JP2024501995A - Ｅｇｆｒ及び／又はｐｉ３ｋ阻害剤としての置換アミノベンジルヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、医薬化学の分野にあり、式Ｉを有する新しいクラスの小分子、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントに関し、変数環Ａ、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、及びｐが、本明細書に記載されており、ＥＧＦＲタンパク質及びＰＩ３Ｋタンパク質の二重阻害剤として機能する。本開示は更に、がん及び他の疾患などの、ＥＧＦＲタンパク質及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質によって媒介される疾患及び状態の治療のための治療薬としての本明細書に記載の化合物の使用に関する。JPEG2024501995000168.jpg24170

Description

関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０２０年１２月２２日出願の米国仮出願第６３／１２９，３６８号の利益を主張する。前述の出願の内容全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府が後援する研究又は開発に関する声明
本開示は、国立衛生研究所によって授与された補助金番号Ｒ４４ ＣＡ２１３７１５の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本開示において、ある特定の権利を有する。
本開示は、医薬化学の分野におけるものである。特に、本開示は、ＥＧＦＲタンパク質及びＰＩ３Ｋタンパク質の二重阻害剤として機能する、置換アミノベンジルキナゾリン構造又は置換アミノベンジルキノリン構造を有する新しいクラスの小分子に関する。本開示は更に、がん及び他の疾患などの、ＥＧＦＲタンパク質及び／又はＰＩ３Ｋタンパク質によって媒介される疾患及び状態の治療のための治療薬としての本明細書に記載の化合物の使用に関する。
毎年、世界的に８３０，０００人を超える患者が頭頸部がんを有すると診断され、少なくとも４３０，０００人の患者がこの疾患で死亡している（例えば、Ｃｒａｍｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１９．１６（１１）：ｐ．６６９－６８３を参照されたい）。全ての頭頸部がんの９０パーセントが扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）であり、臨床レベル及び分子レベルの両方で著しい不均一性を特徴とする（例えば、Ｐｓｙｒｒｉ，Ａ．，Ｔ．Ｙ．Ｓｅｉｗｅｒｔ，ａｎｄ Ａ．Ｊｉｍｅｎｏ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ ｂｏｏｋ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，２０１３：ｐ．２４６－２５５を参照されたい）。ＥＧＦＲ過剰発現は、ＨＮＳＣＣにおける早期かつ頻繁な分子変化であり、生存率の低減に関連付けられることが示されている変化である（例えば、Ｇｒａｎｄｉｓ，Ｊ．Ｒ．ａｎｄ Ｄ．Ｊ．Ｔｗｅａｒｄｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３．５３（１５）：ｐ．３５７９－３５８４を参照されたい）。依然として、セツキシマブが、ＨＮＳＣＣに対して利用可能な唯一のＵ．Ｓ．ＦＤＡが承認したＥＧＦＲ標的療法である。ＨＮＳＣＣにおけるＥＧＦＲ標的療法の基本的な問題は、耐性の一貫したメカニズムが同定されていないので、患者の選択である。ＨＰＶ＋頭頸部がんにおいて特に一般的であるＰＩ３Ｋ変異は、ＥＧＦＲ阻害に対する耐性を増加させる（例えば、Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｌ．Ｋ．Ｍｅｌｌ，ａｎｄ Ｅ．Ｅ．Ｗ．Ｃｏｈｅｎ，Ｏｒａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５．５１（４）：ｐ．２９１－２９８、Ｙｏｕｎｇ，Ｎ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１３．７（３）：ｐ．３５９－３６８を参照されたい）。したがって、ＥＧＦＲ耐性の候補バイオマーカーとして、ＰＩＫ３ＣＡが浮上している。腫瘍細胞の生存及び進行を支援するＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、ヒト腫瘍の大部分で異常に活性化される（例えば、Ｙａｐ，Ｔ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５．２３：ｐ．９８－１０７、Ｌｉｕ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００９．８：ｐ．６２７－６４４、Ｊａｎｋｕ，Ｆ．，Ｔ．Ａ．Ｙａｐ，ａｎｄ Ｆ．Ｍｅｒｉｃ－Ｂｅｒｎｓｔａｍ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１８．１５：ｐ．２７３－２９１を参照されたい）。扁平上皮がんは、この経路の活性化を生じるＰＩＫ３ＣＡ変異及び他の変化を包含するこの経路、例えば、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＴＥＮ、及びＡＫＴにおけるゲノム変化の特に高い発生率を示す。集中的な取り組みにもかかわらず、規制当局の承認を受けた唯一のＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（ＰＩ３Ｋδ選択的）、コパンリシブ（ｐａｎＰＩ３Ｋ）、及びアルペリシブ（ＰＩ３Ｋα選択的）である。進歩の遅れは、単剤療法活性を誘発するための高曝露の必要性によって部分的に推し進められる、許容できない毒性に大きく起因し得る。二重ＥＧＦＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤プログラムの理論的根拠は、１）ＰＩ３Ｋ経路における下流プレーヤーの分子変化、例えば、ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ活性の必要性を排除することができるので、ｐａｎＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤アプローチがアイソフォーム選択的アプローチよりも優れている（例えば、Ｔａｏ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，２０１４．７（３１８）：ｐ．ｒａ２９－ｒａ２９を参照されたい）、並びに２）ＥＧＦＲ及びＰＩ３Ｋは、他のキナーゼを標的とする場合、腫瘍適応において相互的な役割を果たす、という中心となる前提によって推し進められている。抗ＥＧＦＲ治療は、ＨＮＳＣＣにおけるＰＩ３Ｋα阻害に対する獲得耐性及び内因性耐性を逆転させることが示されている（例えば、Ｅｌｋａｂｅｔｓ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１５．２７（４）：ｐ．５３３－５４６を参照されたい）。ＡＸＬは、ＥＧＦＲと相互作用してＰＬＣγ及びＰＫＣを活性化し、ＰＩ３Ｋ非依存的な様式でｍＴＯＲの活性化をもたらすことが示された。
したがって、本開示は、がんの治療に好適なＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ酵素の低分子阻害剤である式Ｉの化合物を提供する。
式Ｉの化合物は、置換ベンジルアミノ化合物であり、類似の非置換ベンジルアミノ化合物又は類似のフェニルアミノ化合物を上回る利点を有し得る。例えば、式Ｉの化合物は、類似の非置換ベンジルアミノ化合物又は類似のフェニルアミノ化合物と比較して、ｐＨ７．４水性緩衝液への可溶性の増加、模擬腸液（ＳＩＦ）への可溶性の増加、及び模擬胃液（ＳＧＦ）への可溶性の増加のうちの１つ以上から選択される特性を有し得る。上記の培地への可溶性の増加は、ヒト対象などの生物学的系におけるバイオアベイラビリティの増加の指標となり得る。更に、バイオアベイラビリティの増加は、より可溶性の低い活性薬学的成分（ＡＰＩ）の必要とされる用量と比較して、より少ない用量の同等の生物学的活性を可能にし得る。
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントを含み、
式中、
環Ａが、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールから選択され、
Ｘが、Ｎ又はＣ－Ｒ５であり、
Ｒ１ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂが、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換されるか、
又はＲ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル若しくは３～７員のヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環式環を形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択されるか、
又は１つのＲ２置換基及びＲ１ｂが、Ｒ２が結合しているフェニル基及びＲ１ｂが結合している炭素原子と一緒になって、一般構造
を有する二環式基を形成し、環Ｂが、Ｃ３－７シクロアルキル若しくは４～７員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯＲ’、ＮＲ’ＳＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、及びＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択され、Ｃ１－６アルキル、ヘーターシクロアルキル、及びヘテロアリールが、各々、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換されるか、
又は２つのＲ３置換基が、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロシクロアルキル、縮合二環式シクロアルキル、縮合二環式アリール、若しくは縮合二環式ヘテロアリールを形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
各Ｒ４が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、及びＯＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ５が、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ’が、独立して、水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
各Ｒ”が、独立して、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、オキソ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍ、ｎ、及びｐが、各々、０～４から選択される整数である。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物又は塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を含む。
別の態様では、本開示は、生物学的試料においてＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ酵素の活性を調節する方法を含み、当該方法が、生物学的試料を、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物と接触させることを含む。
別の態様では、本開示は、対象におけるＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ媒介性疾患を防止又は治療する方法を含み、当該方法が、対象に、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物を投与することを含む。
この態様の一実施形態では、ＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ媒介性疾患は、がんである。
ヒト扁平上皮頭頸部がんモデルＣＡＬ－３３に対する、試験群の平均腫瘍負荷についての、２５ｍｇ／Ｋｇ、５０ｍｇ／Ｋｇ、及び１００ｍｇ／Ｋｇでの化合物２Ｒ対対照の治療指標研究を示す折れ線グラフである。 ヒト扁平上皮頭頸部がんモデルＣＡＬ－２７に対する、試験群の平均腫瘍負荷についての、１０ｍｇ／Ｋｇ及び１００ｍｇ／Ｋｇでの化合物２Ｒ対対照の治療指標研究を示す折れ線グラフである。 ヒトトリプルネガティブ乳がんモデルＨＣＣ－７０に対する、試験群の平均腫瘍負荷についての、１００ｍｇ／Ｋｇでの化合物２Ｒ対対照の効力研究を示す折れ線グラフである。
本開示は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における新生物、腫瘍、若しくはがん、及び／又は転移の確立の防止、治療、低減、阻害、又は制御のための方法を提供する。
本開示の目的では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，９８ｔｈ Ｅｄ．に従って同定される。加えて、有機化学の一般原理は、それらの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ．，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：２００６、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，７ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２０１５に記載されている。
定義
本明細書で使用される場合、「約」は、値の測定又は決定方法、すなわち、測定システムの限界に部分的に依存する、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差範囲内であることを意味する。例えば、「約」は、当該技術分野における慣例に従って、１以内の又は１より大きい標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」は、最大２０％の範囲を意味し得る。本出願及び特許請求の範囲において特定の値が提供される場合、別段の記載がない限り、「約」の意味は、その特定の値の許容誤差範囲内であるとみなすべきである。
本明細書で使用される場合、「有効量」は、治療される患者に治療効果を付与するために必要な量として定義され、典型的には、患者の年齢、表面積、体重、及び状態に基づいて決定される。動物及びヒトに対する投与量の相互関係（体表面積１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）に記載されている。体表面積は、患者の身長及び体重からおよそで決定され得る。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）を参照されたい。本明細書で使用される場合、「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、標的患者（例えば、哺乳動物）において生理学的に忍容性である、本開示の化合物の任意の塩（例えば、酸又は塩基との反応によって得られる）を指す。本開示の化合物の塩は、無機又は有機の酸及び塩基に由来し得る。酸の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本開示の化合物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製に用いられ得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」としては、当業者に既知であろうように、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香料、染料、そのような材料、及びそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照されたい）。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」としては、活性成分と組み合わせた場合、成分が、生物学的活性を保持することを可能にし、対象の免疫系と非反応性である任意の材料が挙げられ、生理学的に適合性であり、非毒性であり、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の作用機序を妨げない、任意及び全ての溶媒、希釈剤、担体、分散媒、コーティング、抗菌剤、及び抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤などを挙げることができる。好ましくは、薬学的に許容される賦形剤は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄、又は表皮投与（例えば、注射又は注入による）に好適である。投与経路に応じて、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物を不活性化し得る酸の作用及び他の天然条件から化合物を保護するための材料でコーティングされ得る。薬学的に許容される賦形剤は、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射可能溶液又は分散液を即時調製するための滅菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で既知である。任意の従来の媒体又は薬剤が活性化合物と適合性のない場合を除いて、本開示の薬学的組成物におけるそれらの使用が企図される。補助的な活性化合物も組成物に組み入れることができる。
「安定的又は化学的に実現可能な」という語句は、本明細書で使用される場合、製造、検出、並びに好ましくは回収、精製、及び本明細書に開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変更されない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、水分又は他の化学反応性条件の不在下で、４０℃以下の温度で維持される場合、実質的に変化しない化合物である。
本開示の治療方法は、安全かつ有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むことが意図される。好ましい対象としては、患者のがん及び／又はがん転移の治療及び／又は防止に有益であり得る、免疫応答の増強を必要とするヒト患者が挙げられる。本方法は、Ｔ細胞媒介性免疫応答を強化することによって治療することができる障害を有するヒト患者の治療に特に好適である。特定の実施形態では、本方法は、インビボでのがん細胞の治療に特に好適である。
「など」は、「などであるが、これに限定されるものではない」と同じ意味を有する。同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、「含むが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含むがこれらに限定されない」と同じ意味を有する。
「腫瘍」、「がん」及び「新生物」という用語は、互換的に使用され、その成長、増殖又は生存が正常な対応する細胞の成長、増殖、又は生存性を上回る細胞又は細胞集団、例えば、細胞増殖性又は分化性障害を指す。典型的には、成長が制御されないことである。「悪性腫瘍」という用語は、近傍組織への侵入を指す。「転移」という用語は、対象内の他の部位、位置、又は領域への、腫瘍、がん、又は新生物の拡散又は散在を指し、その部位、位置、又は領域は、原発腫瘍又はがんとは異なる。
本明細書で使用される場合、「アルキル」基は、１～１２個（例えば、１～８、１～６、又は１～４つ）の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、又は２－エチルヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」基は、２～８つ（例えば、２～１２、２～６、又は２～４つ）の炭素原子と、少なくとも１つの二重結合とを含有する、脂肪族炭素基を指す。アルキル基のように、アルケニル基は、直線又は分枝状であり得る。アルケニル基の例としては、限定されないが、アリル、イソプレニル、２－ブテニル、及び２－ヘキセニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」基は、２～８つ（例えば、２～１２、２～６、又は２～４つ）の炭素原子を含有し、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を指す。アルキニル基は、直線状又は分枝状であり得る。アルキニル基の例としては、限定されないが、プロパルギル及びブチニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」基は、２つの結合点に同時に接続する二価のアルキル基を指し、アルキレン単位が、アルキル部分の同じ炭素又は２つの異なる炭素上で二価であり得る。アルキレン基の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレン、並びに－ＣＨ２（ＣＨ２）－（１，１－エチレン）及び－ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）－（１，２－プロピレン）などの分枝構造である。
本明細書で使用される場合、「アリール」基は、系の全ての環が芳香族であり、環にヘテロ原子を含有しない、単環式、二環式、又は三環式環系を指す。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びテトラセニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「炭素環」又は「カルボシクリル」基は、環構造にヘテロ原子を含有しない単環式、二環式、又は三環式（縮合又は架橋）炭化水素環系を指し、系の環のうちの少なくとも１つが、非芳香族であり、完全に飽和又は部分的に不飽和であり得る。「炭素環」又は「カルボシクリル」という用語は、「シクロアルキル」基及び「シクロアルケニル」基を包含し、それらの各々が、以下に記載される。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」基は、３～２０個（例えば、５～１０個）の炭素原子の飽和炭素環式単環式、二環式、又は三環式（縮合又は架橋）環系を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュービル（ｃｕｂｙｌ）、オクタヒドロ－インデニル、デカヒドロ－ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、又は（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、３～２０個（例えば、４～８つ）の炭素原子の非芳香族炭素環式単環式、二環式、又は三環式（縮合又は架橋）環系を指し、系の少なくとも１つの環が、１つ以上の二重結合を有する。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニル、１，４－シクロヘキサ－ジ－エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ－インデニル、オクタヒドロ－ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、又はビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「複素環」及び「ヘテロシクリル」という用語は、互換的に使用され、環構造に少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、完全に飽和又は部分的に不飽和であり得る単環式、二環式、又は三環式（縮合又は架橋）非芳香族炭化水素環系を指す。「複素環」及び「ヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロシクロアルキル」基及び「ヘテロシクロアルケニル」基を包含し、それらの各々が、以下に記載される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、環原子のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はそれらの組み合わせ）である、３～２０員の単環式、二環式、又は三環式（縮合又は架橋）（例えば、５～１０員の）飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４－ジオキソラニル、１，４－ジチアニル、１，３－ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル（ｏｃｔａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネイル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、２－オキサ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６－ジオキサ－トリシクロ［３．３．１．０．３．７］ノニルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書で使用される場合、環原子のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はそれらの組み合わせ）であり、環構造のうちの少なくとも１つが１つ以上の二重結合を有する、３～２０員の単環式、二環式、又は三環式（縮合又は架橋）（例えば、５～１０員の）非芳香族環構造を指す。
「ヘテロアリール」基は、本明細書で使用される場合、環原子のうちの１つ以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はそれらの組み合わせ）であり、単環式環系が芳香族であるか、又は二環式若しくは三環式環系における環のうちの少なくとも１つが芳香族である、４～１５個の環原子を有する単環式、二環式、又は三環式環系を指す。ヘテロアリール基としては、２～３つの環を有するベンゾ縮合環系が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、１つ又は２つの４～８員のヘテロシクロ脂肪族部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、又はイソキノリニル）が挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ－インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ－キノリジル、ベンゾ－１，２，５－チアジアゾリル、又は１，８－ナフチリジルである。
限定されないが、単環式ヘテロアリールとしては、フリル、チオフェニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、タゾリル（ｔｈａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、２Ｈ－ピラニル、４－Ｈ－プラニル（ｐｒａｎｙｌ）、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、又は１，３，５－トリアジルが挙げられる。
限定されないが、二環式ヘテロアリールとしては、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベキソ（ｂｅｘｏ）［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダジル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ－キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１，８－ナフチリジル、又はプテリジルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「環式部分」及び「環式基」は、環式脂肪族、複素環式脂肪族、アリール、又はヘテロアリールを含む単環式、二環式、及び三環式環系を指し、それらの各々が、先に定義されている。
本明細書で使用される場合、「架橋二環式環系」は、環が架橋されている二環式複素環式脂肪族環系又は二環式脂肪族環系を指す。架橋二環式環系の例としては、限定されないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１－アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、及び２，６－ジオキサ－トリシクロ［３．３．１．０．３．７］ノニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」基は、「アルキル」が先に定義されているアルキル－Ｏ－基を指す。
本明細書で使用される場合、「カルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、＝Ｏを指す。
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
本明細書で使用される場合、「エステル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｗを指し、Ｗが、例えば、アルキル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルである。
本明細書に記載の本開示の化合物は、任意選択的に、本明細書に一般に示されるような、又は本開示の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるような、１つ以上の置換基で置換され得る。
「任意選択的に置換された」という語句は、「置換又は非置換」という語句と互換的に使用される。本明細書に記載の本開示の化合物は、任意選択的に、本開示の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるような１つ以上の置換基で置換され得る。
一般に、「置換された」という用語は、「任意選択的に」という用語が先行しているかどうかにかかわらず、所与の構造の水素ラジカルを特定の置換基のラジカルで置き換えることを指す。別段の指示がない限り、任意選択的に置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所与の構造の２つ以上の位置が、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合して、スピロ二環式環系を形成し得、例えば、両方の環が、１つの共通の原子を共有する。当業者が認識するであろうように、本開示によって想定される置換基の組み合わせは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成を生じる組み合わせである。
本明細書で使用される場合、状態について言及する場合の「治療する」は、（１）状態若しくは状態の生物学的徴候のうちの１つ以上を改善若しくは防止すること、（２）（ａ）状態に至るか、若しくはその原因である生物学的カスケードにおける１つ以上の点、若しくは（ｂ）状態の生物学的徴候のうちの１つ以上を妨げること、（３）状態に関連付けられる症状若しくは効果のうちの１つ以上を緩和すること、又は（４）状態若しくは状態の生物学的徴候のうちの１つ以上の進行を遅らせることを意味する。当業者は、「防止」が絶対的な用語ではないことを理解するであろう。医薬において、「防止」は、状態若しくはその生物学的徴候の可能性若しくは重症度を実質的に減少させるか、又はそのような状態若しくはその生物学的徴候の開始を遅らせる、薬物の予防的投与を指すことが理解される。
更に、別段の記載がない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体に富む（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）原子の存在のみ異なる化合物を含むことを意味する。本開示の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７０、１８０、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体が挙げられる。
先述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本開示の化合物及び当該化合物の薬学的に許容される塩は、本開示の範囲内である。本開示の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化水素（３Ｈ）及び炭素－１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能のために特に好ましい。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、１２５ｌ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放出コンピュータ断層撮影）において特に有用であり、これらは全て、脳撮像において有用である。更に、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は投薬量要件の低減から生じるある特定の治療上の利点を提供することができ、いくつかの状況において好ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物は、一般に、以下のスキーム及び／又は実施例で開示される手順を行い、容易に入手可能な同位体標識試薬に非同位体標識試薬を置換することによって調製され得る。
別段の記載がない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学的（又は立体配座））形態を含むことを意味する。「異性体」とは、同一の組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物、例えば（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）立体構造異性体を指す。構造的差異は、構成（幾何異性体）又は偏光平面を回転させることができること（立体異性体）であり得、例えば、各不斉中心のＲ及びＳ構成である。本開示の化合物は、キラル中心とも称される１つ以上の不斉中心を含有し得、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは他の立体異性体形態として、又はそれらの混合物として存在し得る。それらの混合物を含む全てのそのような異性体形態は、本開示内に含まれる。キラル中心はまた、アルキル基などの置換基に存在し得る。
本開示の化合物又は本明細書に示される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、構造は、任意の立体異性体及びそれらの全ての混合物を包含することが意図される。したがって、１つ以上のキラル中心を含有する本開示の化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーに富む混合物、又はエナンチオマー的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
１つ以上の不斉中心を含有する本開示の化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分解され得る。例えば、そのような分解は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体、若しくは他の誘導体の形成、（２）例えば、酵素的酸化若しくは還元による、立体異性体特異的試薬との選択的応答、又は（３）キラル環境、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上、若しくはキラル溶媒の存在下における、ガス－液体若しくは液体クロマトグラフィーによって行われ得る。当業者は、所望の立体異性体が上記の分離手順のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離するために更なるステップが必要であることを理解するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、若しくは溶媒を使用した不斉合成によって、又は不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方に変換することによって合成され得る。
別段の記載がない限り、本開示の化合物の全ての互変異性形態は、本開示の範囲内である。
本明細書に開示される任意の数値範囲は、別段の指定がない限り、上限及び下限並びに各介在値を包含する。実施例において又は別段で示されている場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲において使用される数値（例えば、成分の量、反応条件を表す数値）は、「約」という用語によって修飾される。したがって、反意が示されない限り、そのような数値は、取得しようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとする試みとしてではなく、各数値パラメータは、有効桁の数及び通常の四捨五入技術に照らして解釈されるべきである。
開示された主題の範囲を示す数値パラメータは近似値であるが、実施例に記載された数値はできるだけ正確に報告される。しかしながら、任意の数値には、それぞれの試験測定値に見出される標準偏差から必ず生じる特定の誤差が含有される。
別段で定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語の意味は、開示される主題が属する当業者に一般に理解されるものである。
実施形態
一態様では、本開示は、式Ｉの化合物
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントを含み、式中、
環Ａが、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリールから選択され、
Ｘが、Ｎ又はＣ－Ｒ５であり、
Ｒ１ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂが、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換されるか、
又はＲ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル若しくは３～７員のヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環式環を形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択されるか、
又は１つのＲ２置換基及びＲ１ｂが、Ｒ２が結合しているフェニル基及びＲ１ｂが結合している炭素原子と一緒になって、一般構造
を有する二環式基を形成し、環Ｂが、Ｃ３－７シクロアルキル若しくは４～７員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯＲ’、ＮＲ’ＳＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、及びＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択され、Ｃ１－６アルキル、ヘーターシクロアルキル、及びヘテロアリールが、各々、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換されるか、
又は２つのＲ３置換基が、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロシクロアルキル、縮合二環式シクロアルキル、縮合二環式アリール、若しくは縮合二環式ヘテロアリールを形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
各Ｒ４が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、及びＯＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ５が、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ’が、独立して、水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
各Ｒ”が、独立して、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、オキソ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍ、ｎ、及びｐが、各々、０～４から選択される整数である。
一実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ１－６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ハロ、ＣＮ、又はＮＯ２であり、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２で置換される。
別の実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ハロ、又はＣＮであり、各Ｃ１－６アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ＯＣ１－６アルキル、ＯＨ、ハロ、又はＣＮで置換される。
更なる実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＯＨ、ハロ、又はＣＮであり、各Ｃ１－６アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ＯＨ、ＣＮ、又はハロで置換される。
なお更なる実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、又はＣＮである。
なお更なる実施形態では、Ｒ１ｂは、メチル、ＣＮ、又はＣＨ２ＯＨである。
別の実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル又は３～７員のヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環式環を形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２で置換され、各Ｃ１－６アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、アルコキシ、ＣＮ、又はＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換される。
別の実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル又は３～７員のヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環式環を形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、オキソ、ＯＨ、ハロ、又はＣＮで置換される。
更なる実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル又は３～７員のヘテロシクロアルキルから選択される非置換のスピロ環式環を形成する。
なお更なる実施形態では、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、
を形成する。
別の実施形態では、各Ｒ２置換基は、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。
更なる実施形態では、各Ｒ２置換基は、独立して、ハロ及びＯＨから選択される。
一実施形態では、ｎは、０又は１である。
更なる実施形態では、ｎは、０である。
一実施形態では、１つのＲ２置換基及びＲ１ｂは、Ｒ２が結合しているフェニル基及びＲ１ｂが結合している炭素原子と一緒になって、一般構造
を有する二環式基を形成し、環Ｂが、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～７員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、又はＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
一実施形態では、環Ｂは、Ｃ４－６シクロアルキル又は４～６員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、又はＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
更なる実施形態では、環Ｂは、Ｃ４－５シクロアルキル又は５員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ＯＨで置換される。
別の実施形態では、一般構造
は、
から選択される。
一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＳＯ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯＮＨ２、ＳＯＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、各Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、各々、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される。
別の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、各Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、各々、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される。
一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、各Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、各々、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される。
別の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）から選択され、各Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、各々、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される。
更なる実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１－６アルキル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）から選択され、各Ｃ１－６アルキル、トリアゾリル、及びオキサジアゾリルが、各々、任意選択的にかつ独立して、オキソ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
なお更なる実施形態では、各Ｒ３置換基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、メトキシ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
から選択される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントであり、
式中、各Ｘ’が、独立して、ＣＨ、Ｃ－Ｒ３、又はＮである。
一実施形態では、環
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、又はトリアジルであり、任意選択的にＲ３によって置換される。
更なる実施形態では、環
は、
である。
一実施形態では、ｐは、０、１、又は２である。
更なる実施形態では、ｐ、１又は２である。
別の更なる実施形態では、環
は、
から選択される。
一実施形態では、２つのＲ３置換基は、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロアリールを形成し、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される。
更なる実施形態では、２つのＲ３置換基は、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロアリールを形成し、任意選択的にかつ独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
なお更なる実施形態では、２つのＲ３置換基は、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロアリールを形成し、任意選択的にかつ独立して、Ｃ１－６アルキル、オキソ、及びＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントであり、
式中、
環Ｃが、フェニル、５～６員のヘテロアリール、又は５～６員の複素環式環であり、
Ｘ’が、ＣＨ、Ｃ－Ｒ”、又はＮである。
一実施形態では、式Ｉｂの環Ｃは、フェニル環である。
一実施形態では、式Ｉｂの環Ｃは、５員のヘテロアリール又は５員の複素環式環である。
更なる実施形態では、式Ｉｂの環Ｃは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、ヒドロフラン、ジヒドロフラン、ヒドロピロール、ジヒドロピロール、ヒドロイミダゾール、ジヒドロイミダゾール、ヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、又は
である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ－１、式Ｉｃ－２、又は式Ｉｃ－３の化合物：
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントであり、
式中、各Ｘ’が、独立して、ＣＨ又はＮである。
別の実施形態では、式Ｉｃ－１の環
は、
である。
別の実施形態では、式Ｉｃ－２の環
は、
である。
別の実施形態では、式Ｉｃ－３の環
は、
である。
更なる実施形態では、環Ａは、
から選択される二環式基である。
一実施形態では、ｍは、０である。
別の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
別の実施形態では、Ｘは、Ｃ－Ｈ又はＣ－ＣＮである。
更なる実施形態では、Ｘは、Ｃ－ＣＮである。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ－１、Ｉｃ－２、若しくはＩｃ－３の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を含む。
別の態様では、本開示は、生物学的試料においてＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ酵素の活性を調節する方法を含み、当該方法が、生物学的試料を、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物と接触させることを含む。
別の態様では、本開示は、対象におけるＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ媒介性疾患を防止又は治療する方法を含み、当該方法が、対象に、本明細書に記載の化合物、塩、又は組成物を投与することを含む。
一実施形態では、ＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ媒介性疾患は、がんである。
更なる実施形態では、がんは、新生物、巨細胞型及び紡錘細胞型がん；小細胞がん；乳頭がん；扁平上皮がん；リンパ上皮がん；基底細胞がん；毛母がん；移行細胞がん；乳頭状移行細胞がん；腺がん、ガストリノーマ、胆管がん、肝細胞がん；肝細胞がんと胆管がんとの組み合わせ、索状腺がん、腺様嚢胞がん；腺腫性ポリープにおける腺がん；腺がん、家族性大腸ポリポーシス、固形がん；カルチノイド腫瘍、細気管支肺胞腺がん、乳頭腺がん、嫌色素性がん；好酸性がん；好酸性腺がん、好塩基性がん；明細胞腺がん、顆粒細胞がん；濾胞性腺がん、乳頭状及び濾胞性腺がん、非被包性硬化がん；副腎皮質がん；類内膜がん；皮膚付属器がん；アポクリン腺がん、脂腺腺がん、耳垢腺がん、粘表皮がん；嚢胞腺がん、乳頭状嚢胞腺がん、乳頭状漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、粘液性腺がん、印環細胞がん；浸潤性乳管がん；髄様がん；小葉がん；炎症性がん；パジェット病、乳房；腺房細胞がん；腺扁平上皮がん；扁平上皮化生を伴う腺がん、胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、莢膜細胞種、顆粒膜細胞腫瘍、アンドロブラストーマ、セルトリ細胞がん；ライディッヒ細胞腫瘍、脂質細胞腫瘍、パラガングリオーマ、乳房外パラガングリオーマ、褐色細胞腫、血管球血管肉腫、無色素性メラノーマ；表在拡大型メラノーマ；巨大色素性母斑におけるメラノーマ；類上皮細胞メラノーマ；青色母斑、肉腫；線維肉腫、線維性組織球腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、肺胞横紋筋肉腫、間質肉腫；混合腫瘍；混合ミュラー腫瘍；腎芽腫、肝芽腫、がん肉腫、間葉腫、ブレンナー腫瘍、葉状腫瘍、滑膜肉腫；中皮腫、未分化胚細胞腫、胎児性がん；奇形腫、卵巣甲状腺腫、絨毛がん、中腎腫（ｍｅｓｏｎｅｐｈｒｏｍａ）、血管肉腫、血管内皮腫、カポジ肉腫；血管周皮細胞腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、軟骨肉腫、軟骨芽腫、間葉性軟骨肉腫、骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、エナメル上皮肉腫、エナメル芽腫、エナメル芽細胞性線維肉腫、松果腫、脊索腫、神経膠腫、上衣腫、星細胞腫、原形質星細胞腫、線維状星細胞腫、星芽腫、神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、乏突起芽腫、原始神経外胚葉、小脳肉腫；神経節芽腫、神経芽腫、網膜芽腫、嗅神経性腫瘍；髄膜腫、神経線維肉腫、神経鞘腫、顆粒細胞腫瘍、リンパ腫；ホジキン病；ホジキンの；傍肉芽腫、リンパ腫－小リンパ球性、リンパ腫－大細胞、びまん性；リンパ腫、濾胞性；菌状息肉症、他の特定の非ホジキンリンパ腫；組織球症、多発性骨髄腫、肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病、リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；並びに有毛細胞白血病から選択される。
なお更なる実施形態では、がんは、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、メラノーマ、頭頸部のがん腫、頭頸部がん、乳がん、皮膚がん、及び軟組織肉腫、並びに／又は他の形態のがんから選択される。
更に更なる実施形態では、がんは、乳がん、頭頸部のがん腫、頭頸部がん、及び皮膚がんから選択される。
一実施形態では、頭頸部がんは、扁平上皮頭頸部がんである。別の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
別の実施形態では、がんは、転移性又は悪性がんである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、表１に列挙される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントから選択される化合物である。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物又は塩は、６．８の模擬腸液ｐＨで測定して、式Ｘ又はＸ’の化合物よりも少なくとも０．５倍可溶性である可溶性を有し、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、及び環Ａが、式Ｉについて定義されるとおりである。
更なる実施形態では、化合物又は塩は、式Ｘ又はＸ’の化合物よりも少なくとも２倍可溶性である。
別の更なる実施形態では、化合物又は塩は、式Ｘ又はＸ’の化合物よりも少なくとも５倍可溶性である。
なお更なる実施形態では、化合物又は塩は、式Ｘ又はＸ’の化合物よりも少なくとも１０倍可溶性である。
一実施形態では、式Ｘの化合物は、比較化合物２であり、式Ｘ’の化合物は、比較化合物１又は比較化合物２である。
別の態様では、本開示は、式Ｉａ－１の化合物
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントを提供し、
式中、
各Ｘ’が、Ｎ、Ｃ－Ｒ３、又はＣＨであり、
Ｒ１ａが、Ｈ若しくはＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂが、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換されるか、
各Ｒ２が、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択されるか、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯＲ’、ＮＲ’ＳＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、及びＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択され、Ｃ１－６アルキル、ヘーターシクロアルキル、及びヘテロアリールが、各々、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換されるか、
各Ｒ４が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、及びＯＣ１－６アルキルから選択され、
各Ｒ’が、独立して、水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
各Ｒ”が、独立して、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、オキソ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｍ、ｎ、及びｐが、各々、０～４から選択される整数である。
一実施形態では、Ｒ１ａは、Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ１ｂは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、又はＣＮである。
更なる実施形態では、Ｒ１ｂは、メチル、ＣＮ、又はＣＨ２ＯＨである。
一実施形態では、各Ｒ２置換基は、独立して、ハロ及びＯＨから選択される。
別の実施形態では、ｎは、０である。
一実施形態では、各Ｒ３置換基は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、メトキシ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
から選択される。
一実施形態では、環
は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、又はトリアジルであり、任意選択的にＲ３によって置換される。
更なる実施形態では、環
は、
である。
一実施形態では、ｐは、１又は２である。
一実施形態では、式Ｉａ－１の化合物は、式Ｉａ－２の化合物である
別の実施形態では、式Ｉａ－２の環
は、
から選択される。
一実施形態では、ｍは、０である。
別の実施形態では、式Ｉａ－１の化合物は、化合物１、２、２Ｒ、２Ｓ、３～６、１１、１４～１６、２１、２２、２９～３３、３６、３７、４５、１０７～１１１、１１１Ｒ、１１１Ｓ、１１２、１１３、１１８、１３２～１３５、１３８、１４１、１４２、及び１４８から選択される化合物である。
一態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物又は塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を含む。
別の態様では、本開示は、生物学的試料においてＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ酵素を調節する方法を含み、当該方法が、生物学的試料を、本明細書に記載の化合物又は塩と接触させることを含む。
なお別の態様では、本開示は、対象におけるＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ媒介性疾患を防止又は治療する方法を含み、当該方法が、対象に、本明細書に記載の化合物又は塩を投与することを含む。
この態様の一実施形態では、ＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ媒介性疾患は、がんである。
別の実施形態では、がんは、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、メラノーマ、頭頸部のがん腫、頭頸部がん、皮膚がん、及び軟組織肉腫、並びに／又は他の形態のがんから選択される。
更なる実施形態では、がんは、転移性又は悪性がんである。
別の実施形態では、がんは、乳がん、頭頸部のがん腫、頭頸部がん、及び皮膚がんから選択される。
更なる実施形態では、頭頸部がんは、扁平上皮頭頸部がんである。
別の更なる実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物を提供し、
式Ｉの化合物が、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物と比較して、増加した可溶性を有し、
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、及び環Ａが、全て本明細書で定義される。
この態様の一実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、Ｃ１－６アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。なお更なる実施形態では、Ｒ１ａは、水素であり、Ｒ１ｂは、メチルである。
この態様の一実施形態では、式Ｉの化合物は、表１に列挙される化合物から選択される。この態様の更なる実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物２、２Ｒ、２Ｓ、８、１０、２２、４８、４８Ｒ、４８Ｓ、１１１、１１１Ｒ、及び１１１Ｓから選択される。この態様の更なる実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物２Ｒ、４８Ｒ、及び１１１Ｒから選択される。
この態様の一実施形態では、式Ｘ’の化合物は、以下の構造を有する比較化合物１又は比較化合物３である。
この態様の別の実施形態では、式Ｘの化合物は、以下の構造を有する比較化合物２である
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物よりも少なくとも０．５倍可溶性である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物よりも少なくとも２倍可溶性である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物よりも少なくとも５．０倍可溶性である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物よりも少なくとも１０倍可溶性である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物よりも少なくとも５０倍可溶性である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物よりも少なくとも１００倍可溶性である。
一実施形態では、式Ｉの化合物は、約ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中で、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物を上回る増加した可溶性を有する。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、模擬腸液（ＳＩＦ）中で、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物を上回る増加した可溶性を有する。
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、模擬胃液（ＳＧＦ）中で、式Ｘの化合物又は式Ｘ’の化合物を上回る増加した可溶性を有する。
薬学的に許容される塩、組成物、及び製剤
また、本開示のある特定の化合物は、治療のために自由な形態で、又は適切な場合、その薬学的に許容される誘導体（例えば、塩）として存在し得ることが理解されるであろう。本開示によれば、薬学的に許容される誘導体としては、限定されないが、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、又は、必要とする患者に投与されると、直接的に若しくは間接的に、本明細書に記載されていない化合物、若しくはその代謝産物若しくは残渣を提供することが可能である任意の他の付加物若しくは誘導体が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適である塩を指す。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に、薬学的に許容される塩について詳述している。本開示の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、若しくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルピオロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書に開示の化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水又は油に可溶性の又は分散性の生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される）が挙げられる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、治療又は予防有効量の化合物又は塩と、１つ以上の薬学的に適合性の（許容される）成分と、を含む、薬学的組成物として製剤化することができる。いくつかの態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的賦形剤との薬学的組成物が提供され、有効量の化合物又は塩が、哺乳動物への投与に好適な賦形剤と混和されている。好ましい態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、ヒトへの投与用に製剤化される。本開示は、それを必要とするヒト対象に投与するために製剤化された、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む製剤化組成物は、一般に、１つ以上の薬学的に適合性の（許容される）成分を含むであろう。
例示的な薬学的組成物又は非薬学的組成物は、典型的には、１つ以上の担体（滅菌液体、例えば、水、及び石油、動物、植物、又は合成由来の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む油）を含む。水は、薬学的組成物が静脈内に投与される場合、より典型的な担体である。生理食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液もまた、液体担体、特に注射可能溶液のための液体担体として用いることができる。好適な賦形剤としては、例えば、アミノ酸、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。必要に応じて、組成物は、湿潤剤若しくは乳化剤又はｐＨ緩衝剤を少量含有することができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出製剤などの形態をとることができる。好適な薬学的担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。そのような組成物は、典型的には、対象への適切な投与のための形態を提供するために、好適な量の担体と一緒に、治療有効量の精製形態の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するであろう。製剤は、投与様式に対応する。
薬学的に許容される担体又はビヒクルは、組成物が例えば錠剤又は粉末の形態であるように、粒子状であり得る。担体は、液体であり得、組成物は、例えば、経口シロップ、香味水、又は注射可能な液体である。
経口投与が意図される場合、組成物は、固体又は液体の形態であることが好ましく、半固体、半液体、懸濁液、及びゲルの形態が、本明細書で固体又は液体のいずれかとみなされる形態に含まれる。
経口投与のための固体組成物として、組成物は、散剤、粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、咀嚼剤、ウエハー（ｗａｆｅｒ）などの形態に製剤化することができる。そのような固体組成物は、典型的には、１つ以上の不活性希釈剤を含有する。更に、以下のうちの１つ以上が存在し得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、又はゼラチンなどの結合剤、デンプン、ラクトース、又はデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤、スクロース又はサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料などの香料、及び着色剤。
組成物は、カプセル、例えばゼラチンカプセルの形態である場合、上記の種類の材料に加えて、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、又は脂肪油などの液体担体を含有することができる。
組成物は、液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、乳濁液、又は懸濁液の形態であり得る。液体は、経口投与又は注射による送達に有用であり得る。経口投与を目的とする場合、組成物は、甘味剤、防腐剤、染料／着色剤、及び香味増強剤のうちの１つ以上を含むことができる。いくつかの態様では、組成物は粉末に製剤化され、最終使用者は経口投与のために水溶液中で粉末を混合する。（上記の）注射による投与のための組成物には、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、及び等張剤のうちの１つ以上も含まれ得る。
カプセルの組成物及び調製は、当技術分野で周知である。例えば、カプセルは、ゼラチン（例えば、Ａ型、Ｂ型）、カラギーナン（例えば、カッパ、イオタ、ラムダ）、及び／又は修飾セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート）、及び任意選択的に１つ以上の賦形剤、例えば、油（例えば、魚油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油、ココナッツ油、トリグリセリド、ジグリセリド、及びモノグリセリド）、可塑剤（例えば、グリセロール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、クエン酸、クエン酸エステル、例えば、トリエチルクエン酸、ポリアルアルコール）、共溶媒（例えば、トリアセチン、プロピレンカーボネート、乳酸エチル、プロピレングリコール、オレイン酸、ジメチルイソソルビド、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル）、界面活性剤、緩衝剤、滑沢剤、保湿剤、防腐剤、着色剤、並びに香料から調製され得る。カプセルは、硬質又は軟質であり得る。硬質カプセルの例には、ＣｏｎｉＳｎａｐ（登録商標）、ＤＲｃａｐｓ（登録商標）、ＯｃｅａｎＣａｐｓ（登録商標）、Ｐｅａｒｌｃａｐｓ（登録商標）、Ｐｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）、ＤＵＯＣＡＰ（登録商標）、Ｖｃａｐｓ（登録商標）、及びＶｃａｐｓ（登録商標）が含まれる。更に、カプセルは、Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標）から入手可能である。硬質カプセルは、例えば、２つの伸縮性のカプセルの半分を形成し、半分のうちの１つを式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む充填物で充填し、カプセルの半分を一緒に密封することによって調製され得る。充填は、乾燥散剤、粒剤、懸濁液、又は液体などの任意の好適な形態であり得る。軟質カプセルの例には、ＳＧｃａｐｓ（登録商標）などのソフトゼラチン（ソフトゲル又はソフトエラスティックとも呼ばれる）カプセルが含まれる。軟質カプセルは、例えば、回転ダイ、プレート、往復運動ダイ、又はＡｃｃｏｇｅｌ（登録商標）機械方法によって調製され得る。実施形態では、カプセルは、液体が充填された硬質カプセル又は軟質ゼラチンカプセルであり得る。
錠剤は、任意選択的に１つ以上の副成分とともに、圧縮又は成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、任意選択的に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意選択的に、持続放出、延長放出、遅延放出、又は制御放出を提供するようにコーティング又はスコアリングすることができることができる。限定されないが、そのような持続放出、延長放出、遅延放出、又は制御放出組成物を製剤化する方法は、当技術分野で既知であり、米国特許第４，３６９，１７４号、同第４，８４２，８６６号、及びそれらの中で引用される参照文献を含む、発行された米国特許に開示されている。コーティング、例えば、腸溶性コーティングは、化合物を腸に送達するために使用することができる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号、同第５，２１７，７２０号、同第６，５６９，４５７号、及びその中で引用されている参考文献を参照されたい）。錠剤に加えて、持続放出、延長放出、遅延放出又は制御放出を提供するために、カプセル、粒剤、及びゲルキャップ剤（ｇｅｌ－ｃａｐｓ）などの他の剤形を製剤化することができる。
一実施形態では、薬学的組成物は、非経口投与用に製剤化される。非経口投与に好適な薬学的組成物の例には、各々が例えば抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び／又は製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性滅菌注射液及び非水性滅菌注射液、並びに各々が例えば懸濁剤及び／又は増粘剤を含有する、水性滅菌懸濁液及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封アンプル又はバイアル中に提供することができ、使用直前に、水などの無菌液体担体の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存することができる。一実施形態では、薬学的組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。薬学的に許容される賦形剤は、それ自体が治療剤ではなく、患者への治療剤の送達のための担体、希釈剤、助剤、結合剤、及び／又はビヒクルとして使用されるか、あるいは、その取り扱い若しくは貯蔵特性を改善するため、又は化合物若しくは薬学的組成物を投与のための単位剤形へと形成を可能にするか若しくはその形成を促進するために薬学的組成物に添加される、任意の物質であり得る。薬学的に許容される賦形剤は、医薬分野で既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１．ｓｕｐ．ｓｔ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２００５）に開示されている。当業者に既知であるように、薬学的に許容される賦形剤は、様々な機能を提供することができ、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、香料、及び甘味料として記載され得る。薬学的に許容される賦形剤の例には、限定されないが、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、及び／又はポリ無水物、並びに（２２）医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質が含まれる。
薬学的組成物を調製する際に使用される材料は、使用される量において無毒であり得る。薬学的組成物中の活性成分の最適な投与量が様々な要因に依存することは、当業者には明らかであろう。関連する要因としては、限定されないが、動物の種類（例えば、ヒト）、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の特定の形態、投与様式、用いられる組成物、及び治療される疾患又は状態の重症度が挙げられる。
原料化学物質として化合物を投与することに加えて、本開示の化合物は、化合物を薬学的に使用可能な調製物へと処置することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む好適な薬学的に許容される担体を含有する薬学的調製物の一部として投与され得る。調製物、特に、経口又は局所投与可能であり、かつ、投与のうちの１種として使用される調製物、例えば、錠剤、糖衣錠、緩徐放出性ロゼンジ剤及びカプセル、口すすぎ剤及び口洗浄剤、ゲル剤、液体懸濁液、ヘアリンス、ヘアゲル、シャンプー、及び直腸投与可能な製剤、例えば、坐剤、並びに静脈内注入、注射、局所又は経口投与による投与のための好適な溶液は、賦形剤とともに、約０．０１～９９パーセント、一実施形態では、約０．２５～７５パーセントの活性化合物を含有する。
本開示の薬学的組成物は、本開示の化合物の有益な効果を経験し得る任意の患者に投与され得る。そのような患者の中で最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒトであるが、本開示は、そのように限定されることを意図するものではない。他の患者としては、獣医動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
化合物及びその薬学的組成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、又は局所経路により得る。あるいは又は同時に、投与は、経口経路により得る。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康、及び体重、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度、並びに所望の効果の性質に依存するであろう。
本開示の薬学的調製物は、それ自体が既知である様式で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、又は凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と合わせ、必要に応じて好適な補助剤を添加した後、任意選択的に、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。
好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えば、ラクトース又はスクロース、マンニトール、又はソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びに結合剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドンを使用するデンプンペーストである。所望に応じて、崩壊剤、例えば、上記のデンプン、並びにカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを添加することができる。補助剤は、特に、流れ調節剤及び滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン若しくはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、必要に応じて、胃液に耐性のある好適なコーティングが提供されている。この目的のために、アラビア酸ガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択的に含有し得る、濃縮糖溶液を使用し得る。胃液に耐性のあるコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液が使用される。染料又は顔料を、例えば、同定のために、又は活性化合物の用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠コーティングに添加され得る。
経口的に使用することができる他の薬学的調製物には、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル、並びにゼラチンから作製された軟質密封カプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィット（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ）カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択的に安定剤と混合され得る、顆粒の形態の活性化合物を含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、一実施形態では、脂肪油又は液体パラフィンなどの好適な液体中に溶解又は懸濁される。更に、安定剤を添加し得る。
直腸で使用することができる可能な薬学的調製物には、例えば、１つ以上の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤が含まれる。好適な坐剤基剤は、例えば、天然若しくは合成のトリグリセリド、又はパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物と基剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。可能な塩基の材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、又はパラフィン炭化水素が含まれる。
非経口投与のための好適な製剤には、水溶性形態の活性化合物、例えば、水溶性の塩の水溶液、及びアルカリ性溶液が含まれる。更に、好適な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与し得る。好適な親油性溶媒又はビヒクルには、脂肪油、例えば、ゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はポリエチレングリコール－４００が含まれる。水性注射懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／又はデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
本開示の局所組成物は、一実施形態では、好適な担体の選択によって、油、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤などとして製剤化される。好適な担体には、植物油又は鉱物油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖脂肪又は油、動物性脂肪、及び高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が含まれる。担体は、活性成分が可溶性である担体であり得る。必要に応じて、乳化剤、安定剤、湿潤剤、及び抗酸化剤、並びに着色剤又は香料を付与する薬剤も含めることができる。更に、経皮浸透促進剤は、これらの局所製剤に用いることができる。そのような促進剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号及び同第４，４４４，７６２号（各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
軟膏剤は、アーモンド油などの植物油中の活性成分の溶液を温かい軟質パラフィンと混合し、混合物を冷却させることによって製剤化され得る。そのような軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンド油及び約７０重量％の白色軟質パラフィンを含むものである。ローション剤は、活性成分を、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどの好適な高分子量アルコール中に溶解することによって好都合に調製され得る。
当業者は、上記事項は、本開示の特定の好ましい実施形態の詳細な説明に過ぎないことを容易に理解するであろう。上記の組成物及び方法の様々な修正及び変更は、当該技術分野で利用可能な専門知識を使用して容易に達成することができ、本開示の範囲内である。
治療方法
本開示のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、がんを含むＰＩ３Ｋ及び／又はＥＧＦＲ活性の異常な発現に関連する様々な疾患又は状態を治療するための様々な条件及び治療用途の下で用いることができる。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて、対象毎に変動するであろう。本開示の化合物は、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、単位剤形に製剤化されることが好ましい。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、治療される患者にとって適切な薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本開示の化合物及び組成物の毎日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されるであろうことが理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食生活；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排泄速度；治療の持続時間；用いられる特定の化合物と併用又は同時に使用される薬物などの医学分野で周知の要因を含む、様々な要因に依存するであろう。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本開示の薬学的に許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、点滴、又はパッチによる）、口腔に、経口又は鼻スプレーなどとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当たり対象体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口又は非経口投与され得る。
経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤及び乳化剤、並びにそれらの混合物などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味剤、香料、及び香料剤などのアジュバントを含み得る。
注射可能な調製物、例えば、注射可能な滅菌水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。注射可能な滅菌製剤はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射可能な滅菌溶液、懸濁液、又はエマルションであり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でもとりわけ、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の刺激のない不揮発性油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通す濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解若しくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
本開示の化合物の効果を延長するために、多くの場合、皮下又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポ製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を閉じ込めることによって調製される。
直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔で融解し、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤又は担体と、本開示の化合物を混合することによって調製することができる、坐剤である。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天－－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにそれらの混合物などの、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤又は担体と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのそのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルとともに調製され得る。それらは、任意選択的に、不透明化剤を含有し得、また、任意選択的に遅延される様式で、腸管のある特定の部分において、活性成分のみを放出するか、又は優先的に活性成分を放出する組成のものであり得る。使用され得る埋め込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのそのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
また、活性化合物は、上記の１つ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御性コーティング、及び薬学的製剤分野で周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルとともに調製され得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混和され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースなどの錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、任意選択的に、不透明化剤を含有し得、また、任意選択的に遅延される様式で、腸管のある特定の部分において、活性成分のみを放出するか、又は優先的に活性成分を放出する組成のものであり得る。使用され得る埋め込み組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。
本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の必要な防腐剤又は緩衝液と混和される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本開示の範囲内であると企図される。加えて、本開示は、体への化合物の制御された送達を提供する追加の利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解又は分配することによって調製される。皮膚全体にわたる化合物の流出を増加させるために、吸収促進剤もまた使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
本開示は、固形がん又は非固形がんなどの新生物性疾患を治療するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「治療」には、新生物性疾患の予防、軽減、制御、及び／又は阻害が包含される。そのような疾患としては、肉腫、がん、腺がん、メラノーマ、骨髄腫、芽腫、神経膠腫、リンパ腫、又は白血病が挙げられる。例示的ながんとして、例えば、がん、肉腫、腺がん、メラノーマ、神経（芽腫、神経膠腫）、中皮腫、及び細網内皮系、リンパ、又は造血系の新生物性障害（例えば、骨髄腫、リンパ腫、又は白血病）が挙げられる。特定の態様では、新生物、腫瘍、又はがんとしては、肺腺がん、肺がん、びまん性若しくは間質性胃がん、結腸腺がん、前立腺腺がん、食道がん、乳がん、膵臓腺がん、卵巣腺がん、副腎の腺がん、子宮内膜の腺がん、又は子宮腺がん、及び頭頸部のがん腫が挙げられる。
新生物、腫瘍、及びがんには、良性、悪性、転移性、及び非転移性種が含まれ、任意の病期（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、若しくはＶ）又はグレード（Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３など）の新生物、腫瘍、若しくはがん、又は進行している、悪化している、安定した、若しくは寛解中の新生物、腫瘍、がん、若しくは転移が含まれる。本開示に従って治療され得るがんとしては、限定されないが、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸系、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮の細胞又は新生物が挙げられる。加えて、がんは、以下に限定されないが、具体的には以下の組織学的種類のものであり得る：新生物、悪性；がん；がん、未分化；巨細胞型及び紡錘細胞型がん；小細胞がん；乳頭がん；扁平上皮がん；リンパ上皮がん；基底細胞がん；毛母がん；移行細胞がん；乳頭状移行細胞がん；腺がん、ガストリノーマ、悪性；胆管がん、肝細胞がん；肝細胞がんと胆管がんとの組み合わせ、索状腺がん、腺様嚢胞がん；腺腫性ポリープにおける腺がん；腺がん、家族性大腸ポリポーシス、固形がん；カルチノイド腫瘍、悪性；細気管支肺胞腺がん、乳頭腺がん、嫌色素性がん；好酸性がん；好酸性腺がん、好塩基性がん；明細胞腺がん、顆粒細胞がん；濾胞性腺がん、乳頭状及び濾胞性腺がん、非被包性硬化がん；副腎皮質がん；類内膜がん；皮膚付属器がん；アポクリン腺がん、脂腺腺がん、耳垢腺がん、粘表皮がん；嚢胞腺がん、乳頭状嚢胞腺がん、乳頭状漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、粘液性腺がん、印環細胞がん；浸潤性乳管がん；髄様がん；小葉がん；炎症性がん；パジェット病、乳房；腺房細胞がん；腺扁平上皮がん；扁平上皮化生を伴う腺がん、胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、悪性；莢膜細胞種、悪性；顆粒膜細胞腫瘍、悪性；アンドロブラストーマ、悪性；セルトリ細胞がん；ライディッヒ細胞腫瘍、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；パラガングリオーマ、悪性；乳房外パラガングリオーマ、悪性；褐色細胞腫、血管球血管肉腫、悪性メラノーマ；無色素性メラノーマ；表在拡大型メラノーマ；巨大色素性母斑における悪性メラノーマ；類上皮細胞メラノーマ；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫、線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、肺胞横紋筋肉腫、間質肉腫；混合腫瘍；混合ミュラー腫瘍；腎芽腫、肝芽腫、がん肉腫、間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫、胎児性がん；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛がん、中腎腫、悪性；血管肉腫、血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周皮細胞腫、悪性；リンパ管肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、軟骨肉腫、軟骨芽腫、悪性；間葉性軟骨肉腫、骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル上皮肉腫、エナメル芽腫、悪性；エナメル芽細胞性線維肉腫、松果腫、悪性；脊索腫、神経膠腫、悪性；上衣腫、星細胞腫、原形質星細胞腫、線維状星細胞腫、星芽腫、神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、乏突起芽腫、原始神経外胚葉、小脳肉腫；神経節芽腫、神経芽腫、網膜芽腫、嗅神経性腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫、神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫瘍、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキンの；傍肉芽腫、悪性リンパ腫、小リンパ球性、悪性リンパ腫－大細胞、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉症、他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症、多発性骨髄腫、肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病、リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；並びに有毛細胞白血病。好ましくは、新生物性疾患は、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、メラノーマ、頭頸部のがん腫、頭頸部がん、皮膚がん、及び軟組織肉腫、並びに／又は他の形態のがんから選択されるがんと関連付けられる腫瘍であり得る。腫瘍は、転移性又は悪性腫瘍であり得る。
いくつかの実施形態では、治療される新生物性疾患は、膵臓がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、及び皮膚がんである。最も好ましくは、治療される新生物性疾患は、膵臓がん、結腸直腸がん、及び／又は頭頸部のがん腫である。
併用療法
本開示のいくつかの実施形態は、有効量の本開示の化合物、及び少なくとも１つの追加の治療剤（限定されないが、化学療法用の抗新生物剤、アポトーシス調節剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、及び抗炎症剤を含む）、及び／又は治療技術（例えば、外科的介入、及び／又は放射線療法）を投与するための方法を提供する。特定の実施形態では、追加の治療剤は、抗がん剤である。
本開示の方法での使用には、多くの好適な抗がん剤が企図される。実際、本開示は、限定されないが、多くの抗がん剤、例えば、アポトーシスを誘導する薬剤、ポリヌクレオチド（例えば、抗センス剤、リボザイム、ｓｉＲＮＡ）、ポリペプチド（例えば、酵素及び抗体）、生物学的模倣物、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗剤、ホルモン、白金化合物、モノクローナル又はポリクローナル抗体（例えば、抗がん剤、毒素、ディフェンシンとコンジュゲートされる抗体）、毒素、放射性核種、生物学的反応修飾物質（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α）及びインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍分化誘導薬（例えば、オールトランス－レチノイン酸）、遺伝子療法試薬（例えば、アンチセンス療法試薬及びヌクレオチド）、腫瘍ワクチン、血管新生阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＮＦ－КＢ調節剤、抗ＣＤＫ化合物、ＨＤＡＣ阻害剤などの投与を企図する。開示される化合物との共投与に好適な化学療法化合物及び抗がん療法の他の多くの例が、当業者に既知である。
特定の実施形態では、抗がん剤は、アポトーシスを誘導又は刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘導する薬剤としては、限定されないが、放射線（例えば、Ｘ線、γ線、紫外線）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連因子（例えば、ＴＮＦファミリー受容体タンパク質、ＴＮＦファミリーリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１又はＴＲＡＩＬ－Ｒ２に対する抗体）、キナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血管成長因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、及びＢｃｒ－Ａｂｌキナーゼ阻害剤（例えば、グリベック（ＧＬＥＥＶＥＣ）））、アンチセンス分子、抗体（例えば、ハーセプチン（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、リツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）、ゼバリン（ＺＥＶＡＬＩＮ）、及びアバスチン（ＡＶＡＳＴＩＮ））、抗エストロゲン（例えば、ラロキセン及びタロキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、及びコルチコステロイド）、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ－３９８、及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））、抗炎症薬（例えば、ブタゾリジン、デカドロン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ）、デルタゾン（ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール、デキソン（ＤＥＸＯＮＥ）、ヘキサドロール（ＨＥＸＡＤＲＯＬ）、ヒドロキシクロロキン、メチコルテン（ＭＥＴＩＣＯＲＴＥＮ）、オラデクソン（ＯＲＡＤＥＸＯＮ）、オラソン（ＯＲＡＳＯＮＥ）、オキシフェンブタゾン、ペディアプレッド（ＰＥＤＩＡＰＲＥＤ）、フェニルブタゾン、プラケニル（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、及びタンデアリル（ＴＡＮＤＥＡＲＩＬ））、及びがん化学療法薬（例えば、イリノテカン（カムプスター（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ））、ＣＰＴ－１１、フルダラビン（フルダラ（ＦＬＵＤＡＲＡ））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、ミロタルグ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ）、ＶＰ－１６、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、５－ＦＵ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、タキソテール（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、又はタキソール（ＴＡＸＯＬ））、細胞シグナル伝達分子、セラミド及びサイトカイン、スタウロスポリンなどが挙げられる。
なお他の実施形態では、本開示の組成物及び方法は、本開示の化合物、並びにアルキル化剤、代謝拮抗剤、及び天然物（例えば、ハーブ、並びに他の植物及び／又は動物由来の化合物）から選択される少なくとも１つの抗過剰増殖剤又は抗新生物剤を提供する。
本組成物及び方法での使用に好適なアルキル化剤には、１）ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ－サルコリシン）、及びクロラムブシル）、２）エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、３）アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、４）ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（メチル－ＣＣＮＵ）、及びストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））、並びに５）トリアゼン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ジメチルトリアゼノイミド－アゾレカルボキサミド））が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法での使用に好適な代謝拮抗剤には、１）葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））、２）ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル（５－フルオロウラシル、５－ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン、ＦｕｄＲ）、及びシタラビン（シトシンアラビノシド））、並びに３）プリン類似体（例えば、メルカプトプリン（６－メルカプトプリン、６－ＭＰ）、チオグアニン（６－チオグアニン、ＴＧ）、及びペントスタチン（２’－デオキシコホルマイシン））が含まれるが、これらに限定されない。
なお更なる実施形態では、本開示の組成物及び方法での使用に好適な化学療法剤としては、限定されないが、１）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン）、２）エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、３）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン、ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、及びマイトマイシン（マイトマイシンＣ））、４）酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、５）生物学的反応修飾因子（例えば、インターフェロンアルファ）、６）白金配位複合体（例えば、シスプラチン（シス－ＤＤＰ）及びカルボプラチン）、７）アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、８）置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、９）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎーメチルヒドラジン、ＭＩＨ）、１０）副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ）及びアミノグルテチミド）、１１）副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、１２）プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、及び酢酸メゲストロール）、１３）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール及びエチニルエストラジオール）、１４）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、１５）アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメステロン）、１６）抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、並びに１７）ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。
がん療法の背景で通常使用される任意の腫瘍溶解剤は、本開示の組成物及び方法での使用が見出される。例えば、米国食品医薬品局は、米国での使用が承認された腫瘍溶解剤の処方集を保持している。Ｕ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ．の国際的な対応機関は、同様の処方集を保持している。表２は、米国において使用が承認された例示的な抗新生物剤のリストを提供する。当業者は、米国において承認された全ての化学療法剤に必要な「製品標識」が、例示的な薬剤についての承認された適応症、投与情報、毒性データなどを記載していることを理解するであろう。
抗がん剤には、抗がん活性を有することが同定されている化合物が更に含まれる。例としては、限定されないが、３－ＡＰ、１２－Ｏ－テトラデカノイルホルボール－１３－酢酸塩、１７ＡＡＧ、８５２Ａ、ＡＢＩ－００７、ＡＢＲ－２１７６２０、ＡＢＴ－７５１、ＡＤＩ－ＰＥＧ２０、ＡＥ－９４１、ＡＧ－０１３７３６、ＡＧＲＯ１００、アラノシン、ＡＭＧ７０６、抗体Ｇ２５０、アンチネオプラストン、ＡＰ２３５７３、アパジコン、ＡＰＣ８０１５、アチプリモド、ＡＴＮ－１６１、アトラセンテン、アザシチジン、ＢＢ－１０９０１、ＢＣＸ－１７７７、ベバシズマブ、ＢＧ００００１、ビカルタミド、ＢＭＳ２４７５５０、ボルテゾミブ、ブリオスタチン－１、ブセレリン、カルシトリオール、ＣＣＩ－７７９、ＣＤＢ－２９１４、セフィキシム、セツキシマブ、ＣＧ００７０、シレンギチド、クロファラビン、コンブレタスタチンＡ４リン酸塩、ＣＰ－６７５，２０６、ＣＰ－７２４，７１４、ＣｐＧ７９０９、クルクミン、デシタビン、ＤＥＮＳＰＭ、ドキセルカルシフェロール、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、エクテナサイジン７４３、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ－５６９、エンザスタウリン、エルロチニブ、エクシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、フォテムスチン、ＦＲ９０１２２８、Ｇ１７ＤＴ、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン、グルフォスファミド、ＧＴＩ－２０４０、ヒストレリン、ＨＫＩ－２７２、ホモハリングトニン、ＨＳＰＰＣ－９６、ｈｕ１４．１８－インターロイキン－２融合タンパク質、ＨｕＭａｘ－ＣＤ４、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン－１２、ＩＰＩ－５０４、イロフルベン、イクサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、レスタウルチニブ、ロイプロリド、ＬＭＢ－９免疫毒素、ロナファルニブ、ルニリキシマブ、マホスファミド、ＭＢ０７１３３、ＭＤＸ－０１０、ＭＬＮ２７０４、モノクローナル抗体３Ｆ８、モノクローナル抗体Ｊ５９１、モテキサフィン、ＭＳ－２７５、ＭＶＡ－ＭＵＣ１－ＩＬ２、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノラトレキセド二塩酸塩、ノルバデックス、ＮＳ－９、Ｏ６－ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム、ＯＮＹＸ－０１５、オレゴボマブ、ＯＳＩ－７７４、パニツムマブ、パラプラチン、ＰＤ－０３２５９０１、ペメトレキセド、ＰＨＹ９０６、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピクサントロン、ＰＳ－３４１、ＰＳＣ８３３、ＰＸＤ１０１、ピラゾロアクリジン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＤ００１、ランピルナーゼ、レベッカマイシン類似体、ｒｈｕアンギオスタチンタンパク質、ｒｈｕＭａｂ２Ｃ４、ロシグリタゾン、ルビテカン、Ｓ－１、Ｓ－８１８４、サトラプラチン、ＳＢ－、１５９９２、ＳＧＮ－００１０、ＳＧＮ－４０、ソラフェニブ、ＳＲ３１７４７Ａ、ＳＴ１５７１、ＳＵ０１１２４８、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スラミン、タラボスタット、タランパネル、タリキダール、テムシロリムス、ＴＧＦａ－ＰＥ３８免疫毒素、サリドマイド、チマルファシン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ２８６、トラベクテジン、グルクロン酸トリメトレキサート、ＴｒｏＶａｘ、ＵＣＮ－１、バルプロ酸、ビンフルニン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ、ボロシキシマブ、ボリノスタット、ＶＸ－６８０、ＺＤ１８３９、ＺＤ６４７４、ジレウトン、並びにゾスキダル三塩酸塩が挙げられる。
抗がん剤及び他の治療剤のより詳細な説明については、当業者により、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ及びＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１０版、Ｅｄｓ．Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２を含むがこれらに限定されない、任意の数の取扱説明書が参照される。
本明細書に記載の活性薬剤の各々の量としては、併用投与されると凝集して治療上の利益を提供する、臨床的に関連する量であることが見出されている各薬剤の量を挙げることができる。例えば、追加の活性剤は、併用の臨床試験において研究される場合、有害作用を引き起こし、滴定され得る量で本開示の化合物とともに投与される組成物中で投与又は提供され得る。各場合において、併用は、別々に投与され得るか、又は単一の組成物中で製剤化され得る組成物中で提供され得、全体として併用が治療上有効である場合、個々に治療有効量で、又は併用の活性剤の一方又は両方が最適未満又は治療レベル未満で投与される場合のいずれかの量で投与され得る。
本開示は、本開示の化合物を放射線療法とともに投与するための方法を提供する。本開示は、治療用量の放射線を動物に送達するために使用される種類、量、又は送達及び投与システムによって限定されない。例えば、動物は、光子放射線療法、粒子線放射線療法、他の種類の放射線療法、及びそれらの組み合わせを受け得る。いくつかの実施形態では、放射線は、直線加速器を使用して動物に送達される。更に他の実施形態では、放射線は、ガンマナイフを使用して送達される。
放射線源は、動物の外部又は内部であり得る。外部放射線療法は最も一般的であり、例えば、線形加速器を使用して、高エネルギー放射線のビームを皮膚を通して腫瘍部位に導くことを伴う。放射線ビームは腫瘍部位に局在しているが、正常で健康な組織への曝露を避けることはほとんど不可能である。しかしながら、外部放射は、通常、動物によって十分に忍容されている。内部放射線療法は、（例えば、がん細胞結合リガンドに結合した粒子を使用して）がん細胞を特異的に標的化する送達システムの使用を含む、腫瘍部位又はその近くの体内にビーズ、ワイヤー、ペレット、カプセル、粒子などの放射線放出源を留置することを含む。そのような留置は、治療後に除去するか、又は不活性にして体内に放置することができる。内部放射線療法の種類としては、限定されないが、小線源治療、組織内照射、腔内照射、放射免疫療法などが挙げられる。
動物は、任意選択的に、放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内ヨードオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５－置換－４－ニトロイミダゾール、２Ｈ－イソインドールジオン、［［（２－ブロモエチル）－アミノ］メチル］－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ親和性低酸素選択的サイトトキシン、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジンオキシド、２－ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン－インターカレーター、５－チオトラゾール誘導体、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール、４，５－ニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサプライン、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（ハイパーセミア）など）、放射線防護剤（例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン（ＷＲ２７２１）、ＩＬ－１、ＩＬ－６など）を受け得る。放射線増感剤は、腫瘍細胞の死滅を増強する。放射線防護剤は、放射線の有害な影響から健康な組織を保護する。
放射線の用量が許容できない負の副作用なしに動物によって忍容される限り、任意の種類の放射線を動物に投与することができる。好適な種類の放射線療法には、例えば、電離性（電磁）放射線療法（例えば、Ｘ線又はγ線）又は粒子ビーム放射線療法（例えば、高い線エネルギー放射線）が含まれる。電離性放射線は、電離、すなわち、電子の獲得又は喪失を生成するのに十分なエネルギーを有する粒子又は光子を含む放射線として定義される（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＵ．Ｓ．５，７７０，５８１に記載される）。放射線の効果は、臨床医によって少なくとも部分的に制御することができる。一実施形態では、放射線の用量は、最大の標的細胞曝露及び毒性の低減のために分けられる。
一実施形態では、動物に投与される放射線の総用量は、約．０１グレイ（Ｇｙ）～約１００Ｇｙである。別の実施形態では、約１０Ｇｙ～約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、又は６０Ｇｙ）が治療過程にわたって投与される。いくつかの実施形態では、放射線の完全な用量は１日の経過にわたって投与することができるが、総用量は、理想的には分けられ、数日にわたって投与される。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約３日間、例えば、少なくとも５、７、１０、１４、１７、２１、２５、２８、３２、３５、３８、４２、４６、５２、又は５６日間（約１～８週間）の過程にわたって投与される。したがって、放射線の１日用量は、およそ１～５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１．５Ｇｙ、１．８Ｇｙ、２Ｇｙ、２．５Ｇｙ、２．８Ｇｙ、３Ｇｙ、３．２Ｇｙ、３．５Ｇｙ、３．８Ｇｙ、４Ｇｙ、４．２Ｇｙ、又は４．５Ｇｙ）、又は１～２Ｇｙ（例えば、１．５～２Ｇｙ）を含むであろう。１日の放射線量は、標的化される細胞の破壊を誘発するのに十分である必要がある。ある期間にわたって延長される場合、一実施形態では、放射線は毎日投与されず、それによって動物が休息することができ、療法の効果を実現する。例えば、放射線は、望ましくは、治療の各週において、５日間連続して投与され、２日間投与されず、それによって、週に２日間の休息を可能にする。しかしながら、放射線は、動物の応答及び任意の潜在的な副作用に応じて、１日／週、２日／週、３日／週、４日／週、５日／週、６日／週、又は７日／週全てで投与することができる。放射線療法は、治療期間の任意の時点で開始することができる。一実施形態では、放射線は、１週間又は２週間中に開始され、治療期間の残りの期間にわたって投与される。例えば、放射線は、例えば固形腫瘍を治療するために、６週間を含む治療期間の１～６週目又は２～６週目に投与される。あるいは、放射線は、５週間を含む治療期間の１～５週目又は２～５週目に投与される。しかしながら、これらの例示的な放射線療法の投与スケジュールは、本開示を限定することを意図しない。
抗菌治療剤はまた、本開示において治療剤として使用され得る。微生物の機能を死滅、阻害、又はその他では減衰させることができる任意の薬剤、及びそのような活性を有することが企図される任意の薬剤を使用され得る。抗菌剤としては、限定されないが、単独で又は組み合わせて使用される、天然及び合成の抗生物質、抗体、阻害タンパク質（例えば、ディフェンシン）、アンチセンス核酸、膜破壊剤などが挙げられる。実際には、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤などを含むが、これらに限定されない、任意の種類の抗生物質が使用され得る。
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物及び１つ以上の治療剤又は抗がん剤は、異なる周期、異なる持続時間、異なる濃度、異なる投与経路によるなどのうちの１つ以上の条件下で、動物に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、治療剤又は抗がん剤の前に、例えば、治療剤又は抗がん剤の投与の０．５、１、２、３、４、５、１０、１２、若しくは１８時間前、１、２、３、４、５、若しくは６日前、又は１、２、３、若しくは４週間前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、治療剤又は抗がん剤の後に、例えば、抗がん剤の投与の０．５、１、２、３、４、５、１０、１２、若しくは１８時間後、１、２、３、４、５、若しくは６日後、又は１、２、３、若しくは４週間後に投与される。いくつかの実施形態では、化合及び治療剤又は抗がん剤は、同時に投与されるが、異なるスケジュールで投与され、例えば、化合物は、毎日投与されるが、治療剤又は抗がん剤は、週に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は４週毎に１回投与される。他の実施形態では、化合物は週に１回投与され、治療剤又は抗がん剤は、１日に１回、１週に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、又は４週毎に１回投与される。
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、スキーム１に提供される一般方法を使用して合成することができる。スキーム１に従って、式Ｇ１の臭化物化合物は、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランなどの薬剤と反応させることによって、式Ｇ２のボラン化合物に変換することができる。次いで、パラジウム触媒カップリング条件などの、当業者に既知のカップリング化学を使用して、式Ｇ２の化合物を式Ｇ５の化合物にカップリングして、式Ｉの化合物を提供することができる。式Ｇ５の化合物は、求核性芳香族置換条件下で式Ｇ３の化合物を式Ｇ４の化合物と反応させることによって合成することができる。また、スキーム１に指定された反応の順序は、逆転させることもできるので、式Ｇ２の化合物を式Ｇ３の化合物と反応させて中間生成物を形成し、続いて中間生成物を式Ｇ４の化合物と反応させて式Ｉの化合物を提供することが理解されるであろう。また、式Ｇ４によって表される化合物は、立体中心を有し得、Ｒ１ａ及びＲ１ｂが異なることが理解されるであろう。更に、Ｇ４の化合物は、それぞれ、式Ｉのエナンチオマー化合物又はラセミ化合物を提供するであろう単一のエナンチオマー又はエナンチオマーのラセミ混合物であり得る。出発物質として式Ｇ４の化合物の一方のエナンチオマーを使用するときに成功する反応条件が、式Ｇ４の化合物の他方のエナンチオマーに対して等しく成功する可能性が最も高いであろうことが、当業者には一般に理解されるであろう。
式Ｉの化合物はまた、スキーム２に従って合成することができる。スキームに続いて、式Ｇ６の化合物は、まず、式Ｇ７のアミンとの求核置換を受ける。生じた式Ｇ８の化合物（式中、Ｘａが、テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランへの官能基の相互変換に適切な基である）は、式Ｇ９の化合物に変換される。カップリング条件下、例えば、パラジウム触媒カップリング条件下での式Ｇ９の化合物の式Ｇ１０の化合物への曝露によって、式Ｉの化合物が提供される。
合成例
実施例１：Ｎ－［５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物１）
ステップ１：（５－アミノ－３－ピリジル）ボロン酸（２ａ）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のＢＰＤ（１．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、５－ブロモピリジン－３－アミン、１ａ、（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＫ（１．７０ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４７２．０２ｍｇ、５７８．００μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物をＡｒで３回パージし、１００℃のＡｒ下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。粗生成物を２５℃のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で６０分間トリチュレーションした。次いで、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物２ａ（５－アミノ－３－ピリジル）ボロン酸（２ｇ、粗製物）を黒色の固体として得た。
ステップ２：６－（５－アミノ－３－ピリジル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（３ａ）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の（５－アミノ－３－ピリジル）ボロン酸、２ａ、（４０２．３２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、９１４．０６μｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（５８２．０７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０５．６３ｍｇ、９１．４１μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を１００℃のＮ２下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８－１ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～４５％、８分）によって精製した。化合物３ａ、６－（５－アミノ－３－ピリジル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（８０ｍｇ、１７５．６６μｍｏｌ、１９．２２％収率、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－メチルスルホニル－Ｎ－［５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（４ａ）の合成
乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（５－アミノ－３－ピリジル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン、３ａ（４０ｍｇ、１１７．１６μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５９．２８ｍｇ、５８５．８１μｍｏｌ、８１．５４μＬ、５当量）を添加し、反応物をＮ２で脱気し、０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（５０ｍｇ、４３６．４９μｍｏｌ、３３．７８μＬ、３．７３当量）を０℃の反応物に滴加した。反応物を０℃のＮ２下で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．５３）は、出発物質が残留し、新しいスポットが形成されたことを示した。次いで、ＭｓＣｌ（５０ｍｇ、４３６．４９μｍｏｌ、３３．７８μＬ、３．７３当量）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。５ｍＬの水の添加によって反応物をクエンチし、ＤＣＭ（３＊５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。化合物４ａ、Ｎ－メチルスルホニル－Ｎ－［５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、８０．３９μｍｏｌ、６８．６１％収率）を黄色の油として得た。
ステップ４：Ｎ－［５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物１）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－メチルスルホニル－Ｎ－［５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド、４ａ、（４０ｍｇ、８０．３９μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２２．２２ｍｇ、１６０．７８μｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって精製した。化合物１、Ｎ－［５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（５．６４ｍｇ、１３．３３μｍｏｌ、１６．５８％収率、９９．１３％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８２（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．１
実施例２：Ｎ－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニル－メタンスルホンアミド（３ｂ）の合成
ステップ１：２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（２ｃ）の合成
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－ピリジン－３－アミン、１ｃ（２０ｇ、９６．４１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２９．３８ｇ、１１５．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（２３．６５ｇ、２４１．０１ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．５３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、混合物をＮ２で３回パージし、次いで、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．２５）は、わずかな出発物質が残留し、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＩＳＣＯ１２０ｇシリカ、石油エーテル中１０～１５％の酢酸エチル、１５分間にわたる勾配）によって精製した。化合物２ｃ、２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（６．７５ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ、３０％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニル－メタンスルホンアミド（３ｂ）の合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－アミン、２ｃ、（２７ｇ、１０６．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃のＴＥＡ（４２．９４ｇ、４２４．３３ｍｍｏｌ、５９．０６ｍＬ、４当量）、ＭｓＣｌ（３１．１７０ｇ、２７２．１１ｍｍｏｌ、２１．０６ｍＬ、２．５７当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．８４）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に注いだ。混合物を２０℃で１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空中で濃縮して、粗生成物を得た。化合物３ｂ、Ｎ－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニル－メタンスルホンアミド（２０ｇ、４８．７０ｍｍｏｌ、４６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，１２Ｈ）
実施例３：Ｎ－［２－クロロ－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物２）の合成
ステップ１：６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（２ｂ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－キナゾリン、１ｂ、（３ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１－フェニルエタンアミン（１．４９ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、１当量）及びＴＥＡ（１．９９ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ、１．６当量）を添加し、反応物を８０℃のＮ２下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物２ｂ、６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（３ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、７４．１９％収率）を白色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－［２－クロロ－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物２）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン、２ｂ、（５０ｍｇ、１５２．３４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニル－メタンスルホンアミド（６２．５７ｍｇ、１５２．３４μｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（９７．０１ｍｇ、４５７．０３μｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．６０ｍｇ、１５．２３μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃のＮ２下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させて生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、８分）によって精製した。化合物２ Ｎ－［２－クロロ－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（８．５３ｍｇ、１８．７９μｍｏｌ、１２．３３％収率、１００％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．０
中間体２ｂの適切なキラルバージョンを使用して、化合物２Ｒ及び２Ｓを、実施例３の化合物２に類似して合成した。
化合物２Ｒ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９４－８．８６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．０
化合物２Ｓ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．１
実施例４：Ｎ－［２－メトキシ－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物３）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（５０ｍｇ、１５２．３４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（５０．００ｍｇ、１５２．３４μｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（９７．０１ｍｇ、４５７．０３μｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７．６０ｍｇ、１５．２３μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃のＮ２下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、８分）によって精製した。化合物３、Ｎ－［２－メトキシ－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（４７．４５ｍｇ、８２．９４μｍｏｌ、５４．４４％収率、９８．５０％純度、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．１
実施例５：
ステップ１：（５－アミノ－６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（２）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチル－ピリジン－３－アミン、１ｄ、（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＢＰＤ（１．６３ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＡｃＯＫ（１．５７ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４３６．６２ｍｇ、５３４．６５μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物をＡｒで３回パージし、１００℃のＡｒ下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物２ｄ、（５－アミノ－６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（２．８ｇ、粗製物）を黒色の油として得た。
ステップ２：６－（５－アミノ－６－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（３ｄ）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン、２ｄ、（４２０．５９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（５－アミノ－６－メチル－３－ピリジル）ボロン酸（１９４．５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（８１５．１２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４７．９１ｍｇ、１２８．００μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を１００℃のＮ２下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８－１ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～４５％、８分）によって精製した。化合物３ｄ、６－（５－アミノ－６－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（７０ｍｇ、１４４．７０μｍｏｌ、１０．７８％収率、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－［２－メチル－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニル－メタンスルホンアミド（４ｄ）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（５－アミノ－６－メチル－３－ピリジル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（４０ｍｇ、１１２．５４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５６．９４ｍｇ、５６２．６９μｍｏｌ、７８．３２μＬ、５当量）を添加し、反応物をＮ２で脱気し、０℃まで冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（５５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３７．１６μＬ、４当量）を０℃の反応物に滴加した。反応物を０℃のＮ２下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。５ｍＬの水の添加によって反応物をクエンチし、ＤＣＭ（３＊５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。化合物４ｄ、Ｎ－［２－メチル－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニル－メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、７８．１８μｍｏｌ、６９．４７％収率）を黄色の油として得た。
ステップ４：Ｎ－［２－メチル－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物４）の合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［２－メチル－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニル－メタンスルホンアミド、４ｄ、（４０ｍｇ、７８．１８μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１．６１ｍｇ、１５６．３７μｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、１０分）によって精製した。化合物４、Ｎ－［２－メチル－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（３．５ｍｇ、８．９１μｍｏｌ、１１．４０％収率、９６．５９％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．２
実施例６：６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（化合物７）の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、３０４．６９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９７．８２ｍｇ、９１４．０６μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．２９ｍｇ、３０．４７μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（６７．３６ｍｇ、３０４．６９μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、７分）によって精製し、化合物７、６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（１３．８４ｍｇ、３６．５３μｍｏｌ、１１．９９％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）８．９８（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．１
実施例７：Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）キナゾリン－４－アミン（化合物８）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＮ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０．４７ｍｇ、７９９．４１μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．５０ｍｇ、２６．６５μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－ブロモ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５２．７７ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％～３９％、７分）によって精製した。化合物Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）キナゾリン－４－アミン（５．３３ｍｇ、１２．３９μｍｏｌ、４．６５％収率、９３．６３％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７５，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．９９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．１
実施例８：６－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（化合物１０）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＮ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０．４７ｍｇ、７９９．４２μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．５０ｍｇ、２６．６５μｍｏｌ、０．１当量）、及び６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（５６．５０ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３５％、１０分）によって精製した。化合物１０、６－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（７．０９ｍｇ、１７．０１μｍｏｌ、６．３８％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．１
実施例９：２－［５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］プロパン－２－オール（化合物２１）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０．４７ｍｇ、７９９．４２μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．５０ｍｇ、２６．６５μｍｏｌ、０．１当量）、及び２－（５－ブロモ－３－ピリジル）プロパン－２－オール（５７．５８ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、８分）によって精製した。化合物２－［５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］プロパン－２－オール（６１．６１ｍｇ、１４１．４６μｍｏｌ、５３．０９％収率、９６．６５％純度、ＨＣｌ）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）９．９５（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）９．２６（ｓ，１Ｈ）８．９０－８．９５（ｍ，２Ｈ）８．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ）７．２３－７．２９（ｍ，１Ｈ）５．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ）１．８０（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）１．６５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．１
実施例１０：６－（５，６－ジメトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（化合物２２）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（２００ｍｇ、５３２．９５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５２０．９３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３当量）、５－ブロモ－２，３－ジメトキシ－ピリジン（１１６．２１ｍｇ、５３２．９５μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．００ｍｇ、５３．２９μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、次いで、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、８分）によって精製した。化合物２２、６－（５，６－ジメトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（１８．２７ｍｇ、４１．４９μｍｏｌ、７．７９％収率、９６．０４％純度、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，６Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１
実施例１１：Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４－アミン（化合物２４）の合成
ステップ１：Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（２ｅ）の合成
ジオキサン（８ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン、１ｅ、（４ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＫ（３．６０ｇ、３６．６８ｍｍｏｌ、３．０１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（９９５．２７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＰＤ（３．７１ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物をＡｒでパージし、混合物を１１０℃のＡｒ下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３５）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間に分配した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラム（ＩＳＣＯ１０ｇシリカ、石油エーテル中５０～６０％の酢酸エチル、２０分間にわたる勾配）によって精製した。化合物２ｅ、Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１．５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、３２．８０％収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８５（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．１３－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．３
ステップ２：Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４－アミン（化合物２４）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン、２ｅ、（１５０ｍｇ、３９９．７１μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２５４．５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３当量）、パラジウム、トリフェニルホスファン（４６．１９ｍｇ、３９．９７μｍｏｌ、０．１当量）、及び６－ブロモ－３Ｈ－トラゾロ（ｔｒａｚｏｌｏ）［４，５－ｂ］ピリジン（６３．６４ｍｇ、３１９．７７μｍｏｌ、０．８当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、次いで１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、８分）によって精製した。化合物２４、Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）キナゾリン－４－アミン（３．４７ｍｇ、９．３６μｍｏｌ、２．３４％収率、９９．１４％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６３，１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６８．１
実施例１２：６－（１－メチルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（化合物２７）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＮ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０．４７ｍｇ、７９９．４２μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．５０ｍｇ、２６．６５μｍｏｌ、０．１当量）、及び６－ブロモ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（５６．５０ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、次いで、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、７分）によって精製し、化合物２７、６－（１－メチルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（４２．８７ｍｇ、９９．２１μｍｏｌ、３７．２３％収率、９６．４８％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．８６－８．９７（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，１．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．１
実施例１３：２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（化合物３６）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、４５７．０３μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（１３３．０７ｍｇ、４５７．０３μｍｏｌ、１当量）Ｃｓ２ＣＯ３（４４６．７３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．４４ｍｇ、４５．７０μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、Ｎ２を１分間送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊２５ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、８分）によって精製した。化合物３６ ２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］ピリジン－３－カルボキサミド（８０．９６ｍｇ、１７４．１７μｍｏｌ、３８．１１％収率、９６．５８％純度、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０１Ｈｚ，６Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．１
実施例１４：５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（化合物４１）の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮ－（１－フェニルエチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１００ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０．４７ｍｇ、７９９．４２μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．５０ｍｇ、２６．６５μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（５６．７７ｍｇ、２６６．４７μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、次いで、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製し、化合物４１ ５－［４－（１－フェニルエチルアミノ）キナゾリン－６－イル］－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（２３．９５ｍｇ、６２．２８μｍｏｌ、２３．３７％収率、９９．１８％純度）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．１
実施例１５：
ステップ１：（Ｚ）－３－（４－ブロモアニリノ）－２－シアノ－プロパ－２－エン酸エチル（２ｆ）の合成
トルエン（１．５Ｌ）中の４－ブロモアニリン（１８４．８８ｇ、１．０７ｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシ－プロパ－２－エン酸エチル（２００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．８８）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２ｆ、（Ｚ）－３－（４－ブロモアニリノ）－２－シアノ－プロパ－２－エン酸エチル（１４３ｇ、４８４．５３ｍｍｏｌ、４５．０８％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，９．５Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ２：６－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボニトリル（３ｆ）の合成
Ｐｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（４－ブロモアニリノ）－２－シアノ－プロパ－２－エン酸エチル（２３ｇ、７７．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２７０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４３）は、わずかな出発物質が残留し、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注いだ。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で濃縮して、粗生成物を得た。化合物３ｆ、６－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボニトリル（３８．１６ｇ、粗製物）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３：Ｎ－［２－クロロ－５－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（４ｆ）の合成
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド、３ｂ、（４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、６－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボニトリル、３ｆ、（３．１５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．５２ｇ、２９．２２ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７１２．６４ｍｇ、９７３．９４μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物にＮ２で３回送気し、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０＊７０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、２０分）によって精製した。化合物４ｆ Ｎ－［２－クロロ－５－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（２．５２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、６９．０３％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．０
ステップ４：Ｎ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（５ｆ）の合成
ＰＯＣｌ３（１８ｍＬ）の溶液に、Ｎ－［２－クロロ－５－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（２．５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物をＮ２で３回パージし、１３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で溶解させた。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（ＩＳＣＯ２０ｇシリカ、石油エーテル中７０％の酢酸エチル、２０分間にわたる勾配）によって精製した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．７８）に基づく。化合物５ｆ、Ｎ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（１．２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４５．７５％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．０
ステップ５：Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物４８）の合成
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（８０ｍｇ、２０３．４３μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１－フェニルエタンアミン（２４．６５ｍｇ、２０３．４３μｍｏｌ、２５．９５μＬ、１当量）及びＴＥＡ（３２．９４ｍｇ、３２５．５０μｍｏｌ、４５．３０μＬ、１．６当量）を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５０％、７分）によって精製した。化合物４８、Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（４１．７ｍｇ、８１．０６μｍｏｌ、３９．８５％収率、１００％純度、ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．１０－５．９５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．０．
実施例１５の化合物４８に類似の手順を使用して、（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン又は（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミンにラセミ１－フェニルエタンアミンを置換して、化合物４８Ｒ及び４８Ｓを合成した。
化合物４８Ｒ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８７－８．８０（ｍ，２Ｈ），８．３１－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．０．
化合物４８Ｓ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８－８．８０（ｍ，２Ｈ），８．３２－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８．０．
実施例１６：６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物５３）の合成
ステップ１：６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（２ｇ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－カルボニトリル（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６０５．２２ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、８３２．４９μＬ、１．６当量）１－フェニルエタンアミン（５４３．５９ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、５７２．２０μＬ、１．２当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。化合物２ｇ、６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（１．１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、８３．５４％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．１．
ステップ２：６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物５３）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（２－アミノピリミジン－５－イル）ボロン酸（１９７．２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ３ＰＯ４（９０３．９６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製した。化合物５３ ６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（１５７．８７ｍｇ、３７９．７５μｍｏｌ、２６．７５％収率、９６．９１％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．０３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．１．
実施例１６の化合物５３の類似の手順を使用して、キラル出発物質を用いて、化合物５３Ｒを合成した。
化合物５３Ｒ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．１９－５．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．１
実施例１７：
ステップ１：６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（２ｈ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－カルボニトリル（１ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６０５．２２ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、８３２．４９μＬ、１．６当量）、１－フェニルエタンアミン（５４３．５９ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、５７２．２０μＬ、１．２当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。化合物２ｈ、６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（１．１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、８３．５４％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．１．
ステップ２：６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物５４）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３４８．０２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６４．０４ｍｇ、１４２．００μｍｏｌ、０．１当量）、及びＫ３ＰＯ４（９０３．９６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が真空中で濃縮されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～３０％、７分）によって精製した。化合物５４、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１０．４０ｍｇ、２０．６２μｍｏｌ、１．４５％収率、１００％純度、ＴＦＡ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１８－９．００（ｍ，２Ｈ），８．９７－８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．０８－５．８８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１．
実施例１８：４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル（化合物５４Ｒ）の合成
ステップ１：６－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－カルボニトリル（２ｉ）の合成
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボニトリル（１０ｇ、４０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（２９３．４７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、３０８．９２μＬ、０．１当量）を添加し、混合物をＮ２でパージし、反応物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。化合物２ｉ ６－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－カルボニトリル（１０．３ｇ、３８．５０ｍｍｏｌ、９５．９０％収率）を黒色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．１
ステップ２：６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キノリン－３－カルボニトリル（３ｉ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－カルボニトリル、２ｉ、（２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（９９６．５８ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．１当量）及びＴＥＡ（１．２１ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、１．６当量）を添加し、混合物をＮ２でパージし、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物３ｉ、６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キノリン－３－カルボニトリル（２．４ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、９１．１４％収率）を黒色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２．１
ステップ３：４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル（化合物５４Ｒ）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キノリン－３－カルボニトリル（１．５７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３６ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２６．１５ｍｇ、４４５．７３μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．０９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、ケーキ状にしたフィルターを真空中で濃縮した。ファイラーケーキを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって精製した。化合物５４Ｒ、４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル（７０．４３ｍｇ、１５９．４０μｍｏｌ、３．５８％収率、９６．６２％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１
実施例１９：４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル（化合物５５）の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、２００．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５．８４ｍｇ、６０１．０６μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６６ｍｇ、２０．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３９．４８ｍｇ、２００．３５μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、７分）によって精製した。化合物５５、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１２．１９ｍｇ、２８．２８μｍｏｌ、１４．１１％収率、９８．８０％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５９－７．６４（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ）７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．３０，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）６．００－６．１８（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０．０
実施例２０：６－（２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物５６）の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１２０ｍｇ、３００．５３μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３．７６ｍｇ、９０１．６０μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．９９ｍｇ、３０．０５μｍｏｌ、０．１当量）、及び６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（８２．８４ｍｇ、３９０．６９μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物（２０ｍｇ）を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～２８％、７分）によって精製した。化合物５６ ６－（２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（９ｍｇ、１８．７６μｍｏｌ、６．２４％収率、９１．９３％純度、ＨＣｌ）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｓ，１Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）７．３５－７．４３（ｍ，２Ｈ）７．２６－７．３３（ｍ，１Ｈ）６．０１－６．１５（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．１
実施例２１：６－（５－ヒドロキシ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物６１）の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－ブロモピリジン－３－オール（４３．５８ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＳＯによって洗浄し、次いで、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３５％、８分）によって精製した。化合物６１、６－（５－ヒドロキシ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（３０．９１ｍｇ、６２．７０μｍｏｌ、２５．０３％収率、９７．４５％純度、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．９４－６．０６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．１
実施例２２：６－（５－シアノ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物６４）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－ブロモピリジン－３－カルボニトリル（４５．８３ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分）によって精製した。化合物６４、６－（５－シアノ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（１２．４１ｍｇ、２８．５２μｍｏｌ、１１．３９％収率、９４．６５％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，２Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７４，１．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．２
実施例２３：６－（６－アミノ－５－シアノ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物６５）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び２－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－３－カルボニトリル（４９．５９ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４３％、７分）によって精製した。化合物６５、６－（６－アミノ－５－シアノ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（２６．２８ｍｇ、５９．１６μｍｏｌ、２３．６２％収率、９６．１０％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）９．０５－９．１９（ｍ，２Ｈ）８．８３－８．９６（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．３５－８．４３（ｍ，１Ｈ）８．０１－８．１５（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．３８－７．４２（ｍ，２Ｈ）７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ）５．８５－６．２７（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１
実施例２４：６－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物６７）の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１２０ｍｇ、３００．５３μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３．７６ｍｇ、９０１．６０μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．９９ｍｇ、３０．０５μｍｏｌ、０．１当量）、及び２－（５－ブロモ－３－ピリジル）プロパン－２－オール（８４．４２ｍｇ、３９０．６９μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨによって洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～２５％、８分）によって精製した。化合物６７、６－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－３－ピリジル］－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（３６．１８ｍｇ、７７．８２μｍｏｌ、２５．８９％収率、９５．７０％純度、ＨＣｌ）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）９．９１（ｓ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）９．３９（ｓ，１Ｈ）９．１１（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）７．２４－７．３３（ｍ，１Ｈ）６．０２－６．１５（ｍ，１Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．６４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．１
実施例２５：６－（５，６－ジメトキシ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物６８）の合成
ステップ１：６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（２ｊ）の合成
６－ブロモ－４－クロロ－キノリン－３－カルボニトリル（８ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ、１当量）ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、１－フェニルエタンアミン（３．９９ｇ、３２．９０ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ、１．１当量）及びＴＥＡ（４．８４ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ、６．６６ｍＬ、１．６当量）を添加し、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。化合物２ｊ、６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（９ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ、８５．４４％収率）を灰色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２．１
ステップ２：４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（３ｊ）の合成
ジオキサン（８０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル、２ｊ、（７ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＫ（５．８５ｇ、５９．６１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．６２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＰＤ（６．０６ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物をＡｒでパージし、次いで、反応物を１１０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．２４）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラム（ＩＳＣＯ４０ｇシリカ、石油エーテル中５０～７０％の酢酸エチル、４０分間にわたる勾配）によって精製した。化合物２ｊ、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（５．５ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、６９．３２％収率）を褐色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４００．３
ステップ３：６－（５，６－ジメトキシ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物６８）の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル、３ｊ、（２３０ｍｇ、５７６．０２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５６３．０４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．１５ｍｇ、５７．６０μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－ブロモ－２，３－ジメトキシ－ピリジン（１６３．２８ｍｇ、７４８．８３μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、８分）によって精製した。化合物６８、６－（５，６－ジメトキシ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（３９．５３ｍｇ、８８．４５μｍｏｌ、１５．３６％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．２５－８．３９（ｍ，２Ｈ）８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０－７．８２（ｍ，１Ｈ）７．４５－７．５２（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．２３－７．３４（ｍ，１Ｈ）６．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）３．８３－４．０５（ｍ，６Ｈ）１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．１
実施例２６：４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（化合物７０）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、３７５．６６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６７．２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．４９ｍｇ、３７．５７μｍｏｌ、０．１当量）、及び６－ブロモ－３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン（９７．１９ｍｇ、４８８．３６μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３５％、８分）によって精製した。化合物７０、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（３Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル）キノリン－３－カルボニトリル（２１．４９ｍｇ、４９．０３μｍｏｌ、１３．０５％収率、９７．６３％純度、ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３６－９．２９（ｍ，１Ｈ），９．２３－９．１５（ｍ，１Ｈ），９．０７－８．８２（ｍ，２Ｈ），８．５６－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１４－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．１０－５．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．１
実施例２７：６－（１－メチルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物７３）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、５００．８９μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８９．５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．６５ｍｇ、５０．０９μｍｏｌ、０．１当量）、及び６－ブロモ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１３８．０７ｍｇ、６５１．１５μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、８分）によって精製した。化合物７３、６－（１－メチルピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（７０．９６ｍｇ、１７５．４４μｍｏｌ、３５．０３％収率、１００％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５．１
実施例２８：６－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物８７）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１２０ｍｇ、３００．５３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９３．７６ｍｇ、９０１．６０μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．９９ｍｇ、３０．０５μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－アミン（８３．２３ｍｇ、３９０．６９μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～２５％、８分）によって精製した。化合物８７、６－（２－アミノ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（１５．３１ｍｇ、３４．６４μｍｏｌ、１１．５３％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８２，１．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，１Ｈ），５．９５－６．２０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．１
実施例２９：Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物９７Ｒ）の合成
ステップ１：（Ｚ）－３－（４－ブロモアニリノ）－２－シアノ－プロパ－２－エン酸エチル（２ｋ）の合成
トルエン（１．５Ｌ）中の４－ブロモアニリン（１８４．８８ｇ、１．０７ｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｅ）－２－シアノ－３－エトキシ－プロパ－２－エン酸エチル（２００ｇ、１．１８ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．８８）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、ケーキ状にしたフィルターを真空中で濃縮した。化合物２ｋ、（Ｚ）－３－（４－ブロモアニリノ）－２－シアノ－プロパ－２－エン酸エチル（１５０ｇ、５０８．２５ｍｍｏｌ、４７．２９％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：６－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボニトリル（３ｋ）の合成
Ｐｈ２Ｏ（４００ｍＬ）中の（Ｚ）－３－（４－ブロモアニリノ）－２－シアノ－プロパ－２－エン酸エチル、２ｋ、（４０ｇ、１３５．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２７０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４３）は、わずかな出発物質が残留し、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）に注いだ。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを真空中で濃縮した。化合物３ｋ、６－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボニトリル（２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、５．９２％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ３：Ｎ－［２－クロロ－５－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（４ｋ）の合成
ジオキサン（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド、３ｂ、（１．７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、６－ブロモ－４－ヒドロキシ－キノリン－３－カルボニトリル、３ｋ、（１．５５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０２．８７ｍｇ、４１３．９３μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０５ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍカラム；水中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液中１～３０％のアセトニトリル、２０分勾配）によって精製した。化合物４ｋ、Ｎ－［２－クロロ－５－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、６４．４６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．０．
ステップ４：Ｎ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（５ｋ）の合成
ＰＯＣｌ３中のＮ－［２－クロロ－５－（３－シアノ－４－ヒドロキシ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド、４ｋ、（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液（１６．５０ｇ、１０７．６１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、４０．３３当量）を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解させ、水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物５ｋ、Ｎ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、５７．１９％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．０．
ステップ５：Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物９７Ｒ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド、５ｋ、（１００ｍｇ、２５４．２９μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミン（３５．３９ｍｇ、２５４．２９μｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４１．１７ｍｇ、４０６．８７μｍｏｌ、５６．６３μＬ、１．６当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍカラム；水中０．１％のトリフルオロ酢酸溶液中２０～５０％のアセトニトリル、９分勾配）によって精製した。化合物９７Ｒ、Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（１４．７０ｍｇ、２３．９３μｍｏｌ、９．４１％収率、９９．３１％純度、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．８１（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．０．
実施例２９の化合物９７Ｒと同じであるが、（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミンに（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミンを置換した手順を使用して、化合物９７Ｓを合成した。
化合物９７Ｓ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．７５（ｍ，３Ｈ），８．３１－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．０．
実施例３０：Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－（インダン－１－イルアミノ）－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物１０１）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（７０ｍｇ、１７８．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（５４．０４ｍｇ、５３４．０２μｍｏｌ、７４．３３μＬ、３当量）及びインダン－１－アミン（２３．７１ｍｇ、１７８．０１μｍｏｌ、２２．８０μＬ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～４５％、７分）によって精製した。化合物１０１、Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－（インダン－１－イルアミノ）－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（２０．０４ｍｇ、３８．０７μｍｏｌ、２１．３９％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｔｄ，Ｊ＝２．８，７．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．０．
実施例３１：Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［（２－ヒドロキシインダン－１－イル）アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物１０３）の合成
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、１５２．５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－アミノインダン－２－オール（２２．７６ｍｇ、１５２．５８μｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（４６．３２ｍｇ、４５７．７３μｍｏｌ、６３．７１μＬ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、８分）によって精製した。化合物１０３、Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［（２－ヒドロキシインダン－１－イル）アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（１０．９４ｍｇ、２１．６２μｍｏｌ、１４．１７％収率、１００％純度）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．２．
実施例３２：Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物１０４Ｓ）の合成
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（８０ｍｇ、２０３．４３μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－２－アミノ－２－フェニル－エタノール（３３．４９ｍｇ、２４４．１２μｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（３２．９４ｍｇ、３２５．５０μｍｏｌ、４５．３０μＬ、１．６当量）を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、８分）によって精製した。化合物１０４Ｓ、Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（２８ｍｇ、５６．６８μｍｏｌ、２７．８６％収率、１００％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２．
実施例３２の化合物１０４Ｓと同じであるが、（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－エタノールに（２Ｓ）－２－アミノ－２－フェニル－エタノールを置換した手順を使用して、化合物１０４Ｒを合成した。
化合物１０４Ｒ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８０－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２
実施例３３：Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［（１－フェニルシクロプロピル）アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物１０６）の合成
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４－クロロ－３－シアノ－６－キノリル）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、２５４．２９μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１－フェニルシクロプロパンアミン塩酸塩（４３．１４ｍｇ、２５４．２９μｍｏｌ、１当量）、ピリジン塩酸塩（４７．０２ｍｇ、４０６．８７μｍｏｌ、１．６当量）を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過して濾液を得、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、８分）によって精製した。化合物１０６、Ｎ－［２－クロロ－５－［３－シアノ－４－［（１－フェニルシクロプロピル）アミノ］－６－キノリル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（１９．４ｍｇ、３９．２１μｍｏｌ、１５．４２％収率、９９．０４％純度）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９０．２．
実施例３４：Ｎ－［２－クロロ－５－［４－［［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物１１１Ｓ）の合成
ステップ１：Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－ヨード－キナゾリン－４－アミン（２ｌ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－キナゾリン（２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミン（１．０５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＥＡ（１．１１ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、１．６当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。化合物２ｌ、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－ヨード－キナゾリン－４－アミン（２．５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、９２．３５％収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．１．
ステップ２：Ｎ－［２－クロロ－５－［４－［［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（化合物１１１Ｓ）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮ－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド、３ｂ、（２．０９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－ヨード－キナゾリン－４－アミン、２ｌ、（２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８７．７８ｍｇ、５０８．６５μｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．２４ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物をＮ２で３回パージし、混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍカラム；水中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液中１５～４５％のアセトニトリル、２０分勾配）によって精製した。化合物１１１Ｓ、Ｎ－［２－クロロ－５－［４－［［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（９９３．３０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、４１．３８％収率、１００％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ＝８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．１．
実施例３４の化合物１１１Ｓと同じであるが、（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミンに（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミンを置換した手順を使用して、化合物１１１Ｒを合成した。
化合物１１１Ｒ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｔ＝２７３＋８０Ｋ）δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ））．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．１．
実施例３５：６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］キナゾリン－４－アミン（化合物１２１Ｒ）の合成
ステップ１：Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６－ヨード－キナゾリン－４－アミン（２ｍ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－キナゾリン、１ｍ、（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エタンアミン（１４３．７３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（１６７．２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２２９．９９μＬ、１．６当量）を添加し、混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。化合物２ｍ、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－ヨード－キナゾリン－４－アミン（３００ｍｇ、７６２．９８μｍｏｌ、７３．８８％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．１．
ステップ２：６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］キナゾリン－４－アミン（化合物１２１Ｒ）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－６－ヨード－キナゾリン－４－アミン、２ｍ、（３００ｍｇ、７６２．９８μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－アミン（１６８．６７ｍｇ、７６２．９８μｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（４８５．８６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８８．１７ｍｇ、７６．３０μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を直接精製した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；水中０．０５％の塩酸溶液中１０～４０％のアセトニトリル、１０分勾配）によって精製した。化合物１２１Ｒ、６－（２－アミノピリミジン－５－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］キナゾリン－４－アミン（２８３．６２ｍｇ、７０７．１８μｍｏｌ、９２．６９％収率、９８．９５％純度、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，Ｔ＝２７３＋８０Ｋ）δ＝１０．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．２．
実施例３６：４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（３－キノリル）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１２２）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び３－ブロモキノリン（５２．１１ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、３３．６２μＬ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、８分）によって精製した。化合物１２２、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（３－キノリル）キノリン－３－カルボニトリル（１９．８９ｍｇ、４９．６７μｍｏｌ、１９．８３％収率、１００％純度）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．４３，８．５６Ｈｚ，２Ｈ），８．０８－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．２９（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．１
実施例３７：４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（３－ピリジル）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１２３）の合成
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び３－ブロモピリジン（３９．５７ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、２４．１３μＬ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３５％、８分）によって精製した。化合物１２３、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（３－ピリジル）キノリン－３－カルボニトリル（２８．２５ｍｇ、６０．８３μｍｏｌ、２４．２９％収率、１００％純度、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５１．１．
実施例３８：４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１２４）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（４９．５９ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、４９．５９μＬ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭｓが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００＊４０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～３５％、８分）によって精製し、化合物１２４、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－カルボニトリル（７．９６ｍｇ、１５．１７μｍｏｌ、６．０６％収率、９６．１３％純度、ＴＦＡ）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１５．０６－１４．６５（ｍ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．１
実施例３９：４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１２５）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（５９．５１ｍｇ、３００．５３μｍｏｌ、５９．５１μＬ、１．２当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾過ケーキをＤＭＳＯによって洗浄し、次いで、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６０％、８分）によって精製した。化合物１２５、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）キノリン－３－カルボニトリル（７．２８ｍｇ、１８．６５μｍｏｌ、７．４５％収率、１００％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．０
実施例４０：６－（５－シアノ－６－メトキシ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１２６）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び５－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボニトリル（５３．３５ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、８分）によって精製した。化合物１２６、６－（５－シアノ－６－メトキシ－３－ピリジル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（２２．９１ｍｇ、５０．７４μｍｏｌ、２０．２６％収率、９７．８７％純度、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）１．８３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．１
実施例４１：６－［３－（２－オキソ－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル］－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１２７）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－（３－ブロモフェニル）－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（５０ｍｇ、２０７．４３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０２．７６ｍｇ、６２２．３０μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．１８ｍｇ、２０．７４μｍｏｌ、０．１当量）、及び４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（８２．８３ｍｇ、２０７．４３μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４０％、８分）によって精製した。化合物１２７、６－［３－（２－オキソ－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル］－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（１０．３２ｍｇ、２１．９６μｍｏｌ、１０．５９％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．０
実施例４２：４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－［３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］キノリン－３－カルボニトリル（化合物１２８）の合成
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４．８０ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３３ｍｇ、２５．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５６．１１ｍｇ、２５０．４４μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３５％、８分）によって精製した。化合物１２８、４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－［３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］キノリン－３－カルボニトリル（１２．８９ｍｇ、２８．４６μｍｏｌ、１１．３６％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１５－９．２３（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１
実施例４３：６－［５－（２－オキソ－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－ピリジル］－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１２９）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の５－（５－ブロモ－３－ピリジル）－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－２－オン（１８１．８４ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７３４．３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４．９８ｍｇ、７５．１３μｍｏｌ、０．１当量）、及び４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、７５１．３３μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～４５％、７分）によって精製した。化合物１２９、６－［５－（２－オキソ－３Ｈ－１，３，４－オキサジアゾール－５－イル）－３－ピリジル］－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（４６．８７ｍｇ、９９．５３μｍｏｌ、１３．２５％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．９７（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７６，１．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．２９－７．３５（ｍ，１Ｈ）６．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．０
実施例４４：６－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１３０）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、２００．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５．８４ｍｇ、６０１．０６μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６６ｍｇ、２０．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェノール（４１．８７ｍｇ、２００．３５μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、次いで、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～４０％、８分）によって精製した。化合物１３０、６－（３，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（１１．４９ｍｇ、２２．２９μｍｏｌ、１１．１３％収率、１００％純度、ＴＦＡ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ）８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．９５（ｍ，１Ｈ）７．６６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．１
実施例４５：６－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（化合物１３１）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の４－（１－フェニルエチルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－３－カルボニトリル（８０ｍｇ、２００．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５．８４ｍｇ、６０１．０６μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６６ｍｇ、２０．０４μｍｏｌ、０．１当量）、及び４－ブロモ－２，６－ジクロロ－フェノール（４８．４７ｍｇ、２００．３５μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物にＮ２を送気し、反応物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４０％、８分）によって精製した。化合物１３１、６－（３，５－ジクロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－４－（１－フェニルエチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリル（１５．２３ｍｇ、３２．３５μｍｏｌ、１６．１５％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４．０
実施例４６：２－メトキシ－５－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（化合物１３２）の合成
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボニトリル（４５．４１ｍｇ、２１３．１８μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（８０ｍｇ、２１３．１８μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０８．３７ｍｇ、６３９．５４μｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．６０ｍｇ、２１．３２μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を１００℃のＮ２下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３５％、８分）によって精製した。化合物１３２、２－メトキシ－５－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］ピリジン－３－カルボニトリル（３．４ｍｇ、８．９１μｍｏｌ、４．１８％収率、１００％純度）を青白い固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７５－９．９４（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．３４－８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．８７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．０
実施例４７：５－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（化合物１３５）の合成
ステップ１：６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］キナゾリン－４－アミン（２ｎ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－キナゾリン、１ｎ、（４ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（１．９９ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、１当量）及びＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ、１．６当量）を添加し、反応物を８０℃のＮ２下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物２ｎ、６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］キナゾリン－４－アミン（５．６ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（３ｎ）の合成
ジオキサン（６０ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］キナゾリン－４－アミン、２ｎ、（５．６ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＢＰＤ（５．２０ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＡｃＯＫ（５．０２ｇ、５１．１９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を１１０℃のＮ２下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＩＳＣＯ４０ｇシリカ、石油エーテル中４０～６０％の酢酸エチル、２０分間にわたる勾配）によって精製した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ＝０．３０）に基づく。化合物３ｎ、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（１．８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、２８．１１％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：５－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（化合物１３５）の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－３－カルボン酸メチル、３ｎ、（４１．４５ｍｇ、１９１．８６μｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（６０ｍｇ、１５９．８８μｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０１．８１ｍｇ、４７９．６５μｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７０ｍｇ、１５．９９μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃のＮ２下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を直接精製に使用した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～４５％、８分）によって精製した。化合物１３５、５－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］ピリジン－３－カルボン酸メチル（９．１６ｍｇ、２３．１９μｍｏｌ、１４．５０％収率、９７．３２６％純度）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２２－１０．３５（ｍ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．０
実施例４８：６－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］－３Ｈ－イソベンゾフラン－１－オン（化合物１３６）の合成
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の６－ブロモ－３Ｈ－イソベンゾフラン－１－オン（４０．８７ｍｇ、１９１．８６μｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（６０ｍｇ、１５９．８８μｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（１０１．８１ｍｇ、４７９．６５μｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７０ｍｇ、１５．９９μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を８０℃のＮ２下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）によって精製した。化合物１３６、６－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］キナゾリン－６－イル］－３Ｈ－イソベンゾフラン－１－オン（２３．５３ｍｇ、６０．０８μｍｏｌ、３７．５７％収率、９７．３８５％純度）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．７７－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．０
実施例４９：Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－［３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］キナゾリン－４－アミン（化合物１３７）の合成
ステップ１：６－ヨード－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］キナゾリン－４－アミン（２ｐ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－キナゾリン、１ｐ、（３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（１．２５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、１当量）及びＴＥＡ（１．６７ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ、２．３０ｍＬ、１．６当量）を添加し、反応物を８０℃のＮ２下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物２ｐ、６－ヨード－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］キナゾリン－４－アミン（３．２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、８２．５８％収率）を黄色の油として得た。
ステップ２：Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（３ｐ）の合成
ジオキサン（３０ｍＬ）中の６－ヨード－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］キナゾリン－４－アミン、２ｐ、（３．２０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＢＰＤ（２．１７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１当量）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２４．０５ｍｇ、８５３．００μｍｏｌ、０．１当量）、及びＡｃＯＫ（２．５１ｇ、２５．５９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を１１０℃のＡｒ下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＩＳＣＯ８０ｇシリカ、石油エーテル中４０～６０％の酢酸エチル、２０分間にわたる勾配）によって精製した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．３０）に基づく。化合物３ｐ、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン（２．４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、７４．９８％収率）を黄色の油として得た。
ステップ３：Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－［３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］キナゾリン－４－アミン（化合物１３７）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の３－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３５．８２ｍｇ、１５９．８８μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キナゾリン－４－アミン、３ｐ、（６０ｍｇ、１５９．８８μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５６．２８ｍｇ、４７９．６５μｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．７０ｍｇ、１５．９９μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を１００℃のＮ２下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のＭＳが検出されたことを示した。反応物を濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～３０％、８分）によって精製した。化合物１３７、Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－６－［３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］キナゾリン－４－アミン（７．９ｍｇ、２０．１３μｍｏｌ、１２．５９％収率、１００％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０９－１０．４８（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．１
実施例５０：６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（化合物１３９）の合成
ステップ１：６－ヨード－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（２ｑ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－キナゾリン、１ｑ、（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－フェニルエタンアミン（２０８．５８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２１９．５６μＬ、１当量）及びＴＥＡ（５２２．５１ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ、７１８．７２μＬ、３当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２ｑ、６－ヨード－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（８００ｍｇ、粗製物）を褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．１．
６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（化合物１３９）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中の６－ヨード－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン、２ｑ、（２００ｍｇ、５３３．０４μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１２７．００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．９８ｍｇ、２６．６５μｍｏｌ、０．０５当量）、ＰＰｈ３（１３．９８ｍｇ、５３．３０μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４７．３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過して濾液を得、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０＊４０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４２％、７分）によって精製した。化合物１３９、６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル－Ｎ－（１－フェニルエチル）キナゾリン－４－アミン（６０．６ｍｇ、１５０．４２μｍｏｌ、２８．２２％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．１．
実施例５１：２－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イルキナゾリン－４－イル）アミノ］－２－フェニル－エタノール（化合物１４０）の合成
ステップ１：２－［（６－ヨードキナゾリン－４－イル）アミノ］－２－フェニル－エタノール（２ｒ）の合成
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－キナゾリン、１ｒ、（２００ｍｇ、６８８．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２０９．００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２８７．４９μＬ、３当量）及び２－アミノ－２－フェニル－エタノール（９４．４５ｍｇ、６８８．５０μｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。化合物２ｒ、２－［（６－ヨードキナゾリン－４－イル）アミノ］－２－フェニル－エタノール（３００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．０．
ステップ２：２－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イルキナゾリン－４－イル）アミノ］－２－フェニル－エタノール（化合物１４０）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－［（６－ヨードキナゾリン－４－イル）アミノ］－２－フェニル－エタノール、２ｒ、（２００ｍｇ、５１１．２４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１２１．８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２当量）、ＰＰｈ３（１３．４１ｍｇ、５１．１２μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３３．１４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５．７４ｍｇ、２５．５６μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物をＮ２で１分間パージし、次いで、混合物を１００℃のＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過して濾液を得、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製した。化合物１４０、２－［（６－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イルキナゾリン－４－イル）アミノ］－２－フェニル－エタノール（３６．２９ｍｇ、８２．８４μｍｏｌ、１６．２０％収率、９５．６２％純度、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５８－９．４７（ｍ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００－８．９１（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．１．
実施例５２：Ｎ－［５－［４－（ベンジルアミノ）キナゾリン－６－イル］－２－クロロ－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（比較化合物１）の合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮ－ベンジル－６－ヨード－キナゾリン－４－アミン（１．８ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－ピリジル］－Ｎ－メチルスルホニル－メタンスルホンアミド（２．０５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．１７ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７５．８９ｍｇ、４９８．３７μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物にＮ２を１分間送気し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ｃ１８ ２５０ｍｍ＊１００ｍｍ＊１５ｕｍカラム；水中０．１％のトリフルオロ酢酸溶液中１５～４５％のアセトニトリル、４２分勾配）によって精製した。比較化合物１、Ｎ－［５－［４－（ベンジルアミノ）キナゾリン－６－イル］－２－クロロ－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（７３８．８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２６．０９％収率、９７．４６％純度、ＴＦＡ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．６３－１０．６１（ｍ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．１．
アッセイ例
以下のアッセイ例では、本開示の化合物の活性は、以下の３つの化合物と比較することができる：
比較化合物２は、ＥＧＦＲ及びＰＩ３Ｋに対する二重酵素阻害剤である。比較化合物２及び比較化合物３についての記載及び合成は、２０１５年１２月１５日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６５８２７号に見出すことができ、それぞれ、Ｍｏｌ２１１及びＭｏｌ１６７として参照され、その開示全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
実施例５３：ＰＩ３Ｋａ、ＥＧＦＲ、及びＤＮＡ－ＰＫ酵素に対する本開示の選択された化合物の親和性。
Ｚ’－ＬＹＴＥ（登録商標）生化学的アッセイは、蛍光に基づくカップリング酵素フォーマットを用いており、タンパク質分解切断に対するリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドとの差異的な感度に基づく（図６）。ＦＲＥＴ対を構成する２つのフルオロフォア（各末端に１つ）で、ペプチド基質を標識する。一次反応において、キナーゼは、合成ＦＲＥＴペプチド中の単一のチロシン、セリン、又はスレオニン残基にＡＴＰのガンマリン酸塩を移動させる。二次反応において、部位特異的プロテアーゼは、非リン酸化ＦＲＥＴペプチドを認識し、切断する。ＦＲＥＴペプチドのリン酸化は、現像試薬による切断を抑制する。切断は、ＦＲＥＴペプチド上のドナー（すなわち、クマリン）とアクセプター（すなわち、フルオレセイン）フルオロフォアとの間のＦＲＥＴを破壊するが、未切断のリン酸化ＦＲＥＴペプチドは、ＦＲＥＴを維持する。４００ｎｍでのドナーフルオロフォアの励起後のドナー放出対アクセプター放出の比（放出比）を計算する比率算出方法を使用して、反応進行を定量化する。
反応進行を定量化するためのこの比率算出方法の顕著な利点は、ＦＲＥＴペプチド濃度及びシグナル強度のウェル毎の変動の排除である。結果として、アッセイは、低いリン酸化パーセントで非常に高いＺ’因子値（＞０．７）をもたらす。
切断ＦＲＥＴペプチド及び非切断ＦＲＥＴペプチドの両方が、蛍光シグナル、したがって、放出比に寄与する。ＦＲＥＴペプチドのリン酸化の程度は、放出比から計算することができる。ＦＲＥＴペプチドがリン酸化されている場合（すなわち、キナーゼ阻害なし）、放出比は低いままであり、ＦＲＥＴペプチドが非リン酸化されている場合（すなわち、キナーゼ阻害）、放出比は高くなるであろう。
酵素：ＡＤＡＰＴＡユニバーサルキナーゼアッセイは、ＡＤＰの検出のための均質な、蛍光に基づくイムノアッセイである。ＡＴＰ枯渇アッセイとは対照的に、ＡＤＡＰＴＡアッセイは、ＡＤＰ形成に対して非常に感度が高いので、シグナル変化の大部分がＡＴＰのＡＤＰへの最初の１０～２０％の変換において生じる。これによって、ＡＤＡＰＴＡユニバーサルキナーゼアッセイは、低活性キナーゼでの使用に理想的に適している。
ＡＤＡＰＴＡユニバーサルキナーゼアッセイの原理を以下に概説する。アッセイ自体は、キナーゼ反応相及びＡＤＰ検出相の２つの相に分けることができる。キナーゼ反応相では、キナーゼ反応に必要な全ての構成成分をウェルに添加し、反応物を６０分間インキュベートする。反応後、ユウロピウム標識抗ＡＤＰ抗体、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサー、及びＥＤＴＡ（キナーゼ反応を停止するため）からなる検出溶液をアッセイウェルに添加する。（阻害剤の不在下で）キナーゼ反応によって形成されたＡＤＰは、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサーを抗体から外し、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルの減少を生じる。阻害剤の存在下では、キナーゼ反応によって形成されるＡＤＰの量は低減し、生じたそのままの抗体－トレーサー相互作用は、高いＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを生じる。
Ｚ′－ＬＹＴＥ（登録商標）アッセイ条件：
試験化合物：試験化合物は、ウェル中１％のＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングする。１０点滴定では、開始濃度から３倍段階希釈を実施する。
ペプチド／キナーゼ混合物：全てのペプチド／キナーゼ混合物は、適切なキナーゼ緩衝液で２倍の作業濃度まで希釈する。
ＡＴＰ溶液：全てのＡＴＰ溶液は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１％のＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ）で４倍の作業濃度まで希釈する。見かけのＡＴＰ Ｋｍを、Ｚ’－ＬＹＴＥ（登録商標）アッセイを使用して事前に決定する。
現像試薬溶液：現像試薬を現像緩衝液で希釈する。
１０倍新規ＰＫＣ脂質ミックス：２ｍｇ／ｍＬのホスファチジルセリン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ中０．２ｍｇ／ｍＬのＤＡＧ、ｐＨ７．４、０．３％のＣＨＡＰＳ。５ｍＬの１０倍新規ＰＫＣ脂質ミックスの場合：１．１０ｍｇのホスファチジルセリン（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｐａｒｔ＃８４０００３２Ｃ又は８４００３９Ｃ）及び１ｍｇのＤＡＧ（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｐａｒｔ＃８００８１１Ｃ）をガラス管に添加する。２．窒素流下で透明な薄膜まで蒸発させることによって、脂質混合物からクロロホルムを除去する。脂質溶液の最大表面積を確保するための角度で、チューブを連続的に回転させることによって、最も薄い膜が生じるであろう。３．乾燥脂質ミックスに、５ｍＬの再懸濁緩衝液、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３％のＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４を添加する。４．５０～６０℃まで１～２分間ゆっくりと加熱し、脂質が透明又はわずかに濁った溶液へと溶解するまで短い間隔でボルテックスする。脂質は、典型的には、２～３回の加熱／ボルテックスサイクルの後に溶液になる。５．室温まで冷却し、単回使用体積へと等分し、－２０℃で保管する。
アッセイプロトコル：バーコード付きＣｏｒｎｉｎｇ、少量用ＮＢＳ、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ＃４５１４）１．２．５μＬ－４倍試験化合物又は１００倍１００ｎＬ＋２．４μＬキナーゼ緩衝液。２．５μＬ－２倍ペプチド／キナーゼ混合物。３．２．５μＬ－４倍ＡＴＰ溶液。４．３０秒間プレート振盪。５．室温での６０分間のキナーゼ反応インキュベーション。６．５μＬ－現像試薬溶液。７．３０秒間プレート振盪。８．室温での６０分間の現像反応インキュベーション。９．蛍光プレートリーダーで読み取り、データを分析する。
典型的な実験では、各データポイントは、１００％のＤＭＳＯ中１００ｎＬ～１００倍の試験化合物を使用する。一般的に、試験化合物の１０μＭ溶液１００ｎＬが、各実験に使用され、これは、試験化合物の１ピコモルに相当する。したがって、１０μＭ単点アッセイは、１００ピコモルの試験化合物を使用し、１０点滴定は、約２００ピコモルの試験化合物を使用し、１００ピコモルは、初期試験のために、別の１００ピコモルは、連続希釈のために使用する。
ＡＤＰ形成は、アッセイウェルからの放出比を計算することによって決定する。放出比は、以下の等式に示されるように、６１５ｎｍでのトレーサー（アクセプター）放出の強度をＥｕ（ドナー）放出の強度によって除算することによって計算する。
ＡＤＡＰＴＡ技術は、ＡＤＰ形成（すなわち、ＡＴＰのＡＤＰへの変換）を測定するので、キナーゼの固有のＡＴＰ酵素活性を含む、任意の種類のＡＴＰ加水分解を測定するために使用することができる。この場合、基質は水であり、脂質又はペプチドではない。ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）サービスは、この方式でＣＨＵＫをスクリーニングするので、基質はキナーゼ反応に含まれない。キナーゼ阻害剤をスクリーニングするために固有のＡＴＰ酵素活性を使用するための参照を以下に提供する。
Ａｄａｐｔａ（登録商標）アッセイ条件
試験化合物：試験化合物は、ウェル中１％のＤＭＳＯ（最終）中でスクリーニングする。１０点滴定では、開始濃度から３倍段階希釈を実施する。
基質／キナーゼ混合物：全ての基質／キナーゼ混合物は、適切なキナーゼ緩衝液中２倍の作業濃度まで希釈する（完全な説明については、キナーゼ特異的アッセイ条件のセクションを参照されたい）。
ＡＴＰ溶液：全てのＡＴＰ溶液は、水中４倍の作業濃度まで希釈する。Ａｄａｐｔａ（登録商標）アッセイが実施される場合に、基質が利用可能でない場合を除き、見かけのＡＴＰ Ｋｍは、放射線測定アッセイを使用して事前に決定する。
検出ミックス：検出ミックスは、ＴＲ－ＦＲＥＴ希釈緩衝液で調製する。検出ミックスは、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）、Ｅｕ－抗ＡＤＰ抗体（６ｎＭ）、及びＡＤＰトレーサーからなる。検出ミックスは、５～１５０μＭのＡＴＰでは、ＥＣ６０濃度のトレーサーを含有する。
アッセイプロトコル：バーコード付きＣｏｒｎｉｎｇ、少量用、白色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ＃４５１２）１．２．５μＬ－３０ｍＭのＨＥＰＥＳ中４倍試験化合物、又は１００％ＤＭＳＯ中１００倍１００ｎＬ＋２．４μＬの３０ｍＭのＨＥＰＥＳ。２．２．５μＬ－４倍ＡＴＰ溶液。３．５μＬ－２倍基質／キナーゼ混合物。４．３０秒間プレート振盪。５．１０００×ｇで１分間遠心分離。６．室温での６０分間のキナーゼ反応インキュベーション。７．５μＬ－検出ミックス。８．３０秒間プレート振盪。９．１０００×ｇで１分間遠心分離。１０．室温で６０分間の検出ミックス平衡化。１１．蛍光プレートリーダーで読み取り、データを分析する。
典型的な実験では、各データポイントは、１００％のＤＭＳＯ中１００ｎＬ～１００倍の試験化合物を使用する。一般的に、試験化合物の１０μＭ溶液１００ｎＬが、各実験に使用され、これは、試験化合物の１ピコモルに相当する。したがって、１０μＭ単点アッセイは、１００ピコモルの試験化合物を使用し、１０点滴定は、約２００ピコモルの試験化合物を使用し、１００ピコモルは、初期試験のために、別の１００ピコモルは、連続希釈のために使用する。
本開示の選択された化合物対比較化合物１及び比較化合物２のＰＩ３Ｋａ、ＥＧＦＲ、及びＤＮＡ－ＰＫ酵素に対する親和性は、以下の表３に５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として提示する。表３のＩＣ５０データは、「＋＋＋＋」（値は、２ｎＭ以下である）、「＋＋＋」（値は、２ｎＭ超かつ２０ｎＭ以下である）、「＋＋」（値は、２０ｎＭ超かつ２００ｎＭ以下である）、及び「＋」（値は、２００ｎＭ超である）として提示する。ＮＴは、「試験せず」である。
本開示の選択された化合物対比較化合物１及び比較化合物２のＰＩ３Ｋａ、ＥＧＦＲ、及びＤＮＡ－ＰＫ酵素に対する親和性は、以下の表４に１００ｎＭでの阻害パーセントとして提示する。表４の１００ｎＭデータにおける阻害％は、「＊」（値は、１０％以下である）、「＊＊」（値は、１０％超かつ８０％以下である）、「＊＊＊」（値は、８０％超かつ９０％以下である）、及び「＊＊＊＊」（値は、９０％超である）として提示する。
実施例５４：異種移植マウスにおける腫瘍体積に対する化合物２の効果。
異種移植研究。６～７週齢の雌ＮＣＲヌードマウス（ＴａｃｏｎｉｃからのＣｒＴａｃ：ＮＣｒ－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）の右腋窩の領域に、１：１の無血清培地／Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）混合物中の５×１０６細胞を皮下に移植した。マウスを治療群へとランダム化し、腫瘍が１００～２００ｍｇに達したときに治療を開始した。個々の動物の体重（０．２ｍＬ／２０ｇ）に基づいて、１％のＴｗｅｅｎ８０／Ｎａ３ＰＯ４中１：２のプロピレングリコール中の微細懸濁液として、化合物２Ｒを経口強制摂食によって毎日投与した。皮下腫瘍体積及び体重を週に２～３回測定した。キャリパーで２つの垂直直径を測定し、式：腫瘍体積＝（長さ×幅２）／２を使用することによって、腫瘍体積を計算した。ＣＡＬ－２７及びＨＣＣ－７０モデルでは５００ｍｇ、又はＣＡＬ－３３モデルでは１０００ｍｇに腫瘍負荷が達するまで、個々のマウスに毎日投与して、無増悪生存期間の増加を計算した。生存率の増加パーセントは、治療群における５００ｍｇ又は１０００ｍｇのいずれかに達するまでの中央値時間をビヒクル対照群と比較することによって計算した。完全奏効（ＣＲ）は、触診の限界未満（＜４０ｍｇ）の腫瘍として定義する。
図１～３は、腫瘍サイズの制御における化合物２Ｒの性能を示す。化合物２Ｒの単剤活性を、扁平上皮頭頸部がん（ＰＩＫ３ＣＡ変異型ヒトＣＡＬ－３３、ＰＩ３Ｋガンマ変異型ヒトＣＡＬ－２７）のモデル、並びにトリプルネガティブ乳がんのモデル（ヒトＨＣＣ－７０）において実証した。腫瘍成長曲線、並びに生存率及び客観的奏効データを、添付の図１～図３及び以下の表に要約する。これらの研究の全てにおいて、化合物２Ｒは、試験した最高用量（１００ｍｇ／ｋｇ）で十分に忍容性があり、５０日超にわたる毎日の投与にもかかわらず、体重減少の徴候又は他の臨床的徴候はなかった。
実施例５５：肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価。
作業溶液：５μＬの化合物及び対照原液（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ）を、４９５μＬのアセトニトリル（ＡＣＮ）で希釈した（中間溶液濃度：１００μＭ、９９％ＡＣＮ）
ＮＡＤＰＨ補因子調製：ＮＡＤＰＨ粉末：β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元形態、テトラナトリウム塩；ＮＡＤＰＨ・４Ｎａ。適切な量のＮＡＤＰＨ粉末を秤量し、１０ｍＭのＭｇＣｌ２溶液で希釈した（作業溶液濃度：１０単位／ｍＬ；反応系における最終濃度：１単位／ｍＬ）
肝臓ミクロソーム調製：適切な濃度のミクロソーム作業溶液を、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液で調製した。停止溶液として、２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及び２００ｎｇ／ｍＬのラベタロールを含有する冷たい（４℃）アセトニトリル（ＡＣＮ）を開始標準物質（ＩＳ）として使用した
アッセイ手順：空の「インキュベーション」プレートＴ６０及びＮＣＦ６０を、事前に１０分間温める。肝臓ミクロソームを、１００ｍＭのリン酸緩衝液で０．５６ｍｇ／ｍＬまで希釈する。４４５μＬのミクロソーム作業溶液（０．５６ｍｇ／ｍＬ）を事前に温めた「インキュベーション」プレートＴ６０及びＮＣＦ６０に移し、次いで、「インキュベーション」プレートＴ６０及びＮＣＦ６０を、常に振盪させながら、３７℃で１０分間、事前にインキュベーションする。５４μＬの肝臓ミクロソームをブランクプレートに移し、次いで、６μＬのＮＡＰＤＨ補因子をブランクプレートに添加し、次いで、１８０μＬのクエンチング溶液をブランクプレートに添加する。ミクロソームを含有する「インキュベーション」プレート（Ｔ６０及びＮＣＦ６０）に、５μＬの化合物作業溶液（１００μＭ）を添加し、３回しっかりと混合する。
ＮＣＦ６０プレートには、５０μＬの緩衝液を添加し、３回しっかりと混合する。開始タイミング：プレートを振盪させながら、３７℃で６０分間インキュベートする。「クエンチング」プレートＴ０には、１８０μＬのクエンチング溶液及び６μＬのＮＡＰＤＨ補因子を添加する。蒸発を防止するために、プレートが冷却されていることを確認する。Ｔ６０プレートでは、３回しっかりと混合し、直ちに５４μＬの０分時点の混合物を「クエンチング」プレートへと取り出す。次いで、４４μＬのＮＡＰＤＨ補因子をインキュベーションプレート（Ｔ６０）に添加する。開始タイミング：プレートを振盪させながら、３７℃で６０分間インキュベートする。５、１０、２０、３０、及び６０分で、１８０μＬのクエンチング溶液を「クエンチング」プレートに添加し、１回混合し、時点毎にＴ６０プレートからの６０μＬの試料を「クエンチング」プレートへと連続的に移す。ＮＣＦ６０では：１回混合し、６０分時点でのＮＣＦ６０インキュベーションからの６０μＬの試料を、クエンチング溶液を含有する「クエンチング」プレートへと移す。全ての試料採取したプレートを１０分間振盪させ、次いで４℃で４０００ｒｐｍ、２０分間遠心分離する。８０μＬの上清を２４０μＬのＨＰＬＣ水へと移し、プレート振盪器によって１０分間混合する。各生体分析プレートを密封し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に１０分間振盪させた。
一次速度の等式を使用して、Ｔ１／２及びＣＬｉｎｔ（ｍｉｃ）（μＬ／分／ｍｇ）を計算した。一次速度の等式：
本開示の化合物の生物学的安定性は、ミクロソームの存在下でのその半減期を決定することによって測定することができる。表５に提示されているのは、上記のヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）又はマウス肝臓ミクロソーム（ＭＬＭ）の存在下での本開示の選択された化合物の半減期である。表５では、半減期は、「＋＋＋＋」（値は、６０分超である）、「＋＋＋」（値は、３０分超かつ６０分以下である）、「＋＋」（値は、１５分超かつ３０分以下である）、及び「＋」（値は、１５分以下である）として提示する。
表５の結果は、試験された化合物の大部分が、ヒト肝臓ミクロソーム及びマウス肝臓ミクロソームの両方の存在下で６０分超の半減期を有するので、本開示の化合物が、インビボで堅牢な生物学的安定性を有するであろうことを示唆している。
実施例５６：本開示の化合物の可溶性の評価。
ストック溶液の調製：試験化合物及び対照化合物ジクロフェナクの原液を、１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中で調製した。
模擬胃液（ＳＧＦ）：塩酸、塩化ナトリウム、及びペプシンを含む水性混合物（ｐＨ＝１．２）。
模擬腸液（ＳＩＦ）：６．８ｇのＫＨ２ＰＯ４を約５００ｍＬの超純水に溶解させ、溶液を０．１ＭのＮａＯＨでｐＨ６．８に調節することによって調製した。次いで、１０ｇのトリプシンを超純水に溶解させる。２つの溶液をよく混合し、最終体積１０００ｍＬまで超純水で希釈する。
可溶性決定のための手順：各試料の１５μＬの原液（１０ｍＭ）を、それらの適切な９６ウェルラックに順番に配置した。４８５μＬの（ＳＩＦ、ＳＧＦ、ＰＢＳ７．４、ＦＥＳＳＩＦ、又はＦＥＳＳＧＦ）を、キャップのない可溶性試料プレートの各バイアルに添加した。アッセイは二回行った。各バイアルに１つの撹拌棒を加え、成形されたＰＴＦＥ／シリコーンプラグを使用して密封する。次いで、可溶性試料プレートをＥｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ Ｃｏｍｆｏｒｔプレート振盪器に移し、２５℃で１１００ｒｐｍ、２時間振盪させた。２時間の完了後、プラグを取り外し、大きな磁石を使用して撹拌棒を取り外し、可溶性試料プレートからの試料をフィルタープレートへと移した。真空マニホールドを使用して、全ての試料を濾過した。５μＬのアリコート及び５μＬのＤＭＳＯを濾液から採取し、続いてＨ２Ｏ及びアセトニトリルを含有する内部標準物質の混合物（１：１）を４９０μＬ添加した。ある特定の割合の超純水を使用して、ピーク形状に応じて希釈液を希釈した。希釈係数は、可溶性値及びＬＣ－ＭＳシグナル応答に従って変更した。
３００μＭ標準物質（ＳＴＤ）の調製：１０ｍＭのＤＭＳＯ ＳＴＤプレートからの６μＬを、残りの空のプレートへと移し、次いで、３００μＭのＳＴＤ濃度を有するように、１９４μＬのＤＭＳＯをそのプレートに添加した。３００μＭのＤＭＳＯ ＳＴＤプレートからの５μＬのＤＭＳＯ ＳＴＤ及び５μＬのＳＩＦを残りの空のプレートへと移し、次いで、３μＭの最終的なＳＴＤ濃度を有するように、Ｈ２Ｏ及びアセトニトリルを含有する内部標準物質の混合物（１：１）４９０μＬをそのプレートに添加した。ある特定の割合の超純水を使用して、ピーク形状に応じて希釈液を希釈した。ＬＣ－ＭＳシグナル応答に従って、標準試料の濃度を変更した。
試料分析の手順：プレートをウェルプレートオートサンプラーに配置した。試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析によって評価した。
データ分析：全ての計算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用して行った。質量分析ピーク同定及び定量化と組み合わせたＬＣを使用して、既知の濃度の標準物質に対して、濾液を分析及び定量化した。試験化合物及び対照化合物の可溶性値は、以下のように計算した。
指定された限度内になかった化合物の任意の値は却下し、実験を繰り返した。
本開示の選択された化合物の可溶性データを、表６に提供する。表６の可溶性データは、「＊＊＊＊」（値は、２００μＭ超である）、「＊＊＊」（値は、１００μＭ超かつ２００μＭ以下である）、「＊＊」（値は、２０μＭ超かつ１００μＭ以下である）、及び「＊」（値は、２０μＭ以下である）として提示する。ＮＴは、「試験せず」である。
表６の結果は、本開示の化合物の可溶性が、比較化合物１～３と比較して顕著に改善されることを示している。試験した１０個の化合物のうち７つは、模擬腸液への可溶性に改善を示し、化合物２Ｒ及び２Ｓは、少なくとも５倍可溶性である。化合物２Ｒはまた、ＰＢＳ緩衝液への可溶性に同じ改善を示している。当業者には既知であるように、活性薬学的成分（ＡＰＩ）への可溶性の増加は、例えば、経口投与される組成物におけるバイオアベイラビリティの増加を示唆し得る。
実施例５７：化合物２Ｒの薬物動態の評価
マウス、イヌ、及びサル（全ての種についてｎ＝３）への単回静脈内及び／又は経口投与後に、化合物２Ｒ（ＨＣｌ塩）及び比較化合物２の薬物動態を研究した。比較化合物２のＩＶ及びＰＯ溶液製剤は、プロピレングリコール２０％（ｗ／ｖ）、５０ｍＭのリン酸三ナトリウム（ｐＨ１２）７５％（ｗ／ｖ）、及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ５％（ｗ／ｖ）を含有した。化合物２Ｒの配合物は、１：２のプロピレングリコール：１％のＴｗｅｅｎ８０／Ｎａ３ＰＯ４（５０ｍＭ）を含有した。その後の薬物動態データ分析は、Ｐｈｏｅｎｉｘ／ＷＩＮＮＯＮＬＩＮ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）のノンコンパートメント分析モジュールを使用して行い、ＡＵＣ計算には線形台形規則を使用した。最終相のデータポイント（≧３）に基づいて、最終除去半減期（ｔ１／２）を計算した；Ｔｍａｘ＝観察された最大濃度の時間；ＡＵＣｌａｓｔ／Ｄ＝時間０から最後に観察された濃度までの濃度－時間曲線下面積／用量によって除算；Ｃｌ＿ｏｂｓ＝全身クリアランス；Ｃｍａｘ＝観察された最大濃度；Ｆ＝経口用量形態のバイオアベイラビリティ。アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿、続いてＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を使用して、化合物について血液試料をアッセイした。血液濃度－時間データを、ノンコンパートメント方法によって分析した。
比較化合物２及び化合物２ＲのＩＶ ＰＫパラメータ
比較化合物２及び化合物２Ｒの経口ＰＫパラメータ
化合物２Ｒの可溶性の増強は、ＰＫパラメータＡＵＣｌａｓｔ／Ｄによって表されるように、比較化合物２と比較すると、改善された曝露をもたらした。ＩＶ薬物動態分析は、化合物２Ｒを投与したマウス（ＡＵＣｌａｓｔ／Ｄ＝１４，２４０対５０９４時間＊ｍｇ／ｍｌ）及びサル（ＡＵＣｌａｓｔ／Ｄ＝３７８３対１０６７）の曝露に約３倍の増加を実証した。イヌは、比較化合物２と比較して、化合物２Ｒを静脈内投与した場合、曝露におよそ１５倍の増加を示した（ＡＵＣｌａｓｔ／Ｄ＝２８６５５対１９７５）。マウスにおける経口ＰＫ分析は、化合物２Ｒでの３倍増強した曝露に反映されるように、比較化合物２と比較して、同様の傾向を明らかにした。しかしながら、１３，８０８対４８７時間＊ｍｇ／ｍｌ（イヌ）及び２２２２対３０時間＊ｍｇ／ｍｌ（サル）のＡＵＣｌａｓｔ／Ｄ値によって示されるように、化合物２Ｒでの経口治療に応答した曝露の改善は、イヌ（＞２８倍）及びサル（＞７４倍）の両方で特に強かった。
他の実施形態
本開示において参照される全ての刊行物及び特許は、各々の個々の刊行物又は特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されているかのように同程度、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる特許又は刊行物のうちのいずれかにおける用語の意味が、本開示で使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が、優先されることが意図される。更に、上記考察は、本開示の単なる例示的な実施形態について開示し、記載している。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義される本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、そのような考察、並びに添付の図面及び特許請求の範囲から、それらにおける様々な変更、修正、及び変形を行うことができることを容易に認識するであろう。

Claims (62)

  1. 式Ｉの化合物
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントであって、
    式中、
    環Ａが、フェニル、及び５又は６員のヘテロアリールから選択され、
    Ｘが、Ｎ又はＣ－Ｒ５であり、
    Ｒ１ａが、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ１ｂが、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ハロ、ＣＮ、及びＮＯ２からなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換されるか、
    又はＲ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル及び３～７員のヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環式環を形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
    各Ｒ２が、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択されるか、
    又は１つのＲ２置換基及びＲ１ｂが、Ｒ２が結合しているフェニル基及びＲ１ｂが結合している炭素原子と一緒になって、一般構造
    を有する二環式基を形成し、環Ｂが、Ｃ３－７シクロアルキル若しくは４～７員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され、
    各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯＲ’、ＮＲ’ＳＯＮ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、及びＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２から選択され、前記Ｃ１－６アルキル、ヘーターシクロアルキル、及びヘテロアリールが、各々、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換されるか、
    又は２つのＲ３置換基が、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロシクロアルキル、縮合二環式シクロアルキル、縮合二環式アリール、若しくは縮合二環式ヘテロアリールを形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
    各Ｒ４が、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、及びＯＣ１－６アルキルから選択され、
    各Ｒ５が、水素、ハロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、及びＣ１－６アルキルから選択され、
    各Ｒ’が、独立して、水素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換され、
    各Ｒ”が、独立して、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２からなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、オキソ、アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｍ、ｎ、及びｐが、各々、０～４から選択される整数である、化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアント。
  2. Ｒ１ａが、Ｈである、請求項１に記載の化合物又は塩。
  3. Ｒ１ｂが、Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＣ１－６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ハロ、ＣＮ、又はＮＯ２であり、各Ｃ１－６アルキル、シクロアルキル、ヘーターシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが、任意選択的にかつ独立して、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２で置換される、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
  4. Ｒ１ｂが、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ハロ、又はＣＮであり、各Ｃ１－６アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ＯＣ１－６アルキル、ＯＨ、ハロ、又はＣＮで置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  5. Ｒ１ｂが、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＯＨ、ハロ、又はＣＮであり、各Ｃ１－６アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ＯＨ、ＣＮ、又はハロで置換される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  6. Ｒ１ｂが、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、又はＣＮである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  7. Ｒ１ｂが、メチル、ＣＮ、又はＣＨ２ＯＨである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  8. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル又は３～７員のヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環式環を形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、Ｃ１－６アルキル、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１－６アルキル、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２で置換され、各Ｃ１－６アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、アルコキシ、ＣＮ、及びＮＨ２から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  9. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル及び３～７員のヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環式環を形成し、それらの各々が、任意選択的にかつ独立して、オキソ、ＯＨ、ハロ、又はＣＮで置換される、請求項８に記載の化合物又は塩。
  10. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、Ｃ３－７シクロアルキル及び３～７員のヘテロシクロアルキルから選択される非置換のスピロ環式環を形成する、請求項８又は９に記載の化合物又は塩。
  11. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合しているメチレン部分と一緒になって、
    を形成する、請求項８～１０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  12. 各Ｒ２置換基が、独立して、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  13. 各Ｒ２置換基が、独立して、ハロ及びＯＨから選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  14. ｎが、０又は１である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  15. ｎが、０である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  16. １つのＲ２置換基及びＲ１ｂが、Ｒ２が結合しているフェニル基及びＲ１ｂが結合している炭素原子と一緒になって、一般構造
    を有する二環式基を形成し、環Ｂが、Ｃ３－７シクロアルキル又は４～７員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ハロ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  17. 環Ｂが、Ｃ４－６シクロアルキル又は４～６員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２、及びＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１６に記載の化合物又は塩。
  18. 環Ｂが、Ｃ４－５シクロアルキル又は５員のヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、任意選択的に、ＯＨで置換される、請求項１６又は１７に記載の化合物又は塩。
  19. 前記一般構造
    が、
    から選択される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  20. 各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＳＯ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯＮＨ２、ＳＯＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、各Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  21. 各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、各Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  22. 各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から選択され、各Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  23. 各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、５～６員のヘテロアリール、５～６員のヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）から選択され、各Ｃ１－６アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  24. 各Ｒ３が、独立して、Ｃ１－６アルキル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３－６シクロアルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）から選択され、各Ｃ１－６アルキル、トリアゾリル、及びオキサジアゾリルが、任意選択的にかつ独立して、オキソ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１－６アルキル、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  25. 各Ｒ３置換基が、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（イソプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｔｅｒｔ－ブチル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３（ＣＮ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３（ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、メトキシ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
    から選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  26. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントであり、
    式中、各Ｘ’が、独立して、ＣＨ、Ｃ－Ｒ３、又はＮである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  27. 前記環
    が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、又はトリアジルであり、任意選択的にＲ３によって置換される、請求項２６に記載の化合物又は塩。
  28. 前記環
    が、
    である、請求項２６又は２７に記載の化合物又は塩。
  29. ｐが、０、１、又は２である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  30. ｐが、１又は２である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  31. 前記環
    が、
    から選択される、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  32. ２つのＲ３置換基が、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロアリールを形成し、任意選択的にかつ独立して、１つ以上のＲ”置換基で置換される、請求項１に記載の化合物又は塩。
  33. ２つのＲ３置換基が、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロアリールを形成し、任意選択的にかつ独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、ＯＨ、ＯＣ１－６アルキル、オキソ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項３２に記載の化合物又は塩。
  34. ２つのＲ３置換基が、それらが結合している環Ａと一緒になって、縮合二環式ヘテロアリールを形成し、任意選択的にかつ独立して、Ｃ１－６アルキル、オキソ、及びＮＨ２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項３２又は３３に記載の化合物又は塩。
  35. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントであり、
    式中、
    環Ｃが、フェニル、５～６員のヘテロアリール、又は５～６員の複素環式環であり、
    Ｘ’が、ＣＨ、Ｃ－Ｒ”、又はＮである、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  36. 式Ｉｂの環Ｃが、５員のヘテロアリール又は５員の複素環式環である、請求項３５に記載の化合物又は塩。
  37. 式Ｉｂの環Ｃが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、ヒドロフラン、ジヒドロフラン、ヒドロピロール、ジヒドロピロール、ヒドロイミダゾール、ジヒドロイミダゾール、ヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、又は
    である、請求項３５又は３６に記載の化合物又は塩。
  38. 前記式Ｉの化合物が、式Ｉｃ－１、式Ｉｃ－２、若しくは式Ｉｃ－３の化合物：
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントであり、
    式中、各Ｘ’が、独立して、ＣＨ又はＮである、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  39. 前記式Ｉｃ－１の環
    が、
    である、請求項３８に記載の化合物又は塩。
  40. 前記式Ｉｃ－２の環
    が、
    である、請求項３８に記載の化合物又は塩。
  41. 前記式Ｉｃ－３の環
    が、
    である、請求項３８に記載の化合物又は塩。
  42. 環Ａが、
    から選択される二環式基である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  43. ｍが、０である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  44. Ｘが、Ｎである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  45. Ｘが、Ｃ－Ｈ又はＣ－ＣＮである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  46. Ｘが、Ｃ－ＣＮである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  47. 前記式Ｉの化合物が、表１から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物又は塩。
  48. 請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、若しくは同位体バリアントと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  49. 生物学的試料においてＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ酵素の活性を調節する方法であって、前記方法が、前記生物学的試料を、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩、又は請求項４８に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
  50. 対象におけるＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ媒介性疾患を防止又は治療する方法であって、前記方法が、前記対象に、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物若しくは塩、又は請求項４８に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  51. 前記ＥＧＦＲ及び／又はＰＩ３Ｋ媒介性疾患が、がんである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記がんが、新生物、巨細胞型及び紡錘細胞型がん；小細胞がん；乳頭がん；扁平上皮がん；リンパ上皮がん；基底細胞がん；毛母がん；移行細胞がん；乳頭状移行細胞がん；腺がん、ガストリノーマ、胆管がん、肝細胞がん；肝細胞がんと胆管がんとの組み合わせ、索状腺がん、腺様嚢胞がん；腺腫性ポリープにおける腺がん；腺がん、家族性大腸ポリポーシス、固形がん；カルチノイド腫瘍、細気管支肺胞腺がん、乳頭腺がん、嫌色素性がん；好酸性がん；好酸性腺がん、好塩基性がん；明細胞腺がん、顆粒細胞がん；濾胞性腺がん、乳頭状及び濾胞性腺がん、非被包性硬化がん；副腎皮質がん；類内膜がん；皮膚付属器がん；アポクリン腺がん、脂腺腺がん、耳垢腺がん、粘表皮がん；嚢胞腺がん、乳頭状嚢胞腺がん、乳頭状漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、粘液性腺がん、印環細胞がん；浸潤性乳管がん；髄様がん；小葉がん；炎症性がん；パジェット病、乳房；腺房細胞がん；腺扁平上皮がん；扁平上皮化生を伴う腺がん、胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、莢膜細胞種、顆粒膜細胞腫瘍、アンドロブラストーマ、セルトリ細胞がん；ライディッヒ細胞腫瘍、脂質細胞腫瘍、パラガングリオーマ、乳房外パラガングリオーマ、褐色細胞腫、血管球血管肉腫、無色素性メラノーマ；表在拡大型メラノーマ；巨大色素性母斑におけるメラノーマ；類上皮細胞メラノーマ；青色母斑、肉腫；線維肉腫、線維性組織球腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、肺胞横紋筋肉腫、間質肉腫；混合腫瘍；混合ミュラー腫瘍；腎芽腫、肝芽腫、がん肉腫、間葉腫、ブレンナー腫瘍、葉状腫瘍、滑膜肉腫；中皮腫、未分化胚細胞腫、胎児性がん；奇形腫、卵巣甲状腺腫、絨毛がん、中腎腫、血管肉腫、血管内皮腫、カポジ肉腫；血管周皮細胞腫、リンパ管肉腫、骨肉腫、傍骨性骨肉腫、軟骨肉腫、軟骨芽腫、間葉性軟骨肉腫、骨巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、エナメル上皮肉腫、エナメル芽腫、エナメル芽細胞性線維肉腫、松果腫、脊索腫、神経膠腫、上衣腫、星細胞腫、原形質星細胞腫、線維状星細胞腫、星芽腫、神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、乏突起芽腫、原始神経外胚葉、小脳肉腫；神経節芽腫、神経芽腫、網膜芽腫、嗅神経性腫瘍；髄膜腫、神経線維肉腫、神経鞘腫、顆粒細胞腫瘍、リンパ腫；ホジキン病；ホジキンの；傍肉芽腫、リンパ腫－小リンパ球性、リンパ腫－大細胞、びまん性；リンパ腫、濾胞性；菌状息肉症、他の特定の非ホジキンリンパ腫；組織球症、多発性骨髄腫、肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病、リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；並びに有毛細胞白血病から選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記がんが、前立腺がん、肝臓がん、腎がん、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、脳がん、肝細胞がん、リンパ腫、白血病、胃がん、子宮頸がん、卵巣がん、甲状腺がん、メラノーマ、頭頸部のがん腫、頭頸部がん、皮膚がん、及び軟組織肉腫、並びに／又は他の形態のがんから選択される、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記がんが、乳がん、頭頸部のがん腫、頭頸部がん、及び皮膚がんから選択される、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記頭頸部がんが、扁平上皮頭頸部がんである、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記乳がんが、トリプルネガティブ乳がんである、請求項５４に記載の方法。
  57. 前記がんが、転移性又は悪性がんである、請求項５１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  58. ６．８の模擬腸液ｐＨで測定して、式Ｘ又はＸ’の化合物よりも少なくとも０．５倍可溶性である可溶性を有し、
    式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、及び環Ａが、式Ｉについて定義されるとおりである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  59. 前記化合物又は塩が、式Ｘ又はＸ’の化合物よりも少なくとも２倍可溶性である、請求項５８に記載の化合物又は塩。
  60. 前記化合物又は塩が、式Ｘ又はＸ’の化合物よりも少なくとも５倍可溶性である、請求項５８に記載の化合物又は塩。
  61. 前記化合物又は塩が、式Ｘ又はＸ’の化合物よりも少なくとも１０倍可溶性である、請求項５８に記載の化合物又は塩。
  62. 前記式Ｘの化合物が、比較化合物２であり、前記式Ｘ’の化合物が、比較化合物１又は比較化合物２である、請求項５８～６１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
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