CN103102315B

CN103102315B - 一种喹唑啉类芳基脲及其制备方法和用途

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Publication number: CN103102315B
Application number: CN201210430235.5A
Authority: CN
Inventors: 金毅; 林军; 席亮; 严胜骄; 胡玲; 樊娟
Original assignee: Yunnan University YNU
Current assignee: Yunnan University YNU
Priority date: 2012-11-01
Filing date: 2012-11-01
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2032-11-01
Also published as: CN103102315A

Abstract

本发明公开了一类喹唑啉类芳基脲类化合物及其制备方法和用途，如下具体有通式I的化合物。这类具有喹唑啉基及芳基取代脲的新化合物展示有非常高的抑制肿瘤细胞生长的活性，尤其对于VEGFR高表达的HUVEC细胞的生长具有显著的抑制效果，半数抑制IC₅₀值能达到1.8μg/mL。本发明也提供了这类化合物的制备方法。

Description

一种喹唑啉类芳基脲及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及喹唑啉类芳基脲新化合物、合成及其抑制VEGFR-2的用途，具体地说，是含喹唑啉类芳基脲化合物作为高效靶向血管内皮生长因子受体VEGFR-2的抗肿瘤药及其合成和用途，属药物领域。

背景技术

肿瘤是当今世界危害人体健康的重要疾病，致死率居各类疾病的第二位，近年来发病率呈上升趋势。晚期恶性肿瘤因其转移率高，往往治疗效果不佳，近年来临床治疗方式主要以放射治疗、化疗及手术治疗为主，只能起到缓解病痛、延长患者寿命的作用，并不能从根本上治愈肿瘤。

癌症晚期肿瘤细胞会发生转移，这是癌症致死的主要原因之一。目前认为肿瘤细胞转移主要从以下三种形式：第一，肿瘤细胞浸入血管内壁，形成转移灶；第二，通过淋巴循环系统，进而进入淋巴-血液循环系统形成转移灶；第三，直接从肿瘤母体脱落，进入周边组织。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体血管内皮生长因子受体（VEGFR）在肿瘤在血管与淋巴管中发生增生起着重要作用。

肿瘤的生长分为两个时期，一是无血管的缓慢生长期，二是有血管的快速增殖期，血管的生成能够为肿瘤的生长提供充足的养分供给，如果没有血管的生成，原生肿瘤一般不超过1-2mm，一旦肿瘤细胞生成血管，将发生肿瘤细胞的转移。血管内皮生长因子（VEGF）是一类能够促进细胞有丝分裂增殖、促进新血管的生成、增加血管通透性的物质，因而抑制肿瘤血管生成是有效治疗癌症的最具前景的方法。而VEGFR的高度表达可以促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、黏附、侵袭和转移，抑制肿瘤细胞的凋亡，导致肿瘤患者存活率低，预后差，疗效差，肿瘤转移可能性大，容易引起肿瘤细胞对各种细胞毒性药物的耐药性。

研究表明，VEGFR-2是VEGFR的促有丝分裂、促血管生成和渗透性改变的主要中介因子。VEGFR-1主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移和单核细胞趋化作用，而VEGFR-2则主要介导内皮细胞增殖，引起血管通透性增高，并有抗内皮细胞调亡、维持内皮细胞存活的作用。因此，普遍地认为VEGFR-2在血管生成过程中更为重要。另外，VEGFR-2几乎只特定地在内皮细胞上表达，而且内皮细胞膜因稳定不易突变。因此，抑制VEGFR-2可专属、有效地抑制血管生成，而且不易产生耐药性。

目前对VEGFR-2信号途径的小分子抑制剂已有2个化合物上市，处于临床期研究的有40多个化合物，寻找新型化学结构的抑制VEGFR-2-TKI的药物先导化合物是目前世界各大制药公司及科研院所的热门课题，尤其以喹唑啉类化合物研究的最为深入。我们通过分子模型进行计算，设计合成了4-羟基-8-硝基-5-取代喹唑啉衍生物，通过优化取代基结构，发现具有抗肿瘤活性的小分子药物。

发明内容

本发明的技术方案是提供一类具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的喹唑啉类芳基脲新化合物。本发明的技术方案是提供一类喹唑啉类芳基脲化合物的制备方法及用途；

本发明提供的一类喹唑啉类芳基脲化合物，具有如下结构I：

其中R为：C₆-C₁₀芳基，C₄-C₈杂芳基，取代的C₆-C₁₀芳基或取代C₄-C₈杂芳基；所述的C₆-C₁₀芳基或C₄-C₈杂芳基被一个或多个以下基团取代：-CN、-CF₃、-NO₂、-CO₂R₁、-C(O)NR₁R₁’、-OR₁、-SR₁或卤素；其中，R₁和R₁’为：H、C₆-C₁₄芳基或至多全卤代的C₁-C₁₀烷基；

其中G为：C₆-C₁₀芳基二胺，C₄-C₈杂芳基二胺，C₃-C₈环状脂肪二胺，C₂-C₅直链脂肪二胺，C₃-C₈杂环脂肪二胺，取代C₆-C₁₀芳基二胺，取代C₄-C₈杂芳基二胺，取代C₃-C₈环状脂肪二胺，取代C₂-C₅直链脂肪二胺，取代C₃-C₈杂环脂肪二胺；所述的C₆-C₁₀芳基二胺、C₄-C₈杂芳基二胺、C₃-C₈环状脂肪二胺、C₂-C₅直链脂肪二胺、C₃-C₈杂环脂肪二胺被一个或多个以下基团取代：-CN、-CF₃、-NO₂、-CH₃、-OCH₃或卤素。

本发明所述化合物优选自：

化合物1化合物2化合物3

化合物4化合物5化合物6

化合物7化合物8

化合物9化合物10

化合物11化合物12化合物13

化合物14化合物15化合物16

化合物17化合物18化合物19。

本发明式I化合物的合成如下反应式所示：

具体的说，以芳基脲胺（II）及4-羟基-5-氯-8-硝基-喹唑啉（III）为原料，在溶剂中混合直接亲核取代得到喹唑啉类芳基脲衍生物。其中，溶剂选自：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜及其以上两种或多种溶剂的混合。反应温度为20-150℃。4-羟基-5-氯-8-硝基-喹唑啉（III）与芳基脲胺（II）的原料摩尔比为：1：0.8-1.2。

本发明式I化合物作为VEGFR-2的抑制剂的用途，优选其在制备抗肿瘤药物中的用途。所述的肿瘤包括但不限于：结肠癌、十二指肠癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、导管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、非小细胞肺癌、神经恶性肿瘤和血液恶性肿瘤。

我们通过计算机分子模型设计合成了大量的新系列化合物。通过大量的体外筛选实验研究发现本发明提供的这一系列喹唑啉类芳基脲化合物具有显著地抑制VEGFR-2和抗肿瘤的活性，且其作用显著优于临床脲类药物索拉菲尼。

本发明是基于VEGFR-2蛋白激酶与小分子抑制相互作用的晶体结构[J.Med.Chem. 2005,48(5),1610-9]，通过虚拟库筛选方法，选定以喹唑啉为母核结构，以芳基脲为核心药效团，以芳香二胺或脂肪二胺为连接桥，通过变换不同的二胺连接桥结构，合成一系列不同取代喹唑啉类芳基脲新化合物，在分子水平测定了各化合物对血管内皮生长因子受体蛋白激酶的抑制活性，同时在细胞水平测定了各化合物对血管内皮生长因子受体过度表达的人脐血管内皮细胞（HUVEC）的抑制活性，最后通过测定对三种常见人源肿瘤细胞的抑制证明了本发明化合物对肿瘤细胞的抑制作用。

血管内皮生长因子受体（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制活性测试：

（1）酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS稀释成20μg/mL，包被酶标板，置37℃反应12-16h，弃去孔中液体。（2）T-PBS洗板三次，每次10min。（3）于37℃烘箱中干燥酶标板。（4）在包被好酶标板孔内加入受试样品：受试样品先用DMSO配制成10-20M的储存液，分装后存放于-20℃，临用前用反应缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相应的终浓度。同时设立阳性对照孔，加入阳性对照化合物Su11248。（5）加入ATP和受试酪氨酸激酶：加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液（ATP终浓度5μM），最后，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。（6）将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板三次。（7）加入抗体PY99100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。（8）加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μl/孔，37℃摇床反应30min。T-PBS洗板三次。（9）加入OPD显色液100μl/孔，室温避光反应1-10min。（10）加入2MH2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪MolecularDevicesSPECTRAMAX190测A490值。

样品的抑制率通过下列公式求得：

测定药物对酪氨酸激酶蛋白的相对抑制率。

根据各浓度抑制率，采用Logit法计算半数抑制浓度IC₅₀。以上每个实验重复2次，求出2次实验的平均IC₅₀值作为抑制能力的最终指标。

血管内皮生长抑制受体（VEGFR-2）高表达的人脐血管内皮细胞（HUVEC细胞）和人源肝癌细胞（HepG2）、人源乳腺癌细胞（MCF-7）、人源卵巢癌细胞（SK-OV-3）的生长抑制活性：

根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞接种于96孔板，培养过夜，加入样品（T），同时做不加样品对照（C）和加药前对照（T0）。加药前对照（T0）的细胞加入TCA进行固定，留置待用。加入样品（T）和不加样品对照（C）的细胞继续培养48小时后再固定。所有固定好的细胞以SRB染液染色，再用醋酸溶液洗去游离的染料，空气干燥后加入Tris碱，振荡溶解混匀后490nM测定OD值。根据OD值计算生长率，如果T≥T0，生长率=（T-T0）/（C-T0）×100%；如果T＜T0，（T-T0）/T0×100。初筛时每个样品单浓度设双复孔，重复两次，生长抑制率大于50%的样品测定IC₅₀值，测定时每个样品梯度稀释五个浓度，每个浓度设双复孔。

表1化合物1-26对肿瘤细胞生长的抑制效果

NT：未测；*：括号表示其抑制活性大于50%，括号内数字表示其抑制活性IC₅₀值

表2化合物1-26对VEGFR-2酪氨酸激酶蛋白的抑制效果

化合物（Compounds）	对VEGFR-2 抑制率（VEGFR-2 inhibition）IC₅₀, （nmol/L)
		化合物1	78
化合物4	45
		化合物5	42
化合物6	12
		化合物7	178
化合物11	142
		化合物13	923
化合物15	790
		化合物16	873
化合物17	267
		化合物18	589
化合物19	651
		化合物21	459
化合物22	675
		化合物23	356
化合物24	889
		化合物25	126
索拉菲尼	2.0

细胞水平的药理结果显示，这类喹唑啉类芳基脲化合物是一类高活性的肿瘤生长抑制剂，对于血管内皮生长因子受体VEGFR-2过度表达的人脐血管内皮细胞（HUVEC）系显示非常高的抑制活性，尤其是1,4-二取代苯胺为连接桥的衍生物活性最好，而芳基脲的芳香环上是吸电子基团时可大大促进这类化合物的肿瘤抑制活性。最好的化合物对HUVEC细胞系的半抑制浓度IC₅₀为1.8M，抑制活性高于阳性对照化合物索拉菲尼；对肝癌细胞最好的半抑制浓度IC₅₀为2.36M，抑制活性也高于阳性对照化合物索拉菲尼。

药理结果显示，这类喹唑啉类芳基脲化合物是一类高活性的肿瘤生长抑制剂，具有很强的抑制人源肝癌细胞、人源乳腺癌细胞和人源卵巢癌细胞生长的活性，尤其对人源肝癌细胞显示出非常高的选择性。

分子水平的酶活性测试显示，这些化合物对VEGFR-2酪氨酸激酶有明显的抑制效果，这类喹唑啉类芳基脲化合物对人源肝癌细胞、人源乳腺癌细胞和人源卵巢癌细胞的生长具有非常显著的抑制作用，是一类高活性的新结构的肿瘤生长抑制剂。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述，但不构成对本发明的限制。

实施例11-(4-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)-3-甲苯基脲(化合物1)

起始原料用单Boc取代1,4-苯二胺（100mg,0.48mmol）和3-甲基苯异氰酸酯（90mg，0.48mmol），用10mL乙酸乙酯溶解加入25mL烧瓶中，加2mLDMF溶解喹唑啉，加乙酸乙酯5mL稀释，滴加至反应液中，常温搅拌72h，反应液颜色逐渐由浅黄色转化为橘黄色，用柱层析法（石油醚：乙酸乙酯=1:3）分离提纯产物，得到红色固体产物（45mg，19.4%）。Yellowsolid;Mp171–174°C;IR(KBr):3317,3044,2923,1661,1600,1540,1519,704,528cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ=2.28(s,3H,CH3),6.78(s,1H,ArH),6.92(s,2H,ArH),7.00–7.02(d,J=7.1Hz,1H,ArH),7.07(s,1H,ArH),7.23(s,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.38(s,2H,ArH),8.15–8.17(d,J=7.1Hz,1H,ArH),8.27(s,1H,NCH=N),8.57(s,1H,NH),8.66(s,1H,NH),11.49(s,1H,NH),12.90(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ=21.6,111.3,115.8,112.9,119.1,119.3,119.3,120.0,120.0,122.9,129.0,130.8,132.3,132.5,134.8,136.8,138.3,140.0,141.8,148.2,152.9,164.4;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₂H₁₈N₆O₄[(M+Na)⁺],453.1287;found,453.1293.

目标化合物2-19用类似方法得到。

实施例21-(4-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)-3-p-甲苯基脲(化合物2)

黄色固体;Mp165–170°C;IR(KBr):3303,3046,2924,1664,1600,1303,823,708cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ=2.24(s,3H,CH₃),6.91–6.93(d,J=8.15Hz,2H,ArH),6.91–7.00(m,2H,ArH),7.08–7.09(d,J=7.75Hz,2H,ArH),7.33–7.34(d,J=7.95Hz,2H,ArH),7.37–7.38(d,J=8.30Hz,2H,ArH),7.96(s,1H,NH),8.15–8.17(s,1H,ArH),8.27(s,1H,NCH=N),8.55(s,1H,NH),8.63(s,1H,NH),11.49(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d ₆):δ=20.7,111.3,115.7,118.7,118.7,119.2,119.2,120.0,120.0,129.5,129.5,131.0,132.5,134.7,136.8,137.5,141.8,148.2,152.9,154.4,162.7,164.7;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₂H₁₈N₆O₄[(M+Na)⁺],453.1287;found,453.1291.

实施例31-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(4-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)脲(化合物3)

黄色固体;Mp169–171°C;IR(KBr):3326,3269,3036,1600,1503,1380,1306,827,703cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d ₆):δ=2.26(s,3H,CH₃),6.91(s,2H,ArH),7.00(s,2H,ArH),7.20(s,2H,ArH),7.37(s,2H,ArH),7.67(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),8.24(s,1H,NCH=N),8.73(s,1H,NH),8.77(s,1H,NH),11.52(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d ₆):δ=19.1,111.3,115.7,115.7,117.4,118.6,119.5,119.5,120.0,120.0,128.6,131.5,132.3,133.5,135.0,136.5,138.3,141.8,148.4,152.8,154.3,164.7;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₂H₁₇ClN₆O₄[(M-H)⁺],463.0922;found,463.3003.

实施例41-(4-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(化合物4)

棕色固体;Mp170–175°C;IR(KBr):3287,3056,2928,1658,1603,1455,1332,1264,1168,1121cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):6.94–6.96(d,J=7.25Hz,2H,ArH),7.03–7.04(d,J=8.15Hz,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.40–7.42(d,J=7.45Hz,2H,ArH),7.52(s,1H,ArH),7.58(s,1H,ArH),7.96(s,1H,NH),8.02(s,1H,ArH),8.17–8.18(d,J=8.45Hz,1H,ArH),8.27(s,1H,NCH=N),8.80(s,1H,NH),9.04(s,1H,NH),11.50(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ=111.3,114.6,115.9,118.4,119.6,119.7,119.7,119.9,122.2,125.7,130.2,132.5,135.2,136.3,140.9,141.6,141.7,148.1,152.8,152.9,162.8,164.4;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₂H₁₅F₃N₆O₄[(M+Na)⁺],507.1005;found,507.1000.

实施例51-(2,5-Di氯苯基)-3-(4-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)脲(化合物5)

红色固体;Mp175–179°C;IR(KBr):3310,2927,1661,1589,1519,1100,831cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ=6.96(s,2H,ArH),7.03(s,1H,ArH),7.40(s,2H,ArH),7.47(s,1H,ArH),7.96(s,1H,NH),8.17(s,1H,ArH),8.26(s,1H,ArH),8.32(s,1H,ArH),8.41(s,1H,NCH=N),9.51(s,1H,NH),11.50(s,1H,NH),12.89(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ=111.3,115.9,119.5,119.5,120.0,120.3,120.0,122.9,130.8,132.5,132.5,135.4,136.0,137.6,141.7,148.2,152.2,154.3,162.7,164.5;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₁H₁₄Cl₂N₆O₄[(M+Na)⁺],507.0351;found,507.0351.

实施例61-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)脲(化合物6)

黄色固体;Mp167–171°C;IR(KBr):3338,3064,2928,1663,1542,1428,1262,1111,828cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):6.98–6.99(d,J=8.55Hz,2H,ArH),7.06–7.07(d,J=9.05Hz,1H,ArH),7.41–7.39(d,J=8.5Hz,1H,ArH),7.44–7.43(d,J=8.55Hz,2H,ArH),7.75–7.73(d,J=8.35Hz,1H,ArH),8.21–8.19(d,J=9.05Hz,1H,ArH),7.96(s,1H,NH),8.02(s,1H,ArH),8.17–8.18(d,J=8.45Hz,1H,ArH),8.26–8.31(m,1H,NH),8.65(s,1H,NCH=N),9.59(s,1H,NH),11.52(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ=111.3,117.2,119.5,119.6,119.6,120.0,120.0,123.1,125.8,128.2,128.5,128.8,130.7,132.5,135.9,137.3,141.7,148.2,148.7,152.4,159.0,162.7;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₂H₁₄ClF₃N₆O₄[(M+Na)⁺],541.0615;found,541.0625.

实施例71-(3-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)-3-p-甲苯基脲(化合物7)

棕色固体；Mp167–171°C;IR(KBr):3328,3175,3050,2926,1660,1601,1541,1459,1251,1099,872,823cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.24(s,3H,CH₃),6.56–6.57(m,1H,ArH),7.07–7.09(m,4H,ArH),7.16–7.20(m,1H,ArH),7.23(s,1H,ArH),7.31–7.33(d,J=8.15Hz,2H,ArH),7.66–7.72(m,1H,NH),8.19–8.22(m,1H,ArH),8.28(s,1H,NCH=N),8.54(s,1H,NH),8.66(s,1H,NH),11.49(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ=20.6,108.4,111.6,112.2,114.4,116.7,118.7,118.8,118.8,129.5,129.5,129.8,131.2,132.3,132.9,137.3,141.1,141.2,148.2,152.7,154.3,164.3;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₂H₁₈N₆O₄[(M+Na)⁺],453.1287;found,453.1293.

实施例81-(3-氯-4-甲基苯基)-3-(3-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)脲(化合物8)

红色固体；Mp173–175°C;IR(KBr):3386,3297,2925,1664,1599,1541,1254,876cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.25(s,3H,CH₃),6.57–6.59(m,1H,ArH),7.07–7.24(m,5H,ArH),7.67(s,1H,ArH),8.19–8.28(m,2H,ArH),8.81(s,1H,NCH=N),11.52(s,1H,NH);13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ=19.1,108.6,111.6,112.4,114.5,116.5,117.4,118.6,128.7,129.8,131.5,132.3,132.9,133.5,139.1,140.9,141.1,141.2,148.3,152.7,154.3,164.6;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₂H₁₇ClN₆O₄[(M+Na)⁺],487.0898;found,487.0897.

实施例91-(3-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(化合物9)

红色固体；Mp169–175°C;IR(KBr):3452,3376,3081,1663,1604,1552,1333,700cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ=6.62–6.63(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.12–7.25(m,3H,ArH),7.27–7.60(m,4H,ArH),δ=7.98–8.00(d,J=10.45Hz,1H,ArH),δ=8.22–8.24(d,J=9.1Hz,1H,ArH),8.30(s,1H,NCH=N),8.88(s,1H,NH),9.07(s,1H,NH),11.52(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ=108.8,111.6,112.6,114.6,114.7,118.6,122.3,129.9,130.3,132.3,132.9,140.7,141.0,141.2,148.2,148.7,152.7,162.8;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₂H₁₅F₃N₆O₄[(M+Na)⁺],507.1005;found,507.1005.

实施例101-(2,5-Di氯苯基)-3-(3-(4-羟基-8-硝基喹唑啉-5-胺基)苯基)脲(化合物10)

红色固体；Mp178–180°C;IR(KBr):3734,3383,2925,1662,1593,1523,1278,718cm^-1;¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ=6.63(s,1H,ArH),7.09–7.23(m,5H,ArH),7.48(s,1H,ArH),8.21(s,1H,ArH),8.28(s,1H,NCH=N),8.46(s,1H,NH),9.56(s,1H,NH),11.53(s,1H,NH),12.97(s,1H,OH);¹³CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ=108.5,111.6,112.9,114.5,116.7,120.4,120.5,123.1,130.0,130.8,132.3,132.9,137.5,140.5,141.3,148.3,152.1,154.3,162.7,164.5;HRMS(TOFES⁺):m/zcalcdforC₂₁H₁₄Cl₂N₆O₄[(M+Na)⁺],507.0351;found,507.0357.

Claims

1.一类喹唑啉类芳基脲化合物，结构通式为：

其中R为卤素和三氟甲基所取代的苯基；

其中G为苯基二氨基和C3-C8的环状脂肪二氨基。

2.权利要求1所述的喹唑啉类芳基化合物的制备方法，其特征在于：将式II化合物及式III化合物在溶剂中混合直接反应得到式I化合物：

3.根据权利要求2所述的喹唑啉类芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：所使用的溶剂为：

甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜及其以上两种或多种溶剂的混合。

4.根据权利要求2所述的喹唑啉类芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为20-150℃。

5.根据权利要求2所述的喹唑啉类芳基脲化合物的制备方法，其特征在于：式III化合物与式II化合物的摩尔比为1：0.8-1.2。

6.权利要求1所述的化合物在制备治疗由血管内皮生长因子受体激酶引起、介导和/或传播的疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的疾病为肿瘤。