BRPI0811600A2 - " imidazo [1,2-b]piridazinas 3,6-dissubstituídas e pirrol[1,5-a]pirimidinas 3,5-dissubstituídas como inibidores de fosfatidilinositol-3-cinase ". - Google Patents

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Capraro Hans-Georg
Lan Jiong
Schoepfer Joseph
Furet Pascal
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Abstract

imidazo[1,2-b]piridazinas 3,6-dissubstituí-das e pirrol[1,5-a]pirimidinas 3,5-dissubstituídas como inibi-dores de fosfatidilinositol-3-cinase a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula i, a processos para a preparação dos mesmos, mais em geral estes compos-tos para o uso no tratamento do corpo humano ou animal, no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, distúrbios comumen-te ocorrendo com relação à transplantação, ou uma doença proliferativa cuja doença responde a uma inibição das cinases da família de proteína quinase relacionada à pi 3 quinase.

Description

BJPIRIDAZINAS 3,6-DISSUBSTITÜIDAS E PIRROL[1,5-A]PIRIMIDINAS 3,5>DISSÜBSTITUÍDAS COMO INIBIDORES DE FOSFATIDIUNOSITOL«3r CINASE.
* 5 A presente invenção refere-se às novas imidazo(1,2-b|- píridazinas 3,6-dlssubstítuídas e pírazolo[1,5-a]plrimidínas 3,5~dissubstituí« das, processos para a preparação das mesmas, mais em geral tais campostos para o usa na tratamento do corpo humano ou animat ainda mais em geral o usu de tais compostos ou tais compostos para o uso - sozinhos ou •° em combing com um ou moiS outros compostos farmaceufcamonte a«vas - no tratamento (este termo incluindo tratamento profiláctico e/ou terapêutico) de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, tal como asma, distúrbios comumente ocorrendo com relação â transplantação, ou espedalmente uma doença proliferative, mais especíalmente uma doença de tumor, que pode ser sólido e/ou líquido, espacialmente uma ou mais das doenças mencionadas que respondem a uma inibição das cínases da família de proteína quínase relacionada à PI3~quínase, especialmente atividade do lipídio d nacos e/ou PI3 quinase (PI3K) e/ou mTOR e/ou DNA proteína quinase e/ou ATM e/ou ATR e/ou de hSMG-1; um método para o tratamento de uma tal doença em animais, especialmente um ser humano, compreen- * (Φ dendo administrar um tal composto, sozinho ou em combinação, a um ani- mal de sangue quente em necessidade do mesmo e o uso de um tal composto - sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostas far’ maceuticamente ativos - para a fabricação de uma preparação farmacêutica para o tratamento das ditas doenças em animais, especiaimente um ser humano. A invenção também refere-se às composições farmacêuticas com- * preendendo tais compostos, sspecialmente para α uso no tratamento de um distúrbio ou doença como descritos acima ou abaixa.
£^:<<<<<<<<< :<^ <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< <<^
Em um primeiro aspecto preferido, a invenção refere-se a um método da uso ou o USO de um ou mais compostos da fórmula I,
Figure BRPI0811600A2_D0001
em que ou X è N e Y é C, ou X é C e Y é M o circulo rompido represente duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas ligações inicie ou de X ~ C ou Y ~ C;
e cada um de R1 e r é, índependentemente um do outro, ariía não-substituída ou substituída ou heterociolila não-substituída ou substituída;
e/ou um N-oxide dos mesmos, um solvato e/ou um sal (de prefe10 rência farmaceuticamente aceitável) dos mesmos, no tratamento de um(a) ou mais doenças ou distúrbios onde a(s) doença(s) ou distúrbio(s) rosponda(m) (especialmente do um modo benéfico. por exemplo, por remoção parciai ou completa de um ou mais de seus sintomas até cura completa ou remissão) a uma inibição de uma ou mais 15 cinases da família de proteína quinase relacionada à PÍ3 quinase. especial· mente PI3 quinase (PI3K). especíalmente onde a quinase mostra (no conφ texto de outros mecanismos reguladores) atividade inadequadamente alta ou mais preferivelmente mais alta que o normal (por exemplo, constitutiva);
ou a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento 20 do(a) dito(a) distúrbio ou doença, compreendendo o(s) díto(s) composto(s);
onde no dito método o tratamento compreende administrar um composto da formula lt e/ou um N-óxído do mesmo, um soivato e ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, em necessidade da tal tratamento, preferi25 velmente em uma quantidade efetiva para o tratamento da(oXs) dita(o)(s) doença(s) ou distúrbio(s).
Os termos gerais usados anteriormente e doravante preferivelmente têm dentro do contexto desta descrição os significados a seguir, a menos que do contráno indicado, onde os termos mais gerais onde quer que usados aqui podem, independentemente um dc outro, ser substituídos pelas definições mais especificas ou permanecem, desse modo, definindo as modalidades mais preferidas da invenção:
O prefixo inferior* ou CrCr” denota um tendo radical até e incluindo um máximo de 7, especíalmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados com ramificação simples ou múltipla.
Alquila inferior (ou C<-C?-alquila) é preferivelmente alquila com de e incluindo 1 até e incluindo 7, preferivelmente de e incluindo 1 até e incluindo 4, e é linear ou ramificada; preferivelmente, alquila inferior é butila, tal cerno π-butila, sec-butíla, iscbutila, terc-butila, proplla, tal como n-pnopila ou isoproplla, etiía ou preferivelmente metila.
Para os compostos da fórmula I em que X é N e V é C (imídazo(1,2-bjpíndazÍnas), a posição das ligações duplas conjugadas e a numeração usada nos exemplos é como na fórmula a seguir IA:
.J
Para os compostos da fórmula i eni que X ê C g Y é N (pirazolo[1 ,5-aJpinmidinas), a posição das ligações duplas conjugadas a a numeração usada nus exemplos é como na fórmula a seguir IB:
,2
Hatogenlo, halógeno (ou halo) é especialmente flúor, cloro, brume, ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo.
Em heterociciila nãn~substituída ou substituída (também em he~ ierociclílcarbonlia não-substituída ou substituída (heteraeidil-C(”O)-)), hete~ rocicíila é preferivelmente um radical heterodclioo que é Insaturado (« carregando o maior número possível de ligações duplas conjugadas no(s) a nel(éis), depois hetemcichla sendo hcteroarila; heteroarila è preferivelmente uma porção marcada abaixo neste parágrafo por um asterisco *), saturada ou parcialmente saturada e é preferivelmente um monoclclico ou em um aspecto mais vasto da invenção anel bicíclíco ou triclolic-o; e tem 3 a 24, 5 mais preferivelmente 4 a 16, o mais preferivelmente 4 a 10 e o mais preferivelmente 5 ou 6 átomos do anel; em que um ou mais, preferivelmente um a quatro, especialmente um ou dois átomos do anel de carbono são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel de ligação preferivelmente tendo 4 a 12, especiφθ almente 5 a 7 átomos no anel: cujo radical heteroclclico (heterociclila) é nãosubstituído ou substituído fem um ou mais átomos de N e/ou C do anel) por um ou mais, especialmente 1 a 3, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste nus substituintes definidos abaixo para arila substituída; e onde heterociclila é especíaimente um radical de heterociclila 15 selecionado do grupo que consiste em oxiranila, azírinir, aziridlnila, 1,2oxatiolaníla, *tíenila tiofeníla), huranila, tetra-hídrofurila, *piraniia, feopiranila, *tiantrsnilaf *isobenzofuraníla, *benzoforanife, teromenila, *2H~ pírrolila, pirroíila, pirrcliniía, pirrolidinila, imidazohla, imidazolídiníla, teenzímidazolila, *pírazolíla, *pirazinlla, pirazolidinila, tíasolila, *'isotiazolila, 20 *ditiazolíla, *oxazoliía< risoxazolila, *píridinilat *piraz.inilaí *pirimidinila, piped> üinila, piperazlnlla, -pWazWta, morfolínita, tiomortolinila. {S-oxo ou S,SdioxoHtomorfolinila, *furaz.anila, *indolízinila( azepanils, diazepanüa., especíalmente 1,4-diazepanila, risoíndoliía, *3H-indoli!a, *indulíla, teenzimidazolila, *indazolila, *100201113, *tetrazolila, *purinila, *4H-quinolizinila, *ísoquinolila, *guinclila, tetra-hidroquinollla, tetra-hidroísoquínolila, decaídroquinoiila, octaidrolsoquinolila, *benzofuraníla, teibenzcfuraníla, teenzotiofenila, *díbenzotíofeníta, *ftalazinila< *naftiridiniía, ^pirroi-pirimidíníla, espeoialmente pirrol^S-dlpirimldin-fpor exemplo, 1»)íla, IH^H.SH-triidropirazolo^.ScJpiperidln-1-ila, ‘pírrol-piridlnite, por exemplo, *pirroí[2;3~c]piridina-1-íla (sig30 nificando 5-aza-indoM-ila) ou preferivelmente *pirrol[2<3-b]piridinila, especialmente IH-pirroip^-bJpiridina-S-ila, *guinoxalife( *quínazolinila, *cínolíníla, *pteridíníiaf *oarbazolila, *beta~carboliníla, 'fenantridinila, tecridíníla, *penmidínila, fenantrolinila, *fenazinila, +fenotíazíníia5 *fenoxazinilat isocromanila, oromanila, Ρβηζα[1,3$ί0χοΙ-5-θ8 e 2f3~dí-hídm-benzo[1,4]díoxíMl· Ha, cada um destes radicais sendo não-substituido ou substituído por um ou mais, preferivelmente até três, subsiituíntes índependentemente seleclona5 dos daqueles mencionados abaixo para aríla substituída e de oxo, especialmente do grupo que consiste em CrCr^lquíla que são não-substituídas ou substituídas por hidmxíla, por CrCy-alcóxi, por halo, por exemplo, em tnfluorometile, ou por ciano-C-f-Cr-alquila, por exemplo» CrCí-alquila, iai como metila, hidróxI-CrCralquila, tal como hidroximetila, ou CrCraícoxi|p C-C-ralquie, tal como metoxímetíla, ou halo-Ci-Cralquila, tal como trífluoromstila, de amino- ou Ci-Cv-alquiiamino-C-rCrSlquíia» halo, hídroxíla, (es~ peciaímente CrCr) alcóxi, hidrox.ii-CrCraícóxi tal como 2-hidroxietóxi amino-CrC7-alcôxí tal como 2-aminoetòxi ou 3-aminopropòxi, C-rC?alcoxicarbonHamino-CrCr-alcóxi tal como 2-{terc-butuxícarbonílamino)-etéxi 15 ou 3”(tem-butoxícarbonilammo)propóxií carbóxi-C^Qralcéxi, CrCr alcoxiu<3fbcnil-Ct-Cralcóxi tal como metoxicarbonilmetóxi; heterooiclilòxí (especiatmente pirroíilóxi, furanílóxi, tiofenilôxi, imídazolílóxl, pírazolilóxi, tiazolilóxi, pirazclidinilóxi, pirrolidinilóxi, piôdinilóxi, píperidinilòxí, oxoplpendínílóxi, piperazinílóxi, tnazolíióxi, morfolínilóxí, tiomorfolinilôxi, S~ 20 oxotiomorfolinilóxi,, benzímidazolilóxi, pírroí-pírimídiniióxi, ou 1H,4H,5H~ φί triidmpirazoio[2,3>c]pipeddin-1~il6xi (significando 5~aza~3,4<5,6-tetra~ hidroindazul-l-iíôxí)) ligado ao ”οχΓ por meio de um carbono do anel e que é nào-substituído ou substituído por um ou mais, espeuialmente até três, substituintes independentemente selecionados de CrCr-eíquila, tal como 25 isopropiia, halo-CrCy-alquíla, fenila, halofeníla, hídróxi, CrCy^loóxi, halo,
CrCralcoxicarboníla, carbamoiía, fenilsuifoníla em que fenila é nãosubstituída ou substituída por um ou mais, preferivelmente até três, subsíituintes independentemente selecionados de CrC?-alquHa, hidróxi, CrCr alcôxi, halo, nitre e ciano, heterociclíicarbonila heteroniclil«C(“D» onde 30 heterociclila é ligada per meio de um nitrogênio do anel pela uarboniia, especiaímente piperidinocarboníla, morfolino-carbonila, tiomorfolinc-carbonile ou S-oxo- ou S^-dioxotiomurfolinccarboniía, C^-Cr-alcanolla, benzeíla não substituída ou substituída em que os substituíntes são preferiveimente um ou mais, por exemplo, até três, substítuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-C?-alcóxi, e ciano, CrGr alcanossulfoníla, benzenossulfoníla não-substituída ou substituída em que 5 os substituíntes são preferivelmente um ou mais, por exemplo, até três, substítuíntes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CrCy-aloóxí, e ciano. sulfamoila. N-mono- ou sulfamoíla N,N~ dissubstituída, preferivelmente N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquil}~sulfamoíla, ciano e nitro, especíalmente N-ísoprcpii-píperidinilóxi; oxo, amino, mono- ou dHCrCr&lquila, hidroxii-CrCrelquiia, feníl-Ci-Cr-alquíla e/ou Ca-Cgtícloalquil)'-amino< CrC^-aícanuílamino, Ci-Craícoxicarbonii-amino., benzoilamino, aminobenzoilamino, C<-Creicoxícarboniiamino{ (feníl ou naftít>-Cr Cralcoxicarboniíamino; heterocíclilamino (especialmente pírroiilamino, furaníiamíno, tiofeniíamíno, ímidazoiiiamino, pirazolilamino, tiazoiilamino, pirazo15 iídinílsmino, pirrolídiniiamino, piridinilamino, piperidiniiamino, oxopiperidiniiamino, piperazínííamino, tríazoiiiamino, moffoiíniiamino, tiomorfoiinllamíno, Soxotiomorfoíiniíamíno, benzimídazolílamino, pirrokpinmidinilamino, ou 1 H(4H,5H~triídropirazoto(2;3-c]pípendin1~ííamino (significando 5-aza*3,4,5,6tetra-hídroindazol-1-iíamino)) ligado por meio de um carbono do anel ao ”a20 mino” e que são não-substítuídos ou substituídos por um ou mais, especialφί mente até três, substituíntes independentemente selecionados de Ci-C?~ alquila, tai como isopropiía, haIo-CvC?-alquila, feníía, halofenila, hidróxi, C-r Cralcóxi, halo, CrC?-aícoxicarbonila, carbamoíla. fenilsulfoníla em quefanila é não-substítuída nu substituída por um ou mais, preferivelmente até três, 25 substítuíntes índspandentemente selecionados de C-i-Cr-elquila, hidroxi, Cr
C?~aioóxí, halo, nitro e ciano, heterocíciilcarbonila heterocíc!iKI(~O)~)> onde heterociclíla é ligada por meio de um nitrogênio do anel para a carboníla, espeoialmente pipendinocarbonila, morfoiino-carboniía, tiomorfoiinocarboniia ou S-oxo- ou S.S-díoxotíomoiíolinocarboniia, CrC?-aleanoiia, ban30 zolla não-substituída ou substituída em que os substítuíntes são preferíveímente um ou mais, por exemplo, até três, substituíntes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Cí-Cz-alcóxi, e ciano, C<-Cr alcanossulfonila, benzsncssulforda não-substituída ου substituída em que os substituintes são preferivelmente um ou mais, por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hídróxi, CrCrateóxi, e dano, sulfamolla, N-mono- ou sulfampíla N,N~ 5 díssubstltuída, preferivelmente N-mono- ou N,N-di-(CrC?-alquil)-sulfamolla, dano e nitro, tal como ^(fenílH^ol^-ll-amino; CrCralcanoíla, tal como acetlla, carbéxl, CrCy-alcoxícarbonila, tal como etoxícarboníla, carbamoíla, N-mono ou carbamoíla Ν,Ν-dissubstitui'da, especíalmente N-mono- ou N;Ndí-fCrCralquila, fenil-Ci-Cy-alquiía e/ou CrCg-cicfoalquiO-amínocarbonila, |0 [heterocíclila (especíalmente pírazolíla, tal como pirazolo, pimolidinila, tal como pírrolidiml-ila, piridiníla, tal como pirídíMS-, 3- ou 4-)ila, pipendiníla, tal como pipeddin-1-lla, oxopíperidiníla, tal como 2-oxopipendin-1-íla, piperazirte Ia, tal como piperazírM-ila, tnazollla, tal como ΐ,2,4-ΐπηζοΜ·-ίΙο, tiazclila, morfolinila, tal como modblino, tiomorfolinila, tal como tiomorfolino, S15 oxotiomorfolinila, tal como S-oxctíomorfolino, benzimídazol(especialmente 1-)110, pirrol-pirímídíniía, especíalmente pírml(2,3-d]pinmldin-(por exemplo, 1)ila, ou 1H,4H,5H-tn!dropirazolo[2,3-c]pipendin-1-il) {em que heteroddila é não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmente até três, substituintes independentemente selecionados de CrCv-alquila, halo~CrC?20 alquila, halofeníla, hidrôxi, CrCrafcóxi, halo, C^Cy-alcoxícarboníla, carbaH moíla, fenílsulfonila em que fenila è não-substitulda ou substituída por um ou mais, preferivelmente até três, substituintes Indepsndentemente selecionados de CrCralquila, hidtexi, Cr^r^^óxl halo, nítro e cíano, heterociclilcarbonila (~ heterocidíl-C(~O)0 onde hefemddila é ligada por meio de um nl· 25 tmgênlo do anel á carbonila, especlalmente plpendínocarbonila, morfolinocarbunila, tiomorfolíno-carboníla ou Soxo- ou S,Sdioxotiomorfolinocarboníla, CrCrelcsnossutfonlIa, tal como metanossulfonila, sulfamoíla, N-mono- ou sulfamoíla N.N-díssubstituída, preferivelmente N· mono- ou N^-dHCrCy-alquil^sulfemoiía, dano e nítío}]~aminocarbonllas 30 femlaminocarboníla, N-[N!~mono~ ou N^N-dHCrC^alquíihamino-C-rGyalquííj-aminocsrhoníla, mono- ou dHCrCralcóxi pimalidino, piperldino, piperazine, tíazolila (por exemplo, tiazol-S-ila), hidroxil-CrCrSlquilamino e/ou feníl-amínocarbonila Ν’-mono- ou N',N’-dí-(CrC7-alquil)-amíno]-substitu}dot dano, nitro e hsterociclila (especialmente plmolíla, furaníla, tíofeníla, ímídazolila, pirazolila, tiazolila, pírazolídínila, pirroltdlnlía, pindiníla, pipendiniía, oxopípendinila, píperazínila, tnazoíila, morfoiiníla, tiomorfoíinila, S5 oxotiomorfolinila, benzimídazoíila, plrrol-pírimídíníla, ou ΙΗ,ΑΗ,δΗtnidropirazolo^^-cjpipendín-l-Ha (significando 5-aza-3}4,5,6-tetra~ hidroíndazoM-íla)) ligada por meio de um átomo de nitrogênio do anel (preferivelmente no caso de heterociclila saturada) ou preferivelmente um carbono do anel e que é não-substitutda ou substituída por um ou mais, aspe|0 ciente até Me. substitutes independent selecionados de C,-Cr alquíla, taí somo isopropila, halo-CrCraíquila, fenila, halofenila, hidtoxi, CrC?-alGÓxl, halo. CrC^-sloaxicarboníla. carbamoíla, fenüsulfonlla em que fenila é não-substituida ou substituída por um ou mais, preferivelmente até três, substituintes independentemente selecionados de CrCralquiía, hidróxi, Cr 15 C?-aícóxi, halo, nitro e ciano. heteraciclílcarbonila heterociclihCf-O)-) onde heterociclila é ligada por mele de um nitrogênio do anel â carboniíe. especialmente piperidinooadsonila, morfoiinc-carbonila, tiomorfolino-carbcnila ou S-oxo- ou S.S-dioxotiomorfclinocarbonila, CrCy-alcanoíla, benzcila nãosubstituída ou substituída em que os substituintes são preferivelmente um 20 ou mais, por exemplo, até três, substituintes índependentemente selacionaΦ dos do grupo que consiste em hidróxi, CrCr-alcóxi, e ciano, CrO?alcanossuífoníla, benzenossulfoníla não-substituída ou substituída em que cs substituintes são preferivelmente um ou mais, por exemplo, até três, substituirdes independentemente selecionados do grupo que consiste em 25 hidróxi, CrC?-alcòxi, e ciano, sulfamoila, sulfamoíla N-rnono- ou N,N~ dissubstltuída, preferivelmente N-mono- ou N,N-dí-(Ci-G?-alquil)~sulfamoílas ciano e nit.ro, Preferivelmente, heterociclila não-substituída ou substituída é ligada por meio de um carbono do anel ao resto da molécula da fórmula I, espeoialmente IA ou IB, em quaisquer das modalidades da presente inven30 çãu, e se e Rz forem heterouiclila, pelo menos um deles è substituído por um ou mais substituintes como descritos acima ou abaixo.
Em arila não-substituída ou substituída, arila preferivelmente tem 6 a 18 átomos de carbono e é um mono-, dó ou poltoíclíco (preferível· mente até tricíclico, mais preferivelmente até hiciciico) metade cartocíclíca insaturada com ligações duplas conjugadas no anel especíalmente feníla, naftila, bifenílenila, indaceníla, acenaftiienila, tluoreníla, fenalenila, fenantre5 níla eu antracenila. Naftila e preferivelmente fénila é especialmente preferída, Aríla é não-substituída ou (no caso de arila substituída) substituiu por um ou mais, por exemplo, um a três, substituintes de preferência independem temente selecionados do grupo que consiste em CrCralquíla, tal como media, etila, n-propila, ísopropila, n-butila, iscbutila, sembutíla ou íero-butila; Csφθ Cy-alquenila; CrCraiquinila; [pirrolidiniia (especialmente pírmlidino), piperl· diníla (especialmente piperidine), piperazinila (especíalmente piperazine), morfolino, tíomorfoHno, píndiníla, pírimídíníla, pírazíníla, píridazíníia, oxazolíla ou tiazolil]-CrC?-alquiia em que pirrolídímla, pipendinila, piperazinila, piridíníla, pirímidinila, pírazíníla, píridazíníia, oxazolíla ou tíazolíia são não15 substituídas ou substituídas por C-rCralquila, tal como metila ou etiía, por pírrolidinlla, especialmente pírroíldino, por piperazinila, especialmente piperazine, por amino, por N-mono- e/ou Ν,Ν-di-CrCraíquilamino, por halo, por hídroxíla, por CrC?-alcôxi tal como metóxi por oxo e/ou por haio-C<-Cr alquila, tal como trifluorometila, por exemplo, pirmlidino-CrCy-alquila, 220 oxopinuiídíno-Cí-CrOlquila piperidino-Ci-Cralquila, morfolino-CrC^-alquila, φί tiomorfoíino-CrCy-aiquíla, N-CrCralquil^iperazíno-CrCr-elquila, ou pirroiidíno-Ci-Cy-alquíla N-mono- ou N^N-dMCi-CrsIquill-amino-substituída ou não-substituída; [pírrolidinlla (especialmente pírroíldino), píperidiniía (especialmente piperidine), píperazínlla (especialmente píperazíno), píridinila, pirími25 dinila, pirasinila, pindazinila, oxazolila ou tiazolil]-òxí-Ci-Craíquiía em que pirrolldinila, piperídiniia, piperazinila, píridinila, pirímidinila, pirqzinila, piridazínila, oxazolila e tiazolila são não-substltuídas ou substituídas por CrCr alquíla, tal como metila ou atila, por pírrolidinlla, especialmente pírroiidino, por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou 3Q Ν,Ν-dí-CrC-ralquilamino, por halo, por hídroxíla, por CrCralcóxí tal come metóxi por oxo e/ou por halo-CrCrelquíla, tal como trifluommetlla; (pirroíidina (especialmente pírroiidino), píperidina {especiaimente piperidlno), pipera zina (especíalmente piperazine), piridlna, pirimidina, pírazina, píridazína, οxazolila ou tiazulJ-carbuníl-CrCr-alquila em que pirrolidina, piperidine, piperazina, pindina, pirimidina, piridazina, oxazol ou pirídazina são nãosubstituídas ou substituídas por Ci-C/-alquila, tal como metlla ou etíla, por 5 pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por píperazínila, especialmenfe piparazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-CrC?’âfeoilamíoo; por halo, por hidroxíla, por C^-GT-alcoxl tal como matôxi por oxo e/ou por haio-Ci-Cr* alquíla, tal como tnfluorometila; halo-CrCr^lquila, tal como triflucromotila; hidrõxi-CrC?-slquíla, tal como hidroxímetila; CrG?-aloáxí-CrC7~alquila, tal po como 3-metoxípropíla ou 2-metoxietíla: Ci-Cralcóxi-CrCralcéxi-C-rQr alquila; fenilôxi- ou naftílóxl-C^C?-alquila; feníl-CvCx-alcôxi- ou naftil-CrC?akfexi-Cí-CT-alquila; amino-CrCy-alquíla, tal como aminomotila; N-mono- ou N,N>dHCrCrBlquHa, CrCralcóxí-CrCy-alquíla e/ou (mono- ou di-(Cr-Q?aiquil)-amino)-CrC?-alquÍI)’amina-ÇrC?’alquíla; CvC^-alcóxi-Cr-C?15 alquilamino-C-s-Cy-alquila; mono- ou di-[CfrC^-aril]-GrC7-alquila em que anta é preferivelmente fenila. nafela, bifenilenila, indaceníia, acenaftilenila, fluorsnila, fenalenila, fenantreníla ou antracenila o não-substituída ou substituída por Ci-Cy-alquíla, tal como metila ou etíla, por pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por píperazínila, especialmente piperazine, por amíno, por N20 mono- e/ou Ν,Ν-di-GrCralqullamínc,. por halo,, por hldroxila, por CrCr φ aloóxi tal como metóxi e/ou por halo-CrCralquíla, tal como tníluorometila;
(naftil- ou fenil-CrC?-alquíl)-amíno-CrC7-alquíla: C-i-Craicanoilamino-CrCr alquiía; carbòxi-C-s-C^-aíquiía; benzoil· ou naftoilamíno-CrCr-atquila; CrCxaíquilsuifonilaminoOrCy-alquila (- CrOralquil“S(“O)rC^Cralquil); feníi25 ou naftilsufcnílamino-C-?-C?-alquíia em que fenila ou naWla são nãosubstituídas ou substituídas por uma ou mais, espeeialmente uma a três, porções de CrC?-alquíla; fenil- ou naftíl-CrCreiquilsulfonilamino-CrC?'· alqulía; ciano-CrO?-alquíla; halo, espeeialmente flúor (preferido), cloro (preferido) ou bromo; hídróxi; CvCz-alcoxí tai como metóxi, etôxi, ou propóxi que 30 sâo nâo-substituldos ou substituídos por um ou mais substituístes selecionados de pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazíníla, especialmente piperazine, por amino, por N-mono- e/ou N,N-dí-CvCralquiíamino, por hato, por hidroxila, por CrC?-aicóxl tal como metóxi por halo-CrCr alquíla, tal como trifluorometíla e/ou por um radical de éter cíclico tal como oxiraniia, oxetaníla, tetra-hidmfuraniía ou teíra-hidropiranila, especialmente oxetan-2-ila ou oxetan-3-ila, com cada radical de éter cíclico sendo não5 substituído ou substituído no mesmo carbono que é ligado ao dito grupo Cr
C?-alcúxi (isto é, formando por exemplo,, um radical de oxetan-3-dMla no caso de oxetan-3-ila que é substituída na posição 3) com um substituínte independentemente selecionado de, pirrolídinila, especialmente pirrolídino, por píperaziniía, especialmente piperazine, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di~ £0 CrCz-alquilamino, N-mono- e/ou N.N-di-CrCralcanocarbonílamino, (por exemplo, metii-, etíl-, propil-, isopropíl-carboxamido), N-mono- e/ou N,N-diCrCrclcloalcanocarbonilamino (per exemplo, ciciopropilcarboxamido), Nmono- e/ou N,N-di~Ci-Crhalo-alcanocarbcnilamino (por exemplo, tnfluorometilcarboxamido), N-mono- e/ou N,N-di-CrC?'alcanoxÍnarbonilamino (por 15 exemplo, metoxicarbonílamino, terc-butiioxicarbonlíamino e similares), em que o grupo aíqulla do radical de N-mono- e/nu N,N~di~CrC?~ alcancxicarbonilamino é não-substituída ou substituído por arila, especialmente fenila, naftila, bifeniieniía, indaceníia, acenaftilenila, fiuorenlla, fenaleniía, fenantrenila ou antracenila (por exemplo, dando benziloxicarbonilamino 20 quando o radical de N-mono- e/ou N,N~di-CrC-raícano:xicarbonilamíno for • metoxicarbonliamlno e o grupo metiía do mesmo for substituído por arila que é fenila), pirrolídiníla, especialmente pirrolidlne, por píperazinlia, especialmente piperazine, por amino, por N-mono- e/ou Ν,Ν-di-CrCralquilamino, por halo, por hldroxila, por CrCralcóxi tal como metóxi e/ou por halo-Ci-Cr 25 aíquila, tal como tnfluorometila, por halo, por hldroxila, por CrCr-alcôxi tal como metóxi por halo-CrCraíquila, tal como trifluoromefila; Cç-Cig-anl~Cv Cy-alcóxi em que ariía ê preferivelmente fenila, naftila, bifeniieniía, indacenila, acenaftilenila, fluorenlla, fenalenila, fenantrenila ou aníraceniía e nãosubstituído ou substituído por CrC-raíquiia, tal como metila ou etila, por Cr 30 C?~alcôxí, por pirrolídinila, especlaimente pirroiidino, por píperaziniía, especialmente piperazine, por amíno, por N-mono- e/ou N,N-di-Ci-C7-alquiiamíno, por halo, por hldroxila, por CrCrsIcóxi tal como metóxi e/ou por halo-Ci-C?
alquila, tal como trifluorometila; hidró.xi~Cs~C?~aícôxi tal como 2-hidFOXietóxi; CrCr-alcóxi-CiOralcíôxi: Ci-Cralc^xl-CrCralc^xbCi-Cralc^xi; halo-CrO?~ alcóxi; amho-CrCralcôxi tal como 2-aminoetóxi ou 3-aminopropôxi; N~ mono- ou N^-dHC^Craiquin-aminc-CrCy-alcéxi; N-CrC^-alcanoiiamíno5 CrCralcóxi; C^Gralcoxícarbonliamino-CrC^-alcóxi tal como 2-(tercbutoxíoarbonílaminoj-etáxi ca 3-(terc-butoxicarbonílamino)-propóxí; Cg-Ctr anlcartxsnilamino-CrCr-alcóxi (CrC^-anl-Ct-OI-NH-C^-Cz-alcáxI ca Ce-Cuaroll-NH-CrCy-aloóxl) em que Cs-Cu-onía é não»substítuída ou substituída por um ou mais, especiaímente até três. substituintes independentemente |0 selecionados do grupo que consiste em CrCralquila, haio-CrCrSÍquila, hidróxi, CrC?-aloàxí, halo, e ciano; N-não-substituído-, N-mono- ou Ν,Ν-di» (Ci-C?~alquií)carbamoíl-CrC7-alcóxh feníl- ou naftííóxi; feníl- ou naftil-CrC?alquilóxi; [pírroílía, pírrolidiníla (especialmente pirrolidino), imidazoiila (especialmente imidazole), imidazolidinila (especialmente imldazoüdino), píperidi15 nila (especiaímente piperidine), piperazinila (especialmente piperazine), pindiniía, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, oxazolila, tíazolíla, morfoliníla (especialmente morfolino), tiomorfolinila (especiaímente tiomorfolíno),. Soxotíomorfolinila (especiaímente S-oxotiomorfolino) ou S,Sdioxotiomorfolíníla (especialmente SfS-dioxotiomorfolíno))-CrC'raícáxi em 20 que phTOlídíníia, píperidinila, piperazinila, pindinila, pinmídinila, piraziniía, plrí£ dazinila, oxazoliía e tiazolila são nâo-substítuídas ou substituídas por CrCr alquila, tal como metiía ou etíla, por pirrolídínila, especialmente pínolidino, por piperazinila, especiaímente piperazine, por amino, por N-mono- e/ou N.N-dkC^Cralqeilamino, por halo, por hidroxila, por C^Cr^lcóxl tal como 25 metõxi por oxo e/ou por halo-CrCy-alquíla, tal como trifiuommetila; (pirrulih, pirrulidinila (especiaímente pírrolidinu), imidazolila (especiaímente ímidazoIo), ímídazoíidinila (especiaímente imldazolidino), pipendiníla (especiaímente piperídíno), piperaziniía, (especiaímente piperazino), pindinila, pinmídinila, pirazinila, piridaziniía, oxazoliía, tíazeliía, morfuliniia (especiaímente morfolí30 no), tiomorfolinila (especiaímente tiomodolino), S-oxotiomorfoíinila (especiaímente S-oxotiomorfolino) ou S.S-dioxotiomorfoíiniia, (especiaímente S,Sdioxotíomorfolino)H»-Ci-Cralcóxi em que pirrolidiníla, pipandinila, piperaziniía, pirídinila, pirimidinila, pirazinila, píridaziníla, oxazolila a tiazolila são nâosubstituídas ou substituídas por CrCr^iquiía, tal como metlla ou etila, por pirrolidiniia „ especialmente pirrolidino, por piperazinlla, espedalmente piperazino, por amino, por N-mono- e/ou N,N-di-CrC7~alquilamino, por halo, por 5 hidroxila, por CrCrSlcóxi tal como metòxí por oxo e/ou por haío-CrC?aíquüa, tal como tnfluorometila: Ca-Cg-cíeloalcôxi; pindincaríx)níiamino-CrCr alcóxi, CrC-^r-anlaminocarbonilamíno-Cx-Cy-alcòxi (CírCu-aril~NH~C(~O)NH-Cg-C?-aÍoóxi) em quo Cg-C^-anla é não-substituida ou substituída por um ou mais, especialmente até três, substituintes índependentemente sele|p cionados do grupo que consiste em CvC?-alquilas halo-CrCy-alquila, hidróxi,
CvC?-alcóxi, halo, e dano; pindinilaminocartxsnitamino-C^Cy-al^xi; C<-C-r alcanoilôxi; benzoil- ou naftoííóxí; carbôxi-CrCrâlcóxi; Ci-Cr-alcoxícarbonilCrCrafcóxi tal como metoxicarbonilmetóxi; heterocíclilóxi (especialmente pirroiilòxí, furanílóxi, tiofenilòxí, ímidazolilóxi, pirazclilóxi, tiazolitóxi, pirazolidi15 nílóxi, pírmíidinílôxi, piridiníléxi, pipendínilóxi, oxopipendinilóxi, píperazinilóxi, tríazoíilòxi, morfolinitôxí, tiomorfolinilóxi, S-cxottomcrfolinitóxi, benzímidazoliíóxi, pirroí-pirimidinilôxi ou IH^HiSH-tnidropirazoloíS.S-ojpipendin-l-itóxi (significando 5-aza3<4t5,6tetra-hidroindazoi>1-ilóxí)) ligado ao *όχί” por meio de um carbono do anel e que é não-substítuído ou substituído por um 20 ou mais, especialments atê três, substituintes independentemente selecionados de CrC^-aiquila, tal como isopropila, halo-C-rCz-alquila, fenila, haíofenila, hidróxt C^Cr-aic-áxi, halo, Cr^y-alcoxícarbonila, carbamoíla, fenílsulfonila em que fenila é não~substituída ou substituída por um ou maís< preferivelmente até três, substituintes independentemente selecionados de CrC?25 alquila, hidròxi, Ci-Cralnóxl, halo, nitro e ciano, heterociclilcarbonila heterociclií-C(“Ob) onde heterocidila é ligada por meio de um nitrogênio do anel à carbcrüla, especíalmente piperidinooarbonila. morfoiino-carbonila, tiomerfcílino-oarbonila, ou S-oxo- ou S^-dioxotiomorfolínocarboníla, CrCr aicanoíla, benzoíla nâo-substituída ou substituída em que os substituintes 30 são preferivelmente um ou mais, por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hídróxi, C^Cyalcóxi, e ciano, CrCralcanossuifonila, benzenossulfoníla não-substituída ou substituída em que os substituíntes são preferivelmente um ou mais, por exemplo, até três, substituíntes índependentemente selecionados do grupo que consiste em hídréxí, CrCralcóxí, e clano. sultamoíla, N-mono» ou sulfamoíla Ν,Ν-díssubstituída, preferivelmente N-mono- ou N,N-dí-(CrCr 5 alquíl)-sulfamoila, dano e nítro. especialmente N-ísopropil-pipeâdíníláxi; amino; mono- ou dí-(CrCraíqulIa, Cs-Csrcidoalquila e/ou hídrcxil-CrCr alquií)-amino; mono- ou di-(naftíl- ou fenil-CrCrelquílh^mino; Ci-Cr aícanoilamino; naftoilamíno não-substltuído ou benzoil- ou amino-, N-monoou N,N-di-(CrCraiquíl e/ou fenil- ou naftíl-CrCralquilJamino-substítuído; Cr |p Gv-alcoxicarbonilamino; (fenil ou naftilJ-CrCz-aícoxícartxtníiamino; CrCr slquílsulfoníiamino (® CrC?-alquil-S(<)k-NH-}; fenil- ou naftiísulfoniiamíno em que fenila ou naftila são não-substrtuidas ou substituídas por uma ou mais, especíaímente uma a três, metades de CrCy-alquiía; feníl- ou naftilCrC?-aíquíisulfonílarnino; heterociclilamino (especialmente pirrolilamino, fu15 ranilamínc, tiofeniíamino, imídazolilamino, pirazoíilamino, tiazoiilamino, pírazolídíniiamíno, pírroíidiniiamino, píridínílamino, pípendiniiamino, oxopípendinilamino, píperazínílamíno, triazolilamlno, morfolinliamíno, tiomorfolínílamino, S-oxotiomorfelinílamínc, benzímídazolílamino, pinol-pirimídínílamino, ou 1 H^H^H-tnídropirazalofS/S^piperidin-l -Ilumino (significando 5-aza-3,4,5,b20 tetra-hídroindazol-1-ilamino)) ligadas por meio de um carbono do anel ao Φ Hamino“ e que são não-substítuídas ou substituídas por um ou mais, especb almente até três, subsütuintes índependentemente selecionados de CrCr alquila, tal como isopropila, halo-CrCralquiia, feníla, halofeniia, hídróxí, Cr Cralcóxi, halo, C^Crolcoxicarbonila, carbamoíla, fenilsulfoníla em que feni25 ia é não-substituída ou substituída por um ou mais, preferivelmente até três, substituíntes independentemente selecionados de C-rCy-alquíla, hidróxi, Cr Crolcòxí, halo, nitre e cíano, heterocíclílcarboníla (~ hetemcíclíl-C(~O)-) onde hetemcícllía é ligada por meio de um nitrogênio do anel à carbonila, especiaimente piperidinocarbonila, morfolino-carbonila, tíomorfolino-oarbonila 30 ou S-oxo- ou S.S-díoxotiomcrfolínocarbonila, CrCr-aícsnoiia, benxoila nâosubstituida ou substituída em que os substituíntes sào preferivelmente um ou mais, por exemplo, até três, substituíntes independentemente seleciona15 dos do grupo que consiste em hidrúxi, CrCraloéxi, e ciano, CrCr alcanossulfoníia, benzenossulfonila não-substltuída ou substituída em que os substitutes são preferivelmente um ou mais, por exemplo, até três, substitutes independentemente selecionados do grupo que consiste em 5 hidróxi, CrC7-alcóxi, e dano, sulfamoíla, N-mono- eu sulfamoíla N,N~ dissubstituída, preferivelmente N-mono- ou N,N-dHCrCralquil)-sulfamoOa, ciano e nitro, tal como ^(fenilH^^’^dbamino; CrCrâlquiltío; halo-O-Cr aíquiltío, tal como trifluorometiltio; CrCz-aioano-sulfonila; Cg-Cg-cicloalçuilsulfonila Cs-Ca-cicloalquil-SC-O^-); C^C?-aleóxi~CvC7~alquiltio; fenil- ou ^0 naftlitio; feníi- ou naftll-CrCz-alquíltio; CrCralcanoiltlo; benzoil- ou naftlitio;
CiC?-alcanoila} espeeialmente acetila (1-oxoetíla): CrCy-alcoxí-CvC?aicanoila; bensoíla não-substítuída ou substituída em que os substituintes são preferivelmente um ou mais, por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CrC?15 slcôxi, e dana; carboxila (-CQQH); carbóxl, Ci-Crâlcoxioarbonila, tal como etaxicerbonlla: fenôxí- ou naftoxícarboniía; feníl- ou naftíl-CrCr aicoxícarboníta; CrCir especialmente Gi-C^aíquilenodióxi tai come mail· lendloxi ou 1,2-etilendíoxí; carbamoíla; N-mono- ou N.N-di-ÍCt-Cralquila, naftíl-CvCy-alquila, fenil-CrCy-alqulla, N’-mono- ou Ν',Ν’-dHCi2Q Qzaiquíijamíno-C^Cr-alquila, pirrolídinil(especialmente pírrelidino)-CrC?alquíla, piperidíniifespeciaimente piperidinoJ-CrCy-alquila, piperazinil- ou N(CrCralquil)píperazíníl(espedalmente piperazine ou 4-Ci-C?alquilpipemzíno^C^Cz-alquils, mono-CvCralcáxi-C rCr-alquíla, (N'-monoou N^N'-di-CCrCralquiQ’aminol-CrCretquiia, faniía, piridinila, oxazoiila ou 25 tiszoiila cada um destes é não-substituldo ou substituído por C-s-C-ralcóxí, par halo, especialmente flúor, por pírmíidino, por piperidine, por piperazine, par hidruxií-CrC?-alquiiamíno, por hidroxii-CrCw^qtâla, por amino ou por Nmono- ou N.N-dHCrCralquil&míno, CrCe-cicloaiquila, plrrolidinila, plperidinila, morfoliniia, piperazinila, pínmidiníla, pirazinila e/ou píridazíníll-amino30 carbonila, tal uomo N-mono- ou N,N-dl~(CrCralquil>aminecarbunila; N-Cr
C^aicôxí-Cf-Cí-alquilcarbamoüa; pirrolldin-1 -carbonila: amino~N~pírrulidin~1 carbonila; N-mono- ou N,N-di(CrCy-alquli)amíno-pínolidin-1~carbonila: pipe ridin-1 ~carbonilmorfblin~4-sarboníla; morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, S-oxo- ou S.S-díoxo-tiomorfolína-carbonila. tiomorfolin-4-carbonila; S-oxotiomorfolin-4-carboníla; S(Sdioxotiomorfoíin-4-carbonlla; piperazin-1carbonila; N-C^-C^-alquil-píperazin-l -carboníla; N-CrCz-aleoxIcarbonll· pipenazín-d-carbonila; N-mono- ou Ν,Ν-τΙΗΟί-Οτ’δΙρϋίΙ^δΠΐίπο-ρίΠΌΐΙάίηίΙ-ΌιC?-alquil-oarbonila substituída ou nâo-substitulda; dano; C-rCz-alquenílenu ou -alquinileno; C<-CralquilsuHoníla (~ CrCralcano-sulfonila); fenll- ou naftilsulfonila em que fenila ou naftila são nâa-substituídas ou substituídas por uma ou mais, espedalmente uma a três, metades independentemente seleto donadas do grupo que consiste em CrCrdquila, hldrôxi, CrCy-aloòxí, e dano; fértil- ou naftil-CrCr-aiquilsulfonila; sulfamoíla; N-mono ou N,N-di-(Cr Cr-alquíla, fenll-, naftil-, fenil-CrCralquíl-, pirrolídinií(espadalmsnte pinolldl· no)-Ci-C?-alquíla, piperidinil(espedaímente píperidino)-CrCralquílas plperaziníl(espedalmente píperazínol-CvCr^íquila, N~CrCr alquílpíperazinil(espedalmente 4~OvC?-alquilplperazino}-Gi-C7-alquila, naft.ilC;-Cy-alquila. fenila que são não-substítuidas ou substituídas por C-j-C?» aloòxi, por halo, espedalmente flúor, por pirrolldino, por piperidine, por piperazine, pur hidroxil-CrCraiquila ou por N-mono- ou N<N-di-(Ci-C?-alquil)-Cr Cr-alquila; pírrolidinlla (especialmente pirrolldino), piperidinila (espedalmente 20 pipendlno), piperazinila (espedalmente piperazine)» piriciinila» pirimidinila, φ plrazíníla, píndazíníla, oxazciila e/ou tiazolif|-aminossulfonila; heterodelila (preferivelmente pirroíila, espedalmente 2-pirrolila, furanila, espedalmente 3furanila, tíofenila, espedalmente tiofen-3-íla, plrazolila, pirazolidinila, plndinila que são não-substituidas ou substituídas preferivelmente CrCv-aloóxí tal 25 como metõxí por halo-CrCy-alquila, tal somo tnfluorometila, e/ou por dano, pírrolidinila, tal como pirrolidin-1-ila, oxo-pirrolidínila, tal como 2-oxo~ plrrolidin-1-ila, piperidinila, oxo-píperidinila., tal somo 2-oxopiperidin~1-ila, NCrCy-alquílpipendíníla, tal noma 1-isopropil-pípendin-4~íla, morfolíníla, tal como morfolíno, tíomorfolínila, tal eomo tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolíníia, tal 30 como S-oxo-tiomorfolíno, S,S-dioxotíomorfoíinila, tal como S,S-dioxotiomorfolino, piperazinila, N-C<-C?-aíquil-piperaziniía; ã-Cfenil-CrCrslquiiy piperazinila; 4-(naO-Ci-Cralquil)-piperazinila; 4-(C-,-Crâlcoxicarbonil) píperazinila, 4~(fenil-CrCralcoxicerboníl)-piperazínila1 44naftil-CrCr alooxioarbonil)-piperaziníla, oxazoiila, tiazolila, feniltiazolíla, tal como 4-feniitiazol-2-ila, triazoliia., por exemplo, 1,2,4-triazoH-íla, carbamoil-tríazolila, por exemplo. carbamoíl-l^^-triazoM-ila, tal como 3-carbamoiM,2,4-tnazol-1~
Ha; pírazolila, tal como pirazoM-ila; haloOrCralquíl-pirazolila, tal como 3tnflusremetil-pirazol-1~ila, haiofenil-pírazolila, tal como 3-(haiofenil)-pírazoM<· ila, por exemplo, 3-(4-cíorofenil)-plrazol*1-iia, pirímldin^, 4« ou 54iía, banzimidazoífespeuialmente -1-)ila, (por exemplo, 5~) benzimidazol(especlalmente -1 CrCralcòxi-substituido-)ila, pírrol-pirimídínila, especi|0 almente pirrol(2,3~d]piómídin-(por exemplo, 1~)ila, pirrol-plrimidiniia CrC?alquil-substituída, por exemplo, 2-CrC?-alquíl“pirrol(2,3-djpinmidin~(por e~ xemplo, 1-)íta (significando 2-CrCralquil-5,7-diazaindol~1-ila), 1H,4H,5Htriidropírazulo[2,3C}pipendin-1 -iía (significando 5-aza-3,4,5,6“tetrahídroindazol-1-ila) que são não-substituídas ou substituídas por 1 ou 2 subs15 tituintes independentemente selecionados de Gi-Cr-alquila (por exemplo, metila, especialmente na posição 5) e halo-CrCralquila (por exemplo, trifiuorometila, especialmente na posição 3)) cuja heterociclila é ligada por meio de um átomo de nitrogênio do anel ou preferivelmente por meio de um carbono do anel e é não-substituída ou substituída por um ou mais, espesi20 almente até três, substituintes índependentemente selecionados de CrC?φ alquila, tal como ísopropiia, halo-CrC?-alquila, fenila, halofenila, hidrôxi, G<C?-slcóxi. halo, C<-C?~alcoxicarbonila, carbamoíla, fenilsulfonila em que fenila é não-substituída ou substituída por um ou mais, preferivelmente até três, substituintes Índependentemente selecionados de CrCralquila, hídrõxi, Cr 25 Cf-aicóxl, halo, nitro e ciano, heterociclilcarbonila (~ hetereciclil-C('~O)-) onde heterooiciila é ligada por meio de um nitrogênio do anel à carbonila, especialmente pipendínocarbonila, medolino-carbonila, tinmorfotino-carboaila ou S-oxo- ou S.S-dioxotiomorfolinocarboníía, CrC?-alcanoila, benzoíla nãosubstituida ou substituída em que os substituintes são preferivelmente um 30 ou mais, por exemplo, até três, substituintes índependentemente selecionados do grupo que consiste em hidráxi, Ci-C?-aicòxi, e ciano, CrCr alcanossulfoniía, benzenossulfoníla nâo-substitutda cu substituída em que os substituintes são preferivelmente um ou mais, par exemplo, até três, substituintes independentemente selecionadas do grupa que consiste em hidréxí, CrCralGÓxi, e cíana, suifamoíla, N-mono- ou sulfamoíla N,N~ díssubstítuída, preferivelmente N-mana- ou N,N-di-(Ci-CralquH>sulfamoíla< 5 cíano e nitro, preferivelmente sendo substituído como especificamente dado.
Os substituintes de arils podem ser também selecionados de Cr Crcícloalquila. fenila e naftíla cada um destes é não-substituído ou substituído por uma ou mais, por exemplo, até 2, porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em baio, CrC?~alcóxi, Ci~Cy~ |Q alcanossulfoníla, nitro e ciano: tetrazolila, por exemplo, tetrazol-5-ila; indol(por exemplo, 5-)ila; índazoiila, por exemplo, indazoí-5-ila; (por exemple, 3-) CrCralquíl-índazoiHpor exemplo, 5-)lla; e pirrol-plridínila, por exemplo, pírrol[2,3-c]piridino-1-íla (significando 5-aza-indol-l-ila). Especialmente de preferência arila não-substituída ou substituída é naftíla su especíalmente fení15 Ia, cada um destes é apenas não-substituído ou substituído como descrito, mais preferivelmente por um ou mais, por exemplo, até três, substituintes independentemente selecionados daqueles mencionados acima.
Onde R1 e/ou compreender um anel de seis membros (como total ou parte da arila ou heterociclila cada um destes é não-substituído ou 20 substituído) ligado ao resto da molécula da fórmula I, preferivelmente um substituinte está presente na posição meta e/ou na posição para.
Um derivado da N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos compostos da fórmula I é também dentro do escopo desta invenção, Por exemplo, um átomo de nitrogênio do anel de um heteroeiolico 25 contendo nitrogênio (por exempla, heteroarila ou ο núcleo bíclclico centrai do composto da fórmula I) pode formar um N-óxido na presença de um agente oxídante adequado, por exemplo, um peróxido, tal como ácido m-clomperbenzoíco ou peróxido de hidrogênio.
Onde quer que um composto ou compostos da fórmula I seja(m) 30 mencionado(s), este(s) é/são também íntencionado(s) incluir (como alternativa para o composta ou além dele) um ou mais N-óxidos de tais compostos, também onde não declarado expíicitamente.
O termo um N-óxido dos mesmos, um solvato dos mesmos e/ou um saí farmaceutícamente aceitável dos mesmos* especíalmente significa que um composto da fórmula I pode estar presente como tal ou em mistura com seu N-óxido ou como N-óxido essencíalmente puro, como um sol5 veto do composto ou o N-óxido, ou como um sal do composto da fórmula I ou um N-óxido do mesmo, ou como um solvato de tal sal e/ou N-óxido, ou cada uma destas formas em forma essencialmente pura ou como uma mistura com uma ou mais das outras formas.
Compostos da fórmula I podem também ser modificados ane•° xando funcionalidade. aprapnadas para intensify as propriedades W cas seletivas, Modificações deste tipo são conhecidas na técnica a incluem aquelas que aumentam a penetração em um sistema biológico dado (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central, testículos), aumentar a bíodisponíbilidade, aumentar a solubílídade para permitir admínís15 tração parenteral (por exemple, injeção, infusão), alterar o metabolismo e/ou alterar a taxa de secreção. Exemplos deste tipo de modificações incluem mas não são limitados a esteáficaçâo, por exemplo, com polietileno glícóis, dehvatlzação com pivaloilóxí ou substítuintes de ácido graxa, conversão para carbamates, hidroxilação de anéis aromáticas e substituição de heteroátomo 2Q em anéis aromáticos. Onde quer que os compostos da fórmula I, N-òxído$, φ solvatos e/ou saís (em especial farmaceutícamente aceitáveis) dos mesmos sejam mencionadas, este compreende tais fórmulas modificadas, enquanto preferivelmente as moléculas da fórmula I, N-óxidos, solvatos e/ou sais (especialmente farmaceutícamente aceitável) dos mesmos como tais são signl25 ficados,
Em vista da ralação intima entre os compostos da fórmula I na forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos compostos novos, qualquer referência a um composto ou com30 postos da fórmula I anteriormente e doravante será entendida como referindo também a um ou mais sais, como apropriado e conveniente, como também para um ou mais solvatos. por exemplo, hidrates.
Solvate significa um composto (pelo menos parcialmente) cristalino da fórmula I ou um sal do mesmo ne forma cristalina com moléculas de solvente incluídas na estrutura de cristal - o termo solvato aqui inclui hidrates (cristais incluindo moléculas de água) e/ou quaisquer outros solvates (de 5 preferência farmaceuticamente aceitáveis) com um ou mais outros solventes.
Sais são formados, por exemplo, como saís de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, dos compostos da fórmula I com um átomo de nitrogênio básica, e sâo especialmente farma|0 ceuticamente aceitáveis. Ácidas inorgânicas adequados são, por exemplo, ácidos de halogénio, tal como ácido clorídrico, ácido suifúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicas adequados são, por exempio, ácidos carboxilicos, fosfônicos, suKônicos ou sulfâmícos, por exempio, ácido acétíca, ácido pro* piônico, ácido octanokxx ácido decanoíco, ácida dodacanoico, ácido glicóli15 ca, ácido láctico, ácido fumárico, àcído succínico, ácido malônico, ácido adípico, ácido plmêlíco, ácido subéríco, ácido azeiáico, ácido málica, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tais como ãcldo glutâmico ou ácido aspár· tico, ácido maléíco, ácido hidroximaíéíco, ácido metílmaléico, ácido ciclo· hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílíca, ácido benzoico, ácido salí20 cílico, ácido 4-aminossallcílioo, ácido itálico, ácido fenilacétíco, ácido mandéhco. ácido cinâmico, ácido metano- ou etano-sulfõnico, ácido 2hídroxietanossulfonico, ácido etano-1,2-dissulfõnico, ácido benzenossuífôni» co, ácido 4-toiuencssulfônico, ácido 2-nattalenossulfônico, ácido 1,5nafíaleno-dissulfônico, ácido 2- ou 3-metilbenzenossulfônico, ácida metilsul25 furíco, ácido etílsulfúrico, ácido dcdeeilsulfúríco, ácido N-ciclo-hexilsulfâmica, ácida N-metil-, N-etíl- ou N-propíl-sulfâmico, ou outros ácidos protônicos orgânicos, tais como ácido ascórbico.
Para propósitos de isolamento ou de purificação é também possível usar sais inaceitáveis farmaceutioamente, por exemplo, picrates ou 30 perdura tos, Para uso terapêutico, apenas sais farmacsuticamente aceitáveis ou compostos livres (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas) são empregadas, e estes saa preferidas portanto.
Preferido è o USO (especíalmente no diagnóstico ou preferivelmente terapêutico. incluindo tratamento profiláctíoo de um(a) ou mais doenças ou distúrbios onde a(s) doença(s) ou dístòrbio(s) respcnde(m) a uma inibição de uma ou mais cinases da família de proteína quinasa relacionada 5 à PI3 quinase) de um ou mais compostos da fórmula I,
Figure BRPI0811600A2_D0002
em que * ou X é N e Y é C, ou X é C e Y é N.
o circulo rompido representa duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas 10 ligações inicie ou de X ~ C ou Y ~ C;
e cada um de R! e Rs é, independentemente um do outro, aríla não-substituída ou substituída ou hetemcíclíia não-substituída ou substituída;
e/ou um N-oxído dos mesmos, um solvato e/ou um saí (de prefe15 rêncía farmaceuticamente aceitável) dos mesmos, especialmente onde como um animal de sangue quente será tratado um ser humano é para ser tratado.
Preferido é o USO de um composta da fórmula IB já mostrado, em que R' e R2 são como definidos no parágrafo precedente, e/ou um N20 oxido dos mesmos, um solvato e/ou um saí farmaceuticamante aceitável dos mesmos.
Mais preferido é o uso de acordo com quaisquer das duas modalidades precedentes onde a doença a ser tratada é um tumor benigno ou maligna, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, 25 estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tiroide, sarcoma, glioblastomas, míeloma múltiplo ou câncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de coion ou adenoma coionretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma neoplasia, especíalmente de caráter epitelial. linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia, ou síndro me de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos ou sindrome de BannayanZenana,
Ainda mais preferido ê o USO de acordo com qualquer uma das três modalidades precedentes onde no composta da fórmula I ou IA beterocíclíla não-substituida ou substituída é um radical hetero cíclico selecionada do grupo que consiste em oxiraníla, aziriníla, aaridinila, 1,2-oxatiolanila< tianila, furanila, tetra-hidrofunla, plraníla, tíopíraníía, tiantreníIa, isobenzofuraníla, benzofursniía. crcmenila, 2H-pirrolila, pirrolila, pirmlinila, pirrolídiníla, ímídazoíila, imídazolidiníla, benzlmídazoíiía, pírazolíla, pirazinila, |Ü pirazolídínila, tiazolila, Isotíazolíla, ditiazolila, oxazolíla, ísoxazolila, píridinila, pirazinila, pirimídlnila, piperídíníla, píperazínila, piridazíníla, morfulinila, tiomorfolinila, (S-oxo ou S#S~díoxQHiomorfolinila, furazanila, indolízinila, azepaníla, díazepaníla, Isoindolíla, 3H-índoíiIa, indoiiía, benzimidazolila, índazolíla, tnazuliia, tetrazolila, purinila, 4H~quínoílziníía, ísoquínolíla, qulnoíila, tetra16 hidroquinoíiía, tetra-hidroísoquínolila, decaídroquinoíila, octaídroisoquinclila, benzofuranila, dibenzofuranlla, benzotiofanila, dlbenzotíofeníla, ftalazinila, naftíridlnlía, plrrol-pirímidiníla, 1 H,4Hí5H-tnídropirazolo{2f.3-c]pipendin-1 -íla, pirrol-piridiníla, qulnoxaliía, quinazoliníla, cinolínila, pterídíniia, carbazolíla, beta-carbaíinila, fenantndinila, aurldiniía, pehmidinila, fenantroliniía, fenazini20 Ia, fenotíazíníla, fencxazínila, isocmmanila, eromaníla, benzo[1,3^díoxol~5-ila φ e Z^-dí-hídro-benzon^ldíoxín-O-lla, cada um destes radicais sendo nãosubstltuído ou substituído por um ou mais substituíntes índependentemente selecionados daqueles mencionados abaixo para aríla substituída;
e aríla não-substítuída ou substituída é feníla, naftila, bífaniíeniía, índaceniía, acenaftííeniía, fluoreniia, fenaleniía, fenantrenila ou antraceniia que são não-substituídas ou substituídas por um nu mais substituíntes de preferência índependentemente selecionados do grupo que consiste em Cr Cr-alquila, CrCy-alqueníla; CrC?-alquinila; [pírroíidinila, pipendinila, piperazíníla, morfolíno, tíomorfolino, plridiniia, pírimídinila, pirazinila, piridazinila, 30 oxazolila ou tíazolíl]-CrCrsíquila em que pírraíidiniia, piperidiniía, piperazinila, plndinila, pírimidíníla, pirazinila, pindaziniía, oxazolila ou tíazoíila são nãosubstituídas ou substituídas por Ci-C?-alquíia, por pinulídíníla, por piperazíni·' la, por amino, por N-mono- e/ou Ν,Ν-dí-CrCralquílamino, por halo, por hidroxila, por CrCy-aícóxl por oxo e/ou por haiu-CrC?-alquila; [pírroíidinlla, piperidínila, piperaziniía, piridiniís. pírimidíníla, pirazinlla, píridazínila, oxazolila ou tiazolil]-óxí-Cí~C?-aíquiÍa em que pirrolidiníla, pipendíníla, piperazínila, piri5 díníla, pirímídiníla, pirazinila, píridazínila, oxazolila e tiazolila são nãosubstituídas ou substituídas por CrCy-alquíla, por pirmlidinila, por piperazíníla, por amino, por N-mono- e/ou NsN-dbC^Cr^Muilarnínos por halo, por hídroxíla, por CrC?-aicóxi, por oxo e/ou por hate-Cr&ralquiia; (pirrolídína, piperidine, píperazina, píàdlna, pinmidína, pirazina, piridazina, oxazolila ou tia^0 zoil-carbonii-CrCy-aiquila em que pirrolídína, piperidine, píperazina, piridina, pinmidina, piridazina, oxazol ou píódazina são não-substituídas ou substituídas por CrC?-aiquila, por pirrolidiníla, por piperazínila, por amino, por N~ mono- e/ou N.N-di-CrCv-aiquilamino, por haio, por hidroxiia, por CrCr aicóxi, por oxo e/ou por halo-CrCz-alqulla; halo»CrCralquila; hidrúxeCrCr 15 alquila; Cr-Craicóxi-CrC^-alquiía; CrCy-aleóxí-Cí-C-z-sIcóxi-CrCy-alquiía;
fenilóxP ou naftiiáxí-CrCrelquíta; fenil-CrCy-alcóxi- ou naftií-Ci-C?-alcóxi~ CrCrSlquila; amino-Ci-C?-aíquila; N-mono- ou N^-dí-tC^-Craíquiia, CrQakx5xi-CrCralquíla e/ou (mono- ou dí-(Ci-C?-alquil)-amíno)~CrC?~alquií)~ amíno-Cv-Cralquíia; CrC?-alcóxi~CrC7-alquilamíno-C<-C?-aíquila; mono- ou 20 di-(C{5’Cis-^dll-CrCralquíla em que arlla é feniía, naftíla, bifeniienila, indaceφ niia, aoenaftíleníla, fluorenila, fenalenila, fenantrenila ou antraoenila são nãosubstituídas ou substituídas por CrC?-alquíla, por pirrolídinila, por piparaziniia, por amino, por N-mono- e/ou N^N-di-CrC^-alquilamino, por halo, por hidroxiia, por CrCralcóxí ateu por halo-CrCy-alquila; (naftli- ou fenil-C<-C?25 alquií)-amino-CrCralquíía; CrCv-aloanoílamino-C—Cy-alquíla; carbôxí-C<C?-aíquila: benzoil- ou naftoílamino-CrCrelquila; Ci-CrâíquilsulfonílamínoO-CralquKa; feníi- ou naftilsulfonilamine-CrC?-alqulla em que feníla ou naftila são nâo-substituídas ou substituídas por uma ou mais porções de Ci-Cr aíquila; feníi- ou naWbCrCrn&lquílsulfsnilaminn-C<-C?-~aíquila; ciano-Ci-C?30 aíquila; halo; hidròxí; CrCr^fcóxi; Q-C^-eril-CrCr-aleòxí em que ariia é fenila, naftila, bifenitenila, indacenila, acenaftileníla, fluorenila, fenalenila, fenantrenila ou antraoenila são não-substítuídas ou substituídas por C-rC?
elquila, por CrC?-alcóxi, por pirrolidiniia. por piperaziniía, por amino, por Nmono- e/ou N<N-di-Ci-C?-alquilamino, por halo, por hidroxila. por CrC?alcôxi e/ou por halo-CrCy-alquila; hidróxi-Cz-Cralcóxi; C^Cy-alcóxi-Ci-C?alcóxí; CrCy-alcòxí-Ci-Cralcóxí-OrCralcóxi; haio-C^-Cr^lcéxi: amino-Ca5 Cy-alcóxi; M«mono~ ou N.N-dHCrCz-alquill-amino-CrCrâteóxi: N-CrCr aloanoílaminc-CrCraícóxi; CrCy-aicoxícarboniíamíno-CrCr^lcóxi; Cg-C^.r aritearbenilamíno-Cs-Craícóxi em que Cs-C^-anla é feníla, naftiia, bifenileniIa. indaceniia. acenaftileníla. fluorenila, fenalenila, fenantreniia ou antraoeníla são não~substítuídas ou substituídas por um ou mais, espedalmente até |0 três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrC?-alquila4 halo-CrC?-alquila, hidróxi, C<-C?-alcóxl halo, e ciano; N~ não-substituído-, N-mono- ou N.N-di-CCt-Cz-alquiboarbamoil-CrCraícóxi; fenil- ou naftiíóxí; fenil- ou naftil-Ci-Cy-alquíIóxi; (pirrolila, pirrolidiniia, ímidazolila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinlla, pirídinila, pínmídinila, pírazíní15 Ia, piridazinila, oxazolíla, tiazolila, morfoíinila, tiomorfolínila, S~ oxetíomorfeliníla ou S.S-díoxoiiomorfolínin-CrCy-alcõxí em que pirrolidiniia, piperidinila, píperazíníla, pirídinila, pirimidiníla, pirazinila, pirkfaziníla, oxazoíiía e tiazolila são não-suhstituídas ou substituídas por ür^y-alquila, por pirroiidinila, por piperazinlla, por amine, por N-mono- e/ou N,N-dí-C<~Cr 20 alquilamino, por halo, por hidroxila, por CrCy-aicôxi, por oxo e/ou por halo£ C-t-Cy-alquíla; (pirrolila, pirrolidiniia, ímidazolíla, imidazolidinila, piperidinila, piperazinlla, piridinila, pirimidiníla, pirazinila, pindazinila, oxazolila, tiazolila, morfoíinila, tiomorfolinila. S-cxotiomorfeliniia ou S,S-dicxotiomorfeíinil]~óxiCrCraieóxí em que pin'olidinila, piperidinila, píperazinila, piridinila, plrímidini25 Ia, pirazinila, píridaziniía, oxazolila e tiazolila são não-substituldas ou substituídas por Ci-Cyslquiía, por pirrolidiniia, por píperazinila, por amino, por Nmono- e/ou N,N-di-CrC?-alquilamino, por halo, por hidroxila. por Ch-C?aicóxí, por oxo e/ou por halo-CrCr-alquila; C.s-CrCicloalcóxí; píridincarbonn íamino-C-!-C?-aíoòxí, CírCi<ranlaminoearbonllamíno-Cs-Cralcóxi em que ari~ 30 Ia é fenila, naftiia, bifeníleniia, índacenila, acenaftílenila, fluorenila, fenaíeniía, fenantreniia ou antraoeníla que são nâo-substituldas ou substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que can sista em CrCy-aíqutla, hslo-CrCy-alquila, hidrôxí, CrCr-alcóxl, halo, e ciano; pirídinilaminocarboniiamlno~ÇrC-~alcóxí; CvCr-alcanoitóxi; benzoil- ou naftoilóxí; carbóxi-CrCr-aloóxí; CrCralcoxicalhoníl-Cí-CjHalcbxi; pinolilóxí, furanilóxi, tíofeníióxl, imidazoülóxi, pírazolilóxi, tíazolíiáxi, pirazolídínííóxl, pírro5 lidinilóxí, pindiniiõxí, piperidlnilóxí, oxopipendíniióxl, piparaziniíõxí, triazoíiloxí, morfolinilóxis tiomorfoHnllóxi, S-oxctiomorfoíinilóxi, benzimidazoiiíòxí, pirrolpínmídinilóxi, ou lH,4H,5H*tdidropkazolo(2,3-c]pipendín-1-Hòxí ligado ao wóxf por moío do um carbono do anel e cada um destes é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes índependentemente selecionados |p de CrCralquila, halo-CrCrolquíla, fenila, halofeníla, hidróxi, CrCralcõxi, halo, CrCy-alooxioarbonila, carbamoíla, fenilsulfonila em que fenila è nãosubstítuída ou substituída por um ou mais substituintes índependentemente selecionados de CrGy-aiquila, hidróxi, CrC?-alcóxí, halo, nitro e dano, piperídinocarboníla, morfolíno-carboníla, tíomorfolíno-carboníla ou S-oxo- ou S,S15 diuxotíomorfoiinocarbonila, Ci-Cralcanoíla, benzoíla não-substituída ou substituída em que os substituintes são preferivelmente um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Cí-Cr-alcóxi, a dano, CrOT-alcanossuífoníla, benzenossuífoniia nãosubstituída ou substituída em que os substituintes são preferivelmente um 20 ou mais substituintes índependentemente selecionados do grupo que can• sista em hidróxi, C,-C^tóxl, e cteno, sufemoila, N-mono- ou N.N^RC,C?-alquil)-suífamoíla, dano e nitro: amino: mono- ou di-(CrC?-alquíla, Cs-Cscicloalquíla e/ou hídroxil-CrCy-aiquiíl-amino; mono- ou di-(naftil~ ou feníl-Cr Cy-alqui0-amínu; Cí-C?-alcanoilamino; não-substituído ou benzoíl- ou naftoi25 lamino amíno-, N-mono- ou Ν,Ν-dM'CrC'ralqull e/ou fenií- ou naftil-Cr C?alquil)amíno~substituído; CvC-ralcoxioarbonilamino; (fenil ou naftil)-Ci-Cr alcoxicarboniíamino; CrC?-aíqui!sulfunílamino; fenil- ou naftíisulfonilamino em que fenila ou naftíla são não-substítuídas ou substituídas por uma ou mais, especíalmente uma a tress porções de CrCraíquiía; fenií- ou naftíl-C-r 30 Cr^lqullsulfonílamino; pirrolílamino, furanilamíno, tíofenílamino, imidazoíilamino, pírazolilamíno, tíazolíiamino, pirazoíidínilamínos pirrolídínílamino, píridinílamino, pipendiníiamino, oxopipendinilamíno, píparaziniíamino, tnazoliíami no, morfolinilamino, tiomorfolinilamino, S-oxotiemorfollnilamino, benzimidazollíamino, pirrol-pinmidiniiamino ou 1H,4H,5H-tHidrepirazolo{2.3-c]piperidin1-iiamino ligado por meio de um carbono do anel as amino e cada um destes è não-substitulde ou substituído por um ou mais substituintes indepen5 dentemente selecionados de Ch-C7-aiquiías halo-CrC-ralquila, fenila, haíofenila, hidróxi, Ci-Cralcóxi, halo, CrCrolcoxicarboníia, sarbamoíía, fenilsulfoníla em que feníla é não-substituida ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrCy-alquíla. hidróxi, Ci-Gr alcóxi, halo, nitro e cíano, pipendínocarboníls, morfolíno-carboníla, tíomorfolino-carboníla ou S-oxo- ou S.-S-dioxotiomorfolinocarbonila, CrC?~alcanoila, benzcila não-substituida ou substituída em que os substituintes sâo um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ci-Cy-aloóxí, e cíano, C^-C?-aicanossulfoníia, benzenossulfonila não-substituída ou substituída em que os substituintes são preferivelmente 15 um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CrC?-aioóxi, e dano, sulfamoila, N-mono- ou sulfamoila Ν,Ν-dissubstltuida, preferivelmente N-mono- ou N,N~dHCrCrOÍquH)~ sulfamoila, cíano e nitro; CrCy-alqulitio; halo-CrCralquiitio; Ch-Cz-alcanosulfonila; Cs-Cs-cidoalquíl-sulfoníla; Ci~C?-a1cóxi~CrC?~alquíitio; feníl- ou naf20 tiltio; feníl- ou naftil-C5-Cralquiítio; CrCb-alcanoiltío; benzoií- ou naftiítio; Cr
Cy-alcanoila; CrCraícóxl-CrGrelcanoíla; benzoíla não-substituida ou substituída em que os substituintes são um ou mais substituintes Independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CrCy-aicóxi, e ciano; csrboxHa; Cí-Craicoxicarboniia; fenóxi- ou naftoxicarboniíe; fenil- ou naftii25 Ci-Crslcoxicarbonila', CrCsralquilenudióxi; carbarnot'la; N-mono- ou N,N-dí[Cí-Cralquila, naftil-CrCT-alquiia, fenii-Cí-C?-aiquila, N-mono~ ou Ν',ΝΜί(CrC?aiquíl)amino-CrC'raíquila, pirrolidinií-C<-C7-aiquiía, pipendlníl-CrOr alquila, piperazíníl- eu N~(CrC?~alquií)piperazinii-CrC?-aíquila, mono-CrC?aícóxi-CrCrelquiía, (N-mono- ou N’,N!-dHCrC'ratquil)~amino)-Ci-C?30 alquila, feniía, pirídinila, oxazolíla ou tiazolila cada um destes é nãosubstítuído ou substituído por CrC-,>-aícóxL por halo, especiaímente flúor, por pirrolidino, por pipendino, por piperazine, por hidrcxii-CrCv^iquiiamíno, por hldroxii-CrCz-aíquila. por amino ou por N-mono- ou NtN-di-(C<-Cr alquil)amino: CrCs-cidoalquíla, pirrolídíníla, pipehdíníla, morfolíníla, plperazíniía. pirimidinita, piraziniia e/ou pindaziníll-amino-carbonila; N-Cí-C?-aícôxí~ CrC?-alquHcarbamolla; pírrolidin-1-carbonila; amíno-N-pírroíidin-1 -carbonila;
N-mono- ou N,N-di{CrC7-alquil)amíno-pimolidin‘1-caràx>niía; piperidin-1carbonílmodoíin-4-carboniía; morfclinocarboniia, tíomorfuHnocarboníla, S~ oxo- ou S.S-dioxo-tiomorfolino-carbonila. tiomorfolin-4-carbonila; S-oxo~ tíomorfolín-4~carboníia; S.S-díoxotiumorfulín-é-carbuníla; piperazín-1 carboníla; N-CrCT-alquil-píperazin-l-cartxtnHa; N-CrC?-alcoxícarbonH~ ||0 píperazln-1-carbonila; N~mono~ ou N,N-dl-(CrC?-aíquií)-amino-pirrolldíníl~Cr
C?-alquií-carboníla substituída ou não-substituída; ciano; CrCralquenileno ou -alquínileno; CrC?-alquilsulfonila; fenil- ou naftílsulfonila em que fenita ou naftiia são não-substituídas ou substituídas por uma ou mais porções independentemente selecionadas do grupo que consiste em CrCraíquila, hi~ 15 dróxi, CrCr-aloúxi, e oiano; fenií- ou naftil-C^-Cy-aíquilsuífoniia; sulfamoila;
N-mono ou N.N-di-fCr'Cr-aiquila, fenií-, naftil-, feníl-CrC?-alquíK pirrolidinilC-s-Cpalquila, pipeddinii-CrCrSlquila, piperazinil-C-í-Cralquila, N-CrC?alquilpiperazinil-CrCy-aiquila. naftll-CvCz-alquila. feniía que são nãosubstituídas ou substituídas por C5-Cralcôxi, por halo, especialmente flúor 20 por pírroíidino, por piperidíno, por piperazino, por hidroxíl-C^Cr-alquila ou Φ por N-mono- ou N^-dHC^-Cralquil^Ci-Cz-aíquila; pírroíidinila, pipendimla, piperazinila, piridíníla, pirimídinila, piraziniía. pindazinila, oxazelila e/ou tlazoliij-amínossulfoniía; heterociclila não-substituída ou substituída selecionada de pírrolila, furanila, tíofeníla, pirazolila, pirazolidinila. píridinila que são não25 substituídas ou substituídas por CrC?»alcôxi, por haío-CrCr-alquíla e/ou por ciano, pirroiídlnila, oxo-pirrolidínila, piperídíníla, oxo-plperídiníla, N~CrC?~ alquílpipendiniia, morfolinila, tiomorfoíinila, S-oxo-tiomorfoliníla. S.Sdioxotíomorfoiínila, piperaziníla, N~CrCralquií-píperazínilay 4-(fenll-Ci-C?alquíl)-plperaziníla; é-fnaftil-CrCraíquiiJ-piperazíníla: é-fCrC?30 alcoxícarbonil)~piperazinila( 4-(fenil“Ci-C7-sloaxicad>oníl)-piperazínila, 4(naftil-Ci-Cy-alcoxíoarbunil^piperazinlIa. oxazolíla, tiazolila. feníltiazolila. tnazolila, carbamoiRriazoíila; pirazolila; haío-CrC?elquil-pírazoíila; haiofenil pírazolila; pirimídin~(2~, 4- ou 5~)ila, benzlmidazolíla, benzimídazoíila, CrCr alcóxi-substituído, pírroPpírimídíníla, pirrol-pirimídíniia CrCrelquil· substituído, IHXH^H-triidropirazoiojS^I-cJpíperidin-l-iia que são nãosubstituídas ou substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente 5 selecionados de C^-Cralquila e haio-Ci-Cralquila cuja heterocicliís ê ligada por meio de um átomo de nitrogênio do anel ou por meio de um carbono do anel e é não-substítulda ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrC?-alquíla, halo-CrCraiquíla, fenila, halofeníla, hidróxl, C-rCraicòxi, halo, CrCraícoxicarboníle, carbamoOa, fe~ |0 nilsulfoníla em que fenila é não-substituida ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrC?’aiquíla, hidróxl, C<C?-alc0xi, halo, nitro e ciano, piperidinocarbonila, morfolino-carboniia, tíomorfolíno-carbonila ou S-oxo- ou S^-díoxotiomorfolinocarbcnila, C<-Cr aícanoíla, benzoíia não-substituida ou substituída em que os substituintes 15 são um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxl, Q^Crsicóxi, e ciano, Cy-Cr-alcanossulfonila, benzenoesulfonila não-substituída ou substituída em que os substituintes são um ou mais substituintes índependentemente seiecionados do grupo que consiste em hidróxí, C-rCrSlcóxi, e ciano, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di20 (CrC-raíquiij-suifamoíía, ciano e nitro, φ Preferido é um composto novo da fórmula I, em que
X é N, Y é C, (que é um composto da fórmula IA dado acima) e cada um de Ff e R\ independentemente do nutro, é arils nãosubstituída ou substituída ou hetemcinllla não-substituída ou substituída;
com a condição que o composto seja diferente de um composto da fórmula IA em que cada um de R1 e Rz ê 4-piridíla não-substituida ou de um composto da fórmula IA em que R’ é 4-piridila e R2 é morfolino;
ou um N-óxIdo do mesmo, um solvate e/ou um sai (de preferência farmaceuticamente aceitava!) do mesmo,
Mais preferido é um composto novo da fórmula IA de acordo com o parágrafo precedente, em que especialmente pelo menos um de R: e R2 é aríla substituída ou heterocícliia substituída, enquanto o outro é aríla não-substituida ou substituída ou heterociclíla não-substftuida ou substituída, ou um N-óxido do mesmo, um solvate e/ou um sai (de preferência farmaceuticamente aceitável) de mesmo.
Também preferido é um composto novo da fórmula IA de acordo 5 cem os dois parágrafos precedentes, em que heterociclila não-substituída ou substituída é um radical heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxiranila, azirinila, azirldíníla, 1,2-oxatiolanila, tienila, furanila, tetra-hidrofurila, piranila, tiupiraníla, tiantreníIa, isobenzofuranila, benzofuranila, cromeníla, 2H~pirrolila, pírrolila, pirrolinila. ||0 pirrolidinila, imidazelila, imidazolidiniia, benzímidazolila, pirazolíla, pírazinila, pirazolidínila, tiazoiila, isotiazolila, diiiazeiila., oxazolila, isoxazulila, pindinila, pirazinila, pírimidinila, piperidíníia, piperazinila, piridaziniía, morfolinils, tiomorfólinila, (S~oxo ou SfS-dioxoHiomorfolinila} furazanila, indolizinila, azepaníla, diazepanila, isoindclíla, âH-indolila, indolila, benzimidazolila, indazolí15 Ia, tnazolila, teirazollla, purinila, 4H-quíneiiziníla, isoquinolila, quinolíla, tetrahídroquínulila, tetra-hídroisoquinolila, decaidroquinclila, octaidroísoquinolila, benzofuranila, dibenzofuranila, benzetíofenila, dibenzotiofenila. ffólazinila, naftiridinila, pirml-pirímidinila, 1 H.AH.SH-triidropirazolo^^-cjpiperidin-l-ila, pirrol-piridinila, qulnoxalila, quínazoliníla, cinoliníla, pteridinila, carbazoíila, 20 beta-carbclinila, fenantrldinila, acridinila, perímidinila, fenantroíinila, fenaziníΦ Ia, fenctiazinila, fenoxazíníla, isocromaníla, cromanila, benzo[1 s3]dioxol-5-ila e 2,3~di-hidro-benzo(1 (4]dioxin-6-íia, 3a7a-di-hidro-3H~ímidazcí(4!5blpindino-5-ila, SaJa-di-hidro-IH-pirml^^-bJpiridino-b-ila, e 3a,7a-di~hidroIH-pirazulaP^-blpiridinu-Sdia, cada um destes radicais sendo não-substítuído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados daqueles mencionados abaixo pare arils substituída;
e arila nâe-substituida ou substituída é fóníla, naftila, bifeniienih, indaceníla, acenaftiienila, fluoreníla, fenaleníla, fenantreníla ou antraceniía 30 que são não-substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes de preferência independentemente selecionados do grupo que consiste em C-r C-ralquíla, CrC?~alqueníla; CrC?~alquinila; (plrrolidinila, píperídínila, pipera zinila, morfolino, tiomerfolíno, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazlnila, oxazolita ou tiezolill-CrCy-alquila em que pirroiidíníia,. píperidíníla, piperazine la, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, oxazolila ou tiazolila são não» substituídas ou substituídas por G-Cralquila, por pirroiidíníia, por píperazini5 Ia, por amíno, por N-mono- e/ou N,N»di»CrCrâiquílamíno, por halo, por hidroxíla, por CrCralcóxi, por oxo e/ou por halo-C^Cr^lquila; [pírro.lidinila, píperidíníla, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pindazinila, oxazcliía ou tiazolil]-óxí~CrCralquila em que pirrolidinila, píperidíníla, piperazíníla, píridinila, pirimidinila, pirazinila, píridaziníla, oxazolíla e tiazoíila são não|p substituídas ou substituídas por CrCrâlquíla, por pirroiidíníia, por píperazinila, por amíno, por N-mono- e/ou N^-dí-CrCz-alquilamino, por halo, por hidroxila, por CrCr-alcóxi, por oxo e/ou por halo-CrC-rSlquíla; (pirroíidina, piperidine, piperazina, píridina, pírimidína, pírazína, píiidazina, oxazolíla ou tíazolJ-carbuníl-CrCr^lquila em que pirmlídína, piperidina, piperazína, piridína, 15 pírimidína, piridazina, oxazol ou píridazina são não-substítuídas ou substituídas por CrCralquiia, por pirrolidinila, por piperazíníla, por amíno, por Nmono- e/ou N,N-diCi~Cr^quilaminot por halo, por hidroxlla, por CrCr alcóxi, por oxo e/ou por halo-CrC?~alquila; haío-CrCrolquila: hidróxi-Ci-C-aiquila; CrCralcoxi-CrCralquila; CrC^-alcoxi-CrC^-alcoxi-C^Cz-alquila;
feniióxí- ou naftilóxi-CrC?-alquíia; fenií-CrC?^lcóxi- ou naftiPCi-CralcôxiΦ CrCy-eíquila; amíno-GrC?-aiquila; N-mono- ou Ν,Ν-όί-ξΟνΟγ-οΙροΙΙο, CrCr alcõxi-CrCí-alquila e/ou (mono- ou di-(ÜrCz-alquil}-amino)-CrCraíquií)~ amino-CrCr^lquila; CrG?~alcôxí-CrCralquíiamino-Ci~C7~alquíía; mono- ou di-{C6-C<8»anO*CrCralquiía em que aríla é feníla, naftila, bífeníleníia, índace25 níla, acenaftitenila, fiuoreníia, fenaleníia, fenantreníla ou antraceniía sâo não» substituídas ou substituídas por CrC>-alquila, por pirroiidíníia, por píperazinila, por amine, por N-mono- e/ou N^-dí-C^Cy-aiquilamíno, por halo, por hidraxiia, por CrCralcóxl e/ou per haie-CrCr-alquíla; (naftii- ou fenil-CrCr aiquíi)-amíno-C-?“Cralquila; CrO?-alcanoilamino~GvCralquila; carbóxí-C<30 C-ralquila; benzeíl- ou nafteilamino-CrCralquila.; CrCraiquíIsulfoníiamínoC;-C?-alquiía; fenií- eu naftílsulfonilamino-Ci-CrOlquiía em que fenila ou naftila são não-substítuídas ou substituídas por uma ou mais metades de Ci
Cy-alquila; fenil- ou naftil-Ci-Cralquilsulfonílamino-Ci-Cralquíla; oiano-C-5Cy-alquiia; halo;· hídrôxi; CrCralcôxi; Cs-C^rsHI-Ci-Cr-aio^xi em que aríla é feníla, naftila, bífenileníla, índaoenila, acenaftíleníla, fluoreníla, fenalenila, fenantrenila ou antraoeníla são não-substituídas ou substituídas por CrCr alquíla, por Ci-CralcôKi, por pírrolidinlla, por piperazinila, por amino, por Nmono- e/ou Ν,Ν-di-CrGrolquílamino, por halo, por hidroxíla, por C^-Cralcóxi e/ou por halo-CrCralquila; hidróxi-Cs-Cy-aioóxi; C;-GrOlcóxi-CrC?alcóxi; CrCy-alcòxí-CrCr-aícóxí-Ci-Cy-aloéxi; halo-CrCralcóxí; amino-C?Cv-alobxí; N-mono- ou N.N-dí-CCrCT-^lquiibamíno-Ci-Cr-elcôxí; N-C3-Cr φθ alcanoílamino-CrC?-alcòxí; CrCy-alooxioarbonilamino-CrCr^lcdxi; Ce-Cuanloarbonilamíno-C^-Cy-alcèxi em que Cs-Cu-arila é feniía, naftila, bifeniíeniIa, indaoeníla. acenaftíleníla, fiuorenlla, fenalenila, fenantrenila ou antraosnila são não-substítuídas ou substituídas por um ou mais, especíalmente até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrCy-alquíla, halo-QrC?-alquíla, hídróxi, CpCr-alcdxb halo, e cíano; Nnão-substiteído-, N-mono- ou N.N-di-fCrCreiquiíjcarbamoil-CrCy-alcoxi; feníl- ou naftilóxi; fenit- ou naftil-CrCy-alquíIóxí; [pírrolila, pirrolídíníla, ímidazolíla. imidazelidiniia, plpendínila, piperazinila, píridinila, pírimidínila, pirazíníla, píridazíníia, oxazoíila, tiazoliia, morfoliníla, tiomorfoíinila, S20 oxotiomorfollnlla ou S,S-díoxotíomorfoíiniO-CvCy~alcóxí em que pirrolidinila, φ piperidinila, piperràzíníla, píridinila, pírimídínífe, pírazíníla, piridazíníla, oxazoíila e tíazolila são nâo-substituídas ou substituídas por CrCralquíla, por pírrolidiníla, por piperazinila, por amíno, por N-mono- e/ou N,N-di~C^-Cyalquilamíno, por halo, por hídroxila, por CrCr-alcòxl, por oxo e/ou por halo25 CrCr-alquila; (pímolila, pírrolidinlla, ímidazolíla, imidazolidinila, píperídíníla, piperazinila, piridinila. pífimidíníla, pírazíníla, piridazinila, oxazoíila, tiazolíla, morfoliníla, tiomorfoíinila, S-oxotiomorfoíinlia ou S.S-dloxotícmorfoiiniíJ-óxiC^-C7-alcòxí em que pírrolidinlla, piperídinila, piperazinila, píridinila, pírimidiniia, pírazíníla, píridazíníia, oxazoíila e tiazoíiia são nâo-substituídas ou substi30 tuídas por CrCrâlquila, por pirroiídiniia, por piperazinila, por amino, por N~ mono- e/ou N^-di-Ci-Cy-alquilamino, por haio, por hídroxila, por Ch-C-r alcóxi, por oxo e/ou por halo-Ci-C--aiquíla: C3-Crcicloaloóxi; pirídincarboni32 lamíno-Ci-Cy-alcóxí, CrCirârilamínocarboníiamino-C^-Cralcôxi em que adia é fenila, naftlla, bifenilenila, índaceníla, acenaftíleníla, fluoreníla, fenalenila, fenantnenila ou antracenila são não-substítuídas ou substituídas por um ou mais substituíntes independentemente selecionados do grupo que consiste 5 em CrCy-alquHa, hak>-CrCralquHa> hidróxi, Ci-Cy-aícóxi, hale, e ciano; píridinilaminocarbonilamino-CrCz-alcôxi; CrCralcanoilóxl; benzoll- ou naftoílóxi; carbôxí-CrCraloôxi; CrCrâicoxicarbonil-CrCy-alcóxi; pirmlilóxí, furaniíóxi, tíofeniióxi, imidazolilóxí, pírazolílúxi. tiazolííóxí, pirazohdinilóxí, piaoíidiniíáxi, píndínílóxí. piperidínilóxç oxopípendlnitóxi, píperazinilòxí, tríazolilóxí, morfoiinilôxi, tiomorfoíiniióxi, S-oxotiomorfoliniíóxí, benzimldazoliiòxí. pírrolpírimidinilóxi, ou 1H,4H,5H-triidropirazolo[2,3-c]pipendin-1-ilóxi ligado ao !!òxi* por meio de um carbono do anel e cada um destes é não-substítuldo ou substituído por um ou mais substítuíntes independentemente selecionados de CrC?-alquila, halo-Ci-Cz-alquila, fenila, halofeníla, hidróxi, C^-Craicóxi, 15 halo, CrCr-eicoxicarbonila, carbamoíla, fenilsulfoníla em que fenila è nãosubstituída ou substituída por um ou mais substituíntes índependentemente selecionados de C<-Cralquila, bidróxi, CrCr-alcóxi, halo., nitro e ciano, píperídínocarbonila, morfolino-carbonila, tiomcrfolino-csrboníla ou S-oxo- ou S,Sdioxotiomorfolínooarbonila, CrCraicanoíla, benzoíla não-substituída ou 20 substituída em que os substítuíntes são preferivelmente um nu mais substí• tulntes índependentemente setectonedos do grupo que consiste em hldrôxl,
CrCralcóxt, e ciano, Ci-C?-aícanossulfoníla, benzenossulfonila nãosubstituída ou substituída em que os substituíntes são preferivelmente um ou mais substítuíntes independentemente selecionados do grupo que con25 siste em hidróxi, CrCraícõxí, e ciano, sulfamoíla, N-mono- ou N,N-di-(Cr
C7-alquil>-sulfamoíís, ciano a nitro; amino; mono- ou di-fCrOv-alquils, C^-Cr cicloaiquiía e/ou hidroxil-CrC^-alquílj-amino; mono- ou di-(nafíii- ou fenii-Cr C?-alquíi)-amino; C^-Craloanoiíamíne; não-substituido ou benzoil- ou naftollamino amino-. N-mono- ou N,N-dí-(C<-C?-elquií e/ou fenil- ou naftil-Ch30 C?alquil)amino-substituido; CrC?-alcoxicarbonílamino; (fenil ou naftil)«CrCr alcoxícarbonílamino; CrCy-alquilsulfonilsmino; fenií- ou naftílsuifonilamino em que fenila ou naftila são não-substituídas ou substituídas por uma ou mais, especialmente uma a três, metades de CrO-alquila; fenil· ou naftilCi-Cralquilsulfonilamino; pírrolllamíno. furanílamino, tiofenílamino, imidazolilamino, pirazolilamino, tiazolilamino. pirazolidinilamino, pirrolídinilamino, piridinilamino. piperidinilamino, oxapiperidinilamino, piparaziniiamino, tríazoliia5 mino, morfolinilamino, tiomorfolinilamino, S-oxotiomorfoliniíamino, benzimldazolílamino, pirml-pirimidinilamino ou ÍH,4H,5H-taidropirazolo[2,3~ c)piperidin-1-iiamino ligado por meio de um carbono do anel ao amino44 e cada um destes é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrCralqulle, halo-CrCr-alquiía, |0 fenila, halofenila, hidróxi, Ci-C?-alcóxi, halo, CrCrelcoxicarbonila, c-arbamoíla, fenilsulfenila em que fenila é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrCy-alquíla. hidróxi, CrCy-alcóxi» halo, nitro e ciano, piperidínocarbonila, morfollno-carbo.ni.la, tiomorfolino-catboníla ou S-oxo- ou S.S-dioxotiomodolinooarbonila, Ci-Cr15 aicanoila, benzolia não-substituída ou substituída em que os substituintes são um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C<-Çralcóxi, e ciano, CrCr-alcanossulfonila, benzenossutfonila não-substituída ou substituída em que os substituintes sào preferivelmente um ou mais substituintes independentemente selecionados 20 do grupo que consiste em hidróxi, CrCr-sIcóxi, e ciano, sulfamoíla, N-monoou sulfamolla Ν,Ν-dissubstítuída, preferivelmente N-mono- ou N,N~di-(CrC?alquil>sutfamoíla. cíano e nitro; CrCralquittlo; halo-CrCy-olquiltío; CrCr slesno-sulfonila; CrCrUcloalquií-suífenila; CrCralcóxi-CrCr-sIquiítio; fenilou naftiltic; fenil- ou nafel-CrCy-alquiltio; Ci-C?-alcanoíltio; benzoíl- ou naftií25 tio; CrCx-alcanoíla; CrCrsIcoxi-CrCralcanoíla; benzoila não-substituida ou substituída em que os substituintes sào um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C-s-Cr alcóxi, e ciano; carboxíla: CrCz-alcoxicarboniía; fenóxi- ou naftoxicarbonila; fenil- ou naftll-CrCrolcoxicarbonila; CrCnrelquilenodióxi: carbamoíla; N30 mono- ou N;N-di-[CrCr“alquila, naftil-CrC-z-alquila, fenil-C^-Cz-alquiía, N4mono- ou N’.N'-dM'CvC-aiquilfemino-CvCy-alquila, pirrolidiníl-CrCr-alquils, piperidinü-CrCy-alquiía, piperazinil- ou N-(C^-C?-aíquil)piperazinil-C-rCy34 alquila, mono-CrCy-aloóxí-Cv-Cv-alquila, (N-mono- ου N^N'-dHC^-Cralquil)amino)-C<-C?-alquila, fenila, piridinila, oxazolila ou tlazolíla cada um destes é não-substítuído ou substituído por Ci-Craícòxí, por halo, especialmente flúor, por pirrolidino, por piperidine, por piperazino, por hídroxil-Ct-C-5 alqullamíno, por hidroxil-CrCy-alquila, por amino ou por N-mono- ou N,N-di(CrCr-aiquiQsmino, CrCs-oicloalquíla, pirrolídinila, píperidinila, morfoliníla, piperaziníla, pirímidinila, pirazinila e/ou pirídazinil]~amíno-carboniía; N-CrC?alcóxi-CrC7-alquilcarbamoila; pirrolidin-1 -carboniia; amino-N-pirmíidln-1 carboniia: N-mono- ou N,N-dí(CrC?-alquii)amino-pirrolidin-1-carboníia; pipeJp ndin-1-cartanílmorfolin-4-carboniia; morfolinocarbonila, tiomodollnocarbonila, S-οχθ ou S.S-dioxo-tíomorfclino-carbonila. tiomorfolM-carbonila; S-oxotíomorfolin-4-carbonlla; S,S-dioxotíomorfolín-4-carbonila; piperazin-1 carboniia; N-CrCy-alqull-piperazin-l-oarbonila; N-CrCralcoxicarbonilpíperazin-1-carbonila; N-mono- ou N,N-di-(CrC?-alquii)-amina-pirro.lid.inii-Cr 16 Cy-alquil-carbonila substituída ou não-substituida: ciano; Ct-Cralquenileno ou -alquimíeno; CrCralquilsuífonila; feníl- ou naftiisulfonila em que fenila ou naftila são não-substituídas ou substituídas por uma ou mais metades independentemente selecionadas do grupo que consiste em CvCz-alquila, hldróxi, C-í-C?-alcóxi, e ciano; fenil- ou naftii-C-rCy-alquilsuífoniía; sulfamoiía; 2D N-mono ou Ν,Ν-dHCrCralquiía, fenil-, naftií-, feníl-C^Cr-alquil-, pírrolidínílφί CrQrolquíla, plperidinil-CrC?-alquíia, piperazíníl-CrCralquíla, N-Ci-Cr aiquilpiperazinil-CrCy-aíquiía, naflil-CpCralquila, fenila que são nãosubstituídas ou substituídas por CrCralcóxí, por halo, especiaimente flúor, por pírrolidino, por piperidine, por piperazine, por hídroxil-CvC?~alquíla ou 25 por N-mono- ou N,N-dí-(CrC7-alquil)-Ci-C?-alquila; pirrolídinila, plpendinila, piperaziníla, píndinila, pinmidiniía, pirazinila, piridazmila, oxazolíla e/ou tiazoíilj-aminossulfnnila; heterociclila não-substituida ou substituída selecionada de pirroliía, furanila, tiofenila, pirazoliía, pirazolídíníia, pindinila que são nãosubstituídas ou substituídas por CrCralcóxi, por halo-CrCralquíia e/ou por 30 dano, pirroíidiniia, oxo-pirmlidíníla, piperidinila, oxo-píperidinila, N-CrC?aíquilpipendínila, morfolíníta, tíomorfoíinlla, S-oxo-tiomorfolinila, S,Sdíoxotíomorfolinila, piperaziníla, N-C<-Cralquíi-pipersz.íníla, 4-(fenil-CrCr alquíl)-piperaziníla; ^(naftll-CrCy-alquiQ-piperazíníia; 4-(CrCr aicoxicarboníl^piperezinila, 4-(fenil-C 5-C?-alcoxíca!tJoníl)-piperazinila, 4(naftíl-CrC7-alcoxicarbonil)-pípefazinila, oxazoliía, tiazolila, feniftíazolila, tríazolila, carbamoíMriazolíla; pirazolila; halo^rCyalquH-pirazolHa; halofenll5 pirazolila: pírimidin-(2-, 4- ou 5-)íla, benzimidazolila, benzimidazolíla, CrC?alcdxi-substituída, plrroí-pírimidíníle, pirrol-pirimidíníia CrC?-alquilsubstituída, 1Hf4H,5H~tnídropírazolo[2,3-c]piperidín-1-íla que são nãosubstítuidas ou substituídas por 1 ou 2 substituímos independentemente selecionados de CrCr-alquíla e halo-CrCz-alquila cuja heterocidiía é ligada |0 por meio de um átomo de nitrogênio do anel eu por meio de um carbono do anel e ê não-substitulda ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrCralquila, halo-OrCr-aiquils, fenila, halofenila, hidróxi, CrCrafcóxi, halo, CrC?-alcoxlcarboníia, carbamoíia, fenilsulfoníla em que fenila é não-substituída ou substituída por um ou mais 15 substituintes independentemente selecionados de C^Crslquila, hidróxi, Cr
Cz-alcõxi, halo, nitro e ciano, píperidínocarbonila, morfolíno-carboniía, tiomorfolínu-carboníla ou S-oxo- ou S.S-dioxotíomorfolínocarboníla, CrCr aloanoila, benzoíla não-substítuída ou substituída em que os substituintes são um ou mais substituintes índependentemente selecionados do grupo 20 que consiste em hidróxi, C^Cralcóxí, e ciano, CrCralcanossulfoníla, ben• zenoraulfonlta não-wtatituída ou subsfituida em que os substituintes sflo um ou mais substituintes índependentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CrC?-alcóxí, e ciano, sulfamoíla, N-mono- ou Ν,Ν-di(Cv-Cr-alquílj-sulfamoíla, ciano e nitro;
e/ou um Nréxido dos mesmos, um solvato e/ou um sal (de preferência farmaceuticamsnte aceitável) dos mesmos.
Altamente preferido é um composto novo da fórmula IA, em que cada um de R* e R2, índependentemente do outro, é fenila, pirídinila, espedalmente 3-pindínila, ou pirrol(2,3-b]piridíníia, especialmente 1H30 pirrol(2.3-blpíridino-5-ila, cada um destes é nac-substítuído ou substituído por um ou mais, preferivelmente até três, substituintes Índependentemente selecionados do grupo que consiste em C-5-C?~alquila, espedalmente metiia, halo-C^-Cralquila, tai como tdfluorometila, furanila, especialmente furan-3»
Ila, pirmlila, especialmente 1H-pirrol-2~ila, tiofenila, sspecialmente tiofen-3ila, píndínila não-substituída ou ciano-substftuido, tai come 2-ciano-pindin-5ila, morfolinila, especialmente morfolino, tiomorfolinila, especialmente tiomor5 folinila, S*oxo«tiomorfólínílas especialmente S-oxo-tiomorfolino, S,S-dioxo» tiomorfolinila, especialmente S.S-dioxotíomorfolino, hidroxiía, CpCralcóxl especialmente rnetéxí, hidmxil-C^Cralcòxi tal como 2-hidrexietôxi ou 3hídroxípropóxl, amíno-C^Cralcúxi tal como 2-amlnoetóxi ou 3-aminopropóxi,
Ci-C-ralquílcarboniiamínu-C^Cralcdxl tal como 3-(cíclopropiícarbonílamíno>pmpóxi, CrC?-alcoxicarbonilamino-Ci-C.raícóxl tal como 2-(t.ercbutoxicarbonilamino}-etòxí ou 3-(terCbutoxiearbonilamino)-propóxí, CrC?alcoxicarbonil“CrCral©óxi tai como metoxícarboniímetóxi piperidinilòxí nãosubstituldo ou CrCralquii-substituído, tal como 1~isopropíl-pipendin~4-ilóxi, halo, especialmente flúor ou cloro, amine.. fenll-CrC-rOlquilamlno, especial16 mente benzilamino, tiazelilamino não-substituído ou fenil-substituído, especiaimente A-fenil-tiazol-S-ilamino. C?-C?-alcanoila, tal como acetila (1oxoetila), carbòxí, Ci-Cy-alooxinarbonila, tal como etoxicarbonila, oarbamolia, carbamoíla especialmente N-substitui'do tal como [2-(Nmorfolino)etil]carbamoíla, CrCraicanossutfonila, (CrCy-alquií-Sf-QV) e 20 sulfamoila, com a condição que se um de FV e FV for 4~piridila, o outro è fenila, 3~piridiníla, 2-piridíníla ou pirroi(2,3-b]pindinila que são não-substituídas ou preferivelmente apenas substituídas como definido, ou o outro é 4-pindila que é apenas substituída como definido;
eu um N-óxido dos mesmos, um solvato e/ou um sal (de prefe26 rêncla farmaceuticamente aceitável) dos mesmos, ou especialmente o USO dos mesmos de acordo com a invenção.
Altamente preferido è também o USO de acordo com a invenção de um composto de um composto novo da fórmula IA como definido nos parágrafos precedentes ou nos Exemplos, e/ou um N-óxido dos mesmos, 30 um solvato e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Aítamente preferido é também um USQ de acordo com a invenção de um composto da fórmula IB, em que cada um de R1 e R2, indepen dentemente de outro, é feníla, píndiniía, espccialmente 3-píridiniía, ou pirrnl[2f3~h]plrídinite, especialmente lH-pirroi[2s3-b]pindína~5-ilaf cada um destes é náo-substítuído ou substituída por um ou mais, preferivelmente até três, substituíntes índependentemente selecionados do grupo que consiste 5 em CrCb-alquila, especlaímente metíla, halo-CrCralquíla, tal como trifluorometíla, furanlía, especlaímente furan-3-iía. pirrolila, especialmente 1Hpírrc'l-2-iIa, tiotenila, especialmente tíofen-3-lla, pirídíníla não-substituída ou ciano-substituída, taí como 2-ciana-píridin-5~ila: morfolinila, espacialmente morfulinu, tiomorfolíníla, especlaímente tíomorfotinila, S-oxo-tiomarfoliniía, |p especlaímente S-oxo-tiomorfolino, S^-dioxa-tiomarfolinila, especialmente
S,S-díoxotiomorfoíino, hídroxila, C<-Cralcóxi, especialmente metóxi, hídroxílCrC?-alcòxí tal como 2-hidroxietóxi ou 3-hidroxipropóxi, amino-Cs-Cralcóxi tal como 2-amínoetóxi ou 3-amínopn>póxi, CrCT-alcoxioarbonlIamínc-CrCr alcòxí tal como 2-(terc-butoxicarboniíamIno)»etóxl ou 3-(tem15 butnxícarbonílaminc)-pfopóxi( CrCr-alcaxicarbaníl-Cr-Cz-alcòxí tal como metoxicarbonilmetóxi não-substítuído ou pipendínllóxí Ci-Cy-alquil-substituído, tal como 1-ísapropíl~piperídin~4-itóxi; halo, especlaímente flúor ou cloro, amino, fenil-CrCr-alquilamíno, especialmente benzilamino, tíazolííamíno nãosubstituído ou teníl-substítuído, especialmente 4-fòníl-tiazul~2-iíamino, CvCfe 20 aloanoíla, tal como acetila (1-oxoetila), carbóxi, G<-C?-aícoxicarbonilat tal como etoxicarbonite, carbamoíla, QrC?-alcanossulfonila, (CrCr-alquilS(-Oh-) e sulfamoila, ou de um N-óxído dos mesmos, um solvate e/ou um sal (de preferência farmaceutícamente aceitável) dos mesmas,
Altamente pretendo é também um composto novo da fórmula IB, em que
R' é tenils, pindiniia, especlaímente 3-píridiníla, ou plrrol[2,3bjpíridinila, especlaímente 1H-pírrol[2,3-b]pírldino-5-iía, cada um destes é substituído por um ou mais, especlaímente até três, substituíntes indepen30 dentemente selecionados do grupo que consiste em CrCrelquíla, especíaimente metíla, halo~CrCrslquila, taí como trifluorometlía, furaníla, especíalmente furan-3-ila, pirrolila, especlaímente 1 H-pirroí-2-íla, tíofeníla, especí almente tiofen-3-ila, piridinila não-substitulda ou dano-substituldo, tal como 2~dano-piridin-5-ila, morfoíinila, especialmente morfolino, tiomorfolínila, especialmente tiomorfolínila, S-oxo-tiomorfolínila, especialmente S-oxotíomorfollno, S.S-dioxo-tiomerfolinila, especialmente S.S-dioxotiomorfolino, 5 hidroxila, Ci-Oaloóxi especialmente metóxi, hidroxil-CrCralcóxi tal como 2-hidroxietóxi ou 3-hidrox.iprepóxi, aminc-C-?-Cy-alcôxí tal como 2-aminoetòxi ou 3-aminopropóx.í, CrCy-alcoxícafbuniiamino-Ci-Crelcóxi tai como 2-(tercbutoxicarbunilsminu)-etóxí ou 3-(terc-butuxicarbunílamíno)~pmpóxi, C^-Cr alcoxiearbonil~C^~C?~a!cóxi tal como metoxicarbonilmetóxi piperidinilóxi não^0 substituído ou C^Cralquíl-substituído, tal como 1~is0propií~piperídín-4~ílõxl, amino, fenil-CrCralqutlamíno, especialmente benzilamtno, tiazoliíamino não-substituido ou fenií-substituide, espedaímente 4~fenil-tíazol~2-iiamlno, CrCr-olcanoíls, tal como acetila (1-oxoetila), carbôxi, CrCy-aícoxicarbonila, tal. somo etoxicarbonila, carbamoíla, Ci-C?-alcanossuífonlla, (Cí-Cralquil15 S(»O)z-)> sulfametla e, no caso de píndinila substituída ou plrrol(2,3~ bjpiridinila (ou saia, não no caso de fenila substituída), halo, especiaimante flúor ou cloro, e
R2 é fenila ou piridinila (o último espedaímente 3-pindinila), cada um destes é substituído por um ou mais, especiaimente até três, substitute20 tes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrCr φί aiquila, especiaimente mutila, halO”Ct-C7»alquila, tal eomo trifiuommetila, furaniia, espedaímente furam3»ita, pirrolila, especiaimente 1 H-pirroi-2-íla, tiofenila, especiaimente tiofen-3-lla, piridinila não-substituída ou cianosubstituida, tal como 2-ciano~piridin~5-ila, morfoíinila, espedaímente morfoli25 no, tiomorfolinila, especialmente tiomorfolinila, S-oxo-tiomorfoíinila, especialmente S-oxo-tiomorfulino, S,S-dioxo~tiomorfelinila, espedaímente S,Sdioxotiumorfciino, CrC?-aícôxi espedaímente metóxi, htdrcxil-C^Cy-alcoxi tal oomo 2-hidroxíetóxi ou 3-hidroxípropóxi, amíno-CrC^lcúxí tal como 2aminoetóxi ou 3-aminopropòxí, Cí-Cy-alcoxicarbonilamino-CrCrelcóxi tal 30 como 2-(tem~butoxicarbonilamino)-etPxi ou 3-(tsrC“butoxicarbonílamino}propóxi, CrCr-alcoxicarbonil-CrCy^lcoxi tal como metoxicarbonllmetóxi piperidinilóxi não-substituido ou Ct-Cz-alquil-substltuído, tai como 1 isopropil-piperidin-4-ilóx.i, amino, fenil-CrCralquílamino, especialmente benzilamino, tíazoiílamino não-substituído ou fenil-substituído, especiaimente 4feniMiazol-2-üamíno, CrC?-alcanoíla, tal como aoetila (1-oxoetila), carbóxi, C-rCz-alcoxicafóoniía, tal como etoxícarbonila, carbamoíla, CrC-alcanossulfoníla, (CrC^-alquil-SC-O)?-), sulfamoíla e, no caso de pirídila substituída (ou seja, não no caso de tenila substituída), de hidroxila e halo, especíalmente flúor ou cloro, ou um N-óxido dos mesmos, um soívato e/ou um sal (de preferência farmaceutioamente aceitável) dos mesmos.
Especíalmente altamente preferido é um composto novo da fórmula IA ou da fórmula IB, em que
R1 é 1 H-pirrol-2-íl)-fenils, 4-furan-3~il-feniía, 4-t:iofen-3~il-fenila, 4metoxífenila, 3,4-dimetoxifenila, ê-p-amino-propóxij-S-metoxífenila, 4-(3terc-butoxícaft>onilamino-propóxi)~3-metoxifeníía, 6-(4~feníí-tiazoí-2-ilamíno)pindin-3-ila, 4-carbamoílfeniía, 4-metanossulfonil“fenila, 4-(2-cianopindín-5ii)-feniía( 6-fíàor-píridin-3-íia, 6-amino~5-trifluommetil-píndín-3-íi. 6-hidróxipindin-3-ila, 6-( 1 -isopropíl-piperídín-vHIóxí)-píridin-3-íla, 6-benzilamíno-pindín~ 3~ila, 6~morfoíin-4-il-pirídirn3~iía ou 1H~pirroi(2,3-b]pindÍn-5-iía, 4-[N-(2~ morfolin-4-íl-etil )]benzam ida, 4-(3-flúor-N-(2-morfolín~4-ií-et.í!)]benzamida,
R.2 é 2-metoxifenila, 3,4-dimetoxifeníla, 4-(3~amino-propàxi)~3metexífenila, 4-(3-terc»butoxicarbonilamino-pmpôxí)-3-mefóxifeníla, 3carbameií-4-metoxícarbunilmetóxí-tenila, 5-etoxicartx)nií-4-metóxi-feníla, 3auetil-4-(2-hidroxistóxi)-feníia, 4-carbamoilfenila, 3-carbamoil~4metoxicarbonílmetôxí-fenila, 4-sulfamoii-fenila ou 6-amino-5-tnfiuorometiípíridin-3-ila, 4-[3»(ciclopropilcarbonilsmíno)-pmpoxi]feniía, 2-(3(ciclopropiloarbunilamino)-propoxi]piridin-5“ila, 3-[fenoxímetíl'-4-il}-oxetan-3·' ilumina, [3~(fanoximetil-4~íl)-cxstan3-il|smida de âuido ciciopropanoearboxllico, N-[3~(fenoximetil-4-il)-oxetan-3-HH5Obutiramídaf (3-(fenoxímetil-4-íl)oxetan-3~ilmetil}-amlda de ácido ciciopropanocarboxíilco, C-{3-(fenoxímetil-4il)-oxetan-3-ilJ-metilamína, ((3-fenôxi-4-íi)~uxstan-3-iímetil)-amida de ácido ciciopropanocarboxíilco, ou um N-óxido dos mesmos, um so.lvato e/ou um sal (de preferência farmaceutícamente aceitável) dos mesmos.
Altamente preferido é também o USO de acordo com a invenção de um composto de um composto novo da fórmula IB como definido nos 5 parágrafos precedentes eu nos Exemplos, e/ou um N-óxido dos mesmos, um solvatu e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Muito preferidas são também as modalidades da invenção representadas nas reivindicações que são, portanto, incorporadas por referência aqui·.
K0 Qualquer fórmula dada aqui ê intencionada a representar os compostos tendo estruturas descritas pela fórmula estrutural como também certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula dados aqui podem ter centros assimétricos e portanto podem existir em formas enantiomèricas diferentes. Se pelo menos um átomo de carbono assi15 métrico estiver presente em um composto da fórmula l, um tal composto pode existir na forma optícamente ativa ou na forma de uma mistura de isômeros ópticos, por exemplo, na forma de uma mistura racèmica. Todos os isômeros ópticos e suas misturas, incluindo as misturas racèmiças., fazem parte da presente invenção. Desse modo, qualquer fórmula dada aqui ê in20 tencionaria a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropísoméricas, e misturas das mesmas, Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropisômems.
Qualquer fórmula dada aqui é intencionada a representar hidratas, solvatos. e polimorfos de tais compostos, e misturas dos mesmos.
Qualquer fórmula dada aqui é também intencionada a representar formas não-marcadas como também formas isotopicamente marcadas dos compostos. Compostos isotopicamente marcados têm estruturas descri30 tas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou numero de massa selecionados, Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem ísòtopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforaso, flúor, e cloro, tal como Ή 3H, nO, nC, '4C, ·δΝ, WF 31P, 32P. :'sS, x'Ci, 1^l respectivamente. Vários compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aquelas aos quais isótopos radioativos tais 5 como Ή, '3C, e UC são incorporados. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólícos (preferivelmente com Í4C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou SH), técnicas de detecção ou imageamento [tais como tomografia de emissão de positron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fófon simples (SPECT) incluindo en|0 saias de distribuição de fármaco ou tecido de substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado com WF ou podem ser particularmente preferido para estudos de PET ou de SPECT. Também, substituição com isótopos mais pesadas tais como deutério (isto ê, ^H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior es15 tabilidade metabólica, por exempla, meia-vida v? v/vo aumentada ou requerimentos da dosagem reduzida. Compostos isotopicamente marcados desta invenção e pró-medicamentos dos mesmos podem em geral ser preparados levando a cabo os procedimentos descritos nus esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo substituindo o reagents isotopicamente mar20 cada facilmente disponível por um reagente não-lsotapicamente marcado.
A invenção em uma modalidade especiaímente refere-se a um composta da fórmula I como mencionado abaixo nos exemplos por seus nomes, ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, e/au um solvato do mesmo, ou seu USO de accrdu com a invenção (ou seja, não cs N25 óxídos), ou, em uma modalidade alternativa, a um N-ôxido de um composto da fórmula I, um saí farmaceuticamente aceitável da mesmo e/ou um solvato do mesmo ou seu USO de acordo com a invenção.
Em todas as modalidades da invenção, os compostos da fórmula I ou seu USO de acordo com a invenção são preferidos como tais ou na 30 forma de sais farmaceuticamente aceitáveis são especiaímente preferidos.
Especiaímente preferido é um (novo) composto da fórmula I como dado nus exemplos, um N-ôxido do mesmo, um solvato do mesmu e/ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo,
Bastante inesperadamente, foi agora descoberta que as compostos da formula I têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem a atividade das iipidio cinases, tais como a PI3-qulnase e/ou os membros da 5 família de proteína quinas® relacionada â PI3 quinase (também chamados PIKK e incluí DNA-PK, ATM, ATR, hSMG~1 e mTOR).. tal como a DNA proteína-quínase, e podem ser usados para tratar doença ou distúrbios que dependem da atividade das ditas cinases.
A via de fosfatidilínositol-3!-OH quinase (PI3K) é uma das vias |p de sinalização centrais que exercem seu efeito em numerosas funções celulares incluindo progressão do ciclo celular, proliferação, motllidade, metabolismo e sobrevivência, Uma ativação do receptor de tirosína cinases faz PI3K fosfoníar fosfatidilinosítol-í^^j-difosfato, resultando em fosfatídíiinositol-(3,4,5Hnfesfato ligado à membrana. O último promove a transferência de 15 urna vadedade de proteína cinases do citoplasma paro a membrana plesmátíca ligando fosfatidilínositol~(3,4(5Hrífosfato ao domínio de homologia de pleckstrina (PH) da quinase, Cinases que são alvos fundamentais a jusante de ΡΓ3Κ incluem quinase 1 fosfoínositídeo-dependante (PDK1) e AKT (também conhecida como Proteína 8 Quinase). Fosfonlação de tais cinases de20 pois permite a ativação ou desativação de numerosas outras vias, envolvenφί do mediadores tais como GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κΒ, BAD, Caspase-9, e outros, Um mecanismo de realimentação negativa importante para a via de PI3K é PTEN, um fosfatase que catalisa a desfosforilação de fosfatidilínosítol-(3,4,5Hnfosfatu para fosforilar fosfatídííinosítoH4-,5)~ 25 dífosfato. Em mais que 60% de todos os tumores sólidos, PTEN é mutado em uma forma inativa, permitindo uma ativação constitutiva da via de PI3K, Como a maioria dos oânceres são tumores sólidos, um tal observação fornece evidência que um alvejamento a jusante de PI3k em si ou cinases individuais na via de PI3K fornece uma abordagem promissora para mitigar ou 30 até mesmo abolir a desreguíação em muitos cânceres e desse modo restabelecer a função e comportamento normais da célula. Porém, isto não excluí que outros mecanismos podem ser responsáveis pelos efeitos benéficos dos agentes modlficadores da atividade de PI3K tais como aqueles na presente invenção.
Tendo consideração com seu efeito inibidor nas enzimas de fosfatidilinusitol 3-quinase. os compostos da fórmula (I) na forma livre ou de sal 5 farmaceuticamente aceitável, são úteis no tratamento de condições que são mediadas pala ativação (incluindo atividade normal ou especialmente superatívidade) de um ou mais dos membros da família de PI3 qulnase, especial mente enzima de PÍ3 quinase, tais como condições proliferativas (especialmente preferida), inflamatôrias ou alérgicas, doenças e/ou distúrbios obs|p trutivos das vias aéreas comumente ocorrendo com relação à transplantação, ’’Tratamento” de acordo com a Invenção pode ser terapêutico, por exemplo, sintomático, paliativo ou parcial ou completamente curativo, e/ou profíláctíco. Preferido é o tratamento de animais de sangue quente, es15 pecialmente seres humanos.
Preferido é um composto da fórmula I para o uso ou a US0 do mesmo no tratamento de uma doença proliferative selecionada de um tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástncos, ovários, cólon., reto, próstata, 20 pâncreas, pulmão, vagina ou tiroide, sarcoma, glioblastomas, míeloma múltiplo ou câncer gastnntestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma neoplasia, especiaimente de caráter epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia. Outras doenças incluem slndrome de Cowden, doença de Lhermitta25 Dudos e sindrome de Bannayan-Zenana, ou em um sentido mais vasta uma hiperproíiferaçâo epidérmica, pscríase ou hiperplasia de próstata, ou doenças em que a via de PI3K/PKB é aberrantemente ativada.
Compostos de acordo com a Invenção são também, em um sentido mais vasta, de USO no tratamento de doenças inflamatónas ou obstruti30 vas das vias aéreas (trato respiratório), resultando, por exemplo, em redução do dano tecidual, inflamação das vias aéreas, hiperreatívidade brunquial, remodelagem ou progressão da doença. Doenças ínflamatôrias ou obs trutívas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo eu gênese incluindo tanto asma intrínseca (nãoalérgica) como asma extrínseca (alérgica), por exemplo, asma moderada, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercí5 cio, asma ocupacíonal e asma induzida seguindo infecção bacteria na. Tratamento de asma é também para ser entendido como abrangendo tratamento de sujeitos, por exempla, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de ofego e diagnosticados ou diagnosticavais como “lactentes ofegantes”, uma categoria de paciente estabelecida de preocupação médica gp principal e agora frequentemente identificadas como asmáticos incipientes ou de fase precoce. (Para conveniência esta condição asmática particular é referida como ’’síndrome de lactente ofegante”).
Eficácia profiláctica no tratamento de asma pode ser comprovada por frequência ou severidade reduzida de ataques sintomáticos, por e1 δ xemplo, de ataques asmáticos agudos ou broncoconstntores, melhoria na função pulmonar ou hiperreativídade melhorada das vias aéreas. Pode também ser comprovado par requerimento reduzido para outra terapia, terapia sintomática, isto é, para ou Intencionada a restringir ou abortar ataque sintomático quando ocorre, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corti20 costeroíde) ou broncodiíador. Benefício profiláctica em asma pode ser em (φ particular evidente em sujeitas propensos a redução da pressão arterial.
Redução da pressão arterial” é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a δ da manhã é, 25 isto è, em uma hora normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.
Compostos da fórmula i podem, em um sentida mais vasta, ser de USO para outras doenças infiamatòrias ou obstrutivss das vias aéreas e condições ás quais a presente invenção é aplicável e incluem lesão puimo30 nar aguda (All), síndrome de angústia respiratória adulteóaguda (ARDS), doença crônica obstrutiva pulmonar, das vias aéreas ou do pulmão (COPO, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada a esta, enfisema, como também exacerbação de híperreatividada das vias aéreas consequente a outra terapia de fàrmaco, em particular outra terapia de fârmaco inalada*
A invenção, em uma modalidade mais vasta, também refere-se ao USO em tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catairal, cruposa, crônica ou ftinóide. Outras doenças inflamatónas ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória. comumente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acampajp nhada por obstrução das vias aéreas, ou crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pôs) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, par exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptílose, siderose, silicose. tabacose e bissinose.
Tendo consideração a sua atividade antl-inflamatória, em parti15 cular em relação â Inibição da ativação de eosinôtilos, cujos compostos da invenção são, em um aspecto mais vasto da invenção, também da USO no tratamento de distúrbios relacionados a eosinôtilos, por exemplo, eosinofilia. em particular distúrbios relacionados a eosinôtilos das vias aéreas (por exemplo, infiltração eosinofillca mórbida envolvendo tecidos pulmonares) in~ 2ú cluindo hipereosinoãlia visto que afeta as vias aéreas e/ou pulmões como Φ também, por exemplo, distúrbios relacionados a eosinófilos das vias aéreas consequente ou concomitante à síndmme de Lõffler. pneumonia eosinofílica. Infestação parasitária (em particular metazoan) (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopuímenar, políartente nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofillca e distúrbios relacionados a eosínéfiios que afetam as vias aéreas ocasionados por reação a fármacos.
Compostos da invenção são também, em um sentido mais vasto da invenção, de USO no tratamento de condições inflamatõnas ou alérgicas da pele, por exemplo, psoriass, dermatits de contato, dermatiie atópica, alo30 pecia areata, de entema multiforma, dermatíte herpetiforme, escleroderma, vitiligo, agiite de hípersensíbílidade, urticaria, penfigoíde bolhoso, lúpus erltematoso, pênfigo, epidermoíise bolhosa adquirida, e outras condições in48 flamatórias ou alérgicas da pele.
Compostos da invenção podem também, em um aspecto mais vasto da invenção, ser de USO para o tratamento de outras doenças ou condições, tais como doenças ou condições tendo um componente inflama5 tório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho tais como conjuntivíte, ceratoconjuntlvite seca, e conjuntivíte vernal, doenças que afetam o nariz incluindo riníte alérgica, e doença Inflamatória em que reações autoimunes estão implicadas ou tendo um componente ou etiotogia autoimuna, incluindo distúrbios hematológicos autoimunes (por exempio, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de células vermelhas e trombocitopenia idíopática), lúpus sistêmico eritematoso, pollcondrite, esclerodoma, granulamatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, jíto idiopático, doença inflamatória do intestino autclmune (por exempla, colite ulcerative e doença de Crohn), 15 oftalmopatia endocrine, doença de Grave, sarcoidose, alveolits, pneumonite de hipersensibiiídada crônica, esclernse múltipla, cirrose biliar pnmâria, uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose pulmonar interstíciai, artrite psonâtica e glcmerulonefrlte (com e sem síndrome nefrótica, por exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatía de alteração mínima),
Além disso, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com as definições aqui, um N-óxido, um sal farmaceuticamente aceitável, e/ou um hidrata ou solvato do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferative, uma doença inflamatória, uma doença obstrutiva das vias respiratórias, nu um distúrbio comumente ocorrendo com relação à transplantação.
A invenção especíalmente refere-se ao USO de um composto da fórmula 1 (ou uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I) no tratamento de uma ou mais das doenças ou distúrbios (especialmente o(a)s prefendo(a)s) mencionado(a)s acima e abaixo onde a(s) doença(s) respondam) (de um modo benéfico, por exempla, por remoção parcial ou completa de um ou mais de seus sintomas até cura completa ou remissão) a uma inibição de uma ou mais cinases da família de proteína quinase relacionada â PI3 quinase, especlalmente PI3 quinase (PI3K), especialmente onde a quinase mostra (no contexto de outros mecanismos reguladores) atividade Inadequadamente alta eu mais preferivelmente mais 5 alta que normal (por exemplo, constitutiva).
Onde quer que o termo ”uso'! ou “usado” ou especialmente USO for mencionado, este é intencionado a incluir um composto da fórmula. I (também o excluído da proteção do composto per se acima e nas reivindicações) para o uso no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença |0 de um anh« 4e ®ng« quente, cimente um w humano, P~._ mente de uma ou mais doenças mencionadas acima ou abaixo, um método de uso ou um método de tratamento compreendendo administrar um composto da fórmula I a uma pessoa em necessidade de tal tratamento em urna quantidade efetiva para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma 15 doença como mencionada acima e abaixo, a preparação ou um método para a preparação de uma formulação/preparação farmacêutica para o uso no tratamento profiláctico e terapêutico de uma doença ou distúrbio mencionados acima e abaixo, especialmente envolvendo combinar um composto da fórmula I (como ingrediente terapeutioamente ativo) com pelo menos um 20 material de veícuío farmaceuticamente aceitável, preferivelmente incluindo fabricã~Io pronto para o uso em tal tratamento (por exemplo, adicionando uma bula de Instrução (por exemplo, folheto na embalagem ou outros), formulação, preparação apropriada, adaptação para usos específicos, padronização e similares), uma preparação farmacêutica para o uso ou útil no tra25 tamento de uma doençs ou distúrbio mencionados acima ou abaixo compreendendo um composto da fórmula I, especialmente em uma quantidade efetiva no tratamento de uma doença ou distúrbio como mencionados anteríorrnenta e doravante, e/ou o uso de um composto da formula I para tal preparação, e/ou todos os outros usos profiláctícos ou terapêuticos mencío» 30 nados anteriormente ou abaixo, Todos estes aspectos são modalidades da presente invenção.
A eficácia dos compostos da formula I e sais dos mesmos como inibidores de PB quínass pode ser demonstrada como segue:
A reação de quinase é executada em um volume finai de 50 pl por poço de uma placa de 08 poços de meia-área COSTAR. As concentrações finais de ATP e fosfatidil inositol no ensaio são 5 μΜ e 6 pg/ml respects tivamente. A reação é iniciada pela adição de PI3 quinase, por exemplo, de
P13 quinase.
Ρ110β. Os componentes do ensaio são adicionados por poço como segue.
• 10 μΙ de composto de teste em 5% DMSO por poço nas colup nas 2-1.
♦ Atividade totai é determinada por adição 10 pl de 5% vol/vol de DMSO nos primeiros 4 poços da coluna 1 e cs últimos 4 poços da coluna 42.
♦ A base é determinada por adição de 10 pM de composto de controle aos últimos 4 poços da coluna 1 e os primeiros 4 poços da coluna
12.
ml de ”Mistura de Ensaio” são preparados por placa:
1,912 ml de tampão de ensaio HEPES
8,33 pl de 3 mM de matéria-prima de ATP dando uma concentração final de 5 pM por poço * 1 μΙ de [S3P]ÁTP na data da atividade dando 0,05 pCi por poço * 30 μΙ de 1 mg/ml matéria-prima de PI que dâ uma concentração final de 6 pg/mí por poço * 5 pl de 1 matéria-prima de M MgCh que dá uma concentração finai de 1 mM por poço » 20 pl da mistura de ensaio são adicionados por poço.
* 2 ml de “Mistura, de Enzima’* são preparados por placa (x pl da P13 quinase pl 10β em 2 ml de tampão da quinase). A Mistura de Enzima é mantida em gelo durante a adição às placas de ensaio.
* 20 pl de Mistura de Enzima são adicionados/poço para iniciar a reação.
* A placa é depois incubada em temperatura ambiente durante minutos, « A reação é terminada pela adição de 50 μΙ de suspensão de conta de WGA-SPA (contas de Ensaio de Proximidade de Cintílação revestidas cem agiutinina de germe de trigo) por poço.
«A placa de ensaio ê vedada usando vedação a calor TopSealS€> para mioropíaca de poliestireno, PerkinElmer LAS (Deutschland, GmbH, Rodgam Alemanha) e incubada em temperatura ambiente por pelo menos 60 minutos.
* A placa de ensaio é depois centrifugada para 1500 rpm durando te 2 minutos usando a centrifuga de bancada Jouan (Jouan Inc, Nantes. França).
» A placa de ensaio é contada usando um Packard TopCount, cada poço sendo contado durante 20 segundos.
* O volume de enzima é em dependente da atividade enzimática da batela15 da em uso.
Em um ensaio mais preferido, a reação de quinase é executada em um volume final de 10 μΙ por poço de uma placa negra de 384 poços de nào-ligação CORNING (Cat. No. #3676). As concentrações finais de ATP e fosfatidil inositol (PI) no ensaio são 1 μΜ e 10 pg/rni respectivamente. A rea20 ção é iniciada pela adição de ATP, φι Os componentes do ensaio são adicionados por poço como segue:
nl. de compostos de teste em 90% DIVISO por poço, nas colunas 1-20, 8 concentrações (1/3 e 1/3,33 etapa de diluição serial) em sim25 pies.
* Controle baixo; 50 nl de 90% DMSO pela metade dos poços das colunas 23-24 (0,45% no final).
» Controle alto: 50 nL do composto de referência (por exemplo, composto do Exemplo 7 em WO 2006/122806, incorporado por referência 30 aqui neste respeito) na outra metade das colunas 23-24 (2,5 pM no final).
* Padrão: 50 nL do composto de referência como apenas mencionado diluído eximo os compostos de teste nas colunas 21-22 * 20 ml de tampão são preparados por ensaio:
* 200 pl de 1M TRIS HCí pH7,5 (10 mM no fina!) * 60 pl de 1M MgCh (3 mM no final) * 500 pt de 2M NaCI (50 mM no final) * 100 pl de 10% CHAPS (0,05% no final) * 200 pl de 100 mM DTT (1 mM no final) * 18.94 ml de água não-pura « 10 ml PI” são preparados por ensaio:
* 200 μΙ de 1 mg/ml de L-alfa-fosfatidilinositol (Fígado Bovino, φρ Avantl Polar Lipidis Cat. No. 840042C MW~909,12) preparado em 3% Qc~ tilGIucosídeo (10 pg/ml no final) * 9,3 ml de tampão * 10 ml ”ATP são preparados por ensaio:
» 6,7 pl de 3 mM de matéria-prima de ATP dando uma concen15 fração final de 1 μΜ por poço * 10 ml de tampão * 2,5 ml de cada construto de PI3K são preparados por ensaia em PI aam a concentração final a seguir:
» WnM PÍ3K alfa B-1075 * 25 nM BV-949 beta ·* 10 nM delta BV-1060 *150 nM gama BV-950 • 5 pl de PI/PI3K são adicionados por poço.
* 5 pl ATP são adicionados por poço para iniciar a reação.
* As placas são depois incubadas em temperatura ambiente durante 60 minutos (alfa, beta, deita) ou 120 minutos (gama).
* A reação é terminada pela adição de 10 pi de Quinase-Gío (Promegs Cat. No. #6714)..
* As placas do ensaio são iidas apôs 10 minutos em leitora Sy30 neryy 2 (BioTek., Vermont EUA) com um tempo de integração de 100 mílissegundos e sensibilidade ajustada em 191, * Saída: O Controle Alto é por volta de 60.000 contagens e o
Controle Baixo é 30.000 ou inferior * Este ensaio de luminescência dá uma razão de Z' útil entre 0.4 e(),7
O valor de Z é uma medição universal da robustez de um en5 saio. Um Z‘ entre 0s5 e 1,0 é considerado um ensaio excelente.
Para este ensaio, as construções de PI3K mencionadas são preparadas como segue:
BIOLOGIA MOLECULAR;
Dois constructos diferentes, BV-1052 e BV-1075, são usados |p para gerar as proteínas PI3 Quinase para triagem do composto.
Pl3Ka BV-1052 MARCADOR HIS DE C-TERM DE P110A(D20AA) DE LIGADOR P85(ISH2)-GLY
Produtos de PCR para o interdomínlo de SH2 0SH2) da subunídade de p85 e para a subunidade pH0-a (com uma delação dos primeiros 15 20 aminoácidos) são gerados e fundidos por PCR sobreposta.
O produto de PCR de ISH2 é gerado do oDNA da primeira fita usando inicialmente iniciadores gwG130-p01 (S'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-d1) (SEQ IO NO: 1) e gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3f) (SEQ
ID NO: 21, Subsequentemente em uma reação de PCR secundária, sequem cias de ligador e sitios de AttB1 de recombinaçãe Gateway (Invitrogen AG, Basel, Suíça) são adicionadas respectivamente à terminação 5’ e terminação 3‘ do fragmento de ISH2 de pS5, usando os inicíadores gwGl30«p03 (5’25 GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’) (SEO ID NO: 3) e gwGl52pQ4 (5TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTTAATGCTGI^CATACGTTTGTCAAT-G) (SEQ ID NO: 4).
O fragmente de p110-a é também gerado do cDNA da primeira fita, inicialmente usando gwG152-p01 de íniciadores (5CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGGG’) (SEQ ID NO: 5) e gwG152-pO2 (5’-GTTCAATGCATGCTGTTTAATTGTGT’3') (SEQ ID NO: 6).
Em uma reação de PCR subsequente, sequência de ligante e um marcador de Histidlna são adicionados à terminação 5' e terminação 3* do fragmento de p110-a respectivamente, usando os inicladeres gw152~p03 (5-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTACTAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3{) (SEQ ID NO: 7) e gwG152~pO6 (5AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATGCATGCTGTTTAATTGTGT-3') (SEO ID NO: 8).
|0 A proteína de fusão de p85-iSH2/p110-a ê montada em uma terceira reação de PCR peles ligantes de sobreposição na terminação 3’ do fragmento de iSH2 e na terminação 5’ do fragmento de p110-as usando o inioiador de gwG130-p03 supracitado e um inlciador contendo um marcador de Histidlna de sobreposição e as sequências de recombinação de AttB2 (5GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGAT
GGTGAT-GTGCTCC-3’) (SEQ ID NO; 9).
Este produto finai é recombinado em uma reação OR (Invitrogen) no vetor doador pDONR201 para gerar o clone da entrada ORF318.
Este clone é verificado através de sequenciação e usado em uma reação LR £ de Gateway para transferência da inserção para o vetor pBlueBac4.5 adaptado para Gateway (invitrogen) para geração do vetor de expressão de ba<&
cuiovírus LR410.
PI3Ka BV-1075 MARCADOR HIS DE C-TERM DE P11OA(Ü2OAA) DE 25 LIGADOR DE 12 XGLY DE P85(ISH2)
O construto para Baculovírus BV-1075 é gerada por uma ligação compreendida de três partes de um fragmento de p85 e um fragmenta da p110~a clonado no vetor pBlueBac4.5. O fragmente de p85 è derivado do plasmidec p1661-2 digerido com Nhe/Spe. O fragmente de p110-a derivado 30 de LR410 (vide acima) como um fragmento de Spel/HindlU. O vetor de clonagem pBlueBac4.5 (invitrogen) é digerido com Nhe/HlndlH. Isto resulta no construed PED 153.8 componente de p85 (ÍSH2) é gerado por PCR usando ORF
318 (descrito acima) como um modelo e um iníciader direto
KAC1028(5GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC) (SEQ ID
NO: 10) e dois iniciadores reversos,
KACW29(5
GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC) (SEQ ID NO: 11)e
KAC1039(5TAQTAGTCCGCCTQCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC) (SEQ ID NO: 12).
Os dois iniciadores reversos sobrepõem e incorporam o llgante 12x Gly e a sequência N-termínal do gene de p110a ne sítio de Spel O ligador 12x Gly substitui o ligador no construto de BV1052.0 fragmento de PCR 15 é cíonado em pCR2.1 TOPO (Invítrogen). Dos clones resultantes, pi 661-2 é determinado estar correto. Este plasmídeo é digerido com Nhe e Spel e o fragmento resultante é isolado em gel e purificado por subclonagem.
O fragmento de clonagem de p110-a é gerada por digestão enzimática do clone LR41Ô (vide acima) com Spe I e Hindlll. O sítio de Spel 20 está na região de codificação do gene de p110a. O fragmento resultante é isolado em gel e purificado por subclonagem.
Q vetor de clonagem, pBlueBac4.5 (invítrogen) é preparado através de digestão enzímática com Nhe e Hindlll. O vetor cortado é purificado som coluna de Qiagen (Qulagen N..V, Vento, Países Baixas) e depois 25 déstosforilado com fosfátase alcalina de Intestino de Bezerro (CIP) (New England Bíolabs. Ipswich, MA). Após conclusão da reação de CIP, o vetor cortado é novamente purificada na coluna para gerar o vetor final Uma ligação de 3 partes ê executada usando Rache Rapid ligase e as especificações do vendedor.
ΡΙ3Κβ BV-949 MARCADOR HIS DE C-TERM DE P110B(COMPRIMENTG TOTAL) DE LIGADO GLY DE P85(iSH2)
Produtos de PCR para o ínterdomínio de SH2 (ISH2) da subuni dado da p85 a para a subunidade de p110-b de comprimento total são gerados e fundidos por PCR sobreposta,
O produto de PCR de ÍSH2 è gerado iniciaímente de cDNA do primeiro filamento usando os iniciadores gwGl3Q-pO1 (5‘-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT>3‘) (SEQ ID NO: 1) e gwG13O-pO2. (S'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-S') (SEQ
ID NO: 2). Subsequentemente, em uma reação de PCR secundária as sequências de ligador e sítios de AttB1 de recombínação de Gateway (Invitrogen) são adicionadas respectivamente à terminação 5’ e terminação 3 do fragmento de iSH2. de p35, usando os iniciadores gwG130-p03 (5fGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3*) (SEQ ID NO: 3) e gwG130-p05 (S’-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT15 GCTGTTGATACGTTTGTQG’) (SEQ ID NO: 13).
O fragmento de p11G-b é também gerado inicíalmente de cDNA da primeira fita usando os iniciadores gwG130-p04 (5’ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTOATAATGCC20 TCCTGCT-3') (SEQ ID NO: 4)
Φ contendo as sequências de ligante e a terminação de p110-b e gwGl30-p06 (5AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTTCCGAACTGTGTG-31) (SEQ ID NO: 14) contendo as sequências da terminação 3' de p110-b fundida em um marcador de Histidina.
A proteína de fusão de p35-iSH2/p110-b é montada por uma reação de PCR de sobreposição dos ligadores na terminação 3’ do fragmento de ÍSH2 e terminação 5’ do fragmento de p110-bs usando o Inicíador su30 pracitado de gwG13Q-pO3 e um iniciador contendo um marcador de Histidina de sobreposição e as sequências de recombinação de AttB2 (5SGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT55
AAGGTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3‘)(SEQ ID NO: 15).
Este produto final é recombinado em uma reação OR de Gateway (Invitmgen) no vetor doador pDONR201 para gerar o clone de entrada ORF253. Este clone é verificado através de sequenciação a usado em uma 5 reação LR de Gateway para transferência da inserção para o vetor p8iue~ Bac4.5 adaptado para Gateway (invítrogen) para geração do vetor de expressão de baculovíms LR280.
PI3K5 BV-1060 MARCADOR HIS C-TERM DE
P110D(COMPRIMENTO TOTAL) DE LIGADO GLY DE |0 PS5(iSH2)
Produtos de PCR para o interdominio de SH2 (ISH2) da subunidade de p85 e para a subunidade de p110~d de comprimento total são gerados e fundidos por PCR sobreposta,
O produto de PCR de iSH2 é gerado de cDNA da primeiro fita 15 usando iniciaimente os iníciadores gwG130-p01 (5’-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3‘) (SEQ ID NO: 1) e gwG130-p02 (S-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-C*) (SEQ ID NO: 2). Subsequentemente, em uma reação secundária de PCR as sequências de lígador e sítios de Att81 de recombinação de Gateway (Invitra20 gen) são adicionadas respectivamente na terminação 5’ e terminação 3' do £ fragmento de ÍSH2 de p85, usando os inicíadores gwG130~p03 (5GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGQGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3f) (SEQ ID NO: 3) δ gwG154-pO4 (5’TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’) (SEQ ID NO: 161
O fragmento de p110~a é também gerado de cDNA da primeira fita usando ínícialmente os iníciadores gwG154-pO1 (5‘-ATGCÇCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3‘) (SEQ ID NO: 17)e gwG154-pO2 (5‘-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3’) (SEQ ID NO:
uma
Em uma reação de PCR subsequente, as sequências de ligante e um marcador de Hístidina são adicionadas respeativamente à terminação 5' e terminação 3' do fragmenta de p110-d, usando as intaiadores gw154-p03 ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGACTGCCCCATGGA-3’) (SEQ ID NO; 19) e gwG154-p06 AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCTCCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-31) (SEO IO NO: 20).
A proteína de fusão do p85-ISH2/p11 Q~d ê montada em terceira reação de PCR pelos iigadores de sobreposição na terminação 3f do fragmenta de ISH2 e na terminação 5' da fragmento de p110»d, usando o inicíador supracitado de gwGl30-p03 e um iniciador contenda um marcador de Histidina de sobreposição e as sequências de recombinação de AttB2 de Gateway (Invitrogen) (S-GGGACCACTTTGTA-C.AAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-33 (SEQ ID NO: 21).
Este produto final é recombinado em uma reação OR de Gateway (Invitrogen) no vetor doador pDONRZOl para gerar o clone de entrada ORF319. Este clone é verificado através de seguenciação e usado em uma reação LR de Gateway para transferência da inserção para o vetor pBlueBac4.5 adaptado para Gateway (Invitrogen) para geração do vetor de expressão de bacuíovlrus LR415,
PÍ3Ky BV-950 MARCADOR HIS DE C-TERM DE Pl10G(D144aa)
Esta canstruto é obtida de Roger Williams Lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK (novembro, 2003), Descrição da construto em: Pacold Μ, E. ef a/. (2000) Cell 103, 931-943..
EXPRESSÃO:
Métodos para gerar baculovirus recombinants e proteína para isuformas de PI3K:
Os plasmideos pBlue-Bac4.5 (para isoformas a, b, e d) au pVL1393 (para g) contando as genes de PI3 quinase diferentes sãs cotransfeccionados com ONA genõmicc de BaouloGold WT (8D Biosciences, Fran klin Lakes. NJ, EUA) usando os métodos recomendados pelo vendedor. Subsequentemente, o baculovírus rscombinante obtido da transfecção é purificado em placa em células de inseto Sf9 para render vários isolados expressando a proteína recombinants, Clones positivos são selecionados 5 por anticorpo anti-HIS ou de anti-isoforma ocidental. Para isoformas de PI3K alfa e delta, uma purificação em placa secundária é executada nas primeiras matérias-primas de virus clonais de PI3K, Amplificação de todos os isolados de baculovírus é executada em baixa multiplicidade de infecção (moi) para gerar alta titulação, matéria-prima de passagem baixa para a produção de |0 proteína. Os bacuíovirus são designados 8V1052 (a) e BV1075 (a), BV949 (β), BV1060 (δ) e BV950 (γ). Produção da proteína envolva infecção (passagem 3 ou menos) de células Tn5 (Tríchoplusia ni) ou TiniPro (Expression Systems, LLC, Woodland, CA, EUA) suspensas em meios livres de proteína em moi de 2-10 a 39-48 horas em frascos de Erienmyer de vidro de 2 L (110 15 rpm) ou biorreatores de onda (22-25 rpm). Inicialmente, biorreatores de onde de voluma de funcionamento de 10L são semeados a uma densidade de 3e5 células/ml em meia capacidade (51). O reator é balançado a 15rpm durante a fase de crescimento das células por 72 horas, suplementado com 5% de oxigênio misturado com ar (G.2L por minuto). Imediatamente antes da 20 infecção, as culturas de reator de onda são analisadas para densidade, via£ bilidade e diluídas para aproximadamente 1,5eõ célula/ml 100-500 ml de titulação alta, o vírus de passagem baixa é adicionado 2-4 horas seguindo cultura adicional. Oxigênio é aumentado para 35% para o período de infecção de 39-48 horas e rpm de plataforma de oscilação aumentado para 25. 25 Durante a infecção, as células são monitoradas através de bioprocesso por analisador viabilidade Vicell (Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, EUA) para viabilidade, diâmetro e densidade. Leituras de Nova. Bioanalyzer (NOVA Biomedical Corp, Waltham, MA, EUA) de vários parâmetros e metabólitos (pH, saturação de Os, glicose, etc,) são tiradas a cada 12-18 horas até coleta, As 30 células do bíomeator de onda são colhidas dentro de 40 horas pós-infecção.
Células são colhidas através de centrifugação (4 graus C a 1500 rpm), e subsequentemente mantidas em gaio durante o agrupamento em péletes para Use e purificação. Agrupamentos de pélete são feitos com quantidades pequenas de meio frio de Grace não-supíementado (sem inibidores de protease).
PROTOCOLO DE PURIFICAÇÃO De PI3K ALFA PARA HTS (BV1052)
P13K alfa é purificada em três etapas cromatográfícas: cromatografia de afinidade de metal imobilizada em uma resina de Sepharose Ni (GE Healthcare, pertencendo à General Eíectric Company, Fairfield, CTS EUA), filtração em gel utilizando uma coluna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare), e por fim uma etapa de permute de cálion em uma coluna de SP-XL gp (GE Healthcare). Todos os tampões são esfriados para 4°C e iise é executada esfriando em gelo. F racionamento da coluna é executado rapidamente em temperatura ambiente.
Tipicamente células de inseto congeladas são lisadas em um tampão de Iise hipertônico e aplicadas em uma coluna de IMAC preparada, 15 A resina é lavada com 3-5 volumes da coluna de tampão de líse, seguida por 3-5 volumes do tampão de lavagem da coluna contendo 45 mM de imidazol, e a proteina-elvo é depois aluída com um tampão contendo 250 mM de imidasol. As frações são analisadas por géis de SDS-PAGE tingidos com Coomaesie, e as frações contenda a proteina-alvo são agrupadas e aplica20 das a uma coluna de GFC preparada, Frações da coluna de GFC são anali• sadas por géis de SDS-PAGÊ tingido com Coomassie. e as frações contemdo a prateina-elvo são agrupadas. O agrupamento da colune de GFC é diluído em um tampão de saí baixo e aplicado a uma coluna de SP-XL preparada. A coluna é lavada com tampão de saí baixo até que uma absorbância de 25 linha base A280 estável fosse alcançada, e eluída usando um gradiente de 20 volumes da coluna de 0 mM de Nad a 500 mM de NaCl. Novamente, as frações da coluna SP-XL são analisadas por géis de SDS-PAGE tingidos com Coomassie, e frações contendo a proteína-a Ivo são agrupadas. O agrupamento finai é submetido à díãíise em um tampão de armazenamento 30 contendo 50% de glíceroi e armazenado a -2Õ”C. O agrupamento final é ensaiado para atividade em um ensaio de fosfoinosititol quinase.
PROTOCOLO DE PURIFICAÇÃO DE PI3K BETA PARA HTS (8V949)
P13K beta é purificada em duas etapas cromatográíicas: cromatografia de afinidade de metal imobilizada (IMAC) em uma resina de Sepharose Ni (GE Healthcare) e fiitração em gel (GFC) utilizando uma coluna Superdex 200 .26/60 (GE Healthcare), Todos os tampões são esfriados para 5 4X e lise é executada esfriando em gelo. Fracienamento da coluna é executado rapidamente em temperatura ambiente.
Tipicamente células de inseto congeladas são Usadas em um tampão de liso hipertôníco e aplicadas a uma coluna de IMAC preparada. A resina é lavada com 3-5 volumes da coluna de tampão de lise, seguido por |0 3-5 volumes do tampão de lavagem da coluna contendo 45 mM de imidazol e a proteina-alvo é depois eluida com um tampão contendo 250 mM de imidazol. Frações são analisadas por géis de SDS-PAGE tingidos com Coomassie, e frações contendo proteina-alvo são agrupadas e aplicadas a uma colune de GFC preparada. Frações da coluna de GFC são analisadas por 15 géis de SDS-PAGE tingidos oom Coomassie, e as frações contendo proteina-alvo são agrupadas. O agrupamento final é submetido à diàlise em um tampão de armazenamento contendo 50% de giícerol e armazenado a -20®C. O agrupamento final é ensaiado para atividade no ensaio de fosfoinositol quinase.
Figure BRPI0811600A2_D0003
PROTOCOLO DE PURIFICAÇÃO DE PI3K GAMA PARA HTS (BW50)
P13K gama é purificado em duas etapas cromatográficas: cromatografia de afinidade de metal imobilizada (IMAC) em uma resina de Sepharose Ni (GE Healthcare) e fiitração em gel (GFC) utilizando uma coluna
Superdex 200 25/60 (GE Healthcare). Todos os tampões são esfriados para
4eC e Use é executada esfriando em gelo. F raciona mento da coluna é executado rapidamente em temperatura ambiente. Tipicamente células de inseto congeladas são Usadas em um tampão da lise hípertõnico e aplicadas a uma coluna de IMAC preparada. A resina é lavada com 3-5 volumes da coluna de tampão de lise, seguido por 3-5 volumes do tampão de lavagem da coluna contendo 45 mM de ímidazol, e a proteina-alvo é depois eluida com um tampão contendo 250 mM de ímidazol, Frações são analisadas por géis de SDS-PAGE tingidos com Coomassie, e frações contendo a proteina-alvo são agrupadas e aplicadas a uma coluna de GFC preparada. Frações da coluna de GFC são analisadas por géis de SDS-PAGE tingidos com Coomassíe, e as frações contendo a proteina-alvo são agrupadas. O agrupamento finai ê submetido á diálise em um tampão de armazenamento con5 tendo 50% de giicerol e armazenada a -20’0. O agrupamento final é ensaiado para atividade no ensaio de fosfoinosititoi quinase,
PROTOCOLO DE PURIFICAÇÃO DE PI3K DELTA PARA HTSÍBV1060J
PI3K Delta é purificado em três etapas cromatográficas: cromatografia de afinidade de metal imobilizada em uma resina de Sepharose Ni |p (GE Healthcare), filtração em gel utilizando uma coluna Superdex 200 26/60 (GE Healthcare), e por fim uma etapa de permute de ãnion em uma coluna Q-HP (GE Healthcare), Todos os tampões são esfriados para 4SC e lise è executada esfriando em gelo. Fracíonamenta da coluna é executado rapidamente em temperatura ambiente. Tipicamente células de inseto congela15 das são Usadas em um tampão de lise hipertônico e aplicadas a uma coluna de IMAC preparada. A resina é lavada com 3-5 volumes da coíuna de tempão de lise, seguido por 3-5 volumes do tampão de lavagem da coíuna contendo 45 mM de imidazol, e a proteína-alvo é depois eluida com um tampão contendo 250 mM de imidazol Frações são analisadas por géis da SDS20 PAGE tingidos com Coomassie, s frações contendo a proteína-aívo são aφ| grupadas e aplicadas a uma coluna de GFC preparada. Frações da coluna de GFC são analisadas por géis de SDS-PAGE tingidos com Coomassie, o frações contendo a proteina-alvo são agrupadas. O agrupamento da coluna de GFC é diluído em um tampão de sal baixo e aplicada a uma coluna Q-HP 25 preparada. Λ coluna é lavada com tampão de sal baixo até que uma absorbância de linha base de A280 estável fosse alcançada, a aluída usando um gradiente de 20 volumes da coluna de 0 mM de NaCI a 500 mM de NaCL Novamente, as frações da coluna Q-HP são analisadas por géis de SDSPAGE tingidos com Coomassie, e as frações contendo a proteína-alvo são 30 agrupadas. O agrupamento final é submetido à diálise em um tampão de armazenamento contendo 50% de giicerol e armazenado a -20’C. O agrupamento final é ensaiado para atividade no ensaio de fosfoinosititoi quinase.
IC^o é determinado por uma rotina de ajuste de curva de quatro parâmetros que vem junto com excel fit”. Uma equação logística de 4 parâmetros é usada pare calcular os valores de IC50 (ID8S XLfit) da porcentagem de inibição de cada composto em 8 concentrações (usualmente 10.
3,0, 1,0, 0,3, 0,1, 0,030, 0,010 e 0,003 μΜ), Altemativamente, os valores de IC50 são calculados usando idbsXLfit medeio 204 que é um medeio logístico de4 parâmetros.
Ainda alternativamente, para um ensaio de depleçâc de ATP, os compostos da fórmula I a ser testados são dissolvidos em DMSO e diretaJ0 mente distribuídos em uma placa de 384 peçes branca a 0,5 pi por poço.
Para iniciar a reação, 10 μΙ de 10 nM de PI3 quinase e 5 pg/ml de 1-alfafosfatidílinosítol (PI) são adicionados em cada poço seguido por 10 μ! de 2 μΜ de ATP. A reação é executada até apmx. 50% do ATP serem esgotados, e depois parada pela adição de 20 μΙ de solução de Quínase-Glo (Pro15 mega Corp, Madison, Wl, EUA). A reação parada é incubada durante 5 minutos e o ATP restante é depois detectado por meto de lumínescêncla. Valores de ICso são depois determinados.
Alguns dos compostos mostram um certo nível de seletividade contra os parôlogos diferentes PI3K alfa, beta, gama e delta.
A faixa de atividade, expressa como IC$o< nestes ensaios é preferivelmente entre 1 nM e 10 μΜ, mais preferivelmente entre 1 nM e cerca de 5 μΜ,
DESCRIÇÃO 00 ENSAIO BIOQUÍMICO PARA DNA-PK:
O ensaio é conduzido usando 0 tot W870 de Promega (Signa25 TECW DNA-Dependent Protein Kinase Syste, compreende DNA-PK, substrato de peptídeo biotlnilado e outros ingredientes, Promega, Madison, Wisconsin, EUA), que quantifica a atividade da proteína quinase DNAdependente, tanto nas preparações de enzimas purificadas comc nos extratos nucleares celulares, DNA-PK é uma proteína serina/treonins quinase 30 nuclear que requer DNA de filamento duplo (dsDNA) para a atividade. A ligação de dsDNA à enzima resulta na formação da enzima ativa e também traz o substrato mais próximo da enzima, permitindo a reação de fósforila62 ção prosseguir.
Tampão de reação de DNA-PK X5 (250 mM de HEPES, 500 mM da KCI, 50 mM de MgOfe 1 mM de EGTA, 0,5 mM de EDTA, 5 mM de DTT. pH para 7.5 com KOH) ê diluído 1/5 em água deienízada e BSA (matéria5 prima ™ 10 mg/ml) é adicionado a uma concentração final de 0,1 mg/ml.
O tampão da ativação é feito de 100 pg/ml de DNA de tímo de bezerro em tampão de controle (10 mM de Tris-HCI (pH 7,4), 1 mM de EDTA (pH 8,0)). Por tubo, a mistura de reação é composta do? 2,5 μΙ de tampões de ativação ou de controle, 5 pi de X5 tampão de reação, 2,5 μΐ de |p substrato de peptídeo biotíniiado derivado de p53 (matéria-prima ~ 4 mM),
0,2 pl de BSA (matéria-prima a 10 mg/ml) e 5 pl de [γ-22Ρ] ATP (5 pl de 0,5 mM de ATP frio * 0,05 pl de Redívue (y-^P) ATP Amersham AA0068-250 pCi, 3000 Ci/mmol, 10 pCi/μΙ (agora GE Gealthcare Bíosclences AB, Uppsala, Suécia).
A enzima de DNA-PK (Promega V5811, concentração ~ 100
U/pL) é diluída 1/10 em X1 tampão de reação a mantida em gelo até uso Iminente.. 10,8 pl da enzima diluída são Incubados com 1,2 μΐ de 100 pM de compostos (diluídos 1/100 em água de 10 mM de matéria-prima em DMSO puro) durante 10 minutos, em temperatura ambiente. Durante esse tempo, 20 15,2 μΙ da mistura de reação sãe adicionados em tubos com roscas, atrás do vidro de Perspex. 9,8 pl da enzima são depois transferidos para os tubos contendo a mistura de reação e apôs incubação da 5 minutos, a 3Q*C, a reação é parada adicionando 12,5 pl de tampão de terminação (7,5 M de ckjridrato de guanidina).
Apôs misturar bem, uma alíquota de 10 μ! de cada tubo é manchada sabre uma membrana de captura de biotína de SAM2<s> (Promega, Madison, Wisconsin, EUA) que é deixada secar durante alguns minutos.. A membrana é depois lavada para remover extensivamente ο [γ-^Ρ] ATP de excesso livre e proteínas não-biotiniiadas; uma vez por 30 segundos em 200 mi de 2M de NaCI, 3 vezes durante 2 minutos cada em 200 mi de 2M de NaCI, 4 vazes durante 2 minutos cada em 2M de NaCI em 1% de H3PO4 e duas vezes por 30 segundos cada em 100 ml da água delonizada. A mem brana é subsequentemente deixada secar ao ar em temperatura ambiente durante 30-60 minutos,
Cada quadrado de membrana é separado usando fórceps e tesouras e colocado em um frasco de cintiíação, depois 8 ml de cintilação liquida (Flo-Scint 6013547 de Perkin-Elmer) são adicionados. A quantidade de á2P incorporado no substrato de peptídeo bíotiniiadc de DNA-PK é depois determinada por contagem da cintiíação liquida. Neste sistema de teste, es compostos da fórmula I podem ser mostrados ter valores de IC^ na faixa de 10 nM a 50 pM, por exemplo, de 10 nM a 10 μΜ.
A eficácia dos compostos da invenção em bloquear a ativação da via de PI3K/PKB pode ser demonstrada em cenários celulares como segue:
U87MG POR ELISA:
Células LIS7MG (glioblastoma humano, ATCC No. HTB-14) são tnpslnizadas, contadas em um contador de células CASY (sistemas Schârffe, Gottingen, Alemanha), diluídas em meio fresco completo de DMEM de glicose alta para carregar, por poço. 150pL de suspensão celular contendo 4x104 células, e placas de teste incubadas por 18 horas. Em paralelo. 50 μΙ de anticorpo de revestimento, na concentração desejada em PBS/O são carregados em cada poço das placas de ELISA, e as placas são mantidas por 2 h em temperatura ambiente, Estes ensaios de ELISA são executados em placas de 96 poços de fundo chato preto (Microtest”*, Falcon Becton-Dickinson, Ref: 353941) vedados com Plate Sealers (CostarComing, Ref: 3095), Meio em placas é descartado e substituído por meio de DMEM completo de glicose alta contendo ou 0,1% de DMSO ou 0,1% de inibidor em titulações (7) entre 10 mM e 0,156 mM em DMSO, Após 3(1 minutos de contato, o meio é rapidamente removido por aspiração, as placas são depois colocadas em gelo e imedíatamente lísadas de células com 70 μΙ de tampão de Líse. Em paralelo, as placas de 96 poços preparadas com o anticorpo de revestimento (1/250 diluída (em PBS/O) Antí-Aktl C-20, cabra. Santa-Cruz-1518, Santa Cruz Biotechnology, Inc. Santa Cruz. California.
EUA) são lavadas 3 vezes per 1 min com PBS/O contendo 0,05% de Tween 20 e 0,1% de Top-Block® (derivada de gelatina que bloqueia sítios de ligação não específicos nas superfícies; Sigma-Aldrich, Fluka, Buchs, Suíça,
Rei: 37766), e sítios de ligação de proteína restantes bloqueados para im5 pedir interações não-específicas com 200 μ.Ι de PBS contendo 3% de Top
Block®, por 2 h em temperatura ambiente. O conteúdo do poço é substituído com 50 pl de amostras de céiuias tratadas, e as placas são Incubadas por 3 h a 4ftC. Os ensaios de ELISA são sempre feitos em paralelo com os controles a seguir, em 6 réplicas: U87MG (controle sem tratar) ou tampão de |p Lise sozinho (LB).. Após lavagens de 3 x 15 minutos, todos os poços receberam 50 pi do anticorpo secundário (1/250 diluídas (em 3% de bloca Top)
Antí-S473P-PKB, coelho, Cell Signaling-0271, Technologies, Inc, Danvers, Massachusetts, EUA)), e são incubadas por 16 h a 4aC. Após três lavagens, as placas são incubadas o terceiro anticorpo conjugado (1/1000 diluído (em
3% de bloco Top), antícoelho (HRP), Jackson Immuno Research 111-035144) por 2 horas em temperatura ambiente. Por fim, os complexos imunes são lavados 2 vezes 15 segundos com PBS/O/Tween20/bloco Top,1 vez com 200 pl de âgua e por fim são deixados 200 μΙ de água em oada poço de teste antes uma incubação de 45 min na escuridão. As placas são depois ensaiadas com (substrato Quimioluminescente de pico SuperSígnai® E.LISA, Pierce. Ref: 27070, Pierce Biotechnology, Inc, Rockford, Illinois, EUA).
100 μΙ de substrato são adicionados, e agitadas das places por 1 min. A Iu~ minescência é lida imediatamente em um iuminômetro Top-Count NXT (Packard Bioscíence). Usando este sistema de teste, os valores IC§o na faixa 25 de 10 μΜ a 5 nM, mais preferivelmente de 5 μΜ a 10 nM podem ser encontrados para os compostos da fórmula I corno compostos de teste.
Há também experimentas que podem demonstrar a atividade antitumor dos compostas da fórmula i ài v/vo.
Por exemplo, camundongos nu/nu atímicos Harian fêmeas (Indí30 anapolis, Indiana. EUA) com tumores U67MG de glioblastomas humanos transplantados s.c. podem ser usadas para determinar a atividade antitumor dos inibidores de PI3 quinase. No dia 0, com os animais sob narcotismo ps65 roral de Forene® (1-ulora-252,2«trifluoroetildifluorometíléter, Abade, Wiesbaden. Alemanha), um fragmento de tumor de aproximadamente 25 mg é colocado sob a pele no flanco esquerdo dos animals e a ferida incisa pequena é fechada por melo de grampos de sutura. Quando os tumores alcançarem 5 um volume de 100 mm:í, os camundongos são divididos ao acaso em grupos de 6-8 animais e o tratamento começa. O tratamento é realizado durante um período de .2-3 semanas com administração peroral, intravenosa eu intraperitoneal uma vez diariamente (eu menos frequentemente) de um composto da fórmula (I) em um veículo adequado em doses definidas. Os ,0 tumores eâo medidos duas vares por semana com uma medida de lâmina e o volume dos tumores é calculado.
Como uma alternativa para linhagem celular U87MG, outras linhagens celulares podem também ser usadas da mesma maneira, por exemplo, » a linhagem celular de adenocarcinoma de mama MDA-MB 468 (ATCC No, HTB 132; vide também ín Wfro 14,911-15 [1978]);
* a linhagem celular de carcinoma de mama MDA-MB 231 (ATCC Να. HTB-26: vide também ./n vitro 12, 331 [1976]);
* a linhagem celular de carcinoma de mama MDA-MB 453 20 (ATCC No. HTB-131);
flb * a linhagem celular de carcinoma do cólon Colo 205 (ATCC No.
CCL 222; vide também Cancer Res. 38? 1345-55 [1978]);
* a linhagem celular de carcinoma de próstata DU145 DU 145 (ATCC No. HTB 81; vide também Cancer Res. 37,4049-58 [19781), * a linhagem celular de carcinoma de próstata da PC-3 (espeoialmente preferida; ATCC No. CR1 1435; vida também Cancer Res. 40. 52434 [1980]) e a linhagem celular de carcinoma de próstata PC-3M;
» o adenocarcinoma pulmonar humano A549 (ATCC No. CCL
185; vide também ínt. J. Cancer 17, 62-70 [1976]), » a linhagem celular de NCI-H596 (ATCC No. HTB 178; vide também Science 246, 491-4 [1989]);
♦ a linhagem celular de câncer pancreãtíco SUIT-2 (vide Tomío ka et a/, Cancer Res. 61. 7518-24 (2001)).
Compostos da invenção exibem atividade de inibição de células T. Mais particular os compostos da invenção impedem a ativação e/ou proliferação de células T por exemplo, em solução aquosa, por exemplo, como 5 demonstrado de acordo com o método de teste a seguir. O MLR bidireolonal é executada de acordo com os procedimentos-padrão (J. Immunol. Methods, 1973. 2, 279 e Meo T. et a/, Imnunoiogical Methods. Nova Iorque, Academic Press, 1979. 227-39). Brevemente, as células de baça de camundongas CBA e BALB/c (1.6 x 105 células de cada eepa par paço em placas jp de microtitulação de cultura de tecido de funda ohato, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPM! contendo 10% de FCS, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Basel, Suíça), 50 μΜ de 2mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suíça) e compostos sehamente diluídos. Sete etapas de diluição de três vezes são executadas em duplicatas por com15 posto de teste. Apôs quatro dias de incubação, é adicionado 1 pCi de 3Htimldlna. As células são colhidas apôs um período de incubação adicional de cinco horas, e 3H-tímídína incorporada é determinada de acordo com os procedimentos-padrão. Valores de base (baixo controle) do MLR são proliferação das células BALB/c sozinho. Controles baixos são subtraídos de todos 20 os valores. Os controles altos sem qualquer amostra são tirados como 100% £ de proliferação. Porcentagem de inibição para as amostras é calculada, e as concentrações requeridas para 50% de inibição (valores de IC5O) são determinadas. Neste ensaio, os compostos da invenção preferivelmente têm valores ICso na faixa de 10 nM a 5 μΜ, preferivelmente de 10 nM a 500 nM.
Um composto da fórmula I pode também ser usado em vantagem na combinação com outros compostas antiproliferatives. Tais compostos antiproliferatives incluem, mas não são limitados a inibidores de aromatase; antiestrogenios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos de microtubule; compostos de alquilação; inibi30 dores de histona desacetilase; compostos que induzem diferenciação dos processos celulares; inibidores de ciclooxigenase: inibidores de MMP; inibidores de mTOR; anlimetabólítos antineoplásticos; compostos de platina;
compostos de alvejamento/dlmínulção de uma atividade de proteína ou de lipídía quinase e outros compostos antiangiogénicos; compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de uma proteína ou lipídía fosfatase; agonistas de gonadorrelína; antíandrogênios: inibidores de metfonina 5 aminopeptidase; bísfosfonatos; modiflcadores de resposta bioiôgica; anticorpos antiproliferatives; inibidores de heparanase; inibidores de iseformas oncogênicas de Ras; inibidores de teiomerase; Inibidores de proieassama; compostos usados no tratamento de malígnidades hematolôgicas; compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de Flt-3; inibidores £0 de Hsp90 tais como 17-AAG (17-aliIaminugeldanamicina, NSC330507), 17DMAG (17-dímetílamínoetilamino-17-demetáxi-geldansmicina, NSC707545), IPI-5Q4, CNF1Q10, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomide (TEMODAL®); inibidores da proteína de fuso de quinesina, tais como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina 15 de CombinatoRx; inibidores de MEK tais como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfeer, íeucavorína, aglutinantes de EDG, compostos de antileucemia, inibidores de ribonucleotldeo reductase, inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase, anticorpos antiproíiferatívos ou outros compostos químioterapêuticos, Também, altematí20 vamente ou além disso eles podem ser usados em combinação com outras φ abordagens de tratamento de tumor, incluindo cirurgia, radiação por ionização, terapia fotodinãmíca, implantes, por exemplo, com corticosteroides, hormônios, ou podem ser usados como radiossensibiíízadores. Também, em tratamento anil-inflamatorio e/ou antiproliferative, combinação com fár25 macos anti-inflamatòrios é incluída. Combinação é também passível com substâncias de fármaco anti-hístamínico, fármacos broneodílatadores, antagonistas de receptores de NSAIO au qulmoclna.
O termo inibidor de aromatase” como aqui usado refere-se a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos 30 substratos androstenedione e testosterone para estrone e estradiol, respectivamente. O temia incluí, mas não é limitado a, esteroides, especialmente atamestano, exemestano a formestano e, em particular, não-esteroides, es pedalmente aminoglutetimida, rogletimida, pindoglutetlmída, thlostanu, testolactono, cetuconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol Exemestsno pede ser administrado, per exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN. Formestano pode ser admi5 nistrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo. na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AFEMA. Anastrozoi pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ARIMIDEX. Lstrozol gftô pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FEMARA ou FEMAR, Amlnoglutetímlda pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimíoterapêutico que é um inibidor de aroma15 tase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
Q termo antiestrogênio” como aqui usado refere-se a um composto que antagonize o efeito dos estrogênios no nível do receptor de estrogênio. O termo incluí, mas não é limitado a tamoxifene, fulvestrant, raloxife20 no e clondrato de raloxifene. Tamoxifeno poda ser administrado, por examflp pio, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada NOLVADEX, Cioridrato de raloxifene pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada EVISTA. Fulvestrant pode ser formulado como descrito em US 4.659.516 ou 25 pude ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FASLODEX, Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogenic è particularmente útil para o tratamento dos tumores positivos do receptor de estrogênío, por exemplo, tumores de mama.
O termo antiandrógeno” como aqui usado refere-se a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos dos hormônios androgênlcos e inclui, mas não é limitada a, bicalutamida (CASODEX) que pode ser formulado por exemplo, çomo descrito em US 4,636.505.
O termo agonista de gonadorrelina como aqui usado inclui, mas não é limitado a abarelix, goserrelina e acetato de goserrelina. Goserrelina é descrita na US 4.100.274 e é administrada, por exemplo, na forma 5 como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ZOLADEX.
Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito na US 5,843.901.
O termo inibidor de topoisomerase I” como aqui usado inclui, mas não é limitado a topotecan, gímatecan, irinotecan, camptotecan e seus análogos, 9-nitrooamptotecína e o conjugado de camptotecina macromole|0 oular PNU-166148 (composto A1 em WO99 / 17804), Irinotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma como ê comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN.
O termo inibidor de topoisomerase li como aqui usado incluí, mas não é limitado às antraoiclinas tais como doxonubicina (incluindo formulação lipossomai, por exemplo, CAELYX), daunorrubicina, opirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxantrena e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposideo e teniposideo. Etoposideo pode ser admi20 nístrade, por exemple, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a ) marca registrada ETOPOPHOS. Teniposideo pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializada, per exemplo, sob a marca registrada VM 28-BRlSTOL. Doxorrubícina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada A25 DRIBLASTIN ou ADRÍAMYCÍN. Epirrubicina pode ser administrada, por e~ xemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada FARMORUBICIN, Idarrubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como é 30 comercializada, por exemplo, sob a marca registrada NOVANTRON.
O termo composto ativo de microtubule refere-se a compostos de estabilização de micratúbulo, desesiabllização de mícrotúbulo e inibido res da polimerlzação de microtublina incluindo, mas não limitados a taxanos, per exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcalóides de vinca, por exemplo, vinblastine, especíalmente sulfato de vinblastine, vincristine especíalmente sulfate de vincristine, e vinorelbina, discodermolidas, ooiquicina e epotllenas e 5 derivados destas, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados deste. Paclitaxel pode ser administrado por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, TAXOL Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada TAXOTERE. Sulfato de vinblastine pode ser administrado, por exempla, na forma |0 oo™ é romOTiaiteado, por exemplo, sob a merca registrada VINBLASTIN
R.P. Sulfato de vincristine pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FARMISTIN, Discodermolida pede ser obtida, por exemplo, como descrito na US 5.010,099, Também inclusas são derivadas de Epotilona que são descritos em WO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25920, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especíalmente preferida é Epotilona A e/ou B.
O termo composto de alquilação” como aqui usado inclui, mas não è limitado a, ciclofosfamída, ifosfamida, melfalan ou nltnosourèía (BCNU 20 ou Glíadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma φ como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CVCLOSTIN.
Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na furma como é comercializada, por exempla, sob a marca registrada HOLOXAN.
O temia inibidores de histona desacetliase ou Inibidores de 25 HD.AC refere-se aos compostos que inibem a histone desacetilase e que possuem atividade antiproliferative. Estes incluem compostos descritos em WO (32/22577, especíalmente N-hídrúxi-3-[4-[[(2-hidmxletil)[2-(1H-indal“3il)eti0-amino]meti0fenilF2E-2~propenamida. N~hídróxí-3-(4-[[{2-(2-metil-1Hlndol-3-íl)~etíl]~aminc]metil]feníl]-2£'-2-prapenamida e sais farmaceuticamen30 te aceitáveis dos mesmos. Estes também especíalmente incluem ácido hidroxâmico de suberoilanllida (SANA).
O termo antimetabólito antineoplástlco* inclui, mas não é limita do a, 5-Fluorouracíla ou 5-FU, capecitabina, gencítabina, compostos de desmetílaçãa de ONA, tais como 5-azacítidína e decitabina, metotmxato e edatrexato, a antagonistas de ácido fólico tais como pemetrexed. Capecítabina pede ser administrada, por exemplo, na forma como è comercializada, 5 por exemplo, sob a marca registrada XELODA, Genoitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada GEMZAR.
O termo composto de platina” como aqui usado inclui, mas não é limitado a, carboplatina, cis-platína, cisplatlnio e oxaliplatina. Carboplatina £0 pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sub a marca registrada CARBOPLAT. Oxaliplatins pude ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ELOXATIN,
O termo compostos de alvejamento/dímínuição de uma ativida15 de de proteína ou lipídio quinase; ou uma atividade de proteína ou de lipl· dio fosfatase; ou outros compostos antíangiogênícos” como aqui usado incluem, mas não são limitados a, Inibidores de pmteina tirosma quinase e/ou senna e/ou treonína quinase ou iípídio quinase, por exemplo,
a) compostas de alvejamento, diminuição ou inibição da ativida20 de dos receptores de fator de crescimento derivados de piaquetas (PDGFR), φ tais coma compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de PDGFR, especiaímente compostos que inibem o receptor de PDGF. por exemplo, um derivado de N-fenll-2-pirímidina-amina, por exemplo, ímatinib, SU101, SU66$8eGFB-111;
b) compostos de alvejamento, diminuição ou Inibição da atividade dos receptores do fator de crescimento da fíbreblasto (FGFR);
c) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade do receptor de fator de crescimento semelhante à insulina i (IGF-IR), tal como compostas de alvejamento, diminuição cu inibição da atividade de 30 IGF-IR, especiaímente compostos que inibem a atividade do receptor de IGF-I quinase, tal como aqueles compostos descritos em WO 02/092599, ou anticorpos que alvejam o domínio extraceluiar do receptor de IGF-í ou seus
fatores de crescimento; d) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade da família de tirosina quinase do receptor Trk, ou inibidores efrina B4; e) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da ativida-
5 de da família de tirosina quinase do receptor Axl; f) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade da tirosina quinase do receptor Ret; g) compostos de aivejamento, diminuição ou inibição da atividade da tirosina quinase do receptor Kit/SCFR, por exemplo, imatinib;
•° h) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade das tirosina cinases do receptor C-kit (parte da familia de PDGFR), tais como compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade da família de tirosina quinase do receptor c-kit, especialmente compostos que inibem o receptor de c-kit, por exemplo, imatinib;
15 I) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade
20 dos membros da família o-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, SCR-Abl Quinase) e mutantes, tais como compostos que diminuem, alvejam ou inibem a atividade dos membros de Camilla de c~Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N-feníl-2-pínmldinaamina,. por exemplo, imatinib ou nílotinib (AMN107); PD180970: AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavís; ou dasatlníb (BMS-354825) j) compostos de alvejamento, diminuição ou Inibição da atividade dos membros da família proteína quinase C (PKC) e Raf das serina/treonina cinases, membros da família MEK, SRC, JAK, FAK, POK1, PKB/Akt e
25 membros Ras/MAPK, e/ou os membros da familia de quinase ciclindependente (CDK) e são especialmente aqueles derivados de ©staurosporine descritos na MS 5,093.330, por exemplo, mídostaunna; exemplos de outros compostos incluem por exemplo, UCN-01, saãngol, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perífosíne; llmofosine; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis
30 3521; LY333531/LY379196: compostos de isoquinolina tais como aqueles descritos em WQ 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (Inibidor de CDK);
k) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de inibidores de proteína tirosina quinase, tais como compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de inibidores de proteína tirosina quinase incluem mesiiato de ímatiníb (GLEEVEC) ou tirfostlna. Ums tin5 fostina è preferivelmente um composto de peso molecular baixo (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um composto selecionado da classe de benzilidenomalonttrüa ou a classe de bisubstrato de compostos S-anlbenzenomaloninla ou quinollna, mais especíalmente qualquer composto selecionado do grupa que consiste em Tyrphostin |0 A23/RG-50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin
AG 490; Tyrphostin B44; (4) anantiômero de Tyrphostin B44; Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 e adafostina (éster de adamantila. de ácido 4-(((2,5-di”hídroxifenil)metil]amino)-benzoioo; NSC 689410, adafostina);
í) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade da família de fator de crescimento epidérmico de receptor de tirosina ninases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo ou heterodímeras) e seus mutantes, tais como compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade da família de receptor de crescimento fator epidérmico são especí20 almente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da faB mília de tirosina quinase do receptor EGF, per exemplo, receptor de EGF, Erb82, ErbB3 e ErbB4 ou liga aos ligantes relacionados a EGF ou EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonaís genérica e específicamente descritos em WO 97/02255, por exemplo, o 25 composto do ex. 39, ou em EP 0 564 409, WO 998)3854, EP 0526722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo, composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo, composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo, composto 30 ZM105180); por exemplo, trastuzumab (Herceptíná®), cetuximab (Erbitux*), Iressa, Taroeva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6..4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirml-[2,3-d]pirimidina que são descritos em WO 03/013541; e
m) compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade do receptor c-Met, tal como compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a ativl· 5 dade de quinase do receptor de c-Met, eu anticorpos que alvejam o domínio extraceiular de c~Met ou ligam a HGF.
Outros compostos antianglogênlcos incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionados à inibição de proteína ou de Iipídio quinase por exemplo, talidomída (THALOMID) φθ e TNP-470.
Compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de uma proteína ou Iipídio fosfatase são por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, por exemplo, ácido ocadaíco ou um derivado do mesmo.
Compostos que induzem processos de diferenciação de célula são por exemplo, ácido retinoico, o, y, δ-toccferol ou α, y ou 5-tocotrienot
O termo inibidor de ciclooxigenase como aqui usado incluí, mas não é limitado a,, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2ariiamínofenilacètico de 5-alquila substituído e derivados, tais como celeco20 xib (CELEBREX), refecoxib (VIOXX), eturicoxib, valdecoxib ou um ácido 5φΐ . aiquií'2-arilaminofenilacétíco, por exemplo, ácido 5-metíl-2-(2,-cloro-01'fluoroaniiino)fenil acético, lumiracoxib.
O termo bísfosfonatos* como aqui usado inclui, mas não é limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamídrônico, alendrônico, 25 ibandrônico, risedrônico a zoiedrônico. ’’Ácido etridônico” pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada DIDRONEL. Ácido Clodrônico* pode ser administrado, por exemplo, na forma come é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONEFOS. Ácido Tiludrônico pede ser administrado, por exemplo, 30 na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada SKELtD. Ácido Pamidrônico pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AREDIA^, Ácido
Alendrãnico pode ser administrado, por exemplo, na temia como é comercializado, por exemplo, sob a marea registrada FOSAMAX, Ácido Ibandrõnico pode ser administrado, por exempio, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONDRANAT. Ácido Rísedrônicc 5 pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ACTONEL Ácido Zoledrónico pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ZOMETA.
O termo inibidores de mTOR* refere-se aos compostos que íníPO bem o alvo de mamífera de rapamiclna (mTOR) e que possuem atividade antipraliferatíva tal como sirollmo (Rapamune^X everolimo (Certícan*5), CCI779 e ABT578.
O termo inibidor de heparanase como aqui usado refere-se a campastes que alvejam, diminuição ou inibe degradação do sulfato de hepa15 rina. O termo inclui, mas não é limitado a, PI-88.
O termo madlficador de resposta biologies* oomo aqui usado refere-se a uma línfocina ou ínterferunas, por exemplo, interferons y.
O termo inibidor de isoformas onoogênicas de Ras, por exempla, H~Ras, K-Ras, ou N-Ras, como aqui usado refere-se aos compostos de 20 alvejamento, diminuição ou Inibição da atividade oncogênica de Ras por eΦ xemplo, um inibidor de fames!! transferase por exempio, L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zamestra).
O termo inibidor de telomerase como aqui usado refere-se aos compostas de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de teiomera25 se. Compostas de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
O termo inibidor de metíonlna aminopeptidase numa aqui usada refere-se aos compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da ativi30 dade de aminopeptidase de metíonlna. Compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de aminopeptidase de metíonlna são par exemplo, bengamída ou um derivada desta.
O termo ”inibidor de proteassoma como aqui usado refere-se a compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade da prateassoma. Compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade da proteassoma incluem por exemplo, Bortezomid (Veicade*) e MLN 341.
O termo ’’inibidor de metaloproteinase de matriz*’ ou inibidor de
MMP” como aqui usado inclui, mas não é limitado a, inibidores de peptidomlméticos e não-peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetracicíina, por exemplo, inibidor de batimastat peptidcmimético de hidroxamato e seu análogo marimastat oralmente biodisponível (88-2516), pònomastat |0 (AG3340), metastat (NSC 683551) 8MS-279251, BAY 12-9566, TAA211,
MMI270B ou AAJ996.
O termo ’’compostos usados no tratamento de malignidades hematológicas como aqui usado inclui, mas não é limitado a, inibidores de tirosina quinase semelhantes a FMS por exemplo, compostos de alvejamen15 to, diminuição ou inibição da atividade de receptores de tirosina quinase semelhantes a FMS (Flt-3R): interferons, 1-b-D-arabinofuransílcítosina (arac) e bissulfano; e inibidores de ALK por exemplo, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a quinase de linfoma anaplástíco.
Compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade 20 de receptores de tirosina quinase semelhantes a F.MS (Flt-3R) são especial almente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família de quinase do receptor FI1-3R, por exemplo, PKC412, midostaunna, um derivado da estaumsponna, SU11248 e MLN518.
O termo inibidores de HSP90* (xmo aqui usado inclui, mas não é limitado a, compostos da alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degradando, alvejando, diminuindo eu inibindo as proteínas de clientes HSP90 por melo da via de proteossoma de ubiquitins. Compostos de alvejamento, diminuição ou inibição da atividade de ATRese intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90 por exemplo,
17-aHlaminoJ7-demetoxígeldanamíoina (17AAG), um derivado de geidanamicína; outros compostos relacionados à geldanamioina; radioicol e inibidores de HDAC.
O termo anticorpos antiproliferatives como aqui usado inclui, mas não é limitado a, trastuzumab (Herceptin®), trastuzumab~DM1, erbitux. bevacízumab (Ávastin^), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti~CD40) e An5 ticorpo 2C4. Per anticorpos é significado por exemplo, anticorpos monocionais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecificos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos desde que eles exibam a atividade biológica desejada.
Para ο tratamento de leucemia mleloide aguda (AML), os com^0 postas da fórmula (I) podem ser usados em combinação com terapias de leucemia padrões, espedalmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, compostas da fórmula (l) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesíl transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais somo 15 Daunorrubícina, Adriamioina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mítoxantrona, idar» rubicina, Carbapíatínio e PKC412.
O termo compostos antileucêmicos inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina que é o derivada de 2’-alfa-hídróxi ribose (arabinoside) de deoxicítidina. Também incluso é o análogo de purine de hipoxanti20 na, 6-mercaptopunna (6-MP) e fosfato de fludarabina. Compostos de aívejamento, diminuição ou Inibição da atividade dos inibidores de histona desacetilase (HDAC) tal como butirato de sódio e ácida hídroxâmico de suberoilanilida (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona desacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, 25 FK228 (antigamente FR901228), Trícostatína A e compostos descritos na US 6.552.065, em particular, N-hidrôxi-e-M^^-metíM H-índol-3-il}-etinamino]metil)fenil]-2£-2-propenamida. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesma e N-hidróxí-3-[4-[(2~hidroxietílX2-{1H~lndol-3-il)etil] amina]m8tíllfeml)-2£-2~prapenamida< ou um sal farmaceuticamente aceitável 30 do mesmo, espedalmente o sal de lactato.
Antagonistas de receptor de samatestatína como aqui usado referem-se aos compostos que alvejam, tratam ou inibem o receptor de so78 matostatína tai como octreotídeo, e SOM230 (pasireotideo).
Abordagens de dano celular tumoral referem-se às abordagens tais como radiação por ionízação. O termo radiação por ionízação referido acima e doravante significa aquela radiação por íonlzaçào que acorre como 5 quaisquer raios eletromagnéticos (tais como raios X e raios gama) ou partículas (tal como partículas alfa e betas). Radiação por ionização é fornecida, mas não limitada, em terapia de radiação e è conhecida na técnica. Vide Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, em Pnnc/p/es and Practice of Onco/ogy, Devito ef at, Eds, 43 Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
£0 O terms agiutinantes de EDG” como aqui usado refere-se uma classe de ímunossupressores que modulam reoirculação dos íinfócítos, tal como FTY720.
O termo inibidores de ribonucleotídeo reductase refere-se aos análogos de nucleosídeo de pírimidína ou purina incluindo, mas não limita15 dos a, Hudarabina e/ou arabínosida de cítnsina (ara-C), 6~tioguanina, 5fluorouracíla, cladribína, 6-mercaptcpurina (especialmente em combinação com ara-C junto de ALL) e/cu pentostatina, Inibidores de ribonucleotides reductase são especialmente hidrsxiuréia ou derivados da 2-hidréxi-1 Hisoindol-1,3-díona, tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou 20 PL-8 mencionados em Nandy ela/, Âcta Onco/og/ca, Vol. 33, No. 8, pp. 953961 (1994).
O termo inibidores de S-adenosíímetíonína descarboxílase como aqui usado Incluí, mas não é limitado aos compostos descritos em US 5.461,076.
Também inclusos são em particular aqueíes compostos, proteínas ou anticorpos monoclonaís de VEGF descritos em WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanili.no)-4~(4-píridílmst.il)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, por exemplo, o succínato, ou em WO 00/09495, WO 09/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947:
aqueles cerno descritos por Prewett et aí, Cancer Res, Vol. 59, pp. 52095218 (1999); Yuan et a/, Proc Natl Acad Ser 1/ 3 A, Vol 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu eta/. Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordent! st a/, Tox/oo/ PM, Vol 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); am WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por G’Reiliila at at, Cell, Vol, 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por 0‘Reillil at al, Ce//, Vol. 88, pp., 277-285 (1997); amidas de aside antranllico; ZD4190; ZD6474;
SU5416; SU6668; bevacizumab; ou anticorpos de antl-VEGF ou anticorpos de receptor de anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab. aptâmero de VEGF por exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo de IgGI de VEGFR-2, Angiozyme (RPi 4010) e Bevacizumab (Avastin^).
|0 Terapia fotodinâmlca como aqui usado refere-se á terapia que usa certas químicas conhecidas como compostos de fotossensibllizaçâo para tratar ou impedir cânceres. Exemplos de terapia fotodíoâmica incluem tratamento com compostos, tais como por exemple, VISUDYNE e podimer de sódio.
Esteroides angiostátícos como aqui usado refere-se aos compostos que bloqueiam ou inibem angiogénese, tais como, por exemplo, anecortave, triamcinolone, hidrocortisona, 11-u-epi-hidrocotisol, cortexolona, 17u-hidroxiprogesterona, corticosterone, desoxicortieostemna, testosterone, estro na e dexametassona.
implantes contendo corticosteroides referem-se aos compostos, • tais como por exemplo, fluoónolona. dexametasona.
Outros compostos quimiuterapêuticos” incluem, mas não são limitados a, alcalóides de planta, compostos hormonais e antagonistas; modificadores de resposta biológica, preferivelmente linfocínas ou interferonas;
ollgonucleotl’deos antissensos ou derivados de oligonucleeti'deu; shRNA ou siRNA; ou compostos diversos ou compostos com outro mecanismo de ação ou desconhecido.
Os compostos da invenção são também úteis como compostos co-terapèuticos para uso em combinação com outras substâncias de fárma30 co tais como substâncias de fármaco antl-ínflamatóho, broncodilador ou antihistaminico, partlcularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatérias das vias aéreas tais como aquelas mencionadas anteriormente, por exemplo, como petenciadures da atividade terapêutica de tais fármaoos ou como um meio de reduzir doseamento requerido ou efeitos colaterais potenciais de tais fármaccs. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substância de fârmaco em uma composição farmacêutica fixa 5 ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente ou após a outra substância de fármaco. Consequentemente a Invenção inclui uma combinação de um composto da invenção antericrmente como descrito com uma substância de fármaw anti-inflamatóno, broncodilador, anti-histaminico ou antltussívo, o dito composto da Invenção e a dita substância de fãrmaco ^0 estando na mesma composição farmacêutica ou diferente.
Fármaccs anti-inflamatérios adequados incluem estaroides. em particular glicocorticosteroides tais como budesonída, dipropionato de beclametasona, propionate de fluticasone, cicíesonída ou furoate de mometasona, ou esteroides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 15 02/100879, WO 02/00679 (especíalmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51. 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WQ 03/064445, WO 03/072592, agcnistos de receptor de glícocorticoide não-esteroidal tais some aqueles descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO
03/104195, WO 04/005229;
£ antagonistas de LTB4 tal LY293111, CGS025019C, CP-195543,
SC-53228, Bill 284, ONO 4057, SB 209247 e aqueles descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 tais como mcntelukast e zabdukast; inibidores de PDE4 tais como cilcmilast (Ariflb-^ GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk 25 Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Scheringplough), Arofyiline (Almirall Prodesfamia), PD189659 / PD168787 (ParkeDavis), AWD-12-281 (Asia Medica), CDC-801 (Celgene), SelCÍD(TM) CC10004 (Celgene), VM554/UM665 (Vemalis). T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kycwa Hakko Kogyo), e aqueles descritas em WO 92/19594, 30 WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WQ 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/ 005258, WO 04/018450, WO
04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018485, WO 04/ 019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonlstas de A2a tais como aqueles descritos am EP 409595A2, 5 EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 98/02543, WO 96/02553, ’WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877,
WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266,
WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130,
WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, |0 WO 02/96462, WO 93/086408, WO 04/ 039762, WO 04/039766, WO
04/045818 e WO 04/046083; antagonistas de A2b tais como aqueles descritos em WO 02/42298; e agunistas de adrenoceptor beta-2 tals camo albuterol (salbutamol), rnetapmterenol, terbutaline, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos 15 mesmos, e compostos (na forma livre ou sal ou de solvate) da fórmula I da
W'O 0075114 cujo documento é incorporado aqui por referência, preferivelmente os compostos de seus Exemplos, especialmente um composto da fórmula
Figure BRPI0811600A2_D0004
ÓH e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, como também compostos 20 (em forma livre ou saí ou de solvate) da fórmula i da WO 04/16601, e também compostos da WO 04/033412,
Fármacos broncodiladores adequados incluem compostos antícolinérgicos ou antimuscannicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrúpio e CHF 4226 (Chiesi), e glicoplmolato, mas 25 também aqueles descritas em WO 01 /04118, WO 02/51841. WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00852, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422,
Substâncias de fármacos antl-histamínicos adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastine, prometazina, laratidina, desloratidína, difenidramína e cloridrato de fexofenadlna, actl~ vsstina, astemízoí, azelastina, ebastlna, eplnastina, mízolastlna e tefenadina 5 como também aqueles descritos em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.
Outras combinações úteis dos compostos da invenção com fármacas antl-lnflamatônos são aquelas cem antagonistas de receptores de quimocina. por exemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, |0 CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCRW, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particulamiente os antagonistas de CCR-5 tais como os antagonistas de Schenng-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, os antagonistas de Takeda tais como cloreto de N~([4~([{6,7~di~hidro~2-(4-metilfenil)-5H-benzocidoepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-met.íl]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-plran~415 aminic (TAK-770), e os antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO 00/66559 (particuiarmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
A estrutura dos compostos ativos identificados pelos nas de cò20 digo, genérico ou nomes comerciais pode ser tirada da edição atual do com£ pendia padrão ”Tho Merck Index” ou das bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publications).
Os compostos supracitados, que podem ser usados em combinação com um composto da fórmula (!), podem ser preparados e adminis25 trades como descrito na técnica, tal como nos documentos citados acima.
Por ’’combinação”, é significado uma combinação fixa em uma forma de unidade de dosagem., nu um kit de partes para, a administração combinada onde um composto da fórmula (I) e um par de combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separeda30 mente dentro da intervalos de tempo que especíalmente permitem que os pares de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo, slnergisíico..
A invenção também fornece uma preparação farmacêutica, compreendendo um composta de formula I como definido aqui, ou um Nóxido ou um tautômero do mesmo, ou um saí farmaceuticamente aceitável da um tal composto, eu um hidrata ou solvato do mesmo, e pelo menos um veiculo fannaceuticamente aceitável.
Um composto da fórmula I pode ser administrado sozinha ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, possível terapia de combinação tomando a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos (incluindo profilâcticos) que são escalonados ou dados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outras compostos terapêuticas. Um composto da fórmula l pode ademais ou além disso especlalmente ser administrado para terapia de tumor em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, foteterapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destes. Terapia a longo prazo é igualmente possível como é terapia de adjuvants no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros passíveis tratamentos são terapia para manter o estado do paciente apos regressão do tumor, ou mesmo terapia químioprevanfiva, por exempla, em pacientes em risco,
A dosagem do ingrediente ativo depende de uma variedade de fatores incluindo tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; da severidade da condição a ser tratada; da rota da administração; da função renal e hepátíca do paciente; e do composto particular empregado, Médico, clínico ou vetennâno de habilidade usual podem facilmente determinar e prescrever a quantidade efetiva do fármaco requerido para impedir, opor ou deter o progresso da condição, ótima precisão em alcançar concentração de fármaco dentro da faixa tendendo eficácia requer um regime com base na oinétíca da disponibilidade do fármaco para alvejar os sítios. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio, e eliminação de um fármaco..
A dose de um composto da fórmula í nu um saí farmacêutica mente aceitável do mesmo a ser administrado em animais de sangue quente, por exempla, seres humanas de aproximadamente 70 kg de peso da corpo, é preferivelmente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 g, mais preferivelmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g 5 par pessoa por dia, dividida preferivelmente em 1 a 3 doses unitárias que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Usualmente, crianças recebem metade da dose de adulto.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer rota convencional em particular parenteralmente, por exemplo, na for£0 ma de soluções ou suspensões injetáveis, enteralmente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de tabletes ou cápsulas, topicament®, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de suposítório. Administração tópica é por exemplo, à pele. Uma forma também de administração tópica é ao olho. Composições farmacêutí15 cas que compreendem um composto da invenção em associação com pelo menos um veiculo ou diiuente farmacêutica mente aceitável podem ser fabricadas da maneira convencional misturando com um veículo ou díluente farmaoeuticamente aceitável.
A invenção refere-se também às composições farmacêuticas 20 compreendendo uma quantidade efetiva, especialmente uma quantidade efetiva no tratamento de um dos distúrbios supracitados, de um composto da fórmula I ou um N-óxido ou um tautômero do mesmo junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, enteral por exemplo, ora! ou ratal, ou parenteral e que po25 dem ser inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidas. Podem ser especialmente usadas para administração oral tabletes ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junta com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietileno glicol Tabletes podem também compreender aglutinardes, por exempla, silicate de 30 alumínio de magnésio, amidos, tais como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metíicelulose, carboximetiloelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegradores, por exemplo, amidos, agar, ácido algí nice ou um sal dos mesmos, tal como algínato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, tinturas, flavorizantes e adoçantes. É também possível usar os compostos farmacologicamente ativos da presente invenção na forma de composições parenteralmente administrâvels ou na forma 5 de soluções de infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipíentes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, compostos de intumescimento e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica atou tampões. As composições farmacêuticas presentes, que podem se desejado compreender nutras subs|0 tânctas farmTOlogi—e ativas, sâo preparadas de uma cenheaide per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulaçâo, confecção, dissolução ou liofllização, e compreende aproximadamente de 1% a 99% em peso, especíalmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 60%, de ingredíente(s) ativo(s).
Adicionalmente, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um N-óxido ou um tautomero dn mesmo, ou um sai farmsceuticamente aceitável de um tal composto, para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal, especialmente para o tratamento de uma doença mencionada aqui, especialmente em um paciente em necessi20 dade de tal tratamento.
A presente invenção também refere-se ao uso de um composta da fórmula í ou um tautômero do mesmo, eu um sal farmaoeuticamente aoeitãvel de um tal composto, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferative, uma doença inflamatória, ou uma 25 doença obstrutiva das vias aéreas, ou distúrbios comumonte ocorrendo com relação á transplantação.
Aíém disso, a invenção refere-se a um método pare o tratamento de uma doença proliferative que responde e uma inibição das lipídío clnases e/ou proteína cinases relacionada â PÍ3 çlnases, em pedicular à etivlde30 de de PI3 quinase, e/ou mTOR, e/ou DNA proteína qulnase compreendendo administrar um composto da fórmula I ou um sal farmeceutlcamente aceitável do mesmo, em que os radicais e símbolos têm os significados como de tinidos acima, especiaímente em uma quantidade efetiva contra a dita doença, em um animal de sangue quente requerendo tal tratamento.
Além disso, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue 5 quente, incluindo os seres humanos, compreendendo uma dose efetiva antitumor da um composto da fórmula I como descrito acima ou um sal farmaoeuticamente aceitável de um tal composto junto com um veículo farmacêutico.
PROCESSO DE FABRICAÇÃO:
•° A invenção refere-se também a um processa para a fabricação de um composto da fórmula I, um N-óxidu do mesmo, um solvato do mesmo e/ou um sal do mesmo.
Compostos da fórmula I (especiaímente os compostos novos) podem ser preparadas de acordo ou em analogia aos métodos que, em 15 principio mas com outras edutos, intermediários e/ou produtos finais, são conhecidos na técnica, especiaímente e de acordo com a invenção um processo novo compreendendo
a) reagir um composto da fórmula II,
Figure BRPI0811600A2_D0005
em que
X é N e Y é C, ou X é C e Y é N, o círculo rompido representa duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas ligações inicie ou de X ~ C ou Y ~ C; ou as porções X, N e o circulo rompido são como definidos do contrário (especiaímente como preferido) dentro des25 te relatório descritivo;
cada um de L e L , índependentemente do outro, é halo, especialmente cloro, bromo ou lodo, ou é trifluoromstanassulfanilóxi sob condições de acoplamento cruzado com um ácido bcrônico ou éster de ácido ba87 rônico ou composto de organoestanho da fórmula Hl<
R’’2-D (III) em que Rt2 é aríla não-substítuída ou substituída ou heterocíclíla nãosubstítuída ou substituída; como definido para R? e R2 para um composto da fórmula I e D é -BfOHa) na forma livre ou na forma estereflcada, por exemplo, como um grupo da fórmula A
Figure BRPI0811600A2_D0006
ou como um êster de di-CrCy-alquila, ou é -Snfalkh em que alk é alquila, preferivelmente C5-C?-aíquíla, mais preferivelmente metila, ou
b) reagir um composto da fórmula IV.
Figure BRPI0811600A2_D0007
em que
X é N e Y é Cf ou X é C e ¥ é N, o circulo rompido representa duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas * ligações inicie ou de X = C ou Y = C;
e R1 é arila não-substltuída ou substituída ou heterocioliía nãosubstituída ou substituída; ou as metades R.\ X. N e o círculo rompido são eximo definidos do contrário (especialmente como preferida) dentro deste relatório descritiva;
e
1? é halo, espeoialmente cloro, todo ou preferivelmente bromo, ou á tàfluorometanossulfonílóxi sab condições de acoplamento cruzado com um ácido borõníco ou éster de ácido borônico ou composto de erganoestanho da fórmula V,
R^d (V) em que R2 ê anla não-substituída ou substituída ou heterocíclíla não-substituída ou substituída; como definido para Rz para um composto da fórmula I e D é -BiOHj) na forma livre ou na forma esterefiuada, por exemplo, cerno um grupo da fórmula A
A ' (A) ou como um èster de dí-CrCrelquila, ou é -Snfaik)^ em que alk é alquila, preferivelmente CrCralquila, mais preferivelmente metila, ou
c) reagir um composto da fórmuía Ví,
1?
em que
XáNeYéC. ouXéCeYéN, o círculo rompido representa duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinco porções com a condição que a primeira das ditas ligações inicie ou de X ~ C ou Y ~ C;
e Rz é arila não-substituída ou substituída ou heterociclíla nãosubstituída ou substituída; ou as metades R2, X, N e o círculo rompido são como definidos do contrário (especialmente oomo preferido) dentro deste relatório descritivo;
L’ é halo, especialmente cloro, lodo ou preferivelmente bromo, ou é tnfluoremetanossulfonílóxl sob condições de acoplamento cruzado com um ácido borônico ou éster de ácido borònico ou composto de organoestanho da fórmula Vil, em que R5 é arila não-substüulda ou substituída eu heterccicllla nãosubstituída ou substituída, ou como contrário definido para R1 para um composto da fórmula I, e D é ~8(OH?) na forma livre ou na forma estereficada, por exemplo, como um grupo da fórmula A
Figure BRPI0811600A2_D0008
ou como um éster de dí-CrCrelquila, ou é -Sn(alk)3 em que alk é alqulla, preferivelmente CrCralquila. mais preferivelmente metíla, ou
d) reagir um composto da fórmula VIII,
Figure BRPI0811600A2_D0009
em que
XéNeYéC, ouXéCeYéN, o círculo rompido representa duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas ligações inicie ou de X ~ C ou Y ™ C;
FT é arila não-substituída ou substituída ou heterociclila nãosubstituída ou substituída; ou as porções R?, X, N e o círculo rompido são como definidos do contrário (especíalmente como preferido) dentro daste relatório descritivo; e
D é -B(OHs) na forma livre ou na forma estereflcada, por exemplo, como um grupo da fórmula A
Figure BRPI0811600A2_D0010
(A) ou como um ester de dl-Ch-Cralquila, ou é -Snfalkh em que aík é alquíla, preferivelmente Cx-Or-alquíla, mais preferivelmente metlla; sob condições de acoplamento cruzado com um composto da fórmula IX,
R'-C (IX) em que
1’ é halo, especialmente cloro, iodo ou preferivelmente bromo., ou è trifluorometanossulfonilóxí e
R' é ante não-substituida ou substituída ou heterocíclíla não substituída ou substituída, ou como do contrário definido para R: para um composto da fórmula I;
a, se desejado, um composto da fórmula l obtenível de acordo com qualquer uma das reações a) a d) dadas acima é convertido em um 5 composto diferente da fórmula I, um sal obtenível de um composto da fórmula I é convertido em um sal diferente do mesmo, um composto livre obtenível da fórmula I ê convertida em um sal do mesmo, e/ou um isômero obtenível de um composto da fórmula I é separado de um ou mais diferentes isômeros obteníveis da fórmula I.
Na descrição mais detalhada seguinte das variantes preferidas dos processos, reações opcionais e conversões, síntese de materiais de partida e intermediários e outros, R1, R*, X, Y eo circulo rompido têm os significados dados para um composta da fórmula l ou o composto especifiçamente mencionado, enquanto D é como definido para um composto da fórmula III, Ru é como definido para um composto da fórmuia HI, L? e 1/ são coma definidas para um composto da fórmula II, X como para um composto do formula II, Het como definido para um composto da fórmula X, Hyl como descrito para um composto da fórmula XI e Hea como definido para um composto da fórmula XII, ou preferivelmente como mencionado do contrário.
O símbolo aík é como definido para um composto da fórmula Hl, se do contrário não indicado.
Onde útil ou requerido, as reações podem acontecer sob um gàs Inerte, tal como nitrogênio eu argônlo. Aquecimento pode, por exempla, ser 25 realizado por banhos em meios ou micro-ondas ou (por exemplo, óleo) ou similares, onde requerido em vasos de reação vedados para evitar evaporação nas temperaturas usadas.
A reação dada sob variantes de processo a), b), c) e d), respectivamente. é, se D for ~B(OHh na forma livre ou na forma estereficada, pre30 ferivelmente realizada sob as condições de uma reação de Suzuki ou em analogia a esta, preferivelmente em um ou mais solventes apróticos, tais como dímetilformamída (DMF). em um álcool tal como etanol, em um éter cíclico tal como tetra-hidrcfurano ou diaxano, em um éter acíclico, tal como dimetíléter, em um hidrocarboneto cíclico tal como toluene, em um haloaleano, por exemplo, diclorometeno, ou em uma mistura de dois eu mais tais solventes e água opcionalmente na presença de um catalisador para o aco6 plamento cruzado, especiaímente um catalisador de metal nobre, preferivelmente um catalisador de paládio, tal como complexo de paiàdio(ll), por exempla, díclareto de bis(trifeniífosfina)paíádio (lí) ou (1,1bis(difenilfosflna)ferrocana] dícluropaládia(ll) (por exemplo, como complexo de diclarometano), na presença de uma base, tal como carbonato da potás>° sio, um C^lcanoato de alcallmetal C^afcanoMo, tal como acetato de sódio ou potássio, hidróxido de sódio ou carbonato de sódio, em uma temperatura preferida na faixa de 7(FC a 15O°C: ou de acordo com outro método preferido em um solvente de éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrofurano, com ou sem a presença de água, na presença de um catalisador para ο οι 5 coplamente cruzada, especiaímente um catalisador de metal nobre, preferivelmente um complexo de paládio (0), por exemplo, tris(dibenzilidencacefona)-dfea^óía(O), ou de dibenzilidenoacetona de paládio como precursor onde òtll na presença um ligante apropriado, tal cerno 2diaiclo-hexlifosfino-Sie’-dimetoxibifenila (SPhos) ou Z-dícielo-hexilfosfina-S’20 (N,N-dimetilamíno)-bífeníía (P1), e na presença de uma base, por exemplo, como mencionado acima ou fosfato de potássio, e em umas temperaturas preferidas na faixa de 80 a 160eC; conduzir a reação se precisa for em um vaso vedado (por exemplo, um reator de vedação ou um vaso de microondas) se o ponto de ebulição da mistura de reação for excedido e/ou espe25 claimants se (como é uma modalidade preferida) o aquecimenta for realizado através de excitação de micro-ondas, Onde requerido, autra(s) catalisador(es) eu adíciona(is) pode(m) ser adicicnada(s), par exemplo, (PdGMPPM, Fe, CH^Ch), ou misturas de catalisadores podem ser usadas,
A reação dada sob variantes de processa a), b), c) e d) respectb 39 vamente, é, se D for «Sn(aík)3 em que aík é alquiía, preferivelmente Ci-C?~ alquila, mais preferivelmente metila, é preferivelmente conduzida sob condições de acoplamento de Stille, ou em analogia a este, preferivelmente em um solvente polar apropriado, tal como Ν,Ν-dlmetllacetamida ou Ν,Νdimetilformamida, um éter, tal como tetra-hidroforano, e/ou uma mistura de dois ou mais tais solventes, na presença de um catalisador de paládio, especlalmente um complexo de paládio (0), por exemplo, tetracistnfeniípaládío, 5 por exemplo, em temperatura na faixa de 80 a 160*0, conduzindo a reação se preciso for em um vaso vedado (por exemplo, um reator de vedação ou um vaso de micro-ondas) se o ponto de ebulição da mistura de reação for excedido e/ou especialmente se (como é uma modalidade preferida) o aquecimento for realizado através de excitação de micro-ondas.
Onde temperaturas são antenormente ou doravante dadas, cerca de” tem que ser adicionado, como desvios secundários dos valores numéricos dados, por exemplo, variações de ±10%, é tolerável.
GRUPOS DE PROTEÇÃO
Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, 15 hidróxi, amino, ou mercapto, são ou necessitam ser protegidos em um material de partida, per exemplo, em qualquer um ou mais materiais de partida da fórmula II a IX ou outros materiais de partida, intermediários e edutos mencionados abaixa, porque eles não deveríam fazer parte na reação ou perturbariam a reação, estes são tais grupos como são usualmente usados 20 na síntese dos compostos de peptídeo, e também de cefalosporinas e penicilinas, como também derivados de ácido nucléico e açucares. Grupos de proteção são tais grupos que já estão presentes nos compostos finais uma vez que eles são removidos, enquanto grupos que permanecem como substituintes não são grupos de proteção no sentido usado aqui que são grupos 25 que são adicionados a um certo estágio intermediário e removidas para obter um composto finai. Por exemplo, terc-butóxi se permanecer em um composto da fórmula I é um substituinte, enquanto se for removido para obter o composto final da fórmula l é um grupo de proteção.
Os grupos de proteção já podem estar presentes em precurso30 res e deveríam proteger os grupos funcionais concernidos contra reações secundárias Indesejadas, tais como acllaçoes, estireflcação, esterifícação, oxídações, solvólíse, e reações similares, É uma característica dos grupos de proteção que eles se emprestam facilmente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipicamente através de acetólise, pratonóiíse, solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimátíca, por exemplo, sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não 5 estão presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer quais grupos de proteção são adequados com as reações mencionadas acima e abaixo.
A proteção de tais grupos funcionais por tais grupes de proteção, cs próprios grupos de proteção, e suas reações de remoção são descri|p tos por exemplo, nos trabalhos da referencia padrões, tais como J, F. W, McOmíe, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, Londres e Nova lorque 1973, em T. W. Greene, ‘’Protective Groups in Organic Synthesis”, Terceira edição, Wiley, Nova lorque 1999, em “The Peptides”; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Melenhofer), Academic Press, London e No15 va lorque 1981, em Methoden der organischen Chemle” (Mebdos de Qufmíca Orgãnròa), Houben Weyl, 4® edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, Amlnosauren, Peptide, Proteine (Amboácídos, peph'deos, praferóas). Verlag Chemle, Weinheim, Deerfield Beach, a Basel 1982, e em Jochen Lehmann, “Chemle der Kohle20 nhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Ourm/ca de csrPc/drafos; monossacandeos e dewados), Georg Thieme Vedag, Stuttgart 1974.
Um exemplo para um grupo de proteção amino (ou imino) é tercbutoxicarbonila que pode ser introduzido usado para proteger grupos amino ou imíno e pode ser removido por exemplo, através de hidróllse, por exem25 pio, com um ácido, tal como ácido trlfíuuroacétioo ou ácido clorídrico, em um solvente apropriado, por exemplo, cloreto de metileno ou dioxano, por e~ xemplo, em temperatura na faixa de 0 a 5(FC.
Um composto da fórmula I pode ser convertido em uns compos30 tos diferentes da fórmula I de acordo com os procedimentos de reação padrões, por exemplo, como descritos no seguinte:
Por exemplo, em um composto da fórmula I em que R' e/ou FT é heteroarila (significando heterocilíla insaturada), tal como piridlla (~ piridíníla), que é substituída por halo, especíaimente por cloro ou bromo no flúon por exemplo, na posição p, o halo pode ser substituído por um nitrogênio do anel não-substítuído ou substituído compreendendo heterccíclíla insaturada ligada por melo de um átomo de nitrogênio do anel através de reação com um composto da fórmula X,
H-Het (X) em que Het é uma metade de heterociclila insaturada não-substituída ou substituída ligada ao hidrogênio por maio de um átomo de nitrogênio do ap(] nei, tal como 1,2,4-triazol, pírazol, benzimldazol, 3-triflaorametil-pírazol, sob condições de reação do tipo Ullman, por exemplo, como vide por exemplo, Chem. Eur, J. (2004), 10, 5607 na arílação do tipo Ullmann geral dos nucleófilos, preferivelmente reagindo o composto correspondente da fórmula l e o composto da fórmula XI na presença de CtçO, um lígante tal como hidrazo15 na salícilaldeido, uma base tal como carbonato de oésío e um solvente tal como acetonitrile em temperaturas preferidas na faixa de 100 a 130°C, por exemplo, a 160 a 150&C. por exemplo, em um forno de micro-ondas. Isto leva a um composto da fórmula l em que R’ e/ou R2 é/são heteroarila, por exemplo, piridinila, substituída por nitrogênio do anel não-substituído ou substituído compreendendo heterooiclila insaturada ligada por meio de um • átomo de nitrogênio do onef.
Aitematívamente, por exemplo, em um composto da fórmula I em que R‘ e/ou R2 é/são heteroarila, tal como piridíla que é substituída por halo aspsclaímente por cloro ou bromo ou o mais preferivelmente flúor, por 25 exemplo, na posição p, o halo pode ser substituído por uma heterociclila saturada não-substítuída ou substituída compreendendo um átomo de nitrogênio ou por amíno substituído por exemplo., com alquila feníl-ínfedor através de reação com um composto da. fórmula XI.
H-Hyí (XI) em que Hyí é uma metade de heterociclila saturada não-substituida ou substituída ligada ao hidrogênio por meio de um átomo de nitrogênio do anel tal como valerolactame, morfoílna, 2-pírroíidinona ou N-metilpiperazína, ou um amino substituído, tal como fenil~CrCrâíquilaminu, sob condições de reação tal como aquelas descritas no Exempla 28, que esta na presença de uma base, espedalmente carbonato de césio, em um solvente apropriado, tal corno 1-metilpírrolidin-2-ona, ou como descrito no Exemplo 31 na presença ou ausência de uma base e um solvente adicional, em ambos os casos em temperaturas de por exempla, na faixa de 109 a 170X, ou por exemplo, reagindo o composta heteraciclfeo da fórmula XI e o composto correspondente da fórmula I na presença da Cul, uma base, tal como carbonato de potássio, e de prolina em um solvente apropriada, tal coma dímetilsulfáxido, preferivelmente em temperatura na faixa de 80 a 13QBC. Também condições de reação de Buchwaíd-Hartwlg podam ser úteis.
Ainda alternativamente, em um composta da fórmula I em que R' e/ou R2 é/são heteroarila, tal como pírldila, ou fenila que é substituída por halo, espedalmente por cloro ou bromo., por exemplo, o halo pode ser substituído por uma hetarociclila saturada não-substitulda ou substituída ligada par meio de um àtamo de carbono da anel através de reação na posição p, com um composto da fórmula XII,
D*-Hea (XII) em que Hea é heterociclíla insaturada (heteroarila) e D* tem o significado de D dado acima para as compostos da fórmula III, por reação sob condições análogas àquelas mencionadas acima para variantes de reação a), b), c) e
Os parágrafos precedentes e subsequentes sobre conversões, heterocicllla ou heteroarila Het Hyt e Hea podem ser não-substítuídos ou substituídos como descrito acima para heterocicllla não-substltuida ou substituída, preferivelmente por substituintes diferentes de halo.
Em um composto da fórmula I em que fV e/ou R“ é/são 3pirídiníla substituídas por flúor, o flúor pode ser convertido no heterocililõxi não-substituído au substituído por reação com α heteroclolil-hidróxido nãosubstitulda ou substituído correspondente (hidróxi heteroaiclo), tal como 4hidróxl-1-ísQpropilpiperidina, para o composto heterooiclilóxí-substituído nãosubstltuida ou substituído correspondente da fórmula I, por exemplo, na pre9β sença de uma base forte, tel camo hldreto de sódio, e um solvente apropriado, por exemplo, 1-metílpirrolídino2-ona, por exemplo, em temperatura na faixa de 0 a 50*C>
Em um composta da fórmula I em que R1 e/ou Ra ê/são heterociclíla halo-substituída, por exemplo, õ-flúor-píridln-3-ila, este pode ser convertido na heterocíclíla hidróxi-substítuída correspondente, por exemplo, 6hidmxlpiriclln-3-ila, por exemplo, por reação com uma base, tal como acetato de potássio, na presença de água, por exempla, em temperatura na faixa de 50 a 17ÍFC.
Em um composto da fórmula I em que um grupo amino ou imino carrega uma Ci*C?*alcoxioarbanila, tal como grupo tero-butoxicarbcnila, este grupo pade ser removido sub condições análogas àquelas descritas acima das grupos de proteção*.
Em um composto da fórmula I em que R5 ê heterociclila (heterociclila especlaimente Insaturada - heteroaríla, por exemplo, pirazoiila, pirazinila ou pirídila) carregando um grupo hidróxi o grupo hidróxi pude ser convertido em halo, por exemplo, cloro, por reação, por exemplo, cem um haíeto de ácido inorgânico, tal corno oxicloreto de fósforo, sob condições habituais, por exemplo, na ausência ou presença de um solvente em temperaturas elevadas, tal como temperatura de refluxo.
Em um composto da fórmula I em que R' ê heteJOciclila que compreende um grupo imina (ou seja, -NH-). por exemplo, em pirazol-3-ila ou pirazin-2~ila, o hidrogênio no grupo imino pode ser acilado para CrCr alcanoiiímíno, benzoilimino não-substltuldo ou substituída, CrCr aícanossulfonilimino ou benzenossuifonilino não-substituída ou substituído, por reação com um halogenate de ácido correspondente, por exemplo, cloreto de ácido, ou com ajuda de um agente atívador m sffu (agente de aco plamento). tal como HATU ou HBTU ou outros, vida por exemple, abaixo para mais agentes de acoplamento e condições, sob condições de reação habituais, por exemplo, na presença de um solvente, tal como tetrahidrofurano, ou em sua ausência, na presença de uma base de nitrogênio terciária, tal como piridina ou tríetilamína, em temperatura, por exemplo, na faixa de 0 a 5OC<
Em um composto da formula I em que R2 carrega um substituinte de CrC?~alcoxicarboniíamino~CrC7~elcóx.i este pode ser convertido no substituinte de amino-CrO-aicõxi livre por exemplo, come descrito acima 5 para a desproteção de CrCr^lcoxicarbonilamino para amino.
Em um composto da fôrmuía I em que R carrega um substituiute de amino-CrCraícóxl. este substituinte pode ser convertido em CrCu~ ariloarhonilaminu-Og-OT-alcóxí em que CrC-^-arila é não-substituida ou substituída por um ou mais substituintes índependentemente selecionados do grupo que consiste em GrCralquíla, halo-CrCrsIquíla, hidróxi Ci-Cr aicóxi e halo, ou em heterociclilcarbonílamino-C^Crslcóxi em que heterociclila tem 3 a 10 átomos do anel e tem um eu mais heteroàtomos no anel selecionados de O, S e N, especialmente N, por reação com um ácido correspondente ou um derivado de ácido reative (tal como halogeneto de ácido, 15 por exemplo, cloreto de ácido) que pode também ser formado fo s/tu, por exemplo, por meio de um agente de acoplamento que forma um derivado reativo ré sffu do grupo carboxila, por exemplo, dicicto-haxilcarbadiimida/1hidroxibenzotriazoi (DCC / HOBT); cloreto de bis(2-exo-3oxazolidinil)fosfínico (BOPCí); tetrafíuorcborato de O-(1,2-di-hidro-2-oxo-120 piridil)-N,N,AfX-tetramsti!urònio (TPTU); tetrafluoroborato de O• benzoWEoH-lD-N.N.N'.N'-tetametHurfirto (TBTU): hexateroWato da (benzotriazol-1-ilóxí)-tdpirroiídinafosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato de O(IH-e-ctorobenzotriazel-l-ilHjlAS-tetramstilurônla, clorldrafo de 1-(3dimetílamínopropil)-3-etilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol, 0(725 azabenzctriazol-1~Íl)-N,N.N''. N4-tetrametilurônio-hexafIuorofosfato (HATU) ou/l-hidróxi-7-azabenzetriazol (EDC/HOBT ou EDC/HOAt) eu HOAt sozinho, ou com (1-oloro~2-metil~propenll)-dimetílamina. Para revisão de alguns outros possíveis agentes de acoplamento, vide por exemplo, Klauser; Bo~ dansky, Synthesis (1972). 453-463. A mistura de reação que pode vantajo30 samente compreender um solvente apropriado, por exemplo, dimetil formamída ou dioxane, e/ou N-metilmorfoiina, é preferivelmente mantida, por exemplo, agitada, em uma temperatura de entre aproximadamente -20 e
80’G, especialmente entre OX e 6QX, por exemplo, em temperatura ambiente ou em aproximadamente 50X.
Em um composto da fórmula I em que R2 carrega um substituíste amíno-CrOalcáxi, este substituinte pode ser convertido em Ce-Cu5 arilaminocarboniíamino-Cg-Cr-alcõxí (CtrC^-anl-NH-CC-Oj-NH-Cj-Cy-ateóxí) em que CrC^-ania é como definida acima, preferivelmente é fenila ou naftiia, e é em cada caso não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmente atè três, substituintes índependentemente selecionados do grupo que consiste em G^Cralquila, especialmente metíla ou etila, halo-CrC·?alquila, especialrnente irifiuorometila, hídróxi, CrC-raícóxi especialmente rnetóxi e halo, especialmente flúor, ou em hetemcíclílaminocarbonilamínoCs-C?-alcóxl em que heterociclila tem 3 a 10 átomos do anel e tem um ou mais heteroàtomos no anel selecionados de O, S e N, especialmente N, por reação com um ísocianato correspondente sob condições habituais.
Um composto da fórmula I em que R' é heterociclila, tal como pindila que è substituída por ciano pode ser convertido em um composto correspondente da formula I em que em vez do ciano uma metade de 1Htetrazol-5-ila está presente através da reação com um sal de azide, tal como azída de sódio, preferivelmente na presença de um sal de amônio, tal como clorete de amônio, em uma temperatura por exemplo, de 120 a 160X.
Um composto da fórmula I em que R’ é heterociclila pode ser reduzido, tal como pirazolila, piraziníla ou piridila, substituído por nitro em um composto correspondente da fórmula I em que em vez do nitro um grupo amino está presente., por exempla, por redução através de hldrogenação na 25 presença de um catalisador de hídrogenação, por exemplo, um catalisador de metal nobre, tal como paládio que pode prefenveímente estar ligado a um veículo, tal como carvão, em um solvente apropriado, tal como um álcool, por exempla, metanol, preferivelmente em temperatura na faixa de 0 a 50’0, por exemplo, em temperatura ambiente. Gomo subproduto, o produto de 30 alquilação resultante do álcool pede ser obtido, por exemplo, no caso de metanol o composto de metilamino correspondente da fórmula I pode ser isolado de acordo com os procedímentos-padrão tais coma cromatograãa.
Em um composto da fórmula I em que R1 ou R* é aríla, tal como fenlla, ou heteroarila, tal como pirezolila, pírazíníla ou plridila, substituída por cloro, bromo ou iodo, o cloro, bromo ou iodo podem ser convertidos em um grupo D como descrito acima para um composto da fórmula HI, por exemplo, 5 primeiro através de reação com n«butií-lítío (substituindo o cloro, bromo ou iodo por li) e reação subsequente com um trialcoxiborano correspondente, tal como trl-ísopropilborano; eu por reação do composto de cloro, brume ou de iodo na presença de um catalisador da metal de transição (por exemplo, PdCI(dppf) com alcoxidiborono), eu outras. Altematívamente, também substituintes de triflato (trifluerometanossulfaniléxi) em vez de halo podem ser substituídas consequentemente em materiais de partida correspondentes. Os ácidos bofónicos livres (não-esterificados) podem ser obtidos por exemplo, processando na presença de um ácido inorgânico, tal como ácido cloridrto
O composto da formula l apenas carregando um grupo D como descrito pode ser depois reagido com um composto de ariia nâo-substitulda ou substituída ou de heterociclüa ínsaturada sob condições como descritas acima para reação a) (por exemplo, acoplamento cruzado., tal oomo acoplamento de Suzuki) para um composta correspondente da fórmula I em que em vez do cloro, bromo ou iodo originais um substituínte de arila ou de bete• rocíclila ínsaturada está presents (cada um destes pode ser substituído como também descrito acima).
Alternativamente, em um composto da fórmula I em que R: ou é arila, tal como feniia, ou hetemanla, tal como pirazolila, plrazinila ou 25 piridila, substituída por cloro, bromo ou iodo, o cloro, bromo ou iodo podem ser convertidas em um grupo arila nãresubstituíds ou substituída ou heterociclila ínsaturada nãc~substituida ou substituída por reação com um éster de ácido (aril ou hetcrociclilj-borônico nãa-substituldo ou substituído correspondente ou ácido bcrónloo sab condições de reação análogas àquelas men30 cionadas acima para reação a), por exemplo, em um solvente apropriado, tal como um éter cíclico, por exemplo, tetra-hidrafurana, na presença da uma base, tal como fosfato de potássio, e um catalisador, por exemplo, dibenzílí
100 denacetona de paládio e S-diciclo-hexilfosfino-S’.e-dimetoxibifenila, preferivelmente em temperaturas elevadas, por exemplo, na faixa de 100 a 160GC.
D como descrito acima para um composto da fórmula III, por exemplo, através de reação primeiro com n-butil-litto (substituindo o cloro, 5 bromo ou iodo por Li) e reação subsequente com um tnalcoxibcrano correspondente, tal oomo trí-isopropilborano; ou por reação do composto de cloro, bromo ou iodo na presença de um catalisador de metal de transição (por exemplo, PdCl(dppf) com alcoxidiborona), ou outras. Altemativamente, também substítuintes de triflato (trifluorametanossulfonilóxi) podem ser substituto idos em vez de halo consequentemente em nos materiais de partida correspondentes. Os ácidos borônlcos livros (não-estereficados) podem ser obtidas por exemplo, processando na presença de um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico.
Um átomo de nitrogênio do anel do núcleo de ímidazo[1,215 bjpiridazina ou um substitulnte de heteroclclila contendo nitrogênio pode formar um N-òxido na presença de um agente oxidante adequado, por e~ xemplo, um peróxido, tal como ácido m-doro-perbenzolca ou peróxido de hidrogênio.
Também nas etapas de processo opcionais, realizadas se de20 sejado, grupos funcionais dos compostos de partida que não deveríam faφί zer parte na reação podem estar presentes na forma desprotegida ou protegida por exemplo, por um ou mais dos grupos de proteção mencionados acima sub grupos de proteção. Os grupos de proteção são depois completa ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos descritos lá, 25 Saís de um composto da fórmula I com um grupo formador de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida per se. Sais de adição de ácido dos compostos da fórmula l podem desse modo ser obtidos através de tratamento com um ácido ou com um reagents de permuta de ânion adequado, sal com bases por tratamento com uma base correspon30 dente ou um reagonte de permuta de cátíon adequado.
Sais podem ser usualmente convertidos em compostos livres, por exemplo, sais de adição de ácido tratando com compostos básicos ade
101 quados, por exemplo, com carbonato de metal alcalino, hídrogencarbonatos de metal alcalina, ou hidróxidos de metal alcalino, tipicamente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio, sal com bases tratando com compostos de ácido adequados, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou outros.
Misturas de ísómeros constitucionais ou de produtos e subprodutos podem ser separadas de acordo com procedimentos-padrão, por exemplo, através de distribuição, cromatografia ou outros.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de díastereômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma |0 maneira conhecida per se por meio de métodos de separação adequados.
Misturas diasteteoméricas por exemplo, podem ser separadas em seus di» astereômeros individuais por meio de cristalização (racionada, cromatografíaf distribuição de solvente., e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer ou no nível de um composto de partida ou em um composto da fór15 mula I em si. Enantíõmeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um ácido quire! enantiomerlcamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com lígantes de quiral. Sepa~ ração pode acontecer em soluções e/ou em emulsões, por exemplo, macro ou microemulsões.
Deveria ser enfatizado que reações análogas às conversões mencionadas neste capítulo podem também acontecer no nível dos intermediários apropriados (e é desse modo uteis na preparação dos materiais de partida correspondentes).
MATERIAIS DE PARTIDA:
Os materiais de partida das fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI um XII, como também outros materiais de partida, intermediários ou edutos mencionados aqui, por exemple, abaixo, podem ser preparados de acordo com ou em analogia aos métodos que são conhecidos na técnica, as materiais são conhecidos na técnica e/ou estão comercialmente disponíveis, ou por ou em analogia aos métodos mencionados nos Exemplos. Materiais de partida novos, como também processos para a preparação dos mesmos.
102 são igualmente uma modalidade da presente invenção. Nas modalidades preferidas, tais materiais de partida são usados e a reação selecionada é selecionada para permitir os compostos preferidos a ser obtidos.
Materiais de partida da fórmula II são conhecidos na técnica.
comereialmsnte disponíveis ou podem ser preparados de acorda com ou em analogia aos métodos conhecidas na técnica.
Por exemplo, um composto da fórmula II pode ser obtido reagindo um composto da fórmula XIII,
Figure BRPI0811600A2_D0011
em que L? é como definido para um composto da fórmula II, com um agente capaz de introduzir L· como definido em um composto da fórmula II, por exemplo, uma N-halo succinimída, em um solvente apropriado, tal como uma amida orgânica, por exemplo, dlmetil formamlda, preferivelmente em temperatura na faixa de -20 a S0°C>
Um composto da fórmula XIII pode, por exemplo, ser preparada
Figure BRPI0811600A2_D0012
reagindo um composto da piridazina da fórmula XIV,
Figure BRPI0811600A2_D0013
H 2 (XIV) com uma acetona lAsubstituida da fórmula XV,
Figure BRPI0811600A2_D0014
em que L? é como definido para um composto da fórmula II, preferivelmente è halo, espedaímente cloro, por exemplo, na presença de um solvente po20 lar, tal como um álcool, por exempla, etanal, e de uma base, tal como um carbonato de alcalimetal, por exemplo, carbonato de sódio, em preferivelmente temperaturas elevadas, por exemplo, de 50°C par a temperatura de
103 refluxo da mistura de solvente.
Um composto da fórmula IV e um composto da fórmula VI podam, por exemplo, ser obtidos como subproduto da reação descrita acima sob a) entre um composto da fórmula II e um composto da fórmula III, seguido por Isolamento, por exemplo, usando cromatografia de silica-gel seguido por cromatografia líquida preparativa de alto desempenho eom um silica-gel ou gel de cromatografia com base em silica de fase invertida.
Altemativamente, um composto da fórmula IV em que L2 é halo, X é carbono e Y é nitrogênio pode ser obtido per halogenação de um composto da fórmula XVI, n (XVI) com um agente de halogenação, especialmenfe um halogeneto de ácido inorgânica, tal coma axicioreto de fósforo (POCh), na ausência ou presença de um solvente apropriado a preferivelmente em temperaturas elevadas, por exempla, na faixa de 80 a 130'C>
Um composto da fórmula XVI pode, por exemplo, ser obtido reagindo um composto de pirazolamine da fórmula XVH, zf-NH
NH2 * (XVII) com éster de metila de ácido propiólico em um solvente apropriado, tal come dioxano, preferivelmente em temperaturas elevadas, por exemplo, na faixa de 20 a 120°C.
Um pirazolamina da fórmula XVII pode ser obtido, por exemplo, reagindo um composto de clanoaldeído de fórmula XVII l,
104 com urn sal de hidrazina, por exempla, hidróxido de hidrazina (H2N-NH3* OH), ns presença de um ácido, especlaímente ácido acético, e um solvente apropriado, por exempla, toluene, preferivelmente em uma temperatura na faixa de -20C por a temperatura de reflexo da mistura de reação.
Um composto da fórmula XVIII pode ser obtida, por exempla, reagindo um campaste de oiano da fórmula XIX (vide WO 2005/070431 E~ xempla 93) π (XIX) cem um metilato de metal alcalino, por exempio, metilato de sódio, em um solvente apropriado, por exemplo, toluene, por exemple, como descrito em WO 2005/070431,
Ainda alternativamente, um composto da fórmula VI em que L' é por exempla, bromo pode ser obtido reagindo um composto da fórmula lí em que L: ê por exempio, bromo e L2 ê cloro, com um composta da fórmula VII dado acima um solvente apropriada, par exemplo, um éter, taí cama dioxane, na presença de uma base, tal cama um carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio, preferivelmente em temperatura na faixa de 50eC à temperatura da refluxo da mistura de reação.
Um composto da fórmula VI em que X é carbono e Y é nitrogênio pode attematívamente, por exemplo, ser obtido reagindo um composta de oxoproplonaldeida da fórmula XX,
R2-C(^O)-CH-CHO (XX) (obtenível por exemplo, de acordo com α método descrito em Wright, S. W, et a/, J. Med. Chem. 35. 4061-4068, 1992). com uma halopírazoiamína da fórmula XXI,
105 am que Hal é halo, preferivelmente bromo, em um solvente apropriado, tal como um álcool, por exemplo, etanol, na presença de um ácido, tal como cloreto de hidrogênio, preferivelmente em temperatura na faixa de 0 a 50X.
Um composto da fórmula VIII pode, por exemplo, ser obtido a 5 partir de um composto da fórmula VI substituindo o grupo L2 com um grupo | BíOHk na forma livre íobtenlvel na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico, de uma forma esterefioada) ou estereficada por exemplo, sob condições de reação análogas àquelas mencionadas sob as conversões para um composto da fórmula I em que R^ é heterocicllla insaturada hete10 roarlla), tal como plrazollla, pirazinila ou piridlla, substituída por cloro, bromo ou lodo, o cloro, bromo ou iodo, no composto correspondente em que o cloro, bromo ou iodo é substituído com um grupo -BÇOHfe na forma livre ou preferivelmente esterefioada; ou com um grupo -Sn/alkV em que alk ê como definido acima para um composto da fórmula II por reação com um 15 bis/tnalquílesíanano), tal como bis(tributilestanano) ou bísftnmetilestanano), em um solvente apropriado, tal como toluene, preferivelmente em temperaturas elevadas, por exemplo, de 100°C a 150°C. Por exemplo, um composto da fórmula VIII em que D é um grupo -B(OC<-Gralquila)2 pode ser preparado reagindo um composto da fórmula VI reagindo-o com um tn-fCi-C?20 alqull>borato e alquíHltio, especíalmente butil-lítlo, em um solvente apropriado, por exemplo, tetra-hídrofurano, hexano ou uma mistura dos mesmos, em baixas temperaturas, por exempla, na faixa de -100 a -50*0.
Todos os materiais de partida restantes, incluindo outros materiais de partida das fórmulas para as quais modos de síntese são descritos 25 acima, tais como compostos da fórmula III, V, VII, IX, X, XI, XII, XIV, XV, XIX, XX e XXI, são conhecidos, capazes de ser preparados de acorda com os processos conhecidos, e/ou eles estão comercíalmente obteníveis; em particular, eles podem ser preparados usando processas coma descritos ou
106 em analogia aos descritos nos Exemplos. EXEMPLOS?
Os exemplos a seguir iiustram a invenção sem íimitar o escopo da mesma.
Temperaturas são medidas em graus Centígrado. A menos que do contrário Indicado, as reações acontecem em TA.
Os valores Rí em TLC Indicam a razão da distância movida por cada substância para a distância movida pela frente do eluente. Valores R? para TLC são medidos em placas de TLC de 5 x 20 cm, silica-gel F^, Merck, Darmstadt, Alemanha.
Materiais de partida, a menos que observado de contrário, são de fontes comerciais incluindo mas não limitadas a ABCR: ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Alemanha Acros: Acros Organics, Geel Bélgica;
Aldrich: Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA;
Alfa Aesar: ALFA AESAR, Ward Hill, MA, EDA;
Avocado (pertence a ALFA AESAR);
Boron Molecular: Boron Molecular, Inc., Research Triangle Park, NC, EUA; ChemBridge: ChemBridge Corporation, San Diego, CA. EUA;
Combi Blocks; Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, EUA: φ Fluka: Fluka, Buchs, Suíça (pertence a Sigma-Aldrich);
Fluorochem; Fluorochem Ltd., Old Glossop, Derbyshire, Reino Unido; Frontier Scientific: Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, EUA;
Lancaster (pertence a ALFA AESAR);
Maybridge: Maybridge, Trevillstt e Tintagel, Reino Unido (pertence a Thermo Fischer Scientific, inc.: Waltham, MA, EUA);
Merck; Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha
Ryscor: Rysocr Science, lnc„ Wake Forest, NC, EUA Sigma-Aldrich: Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, EUA;
“Emrys Optimizer é um forno de micro-ondas de Personal Chemistry, Biotage AB, Uppsala, Suécia.
Sistema CambiFlash^ Companion®' é um sistema de cromatografia rápida
107
de Teledyne isco, Inc., Lincoln. NE, EUA; também a coluna de silica-gel RediSep® de Teledyne Isco. CONDIÇÕES ANALÍTICAS DE HPLC: Sistema 1
5 Gradiente linear 2-100% CH3CN (0,1 % TFA) e H2O (0,1% TFA) em 7 min * 2 min 100% CH3CN (0,1% TFA); detecção a 215 nm, taxa de fluxo 1 mL/min a 30X. Coluna; Nucleosil 100-3 C1 BHD (125 x 4mm) Sistema 2 Gradiente linear 2-100% CH3CN (0,1% TFA) e H2O (0,1% TFA)
•° em 4 min + 2 min 100% CH3CN (0,1% TFA); de volta pare -100% CH3CN (0,1%TFA) em 3min; detecção a 215 nm, taxa de fluxo 2 mL/min am TA. Coluna; Nucleosil 00-5-100 C18 (150 x 4,6 mm) Todas as colunas são colunas de fase reversa. Coluna Chromolith é de Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha.
15 Colunas Nucleosil são de Macherey § Nagel, Duren, Alemanha. Abreviações; Boc terc-butoxicarbonlla salmoura solução de cloreto de sôdío saturada (saturada em TA)·.· ..
20 DCM díclorometano (com catalisadores de paládio como complexo) DME dimetll éter □MF Ν,Ν’-dimetil formamida EtOH stand
25 EtOAc acetato de etiía h hora(s) HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC/MS cromatografía líquída/acapiamente de espectremetria de massa
30 mi mililitro(s) min mínutofs) MS(ESf) ou MS-ES espectremetria de massa de ionização por eletmpul-
108
verização
NEt3 NMP trietiiamína 1 ~metil-2~pirrolidinona
Pd(dba)i> PdCl2(PPh3) dibenzilidenacetona de paládio dicloreto de bís(trifenilfosfina) paládio(ll)
Rf razão de frentes em TLC
TA temperatura ambiente
SPhos 2-diciclo-hexiJfosfino-2‘{6’-dimetoxibefeníla
TBME éter de metiia de terc-butiia
gft) TFA THF ácido trífluoro acétlco tetra-hidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
TPTU Tetrafluoroborato de O-(2~Oxo-1(2H)Pirídíi>N,N,N‘,N'~ tetrametilurônio
15 tReioutn tempo de retenção
UV ultravioleta
SÍNTESE GERAL
Figure BRPI0811600A2_D0015
EXEMPLO 1; 3t6-bísR3,4-dimetóxLfenil)-í.m.id.azoI1,2-bloindazina
3-Bromo-6-clero-imidazo[1 <2-b]píndazína (H) (698 mg; 3 mmols) é dissolvida em DMF (10 ml) e tratado em TA cem ácido 3,4-dimetóxi
109 borônico (708 mg; 3,9 mmols)., carbonato de potássio (1M de solução em H2O; 7,5 ml) e PdCÍ^PPha) (40 mg). A mistura de reação amarela escura é agitada a 12Ü’:'C por 60 min. Após esfriar para TA, EtOAc é adicionado (150 mí), seguido por extração com água (2x). O solvente é removido sob pres5 são reduzida e o produto bruto purificado por cramatografia rápida (40 g de sílíca-gel (0,040-0,063mm] Merck 1.09.385.1000]; eluindo com
CH2CWCH3OH 99:1) para obter 0 composto do titulo como pó amarelo;
MS(ESf): m/z ~ 392,2 (M+Hf: HPLC: tRet 4,425 min (Sistema 2).
Desta mesma mistura de reação dois compostos adicionais são obtidos e isolados no curso de uma cromatografia adicional (MPLC Buohi,
Buchi Labortechnlk AG, Flavil, Suíça; Licroprep 15-25 pM (material do empacotamento de silica, Merck)) eluindo com um gradiente linear de CH3CN (0,1% TFA) / HsO (0,1% TFA). As frações combinadas são neutralizadas com NaHCOs, extraídas com EtOAc, livradas de solvente, absorvidas em dioxano e secadas por congelação:
Composto do titulo: pó branco; MS(ESF); m/z ~ 336,0 (M*Hf;
HPLC: tRet ~ 4,480 min (Sistema 2).
S-CLORO-S-ÍO/CDÍMETÓXI-FENID-IMlDAZOn.a-BIPIRIDAZÍNA
Composto do titulo: pó amarelo; MS(ESI*)i m/z ~ 290,2 (M+H)*:
(φί HPLC: tRet ~ 4,542 min (Sistema 2).
Os materiais de partida são preparados como segue:
ESTÁGI01.2:6-Ctoro-imídazo(1,2~blpiridazlna (!)
3-amlnO6-cforopiridazina (5 g; 38,6 mmoís) é suspensa em E25 tOH (5 mi) e tratada em TA com cíoroacetaldeido (50% em água; 13,7 ml;
106 mmols) e bicarbonate de sódio (5,51 g; 65.6 mmols). A suspensão amarela é aquecida a reflexo (banho 96X) e agitada por 19h, seguido agitando em TA por 48 h, Cioraaceta.lde.ldo adicional (50% em água; 4,98 ml) e bicarbonate de sódio (1,21 g) são adicionados e a suspensão marrom è refluxada 30 por mais 4 h. Após esfriar para TA, a mistura de reação é livrada de solvente sob pressão reduzida e 0 resíduo é absorvido em CH.2CL (400 ml). Algum resíduo insolúvel é filtrado, lavado com CH2CI2 adicional e a camada orgâni
110 ca é lavada com água (2 x 200 ml). A camada orgânica é secada (Ne^SCu), e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do titulo como sólido castanho; MS(ESr); m/z ~ 153,9 (M*H)*; HPLC: tRet ~ 2,90 min (Sistema 1). O composto do título ê usado na próxima etapa sem outra purificação.
ESTÁGIO 1.2: 3-Broma-6-cIoro-imidazof1,2-blpiridazína (II) e-Cícro»imidazo[1,2-b]piridazina (I) (exemplo 1; estágio 1.1) (4.94 g; 29,3 mmols) é dissolvida em DMF (50 ml) e esfriada para 0eC. Nesta temperatura, N-bromo-succinimlda (5,76 g; 30.7 mmols) é adicionada e a solução marrom é agitada a 0aC por 2 h, seguido agitando em TA por 1h. A solução marrom é absorvida em EtOAc (400 ml) e lavada com água (2x 200 ml), seguido por retroextração das camadas aquosas com EtOAc (1x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas (Na^SCU), e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título como cristais amarelados; mp. 132-137X; MS(ESF): m/z ~ 233,8 (M*H)*; HPLC; tRet » 4.61 min (Sistema 1). O composto do titulo é usado na próxima etapa sem outra purificação. Material adicional pode ser isolado do lícor-mãe. A estrutura é confirmada par análise de raio X: contém N-bromo-succinimida.
EXEMPLO 2: 4-J6-Í354~Dimetóxi-fenílMmidazo£1 ?2-blpiridazín-3-iíl-benzamí**********:*·λ**··Χ^**:*:****:**:*:*:*:***:**·:****··***:·:*>:*Λ**:*:*:**Λ*:*:**Χ***:*:**:**:**:**λ*:^\\^\***:*:*λΧ\\\**\*α\*\*****>Λ\^^ν*ν*^χ^^^κ^^χ^^**?^χχ^«λ\^^\Χ^^*Λ*λα^^\*^^μ*αλ*λ^χ5Λ5αλ^^5αα*α^^ααλ*α^*αααλ^^^μ*ααα*^λ*^-. da
O composto do título é preparada coma descrito no exemplo 1, usando 3-bromo-6-(3.4-dimetóxí-fenil)-lmidazo[1,2-b]piridazina (vide exemplo 1) e benzamlda de ácido 4-borônico como material de partida alternativo. O tempo de reação è reduzido para 15 min. Composto do título: pó ligeiramente amarelo; MS(ESf): m/z ~ 375,2 (M+Hf; HPLC; tRet ~ 4.000 min (Sistema 2).
EXEMPLO 3; 4-í3-(3.4-Dimetóxí~feniQ-imidaza£1,2-btoiridazin-6-iílbenzamida
O composto do titula è preparado como descrita no exemplo 1. usando ó-cioro-S-íS.A-dimetáxiTenilTimidazoíl ,2-b]piridazina (vide exempla 1) e benzamide de ácido 4-borônioo como material de partida alternativo. O tempo de reação é reduzido para 15 min. Composto do titulo: pú amarelo;
111
MS(ESF): m/z 375.2 (M+H)*; HPLC: tRet 3.967 min (Sistema 2). EXEMPLO 4: 5-í6-(3.4-Dimetaxi-fenll)-lmidazoí1.2-bIoindazin-3-ill-3tnfluoremetil-pindin-2-ílamina
O composto do título é preparado como descrito no exempla 2.
usando 544,4,5,5-tetrametil-[1 ,3>2]dioxabore1an-24l>3“tnfiuorometil~píridin»2ilumina como equivalente de ácido borônico como material de partida alternativo. O tempo de reação é 30 min. Composto do titula: pó amarelo; MS(ESI \): m/z ~ 416.1 HPLC: tRet ~ 4.367 min (Sistema 2).
Qs materiais de partida são preparados como segue:
|0 ESTÁGIO 4.1: 5-Bremo-3-tnfluorometll-plrldin-2-ílamina F ' ' ...................................................
A uma solução de 5.37 g (32,8 mmol) de 3-tnãuurometil-píridin2-ilamína (Fluorouhem) em 100 ml de CH3CM seco. 6,45 g de Nbromossuccinimida são adicionados em 4 porções iguais em um período de 1 h a 0-5'C sob argônío, O banho refrescante é removido e agitação é con18 tinuada por 3 h. O solvente é evaporado sob vácuo, o resídua é dissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. A fase orgânica é secada em Na^SO^ e evaporada. O campaste do titula é um òíea avermelhadreamerelo que foi usado secando na escuridão por 5 h em TA e sub vácuo alto na próxima etapa sem outra purificação. MS(ESI): m/z ~ 241,0 (M-H)' tRet ~ 4,992 20 min (Sistema 2).
K ESTÁGIO 4.2: 5-(4.4.5,5-TetrametiH1,3,2ldiaxabarolan-2-íl)-3-trífiuarumetil· pindin-2-ilamina
8,04 g (31,7 mmols) de 5-bromc-3-tn6uorametll-píridin-2-iiamlna (preparação vide Estágio 24.4,), 10,5 g (41,2 mmols) de 4,4,5,5,4*,4',5\5*28 oGtametil-(2,2‘)bi01,3.2]diaxafx3nalanil] (Aldrich), e 9,62 g (95,1 mmols) de KOAa em 100 ml dlaxano são desgasiflcados com argõnlo por 15 min. Depois 776 mg (0,951 mmol) de dícloro-palàdlo(ll)dlcíarometana de bis(dífenllfos5no)ferroceno (ABCR) são adicionados e a mistura é desgasíficada por mais 15 min. A mistura de reação é aquecida para 115X por 8 h. 30 Após cujo tempo, a mistura de reação ê filtrada e o solvente evaporado. Q resíduo é purificado através de flltração simples em silica-gel (sistema de solvente: t-butil-metlí éter-EtOAc-NEh ~ 50:50:0.1) para render o composto
112 do título como sólido quase Incolor. MS(ESE); m/z ™ 289,1 (M*Hf; HPLC: tRet 3,292 min (Sistema 2).
EXEMPLO 5: 643,4-Dimetóxi4snil>3-(4»metanassulfnniFfeniIHmidazoH,2~ blnin-dazína
O composto do título é preparado como descrito no exemple 2, mas usando âoldo 4^οΐοηο8οηΚοηίΡΡο^ηίοα. Q tempo de reação é 15 min. Composto do titulo: pó branco: MS(ESF): m/z ~ 410,1 (M*H)f: HPLC: tRet ~ 4,367 min (Sistema 2).
EXEMPLO 6: 5-í3“(6-amino-5~triãuorametiLpiridim3~íi>imidazoI1,2^0 blpiridaidmOH^
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1, usando 5-(4,4,5,5-ίβίΓόπιβίΗ1,3,2]άίοχ80θΓθΐ3η’·2-ίΐρ34Η8υοΓθίηβΙΙί“ρΙπόίη·'2'· ílamína como material de partida de ácido borónico. O tempo de reação é 30 min.. Composto do título: pó amarelo; MSfESI*): m/z - 440,1 (M*H)+: HPLC:
tRet - 4,283 min (Sistema 2).
Desta mesma mistura de reação dois compostos adicionais são obtidos e isolados como descrito no exemplo 1: 5-(3-BROMO-IMIDAZOn>2-B]PIRIDAZlN-64L)-3-TRIFLUOROMETILPIRIDIN-2-ILAMINA
Composto do título: pó branco; MS(ESI*): m/z ~ 360,0 (WH'f;
φ HPLC: tRet ~ 4,783 min (Sistema 2).
S-ÇS-CLORO-IMIDAZOfU-BlPIRlDAZIN-S^LFS-TRIFLUORQMETILPIRIDIN-2-ILAMINA
Composto do titulo: pó amarelo; MS(ESC): m/z - 314,1
HPLC: tRet ” 4,458 min (Sistema 2}..
EXEMPLO 7: M3-(4^rbamoiltenilMmkiazo[1.>^Md^^fe^Jl:fe^.0^wM3
O composta do título ê preparado cama descrito no exemplo 1, mas usando ácido banzamida~4-borônico. O tempo de reação é reduzido para 15 min. Composto da título: pó amarelo; MSCESC): m/z - 358,2 (M+Hf;.
HPLC: tRet ~ 3,625 min (Sistema 2).
Desta mesma mistura de reação dois compostas adicionais são obtidos e isolados cumo descrito no exempla 1:
113
443-BROMO-!MIDAZOri,2-B]PlRIDAZIN-e4L)-BENZAMIDA
Composto do título: pó amarelo; MS(ESI*): m/z « 319.0 (M+H)*; HPLC: tRet ~ 4,103 min (Sistema 2),
Composto do título de 4-(6-CLORO-IMIDAZO[1.2-B]PlRIDAZlN3-IL)-BENZAMIDA: pó íigeíramente amarelo; MS(ESC): m/z - 273.1 (Μ+Hf; HPLC: tRet - 3,958 min (Sistema 2).
EXEMPLO 8: éster de atila de ácido 54343.4-Dimetóxi4eniiHmidazp[1,2Ploiridazin-6“in-2-metóxi-benzq.íop
O composto do título ê preparado como descrito no exempla 1. mas usando 6-clôro-3-(3.4-dimetóxl~fenilHmídazo[1,2-b]píddazína (vide e~ xemplo 1) e éster de etila de ácido 2-metóxi-5~(4,4,5:5-tetrametíl~ [1,3.2]dioxaborolan-2-íl}-benzoico como materiais de partida. O tempo de reação é 45 min. Composto do título: pó amarelo; MS(ESI+): m/z ~ 434,1 (M*Hf; HPLC: tRet 4.592 min (Sistema 2).
EXEMPLO 9:4-r6-(2-Metóxi-fenílHmidazon .a-blpiridazin-S-íll-benzamída
O composto do título é preparado como descrito ao exemplo 1, usando 4-(5-cloro-imidazo[1,2-b]pindazin-3-íl)~benzamida (vide exemplo 7) e ácido 2~metuxifenil-borôaico do contrário. O tempo de reação é 15 min. Composto do título: pó ligeiramente amarela; MS(ESC): m/z ~ 345.2 (M*Hf; HPLC: tRet “ 4,09.2 min (Sistema 2).
EXEMPLO 10: éster de terc-butila de ácido (344>[3-(e-amlno-5>tnfluorometlb SindMJHrcBdazoH^
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1. mas usando 5-(6~cloro4mldazo[1,2-ό]ρίηόάΖίπ-3“Η)“3-1ΓίΤΙυο^ΓΠθί»Ρρ^ύΙη-2ilamina (vide exemplo 8) e éster de tero-butlla de ácido {3»(2-Metôxi-4(4,4,5,5-tetrametíi-[1,3,2]díoxaborolan-24IMenoxi]-propil}-carbâmico como materiais de partida. O tempo de reação é 120 min. Composto da título: pó amarelo; MS(ESC): m/z ~ 559,1 (WHf; HPLC: tRet 4,825 min (Sistema ||||||||||||||||||||
O material de partida é preparado como segue:
ESTÁGIO 10.1: éster de terc-butila de ácido (342-Metóxi-444,4,5,5tetrametil-[1,3,2ldioxaborolan-2”iiyfenaxn-propíl}-carbâmico
114
2-Metòxi-444,4,5,54etrametiH1 ,3,2]dioxaborQl.an-2~ií)4enol (250 mg; 1 mmoi) é dissolvida em DMF (1 ml) e esfriado para 0»C. Após adição de éstar de terc-buWa do ácido (3-bromo-propil)-carbâmico (286 mg; 1.2 mmol) a mistura é agitada 30 min adicionais a 0X, seguido agitando sem esfriar por 16h. EíOAo (150 ml) è adicionado, a mistura de reação é extraída com água (2 x 50 ml), seguido por remoção do solvente sob pressão reduzida.. Composto do título: óleo vermelho; MS(ESF): m/z - 408,1 (M*H)*: H~ PLC: tRet *= 5.817 min (Sistema 2).
EXEMPLO 11: 443-(6-amina-54nfiucrometil-piridin-3-ílMmidazof1 ,.2~ blpiridazin-O-ilI-benzamida
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1, mas usando 4-(3~bromo~imldazo[1,2-b]píridazin~6-ll)-benzamida (vide exemplo 7) e 5-(4,4;5,5~TetrametiH1,3,2]diaxaboralan~2-il)-3-triãuorometil~piridin~ 2~ilamina (exemplo 4; estágio 4,2) como materiais de partida. O tempo de reação é 120 min. Composto do titulo: pó amarelo: MS(ESf): m/z ~ 399,1 (ΝΗΉΓ; HPLC: tRet ~ 3,892 min (Sistema 2),
EXEMPLO 12: éster de metila de ácido{2-Carbamoil-4-f3-(3,4-dímetóxifeniQ-imídazofl^-blpiridazín-e-iH-fenóxiMcéfico
O composto do título ê preparado como descrito no exemplo 1, mas usando 6-Cloro-3-(3.4-dimetó.xi4enil)-imídaza.[1,2-bJpíridazína (vide exemplo 1) e éster de metila de ácido (2-carbamoil~4-(4,4,6!5-tetrametil[1{3.2]dioxaborclan-2-il)-fenoxí]-soético como materiais de partida, Como um catalisador, cloreto da 1,r-bís(difenílfosfino)ferroceno paládío(ll), complexo com diclorometano (1:1) (CAS Nr 72287-26-4] (6 mg) é usado. O tempo de reação é 15 min. Composto do título: pó amarelo; MS(ESf): m/z - 463,2 (M+H)·'; HPLC: tRet ~ 4,192 min (Sistema 2),
EXEMPLO 13: 5444643,4-Dimet0xi-fenil)-imidazol4,.2blpindazin-3-ill4enill· piridínu-2-carbonitríla
344-Cloro-fenil)“6-(3,4-dimetáxi4enil)-lmidazo[1i2-b]píridazina (44 mg; 0,12 mmol) s dissolvida em THF (5 ml) em TA seguido por adição de ácido botânico de ã-pindino-Z-rrarbonitrila (56 mg; 0,24 mmol), fosfato de potássio (128 mg; 0,6 mmol), Pd(dba)2 (3.5 mg) e SPhos (5 mg). Esta mistu
115 ra é agitada a 150*0 por 45 min a 300VV em um forno de micro-ondas EmryOptimlzer, Após esfriar para TA, EtOAc é adicionado (50 ml), seguido por extração com água (2x). O solvente ê removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por oromatografia rápida (30g sílíca-gel (0,0405 0,063mm] Merck 1,09.385/1000); aluindo com CH2CWCH3OH 98,5%; 1,5%).
As frações combinadas são livradas de solvente, absorvidas em dioxane e secadas por congelação para obter 0 composto do titulo como pó amarelo; MS(ESf): m/z 434,1 (M*Hf; HPLC: tRet« 4,983 min (Sistema 2).
O material de partida é preparado cerno segue:
gBp ESTÁGIO_______13.1:______________S-íA-Cloro-feníll-e-O.A-dimetóxi-fenill-imidazoíl ,2blpiridazina
O composto do título é preparada como descrito no exemplo 1, mas usando 3~bromo~6-(3{4-dimetóxi~fenil)-lmídaza[1,2~b]pindazina (vide exemplo 1) e ácido 4-cloro-borônica como materiais da partida. O tempo de reação é reduzido para 15 min. Composta do título: pò lígeiramente amarelo; MSfESf): m/z 368,1 (M*Hf; HPLC: tRet ~ 5,650 min (Sistema 2).
EXEMPLO..............14:..............5-{6-l4-(3-aminc-propóxi)-3-metòxí-fenilMmidazaf1,2b]p.indazin-3-il}-3-trifluurometii-pindin-2-iiamina
Éster de terc-butila de ácido (3-{4~(3-(6-amino-5-triflucrametíl~ píridin~3-ílHniídaz0[1,2-b]pindazln-6’íl]-2’metóxêfenóxi}’pn3pil)»carbâmico (exemplo 10) (28 mg; 0,05 mmol) é dissolvido em TFA (0,5 mi) e agitado em TA por 5 min. A mistura de reação é ajustada para pH 8 com NaHCOs (5% solução) seguido por extração oom butanol. A camada orgânica é com água (2x) e livrada do solvente sob pressão reduzida, seguida por liofilização de dioxan, para obter o composta do título. Composto da título; pó amarele; MS(ESf): m/z ~ 459,1 (M*H)*; HPLC: tRet ~ '3,783 min (Sistema 2).
EXEMPLO 15: estar de terc-butila de ácido (3-f4-í3-(4-Carbamail-feniQlmidazo(1,2b]piridazin-6-ill-2-metóxi-fenáxi}-prcpil)-carbámjoa
O composto do titulo e preparada cama descrito no exemplo 1, mas usando 4-(6-cloro-imldazo(1,2-b]plridazln-3~ii)~benzamida (vide exemplo
7) e éster de terc-butila de ácido (3“[2-metóxi-4-(4>4.5,5«tetrametíl[1,3;2)diaxaborolan-2~il)~fenaxi]-propil)-carbãmico (exemple 10; estágio 10.1)
116 como materiais de partida. O tempo de reação é 30 min. Composto do título: pó ligeiramente amarelo; MS(ESf): m/z ~ 513,1 HPLC: tRet« 4,475 min (Sistema 2).
EXEMPLO 16: 1 4543-(3,4-Dimetóxi-fenil)-imidazof1 .2-blpiridazin~6-H]-2~(25 hid róx i-etóxi )-f enlll-etancna
O composto do título é preparado como descrito no exemplo 1, mas usando 6-ctoro-3-(3t4dímetóxi-fenilHmldaz.u[1,2~b]piridazina (vide e~ xemplo 1) e 142-(2~hldróxietoxi)~5-(4i4,5!5~tetrametíH1,3,2]díoxabo?Olan-2~ IlHenílJ-etanona cerno materiais de partida. O tempo de reação é 60 min. •° Composto do título: pô «mareio; MSÍESC): m/z - 434,1 (M+H)*; HPLC: tRet ~ 4,158 min (Sistema 2).
EXEMPLO 17; 44β44-(3-3ηιΙηο-ρη>ρόχί)-3-ηιο1όχί-ίοηΙΙΜηιίόοζαί1.2blpíridazin-3-iIPbenzamída
O composto do título é preparado como descrito no exemple 14, 15 mas a partir de éster de terc-butila de ácido (S^HS^-carbamoil-fenH}* imidazo[1 ,2-b]piridazin-6“íl}-2-metáxi4enóxi)-pmpirM;arbâmicu (exemplo 15). Composto do título: pó ligeiramente amarelo; MS(ESf): m/z ~ 418,2 (M+H)*: HPLC: tRet ~ 3,617 min (Sistema 2).
EXEMPLO 18: 5~í3-(4-Metanassu^oníi4snllHmidazon ,2-ό1ρίό03Ζίπ4>ίΙ1-320 trinuom-metihpiridin-Oamj.na φ O composto do titulo é preparado como descrito nu exemplo 1, mas usando 5-(3-bmmo~imidazo[1 t2-b]píridazín-6-ll)“34rífluorumeti!~piridir>2liamina (vide exemplo 6) e ácido 4-metanossulfonil-tx)rôníco come materiais de partida. O tempo de reação é 120 min. Composto do título: pó amarelo;
Μβ(ΕΒΓ): m/z ~ 434,1 (M*Hf; HPLC; tRet 4,283 min (Sistema 2).
O composto do título é preparado esmo descrito no exempla 13, mas usando ácido furana-3-borõnico como material de partida. O tempo de reação 45 min a 150vC e 300W em um forno de micro-ondas EmryOptimizer. Composto do titulo: pó ligeiramente amarelo; MS(ESri): m/z ~ 398,2 HPLC: tRet ~ 5.017 min (Sistema 2).
EXEMPLO 20: 6-(3.4-Dimetóxi-fenil)-344-(lHw^
O composto do titulo é preparado como descrito no exemplo 13, mas usando ácido 1-(terc-butoxicarbuniiXlH-pirrxol-2-bcrânico como material da partida. O tempo de reação é 5 h a 150cC e 300W em um forno de micro-ondas EmryOptimizer. O grupo Boc é removido com TFA como descrito no exempla 14. Composto da titulo: pó bege; MS(ESf): m/z ~ 397..2 (M*Hf; HPLC: tRet ~ 4,806 min (Sistema 2).
EXEMPLO 21: èster de terc-butila de ácido (3-{4-fe-(4-Carbamol1-fenil) imidazuf1<2-blpindazín-3-ill“2-metaxí-fenóxs}-prupilPcarbãmica
O composto do titulo é preparado como descrito no exemplo 1 , mas usando 4-(3-bromo-imidaza(1,2~b)plndazin-6-ilFbenzamida (vide exempla 7) e éster de terc-butila de ácido {3“[2-metóxi-4-(4,4,5,5“tettametíl*· [1,3,2]dioxaborolan-24l>feno>d]-pH)pll}-cafbâmlco (exemplo 10; estágio 10,1) oomo material de partida. O tempo de reação é 60 min. Composto do título: pá amarela; MS(ESF): m/z ~ 518,2 (M*Hf; HPLC: tRet ~ 4,400 min (Sistema 2).
EXEMPLO____________22:___________6-{3,4-Ρί?ηβΐόχίΤοηΙΙ)-3-(4-ΙΙοίΘη-3-ΙΙ-ίοπϋΗπ)ΙΡοζοί1,2bteiridazína
O composto do titulo é preparada como descrito no exemplo 13, φ mas usando ácido tioteno-3-borõnico como material de partida, O tempo de reação GO min a 150X e 300W em um temo de micro-ondas EmryOptímizer. Composto do titulo; pó ligeiramente amarelo; MS(ESf): m/z ~ 414,1 (M*Hf; HPLC: tRet ~ 5,233 min (Sistema 2).
EXEMPLO.............23: 4-{3-í443-amínu~propóxi)-3-metóxi-fenill-imidazoí 1,2blpiridazin~6-ii}-benzarnida
O composto do titulo é preparado como descrito no exemplo 14, mas a partir de éster de terc-butila de ácido (SHHe-C^^^amoil-fenil)imidazo[1,2-b]pirídazln-3-í0-2-metóxi~fenóxi}~propil)-carbâmico (exemplo 21) como material de partida. Composto do título: pó amarelo; MSíESf); πι/z ~ 418,2 HPLC; tRet 3,567 min (Sistema 2).
EXEMPLO 24:______6-{3,4-Dimotóxi-fenii >-3-( 1 H-pirroi[2.3-b]pindin-5-i IV
118 imidazoíl ,2-bluirídazina
O composto do titula è preparada como descrito na exempio 1, mas usando 3“^οπκ>«6-(3.4-0Ιπΐόίόχί4αηϋ>^ίί13ζο[1,2-bJpiridazina (vide exempla 1) e S-^êAbdetrsmetiHIASjdioxabaroiamS-ilMH-pjrrap.S·· bjpiridina (Alfa Aesar; denominado éster da pinacol de ácido T-azaindoLOborônicu) de preferência. O tempo de reação é 90 min, Composto do titulo: põ amarelo; MS(ESf): m/z ~ 372,2 (M+Hf: HPLC; tRet ~ 4,183 min (Sistema 2).
EXEMPLO 25: éster de tem-butila de ácido (344-í3-(3,4-Djmetóxi-fenil)ρira2p!o(1,5-alpiΓjmidin-Ol·2-metQχi-feπQxi}-prαpií)~qarbâmicα
5-Qoru-3-(3,4-dimetõxí-fenil)-pírazulo[1,5-a]pínmidina (100 mg;
0,324 mmoi), éster de terc-butiía de ácido (3-[2-metáxi-4-(4,4,5s5-tetrametil· [1<3,2]dioxaboralan~2-ií)-fenoxíj-propil)-aarbâmíco (220 mg; 0,486 mmoi) (exemplo 10; estágio 10,1) e PdCfefPPhs) (12 mg) são dissolvidos em DMF (10 15 ml), seguido por adição de carbonato de potássio (solução em H^O a 1M;
(0,81 ml), e a solução de reação amarela-clara é agitada a 120C por 90 min. Apôs esfriar para TA, a mistura é absorvida em água (20 ml), e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os orgânicos combinados são lavados com solução de NaHCOs saturada, água, salmoura e secadas em NasSO4, seguido 20 par remoção da solvente sob pressão reduzida. Purificação á feita através φί de cromatografía (40 g RedíSep, número de catálogo 68-2203-027, Teíedyne isco, Inc, Lincoln, NE, EUA; aluindo com EtOAc), para obter o composto do titulo como cristais amarelados (150 mg); MP. 131-133X; Μ5(Ε3Γ): m/z * 535,1 (M*H)*; HPLC: tRet ~ 7,40 min (Sistema 1).
A síntese do material de partida 5-cloro~3-(3(4-dímetôxí-fenll)pirazola[1,5ra]pirimidina é como descrita até 4-(3,4-dimetóxi-feníl)-2H~ pirazd-3-ilamina nu pedido de patente de PCT publicado WO 20Q5/07Q431 (incorporado por referência aqui, especialmente com relação à síntese: vide exemplo 93, estágio 93.1); e depois até 5-cícn>3-(3,4-dimetóxi-fenil)30 pirazolofl ,5-aJpirimidina que ocorre como segue:
ESTÁGIO 25,1.:. ^-((S^-Dim.etóxi-fenílMH-pirazqlafLS-alpinmidin-ê-cma
4-(3,4-Dímetéxi-feníi)-2H-pirazol-3-íiamina (vide WO
119
2005/070431) (10 g; 45,6 mmols) ê suspensa em 1,4-dloxano e tratada em TA com metiléster de ácido propíólí® (4,10 ml; 45,6 mmols).. A mistura de reação é agitada a 110X (banho) por 46 h. Após esfriar para TAS o produto precipitado è filtrado, lavado com 1,4-dioxano e secado para obter o com5 posto do titulo como um sólido bran®. Composto do título: MS(ESC): m/z ~ 272,0 ; HPLC: tRet« 4,43 min (Sistema 1).
ESTÁGIO 25.2: 5-Cloro-3-(3,4“dímetóxi-feníl)-pira2X)lon .5-alplrímldina
3~(3,4~DimetóxHenil)~4H-pirazola(1,5-a]pinmidln-5-ona (exemplo
1; estágio 1.1) (1,0 g; 3,69 mmols) é suspensa em POCIs (17,2 ml; 184 ãttí) mmols) e agitada por 2 d a 120*0. Após esfriar para TA o solvente é remoV vido sob pressão reduzida, o resíduo é absorvido em sol. NaHCOs sal. (70 ml) e extraído com EtOAc (2x200 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água de solução de NaHCOj saturado, salmoura, secadas (NagSO4). e concentradas sob pressão reduzida. Após agitar em éter dietlii15 co: e fiitração, o composto do título é obtido como cristais marrons. Composto do titulo: MS(ESf): m/z 290,0 (NHH)*l HPLC: tRet 5,53 min (Sistema
EXEMPLO 26: 3-{4-[3-(3t4-DimetóxMenil)-pirazoloH .S-alpírimídín-õ-íl]^metóxi-fenôxíVpropilamína
Éster de terc-butlla de ácido (3-{4-[3-(3,4“Dimetóxi-fenil)Φ pirazolo[1,5-a]pirimidin--5-iíT2-metóxi-fenóxi}-pmpiO-narbâmico (86 mg; 0,156 mmol) (exemplo 25) é suspenso em HCI (4M solução em dioxane; 2,2 ml) e agitado em TA por 3h. A suspensão amarela é absorvida em solução de
NaHCOs saturada (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As fases or~ 25 gânicas combinadas são lavadas com água, salmoura e secadas am
NasSO.^, seguido por remoção do solvente sob pressão reduzida, para obter o composto do titulo como cristais amarelados (I7.,2mg). Composto do título: Μδ(ΕβΓ): m/z ~ 435,2 HPLC? tRet ~ 5.36 min (Sistema 1).
PURIFICAÇÃO E CONDIÇÕES de CARACTERIZAÇÃO PARA OS EXEM30 PLOC 27 A 32
.............................................. ........................................................................................................................................................
Os compostos e/ou intermediários são caracterizados por oromatografía líquida de alto desempenho (HPLC) usando um sistema de cro~
120 matografla Waters Millenium com um Módulo de Separação 2695 (Milford, MA, EUA). As colunas analíticas são Phenomena* Luna C18 -5μ de fase reversa , 4,6 x 50 mm, de Alltech (Deerfield, IL, EUA). Uma elução de gradiente é usada (fluxo 2,5 mL/min), tipicamente iniciando com 5% de acetonitri5 la/95% da água e progredindo para 100% de acetonitrile em um período de min. Todos os solventes contêm 0,1 % de ácido trífluoroacético (TEA). Compostos são detectados através de absorção de luz ultravioleta (UV) a 220 ou 254 nm. Solventes de HPLC são de Burdick e Jackson (Muskegan,
Ml, EUA), ou Fisher Scientific (Pittsburgh, PA, EUA).
Em algumas circunstâncias, a pureza é avaliada através de eromatografia de camada fina (TLC) usando placas de silíca-gel reforçadas de vidro ou plástico, tal como, por exempla, folhas flexíveis de Baker-Flex
Silica gel 1B2-F (Mallinckrodt Baker, Inc, Phillipsburg, NJ, EUA). Os resultados de TLC são facilmente detectados visualmenie sob luz ultravioleta, ou empregando técnicas de vapor de iodo bem conhecidas e ou outras de tingimentc.
Análise espectrométnca da massa á executada em um dos dois instrumentos de LC/MS: um Waters System (Alliance HT HPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm: 20 gradiente: 6 a 95% (ou 35 a 95%, ou 65 a 95% au 95 a 95%) acetonitrile em • água com 0,05% de TFA em um período de 4 min; taxa de fluxo 0,8 mL/mln;
faixa de peso molecular 200-1500; Voltagem do cone 20 V; temperatura da coluna 4(FC; Waters Corporation, Milford, MA, EUA) ou um Sistema Hewlett Packard (Sarles TWO HPLC; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; gradi25 ente: 5 a 95% de acetonitrile em água com 0,05% de TFA em um período de 4 min; taxa de fluxo 0,8 mL/min; faixa de pese molecular 150-850; Voltagem do cone 50 V; temperatura da coluna 30C; agora Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA, EUA). Todas as massas sãe relatadas como aquelas dos íans de origem profanado.
Separações preparativas são realizadas usando um sistema cromatagrafia Flash 40 e KP-SIla, 60A (Biotage, Charlottesville, VA, EUA), ou por cromatagrafia da coluna rápida usando material de empacotamento
121 de sííica-geí (230-400 mesh), ou per HPLC usando um Gerenciador de Amestra Waters 2767, coluna de face reverse C-18, 30X50 mm, fluxo 75 ml/mim Solventes típicos empregados para o sistema Flash 40 Biotage e crematografía da coluna rápida são didorometano, metanol, acetato de etila, hexano, acetona, amônia aquosa (ou hidróxido de amônío), e trietil amina. Solventes típicos empregados para a HPLC de fase reversa são concentrações variadas de acetonitrile e água cam ácida 0,1% de trifluoroacético. EXEMPLO 27: 5-(3-í6-Flúar-piridin-3-íl)-imidazo[1 J--bjpiridazin-6-in-3triãuorometil-piridln-2-ilamina
6-Cloro-3«(6-fluorapiridin-3-ll)imidaza[1,2~b]piridazina (125 mg, 0,50 mmol) e 5-(4,4.5,5-tetrametll-1,3s2-dioxaborolan-2-il)-3~ (trifluorometil)piridín-2-amina (230 mg, 0,80 mmol) são misturados com 10 ml de 1.4-dioxano e 2 mi de 2 M de solução aquosa de Na^COs em um tubo de pressão de vidro, A mistura de reação ê dasgesificada por fluxo do N2 anidro por 5 min e de Pd(dppf)CÍ2-DCM (complexo com diclorametano) (41 mg, 0.05 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 80C por 2 h, esfriada para temperatura ambiente e diluída cam 100 ml de acetato de etila. As duas fases são separadas a a fase orgânica é lavada com água, salmoura, depois secada em MgSO.?. O EtQAc é filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado através de cromatografla da coluna em sílica-gel (5% em 1:1 de MeOH EtOAc/Hexano) para dar o composta da título. Composto do título: LC/MS (m/z): 375 (MH+). tRet: 2,14 min.
O material de partida é preparado como segue:
ESTAGIO 27.1: 6-CLORO-3-(6-FLUOROPIRIDIN-34L)IMIDA2OÍ1,2B1PIRIDAZÍNA
S-Bramo-Õ-cloro-imídazatl^-bjpIridazina (696 mg, 3,0 rnmcls) (exempla 1: estágio 1,2) e ácido 6-fíuGropiridín~3-iíborônico (423 mg, 3,0 mmols) são misturados com 15 ml de 1,4-dioxano e 6 ml de 2 M de solução aquosa de NasCCb em um tubo de pressão de vidro. A mistura de reação é desgaslflcada por fluxo amidro de N2 por 5 min e Pd(dppf)Ch-DCM (245 mg, 0,30 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 80<iC por 3 h, es~
122 triads para temperatura ambiente e diluída com 150 ml de acetato de etiia. As duas fases são separadas e a fase orgânica é lavada com agua, depois salmoura, depois secada em MgSCU O EtOAc é filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar o produto bruto que é purificado através de oro5 matografla da coluna em sííica-gel (1:2 EtOAc/Hexano) para dar o composto do título. Composto do título; LC/MS (m/z); 249; 251 ~ 3:1 (MH+), tRet: 2,18 min.
EXEMPLO 28: 5-(3-(6-(440011-113201-2-11010100^9100(^341)40110320(1.,2blpiridazln-5-ill-34nfluoromstil-pindin-2-ilamina •°
Uma mistura de 5-(3-(6-fluorcpindín-3-il)imidazo(1,2-bjpindazin6~íl)-3~(tnfluorometíl)piridin-2-:amina (12 mg, 0,032 mmol), 44eniltiazol-2amina (11 mg, 0,064 mmol) e carbonato de césio (20,8 mg, 0,064 mmol) em
0.5 ml de 1-metílpírrolidin-2-nna são agitados em um reator de micro-ondas a 16CFC durante 600 s, O produto bruto é depois purificado por HPLC prepa15 rativa para dar o composto do titulo. Composto do título: LC/MS (m/z): 531,0 (MH+), tRet'. 2,66 min,
EXEMPLO 29: 5-(3-(6-(1 -Isqprqpil-pípendin-4-ilóxQ~pindin~3-iíl-ímidazoíl ,2Uma solução do 1-isopropiipipendín-4~ol (7,6 mg, 0,053 mmol). 20 hidrato de sódio (2,4 mg, 0,1 mmol) e 5-(3-(6-fluoropindin-3-il)imídazo(142Φ b]pindazln-6-il)-3~(trifluorometil)píndin-2-amina (10 mg, 0,027mmol) em 0,7 ml de 1-metllpirroíidln-2-ona è agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto é depois purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título. Composto do título: LC/MS (m/z): 498,2 (MH*), tRet: 25 1,94 min,
EXEMPLO 30: 5-l346-BenzilaminaPindin-3-il)-imidazo(1,2-blulrida.zin-6-ill-3trífluo ro-meti I- pi rid in-2-ί la msna
O composto do título é preparado como descrito per exemple.
28, mas usando benzilamina como material de partida. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa para dar o composto do titulo. Composto do titulo: LC/MS (m/z): 462,1 (MH+), tRet: 2,09 min.
EXEMPLO 31: 5-f3-(6-Mortoíin-4-il-piridin-3-ll)-imidazori .2-blpindazin-6-iíl-3123 tail ucrometil-pirid in-2-item jna
Urna mistura de 5-(3(6’ãuoropirldin-3-il)lmídazo[1 ,2-b]píridazln8-ll)-3-(tdfluorometiI)piridin~2-amlna (10 mg, 0,027 mmol) em 0,2 ml de merfolina é agitada em um reator de micro-ondas a 140eC durante 800 s. O prc5 duto bruto é depois purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título: LC/MS (m/z): 442,2 (MH*), tRet: 1,87 min.
EXEMPLO_____________32:___________5-í6-(~6-amlno-5-tπfluorometjl·pirídiπ-3-ilHmidazoΠ.2blpíridazi n-3-ll]-piríd ίη-2-el
Uma mistura de 5-(346-8uompiddin’3el)imidazo[1,2'-b]piridazin'· O-ílVSétnfluõrometíOpindin-O-amina (10 mg, 0,027 mmol), 0,1 ml de ácido acêtico e 0,5 ml de água é agitada em um reator de micro-ondas a 160<lG durante 600 s. O produto bruto é depois purificado por HPLC preparativa para dar o composto do titulo. Composto do título: LC/MS (m/z): 373,1 (MH+), tRet: 1,70 min.
Modalidades da presente Invenção são também representadas pelos compostos mostrados na tabela a seguir:
Estrutura nome do composto i | HPLC método dopmpa- | ESI- | <tod0 0 sístema 2 excstó ·) ração i MS+ l·-----------------------i | ** Sistema 1
Etancssuifonii-fenil)imidazo(1,2b]pindazin-6~il]~3tnfiuom-metii-piridin2-ilamioa
Método A
448
4,467
124
5-(6-(3,4-DimetóxifenilHmídazo(1,2~ b]pirfda23n-34l]piddin-2-iÍamina
Método A usando Ϊ ácido 3f4-dimetáxi~ I borônico e ácido 2- | 348,1 amíno-pindino~5- | borônico
3,775
N° Ex
Estrutura
I : I I HPLC , t 1 método de prepa- I ESi- I o nome do composto l . i i Mo o sistema 2 exceto *)
I reçâo I MS* H·......... 1 II** Sistema 1
MM
4-[6~(6-Amíno-5~ tnfluorometil-pindín3-íl)~imidazu[1,2b]píridazJn-3-il]-Nrnetílbenzenossulfonamida
Método A usando I ácido 4- L ΪΛ z l 449 1 metílsulfoníManii- | borônico I
4,258
125 i éster do terc-butila „ „. ( x ;
, f ♦» Método A usance § de ácsdo 13-(4-(8-(8-í Λ , ‘ ôctdo 443-iero l
Ammo-5» , .Λ „ .. „ butoxicarbomlams- § tnfluorometü-pindín-*
MHnMtofU- ^propo. Io59·1 ,, .,. xy)-3-metox?- ;
b]pwaz3n-3-Hl-2- , Λ . .;
,, ., . t boranico 1 *vide I metôxi-fenoxb-' i , . , Método F) propü)-cad>amico
4,783
N® Ex. Estrutura
Figure BRPI0811600A2_D0016
, método de prepa- ; ESI·; nome do composto | > raçao i MS+
5~{3[4~(3~Amíno- j propôxl)~3-metóxifenillêmidazoM ,2b]pinda£in-6-íl}-3- | írifluorometíi-pindin- I 2«Hamina
546-(3>4-ΟίΓπο1όχΙ~ í fenil)-imidazu[1,2- | b]pindazín~3-ií}- I pirazin-2-itemina §
Método A usando ácido 3,4-dimetóxiborôoíco e ácido 5amino-pirazina-2borônico
459,1
349,1
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
3,775
3,958
Estrutura
Ni x i método de prepanome do composto i
I raçao
ESIMS+
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
5-(3-(6-Amino-piridin 3-il)-itoidazo(1,2b)piridazin-5-íl]-3triflucrumetii-piridíH2-ilamina
Método A usando
5-(4,4,5,5Tetrametil[1,3,2]dioxa berolan-2~ií)~piridin~
2-ilamina
372,1
3,692 | terc-butíléster de áciI do (3-{4-[ô-(6-AminoI 5-trifluorometib < pindin-3-íl)” | imídazo[1,2| b]pindazin-3»i0-2í tríflüorometóxii fenóxi)“prapil>
i carbãmíco
Método A usando éster de terc-butila de ácido {3-(4(4,4.5,5-tetrametil· (1,3,2:]dioxaboru~ ian-2-il}-2trifluorometéxifenoxibprapihcarbâmico ! 612,9
5,175
LZÍ
Estrutura
-N ‘RR , ; método de prepa- i ESl- i norn& cio oGrnpo&to j w I v í>>v Ê | raçao | MS+ i
54341 H-Pirrol[2,3b]píridin-5~il> imidaze[1,2b]piridazin-64i}~3tofluorometil-piridín' 2-iiamina
343,4-Dimetóxl· fenil}-6-(1 H-pirroi[2,3· b]piridírv5-H)~ imidazo(1,2-b] piridazina
Método A usando
544,4,5,5Tetrametil· [1,3,2]dioxaboraian-24l)-1Hp4roi[2f3~b]piridina (método C)
Método A usando
544,4,5,5tetrametilΠ ,3,2]dioxaboroiam24l}'lHpírrol[2f3-b]piridína e ácido 3,4dlmstóxi-borôníco
396,1
HPLC Ϊ (todo o sistema 2 exceto *) | ** Sistema 1
4.05
4,158
M
CE>
Figure BRPI0811600A2_D0017
Estrutura
Figure BRPI0811600A2_D0018
Figure BRPI0811600A2_D0019
Figure BRPI0811600A2_D0020
Figure BRPI0811600A2_D0021
Ϊ nome do composto ί método de prepa- 1 ração /Si:........................ EST MS* HPLC I (todo o sistema 2 exceto *) i .................. ** Sistema 1
i 5~{3-(4-(3-A.mino- [ propóxí)-3“ I tríãuorometóxí-fenilj- I ímidazo[1.2-b]plri~ I dazla-64l}-3~ | tnfiuorometOpmc!in~ | 2~Hamina i Método B começando de terc- í butiiéster de ácido (3-{4-[6~(6-amínu- 'i 5~tnfluorometil- i pindin--3-H)- { imrdazo[1,2’ I b)píridazín~3-il]~2- i trifluorometéxl· I fenóxQ-propíl}- i carbãmico (exem- 513,1 4,05
pio 40)
I 1444-(6-(3,4- i Método A usando .............LOW:..................... V;:;:.............. . . <<<<:</< <<<<>> . .
Dimetõxí-fenil)- | ácido 3,4-dímetóxi-
imídazo(1,2- I borônlcc e ácido 4- 425,1 4,192
1 b]piòdazín-3-i^'fen^l· l metanossulfoníla-
| metanossulfonamida | míno-borônico
Estrutura nome do composto método de prepa- I ração
..................|
FBI- í (todo o sistema 2 exceto *) I
MS* ..3.------------------------------------------------| ** Sistema 1 j
...................f................................................ 1
N-{4-[6-(6~Amino~5trifluoromeW-piridin3~ilHmidazon>2~ blpirídazin-3-ilj-fenil)» metanossulfonamida
Método A usando ácido 4· metanossuifonilamínoborõnico
449 i 4,392
5-[6~(4-MetóxMenü )imidazo[1,2b]piridazírb3-il]*3“ ίπίΙηοΓοπιοΙϋ-ρίΓίόίη2-iiamina i Método A usando ácida 4-rnetôxb borãnico e 5i (4,4,5,5-tetrameiílI [1,3,2]dk>xaboro
386,1 í 4,608
130 trifluorometil· piridín-2-ílamina
Figure BRPI0811600A2_D0022
Nc Ex.
Estrutura nome do composto método de preparação 1ST w*'· |r HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
ΙΙ||||||||υ· 6-(4-MetáxMenil)-3- Método A usando ácido 4-metáxi-
\ ...SS, ,.,. (1H-pirrol[2(3~ borônico e 5-
b]piridin-54i)- (4,4,5.5-tatrametil 1142,2 1 4,325
||||||||||i||||||^ imidaz<1 ,2- (1Λ2ΜΙαχοόοη> <1............................................
bjpiridazina lan-2-ίΙΜΗ-
pirrol[2t3-b]pindina
:frjs χ'’'^··χ 5-[6-(3-Flúor-4- Método A usando ácido 3-flúoMmetóxi-borônico e Γ I
............................................................................Jb....................................................... metóxi-fanii)- ímídazo[1,2- 5-(4,4,5,5- tetramatil- 1 404,1 | 4,675
iili(|if|iBl^ b]piridazin-3-iip3tn^uorometiLpind in- [1 ASjdícxaborolan-24l>3*
2-Samina
trifluorometií- pindin-2-ilamína
Estrutura método de prepa- i ESiaome do composto „ i * f raçao MS+
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) “ Sistema 1
49 |
............... ...............A.......... V\
...........
5·^'’
:À. ...» ν.%’ίΛν.'·
50 | $ / <<<<<>; <<<; X Λ,ν- .....................................................
ΝΝ
I
6~(3-Rúor~4-metóxL | feníi>341H~pirroi[2t3- | b]piridin-5~íl)“ ΐ imidazo(1,2- j bjpíridazína |
I Método A usando ácido 3-00ΟΓ-4| metóxí-borônico e
I 5-(4,45,5ΐ tetrametil· j {1,3,2]dioxaborol lan-2-iiMHi pínoí[2,3-b]píridina | c*>
éster do media de ácido (3~{4-[3-(6Amínc-5tnífucrometil-piridín 3-íiHmidazo[1s2b]pindazM-íi]~2metóxi-fenóxi}» propií)~carbâmico
Método O
517,1
4,375
N° Ex. Estrutura I nome do composto
51 ΐΙ,λ^γ-% , | N-(3“(4-[3a(6-AmínoS-trifluorometil- | pmdin-3-ilb | imldazofl.2-
b)piddazin-6-il)“2πιοίήχΕίοηήχί)~ propil>ísobutiramída
N-(3-{4-(3-(6-Amino5-trifiuorometil· pindín~3~ií)~ imidazofl ,2b]píndazín-6-il]-2~ metóxi-fenóxí)propílFacetamida
I i HPLC método de prepa- | ESI- | {to(to 0 ststema 2 Bxceto ·) ração | MS* |............................................................
I I ** Sistema 1
Método 0 usando cloreto de ísobutínla
Método D usando anidndrc aaétiao. tempo de reação 30 min.
529,1 I
4,375
4,117
N° Ex. | Estrutura í nome do composta
I 1 : ........ ...................................................................................... ........ .......... ................................................. ........<< :: <<<< << << <<<< <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<>>>>< í &XV x: . ............................... 8-(3,4-Dimetáxi-
§ K-JL í >.? Xf' X fénil}-3-(5~
^1531/11........ t: 1. .J. tnfiuorometil-píridin-
3-ii)imidazo[1,2-
| ............ bjpiridazína
.............................................................-···'··'· · · ·—- · 3-T nfluorometii-5-(3-
/ss(s........ l:ííííí:4</s:é:ssss<ií/sss:s/ (5-t.nfluurometil·
; / N V pindín-3-ií>~
54 i .. ..S:^>, imidazo(1,2-
b]pindazin-6-iO-
pindin-2-ílamina
método de preparação j HPLC < (todo o sistema 2 exceto *)
MST l-----------—-—......................................
I ** Sistema 1
Método A usando j ácido 3,4-dimetóxí- I borônico e 3(4,4,5,5-tetrametil- | [1.3.2] dioxaboraian l tnfluorametil- i píridina í
Método A usando : 3-(4,4,5,5- I tetrametil- i (1.3.2] dioxaboralan i 425,1 -2~H)4> í tnfluorometilpíridina |
5,1
I Ν°Εχ..
Estrutura , x i método de prepa- ESInome do composto i , * ,Λ i raçao MS*
HPLC i (todo o sistema 2 exceto *) I
------„„„.’..,<,1
Sistema 1 i
Método A usando éster de tero-butila de ácido {3-(4(4.4,5,5-tetrametil· (1 ?3s2)dioxaborolao -2~il)-2tnfluurometóxifenoxij-propíl}oarbâmico e 5(4A5.3-tetrametil(1 .S^Jdioxaboroíaa -241)-3trifluorometíipiddin-2-iiamina
613
5.242
Figure BRPI0811600A2_D0023
Estrutura nome do composto
Figure BRPI0811600A2_D0024
5-{6-[4~(3-aminopropóxiHenil]imidazc[1 ,2b]piridazin-3~il}~3trifluorometil-piridin2-iiamina
método de prepa- 1 ESl·
ração | MS*
Método 8 a partir
de éster de terc~
butila de ácido (3~ §
{4-{3~(6-amíno-5 I
trifluorometil- I 429,1
piridin-3~ii>
imídazo[1,2-
b]piridazin-6-ií]-
fenóxQ-propii)-
carbâmíco
i HPLC [ (todo o sistema 2 exceto *)
I ** Sistema 1 ! osi
4.0| !>1 í
,..... ........
|1
9U
N° Ex
Estrutura nome do composto método de prepa- I ESIraçâo i MS+
Ϊ HPLC
Ϊ (todo o sistema 2 exceto *)
Ϊ ** Sistema 1
N-(3-{4-[3-(6-amíno5-tdfiuorometilpíridín-3-il)imídazo(1,2b]píndazin~6-ilj~ fenéxí}~propil)isobutiramida i Ácido ciclopropanoi carboxílico (3-(4-(3| (6-amino-5| trifiuorometil-piridin| 3~íl)~imidazo[1,2~ | bJpiódazín-6-il]fenóxí)-propil)-amida
Método D a partir Ϊ de 5-(6-(4-(3- | amíno-propúxi)- | fenil]-imidazo[1 ,2- I blpiridazin-3-il)-3- | 1 trifluorometiipíddin-2-ilamina (exemplo 56) usando cloreto de | isobutirila I
I | 4,425
Η I
------------------------------------------------------------1
Método E
497,1
4,392
HPLC
ΝβΕχ. 1 Estrutura nome do composto método de preparação ESb MS* (todo o sistema 2 exceto *) | ** Sistema 1 i
< ξ ·:·:Ο:;:·:·:^^:#: ( ?*’* χ<'·' |: ϊ ............... ' $ ..................... 5%6-(4-(2-amino- etóxi}-3-metóxi“fenil]ímidazofi .2- Método 8 a partir de éster de tercbutila de ácido (2{4“(3~(6-amino-5triflunrometíb 445,1 ................íííhSí™ ίίΚ: ÍK:
1 59 1 q r% ϊ ί Μ> b]píridazin-3~il}~3- tdãuoromettbpiòd in- 2-iiamina << 2 .......... << << pmdin-3~íi)~ imidãzo(1,2blpíridazín-6-H}-2~ metóxi~fenéxi}~etíl)~ carbâmíco ; 3,75 I
Figure BRPI0811600A2_D0025
nome da composta método de prepa ração
MS+
HPLC | (todo o sistema 2 exceto *) | ** Sistema 1 i i N-(2-{4-(3-(6-aminai 5-trifÍuarametili pirídín-3-il)i imidazo[1,2Ϊ b]pindazin-6-il]-2Ϊ metoxí-fenóxí}-etíl)~
Ϊ isobutlramida
Método □ a partir de 5-(6-(4-(2amino-etéxi)-3metéxi-fenil]imidazo(1,2b]pindazin-3-il}-3tdfluoromeíilpiridín-2-ilamina (exemplo 59) usendo cloreto de isobutlnla
515
4.283
Estrutura nome do composto método de preparação
MS*
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
Figure BRPI0811600A2_D0026
Ácido ciclopropanooarboxíliuo (2-{4-(3- | (6-amino-S- | tntluorcmetil-piridin- | 3-il)-ímidazo[1,2- | b)piridazin-6-il]-2- | metóxi-fenóxi)-etH> | amida I <2~{4-(3-(6-aminO'
5-trifluorometilpindin*3-ü>
imidazo(1,2~ metóxi-fanõxi)-etíl)· acetamida f
Método E a partir de 5-{6-(4-(2amino-etóxi)-3~ metóxPfeniiJimidazo(1,2b]piàdazín-3-il}-3trifluorometiípindin-2-damina (exemplo 59)
Método D usando anidndo acético a partir de 5-{6-(4-(2amino~et6xí)-3metóxi-fenií]ímldazo[1,2b]píridazin-3-ii}~3trifiucrometiipiridin-2-ilamina (exemplo 59)
513,1
487,1
4,25
4,033
Ex
Estruture 4 t = método de prepa- ί ESInome do composto í „ ΐ x ; raçao ; MS*
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1 ; 5-{6~H43-amino~ : propóxí}~3~
I tríãuorometaxi-fenií] | imidazo[1.2ΐ b|piridazia~3-il}-3Ϊ trífluorornetil-pindirl· i 2-ilamina
Método S a partir <te éster de tercbutiia de ácido (3{4-[346~amino~5trifluorometiipindin-341)imídazo(1,2~ b]píridazin-5dl]~2trifluorometéxifenoxíj-propil)carbâmico Exem513
4.033
Figure BRPI0811600A2_D0027
Estrutura I nome do composto 1 I N~( 3-{4~[3-(6~a mino- | método de prepa- | ração 1 | Método do método | D usando cloreto | de isobutiríía, a I partir de éster de ESIMS+ HPLC | (todo o sistema 2 exceto *) i “ Sistema 1 :<< <<<<< o ............ < <
/%·'> 1 5~triftoorometil· I terc-butila de ácido
I pindín-S-ii)- | (3~{4-(3-(6-amínQ-
·\ f i ! imidazofl ,2- | 5-triflucrometíl·
582,7 4,767
S;-.St < í < '>«· 1 b]píndazin-6~iH~2~ | plndin~3-il)-
.^XV'- 1 tnfluorometôxl· ímidazo[1,2-
ΐ fenóxi}-propil)- | b]piridazin-6-ílF2
1 isobutiramida trifluornmetPxh
| fenóxi}~propil)~
j carbâmíco Exem- <<< << .·. <<<< <<?:: VÍ
<<<<<<<3<< << ........ <......... <<<<<<<<<<<<<<< I P^Êl__
N* Ex. Estrutura nome du composto método do preparação ESI- MS* HPLC (todo 0 sistema 2 exceto *) i ** Sistema 1
t l,*À Ácido cidopropanocarboxilico (3-(443(6-amino-5trlfiuorometil-piodin- Método E a partir de 5-{6-[4-(3amlno-propòxi)~3metbxi-fenilj- 527,1
65 ......γ/<<: ' -/4$,</-/ -< -- >......... ..... --; 3~ll)~imidazo(1,2- b]pindazin-6-ilj-2metóxi-fenóxl}propil)~amida imidazo(1,2- b]piridazin-3-ll}-3~ trlfiuorometilpíridln-2-iiamina 4,358 // ///</774////////////////// ........ .......... //
·:::Λ ,.···.:,, / Μ’ / - //////--//-4^//·^·-/ /////^//^///4/// ////:/ 546-(6~amino~5- hifluorometibplridin- (example 14) Método A usando 5-(4,4,5,5- tetra metis- 3,833 ;
66 ,.^Α-·: : . ///I/- £ V-'·* r\>k / it·'· x$: N 3-H>imidazof 1,2- b]pindazin~3-iIF pirazin-2»ilamina [1,3,2]dkíxaborolan -2-H)-pirazin-2ilamlna 373,1
CH
NQ Ex,
Estrutura
nome do composto método de prepa- j ração |
5»[6-(6-aminc-5- Método A usando I
trlfluorometil-piridín- 3-metúxi-5~ i
3~ii)~imidazo[1.2~ (4,4,5,5-tetrametil- [
b]piridazin-3-il]-3- [1,3,2]dioxaborolan I
metóxí'pirazín-2- -2-ii)-pirazin-2- i
iíamína ilamina
5-(6-( 3,4-Dimetóxè fenil)-imidazo [1,2blpíridazin-3-il]-3- metóxi-pirazin-2- ilamina Método A a partir | de ácido 3,4- i dimetôxl-borânicG i e 3-Metóxi~5- i (4.4,5,5-tetrametíl- i [1,3,2]dioxaborolan i
-2-ii)-pirazin~2- |
ilamina
403,1
379
I HPLC
ESP ! ι (todo o sistema 2 exceto *)
MS* p---------------------------------------------...
I ** Sistema 1
033
N* Ex. Estrutura name do composto método de pre pa- | ESI- ; ração J MS* l· HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
<< c ............ ............. FFFF- ; - ............<<::<<><<<<:: >* éster de terc-butila de ácido (2-{5~[3-(6~ amino-5InfiuoromeW-pindin- Método A usando | | 5-(4,4,5,5- I | Tetramatil- | I [1,3,2]dioxa bare- | í ian-2-il)-píridin-2-ol | | 4,175
69 3-H>-íteidazo[1,2- b] pi ndazin-€-il}*2« oxo-2H-piridin~1 -ii}etH>-carbâmiGO a 5-(4,4,5,5- | 515,8 | tetrametil- | j [1,3,2]dioxeborolan | I -2-0)-3- | | tnfiuorometil· I
piridín-2-iiamina | |
SH
Estrutura , í método de prepanome do composto I
I raçao
MS+
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
I Método B a partir de éster de terc. butila de ácido (21-(2-armnc-etíl)-5-[31 {5-[3~t5-am!nu-5(6-amino-5, ' ..,. tnfluoromehl· tnfluoromeül-ptndin- .. „ Λ ,<x A ... . .. rx Λ píndm-3el)~
3-d)amsdazoí1,2 ,, f Λ Knidazo[1,2blpíndazm-6-ilMH- .. Λ «
,.„ blpíndazin-e-dl·^ pindtn-2-ona .... * ,n oxo-2H-pmdín-1a!}~ etip-carbâmicu (e~ xemplo 69)
I 416,2
3,583
NF Ex. Estrutura name do composto j método de prepa- | ração ESI- MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
í Método D usando t
N-(3-{4~(3-(6~amino- | anídrido acétioo, a
5-trifluurometil· | pedir de 6-(6-(4-(3-
.. ,v >rtX^\ t ,XA. piridin-3-Ü)- i amino-propóxi)-
1-¾ J i = :< £ ?' : -Χ*χ ' imidazofl <2- | fenin~ímidazo[1,2- 471,1 4,183
’ * b]pindazin-6-ilj- Ϊ b]plndazin-3-il}-3- ..................... :<<<' :<<<:' << '(
xt.: fenóxtj-propíl)- | tnfiuorometíl· 7: -7: -7: ' : : : : :-7 :- <<< :-:- <
O'.....< -'x <<<<<; acetamida ΐ piridín~2-iíamína
1 (exemplo 56)
...................... «W'%
$<< << / ..... ...... ·κ·χ,,Υ'·χ....····χ,. : 5-{3~[4-(Propano-2~ t l
I ,>x 1 ,J, sulfonii)-fenil] - imi- 1 Método A usando
| 72 << Z: << ’ W-·' V'' ........ dazo(1 ,2~b]piridazin~ | ácido 4-(propano- 462,1 4,575
1 o.^/ · · 6-il)-3-trifluorometil~ i 2-sulfonil)-bofónico
<< <Ç:<<<< -: <:<<<<<< -/ << <: píridin-2-ilamina << <<............ l l
.............. VÇÇT : : - < < : : .............--...........................................
Figure BRPI0811600A2_D0028
Estrutura 1 nome do composto i método de prepa- | ração ESl· MS+
I------------------------------------- i Método A usando
§ éster de terc-butila | 4-(4,4,6.5-
; de ácido (2-(4-(3-(6- | tetrametil-
yKv'V-x 1 amino-5- 1 ΐ [1 ^.SJdíoxaborolan
*N 1 tdfluorometil-píndm- | 3-il)-imidazo[1,2- I -2-íl>fónol e 5- | (4,4.5,5-tetramstll- 515,1
l bjpíndazin-ô-il]- | fenóxi}-atil)- | [1.3,2]díoxaborolan -2-il)-3-
| carbàmico | trifluorometii-
í píndin-2-iiamina
HPLC í (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1 i 4,767
N° Ex. I Estrutura i ncme do composto 1 1 HPLC método de prepa- ι ESL i ei . , . „ i i (todo o sistema 2 exceto ) ração i MS·*' r.........— ........................... 1 [ ** Sistema 1
I Método B a partir | | de éster de terc- I |
I | 5464442-amino- i < Ί Ί etóxiMenin- i ../ * ί I I imidazoM ,2- 74 1 ,:i· ; Λ ί N J' | b]pindazin~3~H)~3- I i ’ U j trifluorometibpindin- i 1 2-ilamina I Í botila de ácido (2- | i (4-[3-(6-amino~5- | i trifiuorometib | i piridin-3~il)~ | 413,2 | 3,717 imidazo[1,2- | | b]piridazin-6“il]- ΐ i fenoxiLeW)- i i carbâmico (exem~ | | plo 73) ί |
149
N* Ex. Estrutura /;h : :://77:7:/7. /< 3777·.....:77>7:v7;7;7777 77777 7777 nume do aomposto método de prepa- | ração i ESl· MS* HPLC | (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
Método D usando
anidrido acético, // /|
N-(2“{4~[3~(6-amino~ tempo de reação :::: ' . <<<<<<<: ' ::
5-trifluorometil· 90 min, a partir de i
piridin-3-il)- 5-(e-(4“(2-amino- § <;::::::::g::::S:::::................ gg :K g
75 ΧΛ í v 7 x._ imidazo[1.2- etóxO-fenil]- 457,1 i <B3
.......... t 6S.N ................ b]piridazin-6“il> lmidazo[1,2~ |
:: :: << fenôxij-etil)- b|piridazin-3-íl}-3- | :: ........ ........ i:; ........... ....................................................... ..............
7 < 7< // // .:: ο:.;.:·: «««<<««<<<<., .,.:.,h///////////ih//////3////////////// acetamide tdfiunrometib
piridin-2-ilamina | i///:<:· '/I/////////// /7//://://:/ ::<<· /<3 :</:: 7 . ............. . J
(exemplo 74) j :
ο
N° Ex.
Estrutura nome do composto método da preparação
ESIMS*
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
I i N-(2-{5-I3-(6-amínoi 5“tnfiuoramet!l· | pirídín-3-ii)| imidazo{1,2| b]píndazin-6-iI]-2I oxo-2H-pindín-1~ií}~ [ etil>acetam ida
Método D usando anidrido acètico, i tempo de reação [ 60 min, a partir de 142-aminoretíir5(3~(6-amino-5- | 4δθ 1 tnfiuorometil- | piridin-3-il)- I imídazoM s2~ |
b]píridazín-6~íl]-1H- | pindín-2-ona (e~ | xemplo 70) l
3,75
Ex. I Estrutura nome do composto I método de prepa- i ESl· | ração MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
I Método A usando i
( 5-(6-( 3-Metóxi-fenil)imidazo(1,2- | ácido 3-metóxí- s i borônico a 5- i i (4,4,5,5-tetrametil· | , I Π ,3;2fóíoxaboralan : | -24ί>3’ | | tàfluoromatll· | S/// , :Z/: ' : -< ............................................. ' /: : gs ϊ:................................................. ........ :
77 1 /: :>S;!<:/:/: b]piddazin-34í]«3- táfluorometil-piddin2-ilamina 4,725 ;'7://7774777//7774777//777477::/ :/// ::/://:::::b;/;/;/;/:/;/;/;///;/;/;^/:/;///;/;/;/:/;/^:^:/ /;/;:: /
I piddin-2~ilamina |
Í Ϊ I Método A usando i
{ e~(3-Metôxi-fenü>’3-' I ácido 3-metóxi- I
% ....ft.. ,::·<., ...-5.. ..0., ,t -,/ ·.·- *y (1 H-pirrol (2,3- | boroníoo e 5~ |
78 Í f*“\ X:-**·'· b]piridin-5-il)- Ϊ (4,4,5,5-tetramstil- | 342,3 4,4
/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/::T /--V/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/:/ / - ímidazo[1,2- | (1,3f2]dioxaborolan I
bjpiridazina | -241)-1 Η~ρίπΌΐ[2.3- I
Ϊ bjpirídina |
tn
N°Ex
Estrutura
Figure BRPI0811600A2_D0029
ft
Figure BRPI0811600A2_D0030
nome do composto
5-[6~(6-amíno~5trifiuorometiLpirid i n3~ílHn*idazo[1,2bjpíndâzin - 3-íl)~ pidmidin-2-ílamina método de preparação
Método A usando 5-(4,4,5,5tetrametil· [1,3,2]dioxabonoían -2-il)~pirimidin-2“ ilamina
I i HPLC
I i (todo o sistema 2 exceto *) | MS* l·· ·.......................................................................
I i ** Sistema 1
I 373,1 I 3.758
N° Ex.
„ , ϊ , , ι metcdc de prepa- = ESIEstrutura = nome do composto ι . ; x
I i raçao i MS+
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1 l Método E a partir de ácido 4-(6-(6amino-5~ trifluorometil. _ . - ! píridin-3-il)4-(6-(6-ammo-5. smidazoM .2tnfiuoromebl-pindm- ,, .., L «p.nda«..... . .„ .. benzmco e 2~ blpmoazm - 3~?Ι]-Ν~ , ,. . ., ,,. „ morfebn-4-tfí2-morfohrwM-etíi>· .,, . { ., , ., etilamtna (Ο ácido benzamida , ' , e preparado de acordo com o método A usando ácido 4-borônico benI zoico)
512,1
3,792
Estrutura
§ : << :: /i <</ ///< < < 222; </5 2/ | nome do composto M método de preparação ESl- i MS+ l·
| 4~[6-(6-amino-5- I tnfiuorometn-pindín-' ! 3~ii)-ímidazu[1 <2- I bjpindazín - 3-φΝ- i (3-morfolm-4~il· i propib-benzamida mesmo que o sxempío 80 mas usando 3-morfalin- 4-il-propí lamina 526,2 |
; 1 ”|4-(4~[b(fi~amino- i 5~trifluarometil· piridín-3-0)imidazo[1,2b]piódazin-3-íl|~ benzcíl}-piperazia-lí ílHetanona mesmo que o exemplo 80 mas usando 1piperazin-1~iletanena //////>//////< <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<1 510,1 | <<<<<<<<<<<<<<<s '1<<<<<<<<“<| < <<2/<<i ::::::<i
L.......__________i
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) i ** Sistema 1 1
3,783
3,942
155
Figure BRPI0811600A2_D0031
Estrutura
Figure BRPI0811600A2_D0032
Figure BRPI0811600A2_D0033
Figure BRPI0811600A2_D0034
nome do composto método de props ração
MS*
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
N-f4~N-dimetilacetil· benzil)-4-[6(6-^rninoS - ínfluaromatíl· pindin-3~íl)~ mesmo que o e- xemplo 80 mas usando 4- 560,2 4,242
imídazo[1,2- amínometíPN.N-
b]piridazín-3-il] dímetíLbenzamida
benzamide
Estrutura , . método de prepanome do composto raçao
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
N* Ex.
Figure BRPI0811600A2_D0035
N-(4-Acetil-benzil)~4[6-(6-amino-5 ~ tnflu- | orametiLpíndin-34l}» | imidazofl ,2- |
b]piridazín-3-ií} I benzamlda ΐ mesmo que o e- | xemplo 80 mas | usando 1 “(4~ | 531 aminometil-fenil)etanona
4,467 i {4-(6-(6-amino-5·· Ϊ | trífluorometíí-piridin- | | 3“il)imidazo[1,2- j | bjpíndazín -3-iiHenií}-1 I (4-pindin-2~ilmetil· ΐ
I piperazin-1-il>- ΐ ΐ meta nona Ϊ mesmo que o e~ xsmpío 80 usando 1~pindín~2-i!metil~ piperazine do contrário
559,1
3,833
Figure BRPI0811600A2_D0036
i nome do composto método de prepa- | ESl· ração | MS+- r HPLC | (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
-----------------------f.....................r Método D usando I
cioreto de isobutiri- | i
1 N-(2~{4-[3~(6-amino~ la, tempo de rea- |
j 5-triftoorometil· çao 15 min, a partir I
| piridin-3-ίΙ)- de 5-{6-[4-(2- | |
I imidazo(1,2- amino-etoxij-fenii]- I 486,1 § 4,325
I b]pindazin-6-il]- imidazop ,2- | I
| fenóxí}~etil)- b]piridazin-3-ii)-3- | |
| isobutiramida trifluerometil- | |
ptodin-2-ilamína |
(exemplo 74) i | -----------------------........---------------------3.--
| {5~[6-(6~amino-5~ Método A usando j I
| trifluorometil-piridin- 01056(5-(4,4,5,5- | j
| 3-il)-imidazon,2~ tetrametii- | _ | 3,933
i b]piridazin -3-0)- [1,3.2]dioxaboruian |
| pidmidin-2-iQ-metil- -2-ii)-pirimidin-2-il|“ | I
| amine amina í J
CO
Figure BRPI0811600A2_D0037
Estrutura
Figure BRPI0811600A2_D0038
Figure BRPI0811600A2_D0039
i nome do composto i li...................ic/| í 5434442-PirazoM-H- í ί etQxi)-faníO~ í | imidazo[1(2- | i bJpindazin-6-ii} - 3- Ϊ i triftuorometil-pindin- i í 2-ilamína ί método de prepa- | ESl· ração | MS+
........................................................1
Método A usando
1424444,4,5,5Tetrametíl· [1 t3,2]dioxaborolan
-g-iQ-fenoxíJ-ettl)1 H-pirazol
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) *'*' Sistema 1
4,425
N° Ex.
Estrutura método de prapa· ração
MS*
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1 »(344-(346-aminoS-trifluorometilpiridin~3-il> ímidazo(1.2bjpiridazináMÍ}fenòxij-propíl}pirroiídim2«oaa
Método A (etapa | A2/A3, usando 1 [3-(4~ímidazo[1.2- | b]piridazin-6-il- | fenóxiPpropil]- | pímolidin-2-ona (vide Método G) e 5(4,4,5,5-fetrametil[1,3.2]dioxaborolan j
4.408 tnfluorometil· piridin-24lsmina
143-{4~[3~(6-a mineS-triRuorometiP piridin-3-H}b]píridazm“6~y]-.2“ flúor-fenóxí)*prüpíl) pirrolídin-2-ona mesmo que o e~ xemplo 89 usando j ácido 4~hidróxi3~ 515.1 fluomfenilborânico no lugar I
4.517
Estrutura nome do composto método de props- l ESiração | MS-*·
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema T l43-{2-Húor-4-(3(1H-pírrol[2,3b]pindin-5-il)imídazo[1,2b]piridazin-e-il]fenoxí}-propil)pín'oiidin-2~ana
5“{6-[442-Pírazol· 1 -ilstóxiMenil]imídazo[1,2b]pindszin-3-il)«3’ trifluorometil-pírid in2-í lamina mesmo que o e| xemplo 90 usando |
I 5-(4,4,5,5- | tetrametil· í 471,1 i [1,3s2]dÍQxaboroü3n
I -2-11)-1 H-plrrol[2,3í bjpindína no lugar [ í Método A usando | 142-(4-(4,4,5,5Tetrametil- j | [1,3,2]díoxaborolan | j -24IHenaxi]’ObQ''
H-pírazol e 5- 466,1
Ϊ (4,4<5,3-tetrametil- | i [1,3,2]díuxaborolan | I -2-il)-3- | i frífluorometii- Ϊ ί pindin-2«ilamina Ϊ
4,275
4,467
Figure BRPI0811600A2_D0040
I nome do composto
5-(4-(2-PírazoM-iletóxl)~fsnil]-3-('1HI pin'ol[2,3-b]píndln-5I H}-imidazo(1,2I bjpíndazína | 1-(2-{4-[3-(6-am}noI 5-tnfluarometil· í pindin-3-il)| ímldazo[1,2b]pírídazin-64l]-2i flúor-fenóxi)-etil)i plrruhdin-2-ona método de prepa- i ESIração | MS* mesmo que o e> I xemplo 92 usando | 5-(4,4,5,5- | tetrametil- | 422,2 (1 f3,2jdioxaborolao I -241)-1 H-pirrol[2,3- | bjpíndina no lugar ΐ mesmo que o e- | xemplo 99 usando Ϊ H3’hidroxietil>'2pirrolídon no lugar |
I.................................HPLC (todo o sistema 2 exceto *)
Figure BRPI0811600A2_D0041
Figure BRPI0811600A2_D0042
I nome do composto I pr/ T '/ s Í i Ácido 4-[8(5»aminO'· |
5-tnfluorometíl- I ii j pindin-3-ií)-[ § imidazo[1,2-| i b]piridazin-3-il]-2-I | flúor-benzoioo
I.......1-(2-{2-FlúoM43-I i (1H-pirrol[2,3“I
I b]pindin-54l)I imidazo[1,2-|
b]píddszín-6-il}fenóxi}-etil}-pirrolidin~
I 2-ona método de prepa- s ESl· ração | MS*
HPLC (todo o sistema 2 exceto ** Sistema 1
Método A usando i ácido 2-fiúor-4~ i (4,4,5,5-tetramatil· § 418,1 [1 s3,2]dioxaboroian ;
-2-il)-benzoica I
4.342 mesmo que o e- l xemplo 94 usando ;
5-(4.4,5,5- I tetramet.il- ; 457,1 [1,3,2}dii>xaborolan i -2*íl)’1H-pimol(2,3- | bjplndina no lugar |
4,183
Ex.
Estrutura nome do composto método de preparação
HPLC (tudo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
1-(2~{4-[3~(6-amino~I
5-tnOuorametií-ΐ pirídln~3-il)-I imidazo[1,2-| bjpiridazm-6-íl]fenóxi}-etil)-pimo!ldín2-ona i mesmo que o exemplo 89 usando 1-(3-hidroxietil)-2~ pirrolidon no lugar
483,1 | 1-(2~{4-[3~(1H- |
Piaopi-bJpindín-S- j
ÜHmidazo(1,2- |
I bJpindazin-6-ií]- I | fenáxiJ-etilTpIrrulidin- | I : 2<na : | mesmo que o e- i xemplo 97 usando |
544,4,5,5tetrametH- | 439,1 [1,3,2]dtoxaboroian | -2~íl)~1 H~phTOl[2,3~ bjpiridína no lugar
4.092
N°Ex. Estrutura i nome do composto método de preparação i ESi- j MS* í________________________
: ..................... /' *>y·' Χ..·\, .'•Λχ Y' -------1---;-------------------;--------------™ j 4~(6-(6-amíno-5- Método E a partir de ácido 4-(6-(6ammo-5trifluorometil- r
GQ I ,ν*·-’·'··, t j trifluorometiLpindin- I 3-H>imidazo[1 <2- píndin-3-íi)- imidazeíl .2- l 530,1
l........sssss.-.s..sss^sissss»ss.l>w.iww. ......ϊΙ|:1·:|ί........ .....fct :<<<<<< \ ^.ψί ..... | b]pindazin-34í}~2“ I fiúor’N42-morfolín-4~ | il-eW>benzamida b]pindazin-3~il]~2fiúor-benzoico (exemplo 95), usando 2-morfoiín-4-íi~ etílamina
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
Figure BRPI0811600A2_D0043
i nome do composto
4..............................................................
I 4-[6-(6-amino-5tritlucmmetil-piddinJ 3~il)~imidazo[1,2*
I b]piddazin-3-iH-2I ãúor~N-(3-morfolin-4I il-prapil>benzamida i método de props- I ESl· i ração | MS* i Método E a partir | i de ácido 4-(6-(6- J
I amino-5i trifluarometil· i pirldin-3-íi)ί imidazo(1,2- 544,1
I b]pindazin-3-i0-2ί flòor-benzoico (e- | ΐ xemplo 95), usanΐ do 2-morfolin-4-il· i propilamina |
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
3,908
N° Ex. : < // Estrutura i nome do composto método do preparação ............................................ EB- MS* HPLC (todo o sistenia 2 exceto *) ** Sistema 1 j
: :: s 101 \„À. A·.. ? .;i 'V* NMv X . ' :: :: .....::::^:^::^ ................::::::-::- -:: :/:/4,/ /::/::-: ”\ // /< -,?////::/^: J | (4~[6-(6-amino-5~ | tnfiuorornetii-pindin- I 3-H)-knidaza[1,2~ I b]pmdaziO3-4l)-2’ flúor-fenílHA-píndinJ CdlmetiPpiperazln-lJ H)-mstanona ::: :::::::::: .:™ ......... : :::::::: s ::s s:S mesmo qua 0 e~ xemplo 100 usando 1~plndin-2- SlmotH-piperazina 577.1 .......................................... ........ ............... -: /j 3,95
----w------ ..................................................................................... :::::::::4 /: <///:/ ---------------------------------- ..........................................................
I 102 ttv^.,.··'· .......................%........i...........ς.><.............1?......................................... U' 'v' 11 / \ V* χ^^ί ?τ.ί ΐ 5-{3~[4-(MorfoHno-4- suifonilHenlll- s imki j&£qM > )ίϊ* | b]piridazin-e-il|-3- 1 trifluorametll-ptridh- Método A usando âcído 4-(mortbHno4~sulfonH)-benzokx) 505 ///:/: :/:: /7/:::///// , /::: , , :: //::: // i;ii///;/::: ......// 4,575 ................:::: ,:::s :::
167
Ν°Εχ. <<< <<<: ........<< Estrutura i nome do composto método de preparação ESI- MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
<........ 0/ ο ϊ 1-(2-{4-[3-(e-amino- i 5-trifluorometil· i piddin-3~il)~ i mesmo que o e- > xemplo 89 usando I 2-metôxí-4- .<3,1 ........... .............. ........ 4 <<<;<<<<<<<<<<<<<<. . <<<<<<<<<<<< ... .......... A :: : 4,25
103 J , <· X. VA ..<χ JM Á\..f ' * ' <: << Α <<<<?<< < < < <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<?? <<<<<<<<<<<<<<<<<<<< | imidazo(1,2b]píridazin-6-il]-2~ I metóxí-fenóxi}-stil)- I plrrolídín-2-ona I (4,4.5,5-tetrametíl· j [1,352]dk>xab0rolan ί -2-ÍO-fencl no lugar
\....·^.. A... ...··>,.. 5-(3-(4- i EterxjssulfQnH-fenií}' | Método A usando 2-(4-etenossulfonil-
1 104 / V'' V 4’ sd’ ................................... ..'^Ά......................................................... ί>^ ./:. Τ’ 'Τ' | imidazo[1,2b]pindazin-6~il]~3- I trifiuorameW-pindin| 2-Hamína I ίοηίΙΗΑδ,δ- i tetra meth- (1,3,2}dk>xaborolan I o no lugar 4,525
Figure BRPI0811600A2_D0044
HPLC
Estrutura nume da composta métada de preparação ESl· MS* (todo 0 sistema 2 exceto *)
** Sistema 1
Método A usando
................ 4-{2-(444,4<5,5- I- ::...... :::: j
5-{3-[442-Morfolin~4- tetra meth-
/ ' '' s- ' Χ χ><Μ 5 il-etanassulfonil)- (1,3,2]dfoxaboralan LLL .......................VZLLZ........?::L ........................... ........ ........· · :
^.,,.J ^>\.ν : ten! i]*imidaza[ 1,2» -2*4 V
533 4
Χάχ / \> b]piridazin-6-il}-3- benzenossulfonil]-
<< : <λ^ : < <</ </ < : </ </ / : /// trifluorametil-pindin- etiQ-morfalina
<< 4\/ 2-ilamina (NVP-BUY365) por
\ < último vide método
CeH
691
Estrutura , , j método de prepanome do composto i i raçao
ESl· MS*
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
103 {4-[6~(6-amino-5trifiuorometH-piridin- I 3~H)4mídazo[1,2- | Ρ]ρίηόαζΙη-3~10-2- | flúor-fenílH4-(2- í morfatin-4-iPetil)· | piperazin-1-il]- ] metanona ΐ mesmo que o e~ ; xemplo 100 usan- | do 4~(2~píperazin- | ITketilXmorfolina |
3,775
Figure BRPI0811600A2_D0045
Estrutura
Figure BRPI0811600A2_D0046
Figure BRPI0811600A2_D0047
Figure BRPI0811600A2_D0048
I nome do composto j-------:--------------------------------------------------------------|........
ΐ {4-[6-(6~amino-5~ i trifluorometil-piridínl 3-H>i^ídazo[1,2” | b]pmdazin-3“íl]~2flúor-feníl)~H-(2 i dímotílaminc-totH)| piperazin-1-il]i metanona método de prepa- i ESl· ração i MS·^
I HPLC | (todo o sistema 2 exceto *)
I ** Sistema 1 mesmo que o exemplo 100 usando dimetib(2piperazin-l-ibetil)» amina
I |
557.1 I
I ........I 7|:
I
I
I í
N° Ex.
Estrutura noma do composto método de prepa- i ESIração I MS-r ! HPLC | (todo o sistema 2 exceto *)
I ** Sistema 1
108
109 ft ftR ί4-[6--(6-amino~5trifiuorometii-piridin3-il)-imídazo[1,2b)pindsazin-34l]~N-(2 dietíiamino-etil)-2~ fiúor-benzamida
Ácido 4-[6-(6-amíno5-tnfiuorometii» píridin-3~íl)~ imidazo[1,2b]piadazire34l]-2·· metóxi-benzoíco mesmo que o exempio 100 usando N*1*, N*Vdietí!-etano-1,2“ diamina
516,1 I
4,033
Método A usando !i ácido 2-metbxL4- ]í (4,4,5,5~tetrametil· l 430,1 | [1,3,2]dioxaborolan ||
-2~íl)-benzoico |I
4,217
Figure BRPI0811600A2_D0049
i norne do composto i 142-{2-ΜοΙόχΙ~4~[3| (1H-pirrol[2.3| bjpindin-S-ii)i imidazoll ,2~ i bJpindazin-641]i fenóxil-etilppirroildini 2-ona
Í 14242-Metoxi-4-{3| [442-morfolin-4-iletanossulfcnil)4sniijimidazo[1,2bJpiridazin-6-iQI fenóxi)~etiibpírrolidinI 2-ona método de preparação mesmo que ο οxemplo 89 usando | 544,4,5,5· I tetremetil- I 469,2 ............. ....................... ... * ........................ ...
[1 .S^dioxaborolan | -241)-1 Η-ρίπΌΐ(2,3- i bjpindina no lugar |____ mesmo que o a- i xempio 89 usando i 4-124444,4,5,5- [ tetrametii- |
Í1(3,2ldioxaborolan I x „ ; 666.1
-2-d> i benzenossulfonil]- | etíQ-morfoilna, por I último vide método ί Ca Η I
HPLC.......
(todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
4,092 | j
3.983
173
Estruture nome do composto
......................................................—........
método de preps- j ES!
ração
HPLC . (todo o sistema 2 exceto *)
MS* p.1------------------------------------------------I ** Sistema 1 {4-(8-(6-amíno~5tdfiuoromeiil-píndin3-ii)-imldazo(1,2bJpíndazín-3~ií]-2~ flúor-feníl}~(4“píndinS-iimetii-piperazin-t ílj-metanona mesmo que o e~ xempk) 100 usar* do 1-piridin-3limetii-piperazina nc lugar
3792
174
Nc Ex.
Estrutura . I fnetOÓO d O pft3p3' nome do composto s l raçao i HPLC
ESl· I
I (todo o sistema 2 exceto *)
MS* 1......................................................................
I ** Sistema 1 .4.
( $......................... ....... ........ ............... ........g 4te:· ··............
(í ;'s '·>:·' 4 ; {4-[6~(6-amínu-5~ §
113 λ\ ''te ''».> y... .............. > ................... V >' ............ ....................... *i y^y :: << ........ \ * ::: : S Ü :::: | trifluorometil-pindin·· I 3-íl>ímidazo[1,2- | b]piridazin-3-il]~2- Ϊ flúur-fenílH4-(2'· I hídróxí-etil)~pipsrazin~ : : : t <<< <<<<<<<< << :< ( <<<<<<I<<<<<<<<<<<< mesmo que 0 e- | i xempto 100 osare Ι„„Λ , Ϊ ; 530,1 s do 2-piperazín~14l· i etanoi no lugar i ................................ ................................................................................................. t<< 3,792
| ly-metanona <<:: :::::: <? : <<:::: :::: :::: :: :::: ::: :::::::::::::: X ' :: : e ........ - j(<
<<<>!<< J<<<7
N* Ex.
114
Estrutura nome do composto método de preparação
/ \ V>'-‘ {446-(6-amíno~5-
: trWuorometll-piridin- mesmo que 0 a- i
::::7^///////3^//::^ itó^^47/77777::':' '77::::77::777777777777777777777'77:777777777777777777777777: 3-ll)-imidazo(1,2- xemplo 100 usan- i
b]piridazin-3-H]2~ do 144-fiúor-
^:7:^7^7: tlúorfeníi}4444“fiòor- benzib-piperazina |
/:/:/:/:/:/:/^^^7/:/:/7/:: benzií>píparazín-14í> no lugar
s, / 774:/7/: : : : : /:^:/ 4: :: :: - /: :7............ metanona
I HPLC pqs. I
I (todo o sistema 2 exceto *)
MS* ΐ..................................................---------I ** Sistema 1
Figure BRPI0811600A2_D0050
Estrutura
Figure BRPI0811600A2_D0051
Figure BRPI0811600A2_D0052
nume da composto
4-[6-(6-amina-5~ | trlfluarometíl-piridínI 3-ll)~imidazo(1,2| b]piridazln-3-íl]-2| metôxi-hHZ-mcriblíaΪ é-il-etin-benzamida ) método da prepa- | ESI- i i ração I MS+ l· 4 j
I Método E a partir [| j de ácido 4-(6-(6- |i í amíno-5- Ii ·;·:· ............ ........... ............ ..........
I frifluorometil- ji j píridin-3-íl)- si
I imidazo[1,2- ΐ 542,1 !
; b]piridazin-3-íl]~2- ij
I motôxi-benzcíGO II : s I ΐ (exemplo 109), u- ϊi ΐ sendo 2-morfolln~4-1i ; íl-etílamlna ΐ I
HPLC l (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1 I
3,942
177
N® Ex.
Estrutura
116
nome do composto método de preparação ESI- MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
{4~(6-(6~amino-5~ triHuorometii-pindin- 3»il)~imidazo[1 >2b]piridazin-3ál]-2metóxi-fenil)~(4~ psridinOilmetil· piperazin-1 -0)metanona mesmo que o exempío 115 usando 1-píridin-2iímetíl-piperazina nu lugar 589,1
Ex. Estrutura nome do composta método de preparação ESÍ- MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
7777777 77777777777777777777<<777; {4-[6-(6-amino~5-
<<<<<<<-<<<<<<<P<< >> -7<<x'Ç Υ Υ Υ Υ Υ Υ Υ trifluoromctil-piridin- Y77<7 <<77 (7> ΥγΥΥΥΥΥγΥγΥγΥγΥζΥ:· ........ <<<< <<: <<<< -7777 <Y< Y Y z Y Y Y Y , .<<<< <:
HBÜBW11I 3-0)4midazo(1,2- mesmo que o exemplo 115 usan- <<<<<<<<:<<<<<<<<<<<:<<<<<<<»< <<< <<<·<<<<<:.....·<< :< :<<<><<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<>.<<<<<<<<..... .-<<<<< ::<
117 .....Υ Ϋ Ϋ 77 b]píridazin-3-ilj-2- metáxi-fenil}-(4- do l-pmdín-3- 589,1 3,708
<<<<<<<<<<<<<<<<<<<</<(<<<; · ϊ pindin-3-ilnietil- llmetil-píperazína .....Y<<<<<<<<<<<<Y......
...,.,7 piperazin-1-ií)- nu lugar i <<<<<<<< -777i-777i-p7<<<;> -<;-<<<< ^<<<<<<<<<<<-<<<<<<<<<<^ ........
7 ........77777777777ί<Υ777θ7Ρ77777ο747777777777777Υ^ metanona
1................ΙβΙΜΙβΙΒβ·
..................................................................................................... ........................................... .......................... .............................. ____________________........________......._____ ....____
X > > JL • · i i ί I HPLC i
I N°Ex. I Estrutura I nome do composto i „ i [ (todoo ssstema 2 exceto ) i I [ ' I ** Sistema 1 i
V’A^S:'··^ I {4“[d-W“aminu-5~ | i * s-A -Ά. i trifluoromedhpiddin- I i ί < / , I I „ . .. r. ~ l mesme queue- = ί 4......x '>k s S-tl)~!mjdazu[1 <2- i , ’ ; i
| 118 j I ! * 1 > / ....... ' s ., .., . Λ.,, Λ ΐ xempío 115 usan- ι i 1 .x I b]pmdazm~3-íl]~2- | / Λ·Λ™·Λ i ««« «I ,7<)C i *-\ i K, . . ΐΛ s do 4~(2-piperazm~ ; 611,1 3,725 í i ) i metoxefenílH4(2- ; . 1 i x.....* ί , „ 1 ' I 1~il~ebi)~morfohna ; i morfolm-é-íl-etil)- s , i / I . ......... :l nu lugar | i \.,.x | prperazin-1-φ I i 7 I metanona ] i | . i
I i____L_
180
N° Ex,
Estrutura , t i métooo de prepanume do composto I
I ração
i.
ESl HPLC i (todo o sistema 2 exceto *)
MS* ·................................................................................
I ** Sistema 1
119
2-(4-(4-(6-( 6-a mino5-tnfluorometil· pindín-3-il)imidazo(1 s2b]pindazin-3-il]-2metóxi-benzoii}piperazin-1-i0-1morfolin-4-il-etanana mesma que o e» xemplo 115 usando 1~morfoíin-4~ií2-piperazin-14P etanona no lugar
625,1
3,808
N« Ex
Estrutura
120 •f*
121 • · , , método de prepanome do composto raçao
Figure BRPI0811600A2_D0053
{4-[6~(6~arnínu-5- | trifluorometil-píridin- |
S-íb-ímidazoll >2- * b]piridazin-3-ig-2- | metõxi-fenilV'(4~ | píridin-2-ii~piperazin- | 14l)~metanona j
4~[6-(6~amino-5trifluorumeW-pindin34l}-imidazo[1,2b]píridazifv34Q’ benzenossuifcnaml· da
ESIMS+
HPLC (tudo c sistema 2 exceto *) ** Sistema 1 mesmo que o e~ l xemplolISusan- | g751 do 1»piàdin»2*íl· I piperazine no iugar
Método A usando | ácido 4-sulfamoil· I 435,1 burôniuo nu lugar I
3.892
4,083
182
Estrutura nome do composto método de preparação
I HPLC
ESIMS+ ° 2 exceto *)
I ** Sistema 1
4-[3~(6-amino~5tnfluorometiLpiridin·
3-íl)-ímidazo[1 ;2b)piridazin-6-il]“N-(2morfulin-4-il-etii)benzamide
Método A usando 4~(3~bromo~ imidazo[l ,2b]phídazin-6~il}~N(2-πκ>ΓίοΙίη-4-ίί-βΠί)benzamida (vide método i) e 5(4,4,5,5-tetrametil· (1 «S^ldioxaborolan
-241)-3trifluorometilpmdin-2-ilamina
2»
123 {4-[3-(6~amino-5~ trifluorometil-pindin3-il)-imidazo[1,2~ bjpirid azin-6~il]-fenil}' (4~pÍridin-2-ilmetiipiperazin-1-ii)metanona mesmo que o e- | xemplo 122 usan~ | do1~piridín~2- | 599 ilmetil-piperazina | no íugar |
3,842
hP Ex. Estrutura nome do composto método de preparação ESI- MS* | HPLC i (todo 0 sistema 2 exceto ’) | ** Sistema 1 t
124 :::::::-¾ .....'XlOllOOOOOOOOOOOOOO OOOOOOOOOO::: < 4-[6-(6-am inc-5trinuoremetil-pindin3-il)-imidazs[i,2~ blpindazin-3-ii]-N<-(2- Método A usando aside 4-(2-morfelin- 44l-etiisuifamoii> 548 /rooo/ooooooo /1 11/11/- 1 3,942
............«*ί^............. ::::.. ,,,, ,:/oili::/i:i:i,:/i..>FO//////////l:////:////////:://////////////////::///////////////:/: marfoim-4-it-etil}~ benzenessuifona ml da borôníco (vide Método J) no lugar • --------:----------------:--------:—'
.........................................::1........................................................................................................................ \ . -·<, ,...-5,, ..-:,, -:: ::::1-:::^^:::0:11::::::::::^ 4-(6-( 6-amino-5~ 0< OOOO :/:/: : :/: : : :/: : 3 3 3 3 0/ ..................................................... ......................................................... ........ <31-:
lx?\ 1^1. . trifiuorornetil-piddin- mesma que o e- ................................................... .................................................................... :
βΒ1Β....7 :::::::::::: :: ::::3 ::::::-7- 'i>7i Ο:::·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·::·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·:·: 3-ii)-imídazo(1f2~ xempio 115 usan- : : : : : : : : : : : .: : : : : : : : : : : : :
125 0 : :</OOOO70000::0O:/ÕÕÕÕÕÕQ^/0000:::7000: íM^7<<^7^7^7^0::::^7F00000007O-Õ/07:/7:</00 b]pindazin-3-í0-2- de 3-marfolm-4~il- 556,1 j 3,942
metóxi“N-(3-marfolin- propiíamina no lu- 03 00000000000-000 030 0 0 0-00 0 - ' .......
/0/ 7 : ://: :////////////////////^/00//<: ://////////// : :///://////////////////////////////////////0 4-il-propiI)- gar
...............- 01 3θΧ1/;/< benzamida 3011:1:131,./13131,. 3/:03:3:3:3: , , , 3:3:3:, : :.:
Figure BRPI0811600A2_D0054
—— J— —
Estrutura | nome du composto
Figure BRPI0811600A2_D0055
5434142-Morfulín~4~
H-etil>1H-pínol(2.3“
b]pirídln-5-il]~ lmidazo(1 .2blpiridazin~6-il}-3~ trifiuorometií-píridin2-llamina i i HPLC método de prepa- ESI- | (todo 0 2 exc8t0-j ração | MS* í...........................................................
I I ** Sistema 1
Método A usando ácido 142-murfolin4-iCetíf)- 1 H-indui-5 osrboxiíico no lugar (por último vide Método J a partir de ácido 5indolilborônico)
3.875
N’Ex. ll HPLC . . . . método de props- ί ESl· I .. . ..___ o . n 1 Estrutura 1 nome do composto _ : = (todo o sistema 2 exceto 1 ; 1 | i ** Sistema 1 I ------------------------------------------------------------------------------------------1-----------------------------------------------------------------j----------------------------------------------------------[.....................|.................................................................. T X-s. .--¼. : i í 1 L
127 / 1 í : : i : : ..X\ ,.·?Λ, .^ · 1 | 5 3 1 Γ V X <44646’amm<>5'· II 1 / ’ X 'v9*'’*» trifluorometlLpindin- li 1 \ / _ ... . .. _ mesmo que oe* 1 i 1 ;..... .¼¼ 3-ilMmidazoí1.2- , ’ , i l « „....../ ,, , „ xemplo 80 usando ϊ „ , = í \...... blpindazin-3-ill-fenilL ., l 559,1 i 3,675 j ;..... ' ... 1-pindm-3-ilmetiL ΐ i \ J ?4-pindin~3-ilmettl- . . , I i i .......\ , ..... piperazine no lugar ; i i / piperazin-1~il}- li i /^X I metanona i I I ί %J ί I IJ I
f
NCÍ Ex.. 1 sj < Estrutura nome do composto | método de prupa- i | ração I ://///////:- :/:::/(: :j:/:</ : :< / :/::: : / ........ ..................................... ............... ESl· MS+ HPLC (todo o sistema 2 exceto *} ** Sistema 1
128 I 22/2222Í//2·/ I | : <: '%.·· ^ s ...:S-\X ...->,^ / /:^/2 ΧΧ-? 22:/2/ / / Xf:> /////I/// /// :l||l|||j|^ {446-{6-amíne~5trifluurometii-piridin- 3-íl>ímidazo[1,2- b]pindazin-3-il]-fenHE (4~(2~morfoHn-4-il~ etil)-piparazin-1-írj~ metanona I ::::::>£: I ............. /|///////////////////////////////////:::::::<: l mesmo que o e~ | | xemplo 80 usando i ΐ 4-(2“piperazin~14l· i I etií>morfohna no | ; Sugar l I ::: /|:2:/ ///:(: | j 581.1 3,686
........................f....... /|2/::/ /2 :::1: /:::/ :2^^^ ,
I......... ..................... | ..:::///2/ I 129 I /</:<®Β22/:Λ://%/////////////////:: v'J U H Ννίΐ /: /// ............................................ X................ x*ij’ :: 2::222 2 //:::/·//://://://://:ζ/::::Τ :: /::::/:::< ://::< : /:://:://// / Ácido cicíopropanooarboxílico (3-{4-[3(6-ammu~píridin-3-íi)~ imidazo(1,2b]pindazin~6-íl]~ fenóxQ-propil)~amida 1 : :(: | Método E usando i | 544,4,5,5- j tetrametil- | i (1,3,2]dioxaborolan I -2~il)~piridto“2- I ilámina no lugar /|/////:/:///////////:/://:/: /////^///://///::/ 429 3,825
.............................. r j._________________________________________________________z
N° Ex. Estrutura nome do composto método de preparação ESIMS* | HPLC M | (todo 0 sistema 2 exceto *) [ ** Sistema 1
................................................. -^Sa......................................... Ácido eíclopropano- Método E usando
carboxílíco (3-(4-(3- 3-(4,4,5,5- |®^·;'χ·<<· <'< <3 4 << <: <<<<<<<:<<<<
(5-tnfiuorometil- tetramatíl-
130 .......................... T'·*··^..........ί ................. pindio-3-il)- [1,3,2]díoxaborolan 482,1 5,017
............................................................................................................................................. X .......................................... < <<<<<7Τ^.<:<,:<:< : ·< < <^ imidazo[1 <2- -2-íl)-5-
<<<<<<<<<<<< bJpiddazin-6-íi]- tnfluorometil-
fenóxíj-prapilj-amída pihdina no lugar
X -ά.. .;:<. .··. Método A usando
543-(142-Morfolín-4- 1-(2“Morfolin-4-íl~
/' 4 ΑΤ:·'Χ^(, iPetil)-1 H-indazoi-5- etil)-544,4,5,5-
;< X ../ * Α . ...................... J·':’'............. ...A X.. ilHmidazoíl ,2- tetrametil-
131 509,1 „3,
<< << <<<< <<<<<<<<<<<T <<<<< <<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<< <<<<< b]piddazin-6-íl}*3- (1,3,2]dloxabcroian
tnfiuorometil-piridín- -2-il)-lH-indazol no
Χ'—χ 2~ílamina lugar (por último
' S-—.<<“ vide Método K) r|4ô4:11111111Cô4ô4:<4:4:<111Cô4ô4:<4:<<<4:Áô4ôr4:
081
I.......................................... HPLC
1 N°Ex. Estrutura nome do composto método de preparação ESI- i MS* i- (todo 0 sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
L--.— --------------
Vk*V*>« : {4-[6~(6-amino~5-
| ,·$··'?Χ ..... trífiuorometil-píridin- mesmo que 0 e-
::::::/::^··Χ/:::::7:::::;- :7 : 3-il)-ímídazô[1,2- xemplo 80 usando
Í 4^0 1 í <Xjê, :/--/://:://................ b]píridazm-3-h}-feníQ~ dimetH2- 539,1 1 3,658
|; [442-dírnetHamino- piperazín-l-íPetil)-
1 etiD-píperazín-1-Η]- amina no lugar
1 í j/Z-N*·''/; metanona
i
Figure BRPI0811600A2_D0056
nome do composto {4-[646~amino-5~ influoromeW-piridim
3-íl)-ímidazo[1,2b]píndazin~34í]“2~ metóxí-fenH}-(4-(2pindin^-ikrtil)» píperazín-l-ií]metanona ], hplc 1 método de prepa- i ESl· i. *<
p p , ^íodo 0 S5Stema 2 exceto *) ração I MS* l·----------------—1 í ** Sistema 1!
........................................................Γ................................................1 I ΗI l :í mesmo que o e- í μ| xemplo 115 usan- - || do 1~(2-pmdin-2-íl~ | 603,1 | 3.717I etíí)~píperazina no | lugar i í
Figure BRPI0811600A2_D0057
nome do composto ί 4~(6-(6~amin0-5i trifluorometiPpindin| 3-it>imídazo[1,2| blpiridazin-3-iO-N~(3ί morfolirM-iPprapii)ί benzenossulfonamii da ; {4-[646“0mina-5“ i trifluarometiLpiridirb | 3-il)~ímidazo[1,2» ί bjpiridazin-âdfófenil}j [4-(2~pindin~2aIetií); piperazin-1-iO» i metanona método de prepa- I ESl· ΐ ração MS* i
Método A usando | ácido 4-(2~morfoiin- ΐ
4-ii- | propiisulfamoií)- i burônioo (vide Mé~ ϊ todo J) no lugar í ; mesmo que o e| xemplo 80 usando ; IT^mdin^-iPetil)| piperazine no lugar
HPLC (tudo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
562 I 3,933
673,1 3,692
Νδ Ex.
Estrutura nome do composto
-----------------------------------------------------------------método de prepa- ; ESI- | ração s MS* |··
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
136
137 •«B {44646-amino-5trifluorometil-pindin·
3~íl)~ímldazo[1,2bJpiádazin-3-ί l]-fenil}(4-pindin-4-ilmetilpiperazin-1-íl)metanona mesmo que o e* xemplo 80 usando 1-pindin-4~ilmetíl· piperazina no lugar
559,1
592
Ácido ciclopropanocarboxíliCQ (3-{443(1H-pirrol[2,3b]pindin~5-il}imldazop ,2~ b]piridazin-6-ilJfenóxi}-prupil)~amida
Método E usando I
5-(4,4,5,5- | tetrametíi- „ [1.3,2]dioxaboro!an s
-2-ilHH-pím>l[2,3~ | bjpiridlna no lugar ΐ
4,192
N° Ex
Estrutura nome du composto | I HPLC método de prepa- ESI- i<. . . * „ , (todo o sistema 2 exceto ) ração MS* f------------------------------------------------I í Sistema 1
138
Addo ciclopropano- i carboxHico (3-{4-[3- ί (5-amino-pirazin~2-il)- i imidazc(1,2b]piridazin-B-il]fenoxi}-propil)-amida i
Método E usando
5-(4,4,5,5tetrametií- I (1,3,2jdioxaborolan 4a’2 -2-H>pirazin-2- | ilamina no lugar |
4,017
6-(3.4-Dimetóxífenil)-3-( 1 H-indazol· 5-il)4midezu[1,2bjpiridazlna
Método A usaodo ácido 3,4-dimetóxi' borônico a 1Hindazol-5carboxílico ácido no lugar
372,2
Estrutura nome do composto método de preparação
ESIMS+
I HPLC | (todo o sistema 2 exceto *) ΐ ** Sistema 1
Figure BRPI0811600A2_D0058
Figure BRPI0811600A2_D0059
5-{3-(1 -(3-Marfolin-4il-propií)-1 H-indazol5-ílHmidazo[l,2~
b]piridazin-6~il}~3triOuorometil-piridín2-ilamina
Método A usando ~(2-'morfb0n-44l· propílH>(4,4,5,5tetnametil[1 <3:2Jdioxaborolan -241)-1 H-indazol no lugar (por último vide Método K)
3,858
Ex.
Estrutura
141
ΐ nome de composto | método de prepa- i ração
.......... .......................... ..... ..................... I Método A usando
í éster de terc-butila
í i de ácido (3-(4-(6-
| 5-{3-[4-(3-aminu- | (S-aminu-S-
| propóxl)-fenilj- i tnfluorometil-
| ímidazo[1 γ2- I piridin-3-il)-
b]píridazín-6~ií}~3- | imidazo[1,2-
tofiuorometii-piridin- ! bjpindazin-3-H]-
2-ilamina i fertoxQ-propil)- ! carbãmico no lugar
I I (por último vide
________________________________................. i Método L)
429,1
HPLC 1 (toda o sistema 2 exceto *) j ** Sistema 1 I
N°Ex. 1 Estrutura | nome do composto *4*:;4/4/4/V4/4*:44 4/ método de preparação ESI- MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ....................................................................... ** Sistema 1
142 ί /4 /<<; <<<<<;> 'N y : :4: : : 4^^/44 4 4^4 : '' ............Í4iÈWBW^4 Í44 i Ácido ciclopropano- carboxílieo (3-(4-(6| (6-aminc~5~ | trifluerometíl-plridin- Método E s partir de 5-(3-(4-(3amino-propõxl)fenil]-imídazo(152b]pindazin-6-íi}-3~ 4: <4 4<4<::4 497,1 4.333
............ ........ 7 ........ .......................................................................... s 4 44444-44444^-..:<:.44·:<.. .444444444444444444444444 < ............ I 3-il)-imidazo[1,2- | b)pindazin-3-i0~ i fenóxi}~propll)-amida 444<;<<4;4 <<λ4<4<> tdãuorometiipiridin-24lamina (exemplo 141) usendo acído ciclopropanccarboxüico
Figure BRPI0811600A2_D0060
N
Estrutura nome do composto método de prepa ração
ESIMS*
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1 ^L n
FF
5~{3-[3-(2-Morfolin-4im!dazo(4,5-b|pindin6-ít]-imidazo[1 ,2~
b]piridazín~6~H}~3trifluorometil-píridlm 2-ilamina
Método A usando
3~(2-morfoiin~4-il001)-6-(4,4,5,5tetramstil[1.3<2]dioxaborolan imídazo[4,Sbjpiridína no lugar (por ultimo vida Método K)
510.1
3.692
Figure BRPI0811600A2_D0061
N° Ex
Estrutura nome do composto método de preparação
MS+
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
144
2-(4-(4-(6-( 6~amlno~
5-tõfluorcmetl!pindín-341)ímidazofl ,2b]piridazin-3-íl]~ benzoill-píperazín-l il)-1 -morfolin-4-íl· etanona mesmo que o exemplo 80 usando 1-morfolin-4~ií-2piperazin-141etanona no lugar
595,1
3,775
145 i 2~(4-{4-(6-(6-amlno| 5-tnfluarometíl~
I piridin-3-íl>i imidazofl ,2| b]pindazín-3-il]I benzoil)-piperazin-1ϊ íi)~ 1 -murfolin-4-ilI etanona mesmo que o exemplo 80 usando
2-piperazin-14l~ etanol no lugar
512,1
N° Ex. 1 Estrutura 1 nome do composto i método de prepa- | ração ESI- MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
<< ........: ::K /////^//j;-/:/:/:/:/:/:/:::::: : 1/444444444 1/4:444/^.^(444414441 1 Ácido cídopropano- 4/444444444//4
I carbox shoo (3-(4-(3-
............................................................................................................................................. 1 (S-aminc-S- 4:/4/:/4:/:
146 i ............................................................................................................... Í trifluorometil-piridin- I vida texto
—N •X'·''' Í 3-il)-imidaxo[1,2-
ii b)pindazia-6-ilF /1///////////^^^ ^//////:-::::::::
$ < ' X fenoximetilj-oxetan- 4/4444::4444/-
t ;::............ \\ :::::/4...... :: :-: -::::::: :::::::::::::::::::: :χ^ 3-il)-amids -j-iT-i-·
Λ :i/i/i/i/i/izi/i/i/i//N:''v^i// // // /1/1:^:/:.1/:// /I- //////////I//://////////// Z:/:/:/:/!/:/:/:/:/:/:/:/-:/:-:/ :::::: .< :j/:/:/:/: ::::::::::::::
j :::: ·:·:·:· -:-:-:1 ...γ i*: '*****’·)^’ 1 5-(6-(4-(3-301100- 41444::-444444444:44;^
Í X .·:<» Ν' I oxetan-3-ilmetúxi)-
I 14? i 1:1:::^:1::<1^1:1:1:1:1-:--1-1 1 fenil]-imidazo[1 >2- vide texto
'C | b]piddazin-3-H}-3-
| tnfluoromstil-pindin- z|l/1/1 /1/1/1/1/:::::::::1
I 2«il amina 1
44/(//:(30/11^^^11744444/4444444(/44444444 ..................................
.................... -A...........................................
f
Figure BRPI0811600A2_D0062
ϊ Estrutura norne do composto método de preparação ESP MS+ HPLC (todo 0 sistenia 2 exceto *) ** Sistema 1 j ://:*/////////////: 7///////////////<////////////////*////::::::::: :: :: :/// 3
A-W'' ésier de metíla de : j
........:/ / ........ :::<........ ..............//////////// ácido (3~(4~[3~(6~ .............................................................................. ////:7///7::7///77///^7^ // ::::<: :7> // ////:
A s * amino-5-
U8 trit luorometiPpirid in- vide texto
7; .7 7; :::/: s. Α' :////////: 3«il>imidazo[i ,2-
////////////////////^///////::/0/: h]piridaan-6-il]-
fenoxlmetilj-oxetan-
3-íl)-cari3ámioo
........ . «·*^'· Xs ............................................................ 7: 7::: .. .......:>7>........7 7 7 7 : : >:>:7 7>: :>7 7 :/...../ Método A usando
I 543-(3-(2- d iatii-(24644 A 5,5-
I// :::-:::::::::-:::/:^’*’:::-V:: : :/:7///////////Χχ;-...$^Α^ Dietilamino-etil)-3H- tetrameW-
ímidazo(4,5-bjpiridín- [1,3.2)d ioxaboroian
I 149 :.X.vçÜ7/ 6-ii]-imidazo[1,2- -2-HHrnidazo[4,5- 496,1 3,742
:X::: ::: //// ////;>// //////:////////:////////////////:////// // /> // //A : : b]piridazin-64l}-3- b]piridin-3-il]-etil}-
/// ................. //////////::/::::::::////: ://:/7 :7/ : /: trifiuorometil-piridin- amina no iugar (por
: V. : : > : : : > X : : : > :::::-::> : > : <<<< ::-<< :> ...........> > : 24lamina último vide Método
K)
200
Ν' Ex
150
Estrutura ΐ nome do composto método de preparação -<<<<<-<<< ESl· MS* ................................ HPLC (todo o sistema 2 exoeto *} ** Sistema 1
s·-^ ζ··’
% A XA ,-x .....x f-·.....'ft....................... /</>* <o/|oo;G {////<///</// i 4~(646-omino-5- ;:: . / :: ss :
i tnfluorometil-piridin- mesmo que ο ο-
T-<<</> >:·*'’ *>:.. << | 3-HHmidaze['K2- xempío 80 usando 492,9 3,675
Vi | b]piridazin-3-lipN“(2- 2-ímidazoM~ii~
1 imidazoM 41-etil)- etilamina no lugar ?o ................... .............2 4 :;i
i benzamide :: > ........................ s /G::........ / ......
S. '“N
t
Figure BRPI0811600A2_D0063
nome Ou composta
4-(6-(6-amína-5tniluorametiLpiridin3-il)-irrüdezo(1,2b]píndazín-3-il]-3flúor~N-(2-marfoíin~4~ il-etilj-benzamida método de preparação
Método D a partir de ácido 4-(6-(8amíno-5~ triOuorometil piridin-3-il)imidazo(1<2b]pindazin-3-il]-3flúor-benzoico (vide exemplo 80), usando 2-morfolin4-il-etilamina
HPLC
FSL s (todo o sistema 2 exceto *)
MS* !-.................—-—..................................
I **’ Sistema 1
530,1
3.775
202
7^ <7 ; Ν°Εχ. Estrutura nome du composto método de preparação » MS+ HPLC | (tode o sistema 2 exceto *) i ** Sistema 1 1 :: >7 :<7 !
Ç ::...... << ; 152 Si J ., S. f ''7' V'·'' '-:· « : ** ................ΐ!·Ι|ΙΙΙ|ΙΙ : .-.--.-.1--- <<- <<- <<-<< ::-<<,.· <<7:B'^‘^^-77<<7777777:t<<<?<'7<<77777?'7:/<< 4-{6-(6~a mino-5trifiuommetil-ptridin3-ilHmidazo(1;2b]piridazin->3-ii]-3~ fíüor-N-(3~morfoll n-4 il-propil)~benzamida mesmo que o exemplo 151 usando 3-morfolín-4-ilpropilamína no lugar >77 7 :7· 7 6 7: 7; -; ........... -; 544<1 <0 OO7OO: .7 - 7 3,775
>
203
Figure BRPI0811600A2_D0064
hP Ex. ........ ........... —............—. Estrutura nome do composto método de preparação ESl· MS* HPLC 1 (todo 0 sistema 2 exceto Ç | ** Sistema 1
4 // ...... :: ..-I. . -À 4“í6-(6»aminu“5-
tniluoromedl-pindiH mesmo que 0 0
k../ 3»0}4midazo[1.2- xemplo 151 usam
153 /^-^:/.///: b]piddazin-3ul]-'N-(2- do 2-(1,1-díoxm 578 3,817
(1,1-dioxo 1tembda*6*~
:: :::::: :: 1 íambda*6*- ttomorfolin-4-il)-
../: ........7774: /:::^:// tlomcrfolin-4-H)-etíí]- ettlamina no lugar
<> ··*' χ. 34lüur-beozamida 777 '/<:////////' ::? :'7:/:::· :: 7: /////// //////“ .............................:/ ................ ........................ :/ :::........:: :.......
*
Figure BRPI0811600A2_D0065
Figure BRPI0811600A2_D0066
N45 Ex. Estrutura nome du composto método de preparação :::::s:::::::x:::sx........h:^s.....™:: ÈSI- MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
154 / à ' Xf·^ Xj^:i /h'/. :< :< -/i/iZ^////::: X^T/i^h/h/h/ :: hi iiihY-iiiiiiiiiiiiiiBiiii 4-f.6-(8~amino~5~ trifluorometil-piridin3-il)-imidazon ,2- b]pMdazirb3-iO“N-[2- (1,1-dioxc- 1 lambda*6*- tíomorfo0n-4-íl)”6tiQ’ benzamida ^:::/:- :::/:::::::: /::::::: ::::::::::........ :.....::: .....;: ............. mesmo que o exempio BO usando 2-(1,1 -dioxo- 1 iambda*6*- tiomorfoim-4~il)~ etilsmioa nu lugsr 560 dh-Jh h>/ hh4............ . . h :hh h' 4 .............. K: ................................................. 3 S::............... :: J::::::::::::::............ ........ : i 3.758 hi:::::: : hh : ::4:::/h/h :///: : ;4 ;4 /7
44: 44:............................. h< ΐ........................................................ ::::::: ' :4/4/4/4^:::::::/44:4:/::::: 4:: 4/ :: >:
Figure BRPI0811600A2_D0067
Estrutura i método de prepa- i ESl· nome do composto i „ I .MCt i rsçao í MS*
HPLC i (todo o sistema 2 exceto *) I
Sistema 1 i
Figure BRPI0811600A2_D0068
Figure BRPI0811600A2_D0069
546Benzo[1,3]dioxol-5-ílímidazo[1,2bjpiridazin~3-il)-3tdfluorometii-piridin2-ílamina
Método A usando | ácido hen- i zo(1s3jdíOxoL3- | borônico e 5- i (4,4,5,5-tetrametil- i (1,3,21010X0- i borolsn2’il)-3- i trifluorometil- I píridin-24lamina i
400,1
hP Ex. Estrutura HPLC I (todo 0 sistema 2 exoeto *) | ” Sistema 1
.................... ............. < ......... | name do composto método de propsração ESI- MS*
'1 156 < < ^............. ........ X-·; ......... A --ά. <::K <i: .....................................................?w............ .......... M M* II45II4<4<<I: 1: 4I4 1< i 4-[8~(e-amino-5- 1 trlfluorornatil-piridin- 3~il)~imidazo[1,2- mesmo que a e- xempio 151 usan- <1 <<<<.:.: 511 3,792
•M'S <1 ........ . /14<1< : - 4I4I4I<<<<I<<<T <4I<<<<<<I - 1 <1<<<\ 1 < 1:: : : <1<1<1<11<11<<1<1<1<11 : : : : 1: :: : : S :: \ 'I I ^I ^ I ^ Y* 1; 1 ;:5 z·' 4:4:44:111^:1-1: j bjpindazin - 3-4)-3- ΐ flúor-N-(2“imídaz.ol-1- I il-etil)-benzamida do 2-imtoazol-1-il~ etilamlna na Sugar ..... . ........ ............ < ....... <: ............. ::: ............ ::: ::: : ;<< 4<4< 4 ' <1 -1 11 11: 1:< 1: ...... ............ 4 4< 44: .......... < .4
157 j Ácido olcíopropano- I carboxillco (2~{4~[3~ i (6-amina~5- i tHfluorometil-piridin- Método E usando, a partir de 5-{6-[4(2-amino-etáx.i)fenil]-imidazo[1,2- 483,1 :<<:::< :::::: 14 ο ............ :4 > 4.208
;i;i;i;i;i;ii>4<:;;^>;;;y<<i ............................................................... .............. <4 ^<^1< <<1<1< i 3-il>imldazo[1,2- j b]piridazin-6-ilj- I fenòxi}-etli)-amída I b]pindazin-3-H}-3trtfkmrometHpiòdin-2-ílamina (exemplo 74) ; 4 4 4 14 4... 44:44............ 4<4 4 : << ..<4 :444:44 ....... · <. 1<< ........ I4l::::4l4l 1<< *:
207
Estrutura nome do com- í
I mètooo de preparação posto
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
158 ί 4-[6-(6~amino-5~ i tdfiuorometíL í piridin~3~il>
§ ímidazo[1,2j bjpiridaxin - 3-ii]~ 5~flúor~2-metéxb·
I N-(2-mortolin-4Ϊ
I ii~etil)-benzamida
I Método E a partir de | ácido 4-(646-amino~5I trifluorometil-píndin-3i ÍIMmidazo{1 ,2i b]piádazin-34l]-5-flúor~ | 2-matóxl~benzoíac e 2| morfolir^é-H-etilamína | (O ácido é preparado | de acordo com método
A usando éater de ms| fila do ácido 5-flúor~2I metóxM-fé, 4.5,5| tetrametili (1 c3,2}dioxabort>lan-2í il)-benzoico), por ultimo Ϊ vide método M
560
4,78** k>
m
Estrutura nome do composto método de preparação
HPLC
ESI* I (todo o sistema 2 exnete *»
MS* —-...............................................................
I ** Sistema 1
16G
Ϊ 4-[6“(6-amino-5~ | trifluorometil-piridinί 3-li)-imídaxo(152~ i bjpindazia - 3-11)-5| flúor-2~metòxi-N-(3I morfotin~4~il-pfopíi)~ | benzamida
-·-** *aaw|a*· - ·.·.·.· — - ................
I 4-(6-{6-amino-5~ í trifiuerometil-pindin3-ii)-ímidazo(1,2i b]píndazín - 3-íl|-N-(2· hhJ (1,1-dioxo1 lambda’6 *tiomorfolin-4-H}-etil]~ | 5-flúor-2-metóxi~ benzamída mesmo que o e~ xemplo 158 usando 3-morfoiín~4-il· ptopilamína
574
4,81** mesmo que o e- j xemplo 158 usa n~ | do241,1-dioxo-1 |βΠ«1 iambda*6*~ I tiomorfolin~4~il)“ Ϊ etliamina Ϊ
4,82**
Estrutura nome do composto método de preps- i ESIração i MS*
N* Ex.
Figure BRPI0811600A2_D0070
Figure BRPI0811600A2_D0071
Figure BRPI0811600A2_D0072
Figure BRPI0811600A2_D0073
Figure BRPI0811600A2_D0074
Figure BRPI0811600A2_D0075
Figure BRPI0811600A2_D0076
Figure BRPI0811600A2_D0077
Figure BRPI0811600A2_D0078
i 4-[6-(6~amino-5I tri8uorometll-pindini 3~il)-imidazo{1,2I bjpindazin - 3-4)-5j Rúor-N-( 2-imidazoM I il-etü)-2-metóx.il benzamide s éster de terc-butila
I de ácido 4-{4-(3-(6amine-5i tnfluorometil-pindini 3-il)-imidazo[1,2j bJpiridazin-E-ii]i fenéxi}-pipendino-1i carboxilico i mesmo que o ej x^plolSSusan- g41 do 2-imidazoi-1 -4- | | etilamina I | I .1.....................................................—I---------;—
I mesmo que o e- |
I xemplo 89. usando j
I éster de tenc-butila |
I de ácido 4-(4- I s ímidazo(1,2- I 565 | bjpindazin-6-ii» i ΐ fenáxi)-pipendino~ i | 1-oarbox Hico (vide | [ método G) no lugar |
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
4,77**
5,258
210
N° Ex. i Estrutura name do aumpostc método de prepa- I ESl· ração I MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) I ** Sistema 1 i
mesmo que o a- i ................ ...... ........ ...... ........... : : : :- ...... !
1 434443-(6-amino xemplc 89, usando i
I: :·:·:·:·.·.·:·:·:·:· /: < 5~tnflucrometil- 1-(3-(4- : 1: 1 :: :: ........ .......... ............ |
pirídm-3~ii)- imidazo[1,2- i
163 | M--C / imidazo(1,2- bjpíndazin~6-ii- i 498,1 4,167
..... / $·'*·' : : : : : : : : : : : : ¾^ .: : : :-: bjpindaztn-e-il)- fenôxi}-propiO“ i ....... <<- ........ :
fenúxQ-prapil)- imidazolídÍn-2-ona 10000:0000000. ,, : 00000000:000 -00-00:0 <
1 3-0-<’X:-· O 'JV 3:<3:3 3-·-·-·- imídazolidín-2-ona (vide método N) no
Ϊ.......................................................... lugar |
14'344-(346*amino- mesmo que o e- I xemplo 89, usando j 1-(344- | lmidazo(1,2- | b]pindazin-6~il-2- | 528 matéxi-fencxi}- | : propOJ-imidazolidin-1 : 2-ona (vide método | N) no lugar i
— '3 —: ::—χ1—:/;···'Χ{<ς,. 5-tnflucrametil-
0:: s0|| :: :: f-:: :003<:Ι?1|:7:·: (:: 77:::::7:0::::::::::::::: ::::::0::: | > :’ Λ ). ’'< 164 1 /Λ·-* k I plridm-3-il)- | lmidazo[17- ΐ b]piridazin-6-ll]~2~ ] metcxlfenuxi}- i pmpiÍHmídazoíídin-2- ona ..................................................... ........................ :: < ................. ..................................................................................................... ......... ........................................................ ........ ........ 4,083 oooooooiiiiii iiii iiiiii: , -, -- - - < 0111111: 1:11111111000 00/: - - - - -/: - - - - :
U2
I hFEx.
Estrutura
Figure BRPI0811600A2_D0079
Figure BRPI0811600A2_D0080
norne do composto .... método de preparação rrAi MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
1 -: ........ 11 1:<-1 1 método B a partir l i:' 1 - :11:1 1 1 1<1 : : 1
5-{6~[4-(Pipeòd in-4itôxi)-fení!]- de éster de tercbutiia do ácido 4{4-[3-{6~amino~5~ triãuorametil- 1: .-I' :<· :<· .·... 1 1:::1: - 1>1 :-1 ' I'l' -:- -:<
imidazof!,2- piridio-3«il)- 455,1 3,767
b|piridíwm3ul>3- triftuorometii-piridin- imidazo(1(2-
í 2-iiamina ΐ b]píridazín~6-il]~ fenóxi)~piperid me1-carboxílico (o-
xemplo 162)
?ΛΖ
Nc Ex. Estrutura nume do composto j método do prepa| ração ESI- MS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
166 Τ': λ'· Χ ' // ·χ.^' : 5~{<H3*Metuxi~4·- (piperidin*44tóxi)~ fenil]~imidazo(1,2- I método B a partir I de éster da term | butiía de ácido 4- I {4-[346-sminu-5j tnOuerometil·' j piridin-3-iíF 485 3,75
J-j-ySS :////<·<γ/////:Τ/::::::: /////:////////:/3^:-//// 3 3 :- .3/:/// . // //^ :-///////33//...../i /ί//////?//////// /3: : ^ - // : : 3 333 3 3 : 3 : : 3:3:3:3/:33 / 3/:3: .// // ......... //// //////// 3;3:3;3;33: , 3/3/://3///// b]piridazín~3-il}”3~ tdfiuorometiLpíndirh 2-íiamina /://///: - 3/: // :3///////3//// ?/ /? // ΐ lrmdazo[1,2- I b}piridazin6“il}-2* j metóxl-fenoxi}ΐ pipend ino-1- ΐ carboxllico (axem- Ι pio 166)
213
Nfi Ex. Estrutura nome do composto método de preparação ESIMS* HPLC (todo o sistema 2 exceto *)
*’ Sistema 1
167 Λ.ΜΧ *' υ yy N-(<H4-[3~(6-amíno~ 5-tnfluoromstÍI~ pindin-3-i!)imidazo[1,2b]pindazjn-6~iljfenoximetil}-oxetan3-ilmetíl)isobutiramida vide texto
168 :........... rQíX L1 ..... 1 .........?........ T > $&f*: S (4-[6-(6-amino-5~ trifluorometii-pindin- 3ÍIHmidazo(1,2· b]pindazin-3-ílHeniI}metanol vide texto
1 $ . 1 I método de press- ESÍ-
N°Ex. ί Estrutura | i - - 4 //////////// /////// /////// //] ΠΟΓΠβ dO COFHpQStO ração MS*
169 1 1 1 x. <·' : i :///' £' :........ I/////- // / ......... §/////-/ :// K- 'K<NS -: : ·? *j //<-·<>//< - -- .............. - - - ; - ::::::;:::: --::: fs .............. / \\4 :: \\ 54644-(3Aminemetik)xetan~3iimetéxipfenii]imidazo(l,2b]piridszin-3-il}-3 idfiuorometii-piridin 2-iiamina ....................................................................................................... vide texto
.....................1 // 1 .......... //:////' // ....... ::://</://///////// //41 ...... ..... ... . ..... %. ^.-:^// / •^χ/:// ^^/ -; -/-/ ......... - ......?/: - -/-/-: -:/^-/////4/// //-///-/-/ 5-{3-[4-(3“Morfolin-4- Método l usando /
.................. V·^'' XXb^$: il~propbxi)“fenilj~ ester de 3-morfot in- ...........
I %·..-··' ..... .............. .......... imidaza(1.2- b]piridazin-fHI}-3tnfiuommetH-pindim 4-sl-propila de ácido metanossulfôni- 499
/-4/:.....—>///// 2-ilamina co no iugar
HPLC i (todo g sistema 2 exceto *) ι ** Sistema 1 ί
3792
KJ cn
Figure BRPI0811600A2_D0081
Estrutura nome do composto método de prepa- Ϊ ração i
;<-<<<< Ácido cidopropano-
f (: ///fo//////^'1’(////: carboxíOco (3-(4-(3-
«:· . v.>< //fofo////////-/-:-· (e-amino-S·'
(1^7(1^: (-((((0 / (/(^/(( ( (/0/(/ ........ tritluorometH-piridin- vide texto I
;-·-.χ 3-ÍI)-imidazo[1,2-
:(0-^/7777((77777:777707777777777777: bJpiridazín-6-ίΠ-
fo-.·.^ /\ fenoximetiQ-axetan- ........... :< :í
3Hímetil>~amkla :/;/:/ |
...... ::::· ............... ................ 070.0(1 1...................................... 1
Figure BRPI0811600A2_D0082
Estrutura nome do composto
Figure BRPI0811600A2_D0083
Figure BRPI0811600A2_D0084
Figure BRPI0811600A2_D0085
Figure BRPI0811600A2_D0086
ester de metite de ) ácido (3-(4-(3-(6- I amino-5- i trffiuorometii'-piridin- i 3~iiplmidazo(l ,2- i b]piridazin~6-ii]- i fenoximetil)-oxstan- I | 3-Hmetíl)-carbâmicu i | 5-{3~(4-(3-Piridm-4-il· | I propòxíHte^ll· | imidazo[1,2J b]pirldaz.iO“6-!l}-3- j I trifluorcmetil-piridin- j 2-iiamina vide texto método de preparação
Figure BRPI0811600A2_D0087
Método L usando éster de 3-piridin~4il-propila de ácido metanossuifôoíco no lugar
491
HPLC (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
3,925 ’XjÍ hF Ex.
Estrutura noma do composto
Figure BRPI0811600A2_D0088
Figure BRPI0811600A2_D0089
éster de terc-butha de ácido (3-{5-(3~(6amino-5” trifluorometibpindin3-ílH^idazo(17~ b]pindazin-6~il]~ piddin-2~ii0xi}-propH)~ osrbãmíco | método da prepa| ração | mesmo que ο οι xemplo 89, usando i S«imidazo(1,2~ i bjpiridazin-e-il-pid i est.rondo-2-ol e i éster de 3-terci butoxicarbonilaml· Ϊ nc-propila de ácido | metanossulfõnico ϊ (vide método G) no I lugar
MS*
530
HPLC (todo o sistema 2 exceto *)
Sistema 1
4767
NftEx. I Estrutura name do composto método de preparação ESI- MS * HPLC (todo o sistema 2 exoeto *) ** Sistema 1
Í i < < :: < /: :/: /////////// to ...................................2 :: 5-{6-(6-(3-amma- propóxi)-piridin-3-il}- método 8 a pedir de éster de tercbutila de ácido (3~ (5-(3-(6-amino-5tritluorometii-
176 | i ’i-/Q :: >χ·χ ......... f' s ........‘.......s ............ :::::%<s::::r:::s::: lmidazo[1,2- blpindazin-3-il}-3trifiuorometii-pindin2-itsmina piridin~3~il)~ imidazo[1 ,2b]pindazin«6-il]« pindin-2-ilóxi)propilj-carbâmíco (exemplo 175) 430,1 3,65 <:: :::://:^ :> '2/ .2 li
N° Ex.
Estrutura nome do composto método da preparação
I HPLC
ESl- í l ftodo o sistema 2 exceto j
MS* H-.....................................................................
I ** Sistema 1 í Ácido ciclopropanoi carboxíHco (3~{6-(3| (6-amino~5ínfluorometíl-pindinI 3-il)-taidazo[1.2bJpindazin-641]| pindin-2~ilõxi}-propíl>I em ida
6-Benzo(1,3)dioxol-5
11-3-(1 H-plrroi[2,3bJpindin-5-il)imidazo[1,2bjpiddazína
Método E usando, a partir de 5-40-(6(3-amino-propôxi)pindin-3-il]ímidazo(1,2b]piridazin-3-ií}-3trifiucrometilpindin-2~ilamina (exempio 176) método A usando ácido benzo[1,3)810X01- 5borôníco e 5- , „ ,
35o ,1 (4.4,5.5-tetrametíi[1 f3,2]díoxeboroian | -2-ii)-1H-pirroI[2,3- | b]piridina |
4.208
220
Ex. Estrutura nome do composto i
179 (/: //8((((1(:(^0 ./1(/l':(.:::((((OOi 4/44444/7/ ‘ ‘ ‘ 1///:ΐ^ϊ:><<<<<<<<<1/1 1:::::::::::::1::::::::::::::::::::1:::< 4~(5-(2-Metõxí-feníl)- i pirazolo[1,5- i ajpinmldin~3-il]- í benzamide i 4 :/1/444 :: ////......../::////////////4/ /////*
181 | I O ; «· X...J (1~{4q6~(6-amino~5“ i tdfluoromaW-píridin- | 3nlHmidazo[1s2- | bJpiridazín-3-ίφ | benzH}-píperidín-4-H) | pirroiidin-1-íl~ i metanona i
......(1(/^ // /////: HPLC
método de prepa- ; ESI- (todo o sistema 2 exceto *)
ração MS* ** Sistema 1 i
vide texto :: 4 :/:: ................ :
vide texto
Μ
182
Estrutura j k j rn&kxfc} -ite. pttsOcsl·*· name du composto i _ i raçao i HPLC
ESI- i
I (todo o sistema 2 exceto *
MS* í............................................................................
I ** Sistema 1 s (1 -{446-(6-amínu-5i trifluurometibpiridioI MUmHazoftiI b]piridazin-3-il]~ ΐ benziQ“piperidin-4-0>
i azepan-1-Hvide texto
1 j metanona j |
* λ ΐ (1-{446~(6~amino-5~ j ./%)....s | trifluorometibpiridin- | ....... /..., I 3-i!)-imidexo[1,2- I Ϊ ////I
183 „;;,s \ /· ; b)piridazfo-3~il}~ ( P Y-./''' I 0enzII}~piperidiro4O> | Y Y'p / 5 piperidiml-ib Í : 1 ______| metanona 1 vide texto
N>
Μ
Figure BRPI0811600A2_D0090
nome du composto j método de prepaí ração I ESlI MS* I HPLC :////< < ,γ γ γ γ γ ,γ γ γ γ γ γ γ-γ γ- //;///<////// // /-< //////: i (todo o sistema 2 exceto *) ** Sistema 1
Ácido cidopropanocarboxílíco (344-(3(6-amino-5trifluorametiLpíridin- /1/// | vide texto I ::: :: :.Υ7 J /777 1- ........s 2Í7lÍ7........................... 1 ........ :S/1||;/||| / ........ |< //:////,/// ////////////........ < ......./<s//|Yl<</||/|||0|/^ s|.
3-ií)-?mídazo[l ,2b]piridazm~6-iljfenôxi}-oxetaa-3~ iimeWj-amida $ ||||||/||//Ί||Υ</|///// ........ ://
d 77;7;7;7;7;7;7;7;7¥ 7 7 7 7 7 < 7//////////7/7 ////Y777777777777................... ////// .//// 77:
zzz
MÉTODO DA SÍNTESE A
Figure BRPI0811600A2_D0091
Figure BRPI0811600A2_D0092
DMF ISmbWC,
TCCk
88%
Figure BRPI0811600A2_D0093
Figure BRPI0811600A2_D0094
ÍM’ SISUDO
P^Prt^.lÇCa,
33%
Figure BRPI0811600A2_D0095
ESTÁGJOAJ;.^
3-amino-6“Cloropindazina (5 g; 38,6 mmols) è suspensa em EtOH (5 ml) e tratada em TA com cloroacetaldeido (50% em água; 13,7 ml; 106 mmols) e bicarbonate de sódio (5,51 g; 65,6 mmols), A suspensão amarela é aquecida a refluxo (banho 95*0) e agitada por 19h, seguido agitando em TA por 48 h. Cloruacetaldeldo adicional (50% em água: 4,98 ml) e bicarbonate de sódio (1,21 g) são adicionados e a suspensão marrom é refluxada por mais 4 h, Após esfriar para TA, a mistura de reação é livrada de solvente sob pressão reduzida β o resíduo è absorvido em CHsCh (400 ml). Algum resíduo insolúvel é filtrado, lavado com CH^Ch adicional e a camada orgânica é lavada asm água (2 x 200 mi), A camada orgânica é sacada (NaaSO^), e concentrada sub pressão reduzida para obter o composto do título como sólido castanho (4,94 g); MS(ESl*): m/z ~ 153,9 (M*Hf; HPLC: tRet ~ 2,90 minutas (Sistema 1), O composto do titulo é usado na próxima etapa sem outra purificação,
ESTÁGIO A.2: 5-imidazof1,2-blpiπdazin-6-il·3-tnfluorameiil-ρiridm-2ilamina /10 õ-Cloro-imidazofl^-blpindazina (!) (384 mg: 2,5 mmols) è dis225 solvida em DMF (15 ml), seguido por adição de 5-(4,4,5,5-Tetrametil(1,3,2]díoxabofolan-2-íl)-3-trifiuorometíl-piridin~2-ilamÍna (exemplo 4; estágio 4,2) (864 mg; 3 mmols), PdCLtPPhs) (30 mg) a carbonato de potássio (1M sol em HíO; 6.25 mi). A mistura é aquecida sob agitação a 120*0 por 15 5 min. Apôs esfriar para TA EtOAc (150 ml) é adicionado e a camada orgânica é lavada com água (2 x).. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o produto bruto é purificado através de cromatografia rápida (30 g siiíca-gel (0,040-0.063mm] Merck 1.09.385.1000]; aluindo com CH^Cfe / MeOH 98;2), para obter o composto do título (618 mg) cerno po amarelado (618 mg);
|θ MS(ESC): m/z ~ 280,1 HPLC: tRet ~ 3,717 minutos (Sistema 2),
Em casos de boronatos manos reativos, o tempo de reação é estendido até 120 min, e/ou 5-(4;4,5,5~TatrametÍH1,3.2]di0xahorolan-2-il) 1 H-pirrol(2.3-b}piridina adicional (0,5 eq.), PdCk(PPM (50% de quantidade original) e carbonato da potássio (0,5 aq.) ê adicionado e a mistura é agitada 15 por 1 h a 120ftC.
ESTÁGIO A.3: 5-(3~Bromo-imídazqí1,2-blpiridazin-6-i!)-3-trifluoromatil-piridin-
2-ílamina (III)
S-lmidazofl^-bjpíridazín-O-il-S-trifwromelil-piridin^-iíamina (11) (615 mg; 2,2 mols) é dissolvido em CH3CN (20 mi), seguido por adição de 20 N-bromossuccinimida (9.5%; 433 mg; 2,31 mmols). Após agitar a mistura em TA por 15 min. o solvente é removido sub pressão reduzida e o residue absorvido em EtOAc (150 ml). A camada orgânica é lavada com água (2 x) seguido por remoção do solvente sob pressão reduzida. O produto é secado por congelação de dioxano para obter o composto do titulo (750 mg) como 25 um pó brilhantemente amarelado (750 mg); MS(ESI*); m/z ~ 359,9 (M*H)*;
HPLC: tRet - 4,833 minutos (Sistema 2).
EXEMPLO 33: 5-[3-(4-EtanussulfGnil-fenii)-imidazoI1 ·2~Ιήρίό0ηζΙπ-5--ΙΠ- 3tri8uoro-metíl--pjridín--2~ilamína (IV)
5-(3-8romOimidaxu[1 ,2-b]pindazin-6-íl}-3-trlfιuctometil·piridín~230 ilamina (III) (54 mg; 0,15 mmol) é dissolvida em DMF (5 ml) e tratada em TA com ácido ã-etilsulfonllfenil-bcrôníco (4S) mg; 0,225 mmoi), PdCh(PPh3) (6 mg) e carbonato de potássio (1M sol. em H^O: 0,375 ml). A mistura de rea
226 çâo é agitada a 120*0 por 60 min. Após esfriar para TAS é adicionado EtOAc (SO ml), seguido por extração com água (2x). O solvente sob é removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia rápida (30 g síilca-gei [0.040-9,063mm] Merck 1,09,383,1000)/ eiuindo com
CH2QÍ3/CH3OH 96:4). O composto do titulo (22 mg) é obtido secando por congelação de dioxano como pó briíhantemente amarelado (22 mg); MS(ESI*)i m/z « 448,0 (M+Hf; HPLC: tRet ~ 4,487 minutos (Sistema 2). MÉTODO DA SÍNTESE B
EXEMPLO 37: 543“|4-(3-amíno-prupóxi)-3-metáxi-fenill-imidazori ,2h 0 blpiridazin-S-iH-S-trifluarametil-piridin-Z-ílamina
Éster de terc-butila de ácido (3444646~amino~5-trifiuommetílpiridin-3-il)-imldazo(1,2-b]piridazin~3“il]-2-metóxí-fenóxí}-propil)-carbâmica (exemplo 36) (25 mg; 0,0448 mmol) é dissolvido em TFA (0,2 mi) e mantido por 5 min em TA. A mistura de reação é tratada com NaHCOs (6% sol,) para 15 alcançar pH 8-9 e extraída oom n-butanoL Os orgânicos combinados são lavados oom NaHCOs (5% soí.; 1x) e âgua (2x), seguido por remoção do solvente sob pressão reduzida. O composto do titulo (16 mg) é obtida secando por congelação de dioxano como pó amarelado. Composto do título: MS(EST); m/z 459,1 (M*Hf; HPLC: tRet - 3,775 minutos (Sistema 2)
MÉTODO DA SÍNTESE C
B 5-(4,4,5,5-TetrametíH1,3,2]dioxaboraían-2-íi>1H-pirrol|2>3-blpirídina
5~Bromo~1H pinol[2,3b]piridina (552 mg; 2,8 mmols) é suspensa em dioxano (15 ml), seguida par adição de bís(pínacotoata)diboran (854 mg: 3,38 mmols) e acetato de potássio (824 mg; 8,46 mmols); esta mistura é 25 posta sob argônío por 30 min. 1,1 bís(PPh2)PePdCb x CH2Ch (82 mg; 0,112 mmol) é adicionada e a mistura aquecida a refluxo durante 1 h> Após esfriar para TA, EtOAc (50 mi) é adicionado, O precipitado è filtrado, lavado com EtOAc e c solvente removida sob pressão reduzida para obter o composta do titulo. Composto do titula; MS(ESI'): m/z ~ 245,1 (M*H)~: HPLC: tRet ~ 30 3,325 minutos (Sistema 2)
MÉTODO DA SÍNTESE D
EXEMPLO 50; éster de metíla de ácido (344-[346-amino-5-irifiuorametil
227 pindin-3-ilHmidazoí1,2-blpíndazjn-6ill-2-metóxí-fenóxí}-propil)-carbârmco) 546-(44 3-3ΓηΙηο-ρωρόχί>3-Γη§<όχΙ4βηΗ>ίπιίά3Ζ0[1,2-ό]ρΙηά3ζίπ~
3-Η)»34πίΙυοΓθΓη0ϊϋ-ρίπόίη-24ί3Γηιη8 (exemplo 14) (27,5 mg; 0,060 mmol) é dissolvido em DMF (2 ml) seguido por edição de metiFcloroformato (3 1,224:
5,1 mikrol; 0,066 mmol) e Ν,Ν-dHsapropílamina (õ 0,775; 11,2 mikrol;
0,066 mmol) e manteve agitação em TA por 10 min. Apôs conclusão, EtOAc (50 ml) è adicionado, seguido por extração com NaHCCh (6% sol) (2x) e àgua (2x) e remoção do solvente sob pressão reduzida. O composto do título (20 mg) é obtido secando por congelação de dioxano como pó amarelo. |ho Composto do título: MS(EST): m/z ~ 517,1 (M+H)*-; HPLC: tRet ~ 4,375 minutos (Sistema 2).
MÉTODO DA SÍNTESE E
EXEMPLO 58: (344-[346-amino-5-tnfluorametil-pindin-3-il)-imidazoí1,2bbiridazin-6-in-fenôxi1-nrooil)-amida de ácido cicíoprooanocarboxílíco
5464443-amíno“propóxi>-feníípimídaz0[1,2-b]pirídazin-3-ii}~3trifluorometil’pIddln-Z-il’amina (exemplo 56) (30 mg; 0,67 mmol) ê dissolvida em DMF (2 ml). Em um vaso separado, ácido ciolopropano carbcxílico (3 1,088; 6,2 mikrol; 0,077 mmol), TPTU (23 mg; 0,077 mmol) e N,Ndiisoprcpilamina (Ô 0,775; 39 mikrol; 224 mmols) é reagido por 5 min em TA 20 e depois adicionada à solução contenda amina. Apôs conclusão da reação
B (15 min), EtOAc (50 ml) é adicionado, seguido por extração com NaHCOs (5% sol.) (2x) e água (2x) e remoção do solvente sob pressão reduzida. O composto do título (.29 mg) é obtida secando por congelação de dioxano como pó amarelo. Composto do título: MSfESf): m/z - 497,1 (M*H)4 H25 PLC: tRet ™ 4,392 minutos (Sistema 2).
MÉTODO DA SÍNTESE F
Éster de terc-butiia da ácido í34'2-Metóxi~4-(4,4<5,5-tetramatil· ίΐ,3,21όΙοχ86αωΐ8η-2-ΙΙΜόηοχίνρ^ρίΓκ&Φ&πυαο
2~Met0xi-444,4,5,5-tetrametil41,3,2]dioxaborolan-2~iiH^^dl (250 mg; 1 mmol) é dissolvido em DMF (5 ml) e esfriado para 0’C. Nesta temperatura, NaH (65 mg: 1,5 mmol) é adicionado e a mistura manteve agitação para 30 min em (TC. 3-(Bcc-amino)propílbrometo (286 mg: 1,2 mmol) é adi
228 cionado, o banho de gelo è removida e a reação continuada em TA por 18 h. EtOAc é adicionado (150 ml) e a mistura é extraída com água (2x). O solvente è removido sob pressão reduzida e o composto do título (420 mg; óleo vermelho) é usado sem outra purificação. Composto do titulo: MS(ESÉ): m/z.
~ 408,1 (M*H)fo HPLC; tRet ~ 5,817 minutos (Sistema 2).
MÉTODO DA SÍNTESE G
I~í^í4-ímidazpl1,2-bloiridazín-6-il-fenóxi)-propill-pirrolidin-2-una
4-lmidazo[1.2-b]piridazin-6-iMenol (98 mg; 0,46 mmol) é dissolvido em DMA (10 ml) seguido por adição de éster de 3»(.2-axu-pirrolidin-1-il)~ propila de ácido metanassuífônica (154 m; 0,69 mmol) e CsgCOs (300 mg; 0,92 mmol). A mistura è aquecida para 50’C por 16 h, seguido por adição de outro equivalente de éster de 3-(2~oxo-pirrolidin-1-il>propila de ácido metanossulfônico (154 m; 0.69 mmol) e CssGOs (300 mg; 0,92 mmol). A mistura é agitada mais 4 h a 50X. Após esfriar para TA, EtOAc (100 ml) é adicionado, seguido por extração com água (2x). O solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia rápida (30 g silicagel [0,040-0,063mm] Merck 1,09,335,1000]; aluindo com CHgCWGH3OH 98:2). G composto do titulo é obtida secando por congelação de dioxano como pó branca (53mg); MS(ESI*): m/z « 337,2 (M+H)*: HPLC'. tRet 3,983 minutos (Sistema 2).
4-lmidazoí 1,2-blpiridazln-6~íl-tenaí
6-Cloro~lmidazo(1,2-bjpiridazina (I) (230 mg; 1,5 mmol) é dissolvido em DMF (10 ml), seguido por adição de ácido 4-hldrcxiteniíborOn.ico (248 mg: 1,8 mmol), PdCMPPh3) (20 mg) e carbonato de potássio MM sal. 25 em H2O: 3,75 mi). A mistura de reação é agitada a 12IFC par 15 min. Após esfriar para TA, EtOAc è adicionado (100 ml), seguida por extração com água (2x). Q solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia rápida (30 g síiiea-gel (6,040-0,063mm] Merck 1,09,385,1000.]; aluindo com CH2CWCH3OH 98:4). Q composta da título (22 30 mg) é obtida secando por congelação de díoxano como pó bege (198 mg);
MS(ESf); m/z - 212,1 HPLC: tRet - 3,633 minutos (Sistema 2).
Éster de 3-(2-oxa-oirrolidin~1-iÍ)-propila de ácido metanussulfónico
229
1”(3-Hidraxipropíl)-2pirrolidon (95%;? 1,1: 1,1 ml; 8 mmols) é dissolvido em CH^Ch (20 mi) e esfriado para (TC. Nesta temperatura, meta* nossoIfodoreto (8 1.476; 6,69 ml; 8,8 mmols) e tnetilamina (S 0.726; 1,68 ml; 12 mmols) são adicionado e manteve agitação em 0°C por 2 h. CH2CI2 (30 5 ml) é adicionada e a mistura extraída com água (2x). O solvente é removido sob pressão reduzida e o composta do título (1,68 g: álea incolor) é usado sem outra purificação. Composto do titula: MS(ESI*): m/z ~ 222,1 (M*Hf. MÉTODO DA SÍNTESE H
4*124 4*B ramo~benzenossulfonir)*etill-morfoíina ho 1-Bromo-4-(2-ctoro~etanossulfonil)“benzsnc (226 mg; 0,8 mmol) é dissolvido em DMA (5 ml) seguida por adição de merfolino (3 1,00; 0,35 mi; 4 mmols) e a mistura é mantida agitando a 50:>C por 3 b. Após esfriar para TA, EtOAc é adclonade 80 ml), seguido por extração com água (2x). O solvente sub é removido sob pressão reduzida e o composto da titula (254 mg; pó branco) é usado sem outra purificação. Composto do titulo: MS(ESf): m/z ~ 336,0 (M*H)4 HPLC: tRet ~ 4.000 minutos (Sistema 2). MÉTODO DA SÍNTESE l
4-(3*Bromu*imidazQf1,2*b]pindazin*8*il)*N42~-'morfo|jn*4“il“etil)-benzamida ^XEMPLO.,122,1 ácidg 4* I midazcfl,2*b]pirtoaziOuhbenzgiaa LI
6~Ctoro-imidaza[1,2-bjpindazina (I) (230 mg; 1,5 mmol) é dissolB vido em DMF (10 ml), seguido por adição de ácida 4-(4,4,5,5*tetrametil~ [1 «S^ldioxaborolan-S-llj-benzoíco (450 mg; 1,8 mmol); PdCl^PPh.j) (20 mg) e carbonato de potássio (1M sul. em H?O; 3,75 ml). A mistura é aquecida sab agitação a 120*0 por 30 min. Após esfriar para TA EtOAc (100 mi) é adicionada e a camada orgânica é lavada com NaHCOj (5% sol.) e água (2 x), A camada agucsa é ajustada apara pH 1*2 usando ácida cítrico (5% sol.) seguida por extração cam EtGAc, O solvente é removido sob pressão reduzida, até os precipitadas de produto e è filtrado para obter o composto do titule corne- um pò marrom (252 mg). Composto do título: MS(ESf): m/z ~
240.2 (M*H)+; HPLC; tRet » 3,608 minutos (Sistema 2).
EXEMPLO 122.2 ácido 4-(3*Bromc*imídazaí1,2*b|pindazin*6*il)*bunzaiaa I.2
O composto dc títulu è preparada em analogia ao Método A;
230 estágio A3; a partir de ácido 4-lmidazo[1 ,2>b]pindazin~6-il-benzoico (exemplo 122.1). Composto do titulo (pd cinzento); MS(ESf): m/z ~ 320.0 HPLC: tRet ~ 4,533 minutos (Sistema 2).
EXEMPLO 122,3 4-(3-Brcmg-imidazon ,2-blplrídazin-6-ll)-N-(2-murtolln-4-il5 6.tÍlhÉ9OZ6.ID.ya.L3
O composto do título è preparado como descrito no Método E; iniciando de ácido 4-(3-Bromc-imidazo[1,2-b)piridazin-6-il)-benzaico L2, usando 2-morfolln-4-il-etilamína no lugar. Composta do título (pá marrom); MSC'ESC): m/z ~ 431,9 (M*H)'f'; HPLC: tRet« 3,367 minutos (Sistema 2).
h 0 MÉTODO DA SÍNTESE J ácida
4-borunbenzenossulfonamida (97%; 207 mg; 1 mmol) é dissolvida em DMA (10 ml) seguida par adição de N-(2-cloruetil)marfolin x HCI (372 mg; 2 mmols) e KjCOs. (692 mg; 5 mmols). A mistura de reação é mantida 15 agitando a 12(FC par 4 h. Após esfriar para TA, EtOAc (50 ml) é adicionado e extraído com água (2x). As camadas aquosas combinadas são atrás com butanol seguido por remoção do solvente sob pressão reduzida para obter o composto do titulo que é usado sem outra purificação. Composto do título: MSfESÉ); m/z - 315,1 HPLC: tRet ~ 3,383 minutos (Sistema 2).
MÉTODO DA SÍNTESE K
-(2-Morfolín-4-il-etite5-{4,4,5.5-tetrametil-íl ,3.21dioxaborulan-2-il)-1 Híndazoi
O composto do tituio é preparada em analogia aa método J, a partir de 5-bromo-1H-indazol, seguido por transformação do brometo para o 25 éster de borenato de acorda com método C. Composta do titula: MS(ESf): m/z ~ 358.1 (M*Hf; HPLC: tRet ~ 4,417 minutos (Sistema 2).
MÉTODO DA SÍNTESE L
EXEMPL0141 Éster de_____terc-butila de ácida (3-{4-(6-(6~amina-5tnfíuurometil-piridin-3-il)-imidazp[1,2-bloíridazín-3-ilHenóx.iborupil)-carbâmicc
231
Figure BRPI0811600A2_D0096
O composto do título é preparado em analogia ao método A. a partir de (vide Método A), seguido por aíquilação do fenol em analogia ao método G, e por fim remoção do grupo de proteção de Boc de acordo com método B.. Composto do título: MS(ESI*}: m/z ~ 529.1 HPLC: tRet ~ 5 4.850 minutos (Sistema 2).
MÉTODO PA SÍNTESE.M
Éster de metila de ácido_________5>Flúor*2rnetôxi~4H4<4<5>54etrametil· tU.2]dioxabaroian-2-il}-benzgjcp
O composto do título é preparado em analogia ao método C, φ usando éster de metila de ácido 4-bromo-5~flúor-2-metôxi-benzoíco no lugar.
Composto do título: ôíeo mamem; MS(ESl·'): m/z - 310.0 (M*H’f; HPLC: tRet ~ 4,37 minutos (Sistema 1).
O composta do titulo é reagido com 6-(3-Bromo~lmidazo[1,2b]pindazin~8-il)-3~tritluorametil-píridin-2-iíamina (III) (Estágio A.3) seguido por 15 divagem do éster de metila para permitir a formação de amída descrita no método E.
M.1 - éster de 4-bromo-5-flúor-2-metóxi--fenila de ácida.....trifluorometanossuifonico
4-Bromo-5-flúcr-2~metoxífenol (1g; 4,52 mmols) é dissolvido em piridina (6 ml), esfriado para -15 a -20X7 seguido paia adição a gotas de anidride de ácido trifluoro metano sulfôníco dentro de 30 min nu máxima de 10C. Apòs outros 10 min em ca 0*0 agitação è continuada em TA per 16h.
232
A mistura de reação é vertida sebre água fria (50 ml) e agitada com éter da metila de terc-butila (50 ml). A camada orgânica é lavada duas vezes com solução de HCI (1M; 25 ml), salmoura e seoada em NaaSCu. Após remoção do solvente sob pressão reduzida, o composto do titula é isolada como pó 5 bege luminoso (1 <36 g). Composto do titulo: MS(ESI+): m/z ~ 351,9 (M+H)4;
HPLC: tRet« 7,27 minutos (Sistema 1).
M.2 - Éster de metila de ácido 4-Bromo-5-fiúar-2-metóxi-benzaíco éster de 4-bromo-5-fiúoe2-metóxi~feniía de ácido trifluorometanossultõnico (Μ.Ί) (1,23 g; 3,48 mmols), Pd(OAc)s (95,8 mg: 0,418 Ιό mmol) e 1,3-bis-(difenilfosfina)-propanu (176 mg; 0,418 mmol) são dissolvidos sob uma atmosfera de argônio em DMSQ (11,3 ml), seguido por adição de tríbutilamina (8,39 ml; 34,8 mmols). .Após agitar esta mistura bífasíca por 5 min em TA, DMSO (22,6 ml) e CH$OH (22,8 ml) são adicionadas para obter uma soiução amarela dara. Sob agitar em temperatura de banho de 15 40*0, gás de CO borbulhadc durante 5 h, A mistura de reação é tratada com solução de HCI (1M; 50 ml) e extraída com éter de metila de terc-butila (2x 700 ml). As camadas orgânicas combinadas sãa lavadas com água (80 ml), salmoura (80 mi), secadas em NasSQ4 e livradas do solvente sob pressão reduzida. Purificação é feita através de crnmatografia (120 g Redisep, ISCO ÍO Companion: eluindo com EtOAc/hexano 2:1), pana obter o composto do títu’ Ic como pó marrom luminoso (721 mg); MS(ESf): m/z ~ 282,8 (M+H)*; HPLC: tRet ~ 6,24 minutos (Sistema 1).
MÉTODO DA SÍNTESE N
4-lmídaza[1,2-b)pindaxin~6-íl-fenal (125 mg; 0,591 mmol) (vide 25 método G) ê dissolvido em DMA (10 ml) seguido por adição de 1-(3-ctatopropil)-2-ímidazolidinona (116 mg; 0,709 mmol), iodeto de tatrabutilamõnio (2,2 mg) e carbonato da potássio (204 mg; 1,477 mMoí), A mistura de reação é aquecida para 120*0 por 3 h. Após esfriar para TA, EtOAc (100 ml) é adicionado, seguido por extração com água (2x) e remoção do solvente 30 sob pressão reduzida. Q composta da titulo (167 mg) é obtido secundo por congelação de díoxano como pò bege luminoso. Composto do titula: MS(EST): m/z 338,2 (M+Hf; HPLC: tRet ~ 3.800 minutas (Sistema 2).
233
EXEMPLO 146 (3-{4-[3-(6-amina-5-tnfiuammetil-pihdín-3-y)-imidazaí1,2b]pindazin-6~iíl-fenoximetirrOxetan-3-il)-amida de ácido ciciopropanocarboxiiiçp
Em em fresco de 5 ml com berra de agitação magnética 50 mg 5 (0,107 mmol) de 546-HH3“aminooxetan-3-llmetáxíHenií]’imídazo[1,2b]pindazin-3~il)-3-tnfluarometíl~píndin-2-i! amína (para preparação vide exemplo 147) e 40 μΙ (0,285 mmol) de trietilamina são dissolvidos em 1 ml de CH2CI2 sob nitrogênio. Depois disso uma solução de 10 μΙ (0,11 mmol) de cloreto de cicíopropanacarbonila em 0,2 mi de CH;>Cis ê adicionada lentaho mente em temperatura ambiente. Uma vez que ainda há material de partida presente outros 100 pi de trietilamina e 50 μΙ de cloreto de cíclopropanocarbonila são adicionados em TA por 3 horas.. Após adição compieta, nenhum mais material de partida pode ser detectado no HPLC ou SRA. A mistura de reação é filtrada e 0 solvente è evaporado, O produto bruto é purificado οι 5 través de cromatografia em 4 g de süica-gei em um Combiflash Companion (Isco Inc.) usando um gradiente de 100% de CHgCh a 6% de EtOH em CHsCl2, As frações contenda produto puro são combinadas e evaporadas. O resíduo é triturado com hexanus e filtrada para render o composto da titula como um sólida amarela. MS-ES: (M*1) ~ 525,1, HPLC: tR ~ 4,966 min.. Rf (CHgCWEtOH 95:5) - 0,3.
Figure BRPI0811600A2_D0097
b]pindazin-3-iiV3-tnfluoromstil-pindin-2~il amina
Éster de benzils de ácido {3-{4~(3-(6~.amino-5~tnfiuarometiipíndin~3-íl)-imidazop,2-b)piridazin-8-iij4snuximetil)-axetan3-il)-carbámico bruto (para preparação vide estágio 147,1), 0,9 g (-1,30 mmol) è desprotegido através de hidrogenação em 500 kPa (5 bar) e temperatura ambiente com 10% de Paládio em carbono (0,2 g) em 10 ml de THF. Apõs 8 horas, a hidrugenação é parada e 0 catalisador filtrado através de um bloco hyfio. O solvente é evaporado, 0 resíduo è absorvido em CH2CI3 e extraído com 10% de ácido cítrico. A fase orgânica é re~extraída com ácido cítrico e a fase aquosa é lavada com CHíCb- Depois disso, 0 pH dos extratos aquosos combinadas é ajustado para -10 pela adição de solução de hidróxido de sódio.
234
Extração com CH^Cb (5.x) seguido secando em Na2SO,í, e evaporação do solvente dá o composto do titulo como um sólido amarelo. MS-ES.: (M*1) 457,1, HPLC: tR ~ 4,187 min., P.f. 198-200*0.
ESTÁGIO 147.1 éster de benzila. de ácido (34443-(6-amíno-5-thfiuorametii5 pindin~3-iO-imídazoH,2>blpiridazin-6-i!Mengximetíl}-oxetan-3-íl}-carbâmíco
Um frasco de 100 ml contendo uma mistura de 1,5 g (90%, -3,07 mmois) éster de benzila de ácido (3-(444,4,5,5-tetrsmetil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fen^^ím®til]“Oxetan-3’il}-carbâmico (para preparação vide estágio 147,2), 1,12 g (95%, 3,39 mmols) de 5-(6-clora-imldaza(1í2|θ bjpindazin-S-ÍIlS-trifluorometíl-piridin-l-ilamina, 138 mg (98%, 0,166 mmol) de PdClxdppf), 1,52 g (11,0 mmol) de carbonato de potássio, 20 ml de etanol e 40 mi de toluene é purgado com nitrogênio. A mistura é depois aquecida sob refluxo por 18 horas. Apenas traços de material de partida pedem ser detectados na HPLC apõe este momento. A mistura de reação é filtrada a15 través de um bloco hyfio e o solvente é evaporado. Trituração do resíduo com acetato de etila e filtraçâo seguida por trituração com CHsCh e fiitração dá o composto do título como um sólido amarelo, MS: (M*1) ~ 591,0; HPLC: tR 5,738 min. P.f, 20.2-203BC. Rf (CHsWEtOH 95:5) ~ 0,3,
ESTÁGIO 147,2 Éster de benzila de àoidp .434444,4,5,5-tetrametiieílAZEImto
Um frasco de 250 mi contendo uma mistura de éster de benzila de àoídu 3,1 g (95%, 7,51 mmols) (3-(4-bramo-fenoximetií)~oxetan-3-il]uarbãmico (para preparação vide estágio XI 47.3), 2,16 g (8,25 mmols) bis(pinaaalsto)díborsns 271 mg (98%, 0,368) PdíPPhsh-Cb, 1,55 g (15,8 mmols) 25 de acetato de potássio e 80 ml de toluene é purgado com nitrogênio. A mistura è depois aquecida sub refluxu por 18 horas. Nenhum material de partida pode ser detectado na HPLC e MS apôs este momento. A mistura de reação é filtrada através de um bloco hyfio e o solvente é evaporado. Q resíduo marrom é purificada através de cromatografia em 40 g de silica-gel em um 30 Combiflash Companion (isco Inc.) usando um gradiente de hexanos/acetato de etila de 9:1 a 8:2, Frações puras são combinadas e o solvente é evaporado para deixar o composto do título como uma resina incolor. MS: (M*1) ~
235
440,0; HPLC: tR ~ 4,703 min, Rf (hexanos/EtOAc 2:1) ~ 0,5,
ESTÁGIO 147.3 Ester de benzila de ácido í3-(4-Bromo-fencximetil)-oxetan3-íll-carbâmico
Uma mistura de 2 g (6,83 mmols) ácido 3-(4-broma-fenoximetil}5 oxetano-3-carboxílico (para preparação vide estágio 147,4), 0,79 ml (7,5 mmols) de álcool benzilico, 1,3 ml (-90%, 7,49 mmols) DPPA, 1,06 ml (7,5 mmols) de tnetiiamlna e 75 ml de toluene em um frasco de 250 ml é aquecida para 100aC sob nitrogênio por 5 boras. Apenas traços de material de partida podem ser detectados na HPLC após este momento. Após esfriar a mis|h 0 tara da reação é lavada com solução de NaHCCr A fase aquosa é extraída com toluene e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas com Na^SO,?, Evaporação do solvente deu um óleo que é purificado através de cromatografia em 80 g de sílica-gel em um Combifiash Companion (Isco Inc.) usando um gradiente de hexanos/acetato de atila de 15 9:1 a 8.2, Frações puras sãc combinadas e o solvente é evaporado para deixar o composto do titulo como um sólido incolor, MS: (M*1) 392,0/393,9; HPLC: tR * 7.081 min. Rf (hexanos/EIOAc 2:1) 0,4; P.f, 101103'C.
ESTÁGIO 147.4............ácido 3-{4-Broma-fenpxi?netilPoxetano-3-aarboxilico
Em um frasco de 500 ml com três gargalhes equipado com um condensador, barra agitadora e entrada de nitrogênio são colocados 6 g (95%, 20,9 mmols) de p-(4-bromo-fenoximetil)-axetan-3-íl]-metanal (para preparação vide estágio 147,5), 0,333 g (2,09 mmois) de TEMPO, 240 mi de acetonitrile e 120 ml de tampão de fosfato (pH 7). Uma solução de 5,6 g 25 (49,5 mmols) de NaQCb (cloreto de sódio), 6,72 ml (1,04 mmol) de uma solução de hipocloreto de sódio a 11% e 30 ml de água é depois adicionada em TA e a mistura é aquecida para 77CC por 20 horas. Após esfriar, a acetonitrile é evaporada e o resíduo aquoso lavado com acetato de etila, acidificada cam 2N de HCI e extraído com acetato de etila, Gs extratos orgânicos 30 sãc lavadas com salmoura, secados com Na^SOs e evaporados para dar um resíduo incolor. As primeiras lavagens de acetato de etila são com solução de NsHCOá e a fase aquesa é acidificada com 2N de HCI. Esta fase aquosa
236 é depois eximida com CHsCh e a fase orgânica lavada com salmoura, secada com NagSO4 e evaporada para dar uni sólido incolor. De acordo com análise de HPLC ambos os resíduos são idênticos. Etes são red issol vidos, combinados e o solvente é evaporado para dar o composto do título como um sólido incolor. MS: (M*1) ~ 285/287.2; HPLC; tR ~ 5.845 min; P.f. 122124*0.
ESTÁG10 147.5 í3-t~4-Bromo-fenuximetll)-uxetan-3-il]-metanol
Em um frasco de 250 ml com três gargalhes equipado com um condansador, barra agitadora e entrada de nitrogênio são colocados 7,5 g ho (62,2 mmols) de (3-hidrQximetíl-oxstan-3-i!)-metanal (para preparação vide estágio 147,8), 11 g (62,3 mmols) de 4-bromcfenol, 16,7 g (82,2 mmols) de trifenilfosfina a 120 mi da THF. Depois disso. 12,3 ml (62,2 mmols) de azodícarboxilato de diisopropila são adicionados a gotas dentro de 1.5 hora (ligeiramente exotérmico). Apôs agitar a solução em TA por 4 horas, 1 ml de 15 azodicarboxilato de dlísopropila é adicionado (5 minutos) e a solução agitada por mais uma hera. O THF ê depois evaporado e o óleo amarelo resultante é absorvido em acetato de atila e tratado com hexanos. Após agitar durante 10 minutos o precipitada é filtrado e descartado e o filtrado é concentrado em um óleo amarela. Esta ê purificado através de cromatografia em 80 g de 20 silica-gel em um Combiflash Companion (Isco Ino.) usando um gradiente de í CHgCb/EtOAc 9:1 a 1:1. Frações enriquecidas são combinadas, evaporadas e re-cromatagrafadas em 80 g de silíaa-gel em um Combiflash Companion (Isco Inc.) usando um gradiente de hexanos/EtOAc de 85:15 a 75:25. Frações puras são combinadas e o solvente ê evaporado para deixar o com25 posto do titulo como um sólido incolcr. MS: (M-1) ~ 271/273; HPLC: tR ~ 5,77 min.
ESTAGIO 147,6 - (3-Hidraximetil-axetan-3-il)-metanoi
Um frasco de 1 L ê carregado com 100 g (0,727 mol) de 2-bishidroximetii-propano-1,3dioi (pentaerítritol, ABCR), 115 mi (0,02 mol) de 30 carbonata de dletila e 13 ml de EtOH. Hidróxido de potássio em pó, 237 mg (3,63 mmols), é adicionada e a mistura aquecida sob refluxo por 4 horas. Após adição de outra porção de 230 mg de hidróxido de potássio o conden237 sador de refluxo é substituída e EtOH é destilado da mistura de reação (temperatura do banho ~135*C), Dentro de 4 heras 90 ml de etanol são colhidos. O oondensador é substituído novamente por uma captura sólida, o aparelho è conectado a uma bomba de vácuo e a mistura é aquecida gra5 dualmente para 240aC a 0,05 a 0,1 kPa (0,5 a 1 mbar). O composto do titulo é colhido como um sólida incolor. MS: (M*1) ~ 119,0; Rf (EtOAc/EtOH 9:1) ~ 0,3.
Ex.
Dados
O composto do exemplo na tabela a seguir c preparado em analogia ao composto preparado no Exemplo 146.
Produto
V'
í.
éstor de matíla de ácido (3-{443-(5-amino
5-trifluorametil-piridim3-íl)~imidazu(1,2b]piridazín-6-ilj“fenoximetil)-oxetsn-3-íl)carbâmico
MS: (M*1J- 515,1, ;
HPLC: tR ~ 4,973 | mins Rf (CHsCh/EtOH 95:5) | ~ 0,4, P,f. 220- I
I
EXEMPLO 167 N-(3-M-[3-(6-amína-5-trifluurometií-píridin-3-ílHmidazo[1,2-
Figure BRPI0811600A2_D0098
O composto do exempla na tabela a seguir é preparado em anaiogia ao composto preparada nu Exemplo 146 (para a preparação da material de partida, 5-{6-H~(3-aminametil-oxetan-3-ílmetóxí}-fsnií]-ímidazn('1,2
b]pindazín-3-il)-3-trifluorametil-piridin-2-ilamlna, vide Exempla 169):
Figure BRPI0811600A2_D0099
Figure BRPI0811600A2_D0100
Dados | MS: (M*1)” 541,0, | HPLC: tR ~ 5,075 í min, Rf
I (CH2CI2/EíOH 95:5) | - 0,3, P.f. 205238
EXEMPLO 168 {4-f6-(e-amina-5-trmuorometil-pindin-3-ilH.midazgj^ blpindazin-3-ill-fsnih-metanoi
-W^WvKvWWWVWWWWWWWVWVWWMMMWWWV*MW^4V^>W^VW^MwV^^a^^ <
Em um frasco de 50 ml é colocado 1,55 g (4,11 mmol) 5-(3btomc-imidazc[i }2-ό]ρίΗ0Βζίη-6-ϋ)-34πΏυοηθΓηο1ίΙ-ρΙηόίη-2-Ιΐ8Πΐίπο, 0,65 g 5 (4,15 mmols) da ácido 4~(hidrnximetil)feniíbarônÍG0, 5 ml de 2 M de solução de K2CO3 e 40 ml de DME e o fresco é purgado com nitrogênio. A misture ê aquecida para 95ftC por 8 horas sob agitação. Após esfriar para TA Na2SO4 é adicionado e a misture filtrada por um bloco Hyfto. O DME ê evaporado e dá um resíduo marrom. O Hyflo é lavada completamente com metanol e o Io metanol evaporado. Ambos os residues sãc purificados através de cremategrafia em 40 g de silica-gel em um Combiflash Companion (Isco Inc.) usando um gradiente de CHaCb/metanol de 98:2 a 9:1. Frações puras sâo combinadas e o solvente é evaporado para deixar o composto do título como um pó amarelo. MS; (M*1) ~ 386: HPLO: tR * 4,61 min. Rf (CH2CI2/EtOH 95:5) 15 0,3, P.f. 290-292X,
EXEMPLO 169 5-(644-(3-Aminometli-oxetan-34lmetóxi)-fenin-ímidaza(1.2blpíndazln-3-il}-3-trifluoromeWtoin^n^4lamina
Ester de benzila de ácido (3-{4-(3-(6~smino~5-trifluorometílpindin-3-ílHtnidazo(l,2-b]pihdazín-6Ü)-feno.ximeti1haxetan-34lmetil)10 carbâmico bruto (para preparação vide estágio 169.1), 1,0 g (-1,3 mmol) é ’ desprotegido através de hidrogenaçâo em 500 kPa (5 bar) e temperatura ambiente com 10% de Paládio em carbono (0,4 g) em uma mistura de THF (5 ml), metanol (30 ml), e DMF (30 ml). Após 2 dias, hidrogenação é Interrompida e o catalisador filtrada através de um bloco hyfto. O solvente é eva25 porado, o resíduo e absorvido em EtOAo e extraído com 10% de ácido cítrico. A fase orgânica é rerextraida com ácido cítrico e a fase aquasa é lavada com EtQAc. Depois disso o pH des extratos aquosos combinados é ajustada para -10 pela adição de solução de hidróxido de sódio. Extração com CH^Cb (3x) seguida secando em Na^SCL, e evaporação do solvente dão o produto bruto que é também triturado com EtOAc e filtrada para dar o composta da tituto corno um sólida amarela. MS-ES.: (M*1) 471.1, HPLC; tR ~ 4,27 min.
239
ESTÁGIO 169.T. éster de benzíla de ácido (3-{4-l3-(6-amíne-5-trinuorometíl· olridín-34l)-imídaza] 1.2-blpiridazin-6-íil-fenaxímetil}-uxetan-3-ilmetil )cateãmico
Um frasco de 100 ml contendo orna mistura de 1,5 g (95%, 3,14 5 mmols) de éster de benzila de ácido {3-(4-(4,4,5,5-tetrametil[1 f3!2]diuxaboralan-2“ilHenaximetii]'texfôtan3’'ilmetil}”CarbâmiCD (para preparação vide estágio 169,2), 1,14 g (95%, 3,45 mmols) de 5-(6-cloroimidazo[1,2-b]pirídazin-34i)-3-trifiuofDmetil-piridín-2-ilamina, 141 mg (98%, 0,169 mmol) de PdCh(dppf), 1,56 g (11,3 mmols) de carbonate de potássio, 0 20 ml de etanol e 40 ml de toluene é purgado com nitrogênio. A mistura é depois aquecida sob reflexo por 6 horas. Nenhum material de partida pode ser detectado no HPLC após este momento. A mistura de reação é filtrada através de um bloco hyfio a o solvente é evaporado. Trituraçào do resíduo com filtração de CH^Cb e seguida por trituração com uma mistura de mete5 nol/THF/EtOAc e flitraçâo dá o composto do título bruto como um sólido amarelo. MS: (M*1) “ 605,0; HPLC: tR - 5,76 min.
ESTÀGIQ 169,2: éster de benzlla de ácido (344-(4,4,5.5~Tetrametilí1,3,2ldÍOxaborolan-24lHenoximetiH-oxetan-3-ilmetil}-çari?ãmipg
Um frasco de 100 ml contendo uma mistura de 2,2 g (90%, 4,87 0 mmol) da éster de benzlla de ácido [3-(4~brnmo~hennximetií)~cxetan~3~ * iimetil]-carbâmico (para preparação vide estágio 169,3), 1,4 g (5,.35 mmols) bis-(pinaooiato)dibamn, 176 mg (98%, 0,248) de Pd(PPh3)gCl2, 1,01 g (10,3 mmols) de acetato de potássio e 40 ml de DMF é putgado com nitrogênio. A mistura é depois aquecida para 95aC por 10 horas, Uma vez que ainda há 5 aigum material de partida presente uma quantidade pequena de PdtPPhséClj é adicionada e o aquecimento continuado por 6 horas. Depois disso a mistura de reação é esfriada e filtrada per um bloco hyfio e o solvente é evaporado. O resíduo marrom é purificado através de cromatografía em 40 g de silíca-geí em um Combiflash Companion (Isco Inc.) usando um gra0 d lente de hexanos/acetato de atila de 9:1 a 7:3. Frações puras são combinadas e o solvente ê evaporado para deixar o composto do titulo como um sólido incolor. MS: (M+1) - 454,1; HPLC: tR ~ 4.396 min. Rf (CH^Cb/EtOAc
240
85:15)-0,4.
ESTÁGIO 169.3: éster de benzí te de..áç^Qj344’>BrQtno-henoximetíi>Q)(etan3-ilmetlíl-carbãmicu
Um fraseo de 250 ml contendo uma mistura de 1,4 g (4,99 5 mmols) de C[3-(4--bromo~fenoximstil)~oxetan-3-ir]~metilamina (estagie 169,4), 40 ml de uma solução saturada de NagCO3 e 80 ml de CHgCh é tratada sab agitação e em TA com 739 μΙ (4,99 mmols) de Moreto. A mistura é agitada 1 hora em TA. Naquele momento nenhum material de partida pode ser detectado por HPLC. A mistura de reação é diluída oom CHgClj e salho moura e após separação das duas camadas a fase aquosa é extraída cam CHzClz (2x). Os extratos orgânicos combinados são secados com Na3SO<· e o solvente é evaporada para dar α composto do titulo como um óleo incolor. MS: (M+1) ~ 406,0/407,9; HPLC: íR - 6,819 mim Rf (hexanos/EtOAc 2:1) 0,3.
ESTÁGIO 169.4: CTa-fA-Bromo-fenoximetilHuxetan-S-ilhmetilamina
Em um frasco de 250 ml equipado com um condensador de refluxo são colocados 6,3 g (17,4 mmols) de éster de ácida metanossulfônico 3-(4-broma-fenaxímetil)-uxetan-3-límetila (preparação vide estágio 169,5) e 100 ml de uma solução a 7 M de amônia metanóíica. A solução é aquecida Í0 sob refluxo durante 6 dias durante cujo tempo solução de amônia adicional é * adicionada periodicamente (100 ml em total). Após esfriar o solvente é evaporado e o resídua dividido entre EtOAc e a solução de cloreto de amônio. Sólidas sãa filtradas, ss camadas separadas e a fase orgânica é extraída cam água e a fase aquosa é lavada com EtOAc. As fases aquosas combí25 nadas são adicionadas com uma solução de Na^COs saturada e a solução básica resultante é extraída 2x com CHsClj. A fase de CH2CÍ2 é lavada com salmoura, secada com Na^SO,? e evaporada. O composto do título ê obtido cama um sólido incolor. MS; (M*1) - 272,0/274,0; HPLC: tR ~ 4,665 min. Rf (CHsCb/EtOH 95:5)-0,1.
ESTÁGIO 169.5: Éster 344-broma-fenuximetiD-oxetan-3-ilmetíla de ácida metanassuifôniçp
Em um frasco de 250 ml com 3 gargalhas equipado com um
24'1 septó, termômetro e entrada/saída de nitrogênio são colocados 5,0 g (17,9 mmols) de (3“(4-brcmc4enoxímetíl)-0xetan-3-ií]-metanol (preparação vide estágio 147s5) e 5,1 mi (35,3 mmols) de trietílamina em 100 ml de CH^CIg. À solução esfriada em gelo são adicionados 1,69 ml (21,7 mmol) de cloreto de 5 metancssulfonila com uma seringa mais de 30 minutos. A temperatura é mantida abaixo de 10”C durante a adição. Depois disso a mistura de reação ê deixada alcançar TA dentro de 30 minutos sob agitação. O solvente é evaporado e o resíduo ê dividida entre EtOAc e solução da cloreto de amônio. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinaIo das são lavadas com solução de NaHGOj e salmoura. Apôs sacar com Na^SOz, o solvente é evaporado para dar o composto de título como cristais amarelos. MS: (M*1) ~ 349./351,0: HPLC: tR “ 0,401 min. Rf (hexanos/EtOAc 2:1) ~ 0,2, P.f. Β9-9ΓΟ.
EXEMPLO 172 (344-[3-{6-amíno-5-tri6uQrometH-píridin-3-íl}-ímidazo(1.215 blpiridaz.in~6-liMenoximetil}-oxetan-3-ilmetilPamlda de ácido ciclopropanccarboxílíco
Em um frasco da 5 mi com barra de agitação magnética 75 mg (0,151 mmol) de 5-{644-(3-aminumatil-oxetsn-3-ílmetôxí)-fenil]-ímidazo[1r2b]piridazin-3-il)-3“trifluorometil-piridin-2-iíamina (para preparação vide exemÍ0 pio 169) e 83,7 mg (0,606 mmol) de carbonato de potássio são misturados * com 2 ml de acetonitrile sob nitrogênio. Depois disso uma solução de 14 pl (0,151 mmol) de cloreto de cíclopropanocarboníla em 0,2 ml de acetonitrile é adicionada íentamente em TA. Após adição completa e 4 horas de agitação adicional, nenhum mais material de partida pode ser detectado no HPLC ou 25 SRA, A mistura de reação é filtrada e 0 solvente é evaporado. O resíduo é dividido entre CH^CI? e solução da cloreto de amônio e a fase aquosa extraída com CH2Cb. Os extratos orgânicos combinados são combinados e secados com NasSO^. Evaporação do solvente dá o produto bruto que è triturado com CHaCíj/hexanos e filtrado para render 0 composto do título cc-mo 30 um sólido amarelo, MS-ES: (M*1) ~ 539,1, HPLC: tR ~ 4,96 min.. Rf (CHzCfe/EtOH 95:5) 0,25, P.f. 223-225X..
EXEMPLO 173 éster de metila de ácido (3“{4-í3-(6-amino-54rífl.ugrometil242 pindín-S-HMrnida^ori «^-blpíndaz:in~e-Hl-fenoximeUi}~oxetan-3-nmeÜi)carbâmice
O composto do título é preparado em analogia ao composto preparado no Exemplo 146:
I Ex. I Produto j Dadosj í I Y / ' Iΐ
MS: (M+1) - 529A HPLC: tR | ~ 5,044 min, Rf| (CHsCWEtOH 95:5) =* 0,3, | px 179-1 arc.I
Figure BRPI0811600A2_D0101
EXEMPL0179 4-f542-Metóxi-fenll>pirazQlo[1,5-a]pírimidin-3-ill-benzamida
Cromatogreha rápida é executada usando um CombíFlash® Companion Sistema®, com coluna de sííica-gei de RedíSep®. Análise de HPLC ê executada em um instrumento Thermo Finnigan SpectraSYSTEM, detector de UV6000, detenção a 216 nm, 100 x 4,6 mm coluna de Chromoli10 th Performance, RP-13e, gradiente de solvente linear de 2% B a 100% 8 em 8 min, depois 2 min 100% 8, taxa de fluxo 2,0 mL/min, solventes: A ~ 0,1% ácido formico aquoso e B ~ 0,1% ácido fórmíco em acetonitrile; fR tempo de | retenção dado m minutos. Espectros de massa de etetropulvertaçâo são obtidos com um Fisons Instruments VG Piataferm II. Solventes comercial15 mente disponíveis e químicas são usados para as sínteses.
S-Bromo-5~(2’metoxifenil)pirazolo(1,5-a)pinmídína (ESTÁGIO
179.1, 24 mg, 0,03 mmol), ácide 4-osrbamoilhenzeneborôníoo (13 mg, 0,08 mmol). e carbonate de potássio (0,1 ml, 2 M, 0,21 mrnol) são misturados em DME (0,5 ml), fluxados com argônío e preaquecídos para 80ftC. Dicloro20 bis(tnfenilfosfina)palãdio (II) (1,7 mg, 0,002 mmol) é depois adicionado e a mistura é agitada por 18 h a 8(YC< Após esfriar para TA a mistura de reação é absorvida em acetato de atila, lavada com salmoura. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo é purificado atravás de cromatografia rápida (Hexa25 no/EtOAc) para fornecer 7,0 mg de 4-(5-(2-metòxi-fenil)-pirazoio[1,5
a]pidmidin-3-ii]-benzamida como um sólido. MH+ ~ 345,2, HPLC tR? 4,89 min.
ESTÁGIO 179.1: 3-8romo-5-(2-metoxifeníl)pirazolo[1,5-alplnmidlna
3-Bromo-5~clorQ~pírazolo[1,5-a]pinmidina (ESTÁGIO 179.2. 56 mg, 0,241 mmol), ácido 2-metoxibenzeneborôníco (37 mg. 0,241 mmol), e carbonato da potássio (0,325 ml. 2 M, 0,65 mmol) são misturados em DME (1,0 ml), e fluxados com argônio. Diclaro-bis(tnfenilfosfma)paládío (II) (5.1 mg, 0,007 mmol) é adicionado e a mistura é agitada durante 30 minutos a 80*C. Apôs esfriar para TA a mistura de reação é absorvida em acetato de ho etila, lavada com salmoura. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia rápida (Hexano/EtOAc) para fornecer 57,0 mg de 3-bromo-5-(2-meíoxífeníl)pirazaM1,5-a]pirimidina como um sólido. MH* = 306, HPLC tR: 6.30 min,
ESTAGIO 179.2: 3-BromQ“5-(.2-m.etoxifeníl)pirazolon ,5-aloirimidina
5-Cloro-pirazalo(1,5~a}pirimidina (432 mg, 2,81 mmols) e TFA (64 pl, 0.84 mmol) são dissolvidos em acetonitrile. N-bromossuocinimida (551 mg, 3.1 mmols) são adicionados e a mistura é agitada por 2 h em TA. A .mistura de reação é absorvida em acetato de atila, lavada com uma soluÍ0 ção de 10% de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódío, concentradas sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cramatografia rápida (Hexano/EtOAc) para fornecer 560 mg de 3-Bromo-5-(2metoxifenil)pirazoin(l,5-a}pirimidins como um sólido amarelado. MP 12525 128X, HPLC tR: 4.92 min.
Em analogia ao exemplo 179 o campaste a seguir ê preparada: EXEMPLO 179a - (3-{5-!3-(6-amina-5~trifluammetil-píndin-3-il)-pirazola|1,5a]pinmidin-5-ill-piridín-2-ilòxíHprupil>amida de ácido cícloprepanoçarboxW.co
244
Figure BRPI0811600A2_D0102
«Η
Figure BRPI0811600A2_D0103
Em analogia aos métodos A~N os compostos a seguir são preparados:
Exemplos 180a*d
Figure BRPI0811600A2_D0104
18Pa
Figure BRPI0811600A2_D0105
Figure BRPI0811600A2_D0106
180b
245
Figure BRPI0811600A2_D0107
Ο • EXEMPLO 181 (1 -{4-|6-(õ-amino-5-trifluorometO-pir1dín-3-iI)-imídazon .2 ......- blpiridazin-S-ilFbenKiil-piperidin^-ill-pirruildin-l-iFmetanona
Em um frasca da β ml uma mistura de 80 mg (*50%, 0,107 mmol) mesilate de 1-{4-[6-(6-amina~5~trifluarometil“piridin“3-il)-imidazo(1,25 b}pindazin-3-il]-benzil)-piridinio (preparação vide estágio 181,1), 25 mg (0,133 mmol) de piperidin-4-ll-pirrolidin-l-il-metanons, 60 mg (0,425 mmol) de KsCOs, uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em 4 ml de DMF é irradiada sob agitação em um fome de micro-ondas a 150*0 durante 30 minutos. A mistura de reação é evaporada e o resíduo agitado em 50 ml de 10 EtOAc e filtrado, O filtrado é evaporado e o resíduo é purificada através de cromatografia em 4 g de sílica-gel em um Combíflash Companion (Isca ínc.) usando um gradiente de CHgCIg/rnetanol/NHs conc. de 98:1,8:0.2 a 05:4.5:0,5, Frações puras são combinadas e α solvente é evaporado. O re246 siduo é absorvido em uma quantidade pequena de CH2GI2 e o composto do título cristalizado pela adição de hexanos e esfriando em um banho de gelo. Pó amarelo. MS: (ΜΉ) ~ 550; HPLC: tR ~ 4,52 min. Rf (CHgCla/EtOH/NHs cone. 95:4,5:0,5) - 0,2, P.f. 209-21 TC.
ESTÁGIO 181.1: ,, mesilato de 1-{4-[6-<6-amino-Mnfluaromet.il-píndin-3-il> imídazofl t2*blpindazin-3~ill-benzílHplnd í nlo
Uma solução de 250 mg (0,620 mmol) de {4-[6~(6-amino-5Ιπ11οοπ>πΐόϋ1-ρί^1η“3-ί1)~^183ζο[1ί2-5]ρ1πά3ζ1π’3’ί0·4βπ11^β1δηο1 (preparação vide exemplo 8) e 531 μ| (1.54 mmol) da trietilamina em 30 ml de acetoho nltrila são tratados em TA com 60 μΙ (0,75 mmol) de cloreto de metanossulfoníla. Após uma hora a mesma quantidade da cloreto de metanossulfonila é adicionada e agitação é continuada. Depois disso 10 ml de piridina e 60 μ.Ι (0,75 mmol) de cloreto de metancssulfonila são adicionados e a mistura aquecida a refluxo por 4 horas. Após esfriar o solvente é evaporado e o resi15 duo agitado em CHsCh. A suspensão é filtrada e o filtrado tratado com bexanos. O precipitado resultante é filtrado novamente. Ambos os sólidos marrons são combinados com o composto do título broto. MS: (M*1) ~ 447,0;
HPLC: tR * 4,330 min.
O composto do exemplo na tabela a seguir é preparado em analogia ao composto preparado no Exemplo 181:
Ex. | Produto
I
Dados [ (144-{6-(6-amino-5-tn8uarometilI plridin-3'Ü>ímidazo(1.2-b]piridaz.in~ | 3-il)-benzil}~pípendin*4-íl)-asepanί 1-il-metanona
HPLC: tR ~ 4,861 min, Rf (CHsCWEtOH/NHa conc. 95:4.5:0,5) ~ 0,2, P.f, 249~252WC.
Em um frasco de 6 ml uma mistura de 100 mg (0,273 mmol) de
247 ácido 4-(4-(ρΙραηάίηα-1 -carboniippípendin-1 àímetíO-fenílborônico (preparação vide estágio X11.1), 142 mg (0,337 mmol) 5-(3-bromo-imidazo[1,2bjpiridazin-6-ir)-3~trifiuarcímetil-pindín-2-ilamina, 410 pl (0,82 mmol) a 2 M de K2CO3, 11,7 mg (0,0163 mmol) Pd^Pb^Ch em 4 ml de DME é irradiada 5 sob agitação em um tomo de microondas a 130°C durante 30 minutos. A mistura de reação á evaporada e a resíduo agitado em 50 ml de EtOAc e filtrada. O filtrado e evaporada e o resídua é purificado através de cramatografia em 4 g de sliíca-gel em um Combiflash Companion (Isco Inc.) usando um gradiente de CHjCh/metanol/NHs conc. de 98:1,8:0,2 a 95:4,5:0,5, Fra~ ho ções puras sãa combinadas e o solvente é evaporado, O resíduo é triturado e filtrado primeira com uma quantidade pequena de água e depois som uma quantidade pequena de CH^Cij. O composto da título é obtida como um pó amarelo. MS: (M*1) 564,1; HPLC: tR ™ 4,720 min. Rf (CH2CWEtOH/NH3 conc. 95:4,5:0,5) « 0,2, P.f. 263-266*0.
ESTÁGIO 183,1: ácido 444-(Pipen.díno-1~carbonil)-pipendin-1-ilmetillfenilborânícc
Em um frasco de 6 ml 150 mg (0,677 mmol) de ácido 4bromometiljfenílborônícu, 144 mg (0;712 mmol) de piperidin-1-íl-pipendin-4~ il-metanona e 382 mg (2,71 mmol) de KLCO3 sáo misturados com 4 ml de Í0 OMF. A mistura é agitada em TA por 1,5 hora. A mistura de reação é evepa rada e o resíduo agitada em 50 ml de CH2Cl3 e filtrado. O filtrado é evaporado em uma espuma marram. Esta á absorvida em uma quantidade pequena de CH3CÍ2 e tratada com hexanus até que a solução ficasse turva e o produto precipitasse. O solvente é decantado e a residue secado sab vácua. O 25 composta da título è obtida como um material amorfo marrom. MS: (M* 1) ” 331,1; HPLC: IR ~ 4,070 min.
EXEMPLO 184: í344-F3-(6-amino-5tnfluamrnetil-píndin-3-ii)-ímidãzo|t2bloiridazin-6-iíl-fenóxi}-Qxetan~3-límetilFamida de ácido cíclopropanocarbpxillço
Q composto do título é preparado seguindo um procedimento análogo como descrito no estágio 169.1, MS: (M+1) « 524,9; HPLC: tR ~ 5.05 min.
248
ESTÁGIO 184,1: (C-H-i^^.õ.S-tetrametil-fl t3,2ldiaxabaroian-2-ii)-fenaxnoxetan-3-iímetíl}-amida de ácido ciclopronanaaarboxííico
O composto do titulo é preparado seguindo um procedimento análogo como descrito no estágio 169,2, MS: (M+1) ~ 374,0; HPLC: tR ~ 6,5 5 min. Rí (hexanos/EtOAc 2:1) ~ 0,2.
ESTÁGIO 184.2: [3-(4“bruma-fenóxi)-pxetan-3-ílmefill-amida de ácido cíclonrcpanocarbuxíiloo
O composto do tltuio é preparado seguindo um procedimento análogo como descrito nu estágio 169,3, MS: (M*1) ~ 326/323,0; HPLC: tR 10 « 5,94 min.
ESTÁGIO 184.3: C-f3-(4-Brpmo-fenóxi)-uxetan-3-il]-nietlíamína
O composto do título é preparado seguindo um procedimento análogo como descrito no estágio 169,4, MS: (M+1) ~ 258/260; HPLC: tR « 4,5 min.
ESTAGIO 184.4: éster de 3~(4-bromc-fenóxi}-cxetan-3-iimetila de ácido metanossulfônico
Em um frasco de 100 mi uma solução de 3,7 g (~60%, 8 mmols) 2-(4-bromo-fenõxí)-2-hidroximetil~propano~1!3-diol em 50 ml de THE seco é tratada sob nitrogênio com 400 mg (10 mmols) de hidreto de sôdío (-60% 20 em óleo minerai), A mistura é agitada por 2 h em TA e depois tratada com uma solução de 0,6 ml (7.7 mmols) de cloreto de metanassulfonila em 4 porções dentro de 1 h. Apôs agitar por 1 h, 460 mg (11,5 mmols) de hidreto de sódio (-60% em óleo mineral) são adicionados e a mistura agitada novamente por 1 h. Depois disso 1,2 ml (15,4 mmols) de cloreto de metanossuí25 fonlla é adicionada em 5 partes e a mistura è agitada durante 2,5 dias em TA. A mistura é filtrada e os sólidos lavados com CH2Ch< O filtrado é transferido para um funil separador e lavada com NaHCOg, secado cam Na?SO4 e evaporado. O material bruto è purificado através de cromatografia em 40 g de silica-gel em um Ccmbífíash Campanian (Isca Inc.) usando um gradiente 30 de 100% de CHgCL para CHjCWetanol 9:1 Frações puras são combinadas e u solvente é evaporado para deixar o composto do título como um pó incolor. MS: (M-1)« 335/337; HPLC: tR ~ 6,24 min.
249
ESTÁGIO 184.5: 244-Bromo-fenôxO-2-hldroxímetíLpropano-1,3-dlpl
Em um frasco de 260 ml são colocados 8,82 g (16.1 mmol) do éster de dietíla de ácido 2-acetoximetíl-244-bFomo-fenòxíHnalôníco em 80 ml de THF seco e esfriados em um banho de galo. Boruidreto de lítio, 1,6 g 5 (69,8 mmols) é depois adicionado em 7 partes dentro de 2 h. A mistura é depois agitada 6 h sob gelo esfriando e depois 10 h em TA, Mais boroídreto de Lítio, 0,6 g é adicionado em TA e a mistura de reação agitada por 3 horas adicionais. A mistura resultante é filtrada e lavada com CH^CI-j e o filtrado é evaporado. O resíduo (ôleu turvo) foi tratada sub esfriar com EtOAc (exo0 térmico) e agitado. O precipitada é filtrado e lavado com hexanos. O sólido é ressuspenso em CH2Ch, depois hexanes são adicionados e a suspensão agitada durante alguns minutas e filtrada. O sólido é lavado cem hexanos, secada para dar o composto do título bruto que é usado sem outra purificação. MS: (M-1) ” 275/277; HPLC: tR * 4,6 min.
ESTÁGIO 184.6: éster de díetila de ácido 2-Ace.tρ.xím.etíl·244-brunlumaiôníco
Uma solução de 6 g (16.3 mmols) de éster de díetila de ácido 2(4-bruma-fenéxí)-2-hidroximetil-malônicu em 70 ml de pirídína é tratada sob argônío e em TA oom 1,537 ml (16,27 mmols) de anidrido acético e agitada Í0 em TA durante 2,5 dias. A pirídina è evaporada e o resíduo é dividido entre
EtOAc e solução de NaHCOs. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas sãc lavadas com salmoura, secadas com NajSO* e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo marrom. MS: (M+1) - 403/405,0; HPLC: tR ™ 7.2 min, Rf (hexanos/EtOAc 2:1) 0,6.· 25 .ÉgTÀGlO 184,7: éster de dietíla de ácido 2-<4-Bromg-fenóxi)-2-hidrcximetilmalônicq
Em um frasco de 100 ml são colocados 18 g (48,9 mmols) de éster de dietlia da ácido 2-(4-brama-fenòxí>malónico, 36Q mg (4,29 mmols) de NaHCO.? em 15 ml de etanal e 10 ml de água. Formaldmdo aquoso 30 (37%, 3,8 ml, 51 mmols) é adicionado a gotas sob agitação a tal taxa que a temperatura fica abaixo de 30*G. Após adição completa a mistura é agitada 4 h. Os solventes são evaporados e o resíduo é triturado com EtOAc e filtra
250 do. O filtrado é evaporada δ o resíduo é purificado através de cromatografia em 80 g de siiica-gel em um Comblflash Companion (isco Inc.) usando um gradiente de hexanos/EtOAc 9:1 a 7:3. Frações puras são combinadas e o solvente é evaporado para deixar o composto do titula como um àlea in®~ 5 lor. MS: (M*1) - 361/363; HPLC: tR ~ 6.53 min..
ESTÁGIO 184.8; èster de dietila de ácido 2-f4-BromG-fenóxi}-malõníco
A uma solução de 20 ml (115 mmol) cloromaíonato de dietila em 200 ml de acetonitrile são adicionados K2CO3 (39.8 g, 288 mmols) e 4bromofenol (21,4 g, 121 mmols). A mistura è agitada em TA por 16 h. A mis10 tura é filtrada e o solvente evaporado. O resíduo é purificado através de cromatografía em 80 g de silica-gel em um Combíflash Companion (Is® Inc.) usando um gradiente de hexanos/CHsCh 7:3 a 1:1. Frações puras são combinadas e 0 solvente é evaporado para deixar o composto do titulo como um óleo incolor. HPLC: tR ™ 7,1 min. Rf (hexanos/CH2Cb 7:3) ~ 0.14.
EXEMPLO 185: Cápsulas Macias
5000 cápsulas de gelatina macias, cada compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos da fórmula I mencionados nos Exemplos precedentes, são preparadas ®mo segue:
Inqradisnte ativo 250 g
I r Lauroglicol 2 litros
Processo de preparação: 0 ingrediente ativo pulverizado é suspenso em Lauroglykoi® (laurafó de propiíeno gliod, Gattefossà S.A. Saint Priest, França) e moido em um pulverizador molhado para produzir um ta25 manha de partícula de cerca de 1 a 3 pm. Partes da 0,419 g da mistura são depois introduzidas em cápsulas de gelatina macias usando uma máquina de enchimento de cápsula,
EXEMPLO 186: Tabletes çumpresndendo os compostos da formula I
Tabletes, compreendendo, como ingrediente ativo. 100 mg de 30 qualquer um dos compostos da fórmula i dos Exemplos 1 a 32, são preparados com a composição a seguir, seguindo os procedímentos-padrão: COMPOSIÇÃO
251
100 mg
240 mg mg mg mg
447 mg
Ingrediente ativo lactose cristalina
Avicel
PVPPXL
Aerosii estearato de magnésio
Fabricação: o ingrediente ativo é misturado com os materiais de veiculo e comprimido por meio de uma máquina de formação de tabletes |0 (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm).
Avicel® é celulose microcristalina (FMC, Filadélfia, EUA). PVPPXL é polívinilpolipirrolídona, reticulado (BASF. Alemanha). AerosikD é dióxido de silício (Degussa, Alemanha).
Testando com as cínases a seguir no sistema de leste mencionado acima, com as cínases dadas na tabelas a seguir, os dados de IC a seguir podem ser obtidos:
Composto do Exemplo IC§o (pm) PI3K-
7<7<7ι7ΐΙΙΙΙΙιΙ^^ 0,003
5 0,001638
6 0,003
7 0,014
8 0,006
9 0,854
10 0118
11
14 0,039
16 0,135
17 0,053
18 0,0095
' 19 ' 0,12
liililbllllllil/l 0,122
21 0,292
27 0,0014
28 0,012
29 0,007
30 0,0023
31 0,0045
32 _____________0,0049
a
253
Dados enzímâtícos
número do exempio PI3K Alfa IC5o [umoO PI3K beta IC50 (umol] PI3Kdete ICss [umul] PI3K Gama IC50 [umoy
33 0,063 0,240 0,103 1,223
'34 ' ..... 0,718 0,143 1,306
35 0,122 0,186 0,171 > 9,100
36 0,255 2,162 0,328 4.828
37 0,110 0.0M 0,07.2 1,124
38 0,092 0,226 0,121 1,693
39 0,054 0,019 0,040 1,293
40 6,904 |||^:||| 9,100 |||:^|||| 9,100
41 0,264 0,212 0,207 1,605
42 0,635 > 9,100 0,624 9,100
43 0,472 0.528 : 0.403 8,441
44 0,297 i 1,221/ 0,336 3,504
45 0,154 0,378 0,282 7,072
46 1,620 6,282 2,982 4444:hi>44444 9,100
47 2,716 44444X44444 9,100 3,845 :4444:4X44444 9,100
48 1,122 i 6,0 2,439 4444:414144 9,100
49 1,615 > 9,100 4.809 6.039
50 0,165 2.186 1.011 2,745
51 0,092 1.394 0.886 6,047
52 0,022 0,364 0,295 2,217
254
Dados enzimáticos
número do axemplo PÍ3K Alfa IC50 [umol] PI3K beta ICí5o [umol] PÍ3Kdelta ICso [umol] PI3K Gama ICgo (umol]
lllllllll |||(|ÍÍ|||| 1.243 0,401 1,081
54 0,147 0,274 0,231 0,814
55 6,122 > 9,100 > 9,100
56 0,203 0,183 0,167 0,056
57 0,023 3,371 0,384 1,035
58 0,087 lllllllll 0,100 2,145 lllllllll 9,100
59 0,033 0,024 0,060 0,401
60 0,036 0,267 (tóB 0,159
|||(|||||| 0,205 1,001 0,428 0,884
62 0,028 0,156 0,138 1,355
lllllllll 0,153 0,176 0,180 0.039
64 0,562 lllllllll 9,100 6,806 0,316
65 0,026 0,505 0,345 0,483
66 0,008 0,003 0.017 0.479
67 0,034 0,021 0,085 2.627
68 0,009 0,051 0,026 1,295
69 0,050 1,433 0,156 2,434
70 0,058 0,049 0,063 0,491
7t lllllllll 2.650 l®M 8,513
72 0,028 0,233 0,056 2,017
73 0,725 > 9,100 3,950 > 9,100
255
Dados enzímêticos
número do οxempíe ΡΙ3Κ Alfa IQ5o [umol] PI3K beta ICsfj [umol] PI3Kdelta ICss fumai] PÍ3K Gama ICsq fumai]
llllilllll ........í,159........: 0,147 0,162 1,434
75...... 0,075 0,651 0,135 3,093
76 0,158 0,670 0,151 :: ÍMI.I
77 0,190 0,623 2,564
78 0,130 2,058 1,058 4,035
79 0,015 0,004 0.009 0,737
80 0,015 0,210 ........ ..... 0,057 1,160
81 0,021 0,082 0,013 0,638
............82............ 0,018 0,169 0,007 0,526
83 0,027 0,166 0,023 0,558
84 0,087 5,555 0,308 3,238
85 0,019 0,340 0,015 0,129
86 0,094 0,701 0,097 0,111
87 0,029 0,010 0,018 1,229
88 0,128 0,993 0,148 2,433
89 4pe:; ' 2,763 0,088 0,543
90 1,136 > 9,100 1,111 4,693
91 0,155 7,620 6,537
llllilllll 0,573 4,109 1,235 > aiw
93 0,157 6,934 1.274 5,835
94 0.062 0,441 0,148 2.148
256
Dados anzí mátÍGGS número ί P13K Alfa da a- j IC$o [umel] xemplo |
PI3K beta |
ICr>a [umol] I
PI3Kdetta
ICgo [umel]
PI3K Gama
ICjso [umol]
100
101
102
103
104
106
107
0,006
0,059
0,020 I
0,928
0,501
0.075
0,028
0,009
0.024
0,008
0,043
004
0,024
0,171
0,026
0.091
109 j 0,006
110 I 0,040
111
0,954
0,012
113
0,011
114
0,140
115
0,009
4.710 I
I
1,086 j 7,664
1,551
0,056
1,024
2,943 í
0,120
2,206
0.082
0,094
0,168
1,273
0,134
0,143
0,463
9,100
0,497
0,575
0,062
1,184
7,547
0,623
0,068 I
4,069 I
0,078
0,015
0,584
0,026
0,4)9
0,030
0,017
0,011
0,021
0,018
0,291
0.030
0.142
0,010
0,077
0,427
0.014
0,013
0,829
0,022 j
.....................1.
1,170
1,061
0,573
1,420
0,362
0.788
0,565
0.405
1,370
9,100
0,956
0,555
0,397 |
257
Dados enzimátícos
número do e~ xernplo PI3KAIÍS ICse [umol] P13K beta ÍO50 [umoij PI3Kdeíta IÇ.50 (urool] PI3K Gama IC5G [umoO
116 0,003 0,042 0,004 0,410
117 0,009 0,217 0,010 0,446
118 0.008 0,178 0,006 0,405
119 0,060 0,137 0,013 0,406
126 0,016 0,339 0.025 (6,757
121 0,04 0,019 0,026 3,306
122 0.043 0,986 0,199 1,402
123 0,010 0,979 0,093 1,269
124 0,018 0,167 0,029 0.529
125 0,026 0,182 0,055 0,490
126 0,066 0,139 0,022 1,028
127 0,416 0,059 1,052
128 0,012 0,518 0.038 0.938
129 0,223 4,145 0,676 2,025
' '136 · Ô.347 9,100 0,576 1,298
131 0,026 0,112 0,015 0.703
132 133 0,026 0,038 1,262 0,302 0,052 0.033 2,023 1,281
134 0,071 0,443 0.079 |g|g^g|g| 9,100
135 0,046 0,587 0,059 2,006
136 .........woei........ 1,197 0,052 1,528
258
Dados enzímátícoe
número do exemplo PI3K Alfa IC§o [umol] PI3K beta ÍCso [umol] Pl3Kdeha IC50 [umeí] PI3K Gama IC50 [umoQ
137 0,138 > 9,100 0,280 > 9,100
140 0,037 0,135 0,027
141 0,151 0,134 0,201 7,251
142 045 ; 3,165 0,319 > 9,100
143 0,044 0,072 0.028 1,179
144 0,175 0,533 0,268 5,903
145 0,097 0,508 0,151 6,921
146 0,054 2,540 0,280 1,727
147 0,061 0,496 0,227 1,312
148 0,006 3,289 0,369 0,810
149 0,019 0,040 0,014 0,404
150 0.013 0,132 0.031 > 9,100
151 0,008 0,141 0,027 0,946
152 0,009 0,040 0,013 0,485
153 Ί 0,008 0,271 ' 0,013 1,255
154 0,005 0,071 0,006 ;/Í,2|7':/
155 0,070 0,639 0,174 > 9,100
156 0,008 0,073 0,014 0,400
..........157.......... 0,021 0,842 0,202 2,035
158 0,038 0,388 0,113 /7////A//////: 9,100
159 0,018 0,036 0,013 0,617
259
Dados enzímátleos
número do axemplo PI3K Alfa (umoi] PI3K béta ICso (umol) R3KdeHa ICso fumoí] PI3K Gama ICe; [umol]
lllllgllll .......0.022 0,144 0.039 1,264
161 0,093 0,028 0,009 2,396
162 0,379 > 9,100 > 94» > 9,100
163 0,069 0,908 0,086 44,893«
164 0.006 0.154 0.026 0,453
165 0,131 0,355 0.207
166 0,050 0,204 0,041 0.556
167 0.035 1.479 0,231 2,041
168 0.011 0,025 0.014 0,585
169 0,045 0,082 0.053 0,324
171 0,049 0,185 0,061 0.480
172 0.048 1,054 0,139 0,461
173 0.039 1,025 0.113 0,516
..........174.......J .........04W........ 2,083 0,224 2,073
175 0,119 7,101 0,421 > 9,100
.....176 0,082 0,081 0.041 2,438
177 0,011 ? 0,331 0,092 > 9,100
178 0,793 6,187 0.495 441*81111 9,100
179 3.895 : 9,100 0,448 < O
161 ...... 0.012 0,180 0,016 1,081
REIVINDICAÇÕES

Claims (5)

  1. (1 -{4-[5-(6-amln{>-5h,ifluorometí!-pírídín~3il}-ímidaza(1,2ό]ρίπθ3ζΙη-3-ίΙ>ΡβηζΙΙ}-ρίροπΟΙη-4-ίΙ>3ζβρ3η-1“ΙΙ^βΐ8ποπ3; e (1 -{4'-[e-('6-amina-5-triãix>rnmetil-piridín-3-il)-imidazo(1,2ό)ρίπΡάζίη-3-ίΠ-όβηζίΙ}-ρίρβηόίη~4Ηΐ)-ρίροπΡίπ-1~ϋ-π'ϊαίοηοηη;
    e/ou um N-óxide des mesmos, um solvate e/ou um saí (de preferência farmaoeuticamente aceitável) dos mesmos..
    12< Método de tratamento terapêutico e/ou diagnóstico de ume ou mais doenças uu distúrbios onde a(s) doença(s) ou distúrbio(s) responde(m) a uma inibição de uma ou mais cinases da família de proteína quinase relacionada à PI3 quinase a um animal de sangue quente requerendo tal tratamento, compreendendo administrar um ou mais compostos da fórmula IA como descrito na reivindicação 6, e/ou um N-óxido dos mesmos, um solvate e/ou um sal farmaceutícamente aceitável dos mesmas, ao dito animal de sangue quente em uma quantidade efetiva para c tratamento da(o)(s) díta(oXs) doença(s) ou dístúrbío(s/
    13. Método de tratamento terapêutico e/ou diagnóstico de uma ou mais doenças ou distúrbios onde a(s) doença(s) ou distúrblo(s) responde(m) a uma inibição de uma ou mais oinasas da família de proteína quinase relacionada à PI3 quínase a um animal de sangue quente requerendo tal tratamento, compreendendo administrar um ou mais compostos da fórmula IA como descrito na reivindicação 11, e/ou um N-óxidc dos mesmos, um solvato e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ao dito animal de sangue quente em uma quantidade efetive para o tratamento da(oXs) dita(o)(s) doença(s) ou dlstúrbio(s).
    14. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula IA, e.tou um N-óxído do mesmo, um solvato e/ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 6, e pelo menos um material de veículo farmaceuticamente aceitável.
    15. Composto da fórmula IB,
    Figure BRPI0811600A2_C0004
    em que
    R1 é fenila, piridinila ou pirrol(2,3-b]piridinila, cada uma destas é substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrCrâlquila, halo-CrCrolquila, furanila, pirrolila, tiofenlla, piridinila não-substituída ou ciano-substituída, morfolinila, ttomorfolinila, S-oxo-tlornorfolInila, S,S-diôxmtiomorfaliniía, hidroxila, CvOralcóxi. hidroxil-Ca-Cy-alcóxi, amino-Cs-Crelcóxi, Cí-C?-alcoxicarbanilamino-CrC?alcóxi, CrCralcoxicafoonii-CrCrnlcóxi, piperidinilóxi não-substituidn ou Cr Crolquil-substituldo, amine, fenil-CrCr-alquilamino, tiazolilamino nãosubstituído ou fenil-substituídc, CrCralcanoila, carbóxi, CrCr alcoxicarbonila, carbamoila, CrC?-alcanossulfonila, sulfamoíla e, no caso de piridinila substituída ou pirteí[2,3-h]piridíníla, halo, especialmente flúor ou cloro, e
    R': é fenlía ou píridinila, cada um dastes é substituído por um ou mais substituímos independentemente selecionados do grupo que consiste em CrCz-alqulla, halo-Ci-Cralquíla, furanlla, pírrolila, tiofenila, píridinila nãosubstituída ou oíano-substltuida, morfoliniia, tiomorfoíinlla, S-oxo5 tíomorfolíníla, S,S-dioxe-tiomorfoíinila, Ci-C?~alcóxi< hidroxíl~C2~C--alcóxí, amine-CrCraíoáxi, CrCz-alcoxicarbonilamino-QrCz-alcóxi, C<~Cr aicoxicarbonil-Cí-Cr-alcóxi, piperídínildxl não-substítuído ou C^-Cr-alquilsubstituído, amíno, fenil-CrCy-alquilamino, tlazoíilamíno não-substítuído ou fenil-substituído, CrC?-alcanoíla, carbóxi, CrCraíccxicarboníla, carbamoiia, £0 Gi-Craícanossulfoniia, sulfamoíla e, no caso de piridlla substituída, de hidroxila e halo.
    e/ou um N-òxído dos mesmos, um solvato e/ou um sal dos mesmos,
    16. Composto da fórmula IB de acordo com a reivindicação 15, 15 em que
    R.' é 1H-pirrol-2~íl)~feniía; 4-furan~3-il-feníia. 4-tiofen~3-il-feníla. 4metoxifeniia, 3,4-dimeíoxifenlla, 4~(3~amino~prnpòxí>3-metuxifenila, 4-(3~ terc-butoxíoartxjnilamino-propóxi)-3-metox!feniíat 6-(4-fenil-tíazol~2-ilamíno)~ piridin-3-lla, 4-carbamoílfenila, 4-metanassutfóníl4éniía, 4-(2-nianopiridin-5~ 20 ilMenita, 6-fíúar~piridin-3-ila, 6-amino-54rifluorometil-pirldin-3-ila, 6-hidrdxiφ pindin-3-iía, 6-Π -isopropií-pípendin-4~ilóxí)~piridin-3-ila, S-banzílaminu-pindin3-ilas 6-morfolin”4dí-píndin3-ila ou 1 H-pirrol[2,3-b]piridin-5-ilas é
    R2 é 2-metoxlfeniía, 3,4-dimetoxifeníla, 4-(3-amino~propóxí)-325 metoxifenila, 443-terc-butoxicarbonilamino-propdxi)-3~metoxifenila, 3carb?imoíí~4-metoxicart>anilmetôxi4eníla; S-etoxiearboníl-Ametáxí-feniia, 3acetíi-4-(2~hídraxietóxi}-tenila, 4-oarbamoilfenila, 3-oarbamoil-4~ metcxicarbonilmetôxi-feníla, 4-sulfamoil-fenila ou 6-amína-5-trífluornmetíl~ piddin*34ia
    30 e/ou um N-óxido dos mesmos, um solvato e/ou um sal dos mesmos.
    17. Composto da fórmula IB, selecionado do grupo de compos- tos com os nomes a seguir:
    éster de terc-butlla de ácido (344-(343,4-dimetóxi4enii)pirazalotTS-ajpinmidin-S-ilJ-S-metáxí-fenóxíl-propíij-carbâmíco:
    (1 -{4-[6-(6-amina-5-tri6ucrometil-pirídín-3~il)~iniidazo[1,2blpíridazin-3-íl]-benzil}-pípendin-4-íl)~pirrolidin-1-il-metanona;
    £ 1 -(344-[3-(6-8^ίηο-54πίΙαθΓθ^©1ίΙ’ρΙηύΐΓπ3-ΗΗ^ί08Ζ0[112b]piridazin-8-i0-2~metóxMertoxnkpropilHmídazo0dio-2~aría;
    5- {644-(P}peridin-4~ildxiHenii]-imidazo[1>2-b]piridazin-3-il}-3~ trinuorometil-pírid i n-2-Ham ína;
    25 S-fe-p-MetáxiA-CpiperidinAiláxiHemiHmidazofU-bJpiridazin-Sil}-3'tdfluaromed!-píridin-2-ílamina;
    N-(3-(4~[3-(6~amina-54ri6uQtometil-píridin-3-ílHmidazo[i:2b]piridazin-8-i0-fenoxímetíQ~oxetan~3-ilmetil>'isobutiramída;
    1 ’(344-[3-(6-amino-54rifluoromeW-piridin~34IHmídazo[1 <220 b]piridazin-6-ilpfendxi}-propilHmidazolidin-2-ona;
    1- [2-(2-Metóxi-4-(3-(4-(2-morfolin-4-ií-etanossulf0nil>feniOimidazoilG-b^píndazín-e-iQ-fenóxíÁstHj-pirfoíidin^-ona;
    1 ~(2~{2-Maíóxi~4-(3-(1 H-pi rroi(2,3-b]piridin-54l)4rnidazo[1,2b]píridazin-64l]-fenóxi)«etíi}-pirrolidin-2-cna;
    1-(2-{443“(Ô-aminO“5~tπfl^or0metil·piπdín-3~ií)~itoidazo[1,2b]piddazín-6-'ílF2m.etóxí4enóxí}-otíi)’pirrolídin’2-oaa;
    5-(3-(4-Ethanossulfoníl-feníl)~ímidaza[1,2-b]píndazín“0-ilF3~ tnfluorometil-píddin-2-ílamina;
    30 543(4~(2-ΜοηοΗπ-4-Η-οΐαπο§8υΙίηπϋ)4οπϋ)4ΓΤ!ΐά0ζο(1?2Ρ]ρίπΡ0ζίπ-64ί}~3-ίηίΙυ0ΓθΓΠθϋΙ-ρΜΡίη-2-ΗθΓηΐπ3;
    1 -(2~{4[3~(1 H’Pirrol[2(3-b]pindin-5-il>-itokiazo[1,2Ρ]ρίπΡοζΜ~ϋρ fenóxiÁetíl)-pirrohdin-2“Ona;
    1-(2-{4-[3-{6-amino-5-tnfluofOmetíl-pindin-3-il)-iteídaz0(1,2-
    15 blpindazín-b-üj-fenóxíl-etib-pirrolidin^-ona;
    1 -(2~{2-Flúor~4-[3~(1 H-pirrol(2>3-b]piòdin-5-íl>'ímidazo[1 ,2b]pindazin-6iH-fenóxi}~etil)~piíTOÍidín~2~ona;
    1~(2-{4[3(6-amínO5-trífluorometH«pÍndín-3-Hpim!dazo[1,2> bJpíridazin-õ-ilJ-S-fiúor-fBnáxil-et^pirrolídín^Ona;
    gp Ácido 446~(6’3Γη!Πθ-54πίΙοθΓθΓηοΙίΡρΙπΡίπ-3»ϋ)“ΐΓη!Ρ3Ζθ[1,2b]pindazin-3-il]~2~flúor-benzoíoo;
    1-(3-{2-FtóoM-[3-(1 H-pírFol[2.3-b]píddín-5-iíHmidazo(1,2b]píridazin-6-il]-fenóxi}-prQpíl)-pirralídín~2-0na;
    5- {6-(4-(2-Pifaz0l-1-il-etòxí)-fenín-í?nidazo(1,2-b]píddazin-3-il}-3'·
    5 tnfluorometil-pirídín-24larnina:
    6- [4-(2-ΡίΓ3ζοΜ-ίΙ-0ίόχί)~ί0ηΙΟ-3~(1Η~ρίηΌΐ[2ϊ3-^ρίΠ(Ιίη~5-ϋ)ímidazo(1 ,2-bjpíridazina:
    1~(344-[3-(6-amínô~54rifluaromatü-pindín-3-ilHmidaza[12b]piridazin’Ô’H]-241úor-fenóxí}-pn)píl>-plrrolídín-2“Ona;
    1-(2“aniíno-etil)-5“[346-amíno-5-trifIuorometil-pihdin-3~íl}-
    25 imidazof! s2-b]pirídazin-6~il)~1 H~pindin~2~ona;
    N4344-'(3»(e*sminO’54nnuDrometil-pindíC”3-il)~imldazu[1,2b]piádazin6~il]4enôxi}*prapil)~acstamida;
    5“{3444Ptopano-2SUlfonílH^iO''^íéaza[1>2~b]pindazin-6-il}-3“ tnfloarametií~piridin~2-ilamina;
    30 Êster de terc-butiia de ácido (^-{á-tG-Ce-amino-S-tnfluarometib pííidin“3*íi>ímidazu(1,2-b]pindazín~6~lí]-fenóxi}-eH)-carbâmico;
    S^Õ-H-f^-amínu-etóxij-fe^íO-^ídazoíl t2~b]pirídazin~3-il}~3~ trifiuGn3metjl-pindin-24larnina;
    N-(2-{443-(6’amina-54nfluQrameW-pindín-34IHniidazo[1<2b]píddazin-6~ií]-fenóxí}-afil>8cetamida;
    Ν-(2-(5·-[3-(6-3?ηίηα-54πί1ρο?ΌΠΐβΗ-ρ!π0ίη~34ίΗηιίΟαζα[1,25 b]pí?idazín»6-il>2roxo»2H-piridh~14l}-etíl)~acetamlda;
    546“(3-Μβίόχϊ’ί©ηΐίΗΓηϊό3ζο[1.2-ό]ρίΗ68ζίη-340-3-ΐπΙ1υοΓθΓΠβίίΙpindín-2~íiarnina;
    6-(3-Metóxi-fenil)~3-(1H~pim>l(2í3-b]p!ddin-54lH^idazc[1,2bjpíndazina;
    ^0 S-ÍS-iS-amino-S-trifiuaromeilpindín-S-irpimidazan^-bjpindazin34n-pínmkiin-2-ílamina;
    1-(5“(3-(3(4-dimetcxi“fenilHmidazo[1s2b]piridazin~6-ií]-2-(2hidróxi-etóxíMenilJ-etancna;
    1.2-o.xatiolanila, tienila, furanila, tetra-hidrofurila, piranha. tiopiraníla, tiantreniia, isobenzofuranila, banzofuranila, cmmenila, 2H~pirrolíía, pirrolila, pinolinila, pirrolidinila, imidazolíla, imidazolidinila, benzímidazolíla, pírazolila, pirazinila, pirazotidinila, tiazolila, ísotiazolila, dítíazollla, oxazoiila, isoxazolila, piridinila,
    20 pirazinila, plrimidínila, piperidinila, piperazinila, piridazlnila, morfolinila, tiomorfolinila, (S-oxo ou S.S-dioxoH^orfoliníla, furazanila, indolizinila. azepanila, diazepanila, isoindolila, 3H-indolila, índolila, benzímidazolíla, indazolila, trlazolila, tatrazolila, purinila, 4H-quinolízinila< isoquinolils, quínolila, tetrahidroquinolíla, tetm-hldrnisoquinoliía, decaidroquínolíla, octaidroisoquinotila,
    25 benzofuranila, dibenzofuranila, benzjotiofenila, dibenzotíofenila, ftaiazinila, naftiridinila. pirrol-plrimidinila, 1 H,4H,5H-triidropirazolo[2,3-c|piperidin“1 -iia, pirrol-piridinila. quinoxaiíla, quinazolinila, cinoíinila, pteridiníla, carbazoiila. beta-carboiíníla, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotíaziniia, fenoxazinila, isocmmanila, cromanila, 5οηζο(1,3]5ΙοχοΙ-5-ί^
    30 e 2,3-di-hídro-banzn(1,4]dioxin-5-ilas cada um destes radicais sendo nãosubstituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados daqueles mencionados abaixo para arila substituída: a arila não-substituída ou substituída é fenila, naftila, bifenilenila, índacenila, acenaftilenila. fluoreníla, fenaienila, fenantrenila ou antracenila que são não-substitukías eu substituídas por um ou mais substituintes de preferência índependentemente selecionados do grupo que consiste em Cr
    5 Ctealquíla, CrCralquenila; C^-Crafóuinila; [pirroíidinila, pipendínlla, piperazinila, morfolino, tiomorfolino, piridlnila, pirimídiníla, pirazinila, piridazíníla, oxazoliia ou tiazolÍI]-CrC?-alquila em que pirroíidinila, piperidiníla, piperazínila; piridlnila, pirimídiníla, pirazinila, píridazíníla, oxazoliia ou tíazolíla são nãosubstituídas ou substituídas por Cí-Cr-alquila, por pirroíidinila, por píperazini^0 la, por amíno. por N-mono- e/ou N,N-di-CrC?-alquilamino, por halo, por hi~ droxiia, por Ci-Cralcóxi, por oxo e/ou por halo-C^-Crelquila: [pirroíidinila, piperidiníla, píperazíniia, pindíniía, pirimídiníla, pirazinila, píridazíníla, oxazoliia ou tiazeiil]~óxi-CrC?-alquíía em que pirroíidinila, piperidiníla, píperazíníla, pindinila, pirimídiníla, pirazinila, piridazínila, oxazoliia e tíazolíla são não15 substituídas ou substituídas por C^-Cr-alquila, por pirroíidinila, por píperaziniIa, por amino, por N-mono- e/ou N:N-di-CrC--alquilamino, por halo, por hidroxíla, por CrCraloóxi, por oxo e/ou por halo-CrCy-alqulla; [pirrolidina, piperidine, piperazina, pindína, pínmídína, pirazina, pirídazina, oxazoliia ou tiazolJ-oarbonil-CrCr-alquila em que pirrolidina, piperidina, piperazina, piridina, 20 pirimidina, pirídazina, oxazol ou pirídazina são não-substituidos ou substituí£ dos por CrCy-alquila, por pirroíidinila, por píperazíníla, por amino, por Nmono- e/ou N,N-dí-C<~Cralquilamíno, por halo, por hidroxiia, por CrC?aicóxi, por oxo e/ou por haio-CrC?-alquila; halo-CrCraíquila; hidróxi-CrCzaiquila; Gt-Üreloóxi-CrCr-alquila: Ct-Cralcóxi-C^Cr-alcôxi-GrCy-alquila;
    25 feniiòxí- ou naftilóxi-Ci-C?-alquila; fenil-CrC?-aioóxi- ou naftil-CrC?-alcóxÍCrC-rOlquiía: amino-C<-C?-alquila; N-mono- ou Ν,Ν-dHCrCrolquila, CrCr aíoóxi-CrCr-elquila e/ou (mono- ou dHCrCralquii}-amino)~Cí-Cralquil)~ amino-CrCy-alquila; CrC7”Olcáxi-CrCralquílamino-C-rC?-alquila: mono- ou dí-fCs-Cie-erill-Ci-Cy-alquila em que arila é fenila, naftila, bifeníienila, indaoe30 nila. acenaftileniia, fluorenlla, fenalenib, fenantreniia ou antracenlla são nãosubstítuídas ou substituídas par CrCraíqulIa, por pirrolidinfe, por píperaziniIa, por amino, por N-mono- e/ou Ν,Ν-di-C-rCr-alquileminc, por halo, por hi droxila, por GrCralcóxi e/ou por halo-CrCr-aíquiía; (naftil- ou feníl-CrC·/aíquiíHmino-GrGy-alquila; GrGraícanoílamino-CrCz-aíquíla; oarbóxi-Cr Craiquiía; benzotl- ou naftoilamino-CvCrSlquiia; Ci-CralquHsulfoniíaminoCrCz-alquila; fenil- ou naftilsulfonilamino-Ci-Craiquila am que fenila ou naftíla são não*substítuídas ou substituídas por uma ou mais porções de CrC?aíquiia; fenil·· ou naftil-Ci-Cr-alquíísulfoniíamíno-Ci-Crsíquiía; oianoCrC?alquila; halo; hidróxi; CrCralcóxi que são nao-substituídos ou substituídos per um ou mais substituintes selecionados de pirrolidinila, especialmente pírrolidino, por píperaziníla, especialmente piperazine. por amino, por N~ mono- e/ou N.N-di-Ci-Cy-alquilamíno, por halo, por hidroxila, por Ch-Cr alcóxi tal como rnetòxi por halo-CrCr-alquila, tal como trífluorometíla e/ou por um radicai de éter cíclico tal como oxíranlía, oxetanila, tetra-hídrofuraniia ou tetra-hidropiranila, especialmente oxetan-2-iía ou oxetan-3-íla, com cada radical de éter cíclico sendo não-substituído ou substituído no mesmo carbono que é ligado ao dito grupo CvC?-alcóxi com um substituiría independentemente selecionado de. pirrolidinila, especíaímente pírrolidino, por piperazinila, especíaímente píperazíno, por amíno, por N-mono- e/ou N.N-di-G-sCy-alquiíamino. N-mono- e/ou Ν,Ν-di-C-rCr aícanocarbonilarnínu, N-monoe/ou N,N-di~Cs-CrCícloaícanocarbonilamino, N-mono- e/ou N.N'di-C<~C?haio-alcanocarbonilamino, N-mono- e/ou N,N-di-C-:-Cr alcanoxicarboniíamino, em que o grupo alquila do radicai de N-mono- e/ou N.N-di-CrCralcanoxíearboniíamíno é não-substítuído ou substituído por arila. especialmente fenila, naftlia, bifeniíeníla, indacenila, acenaftiíenila, fluoreniia, fenalenila, fenantrenila ou antracenila, pirrolidinila, especialmente pírrolidíno, por píperaziníla, especíaímente piperazine, por amino, por N-monoe/ou N,N-di~CrC'z~alquiiamino. por halo, por hidroxila, por CrCy-alcóxí tal como metóxi e/ou por halo-Ci-Cy-sIquIla, tal como trífluorometíla, por halo, por hidroxila.. por CrCraícòxí tal como rnetòxi por halo-CrCralquIla, tal como trífluorometíla; GrC^-ani-Ci-Cy-alcóxi em que ariía é feníla, naftila, bifenilenila, Indacenila, acenaftiíenlía, fluoreniía, fenaíeniía, fenantrenila ou antracenlla são não-substituldas ou substituídas por C;-Cy-alquila, por alcéxi, par pirroíidinila, por píperazinila, por amíno, por N-mono- e/ou N,N-dí~
    Ci-Cralquílamino, por halo, por hidroxila, por CvCralcòxí e/ou por halo-Q-,Cr^lquíla; hidróxi-Cg-Cz-alcóxí; CvCz-alcáxi-CrCz-alcóxi; Cr-C?-aícóxi-Cr Gralcóxi-CrCy-aicóxí; halu-Cí-C?~alcóxi; amíno-CrCT-aicóxi; N-mono- ou N,N-di-(CrC?-alquil)-amíno~CrCraícoxí; N-Ci-Cz-aicanallamlnQ-G-rGr” 5 alcôxí; CrCy-alcoxícarbonilamino-CrCz-alcóxí; Cf.}-Cu-anlcarbonÜamíno-Cr
    Cralcòxí em que CrCu-anía é feníla, naftila, bifeníleníla, índacenila, acenaftílenila, fluoreníla, fenalenila, fenantrenila ou antracenila que são nãosubstituídas ou substituídas por um ou mais, especialmente até três, substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em CrCr |0 alquíla, halo-C<-C?-aíqulla, hídróxi, C<-C?-alcôxí, halo, e ciano; N-não~ substituído-, N-mono- eu NtN-dHCi-Cralquíl)carbamoií-C^-C?-alcóxí; fenílou naftilóxi; fenll- ou naftil-CrCralquiléxt (pirrolila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolldíníla, piperidinila, piperazinila, píridinila, pirímidinila, pírazíníla, pirídaziníla, oxazoíila, tíazolíia, morfolinila, tiomorfolíníla, S-oxotiomorfolíníla ou 15 S,S-dioxutíomorfolinií]-CrC?-aícòxí em que pimolidíníla, piperidinila, piperazinila, píridinila, pirímidinila, pírazíníla, píridazíníia, oxazoíila e tiazolila são nãosubstítuídas ou substituídas por CrC?-alquíia, por pirrolídíníla, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou N,N-dí-Ci-C?-alquilamíno, por halo, por hidroxila, por CrCrâlcóxi, por oxo e/ou por haío-Ch-Cralquíla; [pirrolila, pírro20 lídíníla, imídazoíiía, imídazolidinila, pipsndlníla, piperazinila, píridinila, plrimí£ dinila, pírazíníla, píridazíníia, oxazoíila, tiazolila, morfolinila, tiomorfoliniía, S~ oxotiomorfolinila ou S.S-dioxotíomorfoliniO-óxí-CrCrelaixi em que plrrolidiniIa, piperidinila, piperazinila, pmdinHa, pirímidinila, pírazíníla, pirídazlnila, oxazolila e tiazolila são não-substltuídas ou substituídas por CrCralquila, por 25 pirrolídíníla, por piperazinila, por amíno, por N-mono- e/ou N,N~di~CvC?~ alquílamíno, por halo, por hidroxíla, por CrC?-alooxí, por oxo e/ou por haloCrC?-alquila; Cs-Cs-cícloaícõxí; píridíncarbonilamíno~Ci~Cr«lnôxi, Gg-Cw arílamÍnocarbonilamino-CrC?élcóxi em que arila é feníla, naftila, bífenilenila, indaceníla, acenaftíleníla, fluorenila, fenalenila, fenantrenila ou antracenila 30 são não-substítuídas ou substituídas por um ou mais substltuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C<-Cralquitet halo-Cr Cb-aíquila, hidróxí, Ci-C?-alcòxí, halo, e ciano; pindinílaminocarbonilamíno6
    CrC?-alcôxi; Ci-Cralcanoiloxi; benzoil· ou naftoitóxí; carbóxi-CrG?-«í^óxi; CrC?-alcoxíaarhoníl~CrC?~eteóxí; pirrolilòxí, furaníloxi, tiofeniióxi, imidazolílóxi, pirazolilóxi, tíazolílóxi. pírazolídínilóxi. pirrolidinílóxi, piridínílóxi, píperidlnilóxí. oxopiperidinílôxi, piperazinilóxi, triazolilóxi, marfoiínilóxi, tiomorfolinilóxi, S5 oxotiomorfollhílóxi, benzimidazoíilóxí, pirroi-pirimidinilóxi, ou 1H,4H,5Htriidrupírazolo(2,3-c]píperidin-1-ílóxi ligado ao òxí por meio de um carbono do anel e cada um destes é não-substítuído ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionadas de CrCrslquila, halo-C;-C?alquila, feníla, halofenila, hidróxi, CrCrelcóxi, halo, CrCrãlcoxícarbcníla, carbamoíla, fenilsulfonila, em que fenlla ê não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrCT-alquíla, hidróxi, C<-C?-alcáxi, halo, nitre e ciano, píperidinocarboniía, morfalinacarbonila, tiomorfolino-carboniía ou S-oxo- ou S,Sdioxotlomorfolinocarbonila. CrCr-alcanoíía, benzoiía não-substituida ou 15 substituída em que os substituintes são preferivelmente um ou mais substituintes índependentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Cí-Cralcóxi, e ciano, CrCraloanossuIfcníía, benzenossulfoníla nãosubstituída ou substituída em que os substituintes são preferivelmente um ou mais substituintes índependentemente selecionados do grupo que con20 siste em hidróxi, CrCv-alcóxl, e ciano, sulfamolia, N-mono- ou N,N-di-(Cr· $ CrsIquíQ-sulfamoíla, cteno e nitro; amino; mono- ou dí~(Ci~Cx~alquila, Cs-Cgolcloalquila e/ou hidraxíl-CrC?-alquil}-amina; mono- ou di-fnaftil· ou feníl-Cv C?~aíquíl>amino; Ci-Cy-alcanoilamino; não-substítuído ou benzoil- ou naftailamino aminc-, N-mono- ou N^-di-íC-rCr-alquil e/ou fenil- ou naftíl-£h25 C7alquil)aminu-substituído; Cí-C?-alcoxicarboniiamíno; (fenil ou naftil>Ci~C·/alcoxícarbonilamino; Cr-Cz-alquíísuífonilamíno; fenil- ou naftílsulfonilsmina em que feniía eu naftila são não-suhstituídas ou substituídas por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de GrCrslquíla; fenil- nu naftil-Cr CralquHsuífonüamíno; pirrolilamíno, furaniíamino, tiofenilamino, imidazolila30 mino, pirazolilaminq, tiazoiilamino, pirazolidínilamino, pinolidinílamlno, piridinilamino, piperidinilamíno, oxoplperídínilamino, piperazinilamino, triazolílamino, morfoíiniiamíno, tiomorfolinilamine, S-oxotíomorfoiínilamina, benzimida7 zolilamino, pirrol-pirimídinlíamino ou 1H,4H,5H-tnídropirazolo(2,3-c]píperidín1-ilamino ligado por meio de um carbono do anel ae ’’arníno” e cada um destes è não-substituldo ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrCv-aíquila, halo-CrCr-alquíia, fenila, halofe5 níla, hidróxi, CrC?-alcóxi, halo, Cz-Cr-alwxicarboniía, carbamoíla, fenilsuífoniia em que fenila é não-substituída ou substituída por um ou mais substituintes índependentemente selecionados de Ci-C?-aiquila, hidróxi, Cr-C-r alcóxl, halo, nitro e ciano, píperidinocarbonlla, morfolino-carbonila, tiomorfalino-oarbonila ou S-oxo- ou S.S-dloxotlumorfolínucarbuníla, CrCy-aicanoíla, benzoila não-substituída ou substituída em que os substituintes são um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CrC?-alcóxi, e ciano, Ci-Cr-alcanossulfonila, benzenossulfonila não-substituída ou substituída em que os substituintes são preferivelmente um ou mais substituintes Índependentemente selecionados do grupo que 15 consiste em hidróxi, CrCralcóxi, e ciano, sulfamoíla, N-mono- ou sulfamoíla
    Ν,Ν-dissubsíítuída, preferivelmente N-mono- ou N,N-di-(CrCralquí!)sulfamoíla, ciano e nítro; CrCralquíltio; halo-CrCralquíttio; C5-C?-alcanosulfonila; C^-Cg-cícloalquil-suffonila; CrCralcóxí-CrC?-alquíltlo; fenil- ou naftiltío; fenil- ou naftil-CrCralquíltic: Ci-C?-alcanoíitlo; benzoií- ou naftiltio; Cr 20 Cralcanoíia; CrCrOlcóxi-CrCr-alcanoíia; henzoíla não-substltuida ou subsΦ titulda em que os substituintes são um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, Ct-Cr-alcóxi, e ciano; carboxíla; CrCr-alcoxicarbonila; fenóxi- ou naftcxicarbanila; fenil- ou naftilCrCralcuxicarbonila; Cr(%<r®lqullenodióxi; carbamoíla; N-mono- ou N,N-di25 [C',-C?-alquíla, naftíi-ÜrCralquiia., fenll-Ci-CrSÍquila, N -mono- ou Ν’,Ν’-di(CrC?alquil)amÍnQ-CrC7-aiquíla, pirrolidinil-CrC?-alquila, pipendinil-CrC?alquila, piperazinil- ou N-fCi-CralquíOpíperazíníl-CrCralquila, mono-CrCr alcóxi-CrC^-alquiia, (N-mono- ou N’,N'-di-(CrC?-alquil)-amino)“CKCr alquila, fenila, piridinila, oxazolila ou tiazoliía cada um destes è não30 substituído ou substituído por CrCy-alcóxl por halo, especialmente flúor, per pirroiidino, por piperidine, por piperazine, por hldroxil-CrCy-alquilaminc, por hidroxíl-CrCz-alquíla, por amíno ou por N-mono- ou N,N-di-(Ci-C7 aiquil)aminc, CyCg-cicloalquila, pímoHdíníla, pípendíníla, morfoíinila. píperazinila, pirimidíníla, pirazínila e/ou piridaziniij-amino-carbonila; N-CrCy-alcoxiCi-C7-alquilcarbamolia; pirrolidin-1-carboniía; amino-N-pirrolidin-l-carbonila: N-mono- ou N^-diCCrCr^lquiijamino-pirrolidin-l-cartteniía; pipendin-1carix>níimorfolin-4-carbonila; morfolinocarbonila, tiomorfoíínocarboníía, S~ oxo- ou S.S-dioxo-tiomorfolinu-carbonila, tiomorfolin-4-carboniIa; S-oxo~ tiomorfolin-ê-oarboníla; S.S-dioxotiomorfo!ín~4-carbonila; piperazín-1 carbonila: N-C-s-Cralquil-píperazin-l-carbonila; N-CrCz-alcoxícarbonílpíperazin-1-carbonHa; N-mono- ou N.N-di-tCrCr-alquilTamino-pinOlídínü-CiCT-alquil-carbonila substituída ou não-substituída; ciano; CrCrslqueniteno ou -alquínlíeno; C-rC?-alquiisulfonila; fend- ou naftílsulfoníla em que feniia ou naftila são não-substituídas ou substituídas por uma ou mais matados independentemente selecionadas do grupo que consiste em Ci-Cralquiia, hi~ dròxí, CrCr-alcôxj, e ciano: fenil- ou naftil-CrCT-aiqulisuifoniia; suifamoíla: N-mono ou N,N-di-[CrCralquíla, fenii-, naflik feníl-CrCy-aiquíl·, pirroíidínilCi-Crslquiia, pipeúdíníi-CrCy-alquiia, piperaziniFCrCy-alquila. N-C-rCyalquilpiperazinii-CrCy-alquila, naftil-Ci-C-ralquíia. fenila que são nãosubstituídas ou substituídas por CrCr-alcóxi, por halo, especialmente flúor, por pirrolidino. por pipehdíno, por píperazíno, por hidroxií-C:-C?-alquila ou por N-mono- ou N^-dHCi-Cy-alquiO-CrCy-alquíía; pirrolídínila, pipendíníla, piperaziniia, píridiniía, pinmidinila, pirazinila, píndazíníla, oxazoíila e/ou tiazoiílj-aminassulfoniía; heterooielila não-substituída ou substituída selecionada de pirroliia, furanila, tiofenila, pirazoíiia, pirazolidiníía, piridiniía que são nãosubstituidas ou substituídas por Ci-Cy-alcóxt por halo-CrCx-alquila e/ou por ciano, pirrolidiniía, oxo-pírroíidinila, piperídinila, oxo-píperidinila, N-C<-Cr alquiípiperidinila, morfolíníía, tíomorfoliniia, S-oxo-Liomorfolinila, S,SdioxotíomorfolinHa, piperaziniía, N-C<-C?-alquíl-piperazínila, 4~(fanil-CrCr alquíl)-piperazinila; ^-(naftibCí-C-z-aiquilJ-píperazíniía; 4-{CvCr~ alcoxícarbon.ií)~piperaziniía, 4-(fenií-Ci-C?-alcoxicarboníi)-piperazinila, 4~ (naftí!-CrC?~alcoxicarbonii)-piperazinila, oxazoíila, tiazoliia, feniltiazolila, triazolíla, carbamoil-triazcliia; pirazoíiia; haio-CrC-alquil-pírazoiila: halofenil· pirazclíla; pinmidin-f^-, 4« ou 5 -)íía, benzimidazoiila, benzimidazoliia, CrC?9 alcóxi-substitoída, pirrol-pírimídínHa. pirrol-pinmídíniía CrC?-alquilsubstituída, lH,4H,5H-triidropirazala(2,3’Cjpiperidin-1-ila que são nãosubstituídas ou substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de C<-C?-alquila e haio-C-rCralquiía, cuja heterociciila é ligada 5 por meio de um átomo de nitrogênio do anel ou por meio de um carbono do anel e ê não-substítulda ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrCrOlquila, halo-Ci-C?-alquíla, fenila. halofenila, hidróxi, C-j-Cy-aícóxi, halo, CrCr-ateoxicarbonila, carbamoíla. fenilsulfoníla em que fenila é não-substituida ou substituída pur um ou mais 0 substituintes independentemente selecionados de Cr-Cr~alquila, hidróxi, Cr
    C?-alcóxi, halo, nitro e dance piperidinocarboniía, morfolíno-cartronila, tíomorfoiino-carbonila ou S-oxo- ou S,S-dioxotíomorfo!inorterbonila, CrCr alcanoíla, benzolla não-substituida ou substituída em que os substituintes são um ou mais substituintes índependentemente selecionadas da grupo 5 que consiste em hidróxi, C<-C?-alcàxí, e ciano, Cs-Cralcanassuífonila, benzenossuífonila não-substituída ou substituída em que os substituintes são um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C<~C?-aícaxi, e ciano, sulfamoila, N-mono- ou N,N-dí(CrC?-alquil)-suffamoí!a, ciano e nitro.
    0 6,. Composto da formula IA,
    Figure BRPI0811600A2_C0003
    em que cada um de R1 e R£, indspendentemente do outro, é arila nãosubstituida ou substituída ou heternoiclite não-substituida ou substituída, com a condição que o composto seja diferente de um composto da fórmula IA em que cada um de R1 e X é 4-piridila não-substituida ou de um composto da fórmula IA em que R1 ê 4-piridila e R* é morfulino:
    ou um N-óxido dos mesmos, um solvato e/ou um sal dos mesmos.
    7. Composto da fórmula IA de acordo com a reivindicação 6, am que pelo monos um de R1 e R2 é arila substituída ou heterociclila substituída ou 2- ou 3-piridila, enquanto o nutro é selecionado do grupo que consiste ou arila não-substituida ou substituída e heteroclclila não-substituída ou substi-
    5 tuída, ou um N-óxido dos mesmos, um solvato e/ou um sal dos mesmos.
    8. Composto da fórmula IA de acordo com a reivindicação 7, onde arila não-substituída ou substituída e heterocíclíla não-substituída ou substituída são definidas como segue:
    heterociclila não~substituída ou substituída é um radicai heterocíclico selecionado do grupo que consiste em oxiranlla, aziriniía, azíndinila, 1,2-oxatiolanila, tieníla, furanila, tetra-hidrofuríla, piraníla, tiopíranlla, tiantreníIa, ísobenzofuranila, benzofuranila, cromenila, 2H-plrrollla, pirrollla. pimclinila, pírTOlidinila, imídazolila, Imidazolidiniia, benzimídazollla, pírazolifa, pírazinila, pírazolídíníla, tlazolila, isotiazolíla, ditiazoiila, oxazolíla, isoxazollla, pindinila;
    15 pirazíníla, pínmidinila. pipendiníla, píperazinila, píndazinila, morfolíníla, tiomorfolíníla, (S-oxo ou S,S-díoxo)~tiomorfolíniía., furazanila, indolizíníla, azepaníla, díazepaníla, isoindolila, 3H-lndolila, indolila, benzimidazolíla, índazoliIa, tnazolila, tetrazolila, puríníla, 4H-quinoliziniía< ísoquinolila, quinolíla, tetrahidroquinollla, tetra-hldroísoqulnolila, decaídraquinolila, octaidroisoquinolila.
    20 benzofuraníla, díbenzofuraníla. benzoliofenila, dibenzotiofenila, ftalazinila. naUíridinila, pirrol-pínmídíníla, 1 H^H.SH-tríldropirazolc^^lplperídin-l-ila, pirrol-piridinila, quinoxalíla, quinazolinila, cinolinila, ptendinila, carbazolila, beta-carboliniía, fenantridinila, acridinila, perímidinila, fenantrolinila, fenazinn Ia, fenotiaziníla, fenoxazinila, isocromanlla, cromanila, benzo[1,3]dioxoi’5~íla 25 e 2,3-di«hidro-benza{1,4|díoxin-6«ilal cada um destes radicais sendo nãosubstituído ou substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados daqueles mencionados abaixo para aríla substituída:
    e arila não-substituída ou substituída é fanila, naftila, bífenilenila, indacenila, acenaftilenlla, fluorenlla, fenalenlla, fenantrenila ou antraceníla 30 que são não-substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes de preferência independentemente selecionados do grupo que consiste em C<Cy-alquíla, Ca-Cv-alqueníla; CrCrãlqulnila; (plrrolídinila, piperidinila, pípera sinila, morfolino, tiomorfollno, piridinila, pihmidinila, pirazinila, piridazinila, oxazolila ou tiazolilJ-CvCz-alquila em qua pirrolidinila, pipendinila, plperazinila, piridinila. pirimidinila. pirazinila, piridazinila, oxazolila ou tiazolila são nãosubstituídas ou substituídas por CrCralquiia, por pirrolidinila, por piperazíní5 Ia, por arnino, por N-mono- e/ou N.N-di-Ci-Cralquilamino, por halo, por hídroxila, por CrC?-aleáxi, por oxo e/ou por halo-CrC?~alqulla; [piHOlidinila, pipendinila, píperazimla, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, oxazolila ou tíazolll]~óxi~CrC?“Slquíla em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pinmidlnila, pirazinila, piridazinila, oxazolila e tíazolíia são não^0 substituídas ou substituídas por C^-C.r~alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou N.N-di-CrCrsMuilamino, por halo, por hídroxlla, por Ci-Cralcóxi, por oxo e/ou por haio-CrCrSlquila; [pirrolidina, pipendina, piperazína, piridína, pínmidina, pirazlna, piridazina, oxazolila ou tiazolj-oarboníl-CrCz-alquila em que pirrolidina, piperidine, píperazina, piridina, 15 pírimidina, piridazina, oxazol ou piridazina são não-substítuidos ou substituídos por CrCy-aíquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N~ mono- e/ou Ν,Ν-di-CrCraíquiiamino, por halo, por hldroxíla, por C-rCr alcóxí, por oxo e/ou por haío-Ch-Cz-alquíla; halo~CrC?~alquila: hidrôxí-Ci-Cr alquíla; CrCj-alcoxi-Ci-CrolqulIa; Cí-C7-alaòxi-Ci-C?-aíoòxi-Ci-C?-alquila;
    20 fenilóxí- ou naftllàxi-CrCrSlquíla; fenil-CrCr-alcóxi- ou naftil-CrCy-aloõxíB C,-Cr-3kMla; nrtno-C.-CWqufe N-mono- ou N.N-d,-(C,-Cralquila, C,-C,aloóxi-C-rCr-alquila e/ou (mono- ou dl~(CrCx~aíquil)~amino)-C-;-Cy-alquíl}amino-CrC?-alquila; C^~Cralcóxi~Cs:~Cr3Íqui!amino-CrC7~alquila; mono- ou di-ICe-CigradITCrCy-aiquila em que arila è fenila, naftila, bífenilenila, índace25 níla, aoenaftiieníla, fluorenila, fenaíenlla, fenantrenila ou antracenila são nãosubstituídas eu substituídas por CrCz-alquila, por pirrolidinila, por piperazinila, por amino, por N-mono- e/ou Ν,Ν-di-CrCralquilamíno, por halo, por hidroxíla, por CrCy-aloóxi e/ou por haio-Ci-C-ralquila; (naftíl- ou tenii-CH-Cr alquil)~3mina-CrC--alquiía; CrGy-aíoanoilamino-C-i-Cy-alquila; carbòxí-Cr
    30 Cralquíla; benzoil- ou nahoilamíno-CrCralquiia; CrC^-alquiísulfonilamínoC<-C-?~alquila; fenil- ou naftílsulfonilamino-CrC?-slquiia, em que fenila ou naftila são não-substttuídas ou substituídas por uma ou mais porções de CrCr aiquiia; fenil· ou naftil-CrCralqullsulfonilamino-Ci-Cy-alquila: ciano-CrC?aiquiia; halo; hidróxi; CvCr-alcóxi que são não-substituídas ou substituídas por um ou mais substituintes selecionados de pirroiidíniia, especialmente pirrolídino. per píperazinlla, especialmente piperazine, por amino, por N5 mono- e/ou N.N-di-CrCralquilaminc, per halo, por hidroxíla, por C1-C7alcôxi, tai como metdxi por halo-Ci-C?-aiquila, tal como trifluorometila e/ou per um radical de éter cíclico tai como sxiranila, oxetanlia, tetra-hídrofuranila eu tetra-hidropiraniía, especialmente oxetan-2-íla ou oxetan-3-ila, com cada radical de éter ciclice sendo nãc-substítuido ou substituído no mesmo car^0 bano que é ligado ac dito grupo CrCralccxi com um substituinte independentemente selecionado de, pirrolidinila, especialmente pirrolidino, por piperazinila, especiaimente piperazine, por amine, por N-mono- e/ou Ν,Ν-di-GiC?-aiquilaminot N-mono- e/ou N.N-di-Gí-Cr-alcanocarbcnilamino, N-monoe/ou N,N-di-C3-CrCícioelcanocarbonilamíno, N-mono- e/ou N.N-di-C-j-Q?15 halo-aluanocarbonílamino, N-mono- e/au N.N-di-Cv-Cr aícanoxicarboniiamino, em que 0 grupo aíquiia do radical de N-mono- e/ou N^-di-CrCralcanexicarbonilamíne é não-substituído ou substituído por arila, especialmente fenila, naftila, bifenílenila, indacenila, acenaftílenila, fluorenila, fenaíeniia, fenantrenila ou antracenila, pirrolidinila, especiaimente pírro20 lidino, por piperazinila, especiaimente piperazine, por amino, por N-monc£ e/ou N.N-di-CrCy-aíquilamino, por halo, por hidroxíla, por CrC?*aloóxi tal como metóxi e/ou por haio-CrCy-alquila, tal como trifluorometila, por halo, per hidroxiia, por CrCy-aleóxi tal como metóxi por halo-CrCy-alquiia, tal como trifluorometila; CírCíe-aril-CrCraícóxi em que arila é fenila, naftila, bife25 nílenila, indacenila, acenaftilenila, fluorenila, fenafenila, fenantrenila ou antracenila são nãa-substituldas ou substituídas por C<-C?-aiquila. por Cb-O?~ aícóxi, por pirrolidinila, por piperazinila. por amino, por N-mono- e/ou Ν,Ν-diCrCr-siquilamino, por haio, por hidroxíla, por CrCraicóxi e/ou par halo-Cr Cr-alquíla; hidróxi-Ca-CT-alcóxl; Ct-Cy-alcáxl-CrCrrahróxi; Ci-Cralcóxi-Cr 30 Cr^lcóxi-C-.-Crálcóxi; halo-CrCraícóxí; amino-CrCr-alcóxi; N-mono- ou
    N,N~di-(C-:-Cy-alquil)-aminOC-!«Cralcóxi; N-CrCr-alcanoilamino-CrC?'· alcóxí; CrC;'~alcoxícarbanilamino-C<!-Cy~alcóxl; CrCi.t-arilcaróonilamino-Cr
    Cr-alcôxí em que C$-Ci4~arite é fenila, naftiia, bifenílenila, índaceníla, acenaftilenila, fluoreníla, fenaíenila. fenantrenila ou antracenila são nãosubstituídas ou substituídas por um ou mais, especialmente até três, substituímos independentemente selecionados do grupe que consiste em CrCr5 alquíla. halo-C<-C?-aíquila( hidrúxi. CrC?-alcôxi, halo, e ciano: N-nãosubstituido-, N-mcno- ou N,N-di-(CrCralquíí)cari)amoii-CrC?-alcóxi; feniiou naftilóxi; fenil- ou naftií-C^Cralquilóxi; [pírroíila, pirroiidíníia. ímídazolha. imidazolidinlia, piperidinila, piperazíníla. piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, oxazolila, tiazolila. morfuliniía, tíomorfolinila, S-oxotiomorfoliníte ou £0 S,S-dioxottomorfoliníl']~CrC?~alcóxi em que pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, oxazolila e tiazaíila são nãosubstituídas ou substituídas por CrC?-alqulla, por pírroiidinila. por piperazinila, per amino, per N-mono- e/ou N.N-di-Ci-Cz-alquítamino, por halo, por hidroxíla, por C^-Cralcóxl, por oxo e/ou por haío-CrCrslquila; [pírroiila, pirra15 lidinila, imídazalila, imidazolidinlia, piperidinila, piperazíníla, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridaziniia, oxazolila, tiazolila, mcrfollnila, tiomorfoliniia, Saxotiomorfoilnite ou S,S«dioxaiiomorfolinH]-úxi-CrC?-aiajxí em que pimolidiníla, piperidinila, piperazinlla, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridaziniia, oxazolila e tiazoliía são nüo-substituidas ou substituídas per C-rCr-alquila, par 20 pirroiidíníia, por piperazíníla, por amino, por N-mono- e/ou Ν,Ν-di-Ci-Qrφ aiquilamlno, por halo, por bidroxila, par CrCrateóxi, por oxo e/ou por haloC<-Cralquiía; Cs-Cs-cicloaloóxi; piridincarbonilamíno-CrCraícóxi, CrCir arilamínocarbonilamino-Cx-Cralcáxi em que arila é fenila, naftila, bifenilenila, indacenila, acenaftilenila. fluoreniía, fenalenila, fenantrenila ou antraceniia 25 são não-substituídas ou substituídas per um ou mais substituintes independentemente selecionados da grupo que consiste em CrC?ralquila, halo-Cr Cr-alquila, hidrôxi, Cr-Craicáxi, baio, e cíano; piridinilaminocarbonilamínoCvCr-akfóxi: CrCr-alcanailôxi; benzoil- ou nsftoílóxi; carbõxi-CrC-rsicóxi; C-i-Cr-alcoxicarbonil-CrC-'-aicoxi; pírroiiléxi, furanilèxi, tiofenilóxi, imidazolíló30 xi, pirazoliióxi, tiazolilóxi, pirazolidiniléxi, pinolidinllóxí, piridiníláxi, píperidinlléxi, oxapíperidinllòxí, piperazínilòxi, íriazolilóxi, morfolinitóxi, tiomarfoiinilôxi, Soxotiomodoiiniíòxí, benzimidazclilóxi, pirrol-pírimidinilóxi, ou 1H.4H.5H~ triidropirazalo[2,3~c]piperidin~1-ilôxi ligado ao óxi” par meio de um carbono do anel e cada um destes é não-substituído ou substituído per um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrCralquila. halo-Ci-C? alquila, fenila, halofenila, hidróxi, CrCr-alcôxi, halo, Ci~Craicuxicarbonila, 5 carbamcOa. fenlfeulfoniia, em que feniía é não-substituida ou substituída per um eu mais substituintes independentemente selecionadas de CrCv-alquila, hidróxi, CrCr-alcóxi, halo, nitro e ciano, piperidinocarboniia, morfolinacaróanila, tiornorfolíno-carbonila ou S~axo~ ou S,Sdioxoticrnoriblinacarbonila, CrC?-alcanoíla, benzoíla não-substituida ou gp substituída em que os substituintes são preferivelmente um eu mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, C<-C7~alcáxi< e cíano, CrCrelcancssulfonila, benzenossuifoníla nãosubstituida ou substituída em que os substituintes são preferivelmente um eu mais substituintes independentemente selecionados da grupo que oon15 siste em hidróxi, Cí-C?-alcôxi, e ciano, suifamaíia, N-mono- au N,N-di-(C<C?-alquil)-suífamoila, ciana e nitro; amino; mono- ou dl-fCi-Cralquila, Cs-Cecicloalquila e/ou hidroxil-CrC?-alquil)-amÍnc; mono- ou di-(naftií- ou fenil~G<~ C?-alquil)-smlno; C^-Cr-alcaneilamina; não-substituído ou benzail- ou naftaíiamino amino-, N-mono- ou N,N-dí-(CrC?-alquÍl e/ou fenil- ou naftíl-Ci20 C?alquil)amino~substituido; Ci-C?-alcoxicarbonilamino; (fenil ou naftiO-Ch-C?(£ alcsxicarbonílamino; C-rC?-alquíísulfonilamíno: fenil- ou naftilsulfcnilamino em que fenila ou naftila são não-substituldas ou substituídas por uma ou mais, especialmente uma a três, porções de CrCr-oiquíla; fenil- ou naftll-Cr C?-alquHsulfonilamíno; pirrclilamlno, furanílemlno, tiofenllamlno, imídazolila25 mino, pirazclllamino, tiazclllemino, pirazolidínílamino, pírrolídinilamino, piridinilamino, piperidinílamiau, oxopiperidinilaminu, píperazlnilaminu. triazolilamino, murfolinilamíno, tiomorfolinilamino, S-exotiomorfaíInlIaminu, benzimídazolilaminu, pirrol-pirimídiniiamíno ou 1H,4H,5H~triidropirazolo(2,3-c]píparidin1-ilamino ligado por meio de um carbono do anel ao ”amíno e cada um des30 tes ê não-substituído ou substituída por um ou mais substituirdes independentemente selecionados de C-rCr-elquila, haío-CvCy-alquila, fenila, halafenlla, hidróxi, C^Cz-alcóxi, halo, C<-C?-aÍGOxícarbcníla, carbamoíla, fenilsulfonils em que fenila é não-substítuída ou substituída por um ou mais substitutes índependentemente selecionados de C-rCralquila, hidréxL Ci-Cr alcóxi, hale, nitro e dano, piperidínocarboníla. morfolino-carbonila, tiomorfolinc-carbonila eu S-oxo- ou S,$-díoxotíamorfclinocarbonila, CvGr-alcanoíla, 5 benzoíla não-substituída eu substituída am que os substitutes são um ou mais substitutes índependentemente selecionados de grupo que consiste em hidróxi, C<-C?-aícóxí, e ciano, G-rCralcanossuífonila, benzenossuKonila não-substítuída ou substituída em que os substitutes são preferivelmente um ou mais substitutes independentemente selecionados do grupo que £0 consiste em hidróxi, CrC?-aícóxí, e ciano, sulfamoíla, N-mono- ou sulfamoíla
    Ν,Ν-díssubstítuída, preferivelmente N-mono- ou N,N-di-(CrCy-aiquil)sulfamoíla, ciano a nitro; CrCz-aíquiltío; halo-Ci-Cr-alquíltio; CrC?-alcanosulfonila; Cs-C8-cidoalquíl-sulfonila; CrCraloóxi-Ct-Cy-aiquíltio; fenil- ou naftíltio: fenil- ou naftíl-CrCT-alquiltío: CrCy-alcanolltio: benzeiI- ou naftiítio; Cr 15 C?-aloanoila; CrCralcóxí-CrCralcanoíla; benzoíla nâc-substituída ou substituída em que os substitutes são um ou mais substitutes independentemente selecionades de grupo que consiste em hidróxi, CpCz-alcóxí, e ciano; carboxila; CrCralooxícarbonila; fenòxi- ou naftoxicarboniía; fenil- ou naftilCi-C?-alcoxicarboníla; CrCio-alquílenodióxt; carbamoíla; N-mono- ou Ν,Ν-di20 [C-s-Cy-alquíla, naftíl-CrCrâlquila, fenil-Ci-Cy-alquila, Ν’-mono- ou N',N‘-diφ (CrC?aíqui!)amínu-Cí~C?-alquila. pirrolidinil-C?-C7-alquila, píperldtl-Ci-C?alquíla. piperaztl- ou N-(CrCralquií)píperazinil-Ci-Cralquila, mono-C<-Cr aloóx.í-Gi-Cralquila, (N-mono- ou N, (N’-dHCrC?-alquíl)-amíno)-Ci-Cr’ alquila, fenila, piridinila, oxazolíla ou tíazolila cada um destes é não25 substituído ou substituído por CrCralcóxi, per halo, especialmente flúor, por pirroíidino, por piperidine, por piperazine, por hidroxíl-CvCrelquílamino, por hidroxll-CrCy-alquila, por amine ou por N-mono- ou N,N-di-(CrC?alquií)amino, Cs-Cs-cícloalquila, pirrolídinila, píparidinila, morfolinila, piperazínila. plhmidinila, pirazinila e/ou piddazinil)-aminc-oarboníla; N-Cr-Cy-alcóxí30 CvCrelquílcarbamoíla; pirrolídin-l -carboniia; aminc-N-pirrolídln-l-carbonila;
    N-mono- ou N,N-dí(Ch-C7-alqu!l)aminOpirrolidín-1 -carboniia; piperídin-1 carbonilmorfoiin-4-carbonila; murfolinocarboniía, tíomorfolinocarbonila, S~ oxo- ou S.S-dioxp-tíomorfolino-carboniia, tiomerfolin~4-carhonila; S-oxotk)morfolin-4-carbonila; S,S-díoxotíemorfolin-4<arboniia; piperazin-1 carboníta; N-Ci-CT-alquíl-piperazin-l -carbonila; N-CvCralcoxicarbonHpiperazín-1-carbonHa; N-mono- ou N.N-dí-(CrCr-alquil)-amino-pifToíidinil-Cr 5 C?-aIquil»carbonÜa substituída ou não-substituída; ciano; C<~C?-alquenileno ou -aíquiníleno; CrCy-aíquilsuIfoníla; fenil· ou naftilsulfoníia em que fenila ou naftila são nãosubstituídas ou substituídas por uma ou mais porções índependentemente selecionadas do grupo que consiste em CrC?-alquíla, hidróxi, CrCralcóxi, e ciano; fenil- ou naftil-Ch-Cy-alquílsulfoniía; sulfamuila; ||0 N-mono ou N.N-dHCrCralquíte, fenil-, naftil·, fenil-Ci-Cr-alquil-, pírrolidinilCrCy-aiquila, pipendinihCi-Craiquila, piperazinil-Ci-Cr-elquila, N-Ch-Cr alquilpiperazinil-CrCralquiía, naftll-CrCr-alquila, fenila que são nãosubstituidos ou substituídos por Ct-Cy-alcóxí, por halo, especialmente flúor, por pirrolidino, por piperidine, por piperazine, por hidroxíl-CvCr-alquíla ou 15 por N-mene- ou N,N-dí-(CrC7-alquíl}-Cv-Cralquíía; pírrolidinila, píperidiniía, píperaziníla, píridinila, pirimidiníla, pírazíníla, pirídazinib, oxazolila e/ou tíazolilj-aminossulfoníla; heterpcíclíla não-substituída ou substituída selecionada de pirrolila, furaníía, tíofeníia, pirazolila, pirazoíidinila, píridinila que são nãosubstituídas ou substituídas por CrCr-alcóxi, por halo-Ct-Cralquila e/ou por 20 ciano, pirrolídinila, oxo-pírrolidinila. píperidiniía, oxo-pípendinila, N-CrC?£ alquílpipeddíníla, morfoliníla, tiomorfolinila, S-oxo-tiomorfolíníla, S,Sdloxotíomerfolíníla, píperaziníla, N-C-s-Craíquil-piperazíníla, 44feníl-CrC?alquiO-píperazinila; é-inaftil-CrCy-aiquirbpiperazínila; 4-(Ch-C?alcpxicarbonil)-piperazíníla, é-íJeníbCvCT-aleexícarboniO-pipefazinila, 425 (naftH-Cp'Crslcoxícarbcnil>-piperazinilas oxazolíla, tiezelila, feniltiazelila, tdazolila, carbamoil-tnazolila; pirazolila; halo-C-s-Cratquil-pirazolila; halofenilpírazoíila; pirímidin~{2~, 4- ou 5->ila, benzimidazolila, benzimídazoiila, C<-Cr alcóxi-substituída, pírroLpírirnídíníla, pirrol-pirímidinifa, Gí~Cr4lquil· substítuída. 1H,4H,5H-tnidropirazolo[2,3-c]pípendin-1-íla que são não30 substituídas ou substituídas por 1 ou 2 substituintes índependentemente selecionados de C?-C?-aíquila e halo-CrC?-alquíla cuja heterociclila é iigada por meio de um átomo de nitrogênio do anel eu por meio de um carbono do anel e é não-substítulda ou substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de CrC?-alquíía, halo-CrC?-alqulia: fenila, halufenila, hidróxi, CrC?-aleóxi, halo, Ci-C?-aicoxicarbonila, carbameíla, fenilsulfoníla em que fenila è não-substituida ou substituída por um ou mais 5 substituintes índependentemente selecionados de CrCralquila, hidróxi. Cr Cr-aleòxí, halo, nitro e ciano, piperidinocarboniía, morfoíino-carbonila, tiomorfoiíno-carhonlla ou $-oxo- ou S,S-dioxotíomurfolinooarboníla5 CrCr alcanoíla, benzoíla não-substítulda ou substituída em que os substituintes são um eu mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CrCr-aloóxi, e ciano, CrC?-alcanossulfonila, benzenossulfoniia não-substituida ou substituída em que as substituintes são um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, CrCy-alcóxí, e ciano, sufiamolla, N-mono- ou N,N-di(Ci-Cralquií)-sulfamoÍla, ciano e nitro;
    15 e/ou um N-òxído des mesmos, urn soivato e/ou um sal dos mesmos.
    9, Composta da fórmula IA de acorda com a reivindicação 6, em que cada um de R5 e RÁ independentemente do outro, é fenila, pirí20 dinila, especialmente 3-piridiniIa, ou pírrol[2,3~b]piridínila, cada um destes é φ) não-substituida ou substituída por um ou mais substituintes Independentemente selecionados do grupo que consiste em CrCz-alquIia, halo-CrC/ aíquila, furaniía, pírroíila, tiofeníla, piridinila não-substituida ou cianosubstituída, morfoíinila, tiomorfolínila, S-oxa-tiomorfolinita, S,S-díoxo~ 25 tiomorfolínila, hidroxila, CrC?-alcóxi espedaímente metóxi que são nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados de pirrulidinila, espedaímente pirrolidino. por piperazinila, espedaímente piperazine, por amino, por N-mono- e/ou N,N~di~CrCralquílamino, por halo, pur hidroxila, por Ct-Cr-alcóxí, por halo-Ci-Cy-alquila. e/ou par um radical de èter 30 cíclico tal como oxíraniía uu oxetanila, especialmente oxetan-2-ila ou uxetan-
    1. Método de tratamento terapêutico e/ou diagnóstico de um(a) ou mais doenças ou distúrbios onde a(s) doença(s) ou distórbío(s) responded) a uma inibição de uma ou mais chases da família de proteína quina§ se relacionada â PI3 quinase a um animal de sangue quente requerendo tal tratamento, compreendendo administrar um ou mais compostos da fórmula
    Figure BRPI0811600A2_C0001
    em que ou X é N e Y é C, ou X é C e Y é N,
    10 o circulo rompida representa duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinca membros com a condição que a primeira das ditas ligações inicie ou de X ~ C nu Y ~ C;
    e cada um de R' e R2 é, índependentemente um do outra, arila não-substítuída ou substituída ou beterociciila nãu-substituída au substituí15 da:
    e/ou um N-óxido dos mesmos, um soivato e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ao dito anima! de sangue quente em uma quantidade efetiva para o tratamento da(o)(s) díte(o)(s) doença(s) ou distúrbio(s).
    20 2. Método de acordo com a reivindicação 1, onde o animai de sangue quente a ser tratado é um ser humano.
  2. (2-(4-(3-( 6~amino-5~trinuoremetil-pindin-3-ii)-imídazo(1,2~ b]píridazin-6-íi]~fenóxi)~etil)-amída de ácido cidopropanocarboxDco;
    2-(4-{4-(6-(6-amino~5-tdfluorometil-piddm~3-fl)-ímidazo(1!2b]piridazin-34l}~b0nzoí!}-piperazin~1-il)-1~mortoHn-4~il~etanona;
    15 (3-{4-(3“(6-aminG“5-tn8uorometil-pindin-3~ii)~imídazu(1,2b]piridazín~6-il]-fenuximetiQ~oxeten-3-il)’amids de ácido ciclopropanocarboxilícu;
    5-{6~(4-(3amino-oxetan-3-iimet0xi)-fenil)-imidazo[1(2-b]piridazin-
    2-(444-(6-(6-amino-5-tdfluGrometíl~piddin~3-íl)-ímidazo(1!2b]piridazin-34l}-benzoi!}-plperazin-1-il>1-morf0!in-4“i!-etanona;
    2- (4-(446-(6-001100-540800030^18010010-3-11)40)18020(1,2b]piridazín-34l]~2-metóxi-bmzatl}-pipeFaz.ia~1-íl)-1~morfoÜn-4“0-etan0na', {4-(6-(6-amíno-54ri8uor0mety-píridin-3~íl)“ínMdazo[1,2-b]phidazM34l]-2-metóxi-fônílH’ilPÍõdin-2-il-píperazin-14t)-metanona;
  3. 3- (4-(3-(3,4-0 imetoxi4enil)-pirazoío(1,5-a]pinmidin-5-íl|-2-metóxi-
    5 fenôxíj-propilamlna; e
    (3“{5-[3-(6”amino-5~trinuoromeiil-piridin-3-il)-imidazo[1,2~ b]pindazin~6-il]~pindín“2-ilòxí}-prapil)~amida de ácido cicloprapanacarbaxiüco;
    6- Benzo|1,3]dioxol-5-iI-3~(1 H-pÍ5Tul[2,3-b]pindín~5-il)-imídfiszo(1 ,2bjpiridezína;
    3-11^14-(2-(1,1 -dioxol íambda*6*-tiornorfolín -4-H)-etii]-benzamida;
    5-(6-Benzo[1(3]diGxol-5-iMmidsza(1 ^-bjpiridazin-S-iO-O- t nfI uoro metii-pirid i π-2-ilamlna:
    3-iO-3-flúor~N-(3-morfolín-4-H-propil)-benzamlda;
    30 4-[6-(6-amino-5-trífIuoromeUÍ-píndin-3-ilHteidazô[1>2-b]pindazín3-iO-N-[2~{ 1,1 -dioxo-1 lambda^^tiomorfaiirM-ilj-etill-S-flbor-benzamida: 4~(6-(6-amíno-5-tnãuorometil-píndin-3-ílHmidazo(1,2-bJpindazin29
    3-í1}-3“trifluorometi Ι-pi rid in-2-i i am ina;
    20 Metiléster de ácido (3-{4-(3-(6~amino-5-trif1uoromatil-pindín-3-il)imidazotl^-blpindazIn-S-íll-fenoximetill-oxetan-S-iiy-carbâmkxs;
    5-{3“(3-(2-Dietilamino-etil)~3H~imidazo[4t5-bJpindín-6-llIimidazoti^-bJpindazin-b-íO-tnfteoromatil-piridin^-iiamina;
    (3-{4~(0-(6~amino-5~ldfiuorometibpindin-3-il)-imídazo(112~ b]piddazin-3-in~fenóxi}~propií)~amida de ácido oicioprapanocarboxihcp;
    5-('3-[3-(2''^^ΙΙο-4-ϋ~ο1ίΙ)“3Η-ίπι^3Ζθ[4[δ-ό}ρί^ίη-6'·ίΙ]- |0 imidazolCS-bjpíndazín-ÕlQ-O-tdfiuorcmetíl-piridin^-Oamina;
    (3-{443-(5~amino-pirazin~2-ll)-ímidazo[1 l-blpiridazin-O-íH-fenóxi}28 propil)-amida de ácido oicioprnpanooarboxílico;
    6-(3.4~Dlmetóxi-fenil)-3-( 1 H’índazol~54l)-ímídazo(1,2-bjpiddazina;
    5-(3-(1 -{3-ΜθΓίοϋη-4-ίΙ-ρΓορΗ)-1 H-índazol-5’il>imidazo[1 s2b]pirida^n-6-il}-3-tnfluoFometH-píridin-2-ílamina;
    5 S-tS-H-íS-amino-propóxíHeniiJ-ímidazotl^-blpindazin-B-íll-BtnHuorometil-pindin-2-ilaínjna;
    3~ií]-feniíH4~(2-morfoHn-4-íi-etB)-piperazin-1»iO-metanona;
    (SV^ÍMÕ-amino-pindín-S-iO-imídazotl^-bjpindazin-e-ín-fenóxí)15 propíb-amída de ácido ciclopropanocarboxílíco;
    (344-[345tnfIuoromety-píf1dín-3-ilHniídazo[1,2-bJpiddazin“6-íl|>· fenóxi)-propil)-amída de àcído ciclepropanocarboxilieo;
    543-(142-Morfolin-44l-etíí)-1 Η-^8ζοΙ-54(ΗΓηίό3ζο[1,2bjpiridazin-6-íl}-34rí6uorametil-pindin-2àlamina;
    20 {4464^mino-54nfluorom6til-pindin-3~HH^dazQ[1,2-b]piridazin3-n]-fen4)4442~dimetHamíne-etil>'piperazín-1~ín-rnetanQna;
    {ê-tíTCe-amino-S-tnflüorameíH-píndin-S-HTimidazotl^-bjpíndazinBdlj-S-metoxhtenill-^S-pindin^dltetHTpiperazin-l-HI-metanona;
    44645ramino~5-trhuõtemetíl~pindín-34IHtoídazõ[1,2-b]píndazín25 34l]-N43-morrolin-4-íl-pn&piIFbenzem>ssulfonamida;
    3~ilHenil}-(4-píridin-3-ilmetii-piperazín-1-4)-metanona;
    3-H}- benzenossu Ifonamtd a;
    3-íl>2-8úor-feníl)-[4-(2-dímetílamin0-etH0piperazín-1-il}-metanona;
    3-il]“2flúor-fenlí}-(4-pindin--2-iímebbpíperazin“1~ilFmetanona;
    S-fO-H-CMorfolíno-A-suifonílH^^^H^^^zo^l^-blpiridazin-e-ilKS25 tdfhjoramatiFpiridin-2-ilamína;
    3-ίΙΗβίΊϋ)«(4-ρίηΟΙη-2-Οηι©ΙΙί-ρίραΓ3Ζίπ-1~ΙΙ)-ηιβΐ3Ροη8;
    N-(244-(3<'(6-amino~5-tdfluarometíl-pirídto~3-il)-lmidazdp;225 bJpínda.zin-b-irj-fenóxO-etnj-isübutlfaniida;
    {546>(6-amínO’5’tnfluorometil-píndin-3-HHmidazo[1,2-b]píddazín34Ι]“ρίπ^άΙπ«2-Η}’^βίίΙ~8ϊηΙη3;
    5^3-{4-(2“ΡίΓ3ζοΙ-1-Η-βίόχΐΗθ^ίθ4^3Ζθ[12~ό]ρίπάβζίπ-6-Η}-3“ trifluorometil-píndln^-ílamina;
    30 1 -(3~{4-(3-(6-amíno~54nfluorornatü-phídín-3-n)-ímidazo(1,2blpíndaz?n-6-il]4fônóxi)-propil)-pinOlidin-2-ona;
    3-il)-imidaz.Q[1}2-b]pirídazin-3~íí]-benzamída;
    20 N-(4-A€etíl-beazH)-4-(6-(6-amsno-5-tnfhjoromstH~píndin-3-H)) imldazod t2.blpWd8zin.3<teffiamida;
    3-H]-N-(2-morfoiin-4-il-etil)-benzamída;
    3-il]-3-rnetáxi’pirazín-2-ilamína;
    20 546»(3,4«Dimetóxi-fenií)~itoidazo(1,2-b]pindazin-3-iO-3-metôxípirazín-24lamina;
    Éster de tero-butila de ácido pi rid in-3-íi H mídazoft < 2~b]pindazín~6-ii]-2~oxo~2 H-plrídin-1 -ií}-etií)~carbâ mico;
    (3~{4-[3~(6-aminO“5-trifl®rometíl-pjndh-3HÍHteidazo[1,2~ blpíndazin-64ll~fenóxi}-proplí>-amida de ácido cicloprapanocarboxilicc;
    5464442»amínc*etôxi)-3-'nietòxi~feníl]~imidaza[1<2-b]pindazin'3Íl}~3-tdfluofometil~píridin~2-ilamina:
    N~(244-(3~(e-aminc~5-tnfluoromeiii~piridin*3’ii)4midazo(1)2b]píndazin-6'-H]~2-metóxi-fenúxi}-etíl)-isubutíramída;
    5 (244-(346'3m{no»5'bifiuorOmetil>'pindh-3*ilHmidaza[1>2“
    b]pinda2in“6-íl]2’fnetóxi-fenóxi}-etíl)-amida de ácido ciclaprcpanucarbaxílico;
    N42“{4-[346“amínO’54nnuorometil-p(ndin*3''H}’ímidazo(1t2'' b]píndazin-6-íl]2-metóxi-fenóxi}-etii)acetamida;
    5~{6~(4’(3~amlnO'prapóxi)-3“trifluoromstóxifeníi]~imídaza(1!2·' |p b]pindazin-3’ír}-3~tdfluorometibpíndin-2~íiamina;
    Ν-'(34Ή3~(θ’®^ίπα~54ήΠυθΓα?ηαί!ΐ~ρί^Ιη-3-ΙΙΗπνΡηζο(1,2*
    b]píridazin-6-íi]~2-tnfluorQmatóxi-fenóxi}-propil)'-isobutíramida:
    (S-fA^ÕTõ-amíno-S-tnHuorometil-pindía-S-ilFimidazan^b]píndazin-6-íl]~2-metóxi-fenúxi}“p?Opií)~amlda de ácida cíclopropaaoaarboxí15 lico;
    546~(6’aminO54áfluorametH-píndin~3-H)~imidazo[1(2-bjpíridazín34i]~pirazin~2iiamina;
    54e<.(6-amíno«54nfluorornetil*pindin-3»il>*imldaza[1i2“bjpíndazín-
    3“ΤηΤΙυθΓθπιο1ίΙ“5~[3~(5~ΙπίΙοθΓθΠΊθ1ίΙ-ρΐΓίάίη-3ΙΙ)-ΙπιΜ3ζσ[1,2b]piridaz.ín~6-lí]-piridín2~iíamina;
    éster de terc-butila de ácido (3~{4-[3-(6~smino~5-tnfluorometil·
    25 piridiπ-3dlHπTdazQ{1(2-b]piridaziπ»6-iφ2'4rifϊuorametάxl·feπóx¾-propü)carbâmico;
    5~{6-[443-amlno~propõxí)-feniiHímidazo(1,2-b]piridazin-3~il}-3~ ϊΓΐ6οοΓαπΊθί4-ρΙηύίπ-2~ϋΗΓηίπο;
    N-(3{4-(346-aniíno-5-tnfluor0metií-píridÍn-3-üHniídazo[1 >2~
    30 b]píndazin-64IHenóxi}~proplO-íSobütiramlda;
    3-(3(4-Dimetóxi-fenil)-5-(1H-pinOl(2!3-b]pindin~5-ii)-imídazc[1<2b>pindazína;
    5434443-amínQ-propóxl)-3~tnfiuotomeíòxí-feniíHmidazo(1í2~
    ρ]ρίΠ“ΡοζίΠ'·6-ϋ}-34Γϋ1οοη>πιυίΙΙ-ρΙπΡίπ~2-ϋοηΐ!Π3;
    N~{4-[6“(3,4Dimetóxi-feníl)-irnidazo[1t2-b]piridazín3~il]-fenil}’ metanossulfonamida;
    Ν-'('44646-'®Γπΐηο-54πίΙυο?ΌηιοϋΙ“ρΙπΡίΠ“3~Η)'·ΐΓΠίΡ3ζο(1!2~
    5 blpiridazin-3“i!Menil}-metenossulfonamida;
    5~[6-(4“Metôxefenii’bimídazo(l(2“b)pindazin-3el]-3~tri6uorometilphidin-24larnina;
    6’(4-Μθ1όΧΗίβπΗ)“34ΐΗ-ρίΓΓθΙ[2.:3“Ρ]ρϊπΡίη-5-ίΙ)~ΐΓηϊ0^ζα[1,2bjpiridazina;
    g|0 S-fe-CS-FlúoM-metóxMenilJ-imídazon.S-bJpiridazín-S-ilJ-Strinuaromehbptodim2-Tarniaa;
    6-(3-ΠύαΓ·>4·?ηθίόχίΤθηίΙ)~3~(1Η~ρΙπ'ϋΙ(2Ι3Φ]ρΙπΡΐη~5-ίΙ)- imidazo[1,2’b]piridazina;
    Éster de metiia de ácido (S-f^^TÕ-aminc-S-trifluorometil-piridin15 3“íl)imidaza(1 !2b]piridazin-6-i0~2'-metóxi4enóxi}~prcpil>-cart)âmico;
    N-(3~{4~[3-(6~amino-5drifluDrometií-piridin~3“il)“ímidazo{1;2~ Ρ]ρΙπ0οζίπ~6~Ιί}-2-πιοΐ0χίΤοη0χί}-ρΓθρΗ)4&ο^9ΓαΓπίόα;
    Ν-(34443-(6-’4ΓηΙηο-54πΠοθΓθΠΊθΙίΙ-ρΙπάΙπ-3*ϋ)ΊπΊίά®ζο[1Ι2 3]ρΐΓίάοζίη~β-ΙΙ]-2-'ηιοί0χί-ίβηάχί}-ρΓθρί!)-οο6(0ΠΊΐά4;
    20 S-CSA-Dimetóxí-feniO-S-Cxõ-trifluarornefíl-piridin-d-ilTimídazofl^(φ blpiridaziaa;
    3-ii]-N-metií-benzenossuifcnarnida;
    Éster de terobutila de àcído (344-[646-amíno-5-tánuorcmetilpindin“34iHmidszo(1,2-b]píndazín-3-ií]-2~metóxi4enóxí>propíl)<arbâm!Co;
    543-(44 S-amino-prepóxíTS-metáxí-feniíJèmsdazoIl^-bJpindazin6“ϋ}~3“ϋ1ΠυαΓοπΐ6ίΒ’ρίπάΙΠ’2}ΐ8πι(η3:
    5- (6-(3,4-DimetóxbfenilHmidaza[1,2>b]píddazín«3-il]-pírazín-2 ítemiaa:
    543-(6-aminO“pirídín3H)-ímídazo[1!2-b]pindazín’6’Ü]-'3tnfluorometO-piâd I n-2~IM mina;
    Éster de terc-butíla de ácido (344-[646-aminc-5-tn11ucrametílpiridin-3-il)“imídazo(1,2-b]piádazin«3-il}2-tdfleorametáxi-fenôxi}--propil)carbâmico;
    5-(341 H-PítoI[2,3-b]piddín-5-ii)-imídaze(1 s2-b]piddazin~8-iI]-3tdfluorametil-pindin-2-ilamina;
    3-iI]-pindin-2~ol:
    5-[3-(4-'Etan0ssulfoníl>feníl>-imidazo(1í2-b]pirídazin-e-íi]'-3tdfluora-metibpifidin-2-ilamína;
    54643,4-Dimetóxí-feniiHmídaEQ[1(2-blpíndszín-3~il]-píddin-2ilamina;
    3-il)-benzamida;
    5- (3-(4- metanossulfonikfenH)-imídazo[1t2-b}pirídazfn-6-H]'‘3tnfiuoro-met0-plndin-2-ilamína;
    6- (3>4-dímetóxi-fenil>»3-(4furaa-3-ii-feníl)~ímidazo[1,2blpíridazina;
    6-(3t4-dimetòxí-fení!)-344-(1H-pinOi-24l)-fenil]-imidazQ[1f2bfpkidazma;
    Éster de terc-buüla de ácido (3-{4-(6-(4-carb8moíl-feníl)ímidazo(1,2“b]piádazín-3-i0’2~metóxí-fenóxi}-propíl)~carbâmico;
    e-CS^-dimetôxí-feniiJ-S^-tiofen-S-il-feniO-imidazofl^” bjpiridazina;
    é^Hé-íS-amino-prapáxil-S-metôxi-fenilÉimidazofl^-bjpiridazin-
    6-ü}-benzamida;
    0-(3<4“dimetóxi~fenil)-3-(1H-pírtol[2.<3-b]píridin-5-ílHteióazo(1)2~ bjpiridazina;
    5-[3-(6-ftúor“piridin~3-il)-imidazo(1 ^-bJpiridazin-O-li]^trifiuarometíl-pÍridin-2-ilamína;
    5-{3''[84d-fenil-tiazol-2~ílamino)“pindín~3-iO-ímidazo(1.,2b]piddazin-6-il}~3-tnflucrometil-piridin2-iiamina;
    54Ή641 ’isopropil-pipendin-4-ílóxi>pindin-3-in-ímidazo[1,2b]piddazin-6~il}~3-tnfluorametTpiridin~2-ilamina;
    5-(346~benzilamínO’píndin’3-if)4midazo(1í2-bjpindazin-6-iil~3trifluar£>-metH~pínd}n~2-Hamrna:
    5-(346~morfolin-4-il-pindin-3-il)-imídazo(1)2“b)piddazin~6-i0~3~ trifiuorometH~pindin-2’Hamina:
    54646~8mino~5-tèfluorametíl-pindin-3“0HmidazQ(1t2-blpindazin-
    3-il}-3-trífiuorcmetíl~plrídín2-iiamína:
    Éster de terc-butila de ácido (3-{4(344-aarbarncii-feníl)ímidazo[1,2-b]pindazin-6-i!]-2-metóx!-fenóxi}-propií}-carbâmico;
    3-ila, com cada radical de éter cíclico sendo não-subsíítuido ou substituída no mesmo carbono que ê ligado ao dito qropo CrC-r-alcóxi cum um substitu ínte independentemente selecionado de. pírroHdiníla, especialmente pirrolldino, por piperazinila, especialmente piperazine, por amino, por N-monoe/ou Ν,Ν-di-CrCr-alquilamíno, N-mono- ateu N,N-di-CrCr· alcanocarbonilamíno, N-mono- e/ou N,N~di~C3~C?-cicloaicanocarbonílamlno5 5 N-mono- e/ou N,N-di«CrC7-balo-alGanocarbonílamino, N-mono- e/ou NsN-dlCrCr-elcanoxicarbonilamino, em que o grupo alquíla do radical de N-monce/ou N,N-dí~CrCralcanoxícarbonilamino é não-substituldc ou substituído por arila. especialmente fenila, naftila, bifenilenila, indacenlla, acenaftilenila, fluorenila, fenalenila, fenantmnila ou antraceníla. plrrolidiníla, especialmente pírrolidino. por piperazinila, especialmente piperazino, por amino, por Nmono- e/ou N,N-di-CrC?-alquílamino, por halo, por hídroxila, por Cj-C?alcóxi tal como metoxí e/ou por halo-CrCy-alquila, tal como trifluorometila. por halo, por hidroxila, por CrCralcóxi tal como metoxí por haio-Ci-C?alquila, tal como trifluorometila: hidroxíl-Cs-Cralcõxí, amino-C2-C7-alcáxit ΟΙ 5 Cralcoxicafoonilamino-Ci-Cy-alcóxi, Ci-Crâlcoxícarboníl-C^-Cralcóxi. piperidinilóxi não-substituído ou CrCy-alquil-substituido, halo, amino, fenil-CrCr aíquilamino, tiazolilamino nâo-substítuido ou fenil-substituído, CrCr alcanoíla, carbóxí, CrC?-aícoxícarboniía, carbamoíla, CrCv-aícanossulfonila e sulfamoíla, com a condição que se um de R' e R2 for 4-pirídíla, o outro se20 rã fenila, 3-piridinila, 2-piridinila ou pinol[2,3-b]píridlníla que são nãosubstituídas ou preferivelmente apenas substituídas como definido, ou o outro será 4-piridlla que é apenas substituída como definido;
    e/ou um N-òxido dos mesmos, um solvato e/ou um sai dos mesmos,
    25 10. Composto da fórmula IA de acordo com a reivindicação 6, em que
    R' é 1 H-pímol“2-ii)“feniia} 4-furan-3-il-fenila, 4-tiofen-3-il-fenila, 4metoxifenila, 3,4-dímetoxifeníla, 4-(3-amino-propóxi)-3~met0xifenila. 4-(3terc-butoxicarbonilamino-propáxi}-3~metoxifeníla, 6-(4~fenil-tiazoi-2-ilamíne)30 píridin-3-iía, 4-oarbamoílfenila, 4-metenossulfonil-fenÜa, 4-(2-cianopiridín-5« il)-f®rtila, 6-flúor-piridin-3~íia, O-amíno-S-trifluommetil-piridin-S-iia, 8-hidróxipíridin-3-ila< 6~(1~isupropil-piperidln-44lóxi)~piridin-3-íla, 6-benziiarnínu-piridin
    341a, 6-mortolin~4-il-pirídín-3-ila ou 1 H-pirTolp.S-bJpiridin-b-íla, 4-[N-(2mo rfolín-4-H~etil)]benzamida, 4-[3-âúor-N-( 2~morfoíin-4-íl~etí l)]benzamida, e
    R2 è 2-metoxífeníla, Ste-dimetoxifenila, 4-(3-amino-propóxi)-35 metoxifenila, ^S-terc-butoxícarttonHamino-ptopóxiFS-metoxifenlIa. 3ϋ3^>3ΓποΙΜ’Γη6ίοχΙοο?ί5θπίΙπιβίόχί“ίβηΙΐ3, S-etoxícarbonM-metóxi-fenlía, 3acetiM-^-hldroxietóxIHeníla, 4-carbamoilfeníía, 3-aarbamail-4Γη6ίοχ!θ3άχ>Ηί!πιβίόχΜ0ηϋ8, 4-sulfamail-feníla ou Õ-amíno-S-trífluorometílpindin-3-ila; 4-[3-(cíclopropílcarbonílamino)-propoxilfenjlat 2-[3|0 (ciclapropiloarbonilamínoy-prepaxnpindín-S-ila, 3«(fenoximetil-4*irj-oxetan-3ilamina, [3-(fenoxirnetil>4-il>oxetan-3-íll-amída de ácido ciclacarboxilica, N[3~(ferK3xímetil-4~il)~axetan~3-iipsobutiramida, [3-(fenoximetíí~4-0)-oxetan-3ilmetilj-amida de ácido cíclapropanocarbaxílica, Ο-[3-(ίβποχΐΓηοΐίΙ-44Ι)oxetan-3-il]-metilamína, ((3-fenóxi-4-il)-oxetan-3-Hmetil)»arnida de àcído ci15 cioprepanocarboxílico;
    e/ou um N-ôxídu das mesmos, um solvato e/ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) dos mesmos.
    11, Composto da fórmula IA de acordo cam a reivindicação 6, selecionados do grupo de compostas com as nomes a seguir;
    20 3f6-bis-(3{4-dimetoxí~fenH)-imídazo[1,2-b]pindazlna;
    3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula i é um composto da fémiula IB
    Figure BRPI0811600A2_C0002
    K (IB) em que R} e Rs são coma definidos na reivindicação 1, e/ou um N-óxidu do mesmo, um solvate e/ou um sal farmaceutícamente aceitável de mesmo.
  4. 4- (5’(2-Metoxl4enil)-pirazola(1,5-a]pinmidin-3-il)~benzamida; e/ou um N-óxida dos mesmos, um saivato e/ou um sal (de preferência farmaceuticamente aceitável) dos mesmos.
    18. Método da tratamento terapêutico e/eu diagnóstico de um(a) ^0 ou mais doenças ou distúrbios onde a(s) doença(s) ou distúrbio(s) respon- de(m) a uma inibição de uma ou mais cinasas da família de proteína quinase relacionada à PI3 quinase a um animal de sangue quente requerendo tal tratamento, compreendendo administrar um ou mais compostas da fórmula IB como descrito na reivindicação 15, e/ou um N~óxido dos mesmos, um 15 soívato e/ou um saí farmaceutícamente aceitável dos mesmos, ao dito animal de sangue quente em uma quantidade efetiva para o tratamento da(oXs) dita(o)(s) doença(s) au dístúrbio(s).
    19. Composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula IB, e/ou um N-óxido du mesmo, um saivato e/ou um sal farmaueuti-
    20 camente aceitável do mesmo, como definidos na reivindicação 15, e pelo menos um material de veiculo farmaceuticamente aceitável.
    20. Método para a fabricação de um composto da fórmula IA como definido na reivindicação 6, eu um composto da fórmula IB como definido na reivindicação 15, compreendendo
    25 a) reagir um composto da fórmula II,
    Figure BRPI0811600A2_C0005
    em que
    XéNeVéC, auXéCeYéN,
    0 circulo rompido representa duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas ligações inicie eu de X ~ C ou Y - C;
    e cada um de L‘ e lA independentemente de outro, é halo eu thfluorometanossulfonílóxi sob condições de acoplamento cruzado com um 5 ácido borônico ou éster de ácido borônico ou composto de organoestanhe da fórmula 111,
    Ru-D (111) em que R1'2 é anla não-substituída ou substituída ou heieroeidila nãosubstituída ou substituída; e D é -8(0¾) na forma livre ou na forma estereficada ou é -Sn(alk)s em que aik é alquiía, ou
    b) reagir um composto da fórmula IV,
    Figure BRPI0811600A2_C0006
    em que
    X ê N e ¥ é 0, ou X é C η Y é N, o círculo rompido representa duas ligações duplas conjugadas Ί 5 dentro do anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas ligações inicie ou de X - C ou Y ~ C;
    e R: è aríla não-substituída ou substituída ou heterocicliía nãosubstituída ou substituída;
    e
    20 1/ é halo ou thfluorometanossulfonílóxí sob condições de acoplamento cruzado com um ácido borônico ou áster de ácido borônico ou composto de organoestanho da fórmula V, R<D (V) sm que R2 é adia não-substituída ou substituída ou heterocicliía não25 substituída ou substituída e D é -B(OHS<) na forma livre ou na fórma esterafioada ou é -Sn(alk)3 em que alk é alquila. ou
    o) reagir um composto da fórmula VI, *
    Figure BRPI0811600A2_C0007
    X é N e Y è C, ou X é C e Y é N, o circulo rompido representa duas ligações duplas conjugadas dentro do anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas 5 ligações inicie nu de X ~ C ou ¥ ~ C;
    a R2 é arila não-substituída ou substituída ou beteroclclila nãosubstituída ou substituída;
    e
    L1 é halo ou tnfluorometanossuífonilóxi
    10 sob condições de acoplamento cruzada cem um ácido bcrõnico ou éster de ácido borônlco ou composto de organoestanho da fórmula VII, R'~D (Vil) em que é arila não-substituída ou substituída ou beteroclclila não-substituída ou substituída e D é -8(0¾) na forma livre ou na forma es15 tereficada ou é -Sn(alkh em que alk é alquila, ou
    d) reagir um composto da fórmula VIU,
    Figure BRPI0811600A2_C0008
    Figure BRPI0811600A2_C0009
    (VIU) em que
    XéNeYéC, ouXéCeYêN, o círculo rompido representa duas ligações duplas conjugadas 20 dentro de anel de cinco membros com a condição que a primeira das ditas ligações inicie ou de X ~ C ou Y ~ C;
    R2 ê arlla não-substituída ou substituída ou heterocíclila nãosubstituída ou substituída; a
    D ê -B(OH2) na forma livre ou na forma estereficada ou é 25 Sn(alkh sm que alk é alquila; sob condições de acoplamento cruzado com um composto da fórmula IX,
    R?4? (IX) em que l é halo ou trifluorometanossulfonilóxi e
    {4-(6~(6~amino-5-triflucromnU-piridín-3-d>imidazon t2-b]piridazin~
    30 3-il] -feníl}-metanol;
    5-(6-(4-( 3-AmínometílOxstan-3-ilmetáxi)-fenil]~ínMdazOi1,2-
    b] pi ridazin-3~i Q-3-trifleo remetí l-piridin-2-ilamina;
    5-{3-[4-(3-Marfulín~4-ií-propóxi)-fenil]-imidazo[1,2-b)pindazín-6~ií)~
    S-trifluorometíl-piridin^-ilamlna;
    Ácido eicfopropanoearbnxilioo (3~{4-[3~(6-amino-5~trifluorometilpindin-3-il)-imidaz.o(1,2-b)píridazjn-6-ilI-fenaximetil}-axetan“3-ílmetil)~amida;
    Éster da metila de ácida (3-{4-[3“(6-amino-54nfluarometibpindin3-i.l)-imidazo[1 ,2-b)piridazin-6~il]-fenoximetil}-axetan-3-ilmetil)-carbâmiçç;
    5-{3-[4-(3-PindíH-4-il-propóxi)-feníl]-imídazon.2-b]pindazin~6“il>3tnHuorometil-piddin^-ilamina;
    Éster de terc-butíla de ácido (3-{5-(3-(6-amino-5~trifluorometilplndin-3-il)-imídazon>2~b}piridazin-6-il)-píridin-2-ilóxiÉpropil)-aarbâmÍGQ;
    5- /6-(6-( 3~amina-propóxi}-pindin«3’il]-im ídazo[1 , 2-b]pindazín~3-il)~ S-tn^uorometil-pindin^-ilamina;
    4~(6-(6-amine-5-trifluorometil-píridin-3~íi)-ít^^i7[1,2-bJpiridazin3-íí]-N-[2~(1.1 -dioxo-1 lambda*6A-tíomof1:ahn-4~íl)~etíl]~6-flúor-2-metóxibenzamída;
    15 á-ie-Ce-amíno-S-trifluorometil-píridin-e-ílH^idazofU-blpindazín3-ίΙ]“5~ίΙύθΓ-Ν-(2~ίΓηίάοζοΙ-1-Η-ο®')-'2··ΓηΒίάχί··ΡοπζοπΜ3η;
    Éster de tere-butila de ácido 4-{4-[3-{e-smina-5-trifluor0metil“ píridín-3’il)-irnídazo[1í2’b]píridazín-6-íl]-fenâxí}’píperidínO'*1-carboxíHc0;
    4~[6-(6~amino-5-tnfluatometil-piridin-3eiHmidazo[1(2-b]piridazin3~íl]-5-flúor~2~metóxi-N-(2~mot1aíin-4-il~etíi}-benzamida't |0 4-[6-(6-amínQ-54rif!uor0metií-píridin-3~íl>-ímidazo[1>2-b]piridazín3-íl]-5fl0or-2-metóxi-N-('3~morfaíin-4-il~pmpií)-benzemída;
    4- (6-(6~amin<3-5-téfiuQrômetll-píridln-3~íl)-ímidazo[1,2-b]piridazín-
    5 3-ií]-3-fíúor-N-(2-imídazoM -il-etil)-benzamida;
    4-{6-(6'am.ino-5-tnfIuofomei:ií-piddln-3-il>-imidazo(1,2-bJplndazin-
    4-í6~(6-amino-5-tril1uon)metii-pindín-3-il)-imídazo(1t2-b)pindazín-
    S-ill-S-fiúor-N-tS-morfclin-A-ii-aNFbenzamida:
    4-(6-(6-amino-5-tnfluarometil-pindm-3-il)-imídazo(1(2-b}plndazín-
    25 3-il)-N-(2-imidazol“1 -il-efil)-benzamida;
    {4-[646-aminO“5-tnfluoremet4-p!ddin“3-H)-imidaza[1,2-b]pindazin“ 3-?l]-feníl)-[442-pindjn-24l-etíl)-píperazín-1-H}-metanana;
    {4464Õ~&m*na-54nflu0rometjl-piridin’3-H)-imidazo(1,2’b)píridazín’ 3-il]4miQ-(4-pindín-44lmeW’píperazin-1-íi)-ntetanona;
    30 (3-(4-(341 H-piFral^^TbJpindin-S-iíl-imidazufl^-bjpindazin-O-h}fenôxQ-propíl)-amida de ácido cicloprepanocarbexílica:
    {4~[6-(6-amíno-5~tnfiuorometií-píddin-3-iO~imidazG(1t2-b]piddazín~
    4-(646-3^!ηο-54πηυοηοπΐ81ίμρΙπάίπ-3-Η>·ίΠ?ίύ«ζο[1;2-^ρίήύδζίη-
    O-iiHm^oxi-N-CS-mortblin^l-il-propiO-benzaniida:
    543-(1-(2-Moffolin»4-iUotií)-l H-pírrol[2(3-b]pindln-5-il]~ imidaza[1y2-blpindazin6-ií}-3-trinuorometil'-pindín-2-iíamjna;
    g|0 {4-[6-(6-amino-5-tri6uarometíi-piddín~3-il)-ia^ídazc[1(2-b]pindazin~
    4-(6-(6- amino-5- trifl uorometil-pind ίπ-3-Η Hmidazc[1,2-bjpi ridazin-
    5 3-il]-N-(2-morfolin-4’il-atil)«benzenossuifonamida;
    4-(3-(6-amíno-54ri8uor0m0tn-píridin-3~íl)~ímídazo[1,2-b]piridazln-
    6íl]~N42rnorfoHn-4~íl-etil)-benzamida;
    {44346-am!no~5tnf!uorometH“pir!d!n-3-i!)-irnidaza[1,2-bJpind azin-
    6-il)-fenil}-(4''piddin-2-iimet4~piperazin-1-il)~metanona;
    4~[S-(6-amino-5-tò8uaromeN-píridín-34l)~imidazo[1,2-b]pÍridazin-
    {4-(β-(6-amino-5-trifluôromstíl·pkidin-3-O)-imídaz0(1!2-b]piôdazin3-Ο]“2~ηΐόί0χΗ0ηΙί}-[442-πιθΓΓοΙίη-4~ίΙθΙίΙ)~ρφθΓθΖ!η-1-ϋ]~πιβΐαη0η0;
    {4-[6~(6-^ίηο~5-ΙηίΙοόΓθπιοΙίΙ~ρΐ08ίη~3-ΙΙΗη^οζ0[1,2-bJpíádazin34 n-S-metóxí-fen íl}-(4-piód í n-34lmotíbpiperazin-14l>metanona;
    {4-[6-(6-3^»πό-5-ίπ80θ^η0ί!ΝρΙηάίη-34ίΗ^ύ3ζο[1,2-bJpindazin34n-2~nietòxí-fenll}-{4-piridín-24imetíl”piperazin-14l0metan0na;
    4-(6-(6-0^11100-5400110^0-)0111^1081^-3410^18020(1,2-8)001832):1-
    34l]-2-metóxi-N-(2“rnorfolin-44l-etíl)“benzamida;
    {4-[6-(6-amíno-5-tãfluor0tnetH-píridin-34l>ímídazô[1í2-b]pinda2in34l}'2-flúor“fenílHM4^óor“benz.íl)-piperazin-1-ír]~metan0na;
    {4-[6-(6-aminO“54rifíuorometií-píridin-3-H)-imidaze[1,2-b]pindazin34i}-2-fldor-fenil}-(4-piridin-3-iimetií-piperazín~1-y)-metanona;
    {448-(β-οπΊίπ0-54πίΙυοΓοηΊβ8Ι-ρίΓ^Ιη-34Ι)~ίΓη^3Ζθ[1,2-b]piridazin34l>2-fiúor-feníl}~[4-(2-hidróxi-etíl)-piperazin-1-íl]-metanõna;
    4-[6’(6-ΗΓηΐηα”5-ϊπίΙυ0ΓθΠΊ6ίϋ-ρΐπάίη-3*ϋ)“Ιϊηίάβζο[1>2~8]ρί{1ά8ζΙη34l]-N*(2-^iiefemíno*8tH>2*fIúGr*benzamida;
    Ácido 4’[β-(6*δΓπΙπ054πίΙυ0π>ΓηδΙΙΙψίπ<ΗΠ“3-ίΙ)-ίπ)ί<ί^ζο[1{2b]píridazin-3-!l]~2-metóxi-banzaico;
    (4-[6-(6-amín0-5-triflu0rometil-piridín-3-il)-lmídaza[1,2-b]pindazin-
    {4~[6-(6~arnin0-5-trifiuoramotii-pindin-3-il)-!fnid3zo(1!2-b]piddszin28
    340-2-flúar-fónH)-(4-(2-morfalin-44l~etíl)~piperazin-14n~metanona;
    {4-[6-(0-0ΠΐΙηό~54πίΙυ0ΓθΐηβΙίΙ~ρΙηύίη~3-ϋ)4ί·ηίΡ3ΖθΠϊ2~Ρ]ρΙ^3Ζΐη~
    4~[6-(6-8ΓΠίηο-54πίΙυαΓ0ΓηβΙϋ-ρίπΡίη3~ίΙΗπΐϊ03Ζθ[1<2“^ρίπάάζίΠ“ 3“íip2-f lúor-N~(2~ moffolin-4-H-etií pbenzam ida;
    20 4~[6^6-am(πo-5>tnfluoH3metil·piπdtπ>3’!iHreidazo(1,2-blp(πdazíπφ 3-4n-2-flúorN-(3“morfoíin-4-li-propií>benzarnida;
    {4’(6-(6-arnína-5-influorometii~píndin-3-ilHmidazü(1,2-b]píndazín-
    4-[6-(6~amina-5~tnfiucrometÍbpindín-3HÍ>imídazo(1!2-b]pindazin-
    15 S-HTN^S-marfoOn^-il-prcpíQ-benzamida;
    1H4-{4’(6-(6*amínO5’trifiuorometH~píndin-3-íl)4rnídazo[1,2b]pindazin-3-H]~banzoíQ-piperazin-l -iQ-elartona;
    Ν-(4“Ν-άΙηιβ(ΐί3οηίί!-^ηζΗ>4-[6-(β-οπιίπο-5-Ιή3υοΓθΓηαϋΙ~ρ1^ίη~
    4-(6-( 6amfno-5-tnfiuorometiEpíndin'’34í)-imídaz0[1>2-’b]pMdazin-'
    4- (646eminQ~5-tnfluαremetíl·piπdin-3’ilHmidazc(1!2-b|piπdaκin-
    4- {6-[4-(3-amino-propóxi)-3~metõxí-feni0~ímidazo(1,2-bJpirídazm-
    4- (3-(6-amino-5-tnfluorometil-píridin-3~íl)~imidazo(1 t2-b]piridazin6-il]~benzarnída:
    Éster de metíla de ácido {2-carbamoii-4~i3-(3t4-dimetáxi~tenílV imidazofl f2-b]pirÍdazin-6-il]~fenóxl)-acético;
    5- {44e-(3<4-dímetóxi~feníi)~imidazo(1í2-‘b]piridazin-3-il]4eníl}~ pi rid i no-2-carbon itrila;
    5-{0^[4-(3-amino-propóxi)’3-rnetôxi’f8nilHmidazo[1,2-b]píridazin-
    4-[6-(2-met0xi-fenil)-imidaza(1,2-b]pindazin-3-ilJ-benzami'da;
    Éster de terc-butila de ácido (3-{4~[3-(6-am!na-5-tríf1uorometíl· píddin-3-il)-imidazo(15.2~b]piádazin-6-il]-2-metóxMenóxi}“propil)-carbâmico;
    4~[3-(4-carbamoilfenil)-imídaza[1,2~b]piridazin-6-in~benzamida;
    30 Éster da etila de ácido 5-(3-(3.4~dímetõxí~fenil)-imídaza[1,2t)]píridazin-6-íl]2-metó.xi-benzoico;
    4- (3-(3,4-dimetôxí-fenil)-imídazo[1,2-b']pindazin~6-il]~benzamida;
    5- (6-(3,4~dimetóxí-fenll)-imídazo[1,2-b]pindazin-3-íl|~3tnfluorametí!~piridm~2“ilamína;
    25 e-(3,4-dimetóxi-feníl)-3-(4-metanossulfonil-fenil)-imídaza[1s2~ bfpiri-dazina;
    5-[3-(6-amíno-5-tnãuorometií-píridi.n-34l)~ímidazo[1,2-b]pirídazin-
    6-il]3-tn'fluαrometil·píπdin-2èlamina;
    £ 4-[6-(3f4-dimetóxí-fenll)-imídazo[1,2~b]plridazin-34l]-benzamida;
    4, Método de acordo com a reivindicação 1, onde a doença a ser tratada é uma doença selecionada do grupo que consiste em doenças proliferativas selecionadas do grupo que consiste em um tumor benigno ou ma-
    5 ligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou Oroide, sarcoma, glioblastomas, mieíoma múltiplo ou câncer gastrintestinal, espeoiaimente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal ou um tumor do pescoço e cabeça, uma neoplasia, especialmente de caráter gp epitelial, linfomas, um carcinoma mamário ou uma leucemia, ou sindrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos ou sindrome de Bannayan-Zonana,
    5. Método de acordo com a reivindicação 1< onde na definição do composto da fórmula I heterociciila não-substííuida ou substituída é um radical hetero15 cíclico selecionado do grupo que consiste em oxiranila, aziriniia, aziridiniia,
  5. 5 R: è arila não-substítuída ou substituída ou heterooíclíla nãosubstituída ou substituída;
    e., se desejado, um composto da fórmula I obtenível de acordo com qualquer uma das reações a) a d) dadas acima é convertido em um composto diferente da fórmula I, um sal obtenível de um composto da fór|0 mula I é convertido em um sal diferente do mesmo, um composto livre obtenível da fórmula l é convertido em um sal do mesmo, e/ou um isômero obtenível de um composto da fórmula I é separada de um ou mais isômeros obteníveis diferentes da fórmula L
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200911798A (en) 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
JP5520831B2 (ja) 2007-12-19 2014-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
US8507488B2 (en) 2008-05-13 2013-08-13 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
FR2939134A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
MX2011012037A (es) * 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
JP5583845B2 (ja) * 2010-04-28 2014-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー イミダゾピリダジニル化合物および癌に対するそれらの使用
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
EP2487159A1 (en) 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
WO2013028263A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors
UA111382C2 (uk) 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
KR20160027217A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014197313A2 (en) * 2013-05-30 2014-12-11 Kala Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and uses thereof
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
TW201542550A (zh) 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
GB201321734D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
CN103864800A (zh) * 2014-04-03 2014-06-18 定陶县友帮化工有限公司 6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
AU2015342883B2 (en) 2014-11-06 2020-07-02 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
AU2015342887B2 (en) 2014-11-06 2020-09-10 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US10253045B2 (en) 2014-11-26 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a therapeutic compound and uses thereof
JP2018510135A (ja) 2015-02-11 2018-04-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害剤としての置換ピラゾール化合物及びその使用
ES2879826T3 (es) 2015-06-15 2021-11-23 Nmd Pharma As Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares
ES2821049T3 (es) 2015-06-18 2021-04-23 89Bio Ltd Derivados de piperidina 1,4 sustituidos
CA3014432A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Cephalon, Inc. Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
EP3368539B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as ror gamma t inhibitors and uses thereof
WO2017075178A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
MX2018012211A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
JP7034935B2 (ja) 2016-04-06 2022-03-14 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
WO2017176961A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
CN109311902B (zh) 2016-05-05 2022-07-15 Bial研发投资股份有限公司 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,5-b]哒嗪、相关化合物及其用途
EP3452455A4 (en) 2016-05-05 2019-11-13 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO [1,2-] PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO [1,2-] PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF ILLNESSES
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11591284B2 (en) 2017-12-14 2023-02-28 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US10385028B2 (en) 2017-12-14 2019-08-20 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
CN112020500A (zh) 2017-12-22 2020-12-01 拉文纳制药公司 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
CN108186644A (zh) * 2018-01-24 2018-06-22 重庆莱契科技有限公司 化合物的用途
WO2020047037A1 (en) * 2018-08-31 2020-03-05 Nivien Therapeutics Company Novel heteroaromatic compounds as potent modulators of the hippo-yap signaling pathway lats1/2 kinases
US20230024302A1 (en) * 2019-06-04 2023-01-26 Arcus Biosciences, Inc. 2,3,5-trisubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds
CN111333655B (zh) * 2020-04-13 2021-07-13 武汉工程大学 一种三唑并嘧啶类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2483306A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
WO2004052315A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20100216798A1 (en) * 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) * 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
ATE463495T1 (de) * 2005-09-27 2010-04-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2- antagonisten
US8268809B2 (en) * 2006-09-05 2012-09-18 Emory University Kinase inhibitors for preventing or treating pathogen infection and method of use thereof
US20110021513A1 (en) * 2006-09-07 2011-01-27 Biogen Idec Ma Inc. Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
ATE502943T1 (de) * 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
WO2008052733A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Imidazopyridazines as pi3k lipid kinase inhibitors
CN101522682A (zh) * 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
KR101546493B1 (ko) * 2006-11-06 2015-08-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 이미다조[1,2-ｂ]피리다진 및 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체 및 단백질 키나제 억제제로서의 이의 용도
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
AU2008250328A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Novartis Ag Substituted imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors

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