KR20090033371A - 지질 키나제 억제제로서의 2,4-치환된 퀴나졸린 - Google Patents

지질 키나제 억제제로서의 2,4-치환된 퀴나졸린 Download PDF

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KR20090033371A
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Abstract

본 발명은 키나제 (예를 들어, PI3K) 관련 질환, 예컨대 증식성 질환, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 장애 및 이식과 관련된 질환의 치료를 위해 적합한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009004794388-PCT00072
키나제, PI3K, 증식성 질환, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 장애, 이식과 관련된 질환

Description

지질 키나제 억제제로서의 2,4-치환된 퀴나졸린 {2,4-SUBSTITUTED QUINAZOLINES AS LIPID KINASE INHIBITORS}
본 발명은, 적어도 4,6-위치에서 치환된 퀴나졸린, 제약 제제의 제조에 있어서 상기 화합물의 용도, 증식성 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 및 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환, 특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 키나제, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3 키나제 (PI3K) 및/또는 mTOR 및/또는 DNA 단백질 키나제 및/또는 ATM 및/또는 ATR 및/또는 hSMG-1 활성의 억제에 반응하는 1종 이상의 질환의 예방적 및/또는 요법적 치료를 위한 상기 화합물의 용도, 상기 언급된 질환 중 하나 이상의 예방적 및/또는 요법적 치료에 사용하기 위한 상기 유형의 화합물, 상기 언급된 질환 중 하나 이상에 사용하기 위한 제약 제제의 제조 방법 (상기 화합물 중 하나를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함함), 특히 상기 치료가 필요한 온혈 동물 (인간 포함)에게 본 발명에 따른 화합물을, 특히 상기 언급된 질환에 대한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법; 및 본 발명에 따른, 적어도 4,6-위치에서 치환된 퀴나졸린의 제조 공정 또는 방법; 및 본원에 개시된 다른 측면에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112009004794388-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소; 또는 알킬 또는 시클로알킬에 의해 일치환되거나 비치환된 아미노이고;
R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노이고;
R4는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 메틸, 또는 할로겐에 의해 치환된 메틸이며;
단, R4가 비치환되거나 치환된 피라졸릴이면, R1은 알킬 (특히, C1-C7-, 보다 특히 C1-C4-알킬) 또는 시클로알킬 (특히, C3-C8-, 보다 특히 C3-C5-시클로알킬)에 의해 일치환되거나 비치환된 아미노이고, R2, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같으며;
R2가 비치환되거나 치환된 옥소인돌릴이면, R1은 알킬 (특히, C1-C7-, 보다 특히 C1-C4-알킬) 또는 시클로알킬 (특히, C3-C8-, 보다 특히 C3-C5-시클로알킬)에 의해 일치환되거나 비치환된 아미노이고, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
이상 및 이하에서 사용된 일반적 용어는 바람직하게는 달리 지시되지 않는 한 본 출원의 개시 내용 중에서 다음과 같은 의미를 가지며, 보다 일반적인 용어가 어디서 사용되든지, 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의에 의해 대체되거나 유지될 수 있으며, 이로써 본 발명의 보다 바람직한 실시양태를 규정한다.
접두어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7개 및 그 이하, 특히 최대 4개 및 그 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 해당 라디칼은 선형이거나 또는 단일 또는 다중 분지된 분지형이다.
알킬 (또한, 알콕시 등에서)은 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 저급 알킬, 특히 C1-C4-알킬이다.
저급 알킬은 바람직하게는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬이며; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸 (예컨대, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸), 프로필 (예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 에틸이거나, 또는 바람직하게는 메틸이다.
시클로알킬은 바람직하게는 고리 내에 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이며; 시클로알킬은 보다 바람직하게는 C3-C8-시클로알킬이고, 보다 더 바람 직하게는 C3-C5-시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
할로겐에 의해 치환된 알킬 (예를 들어, 메틸)은 바람직하게는 플루오로알킬 (여기서, 1개 이상, 바람직하게는 모든 (이로 인해, 알킬은 퍼플루오로알킬임) 수소 원자가 플루오로에 의해 치환됨), 예컨대 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
할로겐, 할로게노 (또는 할로)는 특히 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
아릴은 바람직하게는 6 내지 18개의 탄소 원자를 가지며, 고리 내에 공액 이중 결합을 갖는 모노-, 디- 또는 폴리시클릭 (바람직하게는, 트리시클릭 이하, 보다 바람직하게는 비시클릭 이하) 불포화 카르보시클릭 잔기, 특히 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이다. 나프틸 및 바람직하게는 페닐이 특히 바람직하다. 아릴은 바람직하게는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸; C2-C7-알케닐; C2-C7-알키닐; C6-C18-아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이며, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의 해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨), 예를 들어 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬; (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의 해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 히드록시-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬; 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노)-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬; 모노- 또는 디-[C6-C18-아릴 -C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이며, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-C1-C7-알킬, (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨), 예를 들어 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피 롤리디노-C1-C7-알킬; (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); 및/또는 (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); 특히 나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬]-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬; 카르복 시-C1-C7-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환되거나 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 할로, 특히 플루오로 (바람직함), 클로로 (바람직함) 또는 브로모; 히드록시; C1-C7-알콕시; C6-C18-아릴-C1-C7-알콕시 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이며, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨), 예컨대 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로에 의해 치환되거나 비치환됨); 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시; 히드록시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 예컨대 2-(메톡시)-에톡시; 아미노-C1-C7-알콕시, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시; N-비치환된-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일-C1-C7-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 옥시; (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); C1-C7-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; C1-C7-알킬티오; 할로-C1-C7-알크티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오; C1-C7-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프토일티오; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노; C1-C7-알카노일아미노; 벤조일- 또는 나프토일아미노; C1-C7-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환되거나 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노; C1-C7-알카노일; C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일; 카르복실 (-COOH); C1-C7-알콕시-카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐; C1-C10- 특히 C1-C4-알킬렌디옥시, 예컨대 메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노)-C1-C7-알킬, 피페리디닐 (특히, 피페리디노)-C1-C7-알킬, 피페라지닐- 또는 N-C1-C7-알킬)피페라지닐 (특히, 피페라지노 또는 4-C1-C7-알킬피페라지노)-C1-C7-알킬, 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N,N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐, 예컨대 N- 모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐; N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 티 오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환된 또는 비치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬; 시아노; C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C1-C7-알킬술포닐; 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환되거나 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬-, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노)-C1-C7-알킬, 피페리디닐 (특히, 피페리디노)-C1-C7-알킬, 피페라지닐 (특히, 피페라지노)-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬피페라지닐 (특히, 4-C1-C7-알킬피페라지노)-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노-술포닐; 피라졸릴; 피라졸리디닐; 피롤릴; 피리딜 (C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 티오모르폴리닐; S-옥소-티오모르폴리닐; S,S-디옥소티오모르폴리닐; 피페라지닐; N-C1-C7-알킬-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐 및 4-(나프틸- C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된다. 특히 바람직하게는 아릴은 페닐 또는 나프틸이며, 이들은 각각 2-아미노-피리미딘-5-일-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-일-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알콕시, 피리딘 (예를 들어, -2)-일옥시-C1-C7-알콕시, 피리미딘 (예를 들어, -4)-일옥시-C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시-카르보닐, 나프톡시카르보닐, C1-C4-알킬렌디옥시, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐, S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐, S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐, N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1- C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-술파모일, 피라졸릴, 특히 피라졸로, 피라졸리디닐, 특히 피라졸리디노, 피롤릴, 특히 피롤린-1-일, (C1-C7-알콕시- 및/또는 할로-C1-C7-알콕시-치환 또는 비치환된 피리딘 (예를 들어, -3))-일, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페리디닐, 특히 피페리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 4-C1-C7-알킬-피페라지닐, 특히 4-C1-C7-알킬-피페라지노, 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 특히 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지노, 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 특히 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지노, 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 특히 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지노, 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 특히 4-(페닐-C1-C7-알콕시-카르보닐)-피페라진, 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 특히 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지노, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리노, S-옥소티오모르폴리닐, 특히 S-옥소티오모르폴리노, 및 S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 특히 S,S-디옥소티오모르폴리노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된다.
헤테로아릴은 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 4개 이하, 예를 들어 3개 이하의 고리 헤테로 원자를 포함하여 바람직하게는 3 내지 20개, 보다 바람직하게는 5 내지 16개의 고리 원자를 갖는 불포화 모노-, 디- 또는 폴리시클릭 (바람직하게는, 트리시클릭 이하, 보다 바람직하게는 비시클릭 이하) 고리이며, 고리 내에 가능한 최대수의 공액 이중 결합을 가지며 (즉, 불포화됨), 아릴에 대해 상기 언급된 치환기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된다. 바람직한 헤테로아릴 잔기의 예로는, 이미다졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 2H- 또는 4H-피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 5H-인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 4H-퀴놀리지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페니지닐, 1,7-페난트롤리닐, 페리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐, 4aH-이소크로메닐, 티안트레닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐 또는 페노티아지닐 (이들은 각각 상기 언급된 바와 같이 치환되거나 비치환됨)이 있으며; 보다 바람직하게는, 피라졸릴 (특히, R4로서) 및 인돌릴은 용어 "헤테로아릴"로부터 제외된다. 가장 바람직하게는 헤테로아릴은 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴 (R2로서만, R4로서는 아님), 트리아졸릴, 특히 1,2,4-트리아졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 퀴녹살리닐이며, 이들은 각각 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보 닐, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, C1-C4-알킬렌디옥시, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐, S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐, S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-술파모일, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1-C7-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알콕시-카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알콕시-카르보닐)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된다.
또한, 화학식 I의 각 화합물의 N-옥시드 유도체 또는 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 퀴나졸 코어 또는 질소-함유 헤테로시클릭 (예를 들어, 헤테로아릴) 치환기의 질소 고리 원자는 적합한 산화제, 예를 들어 과산화물, 예컨대 m-클로로-과산화벤조산 또는 과산화수소의 존재하에 N-옥시드를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 모든 경우, 명백하게 지정되지 않은 경우에도 이는 또한 상기 화합물의 N-옥시드, 상기 화합물 또는 N-옥시드의 호변이성질체도 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 호변이성질성은 케토 (또는 옥소)/에놀 유형, 이민/아민 (예를 들어, 이민/엔아민) 유형, 락팀/락탐 유형 등으로 존재할 수 있다.
특히, 용어 "그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염"은, 화학식 I의 화합물이 그 자체로 존재하거나 또는 그의 N-옥시드와의 혼합물로, 호변이성질체로, 또는 (예를 들어, 평형 반응으로 인한) 그의 호변이성질체와의 혼합물로, 또는 화학식 I의 화합물의 염으로 및/또는 이러한 실시양태 중 임의의 것으로 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 적합한 관능기가 부가됨으로써 개질되어 선택적인 생물학적 특성을 증진시킬 수 있다. 이러한 종류의 개질은 당업계에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계, 고환)으로의 침투를 증가시키는 것, 생체이용률을 증가시키는 것, 용해도를 증가시켜 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 주입)를 가능하게 하는 것, 대사를 변화시키는 것, 및/또는 분비율을 변화시키는 것이 포함된다. 이러한 유형의 개질의 예로는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜에 의한 에스테르화, 피발로일옥시 또는 지방산 치환기에 의한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리의 헤테로원자 치환이 포함되나 여기에 한정되지는 않는다. 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드 및/또는 호변이성질체가 언급되는 모든 경우, 이는 상기 개질된 형태를 포함하나, 바람직하게는 화학식 I의 분자, 그의 N-옥시드 및/또는 그의 호변이성질 체를 의미한다.
유리 형태의 화학식 I의 신규 화합물과 그의 염 형태 (예를 들면, 신규 화합물의 정제 또는 확인 단계에서, 중간체로 사용될 수 있는 염 형태 포함)의 신규 화합물 사이의 밀접한 관련성 측면에서, 이상 및 이하에서의 상기 화합물 또는 화학시 I의 화합물에 대해 언급은 모두 편의상 적절하게 하나 이상의 염 및 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물도 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
염은 예를 들면, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 산 부가염, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산은, 예를 들면 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들면 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산 (예컨대, 글루탐산 또는 아스파르트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄-술폰산 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-메틸벤젠술폰산 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-술팜산, N-에틸-술팜산 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이다.
단리 또는 정제 목적을 위해서는 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들면 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도로는 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용할 수 있는 경우), 따라서 이러한 화합물이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 수소; 또는 C1-C7-알킬 또는 C3-C8 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬에 의해 일치환되거나 비치환된 아미노이고;
R2가 비치환되거나 치환된 아릴이고, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 C1-C7-알킬; C2-C7-알케닐; C2-C7-알키닐; C6-C18-아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이며, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지 닐 (특히, 피페라지노), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨), 예를 들어 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬; (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); 할로-C1-C7-알킬; 히드록시-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬; 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 아미노-C1-C7-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬; 모노- 또는 디-[C6-C18-아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); 및/또는 (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의 해 치환되거나 비치환됨); 특히 나프틸- 및/또는 페닐-C1-C7-알킬]-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬; 카르복시-C1-C7-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환되거나 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 할로; 히드록시; C1-C7-알콕시; C6-C18-아릴-C1-C7-알콕시 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이며, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); 할로-C1-C7-알콕시; 히드록시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시; N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시; N-비치환된-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일-C1-C7-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시; (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리 다지닐)-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); C1-C7-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알크티오; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오; C1-C7-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프토일티오; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노; C1-C7-알카노일아미노; 벤조일- 또는 나프토일-아미노; C1-C7-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환되거나 비치 환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노; C1-C7-알카노일; C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일; 카르복실; C1-C7-알콕시-카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-카르보닐; C1-C10-, 특히 C1-C4-알킬렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, 피페리디닐-C1-C7-알킬, 피페라지닐- 또는 N-C1-C7-알킬)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N'N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐; N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐; 모르폴린-4-카르보닐; 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬; 시아노; C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C1-C7-알킬-술포닐; 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환되거나 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸-, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노)-C1-C7-알킬, 피페리디닐 (특히, 피페리디노)-C1-C7-알킬, 피페라지닐 (특히, 피페라지노)-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬피페라지닐 (특히, 4-C1-C7-알킬피페라지노)-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬- 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐; 피라졸릴; 피라졸리디닐; 피롤릴; 피리딜 (C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 티오모르폴리닐; S-옥소-티오모르폴리닐; S,S-디옥소티오모르폴리닐; 피페라지닐; N-C1-C7-알킬-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐 및 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나; 또는
치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 2H- 또는 4H-피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 5H-인다졸릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 4H-퀴놀리지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페니지닐, 1,7-페난트롤리닐, 페리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐, 4aH-이소크로메닐, 티안트레닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 페녹 사지닐 또는 페노티아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 다른 실시양태에서 R1이 아미노, 또는 C1-C7 (바람직하게는, C1-C4)-알킬 또는 C3-C8 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬에 의해 일치환된 아미노인 경우에는 또한 피라졸릴일 수 있으며; 이들은 각각 (= 언급된 헤테로아릴 각각)은 아릴에 대해 상기 언급된 바와 같이 치환되거나 비치환되고;
R3이 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 시아노이고;
R4가 R2에 대해 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 아릴 및 R2에 대해 정의된 바와 같은 이미다졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 2H- 또는 4H-피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 5H-인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 4H-퀴놀리지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페니지닐, 1,7-페난트롤리닐, 페리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐, 4aH-이소크로메닐, 티안트레닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐 또는 페노티아지닐로부터 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 치환되거나 비치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고;
R5가 수소, 메틸, 또는 할로겐에 의해 치환된 메틸인 화학식 I의 화합물, 또 는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물; 및 하기 정의된 그의 "용도"에 관한 것이다.
바람직한 다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 수소, 아미노, N- 알킬아미노 또는 C3-C5-시클로알킬아미노이고;
R2가 페닐, 나프틸, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 퀴녹살리닐이거나, 또는 피롤로피리디닐, 특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이고, 이들은 각각 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, C1-C4-알킬렌디옥시, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐, S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐, S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-술파모일, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1-C7-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알콕시-카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알콕시-카르보닐)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소-티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터, 및/또는 2-아미노-피리미딘-5-일-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-일-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알콕시, 피리딘 (예를 들어, -2)-일옥시-C1-C7-알콕시, 피리미딘 (예를 들어, -4)-일옥시-C1-C7-알콕시, N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐 및 (C1-C7-알콕시- 및/또는 할로-C1-C7-알콕시-치환 또는 비치환된 피리딘 (예를 들어, -3))-일로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는 또는 추가로 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 페닐 (히드록실-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록실-메틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 메톡시메틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 아미노 및 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환됨), C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, 시아노, 4-(C1-C7-알카노일)-피페라지닐, 예컨대 4-아세틸-피페 라진-1-일, 4-(C1-C7-알칸술포닐)-피페라지닐, 예컨대 4-메탄술포닐-피페라진-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-아제티딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일 및 3-C1-C7-알킬-2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 예컨대 3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
R3이 수소 또는 할로, 바람직하게는 수소이고;
R4가 페닐, 나프틸, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐이거나, 또는 푸라닐, 예컨대 푸란-2-일 또는 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-5-일이고 (또는, R1이 아미노, N-C1-C4-알킬아미노 또는 C3-C5-시클로알킬아미노인 경우, (바람직하게는, 다른 실시양태에서) 또한 (= 언급된 다른 잔기 외에) 피라졸릴일 수 있음), 이들은 각각 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 히드록실-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, C1-C4-알킬렌디옥시, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카 르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐, S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐, S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-술파모일, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1-C7-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알콕시-카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알콕시-카르보닐)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터, 및/또는 2-아미노-피리미딘-5-일-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-일-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알콕시, 피리딘 (예를 들어, -2)-일옥시-C1-C7-알콕시, 피리미딘 (예를 들어, -4)-일옥시-C1-C7-알콕시, N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐 및 (C1-C7-알콕시- 및/또는 할로-C1-C7-알콕시-치환 또는 비치환된 피리딘 (예를 들어, -3))-일로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는 또는 추가로 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 아미노-C1-C7알킬, 예컨대 아미노메틸, 아미노-C1-C7-알콕시, 예컨대 3-아미노프로폭시 또는 2-아미노에톡시, 페닐-C1-C7-알콕시, 예컨대 벤질옥시, C1-C7-알카노일, 예컨대 포르밀 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물; 및 하기 정의된 그의 "용도"에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태는
R1이 수소, 아미노, 메틸아미노, n-프로필아미노 또는 시클로프로필아미노이고;
R2가 페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-에톡시-3-메톡시-페닐, 3,4-디에톡시-페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페닐, 4-(2-메톡시에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시-페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-카르복시-3-메톡시페닐, 4-메톡시카르보닐-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 4-비페닐릴, 4'-아미노-비페닐-4-일, 4'-메톡시-비페닐-4-일, 4'-히드록시메틸-비페닐-4-일, 4'-메 톡시메틸-비페닐-4-일, 3',4'-디메톡시-비페닐-4-일, 4'-카르바모일-비페닐-4-일, 4-카르바모일페닐, 4-N-메틸카르바모일-3-메톡시-페닐, 4-(N,N-디메틸카르바모일)-페닐, 4-(N-메틸-카르바모일)-페닐, 4-(N,N-디메틸-카르바모일)-3-메톡시-페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐, 4-(4-모르폴린-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 4-(피페라진-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-아제티딘-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐, 4-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐, 4-메탄술포닐-페닐, 4-술파모일-페닐, 4-N,N-디메틸-술파모일페닐, 4-피라졸릴-페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-피페라지노-피리딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 4-[6-(4-메탄술포닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일, 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일 또는 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진-1-일]-피리딘-4-일이고;
R3이 수소이고;
R4가 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3-히드록시-4-n-프로폭시페닐, 3-에톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-에톡시-4-메톡시-페닐, 4-에톡시-3-메톡시페닐, 3-(2-메톡시-에톡시)-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페 닐, 4-(3-아미노프로폭시)-3-메톡시-페닐, 5-(3-아미노프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐, 5-(2-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시-페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-포르밀-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 3-카르바모일-페닐, 4-카르바모일페닐, 4-카르바모일-3-메톡시-페닐, 3-술파모일-페닐, N,N-디메틸-아미노술포닐페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 6-아미노메틸-피리딘-3-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 6-이소부틸아미노-피리딘-3-일, 6-(2-메톡시에틸아미노)-피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 2-(피페라진-1-일)-피리딘-4-일, 6-카르바모일-피리딘-3-일, 2-시아노-피리딘-5-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 6-(2-히드록시에틸-아미노)-피리딘-3-일, 2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-4-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 또는 퀴놀린-3-일이고;
R5가 수소인 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시양태는
R1이 수소, 아미노, 메틸아미노, n-프로필아미노 또는 시클로프로필아미노이고;
R2가 페닐, 4-(2-아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐, 3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일-페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시페닐, 4-카르복시-3-메톡시페닐, 4-(2-피리딘-2-일옥시에톡시)-페닐, 4-(2-피리미딘-4-일옥시에톡시)-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-카르바모일-페닐, 4-N-메틸카르바모일-3-메톡시-페닐, 4-(N,N-디메틸-카르바모일)-3-메톡시-페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 4-(4-모르폴린-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 4-[2-(4-피롤리디노-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(피페라진-1-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르바모일]-페닐, 4-[(R, S 또는 R,S)-3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐, 4-술파모일-페닐, 4-N,N-디메틸-술파모일페닐, 4-[N-메틸-N-2-(피롤리디노-에틸)-술파모일]-페닐, 4-피라졸릴-페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 1,2,4-트리아졸-1-일, 6-메톡시-피리딘-3-일 또는 6-피페라지노-피리딘-3-일이고;
R3이 수소이고;
R4가 4-(2-아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐, 3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일-페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3-히드록시-4-n-프로폭시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-에톡시-3-메톡시페닐, 3-(2-메톡시-에톡시)-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시페닐, 4-(2-피리딘-2-일옥시에톡시)-페닐, 4-(2-피리미딘-4-일옥시에톡시)-페닐, 4-[2-(4-피롤리디노-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸카르바모일]-페닐, 4-[(R, S 또는 R,S)-3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-카르바모일페닐, N,N-디메틸-아미노술포닐페닐, 4-[N-메틸-N-2-(피롤리디노-에틸)-술파모일]-페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 2-(피페라진-1-일)-피리딘-4-일 또는 2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-4-일이고;
R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물; 및 하기 정의된 그의 "용도"에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 다른 실시양태는
R1이 수소, 아미노, 메틸아미노, n-프로필아미노 또는 시클로프로필아미노이고;
R2가 페닐, 4-(2-아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐, 3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시-페닐, 4-카르복시-3-메톡시페닐, 4-(2-피리딘-2-일옥시에톡시)-페닐, 4-(2-피리미딘-4-일옥시에톡시)-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-카르바모일-페닐, 4-N-메틸카르바모일-3-메톡시-페닐, 4-(N,N-디메틸-카르바모일)-3-메톡시-페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 4-(4-모르폴린-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 4-[2-(4-피롤리디노-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(피페라진-1-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-카르바모일]-페닐, 4-[(R, S 또는 R,S)-3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐, 4-술파모일-페닐, 4-N,N-디메틸-술파 모일페닐, 4-[N-메틸-N-2-(피롤리디노-에틸)-술파모일]-페닐, 4-피라졸릴-페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 1,2,4-트리아졸-1-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 또는 6-피페라지노-피리딘-3-일이고;
R3이 수소이고;
R4가 4-(2-아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐, 3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일-페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3-히드록시-4-n-프로폭시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-에톡시-3-메톡시페닐, 3-(2-메톡시-에톡시)-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시-페닐, 4-(2-피리딘-2-일옥시에톡시)-페닐, 4-(2-피리미딘-4-일옥시에톡시)-페닐, 4-[2-(4-피롤리디노-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸카르바모일]-페닐, 4-[(R, S 또는 R,S)-3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-카르바모일페닐, N,N-디메틸-아미노술포닐페닐, 4-[N-메틸-N-2-(피롤리디노-에틸)-술파모일]-페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-(4-tert-부톡 시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 2-(피페라진-1-일)-피리딘-4-일 또는 2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-4-일이고;
R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.
특히, 실시예에 나타낸 화학식 I의 화합물, 실시예에 기재된 그의 합성 방법, 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물; 및 하기 정의된 그의 "용도"가 바람직하다.
또한, 청구항에 나타낸 본 발명의 실시양태가 매우 바람직하며, 따라서 본원에 포함된다.
놀랍게도, 본 발명에서 화학식 I의 화합물이 유리한 약리학적 특성을 나타내고, 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 구성원 (PIKK로도 지칭되며, DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 및 mTOR을 포함함), 예컨대 DNA 단백질-키나제의 활성을 억제하며, 이에 따라 상기 키나제의 활성에 의존하는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
포스파티딜이노시톨-3'-OH 키나제 (PI3K) 경로는 세포 주기 진행, 증식, 운동성, 대사 및 생존을 비롯한 다수의 세포 기능에 영향을 미치는 중추적 신호전달 경로 중 하나이다. 수용체 티로신 키나제의 활성화는 PI3K가 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트를 인산화시키도록 하여, 막-결합 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트가 초래된다. 후자는 키나제의 플렉스트린-상동 (PH; pleckstrin- homology) 도메인에 대한 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트의 결합에 의해, 다양한 단백질 키나제를 세포질로부터 원형질 막으로 이동시키는 것을 촉진한다. PI3K의 주요 하류(downstream) 표적인 키나제에는 포스포이노시티드-의존성 키나제 1 (PDK1) 및 AKT (단백질 키나제 B라고도 공지됨)가 포함된다. 이러한 키나제의 인산화에 의해, 이후에 GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κB, BAD, 카스파제-9 등과 같은 매개체가 관련된 다수의 다른 경로가 활성화되거나 불활성화된다. PI3K 경로에 대한 중요한 음성(-) 피드백 기전은 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트의 탈인산화를 촉매하여 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트를 인산화시키는 포스파타제인 PTEN이다. 모든 고형 종양 중 60％ 초과에서, PTEN은 불활성 형태로 돌연변이되어 PI3K 경로를 구성적으로 활성화시킨다. 대부분의 암이 고형 종양이므로, 이러한 관찰결과는 PI3K 자체 또는 PI3K 경로에서의 개별 하류 키나제를 표적화하는 것이 다수의 암에서의 이상조절을 완화하거나 심지어 파괴시키고, 그로 인해 정상 세포 기능 및 거동을 회복시키기 위한 전도유망한 접근방법을 제공한다는 증거를 제공한다. 그러나, 이는 다른 기전이 본 발명에 기재된 것과 같은 PI3K 활성 조절제의 유익한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 배제하지는 않는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소에 대한 억제 효과와 관련하여, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 PI3 키나제 족의 구성원 중 하나 이상, 특히 PI3 키나제 효소의 활성화 (정상 활성 또는 특히 과다-활성 포함)에 의해 매개되는 증상, 예컨대 증식성, 염증성 또는 알레르기성 증상, 폐쇄성 기 도 질환 및/또는 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 "치료"는 요법적, 예를 들어 대증적 또는 예방적 치료이다. 온혈 동물, 특히 인간의 치료가 바람직하다.
양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 경부 및 두부 종양, 표피 과다증식, 건선, 전립선 비후증, 신생물, 상피성 특징을 갖는 신생물, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병으로부터 선택된 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 용도가 바람직하다. 다른 질환으로는 코우덴 증후군(Cowden syndrome), 러미트-듀도스병(Lhermitte-Dudos disease) 및 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화되는 질환이 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과다반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시키는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 (호흡 기도) 질환의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 모두, 예를 들어 경미한 천식, 중간 정도의 천식, 중증의 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면 천명(wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사인 확립된 환자 범 주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과다반응 개선에 의해 입증될 수 있다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들면, 소염 요법 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들면 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 보통 이전의 임의의 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상 (급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란을 비롯한 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법에 기인하는 기도 과다반응의 악화를 포함함)에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 예를 들면 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 기관지염의 치료 에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐 및 면폐증을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐쇄를 수반하기도 하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환, 통상적으로 직업성 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 소염 활성을 나타내므로 호산구 관련 장애, 예를 들면 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들면, 폐 조직의 병적 호산구 침윤과 관련됨) 뿐만 아니라, 예를 들면 로플러 증후군(Loeffler's syndrome)을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들면 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 다른 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 요소를 갖는 질환 또는 증상과 같은 다른 질환 또는 증상의 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들면 안구 질환 및 증상, 예컨대 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 반응과 관련되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예컨대 자가면역성 혈액 장애 (예를 들면, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증(Wegener granulamatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스푸르, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 내분비성 안병증, 그레이브스병(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도 경변증, 포도막염 (전부포도막염 및 후부포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군을 수반하거나 또는 수반하지 않음, 예를 들면 특발성 신증후군 또는 미소변화 신병증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환, 폐쇄성 호흡기 질환, 또는 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애 치료용 의약의 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
특히, 본 발명은 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족 중 하나 이상의 키나제, 가장 특히 PI3 키나제 (PI3K) (특히, 여기서 키나제는 (다른 조절 기전의 관계에서) 지나치게 높거나, 또는 보다 바람직하게는 정상 (예를 들어, 구성적)보다 높은 활성을 나타냄)의 억제에 반응하는 (유익한 방식으로, 예를 들어 그 증상 중 하나 이상의 부분적 또는 완전 제거에서부터 완전 치료 또는 관해까지) 상기 및 하기에 언급된 질환 중 하나 이상의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제)의 용도에 관한 것이다.
용어 "용도" 또는 "사용된"이 언급되는 경우, 이는 온혈 동물, 특히 인간의 질환, 바람직하게는 상기 또는 하기에 언급된 1종 이상의 질환의 예방적 및/또는 요법적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 상기 치료가 필요한 사람에게 화학식 I의 화합물을 상기 및 하기에 언급된 질환의 예방적 및/또는 요법적 치료를 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 사용 방법 또는 치료 방법, 특히 화학식 I의 화합물 (치료상 활성 성분으로서)을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질과 혼합하는 것 [상기 치료에 사용하기 위해 준비하는 것 (예를 들어, 지침서 삽입물 (예를 들어, 패키지 인쇄물 등)의 추가, 제제화, 적합한 제제, 특정 용도를 위한 적용, 맞춤식 등) 포함]을 포함하는, 상기 및 하기에 언급된 질환의 예방적 및 요법적 치료에 사용하기 위한 제약 제형/제제의 제조 또는 제조 방법, 및 상기 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및/또는 상기 또는 하기에 언급된 다른 모든 예방적 또는 요법적 용도를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 모든 측면은 본 발명의 실시양태이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 PI3 키나제 억제제로서의 효능은 다음과 같이 입증될 수 있다.
키나제 반응은 코스타(COSTAR) 96 웰 플레이트 절반에서 각 웰 당 50 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 분석에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨의 최종 농도는 각각 5 μM 및 6 ㎍/mL였다. PI3 키나제 p110β를 첨가하여 반응을 시작하였다. 각 웰에 분석 성분을 다음과 같이 첨가하였다.
ㆍ 컬럼 2-1의 웰 하나 당 5％ DMSO 중 시험 화합물 10 ㎕.
ㆍ 컬럼 1의 처음 4 개의 웰 및 컬럼 12의 마지막 4 개의 웰에 5 부피/부피％ DMSO 10 ㎕를 첨가하여 전체 활성을 측정하였다.
ㆍ 컬럼 1의 마지막 4 개의 웰 및 컬럼 12의 처음 4 개의 웰에 10 μM 대조군 화합물을 첨가하여 백그라운드를 측정하였다.
ㆍ 각각의 플레이트에서 2 mL의 '분석 혼합물'을 제조하였다.
HEPES 분석 완충액 1.912 mL
ATP의 3 mM 원액 8.33 ㎕ (각 웰에 5 μM의 최종 농도 제공)
활성 상태의 [33P]ATP 1 ㎕ (각 웰에 0.05 μCi 제공)
1 mg/mL PI 원액 30 ㎕ (각 웰에 6 ㎍/mL의 최종 농도 제공)
MgCl2의 1 M 원액 5 ㎕ (각 웰에 1 mM의 최종 농도 제공)
ㆍ 분석 혼합물 20 ㎕를 웰에 첨가하였다.
ㆍ 각각의 플레이트에서 2 mL의 '효소 혼합물'을 제조하였다 (키나제 완충액 2 mL 중 PI3 키나제 p110β x* ㎕). '효소 혼합물'을 얼음 위에 놓아둔 상태에서 분석 플레이트에 첨가하였다.
ㆍ 각 웰에 '효소 혼합물' 20 ㎕를 첨가하여 반응을 시작하였다.
ㆍ 이어서, 플레이트를 실온에서 90 분 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 각 웰에 WGA-SPA 비드 (맥아 응집소-코팅 섬광 근접 분석 비드) 현탁액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다.
ㆍ TopSeal-S (폴리스티렌 마이크로플레이트에 대한 가열 밀봉, 퍼킨엘머(PerkinElmer) LAS (도이칠란트) GmbH, 독일 로트가우 소재)를 이용하여 분석 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 적어도 60 분 동안 인큐베이션하였다.
ㆍ 이어서, 주앙(Jouan) 벤치 탑 원심분리기 (주앙 인코퍼레이티드, 프랑스 낭트 소재)를 이용하여 분석 플레이트를 1500 rpm에서 2 분 동안 원심분리하였다.
ㆍ 분석 플레이트를 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 이용하여 각 웰 당 20 초씩 카운팅하였다.
* 효소의 부피는 사용 중인 배치의 효소 활성에 따라 달라진다.
화합물 중 일부는 상이한 PI3K 알파, 베타, 감마 및 델타 유사체에 대해 특정 수준의 선택성을 나타내었다.
DNA - PK 에 대한 생화학적 분석에 대한 설명:
키트 V7870 (프로메가(Promega) 제품) (SignaTECT(등록상표) DNA-의존성 단백질 키나제 시스템은 DNA-PK, 비오틴화 펩티드 기질 및 추가 성분을 포함함, 프로메가, 미국 위스콘신주 메디슨 소재)을 이용하여 분석함으로써 정제된 효소 제제 및 세포 핵 추출물 둘 모두에서 DNA-의존성 단백질 키나제 활성을 정량화하였다. DNA-PK는 활성에 이중-가닥 DNA (dsDNA)를 필요로 하는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 효소에 dsDNA가 결합하면 활성 상태의 효소가 형성되며, 또한 기질을 효소에 더 가까이 접근시켜 인산화 반응을 진행시킨다.
DNA-PK ×5 반응 완충액 (250 mM HEPES, 500 mM KCl, 50 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM EDTA, 5 mM DTT, pH는 KOH를 사용하여 7.5로 조정함)을 탈이온수로 희석 (1/5)하고, BSA (원액 = 10 mg/ml)를 최종 농도가 0.1 mg/ml가 되도록 첨가하였다.
활성화 완충액은 대조군 완충액 (10 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA (pH 8.0)) 중 100 ㎍/ml의 소 흉선 DNA로 제조하였다. 각 튜브에서, 반응 혼합물은 활성화 또는 대조군 완충액 2.5 ㎕, ×5 반응 완충액 5 ㎕, p53-유래의 비오티닐화된 펩티드 기질 (원액 = 4 mM) 2.5 ㎕, BSA (10 mg/ml의 원액) 0.2 ㎕ 및 [γ-32P]ATP (0.5 mM 냉각시킨 ATP 5 ㎕ + 레디뷰(Redivue) [γ-32P]ATP 0.05 ㎕ = 아머샴(Amersham) AA0068-250 μCi, 3000 Ci/mmol, 10 μCi/㎕ (현재, GE 헬스케어 바이오사이언시즈 AB(GE Healthcare Biosciences AB), 스웨덴 웁살라 소재)) 5 ㎕로 이루어져 있었다.
DNA-PK 효소 (프로메가 V5811, 농도 = 100 U/㎕)를 X1 반응 완충액으로 희석 (1/10)하고, 곧 사용할 때까지 얼음 위에 방치하였다. 희석된 효소 10.8 ㎕를 100 μM 화합물 (순수 DMSO 중 10 mM 원액으로부터 물로 희석 (1/100)함) 1.2 ㎕와 함께 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 그 동안, 반응 혼합물 15.2 ㎕를 퍼스펙스(Perspex) 유리 뒤로 나사마개 튜브에 첨가하였다. 이어서, 효소 9.8 ㎕를 반응 혼합물을 함유하는 튜브로 옮기고, 30℃에서 5 분 동안 인큐베이션한 후에 종결 완충액 (7.5 M 구아니딘 히드로클로라이드) 12.5 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다.
잘 혼합한 후에, 각 튜브의 분취액 10 ㎕를 SAM2(등록상표) 비오틴 포획막 (프로메가, 미국 위스콘신주 메디슨 소재)에 점적하고, 이를 몇 분 동안 방치하여 건조시켰다. 이어서, 막을 잘 세척하여 잉여량의 유리 [γ-32P]ATP 및 비오티닐화되지 않은 단백질을 제거하였다 (2 M NaCl 200 ml로 30 초 동안 1회, 2 M NaCl 200 ml로 각각 2 분씩 3회, 1％ H3PO4 중 2 M NaCl로 각각 2 분씩 4회 및 탈이온수 100 ml로 각각 30 초씩 2회 세척함). 후속적으로, 막을 실온에서 30 내지 60 분 동안 방치하여 공기-건조시켰다.
각각의 막을 핀셋과 가위로 사각형 조각으로 분리하여 섬광 바이알에 넣은 후에 섬광 액체 (플로-신트(Flo-Scint) 6013547; 퍼킨-엘머) 8 ml를 첨가하였다. 이어서, DNA-PK 비오티닐화된 펩티드 기질에 혼입된 32P의 양을 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. 이러한 시험 시스템에서, 화학식 I의 화합물은 1 nM 내지 50 μM, 예를 들어 1 nM 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 갖는 것으로 나타날 수 있었다.
본 발명의 화합물이 PI3K/PKB 경로의 활성화를 차단하는 효능은 다음과 같은 세포 환경에서 측정될 수 있다.
ELISA 에 의해 U87MG 세포에서의 포스포 - PKB 검출을 위한 프로토콜:
U87MG 세포 (인간 교모세포종, ATCC 번호 HTB-14)를 트립신으로 처리하고, CASY 세포 계수기 (섀르페(Schaerffe) 시스템, 독일 괴팅겐 소재)에서 계수하고, 신선한 완전 DMEM 고 글루코스 배지로 희석하고, 각 웰 당 4×104개 세포를 함유하는 세포 현탁액 150 ㎕를 로딩하고, 시험 플레이트를 18시간 동안 인큐베이션하였다. 동시에, PBS/O 중 원하는 농도의 코팅 항체 50 ㎕를 ELISA 플레이트의 각 웰에 로딩하고, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 플레이트 실러스(Plate Sealers) (코스타-코닝(Costar-Corning) 제품, Ref: 3095)로 밀봉한 흑색 편평-바닥 96-웰 플레이트 (마이크로테스트(Microtest; 상표명), 팔콘 벡톤-디킨슨(Falcon Becton-Dickinson, Ref: 353941))에서 ELISA 분석을 수행하였다. 플레이트 중 배지를 폐기하고, 완전 DMEM 고 글루코스 배지 (0.1％ DMSO, 또는 DMSO 중 10 mM에서 0.156 mM 사이의 (7)단계의 역가의 0.1％ 억제제를 함유함)로 대체하였다. 30분 동안 접촉 시킨 후, 흡입에 의해 배지를 빠르게 제거하고, 이어서 플레이트를 얼음 상에 위치시키고, 용해 완충액 70 ㎕에 의해 세포를 즉시 용해시켰다. 동시에, 코팅 항체 (1/250 희석된 (PBS/O에 의해) Anti-Akt1 C-20, 염소, 산타-크루즈(Santa-Cruz)-1618, 산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코퍼레이티드, 미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재)를 로딩해 둔 96 웰 플레이트를 PBS/O (0.05％ 트윈(Tween) 20 및 0.1％ 탑-블락(Top-Block; 등록상표) (표면상 비특이적 결합 위치를 차단하는 젤라틴의 유도체; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 스위스 북스 소재, Ref.: 37766) 함유)로 1분씩 3회 세척하고, PBS (3％ 탑-블락(등록상표) 함유) 200 ㎕에 의해 실온에서 2시간 동안 세척하여 남아있는 단백질 결합 위치를 차단하여 비-특이적 상호작용을 방지하였다. 웰 내용물을 처리된 세포로부터의 샘플 50 ㎕로 대체하고, 플레이트를 4℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. ELISA 분석은 항상 하기 대조군과 함께 6개의 표본으로 동시에 실시되었다: U87MG (미처리 대조군) 또는 용해 완충액 단독(LB). 15분씩 3회 세척한 후, 모든 웰에 2차 항체 (1/250 희석된 (3％ 탑-블락에 의해) Anti-S473P-PKB, 토끼, 셀 시그널링(Cell Signaling)-9271, 셀 시그널링 테크놀로지스 인코퍼레이티드, 미국 메사추세츠주 덴버 소재) 50 ㎕를 담고, 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 3회 세척한 후, 플레이트를 3차 접합 항체 (1/1000 희석된 (3％ 탑-블락 중) 항-토끼 (HRP), 잭슨 이뮤노 리서치(Jackson Immuno Research) 111-035-144)와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 면역-복합체를 PBS/O/트윈20/탑-블락으로 15초씩 2회 세척하고, 물 200 ㎕로 1회 세척하고, 각 시험 웰에 최종적으로 물 200 ㎕가 남도록 한 후, 암실에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 수퍼시그날(SuperSignal; 등록상표) ELISA 피코 화학발광 기질 (피어스(Pierce), Ref: 27070, 피어스 바이오테크놀로지 인코퍼레이티드, 미국 일리노이주 락포드 소재)을 이용하여 분석하였다. 기질 100 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 진탕시켰다. 탑-카운트 NXT (팩커드 바이오사이언스) 휘도계를 이용하여 즉시 발광을 판독하였다. 상기 시험 시스템을 이용하여, 화학식 I의 화합물에 대하여 5 μM 내지 1 nM, 보다 바람직하게는 1.5 μM 내지 5 nM 범위의 IC50 값이 나타날 수 있었다.
또한, 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 입증하기 위한 실험도 존재한다.
예를 들어, 인간 아교모세포종 U87MG 종양을 피하 이식한 흉선이 없는 암컷 할란(Harlan) (미국 인디애나주 인디애나폴리스) nu/nu 마우스를 이용하여 PI3 키나제 억제제의 항종양 활성을 측정할 수 있었다. 제0일에, 경구 포렌(Forene; 등록상표) (1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸디플루오로메틸에테르, 애보트(Abbot), 독일 비스바덴 소재) 마취를 실시한 동물에서, 대략 25 mg의 종양 단편을 동물의 왼쪽 옆구리 부위의 피부 아래에 삽입하고, 작은 절상을 슈처 클립(suture clip)으로 봉합하였다. 종양의 부피가 100 mm3에 도달하면 마우스를 무작위적으로 6 내지 8개의 동물 군으로 나누어 처치를 시작하였다. 적합한 비히클 중 화학식 I의 화합물을 정해진 투여량으로 1일 1회 (또는 이보다 적게) 경구, 정맥내 또는 복막내 투여하는 처치를 2 내지 3 주 동안 수행하였다. 종양을 슬라이드 계기를 이용하여 일주일에 2회 측정하고, 종양의 부피를 계산하였다.
또한, U87MG 세포주 대신, 다른 세포주, 예를 들면
ㆍ MDA-MB 468 유방 선암종 세포주 (ATCC 번호 HTB 132; 또한 문헌 [In vitro 14, 911-15 (1978)] 참조);
ㆍ MDA-MB 231 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-26; 또한 문헌 [In vitro 12, 331 (1976)] 참조);
ㆍ MDA-MB 453 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-131);
ㆍ Colo 205 결장 암종 세포주 (ATCC 번호 CCL 222; 또한 문헌 [Cancer Res. 38, 1345-55 (1978)] 참조);
ㆍ DU145 전립선 암종 세포주 DU 145 (ATCC 번호 HTB 81; 또한 문헌 [Cancer Res. 37, 4049-58 (1978)] 참조),
ㆍ PC-3 전립선 암종 세포주 PC-3 (특히, 바람직하게는, ATCC 번호 CRL 1435; 또한 문헌 [Cancer Res. 40, 524-34 (1980)] 참조) 및 PC-3M 전립선 암종 세포주;
ㆍ A549 인간 폐 선암종 (ATCC 번호 CCL 185; 또한 문헌 [Int. J. Cancer 17, 62-70 (1976)] 참조),
ㆍ NCI-H596 세포주 (ATCC 번호 HTB 178; 또한 문헌 [Science 246, 491-4 (1989)] 참조);
ㆍ 췌장암 세포주 SUIT-2 (문헌 [Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 (2001)] 참조)
를 동일한 방식으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 T 세포 억제 활성을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 다음과 같은 시험 방법에 따라 입증되는 바와 같이, 예를 들면 수용액 중에서 T 세포 활성화 및/또는 증식을 저해한다. 표준 과정에 따라 2-원 MLR을 수행하였다 (문헌 [J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279] 및 [Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39] 참조). 요컨대, CBA 및 BALB/c 마우스로부터의 비장 세포 (편평 바닥 조직 배양 마이크로 타이터 플레이트의 각각의 웰에 각각의 균주로부터 수득한 세포 (각각 1.6×105개, 총 3.2×105개)가 포함되어 있음)를 10％ FCS, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (깁코(Gibco) BRL, 스위스 바젤 소재), 50 μM 2-머캅토에탄올 (플루카, 스위스 북스 소재) 및 일련의 희석된 화합물을 함유하는 RPMI 배지에서 인큐베이션하였다. 각 시험 화합물에 대해 7 가지 3배 희석 단계를 2회 반복하여 수행하였다. 4일 동안 인큐베이션한 후에, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하였다. 5시간 동안 더 인큐베이션한 후에 세포를 수확하고, 혼입된 3H-티미딘을 표준 절차에 따라 측정하였다. MLR의 백그라운드 값 (낮은 대조값)은 BALB/c 세포만 단독으로 증식하였을 때의 값이다. 낮은 대조값을 모든 값으로부터 감하였다. 어떠한 샘플도 포함하지 않는 높은 대조값을 100％ 증식한 값으로 정하였다. 샘플에 의한 억제율(％)을 계산하고, 50％ 억제에 필요한 농도 (IC50 값)를 결정하였다. 상기 분석에서, 본 발명의 화합물은 1 nM 내지 5 μM, 바람직하게는 5 nM 내지 500 nM 범위의 IC50 값을 나타내었다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 항증식성 화합물과 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 항증식성 화합물로는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물질; 플라틴 화 합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물 및 다른 항혈관신생(anti-angiogenic) 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포마 테라퓨틱스; Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL; 등록상표)); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인; GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토Rx; CombinatoRx); MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마; Array PioPharma), AZD6244 (아스트라제네카; AstraZeneca), PD181461 (화이자; Pfizer), 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 다른 화학요법 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 다르게는 또는 추가로 이들은 수술, 전리 방사선, 광역학 요법, 이식물 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 호르몬)을 비롯한 다른 종양 치료 접근법과 함께 사용될 수 있거나, 또는 방사선감작제로 사용될 수 있다. 소염 및/또는 항증식성 치료에서, 소염 약물과의 조합도 포함될 수 있다. 또한, 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체 길항제와의 조합이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 엑세메스탄은 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 포르메스탄은 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 파드로졸은 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 아나스트로졸은 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 레트로졸은 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 아미노글루테티미드는 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 타목시펜은 예를 들어 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 기재된 바와 같에 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들면 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질을 나타내며, 예를 들면 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스; CASODEX)를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들면 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들면 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하나 이들로 한정되지는 않는 다. 예를 들면, 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들면 카엘릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 에토포시드는 예를 들어 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 테니포시드는 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 독소루비신은 예를 들어 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 에피루비신은 예를 들어 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이다루비신은 예를 들어 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 미톡산트론은 예를 들어 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화 화합물 및 미세소관 탈안정화 화합물, 및 마이크로튜블린 중합 억제제를 나타내며, 탁산, 예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들면 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이 트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 코히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들면 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 파클리탁셀은 예를 들어 탁솔(TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 도세탁셀은 예를 들어 상표명 탁소텔(TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들면 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이포스파미드는 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물을 나타낸다. 이는 WO 02/22577 에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한 특히 수베로일아닐리드(Suberoylanilide) 히드록삼산(SAHA)도 포함된다.
용어 "항신생물성 항대사물질"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드(pemetrexed)를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 카페시타빈은 예를 들어 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 젬시타빈은 예를 들어 상표명 젬자(GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 카르보플라틴은 예를 들어 상표명 카르보플랫(CARBOPLAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 옥살리플라틴은 예를 들어 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물; 또는 추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면
a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599 또는 OSI906에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체 (예컨대, CP-751871, R1507, AVE1642, IMC-A12, AMG479, MK-0646, SCH717454) 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;
d) Trk 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;
e) Axl 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;
g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙;
h) C-Kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 족의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 이마티닙;
i) c-Abl 족의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 족의 구성원 및 이들의 유전자-융합 산물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들면 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 (파크-데이비스; Parke-Davis); 또는 다사티닙 (BMS-354825);
j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 족의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원 및 Ras/MAPK 족의 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 (CDK) 족의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들면 미도스타우린; 예를 들면 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴(Bryostatin) 1, 페리포신(Perifosine); 일모포신(Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함하는 추가의 화합물의 예;
k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡; GLEEVEC) 또는 티르포스틴(tyrphostin)을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 군 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 군으로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임);
l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 족 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 족의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 족의 구성원, 예를 들면 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들면, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 특히 WO 96/30347 (예를 들면, CP 358774 로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들면, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들면, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들면 트라스투주맵 (헤르셉틴(Herceptin; 상표명)), 세툭시맵 (에르비툭스(Erbitux; 상표명)), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및
m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나 또는 HGF에 결합하는 항체
를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
추가의 항혈관신생 화합물은 이들의 활성에 대해 다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들면 탈리도미드 (탈로미드; THALOMID) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면 오카다산(okadaic acid) 또는 이들의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들면 레티노산, α-토코페롤, γ-토코페롤 또는 δ-토코페롤 또는 α-토코트리에놀, γ-토코트리에놀 또는 δ-토코 트리에놀이다.
본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는, 예를 들면 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스; CELEBREX), 로페콕시브 (비옥스; VIOXX), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, "에트리돈산"은 예를 들어 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "클로드론산"은 예를 들어 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "틸루드론산"은 예를 들어 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "파미드론산"은 예를 들어 상표명 아레디아(AREDIA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "알렌드론산"은 예를 들어 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "이반드론산"은 예를 들어 상표명 본드라냇(BONDRANAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "리세드론산"은 예를 들어 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, "졸레드론산"은 예를 들어 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.
용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물을 나타내며, 예컨대 시롤리무스 (라파문 (Rapamune; 등록상표)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican; 상표명)), CCI-779 및 ABT578이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 " 생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들면 인터페론 γ를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들면, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras) 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타내며, 예를 들면 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들면 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라; Zarnestra)이 있다.
본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제 하는 화합물은, 예를 들면 벤가미드 또는 이들의 유도체이다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 보르테조미드(Bortezomid) (벨케이드(Velcade; 상표명)) 및 MLN 341이 있다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티도유사 및 비-펩티도유사 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면 히드록사메이트 펩티도유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들면 미분화(anaplastic) 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 족을 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맵 (헤르셉틴; 상표명), 트라스투주맵-DM1(Trastuzumab-DM1), 에르비툭스, 베바시주맵 (아바스틴 (Avastin; 상표명)), 리툭시맵 (리툭산(Rituxan; 등록상표)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 항체는, 예를 들면 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 가지 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.
급성 골수 백혈병(AML)의 치료에 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 요법, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 함께 사용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.
용어 "항백혈병 화합물"은, 예를 들면 피리미딘 유사체 Ara-C (데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체임)를 포함한다. 또한, 히폭산틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적인 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴(Trichostatin) A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염이 있다.
본원에 사용된 "소마토스타틴 수용체 길항제"는 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 처치하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230 (파시레오티드(pasireotide))을 나타낸다.
종양 세포 파괴 접근법은 전리 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 이상 및 이하에서 언급된 용어 "전리 방사선"은 전자기선 (예컨대, X-선 및 감마-선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 나타나는 전리 방사선을 의미한다. 전리 방사선은 방사선 요법 등에서 제공되며, 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조).
본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제 군, 예컨대 FTY720을 나타낸다.
용어 "리보뉴클레오티드 환원효소 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 나타내며, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 함께 사용됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음)이다.
본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.
또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들면 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)] 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)], WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것; 안지오스타틴(ANGIOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재되어 있음); 엔토스타틴(ENDOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재되어 있음); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맵; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머, 예를 들면 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주맵 (아바스틴; 상표명)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 감광성 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 나타낸다. 광역학 요법의 예로는, 예를 들어 비쥬다인(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물로의 치료가 있다.
본원에 사용된 혈관신생억제(angiostatic) 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물을 나타내며, 예를 들면 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티졸, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손 등이 있다.
코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은, 예를 들면 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 나타낸다.
"다른 화학요법 화합물"로는 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 부수적 화합물 또는 상이하거나 알려지지 않은 작용 기전을 갖는 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 상기 언급된 질환의 치료에서, 예를 들면 약물의 치료 활성 증강제 또는 약물의 필요 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서, 다른 약물 물질, 예컨대 소염 약물, 기관지확장 약물 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 사용되는 동시-치료 화합물로 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 제약 조성물로 다른 약물 물질과 함께 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 별개로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 소염 약물, 기관지확장 약물, 항히스타민 약물 또는 진해성 약물 물질의 조합물을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일한 제약 조성물에 포함되거나 또는 상이한 제약 조성물에 포함될 수 있다.
적합한 소염 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재되어 있는 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재되어 있는 것과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo; 등록상표, 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴; Byk Gulden), V-11294A (나프; Napp), BAY19-8004 (바이엘; Bayer), SCH-351591 (쉐링-플로; Schering-Plough), 아로필린 (알미랄 프로데스파마; Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (파크-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카; Asta Medica), CDC-801 (셀진; Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스; Vernalis), T-440 (다나베; Tanabe), KW-4490 (교와 핫꼬 고교; Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것; A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114 (상기 문헌은 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 상기 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물이 있다.
적합한 기관지확장 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시; Chiesi), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 개시된 화합물이 있다.
적합한 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노 펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것이 있다.
본 발명의 화합물과 소염 약물의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-2-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히, 특허청구범위 제8항), WO 00/66559 (특히, 특허청구범위 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개론서 ["The Merck Index"] 최신판 또는 데이타베이스, 예를 들면 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들면, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications)에서 찾아볼 수 있다.
화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기-언급된 화합물은 당업계의 문헌, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조하고 투여할 수 있다.
"조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정된 조합물을 의미하거나, 또는 화학식 I의 화합물과 조합 파트너가 독립적으로 동시에 또는 특히 상기 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들면 상승 효과를 나타내도록 시간 간격을 두고 별개로 투여될 수 있는 조합 투여에 사용되는 부분품들의 키트를 의미한다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이들의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 다른 치료 화합물과 함께 투여될 수 있는데, 가능한 조합 요법은 고정된 조합물 형태 또는 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료 (예방 포함) 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물과 1종 이상의 다른 치료 화합물의 조합 투여를 이용하고 있다. 또한 그 이외에도, 화학식 I의 화합물은, 특히 종양 용법에서 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술 개입, 또는 이들의 조합과 병행하여 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기된 바와 같이 다른 치료 전략의 측면에서 보조 요법으로 동등하게 가능할 수 있다. 다른 가능한 치료는, 예를 들면 위험 환자에서, 종양을 퇴화시킨 후에, 또는 심지어 화학적 예방 요법 시행 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 증상을 예방하거나, 이에 대항하거나 또는 이의 진행을 중단시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위의 약물 농도를 달성하는데 최적의 정확도는 표적 부위에 대한 약물의 유효성의 역학에 기초한 처방계획(regimen)을 필요로 한다. 이는 약물의 분산, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다.
온혈동물, 예를 들면 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 1일 1인 기준으로 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g이며, 바람직하게는, 예를 들면 동일한 크기일 수 있는 단일 투여량으로 1 내지 3회 나누어 투여한다. 일반적으로, 어린이에게는 성인 투여량의 절반을 투여한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있으며, 특히 예를 들면 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로 예를 들면 경구 경로를 통해 장내 투여되거나, 예를 들면 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태 또는 비강용 또는 좌약 형태로 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는, 예를 들면 피부에 적용된다. 다른 국소 투여 형태는 안구에 적용되는 것이다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 통상적으로 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급된 장애 중 어느 하나의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체를 국소, 장내 (예를 들면, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하며 무기물 또는 유기물, 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 경구 투여에는, 특히 활성 성분을 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 경우에 따라서는 붕해제, 예를 들면 전분, 아가, 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 및/또는 비등성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 약리학상 활성인 본 발명의 화합물을 비경구 투여가능한 조성물 또는 주입 용액의 형태로 사용할 수 있다. 제약 조성물은 멸균되고/되거나 부형제, 예를 들면 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경우에 따라 다른 약리학상 활성 물질을 포함할 수 있으며, 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당제 제조, 용해 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조되며, 활성 성분(들)을 대략 1％ 내지 99％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％ 포함한다.
또한, 본 발명은 인간 또는 동물의 신체를 치료하기 위한, 특히 본원에 언급된 질환을 치료하기 위한, 가장 특히 상기 치료를 필요로 하는 환자에서의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 기도 질환, 또는 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (라디칼 및 기호는 상기 정의된 의미를 가짐)을 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제, 특히 PI3 키나제, 및/또는 mTOR, 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환에 대해 유효한 양으로 상기 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제, 특히 PI3 키나제, 및/또는 mTOR, 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 항종양 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 제약 담체와 함께 포함하는, 인간을 비롯한 온혈동물에서 고형 또는 액상 종양을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
제조 공정:
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 염을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은, 원칙적으로 다른 추출물, 중간체 및 최종 생성물에 의해 당업계에 공지된 방법에 따라, 또는 그와 유사하게, 및 특히
a) 하기 화학식 IIA의 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 III의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키는, 화학식 I (여기서, R4는 탄소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합됨)의 화합물의 제조 단계;
Figure 112009004794388-PCT00003
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐1은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
Figure 112009004794388-PCT00004
(상기 식에서, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 탄소 원자를 통해 D에 결합되어 있고, D는 -B(OH2) 또는 하기 화학식 A의 기임)
Figure 112009004794388-PCT00005
b) 하기 화학식 IIB의 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 IV의 보 론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키는, 화학식 I (여기서, R2는 탄소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합됨)의 화합물의 제조 단계;
Figure 112009004794388-PCT00006
(상기 식에서, R1, R3 , R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐2는 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
Figure 112009004794388-PCT00007
(상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 탄소 원자를 통해 D에 결합되어 있고, D는 -B(OH2) 또는 상기 나타낸 화학식 A의 기임)
c) 하기 화학식 IIC의 화합물을 하기 화학식 V의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키는, 화학식 I (여기서, R2 및 R4는 동일하며, 탄소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합됨)의 화합물의 제조 단계;
Figure 112009004794388-PCT00008
(상기 식에서, R1, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐1 및 할로겐2는 서로 독립적으로 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
Figure 112009004794388-PCT00009
(상기 식에서, R2 ,4는 탄소 원자를 통해 D에 결합된 잔기 R2 또는 R4이고, 다르게는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, D는 -B(OH2) 또는 상기 나타낸 화학식 A의 기임)
d) 하기 화학식 IID의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민과 반응시키는 화학식 I (여기서, R1은 아미노, N-모노-C1-C10 (바람직하게는, C1-C4)-알킬-아미노 또는 N-모노-C3-C10 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬아미노임)의 화합물의 제조 단계;
Figure 112009004794388-PCT00010
(상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐3은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
Figure 112009004794388-PCT00011
(상기 식에서, R1 *는 아미노, N-모노-C1-C10 (바람직하게는, C1-C4)-알킬-아미노 또는 N-모노-C3-C10 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬아미노임)
e) 상기 a) 하에 나타낸 화학식 IIA의 화합물을 치환 조건하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 화학식 I (여기서, R4는 1개 이상의 고리 질소를 갖는 헤테로아릴이고, 질소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합됨)의 화합물의 제조 단계;
Figure 112009004794388-PCT00012
(상기 식에서, R4 *는 1개 이상의 고리 질소를 갖는 질소 함유 헤테로아릴이 고, 질소 원자를 통해 화학식 VII의 수소에 결합됨)
f) 상기 b) 하에 나타낸 화학식 IIB의 화합물을 치환 조건하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 화학식 I (여기서, R2는 1개 이상의 고리 질소를 갖는 헤테로아릴이고, 질소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합됨)의 화합물의 제조 단계;
Figure 112009004794388-PCT00013
(상기 식에서, R2 *는 1개 이상의 고리 질소를 갖는 질소 함유 헤테로아릴이고, 질소 원자를 통해 화학식 VIII의 수소에 결합됨)
g) 하기 화학식 IX의 화합물을 치환 조건하에 상기 언급된 화학식 IIC의 화합물과 반응시키는 화학식 I (여기서, R2 및 R4는 동일하고, 1개 이상의 고리 질소를 갖는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 질소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합됨)의 화합물의 제조 단계; 또는
Figure 112009004794388-PCT00014
(상기 식에서, R2 ,4*는 1개 이상의 질소 원자를 갖는 헤테로아릴이고, R2 ,4*는 질소 원자를 통해 화학식 IX에 나타낸 수소에 결합된 잔기 R2 또는 R4이며, 다르게는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
h) 하기 화학식 IIA*의 보론산 또는 보론산 에스테르 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 III*의 화합물과 반응시키는 화학식 I (여기서, R4는 탄소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합됨)의 화합물의 제조 단계
<화학식 IIA*>
Figure 112009004794388-PCT00015
(상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, D는 -B(OH2) 또는 하기 화학식 A의 기임)
<화학식 A>
Figure 112009004794388-PCT00016
<화학식 III*>
Figure 112009004794388-PCT00017
(상기 식에서, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 탄소 원자를 통해 Hal에 결합되며, Hal은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
를 포함하며,
여기서, a) 내지 h) 하에 나타낸 모든 반응에서 출발 물질의 관능기는 보호된 형태로 존재할 수 있고, 1개 이상의 보호기를 갖는 화학식 I의 수득가능한 화합물에서 그러한 보호기를 제거하며;
원하는 경우, a) 내지 g)로부터 선택된 공정 변법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체를 수득가능한 화학식 I의 하나 이상의 다른 이성질체들로부터 분리시키는 것을 포함하는 방법에 의해 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
바람직한 반응 조건에 대한 실시예
공정, 임의의 반응 및 전환, 출발 물질 및 중간체 등의 합성에 대한 보다 상세한 하기 설명에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물 또는 구체적으로 언급된 화합물에 대해 나타낸 의미를 가지나, 각각의 경우에 달리 나타내지 않는 한, D는 화학식 A의 화합물에 대해, 할로겐1은 화학식 IIA의 화합물에 대해, 할로겐2은 화학식 IIB의 화합물에 대해, R2 ,4는 화학식 IV의 화합물에 대해, R1 *는 화학식 V의 화합물에 대해, R4 *는 화학식 VI의 화합물에 대해, R2 *는 화학식 VII의 화합물에 대해, R2 ,4*는 화학식 VIII의 화합물에 대해, Hal은 화학식 III*의 화합물에 대해 각각 정의된 바와 같다.
유용하거나 필요한 경우, 반응은 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤하에 수행될 수 있다.
공정 변법 a), b), c) 및 h)하에 나타낸 반응은 각각, 바람직하게는 스즈키(Suzuki)-반응 조건 하에, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 및 물의 혼합물 중에서, 교차-커플링을 위한 촉매, 특히 귀금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 착체, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) 디클로라이드의 존재하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨의 존재하에, 80℃ 내지 130℃ 범위의 바람직한 온도에서 수행하거나; 또는 다른 바람직한 방법에 따라 시클릭 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 교차 커플링을 위한 촉매, 특히 귀금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 (0) 착체, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)의 존재하에, 적합한 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos)의 존재하에, 80℃ 내지 150℃ 범위의 바람직한 온도에서 수행하며; 필요한 경우, 반응 혼합물의 끓는점을 넘는 경우, 및 특히 (바람직한 실시양태임) 마이크로파 여기에 의해 가열하는 경우, 밀봉된 용기 (예를 들어, 밀봉 반응기)에서 반응을 수행한다.
공정 변법 d), e), f) 및 g) (치환)에 대한 반응 조건은, 바람직하게는 친핵성 방향족 치환의 통상적인 조건으로부터 선택되며, 예를 들어 반응을, 바람직하게는 밀봉된 용기에서 (예를 들어, 밀봉 반응), 극성 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, 에탄올) 중에서, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 1-메틸-2-피롤리돈 중에서, 바 람직하게는 120 내지 180℃ 범위의 온도에서 수행하며; 바람직하게는, 가열을 위한 에너지가 마이크로파에 의해 제공된다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토가 출발 물질, 예를 들어 화학식 IIA, IIA*, IIB, IIC, IID, III, III*, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 하나 이상의 출발 물질에 존재하거나 또는 여기에서 보호될 필요가 있다면 이들은 반응에 참여하거나 반응을 방해해서는 안 되기 때문에, 일반적으로 펩티드 화합물의 합성에 사용되며 또한 세팔로포린 및 페니실린 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에도 사용되는 이러한 기들이 존재한다. 보호기는 일단 이들이 제거되면 최종 화합물에는 더이상 존재하지 않는 그러한 기이며 (치환기로서 유지되는 기는 본원에서 사용되는 관점에서 보호기가 아님), 이는 특정 중간체 단계에서 첨가되고 최종 화합물을 수득하기 위해 제거되는 기이다. 예를 들어, tert-부톡시가 화학식 I의 화합물에 남아있는 경우에는 치환기이지만, 만약 이것이 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 제거되는 경우 이는 보호기이다.
보호기는 이미 전구체에 있을 수 있으며, 관능기가 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 이와 유사한 반응과 같은 원치않는 2차 반응에 관여하는 것으로부터 보호해야 한다. 보호기의 특징은 이들이 통상적으로는 아세트산첨가분해, 양성자첨가분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하의 효소 활성에 의해서도 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응을 발생시키지 않고) 제거되며, 최종-생성물에는 존재하지 않는다는 것이다. 전문가라면 상기 및 하기에서 언급된 반응에 어떠한 보호기가 적합한지 알고 있거나, 또는 용이하게 결정할 수 있다.
상기 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 제거 반응은 예를 들면 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H. -D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteints), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 참조 문헌에 기재되어 있다.
임의의 반응 및 전환
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어, 치환기 R1, R2 또는 R4가 에스테르화 카르복시 기, 예컨대 C1-C7- 알콕시카르보닐을 포함하는 화학식 I의 화합물에서, 이 에스테르화 카르복시 기는, 예를 들어 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 시클릭 에테르, 예컨대 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 예를 들어 0 내지 50℃ 범위의 온도에서 가수분해되어 상응하는 유리 카르복시 기를 수득할 수 있다.
치환기 R1, R2 또는 R4가 유리 카르복시 기 (예를 들어, 마지막 단락에서 기재된 바와 같은 상기 단계에 의해 수득가능함)를 포함하는 화학식 I의 화합물에서, 이 유리 카르복시 기는, 예를 들어 암모니아, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-아민, 피페리딘, 피페라진, 4-C1-C7-알킬-피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, S-옥소-티오모르폴린 또는 S,S-디옥소티오모르폴린과의 반응에 의해 상응하는 카르바모일 또는 N-모노 또는 N,N-디-치환된 카르바모일 기로 전환될 수 있으며; 상기 반응은, 바람직하게는 활성 형태의 카르복시 기에 의해, 보다 바람직하게는 통상적인 축합 반응 조건하에 일어나며, 여기서 카르복시 기의 가능한 반응성 유도체 중에서는 반응성 에스테르 (예컨대, 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 펜타플루오로페닐, 4-니트로페닐 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르), 산 할로겐화물 (예컨대, 산 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 반응성 무수물 (예컨대, 저급 알칸산과의 혼합 무수물 또는 대칭성 무수물)이 바람직하다. 반응성 탄산 유도체는 바람직하게는 동일계내에서 형성될 수 있다. 반응은, 하나 이상의 카르복시 치환기를 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 할 로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 또는 아세토니트릴, 또는 둘 이상의 이들 용매의 혼합물 중에 용해시키고, 적합한 염기, 예를 들어 트리-에틸-아민, 디이소프로필-에틸아민 (DIPEA) 또는 N-메틸모르폴린을 첨가함으로써, 및 (카르복실 치환기(들)의 반응성 유도체가 동일계에서 형성되는 경우) 카르복시 기의 바람직한 반응성 유도체를 동일계에서 형성시키는 적합한 커플링제, 예를 들어 디시클로-헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(1H-6-클로로벤조-트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 /1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt 단독, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸-아민과 함께 첨가함으로써 수행될 수 있다. 다른 가능한 커플링제의 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물은, 바람직하게는 약 -20 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 30℃의 온도에서, 예를 들어 실온에서 교반된다.
퀴나졸 코어 또는 질소-함유 헤테로시클릭 (예를 들어, 헤테로아릴) 치환기 의 질소 고리 원자는 적합한 산화제, 예를 들어 과산화물, 예컨대 m-클로로-과산화벤조산 또는 과산화수소의 존재하에 N-옥시드를 형성할 수 있다.
다른 반응은 실시예에 기재된 바와 같이 수행되거나, 또는 그의 유사하게 수행될 수 있다.
또한, "경우에 따라" 수행되는 임의의 방법 단계에서, 반응에 참여해서는 안 되는 출발 화합물의 관능기는 보호되지 않은 형태로 존재하거나, 또는 예를 들면 상기 "보호기" 설명 부분에서 언급된 보호기 중 하나 이상에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 보호기는 상기된 방법 중 어느 하나에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.
염-형성기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산으로 처리하거나 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 2개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면, 화학식 I의 화합물의 디할로겐화물)은 또한 하나의 화합물에 하나의 산 분자를 갖는 염 (예를 들면, 모노할로겐화물)으로 전환될 수 있으며; 이는 용융 온도로 가열하거나 또는 예를 들면 고진공하에 승온 (예를 들면, 130 내지 170℃)에서 고체로 가열하여, 하나의 화학식 I의 화합물의 분자에서 하나의 산 분자를 방출시킴으로써 수행할 수 있다.
염은 일반적으로, 예를 들면 적합한 염기성 화합물, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 통상적으로는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법을 이용하여 그 자체로 공지된 방식으로 이들의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분산, 및 유사한 절차를 이용하여 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체로 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체-순수 키랄산과의 염 형성, 또는 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하는 크로마토그래피 (예를 들면, HPLC)에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해 분리할 수 있다.
또한, 하기에서 언급되는 전환과 유사한 반응은 적합한 중간체의 수준에서 일어날 수 있음 (따라서 상응하는 출발 물질의 제조에 있어서 유용함)이 강조되어야 한다.
출발 물질:
화학식 IIA, IIA*, IIB, IIC, IID, III, III*, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 출발 물질 및 본원에서 (예를 들어, 하기에서) 언급된 다른 출발 물질은 당업계에 공지된 방법에 따라, 또는 그와 유사하게 제조되고/거나 상업적으로 이용가능하다. 신규 출발 물질, 및 그의 제조 공정은 본 발명의 실시양태와 같다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 선택되는 반응은 바람직한 화합물이 수득되도록 선택된다.
예를 들어, 화학식 IIA, IIB 또는 IIC (마지막에서, R1은 R1에 대해 상기된 바와 같이 아미노, 또는 일- 또는 이치환된 아미노임)의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물로부터,
Figure 112009004794388-PCT00018
(상기 식에서, R3 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 할로겐1, 할로겐2 및 할로겐3은 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도로부터, 및 트리플루오로메탄술포닐옥시로부터 독립적으로 선택됨)
화학식 X의 화합물을, C-결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 도입하기 위해 교차-커플링 (예를 들어, 스즈키) 반응으로, 반응 변법 a), b) 또는 c) (각각, 할로겐1 또는 할로겐2가 관련됨)에 대해 상기된 바와 같은 바람직한 조건하에 화학식 III 또는 IV의 화합물과 각각 반응시키거나, 또는 N-결합된 아릴 또는 헤테로아릴의 도입을 위해 화학식 VII, VIII 또는 IX의 화합물과 반응시키거나, 또는 (화학식 IIC의 화합물의 경우) 상응하는 잔기 R1 (수소 아님)을 도입하기 위해, 친핵성 방향족 치환 (각각, 할로겐1, 할로겐2 또는 할로겐3이 관련됨)으로, 각 경우에 바람직하게는 상기 언급된 반응 변법 e), f), g) 또는 d)에 대해 각각 바람직하게 기재된 방법하에 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 이는 사용되는 반응 조건에 따른 각각의 할로겐의 반응성에 의해 조절되는 위치선택성을 갖는 순차적인 방식으로 수행될 수 있다. 할로겐1, 할로겐2 및 할로겐3의 종류는 선택된 조건에 의해 수행되는 소정의 반응에 대해 특정한 수준의 선택성이 가능하도록, 바람직하게는 화학식 IIA, IIB 또는 IID의 화합물의 합성에 대해 기재된 바와 같이 선택된다. 2개의 순차적인 스즈키-반응 (및 친핵성 아민화 반응)은 독립적으로 수행되거나, 또는 최초 반응 생성물을 단리하지 않고 단일-용기내 반응으로 수행될 수 있다.
예를 들어, 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물 (여기서, R1은 수소이고, R3 및 R5는 화학식 I에서 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)은, 하기 화학식 XI의 화합물 (이는 또한 R1이 수소인 화학식 IIC의 화합물이므로, 화학식 XI의 화합물에 대해 하기 예시된 바와 같이 수득될 수 있음)을 교차-커플링 (바람직하게는, 스즈키) 반응 (할로겐1 및 할로겐2가 관련됨)으로, 공정 변법 a) 또는 b)하에 각각 상기된 바와 같이 각각 화학식 III 또는 IV의 화합물과 반응시킴으로써, 또는 치환 조건 하에, 바람직하게는 상기 언급된 공정 변법 e) 및 f)하에 기재된 바와 같은 조건하에 화학식 VII 또는 VIII의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112009004794388-PCT00019
(상기 식에서, R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐1 및 할로겐2는 화학식 X의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 X 또는 XI의 화합물 (여기서 R3 및 R5 는 화학식 I에서 나타낸 바와 같은 의미를 가짐)은, 적합한 3급 질소 염기, 예를 들어 디에틸아닐린의 존재 또는 부재하에, 100℃ 내지 140℃의 바람직한 온도에서, 각각 하기 화학식 XII 또는 XIII의 호변이성질성 카르보닐 전구체로부터 적합한 할로겐화 시약, 예컨대 포스포르옥시클로라이드에 의한 히드록실 기의 할로게노 변화에 의해 제조된다.
Figure 112009004794388-PCT00020
Figure 112009004794388-PCT00021
별법으로, (바람직하게는, 상기 공정 변법 a)하에 기재된 바와 같은 반응 조건하에) 상기 언급된 화학식 III의 화합물과의 교차-커플링 (바람직하게는, 스즈키-) 반응에 의해, 또는 (바람직하게는, 상기 언급된 공정 변법 e)에 대해 기재된 바와 같은 반응 조건하에) 상기 언급된 화학식 VII의 화합물과의 친핵성 치환에 의해 화학식 XII 또는 XIII의 중간체 상에서 R4 치환기를 도입한 다음, 카르보닐 중간체를 하기 화학식 XIV의 할로 중간체로 각각 활성화시킨다.
Figure 112009004794388-PCT00022
(상기 식에서, R3 , R4 및 R5 는 화학식 I 하에 나타낸 의미를 갖고, Y는 할로겐 또는 H임)
또한, Y가 수소인 경우, 화학식 XIV는 R1이 수소인 화학식 IIB의 중간체이다.
화학식 IID (여기서, 할로겐3은 할로임)의 출발 물질은, 화학식 XIV의 화합물 (Y가 할로겐인 경우)로부터, 상기 언급된 화학식 IV의 화합물과의 교차-커플링에 의해 (바람직하게는, 공정 변법 b)에 대해 상기된 바와 같은 스즈키 조건하에), 또는 화학식 VIII의 화합물과의 친핵성 치환에 의해 (바람직하게는, 상기 공정 변 법 f)에 대해 기재된 바와 같은 공정 조건하에) 수득가능하다. 상응하는 트리플루오로메탄술포닐 할로겐3은 친핵성 치환 또는 다른 방법에 의해 상기 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 XII 및 XIII의 비시클릭 중간체는, 130℃ 내지 160℃의 온도에서 순수한 우레아 (즉, 우레아 중 용해물)를 이용하거나, 또는 130℃ 내지 180℃의 바람직한 온도에서 순수한 포름아미드를 이용하여 하기 화학식 XV의 안트라닐산 유형 유도체로부터 수득될 수 있다.
Figure 112009004794388-PCT00023
(상기 식에서, R3 및 R5 는 화학식 I하에 나타낸 의미를 가짐)
하기 화학식 XVI의 안트라닐산 중간체는 동일한 방식으로 화학식 XIV의 화합물로 전환될 수 있으며, 치환기 R4는 상기 나타낸 화학식 III의 화합물과의 교차-커플링 반응 (특히, 상기된 공정 변법 a)에 대한 조건하의 스즈키-반응) 또는 상기 나타낸 화학식 VII의 화합물과의 친핵성 치환 (특히, 공정 변법 e)에 대해 상기된 바와 같은 반응 조건하에)을 이용하여 이환(bicycle)의 형성 전에 도입된다.
Figure 112009004794388-PCT00024
화학식 IIC의 화합물 (여기서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 아미노, N-모노-C1-C10 (바람직하게는, C1-C4)-알킬-아미노 또는 N-모노-C3-C10 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬아미노임)은, 화학식 VI의 화합물과의 친핵성 치환 (여기서, R1 *는 공정 변법 d)하에 정의된 바와 같음) 및 바람직하게는 그에 대해 기재된 반응 조건에 의해 상기 나타낸 화학식 X의 화합물로부터 수득할 수 있다.
화학식 IIA*의 화합물은, 상응하는 화학식 IIA의 화합물로부터 당업계에 공지된 조건하에 할로겐1을 보론산 또는 보론산 에스테르 기로 대체함으로써 제조할 수 있다.
나머지 모든 출발 물질, 예컨대 화학식 XII 및 III*의 출발 물질은 공지된 물질로, 공지된 공정에 따라 제조하거나 또는 상업적으로 입수할 수 있으며, 특히 이들은 실시예에 기재된 공정을 이용하거나, 또는 그의 유사하게 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것으로, 본 발명의 범위를 한정하지는 않는다.
온도는 섭씨 온도 (℃)로 측정한다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 실온 (rt)에서 수행한다.
용매의 (예를 들면, 용출액 또는 용매 혼합물 중에서의) 비율은 부피/부피(v/v)로 제공한다.
HPLC 선형 구배 A = H2O/TFA 1000:1과 B = 아세토니트릴/TFA 1000:1 사이
구배 1: 2-100％ B, 4.5 분 및 100％ B에서 1 분; 컬럼: 크로모리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) 100 mm×4.5 mm (머크(Merck), 독일 다름슈타트 소재); 유속 2 ml/분. 215 nM에서 검출함.
추가로, 하기 약어가 사용된다.
Ac 아세틸
염수 (실온에서) 염화나트륨 포화 용액
셀라이트 셀라이트(Celite;등록상표), 규조토 기재 여과 보조제 (셀라이트 코퍼레이션, 미국 롬폭 소재)
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
ES-MS 전자분무 질량 분광분석
Et 에틸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
이솔루트 이솔루트(Isolute; 등록상표) (바이오타 지(Biotage) AB, 스웨덴 웁살라 소재)
JACS 미국 화학회지
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석
Me 메틸
min 분
NMP 1-메틸-2-피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
Phe 페닐
PrOH n-프로판올
RP-MPLC 역상 중압 액체 크로마토그래피
TFA 트리플루오로아세트산
SPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
THF 테트라히드로푸란
TPTU O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
tret 체류 시간
실시예 1
4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)- 퀴나졸린
Figure 112009004794388-PCT00025
4-{5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 1a) 113 mg (0.214 mmol) 및 TFA-H2O (19:1) 2 ml를 20분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 분취용 HPLC (H2O/CH3CN 및 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3으로 염기성화하고, 농축하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 428 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 52분 (구배 1).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1a
4-{5-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1- 카르 복실산 tert -부틸 에스테르 (이는 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물임)
Figure 112009004794388-PCT00026
DMF 4 ml 중 6-브로모-4-클로로-퀴나졸린 (실시예 1c) 105 mg (0.41 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (플루카, 스위스 북스 소재) 18 mg (0.025 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific), 미국 로간 소재; B1) 75 mg (0.41 mmol)에, 아르곤 하에 1 M K2CO3 수용액 1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 105℃ (오일 배쓰)에서 20분 동안 교반하였다. LC-MS로 원하는 중간체인 6-브로모-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 1b)의 형성을 확인하였다. 이어서, 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (CB 리서치 ＆ 디벨롭먼트(CB Research ＆ Development), 미국 뉴 캐슬 소재; B2) 192 mg (0.492), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 18 mg (0.025 mmol) 및 1 M K2CO3 수용액 1 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 아르곤 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 1:0 → 24:1) 에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 528 (M + H)+ ; 분석용 HPLC: tret = 3.25분 (구배 1).
실시예 1b
6- 브로모 -4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린
또한, 실시예 1a의 중간체 화합물을 개별 배치(batch)로 합성할 수 있으며, 이어서 실시예 1a의 단일 용기내 합성으로 2차 (스즈키) 반응을 수행할 수 있다.
Figure 112009004794388-PCT00027
DMF 10 ml 중 6-브로모-4-클로로-퀴나졸린 (실시예 1c) 251 mg (1.03 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (플루카, 스위스 북스 소재) 44 mg (0.062 mmol) 및 3,4-디메톡시페닐보론산 (B1) 187 mg (1.03 mmol)에, 아르곤 하에 1 M K2CO3 수용액 2.6 ml를 첨가하였다. 혼합물을 105℃ (오일 배쓰)에서 20분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 1:0 → 49:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 345, 347 (M+H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.63분 (구배 1).
실시예 1c
6- 브로모 -4- 클로로 - 퀴나졸린
Figure 112009004794388-PCT00028
6-브로모-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 1d) 0.5 g (2.2 mmol), 디에틸아닐린 0.7 ml (4.4 mmol) 및 POCl3 4 ml의 혼합물을 125℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 적가하였다. 침전물을 여과하고, 진공하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 청자색 고체로 수득하였다. 분석용 HPLC: tret = 3.51분 (구배 1, HPLC 조건에서 부분적 가수분해); 1H-NMR (CDCl3): δ 9.08/s (1H), 8.46/d (1H), 8.06/dd (1H), 7.97/d (1H).
실시예 1d
(문헌 [F.R. Alexandre et al ., Tetrahedron Lett ., 2002, 43, p.3911]에 따름)
6- 브로모 -3H- 퀴나졸린 -4-온
Figure 112009004794388-PCT00029
밀봉 반응기에서 포름아미드 12 ml 중 2-아미노-5-브로모벤조산 (알드리치, 스위스 북스 소재) 5 g (23 mmol)을 마이크로파 여기에 의해 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 고온의 메탄올과 함께 분쇄하고, 4℃에서 냉각시켰다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 225, 227 (M + H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 2.53분 (구배 1).
실시예 2
[4,6- 비스 -(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -2-일]-n-프로필-아민
Figure 112009004794388-PCT00030
밀봉 반응기에서 NMP 0.4 ml 중 2-클로로-4,6-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 2a) 70 mg (0.16 mmol) 및 n-프로필아민 (알드리치, 스위스 북스 소재; A1) 47 mg (0.80 mmol)을 마이크로파 여기에 의해 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물 4 ml로 희석하고, 침전물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 고체를 물로 세척하고, 이어서 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 분취용 HPLC (H2O/CH2CN 및 3％ n-프로판올)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축 하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 460 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.49분 (구배 1).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 2a
2- 클로로 -4,6- 비스 (3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린
Figure 112009004794388-PCT00031
2,4-디클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 2b)으로부터 출발하여 실시예 1b와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 437 (M + H)+, Cl 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.99분 (구배 1).
실시예 2b
2,4- 디클로로 -6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린
Figure 112009004794388-PCT00032
POCl3 20　ml 중 6-(3,4-디메톡시-페닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (실시예 2c) 1.81 g (6.1 mmol)을 125℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 이어서 차가운 포화 수성 NaHCO3으로 처리하였다. 침전물을 여과하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 냉수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 고체를 CH2Cl2에서 분쇄하고, 여과하여 제거하였다 (2x). 합한 여과물을 증발 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 335 (M + H)+, 2Cl 패턴; 분석용 HPLC: tret = 4.03분 (구배 1).
실시예 2c
6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-(1H, 3H)- 퀴나졸린 -2,4- 디온
Figure 112009004794388-PCT00033
6-브로모-(1H,3H)-퀴나졸린-2,4-디온 (실시예 2d)으로부터 출발하여 실시예 1b와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 299 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.73분 (구배 1).
실시예 2d
(문헌 [H. Liu et al ., JACS 2004, 126, p.1108]에 따름)
6- 브로모 -(1H,3H)- 퀴나졸린 -2,4- 디온
Figure 112009004794388-PCT00034
2-아미노-5-브로모벤조산 (알드리치, 스위스 북스 소재) 5 g (22.4 mmol) 및 우레아 (플루카, 스위스 북스 소재) 13.5 g (224 mmol)을 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 온도를 100℃로 감소시키고, 1 당량 부피의 물을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 빙초산에서 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 241 (M　+　H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 2.48분 (구배 1).
실시예 3
6-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-4- 페닐 - 퀴나졸린
Figure 112009004794388-PCT00035
밀봉 반응기에서 아르곤 하에, THF 2 ml 중 4-클로로-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린 (실시예 3a) 54 mg (0.20 mmol), 페닐보론산 (플루카, 스위스 북스 소재, B3) 36 mg (0.30 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (아크로스(Across), 스위스 바젤 소재) 4.6 mg (0.008 mmol), SPhos (문헌 [T.E. Barder et al., JACS 2005, 127, p.4685]에 따라 합성함) 6.5 mg (0.016 mmol) 및 K3PO4 126 mg (0.595 mmol)의 혼합물을 마이크로파 여기에 의해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 7:3 → 2:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 314 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.74분 (구배 1).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 3 a
4- 클로로 -6-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)- 퀴나졸린
Figure 112009004794388-PCT00036
6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 3b)으로부터 출발하여 실시예 2b와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 272 (M + H)+, Cl 패턴; 분석용 HPLC: tret = 3.51분 (구배 1).
실시예 3b
6-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3H- 퀴나졸린 -4-온
Figure 112009004794388-PCT00037
6-브로모--3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 1d) 및 2-메톡시-5-피리딜보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재; B4)으로부터 출발하여 실시예 1b와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 254 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.50분 (구배 1).
실시예 4
3-[2-아미노-4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]페놀
Figure 112009004794388-PCT00038
6-브로모-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민 (실시예 4a) 및 3-히드록시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재; B5)으로부터 출발하여 실시예 1b와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 374 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.88분 (구배 1).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 4a
6- 브로모 -4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -2- 일아민
Figure 112009004794388-PCT00039
6-브로모-2-클로로-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 4b) 1.8 g (4.74 mmol) 및 EtOH 중 2 M 암모니아 (알드리치, 스위스 북스 소재; A2) 20 ml (40 mmol)의 두 배치를 밀봉 반응기에서 마이크로파 여기에 의해 170℃에서 1시간 동안 가열하였다. 두 배치를 합하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH 1:0 → 97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 360, 362 (M + H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 2.92분 (구배 1).
실시예 4b
6- 브로모 -2- 클로로 -4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린
Figure 112009004794388-PCT00040
6-브로모-2,4-디클로로-퀴나졸린 (실시예 4c)으로부터 출발하여 실시예 1b와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 374 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.88분 (구배 1).
실시예 4c
6- 브로모 -2,4- 디클로로 - 퀴나졸린
Figure 112009004794388-PCT00041
6-브로모--1H-퀴나졸린-2,4-디온 (실시예 2d)으로부터 출발하여 실시예 1c와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. 분석용 HPLC: tret = 3.87분 (구배 1).
상업적으로 이용가능한 추가 보론산;
B6 4-히드록시페닐보론산 (랑캐스터(Lancaster), 영국 모아캠비 소재)
B7 3-메톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B8 2-클로로페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B9 4-메톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B10 2-티에닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B11 4-((1H-피라졸-1-일)페닐)보론산 (애니켐(Anichem) LLC, 미국 몬모스 정션 소재)
B12 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B13 3,4,5-트리메톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B14 3-메톡시-4-메톡시카르보닐페닐보론산 (커스켐(Cuschem), 미국 용커스 소재)
B15 3,4-메틸렌디옥시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B16 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일보론산 (메이브리지(Maybridge), 영국 틴타겔 소재)
B17 3-클로로-4-프로폭시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B18 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B19 (4-아미노카르보닐페닐)보론산 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)
B20 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일아민 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B21 N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술 폰아미드 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)
B22 2-메톡시-4-피리딜보론산 (콤비-블록스, 미국 샌디에고 소재)
B23 3-에톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B24 3-클로로페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B25 2-벤질옥시-1-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠 (ABCR, 독일 카를스루에 소재)
B26 4-메톡시카르보닐페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B27 3-퀴놀린 보론산 (아로스(Aros), 스위스 바젤 소재)
B28 5-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B29 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술폰아미드 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)
B30 2-벤질옥시-1-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠 (ABCR, 독일 카를스루에 소재)
B31 3-아미노카르보닐페닐보론산 (ABCR, 독일 카를스루에 소재)
B32 4-클로로페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B33 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B34 3-클로로-4-메톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B35 3-티오펜보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B36 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘 (알파(Alfa), 독일 카를스루에 소재)
B37 푸란-3-보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B38 4-시아노페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B39 3-포르밀페닐보론산 (플루카, 스위스 북스 소재)
B40 4-비페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B41 2-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)
B42 4-브로모페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B43 4-아미노메틸페닐보론산, 히드로클로라이드 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)
B44 4-히드록시메틸페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B45 4-트리플루오로메톡시페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B46 4-플루오로페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B47 3-플루오로페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B48 4-메틸술포닐페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B49 4-아세트아미노페닐보론산 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B50 3-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리딘 (프론티어 사이언티픽, 미국 로간 소재)
B51 1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피리딘-2-일]모르폴린 (알드리치, 스위스 북스 소재)
B52 2-디메틸아미노-피리딘-5-일-보론산 (애니켐, 미국 몬모스 정션 소재)
합성 보론산:
하기 보론산은 상업적으로 이용가능한 할로 시약을 이용하여 표준 에테르화 절차에 따라 합성하였다.
B53 1-에톡시-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일]벤젠 [요오도에탄 (플루카, 스위스 북스 소재) 이용]
B54 2-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 [2-브로모에틸 메틸 에테르 (플루카, 스위스 북스 소재) 이용]
B55 [4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-보론산 [tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카르바메이트 (플루카, 스위스 북스 소재) 이용]
B56 [4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-보론산 [tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카르바메이트 (플루카, 스위스 북스 소재) 이용]
하기 보론산을 다음과 같이 제조하였다:
B57 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
디옥산 100 ml 중 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (B57a) 8.04 g (31.7 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (알드리치, 스위스 북스 소재) 10.5 g (41.2 mmol), KOAc 9.62 g (95.1 mmol)를 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로-팔라듐(II)디클로로메탄 776 mg (0.951 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 115℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이후에, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 간단한 여과 (용매계: t-부틸-메틸 에테르-EtOAc-NEt3 = 50:50:0.1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 거의 무색의 고체로 수득하였다. ES-MS 289 (M+H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.68분 (구배 1).
출발 물질 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (B57a)을 다음과 같이 제조하였다.
무수 CH3CN 100 ml 중 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (플루오로켐(Fluorochem), 영국 더비셔 소재) 5.37 g (32.8 mmol)의 용액에, N-브로모숙신이미드 6.45 g를 4등분하여 0 내지 5℃에서 아르곤 하에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 3시간 동안 교반을 지속하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물은 적-황색 오일이었으며, 이를 암실에서 고진공 하에 실온에서 5시간 동안 건조시킨 후, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. ES-MS: 241 (M-H)-.
B58 2-(3,4-디에톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
3,4-디에톡시브로모벤젠 (B58a)로부터 출발하여 B57에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 293 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.94분 (구배 1).
출발 물질 3,4-디에톡시브로모벤젠 (B58a)을 다음과 같이 제조하였다:
상업적으로 이용가능한 요오도에탄 (플루카, 스위스 북스 소재) 및 4-브로모카테콜 (ABCR, 독일 카를스루에 소재)을 이용하여 표준 에테르화 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 분석용 HPLC: tret = 3.79분 (구배 1).
B59 2-(3-트리플루오로메톡시-4-메톡시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란
4-브로모-2(트리플루오로메톡시)페놀 (맨체스터(Manchester), 영국 렁컨 소재) 및 요오도메탄 (플루카, 스위스 북스 소재)으로부터 출발하여 B58과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. 분석용 HPLC: tret = 4.25분 (구배 1).
B60 2-이소부틸아미노-피리딘-5-일보론산
5-브로모-2-이소부틸아미노-피리딘 (B60a)으로부터 출발하여 B57과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였으며, 보론산 피나콜 에스테르는 정제 동안에 가수분해되었다. ES-MS: 195 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.08분 (구배 1).
출발 물질 5-브로모-2-이소부틸아미노-피리딘 (B60a)을 다음과 같이 제조하였다.
이소부틸아민 (플루카, 스위스 북스 소재) 3.13 ml (31.2 mmol) 중 5-브로모 -2-클로로피리딘 (알드리치, 스위스 북스 소재) 600 mg (3.12 mmol)을 마이크로파 오븐으로 170℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 50 ml로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 229, 231 (M + H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 2.31분 (구배 1).
B61 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일-아민
5-브로모-2-메틸아미노피리딘 (B61a)으로부터 출발하여 B57과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 235 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.46분 (구배 1).
출발 물질 5-브로모-2-메틸아미노피리딘 (B61a)을 다음과 같이 제조하였다.
A4로부터 출발하여 B60a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 187, 189 (M + H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 1.74분 (구배 1).
B62 N-(2-히드록시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-일-아민
2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-에탄올 (B62a)로부터 출발하여 B57과 유사 한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 265 (M + H)+.
출발 물질 2-(5-브로모-피리딘-2-일아미노)-에탄올 (B62a)을 다음과 같이 제조하였다.
A11로부터 출발하여 B60a와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 217, 219 (M + H)+, Br 패턴; 분석용 HPLC: tret = 1.66분 (구배 1).
상업적으로 이용가능한 아민:
A3 시클로프로필아민 (플루카, 스위스 북스 소재)
A4 메틸아민 (EtOH 중 8 M (플루카, 스위스 북스 소재))
A5 모르폴린 (플루카, 스위스 북스 소재)
A6 N-메틸피페라진 (플루카, 스위스 북스 소재)
A7 디메틸아민 (THF 중 2 M (알드리치, 스위스 북스 소재))
A8 N-(2-메톡시에틸)메틸아민 (ABCR, 독일 카를스루에 소재)
A9 N,N-디메틸에틸렌디아민 (플루카, 스위스 북스 소재)
A10 비스(2-메톡시에틸)아민 (플루카, 스위스 북스 소재)
A11 2-히드록시에틸아민 (플루카, 스위스 북스 소재)
A12 2-메톡시에틸아민 (플루카, 스위스 북스 소재)
하기 화합물 (표 1)을, 6-브로모-4-클로로-퀴나졸린 (실시예 1c)을 적합한 보론산(들)과 반응시켜 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 (방법 A) 제조하거나, 또는 6-브로모-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 1d)로부터 출발하고, 적합한 보론 산(들)을 이용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 (방법 B) 제조하였다:
Figure 112009004794388-PCT00042
Figure 112009004794388-PCT00043
Figure 112009004794388-PCT00044
Figure 112009004794388-PCT00045
Figure 112009004794388-PCT00046
Figure 112009004794388-PCT00047
Figure 112009004794388-PCT00048
Figure 112009004794388-PCT00049
하기 화합물 (표 2)을, 6-브로모-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (실시예 2d)을 적합한 보론산(들) 및 암모니아 또는 1급 아민과 반응시켜 실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로 (방법 C) 제조하거나, 또는 6-브로모-2,4-디클로로-퀴나졸린 (실시예 4c)으로부터 출발하며 적합한 보론산(들) 및 암모니아 또는 1급 아민을 이용하여 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 (방법 D) 제조하였다.
Figure 112009004794388-PCT00050
Figure 112009004794388-PCT00051
실시예 119
4-[6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -4-일]-2- 메톡시 -벤조산
디옥산 2 ml 중 4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 12) 107 mg (0.248 mmol)를 1 M 수성 LiOH 0.50 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 1 M 수성 HCl 0.50 ml를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 물 (2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 417 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.30분 (구배 1).
실시예 120
4-[6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -4-일]-2- 메톡시 -벤조산-N- 메틸아미드
DMA 1.5 ml 중 4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-벤조산 (실시예 57) 60 mg (0.143 mmol), 디이소프로필에틸아민 (플루카, 스위스 북스 소재) 62 ㎕ (0.357 mmol) 및 TPTU (플루카, 스위스 북스 소재) 42 mg (0.143 mmol)을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMA 1.5 ml 중 A4 18 ㎕ (0.143 mmol) 및 DMAP 4.5 mg (0.036 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 이솔루트 HM-N 흡착제 상에 흡착시키고, RP-MPLC (H2O/CH3CN 및 3％ PrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고, 생성물을 침전시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 430 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.40분 (구배 1).
하기 화합물 (표 3)을, 나타낸 아민을 사용하여 실시예 120에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009004794388-PCT00052
하기 화합물 (표 4)을, 나타낸 아민 및 4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-벤조산 [실시예 56의 합성에서 가수분해 부산물 (ES-MS: 387 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.33분 (구배 1))]으로부터 출발하여 실시예 120에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009004794388-PCT00053
하기 화합물 (표 5)을, 4-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 67) 또는 4-(4-브로모-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 87) 및 적합한 보론산으로부터 출발하여 실시예 3 또는 실시예 1b에 기재된 것과 유사한 방식으로 스즈키 커플링에 의해 제조하였다.
Figure 112009004794388-PCT00054
실시예 136
6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-4-(4'- 메톡시메틸 -비페닐-4-일)- 퀴나졸린
요오도메탄 (플루카, 스위스 북스 소재)을 이용하여 {4'-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-비페닐-4-일}-메탄올 (실시예 136)의 표준 에테르화에 의해 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 463 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 4.29분 (구배 1).
실시예 137
3-{4-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-2- 메톡시 - 페녹시 }- 프로필아민
(3-{4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 49)으로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 446 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.93분 (구배 1).
실시예 138
2-{4-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-2- 메톡시 - 페녹시 }- 에틸아민
(2-{4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 51)에서 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 432 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.81분 (구배 1).
실시예 139
3-{5-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-2- 메톡시 - 페녹시 }- 프로필아민
6-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 74)에서 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 446 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.89분 (구배 1).
실시예 140
2-{5-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-2- 메톡시 - 페녹시 }- 에틸아민
6-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 74)에서 출발하고, tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카르바메이트 (플루카, 스위스 북스 소재)를 이용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 432 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.81분 (구배 1).
실시예 141
4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6-(3- 에톡시 -4- 메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린
6-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 74)에서 출발하고, 요오도에탄 (플루카, 스위스 북스 소재)을 이용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 417 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.74분 (구배 1).
실시예 142
4-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-2- 메톡시 - 벤즈아미드
암모니아 (A2)를 이용하고, 4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-벤조산 (실시예 151a)에서 출발하여 실시예 120에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 415 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.15분 (구배 1).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 142a
4-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-2- 메톡시 -벤조산
4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 58)에서 출발하여 실시예 119에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 417 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.22분 (구배 1).
실시예 143
5-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-피리딘-2- 카르복실산 아미드
디옥산 2 ml 및 1 M 수성 LiOH 0.51 ml (0.51 mmol) 중 5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 86) 80 mg (0.204 mmol)의 혼합물을 100분 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 0.51 ml (0.51 mmol)로 켄칭하고, EtOAc 및 CH2Cl2로 희석 및 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0％ → 4％)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 387 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.99분 (구배 1).
실시예 144
C-{5-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-피리딘-2-일}-메틸아민
MeOH 5 ml 중 5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (실시예 86) 95 mg (0.204 mmol), 진한 수성 암모니아 및 소량의 라니 니켈(Nickel Raney)의 혼합물을 실온에서 1 bar 수소 하에 45시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과 제거하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 RP-HPLC (H2O/CH3CN 및 0.1％ TFA)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 NaHCO3으로 염기성화하고, 농축하고, EtOAC (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 오렌지 고체로 수득하였다. ES-MS: 373 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.53분 (구배 1).
실시예 145
6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-4-[6-(4- 메탄술포닐 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]- 퀴 나졸린
피리딘 1.5 ml 중 6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-퀴나졸린 (실시예 145a) 45 mg (0.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (플루카, 스위스 북스 소재) 17.4 mg (0.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0％ → 3％)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 506 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.13분 (구배 1).
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 145a
6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-4-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)- 퀴나졸린
4-{5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 100)에서 출발하여 실시예 1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 428 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.79분 (구배 1).
실시예 146
1-(4-{5-[6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -4-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-일)- 에탄온
6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-퀴나졸린 (실시예 145a) 및 아세틸 클로라이드 (플루카, 스위스 북스 소재)에서 출발하여 실시예 145와 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 470 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.98분 (구배 1).
실시예 147
1-{4-[6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -4-일]- 페닐 }- 피롤리딘 -2-온
아르곤 하에, 디옥산 0.18 ml 중 4-(4-브로모-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 87) 75 mg (0.174 mmol), 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (II) (플루카, 스위스 북스 소재) 1 mg (0.0009 mmol), 잔트포스(Xantphos) (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀], 알드리치, 스위스 북스 소재) 1.6 mg (0.0027 mmol), 탄산세슘 81 mg (0.244 mmol) 및 2-피롤리디논 (플루카, 스위스 북스 소재) 17.8 mg (0.209 mmol)의 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 0％ → 3％)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다. ES-MS: 426 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.55분 (구배 1),
상업적으로 이용가능한 시클릭 아미노카르보닐 출발 물질:
L1 2-아제티디논 (플루카, 스위스 북스 소재)
L2 2-피페리디논 (플루카, 스위스 북스 소재)
L3 2-옥사졸리디논 (플루카, 스위스 북스 소재)
L4 1-메틸-2-이미다졸리디논 (아크로스, 스위스 바젤 소재)
하기 화합물 (표 6)을, 나타낸 시클릭 아미노카르보닐 출발 물질을 사용하여 실시예 147에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009004794388-PCT00055
실시예 152
6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-4- 피라졸 -1-일- 퀴나졸린
DMF 2 ml 중 4-클로로-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 152a) 64 mg (0.214 mmol) 및 피라졸 (플루카, 스위스 북스 소재) 73 mg의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 이솔루트 흡착제 (이솔루트 HM-N) 상에 흡착시키고, RP-MPLC (H2O/CH3CN 및 3％ PrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 농축하고, 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과 제거하고, CH2Cl2에 용해시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 333 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.71분 (구배 1),
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 152a
4- 클로로 -6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린
B1을 이용하여 실시예 3a에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 301 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.63분 (구배 1).
실시예 153
6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-4-[1,2,4] 트리아졸 -1-일- 퀴나졸린
1,2,4-트리아졸 (플루카, 스위스 북스 소재)을 이용하여 실시예 152에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 334 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.41분 (구배 1).
실시예 154
6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-4-피롤-1-일- 퀴나졸린
NaH에 의해 사전에 탈양성자화시킨 피롤 (플루카, 스위스 북스 소재)을 이용하여 실시예 152에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 332 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.75분 (구배 1).
실시예 155
4,6- 비스 -(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 플루오로 - 퀴나졸린
5-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 155a)으로부터 출발하고, 보론산 B1을 이용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 421 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.55분 (구배 1).
실시예 155a
5- 플루오로 -3H- 퀴나졸린 -4-온
트리에틸오르토포르메이트 (플루카, 스위스 북스 소재) 50 ml 중 2-아미노-6-플루오로벤즈아미드 (ABCR, 독일 카를스루에 소재) 2.7 g (11.4 mmol)을 130℃에서 46시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc에서 분쇄하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. ES-MS: 243, 245 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.49분 (구배 1).
실시예 156
4-[6-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-5- 플루오로 - 퀴나졸린 -4-일]- 벤즈아미드
5-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온 (실시예 155a)으로부터 출발하고, 보론산 B19를 이용하여 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS: 404 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 3.09분 (구배 1).
실시예 157
{5-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )- 퀴나졸린 -6-일]-피리딘-2-일}-(2- 메톡시 -에틸)-아민
4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린 (실시예 157a)으로부터 출발하고, (5-브로모-피리딘-2-일)-(2-메톡시-에틸)-아민 (A12를 이용하여 B60a와 유사한 방식으로 수득함) (ES-MS: 231, 233 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 1.96분 (구배 1))을 이용하여 실시예 1b에 기재된 것과 유사한 방식으로 스즈키 커플링에 의해 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 417 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.73분 (구배 1).
실시예 158
4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-퀴나졸린
6-브로모-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린 (실시예 1b)에서 출발하여 B57에 기재된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 합성하였다. ES-MS: 393 (M + H)+; 분석용 HPLC: tret = 2.50분 (구배 1).
실시예 159 : 연질 캡슐
활성 성분으로서 상기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나를 0.05 g씩 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 다음과 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 리터
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol; 등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포세(Gattefosse) S.A., 프랑스 쌩 쁘리에스뜨 소재)에 현탁시키고, 습윤 분쇄기로 분쇄하여 약 1 내지 3 μm 크기의 입자를 생성하였다. 이어서, 혼합물 중 일부인 0.419 g을, 캡슐-충진 기계를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐로 도입하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112009004794388-PCT00056
    상기 식에서,
    R1은 수소; 또는 알킬 또는 시클로알킬에 의해 일치환되거나 비치환된 아미노이고;
    R2는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노이고;
    R4는 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고;
    R5는 수소, 메틸, 또는 할로겐에 의해 치환된 메틸이며;
    단, R4가 비치환되거나 치환된 피라졸릴이면, R1은 알킬 또는 시클로알킬에 의해 일치환되거나 비치환된 아미노이고, R2, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같으며;
    R2가 비치환되거나 치환된 옥소인돌릴이면, R1은 알킬 또는 시클로알킬에 의해 일치환되거나 비치환된 아미노이고, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소; 또는 C1-C7 (바람직하게는, C1-C4)-알킬 또는 C3-C8 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬에 의해 일치환되거나 비치환된 아미노이고;
    R2가 비치환되거나 치환된 아릴이고, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 C1-C7-알킬; C2-C7-알케닐; C2-C7-알키닐; C6-C18-아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이며, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지 닐 (특히, 피페라지노), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨), 예를 들어 피롤리디노-C1-C7-알킬, 피페리디노-C1-C7-알킬, 모르폴리노-C1-C7-알킬, 티오모르폴리노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환 또는 비치환된 피롤리디노-C1-C7-알킬; (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐 (특히, 피롤리디노), 피페리디닐 (특히, 피페리디노), 피페라지닐 (특히, 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); 할로-C1-C7-알킬; 히드록시-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬; 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬; 아미노-C1-C7-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬 및/또는 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬; 모노- 또는 디-[C6-C18-아릴-C1-C7-알킬 (여기서, 아릴은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); 및/또는 (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-카르보닐-C1-C7-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의 해 치환되거나 비치환됨); 특히 나프틸- 및/또는 페닐-C1-C7-알킬]-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬; 카르복시-C1-C7-알킬; 벤조일- 또는 나프토일-아미노-C1-C7-알킬; C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 페닐- 또는 나프틸-술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환되거나 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬; 할로; 히드록시; C1-C7-알콕시; C6-C18-아릴-C1-C7-알콕시 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이며, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노에 의해, 피페라지닐, 특히 피페라지노에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 비치환됨); 할로-C1-C7-알콕시; 히드록시-C1-C7-알콕시; C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시; N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시; N-비치환된-, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일-C1-C7-알콕시; 페닐- 또는 나프틸-옥시; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시; (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); (피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐)-옥시-C1-C7-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐은 C1-C7-알킬에 의해, 피롤리디닐에 의해, 피페라지닐에 의해, 아미노에 의해, N-모노- 및/또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노에 의해, 할로에 의해, C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); C1-C7-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일-옥시; C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알크티오; C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸-티오; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오; C1-C7-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프토일-티오; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노; C1-C7-알카노일아미노; 벤조일- 또는 나프토일-아미노; C1-C7-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸-술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치 환되거나 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노; C1-C7-알카노일; C1-C7-알콕시-C1-C7-알카노일; 카르복실; C1-C7-알콕시카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시-카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐; C1-C10-, 특히 C1-C4-알킬렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, 피롤리디닐-C1-C7-알킬, 피페리디닐-C1-C7-알킬, 피페라지닐- 또는 N-C1-C7-알킬)-피페라지닐-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N'N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-아미노-카르보닐; N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐; 모르폴린-4-카르보닐; 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C1-C7-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-치환된 또는 비치환된 피롤리디닐-C1-C7-알킬; 시아노; C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C1-C7-알킬술포닐; 페닐- 또는 나프틸-술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기에 의해 치환되거나 비치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐; 술파모일; N-모노- 또는 N,N-디- (C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸-, 피롤리디닐 (특히, 피롤리디노)-C1-C7-알킬, 피페리디닐 (특히, 피페리디노)-C1-C7-알킬, 피페라지닐 (특히, 피페라지노)-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬피페라지닐 (특히, 4-C1-C7-알킬피페라지노)-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬- 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노-술포닐; 피라졸릴; 피라졸리디닐; 피롤릴; 피리딜 (C1-C7-알콕시에 의해, 및/또는 할로-C1-C7-알킬에 의해 치환되거나 비치환됨); 피롤리디닐; 피페리디닐; 모르폴리닐; 티오모르폴리닐; S-옥소-티오모르폴리닐; S,S-디옥소티오모르폴리닐; 피페라지닐; N-C1-C7-알킬-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐; 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐; 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐 및 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하의 치환기에 의해 치환 또는 비치환되거나; 또는
    비치환되거나 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 2H- 또는 4H-피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 5H-인다졸릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 4H-퀴놀리지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페니지닐, 1,7-페난트롤리닐, 페리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐, 4aH-이소크로메닐, 티안트레닐, 크산테닐, 페녹사티 이닐, 페녹사지닐 또는 페노티아지닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들은 각각 아릴에 대해 상기 언급된 바와 같이 치환되거나 비치환되고;
    R3이 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 시아노이고;
    R4가 R2에 대해 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 아릴, 및 R2에 대해 정의된 바와 같은 이미다졸릴, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 2H- 또는 4H-피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 5H-인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 4H-퀴놀리지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페니지닐, 1,7-페난트롤리닐, 페리미디닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 2H-크로메닐, 4aH-이소크로메닐, 티안트레닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐 또는 페노티아지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 비치환되거나 치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R1이 아미노, 또는 C1-C7 (바람직하게는, C1-C4)-알킬 또는 C3-C8 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬에 의해 일치환된 아미노인 경우는 또한 피라졸릴일 수 있으며, 여기서 각 헤테로아릴은 아릴 R2에 대해 상기된 바와 같이 치환되거나 비치환되고;
    R5가 수소, 메틸, 또는 할로겐에 의해 치환된 메틸인 화학식 I의 화합물, 또 는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 아미노, N-모노-C1-C10 (바람직하게는, C1-C4)-알킬아미노 또는 C3-C8 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬아미노이고,
    R2가 페닐, 나프틸, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 퀴녹살리닐이거나, 또는 피롤로피리디닐이고, 이들은 각각 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 페닐 (히드록실-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 아미노 및 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환됨), 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, C1-C4-알킬렌디옥시, 시아노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피 롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐, S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐, S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-술파모일, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1-C7-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알카노일)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알칸술포닐)-피페라지닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-아제티딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일, 3-C1-C7-알킬-2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐, 및/또는 2-아미노-피리미딘-5-일-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-일-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알콕시, 피리딘 (예를 들어, -2)-일옥시-C1-C7-알콕시, 피리미딘 (예를 들어, -4)-일옥시-C1-C7-알콕시, N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘 -1-카르보닐 및 (C1-C7-알콕시- 및/또는 할로-C1-C7-알콕시-치환 또는 비치환된) 피리딘 (예를 들어, -3))-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R3이 수소 또는 할로, 바람직하게는 수소이고;
    R4가 페닐, 나프틸, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐 또는 1H-피롤로[2,3-b]-피리딘-5-일이고, 이들은 각각 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 아미노-C1-C7알킬, 예컨대 아미노메틸, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노-C1-C7-알콕시, 페닐-C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 히드록실-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, C1-C4-알킬렌디옥시, 시아노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐, S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐, S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-술파모일, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1-C7-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터, 및/또는 2-아미노-피리미딘-5-일-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-일-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알콕시, 피리딘 (예를 들어, -2)-일옥시-C1-C7-알콕시, 피리미딘 (예를 들어, -4)-일옥시-C1-C7-알콕시, N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐 및 (C1-C7-알콕시- 및/또는 할로-C1-C7-알콕시-치환 또는 비치환된) 피리딘 (예를 들어, -3))-일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 아미노, N-모노-C1-C10 (바람직하게는, C1-C4)-알킬아미노 또는 C3-C8 (바람직하게는, C3-C5)-시클로알킬아미노이고;
    R2가 페닐, 나프틸, 피롤릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 퀴놀릴 또는 퀴녹살리닐이고, 이들은 각각 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, C1-C4-알킬렌디옥시, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐, S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐, S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-술파모일, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피 페라지닐, 4-C1-C7-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터, 및/또는 2-아미노-피리미딘-5-일-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-일-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알콕시, 피리딘 (예를 들어, -2)-일옥시-C1-C7-알콕시, 피리미딘 (예를 들어, -4)-일옥시-C1-C7-알콕시, N,N-디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐 및 (C1-C7-알콕시- 및/또는 할로-C1-C7-알콕시-치환 또는 비치환된) 피리딘 (예를 들어, -3))-일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R3이 수소 또는 할로, 바람직하게는 수소이고;
    R4가 페닐, 나프틸, 피롤릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐이고, 이들은 각각 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐-C1-C7-알콕시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, C1-C4-알킬렌디옥시, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-4-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐, S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐, S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, N',N'-디-(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬 및/또는 페닐-C1-C7-알킬)-술파모일, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C1-C7-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알킬)-피페라지닐, 4-(C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 및 S,S-디옥소티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터, 및/또는 2-아미노-피리미딘-5-일-C1-C7-알킬, 4-C1-C7-알킬-피페라진-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐-C1-C7-알콕시, 4-피롤리디노-피페리딘-1-일-C1-C7-알콕시, 4-C1-C7-알킬-피페라지노-C1-C7-알콕시, 피리딘 (예를 들어, -2)-일옥시-C1-C7-알콕시, 피리미딘 (예를 들어, -4)-일옥시-C1-C7-알콕시, N,N- 디(C1-C7-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐 및 (C1-C7-알콕시- 및/또는 할로-C1-C7-알콕시-치환 또는 비치환된) 피리딘 (예를 들어, -3))-일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 아미노, 메틸아미노, n-프로필아미노 또는 시클로프로필아미노이고;
    R2가 페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시-페닐, 4-카르복시-3-메톡시페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-카르바모일페닐, 4-N-메틸카르바모일-3-메톡시-페닐, 4-(N,N-디메틸카르바모일)-3-메톡시-페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 4-(4-모르폴린-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 4-(피페라진-1-일)-페닐, 4-술파모일-페닐, 4-N,N-디메틸-술파모일페닐, 4-피라졸릴-페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 1,2,4-트리아졸-1-일, 6-메톡시-피리딘-3-일 또는 6-피페라지노-피리딘-3-일이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3-히드록시-4-n-프로폭시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-에톡시-3-메톡시페닐, 3-(2-메톡시-에톡시)-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-카르바모일페닐, N,N-디메틸-아미노술포닐페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 2-(피페라진-1-일)-피리딘-4-일 또는 2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-4-일이고;
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 아미노, 메틸아미노, n-프로필아미노 또는 시클로프로필아미노이고;
    R2가 페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3,4-디메톡 시페닐, 4-에톡시-3-메톡시-페닐, 3,4-디에톡시-페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페닐, 4-(2-메톡시에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시-페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-카르복시-3-메톡시페닐, 4-메톡시카르보닐-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-시아노페닐, 4-비페닐릴, 4'-아미노-비페닐-4-일, 4'-메톡시-비페닐-4-일, 4'-히드록시메틸-비페닐-4-일, 4'-메톡시메틸-비페닐-4-일, 3'4'-디메톡시-비페닐-4-일, 4'-카르바모일-비페닐-4-일, 4-카르바모일페닐, 4-N-메틸카르바모일-3-메톡시-페닐, 4-(N,N-디메틸카르바모일)-페닐, 4-(N-메틸카르바모일)-페닐, 4-(N,N-디메틸-카르바모일)-3-메톡시-페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐, 4-(4-모르폴린-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 4-(피페라진-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-아제티딘-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐, 4-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-페닐, 4-메탄술포닐-페닐, 4-술파모일-페닐, 4-N,N-디메틸-술파모일페닐, 4-피라졸릴-페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 6-피페라지노-피리딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 4-[6-(4-메탄술포닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일, 5-(4-아세틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일 또는 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)-피페라진-1- 일]-피리딘-4-일이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3-히드록시-4-n-프로폭시페닐, 3-에톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-에톡시-4-메톡시-페닐, 4-에톡시-3-메톡시페닐, 3-(2-메톡시-에톡시)-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐, 3-벤질옥시-4-메톡시페닐, 4-(3-아미노프로폭시)-3-메톡시-페닐, 5-(3-아미노프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐, 5-(2-아미노에톡시)-3-메톡시-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시-페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노프로폭시)-3-메톡시-페닐, 4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐, 4-포르밀-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 3-카르바모일-페닐, 4-카르바모일페닐, 4-카르바모일-3-메톡시-페닐, 3-술파모일-페닐, N,N-디메틸-아미노술포닐페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 6-아미노메틸-피리딘-3-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 2-메톡시-피리딘-4-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-아미노-5-트리플루오로메틸피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 6-이소부틸아미노-피리딘-3-일, 6-(2-메톡시에틸아미노)-피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 2-(피페라진-1-일)-피리딘-4-일, 6-카르바모일- 피리딘-3-일, 2-시아노-피리딘-5-일, 5-시아노-피리딘-3-일, 6-(2-히드록시에틸-아미노)-피리딘-3-일, 2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-4-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 또는 퀴놀린-3-일이고;
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    4-{5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    [4,6-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일]-n-프로필-아민,
    6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-페닐-퀴나졸린,
    3-[2-아미노-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]페놀,
    6-(3-클로로-4-n-프로폭시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페놀,
    6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    6-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
    4-(3-클로로-4-n-프로폭시-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-4-(4-피라졸-1-일-페닐)-퀴나졸린,
    3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-페놀,
    4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-페놀,
    4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-벤즈아미드,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-페닐-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-티오펜-2-일-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(3-메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4-피라졸-1-일-페닐)-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    4-[6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드,
    6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-(4-피라졸-1-일-페닐)-퀴나졸린,
    4-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드,
    6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    4,6-비스(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    4-(6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-6-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-4-티오펜-2-일-퀴나졸린,
    4-(2-클로로-페닐)-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    4,6-비스(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    4-(4-메톡시-페닐)-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    [4,6-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일]-시클로프로필-아민,
    4-[2-아미노-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민,
    4-[2-아미노-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르,
    4-(3,4-디메톡시페닐)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-퀴나졸린-2-일아민,
    6-(3-클로로-4-n-프로폭시-페닐)-4-(3,4-디메톡시페닐)-퀴나졸린-2-일아민,
    4-[2-아미노-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-페놀,
    6-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민,
    4-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린-2-일아민,
    4,6-비스(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민,
    4,6-비스(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린-2-일아민,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린-2-일아민,
    N-[4,6-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일]-N-메틸-아민,
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-벤조산,
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-벤조산-N-메틸아미드,
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-벤즈아미드,
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-N,N-디메틸-아미드,
    {4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    {4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온;
    4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린,
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴나졸린,
    5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일아민,
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-피라졸-1-일-퀴나졸린,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[1,2,4]트리아졸-1-일-퀴나졸린, 및
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-피롤-1-일-퀴나졸린
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 각각의 경우에 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 아미노, 메틸아미노, n-프로필아미노 또는 시클로프로필아미노이고;
    R2가 페닐, 4-(2-아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐, 3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일-페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시-페닐, 4-카르복시-3-메톡시페닐, 4-(2-피리딘-2-일옥시에톡시)-페닐, 4-(2-피리미딘-4-일옥시에톡시)-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시페닐, 4-카르바모일페닐, 4-N-메틸카르바모일-3-메톡시-페닐, 4-(N,N-디메틸-카르바모일)-3-메톡시-페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 4-(4-모르폴린-1-카르보닐)-3-메톡시페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 4-[2-(4-피롤리디노-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(피페라진-1-일)-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-에 틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸카르바모일]-페닐, 4-[(R, S 또는 R,S)-3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐, 4-술파모일-페닐, 4-N,N-디메틸-술파모일페닐, 4-[N-메틸-N-2-(피롤리디노-에틸)-술파모일]-페닐, 4-피라졸릴-페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티오페닐, 1,2,4-트리아졸-1-일, 6-메톡시-피리딘-3-일 또는 6-피페라지노-피리딘-3-일이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 4-(2-아미노-피리미딘-5-일메틸)-페닐, 3-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸)피리딘-3-일-페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3-히드록시-4-n-프로폭시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-에톡시-3-메톡시페닐, 3-(2-메톡시-에톡시)-4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-클로로-4-n-프로폭시페닐, 4-(2-피리딘-2-일옥시에톡시)-페닐, 4-(2-피리미딘-4-일옥시에톡시)-페닐, 4-[2-(4-피롤리디노-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-에톡시]-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-(4-피롤리디노-피페리딘-1-카르보닐메톡시)-페닐, 4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸카르바모일]-페닐, 4-[(R, S 또는 R,S)-3-디에틸아미노-피롤리딘-1-카르보닐)-페닐, 4-메톡시카르보닐-3-메톡시 페닐, 4-카르바모일페닐, N,N-디메틸-아미노술포닐페닐, 4-[N-메틸-N-2-(피롤리디노-에틸)-술파모일]-페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-디옥신-6-일, 피리딘-3-일, 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메톡시-피리딘-3-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-(피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 6-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일, 2-(피페라진-1-일)-피리딘-4-일 또는 2-(4-tert-부톡시카르보닐-피페라진-1-일)-피리딘-4-일이고;
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[3-메톡시-4-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-퀴나졸린;
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(2-메톡시-피리딘-4-일)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(2-메톡시-피리딘-4-일)-퀴나졸린;
    (3-{4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    (3-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    (2-{4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-카르 밤산 tert-부틸 에스테르;
    (2-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(3-에톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-(3-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-벤조산 메틸 에스테르;
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린;
    4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르;
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-퀴놀린-3-일-퀴나졸린;
    4-[6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드;
    4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드;
    5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;
    3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-벤젠술폰아미드;
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-벤즈아미드;
    4-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3-클로로-4-메톡시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-티오펜-3-일-퀴나졸린;
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-퀴나졸린;
    4-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드;
    4-[6-(6-아미노-피리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드;
    6-(3-벤질옥시-4-메톡시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-(4-클로로-페닐)-6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-[6-(4-에톡시-3-메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드;
    4-[6-(3,4-디에톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드;
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-푸란-3-일-퀴나졸린;
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-벤조니트릴;
    4-[6-(6-아미노-피리딘-3-일)-퀴나졸린-4-일]-벤조니트릴;
    4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-벤즈알데히드;
    4-비페닐-4-일-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-(3,4-디에톡시-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4-메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(4-메톡시-3-트리플루오로메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-카르보니트릴;
    4-(4-브로모-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디에톡시-페닐)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4-플루오로-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(3-플루오로-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4-메탄술포닐-페닐)-퀴나졸린;
    N-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-페닐}-아세트아미드;
    5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-니코티노니트릴;
    {5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일}-이소부틸-아민;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-퀴나졸린;
    {5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일}-디메틸-아민;
    {5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일}-메틸-아민;
    2-{5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일아미노}-에탄올;
    4-{5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민;
    6-(6-아미노-피리딘-3-일)-4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-2-일아민;
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-퀴놀린-3-일-퀴나졸린-2-일아민;
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-N,N-디메틸-벤즈아미드;
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-N-메틸-벤즈아미드;
    {4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    {4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온;
    C-{4'-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-비페닐-4-일}-메틸아민;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-퀴나졸린;
    {4'-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-비페닐-4-일}-메탄올;
    4'-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-비페닐-4-올;
    4-(3',4'-디메톡시-비페닐-4-일)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(3',4',5'-트리메톡시-비페닐-4-일)-퀴나졸린;
    4'-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-비페닐-4-카르복실산 아미드;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-(4'-메톡시메틸-비페닐-4-일)-퀴나졸린;
    3-{4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필아민;
    2-{4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸아민;
    3-{5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필아민;
    2-{5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸아민;
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-퀴나졸린;
    4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-벤즈아미드;
    4-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-2-메톡시-벤조산;
    5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-카르복실산 아미드;
    C-{5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일}-메틸아민;
    6-(3,4-디메톡시-페닐)-4-[6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-퀴나졸린;
    1-(4-{5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
    1-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-페닐}-피롤리딘-2-온;
    1-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-페닐}-아제티딘-2-온;
    1-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-페닐}-피페리딘-2-온;
    3-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-페닐}-옥사졸리딘-2-온;
    1-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-4-일]-페닐}-3-메틸-이미다졸리딘-2-온;
    4,6-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-5-플루오로-퀴나졸린;
    4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-5-플루오로-퀴나졸린-4-일]-벤즈아미드;
    {5-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴나졸린-6-일]-피리딘-2-일}-(2-메톡시-에틸)-아민; 및
    4-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 N-옥시드, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물, 특히 인간의 치료 (예방적 치료 포함)에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 증식성 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 및 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환, 특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 키나제, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3 키나제 (PI3K) 및/또는 mTOR 및/또는 DNA 단백질 키나제 및/또는 ATM 및/또는 ATR 및/또는 hSMG-1 활성의 억제에 반응하는 1종 이상의 질환에 대해 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질과 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법 또는 공정.
  14. a) R4가 탄소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IIA의 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 III의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키는 단계;
    <화학식 IIA>
    Figure 112009004794388-PCT00057
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐1은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
    <화학식 III>
    Figure 112009004794388-PCT00058
    (상기 식에서, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 탄소 원자를 통해 D에 결합되어 있고, D는 -B(OH2) 또는 하기 화학식 A의 기임)
    <화학식 A>
    Figure 112009004794388-PCT00059
    b) R2가 탄소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IIB의 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 IV의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키는 단계;
    <화학식 IIB>
    Figure 112009004794388-PCT00060
    (상기 식에서, R1, R3 , R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐2는 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
    <화학식 IV>
    Figure 112009004794388-PCT00061
    (상기 식에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 탄소 원자를 통해 D에 결합되어 있고, D는 -B(OH2) 또는 상기 나타낸 화학식 A의 기임)
    c) R2 및 R4가 동일하며, 탄소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IIC의 화합물을 하기 화학식 V의 보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시키는 단계;
    <화학식 IIC>
    Figure 112009004794388-PCT00062
    (상기 식에서, R1, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐1 및 할로겐2는 서로 독립적으로 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
    <화학식 V>
    Figure 112009004794388-PCT00063
    (상기 식에서, R2 ,4는 탄소 원자를 통해 D에 결합된 잔기 R2 또는 R4이고, 다르게는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, D는 -B(OH2) 또는 상기 나타낸 화학식 A의 기임)
    d) R1이 아미노, N-모노-C1-C10-알킬-아미노 또는 N-모노-C3-C10-시클로알킬아미노인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IID의 화합물을 하기 화학식 VI의 아민과 반응시키는 단계;
    <화학식 IID>
    Figure 112009004794388-PCT00064
    (상기 식에서, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 할로겐3은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
    <화학식 VI>
    Figure 112009004794388-PCT00065
    (상기 식에서, R1 *는 아미노, N-모노-C1-C10-알킬-아미노 또는 N-모노-C3-C10-시클로알킬아미노임)
    e) R4가 1개 이상의 고리 질소를 갖는 헤테로아릴이고, 질소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 상기 a) 하에 나타낸 화학식 IIA의 화합물을 치환 조건하에 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 VII>
    Figure 112009004794388-PCT00066
    (상기 식에서, R4 *는 1개 이상의 고리 질소를 갖는 질소 함유 헤테로아릴이 고, 질소 원자를 통해 화학식 VII의 수소에 결합됨)
    f) R2가 1개 이상의 고리 질소를 갖는 헤테로아릴이고, 질소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 상기 b) 하에 나타낸 화학식 IIB의 화합물을 치환 조건하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계;
    <화학식 VIII>
    Figure 112009004794388-PCT00067
    (상기 식에서, R2 *는 1개 이상의 고리 질소를 갖는 질소 함유 헤테로아릴이고, 질소 원자를 통해 화학식 VIII의 수소에 결합됨)
    g) R2 및 R4가 동일하고, 1개 이상의 고리 질소를 갖는 헤테로아릴이며, 이들 각각이 질소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IX의 화합물을 치환 조건하에 상기 언급된 화학식 IIC의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    <화학식 IX>
    Figure 112009004794388-PCT00068
    (상기 식에서, R2 ,4*는 1개 이상의 질소 원자를 갖는 헤테로아릴이고, R2 ,4*는 질소 원자를 통해 화학식 IX에 나타낸 수소에 결합된 잔기 R2 또는 R4이며, 다르게는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    h) R4가 탄소 원자를 통해 화학식 I의 중심 퀴나졸린 잔기에 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IIA*의 보론산 또는 보론산 에스테르 화합물을 교차-커플링 조건하에 하기 화학식 III*의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 IIA*>
    Figure 112009004794388-PCT00069
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, D는 -B(OH2) 또는 하기 화학식 A의 기임)
    <화학식 A>
    Figure 112009004794388-PCT00070
    <화학식 III*>
    Figure 112009004794388-PCT00071
    (상기 식에서, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 탄소 원자를 통해 Hal에 결합되며, Hal은 할로, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도이거나, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)
    를 포함하며,
    여기서, a) 내지 h) 하에 나타낸 모든 반응에서 출발 물질의 관능기는 보호된 형태로 존재할 수 있고, 1개 이상의 보호기를 갖는 화학식 I의 수득가능한 화합물에서 그러한 보호기를 제거하며;
    원하는 경우, a) 내지 g)로부터 선택된 공정 변법에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 그의 다른 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체를 수득가능한 화학식 I의 하나 이상의 다른 이성질체들로부터 분리시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  15. 증식성 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 및 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 키나제, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3 키나제 (PI3K) 및/또는 mTOR 및/또는 DNA 단백질 키나제 및/또는 ATM 및/또는 ATR 및/또는 hSMG-1 활성의 억제에 반응하는 1종 이상의 질환의 치료용 제약 제제의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 증식성 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 및 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 족의 키나제, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3 키나제 (PI3K) 및/또는 mTOR 및/또는 DNA 단백질 키나제 및/또는 ATM 및/또는 ATR 및/또는 hSMG-1 활성의 억제에 반응하는 1종 이상의 질환의 치료가 필요한 환자에게 상기 질환에 대한 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 호변이성질체 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.
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