KR20100016460A

KR20100016460A - 포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제로서의 3,6-이치환된-이미다조[1,2-ｂ]피리다진 및 3,5-이치환된 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘

Info

Publication number: KR20100016460A
Application number: KR1020097023565A
Authority: KR
Inventors: 한스-게오르크 카프라로; 죠르지오 카라바티; 파스칼 푸레; 파트리샤 임바흐; 지옹 란; 사비나 페치; 요셉 쇠퍼
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-05-11
Filing date: 2008-05-09
Publication date: 2010-02-12
Also published as: CA2686903A1; MX2009012127A; PE20090714A1; CL2008001364A1; WO2008138889A2; PA8780101A1; US20100311729A1; WO2008138889A3; AR067326A1; WO2008138889A8; EP2155202A2; UY31076A1; AU2008250293A1; EA200901505A1; TW200911810A; BRPI0811600A2; JP2010526795A; CN101678026A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 보다 일반적으로 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 보다 더 일반적으로 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 이식과 연계되어 통상적으로 발생하는 장애, 또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 키나제들의 억제에 대해 반응하는 질환인 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물 또는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 이식과 연계되어 통상적으로 발생하는 장애, PI3-키나제-관련 단백질 키나제의 억제에 대해 반응하는 질환, 증식성 질환

Description

포스파티딜이노시톨-3-키나제 억제제로서의 3,6-이치환된-이미다조[1,2-ｂ]피리다진 및 3,5-이치환된 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘{3,6-DISUBSTITUTED-IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINES AND 3,5-DISUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES AS PHOSPHATIDYLINOSITOL-3-KINASE INHIBITORS}

본 발명은 신규 3,6-이치환된-이미다조[1,2-b]피리다진 및 3,5-이치환된-피라졸로[1,5-a]피리미딘, 그의 제조 방법, 보다 일반적으로 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물, 보다 더 일반적으로 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 예컨대 천식, 이식과 연계되어 통상적으로 발생하는 장애, 또는 특히 증식성 질환, 보다 특히 종양 질환 (이는 고형 및/또는 액상일 수 있음), 특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 키나제, 특히 지질 키나제 및/또는 PI3 키나제 (PI3K) 및/또는 mTOR 및/또는 DNA 단백질 키나제 및/또는 ATM 및/또는 ATR 및/또는 hSMG-1 활성의 억제에 대해 반응하는 하나 이상의 언급된 질환의 치료 (이 용어는 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함함)에 있어서의 상기 화합물의 용도 또는 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물 (단독으로 또는 하나 이상의 여타 제약상 활성 화합물과 함께); 상기 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게 상기 화합물을 단독으로 또는 함께 투여하는 것을 포함하는, 동물, 특히 인간에서의 상기 질환의 치료 방법, 및 동물, 특히 인간에서의 상기 질환의 치료를 위한 제약 제제의 제조를 위한 상기 화합물 (단독으로 또는 하나 이상의 여타 제약상 활성 화합물과 함께)의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 특히 상기 또는 하기에 기재된 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

첫번째 바람직한 측면에서, 본 발명은

PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 하나 이상의 키나제, 가장 특히 PI3 키나제 (PI3K) (특히 여기서, 키나제는 (여타 조절성 메카니즘의 문맥에서) 부적절하게 높거나 보다 바람직하게는 정상 (예를 들어, 구성적) 활성 보다 높은 활성을 나타냄)의 억제에 대해 (특히 유익한 방식으로, 예를 들어 완전한 치료 또는 완화까지의 하나 이상의 그의 징후의 부분적 또는 완전한 제거에 의해) 반응하는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료에 있어서의, 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염의 사용 방법 또는 그의 용도; 또는

상기 질환(들) 또는 장애(들)의 치료가 필요한 온혈 동물, 특히 인간에게 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을, 바람직하게는 상기 질환(들) 또는 장애(들)의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 화합물(들)을 포함하는 상기 장애(들) 또는 질환(들)의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

점선의 원은 5원 고리 내의 2개의 공액 2중 결합을 나타내되, 단, 첫번째 상기 결합은 X = C 또는 Y = C로부터 출발하고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이다.

상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어들은 바람직하게는 본 개시내용의 문맥 내에서, 달리 나타내지 않는다면 하기 의미를 갖고, 여기서 어디서든 사용된 보다 일반적인 용어들은 서로 독립적으로 보다 구체적인 정의 또는 나머지에 의해 대체될 수 있고, 따라서 본 발명의 보다 바람직한 실시양태를 정의할 수 있다.

접두어 "저급" 또는 "C₁-C₇-"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내고, 해당 라디칼은 직쇄형이거나 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지쇄형이다.

저급 알킬 (또는 C₁-C₇-알킬)은 바람직하게는 1개 내지 7개, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 직쇄형 또는 분지쇄형이며; 바람직하게는, 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.

X가 N이고 Y가 C인 화학식 I의 화합물 (이미다조[1,2-b]피리다진)에 대해, 실시예에 사용된 공액 2중 결합의 위치 및 넘버링(numbering)은 하기 화학식 IA에서와 같다.

X가 C이고 Y가 N인 화학식 I의 화합물 (피라졸로[1,5-a]피리미딘)에 대해, 실시예에 사용된 공액 2중 결합의 위치 및 넘버링은 하기 화학식 IB에서와 같다.

할로겐, 할로게노 (또는 할로)는 특히 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.

치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 (또한, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-카르보닐 (헤테로시클릴-C(=O)-))에서, 헤테로시클릴은 바람직하게는 불포화되거나 (고리(들)에서 가능한 가장 많은 수의 공액 2중 결합을 수반하며, 따라서 헤테로시클릴은 헤테로아릴이고; 헤테로아릴은 바람직하게는 이 단락에서 별표 ^* 에 의해 하기에 표시된 잔기임), 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 라디칼이고, 바람직하게는 모노시클릭 고리이거나 또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리이고; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 4 내지 10개, 그리고 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 여기서, 1개 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고, 결합 고리는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 가지며; 여기서, 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴에 대해 하기 정의된 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 1 내지 3개의 치환기로 (하나 이상의 N 및/또는 C 고리 원자에서) 치환되고; 여기서, 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐^*, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, ^*티에닐 (= 티오페닐), ^*푸라닐, 테트라히드로푸릴, ^*피라닐, ^*티오피라닐, ^*티안트레닐, ^*이소벤조푸라닐, ^*벤조푸라닐, ^*크로메닐, ^*2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, ^*벤즈이미다졸릴, ^*피라졸릴, ^*피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, ^*이소티아졸릴, ^*디티아졸릴, ^*옥사졸릴, ^*이속사졸릴, ^*피리디닐, ^*피라지닐, ^*피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, ^*피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르 폴리닐, ^*푸라자닐, ^*인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, ^*이소인돌릴, ^*3H-인돌릴, ^*인돌릴, ^*벤즈이미다졸릴, ^*인다졸릴, ^*트리아졸릴, ^*테트라졸릴, ^*퓨리닐, ^*4H-퀴놀리지닐, ^*이소퀴놀릴, ^*퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, ^*벤조푸라닐, ^*디벤조푸라닐, ^*벤조티오페닐, ^*디벤조티오페닐, ^*프탈라지닐, ^*나프티리디닐, ^*피롤로-피리미디닐, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어, 1-)일, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일, ^*피롤로-피리디닐, 예를 들어 ^*피롤로[2,3-c]피리딘-1-일 (5-아자-인돌-1-일을 의미함) 또는 바람직하게는 ^*피롤로[2,3-b]피리디닐, 특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, ^*퀴녹살릴, ^*퀴나졸리닐, ^*신놀리닐, ^*프테리디닐, ^*카르바졸릴, ^*베타-카르볼리닐, ^*페난트리디닐, ^*아크리디닐, ^*페리미디닐, ^*페난트롤리닐, ^*페나지닐, ^*페노티아지닐, ^*페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릴 라디칼이고, 이들 라디칼 각각은, 치환되지 않거나 또는 하기로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환된다: 치환된 아릴에 대해 하기 언급된 것들; 및 옥소; 특히, 치환되지 않거나 또는 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 할로 (예를 들어, 트리플루오로메틸에서) 또는 시아노-C₁- C₇-알킬로 치환된 C₁-C₇-알킬, 예를 들어 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸, 히드록시-C₁-C₇-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 또는 C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 예컨대 메톡시메틸, 또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 아미노- 또는 C₁-C₇-알킬아미노-C₁-C₇-알킬, 할로, 히드록실, (특히 C₁-C₇-)알콕시, 히드록실-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-히드록시에톡시, 아미노-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-아미노에톡시 또는 3-아미노프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에톡시 또는 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로폭시, 카르복시-C₁-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시카르보닐메톡시; 고리 탄소를 통해 "옥시"에 결합된 헤테로시클릴옥시 (특히 피롤릴옥시, 푸라닐옥시, 티오페닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 피라졸리디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 옥소피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 트리아졸릴옥시, 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, S-옥소티오모르폴리닐옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 피롤로-피리미디닐옥시, 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일옥시 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로인다졸-1-일옥시를 의미함)) (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 이소프로필, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알 콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐, 특히 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐에 결합됨), C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨), 특히 N-이소프로필-피페리디닐옥시; 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬, 히드록실-C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬 및/또는 C₃-C₈-시클로알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, C₁-C₇-알콕시카르보닐-아미노, 벤조일아미노, 아미노벤조일아미노, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노, (페닐 또는 나프틸)-C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; 고리 탄소를 통해 "아미노"에 결합된 헤테로시클릴아미노 (특히 피롤릴아미노, 푸라닐아 미노, 티오페닐아미노, 이미다졸릴아미노, 피라졸릴아미노, 티아졸릴아미노, 피라졸리디닐아미노, 피롤리디닐아미노, 피리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 옥소피페리디닐아미노, 피페라지닐아미노, 트리아졸릴아미노, 모르폴리닐아미노, 티오모르폴리닐아미노, S-옥소티오모르폴리닐아미노, 벤즈이미다졸릴아미노, 피롤로-피리미디닐아미노, 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일아미노 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로인다졸-1-일아미노를 의미함)) (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 이소프로필, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐, 특히 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐에 결합됨), C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨), 예컨대 4-(페닐)-티아졸-2-일-아미노; C₁-C₇-알카노일, 예컨대 아세틸, 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-모노 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 특히 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬 및/또는 C₃-C₈-시클로알킬)-아미노카르보닐, [헤테로시클릴 (특히 피라졸릴, 예컨대 피라졸로, 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 피리디닐, 예컨대 피리딘-(2-, 3- 또는 4-)일, 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-1-일, 옥소피페리디닐, 예컨대 2-옥소피페리딘-1-일, 피페라지닐, 예컨대 피페라진-1-일, 트리아졸릴, 예컨대 1,2,4-트리아졸-1-일, 티아졸릴, 모르폴리닐, 예컨대 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 예컨대 티오모르폴리노, S-옥소티오모르폴리닐, 예컨대 S-옥소티오모르폴리노, 벤즈이미다졸(특히, -1-)일, 피롤로-피리미디닐, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어, 1-)일, 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일) {여기서, 헤테로시클릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐, 특히 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐에 결합됨), C₁-C₇-알칸술포닐, 예컨대 메탄술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨}]-아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, N-[N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬]-아미노카르보닐, 모노- 또는 디-[C₁-C₇-알콕시, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 티아졸릴 (예를 들어, 티아졸-5-일), 히드록실-C₁-C₇-알킬아미노 및/또는 N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노]-치환된 페닐-아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 및 고리 질소 원자 (바람직하게는 포화된 헤테로시클릴의 경우에) 또는 바람직하게는 고리 탄소를 통해 결합된 헤테로시클릴 (특히 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 옥소피페리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐, 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로인다졸-1-일을 의미함)) (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 이소프로필, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐, 특히 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐에 결합됨), C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨). 바람직하게는, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴은 본 발명의 임의의 실시양태에서 고리 탄소를 통해 화학식 I, 특히 IA 또는 IB의 분자의 나머지에 결합되고, 만약 R¹ 및 R² 모두 헤테로시클릴인 경우, 그들 중 하나 이상은 상기 또는 하기에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환된다.

치환되지 않거나 치환된 아릴에서, 아릴은 바람직하게는 6 내지 18개의 탄소 원자를 갖고, 고리에 공액 2중 결합을 갖는 모노-, 디- 또는 폴리시클릭 (바람직하게는 트리시클릭 이하, 보다 바람직하게는 바이시클릭 이하) 불포화된 카르보시클릭 잔기, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이다. 나프틸, 및 바람직하게는 페닐이 특히 바람직하다. 아릴은 치환되지 않거나 또는 (치환된 아릴의 경우에) 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 바람직하게는 구체적으로 주어진 바와 같이 치환된다: C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸; C₂-C₇-알케닐; C₂-C₇-알키닐; [피롤리디닐 (특히 피롤리디노), 피페리디닐 (특히 피페리디노), 피페라지닐 (특히 피페라지노), 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨), 예를 들어 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 2-옥소피롤리디노-C₁-C₇-알킬 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, N- C₁-C₇-알킬-피페라지노-C₁-C₇-알킬, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-치환된 또는 치환되지 않은 피롤리디노-C₁-C₇-알킬; [피롤리디닐 (특히 피롤리디노), 피페리디닐 (특히 피페리디노), 피페라지닐 (특히 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-옥시-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); [피롤리딘 (특히 피롤리디노), 피페리딘 (특히 피페리디노), 피페라진 (특히 피페라지노), 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸릴 또는 티아졸]-카르보닐-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸 또는 피리다진은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 히드록시-C₁-C₇-알킬, 예컨대 히드록시메틸; C₁-C₇-알콕시-C₁- C₇-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C₁-C₇-알킬; 페닐-C₁-C₇-알콕시- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 아미노-C₁-C₇-알킬, 예컨대 아미노메틸; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬아미노-C₁-C₇-알킬; 모노- 또는 디-[C₆-C₁₈-아릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); (나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬; 카르복시-C₁-C₇-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬 (= C₁-C₇-알킬-S(=O)₂-C₁-C₇-알킬); 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C₁-C₇-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의, 특히 1 내지 3개의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 시아노-C₁- C₇-알킬; 할로, 특히 플루오로 (바람직함), 클로로 (바람직함) 또는 브로모; 히드록시; C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 (이는 치환되지 않거나 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 및/또는 시클릭 에테르 라디칼, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐, 특히 옥세탄-2-일 또는 옥세탄-3-일로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각각의 시클릭 에테르 라디칼은 치환되지 않거나 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸카르보닐아미노, (예를 들어, 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필-카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C₃-C₇-시클로알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 시클로프로필카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-할로-알칸카르보닐아미노 (예를 들어, 트리플루오로메틸카르복스아미도), N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸옥시카르보닐아미노 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, tert-부틸옥시카르보닐아미노 등)로부터 독립적으로 선택된 치환기로 상기 C₁-C₇-알콕시 기에 부착된 동일한 탄소에서 치환되고 (즉, 예를 들어 3-위치에서 치환 된 옥세탄-3-일의 경우에 옥세탄-3-디일 라디칼을 형성함), 여기서, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼의 알킬 기는 치환되지 않거나 또는 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (예를 들어, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼이 메톡시카르보닐아미노이고, 그의 메틸 기가 페닐인 아릴로 치환된 경우 벤질옥시카르보닐아미노를 제공함), 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); C₆-C₁₈-아릴-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, C₁-C₇-알콕시, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); 히드록시-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-히드록시에톡시; C₁-C₇-알콕 시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; 할로-C₁-C₇-알콕시; 아미노-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-아미노에톡시 또는 3-아미노프로폭시; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알콕시; N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에톡시 또는 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로폭시; C₆-C₁₄-아릴카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (C₆-C₁₄-아릴-C(=O)-NH-C₂-C₇-알콕시 또는 C₆-C₁₄-아로일-NH-C₂-C₇-알콕시) (여기서, C₆-C₁₄-아릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨); N-치환되지 않은-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)카르바모일-C₁-C₇-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬옥시; [피롤릴, 피롤리디닐 (특히 피롤리디노), 이미다졸릴 (특히 이미다졸로), 이미다졸리디닐 (특히 이미다졸리디노), 피페리디닐 (특히 피페리디노), 피페라지닐 (특히 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 (특히 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (특히 티오모르폴리노), S-옥소티오모르폴리닐 (특히 S-옥소티오모르폴리노) 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐 (특히 S,S-디옥소티오모르폴리노)]-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사 졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); [피롤릴, 피롤리디닐 (특히 피롤리디노), 이미다졸릴 (특히 이미다졸로), 이미다졸리디닐 (특히 이미다졸리디노), 피페리디닐 (특히 피페리디노), 피페라지닐 (특히 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐 (특히 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (특히 티오모르폴리노), S-옥소티오모르폴리닐 (특히 S-옥소티오모르폴리노) 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐 (특히 S,S-디옥소티오모르폴리노)]-옥시-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); C₃-C₈-시클로알콕시; 피리딘카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, C₆-C₁₄-아릴아미노카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (C₆-C₁₄-아릴-NH-C(=O)-NH-C₂-C₇-알콕시) (여기서, C₆-C₁₄-아릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히 드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨); 피리디닐아미노카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; 카르복시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시카르보닐메톡시; 고리 탄소를 통해 "옥시"에 결합된 헤테로시클릴옥시 (특히 피롤릴옥시, 푸라닐옥시, 티오페닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 피라졸리디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 옥소피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 트리아졸릴옥시, 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, S-옥소티오모르폴리닐옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 피롤로-피리미디닐옥시, 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일옥시 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로인다졸-1-일옥시를 의미함)) (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 이소프로필, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐, 특히 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐에 결합됨), C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기 서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨), 특히 N-이소프로필-피페리디닐옥시; 아미노; 모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬, C₃-C₈-시클로알킬 및/또는 히드록실-C₁-C₇-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노; C₁-C₇-알카노일아미노; 치환되지 않거나 아미노-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬)아미노-치환된 벤조일- 또는 나프토일아미노; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; (페닐 또는 나프틸)-C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; C₁-C₇-알킬술포닐아미노 (= C₁-C₇-알킬-S(=O)₂-NH-); 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의, 특히 1 내지 3개의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 고리 탄소를 통해 "아미노"에 결합된 헤테로시클릴아미노 (특히 피롤릴아미노, 푸라닐아미노, 티오페닐아미노, 이미다졸릴아미노, 피라졸릴아미노, 티 아졸릴아미노, 피라졸리디닐아미노, 피롤리디닐아미노, 피리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 옥소피페리디닐아미노, 피페라지닐아미노, 트리아졸릴아미노, 모르폴리닐아미노, 티오모르폴리닐아미노, S-옥소티오모르폴리닐아미노, 벤즈이미다졸릴아미노, 피롤로-피리미디닐아미노, 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일아미노 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로인다졸-1-일아미노를 의미함)) (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 이소프로필, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐, 특히 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐에 결합됨), C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨), 예컨대 4-(페닐)-티아졸-2-일-아미노; C₁-C₇-알킬티오; 할로-C₁-C₇-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오; C₁-C₇-알칸-술포닐; C₃-C₈-시클로알킬-술포닐 (= C₃-C₈-시클로알킬-S(=O)₂-); C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프틸티오; C₁-C₇-알카노일, 특히 아세틸 (1-옥소에틸); C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알카노일; 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임); 카르복실 (-COOH); 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐; C₁-C₁₀- 특히 C₁-C₄-알킬렌디옥시, 예컨대 메틸렌디옥시 또는 1,2-에틸렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐(특히 피롤리디노)-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐 (특히 피페리디노)-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐- 또는 N-(C₁-C₇-알킬)피페라지닐(특히 피페라지노 또는 4-C₁-C₇-알킬피페라지노)-C₁-C₇-알킬, 모노- C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 (이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬아미노, 히드록실-C₁-C₇-알킬, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)아미노로 치환됨), C₃-C₈-시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피리다지닐]-아미노-카르보닐, 예컨대 N- 모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C₁-C₇-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-치환된 또는 치환되지 않은 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬-카르보닐; 시아노; C₁-C₇-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C₁-C₇-알킬술포닐 (= C₁-C₇-알칸-술포닐); 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C₁-C₇-알킬-, 피롤리디닐(특히 피롤리디노)-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐(특히 피페리디노)-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐(특히 피페라지노)-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알킬피페라지닐(특히 4-C₁-C₇-알킬피페라지노)-C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 피롤리디닐 (특히 피롤리디노), 피페리디닐 (특히 피페리디노), 피페라지닐 (특히 피페라지노), 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및/또는 티아졸릴]-아미노술포닐; 헤테로시클릴 (바람직하게는 피롤릴, 특히 2-피롤릴, 푸라닐, 특히 3-푸라닐, 티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐 (이는 치환되지 않거나 또는 바람직하게는 C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 및/또는 시아노로 치환됨), 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 옥소-피롤리디닐, 예컨대 2-옥소-피롤리딘-1-일, 피페리디닐, 옥소-피페리디닐, 예컨대 2-옥소피페리딘-1-일, N-C₁-C₇-알킬피페리디닐, 예컨대 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 모르폴리닐, 예컨대 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 예컨대 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리닐, 예컨대 S-옥소-티오모르폴 리노, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 예컨대 S,S-디옥소-티오모르폴리노, 피페라지닐, N-C₁-C₇-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐티아졸릴, 예컨대 4-페닐-티아졸-2-일, 트리아졸릴, 예를 들어 1,2,4-트리아졸-1-일, 카르바모일-트리아졸릴, 예를 들어 카르바모일-1,2,4-트리아졸-1-일, 예컨대 3-카르바모일-1,2,4-트리아졸-1-일; 피라졸릴, 예컨대 피라졸-1-일; 할로-C₁-C₇-알킬-피라졸릴, 예컨대 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 할로페닐-피라졸릴, 예컨대 3-(할로페닐)-피라졸-1-일, 예를 들어 3-(4-클로로페닐)-피라졸-1-일, 피리미딘-(2-, 4- 또는 5-)일, 벤즈이미다졸(특히, -1-)일, (예를 들어, 5-)C₁-C₇-알콕시-치환된 벤즈이미다졸(특히, -1-)일, 피롤로-피리미디닐, 특히 피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어, 1-)일, C₁-C₇-알킬-치환된 피롤로-피리미디닐, 예를 들어 2-C₁-C₇-알킬-피롤로[2,3-d]피리미딘-(예를 들어, 1-)일 (2-C₁-C₇-알킬-5,7-디아자인돌-1-일을 의미함), 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (5-아자-3,4,5,6-테트라히드로인다졸-1-일을 의미함) (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬 (예를 들어 메틸, 특히 5-위치에서) 및 할로-C₁-C₇-알킬 (예를 들어 트리플루오로메틸, 특히 3-위치에서)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)) (여기서, 헤 테로시클릴은 고리 질소 원자 또는 바람직하게는 고리 탄소를 통해 결합되고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 예컨대 이소프로필, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환됨), 헤테로시클릴카르보닐 (= 헤테로시클릴-C(=O)-) (여기서, 헤테로시클릴은 고리 질소를 통해 카르보닐, 특히 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐에 결합됨), C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨).

추가의 아릴 치환기는 C₃-C₈-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 할로, C₁-C₇-알콕시, C₁-C₇-알칸술포닐, 니트로 및 시아노; 테트라졸릴, 예를 들어 테트라졸-5-일; 인돌-(예를 들어, 5-)일; 인다졸릴, 예를 들어 인다졸-5-일; (예를 들어, 3-)C₁-C₇-알킬-인다조일-(예를 들어, 5-)일; 및 피롤로-피리디닐, 예를 들어 피롤로[2,3-c]피리딘-1-일 (5-아자-인돌-1-일을 의미함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 2개 이하의 잔기로 치환된다. 특히 바람직하게는, 치환되지 않거나 치환된 아릴은 나프틸 또는 특히 페닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 상기 기재된 바와 같이 치환되고, 보다 바람직하게는 상기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환된다.

R¹ 및/또는 R²가 화학식 I의 분자의 나머지에 결합된 6원 고리 (각각 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 헤테로시클릴의 전부 또는 부분으로서의)를 포함하는 경우, 바람직하게는 치환기는 메타-위치 및/또는 파라-위치에 존재한다.

또한, 화학식 I의 각 화합물의 N-옥시드 유도체 또는 제약상 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 질소-함유 헤테로시클릭 (예를 들어, 헤테로아릴 또는 화학식 I의 화합물의 중심 바이시클릭 코어)의 질소 고리 원자는 적합한 산화제, 예를 들어 과산화물, 예컨대 m-클로로-과산화벤조산 또는 과산화수소의 존재하에 N-옥시드를 형성할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 화합물들이 언급되는 모든 경우, 명백하게 지정되지 않은 경우에도 이는 또한 (상기 화합물에 대한 대체물로서, 또는 추가로) 상기 화 합물의 하나 이상의 N-옥시드도 포함하는 것으로 의도된다.

특히, 용어 "그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염"은, 화학식 I의 화합물이 그 자체로 또는 그의 N-옥시드와의 혼합물로 존재하거나, 또는 본질적으로 순수한 N-옥시드로, 상기 화합물 또는 N-옥시드의 용매화물로, 또는 화학식 I의 화합물의 염 또는 그의 N-옥시드로, 또는 상기 염 및/또는 N-옥시드의 용매화물로 존재할 수 있고, 이들 형태 각각은 본질적으로 순수한 형태로 또는 하나 이상의 여타 형태와의 혼합물로 존재할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 적합한 관능기가 부가됨으로써 개질되어 선택적인 생물학적 특성을 증진시킬 수 있다. 이러한 종류의 개질은 당업계에 공지되어 있으며, 소정의 생물학적 시스템 (예를 들어, 혈액, 림프계, 중추신경계, 고환)으로의 침투를 증가시키는 것, 생체이용률을 증가시키는 것, 용해도를 증가시켜 비경구 투여 (예를 들어, 주사, 주입)를 가능하게 하는 것, 대사를 변화시키는 것, 및/또는 분비율을 변화시키는 것이 포함된다. 이러한 유형의 개질의 예로는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜에 의한 에스테르화, 피발로일옥시 또는 지방산 치환기에 의한 유도체화, 카르바메이트로의 전환, 방향족 고리의 히드록실화 및 방향족 고리의 헤테로원자 치환이 포함되나 여기에 한정되지는 않는다. 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 (특히 제약상 허용되는) 염이 언급되는 모든 경우, 이는 그 변형된 형태를 포함하나, 바람직하게는 화학식 I의 분자, 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 (특히 제약상 허용되는) 염 그 자체를 의미한다.

유리 형태의 화학식 I의 화합물과 그의 염 형태인 화합물 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 확인 단계에서, 중간체로 사용될 수 있는 염 형태 포함) 사이의 밀접한 관련성 측면에서, 상기 및 하기에서의 화학식 I의 화합물 또는 화합물들에 대한 모든 언급은 편의상 적절하게 하나 이상의 염 및 하나 이상의 용매화물, 예를 들어 수화물도 지칭하는 것으로 이해해야 한다.

용매화물은 화학식 I의 (적어도 부분적으로) 결정질인 화합물, 또는 결정 구조에 포함된 용매 분자와의 결정 형태의 그의 염을 의미하고, 본원의 용어 용매화물은 수화물 (물 분자를 포함하는 결정) 및/또는 하나 이상의 여타 용매와의 임의의 여타 (바람직하게는 제약상 허용되는) 용매화물을 포함한다.

염은 예를 들어, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 산 부가염, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염으로 형성되고, 특히 제약상 허용되는 염이다. 적합한 무기산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말론산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산 (예컨대, 글루탐산 또는 아스파르트산), 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄-술폰산 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-메틸벤젠술폰산 또는 3-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-술팜 산, N-에틸-술팜산 또는 N-프로필-술팜산, 또는 여타 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산이다.

단리 또는 정제 목적을 위해서는 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도로는 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (제약 제제의 형태로 적용할 수 있는 경우), 따라서 이러한 화합물이 바람직하다.

(특히 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 하나 이상의 키나제의 억제에 대해 반응하는 하나 이상의 질환 또는 장애의 진단적 또는 바람직하게는 치료적 (예방적 포함) 치료에 있어서의) 특히 치료되는 온혈 동물이 인간인 경우에서의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염의 용도가 바람직하다.

<화학식 I>

식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않 거나 치환된 헤테로시클릴이다.

상기 기재된 화학식 IB의 화합물 (여기서, R¹ 및 R²는 상기 단락에서 정의된 바와 같음) 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 바람직하다.

치료되는 질환이 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 경부 및 두부 종양, 신생물, 특히 상피성 특징을 갖는 신생물, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병, 또는 코우덴(Cowden) 증후군, 러미트-듀클로스(Lhermitte-Duclos) 질환 또는 반나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군인 상기 두 실시양태 중 어느 하나에 따른 용도가 보다 바람직하다.

보다 더 바람직한 것은, 화학식 I 또는 IA의 화합물의 정의에서

치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일, 피롤로-피리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 (이들 라디칼 각각은 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴에 대해 하기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;

치환되지 않거나 치환된 아릴이 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (이는 치환되지 않거나 또는 바람직하게는 C₁-C₇-알킬; C₂-C₇-알케닐; C₂-C₇-알키닐; [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또 는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-옥시-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸릴 또는 티아졸]-카르보닐-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸 또는 피리다진은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 할로-C₁-C₇-알킬; 히드록시-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C₁-C₇-알킬; 페닐-C₁-C₇-알콕시- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 아미노-C₁-C₇-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬아미노-C₁-C₇-알킬; 모노- 또는 디-[C₆-C₁₈-아릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); (나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬; 카르복시-C₁-C₇-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C₁-C₇-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 시아노-C₁-C₇-알킬; 할로; 히드록시; C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₈-아릴-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 히드록시-C₂-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; 할로-C₁-C₇-알콕시; 아미노-C₂-C₇-알콕시; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알콕시; N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕 시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₄-아릴카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (여기서, C₆-C₁₄-아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨); N-치환되지 않은-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)카르바모일-C₁-C₇-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬옥시; [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-옥시-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); C₃-C₈-시클로알콕시; 피리딘카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₄-아릴아미노카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); 피리디닐아미노카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; 카르복시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시; 피롤릴옥시, 푸라닐옥시, 티오페닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 피라졸리디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 옥소피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 트리아졸릴옥시, 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, S-옥소티오모르폴리닐옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 피롤로-피리미디닐옥시 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일옥시 (고리 탄소를 통해 "옥시"에 결합되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); 아미노; 모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬, C₃-C₈-시클로알킬 및/또는 히드록실-C₁-C₇-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노; C₁-C₇-알카노일아미노; 치환되지 않거나 아미노-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬)아미노-치환된 벤조일- 또는 나프토일아미노; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; (페닐 또는 나프틸)-C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의, 특히 1 내지 3 개의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 피롤릴아미노, 푸라닐아미노, 티오페닐아미노, 이미다졸릴아미노, 피라졸릴아미노, 티아졸릴아미노, 피라졸리디닐아미노, 피롤리디닐아미노, 피리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 옥소피페리디닐아미노, 피페라지닐아미노, 트리아졸릴아미노, 모르폴리닐아미노, 티오모르폴리닐아미노, S-옥소티오모르폴리닐아미노, 벤즈이미다졸릴아미노, 피롤로-피리미디닐아미노 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일아미노 (고리 탄소를 통해 "아미노"에 결합되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치 환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); C₁-C₇-알킬티오; 할로-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알칸-술포닐; C₃-C₈-시클로알킬-술포닐; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프틸티오; C₁-C₇-알카노일; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알카노일; 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임); 카르복실; C₁-C₇-알콕시카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐; C₁-C₁₀-알킬렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐- 또는 N-(C₁-C₇-알킬)피페라지닐-C₁-C₇-알킬, 모노-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 (이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬아미노, 히드록실-C₁-C₇-알킬, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)아미노로 치환됨), C₃-C₈-시클로 알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피리다지닐]-아미노-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C₁-C₇-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-치환된 또는 치환되지 않은 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬-카르보닐; 시아노; C₁-C₇-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C₁-C₇-알킬술포닐; 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C₁-C₇-알킬-, 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알킬피페라지닐-C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디 노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및/또는 티아졸릴]-아미노술포닐; 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 (피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알킬 및/또는 시아노로 치환됨), 피롤리디닐, 옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소-피페리디닐, N-C₁-C₇-알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지닐, N-C₁-C₇-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐티아졸릴, 트리아졸릴, 카르바모일-트리아졸릴; 피라졸릴; 할로-C₁-C₇-알킬-피라졸릴; 할로페닐-피라졸릴; 피리미딘-(2-, 4- 또는 5-)일, 벤즈이미다졸릴, C₁-C₇-알콕시-치환된 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐, C₁-C₇-알킬-치환된 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬 및 할로-C₁-C₇-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)이며, 상기 헤테로시클릴은 고리 질소 원자 또는 고리 탄소를 통해 결합되고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알 킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)인

상기 세 실시양태 중 어느 하나에 따른 용도이다.

바람직한 것은

X가 N이고 Y가 C이고 (즉, 상기 주어진 화학식 IA의 화합물),

R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴인 (단, 상기 화합물은, R¹ 및 R²가 치환되지 않은 4-피리 딜인 화학식 IA의 화합물 또는 R¹이 4-피리딜이고 R²가 모르폴리노인 화학식 IA의 화합물이 아님) 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이다.

보다 바람직한 것은, 특히 R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 나머지가 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴인 상기 단락에 따른 화학식 IA의 신규 화합물 또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이다.

또한 바람직한 것은

치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리 디닐, 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일, 피롤로-피리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일, 3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 3a,7a-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 및 3a,7a-디히드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일 (이들 라디칼 각각은 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴에 대해 하기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;

치환되지 않거나 치환된 아릴이 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (이는 치환되지 않거나 또는 바람직하게는 C₁-C₇-알킬; C₂-C₇-알케닐; C₂-C₇-알키닐; [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-옥시-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸릴 또는 티아졸]-카르보닐-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸 또는 피리다진은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 할로-C₁-C₇-알킬; 히드록시-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C₁-C₇-알킬; 페닐-C₁-C₇-알콕시- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 아미노-C₁-C₇-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬아미노-C₁-C₇-알킬; 모노- 또는 디-[C₆-C₁₈-아릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날 레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); (나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬; 카르복시-C₁-C₇-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C₁-C₇-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 시아노-C₁-C₇-알킬; 할로; 히드록시; C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₈-아릴-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 히드록시-C₂-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; 할로-C₁-C₇-알콕시; 아미노-C₂-C₇-알콕시; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알콕시; N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₄-아릴카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (여기서, C₆-C₁₄-아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨); N-치환되지 않은-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)카르바모일-C₁-C₇-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬옥시; [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-옥시-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); C₃-C₈-시클로알콕시; 피리딘카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₄-아릴아미노카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); 피리디닐아미노카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; 카르복시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시; 피롤릴옥시, 푸라닐옥시, 티오페닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 피라졸리디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 옥소피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 트리아졸릴옥시, 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, S-옥소티오모르폴리닐옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 피롤로-피리미디닐옥시 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일옥시 (고리 탄소를 통해 "옥시"에 결합되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); 아미노; 모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬, C₃-C₈-시클로알킬 및/또는 히드록실-C₁-C₇-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노; C₁-C₇-알카노일아미노; 치환되지 않거나 아미노-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬)아미노-치환된 벤조일- 또는 나프토일아미노; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; (페닐 또는 나프틸)-C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의, 특히 1 내지 3개의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 피롤 릴아미노, 푸라닐아미노, 티오페닐아미노, 이미다졸릴아미노, 피라졸릴아미노, 티아졸릴아미노, 피라졸리디닐아미노, 피롤리디닐아미노, 피리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 옥소피페리디닐아미노, 피페라지닐아미노, 트리아졸릴아미노, 모르폴리닐아미노, 티오모르폴리닐아미노, S-옥소티오모르폴리닐아미노, 벤즈이미다졸릴아미노, 피롤로-피리미디닐아미노 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일아미노 (고리 탄소를 통해 "아미노"에 결합되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); C₁-C₇-알킬티오; 할로-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알칸-술포닐; C₃-C₈-시클로알킬-술포닐; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프틸티오; C₁-C₇-알카노일; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알카노일; 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임); 카르복실; C₁-C₇-알콕시카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐; C₁-C₁₀-알킬렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐- 또는 N-(C₁-C₇-알킬)피페라지닐-C₁-C₇-알킬, 모노-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 (이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬아미노, 히드록실-C₁-C₇-알킬, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)아미노로 치환됨), C₃-C₈-시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 /또는 피리다지닐]-아미노-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C₁-C₇-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-치환된 또는 치환되지 않은 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬-카르보닐; 시아노; C₁-C₇-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C₁-C₇-알킬술포닐; 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C₁-C₇-알킬-, 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알킬피페라지닐-C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-C₁-C₇- 알킬로 치환됨); 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및/또는 티아졸릴]-아미노술포닐; 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 (피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알킬 및/또는 시아노로 치환됨), 피롤리디닐, 옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소-피페리디닐, N-C₁-C₇-알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지닐, N-C₁-C₇-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐티아졸릴, 트리아졸릴, 카르바모일-트리아졸릴; 피라졸릴; 할로-C₁-C₇-알킬-피라졸릴; 할로페닐-피라졸릴; 피리미딘-(2-, 4- 또는 5-)일, 벤즈이미다졸릴, C₁-C₇-알콕시-치환된 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐, C₁-C₇-알킬-치환된 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬 및 할로-C₁-C₇-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)이며, 상기 헤테로시클릴은 고리 질소 원자 또는 고리 탄소를 통해 결합되고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바 모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)인

상기 두 단락에 따른 화학식 IA의 신규 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이다.

매우 바람직한 것은

R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 페닐, 피리디닐, 특히 3-피리디닐, 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐, 특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 특히 메틸, 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 푸 라닐, 특히 푸란-3-일, 피롤릴, 특히 1H-피롤-2-일, 티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 치환되지 않거나 시아노-치환된 피리디닐, 예컨대 2-시아노-피리딘-5-일, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, 특히 S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 특히 S,S-디옥소티오모르폴리노, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 특히 메톡시, 히드록실-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-히드록시에톡시 또는 3-히드록시에톡시, 아미노-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-아미노에톡시 또는 3-아미노에톡시, C₁-C₇-알킬카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 3-(시클로프로필카르보닐아미노)-프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에톡시 또는 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시카르보닐메톡시, 치환되지 않거나 C₁-C₇-알킬-치환된 피페리디닐옥시, 예컨대 1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, 아미노, 페닐-C₁-C₇-알킬아미노, 특히 벤질아미노, 치환되지 않거나 페닐-치환된 티아졸릴아미노, 특히 4-페닐-티아졸-2-일아미노, C₁-C₇-알카노일, 예컨대 아세틸 (1-옥소에틸), 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, 특히 N-치환된 카르바모일, 예컨대 [2-(N-모르폴리노)에틸]카르바모일, C₁-C₇-알칸술포닐 (C₁-C₇-알킬-S(=O)₂-) 및 술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하 의 치환기로 치환되고,

단, R¹ 및 R² 중 하나가 4-피리딜인 경우, 나머지는 치환되지 않거나 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 치환된 페닐, 3-피리디닐, 2-피리디닐 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐이거나, 또는 나머지는 상기 정의된 바와 같이 치환된 4-피리딜인

화학식 IA의 신규 화합물 또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염, 또는 특히 본 발명에 따른 그의 용도이다.

또한 매우 바람직한 것은, 상기 단락 또는 실시예에서 정의된 화학식 IA의 신규 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 본 발명에 따른 용도이다.

또한 매우 바람직한 것은,

R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 페닐, 피리디닐, 특히 3-피리디닐, 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐, 특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이고, 이들 각각이 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 특히 메틸, 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 푸라닐, 특히 푸란-3-일, 피롤릴, 특히 1H-피롤-2-일, 티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 치환되지 않거나 시아노-치환된 피리디닐, 예컨대 2-시아노-피리딘-5-일, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, 특히 S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 특히 S,S-디옥소티 오모르폴리노, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 특히 메톡시, 히드록실-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-히드록시에톡시 또는 3-히드록시프로폭시, 아미노-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-아미노에톡시 또는 3-아미노프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에톡시 또는 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시카르보닐메톡시,치환되지 않거나 C₁-C₇-알킬-치환된 피페리디닐옥시, 예컨대 1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, 아미노, 페닐-C₁-C₇-알킬아미노, 특히 벤질아미노, 치환되지 않거나 페닐-치환된 티아졸릴아미노, 특히 4-페닐-티아졸-2-일아미노, C₁-C₇-알카노일, 예컨대 아세틸 (1-옥소에틸), 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, C₁-C₇-알칸술포닐 (C₁-C₇-알킬-S(=O)₂-) 및 술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환기로 치환된 것인

화학식 IB의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염의 본 발명에 따른 용도이다.

또한 매우 바람직한 것은,

R¹이 페닐, 피리디닐, 특히 3-피리디닐, 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐, 특히 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이고, 이들 각각은 C₁-C₇-알킬, 특히 메틸, 할로-C₁-C₇- 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 푸라닐, 특히 푸란-3-일, 피롤릴, 특히 1H-피롤-2-일, 티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 치환되지 않거나 시아노-치환된 피리디닐, 예컨대 2-시아노-피리딘-5-일, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, 특히 S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 특히 S,S-디옥소티오모르폴리노, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 특히 메톡시, 히드록실-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-히드록시에톡시 또는 3-히드록시프로폭시, 아미노-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-아미노에톡시 또는 3-아미노프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에톡시 또는 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시카르보닐메톡시, 치환되지 않거나 C₁-C₇-알킬-치환된 피페리디닐옥시, 예컨대 1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시, 아미노, 페닐-C₁-C₇-알킬아미노, 특히 벤질아미노, 치환되지 않거나 페닐-치환된 티아졸릴아미노, 특히 4-페닐-티아졸-2-일아미노, C₁-C₇-알카노일, 예컨대 아세틸 (1-옥소에틸), 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, C₁-C₇-알칸술포닐 (C₁-C₇-알킬-S(=O)₂-), 술파모일로, 그리고 치환된 피리디닐 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐의 경우 (즉, 치환된 페닐이 아닌 경우), 할로, 특히 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환되고;

R²가 페닐 또는 피리디닐 (후자는 특히 3-피리디닐)이고, 이들 각각은 C₁-C₇-알킬, 특히 메틸, 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 푸라닐, 특히 푸란-3-일, 피롤릴, 특히 1H-피롤-2-일, 티오페닐, 특히 티오펜-3-일, 치환되지 않거나 시아노-치환된 피리디닐, 예컨대 2-시아노-피리딘-5-일, 모르폴리닐, 특히 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 특히 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, 특히 S-옥소-티오모르폴리노, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 특히 S,S-디옥소티오모르폴리노, C₁-C₇-알콕시, 특히 메톡시, 히드록실-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-히드록시에톡시 또는 3-히드록시프로폭시, 아미노-C₂-C₇-알콕시, 예컨대 2-아미노에톡시 또는 3-아미노프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-에톡시 또는 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로폭시, C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시카르보닐메톡시, 치환되지 않거나 C₁-C₇-알킬-치환된 피페리디닐옥시, 예컨대 1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시, 아미노, 페닐-C₁-C₇-알킬아미노, 특히 벤질아미노, 치환되지 않거나 페닐-치환된 티아졸릴아미노, 특히 4-페닐-티아졸-2-일아미노, C₁-C₇-알카노일, 예컨대 아세틸 (1-옥소에틸), 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, C₁-C₇-알칸술포닐 (C₁-C₇-알킬-S(=O)₂-), 술파모일로, 그리고 치환된 피리딜의 경우 (즉, 치환된 페닐이 아닌 경우), 히드록실 및 할로, 특히 플루오로 또는 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환된 것인

화학식 IB의 신규 화합물 또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이다.

특히 매우 바람직한 것은

R¹이 1H-피롤-2-일-페닐, 4-푸란-3-일-페닐, 4-티오펜-3-일-페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 6-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-피리딘-3-일, 4-카르바모일페닐, 4-메탄술포닐-페닐, 4-(2-시아노피리딘-5-일)-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일, 6-벤질아미노-피리딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 4-[N-(2-모르폴린-4-일-에틸)]벤즈아미드, 4-[3-플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)]벤즈아미드이고,

R²가 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 3-카르바모일-4-메톡시카르보닐메톡시-페닐, 5-에톡시카르보닐-4-메톡시-페닐, 3-아세틸-4-(2-히드록시에톡시)-페닐, 4-카르바모일페닐, 3-카르바모일-4-메톡시카르보닐메톡시-페닐, 4-술파모일-페닐 또는 6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 4-[3-(시클로프 로필카르보닐아미노)-프로폭시]페닐, 2-[3-(시클로프로필카르보닐아미노)-프로폭시]피리딘-5-일, 3-[페녹시메틸-4-일]-옥세탄-3-일아민, 시클로프로판카르복실산 [3-(페녹시메틸-4-일)-옥세탄-3-일]-아미드, N-[3-(페녹시메틸-4-일)-옥세탄-3-일]-이소부티르아미드, 시클로프로판카르복실산 [3-(페녹시메틸-4-일)-옥세탄-3-일메틸]-아미드, C-[3-(페녹시메틸-4-일)-옥세탄-3-일]-메틸아민, 시클로프로판카르복실산 ((3-페녹시-4-일)-옥세탄-3-일메틸)-아미드인

화학식 IA 또는 화학식 IB의 신규 화합물, 또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염이다.

또한 매우 바람직한 것은, 상기 단락 또는 실시예에 정의된 바와 같은 화학식 IB의 신규 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 본 발명에 따른 용도이다.

특허청구범위에 나타낸 본 발명의 실시양태 또한 매우 바람직하며, 이는 본 언급으로 본원에 포함된다.

본원에 주어진 임의의 화학식은, 구조식으로 도시되는 구조 뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도한다. 특히, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물 중에 존재하는 경우, 그 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물의 형태, 예를 들어 라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명의 일부이다. 따 라서, 본원에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도한다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다.

본원에 주어진 임의의 화학식은 그 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도한다.

본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비-표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도한다. 동위원소 표지된 화합물은 본원에 주어진 화학식으로 도시된 구조를 갖되, 하나 이상의 원자가 특정 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것이다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I가 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물에는, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹³C 및 ¹⁴C가 도입된 것들이 있다. 그러한 동위원소 표지된 화합물은, 대사 연구 (바람직하게는 ¹⁴C를 이용하여), 반응 속도 연구 (예를 들어, ²H 또는 ³H를 이용하여), 검출 또는 화상 기술 (예컨대, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT); 약물 또는 기질 조직 분배 분석 포함), 또는 환자의 방사 선 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은, 보다 양호한 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소로부터 얻어진 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써, 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 특히 그의 명칭, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 그의 용매화물, 또는 본 발명에 따른 그의 용도 (즉, N-옥시드는 아님)로 실시예에서 하기 언급된 화학식 I의 화합물에 관한 것이거나, 또는 여타 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 N-옥시드, 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 그의 용매화물, 또는 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 모든 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 그의 용도는 그 자체로서 바람직하거나, 또는 제약상 허용되는 형태가 특히 바람직하다.

실시예에 주어진 바와 같은 화학식 I의 (신규) 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염이 특히 바람직하다.

매우 놀랍게도, 본 발명에서 화학식 I의 화합물이 유리한 약리학적 특성을 나타내고, 지질 키나제, 예컨대 PI3-키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 구성원 (PIKK로도 지칭되며, DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 및 mTOR을 포함함 ), 예컨대 DNA 단백질-키나제의 활성을 억제하며, 이에 따라 상기 키나제의 활성에 의존하는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

포스파티딜이노시톨-3'-OH 키나제 (PI3K) 경로는 세포 주기 진행, 증식, 운동성, 대사 및 생존을 비롯한 다수의 세포 기능에 영향을 미치는 중추적 신호전달 경로 중 하나이다. 수용체 티로신 키나제의 활성화는 PI3K가 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트를 인산화시키도록 하여, 막-결합 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트가 초래된다. 후자는 키나제의 플렉스트린-상동 (PH; pleckstrin-homology) 도메인에 대한 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트의 결합에 의해, 다양한 단백질 키나제를 세포질로부터 원형질 막으로 이동시키는 것을 촉진한다. PI3K의 주요 하류(downstream) 표적인 키나제에는 포스포이노시티드-의존성 키나제 1 (PDK1) 및 AKT (단백질 키나제 B라고도 공지됨)가 포함된다. 이러한 키나제의 인산화에 의해, 이후에 GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κB, BAD, 카스파제-9 등과 같은 매개체가 관련된 다수의 여타 경로가 활성화되거나 불활성화된다. PI3K 경로에 대한 중요한 음성(-) 피드백 메카니즘은 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트의 탈인산화를 촉매하여 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트를 인산화시키는 포스파타제인 PTEN이다. 모든 고형 종양 중 60％ 초과에서, PTEN은 불활성 형태로 돌연변이되어 PI3K 경로를 구성적으로 활성화시킨다. 대부분의 암이 고형 종양이므로, 이러한 관찰결과는 PI3K 자체 또는 PI3K 경로에서의 개별 하류 키나제를 표적화하는 것이 다수의 암에서의 이상조절을 완화하거나 심지어 파괴시키고, 그로 인해 정상 세포 기능 및 거동을 회복시키기 위한 전도유망한 접근방 법을 제공한다는 증거를 제공한다. 그러나, 이는 여타 메카니즘이, 본 발명에 기재된 것과 같은 PI3K 활성 조절제의 유익한 효과를 나타낼 수 있다는 것을 배제하지는 않는다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제 효소에 대한 억제 효과와 관련하여, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 PI3 키나제 군의 구성원 중 하나 이상, 특히 PI3 키나제 효소의 활성화 (정상 활성 또는 특히 과다-활성 포함)에 의해 매개되는 증상, 예컨대 증식성 (특히 바람직함), 염증성 또는 알레르기성 증상, 폐쇄성 기도 질환 및/또는 이식과 연계되어 통상적으로 발생하는 장애의 치료에 유용하다.

본 발명에 따른 "치료"는 치료적, 예를 들어 대증적, 완화적, 또는 부분적인 또는 완전한 치유적, 및/또는 예방적 치료이다. 온혈 동물, 특히 인간의 치료가 바람직하다.

양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 경부 및 두부 종양, 신생물, 특히 상피성 특징을 갖는 신생물, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병으로부터 선택된 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 용도가 바람직하다. 여타 질환으로는 코우덴 증후군, 러미트-듀클로스 질환 및 반나얀-조나나 증후군, 또는 보다 광범위하게는 표피 과다증식, 건선 또는 전립선 비후증, 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화되는 질환이 있다.

또한, 보다 광범위하게는, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과다반응, 리모델링 또는 질환 진행을 감소시키는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 (호흡 기도) 질환의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 모두, 예를 들어 경미한 천식, 중간 정도의 천식, 중증의 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명(wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사인 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).

천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과다반응 개선에 의해 입증될 수 있다. 또한, 이는 여타 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들어, 항염증성 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 보통 이전의 임의의 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.

보다 광범위하게는, 화학식 I의 화합물은 본 발명을 적용할 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상 (급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란을 비롯한 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환(COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입용 약물 요법에 기인하는 기도 과다반응의 악화를 포함함)에 유용할 수 있다. 또한, 보다 광범위한 실시양태에서, 본 발명은 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 기관지염의 치료에서의 용도에 관한 것이다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐 및 면폐증을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐쇄를 수반하기도 하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환, 통상적으로 직업성 폐 질환)이 포함된다.

또한, 본 발명의 보다 광범위한 측면에서, 본 발명의 화합물은 특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 항염증성 활성을 나타내므로 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 호산구과다증가증을 비롯한 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구 침윤과 관련됨) 뿐만 아니라, 예를 들어 로플러 증후군(Loeffler's syndrome)을 초래하거나 또는 이를 수반하는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생동물 (특히, 후생동물) 감염 (열대성 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.

본 발명의 보다 광범위한 범위에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진상 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 여타 피부의 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료에 유용하다.

본 발명의 보다 광범위한 측면에서, 본 발명의 화합물은 또한 염증성 요소를 갖는 질환 또는 증상과 같은 여타 질환 또는 증상의 치료에 사용될 수 있으며, 예를 들어 안구 질환 및 증상, 예컨대 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 반응과 관련되거나 자가면역 요소 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예컨대 자가면역성 혈액 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 다발성 연골염, 피부경화증, 베게너 육아종증(Wegener granulamatosis), 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스푸르, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 내분비성 안병증, 그레이브스병(Grave's disease), 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도 경변증, 포도막염 (전부포도막염 및 후부포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군을 수반하거나 또는 수반하지 않음, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 미소변화 신병증 포함)의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환, 폐쇄성 호흡기 질환, 또는 이식과 연계되어 통상적으로 발생하는 장애 치료용 의약의 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 그의 N-옥시드, 제약상 허용되는 염, 및/또는 그의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

특히, 본 발명은 PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 하나 이상의 키나제, 가장 특히 PI3 키나제 (PI3K) (특히, 여기서 키나제는 (여타 조절성 메카니즘의 문맥에서) 부적절하게 높거나 보다 바람직하게는 정상 (예를 들어, 구성적) 보다 높은 활성을 나타냄)의 억제에 대해 (유익한 방식으로, 예를 들어 완전한 치료 또는 완화까지의 하나 이상의 그의 징후의 부분적 또는 완전한 제거에 의해) 반응하는 상기 및 하기에 언급된 질환 또는 장애 (특히 바람직한 것들) 중 하나 이상의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 제제)의 용도에 관한 것이다.

용어 "사용" 또는 "사용된" 또는 특히 "용도"가 언급되는 경우, 이는 온혈 동물, 특히 인간의 질환, 바람직하게는 상기 또는 하기에 언급된 1종 이상의 질환의 예방적 및/또는 치료적 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 (또한, 상기 및 특허청구범위에서 상기 화합물 그 자체의 보호로부터 제외된 것), 상기 치료가 필요한 사람에게 화학식 I의 화합물을 상기 및 하기에 언급된 질환의 예방적 및/또는 치료적 치료를 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 사용 방법 또는 치료 방법, 특히 화학식 I의 화합물 (치료상 활성 성분으로서)을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질과 합하는 것 [바람직하게는, 상기 치료에 사용하기 위해 준비하는 것 (예를 들어, 지침서 삽입물 (예를 들어, 패키지 인쇄물 등)의 추가, 제제화, 적합한 제제, 특정 용도를 위한 적용, 맞춤식 등) 포함]을 포함하는, 상기 및 하기에 언급된 질환 또는 장애의 예방적 및 치료적 치료에 사용하기 위한 제약 제형/제제의 제조 또는 제조 방법, 특히 상기 및 하기에 언급된 질환 또는 장애의 치료에 유효한 양으로 화학식 I의 화합물을 포함하는 상기 또는 하기에 언급된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위하거나 치료에 유용한 제약 제제, 및/또는 상기 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및/또는 상기 또는 하기에 언급된 여타 모든 예방적 또는 치료적 용도를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 모든 측면은 본 발명의 실시양태이다.

화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 PI3 키나제 억제제로서의 효능은 다음과 같이 입증될 수 있다.

키나제 반응은 코스타(COSTAR) 96 웰 플레이트 절반에서 각 웰 당 50 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. 분석에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨의 최종 농도는 각각 5 μM 및 6 ㎍/mL였다. PI3 키나제 p110β를 첨가하여 반응을 시작하였다. 각 웰에 분석 성분을 다음과 같이 첨가하였다.

ㆍ 컬럼 2-1의 웰 하나 당 5％ DMSO 중 시험 화합물 10 ㎕.

ㆍ 컬럼 1의 처음 4 개의 웰 및 컬럼 12의 마지막 4 개의 웰에 5 부피/부피％ DMSO 10 ㎕를 첨가하여 전체 활성을 측정하였다.

ㆍ 컬럼 1의 마지막 4 개의 웰 및 컬럼 12의 처음 4 개의 웰에 10 μM 대조군 화합물을 첨가하여 백그라운드를 측정하였다.

ㆍ 각각의 플레이트에서 2 mL의 '분석 혼합물'을 제조하였다.

HEPES 분석 완충액 1.912 mL

ATP의 3 mM 원액 8.33 ㎕ (각 웰에 5 μM의 최종 농도 제공)

활성 상태의 [³³P]ATP 1 ㎕ (각 웰에 0.05 μCi 제공)

1 mg/mL PI 원액 30 ㎕ (각 웰에 6 ㎍/mL의 최종 농도 제공)

MgCl₂의 1 M 원액 5 ㎕ (각 웰에 1 mM의 최종 농도 제공)

ㆍ 분석 혼합물 20 ㎕를 웰에 첨가하였다.

ㆍ 각각의 플레이트에서 2 mL의 '효소 혼합물'을 제조하였다 (키나제 완충액 2 mL 중 PI3 키나제 p110β x^* ㎕). '효소 혼합물'을 얼음 위에 놓아둔 상태에서 분석 플레이트에 첨가하였다.

ㆍ 각 웰에 '효소 혼합물' 20 ㎕를 첨가하여 반응을 시작하였다.

ㆍ 이어서, 플레이트를 실온에서 90 분 동안 인큐베이션하였다.

ㆍ 각 웰에 WGA-SPA 비드 (맥아 응집소-코팅 섬광 근접 분석 비드) 현탁액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다.

ㆍ TopSeal-S (폴리스티렌 마이크로플레이트에 대한 가열 밀봉, 퍼킨엘 머(PerkinElmer) LAS (도이칠란트) GmbH, 독일 로트가우 소재)를 이용하여 분석 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 적어도 60 분 동안 인큐베이션하였다.

ㆍ 이어서, 주앙(Jouan) 벤치 탑 원심분리기 (주앙 인코퍼레이티드, 프랑스 낭트 소재)를 이용하여 분석 플레이트를 1500 rpm에서 2 분 동안 원심분리하였다.

ㆍ 분석 플레이트를 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 이용하여 각 웰 당 20 초씩 카운팅하였다.

^*효소의 부피는 사용 중인 배치의 효소 활성에 따라 달라진다.

보다 바람직한 분석에서, 키나제 반응은 저용량 비결합 코닝(CORNING)의 384 웰 검정 플레이트 (Cat. No. #3676)의 최종 부피 10 μL/웰 중에서 수행하였다. 분석에서 ATP 및 포스파티딜 이노시톨 (PI)의 최종 농도는 각각 1 μM 및 10 μg/mL이었다. 반응은 ATP를 첨가함으로써 개시하였다.

분석의 구성 성분들을 하기와 같이 웰 당 첨가하였다:

웰 당 90％ DMSO 중 시험 화합물 50 nL (컬럼 1 내지 20, 8개 농도 (1/3 및 1/3.33 연속 희석 단계), 1 개당).

ㆍ 낮은 대조군 : 컬럼 23 내지 24의 웰의 절반 중 90％ DMSO 50 nL (0.45％ 최종).

ㆍ 높은 대조군 : 컬럼 23 내지 24의 나머지 절반 중 기준 화합물 50 nL (예를 들어, WO 2006/122806 (본원에 참고로 포함됨)의 실시예 7의 화합물) (2.5 μM 최종).

ㆍ 표준 : 컬럼 21 내지 22의 시험 화합물로 희석된 상기 언급된 기준 화합물 50 nL

ㆍ 20 mL의 '완충액'을 분석 당 제조하였다 :

200 μL의 1 M 트리스 HCl pH 7.5 (10 mM 최종)

60 μL의 1 M MgCl₂ (3 mM 최종)

500 μL의 2 M NaCl (50 mM 최종)

100 μL의 10％ CHAPS (0.05％ 최종)

200 μL의 100 mM DTT (1 mM 최종)

18.94 mL의 나노순수 물

ㆍ 10 mL의 'PI'를 분석 당 제조하였다 :

200 μL의 1 mg/ml L-알파-포스파티딜이노시톨 (소 간, 아반티(Avanti) 극성 지질 Cat. No. 840042C MW= 909.12) (3％ 옥틸글루코시드에서 제조함) (10 μg/ml 최종)

9.8 mL의 '완충액'

ㆍ 10 mL의 'ATP'를 분석 당 제조하였다 :

6.7 μL의 3 mM ATP 원액 (최종 농도 1 μM/웰)

10 mL의 '완충액'

ㆍ 2.5 mL의 각 PI3K 구조물을 하기 최종 농도를 갖는 'PI'에서 분석 당 제조하였다 :

10 nM PI3K 알파 B-1075

25 nM 베타 BV-949

10 nM 델타 BV-1060

150 nM 감마 BV-950

ㆍ 5 μL의 'PI/PI3K'를 웰 당 첨가하였다.

ㆍ 5 μL의 'ATP'를 웰 당 첨가하여 반응을 개시하였다.

ㆍ 이어서, 플레이트를 실온에서 60분 동안 (알파, 베타, 델타) 또는 120분 동안 (감마) 인큐베이션하였다.

ㆍ 10 μL의 키나제-Glo (프로메가(Promega) Cat. No. #6714)를 첨가하여 반응을 종결하였다.

ㆍ 분석 플레이트를 시너지(Synergy) 2 판독기 (바이오텍(BioTek; 미국 버몬트주 소재)에서 통합 시간 100 밀리초 및 감도 191에 세팅하여 10분 후에 판독하였다.

ㆍ 결과 : 높은 대조군은 약 60,000 카운팅이었고, 낮은 대조군은 30,000 이하였다.

ㆍ 이 발광 분석에서 0.4 내지 0.7의 유용한 Z' 비를 얻었다.

Z' 값은 분석의 견고함(robustness)에 대한 보편적인 척도이다. 0.5 내지 1.0의 Z'는 탁월한 분석으로 간주된다.

이 분석을 위해, 언급된 PI3K 구조물을 하기와 같이 제조하였다:

분자 생물학:

두 상이한 구조물 BV-1052 및 BV-1075를 사용하여 화합물 스크리닝을 위한 단백질인 PI3 키나제를 생성하였다.

PI3K α BV -1052 p85 ( iSH2 )- Gly 링커- p110a ( D20aa )-C-말단 His 태그

p85 서브유닛의 인터(inter) SH2 도메인 (iSH2) 및 p110-a 서브유닛 (처음 20개의 아미노산을 결실시킴)에 대한 PCR 생성물을 생성하고, 중첩 PCR로 융합하였다.

iSH2 PCR 생성물을 처음에 프라이머 gwG130-p01 (5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 번호: 1) 및 gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3') (서열 번호: 2)를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 생성하였다. 후속적으로 제2 PCR 반응에서, 게이트웨이(Gateway) (인비트로겐 아게(Invitrogen AG; 스위스 바젤 소재)) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머 gwG130-p03 (5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 번호: 3) 및 gwG152-p04 (5'-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3') (서열 번호: 4)를 사용하여 p85 iSH2 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 각각 첨가하였다.

p110-a 단편을 또한 처음에 프라이머 gwG152-p01 (5'-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3') (서열 번호: 5) 및 gwG152-p02 (5'-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3') (서열 번호: 6)을 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 생성하였다.

후속적 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를 프라이머 gw152-p03 (5'-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3') (서열 번호: 7) 및 gwG152-p06 (5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3') (서열 번호: 8)을 사용하여 p110-a 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 각각 첨가하였다.

p85-iSH2/p110-a 융합 단백질을 상기 언급한 gwG130-p03 프라이머 및 중첩 히스티딘 태그를 함유하는 프라이머 및 AttB2 재조합 서열 (5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3') (서열 번호: 9)를 사용하여, iSH2 단편의 3' 말단 및 p110-a 단편의 5' 말단에서 중첩 링커에 의해 제3 PCR 반응에서 어셈블링하였다.

이 최종 생성물을 (인비트로겐) OR 반응에서 공여자 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF318 엔트리(entry) 클론을 생성하였다. 이 클론을 시퀀싱(sequencing)하여 검증하고, 게이트웨이 LR 반응에 사용하여, 인서트(insert)를 배큘로바이러스 발현 벡터 LR410의 생성을 위한 게이트웨이 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로겐) 벡터에 전달하였다.

PI3K α BV -1075 p85 ( iSH2 )-12 XGly 링커- p110a ( D20aa )-C-말단 His 태그

배큘로바이러스 BV-1075에 대한 구조물을, 벡터 pBlueBac4.5에 클로닝된 p85 단편 및 p110-a 단편으로 구성된 3-부분 라이게이션에 의해 생성하였다. p85 단편은 Nhe/Spe으로 절단된 플라스미드 p1661-2로부터 유래하였다. p110-a 단편은 SpeI/HindIII 단편으로서 LR410 (상기 참조)으로부터 유래하였다. 클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로겐)를 Nhe/HindIII로 절단하였다. 이로서 구조물 PED 153.8을 생성하였다.

p85 성분 (iSH2)을 ORF 318 (상기 기재됨)을 사용하여 PCR에 의해, 템플레이트 및 1개의 정방향 프라이머 KAC1028 (5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC) (서열 번호: 10) 및 2개의 역방향 프라이머, KAC1029 (5'-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC) (서열 번호: 11) 및 KAC1039 (5'-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC) (서열 번호: 12)를 생성하였다.

2개의 역방향 프라이머를 중첩시키고, 12x Gly 링커 및 p110a 유전자의 N-말단 서열을 SpeI 부위에 삽입하였다. 12x Gly 링커가 BV1052 구조물의 링커를 대신하였다. PCR 단편을 pCR2.1 TOPO (인비트로겐)에 클로닝하였다. 생성된 클론 중에서, p1661-2를 정확하게 측정하였다. 이 플라스미드를 Nhe 및 SpeI로 절단하고, 생성된 단편을 겔-단리하고, 서브 클로닝을 위해 정제하였다.

p110-a 클로닝 단편을 Spe I 및 HindIII으로 클론 LR410 (상기 참조)을 효소적 절단하여 생성하였다. SpeI 부위는 p110a 유전자의 코딩 영역에 존재한다. 생성된 단편을 겔-단리하고, 서브 클로닝을 위해 정제하였다.

클로닝 벡터, pBlueBac4.5 (인비트로겐)를 Nhe 및 HindIII으로 효소적 절단하여 제조하였다. 컷(cut) 벡터를 퀴아겐(Qiagen) (퀴아겐 엔.브이(Quiagen N.V; 네덜란드 벤로 소재) 컬럼으로 정제한 후에, 소 장 알칼라인 포스파타제 (CIP) (뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England BioLabs; 미국 매사추세츠 입스위치 소재))로 탈 인산화하였다. CIP 반응을 완료한 후에, 컷 벡터를 다시 컬럼 정제하여 최종 벡터를 생성하였다. 로슈(Roche) 래피드 리가제(Rapid ligase) 및 제조사 설명서를 이용하여, 3 부분 라이게이션을 수행하였다.

PI3K β BV -949 p85 ( iSH2 )- Gly 링커- p110b (전장( full - length ))-C-말단 His 태그

p85 서브유닛의 인터 SH2 도메인 (iSH2) 및 전장 p110-b 서브유닛에 대한 PCR 생성물을 생성하고, 중첩 PCR에 의해 융합하였다.

iSH2 PCR 생성물을 처음에 프라이머 gwG130-p01 (5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 번호: 1) 및 gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3') (서열 번호: 2)를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 생성하였다. 후속적으로, 제2 PCR 반응에서, 게이트웨이 (인비트로겐) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머 gwG130-p03 (5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 번호: 3) 및 gwG130-p05 (5'-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3') (서열 번호: 13)을 사용하여, p85 iSH2 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 각각 첨가하였다.

p110-b 단편을 또한, 처음에 프라이머 gwG130-p04 (5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3') (서열 번호: 4) (링커 서열 및 p110-b의 5' 말단을 함유함) 및 gwG130-p06 (5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3') (서열 번호: 14) (히스티딘 태그에 융합된 p110-b의 3' 말단의 서열을 함유함)를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 생성하였다.

p85-iSH2/p110-b 융합 단백질을 상기 언급된 gwG130-p03 프라이머 및 중첩 히스티딘 태그를 함유하는 프라이머 및 AttB2 재조합 서열 (5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3') (서열 번호: 15)를 사용하여, 중첩 PCR에 의해 iSH2 단편의 3' 말단 및 p110-b 단편의 5' 말단에서 링커 반응으로 어셈블링하였다.

이 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로겐) OR 반응에서 공여자 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF253 엔트리 클론을 생성하였다. 이 클론을 시퀀싱하여 검증하고, 게이트웨이 LR 반응에 사용하여, 인서트를 배큘로바이러스 발현 벡터 LR280의 생성을 위한 게이트웨이 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로겐) 벡터에 전달하였다.

PI3K δ BV -1060 p85 ( iSH2 )- Gly 링커- p110d (전장)-C-말단 His 태그

p85 서브유닛의 인터 SH2 도메인 (iSH2) 및 전장 p110-d 서브유닛에 대한 PCR 생성물을 생성하고, 중첩 PCR에 의해 융합하였다.

iSH2 PCR 생성물을 처음에 프라이머 gwG130-p01 (5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 번호: 1) 및 gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3') (서열 번호: 2)를 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 생성하였다. 후속적으로, 제2 PCR 반응에서, 게이트웨이 (인비트로겐) 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 프라이머 gwG130-p03 (5'- GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') (서열 번호: 3) 및 gwG154-p04 (5'-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3') (서열 번호: 16)을 사용하여 p85 iSH2 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 각각 첨가하였다.

p110-a 단편을 또한, 처음에 프라이머 gwG154-p01 (5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3') (서열 번호: 17) 및 gwG154-p02 (5'-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3') (서열 번호: 18)을 사용하여 제1 가닥 cDNA로부터 생성하였다.

후속 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를 프라이머 gw154-p03 (5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3') (서열 번호: 19) 및 gwG154-p06 (5'-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3') (서열 번호: 20)을 사용하여 p110-d 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 각각 첨가하였다.

p85-iSH2/p110-d 융합 단백질을 상기 언급된 gwG130-p03 프라이머 및 중첩 히스티딘 태그를 함유하는 프라이머 및 게이트웨이 (인비트로겐) AttB2 재조합 서열 (5'-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3') (서열 번호: 21)을 사용하여, iSH2 단편의 3' 말단 및 p110-d 단편의 5' 말단에 중첩 링커에 의해 제3 PCR 반응에서 어셈블링하였다.

이 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로겐) OR 반응에서 공여자 벡터 pDONR201로 재조합하여 ORF319 엔트리 클론을 생성하였다. 이 클론을 시퀀싱하여 검증하고, 게이트웨이 LR 반응에 사용하여, 인서트를 배큘로바이러스 발현 벡터 LR415의 생성을 위한 게이트웨이 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로겐) 벡터로 전달하였다.

PI3K γ BV -950 p110g ( D144aa )-C-말단 His 태그

이 구조물은 로저 윌리엄스 랩(Roger Williams lab; 영국 캠브리지 소재의 'MRC Laboratory of Molecular Biology' (2003년 11월))으로부터 얻었다. 구조물의 설명은 문헌 [Pacold M. E. et al. (2000) Cell 103, 931-943]을 참조한다.

발현:

PI3K 이소형(isoform)에 대한 재조합 배큘로바이러스 및 단백질을 생성하는 방법:

상이한 PI3 키나제 유전자를 함유하는 pBlue-Bac4.5 (a, b 및 d 이소형) 또는 pVL1393 (g 이소형) 플라스미드를, 제조자 추천 방법을 사용하여 배큘로골드(BaculoGold) WT 게놈 DNA (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences; 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재))로 공동 형질감염시켰다. 후속적으로, 형질감염으로부터 얻은 재조합 배큘로바이러스를 Sf9 곤충 세포 상에서 플라크-정제하여 재조합 단백질을 발현하는 여러 개의 단리물을 수득하였다. 양성(positive) 클론을 항-HIS 또는 항-이소형 항체 웨스턴(western)에 의해 선별하였다. PI3K 알파 및 델타 이소형에 대해, 제2 플라크-정제를 PI3K의 제1 클론 바이러스 원액 상에서 수행하였다. 모든 배큘로바이러스 단리물의 증폭을 감염의 낮은 다중도 (moi)에서 수행하여, 단백질 생성을 위한 높은-타이터, 낮은 파사지(passage) 원액을 생성하였다. 배큘로바이러스를 BV1052 (α) 및 BV1075 (α), BV949 (β), BV1060 (δ) 및 BV950 (γ)로 지정하였다.

단백질 생성은, 2 L 에를렌마이어(Erlenmyer) 유리 플라스크 (110 rpm) 또는 웨이브-생물 반응기(wave-bioreactor) (22 내지 25 rpm) 중에 39 내지 48시간 동안 2 내지 10 moi에서, 무-단백질 배지 중에서 현탁된 Tn5 (Trichoplusia ni) 또는 티니프로(TiniPro) (익스프레션 시스템즈, 엘엘씨(Expression Systems, LLC; 미국 캘리포니아주 우드랜드 소재)) 세포의 감염 (파사지 3 또는 저급)을 수반한다. 처음에, 10 L 작업 부피(working volume) 웨이브-생물 반응기를 절반 용량에서 (5 L) 3e5 세포/ml의 농도로 시딩하였다. 반응기를, 공기와 혼합된 5％ 산소를 보충하여 (0.2 L/분), 72시간 동안 세포 성장기 동안에 15 rpm으로 진동시켰다. 감염 직전에, 웨이브-반응기 배양물을 농도, 생존율에 대해 분석하고, 대략 1.5e6 세포/ml로 희석하였다. 100 내지 500 ml의 높은 타이터, 낮은 파사지 바이러스를, 추가 배양 2 내지 4시간 후에 첨가하였다. 산소를 39 내지 48시간의 감염 기간 동안 35％로 증가시키고, 진동 플랫폼 rpm을 25로 증가시켰다. 감염 동안에, 세포를 바이셀(Vicell) 생존율 분석기 (벡크만 카울터, 인크(Beckman Coulter, Inc; 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재))로 생존율, 직경 및 농도에 대한 생물 반응을 모니터링하였다. 노바(Nova) 생물분석기 (노바 바이오메디칼 코퍼레이션(NOVA Biomedical Corp.; 미국 매사추세츠주 월탐 소재))를 이용하여, 수확 때까지 매 12 내지 18시간 동안 다양한 파라미터 및 대사물질 (pH, O₂ 포화도, 글루코스 등)을 판독하였다. 웨이브-생물 반응기 세포를 감염 후 40시간 내로 수집하였다. 세포를 윈심분리하여 (4℃, 1500 rpm) 수집하고, 후속적으로 용해(lysis) 및 정제를 위한 펠렛의 풀링(pooling) 동안 얼음 위에 유지하였다. 펠렛 풀을 소량의 냉(cold) 무보충 그레이스(Grace) 배지 (프로테아제 억제제 없음)로 제조하였다.

HTS 에 대한 PI3K 알파 정제 프로토콜 ( BV1052 )

PI3K 알파를 3 단계의 크로마토그래피로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬스케어 (GE Healthcare) (제네럴 일렉트릭 컴패니(General Electric Company; 미국 코넥티컷주 페어필드 소재)에 속함) 상의 고정화 금속 친화도 크로마토그래피, 슈퍼덱스(Superdex) 200 26/60 컬럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 SP-XL 컬럼 (지이 헬스케어) 상의 양이온 교환 단계. 모든 완충액을 4℃로 냉각시키고, 용해를 얼음 상에서 냉각하면서 수행하였다. 컬럼 분별화를 실온에서 신속하게 수행하였다.

통상적으로 냉동시킨 곤충 세포를 고장성(hypertonic) 용해 완충액 중에 용해시키고, 제조된 IMAC 컬럼에 적용하였다. 수지를 3 내지 5 컬럼 부피의 용해 완충액으로 세척한 후에, 3 내지 5 컬럼 부피의 세척 완충액 (45 mM 이미다졸 함유)로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유하는 완충액으로 용리하였다. 분획물을 쿠마시(Coomassie) 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하고, 제조된 GFC 컬럼에 적용하였다. GFC 컬럼으로부터의 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하였다. GFC 컬럼으로부터의 풀을 낮은 염 완충액으로 희석하고, 제조된 SP-XL 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 안정한 A280 기준 흡광도가 달성될 때까지 낮은 염 완충액으로 세척하고, 0 mM NaCl에서 500 mM NaCl로의 20 컬럼 부피 구배를 사용하여 용리하였다. 다시, SP-XL 컬럼으로부터의 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하였다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액에 투석하고, -20℃에 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시톨 키나제 분석으로 활성에 대해 분석하였다.

HTS 에 대한 PI3K 베타 정제 프로토콜 ( BV949 )

PI3K 베타를 2 단계의 크로마토그래피로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬스케어) 상의 고정화 금속 친화도 크로마토그래피 (IMAC) 및 슈퍼덱스 200 26/60 컬럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과 (GFC). 모든 완충액을 4℃로 냉각하고, 용해를 얼음 상에서 냉각하면서 수행하였다. 컬럼 분별화를 실온에서 신속하게 수행하였다.

통상적으로 냉동된 곤충 세포를 고장성 용해 완충액 중에서 용해하고, 제조된 IMAC 컬럼에 적용하였다. 수지를 3 내지 5 컬럼 부피의 용해 완충액으로 세척한 후에, 3 내지 5 컬럼 부피의 세척 완충액 (45 mM 이미다졸 함유)으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유하는 완충액으로 용리하였다. 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하고, 제조된 GFC 컬럼에 적용하였다. GFC 컬럼으로부터의 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하였다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액에 투석하고, -20℃에 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시톨 키나제 분석으로 활성에 대해 분석하였다.

HTS 에 대한 PI3K 감마 정제 프로토콜 ( BV950 )

PI3K 감마를 2 단계의 크로마토그래피로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬스케어) 상의 고정화 금속 친화도 크로마토그래피 (IMAC) 및 슈퍼덱스 200 26/60 컬럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과 (GFC). 모든 완충액을 4℃로 냉각하고, 용해를 얼음 상에서 냉각하면서 수행하였다. 컬럼 분별화를 실온에서 신속하게 수행하였다. 통상적으로 냉동된 곤충 세포를 고장성 용해 완충액 중에서 용해하고, 제조된 IMAC 컬럼에 적용하였다. 수지를 3 내지 5 컬럼 부피의 용해 완충액으로 세척한 후에, 3 내지 5 컬럼 부피의 세척 완충액 (45 mM 이미다졸 함유)으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유하는 완충액으로 용리하였다. 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하고, 제조된 GFC 컬럼에 적용하였다. GFC 컬럼으로부터의 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하였다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액에 투석하고, -20℃에 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시톨 키나제 분석으로 활성에 대해 분석하였다.

HTS 에 대한 PI3K 델타 정제 프로토콜 ( BV1060 )

PI3K 델타를 3 단계의 크로마토그래피로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬스케어) 상의 고정화 금속 친화도 크로마토그래피, 슈퍼덱스 200 26/60 컬럼 (지이 헬스케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 Q-HP 컬럼 (지이 헬스케어) 상의 음이온 교환 단계. 모든 완충액을 4℃로 냉각하고, 용해를 얼음 상에서 냉각하 면서 수행하였다. 컬럼 분별화를 실온에서 신속하게 수행하였다. 통상적으로 냉동된 곤충 세포를 고장성 용해 완충액 중에 용해하고, 제조된 IMAC 컬럼에 적용하였다. 수지를 3 내지 5 컬럼 부피의 용해 완충액으로 세척한 후에, 3 내지 5 컬럼 부피의 세척 완충액 (45 mM 이미다졸 함유)으로 세척하고, 이어서 표적 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유하는 완충액으로 용리하였다. 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하고, 제조된 GFC 컬럼에 적용하였다. GFC 컬럼으로부터의 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유하는 분획물을 풀링하였다. GFC 컬럼으로부터의 풀을 낮은 염 완충액으로 희석하고, 제조된 Q-HP 컬럼에 적용하였다. 컬럼을 안정한 A280 기준 흡광도가 달성될 때까지 낮은 염 완충액으로 세척하고, 0 mM NaCl에서 500 mM NaCl로의 20 컬럼 부피 구배를 사용하여 용리하였다. 다시, Q-HP 컬럼으로부터의 분획물을 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔로 분석하고, 표적 단백질을 함유한 분획물을 풀링하였다. 최종 풀을 50％ 글리세롤을 함유하는 저장 완충액에 투석하고, -20℃에 저장하였다. 최종 풀을 포스포이노시톨 키나제 분석으로 활성에 대해 분석하였다.

IC₅₀을 일반적으로 "엑셀 피트(excel fit)"와 함께 4 파라미터 곡선 피팅에 의해 측정하였다. 4 파라미터 로지스틱 식을 사용하여 8개의 농도 (일반적으로 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.030, 0.010 및 0.003 μM)에서의 각 화합물의 억제 백분율(％)의 IC₅₀ 값 (IDBS XLfit)을 계산하였다. 별법으로, IC₅₀ 값을 idbsXLfit 모델 204 (4 파라미터 로지스틱 모델임)를 이용하여 계산하였다.

또다른 별법으로, ATP 고갈 분석을 위해, 시험되는 화학식 I의 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 백색 384 웰 플레이트에 0.5 μL/웰로 바로 분배하였다. 반응을 개시하기 위해, 10 μL의 10 nM PI3 키나제 및 5 μg/mL의 1 알파-포스파티딜이노시톨 (PI)을 각 웰에 첨가한 후에, 10 μL의 2 μM ATP를 첨가하였다. 반응을 대략 50％의 ATP가 고갈될 때까지 수행한 후에, 20 μL의 키나제-Glo 용액 (프로메가 코퍼레이션(Promega Corp.; 미국 위스콘신주 매디슨 소재))을 첨가하여 중지하였다. 중지시킨 반응물을 5분 동안 인큐베이션하고, 이어서 남은 ATP를 발광을 통해 검출하였다. 이어서, IC₅₀ 값을 측정하였다.

화합물 중 일부는 상이한 PI3K 알파, 베타, 감마 및 델타 유사체에 대해 특정 수준의 선택성을 나타내었다.

이 분석에서 IC₅₀으로 나타낸 활성 범위는, 바람직하게는 1 nM 내지 10 μM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 약 5 μM이었다.

DNA - PK 에 대한 생화학적 분석에 대한 설명:

키트 V7870 (프로메가(Promega) 제품) (SignaTECT(등록상표) DNA-의존성 단백질 키나제 시스템은 DNA-PK, 비오틴화 펩티드 기질 및 추가 성분을 포함함, 프로메가, 미국 위스콘신주 메디슨 소재)을 이용하여 분석함으로써 정제된 효소 제제 및 세포 핵 추출물 둘 모두에서 DNA-의존성 단백질 키나제 활성을 정량화하였다. DNA-PK는 활성에 이중-가닥 DNA (dsDNA)를 필요로 하는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 효소에 dsDNA가 결합하면 활성 상태의 효소가 형성되며, 또한 기질을 효소에 더 가까이 접근시켜 인산화 반응을 진행시킨다.

DNA-PK ×5 반응 완충액 (250 mM HEPES, 500 mM KCl, 50 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0.5 mM EDTA, 5 mM DTT, pH는 KOH를 사용하여 7.5로 조정함)을 탈이온수로 희석 (1/5)하고, BSA (원액 = 10 mg/ml)를 최종 농도가 0.1 mg/ml가 되도록 첨가하였다.

활성화 완충액은 대조군 완충액 (10 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM EDTA (pH 8.0)) 중 100 ㎍/ml의 소 흉선 DNA로 제조하였다. 각 튜브에서, 반응 혼합물은 활성화 또는 대조군 완충액 2.5 ㎕, ×5 반응 완충액 5 ㎕, p53-유래의 비오티닐화된 펩티드 기질 (원액 = 4 mM) 2.5 ㎕, BSA (10 mg/ml의 원액) 0.2 ㎕ 및 [γ-³²P]ATP (0.5 mM 냉각시킨 ATP 5 ㎕ + 레디뷰(Redivue) [γ-³²P]ATP 0.05 ㎕ = 아머샴(Amersham) AA0068-250 μCi, 3000 Ci/mmol, 10 μCi/㎕ (현재, GE 헬스케어 바이오사이언시즈 AB(GE Healthcare Biosciences AB), 스웨덴 웁살라 소재)) 5 ㎕로 이루어져 있었다.

DNA-PK 효소 (프로메가 V5811, 농도 = 100 U/㎕)를 X1 반응 완충액으로 희석 (1/10)하고, 곧 사용할 때까지 얼음 위에 방치하였다. 희석된 효소 10.8 ㎕를 100 μM 화합물 (순수 DMSO 중 10 mM 원액으로부터 물로 희석 (1/100)함) 1.2 ㎕와 함께 실온에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 그 동안, 반응 혼합물 15.2 ㎕를 퍼스펙스(Perspex) 유리 뒤로 나사마개 튜브에 첨가하였다. 이어서, 효소 9.8 ㎕를 반응 혼합물을 함유하는 튜브로 옮기고, 30℃에서 5 분 동안 인큐베이션한 후에 종결 완충액 (7.5 M 구아니딘 히드로클로라이드) 12.5 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시켰다.

잘 혼합한 후에, 각 튜브의 분취액 10 ㎕를 SAM2(등록상표) 비오틴 포획막 (프로메가, 미국 위스콘신주 메디슨 소재)에 점적하고, 이를 몇 분 동안 방치하여 건조시켰다. 이어서, 막을 잘 세척하여 잉여량의 유리 [γ-³²P]ATP 및 비오티닐화되지 않은 단백질을 제거하였다 (2 M NaCl 200 ml로 30 초 동안 1회, 2 M NaCl 200 ml로 각각 2 분씩 3회, 1％ H₃PO₄ 중 2 M NaCl로 각각 2 분씩 4회 및 탈이온수 100 ml로 각각 30 초씩 2회 세척함). 후속적으로, 막을 실온에서 30 내지 60 분 동안 방치하여 공기-건조시켰다.

각각의 막을 핀셋과 가위로 사각형 조각으로 분리하여 섬광 바이알에 넣은 후에 섬광 액체 (플로-신트(Flo-Scint) 6013547; 퍼킨-엘머) 8 ml를 첨가하였다. 이어서, DNA-PK 비오티닐화된 펩티드 기질에 혼입된 ³²P의 양을 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다. 이러한 시험 시스템에서, 화학식 I의 화합물은 10 nM 내지 50 μM, 예를 들어 10 nM 내지 10 μM 범위의 IC₅₀ 값을 갖는 것으로 나타날 수 있었다.

본 발명의 화합물이 PI3K/PKB 경로의 활성화를 차단하는 효능은 다음과 같은 세포 환경에서 측정될 수 있다.

ELISA 에 의해 U87MG 세포에서의 포스포 - PKB 검출을 위한 프로토콜:

U87MG 세포 (인간 아교모세포종, ATCC 번호 HTB-14)를 트립신으로 처리하고, CASY 세포 계수기 (섀르페(Schaerffe) 시스템, 독일 괴팅겐 소재)에서 계수하고, 신선한 완전 DMEM 고 글루코스 배지로 희석하고, 각 웰 당 4×10⁴개 세포를 함유하는 세포 현탁액 150 ㎕를 로딩하고, 시험 플레이트를 18시간 동안 인큐베이션하였다. 동시에, PBS/O 중 원하는 농도의 코팅 항체 50 ㎕를 ELISA 플레이트의 각 웰에 로딩하고, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 플레이트 실러스(Plate Sealers) (코스타-코닝(Costar-Corning) 제품, Ref: 3095)로 밀봉한 흑색 편평-바닥 96-웰 플레이트 (마이크로테스트(Microtest; 상표명), 팔콘 벡톤-디킨슨(Falcon Becton-Dickinson, Ref: 353941))에서 ELISA 분석을 수행하였다. 플레이트 중 배지를 폐기하고, 완전 DMEM 고 글루코스 배지 (0.1％ DMSO, 또는 DMSO 중 10 mM에서 0.156 mM 사이의 (7)단계의 역가의 0.1％ 억제제를 함유함)로 대체하였다. 30분 동안 접촉 시킨 후, 흡입에 의해 배지를 빠르게 제거하고, 이어서 플레이트를 얼음 상에 위치시키고, 용해 완충액 70 ㎕에 의해 세포를 즉시 용해시켰다. 동시에, 코팅 항체 (1/250 희석된 (PBS/O에 의해) 항-Akt1 C-20, 염소, 산타-크루즈(Santa-Cruz)-1618, 산타 크루즈 바이오테크놀로지 인코퍼레이티드, 미국 캘리포니아주 산타 크루즈 소재)를 로딩해 둔 96 웰 플레이트를 PBS/O (0.05％ 트윈(Tween) 20 및 0.1％ 탑-블락(Top-Block; 등록상표) (표면상 비특이적 결합 위치를 차단하는 젤라틴의 유도체; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 플루카(Fluka), 스위스 북스 소재, Ref.: 37766) 함유)로 1분씩 3회 세척하고, PBS (3％ 탑-블락 (등록상표) 함유) 200 ㎕에 의해 실온에서 2시간 동안 세척하여 남아있는 단백질 결합 위치를 차단하여 비-특이적 상호작용을 방지하였다. 웰 내용물을 처리된 세포로부터의 샘플 50 ㎕로 대체하고, 플레이트를 4℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. ELISA 분석은 항상 하기 대조군과 함께 6개의 표본으로 동시에 실시되었다: U87MG (미처리 대조군) 또는 용해 완충액 단독(LB). 15분씩 3회 세척한 후, 모든 웰에 2차 항체 (1/250 희석된 (3％ 탑-블락에 의해) 항-S473P-PKB, 토끼, 셀 시그널링(Cell Signaling)-9271, 셀 시그널링 테크놀로지스 인코퍼레이티드, 미국 메사추세츠주 덴버 소재) 50 ㎕를 담고, 4℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 3회 세척한 후, 플레이트를 3차 접합 항체 (1/1000 희석된 (3％ 탑-블락 중) 항-토끼 (HRP), 잭슨 이뮤노 리서치(Jackson Immuno Research) 111-035-144)와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 면역-복합체를 PBS/O/트윈20/탑-블락으로 15초씩 2회 세척하고, 물 200 ㎕로 1회 세척하고, 각 시험 웰에 최종적으로 물 200 ㎕가 남도록 한 후, 암실에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 수퍼시그날(SuperSignal; 등록상표) ELISA 피코 화학발광 기질 (피어스(Pierce), Ref: 27070, 피어스 바이오테크놀로지 인코퍼레이티드, 미국 일리노이주 락포드 소재)을 이용하여 분석하였다. 기질 100 ㎕를 첨가하고, 플레이트를 1분 동안 진탕시켰다. 탑-카운트 NXT (팩커드 바이오사이언스) 휘도계를 이용하여 즉시 발광을 판독하였다. 상기 시험 시스템을 이용하여, 시험 화합물로서의 화학식 I의 화합물에 대하여 10 μM 내지 5 nM, 보다 바람직하게는 5 μM 내지 10 nM 범위의 IC₅₀ 값이 나타날 수 있었다.

또한, 화학식 I의 화합물의 생체내 항종양 활성을 입증할 수 있는 실험도 존재한다.

예를 들어, 인간 아교모세포종 U87MG 종양을 피하 이식한 흉선이 없는 암컷 할란(Harlan) (미국 인디애나주 인디애나폴리스) nu/nu 마우스를 이용하여 PI3 키나제 억제제의 항종양 활성을 측정할 수 있었다. 제0일에, 경구 포렌(Forene; 등록상표) (1-클로로-2,2,2-트리플루오로에틸디플루오로메틸에테르, 애보트(Abbot), 독일 비스바덴 소재) 마취를 실시한 동물에서, 대략 25 mg의 종양 단편을 동물의 왼쪽 옆구리 부위의 피부 아래에 삽입하고, 작은 절상을 슈처 클립(suture clip)으로 봉합하였다. 종양의 부피가 100 mm³에 도달하면 마우스를 무작위적으로 6 내지 8개의 동물 군으로 나누어 처치를 시작하였다. 적합한 비히클 중 화학식 I의 화합물을 정해진 투여량으로 1일 1회 (또는 이보다 적게) 경구, 정맥내 또는 복막내 투여하는 처치를 2 내지 3 주 동안 수행하였다. 종양을 슬라이드 계기를 이용하여 일주일에 2회 측정하고, 종양의 부피를 계산하였다.

또한, U87MG 세포주 대신, 여타 세포주, 예를 들어

ㆍ MDA-MB 468 유방 선암종 세포주 (ATCC 번호 HTB 132; 또한 문헌 [In vitro 14, 911-15 (1978)] 참조);

ㆍ MDA-MB 231 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-26; 또한 문헌 [In vitro 12, 331 (1976)] 참조);

ㆍ MDA-MB 453 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 HTB-131);

ㆍ Colo 205 결장 암종 세포주 (ATCC 번호 CCL 222; 또한 문헌 [Cancer Res. 38, 1345-55 (1978)] 참조);

ㆍ DU145 전립선 암종 세포주 DU 145 (ATCC 번호 HTB 81; 또한 문헌 [Cancer Res. 37, 4049-58 (1978)] 참조),

ㆍ PC-3 전립선 암종 세포주 PC-3 (특히, 바람직하게는, ATCC 번호 CRL 1435; 또한 문헌 [Cancer Res. 40, 524-34 (1980)] 참조) 및 PC-3M 전립선 암종 세포주;

ㆍ A549 인간 폐 선암종 (ATCC 번호 CCL 185; 또한 문헌 [Int. J. Cancer 17, 62-70 (1976)] 참조),

ㆍ NCI-H596 세포주 (ATCC 번호 HTB 178; 또한 문헌 [Science 246, 491-4 (1989)] 참조);

ㆍ 췌장암 세포주 SUIT-2 (문헌 [Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 (2001)] 참조)

를 동일한 방식으로 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 T 세포 억제 활성을 나타낸다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 다음과 같은 시험 방법에 따라 입증되는 바와 같이, 예를 들어 수용액 중에서 T 세포 활성화 및/또는 증식을 저해한다. 표준 과정에 따라 2-원 MLR을 수행하였다 (문헌 [J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279] 및 [Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39] 참조). 요컨대, CBA 및 BALB/c 마우스로부터의 비장 세포 (편평 바닥 조직 배양 마이크로타이터 플레이트의 각각의 웰에 각각의 균주로부터 수득한 세포 (각각 1.6×10⁵개, 총 3.2×10⁵개)가 포함되어 있음)를 10％ FCS, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (깁코(Gibco) BRL, 스위스 바젤 소재), 50 μM 2-머캅토에탄올 (플루카, 스위스 북스 소재) 및 일련의 희석된 화합물을 함유하는 RPMI 배지에서 인큐베이션하였다. 각 시험 화합물에 대해 7 가지 3배 희석 단계를 2회 반복하여 수행하였다. 4일 동안 인큐베이션한 후에, 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하였다. 5시간 동안 더 인큐베이션한 후에 세포를 수확하고, 혼입된 3H-티미딘을 표준 절차에 따라 측정하였다. MLR의 백그라운드 값 (낮은 대조군)은 BALB/c 세포만 단독으로 증식하였을 때의 값이다. 낮은 대조군을 모든 값으로부터 감하였다. 어떠한 샘플도 포함하지 않는 높은 대조군을 100％ 증식한 값으로 정하였다. 샘플에 의한 억제율(％)을 계산하고, 50％ 억제에 필요한 농도 (IC₅₀ 값)를 결정하였다. 상기 분석에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 10 nM 내지 5 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 500 nM 범위의 IC₅₀ 값을 나타내었다.

화학식 I의 화합물은 또한 여타 항증식성 화합물과 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 항증식성 화합물로는 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로 옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물 및 여타 항혈관신생(anti-angiogenic) 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 효능제; 항안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변형제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양원성 이소형의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예컨대 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포마 테라퓨틱스; Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL; 등록상표)); 키네신 방추사 단백질 억제제, 예컨대 SB715992 또는 SB743921 (글락소스미스클라인; GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토Rx; CombinatoRx); MEK 억제제, 예컨대 ARRY142886 (어레이 피오파마; Array PioPharma), AZD6244 (아스트라제네카; AstraZeneca), PD181461 (화이자; Pfizer), 류코보린, EDG 결합제, 항백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 항증식성 항체 또는 여타 화학요법 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 다르게는 또는 추가로 이들은 수술, 전리 방사선, 광역학 요법, 이식물 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 호르몬)을 비롯한 여타 종양 치료 접근법과 함께 사용될 수 있거나, 또는 방사선감 작제로 사용될 수 있다. 항염증성 및/또는 항증식성 치료에서, 항염증성 약물과의 조합도 포함될 수 있다. 또한, 항히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물, NSAID 또는 케모카인 수용체 길항제와의 조합이 가능하다.

본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 엑세메스탄은 예를 들어 상표명 아로마신(AROMASIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 포르메스탄은 예를 들어 상표명 렌타론(LENTARON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 파드로졸은 예를 들어 상표명 아페마(AFEMA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아나스트로졸은 예를 들어 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 레트로졸은 예를 들어 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 아미노글루테티미드는 예를 들어 상표명 오리메텐(ORIMETEN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로 겐의 효과를 길항하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 타목시펜은 예를 들어 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 상표명 에비스타(EVISTA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 기재된 바와 같에 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 예를 들어 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.

본원에 사용된 용어 "항안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질을 나타내며, 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스; CASODEX)를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있으며, 예를 들어 예를 들어 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체인 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804의 화합물 A1)을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX) 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 에토포시드는 예를 들어 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 테니포시드는 예를 들어 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 독소루비신은 예를 들어 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 에피루비신은 예를 들어 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이다루비신은 예를 들어 상표명 자베도스(ZAVEDOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 미톡산트론은 예를 들어 상표명 노반트론(NOVANTRON)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화 화합물 및 미세소관 탈안정화 화합물, 및 마이크로튜블린 중합 억제제를 나타내며, 탁산, 예를 들어 파클리탁 셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 코히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 이들의 유도체를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 파클리탁셀은 예를 들어 탁솔(TAXOL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 도세탁셀은 예를 들어 상표명 탁소텔(TAXOTERE)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 빈블라스틴 R.P.(VINBLASTIN R.P.)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체가 포함된다. 에포틸론 A 및/또는 B가 특히 바람직하다.

본원에 사용된 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이포스파미드는 예를 들어 상표명 홀록산(HOLOXAN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸 라제를 억제하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물을 나타낸다. 이는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 또한 특히 수베로일아닐리드(Suberoylanilide) 히드록삼산(SAHA)도 포함된다.

용어 "항신생물성 항대사물질"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 젬시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드(pemetrexed)를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 카페시타빈은 예를 들어 상표명 젤로다(XELODA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 젬시타빈은 예를 들어 상표명 젬자(GEMZAR)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, 카르보플라틴은 예를 들어 상표명 카르보플랫(CARBOPLAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 옥살리플라틴은 예를 들어 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적으로 하고/하거나 감소시키는 화합물"; "또는 추가의 항혈관신생 화합물"은 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억 제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어

a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;

b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;

c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 WO 02/092599에 개시된 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 그의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적으로 하는 항체;

d) Trk 수용체 티로신 키나제 군의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제;

e) Axl 수용체 티로신 키나제 군의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;

f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물;

g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;

h) C-Kit 수용체 티로신 키나제 - (PDGFR 군의 일부)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 군의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;

i) c-Abl 군의 구성원, 이들의 유전자-융합 산물 (예를 들어, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Abl 군의 구성원 및 이들의 유전자-융합 산물의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC680410; PD173955 (파크-데이비스; Parke-Davis); 또는 다사티닙 (BMS-354825);

j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 군의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원 및 Ras/MAPK 군의 구성원, 및/또는 시클린-의존성 키나제 (CDK) 군의 구성원의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린; 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴(Bryostatin) 1, 페리포신(Perifosine); 일모포신(Ilmofosine); RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 아이시스(Isis) 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물, 예컨대 WO 00/09495에 개시된 화합물; FTI; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함하는 추가의 화합물의 예;

k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡; GLEEVEC) 또는 티르포스틴(tyrphostin)을 포함하는 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물 (티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 화합물의 벤질리덴말로니트릴 군 또는 S-아릴벤젠말로니릴 또는 이중기질 퀴놀린 군으로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG 957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 화합물임);

l) 수용체 티로신 키나제의 상피 성장 인자 군 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 상피 성장 인자 수용체 군의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 군의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266 (예를 들어, 실시예 39의 화합물) 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예 를 들어, 화합물 ZM 105180)에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체; 예를 들어 트라스투주맵 (헤르셉틴(Herceptin; 상표명)), 세툭시맵 (에르비툭스(Erbitux; 상표명)), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체 (WO 03/013541에 개시되어 있음); 및

m) c-Met 수용체의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 c-Met의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적으로 하거나 또는 HGF에 결합하는 항체

를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

추가의 항혈관신생 화합물은 이들의 활성에 대해 여타 메카니즘을 갖는 화합물, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련이 없는 화합물, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드; THALOMID) 및 TNP-470을 포함한다.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산(okadaic acid) 또는 이들의 유도체이다.

세포 분화 과정을 유도하는 화합물은, 예를 들어 레티노산, α-토코페롤, γ-토코페롤 또는 δ-토코페롤 또는 α-토코트리에놀, γ-토코트리에놀 또는 δ-토코트리에놀이다.

본원에 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는, 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스; CELEBREX), 로페콕시브 (비옥스; VIOXX), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들어, "에트리돈산"은 예를 들어 상표명 디드로넬(DIDRONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "클로드론산"은 예를 들어 상표명 보네포스(BONEFOS)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "틸루드론산"은 예를 들어 상표명 스켈리드(SKELID)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "파미드론산"은 예를 들어 상표명 아레디아(AREDIA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "알렌드론산"은 예를 들어 상표명 포사맥스(FOSAMAX)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "이반드론산"은 예를 들어 상표명 본드라냇(BONDRANAT)으로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "리세드론산"은 예를 들어 상표명 악토넬(ACTONEL)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, "졸레드론산"은 예를 들어 상표명 조메타(ZOMETA)로 시판되는 것과 같은 형태로 투여될 수 있다.

용어 "mTOR 억제제"는 포유동물의 라파마이신 표적 (mTOR)을 억제하며 항증 식성 활성을 보유하는 화합물을 나타내며, 예컨대 시롤리무스 (라파문 (Rapamune; 등록상표)), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican; 상표명)), CCI-779 및 ABT578이 있다.

본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 상기 용어는 PI-88을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 조절제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "Ras 종양원성 이소형 (예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras) 억제제"는 Ras의 종양원성 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타내며, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라; Zarnestra)이 있다.

본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.

본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은, 예를 들어 벤가미드 또는 이들의 유도체이다.

본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 나타낸다. 프로테아좀의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물로는, 예를 들어 보르테조미드(Bortezomid) (벨케이드(Velcade; 상표명)) 및 MLN 341이 있다.

본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티도유사 및 비-펩티도유사 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티도유사 억제제 바티마스타트 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B 또는 AAJ996을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "악성 혈액 종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비술판; 및 ALK 억제제, 예를 들어 미분화(anaplastic) 림프종 키나제를 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.

FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 군을 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.

본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나, 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 여타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.

본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는 트라스투주맵 (헤르셉틴; 상표명), 트라스투주맵-DM1(Trastuzumab-DM1), 에르비툭스, 베바시주맵 (아바스틴 (Avastin; 상표명)), 리툭시맵 (리툭산(Rituxan; 등록상표)), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 항체는, 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 가지 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 항체 단편을 의미한다.

급성 골수 백혈병(AML)의 치료에 화학식 I의 화합물을 표준 백혈병 요법, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 함께 사용할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 여타 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄 및 PKC412와 함께 투여될 수 있다.

용어 "항백혈병 화합물"은, 예를 들어 피리미딘 유사체 Ara-C (데옥시시티딘 의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체임)를 포함한다. 또한, 히폭산틴의 퓨린 유사체, 6-머캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 활성을 표적으로 하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적인 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴(트리chostatin) A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 락테이트 염이 있다.

본원에 사용된 "소마토스타틴 수용체 길항제"는 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하거나, 처치하거나 또는 억제하는 화합물, 예컨대 옥트레오티드 및 SOM230 (파시레오티드(pasireotide))을 나타낸다.

종양 세포 파괴 접근법은 전리 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 이상 및 이하에서 언급된 용어 "전리 방사선"은 전자기선 (예컨대, X-선 및 감마-선) 또는 입자 (예컨대, 알파 및 베타 입자)로 나타나는 전리 방사선을 의미한다. 전리 방사선은 방사선 요법 등에서 제공되며, 당업계에 공지되어 있다 (문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4^th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)] 참조).

본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제 군, 예컨대 FTY720을 나타낸다.

용어 "리보뉴클레오티드 환원효소 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체를 나타내며, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토퓨린 (특히, ALL에 대해 ara-C와 함께 사용됨) 및/또는 펜토스타틴을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다. 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에 언급되어 있음)이다.

본원에 사용된 용어 "S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하나 이들로 한정되지는 않는다.

또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것; 문헌 [Prewett et al., Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)]; [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)]; [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)] 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)], WO 00/37502 및 WO 94/10202에 기재된 것; 안지오스타틴(ANGIOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재되어 있음); 엔토스타틴(ENDOSTATIN) (문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재되어 있음); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맵; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머, 예를 들어 마쿠곤(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주맵 (아바스틴; 상표명)이 포함된다.

본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 감광성 화합물로 공지된 특정 화합물을 사용하는 요법을 나타낸다. 광역학 요법의 예로는, 예를 들어 비쥬다인(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물로의 치료가 있다.

본원에 사용된 혈관신생억제(angiostatic) 스테로이드는 혈관신생을 차단하거나 억제하는 화합물을 나타내며, 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티졸, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손 등이 있다.

코르티코스테로이드를 함유하는 이식물은, 예를 들어 플루오시놀론, 덱사메타손과 같은 화합물을 나타낸다.

"여타 화학요법 화합물"로는 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 조절제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 부수적 화합물 또는 상이하거나 알려지지 않은 작용 메카니즘을 갖는 화합물이 있으나 이들로 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 상기 언급된 질환의 치료에서, 예를 들어 약물의 치료 활성 증강제 또는 약물의 필요 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서, 여타 약물 물질, 예컨대 항염증성 약물, 기관지확장 약물 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 사용되는 동시-치료 화합물로 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 제약 조성물로 여타 약물 물질과 함께 혼합될 수 있거나, 또는 여타 약물 물질 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 별개로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 항염증성 약물, 기관지확장 약물, 항히스타민 약물 또는 진해성 약물 물질의 조합물을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일한 제약 조성물에 포함되거나 또는 상이한 제약 조성물에 포함될 수 있다.

적합한 항염증성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재되어 있는 스테로이드, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재되어 있는 것과 같은 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제; LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo; 등록상표, 글락소스미스클라인), 로플루밀라스트 (바이크 굴덴; Byk Gulden), V-11294A (나프; Napp), BAY19-8004 (바이엘; Bayer), SCH-351591 (쉐링-플로; Schering-Plough), 아로필린 (알미랄 프로데스파마; Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (파크-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카; Asta Medica), CDC-801 (셀진; Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스; Vernalis), T-440 (다나베; Tanabe), KW-4490 (교와 핫꼬 고교; Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 개시된 것; A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114 (상기 문헌은 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 상기 문헌의 실시예의 화합물, 특히 화학식

의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물이 있다.

적합한 기관지확장 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시; Chiesi), 및 글리코피롤레이트 뿐만 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 개시된 화합물이 있다.

적합한 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노 펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것이 있다.

본 발명의 화합물과 항염증성 약물의 여타 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-2-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히, 특허청구범위 제8항), WO 00/66559 (특히, 특허청구범위 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.

코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개론서 ["The Merck Index"] 최신판 또는 데이타베이스, 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications)에서 찾아볼 수 있다.

화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 상기-언급된 화합물은 당업계의 문헌, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조하고 투여할 수 있다.

"조합물"은 하나의 투여량 단위 형태의 고정된 조합물을 의미하거나, 또는 화학식 I의 화합물과 조합 파트너가 독립적으로 동시에 또는 특히 상기 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타내도록 시간 간격을 두고 별개로 투여될 수 있는 조합 투여에 사용되는 부분품들의 키트를 의미한다.

본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이들의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제를 제공한다.

화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 여타 치료 화합물과 함께 투여될 수 있는데, 가능한 조합 요법은 고정된 조합물 형태 또는 본 발명의 화합물과 1종 이상의 여타 치료 (예방 포함) 화합물을 교대로 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태, 또는 고정된 조합물과 1종 이상의 여타 치료 화합물의 조합 투여를 이용하고 있다. 또한 그 이외에도, 화학식 I의 화합물은, 특히 종양 용법에서 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술 개입, 또는 이들의 조합과 병행하여 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기된 바와 같이 여타 치료 전략의 측면에서 보조 요법으로 동등하게 가능할 수 있다. 여타 가능한 치료는, 예를 들어 위험 환자에서, 종양을 퇴화시킨 후에, 또는 심지어 화학적 예방 요법 시행 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.

활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 인종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 숙련된 내과의, 임상의 또는 수의사는 증상을 예방하거나, 이에 대항하거나 또는 이의 진행을 중단시키는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하여 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위의 약물 농도를 달성하는데 최적의 정확도는 표적 부위에 대한 약물의 유효성의 역학에 기초한 처방계획(regimen)을 필요로 한다. 이는 약물의 분배, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다.

온혈 동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 1일 1인 기준으로 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g이며, 바람직하게는, 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 단일 투여량으로 1 내지 3회 나누어 투여한다. 일반적으로, 어린이에게는 성인 투여량의 절반을 투여한다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있으며, 특히 예를 들어 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 예를 들어 경구 경로를 통해 장내 투여되거나, 예를 들어 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태 또는 비강용 또는 좌약 형태로 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는, 예를 들어 피부에 적용된다. 여타 국소 투여 형태는 안구에 적용되는 것이다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급된 장애 중 어느 하나의 치료에 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체를 국소, 장내 (예를 들어, 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하며 무기물 또는 유기물, 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 경구 투여에는, 특히 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤, 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 경우에 따라서는 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 이들의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트, 및/또는 비등성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 또한, 약리학상 활성인 본 발명의 화합물을 비경구 투여가능한 조성물 또는 주입 용액의 형태로 사용할 수 있다. 제약 조성물은 멸균되고/되거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경우에 따라 여타 약리학상 활성 물질을 포함할 수 있으며, 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제 제조, 용해 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조되며, 활성 성분(들)을 대략 1 중량％ 내지 99 중량％, 특히 대략 1 중량％ 내지 대략 60 중량％ 포함한다.

또한, 본 발명은 인간 또는 동물의 신체를 치료하기 위한, 특히 본원에 언급된 질환을 치료하기 위한, 가장 특히 상기 치료를 필요로 하는 환자에서의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 또는 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 기도 질환, 또는 이식과 연계되어 통상적으로 발생하는 장애 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (라디칼 및 기호는 상기 정의된 의미를 가짐)을 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제, 특히 PI3 키나제, 및/또는 mTOR, 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 대해 반응하는 증식성 질환에 대해 유효한 양으로 상기 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 지질 키나제 및/또는 PI3-키나제-관련 단백질 키나제, 특히 PI3 키나제, 및/또는 mTOR, 및/또는 DNA 단백질 키나제 활성의 억제에 대해 반응하는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 항종양 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 제약 담체와 함께 포함하는, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 고형 또는 액상 종양을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

제조 과정:

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥시드, 그의 용매화물 및/또는 그의 염을 제조하기 위한 과정에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 (특히, 신규 화합물)은 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게, 특히

a) 하기 화학식 II의 화합물을 교차 커플링 조건 하에 하기 화학식 III의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키거나, 또는

(식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

점선의 원은 5원 고리 내의 2개의 공액 2중 결합을 나타내되, 단, 첫번째 상기 결합은 X = C 또는 Y = C로부터 출발하거나; 또는 잔기 X, N 및 점선의 원은 본 명세서 내에 (특히, 바람직하게) 달리 정의된 바와 같고,

L¹ 및 L²는 각각 독립적으로 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)

(식 중, R¹ ^,2는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이고 (화학식 I의 화합물의 R¹ 및 R²에 대해 정의된 바와 같음), D는 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH₂), 예를 들어 하기 화학식 A의 화합물 군, 또는 디-C₁-C₇-알킬 에스테르이거나, 또는 alk가 알킬, 바람직하게는 C₁-C₇-알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 -Sn(alk)₃임)

b) 하기 화학식 IV의 화합물을 교차 커플링 조건 하에 하기 화학식 V의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키거나, 또는

(식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

점선의 원은 5원 고리 내의 2개의 공액 2중 결합을 나타내되, 단, 첫번째 상기 결합은 X = C 또는 Y = C로부터 출발하고,

R¹은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는 잔기 R¹, X, N 및 점선의 원은 본 명세서 내에 (특히, 바람직하게) 달리 정의된 바와 같고,

L²는 할로, 특히 클로로, 요오도 또는 바람직하게는 브로모, 또는 트리플루 오로메탄술포닐옥시임)

(식 중, R²는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이고 (화학식 I의 화합물의 R²에 대해 정의된 바와 같음), D는 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH₂), 예를 들어 하기 화학식 A의 화합물 군, 또는 디-C₁-C₇-알킬 에스테르이거나, 또는 alk가 알킬, 바람직하게는 C₁-C₇-알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 -Sn(alk)₃임)

<화학식 A>

c) 하기 화학식 VI의 화합물을 교차 커플링 조건 하에 하기 화학식 VII의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키거나, 또는

(식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

R²는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이거나; 또는 잔기 R², X, N 및 점선의 원은 본 명세서 내에 (특히, 바람직하게) 달리 정의된 바와 같고,

L¹은 할로, 특히 클로로, 요오도 또는 바람직하게는 브로모, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)

(식 중, R¹은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이거나, 또는 화학식 I의 화합물의 R¹에 대해 달리 정의된 바와 같고, D는 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH₂), 예를 들어 하기 화학식 A의 화합물 군, 또는 디-C₁-C₇-알킬 에스테르이거나, 또는 alk가 알킬, 바람직하게는 C₁-C₇-알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 -Sn(alk)₃임)

<화학식 A>

d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 교차 커플링 조건 하에 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키고,

(식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

D는 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH₂), 예를 들어 하기 화학식 A의 화합물 군, 또는 디-C₁-C₇-알킬 에스테르이거나, 또는 alk가 알킬, 바람직하게는 C₁-C₇-알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 -Sn(alk)₃임)

<화학식 A>

(식 중, L¹은 할로, 특히 클로로, 요오도 또는 바람직하게는 브로모, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이고, R¹은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이거나, 또는 화학식 I의 화합물의 R¹에 대해 달리 정의된 바와 같음)

원하는 경우, 상기 주어진 반응 a) 내지 d) 중 어느 하나에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 또다른 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 하나 이상의 화학식 I의 또다른 수득가능한 이성질체로부터 분리시키는 것을 포함하는

신규 반응에 의해 본 발명에 따라 (원칙적으로, 여타 반응물, 중간체 및/또는 최종 생성물로) 제조할 수 있다.

출발 물질 및 중간체 등의 과정, 선택적 반응 및 전환, 합성의 바람직한 변 형들의 보다 상세한 다음 설명에서, R¹, R², X, Y 및 점선의 원은 화학식 I의 화합물 또는 구체적으로 언급된 화합물에 대해 주어진 의미를 가지면서, D는 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R¹ ^,2는 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L¹ 및 L²는 화학식 II의 화합물에 정의된 바와 같고, X는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Het는 화학식 X의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hyl은 화학식 XI의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hea는 화학식 XII의 화합물에 대해 정의된 바와 같거나, 또는 바람직하게는 달리 언급한 바와 같다.

기호 alk는 달리 나타내지 않는다면, 화학식 III의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

유용하거나 요구되는 경우, 반응은 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 가열은, 사용된 온도에서 증발을 피하기 위해 밀봉된 반응 용기 중에서 요구되는 경우, 마이크로웨이브 또는 (예를 들어, 오일) 조 등을 사용하여 수행할 수 있다.

변형 과정 a), b), c) 및 d) 하에 주어진 반응은 각각, D가, 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH)₂인 경우, 바람직하게는 스즈키-반응 또는 그와 유사한 조건 하에, 바람직하게는 하나 이상의 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 알콜, 예컨대 에탄올, 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 비시클릭(acyclic) 에테르, 예컨대 디메틸에테르, 시클릭 탄화수소, 예컨대 톨 루엔, 할로알칸, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 둘 이상의 상기 용매 및 임의로 물의 혼합물 중에, 교차-커플링을 위한 촉매, 특히 0족(noble) 금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 복합체, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (예를 들어, 디클로로메탄 복합체), 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 알칼리 금속 C₁-C₇-알카노에이트, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 나트륨 히드록시드 또는 나트륨 카르보네이트의 존재하에, 70℃ 내지 150℃ 범위의 바람직한 온도에서 수행하거나; 또는 시클릭 에테르 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에, 물의 존재를 수반하거나 수반하지 않고, 교차 커플링을 위한 촉매, 특히 0족 금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 (0) 복합체, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0), 또는 팔라듐 디벤질리덴아세톤 (전구체), 유용한 경우 적절한 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (SPhos) 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐 (P1), 그리고 염기, 예를 들어 상기 언급된 것들 또는 칼륨 포스페이트의 존재하에, 80 내지 160℃ 범위의 바람직한 온도에서, 또다른 바람직한 방법에 따라 수행한다 (밀봉 용기 (예를 들어, 밀폐 반응기 또는 마이크로웨이브 용기) 중에서 반응을 수행하는 것이 요구되고/거나, 반응 혼합물의 비점을 초과하는 경우, 및/또는 특히 (바람직한 실시양태에서) 가열을 마이크로웨이브 여기에 의해 수행하는 경우). 요구되는 경우, 여타 또는 추가 촉매(들)을 첨가할 수 있고, 예를 들어 (PdCl₂(PPh₂)ㆍFeㆍCH₂Cl₂), 또는 촉매의 혼합물 을 사용할 수 있다.

변형 과정 a), b), c) 및 d) 하에 주어진 반응은 각각, D가, alk가 알킬, 바람직하게는 C₁-C₇-알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 -Sn(alk)₃인 경우, 바람직하게는 스틸(Stille) 커플링 조건 또는 그와 유사한 조건 하에, 바람직하게는 적절한 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 및/또는 둘 이상의 상기 용매의 혼합물 중에, 팔라듐 촉매, 특히 팔라듐 (0) 복합체, 예를 들어 테트라키스트리페닐팔라듐의 존재하에, 예를 들어 80 내지 160℃ 범위의 온도에서 수행한다 (밀봉 용기 (예를 들어, 밀폐 반응기 또는 마이크로웨이브 용기) 중에서 반응을 수행하는 것이 요구되고/거나, 반응 혼합물의 비점을 초과하는 경우, 및/또는 특히 (바람직한 실시양태에서) 가열을 마이크로웨이브 여기에 의해 수행하는 경우).

온도가 상기 또는 하기에 주어지는 경우, "약"은 주어진 수치 값으로부터의 약간의 편차, 예를 들어 ±10％의 변화는 허용가능한 것으로서 첨가된다.

보호기

하나 이상의 여타 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토가 출발 물질, 예를 들어 화학식 II 내지 IX의 하나 이상의 출발 물질, 또는 하기 언급된 여타 출발 물질, 중간체 및 반응물에 존재하거나 또는 여기에서 보호될 필요가 있다면 이들은 반응에 참여하거나 반응을 방해해서는 안되기 때문에, 일반적으로 펩티드 화합물의 합성에 사용되며 또한 세팔로포린 및 페니실린 뿐만 아니 라 핵산 유도체 및 당의 합성에도 사용되는 이러한 기들이 존재한다. 보호기는 일단 이들이 제거되면 최종 화합물에는 더이상 존재하지 않는 그러한 기이며 (치환기로서 유지되는 기는 본원에서 사용되는 관점에서 보호기가 아님), 이는 특정 중간체 단계에서 첨가되고 최종 화합물을 수득하기 위해 제거되는 기이다. 예를 들어, tert-부톡시가 화학식 I의 화합물에 남아있는 경우에는 치환기이지만, 만약 이것이 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해 제거되는 경우 이는 보호기이다.

보호기는 이미 전구체에 있을 수 있으며, 관능기가 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 이와 유사한 반응과 같은 원치않는 2차 반응에 관여하는 것으로부터 보호해야 한다. 보호기의 특징은 이들이 통상적으로는 아세트산첨가분해, 양성자첨가분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하의 효소 활성에 의해서도 용이하게 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응을 발생시키지 않고) 제거되며, 최종-생성물에는 존재하지 않는다는 것이다. 전문가라면 상기 및 하기에서 언급된 반응에 어떠한 보호기가 적합한지 알고 있거나, 또는 용이하게 결정할 수 있다.

상기 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 제거 반응은 예를 들어 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H. -D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteints), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]와 같은 표준 참조 문헌에 기재되어 있다.

아미노 (또는 이미노) 보호기에 대한 예로는, 아미노 또는 이미노 기를 보호하기 위해 사용하여 도입될 수 있고, 예를 들어 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 적절한 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 디옥산 중에, 예를 들어 산, 예컨대 트리플루오로아세트산 또는 염산을 사용하여, 예를 들어 가수분해에 의해 제거될 수 있는 tert-부톡시카르보닐이 있다.

선택적 반응 및 전환

화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기에 기재된 바와 같이 표준 반응 절차에 따라 화학식 I의 또다른 화합물로 전환될 수 있다:

예를 들어, R¹ 및/또는 R²가, 예를 들어 p-위치에서 할로, 특히 클로로 또는 브로모 또는 플루오로로 치환된 헤테로아릴 (불포화된 헤테로시클릴을 의미함), 예컨대 피리딜 (= 피리디닐)인 화학식 I의 화합물에서, 할로는, 예를 들어 일반적인 친핵체의 울만-유형(Ullmann-type) 아릴화에 대해 문헌 [Chem. Eur. J. (2004), 10, 5607]에 나타난 바와 같이 울만-유형 반응 조건 하에 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜, 고리 질소 원자를 통해 결합된 치환되지 않거나 치환된 고리 질소를 포함하는 불포화된 헤테로시클릴로 대체될 수 있고,

H-Het

(식 중, Het는 고리 질소 원자를 통해 수소에 결합된 치환되지 않거나 치환된 불포화된 헤테로시클릴 잔기, 예컨대 1,2,4-트리아졸, 피라졸, 벤즈이미다졸, 3-트리플루오로메틸-피라졸임)

바람직하게는, 상응하는 화학식 I의 화합물 및 하기 화학식 XI의 화합물을 Cu₂O, 리간드, 예컨대 살리실알데히드 히드라존, 염기, 예컨대 세슘 카르보네이트, 및 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에, 100 내지 180℃ 범위의 바람직한 온도, 예를 들어 160 내지 150℃에서, 예를 들어 마이크로웨이브 오븐 중에서 반응시켜 치환할 수 있다. 이로서, R¹ 및/또는 R²가, 고리 질소 원자를 통해 결합된 치환되지 않거나 치환된 고리 질소를 포함하는 불포화된 헤테로시클릴로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐인 화학식 I의 화합물을 생성한다.

별법으로, 예를 들어, R¹ 및/또는 R²가, 할로, 특히 클로로 또는 브로모 또는 가장 바람직하게는 플루오로로, 예를 들어 p-위치에서 치환된 헤테로아릴, 예컨대 피리딜인 화학식 I의 화합물에서, 할로는, 적절한 용매, 예컨대 1-메틸피롤리딘-2-온 중에서 염기, 특히 세슘 카르보네이트의 존재하의 반응 조건, 예컨대 실시예 28에 기재된 반응 조건, 또는 염기 및 추가 용매의 존재 또는 부재하의 실시예 31에 기재된 반응 조건하에 (두 경우 모두, 예를 들어 100 내지 170℃ 범위의 온도에서), 예를 들어 페닐-저급 알킬을 사용하여 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜, 질소 원자를 포함하는 치환되지 않거나 치환된 포화된 헤테로시클릴 또는 치환된 아미노로 대체될 수 있거나,

H-Hyl

(식 중, Hyl은, 고리 질소 원자를 통해 수소에 결합된 치환되지 않거나 치환된 포화된 헤테로시클릴 잔기, 예컨대 발레로락탐, 모르폴린, 2-피롤리디논 또는 N-메틸피페라진, 또는 치환된 아미노, 예컨대 페닐-C₁-C₇-알킬아미노임)

또는, 예를 들어 화학식 XI의 헤테로시클릭 화합물 및 화학식 I의 상응하는 화합물을, CuI, 염기, 예컨대 칼륨 카르보네이트, 및 적절한 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 중 프롤린의 존재하에, 바람직하게는 80 내지 130℃ 범위의 온도에서 반응시켜 치환할 수 있다. 또한, 부흐발트-하르트비크(Buchwald-Hartwig) 반응 조건도 유용할 수 있다.

또다른 별법으로, R¹ 및/또는 R²가, 할로, 특히 클로로 또는 브로모로, 예를 들어 p-위치에서 치환된 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 또는 페닐인 화학식 I의 화합물에서, 할로는, 변형 반응 a), b), c) 및 d)에 대해 상기 언급된 것들과 유사한 조건 하에 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시켜, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 치환되지 않거나 치환된 포화된 헤테로시클릴로 대체될 수 있다.

D^*-Hea

(식 중, Hea는 불포화된 헤테로시클릴 (헤테로아릴)이고, D^*는 화학식 III의 화합물에 대해 상기 주어진 D의 정의를 가짐).

전환에 대한 상기 및 하기 단락에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 Het, Hyl 및 Hea는 치환되지 않거나, 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 (바람직하게는 할로 이외의 치환기에 의한)에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.

R¹ 및/또는 R²가 플루오로로 치환된 3-피리디닐인 화학식 I의 화합물에서, 플루오로는, 강염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드, 및 적절한 용매, 예를 들어 1-메틸피롤리딘-2-온의 존재하에, 예를 들어 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 상응하는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴-히드록시드 (히드록시 헤테로사이클), 예컨대 4-히드록시-1-이소프로필피페리딘과 반응시켜 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴옥시로 전환하여, 화학식 I의 상응하는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴옥시-치환된 화합물을 생성할 수 있다.

R¹ 및/또는 R²가 할로-치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 6-플루오로-피리딘-3-일인 화학식 I의 화합물에서, 이는, 물의 존재하에, 예를 들어 50 내지 170℃ 범 위의 온도에서, 예를 들어 염기, 예컨대 칼륨 아세테이트와 반응시켜, 상응하는 히드록시-치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 6-히드록시피리딘-3-일로 전환할 수 있다.

아미노 또는 이미노 기가 C₁-C₇-알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 기는 "보호기"에서 상기 기재된 바와 유사한 조건 하에 제거할 수 있다.

R¹이 히드록시 기를 함유하는 헤테로시클릴 (특히 불포화된 헤테로시클릴 = 헤테로아릴, 예를 들어 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜)인 화학식 I의 화합물에서, 히드록시 기는, 통상적인 조건 하에, 예를 들어 용매의 부재 또는 존재하에, 승온, 예컨대 환류 온도에서, 예를 들어 무기산 할라이드, 예컨대 인 옥시클로라이드와 반응시켜, 할로, 예를 들어 클로로로 전환할 수 있다.

R¹이 이미노 기 (즉, -NH-)를 포함하는 헤테로시클릴, 예를 들어 피라졸-3-일 또는 피라진-2-일인 화학식 I의 화합물에서, 이미노 기의 수소를, 통상적인 반응 조건 하에, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재하에, 또는 그의 부재하에, 3급 질소 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에, 예를 들어 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 상응하는 산 할로게나이드, 예를 들어 산 클로라이드와 반응시키거나, 또는 동일계 활성화제 (커플링제), 예컨대 HATU 또는 HBTU 등 (예를 들어, 추가 커플링제 및 조건에 대해 하기 참조)의 도움으로 반응시켜, C₁-C₇-알카노일이미노, 치환되지 않거나 치환된 벤조일이미노, C₁-C₇-알칸술포닐이미 노, 또는 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐리노로 아실화할 수 있다.

R²가 C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시 치환기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서, 이는, 예를 들어 C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노에서 아미노로의 탈보호에 대해 상기 기재된 바와 같이, 유리 아미노-C₁-C₇-알콕시 치환기로 전환할 수 있다.

R²가 아미노-C₁-C₇-알콕시 치환기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서, 이 치환기는, 예를 들어 동일계에서 카르복실 기의 반응성 유도체를 형성하는 커플링제에 의해, 동일계에서 또한 형성될 수 있는 상응하는 산 또는 반응성 산 유도체 (예컨대 산 할로게나이드, 예를 들어 산 클로라이드), 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 (HATU) 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt 단독, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과 반응시켜, C₆-C₁₄-아릴카르보닐아미노-C₂- C₇-알콕시 (여기서, C₆-C₁₄-아릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환됨), 또는 헤테로시클릴카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 고리 원자를 가짐)로 전환할 수 있다. 여타 가능한 일부 커플링제의 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463]을 참조한다. 적절한 용매, 예를 들어 디메틸 포름아미드 또는 디옥산, 및/또는 N-메틸모르폴린을 이롭게 포함할 수 있는 반응 혼합물은, 바람직하게는 대략 -20 내지 80℃, 특히 0℃ 내지 60℃의 온도, 예를 들어 실온에서 또는 약 50℃에서 유지하고, 예를 들어 교반한다.

R²가 아미노-C₁-C₇-알콕시 치환기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서, 이 치환기는, 통상적인 조건 하에 상응하는 이소시아네이트와 반응시켜, C₆-C₁₄-아릴아미노카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (C₆-C₁₄-아릴-NH-C(=O)-NH-C₂-C₇-알콕시) (여기서, C₆-C₁₄-아릴은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이며, 각 경우에 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 할로-C₁-C₇-알킬, 특히 트리플루오로메틸, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 특히 메톡시, 및 할로, 특히 플루오로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의, 특히 3개 이하의 치환 기로 치환됨) 또는 헤테로시클릴아미노카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, O, S 및 N, 특히 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 고리 원자를 가짐)로 전환할 수 있다.

R¹이 시아노로 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 피리딜인 화학식 I의 화합물은, 바람직하게는 암모늄 염, 예컨대 암모늄 클로라이드의 존재하에, 예를 들어 120 내지 160℃의 온도에서, 아지드 염, 예컨대 나트륨 아지드와 반응시켜, 시아노 대신에 1H-테트라졸-5-일 잔기가 존재하는 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환할 수 있다.

R¹이 니트로로 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 메탄올 중에, 바람직하게는 0 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 실온에서, 바람직하게는 담체, 예컨대 목탄에 결합될 수 있는 수소화 촉매, 예를 들어 0족 금속 촉매, 예컨대 팔라듐의 존재하에, 수소화에 의해 환원시켜, 니트로 대신에 아미노 기가 존재하는 화학식 I의 상응하는 화합물로 환원할 수 있다. 부산물로서, 알콜로부터 생성된 알킬화 생성물, 예를 들어 메탄올의 경우에 화학식 I의 상응하는 메틸아미노 화합물을 얻을 수 있고, 이는 표준 절차, 예컨대 크로마토그래피에 따라 단리할 수 있다.

R¹ 또는 R²가 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 또 는 헤테로아릴, 예컨대 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물에서, 클로로, 브로모 또는 요오도는, 예를 들어 n-부틸리튬과 먼저 반응시킨 후에 (Li에 의한 클로로, 브로모 또는 요오도의 대체) 상응하는 트리알콕시보란, 예컨대 트리이소프로필보란과 후속 반응시키거나; 또는 전이 금속 촉매 (예를 들어, 알콕시디보란과의 PdCl(dppf)) 등의 존재하에 클로로, 브로모 또는 요오도 화합물의 반응에 의해, 화학식 III의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같은 D 기로 전환할 수 있다. 또한, 별법으로, 할로 대신의 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포닐옥시) 치환기는 이에 따라 상응하는 출발 물질 중에서 치환할 수 있다. (에스테르화되지 않은) 유리 보론산은, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산의 존재하에 후처리하여 얻을 수 있다.

상기 기재된 D 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 이어서, 반응 a)에 대해 상기 기재된 바와 같은 조건 하에 (예를 들어 교차 커플링, 예컨대 스즈키 커플링), 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 불포화된 헤테로시클릴 화합물과 반응시켜, 원래의 클로로, 브로모 또는 요오도 대신에 아릴 또는 불포화된 헤테로시클릴 치환기가 존재하는 화학식 I의 상응하는 화합물 (이들 각각은 상기 기재된 바와 같이 또한 치환될 수 있음)을 생성할 수 있다.

별법으로, R¹ 또는 R²가 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 아릴, 예컨대 페닐, 또는 헤테로아릴, 예컨대 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물에서, 클로로, 브로모 또는 요오도는, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에, 염기, 예컨대 칼륨 포스페이트, 및 촉매, 예를 들어 팔라듐 디벤질리덴아세톤 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐의 존재하에, 바람직하게는 승온, 예를 들어 100 내지 160℃ 범위의 온도에서, 반응 a)에 대해 상기 언급된 바와 유사한 반응 조건 하에, 상응하는 치환되지 않거나 치환된 (아릴 또는 불포화된 헤테로시클릴)-보론산 또는 보론산 에스테르와 반응시켜, 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 불포화된 헤테로시클릴 기로 전환할 수 있다.

예를 들어, n-부틸리튬과 먼저 반응시킨 후에 (Li에 의한 클로로, 브로모 또는 요오도의 대체) 상응하는 트리알콕시보란, 예컨대 트리이소프로필보란과 후속 반응시키거나; 또는 전이 금속 촉매 (예를 들어, 알콕시디보란과의 PdCl(dppf)) 등의 존재하에 클로로, 브로모 또는 요오도 화합물의 반응에 의해, 화학식 III의 화합물에 대해 상기 기재된 바와 같은 D 기로 전환할 수 있다. 또한, 별법으로, 할로 대신의 트리플레이트 (트리플루오로메탄술포닐옥시) 치환기는 이에 따라 상응하는 출발 물질 중에서 치환할 수 있다. (에스테르화되지 않은) 유리 보론산은, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산의 존재하에 후처리하여 얻을 수 있다.

이미다조[1,2-b]피리다진 코어 또는 질소-함유 헤테로시클릴 치환기의 질소 고리 원자는 적합한 산화제, 예를 들어 과산화물, 예컨대 m-클로로-과산화벤조산 또는 과산화수소의 존재하에 N-옥시드를 형성할 수 있다.

또한, "경우에 따라" 수행되는 선택적 과정 단계에서, 반응에 참여해서는 안 되는 출발 화합물의 관능기는, 보호되지 않은 형태로 존재하거나, 또는 예를 들어 "보호기"에서 상기 언급된 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 이어서, 보호기는 상기 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.

염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산으로 처리하거나 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 얻을 수 있고, 상응하는 염기 또는 적합한 양이온 교환 시약으로 처리하여 염기와의 염을 얻을 수 있다.

염은 일반적으로, 예를 들어 적합한 염기성 화합물, 예를 들어 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 하이드로겐카르보네이트, 또는 알칼리 금속 히드록시드, 통상적으로 칼륨 카르보네이트 또는 나트륨 히드록시드로 처리하여, 유리 화합물, 예를 들어 산 부가염으로 전환할 수 있고, 적합한 산 화합물, 예컨대 염산, 황산 등으로 처리하여 염기와의 염으로 전환할 수 있다.

구조 이성질체, 또는 생성물 및 부산물의 혼합물은 표준 절차에 따라, 예를 들어 분배, 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.

입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법을 이용하여 그 자체로 공지된 방식으로 이들의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배, 및 유사한 절차를 이용하여 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체로 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체-순수 키랄산과의 염 형성, 또는 키 랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하는 크로마토그래피 (예를 들어, HPLC)에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해 분리할 수 있다. 분리는 용액 및/또는 에멀션, 예를 들어 매크로- 또는 마이크로에멀션 중에서 수행할 수 있다.

또한, 본원에서 언급되는 전환과 유사한 반응은 적절한 중간체의 수준에서 일어날 수 있음 (따라서 상응하는 출발 물질의 제조에 있어서 유용함)이 강조되어야 한다.

출발 물질:

화학식 II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI 및 XII의 출발 물질 및 본원에 (예를 들어, 하기에) 언급된 여타 출발 물질, 중간체 또는 반응물은, 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조되고, 이러한 물질들은 당업계에 공지되어 있고/거나 상업적으로 이용가능하거나, 또는 실시예에 언급된 방법에 의하거나 그와 유사하게 제조될 수 있다. 신규 출발 물질, 및 그의 제조 방법은 본 발명의 실시양태와 같다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 선택되는 반응은 바람직한 화합물이 수득되도록 선택한다.

화학식 II의 출발 물질은 당엄계에 공지되어 있거나, 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.

예를 들어, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물을, 적절한 용매, 예컨대 유기 아미드, 예를 들어 디메틸 포름아미드 중에, 바람직하게는 -20 내지 50℃ 범위의 온도에서, 화학식 II의 화합물에 정의된 바와 같은 L¹을 도입할 수 있는 작용제, 예를 들어 N-할로 숙신이미드와 반응시켜 얻을 수 있다.

(식 중, L²는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)

화학식 XIII의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 XIV의 피리다진 화합물을, 예를 들어 극성 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올, 및 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 나트륨 카르보네이트의 존재하에, 바람직하게는 승온, 예를 들어 50℃ 내지 용매 혼합물의 환류 온도에서, 하기 화학식 XV의 L²-치환된 아세톤과 반응시켜 제조할 수 있다.

(상기 식에서, L²는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 바람직하 게는 할로, 특히 클로로임)

화학식 IV의 화합물 및 화학식 VI의 화합물은, 예를 들어 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 사이에서 a) 하에 상기 기재된 반응의 부산물로서 얻을 수 있고, 이후에, 예를 들어 실리카 겔 크로마토그래피에 이은 실리카 겔 또는 역상 실리카 기반 크로마토그래피 겔을 사용한 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 단리할 수 있다.

별법으로, L²가 할로이고 X가 탄소이고 Y가 질소인 화학식 IV의 화합물은, 적절한 용매의 부재 또는 존재하에, 바람직하게는 승온, 예를 들어 80 내지 130℃ 범위의 온도에서, 하기 화학식 XVI의 화합물을 할로겐화제, 특히 무기산 할로게나이드, 예컨대 인 옥시클로라이드 (POCl₃)로 할로겐화시켜 얻을 수 있다.

화학식 XVI의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 XVII의 피라졸아민 화합물을, 적절한 용매, 예컨대 디옥산 중에, 바람직하게는 승온, 예를 들어 20 내지 120℃ 범위의 온도에서 프로피올산 메틸 에스테르와 반응시켜 얻을 수 있다.

화학식 XVII의 피라졸아민은, 예를 들어 하기 화학식 XVIII의 시아노알데히드 화합물을, 산, 특히 아세트산, 및 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔의 존재하에, 바람직하게는 -20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서 히드라진 염, 예를 들어 히드라진 히드록시드 (H₂N-NH₃ ⁺ OH^-)와 반응시켜 얻을 수 있다.

화학식 XVIII의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 XIX의 시아노 화합물 (WO 2005/070431 실시예 93 참조)을, 적절한 용매, 예를 들어 톨루엔 (예를 들어, WO 2005/070431에 기재된 바와 같음) 중에 알칼리 금속 메틸레이트, 예를 들어 나트륨 메틸레이트와 반응시켜 얻을 수 있다.

또다른 별법으로, L¹이 예를 들어 브로모인 화학식 VI의 화합물은, L¹이 예 를 들어 브로모이고 L²가 클로로인 화학식 II의 화합물을, 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산 중에, 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 나트륨 카르보네이트의 존재하에, 바람직하게는 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도에서, 상기 주어진 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.

별법으로, X가 탄소이고 Y가 질소인 화학식 VI의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 XX의 옥소프로피온알데히드 화합물을, 적절한 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올 중에, 산, 예컨대 수소 클로라이드의 존재하에, 바람직하게는 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 하기 화학식 XXI의 할로피라졸아민과 반응시켜 얻을 수 있다.

(예를 들어, 문헌 [Wright, S.W., et al., J. Med. Chem. 35, 4061-4068, 1992]에 기재된 방법에 따라 얻을 수 있음)

(식 중, Hal은 할로, 바람직하게는 브로모임)

화학식 VIII의 화합물은, 예를 들어 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여, 예를 들어 R¹이, 클로로, 브로모 또는 요오도로 치환된 불포화된 헤테로시클릴 (= 헤테로아릴), 예컨대 피라졸릴, 피라지닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물로부터, 클로로, 브로모 또는 요오도가 유리 형태 또는 바람직하게는 에스테르화된 형태의 -B(OH)₂ 기로 대체된 상응하는 화합물로의 전환에서 언급된 바와 유사한 반응 조건 하에, L² 기를 유리 형태 (산, 예컨대 염산의 존재하에 에스테르화된 형태로부터 얻을 수 있음) 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH)₂ 기로 대체하여 얻을 수 있거나; 또는, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에, 바람직하게는 승온, 예를 들어 100℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 비스(트리알킬스탄난), 예컨대 비스(트리부틸스탄난) 또는 비스(트리메틸스탄난)과 반응시켜, alk가 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 -Sn(alk)₃ 기로 대체하여 얻을 수 있다. 예를 들어, D가 -B(O-C₁-C₇-알킬)₂ 기인 화학식 VIII의 화합물은 화학식 VI의 화합물을, 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 헥산 또는 이들의 혼합물 중에, 저온, 예를 들어 -100 내지 -50℃ 범위의 온도에서, 트리-(C₁-C₇-알킬)-보레이트 및 알킬리튬, 특히 부틸리튬과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 기재된 합성에 대한 여타 화학식의 출발 물질을 비롯한 모든 나머지 물질들, 예컨대 화학식 III, V, VII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XIX, XX 및 XXI의 화합물은 공지되어 있고/거나, 공지된 방법에 따라 제조 가능하고/거나, 이들은 상업적으로 수득가능하며; 특히, 이들은 실시예에 기재된 바와 같은 또는 그와 유사한 과정으로 제조할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않고 예시한다.

온도는 섭씨 온도 (℃)로 측정한다. 달리 언급하지 않는다면, 반응은 실온에서 일어난다.

TLC에서의 R_f 값은 각 물질에 의해 이동된 거리 대 용리액 전진선 (eluent front)에 의해 이동된 거리의 비를 나타낸다. TLC에 대한 R_f 값은 5×20 cm TLC 플레이트, 실리카 겔 F₂₅₄, 머크 (독일 다름스타트 (Darmstadt, Germany) 소재)에서 측정하였다.

달리 언급하지 않는다면, 출발 물질은 하기를 포함하는 공급업체 제이되, 이로 제한되지는 않는다.

ABCR: (ABCR GmbH & Co. KG; 독일 카를스루에 (Karlsruhe, Germany))

Acros: 아크로스 오가닉스 (Acros Organics; 벨기에 겔 (Geel, Belgium));

Aldrich: 시그마-알드리치 코포레이션 (Sigma-Aldrich Corp.; 미국 미주리주 세인트 루이스 (St. Louis, MO, USA));

Alfa Aesar: 알파 아에사르 (ALFA AESAR; 미국 매사추세츠주 와드 힐 (Ward Hill, MA, USA));

아보카도 (Avocado; ALFA AESAR 소유);

Boron Molecular: 보론 몰레큘러 인크. (Boron Molecular, Inc.; 미국 노스 캐롤라이나주 리스치 트라이앵글 파크 (Research Triangle Park, NC, USA));

ChemBridge: 켐브리지 코포레이션 (ChemBridge Corporation; 미국 캘리포니 아주 샌 디에고 (San Diego, CA, USA));

Combi Blocks: 콤비-블록스 인크. (Combi-Blocks, Inc.; 미국 캘리포니아주 샌 디에고);

Fluka: 플루카 (Fluka; 스위스 부크스 (Buchs, Switzerland)) (Sigma-Aldrich 소유);

Fluorochem: 플루오로켐 리미티드 (Fluorochem Ltd.; 영국 더비셔 올드 글로소프 (Old Glossop, Derbyshire, United Kingdom));

Frontier Scientific: 프론티어 사이언티픽 인크. (Frontier Scientific, Inc.; 미국 유타주 로간 (Logan, UT, USA));

란체스터 (Lancaster; ALFA AESAR 소유);

Maybridge: 메이브리지 (Maybridge; 영국 트레빌렛 앤드 틴타겔 (Trevillett and Tintagel, United Kingdom)) (써모 피셔 사이언티픽 인크. (Thermo Fischer Scientific, Inc.; 미국 매사추세츠주 월텀 (Waltham, MA, USA)) 소유);

Merck: 머크 카가아 (Merck KGaA; 독일 다름스타트 (Darmstadt, Germany));

Ryscor: 리스코르 사이언스 인크. (Ryscor Science, Inc.; 미국 노스 캐롤라이나주 웨이크 포레스트 (Wake Forest, NC, USA));

Sigma-Aldrich: 시그마-알드리치 코포레이션 (미국 미주리주 세인트 루이스);

"엠리스 옵티마이저 (Emrys Optimizer)"는 퍼스널 케미스트리 (Personal Chemistry; 바이오타지 (Biotage) AB; 스웨덴 웁살라 (Uppsala, Sweden))의 마이크 로웨이브 오븐이다.

콤비플래시 (CombiFlash)® 컴페니언 (Companion)® 시스템은 텔레다인 이소코 인크. (Teledyne Isco, Inc.; 미국 네브레스카주 링컨 (Lincoln, NE, USA))의 플래시 크로마토그래피 시스템이고, 레디셉 (RediSep)® 실리카 겔 컬럼은 켈레다인 이소코 제이다.

분석 HPLC 조건:

시스템 1

7분 동안 2-100％ CH₃CN (0.1％TFA) 및 H₂O (0.1％ TFA) + 2분 100％ CH₃CN (0.1％ TFA) 선형 구배; 215 nm에서 검출, 30℃에서 1 mL/분 유속. 컬럼: 뉴클레오실 (Nucleosil) 100-3 C18HD (125×4 mm)

시스템 2

4분 동안 2-100％ CH₃CN (0.1％ TFA) 및 H₂O (0.1％ TFA) + 2분 100％ CH₃CN (0.1％ TFA) 선형 구배; 3분 동안 -100％ CH₃CN (0.1％TFA)으로 복귀; 215 nm에서 검출, 실온에서 2 mL/분 유속. 컬럼: 뉴클레오실 OD-5-100 C18 (150×4.6 mm)

모든 컬럼은 역상 컬럼이다.

크로모리스 (Chromolith) 컬럼은 머크 카가아 (독일 다름스타트) 제이다.

뉴클레오실 컬럼은 마슈레 (Macherey) § 나겔 (Nagel; 독일 듀렌 (Dueren, Germany) 제이다.

약어:

Boc tert-부톡시카르보닐

염수 염화나트륨 포화 용액 (RT에서 포화됨)

DCM 디클로로메탄 (착물로서 팔라듐 촉매를 가짐)

DME 디메틸 에테르

DMF N,N'-디메틸 포름아미드

EtOH 에탄올

EtOAc 에틸 아세테이트

h 시간

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분광법 커플링

mL 밀리리터

min 분

MS(ESI+) 또는 MS-ES 전기분무 이온화 질량 분광법

NEt₃ 트리에틸아민

NMP 1-메틸-2-피롤리디논

Pd(dba)₂ 팔라듐 디벤질리덴아세톤

PdCl₂(PPh₃) 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드

R_f TLC에서의 전진선의 비

RT 실온

SPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시베페닐(dimethoxybephenyl)

TBME tert-부틸 메틸 에테르

TFA 트리플루오로 아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

TPTU O-(2-옥소-1(2H)피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트

tRet 또는 t_R 체류 시간

UV 자외선

일반 합성

실시예 1 : 3,6-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (II) (698 mg; 3 mMol)를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 3,4-디메톡시-보론산 (708 mg; 3.9 mMol), 탄산칼륨 (H₂O 중 1 M 용액; 7.5 mL) 및 PdCl₂(PPh₃) (40 mg)으로 처리하였다. 암황색 반응 혼합물을 120℃에서 60분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (2×)로 추출하였다. 감압 하에 용매를 제거하였으며, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 [0.040-0.063 mm] 머크 1.09.385.1000]; CH₂Cl₂/CH₃OH 99:1로 용리)에 의해 정제하여, 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다; MS(ESI⁺): m/z = 392.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.425분 (시스템 2).

상기 동일한 반응 혼합물로부터, 2개 추가 화합물을 얻고, CH₃CN (0.1％ TFA) / H₂O (0.1％ TFA)의 선형 구배로 용리시켜 추가 크로마토그래피 (MPLC 뵈치 (Buechi), 뵈치 라보르테크니크 아게 (Buechi Labortechnik AG; 스위스 플라빌 (Flavil, Switzerland)); 리크로프렙 (Lichroprep) 15-25 μM (실리카 패킹재, 머크)) 과정에서 단리시켰다. 합쳐진 분획물을 NaHCO₃으로 중화시키고, EtOAc로 추출하고, 용매로부터 제거하고, 디옥산에 용해시키고, 동결건조시켰다:

3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물: 백색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 336.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.480분 (시스템 2).

6-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 290.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.542분 (시스템 2).

출발 물질은 아래와 같이 제조한다:

단계 1.1: 6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (I)

3-아미노-6-클로로피리다진 (5 g; 38.6 mMol)을 EtOH (5 mL)에 현탁시키고, 실온에서 클로로아세트알데히드 (물 중 50％; 13.7 mL; 106 mMol) 및 중탄산나트륨 (5.51 g; 65.6 mMol)으로 처리하였다. 황색 현탁액을 가열 환류시키고 (95℃ 조), 19시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 클로로아세트알데히드 (물 중 50％; 4.98 mL) 및 중탄산나트륨 (1.21 g)을 첨가하였으며, 갈색 현탁액을 또 다른 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 용매로부터 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (400 mL)에 용해시켰다. 일부 불용성 잔류물을 여과하고, 추가의 CH₂Cl₂로 세척하였으며, 유기 층을 물 (2×200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다; MS(ESI⁺): m/z = 153.9 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 2.90분 (시스템 1). 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 1.2 : 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (II)

6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (I) (실시예 1; 단계 1.1) (4.94 g; 29.3 mMol)을 DMF (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, N-브로모-숙신이미드 (5.76 g; 30.7 mMol)를 첨가하였으며, 갈색 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 EtOAc (400 mL)에 용해시키고, 물 (2×200 mL)로 세척하고, 이어서 EtOAc (1×200 mL)로 수성 층을 역 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켜, 황색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다; mp. 132-137℃; MS(ESI⁺): m/z = 233.8 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.61분 (시스템 1). 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 추가의 물질을 모액으로부터 단리시킬 수 있다. x-선 분석에 의해 구조를 확인하며, 이는 N-브로모-숙신이미드를 함유한다.

실시예 2: 4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드

또 다른 출발 물질로서 3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 1 참조) 및 4-보론산 벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간을 15분으로 줄였다. 표제 화합물: 밝은 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 375.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.000분 (시스템 2).

실시예 3 : 4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤즈아미드

또 다른 출발 물질로서 6-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 1 참조) 및 4-보론산 벤즈아미드를 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간을 15분으로 줄였다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 375.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.967분 (시스템 2).

실시예 4 : 5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

또 다른 출발 물질로서, 보론산 등가물로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 30분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 416.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.367분 (시스템 2).

출발 물질은 다음과 같이 제조한다:

단계 4.1: 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

무수 CH₃CN 100 ml 중 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (Fluorochem) 5.37 g (32.8 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 6.45 g을 아르곤 하에 0 내지 5℃에서 1시간에 걸쳐 4개 동일한 부분으로 나누어 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 3시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰으며, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물은 적황색 오일이었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 고 진공 하에 실온에서 5시간 동안 암실에서 건조시킨 이후 사용하였다. MS(ESI-): m/z = 241.0 (M-H)^- tRet = 4.992분 (시스템 2).

단계 4.2 : 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

디옥산 100 ml 중 5-브로모-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 8.04 g (31.7 mmol) (제조에 대해 단계 24.4. 참조), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (Aldrich) 10.5 g (41.2 mmol) 및 KOAc 9.62 g (95.1 mmol)를 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이후, 비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로-팔라듐(II)디클로로메탄 (ABCR) 776 mg (0.951 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 더 탈기시켰다. 반응 혼합물을 115℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 시간 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (용매 시스템: t-부틸-메틸 에테르-EtOAc-NEt₃ = 50:50:0.1)에서 단순 여과에 의해 정제하여, 거의 무색인 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI⁺): m/z = 289.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.292분 (시스템 2).

실시예 5: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진

실시예 2에 기재된 것과 같되, 4-메탄술포닐-보론산을 사용하여 표제 화합물 을 제조하였다. 반응 시간은 15분이었다. 표제 화합물: 백색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 410.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.367분 (시스템 2).

실시예 6: 5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

출발 물질로서 보론산으로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 30분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 440.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.283분 (시스템 2).

상기 동일한 반응 혼합물로부터 2개 추가 화합물을 얻었으며, 실시예 1에 기재된 것과 같이 단리시켰다.

5-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

표제 화합물: 백색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 360.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.783분 (시스템 2).

5-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 314.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.458분 (시스템 2).

실시예 7: 4-[3-(4-카르바모일페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤즈아미드

실시예 1에 기재된 것과 같되, 벤즈아미드-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간을 15분으로 줄였다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 358.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.625분 (시스템 2).

4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드

표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 319.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.108분 (시스템 2).

4-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-벤즈아미드

표제 화합물: 밝은 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 273.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.958분 (시스템 2).

실시예 8: 5-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-벤조산 에틸 에스테르

실시예 1에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 6-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 1 참조) 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 에틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 제조 하였다. 반응 시간은 45분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 434.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.592분 (시스템 2).

실시예 9: 4-[6-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드

4-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-벤즈아미드 (실시예 7 참조) 및 2-메톡시페닐-보론산을 대신 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 15분이었다. 표제 화합물: 밝은 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 345.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.092분 (시스템 2).

실시예 10: (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

실시예 1에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 5-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (실시예 6 참조) 및 {3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 120분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 559.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.825분 (시스템 2).

출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:

단계 10.1: {3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르

2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀 (250 mg; 1 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. (3-브로모-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (286 mg; 1.2 mmol)의 첨가 이후, 혼합물을 0℃에서 추가 30분 교반하고, 이어서 냉각 없이 16시간 동안 교반하였다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 물 (2×50 mL)로 추출하고, 이어서 감압 하에 용매를 제거하였다. 표제 화합물: 적색 오일; MS(ESI⁺): m/z = 408.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 5.817분 (시스템 2).

실시예 11: 4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤즈아미드

실시예 1에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드 (실시예 7 참조) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (실시예 4; 단계 4.2)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 120분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 399.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.892분 (시스템 2).

실시예 12: {2-카르바모일-4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르

실시예 1에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 6-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 1 참조) 및 [2-카르바모일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 표 제 화합물을 제조하였다. 촉매로서, 디클로로메탄과의 착물 (1:1)인 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드 [CAS 번호 72287-26-4] (6 mg)를 사용하였다. 반응 시간은 15분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 463.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.192분 (시스템 2).

실시예 13: 5-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-피리딘-2-카르보니트릴

3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (44 mg; 0.12 mMol)을 실온에서 THF (5 mL)에 용해시키고, 이어서 5-피리딘-2-카르보니트릴 보론산 (56 mg; 0.24 mMol), 인산칼륨 (128 mg; 0.6 mmol), Pd(dba)₂ (3.5 mg) 및 SPhos (5 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 45분 동안 300 W의 엠리옵티마이저 (EmryOptimizer) 마이크로웨이브 오븐에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (2×)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하였으며, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (30 g 실리카 겔 [0.040-0.063 mm] 머크 1.09.385.1000]; CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5％:1.5％로 용리)에 의해 정제하였다. 합쳐진 분획물을 용매로부터 제거하고, 디옥산에 용해시키고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다; MS(ESI⁺): m/z = 434.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.983분 (시스템 2).

출발 물질을 다음과 같이 제조하였다:

단계 13.1: 3-(4-클로로-페닐)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진

실시예 1에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 1 참조) 및 4-클로로-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간을 15분으로 줄였다. 표제 화합물: 밝은 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 366.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 5.050분 (시스템 2).

실시예 14: 5-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10) (28 mg; 0.05 mMol)를 TFA (0.5 mL)에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ (5％ 용액)으로 pH 8로 조정하고, 이어서 부탄올로 추출하였다. 유기 층을 물 (2×)로 추출하고, 감압 하에 용매로부터 제거하였으며, 이어서 디옥산으로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 459.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.783분 (시스템 2).

실시예 15: (3-{4-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

실시예 1에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 4-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-벤즈아미드 (실시예 7 참조) 및 {3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메 틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10; 단계 10.1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 30분이었다. 표제 화합물: 밝은 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 518.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.475분 (시스템 2).

실시예 16: 1-[5-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-에탄온

실시예 1에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 6-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 1 참조) 및 1-[2-(2-히드록시-에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에탄온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 60분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 434.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.158분 (시스템 2).

실시예 17: 4-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-벤즈아미드

실시예 14에 기재된 것과 같되, (3-{4-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 15)로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: 밝은 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 418.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.617분 (시스템 2).

실시예 18: 5-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트 리플루오로-메틸-피리딘-2-일아민

실시예 1에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 5-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (실시예 6 참조) 및 4-메탄술포닐-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 120분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 434.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.283분 (시스템 2).

실시예 19: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-푸란-3-일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진

실시예 13에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 푸란-3-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 150℃ 및 300 W의 엠리옵티마이저 마이크로웨이브 오븐에서 45분이었다. 표제 화합물: 밝은 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 398.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 5.017분 (시스템 2).

실시예 20: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(1H-피롤-2-일)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진

실시예 13에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 150℃ 및 300W의 엠리옵티마이저 마이크로웨이브 오븐에서 5시간이었다. 실시예 14에 기재된 것과 같이 Boc 기를 TFA로 제거하였다. 표제 화합물: 베이지색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 397.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.808분 (시스템 2).

실시예 21: (3-{4-[6-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

실시예 1에서 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드 (실시예 7 참조) 및 {3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 10; 단계 10.1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 60분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 518.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.400분 (시스템 2).

실시예 22: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-티오펜-3-일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진

실시예 13에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 티오펜-3-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 150℃ 및 300 W의 엠리옵티마이저 마이크로웨이브 오븐에서 90분이었다. 표제 화합물: 밝은 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 414.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 5.233분 (시스템 2).

실시예 23: 4-{3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드

실시예 14에 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 (3-{4-[6-(4-카르바모일-페 닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 21)로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 418.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.567분 (시스템 2).

실시예 24: 6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

실시예 1에 기재된 것과 같되, 3-브로모-6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 1 참조) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (Alfa Aesar; 명칭 7-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르)을 대신 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 시간은 90분이었다. 표제 화합물: 황색 분말; MS(ESI⁺): m/z = 372.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.183분 (시스템 2).

실시예 25: (3-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

5-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (100 mg; 0.324 mMol), {3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (220 mg; 0.486 mMol) (실시예 10; 단계 10.1) 및 PdCl₂(PPh₃) (12 mg)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 이어서 탄산칼륨 (H₂O 중 1 M 용액; 0.81 mL)을 첨가하였으며, 투명한 황색 반응 용액을 120℃에서 90분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 혼합물을 물 (20 mL)에 용해시키고, EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 NaHCO₃ 포화 용액, 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 용매를 제거하였다. 크로마토그래피 (40 g 레디셉 카탈로그 번호 68-2203-027, 텔레다인 이소코, 인크. 미국 네브라스카주 링컨; EtOAc로 용리)에 의해 정제를 수행하여, 황색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다 (150 mg); mp. 131-133℃; MS(ESI⁺): m/z = 535.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 7.40분 (시스템 1).

출발 물질 5-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성은 공개된 PCT 출원 WO 2005/070431 (본원에 참고로 포함됨, 특히 합성에 대해 실시예 93, 단계 93.1 참조)에서 4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민에 대해 기재된 것과 같으며, 이후 5-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘까지는 다음과 같이 일어난다:

단계 25.1: 3-(3,4-디메톡시-페닐)-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온

4-(3,4-디메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-일아민 (WO 2005/070431 참조) (10 g; 45.6 mMol)을 1,4-디옥산에 현탁시키고, 실온에서 프로피올산 메틸에스테르 (4.10 mL; 45.6 mMol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 110℃ (조)에서 46시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 침전된 생성물을 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하고, 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 272.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.43분 (시스템 1).

단계 25.2: 5-클로로-3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘

3-(3,4-디메톡시-페닐)-4H-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-온 (실시예 1; 단계 1.1) (1.0 g; 3.69 mMol)을 POCl₃ (17.2 mL; 184 mMol)에 현탁시키고, 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 NaHCO₃ 포화 용액 (70 mL)에 용해시키고, EtOAc (2×200 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 NaHCO₃ 포화 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르 중에서 교반하고, 여과한 이후, 갈색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 290.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 5.53분 (시스템 1).

실시예 26: 3-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필아민

(3-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (86 mg; 0.156 mMol) (실시예 25)를 HCl (디옥산 중 4 M 용액; 2.2 mL)에 현탁시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 NaHCO₃ 포화 용액 (20 mL)에 용해시키고, EtOAc (3×100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 용매를 제거하여, 황색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다 (17.2 mg). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 435.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 5.36분 (시스템 1).

실시예 27 내지 32에 대한 정제 및 특성화 조건

2695 분리 모듈 (Separation Module; 미국 매사추세츠주 밀포드 (Milford, MA, USA))을 갖는 워터스 밀레니움 (Waters Millenium) 크로마토그래피 시스템을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 화합물 및/또는 중간체를 특성화하였다. 분석 컬럼은 올테크 (Alltech; 미국 일리노이주 디어필드 (Deerfield, IL, USA))의 역상 페노메넥스 루나 C18-5μ, 4.6×50 mm이다. 통상적으로 10분에 걸쳐 5％ 아세토니트릴/95％ 물로 출발하여 100％ 아세토니트릴로 진행하는 구배 용리를 사용하였다 (유속 2.5 mL/분). 모든 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유한다. 220 또는 254 nm 중 하나에서 자외선 광 (UV) 흡수에 의해 화합물을 검출한다. HPLC 용매는 버딕 앤 잭슨 (Burdick and Jackson; 미국 미시건주 무스케간 (Muskegan, MI, USA)), 또는 피셔 사이언티픽 (Fisher Scientific; 미국 펜실베이니아주 피츠버그 (Pittsburgh, PA, USA)) 제이다.

몇몇 경우에서, 유리 또는 플라스틱 백킹된 실리카 겔 플레이트, 예를 들어 배이커플렉스 (BakerFlex) 실리카 겔 1B2 F 가요성 시트 (말린크로드트 배이커 인크 (Mallinckrodt Baker, Inc.; 미국 뉴저지주 피츠버그 (Phillipsburg, NJ, USA))를 사용하여 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 순도를 평가한다. TLC 결과는 자외선 광 하에, 또는 잘 알려진 요오드 증기 또는 다른 염색 기법을 사용하여 시각적으로 쉽게 검출된다.

하기 두 가지 LC/MS 기기 중 하나에서 분석을 수행한다: 워터스 시스템 (Waters System; 얼라이언스 (Alliance) HT HPLC 및 마이크로매스 (Micromass) ZQ 질량 분광계; 컬럼: 이클립스 (Eclipse) XDB-C18, 2.1×50 mm; 구배: 4분에 걸쳐 0.05％ TFA와 함께 5-95％ (또는 35-95％, 또는 65-95％, 또는 95-95％) 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 200-1500; 콘 (cone) 전압 20 V; 컬럼 온도 40℃; 워터스 코포레이션 (Waters Corporation; 미국 매사추세츠주 밀포드 (Milford, MA, USA))) 또는 휴렛 팩커드 시스템 (Hewlett Packard System; 시리즈 1100 HPLC; 컬럼: 이클립스 XDB-C18, 2.1×50 mm; 구배: 4분에 걸쳐 0.05％ TFA와 함께 물 중 5-95％ 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃; 현재 아질런트 테크놀로지스 인크. (Agilent Technologies, Inc.; 미국 캘리포니아주 산타 클라라 (Santa Clara, CA, USA))). 모든 질량은 양성자화된 모 이온의 질량으로서 보고된다.

플래시 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 60A (바이오타지; 미국 버지니아주 샬로츠빌 (Charlottesville, VA, USA))를 사용하여, 또는 실리카 겔 (230-400 mesh) 패킹제를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해, 또는 워터스 2767 샘플 매니저, C-18 역상 컬럼, 30×50 mm, 유속 75 mL/분을 사용하는 HPLC에 의해 정제 분리 (Preparative separation)를 수행한다. 플래시 40 바이오타지 시스템 및 플래시 컬럼 크로마토그래피에 대해 사용되는 통상의 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이다. 역상 HPLC에 대해 사용되는 통상의 용매는 0.1％ 트리플루오로아세트산과 함께 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물이다.

실시예 27: 5-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]- 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

6-클로로-3-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (125 mg, 0.50 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (230 mg, 0.80 mmol)을 유리 가압 튜브에서 1,4-디옥산 10 mL 및 2 M Na₂CO₃ 수용액 2 mL와 혼합하였다. 반응 혼합물을 무수 N₂ 스트림에 의해 5분 동안 탈기시키고, Pd(dppf)Cl₂-DCM (디클로로메탄과의 착물) (41 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 100 mL로 희석시켰다. 2개 상을 분리시키고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 이후 MgSO₄에서 건조시켰다. EtOAc를 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 조 생성물을 얻었으며, 이를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (1:1 EtOAc/헥산 중 5％ MeOH)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: LC/MS (m/z): 375 (MH⁺), tRet: 2.14분.

출발 물질을 다음과 같이 제조한다:

단계 27.1: 6-클로로-3-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (696 mg, 3.0 mmol) (실시예 1; 단계 1.2) 및 6-플루오로피리딘-3-일보론산 (423 mg, 3.0 mmol)을 유리 가압 튜브에서 1,4-디옥산 15 mL 및 2 M Na₂CO₃ 수용액 6 mL와 혼합하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 무수 N₂ 스트림에 의해 탈기시키고, Pd(dppf)Cl₂-DCM (245 mg, 0.30 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 150 mL로 희석시켰다. 2개 상을 분리시키고, 유기 상을 물, 이후 염수로 세척하고, 이후 MgSO₄에서 건조시켰다. EtOAc를 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (1:2 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: LC/MS (m/z): 249:251 = 3:1 (MH⁺), tRet: 2.16분.

실시예 28: 5-{3-[6-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

1-메틸피롤리딘-2-온 0.5 mL 중 5-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (12 mg, 0.032 mmol), 4-페닐티아졸-2-아민 (11 mg, 0.064 mmol) 및 탄산세슘 (20.8 mg, 0.064 mmol)의 혼합물을 160℃에서 600초 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 이후, 조질의 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: LC/MS (m/z): 531.0 (MH⁺), tRet: 2.66분.

실시예 29: 5-{3-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

1-메틸피롤리딘-2-온 0.7 mL 중 1-이소프로필피페리딘-4-올 (7.6 mg, 0.053 mmol), 수소화나트륨 (2.4 mg, 0.1 mmol) 및 5-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (10 mg, 0.027 mmol) 의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 조질의 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: LC/MS (m/z): 498.2 (MH⁺), tRet: 1.94분.

실시예 30: 5-[3-(6-벤질아미노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일아민

실시예 28에 대해 기재된 것과 같되, 출발 물질로서 벤질아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조질의 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: LC/MS (m/z): 462.1 (MH⁺), tRet: 2.09분.

실시예 31: 5-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

모르폴린 0.2 mL 중 5-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (10 mg, 0.027 mmol)의 혼합물을 140℃에서 600초 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다. 이후, 조질의 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC/MS (m/z): 442.2 (MH⁺), tRet: 1.87분.

실시예 32: 5-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-올

5-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (10 mg, 0.027 mmol), 아세트산 0.1 mL 및 물 0.5 mL의 혼합 물을 160℃에서 600초 동안 마이크로웨이브에서 교반하였다. 이후, 조질의 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: LC/MS (m/z): 373.1 (MH⁺), tRet: 1.70분.

또한, 본 발명의 실시양태를 하기 표에서 나타낸 화합물로 표시한다.

합성 방법 A

단계 A.1: 6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (I)

3-아미노-6-클로로피리다진 (5 g; 38.6 mMol)을 EtOH (5 mL)에 현탁시키고, 실온에서 클로로아세트알데히드 (물 중 50％; 13.7 mL; 106 mMol) 및 중탄산나트륨 (5.51 g; 65.6 mMol)으로 처리하였다. 황색 현탁액을 가열 환류시키고 (95℃ 조), 19시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 추가의 클로로아세트알데히드 (물 중 50％; 4.98 mL) 및 중탄산나트륨 (1.21 g)을 첨가하고, 갈색 현탁액을 또 다른 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 용매로부터 제거하였으며, 잔류물을 CH₂Cl₂ (400 mL)에 용해시켰다. 일부 불용성 잔류물을 여과하고, 추가의 CH₂Cl₂로 세척하였으며, 유기 층을 물 (2×200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.94 g); MS(ESI⁺): m/z = 153.9 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 2.90분 (시스템 1). 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 A.2: 5-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (II)

6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (I) (384 mg; 2.5 mMol)을 DMF (15 mL)에 용해시키고, 이어서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (실시예 4; 단계 4.2) (864 mg; 3 mmol), PdCl₂(PPh₃) (30 mg) 및 탄산칼륨 (H₂O 중 1 M 용액; 6.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반 하에 15분 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (150 mL)를 첨가하였으며, 유기 층을 물 (2×)로 세척하였다. 감압 하에 용매를 제거한 이후, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (30 g 실리카 겔 [0.040-0.063 mm] 머크 1.09.385.1000]; CH₂Cl₂/MeOH 98:2로 용리)에 의해 정제하여, 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (618 mg); MS(ESI⁺): m/z = 280.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.717분 (시스템 2).

덜 반응성인 보로네이트의 경우, 반응 시간을 120분으로 연장하였으며/거나 추가의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.5 eq.), PdCl₂(PPh₃) (원래 양의 50％) 및 탄산칼륨 (0.5 eq.)을 첨가하고, 혼합 물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다.

단계 A.3: 5-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (III)

5-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (II) (615 mg; 2.2 Mol)를 CH₃CN (20 mL)에 용해시키고, 이어서 N-브로모숙신이미드 (95％; 433 mg; 2.31 mMol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 이후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시켰다. 유기 층을 물 (2×)로 세척하고, 이어서 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성물을 디옥산으로부터 동결건조시켜, 밝은 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (750 mg); MS(ESI⁺): m/z = 359.9 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.833분 (시스템 2).

실시예 33: 5-[3-(4-에탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일아민 (IV)

5-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (III) (54 mg; 0.15 mMol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 실온에서 4-에틸술포닐페닐-보론산 (49 mg; 0.225 mMol), PdCl₂(PPh₃) (6 mg) 및 탄산칼륨 (H₂O 중 1 M 용액; 0.375 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 60분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (2×)로 추출하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (30 g 실리카 겔 [0.040-0.063 mm] 머크 1.09.385.1000]; CH₂Cl₂/CH₃OH 96:4로 용리)에 의해 정제하였다. 밝은 황색 분말로서 표제 화합물을 디옥산으로부터 동결건조에 의해 얻었다 (22 mg); MS(ESI⁺): m/z = 448.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.467분 (시스템 2).

합성 방법 B

실시예 37: 5-{3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

(3-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 36) (25 mg; 0.0448 mMol)를 TFA (0.2 mL)에 용해시키고, 실온에서 5분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ (5％ 용액)으로 처리하여 pH 8 내지 9에 이르도록 하고, n-부탄올로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 NaHCO₃ (5％ 용액; 1×) 및 물 (2×)로 세척하고, 이어서 감압 하에 용매를 제거하였다. 황색 분말로서 표제 화합물을 디옥산으로부터의 동결건조에 의해 얻었다 (16 mg). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 459.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.775분 (시스템 2).

합성 방법 C

5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

5-브로모-1H 피롤로[2,3b]피리딘 (552 mg; 2.8 mMol)을 디옥산 (15 mL)에 현탁시키고, 이어서 비스(피나콜레이토)디보란 (854 mg; 3.36 mMol) 및 칼륨 아세테 이트 (824 mg; 8.40 mMol)를 첨가하였으며, 상기 혼합물을 아르곤 하에 30분 동안 두었다. 1,1 비스(PPh₂)FePdCl₂×CH₂Cl₂ (82 mg; 0.112 mMol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 245.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.325분 (시스템 2).

합성 방법 D

실시예 50: (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 메틸 에스테르)

5-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (실시예 14) (27.5 mg; 0.060 mMol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 이어서 메틸-클로로포르메이트 (δ 1.224; 5.1 μL; 0.066 mMol) 및 N,N-디이소프로필아민 (δ 0.775; 11.2 μL; 0.066 mMol)을 첨가하였으며, 실온에서 10분 동안 교반을 유지시켰다. 완료 이후, EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 이어서 NaHCO₃ (5％ 용액) (2×) 및 물 (2×)로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 황색 분말로서 표제 화합물을 디옥산으로부터의 동결건조에 의해 얻었다 (20 mg). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 517.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.375분 (시스템 2).

합성 방법 E

실시예 58: 시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-아미드

5-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일-아민 (실시예 56) (30 mg; 0.07 mMol)을 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 별도의 용기에서, 시클로프로판 카르복실산 (δ 1.088; 6.2 μL; 0.077 mMol), TPTU (23 mg; 0.077 mMol) 및 N,N-디이소프로필아민 (δ 0.775; 39 μL; 224 mMol)을 실온에서 5분 동안 반응시키고, 이후 아민 함유 용액에 첨가하였다. 반응의 완료 이후 (15분), EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 이어서 NaHCO₃ (5％ 용액) (2×) 및 물 (2×)로 추출하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 황색 분말로서 표제 화합물을 디옥산으로부터의 동결건조에 의해 얻었다 (29 mg). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 497.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.392분 (시스템 2).

합성 방법 F

{3-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르

2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀 (250 mg; 1 mMol)을 DMF (5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 NaH (65 mg; 1.5 mMol)를 첨가하였으며, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반을 유지시켰다. 3-(Boc-아미노)프로필브로마이드 (286 mg; 1.2 mMol)를 첨가하였으며, 얼음조를 제거 하고, 실온에서 18시간 동안 계속 반응시켰다. EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2×)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하였으며, 추가 정제 없이 표제 화합물을 사용하였다 (420 mg; 적색 오일). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 408.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 5.817분 (시스템 2).

합성 방법 G

1-[3-(4-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-페녹시)-프로필]-피롤리딘-2-온

4-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-페놀 (98 mg; 0.46 mMol)을 DMA (10 mL)에 용해시키고, 이어서 메탄술폰산 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필 에스테르 (154 m; 0.69 mMol) 및 Cs₂CO₃ (300 mg; 0.92 mMol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 또 다른 등량의 메탄술폰산 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필 에스테르 (154 m; 0.69 mMol) 및 Cs₂CO₃ (300 mg; 0.92 mMol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 또 다른 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (2×)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (30 g 실리카 겔 [0.040-0.063 mm] 머크 1.09.385.1000]; CH₂Cl₂/CH₃OH 98:2로 용리)에 의해 정제하였다. 백색 분말로서 표제 화합물을 디옥산으로부터의 동결건조에 의해 얻었다 (53 mg); MS(ESI⁺): m/z = 337.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.983분 (시스템 2).

4-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-페놀

6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (I) (230 mg; 1.5 mMol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 이어서 4-히드록시페닐보론산 (248 mg; 1.8 mMol), PdCl₂(PPh₃) (20 mg) 및 탄산칼륨 (H₂O 중 1 M 용액; 3.75 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (2×)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하였으며, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (30 g 실리카 겔 [0.040-0.063 mm] 머크 1.09.385.1000]; CH₂Cl₂/CH₃OH 96:4로 용리)에 의해 정제하였다. 베이지색 분말 (198 mg)로서 표제 화합물 (22 mg)을 디옥산으로부터의 동결건조에 의해 얻었다; MS(ESI⁺): m/z = 212.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.633분 (시스템 2).

메탄술폰산 3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필 에스테르

1-(3-히드록시프로필)-2피롤리돈 (95％; δ 1.1; 1.1 mL; 8 mMol)을 CH₂Cl₂ (20 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 메탄술포클로라이드 (δ 1.476; 0.69 mL; 8.8 mMol) 및 트리에틸아민 (δ 0.726; 1.68 mL; 12 mMol)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반을 유지시켰다. CH₂Cl₂ (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물 (2×)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 추가 정제 없이 표제 화합물을 사용하였다 (1.68 g; 무색 오일). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 222.1 (M+H)⁺.

합성 방법 H

4-[2-(4-브로모-벤젠술포닐)-에틸]-모르폴린

1-브로모-4-(2-클로로-에탄술포닐)-벤젠 (226 mg; 0.8 mMol)을 DMA (5 mL)에 용해시키고, 이어서 모르폴린 (δ 1.00; 0.35 mL; 4 mMol)을 첨가하였으며, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반을 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (80 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (2×)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 추가 정제 없이 표제 화합물을 사용하였다 (254 mg; 백색 분말). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 336.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.000분 (시스템 2).

합성 방법 I

4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드

실시예 122.1 4-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-벤조산 (I.1)

6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (I) (230 mg; 1.5 mMol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 이어서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 (460 mg; 1.8 mMol); PdCl₂(PPh₃) (20 mg) 및 탄산칼륨 (H₂O 중 1 M 용액; 3.75 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반 하에 30분 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 유기 층을 NaHCO₃ (5％ 용액) 및 물 (2×)로 세척하였다. 시트르산 (5％ 용액)을 사용하여 수성 층을 pH 1 내지 2로 조절하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 생성물이 침전될 때까지 감압 하에 용매를 제거하고, 여과하여, 갈색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (252 mg). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 240.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.608분 (시스템 2).

실시예 122.2 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤조산 (I.2)

4-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-벤조산 (실시예 122.1)으로부터 출발하여 방법 A; 단계 A3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (회색 분말); MS(ESI⁺): m/z = 320.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.533분 (시스템 2).

실시예 122.3 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드 (I.3)

2-모르폴린-4-일-에틸아민을 대신 사용하여 4-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤조산 (I.2)로부터 출발하여 방법 E에 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물 (갈색 분말); MS(ESI⁺): m/z = 431.9 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.867분 (시스템 2).

합성 방법 J

4-(2-모르폴린-4-일-에틸술파모일)-보론산

4-보론벤젠술폰아미드 (97％; 207 mg; 1 mMol)를 DMA (10 mL)에 용해시키고, 이어서 N-(2-클로로에틸)모르폴린×HCl (372 mg; 2 mMol) 및 K₂CO₃ (692 mg; 5 mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반을 유지시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 물 (2×)로 추출하였다. 합 쳐진 수성 층을 부탄올로 역추출하고, 이어서 감압 하에 용매를 제거하여, 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 315.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.383분 (시스템 2).

합성 방법 K

1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸

방법 J와 유사하게 5-브로모-1H-인다졸로부터 출발하고, 이어서 방법 C에 따라 브로마이드를 보로네이트 에스테르로 변환하여 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 358.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.417분 (시스템 2).

합성 방법 L

실시예 141 (3-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르

방법 A와 유사하게 e로부터 출발하고 (방법 A 참조), 이어서 방법 G와 유사하게 페놀을 알킬화하고, 최종적으로 방법 B에 따라 Boc 보호기를 제거하여, 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 529.1 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.850분 (시스템 2).

합성 방법 M

5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르

4-브로모-5-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 대신 사용하여, 방법 C와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: 갈색 오일; MS(ESI⁺): m/z = 310.0 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 4.37분 (시스템 1).

표제 화합물을 5-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (III) (단계 A.3)과 반응시키고, 이어서 메틸 에스테르를 분해하여 방법 E에 기재된 아미드 형성이 가능하도록 하였다.

M.1 트리플루오로-메탄술폰산 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시-페닐 에스테르

4-브로모-5-플루오로-2-메톡시페놀 (1 g; 4.52 mMol)을 피리딘 (6 mL)에 용해시키고, -15 내지 -20℃로 냉각시키고, 이어서 최대 -10℃에서 30분 내에 트리플루오로 메탄 술폰산 무수물을 적가하였다. 약 0℃에서 또 다른 10분 이후, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (50 mL)에 붓고, tert-부틸 메틸 에테르 (50 mL)와 함께 교반하였다. 유기 층을 HCl 용액 (1 M; 25 mL), 염수 로 2회 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거한 이후, 밝은 베이지색 분말로서 표제 화합물을 단리시켰다 (1.36 g). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 351.9 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 7.27분 (시스템 1).

M.2 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르

트리플루오로-메탄술폰산 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시-페닐 에스테르 (M.1) (1.23 g; 3.48 mMol), Pd(OAc)₂ (95.8 mg; 0.418 mMol) 및 1,3-비스-(디페닐포스피노)-프로판 (176 mg; 0.418 mMol)을 아르곤 분위기 하에 DMSO (11.3 mL)에 용해시키고, 이어서 트리부틸아민 (8.39 mL; 34.8 mMol)을 첨가하였다. 상기 2상 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 이후, DMSO (22.6 mL) 및 CH₃OH (22.6 mL)를 첨가하여, 투명한 황색 용액을 얻었다. 40℃ 조 온도에서의 교반 하에, CO 기체를 5시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 HCl 용액 (1 M; 50 mL)으로 처리하고, tert-부틸 메틸 에테르 (2×700 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 (80 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 감압 하에 용매로부터 제거하였다. 크로마토그래피 (120 g 레디셉, ISCO 컴페니언; EtOAc/헥산 2:1로 용리)에 의해 정제를 수행하여, 밝은 갈색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (721 mg); MS(ESI⁺): m/z = 262.8 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 6.24분 (시스템 1).

합성 방법 N

4-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일-페놀 (125 mg; 0.591 mMol) (방법 G 참조) 을 DMA (10 mL)에 용해시키고, 이어서 1-(3-클로로프로필)-2-이미다졸리디논 (116 mg; 0.709 mMol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (2.2 mg) 및 탄산칼륨 (204 mg; 1.477mMol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (2×)로 추출하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 밝은 베이지색 분말로서 디옥산으로부터 동결 건조에 의해 표제 화합물을 얻었다 (167 mg). 표제 화합물: MS(ESI⁺): m/z = 338.2 (M+H)⁺; HPLC: tRet = 3.800분 (시스템 2).

실시예 146 시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-아미드

자석 교반 바를 갖는 5 ml 바이알에서, 5-{6-[4-(3-아미노-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일 아민 50 mg (0.107 mmol) (제조에 대하여 실시예 147 참조) 및 트리에틸아민 40 μL (0.285 mmol)를 질소 하에 CH₂Cl₂ 1 mL에 용해시켰다. 이후, CH₂Cl₂ 0.2 mL 중 시클로프로판카르보닐 클로라이드 10 μL (0.11 mmol)의 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 여전히 출발 물질이 존재하였기 때문에, 또 다른 트리에틸아민 100 μL 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 50 μL를 실온에서 3시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 이후, 출발 물질을 더이상 HPLC 또는 MS에서 검출할 수 없었다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 100％ CH₂Cl₂ -> CH₂Cl₂ 중 5％ EtOH의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 4 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄시키고, 여과하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS-ES: (M+1) = 525.1, HPLC: t_R = 4.966분. Rf (CH₂Cl₂/EtOH 95:5) = 0.3.

실시예 147 5-{6-[4-(3-아미노-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일 아민

조질의 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르 0.9 g (약 1.30 mmol) (제조에 대하여 단계 147.1 참조)를 5 bar 및 실온에서 THF 10 mL 중 탄소상 10％ 팔라듐 (0.2 g)으로의 수소화에 의해 탈보호하였다. 8시간 이후, 수소화를 중지시켰으며, 촉매를 하이플로 (hyflo) 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시켰으며, 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 10％ 시트르산으로 추출하였다. 유기 상을 시트르산으로 재추출하고, 수성 상을 CH₂Cl₂로 세척하였다. 그 후, 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 합쳐진 수성 추출물의 pH를 약 10으로 조절하였다. CH₂Cl₂ (5×)로 추출하고, 이어서 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 증발시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS-ES.: (M+1) 457.1, HPLC: t_R = 4.187분. M.p. 198-200℃.

단계 147.1 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-카르밤산 벤질 에스테르

{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-옥세탄-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르 1.5 g (90％, 약 3.07 mmol) (제조에 대하여 단계 147.2 참조), 5-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 1.12 g (95％, 3.39 mmol), PdCl₂(dppf) 138 mg (98％, 0.166 mmol), 탄산칼륨 1.52 g (11.0 mmol), 에탄올 20 mL 및 톨루엔 40 mL의 혼합물을 함유하는 100 ml 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 시간 이후 미량의 출발 물질만이 HPLC에서 검출될 수 있다. 반응 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄시키고, 여과하고, 이어서 CH₂Cl₂로 분쇄시키고, 여과하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 591.0; HPLC: t_R = 5.738분. M.p. 202-203℃. Rf (CH₂Cl₂/EtOH 95:5) = 0.3.

단계 147.2 {3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-옥세탄-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르

[3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르 3.1 g (95％, 7.51 mmol) (제조에 대하여 단계 X147.3 참조), 비스-(피나콜레이토)디보론 2.16 g (8.25 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ 271 mg (98％, 0.368), 칼륨 아세테이트 1.55 g (15.8 mmol) 및 톨루엔 80 mL의 혼합물을 함유하는 250 mL 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 시간 이후, 출발 물질이 HPLC 및 MS에서 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 갈색 잔류물을 9:1 -> 8:2의 헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 40 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜, 무색 수지로서 표제 화합물이 남았다. MS: (M+1) = 440.0; HPLC: t_R = 4.703분. Rf (헥산/EtOAc 2:1) = 0.5.

단계 147.3 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-카르밤산 벤질 에스테르

250 mL 플라스크 내의 3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-카르복실산 2 g (6.83 mmol) (제조에 대하여 단계 147.4 참조), 벤질 알콜 0.79 mL (7.5 mmol), DPPA 1.8 mL (약 90％, 7.49 mmol), 트리에틸아민 1.06 mL (7.5 mmol) 및 톨루엔 75 mL의 혼합물을 5시간 동안 질소 하에 100℃로 가열하였다. 이 시간 이후 미량의 출발 물질만을 HPLC에서 검출할 수 있었다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 수성 상을 톨루엔으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 오일을 얻었으며, 이를 9:1 -> 8:2로의 헥산/에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 80 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜, 무색 고체로서 표제 화합물이 남았다. MS: (M+1) = 392.0/393.9; HPLC: t_R = 7.081분. Rf (헥산/EtOAc 2:1) = 0.4; M.p. 101-103℃.

단계 147.4 3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-카르복실산

응축기, 교반 바 및 질소 주입구가 장착된 500 mL 3구 플라스크에 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-메탄올 6 g (95％, 20.9 mmol) (제조에 대하여 단계 147.5 참조), TEMPO 0.333 g (2.09 mmol), 아세토니트릴 240 mL 및 포스페이트 완충액 (pH 7) 120 mL을 두었다. 이후, NaClO₂ (아염소산나트륨) 5.6 g (49.5 mmol), 11％ 차아염소산나트륨 용액 0.72 mL (1.04 mmol) 및 물 30 mL의 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 77℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 이후, 아세토니트릴을 증발시키고, 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 2 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜, 무색 잔류물을 얻었다. 제1 에틸 아세테이트 세척물을 NaHCO₃ 용액으로 추출하고, 수성 상을 2 N HCl로 산성화하였다. 이후, 이 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜, 무색 고체를 얻었다. HPLC 분석에 따르면, 두 잔류물은 동일하였다. 이를 재용해시키고, 합하고, 용매를 증발시켜, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 285/287.2; HPLC: t_R = 5.845분; M.p. 122-124℃.

단계 147.5 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-메탄올

응축기, 교반 바 및 질소 주입구가 장착된 250 mL 3구 플라스크에 (3-히드록 시메틸-옥세탄-3-일)-메탄올 7.5 g (62.2 mmol) (제조에 대하여 단계 147.6 참조), 4-브로모페놀 11 g (62.3 mmol), 트리페닐포스핀 16.7 g (62.2 mmol) 및 THF 120 mL를 두었다. 그 후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 12.3 mL (62.2 mmol)를 1.5시간 내에 적가하였다 (약간 발열 반응임). 실온에서 4시간 동안 용액을 교반한 이후, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1 mL를 첨가하고 (5분), 용액을 1시간 동안 더 교반하였다. 이후, THF를 증발시키고, 얻어진 황색 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산으로 처리하였다. 10분 동안 교반한 이후, 침전물을 여과하고, 버렸으며, 여액을 황색 오일로 농축시켰다. 이를 CH₂Cl₂/EtOAc 9:1 -> 1:1의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 80 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 농축된 분획물을 합하고, 증발시키고, 85:15 -> 75:25의 헥산/EtOAc 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 80 g 실리카 겔에서 다시 크로마토그래피하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜, 무색 오일로서 표제 화합물이 남았다. MS: (M-1) = 271/273; HPLC: t_R = 5.77분.

단계 147.6 (3-히드록시메틸-옥세탄-3-일)-메탄올

1 L 플라스크를 2-비스-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 (펜타에리스리톨, ABCR) 100 g (0.727 mol), 디에틸 카르보네이트 115 mL (0.92 mol) 및 EtOH 13 mL로 충전하였다. 분말화된 수산화칼륨 237 mg (3.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 또 다른 부분의 수산화칼륨 230 mg의 첨가 이 후, 환류 응축기를 교환하고, EtOH를 반응 혼합물로부터 증류시켰다 (조 온도 약 135℃). 4시간 내에 에탄올 90 mL를 수집하였다. 고체 트랩 (trap)에 의해 응축기를 다시 교환하고, 장비를 진공 펌프에 연결하고, 혼합물을 0.5 내지 1 mbar에서 240℃로 서서히 가열하였다. 무색 고체로서 표제 화합물을 수집하였다. MS: (M+1) = 119.0; Rf (EtOAc/EtOH 9:1) = 0.3.

실시예 146에서 제조된 화합물과 유사하게 하기 표에서의 실시예 화합물을 제조하였다:

실시예 167 N-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일메틸)-이소부티르아미드

실시예 146에서 제조된 화합물과 유사하게 하기 표에서의 실시예 화합물을 제조하였다 (출발 물질 5-{6-[4-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민의 제조에 대하여, 실시예 169 참조):

실시예 168 {4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-메탄올

50 mL 플라스크에 5-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 1.55 g (4.11 mmol), 4-(히드록시메틸)페닐보론산 0.65 g (4.15 mmol), 2 M K₂CO₃ 용액 5 mL 및 DMF 40 mL를 두고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 교반 하에 8시간 동안 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, Na₂SO₄를 첨가하고, 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과하였다. DME를 증발시켜 갈색 잔류물을 얻었다. 하이플로를 메탄올로 철저히 세척하고, 메탄올을 증발시켰다. 잔류물 모두를 98:2 -> 9:1의 CH₂Cl₂/메탄올 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 40 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜, 황색 분말로서 표제 화합물이 남았다. MS: (M+1) = 386; HPLC: t_R = 4.61 분. Rf (CH₂Cl₂/EtOH 95:5) = 0.3. M.p. 290-292℃.

실시예 169 5-{6-[4-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민

조질의 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르 1.0 g (약 1.3 mmol) (제조에 대하여, 단계 169.1 참조)을 3 bar 및 실온에서 THF (5 mL), 메탄올 (30 mL) 및 DMF (30 mL)의 혼합물 중 탄소상 10％ 팔라듐 (0.4 g)으로의 수소화에 의해 탈보호하였다. 2일 이후, 수소화를 중지시키고, 촉매를 하이플로 패드를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 10％ 시트르산으로 추출하였다. 유기 상을 시트르산으로 재추출하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 그 후, 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 합쳐진 수성 추출물의 pH를 약 10으로 조절하였다. CH₂Cl₂ (3×)로 추출하고, 이어서 Na₂SO₄에서 건조시켰으며, 용매를 증발시켜, 조질의 생성물을 얻었으며, 이를 EtOAc로 추가로 분쇄시키고, 여과하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS-ES.: (M+1) 471.1, HPLC: t_R = 4.27분.

단계 169.1: (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르

{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-옥세탄-3-일메틸}-카르밤산 벤질 에스테르 1.5 g (95％, 3.14 mmol) (제조에 대하여 단계 169.2 참조), 5-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-트리플루오로메틸-피 리딘-2-일아민 1.14 g (95％, 3.45 mmol), PdCl₂(dppf) 141 mg (98％, 0.169 mmol), 탄산칼륨 1.56 g (11.3 mmol), 에탄올 20 mL 및 톨루엔 40 mL의 혼합물을 함유하는 100 mL 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 이후, 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 시간 이후 출발 물질이 HPLC에서 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 하이플로 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 분쇄시키고, 여과하고, 이어서 메탄올/THF/EtOAc의 혼합물로 분쇄시키고, 여과하여, 황색 고체로서 조질의 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 605.0; HPLC: t_R = 5.76분.

단계 169.2: {3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시메틸]-옥세탄-3-일메틸}-카르밤산 벤질 에스테르

[3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르 2.2 g (90％, 4.87 mmol) (제조에 대하여 단계 169.3 참조), 비스-(피나콜레이토)디보론 1.4 g (5.35 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ 176 mg (98％, 0.248), 칼륨 아세테이트 1.01 g (10.3 mmol) 및 DMF 40 mL의 혼합물을 함유하는 100 mL 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 이후, 혼합물을 10시간 동안 95℃로 가열하였다. 여전히 일부 출발 물질이 존재하므로, 소량의 Pd(PPh₃)₂Cl₂를 첨가하고, 6시간 동안 계속 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 하이플로 패드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 갈색 잔류물을 9:1 -> 7:3의 헥산/에틸 아세테이트 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 40 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정 제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜, 무색 고체로서 표제 화합물이 남았다. MS: (M+1) = 454.1; HPLC: t_R = 4.396분. Rf (CH₂Cl₂/EtOAc 85:15) = 0.4.

단계 169.3: [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일메틸]-카르밤산 벤질 에스테르

C-[3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-메틸아민 (단계 169.4) 1.4 g (4.99 mmol), Na₂CO₃ 포화 용액 40 mL 및 CH₂Cl₂ 80 mL를 함유하는 250 mL 플라스크를 실온에서 교반 하에 Z-클로라이드 739 μL (4.99 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 지점에서, 출발 물질은 HPLC에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 염수로 희석시키고, 2개 층을 분리시킨 이후 수성 상을 CH₂Cl₂ (2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 406.0/407.9; HPLC: t_R = 6.819분. Rf (헥산/EtOAc 2:1) = 0.3.

단계 169.4: C-[3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-메틸아민

환류 응축기가 장착된 250 mL 플라스크에 메탄술폰산 3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일메틸 에스테르 6.3 g (17.4 mmol) (제조에 대하여 단계 169.5 참조) 및 7 M 메탄올성 (methanolic) 암모니아 용액 100 mL를 두었다. 용액을 6일 동안 환류 하에 가열하였으며, 이 시간 동안 추가의 암모니아 용액을 정기적으로 첨가하였다 (총 100 mL). 냉각 이후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 염화암모늄 용액 사이에 분배시켰다. 고체를 여과하고, 층을 분리시키고, 유기 상을 물로 추출하였으며, 수성 상을 EtOAc로 세척하였다. 합쳐진 수성 상에 포화 Na₂CO₃ 용액을 첨가하고, 얻어진 염기성 용액을 CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. CH₂Cl₂ 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 272.0/274.0; HPLC: t_R = 4.665분. Rf (CH₂Cl₂/EtOH 95:5) = 0.1.

단계 169.5: 메탄술폰산 3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일메틸 에스테르

격막, 온도계 및 질소 주입/배출구가 장착된 250 mL 3구 플라스크에 CH₂Cl₂ 100 mL 중 [3-(4-브로모-페녹시메틸)-옥세탄-3-일]-메탄올 5.0 g (17.9 mmol) (제조에 대하여 단계 147.5 참조) 및 트리에틸아민 5.1 mL (36.3 mmol)를 두었다. 빙냉 용액에 메탄술포닐 클로라이드 1.69 mL (21.7 mmol)를 30분에 걸처 시린지로 첨가하였다. 첨가 동안 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 교반 하에 30분 내에 실온에 이르도록 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 염화암모늄 용액 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. Na₂SO₄로의 건조 이후, 용매를 증발시켜, 황색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 349/351.0; HPLC: t_R = 6.401분. Rf (헥산/EtOAc 2:1) = 0.2. M.p. 89-91℃.

실시예 172 시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일메틸)-아미드

자석 교반 바를 갖는 5 ml 바이알에 5-{6-[4-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 75 mg (0.151 mmol) (제조에 대하여 실시예 169 참조) 및 탄산칼륨 83.7 mg (0.606 mmol)을 질소 하에 아세토니트릴 2 mL와 혼합하였다. 그 후, 아세토니트릴 0.2 mL 중 시클로프로판카르보닐 클로라이드 14 μL (0.151 mmol)의 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 첨가 완류 및 4시간의 추가 교반 이후, 더 이상의 출발 물질이 HPLC 또는 MS에서 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 염화암모늄 용액 사이에 분배시키고, 수성 상을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 합하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이를 CH₂Cl₂/헥산으로 분쇄시키고, 여과하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS-ES: (M+1) = 539.1, HPLC: t_R = 4.96분. Rf (CH₂Cl₂/EtOH 95:5) = 0.25. M.p. 223-225℃.

실시예 173 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일메틸)-카르밤산 메틸 에스테르

실시예 146에서 제조된 화합물과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다:

실시예 179 4-[5-(2-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-벤즈아미드

레디셉® 실리카 겔 컬럼을 갖는 콤비플래시® 컴페니언 시스템®을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 써모 피니간 스펙트라시스템 (Thermo Finnigan SpectraSYSTEM) 기기, UV6000 검출기, 216 nm에서의 검출, 100×4.6 mm 크로모리스 퍼포먼스 (Performance) 컬럼, RP-18e, 8분 동안 2％ B -> 100％ B, 이후 2분 100％ B의 선형 용매 구배, 2.0 mL/분 유속, 용매: A = 0.1％ 수성 포름산 및 B = 아세토니트릴 중 0.1％ 포름산; 체류 시간 t_R (분으로 주어짐)에서 HPLC 분석을 수행하였다. 피전스 인스트루먼츠 (Fisons Instruments) VG 플랫폼 II로 전자분무 질량 스펙트럼을 얻었다. 시판 용매 및 화학물질을 합성에 사용하였다.

3-브로모-5-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (단계 179.1, 24 mg, 0.08 mmol), 4-카르바모일벤젠보론산 (13 mg, 0.08 mmol) 및 탄산칼륨 (0.1 mL, 2 M, 0.21 mmol)을 DME (0.5 mL) 중에서 혼합하고, 아르곤으로 플러싱하고, 80℃로 미리-가열하였다. 이후, 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (1.7 mg, 0.002 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 고체로서 4-[5-(2-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-벤즈아미드 7.0 mg을 수득하였다. MH⁺ = 345.2, HPLC t_R: 4.89분.

단계 179.1: 3-브로모-5-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘

3-브로모-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (단계 179.2, 56 mg, 0.241 mmol), 2-메톡시벤젠보론산 (37 mg, 0.241 mmol) 및 탄산칼륨 (0.325 mL, 2 M, 0.65 mmol)을 DME (1.0 mL) 중에서 혼합하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (5.1 mg, 0.007 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰으며, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 고체로서 3-브로모-5-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 57.0 mg을 수득하였다. MH⁺ = 306, HPLC t_R: 6.30분.

단계 179.2: 3-브로모-5-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘

5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (432 mg, 2.81 mmol) 및 TFA (64 μL, 0.84 mmol)를 아세토니트릴에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (551 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였으며, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10％ 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰으며, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 3-브로모-5-(2-메톡시페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘 560 mg을 수득하였다. MP 125-128℃, HPLC t_R: 4.92분.

실시예 179와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 179a 시클로프로판카르복실산 (3-{5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-피리딘-2-일옥시}-프로필)-아미드

방법 A 내지 N과 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 180a 내지 180d

실시예 181 (1-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤질}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-1-일-메탄온

6 mL 바이알에 DMF 4 mL 중 1-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤질}-피리디늄 메실레이트 80 mg (약 60％, 0.107 mmol) (제조에 대하여 단계 181.1 참조), 피페리딘-4-일-피롤리딘-1-일-메탄온 25 mg (0.133 mmol), K₂CO₃ 60 mg (0.425 mmol), 촉매량의 요오드화칼륨의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 교반 하에 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 50 mL 중에서 교반하고, 여과하였다. 여액을 증발시켰으며, 잔류물을 98:1.8:0.2 -> 95:4.5:0.5의 CH₂Cl₂/메탄올/진한 NH₃의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 4 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 소량의 CH₂Cl₂에 용해시키고, 헥산을 첨가하고 얼음조에서 냉각시켜 표제 화합물을 결정화하였다. 황색 분말. MS: (M+1) = 550; HPLC: t_R = 4.52분. Rf (CH₂Cl₂/EtOH/진한 NH₃ 95:4.5:0.5) = 0.2. M.p. 209-211℃.

단계 181.1: 1-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤질}-피리디늄 메실레이트

아세토니트릴 30 mL 중 {4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-메탄올 250 mg (0.629 mmol) (제조에 대하여 실시예 8 참조) 및 트리에틸아민 531 μL (1.54 mmol)의 용액을 실온에서 메탄술포닐 클로라이드 60 μL (0.75 mmol)로 처리하였다. 1시간 이후, 동일한 양의 메탄술포닐 클로라이드를 첨가하고, 계속 교반하였다. 그 후, 피리딘 10 mL 및 메탄술포닐 클로라이드 60 μL (0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 이후, 용매를 증발시켰으며, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에서 교반하였다. 현탁액을 여과하였으며, 여액을 헥산으로 처리하였다. 얻어진 침전물을 다시 여과하였다. 갈색 고체 모두를 조질의 표제 화합물로 합하였다. MS: (M+1) = 447.0; HPLC: t_R = 4.330분.

실시예 181에서 제조된 화합물과 유사하게 하기 표에서의 실시예 화합물을 제조하였다.

실시예 183 (1-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤질}-피페리딘-4-일)-피페리딘-1-일-메탄온

6 mL 바이알에서 DME 4 mL 중 4-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐보론산 100 mg (0.273 mmol) (제조에 대하여 단계 X11.1 참조), 5-(3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 142 mg (0.337 mmol), 2 M K₂CO₃ 410 μL (0.82 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ 11.7 mg (0.0163 mmol)의 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 오븐에서 교반 하에 조사하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 50 mL에서 교반하고, 여과하였다. 여액을 증발시켰으며, 잔류물을 98:1.8:0.2 -> 95:4.5:0.5의 CH₂Cl₂/메탄올/진한 NH₃의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 4 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 분쇄시키고, 먼저 소량의 물로, 이후 소량의 CH₂Cl₂로 여과하였다. 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 564.1; HPLC: t_R = 4.720분. Rf (CH₂Cl₂/EtOH/진한 NH₃ 95:4.5:0.5) = 0.2. M.p. 263-266℃.

단계 183.1: 4-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페리딘-1-일메틸]-페닐보론산

6 mL 바이알에서 (4-브로모메틸)페닐보론산 150 mg (0.677 mmol), 피페리딘-1-일-피페리딘-4-일-메탄온 144 mg (0.712 mmol) 및 K₂CO₃ 382 mg (2.71 mmol)을 DMF 4 mL와 함께 혼합하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰으며, 잔류물을 CH₂Cl₂ 50 mL 중에서 교반하고, 여과하였다. 여액을 갈색 발포체로 증발시켰다. 이를 소량의 CH₂Cl₂에 용해시키고, 용액이 흐려지 며 생성물이 침전할 때까지 헥산으로 처리하였다. 용매를 경사분리하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 갈색 비결정질 물질로서 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 331.1; HPLC: t_R = 4.070분.

실시예 184: 시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-옥세탄-3-일메틸)-아미드

단계 169.1에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+1) = 524.9; HPLC: t_R = 5.05분.

단계 184.1: 시클로프로판카르복실산 {3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-옥세탄-3-일메틸}-아미드

단계 169.2에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+1) = 374.0; HPLC: t_R = 6.5분. Rf (헥산/EtOAc 2:1) = 0.2.

단계 184.2: 시클로프로판카르복실산 [3-(4-브로모-페녹시)-옥세탄-3-일메틸]-아미드

단계 169.3에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+1) = 326/328.0; HPLC: t_R = 5.94분.

단계 184.3: C-[3-(4-브로모-페녹시)-옥세탄-3-일]-메틸아민

단계 169.4에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS: (M+1) = 258/260; HPLC: t_R = 4.5분.

단계 184.4: 메탄술폰산 3-(4-브로모-페녹시)-옥세탄-3-일메틸 에스테르

100 mL 플라스크에서, 무수 THF 50 mL 중 2-(4-브로모-페녹시)-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 3.7 g (약 60％, 8 mmol)의 용액을 질소 하에 수소화나트륨 400 mg (10 mmol) (미네랄 오일 중 약 60％)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 메탄술포닐 클로라이드 0.6 mL (7.7 mmol)의 용액으로 1시간 내에 4 부분으로 나누어 처리하였다. 1시간 동안 교반한 이후, 수소화나트륨 460 mg (11.5 mmol) (미네랄 오일 중 약 60％)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 재교반하였다. 그 후, 메탄술포닐 클로라이드 1.2 mL (15.4 mmol)를 5 부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CH₂Cl₂로 세척하였다. 여액을 분리 깔때기에 옮기고, NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 조질의 물질을 100％ CH₂Cl₂ -> CH₂Cl₂/에탄올 9:1의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 40 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜, 무색 분말로서 표제 화합물이 남았다. MS: (M-1) = 335/337; HPLC: t_R = 6.24분.

단계 184.5: 2-(4-브로모-페녹시)-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올

250 mL 플라스크에서, 무수 THF 80 mL 중 2-아세톡시메틸-2-(4-브로모-페녹시)-말론산 디에틸 에스테르 8.82 g (16.1 mmol)을 두고, 얼음조에서 냉각시켰다. 이후, 리튬 보로하이드라이드 1.6 g (69.8 mmol)을 2시간 내에 7 부분으로 나누어 첨가하였다. 이후, 혼합물을 얼음 냉각 하에 6시간 교반하고, 이후 실온에서 10시간 교반하였다. 추가의 리튬 보로하이드라이드 0.6 g을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과하고, CH₂Cl₂로 세척하였으며, 여액을 증발시켰다. 잔류물 (흐린 오일)을 냉각 하에 EtOAc로 처리하고 (발열 반응), 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 고체를 CH₂Cl₂에 재현탁시키고, 이후 헥산을 첨가하였으며, 현탁액을 수 분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 헥산으로 세척하고, 건조시켜, 조질의 표제 화합물을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: (M-1) = 275/277; HPLC: t_R = 4.6분.

단계 184.6: 2-아세톡시메틸-2-(4-브로모-페녹시)-말론산 디에틸 에스테르

피리딘 70 mL 중 2-(4-브로모-페녹시)-2-히드록시메틸-말론산 디에틸 에스테르 6 g (16.3 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 아세트산 무수물 1.537 mL (16.27 mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 NaHCO₃ 용액 사이에 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였으며, 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. MS: (M+1) = 403/405.0; HPLC: t_R = 7.2분. Rf (헥산/EtOAc 2:1) = 0.6.

단계 184.7: 2-(4-브로모-페녹시)-2-히드록시메틸-말론산 디에틸 에스테르

100 mL 플라스크에서, 에탄올 15 mL 및 물 10 mL 중 2-(4-브로모-페녹시)-말 론산 디에틸 에스테르 18 g (48.9 mmol), NaHCO₃ 360 mg (4.29 mmol)을 두었다. 수성 포름알데히드 (37％, 3.8 mL, 51 mmol)를 온도를 30℃ 미만으로 유지시키는 속도로 교반 하에 적가하였다. 첨가 완료 이후, 혼합물을 4시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 분쇄하고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc 9:1 -> 7:3의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 80 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜, 무색 오일로서 표제 화합물이 남았다. MS: (M+1) = 361/363; HPLC: t_R = 6.53분.

단계 184.8: 2-(4-브로모-페녹시)-말론산 디에틸 에스테르

아세토니트릴 200 mL 중 디에틸 클로로말로네이트 20 mL (115 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (39.8 g, 288 mmol) 및 4-브로모페놀 (21.4 g, 121 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산/CH₂Cl₂ 7:3 -> 1:1의 구배를 사용하여 콤비플래시 컴페니언 (이스코 인크.)에서의 80 g 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 용매를 증발시켜, 무색 오일로서 표제 화합물이 남았다. HPLC: t_R = 7.1분. Rf (헥산/CH₂Cl₂ 7:3) = 0.14.

실시예 185: 연질 캡슐

활성 성분으로서 상기 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나 0.05 g 을 각각 포함하는 5000개 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.

조성

활성 성분 250 g

라우로글리콜 2 l

제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol)® (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가테포스 에스.에이. (Gattefossae S.A.; 프랑스 생 프리에스트 (Saint Priest, France))에 현탁시키고, 습윤 분쇄기에서 연마하여 약 1 내지 3 μm의 입자 크기를 생성하였다. 이후, 캡슐-충전 기계를 사용하여 혼합물의 0.419 g 부분을 연질 젤라틴 캡슐에 도입하였다.

실시예 186: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제

활성 성분으로서 실시예 1 내지 32의 화학식 I의 화합물 중 임의의 하나 100 mg을 포함하는 정제를 표준 절차에 따라 하기 조성으로 제조하였다:

조성

활성 성분 100 mg

결정질 락토스 240 mg

아비셀 (Avicel) 80 mg

PVPPXL 20 mg

에어로실 (Aerosil) 2 mg

마그네슘 스테아레이트 5 mg

--------------------

447 mg

제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 정제화 기계 (코르쉬 (Korsch) EKO, 펀치 직경 (Stempeldurchmesser) 10 mm)를 통해 압축하였다.

아비셀®은 미세결정질 셀룰로스 (FMC; 미국 필라델피아 (Philadelphia, USA))이다. PVPPXL은 가교된 폴리비닐폴리피롤리돈 (BASF, 독일)이다. 에어로실®은 실리시움 디옥시드 (데구사 (Degussa; 독일))이다.

실시예 187: 생물학적 분석

하기 표에서 주어지는 키나제와 함께, 상기 언급된 시험 시스템에서 하기 키나제로 시험하여, 하기 IC50 데이터를 얻을 수 있다.

SEQUENCE LISTING <110> Capraro, Hans-Georg Caravatti, Giorgio Furet, Pascal Imbach, Patricia Lan, Jiong Pecchi, Sabina Schoepfer, Joseph <120> Substituted imidazopyridazines and pyrrolopyrimidines as lipid kinase inhibitors <130> 50901 <150> 60/917348 <151> 2007-05-11 <160> 21 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 28 <212> DNA <213> human <400> 1 cgagaatatg atagattata tgaagaat 28 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> human <400> 2 tggtttaatg ctgttcatac gtttgtcaat 30 <210> 3 <211> 76 <212> DNA <213> human <400> 3 gggacaagtt tgtacaaaaa agcaggctac gaaggagata tacatatgcg agaatatgat 60 agattatatg aagaat 76 <210> 4 <211> 66 <212> DNA <213> human <400> 4 taccataatt ccaccaccac caccggaaat tccccctggt ttaatgctgt tcatacgttt 60 gtcaat 66 <210> 5 <211> 26 <212> DNA <213> human <400> 5 ctagtggaat gtttactacc aaatgg 26 <210> 6 <211> 26 <212> DNA <213> human <400> 6 gttcaatgca tgctgtttaa ttgtgt 26 <210> 7 <211> 63 <212> DNA <213> human <400> 7 gggggaattt ccggtggtgg tggtggaatt atggtactag tggaatgttt actaccaaat 60 gga 63 <210> 8 <211> 56 <212> DNA <213> human <400> 8 agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc gttcaatgca tgctgtttaa ttgtgt 56 <210> 9 <211> 61 <212> DNA <213> human <400> 9 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc 60 c 61 <210> 10 <211> 42 <212> DNA <213> human <400> 10 gctagcatgc gagaatatga tagattatat gaagaatata cc 42 <210> 11 <211> 45 <212> DNA <213> human <400> 11 gcctccacca cctccgcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45 <210> 12 <211> 42 <212> DNA <213> human <400> 12 tactagtccg cctccaccac ctccgcctcc accacctccg cc 42 <210> 13 <211> 54 <212> DNA <213> human <400> 13 actgaagcat cctcctcctc ctcctcctgg tttaatgctg ttcatacgtt tgtc 54 <210> 14 <211> 57 <212> DNA <213> human <400> 14 agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc agatctgtag tctttccgaa ctgtgtg 57 <210> 15 <211> 61 <212> DNA <213> human <400> 15 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc 60 c 61 <210> 16 <211> 45 <212> DNA <213> human <400> 16 tcctcctcct cctcctcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45 <210> 17 <211> 26 <212> DNA <213> human <400> 17 atgccccctg gggtggactg ccccat 26 <210> 18 <211> 26 <212> DNA <213> human <400> 18 ctactgcctg ttgtctttgg acacgt 26 <210> 19 <211> 53 <212> DNA <213> human <400> 19 attaaaccag gaggaggagg aggaggaccc cctggggtgg actgccccat gga 53 <210> 20 <211> 56 <212> DNA <213> human <400> 20 agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc ctgcctgttg tctttggaca cgttgt 56 <210> 21 <211> 61 <212> DNA <213> human <400> 21 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgatgtgctc 60 c 61

Claims

PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 하나 이상의 키나제의 억제에 대해 반응하는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료가 요구되는 온혈 동물에게 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 질환 또는 장애의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료적 및/또는 진단적 치료 방법.

<화학식 I>

식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

점선의 원은 5원 고리 내의 2개의 공액 2중 결합을 나타내되, 단, 첫번째 상기 결합은 X = C 또는 Y = C로부터 출발하고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이다.
제1항에 있어서, 치료되는 온혈 동물이 인간인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 IB의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.

<화학식 IB>

식 중,

R¹ 및 R²는 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 치료되는 질환이 양성 또는 악성 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 다발성 골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 선종 또는 경부 및 두부 종양, 신생물, 특히 상피성 특징을 갖는 신생물, 림프종, 유방 암종 또는 백혈병, 또는 코우덴(Cowden) 증후군, 러미트-듀클로스(Lhermitte-Duclos) 질환 또는 반나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 증식성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 정의에서

치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일, 피롤로-피리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 (이들 라디칼 각각은 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴에 대해 하기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;

치환되지 않거나 치환된 아릴이 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (이는 치환되지 않거나 또는 바람직하게는 C₁-C₇-알킬; C₂-C₇-알케닐; C₂-C₇-알키닐; [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-옥시-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸릴 또는 티아졸]-카르보닐-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸 또는 피리다진은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 할로-C₁-C₇-알킬; 히드록시-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C₁-C₇-알킬; 페닐-C₁-C₇-알콕시- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 아미노-C₁-C₇-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬아미노-C₁-C₇-알킬; 모노- 또는 디-[C₆-C₁₈-아릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); (나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬; 카르복시-C₁-C₇-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C₁-C₇-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 시아노-C₁-C₇-알킬; 할로; 히드록시; C₁-C₇-알콕시 (이는 치환되지 않거나 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 및/또는 시클릭 에테르 라디칼, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐, 특히 옥세탄-2-일 또는 옥세탄-3-일로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각각의 시클릭 에테르 라디칼은 치환되지 않거나 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₃-C₇-시클로알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-할로-알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸옥시카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 치환기로 상기 C₁-C₇-알콕시 기에 부착된 동일한 탄소에서 치환되고, 여기서, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇ _-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼의 알킬 기는 치환되지 않거나 또는 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); C₆-C₁₈-아릴-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페 난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 히드록시-C₂-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; 할로-C₁-C₇-알콕시; 아미노-C₂-C₇-알콕시; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알콕시; N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₄-아릴카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (여기서, C₆-C₁₄-아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨); N-치환되지 않은-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)카르바모일-C₁-C₇-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬옥시; [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피 라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-옥시-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); C₃-C₈-시클로알콕시; 피리딘카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₄-아릴아미노카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); 피리디닐아미노카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; 카르복시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇- 알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시; 피롤릴옥시, 푸라닐옥시, 티오페닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 피라졸리디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 옥소피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 트리아졸릴옥시, 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, S-옥소티오모르폴리닐옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 피롤로-피리미디닐옥시 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일옥시 (고리 탄소를 통해 "옥시"에 결합되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 됨); 아미노; 모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬, C₃-C₈-시클로알킬 및/또는 히드록실-C₁-C₇-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노; C₁-C₇-알카노일아미노; 치환되지 않거나 아미노-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬)아미노-치환된 벤조일- 또는 나프토일아미노; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; (페닐 또는 나프틸)-C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의, 특히 1 내지 3개의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 피롤릴아미노, 푸라닐아미노, 티오페닐아미노, 이미다졸릴아미노, 피라졸릴아미노, 티아졸릴아미노, 피라졸리디닐아미노, 피롤리디닐아미노, 피리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 옥소피페리디닐아미노, 피페라지닐아미노, 트리아졸릴아미노, 모르폴리닐아미노, 티오모르폴리닐아미노, S-옥소티오모르폴리닐아미노, 벤즈이미다졸릴아미노, 피롤로-피리미디닐아미노 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일아미노 (고리 탄소를 통해 "아미노"에 결합되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환 됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); C₁-C₇-알킬티오; 할로-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알칸-술포닐; C₃-C₈-시클로알킬-술포닐; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬티오; 페닐- 또는 나프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프틸티오; C₁-C₇-알카노일; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알카노일; 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임); 카르복실; C₁-C₇-알콕시카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐; C₁-C₁₀-알킬렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇- 알킬, N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐- 또는 N-(C₁-C₇-알킬)피페라지닐-C₁-C₇-알킬, 모노-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 (이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬아미노, 히드록실-C₁-C₇-알킬, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)아미노로 치환됨), C₃-C₈-시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피리다지닐]-아미노-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C₁-C₇-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-치환된 또는 치환되지 않은 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬-카르보닐; 시아노; C₁-C₇-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C₁-C₇-알킬술 포닐; 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C₁-C₇-알킬-, 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알킬피페라지닐-C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및/또는 티아졸릴]-아미노술포닐; 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 (피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알킬 및/또는 시아노로 치환됨), 피롤리디닐, 옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소-피페리디닐, N-C₁-C₇-알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지닐, N-C₁-C₇-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페 라지닐, 4-(나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐티아졸릴, 트리아졸릴, 카르바모일-트리아졸릴; 피라졸릴; 할로-C₁-C₇-알킬-피라졸릴; 할로페닐-피라졸릴; 피리미딘-(2-, 4- 또는 5-)일, 벤즈이미다졸릴, C₁-C₇-알콕시-치환된 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐, C₁-C₇-알킬-치환된 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬 및 할로-C₁-C₇-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)이며, 상기 헤테로시클릴은 고리 질소 원자 또는 고리 탄소를 통해 결합되고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)인 방법.
하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 염.

<화학식 IA>

식 중,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이되, 단, 상기 화합물은, R¹ 및 R²가 각각 치환되지 않은 4-피리딜인 화학식 IA의 화합물 또는 R¹이 4-피리딜이고 R²가 모르폴리노인 화학식 IA의 화합물이 아니다.
제6항에 있어서, R¹ 및 R² 중 적어도 하나가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 2- 또는 3-피리딜이고, 나머지가 치환되지 않거나 치환된 아릴 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 IA의 화합물 또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 염.
제7항에 있어서, 치환되지 않거나 치환된 아릴 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이 하기와 같이 정의된 것인 화학식 IA의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 염:

치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴은 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일, 피롤로-피리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페 노티아지닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 (이들 라디칼 각각은 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴에 대해 하기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼이고;

치환되지 않거나 치환된 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐 (이는 치환되지 않거나 또는 바람직하게는 C₁-C₇-알킬; C₂-C₇-알케닐; C₂-C₇-알키닐; [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴]-옥시-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸릴 또는 티아졸]-카르보닐-C₁-C₇-알킬 (여기서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸 또는 피리다진은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 할로-C₁-C₇-알킬; 히드록시-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C₁-C₇-알킬; 페닐-C₁-C₇-알콕시- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬; 아미노-C₁-C₇-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬 및/또는 (모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬아미노-C₁-C₇-알킬; 모노- 또는 디-[C₆-C₁₈-아릴]-C₁-C₇-알킬 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); (나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬; 카르복시-C₁-C₇-알킬; 벤조일- 또는 나프토일아미노-C₁-C₇-알킬; C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C₁-C₇-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노-C₁-C₇-알킬; 시아노-C₁-C₇-알킬; 할로; 히드록시; C₁-C₇-알콕시 (이는 치환되지 않거나 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 및/또는 시클릭 에테르 라디칼, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐, 특히 옥세탄-2-일 또는 옥세탄-3-일로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각각의 시클릭 에테르 라디칼은 치환되지 않거나 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₃-C₇-시클로알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-할로-알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸옥시카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 치환기로 상기 C₁-C₇-알콕시 기에 부착된 동일한 탄소에서 치환되고, 여기서, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼의 알킬 기는 치 환되지 않거나 또는 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); C₆-C₁₈-아릴-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 히드록시-C₂-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알콕시; 할로-C₁-C₇-알콕시; 아미노-C₂-C₇-알콕시; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알콕시; N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₄-아릴카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (여기서, C₆-C₁₄-아릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의, 특히 3개 이하의 치환기로 치환됨); N-치환되지 않은-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)카르바모일-C₁-C₇-알콕시; 페닐- 또는 나프틸옥시; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬옥시; [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); [피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소티오모르폴리닐 또는 S,S-디옥소티오모르폴리닐]-옥시-C₁-C₇-알콕시 (여기서, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및 티아졸릴은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 옥소 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬로 치환됨); C₃-C₈-시클로알콕시; 피리딘카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₆-C₁₄-아릴아미노카르보닐아미노-C₂-C₇-알콕시 (여기서, 아 릴은 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐이고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); 피리디닐아미노카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알카노일옥시; 벤조일- 또는 나프토일옥시; 카르복시-C₁-C₇-알콕시; C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시; 피롤릴옥시, 푸라닐옥시, 티오페닐옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 티아졸릴옥시, 피라졸리디닐옥시, 피롤리디닐옥시, 피리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 옥소피페리디닐옥시, 피페라지닐옥시, 트리아졸릴옥시, 모르폴리닐옥시, 티오모르폴리닐옥시, S-옥소티오모르폴리닐옥시, 벤즈이미다졸릴옥시, 피롤로-피리미디닐옥시 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일옥시 (고리 탄소를 통해 "옥시"에 결합되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); 아미노; 모노- 또는 디-(C₁-C₇-알킬, C₃-C₈-시클로알킬 및/또는 히드록실-C₁-C₇-알킬)-아미노; 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C₁-C₇-알킬)-아미노; C₁-C₇-알카노일아미노; 치환되지 않거나 아미노-, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬)아미노-치환된 벤조일- 또는 나프토일아미노; C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; (페닐 또는 나프틸)-C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노; C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 1개 이상의, 특히 1 내지 3개의 C₁-C₇-알킬 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐아미노; 피롤릴아미노, 푸라닐아미노, 티오페닐아미노, 이미다졸릴아미노, 피라졸릴아미노, 티아졸릴아미노, 피라졸리디닐아미노, 피롤리디닐아미노, 피리디닐아미노, 피페리디닐아미노, 옥소피페리디닐아미노, 피페라지닐아미노, 트리아졸릴아미노, 모르폴리닐아미노, 티오모르폴리닐아 미노, S-옥소티오모르폴리닐아미노, 벤즈이미다졸릴아미노, 피롤로-피리미디닐아미노 또는 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일아미노 (고리 탄소를 통해 "아미노"에 결합되고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 바람직하게는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 술파모일, 바람직하게는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨); C₁-C₇-알킬티오; 할로-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알칸-술포닐; C₃-C₈-시클로알킬-술포닐; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬티오; 페닐- 또는 나 프틸티오; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬티오; C₁-C₇-알카노일티오; 벤조일- 또는 나프틸티오; C₁-C₇-알카노일; C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알카노일; 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임); 카르복실; C₁-C₇-알콕시카르보닐; 페녹시- 또는 나프톡시카르보닐; 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐; C₁-C₁₀-알킬렌디옥시; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐- 또는 N-(C₁-C₇-알킬)피페라지닐-C₁-C₇-알킬, 모노-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노)-C₁-C₇-알킬, 페닐, 피리디닐, 옥사졸릴 또는 티아졸릴 (이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬아미노, 히드록실-C₁-C₇-알킬, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)아미노로 치환됨), C₃-C₈-시클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및/또는 피리다지닐]-아미노-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 아미노-N-피롤리딘-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디(C₁-C₇-알킬)아미노-피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐모르폴린-4-카르보닐; 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-카르보닐, 티오모르폴린-4-카르보닐; S-옥소-티오모르폴린-4-카르보닐; S,S-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알킬-피페라진-1-카르보닐; N-C₁-C₇-알콕시카르보닐-피페라진-1-카르보닐; N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-치환된 또는 치환되지 않은 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬-카르보닐; 시아노; C₁-C₇-알케닐렌 또는 -알키닐렌; C₁-C₇-알킬술포닐; 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 잔기로 치환됨); 페닐- 또는 나프틸-C₁-C₇-알킬술포닐; 술파모일; N-모노 또는 N,N-디-[C₁-C₇-알킬, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C₁-C₇-알킬-, 피롤리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페리디닐-C₁-C₇-알킬, 피페라지닐-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알킬피페라지닐-C₁-C₇-알킬, 나프틸-C₁-C₇-알킬, 페닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로, 특히 플루오로, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 히드록실-C₁-C₇-알킬 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-C₁-C₇-알킬로 치환됨); 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 및/또는 티아졸릴]-아미노술포닐; 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 (피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알킬 및/또는 시아노로 치환됨), 피롤리디닐, 옥소-피롤리디닐, 피페리디닐, 옥소-피페리디닐, N-C₁-C₇-알킬피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지닐, N-C₁-C₇-알킬-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(나프틸-C₁-C₇-알킬)-피페라지닐; 4-(C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(페닐-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 4-(나프틸-C₁-C₇-알콕시카르보닐)-피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 페닐티아졸릴, 트리아졸릴, 카르바모일-트리아졸릴; 피라졸릴; 할로-C₁-C₇-알킬-피라졸릴; 할로페닐-피라졸릴; 피리미딘-(2-, 4- 또는 5-)일, 벤즈이미다졸릴, C₁-C₇-알콕시-치환된 벤즈이미다졸릴, 피롤로-피리미디닐, C₁-C₇-알킬-치환된 피롤로-피리미디닐, 1H,4H,5H-트리히드로피라졸로[2,3-c]피페리딘-1-일 (이는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬 및 할로-C₁-C₇-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)이며, 상기 헤테로시클릴은 고리 질소 원자 또는 고리 탄소를 통해 결합되고, 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 페닐, 할로페닐, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 히드록시, C₁-C₇-알콕시, 할로, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨), 피페리디노카르보닐, 모 르폴리노-카르보닐, 티오모르폴리노-카르보닐 또는 S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 치환되지 않거나 치환된 벤조일 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), C₁-C₇-알칸술포닐, 치환되지 않거나 치환된 벤젠술포닐 (여기서, 상기 치환기는 히드록시, C₁-C₇-알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기임), 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환됨)이다.
제6항에 있어서,

R¹ 및 R²가 각각 독립적으로 페닐, 피리디닐, 특히 3-피리디닐, 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 또는 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 치환되지 않거나 시아노-치환된 피리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 특히 메톡시 (이는 치환되지 않거나 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇- 알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알킬, 및/또는 시클릭 에테르 라디칼, 예컨대 옥시라닐 또는 옥세타닐, 특히 옥세탄-2-일 또는 옥세탄-3-일로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각각의 시클릭 에테르 라디칼은 치환되지 않거나 또는 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₃-C₇-시클로알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-할로-알칸카르보닐아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸옥시카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택된 치환기로 상기 C₁-C₇-알콕시 기에 부착된 동일한 탄소에서 치환되고, 여기서, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알칸옥시카르보닐아미노 라디칼의 알킬 기는 치환되지 않거나 또는 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 바이페닐레닐, 인다세닐, 아세나프틸레닐, 플루오레닐, 페날레닐, 페난트레닐 또는 안트라세닐, 피롤리디닐, 특히 피롤리디노, 피페라지닐, 특히 피페라지노, 아미노, N-모노- 및/또는 N,N-디-C₁-C₇-알킬아미노, 할로, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 예컨대 메톡시, 및/또는 할로-C₁-C₇-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸로 치환됨); 히드록실-C₂-C₇-알콕시, 아미노-C₂-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 치환되지 않거나 C₁-C₇-알킬-치환 된 피페리디닐옥시, 할로, 아미노, 페닐-C₁-C₇-알킬아미노, 치환되지 않거나 페닐-치환된 티아졸릴아미노, C₁-C₇-알카노일, 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, C₁-C₇-알칸술포닐 및 술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고,

단, R¹ 및 R² 중 하나가 4-피리딜인 경우, 나머지는 치환되지 않거나 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 치환된 페닐, 3-피리디닐, 2-피리디닐 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐이거나, 또는 나머지는 상기 정의된 바와 같이 치환된 4-피리딜인

화학식 IA의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 염.
제6항에 있어서,

R¹이 1H-피롤-2-일-페닐, 4-푸란-3-일-페닐, 4-티오펜-3-일-페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 6-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-피리딘-3-일, 4-카르바모일페닐, 4-메탄술포닐-페닐, 4-(2-시아노피리딘-5-일)-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일, 6-벤질아미노-피리딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 4-[N-(2-모 르폴린-4-일-에틸)]벤즈아미드, 4-[3-플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)]벤즈아미드이고,

R²가 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 3-카르바모일-4-메톡시카르보닐메톡시-페닐, 5-에톡시카르보닐-4-메톡시-페닐, 3-아세틸-4-(2-히드록시에톡시)-페닐, 4-카르바모일페닐, 3-카르바모일-4-메톡시카르보닐메톡시-페닐, 4-술파모일-페닐 또는 6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일; 4-[3-(시클로프로필카르보닐아미노)-프로폭시]페닐, 2-[3-(시클로프로필카르보닐아미노)-프로폭시]피리딘-5-일, 3-[페녹시메틸-4-일]-옥세탄-3-일아민, 시클로프로판카르복실산 [3-(페녹시메틸-4-일)-옥세탄-3-일]-아미드, N-[3-(페녹시메틸-4-일)-옥세탄-3-일]-이소부티르아미드, 시클로프로판카르복실산 [3-(페녹시메틸-4-일)-옥세탄-3-일메틸]-아미드, C-[3-(페녹시메틸-4-일)-옥세탄-3-일]-메틸아민, 시클로프로판카르복실산 ((3-페녹시-4-일)-옥세탄-3-일메틸)-아미드인

화학식 IA의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염.
제6항에 있어서,

3,6-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진;

4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드;

4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤즈아미드;

5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진;

5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

4-[3-(4-카르바모일페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤즈아미드;

5-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-벤조산 에틸 에스테르;

4-[6-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드;

(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤즈아미드;

{2-카르바모일-4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르;

5-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-피리딘-2-카르보니트릴;

5-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

(3-{4-[3-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

1-[5-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-(2-히드록시-에톡시)-페닐]-에탄온;

4-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-벤즈아미드;

5-[3-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일아민;

6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-푸란-3-일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진;

6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(1H-피롤-2-일)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진;

(3-{4-[6-(4-카르바모일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-티오펜-3-일-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진;

4-{3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;

6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;

5-[3-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-{3-[6-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-{3-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-[3-(6-벤질아미노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일아민;

5-[3-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-올;

5-[3-(4-에탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로-메틸-피리딘-2-일아민;

5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리딘-2-일아민;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-메틸-벤젠술폰아미드;

(3-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

5-{3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피라진-2-일아민;

5-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

(3-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-트리플루오로메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸에스테르;

5-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

3-(3,4-디메톡시-페닐)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b] 피리다진;

5-{3-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-트리플루오로메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

N-{4-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-메탄술폰아미드;

N-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-메탄술폰아미드;

5-[6-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

6-(4-메톡시-페닐)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;

5-[6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

6-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;

(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 메틸 에스테르;

N-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-이소부티르아미드;

N-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-아세트아미드;

6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;

3-트리플루오로메틸-5-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피리딘-2-일아민;

(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-트리플루오로메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

5-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

N-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-이소부티르아미드;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-아미드;

5-{6-[4-(2-아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

N-(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-이소부티르아미드;

시클로프로판카르복실산 (2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-아미드;

N-(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-아세트아미드;

5-{6-[4-(3-아미노-프로폭시)-3-트리플루오로메톡시-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

N-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-트리플루오로메톡시-페녹시}-프로필)-이소부티르아미드;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-아미드;

5-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피라진-2-일아민;

5-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-메톡시-피라진-2-일아민;

5-[6-(3,4-디메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-메톡시-피라진-2-일아민;

(2-{5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

1-(2-아미노-에틸)-5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1H-피리딘-2-온;

N-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-아세트아미드;

5-{3-[4-(프로판-2-술포닐)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

5-{6-[4-(2-아미노-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

N-(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-에틸)-아세트아미드;

N-(2-{5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-옥소-2H-피리딘-1-일}-에틸)-아세트아미드;

5-[6-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

6-(3-메톡시-페닐)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;

5-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리미딘-2-일아민;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드;

1-(4-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-에탄온;

N-(4-N-디메틸아세틸-벤질)-4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드;

N-(4-아세틸-벤질)-4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤즈아미드;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

N-(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-에틸)-이소부티르아미드;

{5-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-피리미딘-2-일}-메틸-아민;

5-{3-[4-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

1-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-2-온;

1-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-플루오로-페녹시}-프로필)-피롤리딘-2-온;

1-(3-{2-플루오로-4-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-2-온;

5-{6-[4-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

6-[4-(2-피라졸-1-일-에톡시)-페닐]-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;

1-(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-플루오로-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-온;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-벤조산;

1-(2-{2-플루오로-4-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-온;

1-(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-온;

1-(2-{4-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-온;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-페닐}-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

5-{3-[4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

1-(2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-온;

5-[3-(4-에텐술포닐-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-{3-[4-(2-모르폴린-4-일-에탄술포닐)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-페닐}-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-페닐}-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-(2-디에틸아미노-에틸)-2-플루오로-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-벤조산;

1-(2-{2-메톡시-4-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-온;

1-[2-(2-메톡시-4-{3-[4-(2-모르폴린-4-일-에탄술포닐)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페녹시)-에틸]-피롤리딘-2-온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-페닐}-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-페닐}-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-플루오로-페닐}-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일]-메탄온;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페닐}-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페닐}-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페닐}-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;

2-(4-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-벤조일}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페닐}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤젠술폰아미드;

4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페닐}-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤젠술폰아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드;

5-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-아미드;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-아미드;

5-{3-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인다졸-5-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-2-메톡시-페닐}-[4-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤젠술폰아미드;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-[4-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-메탄온;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-아미드;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(5-아미노-피라진-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-아미드;

6-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1H-인다졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진;

5-{3-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인다졸-5-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-{3-[4-(3-아미노-프로폭시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페녹시}-프로필)-아미드;

5-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

2-(4-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에탄온;

2-(4-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤조일}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에탄온;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-아미드;

5-{6-[4-(3-아미노-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일 아민;

(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일)-카르밤산 메틸에스테르;

5-{3-[3-(2-디에틸아미노-에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-이미다조[ 1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-(2-이미다졸-1-일-에틸)-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-플루오로-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-플루오로-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-[2-(1,1-디옥소-1람다^*6^*-티오모르폴린-4-일)-에틸]-3-플루오로-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-[2-(1,1-디옥소-1람다^*6^*-티오모르폴린-4-일)-에틸]-벤즈아미드;

5-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-3-플루오로-N-(2-이미다졸-1-일-에틸)-벤즈아미드;

시클로프로판카르복실산 (2-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-에틸)-아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진- 3-일]-5-플루오로-2-메톡시-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-5-플루오로-2-메톡시-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-N-[2-(1,1-디옥소-1람다^*6^*-티오모르폴린-4-일)-에틸]-5-플루오로-2-메톡시-벤즈아미드;

4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-5-플루오로-N-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-메톡시-벤즈아미드;

4-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;

1-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시}-프로필)-이미다졸리딘-2-온;

1-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-이미다졸리딘-2-온;

5-{6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-{6-[3-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

N-(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피 리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일메틸)-이소부티르아미드;

{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-페닐}-메탄올;

5-{6-[4-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

5-{3-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

시클로프로판카르복실산 (3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일메틸)-아미드;

(3-{4-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-페녹시메틸}-옥세탄-3-일메틸)-카르밤산 메틸 에스테르;

5-{3-[4-(3-피리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

(3-{5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피리딘-2-일옥시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

5-{6-[6-(3-아미노-프로폭시)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민;

시클로프로판카르복실산 (3-{5-[3-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피리딘-2-일옥시}-프로필)-아미드;

6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-이미다조[1,2-b] 피리다진;

(1-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤질}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-1-일-메탄온;

(1-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤질}-피페리딘-4-일)-아제판-1-일-메탄온; 및

(1-{4-[6-(6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-벤질}-피페리딘-4-일)-피페리딘-1-일-메탄온

으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IA의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염.
PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 하나 이상의 키나제의 억제에 대해 반응하는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료가 요구되는 온혈 동물에게 제6항에 기재된 하나 이상의 화학식 IA의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 질환 또는 장애의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료적 및/또는 진단적 치료 방법.
PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 하나 이상의 키나제의 억제에 대해 반응하는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료가 요구되는 온혈 동물에게 제11항에 기재된 하나 이상의 화학식 IA의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 질환 또는 장애의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료적 및/또는 진단적 치료 방법.
제6항에 따른 화학식 IA의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 조성물.
하기 화학식 IB의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 염.

<화학식 IB>

식 중,

R¹은 페닐, 피리디닐 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐이고, 이들 각각은 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 치환되지 않거나 시아노-치환된 피리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 히드록실, C₁-C₇-알콕시, 히드록실-C₂-C₇-알콕시, 아미노-C₂-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 치환 되지 않거나 C₁-C₇-알킬-치환된 피페리디닐옥시, 아미노, 페닐-C₁-C₇-알킬아미노, 치환되지 않거나 페닐-치환된 티아졸릴아미노, C₁-C₇-알카노일, 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, C₁-C₇-알칸술포닐, 술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고, 치환된 피리디닐 또는 피롤로[2,3-b]피리디닐의 경우, 할로, 특히 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고,

R²는 페닐 또는 피리디닐이고, 이들 각각은 C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 푸라닐, 피롤릴, 티오페닐, 치환되지 않거나 시아노-치환된 피리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, C₁-C₇-알콕시, 히드록실-C₂-C₇-알콕시, 아미노-C₂-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시카르보닐아미노-C₁-C₇-알콕시, C₁-C₇-알콕시카르보닐-C₁-C₇-알콕시, 치환되지 않거나 C₁-C₇-알킬-치환된 피페리디닐옥시, 아미노, 페닐-C₁-C₇-알킬아미노, 치환되지 않거나 페닐-치환된 티아졸릴아미노, C₁-C₇-알카노일, 카르복시, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 카르바모일, C₁-C₇-알칸술포닐, 술파모일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되고, 치환된 피리딜의 경우, 히드록실 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다.
제15항에 있어서,

R¹이 1H-피롤-2-일-페닐, 4-푸란-3-일-페닐, 4-티오펜-3-일-페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 6-(4-페닐-티아졸-2-일아미노)-피리딘-3-일, 4-카르바모일페닐, 4-메탄술포닐-페닐, 4-(2-시아노피리딘-5-일)-페닐, 6-플루오로-피리딘-3-일, 6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 6-히드록시-피리딘-3-일, 6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일, 6-벤질아미노-피리딘-3-일, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일 또는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일이고,

R²가 2-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(3-아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 4-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-프로폭시)-3-메톡시페닐, 3-카르바모일-4-메톡시카르보닐메톡시-페닐, 5-에톡시카르보닐-4-메톡시-페닐, 3-아세틸-4-(2-히드록시에톡시)-페닐, 4-카르바모일페닐, 3-카르바모일-4-메톡시카르보닐메톡시-페닐, 4-술파모일-페닐 또는 6-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일인

화학식 IB의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 염.
(3-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;

3-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-2-메톡시-페녹시}-프로필아민; 및

4-[5-(2-메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-벤즈아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 IB의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 (바람직하게는 제약상 허용되는) 염.
PI3-키나제-관련 단백질 키나제 군의 하나 이상의 키나제의 억제에 대해 반응하는 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료가 요구되는 온혈 동물에게 제15항에 기재된 하나 이상의 화학식 IB의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 질환 또는 장애의 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애의 치료적 및/또는 진단적 치료 방법.
제15항에 따른 화학식 IB의 화합물 및/또는 그의 N-옥시드, 용매화물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질을 포함하는 제약 조성물.
a) 하기 화학식 II의 화합물을 교차 커플링 조건 하에 하기 화학식 III의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키거나, 또는

<화학식 II>

(식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

점선의 원은 5원 고리 내의 2개의 공액 2중 결합을 나타내되, 단, 첫번째 상기 결합은 X = C 또는 Y = C로부터 출발하고,

L¹ 및 L²는 각각 독립적으로 할로 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)

<화학식 III>

(식 중, R¹ ^,2는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이고; D는 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH₂)이거나, 또는 alk가 알킬인 -Sn(alk)₃임)

b) 하기 화학식 IV의 화합물을 교차 커플링 조건 하에 하기 화학식 V의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키거나, 또는

<화학식 IV>

(식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

점선의 원은 5원 고리 내의 2개의 공액 2중 결합을 나타내되, 단, 첫번째 상 기 결합은 X = C 또는 Y = C로부터 출발하고,

R¹은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이고,

L²는 할로 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)

<화학식 V>

(식 중, R²는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이고, D는 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH₂)이거나, 또는 alk가 알킬인 -Sn(alk)₃임)

c) 하기 화학식 VI의 화합물을 교차 커플링 조건 하에 하기 화학식 VII의 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 유기주석 화합물과 반응시키거나, 또는

<화학식 VI>

(식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

점선의 원은 5원 고리 내의 2개의 공액 2중 결합을 나타내되, 단, 첫번째 상기 결합은 X = C 또는 Y = C로부터 출발하고,

R²는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이고,

L¹은 할로 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시임)

<화학식 VII>

(식 중, R¹은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이고, D는 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH₂)이거나, 또는 alk가 알킬인 -Sn(alk)₃임)

d) 하기 화학식 VIII의 화합물을 교차 커플링 조건 하에 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키고,

<화학식 VIII>

(식 중,

X는 N이고 Y는 C이거나, 또는 X는 C이고 Y는 N이고,

점선의 원은 5원 고리 내의 2개의 공액 2중 결합을 나타내되, 단, 첫번째 상기 결합은 X = C 또는 Y = C로부터 출발하고,

R²는 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴이고,

D는 유리 형태 또는 에스테르화된 형태의 -B(OH₂)이거나, 또는 alk가 알킬인 -Sn(alk)₃임)

<화학식 IX>

(식 중, L¹은 할로 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이고, R¹은 치환되지 않거나 치환된 아릴 또는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴임)

원하는 경우, 상기 주어진 반응 a) 내지 d) 중 어느 하나에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 또다른 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 하나 이상의 화학식 I의 또다른 수득가능한 이성질체로부터 분리시키는 것을 포함하는,

제6항에 따른 화학식 IA의 화합물 또는 제15항에 따른 화학식 IB의 화합물의 제조 방법.