Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，６．８４(ｂｔ，１Ｈ)，２．９８(ｑ，２Ｈ)，２．４１ (ｓ，３Ｈ)，２．３６(ｔ，２Ｈ)，２．１８(ｓ，３Ｈ)，１．７２(ｍ，２Ｈ)，１．３５(ｓ，９Ｈ)．
実施例１００：
４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
(１００−１)
４−アミノ−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
実施例９９で製造された化合物１．５１ｇを用いたことを除いては実施例８７の (８７−１)と同一な方法で標題化合物(１．２１ｇ，９８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１２．６０(ｂｓ，１Ｈ)，１０．６４(ｓ，１Ｈ)，９．５５(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｄ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｍ，２Ｈ)，８．１７(ｄ，１Ｈ)，７．６３(ｄ，１Ｈ)，７．２０(ｍ，２Ｈ)，６．９２(ｄ，２Ｈ)，３．１２(ｍ，２Ｈ)，２．４０(ｍ，５Ｈ)，２．１７(ｓ，３Ｈ)，１．７５(ｍ，２Ｈ)．
(１００−２)
４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
前記(１００−１)で製造された化合物０．１０ｇを用いたことを除いては実施例８８と同一な方法で標題化合物(０．０４ｇ，３２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２２(ｓ，１Ｈ)，９．７５(ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｂｔ，１Ｈ)，８．１５(ｄ，１Ｈ)，７．７０(ｍ，４Ｈ)，７．１７(ｍ，２Ｈ)，６．９１(ｄ，１Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．１９(ｑ，２Ｈ)，３．０９(ｓ，３Ｈ)，２．３９(ｍ，５Ｈ)，２．１８(ｓ，３Ｈ)，１．７８(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ＋］５６３．１９．
実施例１０１：
４−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
実施例８７の(８７−１)で製造された化合物の代りに実施例１００の(１００−１)で製造された化合物０．１５ｇを用いたことを除いては実施例８９と同一な方法で標題化合物(０．０３ｇ，１８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｄ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．６６(ｄ，１Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，２Ｈ)，６．９７(ｄ，１Ｈ)，６．２３(ｄ，１Ｈ)，６．２０(ｓ，１Ｈ)，５．６３(ｄｄ，１Ｈ)，３．３８(ｔ，２Ｈ)，２．５２(ｍ，５Ｈ)，２．２４(ｓ，３Ｈ)，１．９６(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４９７．１９．
実施例１０２：
４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りに実施例８７の(８７−１)で製造された化合物０．３０ｇを用いたことを除いては実施例６１と同一な方法で標題化合物(０．３３ｇ，９５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６３(ｄ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｄ，１Ｈ)，７．７４(ｍ，２Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３９ (ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１４(ｄ，１Ｈ)，７．０４(ｔ，１Ｈ)，５．２０(ｓ，２Ｈ)，４．０５(ｓ，２Ｈ)，３．３６(ｔ，２Ｈ)，２．５０(ｔ，２Ｈ)，１．９８(ｍ，２Ｈ)．
実施例１０３：Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例１０２で製造された化合物０．０４ ｇを用いたことを除いては実施例６２と同一な方法で標題化合物(０．０２ｇ，４２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６１(ｄ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．４０ (ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１４(ｄ，１Ｈ)，７．０５(ｔ，１Ｈ)，５．２０(ｓ，２Ｈ)，３．６８(ｍ，４Ｈ)，３．３５(ｔ，２Ｈ)，３．００(ｓ，２Ｈ)，２．５０(ｍ，６Ｈ)，１．９５(ｍ，２Ｈ)．
実施例１０４：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−ジメチルアミノアセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例１０２で製造された化合物０．０４ ｇを用いたことを除いては実施例６３と同一な方法で標題化合物(０．０２ｇ，４５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｍ，２Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．４０ (ｍ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，２Ｈ)，７．１５(ｄ，１Ｈ)，７．０７(ｔ，１Ｈ)，５．２２(ｓ，２Ｈ)，３．３７(ｔ，２Ｈ)，３．０２(ｓ，２Ｈ)，２．５１(ｔ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，６Ｈ)，１．９７(ｍ，２Ｈ)．
実施例１０５：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例１０２で製造された化合物０．０２ ｇを用いたことを除いては実施例６４と同一な方法で標題化合物(０．０１ｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５７(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．８０(ｍ，２Ｈ)，７．６６(ｄｄ，１Ｈ)，７．３７ (ｍ，１Ｈ)，７．２４(ｍ，２Ｈ)，７．０４(ｍ，２Ｈ)，５．１８(ｓ，２Ｈ)，３．４１(ｔ，２Ｈ)，３．０７(ｓ，２Ｈ)，２．６３(ｂｓ，４Ｈ)，２．４６(ｔ，２Ｈ)，２．０３(ｍ，６Ｈ)，１．４３(ｓ，３Ｈ)．
実施例１０６：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−ブチルアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例１０２で製造された化合物０．０７ ｇを用いたことを除いては実施例６５と同一な方法で標題化合物(０．０２ｇ，２８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６１(ｄ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｍ，２Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３９ (ｍ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，２Ｈ)，７．１３(ｄ，１Ｈ)，７．０５(ｔ，１Ｈ)，５．１９(ｓ，２Ｈ)，３．４７(ｔ，２Ｈ)，３．３５(ｔ，２Ｈ)，３．３０(ｓ，３Ｈ)，３．２８(ｓ，２Ｈ)，２．７５(ｔ，２Ｈ)，２．５０(ｔ，２Ｈ)，１．９８(ｍ，２Ｈ)．
実施例１０７：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(２−メタンスルホニルエチルアミノ)−アセチルアミノ]−ブチルアミドの製造
実施例６１で製造された化合物の代りに実施例１０２で製造された化合物０．０９ ｇを用いたことを除いては実施例６６と同一な方法で標題化合物(０．０２ｇ，２０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．４０ (ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１４(ｄ，１Ｈ)，７．０５(ｔ，１Ｈ)，５．２０(ｓ，２Ｈ)，３．３７(ｍ，４Ｈ)，３．２７(ｓ，２Ｈ)，３．０５(ｍ，５Ｈ)，２．５０(ｔ，２Ｈ)，１．９８(ｍ，２Ｈ)．
実施例１０８：
４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
実施例１００の(１００−１)で製造された化合物１．０ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解した後、温度を０℃に下げ、これをピリジン０．４ｍｌ及び塩化クロロアセチル０．３ ｍｌと室温で５時間反応させた。前記反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて得られた溶液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留した。得られた残渣を真空乾燥して標題化合物(０．４ｇ，３５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．８９(ｓ，１Ｈ)，９．０１(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．１４(ｍ，２Ｈ)，７．７５(ｍ，４Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，４．０４(ｓ，２Ｈ)，３．１８(ｍ，２Ｈ)，２．４２(ｍ，５Ｈ)，２．１８(ｓ，３Ｈ)，１．７５(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５１９．０８．
実施例１０９：
Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
実施例１０８で製造された化合物０．０７ｇをＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド５ ｍｌに溶解した後、これをモルホリン０．０２ｍｌ及び炭酸カリウム０．０４ｇと温度を １００℃まで昇温させながら１０時間反応させた。反応溶液を蒸留水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄してから硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０３ｇ，３８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．４２(ｓ，１Ｈ)，８．１０(ｄ，１Ｈ)，７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．６３(ｄ，１Ｈ)，７．５７(ｄ，１Ｈ)，７．２４(ｍ，２Ｈ)，６．９４(ｄ，１Ｈ)，３．６７(ｍ，４Ｈ)，３．３５(ｔ，２Ｈ)，２．９９(ｓ，２Ｈ)，２．４８(ｍ，９Ｈ)，２．２２(ｓ，３Ｈ)，１．９４(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５７０．２８．
実施例１１０：
４−(２−ジメチルアミノアセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
モルホリンの代りにジメチルアミン２ＭのＴＦＨを用いたことを除いては実施例１０９と同一な方法で標題化合物(０．０３ｇ，３７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．２７(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，１Ｈ)，８．１２(ｂｓ，１Ｈ)，７．８０(ｓ，２Ｈ)，７．５８(ｍ，３Ｈ)，７．１１(ｍ，２Ｈ)，６．８７(ｄ，１Ｈ)，３．４４(ｑ，２Ｈ)，２．８８(ｓ，２Ｈ)，２．５２(ｓ，３Ｈ)，２．４０(ｍ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，６Ｈ)，２．２４(ｓ，３Ｈ)，１．９４(ｍ，２Ｈ)．
実施例１１１：
Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミドの製造
モルホリンの代りに１−メチル−ピペラジンを用いたことを除いては実施例１０９と同一な方法で標題化合物(０．０５ｇ，５６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．２２(ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．５３(ｓ，１Ｈ)，８．２４(ｓ，２Ｈ)，７．７９(ｓ，２Ｈ)，７．５３ (ｍ，３Ｈ)，７．１０(ｍ，２Ｈ)，６．８７(ｄ，１Ｈ)，３．４４(ｍ，２Ｈ)，３．０７(ｓ，２Ｈ)，２．５７(ｂｓ，４Ｈ)，２．５１(ｓ，３Ｈ)，２．４０(ｍ，６Ｈ)，２．２９(ｓ，３Ｈ)，２．２３(ｓ，３Ｈ)，１．９２(ｍ，２Ｈ)．
実施例１１２：
４−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
モルホリンの代りに２−メタンスルホニルエチルアミンを用いたことを除いては実施例１０９と同一な方法で標題化合物(０．０４ｇ，３３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８３(ｓ，１Ｈ)，８．６４(ｓ，２Ｈ)，８．２３(ｄ，１Ｈ)，７．８０(ｍ，３Ｈ)，７．６４(ｓ，１Ｈ)，７．５４(ｄ，１Ｈ)，７．１２(ｍ，２Ｈ)，６．８８(ｄ，１Ｈ)，３．４２(ｍ，２Ｈ)，３．３４(ｓ，２Ｈ)，３．２０(ｍ，４Ｈ)，３．０２(ｓ，３Ｈ)，２．５２(ｓ，３Ｈ)，２．４２(ｍ，２Ｈ)，２．２５(ｓ，３Ｈ)，１．９６(ｍ，２Ｈ)．
実施例１１３：
４−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
モルホリンの代りに２−メトキシエチルアミンを用いたことを除いては実施例１０９と同一な方法で標題化合物(０．０５ｇ，６０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．２７(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．２３(ｄ，１Ｈ)，７．８２(ｍ，３Ｈ)，７．６１ (ｄ，１Ｈ)，７．５３(ｄｄ，１Ｈ)，７．０８(ｍ，２Ｈ)，６．８６(ｄ，１Ｈ)，３．４４(ｍ，４Ｈ)，３．３５(ｓ，５Ｈ)，２．７８(ｍ，２Ｈ)，２．５１(ｓ，３Ｈ)，２．３９(ｍ，２Ｈ)，２．２３(ｓ，３Ｈ)，１．９１(ｍ，２Ｈ)．
実施例１１４：
(４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ブチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物１．０ｇを用いたことを除いては実施例１９と同一な方法で標題化合物(０．６ｇ，４０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．１９(ｓ，１Ｈ)，９．７７ (ｓ，１Ｈ)，８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．９７(ｄ，１Ｈ)，７．７１(ｍ，２Ｈ)，７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．３３(ｍ，２Ｈ)，７．２４(ｄ，１Ｈ)，７．１６(ｔ，１Ｈ)，６．８１(ｓ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，２．９４(ｍ，２Ｈ)，２．３８(ｔ，２Ｈ)，１．６１(ｍ，２Ｈ)，１．４４(ｍ，２Ｈ)，１．３６(ｓ，９Ｈ)．
実施例１１５：
５−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(１１５−１)
５−アミノペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１９で製造された化合物の代りに実施例１１４で製造された化合物０．４２ ｇを用いたことを除いては実施例２０の(２０−１)と同一な方法で標題化合物(０．３４ｇ，９８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２５(ｓ，１Ｈ)，８．６８ (ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｍ，１Ｈ)，７．６８(ｍ，２Ｈ)，７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，４Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，３．３５(ｍ，２Ｈ)，２．３７(ｔ，２Ｈ)，１．６５(ｍ，２Ｈ)，１．４２(ｍ，２Ｈ)．
(１１５−２)
５−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りに前記(１１５−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いて実施例２０の(２０−２)と同一な方法で標題化合物(０．０６ｇ，５９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２０(ｓ，１Ｈ)，９．７７ (ｓ，１Ｈ)，８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｄ，１Ｈ)，７．７１(ｍ，４Ｈ)，７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，２Ｈ)，７．２４(ｄ，１Ｈ)，７．１８(ｔ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，３．７７(ｓ，２Ｈ)，３．２９(ｓ，３Ｈ)，３．１３(ｑ，２Ｈ)，２．３９(ｔ，２Ｈ)，１．６２(ｍ，２Ｈ)，１．５０(ｍ，２Ｈ)．
実施例１１６：
５−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−ペンチルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りに実施例１１５の(１１５−１)で製造された化合物０．０９ｇを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で標題化合物(０．０５ｇ，４５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．１９(ｓ，１Ｈ)，９．７６ (ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．３４(ｄ，１Ｈ)，７．９６(ｓ，１Ｈ)，７．７０(ｍ，３Ｈ)，７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，４Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，４．０２(ｓ，２Ｈ)，３．１３(ｍ，２Ｈ)，３．０５(ｓ，３Ｈ)，２．４０(ｍ，２Ｈ)，１．６５(ｍ，２Ｈ)，１．３９(ｍ，２Ｈ)．
実施例１１７：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルファニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
メタンスルホニル酢酸の代りにメチルチオ酢酸０．１９ｍｌを用いたことを除いては実施例２１と同一な方法で標題化合物(５２０ｍｇ，８７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．３１(ｓ，１Ｈ)，９．８０ (ｓ，１Ｈ)，８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．５１(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｔ，１Ｈ)，７．９９(ｄ，１Ｈ)，７．８３(ｄｄ，１Ｈ)，７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．４７(ｍ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｄ，１Ｈ)，７．２０(ｔ，１Ｈ)，５．２６(ｓ，２Ｈ)，３．４２(ｑ，２Ｈ)，３．３３(ｓ，３Ｈ)，３．０８(ｓ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)．
実施例１１８：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルフィニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物１００ｍｇをテトラヒドロフラン５ ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌに溶解した後、ｍ−ＣＰＢＡ４０ｍｇを加えて室温で反応させた。それから２７時間後に反応溶液を蒸留水及びクロロホルムで希釈し、減圧濾過して固体の標題化合物(８０ｍｇ，７８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２３(ｓ，１Ｈ)，９．７５ (ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．３４(ｔ，１Ｈ)，７．９２(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｄｄ，１Ｈ)，７．６５(ｍ，２Ｈ)，７．４３(ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，２Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，５．２１(ｓ，２Ｈ)，３．６０(ｄｄ，２Ｈ)，３．３９(ｑ，２Ｈ)，２．５６(ｓ，３Ｈ)，２．５２(ｔ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］５６９．９９．
実施例１１９：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
０℃で実施例２０の(２０−１)で製造された化合物８０ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解した後、これをピリジン０．０３ｍｌ及びトリフルオロ酢酸無水物０．０３ｍｌと温度を徐々に室温に昇温させながら４時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して下記標題化合物(４０ｍｇ，４２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５８(ｓ，１Ｈ)，８．４２(ｓ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，１Ｈ)，７．６６(ｍ，２Ｈ)，７．５４(ｄｄ，１Ｈ)，７．３５ (ｍ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，７．０５(ｍ，２Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，３．６７(ｔ，２Ｈ)，２．７４(ｔ，２Ｈ)．
実施例１２０：
３−アセチルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造

トリフルオロ酢酸の代りに酢酸無水物０．０３ｍｌを用いたことを除いては実施例 １１９と同一な方法で標題化合物(６０ｍｇ，６９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２５(ｓ，１Ｈ)，９．７６ (ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，７．９４(ｍ，２Ｈ)，７．７９(ｄｄ，１Ｈ)，７．６６(ｍ，２Ｈ)，７．４３(ｍ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，２Ｈ)，７．２１(ｄ，１Ｈ)，７．１３(ｔ，１Ｈ)，５．２２(ｓ，２Ｈ)，３．３８(ｔ，２Ｈ)，２．５２(ｔ，２Ｈ)，１．７７(ｓ，３Ｈ)．
実施例１２１：
酢酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチルカルバモイル)−メチルエステルの製造
トリフルオロ酢酸の代りにアセトキシアセチルクロリド０．０３ｍｌを用いたことを除いては実施例１１９と同一な方法で標題化合物(８０ｍｇ，７４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．３５(ｓ，１Ｈ)，９．８１ (ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．１６(ｔ，１Ｈ)，７．９９(ｄ，１Ｈ)，７．８３(ｄｄ，１Ｈ)，７．７４(ｍ，２Ｈ)，７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，２Ｈ)，７．２５(ｄ，１Ｈ)，７．１６(ｔ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，４．４４(ｓ，２Ｈ)，３．４３(ｔ，２Ｈ)，２．６０(ｔ，２Ｈ)，２．１０(ｓ，３Ｈ)．
実施例１２２：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミドの製造
水素化ナトリウム(６０％、油懸濁液)４４ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解し、これをジメチルエタノールアミン０．０３ｍｌと３０分間反応させた後、ＴＦＨ５ｍｌに実施例２０の(２０−１)で製造された化合物１００ｍｇを溶かした溶液を０℃で滴加した。得られた溶液を室温に昇温させながら３時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してクロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して下記標題化合物(７０ｍｇ，６４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５３(ｄ，１Ｈ)，８．３７(ｓ，１Ｈ)，７．８１(ｄ，１Ｈ)，７．６７(ｍ，２Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．３６ (ｍ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，７．０２(ｍ，２Ｈ)，５．０９(ｓ，２Ｈ)，３．９１(ｓ，２Ｈ)，３．６２(ｔ，２Ｈ)，３．５６(ｔ，２Ｈ)，２．６６(ｔ，２Ｈ)，２．４８(ｔ，２Ｈ)，２．２０(ｓ，６Ｈ)．
実施例１２３：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−エチル−ウレイド)−プロピオンアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物８０ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、これをイソシアン酸エチル０．０２ｍｌと室温で２時間反応させた。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して下記標題化合物(７０ｍｇ，７７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２６(ｓ，１Ｈ)，９．７７ (ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｄｄ，１Ｈ)，７．７２(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｄｄ，１Ｈ)，７．４５(ｍ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｄ，１Ｈ)，７．１６(ｔ，１Ｈ)，５．８８(ｑ，２Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，２．９７(ｍ，２Ｈ)，２．５１(ｍ，２Ｈ)，０．９４(ｔ，３Ｈ)．
実施例１２４：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−フェニル−ウレイド)−プロピオンアミドの製造
イソシアン酸エチルの代りにイソシアン酸フェニル０．０２ｍｌを用いたことを除いては実施例１２３と同一な方法で標題化合物(７３ｍｇ，７３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．４０(ｓ，１Ｈ)，９．８２ (ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．５１(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｄ，１Ｈ)，７．８９(ｄｄ，１Ｈ)，７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．３０(ｍ，８Ｈ)，６．９２(ｍ，２Ｈ)，６．３９(ｔ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，３．４２(ｑ，２Ｈ)，２．６０(ｔ，２Ｈ)．
実施例１２５：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−フラン−２−イルメチル−ウレイド)−プロピオンアミドの製造
イソシアン酸エチルの代りにイソシアン酸フルフリル０．０２ｍｌを用いたことを除いては実施例１２３と同一な方法で標題化合物(８０ｍｇ，８０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．３４(ｓ，１Ｈ)，９．８０ (ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．９８(ｄ，１Ｈ)，７．８３(ｄｄ，１Ｈ)，７．６９(ｍ，２Ｈ)，７．５１(ｓ，１Ｈ)，７．４４(ｍ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｄ，１Ｈ)，７．１６(ｔ，１Ｈ)，６．３８(ｔ，１Ｈ)，６．１６(ｄ，１Ｈ)，６．０５(ｔ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．１６(ｄ，２Ｈ)，３．３８(ｍ，２Ｈ)，２．５６(ｍ，２Ｈ)．
実施例１２６：
(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステルの製造
イソシアン酸エチルの代りにクロロギ酸メチル０．０２ｍｌを用いたことを除いては実施例１１９と同一な方法で標題化合物(６０ｍｇ，６７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｄ，１Ｈ)，７．８１(ｓ，２Ｈ)，７．５７(ｄｄ，１Ｈ)，７．３８ (ｍ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，２Ｈ)，７．１２(ｄ，１Ｈ)，７．０４(ｔ，１Ｈ)，５．２０(ｓ，２Ｈ)，３．６４(ｓ，３Ｈ)，３．５１(ｔ，２Ｈ)，２．６６(ｔ，２Ｈ)．
実施例１２７：
(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸フェニルエステルの製造
イソシアン酸エチルの代りにクロロギ酸フェニル０．０３ｍｌを用いて実施例 １１９と同一な方法で標題化合物(２０ｍｇ，２０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５４(ｓ，１Ｈ)，８．０７(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．６９(ｄ，１Ｈ)，７．５７(ｍ，２Ｈ)，７．３０(ｍ，３Ｈ)，７．１３(ｍ，２Ｈ)，６．９８(ｍ，５Ｈ)，５．０８(ｓ，２Ｈ)，３．５６(ｔ，２Ｈ)，２．６８(ｔ，２Ｈ)．
実施例１２８：
(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステルの製造
イソシアン酸エチルの代りにクロロギ酸ベンジル０．０４ｍｌを用いて実施例 １１９と同一な方法で標題化合物(５０ｍｇ，４９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．２７(ｓ，１Ｈ)，９．７７ (ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｄ，１Ｈ)，７．８３(ｄｄ，１Ｈ)，７．７５(ｄ，１Ｈ)，７．７０(ｄｄ，１Ｈ)，７．４９(ｍ，１Ｈ)，７．３７(ｍ，６Ｈ)，７．２８(ｄ，１Ｈ)，７．２０(ｔ，１Ｈ)，５．１４(ｓ，２Ｈ)，５．００(ｓ，２Ｈ)，３．３８(ｑ，２Ｈ)，２．６０(ｔ，２Ｈ)．
実施例１２９：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
(１２９−１)
３−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル３５０ｍｇを塩化メチレン７ｍｌに溶解した後、これを室温で４時間トリフルオロ酢酸７ ｍｌと反応させた。この反応溶液を減圧下で蒸留して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌと３０分間攪拌し、減圧濾過した後、乾燥して前記標題化合物 (２８０ｍｇ，９７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６５(ｓ，１Ｈ)８．５７(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，７．９２−７．９４(ｍ，２Ｈ)，７．７２−７．７８(ｍ，３Ｈ)，７．５９−７．６２(ｍ，１Ｈ)，７．４０(ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，３．５３(ｂｓ，２Ｈ)，２．６５(ｂｓ，２Ｈ)．
(１２９−２)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
メトキシ酢酸１７μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解した後、これに１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８５ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３０ｍｇを加え、反応溶液に前記(１２９−１)で製造された化合物５０ｍｇを加えた後、室温で１２時間反応させた。この反応溶液に水５ｍｌを加えて酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(１５ｍｇ，２６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．９０(ｓ，１Ｈ)，８．７１−８．７５(ｍ，２Ｈ)，８．０８−８．１１(ｍ，２Ｈ)，７．９２−７．９５(ｍ，３Ｈ)，７．７９(ｍ，１Ｈ)，７．６３(ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ)，７．３９(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，５．４７(ｓ，２Ｈ)，４．０８(ｓ，２Ｈ)，３．８５(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ) ３．５３(ｓ，３Ｈ)，２．９３(ｂｓ，２Ｈ)．
実施例１３０：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
メタンスルホン酢酸３１ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解した後、これに１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８５ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５６ｍｇを加え、反応溶液に実施例１２９の(１２９−１)で製造された化合物５０ｍｇを加えて室温で１２時間攪拌した。反応溶液に水５ｍｌを加えて酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(５．２ｍｇ，８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．５４(ｂｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｍ，２Ｈ)，７．７０−７．７５(ｍ，３Ｈ)，７．５８(ｍ，１Ｈ)，７．３９(ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．０３(ｓ，２Ｈ)，３．６４(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)，３．２９(ｓ，３Ｈ)，２．７２(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例１３１：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
アクリル酸３１μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解した後、これに１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８５ｍｇ及びピリジン４６μｌを加え、これを実施例１２９の(１２９−１)で製造された化合物１００ｍｇと０℃で３０分間反応させた。反応溶液に水４ｍｌを加えて酢酸エチル６ｍｌで３回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(７ｍｇ，６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．５６(ｂｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．８９−７．９４(ｍ，２Ｈ)，７．７２−７．７６(ｍ，３Ｈ)，７．６４(ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ)，７．１７(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，６．２４−６．２６(ｍ，２Ｈ)，５．６６−５．６８(ｍ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，３．６９(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)，２．７６(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例１３２：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
(１３２−１)
３−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドの製造
２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２８０ｍｇを塩化メチレン６ｍｌに溶解した後、これをトリフルオロ酢酸６ｍｌと室温で４時間反応させた。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ５０ｍｌと３０分間攪拌して減圧濾過した後、乾燥して前記標題化合物(２２０ｍｇ，９６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６９(ｂｓ，１Ｈ)，８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｂｓ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．７２−７．７７(ｍ，２Ｈ)，７．６３(ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．４６−７．５０(ｍ，１Ｈ)，７．１９ (ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，３．３０(ｂｓ，２Ｈ)，２．６３ (ｂｓ，２Ｈ)．
(１３２−２)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
メトキシ酢酸１７μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８５ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３０ｍｇを加え、反応溶液に前記(１３２−１)で製造された化合物５０ｍｇを加えた後、室温で１２時間反応させた。反応溶液に水５ｍｌを加えて酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(５ｍｇ，９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６９(ｂｓ，１Ｈ)，８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．５０(ｂｓ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．７２−７．７７(ｍ，２Ｈ)，７．６３(ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．４６−７．５０(ｍ，１Ｈ)，７．１９ (ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，３．３０(ｂｓ，２Ｈ)，２．６３(ｂｓ，２Ｈ)．
実施例１３３：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミドの製造
メタンスルホン酢酸３１ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに溶解し、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８５ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５６ｍｇを加えた後、反応溶液に実施例１３２の(１３２−１)で製造された化合物 ５０ｍｇを加えて室温で１２時間反応させた。反応溶液に水５ｍｌを加えて酢酸エチル １０ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(１６ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ８．７４(ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．２１(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．９３−７．９８(ｍ，２Ｈ)，７．８５(ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．６９(ｂｓ，１Ｈ)，７．４３(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．１１(ｓ，２Ｈ)，３．７１ (ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)，３．１６(ｓ，３Ｈ)，２．７９(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例１３４：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
アクリル酸３１μｌをＴＨＦ３ｍｌに溶解し、０℃で１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩８５ｍｇ及びピリジン４６μｌを加えた後、反応溶液を実施例１３２の(１３２−１)で製造された化合物１００ｍｇと３０分間反応させ、室温に昇温させながら２時間攪拌させた。反応溶液に水４ｍｌを加えた後、酢酸エチル ６ｍｌで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して前記標題化合物(２０ｍｇ，１８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８６(ｂｓ，１Ｈ)，８．８５(ｓ，１Ｈ)，８．７３(ｂｓ，１Ｈ)，８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．２１(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．９３−７．９８(ｍ，２Ｈ)，７．８５(ｄｄ，Ｊ＝９，２．５Ｈｚ，１Ｈ)，７．６９(ｂｓ，１Ｈ)，７．４３(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，６．３７−６．４４(ｍ，２Ｈ)，５．８２−５．８６(ｍ，１Ｈ)，５．４６(ｓ，２Ｈ)，３．８７(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)，２．９４(ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ)．
実施例１３５：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミドの製造
２−(２−メトキシエトキシ)酢酸０．０４ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１３ｇ及びヒドロキシベンゾトリアゾール ０．０５ｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解した後、実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．０８ｇを添加して室温で２１時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、クロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．０７ｇ，７１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，２Ｈ)，７．４８(ｄｄ，１Ｈ)，７．２８ (ｍ，１Ｈ)，７．１５(ｍ，２Ｈ)，６．９４(ｍ，２Ｈ)，５．０７(ｓ，２Ｈ)，３．９０(ｓ，２Ｈ)，３．５３(ｍ，４Ｈ)，３．４２(ｍ，２Ｈ)，３．２０(ｓ，３Ｈ)，２．６２(ｔ，２Ｈ)．
実施例１３６：
５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミドの製造
２−(２−メトキシエトキシ)酢酸の代りに５−メチルイソオキサゾールを−４−カルボン酸０．０５ｇを用いたことを除いては実施例１４０と同一な方法で標題化合物(０．０５ｇ，５１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５６(ｓ，１Ｈ)，８．５３(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｍ，１Ｈ)，７．６５(ｍ，２Ｈ)，７．５０ (ｄｄ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，７．０７(ｄ，１Ｈ)，６．９８(ｔ，１Ｈ)，５．１３(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｔ，２Ｈ)，２．７０(ｔ，２Ｈ)，２．５７(ｓ，３Ｈ)．
実施例１３７：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルファニル−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物０．３ｇ及びメチルチオ酢酸０．１１ ｍｌを用いたことを除いては実施例１３５と同一な方法で標題化合物(０．３ｇ，８５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｍ，２Ｈ)，７．５９(ｄｄ，１Ｈ)，７．４０ (ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１７(ｄ,１Ｈ)，７．０２(ｔ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，３．１５(ｓ，２Ｈ)，２．５１(ｔ，２Ｈ)，２．１５(ｓ，３Ｈ)，１．９６(ｔ，２Ｈ)．
実施例１３８：
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルフィニル−アセチルアミノ)−ブチルアミドの製造
実施例１１７で製造された化合物の代りに実施例１３７で製造された化合物０．１１ ｇを用いたことを除いては実施例１１８と同一な方法で標題化合物(７０ｍｇ，６１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５７(ｄ，１Ｈ)，８．４３(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．６９(ｍ，２Ｈ)，７．５７(ｄｄ，１Ｈ)，７．３８ (ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，１Ｈ)，７．０２(ｔ，１Ｈ)，５．１６(ｓ，２Ｈ)，３．８２(ｄ，１Ｈ)，３．６３(ｄ，１Ｈ)，３．３８(ｍ，２Ｈ)，２．７５(ｓ，３Ｈ)，２．５１(ｔ，２Ｈ)，１．９５(ｍ，２Ｈ)．
実施例１３９：
Ｎ−[２−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−メチル−カルバモイル)−エチル]−アクリルアミドの製造
(１３９−１)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ホルムアミドの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物２ｇ及びギ酸０．７８ｍｌをジクロロメタン ２０ｍｌに溶解した後、これをピリジン１．６４ｍｌ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．８８ｇと室温で３時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、減圧濾過して固体の標題化合物(１．８ｇ，８４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６４(ｄ，１Ｈ)，８．４６(ｄ，１Ｈ)，８．３０(ｄ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｄ，１Ｈ)，７．７２(ｄ，１Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３９(ｍ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．１２(ｄ，１Ｈ)，７．０３(ｔ，１Ｈ)，５．２１(ｓ，２Ｈ)．
(１３９−２)
Ｎ ４ −[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−Ｎ６−メチル−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
０℃でＴＨＦ２０ｍｌに溶解した前記(１３９−１)で製造された化合物１．０ｇをＴＨＦ ５ｍｌに溶解した水素化アルミニウムリチウム０．４５ｇに添加し、徐々に６０℃まで昇温させながら４時間反応させた。反応溶液に蒸留水０．５ｍｌ、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍｌ及び蒸留水１ｍｌを順次加えた後、硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．６ｇ，６２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５７(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｄ，１Ｈ)，７．５２(ｄｄ，１Ｈ)，７．３２(ｍ，１Ｈ)，７．１５ (ｍ，３Ｈ)，６．９８(ｍ，３Ｈ)，６．５２(ｓ，１Ｈ)，５．１４(ｓ，２Ｈ)，２．９６(ｓ，３Ｈ)．
(１３９−３)
[２−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−メチル−カルバモイル)−エチル]−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造
前記(１３９−２)で製造された化合物０．５５ｇ及び３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸１．０２ｇをピリジン１５ｍｌに溶解し、これを１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．２９ｇと室温で２時間反応させた。反応溶液を減圧蒸留してから溶媒を除去して得られた生成物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。反応物をクロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。更に減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．６２ｇ，８０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７８(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｍ，２Ｈ)，７．７０(ｄ，１Ｈ)，７．５９(ｍ，１Ｈ)，７．３４ (ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，６．９７(ｍ，２Ｈ)，５．１７(ｓ，２Ｈ)，３．４２(ｍ，２Ｈ)，３．３５(ｓ，３Ｈ)，２．５５(ｍ，２Ｈ)，１．２５(ｓ，９Ｈ)．
(１３９−４)
３−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの製造
前記(１３９−３)で製造された化合物０．５８ｇをジクロロメタン１０ｍｌとトリフルオロ酢酸１０ｍｌで溶かしてこれを室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧蒸留して得られた残渣を少量のジクロロメタンに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウムを徐々に滴加しながら攪拌した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して標題化合物(０．４ｇ，８３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７５(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｓ，１Ｈ)，７．９７(ｍ，３Ｈ)，７．５９(ｍ，２Ｈ)，７．３３(ｍ，１Ｈ)，７．２０(ｍ，２Ｈ)，６．９８(ｍ，２Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，３．３６(ｓ，３Ｈ)，２．９８(ｍ，２Ｈ)，２．３７(ｍ，２Ｈ)； ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｈ＋］４８０．
(１３９−５)
Ｎ−[２−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−メチル−カルバモイル)−エチル]−アクリルアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りに前記(１３９−４)で製造された化合物０．５ｇを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(０．２５ｇ，４５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．３０(ｓ，１Ｈ)，８．７４(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｍ，２Ｈ)，７．７１(ｄ，１Ｈ)，７．５７(ｄｄ，１Ｈ)，７．３５(ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，６．９８(ｍ，３Ｈ)，６．１５(ｍ，２Ｈ)，５．６３(ｄｄ，１Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，３．５５(ｍ，２Ｈ)，３．３４(ｓ，３Ｈ)，２．５５(ｔ，２Ｈ)．
実施例１４０：
Ｎ−[２−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−エチル−カルバモイル)−エチル]−アクリルアミドの製造
実施例１３９の(１３９−４)で製造された化合物の代りに３−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−Ｎ−エチル−プロピオンアミドを用いたことを除いては実施例１３９の (１３９−５)と同一な方法で標題化合物(１５ｍｇ，５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．２１(ｓ，１Ｈ)，８．７７(ｓ，１Ｈ)，７．９５(ｓ，２Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７２(ｄｄ，１Ｈ)，７．５６ (ｄｄ，１Ｈ)，７．３３(ｍ，１Ｈ)，７．２２(ｍ，２Ｈ)，７．００(ｍ，２Ｈ)，６．７１(ｂｔ，１Ｈ)，６．１８(ｍ，２Ｈ)，５．６７(ｄｄ，１Ｈ)，５．１７(ｓ，２Ｈ)，３．８４(ｍ，２Ｈ)，３．５７(ｍ，２Ｈ)，２．５０(ｍ，２Ｈ)，１．０９(ｔ，３Ｈ)．
実施例１４１：
Ｎ−{２−[{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
(１４１−１)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アクリルアミドの製造
実施例１３９の(１３９−４)で製造された化合物の代りに実施例１の(１−４)で製造された化合物８．８ｇを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(５ｇ，５０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．７７(ｓ，１Ｈ)，１０．０１(ｓ，１Ｈ)，８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，８．０９(ｄ，１Ｈ)，７．８６−７．９２(ｍ，２Ｈ)，７．５８−７．６３(ｍ，１Ｈ)，７．３２−７．４６(ｍ，４Ｈ)，６．６１−６．６５(ｍ，１Ｈ)，６．５０(ｄ，１Ｈ)，５．９９(ｄ，１Ｈ)，５．３９(ｓ，２Ｈ)．
(１４１−２)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−ジメチルアミノプロピオンアミドの製造
前記(１４１−１)で製造された化合物５３４ｍｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１１３ｍｇをＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、これにジメチルアミン２ＭのＴＨＦ溶液６．０ｍｌを加えた後、５０℃まで徐々に昇温させながら５時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、これに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(０．４０ｇ，６８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，１Ｈ)，７．６３(ｓ，２Ｈ)，７．５２(ｄｄ，１Ｈ)，７．３ (ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，６．９７(ｍ，２Ｈ)，５．０８(ｓ，２Ｈ)，２．７６(ｔ，２Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)，２．３３(ｓ，６Ｈ)．
(１４１−３)
Ｎ ４ −[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−Ｎ ６ −(３−ジメチルアミノプロピル)−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
実施例１３９の(１３９−１)で製造された化合物の代りに前記(１４１−２)で製造された化合物０．１３ｇを用いたことを除いては実施例１３９の(１３９−２)と同一な方法で標題化合物(０．１２ｇ，９３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．２２(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｓ，１Ｈ)，７．４８(ｍ，３Ｈ)，７．３１(ｍ，１Ｈ)，７．２２(ｍ，３Ｈ)，７．０４(ｍ，２Ｈ)，５．０６(ｓ，２Ｈ)，３．１９(ｂｔ，２Ｈ)，２．４１(ｔ，２Ｈ)，２．２５(ｓ，６Ｈ)，１．８３(ｍ，２Ｈ)．

(１４１−４)Ｎ−{２−[{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
前記(１４１−３)で製造された化合物３３５ｍｇを用いたことを除いては実施例 １３９と同一な方法で標題化合物(８０ｍｇ，２３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｓ，１Ｈ)，７．８５(ｄ，１Ｈ)，７．７４(ｄ，１Ｈ)，７．６１（ｄ，１Ｈ)，７．３７(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，２Ｈ)，７．１４(ｄ，１Ｈ)，７．０３(ｔ，１Ｈ)，６．１４(ｍ，２Ｈ)，５．５７(ｍ，１Ｈ)，５．１９(ｓ，２Ｈ)，３．８４(ｔ，２Ｈ)，３．４６(ｔ，２Ｈ)，２．３７(ｍ，４Ｈ)，２．２４(ｓ，６Ｈ)，１．７７(ｍ，２Ｈ)．
実施例１４２：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミドの製造
(１４２−１)
Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−メチルアミノプロピオンアミドの製造
ジメチルアミンの代りにメチルアミンを用いたことを除いては実施例１４１の(１４１−２)と同一な方法で標題化合物(０．４１ｇ，９６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５６(ｄ，１Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．７８(ｄ，１Ｈ)，７．６６(ｍ，２Ｈ)，７．４９(ｄｄ，１Ｈ)，７．３２ (ｍ，１Ｈ)，７．１６(ｍ，２Ｈ)，７．０８(ｄ，１Ｈ)，６．９６(ｔ，１Ｈ)，５．１３(ｓ，２Ｈ)，２．８５(ｔ，２Ｈ)，２．５７(ｔ，２Ｈ)，２．３４(ｓ，３Ｈ)．
(１４２−２)
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミドの製造
前記(１４２−１)で製造された化合物０．３８ｇを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(０．０４ｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．０６(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，８．０８(ｂｓ，１Ｈ)，７．８１(ｄ，１Ｈ)，７．７１(ｍ，２Ｈ)，７．５３(ｄｄ，１Ｈ)，７．３６(ｍ，１Ｈ)，７．２２(ｍ，２Ｈ)，７．０２(ｔ，１Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，６．５９(ｍ，１Ｈ)，６．３６(ｄ，１Ｈ)，５．７７(ｄ，１Ｈ)，５．１２(ｓ，２Ｈ)，３．８７(ｔ，２Ｈ)，３．１２(ｓ，３Ｈ)，２．７９(ｔ，２Ｈ)．
実施例１４３：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りにＮ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−メチルアミノプロピオンアミドを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(８０ｍｇ，１４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８０(ｓ，１Ｈ)，８．３８(ｍ，３Ｈ)，７．６４(ｄ，１Ｈ)，７．５２(ｍ，３Ｈ)，７．４３(ｄ，１Ｈ)，７．２８(ｄ，１Ｈ)，７．０２(ｔ，１Ｈ)，６．７７(ｄ，１Ｈ)，６．３９(ｍ，１Ｈ)，６．１８(ｄ，１Ｈ)，５．５７(ｄ，１Ｈ)，５．０６(ｓ，２Ｈ)，３．６６(ｔ，２Ｈ)，２．９６(ｓ，３Ｈ)，２．６１(ｔ，２Ｈ)．
実施例１４４：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りに３−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミドを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(４７ｍｇ，１２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６１(ｓ，１Ｈ)，８．４２(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７０(ｍ，３Ｈ)，７．５５(ｄｄ，１Ｈ)，７．４７ (ｄ，１Ｈ)，７．２１(ｄ，１Ｈ)，７．１０(ｄ，１Ｈ)，６．１９(ｍ，２Ｈ)，５．６２(ｄｄ，１Ｈ)，５．１８(ｓ，２Ｈ)，３．６０(ｔ，２Ｈ)，２．７０(ｔ，２Ｈ)，２．５１(ｓ，３Ｈ)．
実施例１４５：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(１４５−１)
[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−(６−ニトロ−キナゾリン−４−イル)−アミン塩酸塩の製造
実施例１の(１−２)で製造された化合物３．１３ｇ及び３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミン２．９９ｇを用いたことを除いては実施例１の (１−３)と同一な方法で標題化合物(５ｇ，８８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．８０(ｓ，１Ｈ)，８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．７５(ｄｄ，１Ｈ)，８．６９(ｄ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，１Ｈ)，８．０５(ｔ，１Ｈ)，７．９７(ｄ，１Ｈ)，７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．６８(ｔ，１Ｈ)，７．３６(ｄ，１Ｈ)，５．４１(ｓ，２Ｈ)．
(１４５−２)
Ｎ ４ −[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
前記(１４５−１)で製造された化合物４．５ｇを実施例１の(１−４)と同一な方法で標題化合物(２ｇ，４７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．３３(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，８．０６(ｄ，１Ｈ)，７．８８(ｔ，１Ｈ)，７．７４(ｄｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，１Ｈ)，７．５０(ｄ，１Ｈ)，７．３８(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｄ，２Ｈ)，５．４１(ｓ，２Ｈ)，５．５６(ｂｓ，２Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)．
(１４５−３)
(２Ｓ)−２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル４１４ｍｇ及び前記(１４５−２)で製造された化合物３６８ｍｇを用いたことを除いては実施例１の (１−５)と同一な方法で標題化合物(２００ｍｇ，３５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｄ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．９０−７．９３(ｍ，２Ｈ)，７．７２−７．７９(ｍ，２Ｈ)，７．６３(ｄｄ，１Ｈ)，７．４２(ｔ，１Ｈ)，７．２０(ｄ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．３５(ｍ，１Ｈ)，３．５９(ｍ，２Ｈ)，２．０４(ｍ，４Ｈ)，１．４３(ｍ，９Ｈ)．
(１４５−４)
(２Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
前記(１４５−３)で製造された化合物２００ｍｇを用いたことを除いては実施例 ２の(２−３)と同一な方法で標題化合物(１３０ｍｇ，７９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５７(ｓ，２Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｍ，３Ｈ)，７．７５(ｔ，１Ｈ)，７．６０(ｄ，１Ｈ)，７．３９(ｔ，１Ｈ)，７．１０(ｄ，１Ｈ)，５．２６(ｓ，２Ｈ)，４．８５(ｍ，１Ｈ)，３．８５(ｍ，１Ｈ)，３．７５(ｍ，１Ｈ)，１．８０−２．２０(ｍ，４Ｈ)．
(１４５−５)
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
前記(１４５−４)で製造された化合物を用いたことを除いては実施例１８と同一な方法で標題化合物(３２ｍｇ，２２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６５(ｄ，１Ｈ)，８．６５(ｄ，１Ｈ)，８．５８(ｓ，１Ｈ)，７．８８−７．９３(ｍ，３Ｈ)，７．７０−７．８０(ｍ，２Ｈ)，７．６５(ｔ，１Ｈ)，７．４０(ｔ，１Ｈ)，７．２０(ｄ，１Ｈ)，６．５５−６．７９(ｍ，１Ｈ)，６．３０(ｄｄ，１Ｈ)，５．８０(ｄｄ，１Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)，４．６０−４．７０(ｍ，１Ｈ)，３．８０(ｍ，２Ｈ)，２．２６(ｍ，４Ｈ)．
実施例１４６：
(２Ｓ)−１−(１−オキソ−ブチン−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
アクリル酸の代りに２−ブチノン酸を用いたことを除いては実施例１８と同一な方法で標題化合物(４３ｍｇ，１３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．７０(ｓ，１Ｈ)，８．９２(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｓ，２Ｈ)，７．８５(ｓ，１Ｈ)，７．７５(ｔ，１Ｈ)，７．６７ (ｄ，２Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．４３(ｓ，１Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，２Ｈ)，５．７７(ｔ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．８２(ｄ，１Ｈ)，４．０５(ｓ，３Ｈ)，３．７７(ｍ，２Ｈ)，２．６０(ｍ，１Ｈ)，１．９２−２．１３(ｍ，３Ｈ)，２．０２(ｓ，３Ｈ)．
実施例１４７：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
Ｎ４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンを出発物質として実施例１４５と同一な方法で標題化合物(２５０ｍｇ，６６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．５９(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，８．１５(ｂｓ，１Ｈ)，７．９５(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｍ，２Ｈ)，７．６２(ｔ，１Ｈ)，７．５１(ｂｓ，１Ｈ)，７．４６(ｄ，１Ｈ)，７．３６(ｄ，１Ｈ)，７．０８(ｄ，１Ｈ)，６．９８(ｄ，１Ｈ)，６．６０(ｍ，１Ｈ)，６．３９(ｄｄ，１Ｈ)，５．７８(ｄｄ，１Ｈ)，５．２６(ｓ，２Ｈ)，５．０２(ｍ，１Ｈ)，３．９３(ｍ，１Ｈ)，３．７４(ｍ，１Ｈ)，２．５８(ｓ，３Ｈ)，２．３９(ｍ，２Ｈ)，２．２８(ｍ，１Ｈ)，２．１５(ｍ，１Ｈ)．
実施例１４８：
(３Ｒ，５Ｓ)−酢酸１−アクリロイル−５−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−３−イルエステルの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルの代りに(２Ｓ，４Ｒ)−４−アセトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル を用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(３００ｍｇ，４６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．５０(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，８．１８(ｂｓ，１Ｈ)，７．９４(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，４Ｈ)，７．５０(ｓ，１Ｈ)，７．３４(ｄ，１Ｈ)，７．２５(ｔ，１Ｈ)，７．０６(ｄ，１Ｈ)，６．５３(ｍ，１Ｈ)，６．４０(ｍ，１Ｈ)，５．８１(ｄ，１Ｈ)，５．５７(ｍ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，５．０８(ｔ，１Ｈ)，４．２０(ｍ，１Ｈ)，３．８９(ｄ，１Ｈ)，２．６７(ｍ，１Ｈ)，２．５２(ｍ，１Ｈ)，２．１２(ｓ，３Ｈ)．
実施例１４９：
(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１４８で製造された化合物１３０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解した後、アンモニア水０．３２ｍｌを加えてこの溶液を２６時間８０℃で還流攪拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濾過して固体を得た。この固体をカラムクロマトグラフィー (溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(８０ｍｇ，６６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．４８(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｄ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，７．９７(ｍ，１Ｈ)，７．８８(ｍ，２Ｈ)，７．７６ (ｍ，２Ｈ)，７．６６(ｍ，２Ｈ)，７．４５(ｄ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．５２(ｍ，１Ｈ)，６．４０(ｄ，１Ｈ)，５．７９(ｄ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，５．１２(ｔ，１Ｈ)，４．７８(ｍ，１Ｈ)，３．９２(ｍ，１Ｈ)，３．７５(ｍ，１Ｈ)，２．６０(ｍ，１Ｈ)，２．１７(ｍ，１Ｈ)．
実施例１５０：
(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−エチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに(２Ｓ，４Ｒ)−４−エチルスルファニル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(７０ ｍｇ，３６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．３５(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，８．０４(ｂｓ，１Ｈ)，７．９７(ｄ，１Ｈ)，７．７０(ｍ，５Ｈ)，７．４２(ｄ，１Ｈ)，７．２５(ｔ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．６８(ｍ，１Ｈ)，６．４０(ｄｄ，１Ｈ)，５．８２(ｄｄ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，４．９２(ｔ，１Ｈ)，４．１８(ｍ，１Ｈ)，３．７０(ｔ，１Ｈ)，３．４７(ｍ，１Ｈ)，２．７３(ｍ，１Ｈ)，２．６８(ｍ，２Ｈ)，２．４３(ｍ，１Ｈ)，１．３３ (ｔ，３Ｈ)．
実施例１５１：
(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−ジメチルアミノピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに (２Ｓ，４Ｒ)−４−ジメチルアミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(６０ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．２８(ｓ，１Ｈ)，８．６４(ｄ，１Ｈ)，８．５９(ｓ，１Ｈ)，７．９７(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｍ，６Ｈ)，７．５６(ｄ，１Ｈ)，７．３０(ｔ，１Ｈ)，７．０５(ｄ，１Ｈ)，６．５５(ｍ，２Ｈ)，５．８９(ｄｄ，１Ｈ)，５．４０(ｍ，１Ｈ)，５．３４(ｓ，２Ｈ)，５．１０(ｍ，１Ｈ)，４．１４(ｍ，１Ｈ)，３．９５(ｍ，１Ｈ)，２．９５(ｓ，３Ｈ)，２．８７(ｓ，３Ｈ)，２．８０(ｍ，１Ｈ)，２．５８(ｍ，１Ｈ)．
実施例１５２：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１４５の(１４５−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(１９ｍｇ，１４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｍ，１Ｈ)，８．５１(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｔ，１Ｈ)，７．９２(ｄ，１Ｈ)，７，８２(ｄ，１Ｈ)，７．８０(ｍ，１Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，１Ｈ)，７．２６(ｄ，１Ｈ)，６．３５(ｄｄ，１Ｈ)，５．８４(ｄ，１Ｈ)，５．４５(ｄ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．７０(ｍ，１Ｈ)，３．７０(ｍ，２Ｈ)，２．００−２．２０(ｍ，４Ｈ)．
実施例１５３：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１４５の(１４５−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(８．３ｍｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７７(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，３Ｈ)，７．９４(ｄｄ，２Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．６０(ｍ，３Ｈ)，７．２０(ｄ，１Ｈ)，６．７０(ｄｄ，１Ｈ)，６．３０(ｄ，１Ｈ)，５．８０(ｄ，１Ｈ),５．２０(ｓ，２Ｈ)，４．８０(ｍ，１Ｈ)，３．８０(ｍ，２Ｈ),２．２０(ｍ，４Ｈ)．
実施例１５４：
２−(１−アクリロイル−ピロリジン−２−イル)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アセトアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに２−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(５０ｍｇ，１３％)を得た。
(縮合反応に用いられる２−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは文献[Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４（２)：７１７]によって製造される。)
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．２３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，７．８９(ｄ，１Ｈ)，７．６５−７．８３ (ｍ，３Ｈ)，７．５６(ｍ，２Ｈ)，７．２４(ｔ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．４８(ｍ，２Ｈ)，５．７９(ｍ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，４．５０(ｍ，１Ｈ)，３．６８(ｍ，１Ｈ)，３．５９(ｍ，１Ｈ)，２．９２(ｄｄ，１Ｈ)，２．６０(ｄｄ，１Ｈ)，２．１１(ｍ，４Ｈ)．
実施例１５５：
１−アクリロイル−ピロリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(２９ｍｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．２３(ｂｒｓ,１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，７．８９(ｄ，１Ｈ)，７．６５−７．８３ (ｍ，３Ｈ)，７．５６(ｍ，２Ｈ)，７．２４(ｔ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．４８(ｍ，２Ｈ)，５．７９(ｍ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，４．５０(ｍ，１Ｈ)，３．６８(ｍ，１Ｈ)，３．５９(ｍ，１Ｈ)，２．９２(ｄｄ，１Ｈ)，２．６０(ｄｄ，１Ｈ)，２．１１(ｍ，４Ｈ)．
実施例１５６：
１−アクリロイル−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(３５ｍｇ，１１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７６(ｓ，１Ｈ)，８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，７．８５(ｍ，２Ｈ)，７．７５(ｍ，１Ｈ)，７．６６ (ｍ，１Ｈ)，７．５０(ｍ，２Ｈ)，７．４２(ｄ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．５８(ｄｄ，１Ｈ)，６．３０(ｄｄ，１Ｈ)，５．７３(ｄｄ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．７０(ｂｒｓ，１Ｈ)，３．２０(ｍ，１Ｈ)，２．８０(ｍ，２Ｈ)，２．５０(ｍ，１Ｈ)，１．８２(ｍ，４Ｈ)．
実施例１５７：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１４５の(１４５−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(１７０ｍｇ，２９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．７９(ｓ，１Ｈ)，８．７０(ｄ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，８．１７(ｄ，１Ｈ)，７．８４(ｄｄ，１Ｈ)，７．７４(ｍ，２Ｈ)，７．６５(ｄｄ，１Ｈ)，７．２２(ｍ，２Ｈ)，６．９５(ｄ，１Ｈ)，６．６０(ｄｄ，１Ｈ)，６．１８(ｄ，１Ｈ)，５，６９(ｄ，１Ｈ)，４．５０(ｍ，１Ｈ)，３．６０(ｍ，２Ｈ)，２．４４(ｓ，３Ｈ)，２．２１(ｍ，１Ｈ)，２．２０(ｓ，３Ｈ)，２．０１(ｍ，３Ｈ)．
実施例１５８：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−(３−エチニル−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミドの製造
実施例１４５の(１４５−２)で製造された化合物の代りにＮ４−(３−エチニル−フェニル)−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(６９ｍｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．３２(ｂｒｓ，１Ｈ)，９．８１(ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．４８(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｍ，２Ｈ)，７．７３(ｍ，２Ｈ)，７．３１(ｔ，１Ｈ)，７．１３(ｄ，１Ｈ)，６．６１(ｍ，１Ｈ)，６．０８(ｄｄ，１Ｈ)，５．６６(ｄｄ，１Ｈ)，４．５３(ｔ，１Ｈ)，４．１１(ｓ，１Ｈ)，３．６３(ｍ，２Ｈ)，１．９６(ｍ，４Ｈ)．
実施例１５９：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミドの製造
実施例１４５の(１４５−２)で製造された化合物の代りにＮ４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例 １４５と同一な方法で標題化合物１０９ｍｇ(１９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．３８(ｂｒｓ，１Ｈ)，９．９２(ｓ，１Ｈ)，８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．３１(ｍ，１Ｈ)，７．８１(ｍ，３Ｈ)，６．６６(ｍ，１Ｈ)，６．１６(ｄｄ，１Ｈ)，５．７０(ｄｄ，１Ｈ)，４．６０(ｔ，１Ｈ)，３．６９(ｍ，２Ｈ)，２．０９(ｍ，２Ｈ)，１．９８(ｍ，２Ｈ)．
実施例１６０：
(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−エタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
（２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに(２Ｓ，４Ｒ)−４−エタンスルホニルピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(１０ｍｇ，９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．４２(ｍ，３Ｈ)，７．７９(ｄ，１Ｈ)，７．６５(ｍ，３Ｈ)，７．４６(ｍ，２Ｈ)，７．１６(ｔ，１Ｈ)，６．９０(ｄ，１Ｈ)，６．３２(ｍ，１Ｈ)，５．９８(ｍ，１Ｈ)，５．６８(ｍ，１Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，４．６９(ｍ，１Ｈ)，４．２８(ｔ，１Ｈ)，４．０５(ｍ，２Ｈ)，３．７５(ｍ，１Ｈ)，２．７２(ｍ，１Ｈ)，２．５３(ｍ，２Ｈ)，１．３２(ｔ，３Ｈ)．
実施例１６１：
(２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに (２Ｓ，４Ｒ)−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(７０ｍｇ，４２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．９６(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｄ，１Ｈ)，８．６０(ｓ，１Ｈ)，８．１７(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｄｄ，１Ｈ)，７．７６ (ｍ，２Ｈ)，７．６９(ｓ，１Ｈ)，７．５９(ｓ，１Ｈ)，７．２５(ｔ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．５０(ｍ，２Ｈ)，５．８２(ｍ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，５．０１(ｔ，１Ｈ)，４．９３(ｍ，１Ｈ)，４．３５(ｍ，１Ｈ)，４．０２(ｍ，１Ｈ)，３．４３(ｓ，３Ｈ)，２．７５(ｍ，１Ｈ)，２．４８(ｍ，１Ｈ)．
実施例１６２：
１−アクリロイル−ピペリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(１３０ｍｇ，４３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．６３(ｓ，１Ｈ)，８．７６(ｓ，１Ｈ)，８．６８(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，７．８４(ｍ，２Ｈ)，７．７６(ｍ，２Ｈ)，７．６６(ｄ，１Ｈ)，７．５５(ｍ，２Ｈ)，７．０２(ｄ，１Ｈ)，６．５９(ｄｄ，１Ｈ)，６．３９(ｄ，１Ｈ)，５．８１(ｄ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，４．４３(ｄ，１Ｈ)，６．３９(ｄ，１Ｈ)，５．８１(ｄ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，４．４３(ｄ，１Ｈ)，３．７７(ｍ，１Ｈ)，３．６４(ｍ，１Ｈ)，３．４９(ｍ，１Ｈ)，２．８０(ｍ，１Ｈ)，２．４８(ｍ，１Ｈ)，１．７０(ｍ，３Ｈ)．
実施例１６３：
１−アクリロイル−アゼチジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにアゼチジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(８５ｍｇ，３４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７６(ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．６３(ｄ，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．８(ｍ，３Ｈ)，７．６７(ｄ，１Ｈ)，７．４９(ｔ，２Ｈ)，６．９９(ｄ，１Ｈ)，６．３１(ｄ，１Ｈ)，６．２３(ｄｄ，１Ｈ)，５．７３(ｄ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．６０(ｍ，１Ｈ)，４．２９(ｍ，３Ｈ)，３．４９(ｍ，１Ｈ)．
実施例１６４：
１−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１４５と同一な方法で標題化合物(６７ｍｇ，１９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．２７(ｓ，１Ｈ)，８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｔ，２Ｈ)，７．６７(ｄ，１Ｈ)，７．５４(ｍ，３Ｈ)，７．３０(ｄ，１Ｈ)，６．６５(ｄｄ，１Ｈ)，６．４４(ｄｄ，１Ｈ)，５．８５(ｄｄ，１Ｈ)，４．００(ｄ，１Ｈ)，３．２５(ｔ，１Ｈ)，２．３０(ｄ，１Ｈ)，１．５８−２．０３(ｍ，６Ｈ)．
実施例１６５：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(１６５−１)
４−クロロ−７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリンの製造
前記化合物を国際特許公開第ＷＯ ００／０３１０４８号の実施例によって製造した。
(１６５−２)
[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−(７−フルオロ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル)−アミン塩酸塩の製造
前記(１６５−１)で製造された化合物７２ｇ及び３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミン７４ｇにイソプロパノール１，０００ｍｌを添加して １００℃で１７時間攪拌した。反応溶液を冷却してから減圧濾過し、アセトンで洗浄した後、４０℃で１５時間乾燥して標題化合物(１１８ｇ，９１％)を得た。
(１６５−３)
Ｎ ４ −[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−フルオロ−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
前記(１６５−２)で製造された化合物１．５ｇを用いたことを除いては実施例１の (１−４)と同一な方法で標題化合物(１．３ｇ，９１％)を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．２３(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｄ，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｓ，１Ｈ)，７．７１(ｔ，１Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３５(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｔ，１Ｈ)，７．０５(ｍ，１Ｈ)，５．３２(ｓ，２Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)．
(１６５−４)
(２Ｓ)−２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル１．７４ｇ及び前記(１６５−３)で製造された化合物０．８ｇを用いたことを除いては実施例１４５の (１４５−３)と同一な方法で標題化合物(１．１ｇ，８９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，９．４９(ｄ，１Ｈ)，８．９０(ｄ，１Ｈ)，８．６５(ｄ，１Ｈ)，８．４１(ｓ，１Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｔ，１Ｈ)，７．６７(ｄｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，１Ｈ)，７．３８(ｔ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，４．５０(ｍ，１Ｈ)，１．８０−２．１８(ｍ，６Ｈ)．

(１６５−５)
(２Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
前記(１６５−４)で製造された化合物１．１ｇを用いたことを除いては実施例１４５の(１４５−４)と同一な方法で標題化合物(０．８ｇ，９０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．４０(ｓ，１Ｈ)，９．７５(ｓ，１Ｈ)，９．０６(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｔ，１Ｈ)，７．６５(ｄｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，１Ｈ)，７．３５(ｔ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，４．０１(ｓ，３Ｈ)，２．９９(ｍ，１Ｈ)，２．８４(ｍ，１Ｈ)，１．８５(ｍ，１Ｈ)，１．７２(ｍ，１Ｈ)，１．６１(ｍ，２Ｈ)．
(１６５−６)
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
前記(１６５−５)で製造された化合物４７４ｍｇを用いたことを除いては実施例 １４５の(１４５−５)と同一な方法で標題化合物(２６０ｍｇ，４９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７０(ｓ，１Ｈ)，８，５１(ｄ，１Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｍ，２Ｈ)，７．７１(ｄ，１Ｈ)，７．５５(ｄｄ，１Ｈ)，７．３０(ｔ，１Ｈ)，７，１２(ｍ，２Ｈ)，６，７１(ｄｄ，１Ｈ)，６，３５(ｄ，１Ｈ)，５．８１(ｄ，１Ｈ)，５．２１(ｓ，２Ｈ)，４．８０(ｍ，１Ｈ)，３．８０(ｍ，２Ｈ)，２．０３−２．３０(ｍ，４Ｈ)．
実施例１６６：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(１６６−１)
[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−(７−メトキシ−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル)−アミンの製造
ジメチルスルホキシド１００ｍｌ及びナトリウムメトキシド５．８４ｇを実施例１６５の(１６５−２)で製造された化合物５ｇに添加し、混合物を室温で２０時間攪拌させた。反応物に水を添加して３０分間攪拌した後、減圧濾過してから４０℃で乾燥して標題化合物(４．７ｇ，９９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．１３(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｄ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．９１(ｓ，１Ｈ)，７．８１(ｔ，１Ｈ)，７．５５(ｍ，２Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，７．０７(ｍ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，３．９９(ｓ，３Ｈ)
(１６６−２)
Ｎ ４ −[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンの製造
鉄３ｇに５０％エタノール水溶液１００ｍｌ及びＨＣｌ ０．３５８ｍｌを添加した後、１００℃で１時間還流攪拌した。前記(１６６−１)で製造された化合物４．７ｇを反応容器に添加して混合物を１時間還流攪拌した。反応物をセライトパットに減圧濾過した後、パッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧蒸留して標題化合物(３．４ｇ，７９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．２３(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｄ，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，８．０３(ｓ，１Ｈ)，７．８７(ｓ，１Ｈ)，７．７０(ｔ，１Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．３６(ｍ，２Ｈ)，７．２２(ｔ，１Ｈ)，７．０７(ｍ，１Ｈ)，５．３１(ｓ，２Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)．
(１６６−３)
(２Ｓ)−２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造
前記(１６６−２)で製造された化合物３．４ｇに(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３．７５ｇ及びピリジン３０ｍｌを添加し、これに１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．５３ｇを添加した後、５時間攪拌した。反応溶液に水を添加し、酢酸エチルで抽出して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(３．４ｇ，６８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，９．４９(ｄ，１Ｈ)，８．９５(ｄ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．３０(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｔ，１Ｈ)，７．６７(ｄｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，１Ｈ)，７．３８(ｔ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，４．５１(ｍ，１Ｈ)，４．０３(ｓ，３Ｈ)，１．８０−２．１８(ｍ，６Ｈ)．
(１６６−４)
(２Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
前記(１６６−３)で製造された化合物３．３ｇに二塩化メチレン６０ｍｌ及びトリフルオロ酢酸６０ｍｌを添加した。それから４時間後に反応溶液を減圧蒸留し、少量の水で溶かした後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和させた。減圧濾過した後に４０℃で１５時間乾燥して標題化合物(２．８ｇ，９９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．４６(ｓ，１Ｈ)，９．７１ (ｓ，１Ｈ)，９．０６(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｔ，１Ｈ)，７．６７(ｄｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，１Ｈ)，７．３８(ｔ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，２Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，４．０３(ｓ，３Ｈ)，３．８１(ｓ，１Ｈ)，２．９９(ｍ，１Ｈ)，２．８４(ｍ，１Ｈ)，１．８９(ｍ，１Ｈ)，１．６９(ｍ，１Ｈ)，１．６４(ｍ，２Ｈ)．
(１６６−５)
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
アクリル酸０．４８９ｍｌをＴＨＦ５０ｍｌに溶解した後、これをピリジン１．７７ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．３７ｇ 及び前記(１６６−４)で製造された化合物１．８ｇと４時間反応させた。反応溶液を水に希釈して酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(７４３ｍｇ，３７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７６(ｓ，１Ｈ)，８，５５(ｄ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．８８(ｍ，２Ｈ)，７．７１(ｄ，１Ｈ)，７．５５(ｄｄ，１Ｈ)，７．３３(ｔ，１Ｈ)，７，１２(ｍ，２Ｈ)，６，７１(ｄｄ，１Ｈ)，６，３６(ｄ，１Ｈ)，５．８２(ｄ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．８５(ｍ，１Ｈ)，４．０２(ｓ，３Ｈ)，３．８１(ｍ，２Ｈ)，２．０３−２．２７(ｍ，４Ｈ)．
実施例１６７：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルの代りに３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(８０ｍｇ，２１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８５(ｓ，１Ｈ)，８．５７(ｔ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｍ，２Ｈ)，７．７５(ｄ，１Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．４１(ｔ，１Ｈ)，７．２２(ｓ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，１Ｈ)，６．２６(ｍ，２Ｈ)，５．６９(ｄｄ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．０７(ｓ，３Ｈ)，３．６９(ｔ，２Ｈ)，２．０１(ｔ，２Ｈ)．
実施例１６８：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−メトキシ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(２３０ｍｇ，２３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８５(ｓ，１Ｈ)，９．０２(ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｍ，２Ｈ)，７．７９(ｍ，１Ｈ)，７．６４(ｄ，１Ｈ)，７．５０(ｍ，２Ｈ)，７．４１(ｓ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，２Ｈ)，６．９６(ｄ，１Ｈ)，６．６０(ｍ，２Ｈ)，５．８９(ｍ，１Ｈ)，５．３１(ｓ，２Ｈ)，４．９８(ｍ，１Ｈ)，４．０９(ｓ，３Ｈ)，３．８０(ｍ，１Ｈ)，３．７１(ｍ，１Ｈ)，２．６０(ｍ，１Ｈ)，２．４４(ｓ，３Ｈ)，２．２０(ｍ，３Ｈ)．
実施例１６９：
２−(１−アクリロイル−ピロリジン−２−イル)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アセトアミドの製造

(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルの代りに２−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(７２ｍｇ，１４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．５６(ｓ，２Ｈ)，８．００(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｓ，１Ｈ)，７．７２(ｍ，１Ｈ)，７．６１(ｍ，１Ｈ)，７．４８(ｄ，１Ｈ)，７．２９(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｔ，１Ｈ)，６．９１(ｄ，１Ｈ)，６．４３(ｍ，２Ｈ)，５．６９(ｄｄ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．４２(ｂｒｓ，１Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，３．５５(ｍ，２Ｈ)，３．０５(ｍ，１Ｈ)，２．５９(ｍ，１Ｈ)，２．０２(ｍ，４Ｈ)．
実施例１７０：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−エトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１７０ｍｇ，２８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８１（ｓ，１Ｈ)，８．７９(ｓ，１Ｈ)，８．５７(ｍ，２Ｈ)，８．０８(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｔｄ，１Ｈ)，７．６４(ｄ，１Ｈ)，７．５２(ｄｄ，１Ｈ)，７．２２(ｔ，１Ｈ)，６．９９(ｓ，１Ｈ)，６．９４(ｄ，１Ｈ)，６．４８(ｍ，２Ｈ)，５．７８(ｄｄ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，４．９８(ｄ，１Ｈ)，３．９６(ｍ，２Ｈ)，３．７３(ｍ，１Ｈ)，３．６２(ｍ，１Ｈ)，２．５２(ｍ，１Ｈ)，２．０７(ｍ，３Ｈ)，１．４４(ｔ，３Ｈ)．
実施例１７１：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エチルスルファニル−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−エチルスルファニル−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(２５０ｍｇ，３２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．９５(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｄ，１Ｈ)，８．４６(ｓ，１Ｈ)，８．１７(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｍ，２Ｈ)，７．６３(ｍ，２Ｈ)，７．３５(ｓ，１Ｈ)，７．２３(ｔ，１Ｈ)，６．９４(ｄ，１Ｈ)，６．５４(ｍ，１Ｈ)，６．３７(ｄｄ，１Ｈ)，５．７４(ｄｄ，１Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)，５．１２(ｍ，１Ｈ)，３．８８(ｍ，１Ｈ)，３．７０(ｍ，１Ｈ)，２．７１(ｍ，２Ｈ)，２．６０(ｍ，１Ｈ)，２．２５(ｍ，３Ｈ)，１．２９(ｔ，３Ｈ)．
実施例１７２：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造

実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１９ｍｇ，５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．６１(ｍ，１Ｈ)，７．９２(ｓ，１Ｈ)，７．７７(ｍ，２Ｈ)，７．６９(ｄ，２Ｈ)，７．２０−７．４０(ｍ，３Ｈ)，７．０１(ｍ，１Ｈ)，６．４３(ｄ，１Ｈ)，６．１９(ｄｄ，１Ｈ)，５．９２(ｄ，１Ｈ)，５．２５(ｓ，２Ｈ)，４．４５(ｍ，１Ｈ)，４．０２(ｍ，２Ｈ)，３．７４(ｍ，１Ｈ)，２．７７(ｍ，１Ｈ)，２．００(ｍ，５Ｈ)，０．８９(ｔ，２Ｈ)，０．６３(ｄ，２Ｈ)，０．４０(ｑ，２Ｈ)．
実施例１７３：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(３００ｍｇ，６１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８６(ｓ，１Ｈ)，８．８８(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，２Ｈ)，７．７６(ｓ，１Ｈ)，７．６７(ｍ，１Ｈ)，７．５７(ｄ，２Ｈ)，７．４１(ｄｄ，１Ｈ)，７．２１(ｍ，３Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，６．８９(ｍ，２Ｈ)，５．７７(ｔ，１Ｈ)，５．２１(ｓ，２Ｈ)，４．９０(ｍ，２Ｈ)，３．５５(ｍ，２Ｈ)，２．５５(ｍ，１Ｈ)，１．６０−２．１０(ｍ，１０Ｈ)．
実施例１７４：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
実施例１の(１−４)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル]−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(１０ｍｇ，１３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７７(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，３Ｈ)，７．９４(ｄｄ，２Ｈ)，７．８０(ｄ，１Ｈ)，７．６０(ｍ，３Ｈ)，７．２０(ｄ，１Ｈ)，６．９０(ｍ，１Ｈ)，６．５０(ｄ，１Ｈ)，６．２０(ｍ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，３．６０(ｔ，２Ｈ)，２．８０(ｔ，２Ｈ)．
実施例１７５：
(２Ｓ)−１−(４−ジメチルアミノ−ブテン−２−オイル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
アクリル酸の代りに４−ジメチルアミノ−ブテン−２−オイン酸を用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１００ｍｇ，２２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８４(ｓ，１Ｈ)，８．８８(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｓ，２Ｈ)，７．８３(ｓ，１Ｈ)，７．７７(ｔ，１Ｈ)，７．６８(ｄ，１Ｈ)，７．５７(ｓ，１Ｈ)，７．５１(ｄ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，１Ｈ)，７．１５(ｓ，１Ｈ)，７．０６(ｍ，２Ｈ)，６．３６(ｄ，１Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，４．９２(ｄ，２Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，３．７３(ｍ，２Ｈ)，３．１３(ｄ，２Ｈ)，２．５２(ｍ，１Ｈ)，２．２７(ｓ，６Ｈ)，１．９２−２．１３(ｍ，３Ｈ)．
実施例１７６：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−クロロ−４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−クロロ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(２５０ｍｇ，３１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，２Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，７．７４(ｍ，２Ｈ)，７．６８(ｍ，１Ｈ)，７．６０(ｓ，１Ｈ)，７．４９(ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，１Ｈ)，６．９６(ｄ，１Ｈ)，６．２７(ｍ，１Ｈ)，６．００(ｍ，１Ｈ)，５．７２(ｍ，１Ｈ)，５．３１(ｓ，２Ｈ)，４．９０(ｍ，１Ｈ)，４．１６(ｍ，２Ｈ)，４．００(ｍ，１Ｈ)，３．３３(ｍ，１Ｈ)，３．０７(ｍ，１Ｈ)，２．６５(ｍ，１Ｈ)．
実施例１７７：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−フルオロ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−フルオロ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(２２０ｍｇ，３６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．３５(ｓ，１Ｈ)，８．９０(ｄ，１Ｈ)，８．６５(ｍ，２Ｈ)，７．７７(ｍ，１Ｈ)，７．６１(ｍ，２Ｈ)，７．５３(ｄ，１Ｈ)，７．４６(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｍ，１Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，６．５７(ｍ，２Ｈ)，５．８８(ｍ，１Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，５．０２(ｍ，１Ｈ)，３．８０(ｍ，１Ｈ)，３．６６(ｍ，１Ｈ)，２．６８(ｍ，１Ｈ)，２．４１(ｓ，３Ｈ)，２．２０(ｍ，１Ｈ)，２．０２(ｍ，２Ｈ)．
実施例１７８：
Ｎ−(２−{７−フルオロ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
実施例２０の(２０−１)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−フルオロ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例２２と同一な方法で標題化合物(１００ｍｇ，１９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．９８(ｂｄ，１Ｈ)，８．８２(ｂｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，２Ｈ)，７．７４(ｍ，２Ｈ)，７．６７(ｂｓ，１Ｈ)，７．５４(ｍ，２Ｈ)，７．４１(ｍ，２Ｈ)，７．２６(ｍ，１Ｈ)，６．８８(ｄ，１Ｈ)，６．６１(ｍ，１Ｈ)，６．３０(ｍ，１Ｈ)，５．７２(ｍ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，３．８０(ｍ，２Ｈ)，２．８２(ｍ，２Ｈ)，２．３６(ｓ，３Ｈ)．
実施例１７９：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルの代りに(２Ｓ)−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１５ｍｇ，３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．４３(ｂｓ，１Ｈ)，８．９２(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，２Ｈ)，７．８５(ｄ，１Ｈ)，７．７４(ｍ，１Ｈ)，７．６５(ｄ，１Ｈ)，７．４８(ｍ，２Ｈ)，７．１９(ｍ，２Ｈ)，６．９８(ｄ，１Ｈ)，６．５２(ｄ，２Ｈ)，６．０７(ｍ，２Ｈ)，５．８５(ｔ，１Ｈ)，５．５４(ｍ，１Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，４．５２(ｍ，２Ｈ)，４．００(ｓ，３Ｈ)．
実施例１８０：
(４Ｒ)−３−アクリロイル−チアゾリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルの代りに(４Ｒ)−チアゾリジン−３，４−ジカルボン酸−３−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１５０ｍｇ，１９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．４８(ｂｓ，１Ｈ)，８．９１(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，２Ｈ)，７．８３(ｄ，１Ｈ)，７．７４(ｔ，１Ｈ)，７．６５(ｄ，１Ｈ)，７．５６(ｂｓ，１Ｈ)，７．４８(ｄｄ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，１Ｈ)，７．２１(ｓ，１Ｈ)，６．９８(ｄ，１Ｈ)，６．５５(ｍ，２Ｈ)，５．８９(ｍ，１Ｈ)，５．３３(ｍ，１Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，４．８１(ｍ，１Ｈ)，４．６８(ｍ，１Ｈ)，４．００(ｓ，３Ｈ)，３．６７(ｍ，１Ｈ)，３．２３(ｍ，１Ｈ)．
実施例１８１：
１−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルの代りにアゼチジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例 １４５と同一な方法で標題化合物(１５３ｍｇ，３３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．８１(ｓ，１Ｈ)，８．６７(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，８．５０(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，１Ｈ)，７．８２(ｄ，１Ｈ)，７．７３(ｔｄ，１Ｈ)，７．６８(ｍ，２Ｈ)，７．５５(ｍ，２Ｈ)，７．０２(ｄ，１Ｈ)，６．５１(ｄ，１Ｈ)，６．２６(ｄｄ，１Ｈ)，５．８７(ｄｄ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，５．２２(ｍ，１Ｈ)，４．２７(ｔ，２Ｈ)，２．９０(ｍ，１Ｈ)，２．５９(ｍ，１Ｈ)．
実施例１８２：
１−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１４５の(１４５−２)で製造された化合物の代りに実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物を用いたことを除いては実施例１８１と同一な方法で標題化合物(１０６ｍｇ，１７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．３４(ｓ，１Ｈ)，８．９７(ｓ，１Ｈ)，８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｄ，１Ｈ)，７．８７(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｔｄ，１Ｈ)，７．６７(ｄ，１Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．４２(ｓ，１Ｈ)，７．２３(ｓ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．５１(ｄｄ，１Ｈ)，６．２６(ｄｄ，１Ｈ)，５．８３(ｄｄ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，５．１６(ｍ，１Ｈ)，４．２５(ｔ，２Ｈ)，４．０４(ｓ，３Ｈ)，２．８７(ｍ，１Ｈ)，２．６２(ｍ，１Ｈ)．
実施例１８３：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(７０ｍｇ，１５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．９６(ｓ，１Ｈ)，８．８０(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，２Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｍ，２Ｈ)，７．６６(ｄ，１Ｈ)，７．５３(ｄｄ，１Ｈ)，７．１２(ｓ，１Ｈ)，７．００(ｄ，１Ｈ)，６．５２(ｍ，２Ｈ)，５．８２(ｔ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，４．９８(ｍ，１Ｈ)，４．４３(ｍ，２Ｈ)，３．７７(ｍ，１Ｈ)，３．６５(ｍ，１Ｈ)，２．５３(ｍ，１Ｈ)，２．０９(ｍ，１Ｈ)．

実施例１８４：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−ジメチルアミノ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１９０ ｍｇ，４４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．６１(ｓ，１Ｈ)，８．８４(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，８．５３(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｔｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，１Ｈ)，７．５２(ｍ，３Ｈ)，７．１７(ｄ，１Ｈ)，６．９４(ｄ，１Ｈ)，６．４５(ｍ，２Ｈ)，５．７６(ｄｄ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．８６(ｍ，１Ｈ)，３．６９(ｍ，１Ｈ)，３．６０(ｍ，１Ｈ)，２．７０(ｓ，６Ｈ)，２．４７(ｍ，１Ｈ)，２．０６(ｍ，３Ｈ)．
実施例１８５：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[７−メトキシ−４−(１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りに７−メトキシ−Ｎ４−(１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１６０ ｍｇ，２９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．７４(ｓ，１Ｈ)，８．９７(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｓ，１Ｈ)，８．０５(ｍ，２Ｈ)，７．８８(ｂｓ，１Ｈ)，７．５５ (ｄｄ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．２３(ｓ，１Ｈ)，６．９９(ｍ，２Ｈ)，６．８８(ｍ，１Ｈ)，６．５１(ｍ，２Ｈ)，５．８０(ｍ，１Ｈ)，５．５７(ｓ，２Ｈ)，４．９２(ｍ，１Ｈ)，３．９８(ｓ，３Ｈ)，３．７４(ｍ，１Ｈ)，３．６０(ｍ，１Ｈ)，３．２２(ｍ，２Ｈ)，２．５３(ｍ，１Ｈ)，２．１２(ｍ，１Ｈ)．
実施例１８６：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−エトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１３０ｍｇ，１５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８１(ｓ，１Ｈ)，９．４５(ｓ，１Ｈ)，８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．５７(ｍ，２Ｈ)，７．６６(ｍ，１Ｈ)，７．５０(ｄ，１Ｈ)，７．２２(ｄ，１Ｈ)，７．１８(ｄ，２Ｈ)，６．７５(ｄ，１Ｈ)，６．５４(ｍ，２Ｈ)，５．８４(ｍ，１Ｈ)，５．１８(ｓ，２Ｈ)，４．９５(ｄ，１Ｈ)，４．２４(ｍ，２Ｈ)，３．７６(ｍ，１Ｈ)，３．６４(ｍ，１Ｈ)，２．３９(ｓ，１Ｈ)，２．２８(ｓ，３Ｈ)，２．０４(ｍ，３Ｈ)，１．２７(ｔ，３Ｈ)．
実施例１８７：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−フルオロ−エトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−(２−フルオロ−エトキシ)−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１５５ｍｇ，３３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ１０．０５(ｓ，１Ｈ)，８．８５(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｍ，２Ｈ)，７．７７(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｔｄ，１Ｈ)，７．５９(ｄ，１Ｈ)，７．５５(ｍ，１Ｈ)，７．４４(ｄｄ，１Ｈ)，７．１８(ｄ，１Ｈ)，７．１２(ｄ，１Ｈ)，６．９４(ｄ，１Ｈ)，６．４８(ｄ，２Ｈ)，５．７６(ｔ，１Ｈ)，５．２２(ｓ，２Ｈ)，４．９２(ｍ，２Ｈ)，４．８０(ｍ，１Ｈ)，４．３４(ｍ，１Ｈ)，４．２５(ｍ，１Ｈ)，３．７０(ｍ，１Ｈ)，３．５６(ｑ，１Ｈ)，２．５５(ｍ，１Ｈ)，２．０５(ｍ，３Ｈ)．
実施例１８８：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１５０ ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，８．９２(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，７．９８(ｍ，２Ｈ)，７．７３(ｂｓ，１Ｈ)，７．４８(ｄｄ，１Ｈ)，７．１９(ｍ，３Ｈ)，６．９１(ｍ，２Ｈ)，６．８２(ｍ，１Ｈ)，６．４６(ｍ，２Ｈ)，５．７４(ｍ，１Ｈ)，５．５１(ｓ，２Ｈ)，４．８４(ｍ，１Ｈ)，４．０１(ｓ，３Ｈ)，３．７３(ｍ，１Ｈ)，３．５５(ｍ，１Ｈ)，２．９８(ｍ，２Ｈ)，２．４７(ｍ，１Ｈ)，２．０５(ｍ，１Ｈ)．
実施例１８９：
(１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに(２Ｓ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(４９ｍｇ，６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．４９(ｄ，１Ｈ)，８．３５(ｓ，１Ｈ)，７．８１(ｍ，２Ｈ)，７．６４(ｄ，１Ｈ)，７．５１ (ｄｄ，１Ｈ)，７．３３(ｍ，１Ｈ)，７．１０(ｄ，１Ｈ)，６．３０(ｄ，１Ｈ)，６．２６(ｄ，１Ｈ)，５．６８(ｄｄ，２Ｈ)，５．２０(ｓ，２Ｈ)，４．６７(ｑ，１Ｈ)，４．０１(ｓ，３Ｈ)，１．４４(ｄ，３Ｈ)．
実施例１９０：
(１Ｒ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに(２Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(３２ｍｇ，７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｄ，１Ｈ)，８．３２(ｓ，１Ｈ)，７．８０(ｔｄ，２Ｈ)，７．７８(ｄ，１Ｈ)，７．６２(ｄ，１Ｈ)，７．４７(ｄｄ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，１Ｈ)，７．１０(ｓ，１Ｈ)，７．０５(ｄ，１Ｈ)，６．２５(ｄ，２Ｈ)，６．２３(ｄ，１Ｈ)，５．６６(ｄｄ，１Ｈ)，５．１７(ｓ，２Ｈ)，４．６４(ｍ，１Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，１．３９(ｄ，３Ｈ)．
実施例１９１：
(１Ｒ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに (２Ｒ)−２−(ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオン酸を用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(２４ｍｇ，６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．５６(ｓ，１Ｈ)，８．４３(ｄ，１Ｈ)，８．２６(ｓ，１Ｈ)，７．７９(ｔｄ，２Ｈ)，７．７２(ｄ，１Ｈ)，７．５８ (ｄ，１Ｈ)，７．４１(ｄｄ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，１Ｈ)，６．９７(ｓ，１Ｈ)，６．９４(ｄｄ，１Ｈ)，６．６８(ｄ，１Ｈ)，５．７３(ｄ，１Ｈ)，５．２４(ｍ，１Ｈ)，５．２２(ｓ，３Ｈ)，４．４５(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，３．８７(ｓ，３Ｈ)，３．２０ (ｓ，３Ｈ)，１．４１(ｄ，３Ｈ)．
実施例１９２：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を用いたことを除いては実施例１６５と同一な方法で標題化合物(６０ｍｇ，１９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７９(ｍ，１Ｈ)，８．５５(ｍ，２Ｈ)，７．８６(ｓ，１Ｈ)，７．７６(ｔ，１Ｈ)，７．６６(ｍ，２Ｈ)，７．５２(ｍ，３Ｈ)，７．２２(ｍ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．３０(ｍ，１Ｈ)，６．１０(ｍ，１Ｈ)，５．６５(ｍ，１Ｈ)，５．２６(ｓ，２Ｈ)，３．６５(ｍ，２Ｈ)，２．７４(ｍ，２Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)：［Ｍ＋Ｎａ］＋５４３．
実施例１９３：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[７−メトキシ−４−(１−ペンタ−２，４−ジエニル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(５２ｍｇ，２２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．８１(ｓ，１Ｈ)，８．９９(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｓ，１Ｈ)，８．００(ｓ，２Ｈ)，７．７２−７．６９(ｍ，２Ｈ)，７．５５−７．５１(ｍ，２Ｈ)，７．３７(ｍ，５Ｈ)，６，５４(ｄｄ，２Ｈ)，５．８４(ｄ，１Ｈ)，５．６０(ｓ，２Ｈ)，４．２３(ｍ，１Ｈ)，４．０４(ｓ，３Ｈ)，３．７５−３．６３(ｍ，２Ｈ)，２．５４(ｍ，１Ｈ)，１．９８(ｍ，３Ｈ)．
実施例１９４：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル]−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１１３ｍｇ，２１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．７６(ｓ，１Ｈ)，８．８９(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，１Ｈ)，７，７１(ｓ，１Ｈ)，７．５０(ｔ，１Ｈ)，７．４９(ｄｄ，１Ｈ)，７．４３(ｄ，１Ｈ)，７．２５(ｓ，１Ｈ)，７．１９(ｓ，１Ｈ)，７．０９(ｄ，１Ｈ)，６．９５(ｄ，１Ｈ)，６．５１(ｍ，２Ｈ)，５．８３(ｄｄ，１Ｈ)，５．７８(ｓ，２Ｈ)，４．９２(ｄ，１Ｈ)，３．９９(ｓ，３Ｈ)，３．７５−３．６２(ｍ，２Ｈ)，２．５７(ｓ，３Ｈ)，２．５５(ｍ，１Ｈ)，２．０８(ｍ，３Ｈ)．
実施例１９５：
１−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにアゼチジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６５と同一な方法で標題化合物(８２ｍｇ，２０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．９７(ｄ，１Ｈ)，８．５７(ｄ，１Ｈ)，８．４９(ｓ，１Ｈ)，７．９２(ｍ，２Ｈ)，７．７３(ｄ，１Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．５１(ｄ，１Ｈ)，７．４０(ｍ，１Ｈ)，７．１７(ｄ，１Ｈ)，６．３９(ｍ，２Ｈ)，５．８４(ｄｄ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，５．２０(ｍ，１Ｈ)，４．３５(ｔ，２Ｈ)，２．６６(ｍ，２Ｈ)．
実施例１９６：
１−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにピペリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(５０ｍｇ，９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．０７(ｂｓ，１Ｈ)，８．９５(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，２Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｍ，２Ｈ)，７．６７ (ｄ，１Ｈ)，７．５２(ｄｄ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，６．９９(ｄ，１Ｈ)，６．７０(ｍ，１Ｈ)，６．４１(ｍ，１Ｈ)，５．８２(ｍ，１Ｈ)，５．４８(ｍ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．００(ｍ，１Ｈ)，３．９７(ｓ，３Ｈ)，３．２０(ｍ，１Ｈ)，２．３９(ｍ，１Ｈ)，１．７０(ｍ，５Ｈ)．
実施例１９７：
１−アクリロイル−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(２１０ｍｇ，１７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．９６(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｍ，２Ｈ)，８．１５(ｓ，１Ｈ)，７．９３(ｂｓ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，１Ｈ)，７．６５(ｄ，１Ｈ)，７．４７(ｄｄ，１Ｈ)，７．２８(ｓ，１Ｈ)，７．２２(ｍ，１Ｈ)，６．９７(ｄ，１Ｈ)，６．５９(ｍ，１Ｈ)，６．２９(ｍ，１Ｈ)，５．７１(ｍ，１Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)，４．７０(ｍ，１Ｈ)，４．０４(ｓ，３Ｈ)，３．２４(ｍ，１Ｈ)，２．８５(ｍ，１Ｈ)，２．３４(ｍ，４Ｈ)，１．８２(ｍ，２Ｈ)．
実施例１９８：
１−アクリロイル−ピロリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにピロリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１１０ｍｇ，２７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．８６(ｓ，１Ｈ)，８．５３(ｍ，２Ｈ)，８．１５(ｄ，１Ｈ)，７．８６(ｂｓ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，１Ｈ)，７．６５(ｍ，１Ｈ)，７．５８(ｄ，１Ｈ)，７．４１(ｄｄ，１Ｈ)，７．１７(ｍ，２Ｈ)，６．８８(ｄ，１Ｈ)，６．３５(ｍ，２Ｈ)，５．６４(ｍ，１Ｈ)，５．１９(ｓ，２Ｈ)，３．９４(ｓ，３Ｈ)，３．８１(ｍ，３Ｈ)，３．５５(ｍ，１Ｈ)，３．１４(ｍ，１Ｈ)，２．２７(ｍ，２Ｈ)．
実施例１９９：
１−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにアゼチジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１７０と同一な方法で標題化合物(８５ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ９．１０(ｄ，１Ｈ)，８．７４(ｄ，１Ｈ)，８．６４(ｄ，１Ｈ)，８．０９(ｍ，２Ｈ)，７．９０(ｄ，１Ｈ)，７．７７(ｍ，２Ｈ)，７．５７(ｍ，１Ｈ)，７．３５(ｍ，１Ｈ)，６．５３(ｍ，２Ｈ)，６．０２(ｄｄ，１Ｈ)，５．４６(ｓ，２Ｈ)，５．３６(ｍ，１Ｈ)，４．５１(ｍ，２Ｈ)，２．８４(ｍ，２Ｈ)．
実施例２００：
１−アクリロイル−アゼチジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りにアゼチジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(７０ｍｇ，２６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．０４(ｓ，１Ｈ)，８．６４(ｍ，２Ｈ)，８．２０(ｓ，１Ｈ)，７．９８(ｂｓ，１Ｈ)，７．８９(ｄ，１Ｈ)，７．８０ (ｍ，１Ｈ)，７．７０(ｄ，１Ｈ)，７．５４(ｄｄ，１Ｈ)，７．２７(ｍ，２Ｈ)，７．０２(ｄ，１Ｈ)，６．４３(ｍ，１Ｈ)，６．２６(ｍ，１Ｈ)，５．７６(ｍ，１Ｈ)，５．３２(ｓ，２Ｈ)，４．６１(ｍ，１Ｈ)，４．４０(ｍ，３Ｈ)，４．０７(ｓ，３Ｈ)，３．６１(ｍ，１Ｈ)．
実施例２０１：
(３Ｓ)−１−アクリロイル−ピペリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに (３Ｓ)−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(５０ｍｇ，３０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．９５(ｂｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，３Ｈ)，８．２９(ｂｓ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，１Ｈ)，７．６６(ｄ，１Ｈ)，７．５０(ｄｄ，１Ｈ)，７．２４(ｍ，２Ｈ)，６．９８(ｄ，１Ｈ)，６．５７(ｍ，１Ｈ)，６．３１(ｍ，１Ｈ)，５．７３(ｍ，１Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，４．７８(ｍ，１Ｈ)，４．０２(ｍ，１Ｈ)，３．９７(ｓ，３Ｈ)，３．２０(ｍ，１Ｈ)，２．５７(ｍ，１Ｈ)，２．１８(ｍ，３Ｈ)，１．９０(ｍ，１Ｈ)，１．５７(ｍ，１Ｈ)．
実施例２０２：
Ｎ−((１Ｓ)−１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−エチル−アクリルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに (２Ｓ)−２−(ｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−プロピオン酸を用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(７ｍｇ，７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．１７(ｓ，１Ｈ)，８．８３(ｓ，１Ｈ)，８．５３(ｍ，２Ｈ)，７．７８(ｍ，１Ｈ)，７．７０(ｔｄ，１Ｈ)，７．６１ (ｓ，１Ｈ)，７．５８(ｄ，１Ｈ)，７．４５(ｄｄ，１Ｈ)，７．１６(ｓ，１Ｈ)，７．１４(ｓ，１Ｈ)，６．９２(ｄ，１Ｈ)，６．５３(ｍ，１Ｈ)，５．７５(ｄｄ，１Ｈ)，５．２１(ｓ，２Ｈ)，４．０８(ｍ，１Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，３．４８(ｑ，２Ｈ)，１．４５(ｄ，３Ｈ)，１．１９(ｔ，３Ｈ)．
実施例２０３：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(２−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−クロロ−４−(２−フルオロ−エトキシ)−フェニル]−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１１０ｍｇ，３４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．９９(ｓ，１Ｈ),８．６２(ｓ，１Ｈ)，７．８３(ｄ，１Ｈ)，７．６０(ｓ，１Ｈ)，７．５６(ｄｄ，１Ｈ)，７．００(ｄ，１Ｈ)，６．５１(ｍ，２Ｈ)，５．８３(ｄｄ，１Ｈ)，４．８８(ｔ，１Ｈ)，４．７３(ｔ，１Ｈ)，４．５０(ｍ，１Ｈ)，４．３５(ｔ，１Ｈ)，４．２６(ｔ，１Ｈ)，３．９８(ｓ，３Ｈ)，３．４８(ｍ，２Ｈ)，２．２０(ｍ，１Ｈ)，１，９８(ｍ，１Ｈ)，１．８９(ｍ，２Ｈ)．
実施例２０４：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
実施例１６６の(１６６−２)で製造された化合物の代りにＮ４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニル]−７−メトキシ−キナゾリン−４，６−ジアミンを用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１９ｍｇ，１１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．８６(ｓ，１Ｈ)，８．８５(ｓ，１Ｈ)，８．７３(ｓ，１Ｈ)，８．７２(ｓ，１Ｈ)，８．２１(ｄ，１Ｈ)，８．１１(ｄ，１Ｈ)，７．９３−７．９８(ｍ，２Ｈ)，７．８５(ｄｄ，１Ｈ)，７．４３(ｄ，１Ｈ)，６．３７−６．４４(ｍ，２Ｈ)，５．８２−５．８６(ｍ，１Ｈ)，５．４６(ｓ，２Ｈ)，４．８０(ｍ，１Ｈ)，３．９６(ｓ，３Ｈ)，３．５１(ｍ，２Ｈ)，２．２４(ｍ，１Ｈ)，１．７８−１．９９(ｍ，３Ｈ)．
実施例２０５：
(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代りに (２Ｓ)−２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−ブタノン酸を用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(１８０ｍｇ，３２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．８６(ｓ，１Ｈ)，８．７３(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｍ，２Ｈ)，７．７６(ｍ，３Ｈ)，７．６５(ｄ，１Ｈ)，７．４９(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｓ，１Ｈ)，６．９６(ｄ，１Ｈ)，６．３９(ｍ，１Ｈ)，６．２３(ｍ，１Ｈ)，５．７５(ｍ，１Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)，４．６６(ｍ，１Ｈ)，４．００(ｓ，３Ｈ)，２．０４(ｍ，２Ｈ)，１．０５(ｔ，３Ｈ)．
実施例２０６：
Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−２−フルオロ−エチル)−アクリルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステルの代りに３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−プロピオン酸を用いたことを除いては実施例１６６と同一な方法で標題化合物(５９ｍｇ，１７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．３４(ｄ，１Ｈ)，８．２２(ｓ，１Ｈ)，７．７０(ｔｄ，１Ｈ)，７．６７(ｓ，１Ｈ)，７．５０ (ｄ，１Ｈ)，７．３７(ｄｄ，１Ｈ)，７．１８(ｍ，１Ｈ)，７．０２(ｓ，１Ｈ)，６．９４(ｄ，１Ｈ)，６．０３(ｍ，２Ｈ)，５．４５(ｄｄ，１Ｈ)，５．１５(ｍ，１Ｈ)，５．０６(ｓ，２Ｈ)，３．８６(ｓ，３Ｈ)，３．７５(ｍ，１Ｈ)，３．６６(ｍ，１Ｈ)．
実施例２０７：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ−７−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド３８５ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた。これにアクリル酸０．０９ｍｌとピリジン０．１０ｍｌを添加し、反応溶液を１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．３７ｇと０℃で３０分間反応させた後、室温に昇温させて２時間攪拌した。反応溶液に水を加えてクロロホルムとイソプロパノールとの混合溶媒で抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(６８ｍｇ，１６％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ８．７１(ｓ，１Ｈ)，８．５５(ｄ，１Ｈ)，８．４０(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｍ，２Ｈ)，７．７０(ｄ，１Ｈ)，７．５６(ｄｄ，１Ｈ)，７．３８(ｍ，１Ｈ)，７．１３(ｍ，２Ｈ)，６．７２(ｍ，１Ｈ)，６．３５(ｍ，１Ｈ)，５．８３(ｍ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，３．９９(ｄ，２Ｈ)，２．９１(ｍ，２Ｈ)，２．３２(ｓ，３Ｈ)，２．１５(ｍ，３Ｈ)，１．９４(ｍ，２Ｈ)，１．４８(ｍ，２Ｈ)．
実施例２０８：
(１Ｒ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
アクリル酸７５μｌをＴＨＦ４ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた。これにピリジン１８０μｌ及び１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩５２０ｍｇを添加し、反応溶液を出発物質として２−アミノ−Ｎ−[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミド２８４ｍｇをＴＨＦ４ｍｌに溶解した溶液と３０分間反応させた後、室温に昇温させながら３時間攪拌させた。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、クロロホルム及びメタノールで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(８７ｍｇ，２８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，９．４２(ｓ，１Ｈ)，８．８４(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｍ，１Ｈ)，８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．９６(ｄ，１Ｈ)，７．８８(ｔｄ，１Ｈ)，７．６７(ｄｄ，１Ｈ)，７．５８(ｄ，１Ｈ)，７．３６(ｍ，１Ｈ)，７．２８(ｓ，１Ｈ)，７．２３(ｄ，１Ｈ)，６．３８(ｍ，１Ｈ)，６．１７(ｍ，１Ｈ)，５．６９(ｍ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，１Ｈ)，４．７０(ｍ，１Ｈ)，４．３２(ｔ，２Ｈ)，３．７７(ｔ，２Ｈ)，３．３５ (ｓ，３Ｈ)，１．４１(ｄ，３Ｈ)．
実施例２０９：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ−７−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド２３０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた。この溶液をアクリル酸０．０５ｍｌ、ピリジン０．０６ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２１ｇ及び０℃で３０分間反応させた後、室温で３時間反応させた。これに水を添加し、反応溶液をイソプロパノールとクロロホルムとの(１：３)の混合物で抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−クロロホルム：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１２０ｍｇ，４８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．９８(ｓ，１Ｈ)，８．９１(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｍ，２Ｈ)，７．９５(ｂｓ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，１Ｈ)，７．７６ (ｍ，１Ｈ)，７．６５(ｄ，１Ｈ)，７．５２(ｄｄ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，１Ｈ)，７．１８(ｓ，１Ｈ)，６．９６(ｄ，１Ｈ)，６．５３(ｍ，２Ｈ)，５．８１(ｍ，１Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)，４．９５(ｍ，１Ｈ)，４．１８(ｔ，２Ｈ)，３．７３(ｍ，５Ｈ)，３．６１(ｍ，１Ｈ)，２．６５(ｍ，４Ｈ)，２．５２(ｍ，４Ｈ)，２．１５(ｍ，２Ｈ)，２．０４(ｍ，１Ｈ)，１．９５(ｍ，１Ｈ)．
実施例２１０：
Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミドの製造
(２Ｓ)−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステルの代わりに ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸を用いて実施例１４５と同一な方法で標題化合物(３６ｍｇ，１０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７８(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｄ，１Ｈ)，７．９１(ｄ，１Ｈ)，７．７８(ｔｄ，１Ｈ)，７．６９ (ｄ，１Ｈ)，７．５８(ｄｄ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，１Ｈ)，７．２２(ｓ，１Ｈ)，７．０３(ｄ，１Ｈ)，６．４２(ｄｄ，１Ｈ)，６．２６(ｄｄ，１Ｈ)，５．７９(ｄｄ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，４．２２(ｓ，２Ｈ)，４．０５(ｓ，３Ｈ)．
実施例２１１：
Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミドの製造
出発物質として２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アセトアミド １７０ｍｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた。この溶液をアクリル酸 ０．０４ｍｌ、ピリジン０．０６ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３４ｇと０℃で１時間反応させた後、室温で５時間反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製して標題化合物(５１ｍｇ，２７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７５(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｓ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．５６(ｄｄ，１Ｈ)，７．３６(ｍ，１Ｈ)，７．２４(ｄ，２Ｈ)，７．１９(ｓ，１Ｈ)，６．９９(ｔ，１Ｈ)，６．９６(ｄ，１Ｈ)，６．４０(ｄｄ，１Ｈ)，６．２７(ｄｄ，１Ｈ)，５．７９(ｄｄ，１Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，４．２２(ｓ，２Ｈ)，４．０１(ｓ，３Ｈ)．
実施例２１２：
(３Ｓ)−３−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミドの製造
出発物質として(３Ｓ)−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド ３６ｍｇをＴＨＦ３ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた。この溶液をアクリル酸 ０．０１ｍｌ、ピリジン０．０１ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０４２ｇと０℃で３０分間反応させた後、室温で２時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(６ｍｇ，１５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．０９(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｍ，２Ｈ)，７．８９(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｍ，１Ｈ)，７．６６(ｍ，１Ｈ)，７．５１(ｄｄ，１Ｈ)，７．２４(ｍ，２Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．４２(ｍ，１Ｈ)，６．３６(ｍ，１Ｈ)，５．８７(ｄｄ，１Ｈ)，５．３０(ｓ，２Ｈ)，４．０５(ｓ，３Ｈ)，４．０３(ｍ，１Ｈ)，２．０３(ｄ，２Ｈ)，１．２５(ｄ，３Ｈ)．
実施例２１３：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル}−アミド３０２ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解して反応温度を０℃に下げた。この溶液をアクリル酸０．１５ｍｌ、ピリジン０．１８ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．５３ｇと０℃で３０分間反応させた後、室温で２時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルム及びイソプロパノールの混合物で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液− 酢酸エチル：メタノール＝３０：１)で精製して標題化合物(３１ｍｇ，９％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ)：δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，８．７９(ｄ，１Ｈ)，８．６６(ｓ，１Ｈ)，８．１３(ｍ，２Ｈ)，７．９５(ｄ，１Ｈ)，７．８１(ｄｄ，１Ｈ)，７．６２(ｍ，１Ｈ)，７．４５(ｓ，１Ｈ)，７．３８(ｄ，１Ｈ)，６．９３(ｍ，１Ｈ)，６．６１(ｍ，１Ｈ)，６．０７(ｍ，１Ｈ)，５．５０(ｓ，２Ｈ)，４．５８(ｔ，２Ｈ)，４．１２(ｔ，２Ｈ)，４．０２(ｍ，１Ｈ)，２．４９(ｍ，２Ｈ)，２．３２(ｍ，２Ｈ)．
実施例２１４：
(１Ｓ)−Ｎ−{１−[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド２０５ｍｇをＴＨＦと水(３：１)との混合物１０ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム９７ｍｇを添加した後、アクリロイル塩化物０．０４７ｍｌと室温で１時間反応させた。これに水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝３０：１)で精製して標題化合物(５５ｍｇ，２４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．７１(ｓ，１Ｈ)，９．４２(ｓ，１Ｈ)，８．８３(ｓ，１Ｈ)，８．６１(ｄ，１Ｈ)，８．４７(ｓ，１Ｈ)，７．４９(ｄ，１Ｈ)，７．６６(ｄｄ，１Ｈ)，７．４６(ｍ，１Ｈ)，７．２５(ｍ，５Ｈ)，６．３４(ｍ，１Ｈ)，６．２１(ｍ，１Ｈ)，５．６８(ｍ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，４．７０(ｍ，１Ｈ)，４．３２(ｔ，２Ｈ)，３．７８(ｔ，２Ｈ)，１．４１(ｄ，３Ｈ)．
実施例２１５：
(２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル}−アミド２８８ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、反応温度を０℃に下げた。この溶液をアクリル酸０．０７ｍｌ、ピリジン０．１７ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２９ｇと０℃で３０分間反応させた後、室温で２時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液− 酢酸エチル：メタノール＝３０：１)で精製して標題化合物(５２ｍｇ，１７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ９．７８(ｓ，１Ｈ)，９．５４(ｓ，１Ｈ)，８．８２(ｓ，１Ｈ)，８．４７(ｄ，１Ｈ)，７．６７(ｍ，１Ｈ)，７．４３(ｍ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，５Ｈ)，６．６９(ｍ，１Ｈ)，６．２３(ｍ，１Ｈ)，５．７８(ｍ，１Ｈ)，５．２４(ｓ，２Ｈ)，４．７６(ｍ，１Ｈ)，４．３５(ｔ，２Ｈ)，３．７８(ｔ，２Ｈ)，３．６４(ｍ，２Ｈ)，２．１１(ｍ，２Ｈ)，２．０１(ｍ，２Ｈ)．
実施例２１６：
(１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド３００ｍｇをＴＨＦ９ｍｌ及び水３ｍｌに溶解し、重炭酸ナトリウム１５３ｍｇを添加した後、この溶液をアクリロイル塩化物０．０６ｍｌと室温で１時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１１ｍｇ，３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．０５(ｂｓ，１Ｈ)，８．９０(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｍ，２Ｈ)，７．８４(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｍ，１Ｈ)，７．６６(ｍ，１Ｈ)，７．４９(ｍ，２Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，６．９８(ｄ，１Ｈ)，６．４１(ｍ，１Ｈ)，６．１９(ｍ，２Ｈ)，５．７７(ｍ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．８４(ｍ，１Ｈ)，４．２３(ｍ，２Ｈ)，２．０２(ｄ，３Ｈ)，１．５５(ｔ，３Ｈ)．
実施例２１７：
Ｎ−{[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−メチル}−アクリルアミドの製造
出発物質として２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル}−アセトアミド３２０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、反応温度を０℃に下げた。この溶液をアクリル酸０．０６ｍｌ、ピリジン０．１ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２３４ｇと０℃で１時間反応させた後、室温で５時間反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウムを添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝３０：１)で精製して標題化合物(９６ｍｇ，２７％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７８(ｓ，１Ｈ)，８．５２(ｓ，１Ｈ)，７．８４(ｄ，１Ｈ)，７．５５(ｄｄ，１Ｈ)，７．３５(ｍ，１Ｈ)，７．２３(ｍ，２Ｈ)，７．１５(ｓ，１Ｈ)，７．０２(ｔ，１Ｈ)，６．９８(ｄ，１Ｈ)，６．３８(ｄｄ，１Ｈ)，６．３０(ｄｄ，１Ｈ)，５．７６(ｄｄ，１Ｈ)，５．１５(ｓ，２Ｈ)，４．３１(ｍ，２Ｈ)，４．２４(ｓ，２Ｈ)，３．８７(ｍ，２Ｈ)，３．５０(ｓ，３Ｈ)．
実施例２１８：
Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル]−アクリルアミドの製造
出発物質として２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−ピリジン−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミド３２０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、反応温度を０℃に下げた。この溶液をアクリル酸０．０７ｍｌ、ピリジン０．１１ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２５７ｇと０℃で１時間反応させた後、室温で５．５時間反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウムを添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (溶離液−酢酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製して標題化合物(４５ｍｇ，１２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．８０(ｓ，１Ｈ)，８．５７(ｄ，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，７．８９(ｄ，１Ｈ)，７．７９(ｔｄ，１Ｈ)，７．７０(ｄ，１Ｈ)，７．５７(ｄｄ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．１８(ｓ，１Ｈ)，７．０２(ｄ，１Ｈ)，６．４２(ｄｄ，１Ｈ)，６．２９(ｄｄ，１Ｈ)，５．７７(ｄｄ，１Ｈ)，５．２９(ｓ，２Ｈ)，４．３２(ｍ，２Ｈ)，４．２５(ｓ，２Ｈ)，３．８７(ｍ，２Ｈ)，３．５０(ｓ，３Ｈ)．
実施例２１９：
(１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル−アクリルアミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド５００ｍｇをＴＨＦ１２ｍｌ及び水４ｍｌに溶解し、これに重炭酸ナトリウム２１３ｍｇを添加した後、これをアクリロイル塩化物 ０．０８ｍｌと室温で１．５時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１８０ｍｇ，３３％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．１２(ｓ，１Ｈ)，８．８３(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｄ，１Ｈ)，８．５５(ｓ，１Ｈ)，７．９０(ｓ，１Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．６４(ｄ，１Ｈ)，７．４５(ｄｄ，１Ｈ)，７．２４(ｍ，１Ｈ)，７．１３(ｓ，１Ｈ)，６．９１(ｄ，１Ｈ)，６．７９(ｄ，１Ｈ)，６．３７(ｍ，１Ｈ)，６．２０(ｍ，１Ｈ)，５．７２(ｍ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．８０(ｍ，１Ｈ)，４．１４(ｔ，２Ｈ)，３．７１(ｍ，４Ｈ)，２．５６(ｔ，２Ｈ)，２．４７(ｍ，４Ｈ)，２．０６(ｍ，２Ｈ)，１．５０(ｄ，３Ｈ)．
実施例２２０：
(１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−メトキシプロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−メトキシプロポキシ)−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド４００ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌ及び水３ｍｌに溶解し、これに重炭酸ナトリウム１８８ｍｇを添加した後、これをアクリロイル塩化物０．０７ｍｌと室温で１．５時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液− 酢酸エチル：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(１１０ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ９．１２(ｓ，１Ｈ)，８．８６(ｓ，１Ｈ)，８．５８(ｍ，２Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．６４(ｍ，２Ｈ)，７．４５(ｄｄ，１Ｈ)，７．２６(ｍ，１Ｈ)，７．１７(ｓ，１Ｈ)，６．９４(ｄ，１Ｈ)，６．５３(ｄ，１Ｈ)，６．３９(ｍ，１Ｈ)，６．２０(ｍ，１Ｈ)，５．７５(ｍ，１Ｈ)，５．２６(ｓ，２Ｈ)，４．８２(ｍ，１Ｈ)，４．２２(ｔ，２Ｈ)，３．６３(ｔ，２Ｈ)，３．３７(ｓ，３Ｈ)，２．１７(ｍ，２Ｈ)，１．５２(ｄ，３Ｈ)；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．３．
実施例２２１：
(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミド２９７ｍｇをＴＨＦ９ｍｌ及び水３ｍｌに溶解し、これに重炭酸ナトリウム１３９ｍｇを添加した後、これをアクリロイル塩化物０．０５ｍｌと室温で１．５時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液− 酢酸エチル：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(８１ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．９０(ｓ，１Ｈ)，８．８２(ｓ，１Ｈ)，８．５９(ｍ，２Ｈ)，７．７５(ｍ，２Ｈ)，７．６５(ｍ，２Ｈ)，７．４８ (ｄｄ，１Ｈ)，７．２４(ｍ，１Ｈ)，７．１６(ｓ，１Ｈ)，６．９６(ｄ，１Ｈ)，６．８４(ｄ，１Ｈ)，６．３８(ｍ，１Ｈ)，６．２０(ｍ，１Ｈ)，５．７５(ｍ，１Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)，４．９５(ｍ，１Ｈ)，３．９６(ｓ，３Ｈ)，２．６６(ｍ，２Ｈ)，２．２２(ｍ，２Ｈ)，２．１４(ｓ，３Ｈ)；［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．２．
実施例２２２：
(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミド３００ｍｇをＴＨＦ９ｍｌ及び水３ ｍｌに溶解し、これに重炭酸ナトリウム１３０ｍｇを添加した後、これをアクリロイル塩化物０．０５ｍｌと室温で１．５時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(８０ｍｇ，２５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７９(ｓ，１Ｈ)，８．５６(ｍ，２Ｈ)，７．８８(ｄ，１Ｈ)，７．７８(ｍ，１Ｈ)，７．７０(ｄ，１Ｈ)，７．５６(ｄｄ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｓ，１Ｈ)，７．０２(ｄ，１Ｈ)，６．５０(ｍ，１Ｈ)，６．２８(ｍ，１Ｈ)，５．７６(ｄｄ，１Ｈ)，５．２８(ｓ，２Ｈ)，４．９２(ｍ，１Ｈ)，４．３２(ｍ，２Ｈ)，３．８８(ｍ，２Ｈ)，３．０６(ｓ，３Ｈ)，２．６５(ｍ，２Ｈ)，２．２５(ｍ，２Ｈ)，２．１４(ｓ，３Ｈ)；［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．３．
実施例２２３：
(２Ｓ)−２−アクリルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルフィニル−ブチルアミドの製造
出発物質として２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミド８１ｍｇをＴＨＦ３ｍｌ及び水１ｍｌに溶解し、これに重炭酸ナトリウム３７ｍｇを添加した後、これをアクリロイル塩化物０．０５ｍｌと室温で１．５時間反応させた。反応溶液に水を添加した後、クロロホルムとイソプロパノールとの混合物で抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝１５：１)で精製して標題化合物(６２ｍｇ，７０％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ)：δ８．７３(ｓ，１Ｈ)，８．５６(ｍ，２Ｈ)，７．８４(ｄ，１Ｈ)，７．７６(ｍ，１Ｈ)，７．６９(ｄ，１Ｈ)，７．５５ (ｄｄ，１Ｈ)，７．２８(ｍ，１Ｈ)，７．１３(ｓ，１Ｈ)，７．０１(ｄ，１Ｈ)，６．３５(ｍ，２Ｈ)，５．７８(ｄｄ，１Ｈ)，５．２７(ｓ，２Ｈ)，４．８７(ｍ，１Ｈ)，３．９７(ｓ，３Ｈ)，２．９６(ｍ，２Ｈ)，２．６５(ｓ，３Ｈ)，２．４８(ｍ，２Ｈ)；［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．３．
実施例２２４：
(２Ｓ)−２−アクリルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−メチル−ブチルアミドの製造
出発物質として(２Ｓ)−２−アミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−メチル−ブチルアミド４７４ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、反応温度を０℃に下げた。この溶液をアクリル酸０．１１ｍｌ、ピリジン０．１６ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３８０ｇと０℃で１時間反応させた後、室温で１．５時間反応させた。反応溶液に飽和重炭酸ナトリウムを添加した後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣を酢酸エチル中で攪拌した後、減圧濾過して標題化合物(１７８ｍｇ，３４％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．４２(ｓ，１Ｈ)，９．７６(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｓ，１Ｈ)，８．５４(ｄ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．３０(ｄ，１Ｈ)，７．９０(ｄ，１Ｈ)，７．８２(ｍ，２Ｈ)，７．６９(ｄ，１Ｈ)，７．６１(ｄｄ，１Ｈ)，７．５２(ｄ，１Ｈ)，７．３１(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，１Ｈ)，６．４０(ｄｄ，１Ｈ)，６．０９(ｄｄ，１Ｈ)，５．５８(ｄｄ，１Ｈ)，５．２３(ｓ，２Ｈ)，４．３８(ｔ，１Ｈ)，２．０５(ｍ，１Ｈ),０．９１(ｍ,６Ｈ)．
実施例２２５：
(２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−４−メチル−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミドの製造
(２Ｓ)−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド４８０ｍｇを ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、反応温度を０℃に下げて得られた溶液をアクリル酸０．１ｍｌ、ピリジン０．１６ｍｌ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３７６ｇと０℃で１時間反応させた後、室温で２時間反応させた。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウムで処理し、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濾過及び減圧蒸留して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液−酢酸エチル：メタノール＝３０：１)で精製して標題化合物(１６２ｍｇ，３１％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ)：δ１０．４３(ｓ，１Ｈ)，９．７６(ｓ，１Ｈ)，８．６０(ｓ，１Ｈ)，８．５３(ｄ，１Ｈ)，８．４４(ｓ，１Ｈ)，８．３９(ｄ，１Ｈ)，７．９２(ｄ，１Ｈ)，７．８２(ｔｄ，２Ｈ)，７．７０(ｄ，１Ｈ)，７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．５２(ｄ，１Ｈ)，７．３０(ｍ，１Ｈ)，７．１９(ｄ，１Ｈ)，６．３０(ｄｄ，１Ｈ)，６．０８(ｄｄ，１Ｈ)，５．５７(ｄｄ，１Ｈ)，５．２２(ｓ，２Ｈ)，４．５７(ｍ，１Ｈ)，１．５０(ｍ，３Ｈ)，０．８７(ｍ，６Ｈ)．

前記実施例で製造された本発明の化合物を次のように製剤化した：
製剤例１
活性成分として前記実施例１〜２２５で製造された化学Ｉ)の化合物をそれぞれ含有する経口投与用単一錠剤を下記の表１の成分によって製造した。
Figure 2008525522
製剤例２
活性成分として前記実施例１〜２２５で製造された式（Ｉ)の化合物の各々を含有する経口投与用ゼラチンカプセル製剤を下記の表２の成分によって製造した。
Figure 2008525522
製剤例３
活性成分として前記実施例１〜２２５で製造された式（Ｉ)の化合物の各々を含有する注射用製剤を下記の表３の成分によって製造した。但し、式（Ｉ)の化合物の塩を用いる場合にはｐＨを調節しなかった。
Figure 2008525522
製剤例４
活性成分として前記実施例１〜２２５で製造された式（Ｉ)の化合物の各々を含有する注射用製剤を下記の表４の成分によって製造した。
Figure 2008525522
試験例１：
ＥＧＦＲ酵素阻害
９６−ウェル(ｗｅｌｌ)マイクロプレートの各ウェルに１０μｌのＥＧＦＲ(ＥＧＦＲ ｔｙｐｅ １キナーゼ)を添加した。ＥＧＦＲ阻害剤として前記実施例１〜２２５で製造された化合物、イレッサ(Ｉｒｅｓｓａ，アストラゼネカ社製)及びタセバ(Ｔａｒｃｅｖａ，ロシュ社製)を段階的に希釈して各ウェルに１０μｌずつ添加した後、１０分間室温で培養した。これにポリ(Ｇｌｕ，Ｔｙｒ)４：１(シグマ社製)１０μｌ及びＡＴＰ１０μｌを順次添加してキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を室温で１時間培養した。１００ｍＭのＥＤＴＡ１０μｌを各ウェルに添加して５分間攪拌させた後、キナーゼ反応を終結させた。反応溶液に１０μｌの１０Ｘ 抗ホスホチロシン抗体(パンベラ社製)、１０μｌの１０Ｘ ＰＴＫ(ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ)グリーントレーサ(パンベラ社製)及び３０μｌのＦＰ(蛍光偏光；ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ)希釈緩衝溶液を添加した後、３０分間室温で暗い状態で培養した。ＶＩＣＴＯＲIII蛍光量計(ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｍｅｔｅｒ、パーキンエルマー社製)を用いて各ウェルのＦＰ値を４８８ｎｍで測定し、ＩＣ５０、５０％阻害された濃度を算出し、ここで、ＥＧＦＲ阻害剤を処理しないウェルで測定された偏光値(ｍＰ)を最大値とし、１００％阻害された値を最小値とした。ＩＣ５０算出及び結果分析はマイクロソフトエクセルを用い、その結果を下記の表５に示した。
試験例２：
癌細胞成長抑制試験
癌細胞成長抑制試験のために皮膚癌細胞株であるＡ４３１(ＡＴＣＣ：ＣＲＬ−１５５５)、皮膚癌細胞株であるＳＫ−Ｂｒ３(ＡＴＣＣ：ＨＴＢ−３０)、及び直膓癌細胞株であるＳＷ−６２０(ＡＴＣＣ：ＣＣＬ−２２７)を用い、培地としては４．５ｇ／Lのグルコース(ｇｌｕｃｏｓｅ)及び１．５ｇ／Lの重炭酸ナトリウムを含み、１０％のＦＢＳ(ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ)を含んだＤＭＥＭ(Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ)培地を用いた。
液体窒素タンクに保管されていた癌細胞株を３７℃で早く溶かした後、遠心分離して培地を除去した。得られた細胞ペレット(pellet)を培養培地によく混ぜて培養フラスコに入れ、３７℃、５％の二酸化炭素の条件で２〜３日間培養した後、培地を除去した。残っている細胞をＤＰＢＳ(Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ)で洗浄した後、トリップシン(Ｔｒｉｐｓｉｎ)−ＥＤＴＡ溶液を使って細胞をフラスコから取り外した後、分離された細胞をＡ４３１の場合、１００，０００細胞／ｍｌの濃度またはＳＫ−Ｂｒ３の場合、２００，０００細胞／ｍｌの濃度で培養培地で希釈した。９６−ウェルマイクロプレートに希釈された細胞溶液の各々を１００μｌずつ分株し、３７℃、５％の二酸化炭素の条件で１日間培養した。
前記実施例１〜２２５で製造された化合物及び公知のＥＧＦＲ阻害剤としてのイレッサ及びタセバを各々９９．５％のＤＭＳＯに２５ｍＭの濃度となるまで溶かした。試験物質がＤＭＳＯによく溶解されない場合には１％の塩酸溶液を少量添加し、試験物質が完全に溶解されるまで４０℃の水槽に中湯で３０分位保管した。試験物質の溶液を培養培地で希釈して最終的に１００μＭの濃度となるまで連続的に１０倍ずつ希釈し、１０−６まで希釈した溶液を用意した(最終のＤＭＳＯの濃度は１％以下になるようにする)。
９６−ウェルマイクロプレートの各ウェルから培地を除去した後、培養された細胞を有する各ウェルに試験物質の溶液を１００μｌずつ入れ、マイクロプレートを３７℃、５％の二酸化炭素の条件で７２時間培養した。９６−ウェルマイクロプレート内の培地を除去した後、各ウェルに１０％の三塩化酢酸を５０μｌ入れ、３７℃で１時間保持して細胞をプレートの底面に固定した。１０％の三塩化酢酸の溶液を各ウェルから除去してから乾燥し、ＳＲＢ(Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ−Ｂ)染料溶液を１００μｌずつ入れて１０分間反応させた。ＳＲＢ染料溶液はＳＲＢを１％の酢酸で溶解させて０．４％の濃度に製造した。染料溶液を除去し、板を水で洗浄して乾燥した。染料溶液が水で除去されない場合、１％の酢酸を用いた。１０ｍＭのトリスマベース(ｔｒｉｓｍａ ｂａｓｅ)１５０μｌを各ウェルに分株し、マイクロプレートリーダー(ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ)で５７０ｎｍの波長で吸光度を測定した。ＩＣ５０、５０％抑制した濃度試験物質を、よく処理されないウェルで培養された細胞の最終濃度値と最初濃度値との差を１００％と見なして評価した。ＩＣ５０算出及び結果分析はマイクロソフトエクセルを用い、その結果を下記の表５に示した。
表５
Figure 2008525522
Figure 2008525522
Figure 2008525522
Figure 2008525522
Figure 2008525522
Figure 2008525522
Figure 2008525522
前記表５から分かるように、本発明の化合物はＥＧＦＲキナーゼ及びＥＧＦＲが過発現したＡ４３１細胞株及びＥｒｂ−Ｂ２が過発現したＳＫ−Ｂｒ３細胞株の成長を低濃度の薬物で有効に阻害して優秀な坑癌活性を示した反面、ＥＧＦＲ及びＥｒｂ−Ｂ２が過発現していないＳＷ−６２０細胞株の成長を阻害しないことが分かる。
従って、本発明の化学Ｉ)の化合物は、副作用の軽減された上皮細胞増殖因子によって誘発される特定の癌細胞の成長を選択的に阻害することができる。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ)のキナゾリン誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩：
    Figure 2008525522
     式中、
    Ｒ１は水素、または場合によりＸで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ 、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−５アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ジアルキルアミノＣ１−６アルキルであり；
    Ｙは−(ＣＲ１１Ｒ１２)−、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、カルボン酸、カルバモイル；場合によりＺで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルオキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６ジアルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ジアルキルウレイド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルグアニジノ、アリールまたはヘテロアリールであり；また、Ｒ１１及びＲ１２は場合により互いに縮合して３〜８員の非芳香族環を形成するか、Ｒ１１またはＲ１２はＲ２またはＲ３と縮合してこれらが結合している炭素及び窒素とともに４〜８員の非芳香族環を形成し；
    Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、または場合によりＲ１３で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルアミノであり、ここで、Ｒ１３はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−５ジアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ５は水素またはＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ６はＲ１４、場合によりＲ１５で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、または場合によりＲ１６で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイル、アリールスルホニルまたはヘテロアリールスルホニルであり、ここで、Ｒ１６はハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６ジアルキルアミノであり；
    ｎは１〜６の整数であり；
    ｐは０または１であり；
    Ｘ及びＺはそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、チオール、カルボン酸、カルバモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６ジアルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６ジアルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルウレイド、Ｃ１−６ジアルキルウレイド、Ｃ１−６アルキルグアニジノ、Ｃ１−６ジアルキルグアニジノ、Ｃ１−６アルコキシスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ１−６アルキルアミノスルファモイル、Ｃ１−６ジアルキルアミノスルファモイル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、
    アリールはＣ５−１２一環式または二環式アリールであり；
    ヘテロアリールはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群より選ばれる少なくとも１つの構成要素を含む、５〜１３員のヘテロ芳香族または非芳香族基であり；
    任意的に置換されたアリール及びヘテロアリールはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基を有する。
  2. Ｒ１は好ましくはメチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、シアノメチル、クロロメチル、フェニル、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノエトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、メタンスルフィニルメチル、メタンスルホニルメチル、ジメチルアミノメチル、モルホリノメチル、４−メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニルエチルアミノメチル、メトキシエチルアミノメチル、エトキシカルボニル、エチルアミノ、フラン−３−イル、フラン−２イル−メチルアミノ、ベンズアミノ、ベンジルアミノ、ｔ−ブトキシ、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ビニル、ペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンテニル、２−フェニルビニル、２−メチルビニル、２，２−ジメチルビニル、１−メチルビニル、２−フェニルエチニル、２−メチルエチニル、２−(ブロモメチル)ビニル、２−(ジメチルアミノメチル)ビニル、２−(モルホリノメチル)ビニル、２−(４−メチルピペラジニルメチル)ビニル、２−((Ｎ−メチル−(２−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ビニルまたは２−(メタンスルホニルエチルアミノメチル)ビニルであり；
    Ｒ２及びＲ３は好ましくはそれぞれ独立に水素、メチル、エチルまたは３−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)プロピルであり；
    Ｒ４は好ましくは水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エチルスルファニル、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノプロポキシまたは４−メチルピペラジニルメトキシであり；
    Ｒ５は好ましくは水素であり；
    Ｒ６は好ましくは１−フェニル−エチル、３−エチニル−フェニル、ビフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル、３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニル、４−[２−(６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−フェニル、Ｎ−フェニル−ベンズアミド−４−イル、３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル、３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニル、３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２イルメトキシ)−フェニル、３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニル、３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニル、１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−ペンタ−２，４−ジエニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、３−クロロ−４−(２−フルオロエトキシ)−フェニル、２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルまたは１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルであり；
    Ｙは好ましくは−(ＣＲ１１Ｒ１２)−、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルケニル、Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、ジＣ１−３アルキルアミノＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルスルホニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルスルフィニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルスルファニルＣ１−３アルキル、カルボキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシカルボニルＣ１−３アルキル、ジＣ１−３アルキルアミノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ１−３アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリールはフェニル、ナフチル、フラン、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール 、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリンまたは４−ピリドンであり、
    ここで、Ｒ１１及びＲ１２は場合により互いに縮合して３〜８員の非芳香族環を形成するとか、Ｒ１１またはＲ１２はＲ２またはＲ３と縮合してそれらが結合している炭素及び窒素とともに４〜８員の非芳香族環を形成し；
    好ましくは、ｎは１〜４の整数であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. 下記化合物からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物：
    ({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−２−メトキシ−アセトアミド；
    Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
    Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミド；
    (１Ｓ)−(１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−３−メタンスルファニル−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    (２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−４−メタンスルファニル−ブチルアミド；
    (２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メタンスルホニル−アセトアミノ)−４−メタンスルファニル−ブチルアミド；
    (２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−メタンスルファニル−ブチルアミド；
    (１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−シクロプロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    (２Ｓ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−２−フェニル−アセトアミド；
    (４Ｓ)−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−酪酸メチルエステル；
    ４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酪酸メチルエステル；
    ４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−酪酸；
    ２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル；
    １−(２−メトキシ−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
    {４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−(２−メタンスルホニル−アセチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
    {４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸
    {４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    ３−フェニル−プロピオニル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ヘキサ−２，４−ジエノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    シクロペンタ−１−エンカルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−３−フェニル−アクリルアミド；
    ブト−２−イノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ３−メチル−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−２−メチル−アクリルアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−２−シアノ−アセトアミド；
    ３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    フラン−３−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−ベンズアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−オキサルアミド酸エチルエステル；
    シクロプロピルカルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    酢酸２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチルエステル；
    酢酸１−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−２−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−エチルエステル；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−２−ヒドロキシ−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    (２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−２−メチル−プロピオンアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アクリルアミド；
    (２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−１−フェニル−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−３−フェニル−プロピオンアミド；
    ３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    ３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    {２−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{２−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
    ４−ブロモ−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ４−ジメチルアミノ−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ４−モルホリン−４−イル−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ４−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ４−(２−メタンスルホニルエチルアミノ)−ブト−２−エノイル酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    ３−(２−クロロ−アセチルアミド)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−ジメチルアミノアセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
    ３−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    ３−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
    ３−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−メチルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
    ３−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
    Ｎ−{２−[４−(２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
    ３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−プロピオンアミド；
    Ｎ−{２−[４−(１−フェニル−エチルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
    Ｎ−[２−(４−{４−[２−(６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル)−エチル]−フェニルアミノ}−キナゾリン−６−イルカルバモイル)−エチル]−アクリルアミド；
    {２−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    Ｎ−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{２−[４−(１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
    {２−[４−(４−フェニルカルバモイル−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    ４−{６−[３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−キナゾリン−４−イルアミノ}−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
    ４−[６−(３−アクリロイルアミノ−プロピオニルアミノ)−キナゾリン−４−イルアミノ]−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
    Ｎ−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{２−[４−(ビフェニル−４−イルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
    Ｎ−{２−[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
    (３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    ４−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    Ｎ−(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−ベンズアミド；
    Ｎ−(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−オキサルアミド酸エチルエステル；
    シクロプロピルカルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−シアノ−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    フラン−３−カルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミド；
    １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(３−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−プロピル)−アミド；
    {３−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−プロピル}−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    ４−アクリロイルアミノ−Ｎ−[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−ブチルアミド；
    (３−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルボニル}−プロピル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    ４−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    ４−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    ４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−ブチルアミド；
    ４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    ４−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−アセチルアミノ]−ブチルアミド；
    ４−[２−(２−メタンスルホニル−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    ４−[２−(２−メトキシ−エチルアミノ)−アセチルアミノ]−Ｎ−{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    (４−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ブチル)−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル；
    ５−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    ５−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−ペンチルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルファニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルフィニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    ３−アセチルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−プロピオンアミド；
    酢酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチルカルバモイル)−メチルエステル；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−エチル−ウレイド)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−フェニル−ウレイド)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(３−フラン−２−イルメチル−ウレイド)−プロピオンアミド；
    (２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル；
    (２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸フェニルエステル；
    (２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−(２−メタンスルホニル−アセチルアミノ)−プロピオンアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−アセチルアミノ]−プロピオンアミド；
    ５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルファニル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−４−(２−メタンスルフィニル−アセチルアミノ)−ブチルアミド；
    Ｎ−[２−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−メチル−カルバモイル)−エチル]−アクリルアミド；
    Ｎ−[２−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−エチル−カルバモイル)−エチル]−アクリルアミド；
    Ｎ−{２−[{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−カルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−(１−オキソ−ブチン−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (３Ｒ，５Ｓ)−酢酸１−アクリロイル−５−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−ピロリジン−３−イルエステル；
    (２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸 {４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−エチルスルファニル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−ジメチルアミノ−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    ２−(１−アクリロイル−ピロリジン−２−イル)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アセトアミド；
    １−アクリロイル−ピロリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−メチル−４−(６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−(３−エチニル−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
    (２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−エタンスルホニルピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ，４Ｒ)−１−アクリロイル−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−ピペリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−アゼチジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−メトキシ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    ２−(１−アクリロイル−ピロリジン−２−イル)−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アセトアミド ；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エチルスルファニル−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−４−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−(４−ジメチルアミノ−ブテン−２−オイル)−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−クロロ−４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{７−フルオロ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    Ｎ−(２−{７−フルオロ−４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (４Ｒ)−３−アクリロイル−チアゾリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２，２，２−トリフルオロ−エトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−ジメチルアミノ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[７−メトキシ−４−(１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−メチル−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−フルオロ−エトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[１−(３−フルオロ−ベンジル)−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (１Ｒ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}エチル)−Ｎ−メチル−アクリルアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[７−メトキシ−４−(１−ペンタ−２，４−ジエニル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−フルオロ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−ピペリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−ピペリジン−４−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−ピロリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−アゼチジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−エトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    １−アクリロイル−アゼチジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (３Ｓ)−１−アクリロイル−ピペリジン−３−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    Ｎ−((１Ｓ)−１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−Ｎ−エチル−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(２−フルオロ−エトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    Ｎ−(２−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−２−フルオロ−エチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ)−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    (１Ｒ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−３−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イル}−アミド；
    Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミド；
    Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル)−アクリルアミド；
    (３Ｓ)−３−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−ブチルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
    (１Ｓ)−Ｎ−{１−[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−エチル}−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−１−アクリロイル−ピロリジン−２−カルボン酸[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル]−アミド；
    (１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    Ｎ−{[４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル]−メチル}−アクリルアミド；
    Ｎ−({４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−メチル]−アクリルアミド；
    (１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル−アクリルアミド；
    (１Ｓ)−Ｎ−(１−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−７−(３−メトキシプロポキシ)−キナゾリン−６−イルカルバモイル}−エチル)−アクリルアミド；
    (２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミド；
    (２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−(２−メトキシエトキシ)−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルファニル−ブチルアミド；
    (２Ｓ)−２−アクリルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(３−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−７−メトキシ−キナゾリン−６−イル}−４−メチルスルフィニル−ブチルアミド；
    (２Ｓ)−２−アクリルアミノ−Ｎ−{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−３−メチル−ブチルアミド； 及び
    (２Ｓ)−２−アクリロイルアミノ−４−メチル−ペンタン酸{４−[３−クロロ−４−(ピリジン−２−イルメトキシ)−フェニルアミノ]−キナゾリン−６−イル}−アミド。
  4. （IV)の化合物と（Ｖ)の化合物を縮合反応させる段階を含むことを特徴とする請求項１記載のキナゾリン誘導体の製造方法：
    Figure 2008525522
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ及びｐは請求項１で定義した通りである。
  5. （ＩＩ)の化合物と（IX)の化合物とを縮合反応させる段階を含むことを特徴とする請求項１記載のキナゾリン誘導体の製造方法：
    Figure 2008525522
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ及びｐは請求項１で定義した通りであり、
    Ｇ’はハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシである。
  6. 前記縮合反応が１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルジイミド、Ｃ１−６クロロギ酸アルキル、カルボニルジイミダゾール及びＯ−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートからなる群より選ばれる縮合剤の存在下で行われることを特徴とする請求項４または５記載の方法。
  7. 前記縮合反応が塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びこれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒中で−２０℃〜溶媒の沸点の温度で行われることを特徴とする請求項４または５記載の方法。
  8. 前記式（ＩＩ)の化合物が、式（IV)の化合物を式（VIII)の化合物と縮合反応させて式（III)の化合物を製造した後、前記式（III)の化合物からアミン保護基Ｐを取り除くことによって製造されることを特徴とする請求項５記載の方法：
    Figure 2008525522
     式中、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、ｎ及びｐは請求項１で定義した通りであり、
    Ｐはアミン保護基であり、
    Ｇはハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルカノイルオキシである。
  9. 前記式（IV)の化合物が、式（XVII)の化合物を式（XX)の化合物と反応させて式（XVI)の化合物を製造した後、前記式（XVI)の化合物を還元反応させて製造されたことを特徴とする請求項４または８記載の方法：
    Figure 2008525522
     式中、
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びｐは請求項１で定義した通りである。
  10. 活性成分として請求項１の化合物または塩を含む癌細胞の成長抑制用薬学組成物。
  11. 細胞信号伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗製剤、抗生剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質、抗ホルモン剤及び抗アンドロゲンからなる群より選ばれる抗癌剤を更に含むことを特徴とする請求項１０記載の薬学組成物。
  12. 前記癌細胞成長が上皮細胞増殖因子によって誘発されることを特徴とする請求項１０記載の薬学組成物。
JP2007549242A 2004-12-29 2005-12-20 癌細胞の成長を阻害するキナゾリン誘導体及びその製造方法 Expired - Fee Related JP4914372B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2004-0114839 2004-12-29
KR20040114839 2004-12-29
KR1020050111724A KR100735639B1 (ko) 2004-12-29 2005-11-22 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체 및 이의제조방법
KR10-2005-0111724 2005-11-22
PCT/KR2005/004395 WO2006071017A1 (en) 2004-12-29 2005-12-20 Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008525522A true JP2008525522A (ja) 2008-07-17
JP4914372B2 JP4914372B2 (ja) 2012-04-11

Family

ID=36615106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007549242A Expired - Fee Related JP4914372B2 (ja) 2004-12-29 2005-12-20 癌細胞の成長を阻害するキナゾリン誘導体及びその製造方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8003658B2 (ja)
EP (1) EP1844022B1 (ja)
JP (1) JP4914372B2 (ja)
KR (2) KR100735639B1 (ja)
CN (1) CN101094840B (ja)
AU (1) AU2005320472B2 (ja)
BR (1) BRPI0519474A2 (ja)
CA (1) CA2592286C (ja)
ES (1) ES2427445T3 (ja)
IL (1) IL183583A (ja)
MX (1) MX2007007458A (ja)
NO (1) NO20073959L (ja)
NZ (1) NZ556773A (ja)
RU (1) RU2362773C2 (ja)
WO (1) WO2006071017A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010502744A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系ｅｇｆｒインヒビター
WO2018084321A1 (ja) * 2016-11-02 2018-05-11 国立大学法人九州大学 Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7501427B2 (en) * 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
US7452895B2 (en) 2003-08-14 2008-11-18 Array Biopharma Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP1896451A2 (en) * 2005-06-03 2008-03-12 Pfizer Products Incorporated Bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ZA200804498B (en) 2005-11-15 2009-07-29 Array Biopharma Inc N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ERBB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
KR100929146B1 (ko) * 2006-06-28 2009-12-01 한미약품 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 퀴나졸린 유도체
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
JP2010502743A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 抗増殖薬剤としての多機能性低分子
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8148532B2 (en) * 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20120101114A1 (en) * 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) * 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
PL2154967T3 (pl) 2007-04-16 2014-08-29 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pochodne pirymidyny
KR101397523B1 (ko) * 2007-04-27 2014-05-30 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체
CN101348466B (zh) * 2007-07-20 2012-06-20 江苏艾力斯生物医药有限公司 N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备方法
CN101357905B (zh) * 2007-08-01 2012-06-20 江苏艾力斯生物医药有限公司 4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-6-取代胺基-喹唑啉衍生物的制备方法
CN101544609A (zh) * 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
TW201008933A (en) 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
US8575203B2 (en) 2010-04-21 2013-11-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
CA3113343A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of follicular lymphoma
CN102906086B (zh) * 2010-06-30 2014-02-12 和记黄埔医药（上海）有限公司 喹唑啉化合物
CN102311438A (zh) * 2010-06-30 2012-01-11 和记黄埔医药（上海）有限公司 喹唑啉化合物
CN102485735B (zh) * 2010-12-02 2014-09-24 东莞南方医大代谢医学研发有限公司 6-果糖氨-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其用途
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2013013640A1 (zh) 2011-07-27 2013-01-31 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2013143319A1 (zh) * 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及其用途
EP2752413B1 (en) * 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
EP3550031A1 (en) 2012-07-24 2019-10-09 Pharmacyclics, LLC Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
CN103102315B (zh) * 2012-11-01 2016-01-20 云南大学 一种喹唑啉类芳基脲及其制备方法和用途
CN102942561A (zh) * 2012-11-06 2013-02-27 深圳海王药业有限公司 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
CN103275018B (zh) * 2013-04-26 2016-03-02 浙江工业大学 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
CN103288758B (zh) * 2013-05-16 2015-01-21 苏州明锐医药科技有限公司 一种达克米替尼的制备方法
EA201690618A1 (ru) 2013-09-30 2016-09-30 Фармасайкликс Элэлси Ингибиторы тирозинкиназы брутона
CN103570692A (zh) * 2013-10-31 2014-02-12 浙江大学 含吖丙啶环侧链的喹唑啉衍生物及制备和应用
CN106132922B (zh) * 2014-02-17 2018-12-04 江苏恩华络康药物研发有限公司 一类水溶性丙泊酚衍生物及其用途
US10239851B2 (en) 2014-02-17 2019-03-26 Qingeng Li Carboxylic acid derivatives and use thereof in the preparation of prodrugs
WO2015143400A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics, Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
KR102139496B1 (ko) 2014-12-15 2020-07-30 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Egfr 및 pi3k의 소분자 억제제
CN106117182B (zh) * 2016-06-20 2019-08-30 中国药科大学 喹唑啉-n-苯乙基四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用
CA3111062A1 (en) * 2018-09-14 2020-03-19 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline forms of a quinazole compound and its hydrochloride salts
EP4267554A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Mekanistic Therapeutics LLC Substituted aminobenzyl heteroaryl compounds as egfr and/or pi3k inhibitors
CN115948325A (zh) * 2022-12-15 2023-04-11 武汉睿健医药科技有限公司 一种诱导间质细胞向上皮细胞转化及重编程的诱导剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000504713A (ja) * 1996-02-14 2000-04-18 ゼネカ・リミテッド キナゾリン化合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
SI20582A (sl) * 2000-05-05 2001-12-31 Univerza V Ljubljani Novi inhibitorji trombina, njihova priprava in uporaba
EE200200710A (et) 2000-06-22 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Asendatud bitsüklilised derivaadid ebanormaalse rakukasvu raviks
US20020082270A1 (en) 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US7572798B2 (en) * 2001-02-26 2009-08-11 Mcgill University Combi-molecules having signal transduction inhibitory properties and DNA damaging properties
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000504713A (ja) * 1996-02-14 2000-04-18 ゼネカ・リミテッド キナゾリン化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010502744A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系ｅｇｆｒインヒビター
WO2018084321A1 (ja) * 2016-11-02 2018-05-11 国立大学法人九州大学 Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2362773C2 (ru) 2009-07-27
KR20060076186A (ko) 2006-07-04
RU2007128920A (ru) 2009-02-10
IL183583A (en) 2015-11-30
ES2427445T3 (es) 2013-10-30
US20080009509A1 (en) 2008-01-10
KR100735639B1 (ko) 2007-07-04
US8003658B2 (en) 2011-08-23
WO2006071017A1 (en) 2006-07-06
EP1844022A4 (en) 2009-10-28
BRPI0519474A2 (pt) 2009-01-27
EP1844022B1 (en) 2013-08-14
CA2592286C (en) 2012-05-29
IL183583A0 (en) 2007-09-20
CN101094840A (zh) 2007-12-26
AU2005320472B2 (en) 2009-02-26
MX2007007458A (es) 2007-08-15
CN101094840B (zh) 2012-10-31
AU2005320472A1 (en) 2006-07-06
KR20060076210A (ko) 2006-07-04
NO20073959L (no) 2007-09-27
NZ556773A (en) 2010-10-29
EP1844022A1 (en) 2007-10-17
CA2592286A1 (en) 2006-07-06
JP4914372B2 (ja) 2012-04-11
KR100658891B1 (ko) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4914372B2 (ja) 癌細胞の成長を阻害するキナゾリン誘導体及びその製造方法
AU2008260772B2 (en) Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
AU2003226705B2 (en) 4-(N-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors
JP3686610B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、使用及び調製方法
CA2417652C (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6924285B2 (en) Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
JP4918097B2 (ja) 多重阻害剤としてのキナゾリン誘導体及びその製造方法
BG107559A (bg) Бициклени хетероцикли, лекарствени средства съдържащи тези съединения, приложението им и метод за тяхното получаване
CN103965120A (zh) 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
CZ20021008A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ300293B6 (cs) Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
EP1490362A2 (en) (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
AU2013326850B2 (en) Novel compounds, their preparation and their uses
JP7190755B2 (ja) オキサジノキナゾリンおよびオキサジノキノリン系化合物、ならびに調製方法およびその使用
EP2794571B1 (en) Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity
ZA200704466B (en) Quinazoline derivatives for inhibiting cancel cell growth and method for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090917

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20101027

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101109

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20101208

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110209

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110309

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110621

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20111021

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20111205

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120110

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120120

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150127

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees