CN102532103A - 喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及喹唑啉芳基脲衍生物通式i及其制备方法和用途，其中r1，r2和r3分别具有在说明书中限定的含义。本发明还涉及这些衍生物的制备方法，其与无机或有机的酸所形成的生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物。所述化合物具有有价值的药理性质，特别是对因酪氨酸激酶所引起的信号转导有抑制效果，特别是突变型vegfr-2具有较高的抑制活性，且毒性较低。本发明还关于其在治疗疾病，特别是肿瘤疾病上的用途及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物和它们在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病，是严重威胁人类生命健康的重大疾病。随着分子生物学的发展，对于肿瘤发生发展的分子作用机制取得了重大的进展，使得基于靶标的疗法被认为是未来癌症治疗的发展方向。含脲结构的小分子激酶抑制剂从九十年代早期开始就被寄予厚望，用于治疗癌症和炎症。芳基脲类化合物于1996年的专利中首见报道，因其具有独特的激酶结合模式和激酶抑制构象，在文献和专利中大量出现，包括Raf激酶抑制剂、FLT3(FMS-like Tyrosine Kinase 3)激酶抑制剂、作用于PI3K/Akt信号通路抑制剂以及血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又称血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)或促血管因子(vasculotropin，VAS)，是一高度特异作用于内皮细胞的糖蛋白，是目前发现的重要的肿瘤血管生长因子之一，VEGF家族的受体有三种：VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(KDR-Flk 1)和VEGFR-3(Flk-4)，它们同属于酪氨酸激酶受体(RTKs)第Ⅲ亚型，都含有1个单链跨膜区域，7个免疫球蛋白样的细胞外区域和一个含有酪氨酸激酶的细胞内区域。VEGF通过与血管内皮细胞表面特异性受体结合发挥生物学效应其主要的生物学功能是促进内皮细胞增殖、促进血管生长和增加血管通透性。
Bayer公司在2005年合成了一系列吡唑基脲类衍生物，发现当中某些化合物具有特殊功能结构的“尾巴基团”(如(4-氨基苯氧基)吡啶结构)，可作用于VEGFR-2，PDGFR和Trk-A等激酶，具有开发成蛋白激酶抑制剂的潜力(Lee.w.；Ladouceur，G.；Dumas，J.；et al：substitutedPyrazolyl urea Derivatives Useful in the Treatment of Cancer.PCT PatAppl.WO 05110994，Nov 24，2005.Smith，R.；Nagarathnam，D：Urea compounds Useful in the Treatment of Cancer.PCT Pat Appl.US0645976，Jan 12，2006.Smith.R.；Nagarathnam，D：4-{4-[({3-tert-Butyl-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1H-pyrazol-5-yl}carbamoy-1)amino]-3-fluorophenoxy}-N-methylpyridine-2-carboxamide aswe Ⅱ as Prodrugs and salts there of for the Treatment of Cancer.PCT PatAppl.WO08079968，Jul 03，2008)。Novartis公司报道了一系列嘧啶脲类化合物作为蛋白激酶抑制剂，不仅对VEGF受体VEGFR-2，并且对其它激酶也有抑制活性(Ding，Qiang.；Gray.N.S.；Li.Bing.；et al：Pyrimidine Urea Derivatives as Kinase Inhibitors.PCT Pat Appl.W O 0600420，Jan 05，2006)。Schering公司对VEGF受体激酶抑制剂进行了深入的研究，开发了一系列吡啶脲类化合物作为抑制VEGFR-1和VEGFR-2的候选化合物(Huth.A.；Kruger，M.；Zorn，L.；et al：VEGFR-2 and VEGFR-3 Inhibitory Anthranylamindopyridines.PCT PatAppl.WO04013102，Feb 12，2004.Bohlmarm.R.；Haberey.M.；Hess-stumpp，H.；et al：Novel Anthranylaminde Pyridinureas as VascularEndothelial Growth Factor.PCT Pat Appl.WO06048248，May 11，2006)。Alcon公司报道了一系列吲哚脲类化合物作为酪氨酸受体激酶(RTKs)或血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，并进行了药理动物模型试验。(Bingaman，D.P.；Collier.JR.，Robert J.；Landers.R.A.；et al：Methods for Treating Macular edema and PathologicocularAngiogenesis Using a Neuroprrotective Agent and a Receptor.PCTPat Appl.WO08080110.Jul 03，2008)。CGI制药公司公布了一系列双芳基脲类化合物，能够抑制VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit等生长因子的活性，用于治疗血管激酶调节相关的某些疾病(Mitchell，S.A.；Danca，M.D.；Blomgren，P.；et al：Centain Substituted Ureas，as Modulators of Kinase Activity.PCT Pat Appl.WO07024294，Mar 01，2007)。
基于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，特异性的PTK抑制剂作为潜在抗癌治疗剂的开发是目前抗癌剂的研究热点。因此目前许多合成的化合物都具有抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-PTK)的活性，尤其以喹唑啉类化合物研究的最深入，其中ZD1839于2003年被FDA批准上市用于治疗非小细胞肺癌(Ranson，M.Epideraml growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors.British J.Cancer 2004，90，2250-2255.)。ZD6474既具有抑制EGFR的活性，同时具有抑制VEGFR的活性，于2009年申报上市(Alessandro，M.Vandetanib(ZD6474)，a Dual Inhibitor of Vascular Endothelial GrowthFactor Receptor(VEGFR)and Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Tyrosine Kinase：Current Status and Future DirectionsThe Oncologist2009，14，378-390.)。
传统的喹唑啉衍生物在治疗细胞过度增生导致的疾病中，需要一个很大的剂量才能达到有效的治疗，这往往会加剧其产生的腹泻和皮疹等副作用，为此需要进行进一步研究去寻找有效且低毒副作用的药物。
WO 97/30035公开了喹唑啉类衍生物ZD6474以及其作为PTK抑制剂的应用。实验证明，此类化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)具有较好的抑制作用。ZD6474在体外、体内表现出显著的抗肿瘤活性，且副作用轻微，ZD6474作为药物研究具有广阔的应用前景。
综合以上因素，通过对ZD6474进行结构改造，将其喹唑啉4-位修饰成芳基脲结构，意外的得到了抑制VEGFR-2活性较高、毒性很低的化合物，此类衍生物具有较高的研究与实用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型喹唑啉芳基脲衍生物，以及该类化合物在抗肿瘤药物中作为活性成分的用途。
本发明即喹唑啉芳基脲衍生物如通式(Ⅰ)所示：
其中：
R1表示：甲基、1-氟甲基、1，1-二氟甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、丙基，优选自甲基、2-氟乙基和2，2-二氟乙基。
R2表示：氢和卤素，优选自氢、氟和氯。
R3表示：C1-4烷基、C3-7环烷基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、六元芳基，其芳基可被选自下列的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基；优选自环丙基、环己基、苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-溴-4-甲基苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基和5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基。
以下是本发明化合物的制备方法，其中起始化合物(Ⅱ)和(Ⅵ)可以商购。化合物(Ⅱ)与三光气反应得到异氰酸酯(Ⅲ)，再与伯胺成脲、还原得到化合物(Ⅴ)。化合物(Ⅵ)经醚化、氯代得到化合物(Ⅷ)，化合物(Ⅴ)与化合物(Ⅷ)反应得到通式(Ⅰ)目标化合物。
其中R1，R2和R3如上所定义。
本发明所述式(I)化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可与酸性物质(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)反应，它们包括，但不限于：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等形成药学上可接受的盐，也可采用有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸等生成盐。式(Ⅰ)的化合物及其盐的形式具有抗肿瘤活性，
本发明所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂。可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。
所述注射剂包括：小针、冻干粉针和大输液等。所述注射剂的制备方法包括以下步骤：取注射用水，称取处方量的辅料搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，调pH值至适当范围，加入0.1％-0.5％的活性炭吸附一定时间后，脱碳、滤过，再分装或冻干。
本发明通过体外HTRF均相荧光试验表明：具有通式Ⅰ结构的喹唑啉衍生物对VEGFR-2具有很强的酶抑制作用，同时对小鼠体内模型试验表明，此类化合物毒性较低。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1 1-异氰酸酯-4-硝基苯的制备
在250mL三颈瓶中加入三光气5.92g(20mmol)，20mL二氯甲烷，室温搅拌，使之溶解。将1.38g(10mmol)对硝基苯胺用100mL二氯甲烷溶解，滴入反应液中。滴加完毕后缓慢滴加用30mL二氯甲烷稀释的三乙胺(10-15mL)溶液至反应液中至碱性，滴加完毕后继续反应1-1.5h，直接进行下一步反应。
采用相同的方法制备2-氟-1-异氰酸酯-4-硝基苯和2-氯-1-异氰酸酯-4-硝基苯。
实施例2 1-(3，4-二氟苯基)-3-(4-硝基苯基)脲的制备
在500mL三颈瓶中加入3，4-二氟苯胺1.29g(10mmol)，20mL二氯甲烷搅拌溶解，加热回流。滴加上步反应液。滴加结束后继续反应0.5h左右，停止反应。反应液蒸干后用30mL丙酮和100mL水处理，得大量黄色固体1.7g，收率58.0％，m.p.78-79℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，3H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 294[M+H]+。
采用相同的方法制备1-(3-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)脲、1-苯基-3-(4-硝基苯基)脲、1-环丙基-3-(4-硝基苯基)脲、1-环己基-3-(4-硝基苯基)脲、1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-(4-硝基苯基)脲、1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-硝基苯基)脲、1-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)脲。
实施例3 1-(4-胺基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)脲的制备(V-1)
在250mL圆底烧瓶中加入1-(3，4-二氟苯基)-3-(4-硝基苯基)脲2.9g(10mmol)，150mL甲醇与钯碳0.4g(4mmol)，持续通入H2反应1～2h，反应完全后滤出钯碳，母液蒸干即得产品，2.5g，收率86.2％。m.p.83-85℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ4.78(s，2H，NH2)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，3H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 264[M+H]+。
采用相同的方法制备1-(4-胺基苯基)-3-(3-氟苯基)脲(Ⅴ-2)、1-(4-胺基苯基)-3-苯基脲(Ⅴ-3)、1-(4-胺基苯基)-3-环丙基脲(Ⅴ-4)、1-(4-胺基苯基)-3-环己基脲(Ⅴ-5)、1-(4-胺基苯基)-3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)脲(Ⅴ-6)、1-(4-胺基苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(Ⅴ-7)、1-(4-胺基苯基)-3-(3-溴-4-甲基苯基)脲(Ⅴ-8)、1-(4-胺基-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲(Ⅴ-9)、1-(4-胺基-2-氯苯基)-3-(3-氟苯基)脲(Ⅴ-10)。
实施例4 7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
在250mL三颈瓶中，加入6-氟喹啉-1-酮1g(6mmol)、对甲基哌啶甲醇1.24g(9.7mmol)、DMF20mL，搅拌后分批加入钠氢0.72g(30mmol)，升温至80℃48h。反应完全后加水，蒸干反应液得产品，0.8g，收率47.1％，m.p.142-143℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 274[M+H]+。
采用相同的方法制备7-((1-(2-氟乙基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮和7-((1-(2，2-二氟乙基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮。
实施例5 4-氯-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基喹唑啉的制备(Ⅷ-1)
在50mL底烧瓶中加入7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮1g，氯化亚砜20mL、DMF 5滴。加热回流60h，TLC显示反应完全后即可停止。乙酸乙酯重结晶得白色固体0.9g，收率81.8％，m.p.115-117℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，ESI-MS：m/z 292[M+H]+。
采用相同的方法制备4-氯-7-((1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基喹唑啉(Ⅷ-2)、4-氯-7-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基喹唑啉(Ⅷ-3)。
实施例6 1-(3，4-二氟苯基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲的制备(I-1)
在50mL圆底烧瓶中加入4-氯-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基喹唑啉0.2g(0.6mmol)，1-(4-胺基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)脲0.16g(0.6mmol)，碳酸钾0.42g(3mmol)，DMF 10mL，加热升温至110℃，反应3-5h，TLC显示反应完全即可停止。反应液加水，滤出固体，固体重结晶，得白色固体0.2g，收率57.1％，m.p.174-176℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，2H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 537[M+H]+。
实施例7-21
参照实施例6的操作，区别在于用不同结构的喹唑啉母核与不同结构的胺基侧链反应，得到下述式I的化合物。
1-(3-氟苯基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲，m.p.164-166℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，3H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 519[M+H]+。
1-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-苯脲，m.p.141-142℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，3H，ArH)，8.18-8.22(m，3H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 501[M+H]+。
1-环丙基-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲，m.p.124-125℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，1.86-1.89(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.25-2.29(m，4H，2×CH2)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，2H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，8.18-8.22(m，3H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 465[M+H]+。
1-环己基-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲，m.p.134-136℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，4H，2×CH2)，1.75-1.89(m，6H，2×CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，1.86-1.89(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.25-2.29(m，6H，3×CH2)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，2H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，8.18-8.22(m，3H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z507[M+H]+。
1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲，m.p.115-116℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，3H，ArH)，8.18-8.22(m，3H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 507[M+H]+。
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲，m.p.165-166℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，2H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 603[M+H]+。
1-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲，m.p.138-140℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，2H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 593[M+H]+。1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲，m.p.122-123℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(m，2H，CH2)，2.65(m，2H，CH2)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，3H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 533[M+H]+。
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-环己基脲，m.p.117-119℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，4H，2×CH2)，1.75-1.89(m，6H，2×CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，1.86-1.89(m，1H，CH)，2.15-2.22(m，2H，CH2)，2.25-2.29(m，6H，3×CH2)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.02-3.05(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，2H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，8.18-8.22(m，3H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 521[M+H]+。
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲，m.p.155-157℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15-2.22(m，2H，CH2)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.05-3.22(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，2H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 651[M+H]+。
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-环丙基脲，m.p.105-107℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，1.86-1.89(m，1H，CH)，2.15-2.22(m，2H，CH2)，2.25-2.29(m，4H，2×CH2)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.35-3.42(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，2H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，8.18-8.22(m，3H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 479[M+H]+。
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)脲，m.p.134-136℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15-2.22(m，2H，CH2)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.25-3.29(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，2H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 585[M+H]+。
1-4-((7((1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲，m.p.112-113℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，1H，CH)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(m，2H，CH2)，2.65(m，2H，CH2)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，3H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 551[M+H]+。
1-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲，m.p.154-157℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，3H，ArH)，8.18-8.22(m，1H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 519[M+H]+。
1-(2-氯-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲，m.p.133-135℃；1H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.33-1.36(m，2H，CH2)，1.75-1.89(m，4H，CH2)，1.76-1.79(m，1H，CH)，2.15(s，3H，CH3)，2.77-2.80(m，2H，CH2)，3.98-4.00(m，2H，CH2)，7.10-7.17(m，4H，ArH)，7.15-7.17(m，1H，ArH)，7.33-7.40(m，1H，ArH)，7.63-7.73(m，2H，ArH)，8.18-8.22(m，2H，ArH)，9.11(s，1H，NH)，9.48(s，1H，NH)，9.57(s，1H，NH)，ESI-MS：m/z 535[M+H]+。
实施例22
片剂制备方法如下：
处方 用量/片
I-1 100mg
微晶纤维素 50mg
淀粉 40mg
聚维酮 8mg
羧甲基淀粉钠 10mg
硬脂酸镁 qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ8mm浅冲压片。
实施例23
注射液的制备
I-3 200mg
磷酸二氢钠 10mg
柠檬酸 30mg
注射用水 50ml
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-5.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，再用0.22μm精滤。按每安瓿5毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
化合物Ⅰ的体外抗肿瘤酶活性试验及体内小鼠急毒试验
一、体外抗肿瘤酶活性试验
(一)材料及仪器：
1实验材料：Cisbio公司试剂盒HTRF KinEASE-TK kit(货号：62TKOPEB)；双蒸水
2检测仪器：SpectraMax M5：Mplecular Devices产品
(二)试验步骤：
1.溶液的配制及反应浓度
2.实验步骤：
1)计算各种试剂所需用量。
2)配制好ATP、TK Substrate-biotin的工作液。
3)按体积比例ATP∶TK Substrate-biotin∶Kinase buffer＝2∶2∶1
取液混匀后，按5μL/孔取混合液至BP管中。
4)加入药物，2μL/孔。无药孔用2μL kinase buffer补齐。混匀。
5)配制好酶的工作液。
6)加入酶，3μL/孔。无酶孔用3μL kinase buffer补齐。混匀。
7)将反应液转移至384孔板中。
8)置37℃温育30min。
9)配制Streptavidin-XL665的工作液，计算用量，按体积比例Streptavidin-XL665∶TK Antibody-Cryptate＝1∶1混匀。温育结束后，按10μL/孔取混合液加至反应体系中，混匀以终止反应。
10)室温放置30min检测，于酶标仪314nm单波长激发，测定620nm和665nm发射光，试验结果见表1。
抑制率(％)＝[1-(实验组665nm/620nm-空白组665nm/620nm)/(对照组665nm /620nm-空白组665nm/620nm)]×100％。
3.结果
表1.对体外培养酶VEGFR-2抑制的抑制率(％)
| 化合物 | Ⅰ-1 | Ⅰ-2 | Ⅰ-3 | Ⅰ-4 | Ⅰ-5 | Ⅰ-6 | Ⅰ-7 | Ⅰ-8 | Ⅰ-9 |
| 抑制率 | 86.00 | 95.58 | 58.22 | 19.60 | 4.84 | 96.78 | 90.54 | 76.31 | 88.19 |
| 化合物 | Ⅰ-10 | Ⅰ-11 | Ⅰ-12 | Ⅰ-13 | Ⅰ-14 | Ⅰ-15 | Ⅰ-16 | ZD6474 | |
| 抑制率 | -4.87 | 33.47 | -3.28 | 79.88 | 88.65 | 87.52 | 86.02 | 37.75％ |
二、体内小鼠急毒试验
实验动物：昆明种小鼠(雌雄各半)
实验方法：
1.实验前一晚禁食12小时；
2.小鼠随机分组，雌雄各半，称量体重；
3.小鼠设置2-3个剂量组给药，药品称重，加入吐温-80研磨，1％CMC-Na溶解稀释；
4.每只小鼠0.5mL口服给药(ig)；
5.观察小鼠给药后反应；记录中毒症状、持续时间及恢复情况；如出现死亡，则记录动物死亡时间及死前症状等；
6.对死亡小鼠进行解剖检查，记录解剖结果；
7.连续观察7天，每天称量小鼠体重，记录体重变化情况；
8.求出半数致死量(LD50)或最大耐受量(MTD)。
Claims (9)
1.一种通式(I)喹唑啉芳基脲衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1表示：甲基、1-氟甲基、1，1-二氟甲基、乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、丙基；
R2表示：氢和卤素；
R3表示：C1-4烷基、C3-7环烷基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、六元芳基，其芳基可被选自下列的基团单取代或多取代：卤素、羟基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1优选自甲基、2-氟乙基和2，2-二氟乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R2优选自氢、氟和氯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R3优选自环丙基、环己基、苯基、3-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-溴-4-甲基苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基和5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其相应的药用盐为：
式1化合物·HqX，X代表卤素，硫酸根，硝酸根，磷酸根，有机酸根，q为1，或2，或3。
6.权利要求1所定义的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐选自，
1-(3，4-二氟苯基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；
1-(3-氟苯基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；
1-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-苯脲；
1-环丙基-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；
1-环己基-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；
1-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；
1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；
1-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基脲；
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲；
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-环己基脲；
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-环丙基脲；
1-4-((7((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)脲；
1-4-((7((1-(2，2-二氟乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲；
1-(2-氟-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲；
1-(2-氯-4-((7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)胺基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲。
7.如权利要求1-6所述的任一化合物作为抗肿瘤药物或作为抗肿瘤药物组合物中的活性成分的用途。
8.一种药物组合物，含有药学有效量的权利要求1所定义的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及适当的载体或赋形剂。
9.权利要求1-6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物或其药学上可接受的盐包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂。
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