CN114085211A - Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或含它们的药物组合物，及其作为EZH2抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种具有EZH2抑制活性的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
癌症的治疗方法目前主要包括放射疗法、手术疗法、药物疗法，靶向病灶的药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的主要手段，但是由于肿瘤细胞耐药性产生快，现阶段人们对于肿瘤的转移与复发基本仍是束手无策。
赖氨酸甲基转移酶能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰，其异常表达与多种肿瘤的发生密切相关，十几年来一度成为表观遗传领域的一个热点。靶向赖氨酸甲基转移酶，逆转异常的组蛋白或非组蛋白甲基化水平被视为肿瘤治疗的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一种多亚基蛋白的复合物，由EZH1(Enhancer ofzeste homologue 1,KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2,KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)组成，用于催化H3K27三甲基化。PCR2复合物通过EZH2的SET结构域对核小体蛋白H3K9、27位赖氨酸进行甲基化修饰，然后触发PCR1复合物在特定基因位点聚集从而沉默靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促进细胞增殖。研究表明无论EZH2过表达或者发生SET区域突变(Y641F、Y641N、A687V、A677G点突变)都导致H3K27me3的异常升高，促进多种类型肿瘤的生长发展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
发明内容
本发明提供了一种具有EZH2抑制活性的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物如式(I)或(II)所示，
在一些实施方案中，R1选自H、D、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤素；在一些实施方案中，R1选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基；在一些实施方案中，R1为C1-4烷基；在一些实施方案中，R1为C1-2烷基；在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、-CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、-CHF2、CHCl2、CHBr2、CF3、CCl3、CBr3、-CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2I、-CH2CH2Br、CH2CCl3、CH2CBr3、CF2CH3、CCl2CH3、CBr2CH3；
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述烷基、环烷基和杂环任选进一步被1-3个选自D、卤素、CN、OH的基团取代；在一些实施方案中，R2选自C1-4烷基；在一些实施方案中，R2选自C1-2烷基；在一些实施方案中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或环丁基；
在一些实施方案中，L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，W为-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(＝S)-、-C(＝N-CN)-、C3-6亚环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，每个RLa和RLb独立地选自H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素，或者同碳原子上的RLa和RLb与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环(如环丙基、环丁基、环戊基和环己基)，所述碳环任选进一步被1-3个选自卤素、D、CN、＝O、OH的基团取代，每个RLc独立地选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基，m、q独立地为0-3的整数，n、p独立地为0或1；在一些实施方案中，L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，W为-C(O)-或-C(＝S)-，每个RLa和RLb独立地选自H和卤素，每个RLc独立地选自H、C1-4烷基，m、q独立地为0、或1，n、p独立地为0或1；在一些实施方案中，L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-，W为-C(O)-，每个RLa和RLb为H，每个RLc为H，m、q独立地为0、或1，n、p独立地为0或1；在一些实施方案中，L1为-CH2NHC(O)-；
在一些实施方案中，R3和R6独立地为H、D、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CO(C1-4烷基)2、CN或OH，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自卤素、D、CN、OH、COOH、C1-4烷基酰基和C1-4烷基磺酰基的基团取代；在一些实施方案中，R3和R6独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或CN，所述烷基和环烷基任选地被1-3个卤素取代；在一些实施方案中，R3和R6独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或CN；在一些实施方案中，R3和R6独立地为H、C1-2烷基、C3-4环烷基或CN；在一些实施方案中，R3和R6独立地为H、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、环丙基、环丁基、CN；
在一些实施方案中，环A为含有1-3个选自N、S、O杂原子的五元或六元杂环，所述杂环不同时含有两个S或两个O作为环原子，任选进一步被1-3个选自D、卤素、＝O、C1-4烷基、C3-6环烷基、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、卤代C1-4烷基、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环、NH2、CN和OH的基团取代；在一些实施方案中，环A为含有1-3个选自N、S、O杂原子的五元杂环，所述杂环任选进一步被1-3个选自卤素、＝O、C1-4烷基的基团取代，所述C1-4烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代；在一些实施方案中，环A为含有2个选自N、S、O杂原子的五元杂芳环，所述杂芳环任选进一步被1-3个选自卤素、＝O、C1-4烷基的基团取代，所述C1-4烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；在一些实施方案中，环A为
每个X独立地为N或NH，*所示碳原子位于取代基R6的邻位；环A任选进一步被1-2个选自卤素、C1-2烷基的基团取代，所述C1-2烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的五元杂环烷基的基团取代；在一些实施方案中，环A为
*所示碳原子位于取代基R6的邻位，环A任选进一步被1-2个选自卤素、C1-2烷基的基团取代，所述C1-2烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的五元杂环烷基的基团取代；
在一些实施方案中，L2为-(CRLdRLe)r-(NRLf)t-，每个RLd和RLe独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基和卤素，或者同碳原子上的RLd和RLe与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环，RLf为H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基，r为0-3的整数，t为0或1；在一些实施方案中，L2为-(CRLdRLe)r-(NRLf)t-，每个RLd和RLe独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素，RLf为H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基，r为0、1或2，t为0或1；在一些实施方案中，L2为-NRLf-，RLf为C1-2烷基或卤代C1-2烷基；在一些实施方案中，L2为L2为-NRLf-，RLf为C1-2烷基；
在一些实施方案中，Cy为C3-12碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的3-12元杂环，所述环烷基和3-12元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、CN、＝O、OH、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述4-7元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、＝O、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代，u为0-3的整数，R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代，R7、R8独立地为H、C1-4烷基；在一些实施方案中，Cy为C3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的5-7元杂环，所述环烷基和5-7元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、＝O、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述4-7元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、、＝OC1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代，u为0、1或2，R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代，R7、R8独立地为H、C1-2烷基；在一些实施方案中，Cy为C5-6环烷基、含有1个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述环烷基和5-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、＝O、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代，u为0或1，R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代，R7、R8独立地为H、C1-2烷基；在一些实施方案中，Cy为环己基、哌啶基、四氢吡喃基或哌嗪基，Cy任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代；在一些实施方案中，Cy被含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基取代，所述杂环烷基选自氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基，所述杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、＝O、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，L3为Q-T，Q与Cy连接，T与R9连接；Q为键、-C(O)-、-NR12-、-O-、＝N-、-(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，当Q为＝N-时，Q与Cy通过双键连接；T为键、-C(O)-、-NR12-、-C(O)NR12-、-NR12C(O)-、-O-、-(CR10R11)y-、-NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12-、-(CR10R11)y-O-、-O-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；在一些实施方案中，L3为键、＝N-O-、-C(O)-、-O-、-NR12-、-(CR10R11)y-、-NR12C(O)-、-C(O)NR12-、-(CR10R11)yNR12-、-NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12C(O)-、-C(O)NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yC(O)NR12-、-O-(CR10R11)y-、-(CR10R11)y-O-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-C(O)NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-O-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12(CR10R11)y-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-O-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-O-；
在一些实施方案中，L3为键；
在一些实施方案中，y为0-3的整数；在一些实施方案中，y为1、2或3；
在一些实施方案中，每个R10、R11独立地选自H、C1-4烷基和卤素；
在一些实施方案中，R12为H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基和杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
在一些实施方案中，R9为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NHC(O)C1-4烷基、C3-9碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环，所述R9为烷基时任选地被1-3个选自C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述R9为碳环和杂环时任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C2-4炔基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代。
作为本发明的第一技术方案，一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，R1选自H、D、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤素；
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的3-7元杂环，所述烷基、环烷基和杂环任选进一步被1-3个选自D、卤素、CN、OH的基团取代；
L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-；
W为-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(＝S)-、-C(＝N-CN)-、C3-6亚环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
每个RLa和RLb独立地选自H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素，或者同碳原子上的RLa和RLb与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环，所述碳环任选进一步被1-3个选自卤素、D、CN、OH、＝O的基团取代；
每个RLc独立地选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
m、q独立地为0-3的整数，n、p独立地为0或1；
R3和R6独立地为H、D、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CO(C1-4烷基)2、CN或OH，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自卤素、D、CN、OH、COOH、C1-4烷基酰基和C1-4烷基磺酰基的基团取代；
环A为含有1-3个选自N、S、O杂原子的五元或六元杂环，所述杂环不同时含有两个S或两个O作为环原子，任选进一步被1-3个选自D、卤素、C1-4烷基、＝O、C3-6环烷基、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、卤代C1-4烷基、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环、NH2、CN和OH的基团取代；
L2为-(CRLdRLe)r-(NRLf)t-；
每个RLd和RLe独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基和卤素，或者同碳原子上的RLd和RLe与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环；
RLf为H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
r为0-3的整数，t为0或1；
Cy为C3-12碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的3-12元杂环，所述碳环和3-12元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、＝O、OH、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述4-7元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、＝O、卤代C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代；
u为0-3的整数；
R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代；
R7、R8独立地为H、C1-4烷基；
L3为Q-T，Q与Cy连接，T与R9连接；
Q为键、-C(O)-、-NR12-、-O-、＝N-、-(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，当Q为＝N-时，Q与Cy通过双键连接；
T为键、-C(O)-、-NR12-、-C(O)NR12-、-NR12C(O)-、-O-、-(CR10R11)y-、-NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12-、-(CR10R11)y-O-、-O-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
y为0-3的整数；
每个R10、R11独立地选自H、C1-4烷基和卤素；
R12为H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基和杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R9为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NHC(O)C1-4烷基、C3-9碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环，所述R9为烷基时任选地被1-3个选自C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述R9为碳环和杂环时任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C2-4炔基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代。
作为本发明的第二技术方案，式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，R1选自C1-4烷基、氘代C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基和氘代C1-4烷基；
L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-；
W为-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或-C(＝S)-；
每个RLa和RLb独立地选自H、D和卤素；
每个RLc独立地选自H、D、C1-4烷基；
m、q独立地为0或1，n、p独立地为0或1；
R3和R6独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或CN，所述烷基和环烷基任选地被1-3个D或卤素取代；
环A为含有1-3个选自N、S、O杂原子的五元杂环，所述杂环不同时含有两个S或两个O作为环原子，任选进一步被1-3个选自D、卤素、C1-4烷基、＝O、C3-6环烷基、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONHC1-4烷基和-CON(C1-4烷基)2的基团取代，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代；
L2为-(CRLdRLe)r-(NRLf)t-；
每个RLd和RLe独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；
RLf为H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
r为0、1或2，t为0或1；
Cy为C3-12碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-9元杂环，所述碳环和4-9元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、＝O、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述4-7元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、OH、＝O、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代；
u为0、1或2；
R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代；
R7、R8独立地为H、C1-2烷基；
L3为键、＝N-O-、-C(O)-、-O-、-NR12-、-(CR10R11)y-、-NR12C(O)-、-C(O)NR12-、-(CR10R11)yNR12-、-NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12C(O)-、-C(O)NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yC(O)NR12-、-O-(CR10R11)y-、-(CR10R11)y-O-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-C(O)NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-O-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12(CR10R11)y-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-O-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-O-；
y为1、2或3；
未定义基团如前述第一技术方案所述。
作为本发明的第三技术方案，式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，R1选自C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基；
L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-；
W为-C(O)-；
每个RLa和RLb为H；
每个RLc为H；
m、q独立地为0、或1，n、p独立地为0或1；
R3和R6独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或CN；
环A为含有2个选自N、S、O杂原子的五元杂芳环，所述杂芳环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基的基团取代，所述C1-4烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
L2为-NRLf-；
RLf为C1-2烷基或卤代C1-2烷基；
Cy为C5-6环烷基、含有1个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述环烷基和5-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代；
u为0或1；
R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代；
R7、R8独立地为H、C1-2烷基；
L3为键；
R9为H；
未定义基团如前述第二技术方案所述。
作为本发明的第四技术方案，式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，R1选自C1-2烷基；
R2选自C1-2烷基；
L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-；
W为-C(O)-；
每个RLa和RLb为H；
每个RLc为H；
m、q独立地为0、或1，n、p独立地为0或1；
R3和R6独立地为H、C1-2烷基、C3-4环烷基或CN；
环A为
每个X独立地为N或NH，*所示碳原子位于取代基R6的邻位；环A任选进一步被1-2个选自卤素、C1-2烷基的基团取代，所述C1-2烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的五元杂环烷基的基团取代；
L2为-NRLf-；
RLf为C1-2烷基；
Cy为C5-6环烷基、含有1个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代；
u为0或1；
R4、R5独立地为H或C1-2烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷氧基、NR7R8的基团取代；
R7、R8独立地为H、C1-2烷基，
未定义基团如前述第三技术方案所述。
作为本发明的第五技术方案，式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，环A为
*所示碳原子位于取代基R6的邻位；
环A任选进一步被1-2个选自卤素、C1-2烷基的基团取代，所述C1-2烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的五元杂环烷基的基团取代，
其余基团如前述第四技术方案所述。
作为本发明的第六技术方案，式(I)所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(II)的结构，
其中，RA为H、C1-2烷基或卤代C1-2烷基，
R3为C1-4烷基，
RLf为C1-2烷基；
Cy为C5-6环烷基、含有1个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代；
R9为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环，所述碳环和杂环任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基的基团取代，
其余基团如前述第五技术方案所述。
作为本发明的第七技术方案，式(II)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，Cy为环己基、哌啶基、四氢吡喃基或哌嗪基，Cy任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代，其余基团如前述第六技术方案所述。
作为本发明的第八技术方案，式(II)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，Cy被含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基取代，所述杂环烷基选自氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基，所述杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代，其余基团如前述第六技术方案所述。
作为本发明的第九技术方案，式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物至少有一个氢原子被氘取代，其余基团如前述第一技术方案所述。
作为本发明的第十技术方案，式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物选自以下结构之一：
作为本发明的又一技术方案，本发明提供了一种药物组合物，其含有前述第一至九任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
作为本发明的再一技术方案，本发明提供了第一至九任意一项技术方案所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或者前述组合物在制备治疗EZH2介导的疾病的药物中的应用。
可选地，其中，所述EZH2介导的疾病为肿瘤或自身免疫疾病。
合成路线
专利文献WO2018086592A1中介绍了一类EZH2抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指氢原子被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“氘代”或“氘代物”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、巯基、杂环烷基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个同位素氘取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氘原子取代，更优选为1-10个氘原子取代，更优选为1-6个氘原子取代，进一步优选为1-3个氘原子取代。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基，无特殊说明时，为1至20个碳原子的烷基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基，进一步优选1-2个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“亚烷基”是指二价的直链和支链饱和烷基，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等。
“环烷基”是指一价非芳族、部分不饱和或完全饱和的、取代或未取代的碳环烃基，无特殊说明时，通常有3至12个碳原子，优选有3-10个碳原子，更优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
或环庚基等。
“亚环烷基”是指“环烷基”的二价基团，非限制性实施例包括亚环丙基、亚环丁基等。
“杂环”或“杂环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，未特殊限定时，包含1至3个选自N、O或S的杂原子，包括单环杂环、双环桥杂环、双环并杂环和双环螺杂环等，未特殊限定时，为3至12元杂环，更优选为4-12元杂环，更优选为4-10元杂环，进一步优选为4-7元杂环。其定义包括杂环烷基和杂芳基。杂环基环中的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、
等。
“亚杂环基”是“杂环基”对应的二价基团，非限制性实施例包括亚咪唑基、亚哌啶基、亚氮杂环丙基等。
“碳环”或“碳环基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的、芳香或非芳香的碳环基团，包括单环碳环、双环桥环、双环并环和双环螺环等，未特殊说明时，有3至12个碳原子，优选有3-10个碳原子，进一步优选有3-6个碳原子。其定义包括环烷基和芳基。非限制性实施例中，单环碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或苯基、
等，双环桥环包括
等，双环并环包括
等，双环螺环包括
等。
“芳基”是指具有芳香性的碳环。非限制性实施例包括苯基、萘基等。
“炔基”是指直链或支链的、含有一个以上碳碳三键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性地的实施例为乙炔基、丙炔基、炔丙基等。
“烯基”是指直链或支链的、含有一个以上碳碳双键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性地的实施例为乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、1-丁烯基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基，未特殊限定时，为-O-C1-8烷基，优选为-O-C1-6烷基，更优选为-O-C1-4烷基，进一步优选为-O-C1-2烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基，未特殊限定时，为-O-卤代C1-8烷基，优选为-O-卤代C1-6烷基，更优选为-O-卤代C1-4烷基，进一步优选为-O-卤代C1-2烷基。非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“C1-4烷基酰基”是指C1-4烷基-C(O)-。非限制性实施例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基。
“C1-4烷基磺酰基”是指C1-4烷基-S(O)2-。非限制性实施例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基。
“杂芳环”或“杂芳基”是指具有芳香性的杂环。非限制性实施例包括吡唑基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、呋喃基等。
“杂环烷基”是指非芳族、部分不饱和或完全饱和的杂环，其一般具有4至12个环成员，优选有4至10个环成员，更优选有4至7个环成员，进一步优选为5个或6个环成员。除碳原子以外杂环烷基还包含1-3个选自选自N、S、O的杂原子作为环成员。非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基等。
“烷基氨基”或“烷氨基”是指被单个或两个烷基取代的氨基，也写作-N-(烷基)2或-NH-烷基，后者也写作单烷基氨基。非限制实施例包括二甲氨基、单甲基氨基、二乙氨基、单乙氨基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
测试方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
缩写
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMSO：二甲基亚砜
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EA：乙酸乙酯
中间体1
4-氨基-5-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
methyl 4-amino-5-ethyl-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
中间体1参考专利WO2018086592A1方法制备。
中间体2
3-(甲胺基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
3-(aminomethyl)-6-methyl-4-(methylthio)pyridin-2(1H)-onehydrochloride
中间体2参考专利WO2019094552A1方法制备。
实施例1：5-乙基-4-(乙基(4-(3-甲氧基氮杂苷-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
5-ethyl-4-(ethyl(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
第一步：5-乙基-4-((4-(3-甲氧基氮杂苷-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1A)
methyl-5-ethyl-4-((4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向中间体1(0.9g,3.9mmol)中依次加入1,4-二氧六环(15mL)、三氟乙酸(3mL)、4-(3-甲氧基氮杂苷-1-基)环己酮(0.9g,4.7mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g,8.0mmol)，搅拌反应2小时，将反应液倒入水(100mL)中，碳酸钾调节pH值至7-8，乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化，得化合物1A(0.4g,y＝26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝401.3[M+H]+.
第二步：5-乙基-4-(乙基(4-(3-甲氧基氮杂苷-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1B)
methyl-5-ethyl-4-(ethyl(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylateethyl
室温下，向化合物1A(0.4g,1mmol)中依次加入1,4-二氧六环(10mL)、三氟乙酸(1mL)、乙醛(0.4g,9mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.5g,2.4mmol)，搅拌反应2小时，将反应液倒入水(100mL)中，碳酸钾调节pH值至7-8，乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化，得化合物1B(0.2g,y＝46％)。
LC-MS(ESI):m/z＝429.3[M+H]+.
第三步：5-乙基-4-(乙基(4-(3-甲氧基氮杂苷-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(1C)
5-ethyl-4-(ethyl(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
室温下，向化合物1B(0.2g,0.5mmol)中依次加入乙醇(4mL)、水(12mL)、氢氧化钠(0.4g,10mmol)，加热回流反应8小时。将反应液用3N盐酸调节pH值至5-6，减压浓缩干，用(50mL)二氯甲烷/甲醇(10/1)溶液打浆，过滤，滤液浓缩干，得化合物1C(0.1g,y＝48％)。
LC-MS(ESI):m/z＝415.3[M+H]+.
第四步：5-乙基-4-(乙基(4-(3-甲氧基氮杂苷-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(化合物1)
5-ethyl-4-(ethyl(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
室温下，向化合物1C(0.1g,0.24mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体2(57mg,0.26mmol)、HATU(0.11g,0.29mmol)、DIPEA(93mg,0.72mmol)。室温搅拌1小时，将反应液倒入(30mL)水中，用乙酸乙酯(30mL×1)萃取，有机相浓缩干，制备色谱分离，分离条件：色谱柱：XBridge,5μm,19mm*250mm。流动相体系：乙腈/(0.1％TFA)水，梯度洗脱,乙腈从10％到50％，16min。流量12mL/min。得到化合物1(出峰时间约为8.3min，20mg，y＝14％)
LC-MS(ESI):m/z＝581.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),8.11(s,1H),8.08(m,1H),7.35(s,1H),6.15(s,1H),4.42-4.41(m,2H),4.02(s,3H),3.99-3.96(m,1H),3.49-3.47(m,4H),3.20(s,3H),3.12-3.04(m,3H),2.70-2.68(m,2H),2.53(s,3H),2.23(s,3H),2.15-2.14(m,1H),1.56-1.58(m,4H),1.30-1.28(m,4H),1.12-1.08(t,3H),0.88-0.84(t,3H).
实施例2：5-乙基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酰胺
5-ethyl-4-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
第一步：5-乙基-1-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(2A)
Methyl-5-ethyl-1-methyl-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向中间体1(0.4g,1.7mmol)中依次加入1,4-二氧六环(15mL)、三氟乙酸(3mL)、四氢-4H-吡喃-4-酮(0.2g,1.9mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.72g,3.4mmol)，搅拌反应过夜，将反应液倒入水(100mL)中，碳酸钾调节pH值至7-8，乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相浓缩干，得粗品化合物2A(0.5g,y＝93％)。
LC-MS(ESI):m/z＝318[M+H]+.
第二步：5-乙基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(2B)
Methyl-5-ethyl-4-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向化合物2A(0.5g,1.6mmol)中依次加入二氯乙烷(10mL)、冰乙酸(1mL)、乙醛(1mL)，室温搅拌0.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g,4.8mmol)，搅拌反应2小时，将反应液倒入水(100mL)中，碳酸钾调节pH值至7-8，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩干，柱层析纯化，得化合物2B(0.4g,y＝72％)。
LC-MS(ESI):m/z＝346[M+H]+.
第三步：5-乙基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(2C)
5-ethyl-4-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
室温下，向化合物2B(0.4g,1.2mmol)中依次加入乙醇(10mL)、水(10mL)、氢氧化钠(0.48g,12mmol)，加热回流反应8小时。向反应液加入水(30mL)，旋去乙醇，用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，水相用3N盐酸调节pH值至5-6，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相减压浓缩干，得化合物2C(0.3g,y＝82％)。
LC-MS(ESI):m/z＝332[M+H]+.
第四步：5-乙基-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1-甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酰胺(化合物2)
5-ethyl-4-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
室温下，向化合物2C(0.3g,0.9mmol)中依次加入DMF(10mL)、中间体2(297mg,1.35mmol)、HATU(0.51g,1.35mmol)、DIPEA(580mg,4.5mmol)。室温搅拌1小时，将反应液倒入(30mL)水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，水洗(30mL×3)，有机相浓缩干，制备色谱分离，分离条件：色谱柱：XBridge,5μm,19mm*250mm。流动相体系：乙腈/(0.1％TFA)水，梯度洗脱,乙腈从10％到60％，16min。流量15mL/min。得到化合物2(出峰时间约为7.5min，30mg，y＝6.6％).
LC-MS(ESI):m/z＝498[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.51(s,1H),8.12–8.00(m,2H),7.34(s,1H),6.09(s,1H),4.41–4.28(m,2H),3.97(s,3H),3.92–3.65(m,2H),3.29(s,2H),3.28-3.10(m,4H),3.08–2.91(m,2H),2.47(s,3H),2.17(s,3H),2.01–1.78(m,1H),1.67–1.20(m,3H),1.18–0.95(m,3H),0.91–0.63(m,3H).
实施例3：5-乙基-4-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
5-ethyl-4-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
第一步：2，2，2-三氟-1-(1,4-二氧-8-偶氮[4.5-癸烷]-8-基)-甲酰基(3B)
2,2,2-trifluoro-1-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)ethan-1-one
室温下，向已知化合物3A(5.0g,34.9mmol)中加入二氯甲烷(100mL)，三乙胺(3.8g,37.6mmol)，降温至0℃，滴加三氟乙酸酐(5.4mL)，滴毕，0℃搅拌3h。加水和二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到3B(7.2g,87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝240.3[M+H]+.
第二步：8-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氧-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3C)8-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane
室温下，向3B(7.2g,30mmol)中依次加入四氢呋喃(72mL)，硼烷二甲硫醚(30mL,2mol/L)。回流搅拌16小时，将反应液缓慢倒入到水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物过柱得到3C(5.6g,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝226.3[M+H]+.
第三步：1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-酮(3D)
1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-one
室温下，向3C(2.7g,12mmol)中依次加入丙酮(6mL)，5％盐酸(33mL)。100℃回流搅拌16小时，将反应液缓慢倒入到水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到3D(1.9g,87％)。
LC-MS(ESI):m/z＝182.3[M+H]+.
第四步：甲基-5-乙基-1-甲基-4-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3E)
Methyl-5-ethyl-1-methyl-4-((1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向3D(0.3g,1.65mmol)中依次加入1,4-二氧六环(6mL)，中间体1(0.2g,0.82mmol)，三氟乙酸(1mL)，三乙酰基硼氢化钠(0.25g,4.95mmol)，室温搅拌18h。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物过柱纯化得3E(0.26g,39.4％)
LC-MS(ESI):m/z＝399.3[M+H]+.
第五步：甲基-5-乙基-4-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(3F)
Methyl-5-ethyl-4-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向3E(0.26g,0.65mmol)中依次加入1,2-二氯乙烷(8mL)，乙醛(0.15g,3.25mmol)，冰乙酸(0.8mL)，三乙酰基硼氢化钠(0.28g,1.3mmol)，室温搅拌1h。补加乙醛(0.15g,3.25mmol)两次，加水和二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物过柱纯化得3F(0.25g,90％)
LC-MS(ESI):m/z＝427.3[M+H]+.
第六步：5-乙基-4-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(3G)
5-ethyl-4-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
室温下，向3F(0.23g,0.54mmol)中依次加入甲醇(12mL)，4mol/L的氢氧化钠(3mL)，50℃搅拌6h。浓缩除去大部分甲醇，再用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物到得3G(0.22g,99％)
LC-MS(ESI):m/z＝413.3[M+H]+.
第七步：5-乙基-4-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(化合物3)
5-ethyl-4-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
室温下，向3G(0.22g,0.53mmol)中依次加入中间体2(0.13g,0.59mmol)，DMF(4mL)，HATU(0.22g,0.53mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.24g,1.59mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物制备分离提纯得到化合物3(0.1g,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.18(s,1H),7.99(s,1H),7.24(s,1H),7.03-7.00(t,1H),6.00(s,1H),4.68-4.67(d,2H),3.98(s,3H),3.29(s,2H),3.07-2.94(m,7H),2.49(s,3H),2.38-2.26(m,2H),2.20(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.82-1.62(m,3H),1.12-1.08(t,3H),0.89-0.86(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝579.3[M+H]+.
实施例4：5-乙基-4-(乙基(反式-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)壬二酸-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺、5-乙基-4-(乙基(顺式-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)壬二酸-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(化合物4，Isomer 1和Isomer 2)
5-ethyl-4-(ethyl(trans-4-(3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
5-ethyl-4-(ethyl(cis-4-(3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
第一步：3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁胺叔丁酯(4B)
tert-butyl 3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidine-1-carboxylate
室温下，向已知化合物4A(5.0g,28.8mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，降温至0℃，分批次加入氢化钠(1.74g,43.3mmol)，加毕，0℃搅拌30分钟。再滴加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(10.7g,46.08mmol)，加毕，升至室温搅拌3小时。滴加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物过柱纯化得到4B(3.0g,41％)。
LC-MS(ESI):m/z＝200.3[M+H-56]+.
第二步：3-(2,2,2-三氟乙氧基)氮杂环丁胺
3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidine(4C)
室温下，向4B(3.0g,11.7mmol)中依次加入二氯甲烷(30mL)，盐酸二氧六环溶液(30mL,4mol/L)。室温搅拌2小时，将反应液减压浓缩后残留物得到4C(1.8g,99％)。
LC-MS(ESI):m/z＝156.3[M+H]+.
第三步：甲基-5-乙基-4-(乙基(反式-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)壬二酸-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯、甲基-5-乙基-4-(乙基(顺式-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)壬二酸-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(4D，Isomer 1和Isomer2)
Methyl-5-ethyl-4-(ethyl(trans-4-(3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
Methyl-5-ethyl-4-(ethyl(cis-4-(3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向4C(0.24g,1.25mmol)中依次加入1,2-二氯乙烷(5mL)，中间体3(0.22g,0.62mmol)，乙酸钠(0.11g,2.75mmol)，三乙酰基硼氢化钠(0.4g,4.25mmol)，室温搅拌18h。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物薄层层析纯化(洗脱剂：EA)得4D Isomer 1(0.22g,72.1％)，Rf值0.4；4DIsomer 2(0.06g,19.7％)，Rf值0.1，展开剂：乙酸乙酯。
LC-MS(ESI):m/z＝497.3[M+H]+.
第四步：5-乙基-4-(乙基(反式-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)壬苷-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸、5-乙基-4-(乙基(顺式-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)壬二酸-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(4E，Isomer 1和Isomer 2)
5-ethyl-4-(ethyl(trans-4-(3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
5-ethyl-4-(ethyl(cis-4-(3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
室温下，向4D Isomer 1(0.22g,0.44mmol)中依次加入甲醇(12mL)，氢氧化钠溶液(3mL,4mol/L)，50℃搅拌6h。浓缩除去大部分甲醇，再用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物到得4E Isomer 1(0.2g,99％)
LC-MS(ESI):m/z＝483.3[M+H]+.
室温下，向4D Isomer 2(0.06g,0.12mmol)中依次加入甲醇(4mL)，氢氧化钠溶液(1mL,4mol/L)，50℃搅拌6h。浓缩除去大部分甲醇，再用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物到得4E Isomer 2(0.06g,99％)
LC-MS(ESI):m/z＝483.3[M+H]+.
第五步：5-乙基-4-(乙基(反式-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)壬二酸-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺、5-乙基-4-(乙基(顺式-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)壬二酸-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺(化合物4，Isomer 1和Isomer 2)
5-ethyl-4-(ethyl(trans-4-(3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
5-ethyl-4-(ethyl(cis-4-(3-(2,2,2-trifluoroethoxy)azetidin-1-yl)cyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
室温下，向4E Isomer 1(0.2g,0.41mmol)中依次加入中间体2(0.09g,0.42mmol)，DMF(4mL)，HATU(0.16g,0.42mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.16g,1.26mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物制备分离提纯得到化合物4(Isomer 1，0.1g,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.79(s,1H),7.99(s,1H),7.21(s,1H),7.03-7.00(t,1H),5.99(s,1H),4.67-4.65(d,2H),4.26-4.22(m,1H),3.97(s,3H),3.82-3.76(m,2H),3.64-3.56(m,2H),3.28-2.82(m,6H),2.48(s,3H),2.20(s,3H),1.90-1.62(m,10H),1.10-1.06(t,3H),0.88-0.84(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝649.3[M+H]+.
室温下，向4E Isomer 2(0.06g,0.12mmol)中依次加入中间体2(0.026g,0.13mmol)，DMF(4mL)，HATU(0.045g,0.13mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.05g,0.39mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物制备分离提纯得到化合物4(Isomer 2，0.02g,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),7.96(s,1H),7.22(s,1H),7.03-7.00(t,1H),6.01(s,1H),4.68-4.66(d,2H),4.28-4.24(m,1H),3.98(s,3H),3.81-3.74(m,4H),3.26-3.02(m,7H),2.49(s,3H),2.22(s,3H),2.09-1.76(m,8H),1.36(m,1H),1.10-1.06(t,3H),0.88-0.84(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝649.3[M+H]+.
实施例5：4-(反式-4-(3,3-二氟氮杂卓-1-基)环己基)(乙基)氨基)-5-乙基-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
4-(顺式-4-(3,3-二氟氮杂苷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-5-乙基-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
4-((trans-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)cyclohexyl)(ethyl)amino)-5-ethyl-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
4-((cis-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)cyclohexyl)(ethyl)amino)-5-ethyl-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
第一步：甲基-4-((1,4-二氧-8-偶氮[4.5-癸烷]-8-基)氨基)-5-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(5A)
Methyl-4-((1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)amino)-5-ethyl-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向1,4-二氧-8-偶氮[4.5-癸烷]-8-酮(0.7g,4.48mmol)中依次加入1,4-二氧六环(12mL)，中间体1(1.0g,4.3mmol)，三氟乙酸(2mL)，三乙酰基硼氢化钠(1.8g,8.6mmol)，室温搅拌18h。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物过柱纯化得5A(1.3g,80％)
LC-MS(ESI):m/z＝374.3[M+H]+.
第二步：甲基5-乙基-4-(乙基(1,4-二氧-8-偶氮[4.5-癸烷]-8-基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(5B)
Methyl-5-ethyl-4-(ethyl(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向5A(1.3g,3.48mmol)中依次加入1,2-二氯乙烷(26mL)，乙醛(0.76g,17.4mmol)，冰乙酸(4.3mL)，三乙酰基硼氢化钠(1.5g,6.96mmol)，室温搅拌1h。补加乙醛(0.76g,17.4mmol)两次，加水和二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物过柱纯化得5B(1.2g,86％)
LC-MS(ESI):m/z＝402.3[M+H]+.
第三步：甲基-5-乙基-4-(乙基(4-氧环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(5C)
Methyl-5-ethyl-4-(ethyl(4-oxocyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向5B(1.2g,5.1mmol)加入四氢呋喃(12mL)溶解，再加入6N HCl(12mL)，加毕，室温搅拌16h。加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到5C(0.9g,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝358.2[M+H]+.
第四步：甲基-4-(反式-4-(3,3-二氟氮杂苷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-5-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯、甲基-4-(顺式-4-(3,3-二氟氮杂苷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-5-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸酯(5D，Isomer1和Isomer 2)
Methyl-4-((trans-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)cyclohexyl)(ethyl)amino)-5-ethyl-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
Methyl-4-((cis-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)cyclohexyl)(ethyl)amino)-5-ethyl-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
室温下，向3,3-二氟氮杂环丁烷的盐酸盐(0.15g,1.25mmol)中依次加入1,2-二氯乙烷(5mL)，中间体3(0.22g,0.62mmol)，乙酸钠(0.11g,2.75mmol)，三乙酰基硼氢化钠(0.4g,4.25mmol)，室温搅拌18h。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物薄层层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化得5D Isomer 1(0.11g,44％)，Rf值0.6；5D Isomer 2(0.08g,32％)，Rf值0.5，展开剂：乙酸乙酯。
LC-MS(ESI):m/z＝435.3[M+H]+.
第五步：4-(反式-4-(3,3-二氟氮杂苷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-5-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸、4-(顺式-4-(3,3-二氟氮杂苷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-5-乙基-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(5EIsomer 1和Isomer 2)
4-((trans-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)cyclohexyl)(ethyl)amino)-5-ethyl-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
4-((cis-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)cyclohexyl)(ethyl)amino)-5-ethyl-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
室温下，向5D Isomer 1(0.11g,0.25mmol)中依次加入甲醇(12mL)，氢氧化钠溶液(3mL,4mol/L)，50℃搅拌6h。浓缩除去大部分甲醇，再用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物到得5E Isomer 1(0.1g,99％)
LC-MS(ESI):m/z＝421.3[M+H]+.
室温下，向5D Isomer 2(0.08g,0.18mmol)中依次加入甲醇(4mL)，氢氧化钠溶液(1mL,4mol/L)，50℃搅拌6h。浓缩除去大部分甲醇，再用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物到得5E Isomer 2(0.08g,99％)
LC-MS(ESI):m/z＝421.3[M+H]+.
第六步：4-(反式-4-(3,3-二氟氮杂卓-1-基)环己基)(乙基)氨基)-5-乙基-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
4-(顺式-4-(3,3-二氟氮杂苷-1-基)环己基)(乙基)氨基)-5-乙基-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺
4-((trans-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)cyclohexyl)(ethyl)amino)-5-ethyl-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
4-((cis-4-(3,3-difluoroazetidin-1-yl)cyclohexyl)(ethyl)amino)-5-ethyl-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
室温下，向5E Isomer 1(0.1g,0.24mmol)中依次加入中间体2(0.055g,0.25mmol)，DMF(4mL)，HATU(0.095g,0.25mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.032g,0.75mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物制备分离提纯得到化合物5(Isomer 1，0.05g,36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.07(s,1H),8.02(s,1H),7.22(s,1H),7.03-7.00(t,1H),6.00(s,1H),4.68-4.66(d,2H),4.28-4.24(m,1H),3.97(s,3H),3.44-3.06(m,9H),2.49(s,3H),2.20(s,3H),1.82-1.31(m,8H),1.12-1.08(t,3H),0.88-0.84(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+H]+.
室温下，向5E Isomer 2(0.08g,0.19mmol)中依次加入中间体2(0.044g,0.2mmol)，DMF(4mL)，HATU(0.076g,0.2mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.026g,0.6mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物制备分离提纯得到化合物5(Isomer 2，0.04g,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.35(s,1H),7.96(s,1H),7.24(s,1H),7.07-7.05(t,1H),6.03(s,1H),4.66-4.64(d,2H),3.99(s,3H),3.56-3.49(t,4H),3.26-3.02(m,5H),2.49(s,3H),2.26(s,3H),1.70-1.26(m,9H),1.09-1.06(t,3H),0.87-0.84(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝587.3[M+H]+.
实施例6：5-乙基-4-(乙基(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酰胺、5-乙基-4-(乙基(顺式-4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酰胺(化合物6，Isomer 1和Isomer 2)
5-ethyl-4-(ethyl(trans-4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
5-ethyl-4-(ethyl(cis-4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
第一步：4-羟基环己酮乙二醇缩醛(6B)
1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol
6A(4g，25.6mmol)溶于无水甲醇(30mL)，0℃下分批加入硼氢化钠(2.9g，76.8mmol)，加完0℃搅拌1小时后缓慢加入氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，再加入50ml水，用EA萃取(50ml*3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液过滤后减压浓缩得到化合物6B(2.5g,61.8％)。
第二步：8-甲氧基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(6C)
8-methoxy-1,4-dioxaspiro[4.5]decane
将化合物6B(2g，12.67mmol)加入无水四氢呋喃(20mL)中，0℃下分批加入氢化钠(1.5g，38mmol)后反应30min。再加入碘甲烷(2ml)，0℃继续反应1h。加入氯化铵水溶液淬灭反应，加入30ml水，用EA萃取，有机相干燥后过滤，滤液减压浓缩得到化合物6C(1.9g，87％)。
第三步：4-甲氧基环己酮(6D)
4-methoxycyclohexanone
6C(1.9g，11mmol)加入THF(15mL)，加入1mol/L盐酸水溶液(15ml)，室温反应1小时，乙酸乙酯(30mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得到化合物6D(1g,71％)。
第四步：5-乙基-4-((4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(6E)
Methyl-5-ethyl-4-((4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
将6D(330mg，2.58mmol)和中间体1(300mg,1.29mmol)加入1,4-二氧六环(15mL)中，加入TFA(3ml)，室温反应2小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(816mg,3.87mmol)，室温反应16h，LC-MS监测反应完全。加入水(50ml),用EA萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后过滤，滤液减压浓缩后得到6E(500mg).
LC-MS(ESI):m/z＝346.2[M+H]+.
第五步：5-乙基-4-(乙基(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯、5-乙基-4-(乙基(顺式-4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(6F，Isomer 1和Isomer 2)
Methyl 5-ethyl-4-(ethyl(trans-4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
Methyl 5-ethyl-4-(ethyl(cis-4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylate
将6E(500mg)和乙醛(2ml)加入1,4-二氧六环(15mL)中，加入乙酸(2ml)，室温反应2小时，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(816mg,3.87mmol)，室温反应16h，LC-MS监测反应完全。加入水(50ml),用EA萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后过滤，滤液减压浓缩后柱层析(EA:PE＝0-60％)得到6F Isomer 1(210mg)，Rf值0.5和6F Isomer 2(100mg)，Rf值0.4；洗脱剂：EA:PE＝3:1。
Isomer 1:LC-MS(ESI):m/z＝374.2[M+H]+.
Isomer 2:LC-MS(ESI):m/z＝374.2[M+H]+.
第六步：5-乙基-4-(乙基(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸5-乙基-4-(乙基(顺式-4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-羧酸(6G Isomer 1和Isomer2)
5-ethyl-4-(ethyl(trans-4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
5-ethyl-4-(ethyl(cis-4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid
将6F Isomer 1(210mg,0.56mmol)和4mol/L氢氧化钠水溶液(3ml)加入甲醇(5mL)中，50℃室温反应6小时。用2mol/L盐酸水溶液调制pH为4-5,用EA萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后过滤，滤液减压浓缩得到6G Isomer 1(140mg,70％).
LC-MS(ESI):m/z＝360.2[M+H]+.
将6F Isomer 2(100mg,0.27mmol)和4mol/L氢氧化钠水溶液(2ml)加入甲醇(5mL)中，50℃室温反应6小时。用2mol/L盐酸水溶液调制pH为4-5,用EA萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥后过滤，滤液减压浓缩得到6G Isomer 2(80mg,83％).
LC-MS(ESI):m/z＝360.2[M+H]+.
第七步：5-乙基-4-(乙基(反式-4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酰胺、5-乙基-4-(乙基(顺式-4-甲氧基环己基)氨基)-1-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-1H-吲唑-6-羧酰胺(化合物6，Isomer 1和Isomer 2)
5-ethyl-4-(ethyl(trans-4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
5-ethyl-4-(ethyl(cis-4-methoxycyclohexyl)amino)-1-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1H-indazole-6-carboxamide
中间体2(95mg，0.43mmol)和6G Isomer 1(140mg，0.4mmol)溶于DCM(5mL)，加入HATU(152mg，0.4mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(20mL)淬灭反应，DCM(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备分离得到化合物6(Isomer 1，40mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.07(s,1H),7.99(s,1H),7.21(s,1H),7.01(s,1H),6.00(s,1H),4.67(d,2H),3.97(s,3H),3.34-3.32(m,2H),3.27(s,3H),3.10-3.01(m,3H),2.48(s,3H),2.19(s,3H),1.92-1.88(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.67-1.65(m,3H),1.36–1.24(m,2H),1.10(t,3H),0.87(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝526.3[M+H]+.
中间体2(59mg，0.27mmol)和6G Isomer 2(80mg，0.22mmol)溶于DCM(5mL)，加入HATU(114mg，0.3mmol)，DIPEA(129mg，1mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(20mL)淬灭反应，DCM(20mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备分离得到化合物6(Isomer 2，30mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.04(s,1H),7.98(s,1H),7.23(s,1H),7.02(s,1H),6.00(s,1H),4.66(d,2H),3.98(s,3H),3.32-3.28(m,4H),3.12-3.04(m,4H),2.48(s,3H),2.20(s,3H),2.08-1.99(m,3H),1.72–1.62(m,1H),1.50–1.24(m,3H),1.18-1.14(m,2H),1.08(t,3H),0.86(t,3H).
LC-MS(ESI):m/z＝526.3[M+H]+.
生物测试例
EZH2酶活测试方法
将化合物溶于DMSO中，配制成10mM溶液，并用DMSO梯度稀释至终浓度的100倍。用Echo550转移200nL化合物溶液至384孔板(Perkin Elmer,Cat.No.6007299)中。用1X检测缓冲液(50mM Tris-HCl 9.0,0.01％Tween-20,1mM DTT)稀释EZH2(BPS,Cat.No.51004)至终浓度的2倍(EZH2:3nM)，并配制H3K27(21-44)与[3H]-SAM(PerkinElmer,Lot.No.2146246)的混合液(H3K27(21-44):200nM,[3H]-SAM:100nM)。取10μL/孔EZH2稀释液加入384孔板(对照组加入10μL 1X检测缓冲液)，封板后于室温孵育15分钟。每孔加入10μL H3K27(21-44)与[3H]-SAM的混合液，封板后于室温孵育60分钟。低温配制50μM SAM(Sigma,Cat.No.A7007)，并以10μL/孔加入384孔板中，取25μL/孔转移至flashplate中，于室温下孵育1小时以上。用洗板液(dH2O+0.1％Tween-20)清洗flashplate 3次，使用Microbeta读板。在Excel中计算抑制率：抑制率(％)＝(最大值阳性对照-检测信号值)/(最大值阳性对照-最小值阴性对照)*100，使用XL-Fit拟合IC50值。
| 化合物 | IC50(nM) |
| 1 | 0.84 |
| 2 | 0.61 |
| 3 | 1.17 |
| 4，Isomer 2 | 1.16 |
| 5，Isomer 2 | 1.17 |
| 6，Isomer 1 | 1.27 |
| 6，Isomer 2 | 1.37 |
本发明化合物具有较好的EZH2酶抑制活性。
Claims (13)
1.一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，R1选自H、D、C1-6烷基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤素；
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、含有1-3个选自N、S、O杂原子的3-7元杂环，所述烷基、环烷基和杂环任选进一步被1-3个选自D、卤素、CN、OH的基团取代；
L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-；
W为-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(＝S)-、-C(＝N-CN)-、C3-6亚环烷基、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
每个RLa和RLb独立地选自H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素，或者同碳原子上的RLa和RLb与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环，所述碳环任选进一步被1-3个选自卤素、D、CN、OH、＝O的基团取代；
每个RLc独立地选自H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
m、q独立地为0-3的整数，n、p独立地为0或1；
R3和R6独立地为H、D、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CO(C1-4烷基)2、CN或OH，所述烷基和环烷基任选地被1-3个选自卤素、D、CN、OH、COOH、C1-4烷基酰基和C1-4烷基磺酰基的基团取代；
环A为含有1-3个选自N、S、O杂原子的五元或六元杂环，所述杂环不同时含有两个S或两个O作为环原子，任选进一步被1-3个选自D、卤素、C1-4烷基、＝O、C3-6环烷基、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONHC1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基磺酰基和COOH的基团取代，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、卤代C1-4烷基、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环、NH2、CN和OH的基团取代；
L2为-(CRLdRLe)r-(NRLf)t-；
每个RLd和RLe独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基和卤素，或者同碳原子上的RLd和RLe与它们连接的碳原子一起形成C3-6碳环；
RLf为H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或卤代C3-6环烷基；
r为0-3的整数，t为0或1；
Cy为C3-12碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的3-12元杂环，所述碳环和3-12元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、CN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、＝O、OH、-C(O)C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述4-7元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、＝O、卤代C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代；
u为0-3的整数；
R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代；
R7、R8独立地为H、C1-4烷基；
L3为Q-T，Q与Cy连接，T与R9连接；
Q为键、-C(O)-、-NR12-、-O-、＝N-、-(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，当Q为＝N-时，Q与Cy通过双键连接；
T为键、-C(O)-、-NR12-、-C(O)NR12-、-NR12C(O)-、-O-、-(CR10R11)y-、-NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12-、-(CR10R11)y-O-、-O-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环；
y为0-3的整数；
每个R10、R11独立地选自H、C1-4烷基和卤素；
R12为H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环，所述环烷基和杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基的基团取代；
R9为H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NHC(O)C1-4烷基、C3-9碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环，所述R9为烷基时任选地被1-3个选自C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN、OH、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述R9为碳环和杂环时任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-NH2、氰基取代的C1-4烷基、氰基、羟基、卤素、卤代C1-4烷氧基、-C(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-S(O)-C1-4烷基、-C1-4亚烷基-O-卤代C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OC(O)-C1-4烷基、C2-4烯基、C3-6环烷基、C2-4炔基和含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，R1选自C1-4烷基、氘代C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基和氘代C1-4烷基；
L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-；
W为-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或-C(＝S)-；
每个RLa和RLb独立地选自H、D和卤素；
每个RLc独立地选自H、D、C1-4烷基；
m、q独立地为0或1，n、p独立地为0或1；
R3和R6独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或CN，所述烷基和环烷基任选地被1-3个D或卤素取代；
环A为含有1-3个选自N、S、O杂原子的五元杂环，所述杂环不同时含有两个S或两个O作为环原子，任选进一步被1-3个选自D、卤素、C1-4烷基、＝O、C3-6环烷基、CN、OH、NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-COC1-4烷基、-CONHC1-4烷基和-CON(C1-4烷基)2的基团取代，所述C1-4烷基和C3-6环烷基任选进一步被1-3个选自D、卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代；
L2为-(CRLdRLe)r-(NRLf)t-；
每个RLd和RLe独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素；
RLf为H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
r为0、1或2，t为0或1；
Cy为C3-12碳环、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-9元杂环，所述碳环和4-9元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、＝O、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环的基团取代，所述4-7元杂环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、OH、＝O、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代；
u为0、1或2；
R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代；
R7、R8独立地为H、C1-2烷基；
L3为键、＝N-O-、-C(O)-、-O-、-NR12-、-(CR10R11)y-、-NR12C(O)-、-C(O)NR12-、-(CR10R11)yNR12-、-NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yNR12C(O)-、-C(O)NR12(CR10R11)y-、-(CR10R11)yC(O)NR12-、-O-(CR10R11)y-、-(CR10R11)y-O-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-C(O)NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12C(O)-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-O-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-NR12(CR10R11)y-、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-O-(CR10R11)y-、或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-7元杂环-O-；
y为1、2或3。
3.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，R1选自C1-4烷基；
R2选自C1-4烷基；
L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-；
W为-C(O)-；
每个RLa和RLb为H；
每个RLc为H；
m、q独立地为0、或1，n、p独立地为0或1；
R3和R6独立地为H、C1-4烷基、C3-6环烷基或CN；
环A为含有2个选自N、S、O杂原子的五元杂芳环，所述杂芳环任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基的基团取代，所述C1-4烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基的基团取代；
L2为-NRLf-；
RLf为C1-2烷基或卤代C1-2烷基；
Cy为C5-6环烷基、含有1个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述环烷基和5-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基的基团取代；
u为0或1；
R4、R5独立地为H或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-4烷氧基、NR7R8的基团取代；
R7、R8独立地为H、C1-2烷基；
L3为键；
R9为H。
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，R1选自C1-2烷基；
R2选自C1-2烷基；
L1为-(CRLaRLb)m-(NRLc)n-W-(NRLc)p-(CRLaRLb)q-；
W为-C(O)-；
每个RLa和RLb为H；
每个RLc为H；
m、q独立地为0、或1，n、p独立地为0或1；
R3和R6独立地为H、C1-2烷基、C3-4环烷基或CN；
环A为
每个X独立地为N或NH，*所示碳原子位于取代基R6的邻位；环A任选进一步被1-2个选自卤素、C1-2烷基的基团取代，所述C1-2烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的五元杂环烷基的基团取代；
L2为-NRLf-；
RLf为C1-2烷基；
Cy为C5-6环烷基、含有1个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代；
u为0或1；
R4、R5独立地为H或C1-2烷基，所述烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷氧基、NR7R8的基团取代；
R7、R8独立地为H、C1-2烷基。
5.根据权利要求4所述的式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，
其中，环A为
*所示碳原子位于取代基R6的邻位；
环A任选进一步被1-2个选自卤素、C1-2烷基的基团取代，所述C1-2烷基任选进一步被1-3个选自卤素、含有1-2个选自N、S、O杂原子的五元杂环烷基的基团取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(II)的结构，
其中，RA为H、C1-2烷基或卤代C1-2烷基，
R3为C1-4烷基，
RLf为C1-2烷基；
Cy为C5-6环烷基、含有1个选自N、S、O杂原子的5-6元杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代；
R9为H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C3-6碳环或含有1-3个选自N、S、O杂原子的4-12元杂环，所述碳环和杂环任选地被1-3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基的基团取代。
7.根据权利要求6所述的式(II)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，Cy为环己基、哌啶基、四氢吡喃基或哌嗪基，Cy任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、-(CH2)uNR4R5、含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基的基团取代，所述4-6元杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代。
8.根据权利要求6所述的式(II)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，Cy被含有1-2个选自N、S、O杂原子的4-6元杂环烷基取代，所述杂环烷基选自氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基，所述杂环烷基任选进一步被1-3个选自卤素、C1-2烷基、OH、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基的基团取代。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物至少有一个氢原子被氘取代。
10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物选自以下结构之一：
11.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-9任意一项所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
12.权利要求1-9任意一项所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或者权利要求10所述的组合物，在制备治疗EZH2介导的疾病的药物中的应用。
13.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述EZH2介导的疾病为肿瘤或自身免疫疾病。
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| PB01 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |